BR112020014146A2 - Compostos e composições para o tratamento da dor - Google Patents

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BR112020014146A2
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Jacques Bricard
Frederic Simonin
Jean-Jacques Bourguignon
Frederic Bihel
Khadija Elhabazi
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Université De Strasbourg
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Abstract

a invenção refere-se a compostos, derivados de piridina e composições farmacêuticas que os contêm para uso no tratamento da dor. também se refere a compostos específicos, composições que compreendem os mesmos e seus usos, em particular no tratamento da dor.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS E COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DA DOR".
[001] A invenção refere-se a compostos, derivados de piridina e composições farmacêuticas que os contêm para uso no tratamento da dor. Também se refere a compostos específicos, composições que compreendem o mesmo e seus usos, em particular no tratamento da dor; Antecedente da invenção
[002] O tratamento da dor, em particular a dor crônica, é um im- portante problema de saúde pública. O uso de analgésicos opiáceos (como morfina ou fentanila) constitui um tratamento eficaz para a dor aguda. No entanto, seu uso repetido e prolongado leva a uma perda de eficácia (tolerância), seguida por hipersensibilidade à dor (hiperal- gesia), tornando esses tratamentos complexos e delicados para o tra- tamento da dor crônica.
[003] A invenção descreve uma nova série de compostos, deri- vados de piridina, que tem alta afinidade pelos receptores de neuro- peptídeo FF (NPFF), em particular, os receptores NPFF1 e NPFF2, que estão envolvidos na modulação de sinais nociceptivos. Em 2006, em PNAS (Simonin et al., PNAS (2006) 103, 2, 466-71), o dipeptídeo RF9 (referido como acetato de Nºi-adamantan-1-il-L-Arg-L-Phe-NH?, em WO02/24192) foi descrito como sendo o primeiro antagonista do re- ceptor NPFF nanomolar. Administrado in vivo no rato, o RF9 mostrou atividade anti-hiperalgesia, revertendo a hiperalgesia induzida pela administração repetida de analgésicos opiáceos. Resultados seme- lhantes foram observados posteriormente em camundongos (Elhabazi, K. et al. British Journal de Pharmacology, 2012, 165, 2,: 424-35)
[004] Os analgésicos opiáceos são atualmente o tratamento de escolha para dores moderadas ou graves. Para muitos pacientes, principalmente aqueles que sofrem de câncer avançado, o tratamento da dor requer doses fortes e repetidas de opiatos, como morfina ou fentanila. A eficácia clínica e a tolerabilidade de tais tratamentos são, no entanto, qualificadas por dois fenômenos induzidos pelo uso de opiatos. O primeiro é o efeito de tolerância, que é caracterizado por um encurtamento da duração da ação e uma redução na intensidade da analgesia. O resultado clínico é uma necessidade crescente de au- mentar as doses de opiatos, a fim de manter o mesmo efeito analgési- co, sem correlação com a progressão da doença. O segundo proble- ma, relacionado à administração repetida de doses fortes de opiatos, é conhecido como hiperalgesia induzida por opioides (OIH). De fato, a administração prolongada de opiatos leva a um aumento paradoxal da dor, não relacionado ao estímulo nociceptivo inicial.
[005] Foi sugerido que essa hiperalgesia seria a causa da tole- rância. A tolerância seria de fato aparente, uma vez que o efeito anal- gésico característico de cada dose diária permanece constante; seria, portanto, o desenvolvimento de hipersensibilidade à dor que daria a impressão de uma diminuição nos efeitos do opiato. Portanto, não se- ria o opiato que teria perdido sua eficácia, mas o indivíduo que se tor- naria hipersensível à dor.
[006] Esses dois fenômenos foram amplamente documentados em ambos estudos com animais e humanos. No geral, eles foram ob- servados após a administração de todos os tipos de opiato, indepen- dentemente das rotinas de administração ou das doses utilizadas.
[007] Além disso, a administração de altas doses de opiatos leva a um certo número de efeitos colaterais, como náusea, prisão de ven- tre, sedação e deficiências respiratórias (por exemplo: depressão res- piratória retardada).
[008] Atualmente, várias estratégias para mitigar esses efeitos induzidos por opiatos de tolerância e hiperalgesia estão sob investiga- ção:
1) Uma das estratégias clínicas mais comumente usada consiste em combinar opiatos com adjuvantes, como anticonvulsivan- tes ou antidepressivos, particularmente no tratamento da dor neuropá- tica. Apesar de alguma eficácia, esses aditivos envolvem inúmeros efeitos colaterais, principalmente riscos cardíacos.
2) A rotação de opiatos também é usada como um estraté- gia alternativa, apoiada no fato de que diferentes opiatos têm afinida- des diferentes para cada receptor e que a tolerância se desenvolve independentemente para cada receptor. No entanto, muito poucos re- sultados foram descritos, e essa estratégia é objeto de muita discus- são.
3) Sabe-se que os antagonistas dos receptores NMDA blo- queiam os canais de cálcio, o que leva no homem ou nos animais a uma redução da hiperalgesia induzida por opiato, bem como a um atraso nos efeitos de tolerância. No entanto, o uso clínico da cetamina como um antagonista do receptor NMDA envolve um amplo espectro de efeitos colaterais no homem, notadamente alucinações.
[009] Embora tenha sido relatada uma certa quantidade de su- cesso, nenhuma estratégia atualmente bloqueia efetivamente os efei- tos da hiperalgesia e da tolerância relacionadas ao uso repetido de opiatos. Consequentemente, é necessária a busca de estratégias al- ternativas, principalmente no campo da dor neuropática ou do câncer. De fato, no contexto dessas patologias, os tratamentos atualmente uti- lizados são relativamente ineficazes e envolvem o uso de altas doses de opiatos, levando a muitos efeitos colaterais particularmente incapa- citantes. Consequentemente, uma questão terapêutica importante está relacionada ao desenvolvimento de novos fármacos que atuam em novos alvos terapêuticos envolvidos na modulação da dor.
[0010] Atualmente, estão sendo realizadas pesquisas para terapi- as que melhoram o uso de analgésicos opioides em mamíferos, em particular mamíferos humanos, em particular durante o uso a longo prazo ou a administração única de altas doses, como é o caso durante procedimentos cirúrgicos.
[0011] Entre os sistemas antiopiatos responsáveis pela perda de eficácia dos analgésicos opiáceos e pelo aparecimento de hiperalge- sia, os receptores NPFF parecem ser alvos relevantes. O projeto de fármacos que inibem a ação desses receptores permitirá restaurar a eficácia a longo prazo dos analgésicos opiáceos, enquanto prevenindo o aparecimento de hiperalgesia induzida por opiatos.
[0012] Nesse contexto, um primeiro pedido de patente publicado sob o número WO02/24192 descreveu derivados de dipeptídeo Arg- Phe que forneciam prova desse conceito in vivo. Em particular, uma única administração de derivados de dipeptídeo Arg-Phe no rato blo- queia a hiperalgesia induzida pela administração de fentanila, um analgésico opiáceo que atua como um agonista do receptor 4 e é nor- malmente usado em ambiente hospitalar.
[0013] A sampirtina e seus derivados já foram descritos em US4.851.420. Eles são descritos como agentes analgésicos e antipiré- ticos. WO94/14780 descreve derivados de piridina como inibidores da NO sintase, que são mais particularmente adequados para uso como analgésicos, doenças neurodegenerativas crônicas e dor crônica. Sumário da invenção
[0014] A presente invenção descreve uma família de compostos cujo uso terapêutico poderia permitir um melhor tratamento da dor pós- operatória ou da dor crônica que acompanha certas patologias, como diabetes, câncer, doença inflamatória (artrite reumatoide, por exemplo) ou neuropatia. Esses tipos de dor são considerados graves e particu- larmente incapacitantes.
[0015] Os compostos da presente invenção são derivados de piri- dina que são poderosos ligantes do receptor NPFF1 e/ou NPFF2. Cer-
tos compostos mostram seletividade para NPFF1 ou NPFF2.
[0016] Mais particularmente, em camundongos, os compostos da invenção previnem a hiperalgesia de longa duração induzida por fen- tanila e impedem o desenvolvimento de hiperalgesia, e o desenvolvi mento de tolerância analgésica associada à administração crônica de morfina, através do bloqueio do receptor NPFF1.
[0017] A seletividade deste composto para os receptores NPFF1, localizada na região supraespinhal, mostra o envolvimento desses re- ceptores no controle da OIH. A vantagem do referido derivado, como representante desta nova família de ligantes do receptor NPFF, é de- vido ao fato de que, ao contrário dos dipeptídeos representados por RF9, este composto mostra atividade in vivo altamente satisfatória após administração oral de uma dose baixa de 1 mg/kg. Além disso, sua eficácia por via oral foi confirmada de maneira dependente de do- se.
[0018] Além disso, o estudo dos referidos compostos mostra que um ligante do receptor NPFF tem um efeito intrínseco na hiperalgesia induzida por dor pós-cirúrgica, inflamatória ou neuropática e melhora o efeito analgésico da morfina nesses modelos de dor.
[0019] Assim, a presente invenção descreve um novo tipo de compostos ligantes do receptor NPFF cuja administração em um ma- mífero, por exemplo, por rotina oral ou subcutânea, se opõe aos efei- tos hiperalgésicos e à tolerância analgésica induzida pela administra- ção de analgésicos opiáceos. Além disso, os compostos da invenção melhoram o efeito analgésicos dos opiatos em diferentes modelos de dor. As perspectivas terapêuticas previstas consistem notavelmente na coadministração desses compostos com analgésicos opiáceos no con- texto do tratamento da dor pós-operatória, mas também no tratamento da dor crônica severa causada por inflamação, neuropatia, câncer, di- abetes ou fármacos. Além disso, o efeito dos compostos de acordo com a invenção na hipersensibilidade à dor torna também possível prever a administração dos referidos compostos isoladamente no con- texto do tratamento profilático da dor.
[0020] Um objetivo da invenção refere-se assim a compostos e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos para uso no tratamento da dor, mais particularmente a dor crônica. Em particular, os compostos e composições de acordo com a invenção impedem o desenvolvimento de hiperalgesia, e o desenvolvimento de tolerância analgésica associada à administração crônica de opiatos (como morfi- na). Além disso, os compostos e composições de acordo com a inven- ção diminuem os efeitos hiperalgésicos e a tolerância analgésica indu- zida pela administração de analgésicos opiáceos. Além disso, os com- postos e composições de acordo com a invenção melhoram o efeito analgésico dos opiatos no tratamento da dor.
[0021] Assim, os compostos e as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser utilizados no tratamento de dor pós- operatória ou de dor crônica severa causada por inflamação, neuropa- tia, câncer, diabetes ou fármacos.
[0022] A invenção também descreve um método para o tratamento da dor em um indivíduo, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção.
[0023] A invenção também se refere a compostos específicos, no- tavelmente fármacos, e a um método para prepará-los. A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos específicos em um veículo farmaceuticamente aceitável. Legenda para as figuras
[0024] Figura 1: Efeito do composto 1j (mencionado como cpd1j) na hiperalgesia induzida por fentanila em camundongos. No dia 0, uma dose única do composto 1j (5 mg/kg, p.o.) solubilizada em Tween 80 0,5 % (A, B) ou Kollifor EL 10 % (C, D) foi administrada a camundon- gos 35 minutos antes das injeções de fentanila (4x60 ug/Kkg; intervalo de 15 min; s.c.). As respostas nociceptivas foram medidas usando o teste de imersão da cauda (48 ºC) a cada 1 hora após a última injeção de fentanila até o retorno à linha de base e uma vez ao dia de d1 a d4. E, F: Doses crescentes do composto 1j ou veículo foram administradas em dO a camundongos (0,2, 1 e 5 mg/kg, sc.) e 20 minutos depois, os animais receberam quatro injeções consecutivas de fentanila (60 ug/kg; intervalo de 15 min ; s.c.). Os índices de hiperalgesia (HI) (pai- neis B, D e F) foram calculados de di a d4, conforme detalhado nos métodos. Os dados são expressos como média + S.E.M, n = 6-10. *** Pp < 0,001 pelo teste de Fisher em comparação ao grupo veículo + so- lução salina. +++ p < 0,01 pelo teste de Fisher em comparação ao grupo veículo pré-tratado com fentanila.
[0025] Figura 2: Efeito do composto 1j na hiperalgesia e tolerância induzida por morfina. A. De dO a d7, os camundongos receberam tra- tamento oral diário de R1359 (5 mg/kg) ou veículo 35 min antes da morfina (10 mg/kg; s.c.) ou solução salina. As latências nociceptivas basais foram medidas uma vez ao dia antes do tratamento (d1 a d7), usando o teste de imersão da cauda (48 ºC). No dia O e dia 8, o efeito analgésico da morfina (5 mg/Kkg; s.c.) combinado ou não com o com- posto 1j foi monitorado durante 4 h usando o teste de imersão da cau- da a 48 ºC. B: Comparação dos valores do índice de hiperalgesia cal- culados de d1 a d7 entre os grupos testados. C: Comparação do pico de analgesia atingido em dO e em dê para ambos os grupos de morfi- na + veículo e morfina + composto 1j. Os dados são expressos como média + S.E.M, n = 8-10. *** p < 0,001 pelo teste de Fisher em compa- ração ao grupo veículo + solução salina. +++ p < 0,001 pelo teste de Fisher em comparação ao grupo veículo pré-tratado com morfina. ººp
< 0,01, º**ºp < 0,001 pelo teste t não pareado em comparação ao pico do valor de analgesia do mesmo grupo em dO. uu p < 0,01 pelo teste t Não pareado em comparação ao grupo veículo pré-tratado com morfi- na.
[0026] Figura 3: Efeito do composto 1j sozinho ou em combinação com a morfina na dor incisional. A: Os camundongos que foram sub- metidos a uma incisão plantar em dO foram tratados diariamente de d1 a d6 com o composto 1j (5 mg/kg, po) ou veículo 35 min antes da inje- ção de morfina (2,5 mg/kg, sc.) ou solução salina. O limiar nociceptivo mecânico foi medido diariamente 30 minutos após a injeção sc. de morfina com filamentos de Von Frey. O limiar nociceptivo mecânico dos animais também foi medido em d15 para verificar se eles retorna- vam à sensibilidade mecânica normal. B: Comparação dos valores do Índice de alodinia calculados de d1 a d6 entre os grupos testados. Os dados são expressos como média + S.E.M, n = 7-9. ++p < 0,01 pelo teste de Fisher em comparação ao grupo veículo pré-tratado com mor- fina.
[0027] Figura 4: Efeito do composto 1j sozinho ou em combinação com a morfina na dor neuropática. A: Os camundongos que foram submetidos a CCI em dO foram tratados diariamente de d11 a d21 com composto 1j (5 mg/kg, p.o.) ou veículo 35 min antes da injeção de mor- fina (3 mg/kg, SC.) ou solução salina. Os limiares nociceptivos mecâ- nicos foram medidos diariamente 30 minutos após a injeção sc. de morfina usando filamentos de Von Frey. No d11 pós-CCl, os camun- dongos foram submetidos antes de qualquer tratamento a um pré-teste usando filamentos de Von Frey para verificar o desenvolvimento de dor neuropática. B: Comparação dos valores do índice de alodinia cal- culados de d11 a d21 entre os grupos testados. Os dados são expres- sos como média + S.E.M, n = 8-11.* p < 0,05 pelo teste de Fisher em comparação ao grupo veículo + solução salina. ++p < 0,01 pelo teste de Fisher em comparação ao grupo veículo pré-tratado com morfina.
[0028] Figura 5: Efeito do composto 1j no modelo de tolerância analgésica e hiperalgesia induzida por morfina em camundongos no- caute NPFFIR. A: Comparação dos valores nociceptivos basais entre camundongos KO NPFF1R e seus filhotes WT. B: De dO a d7, os ca- mundongos KO e WT receberam tratamento oral diário de R1359 (5 mg/kg) ou veículo 35 minutos antes da morfina (10 mg/Kg; s.c.) ou in- jeção de solução salina. As latências nociceptivas basais foram medi- das uma vez ao dia antes do tratamento (d1 a d7), usando o teste de imersão da cauda (48 ºC). No dia O e dia 8, o efeito analgésico da mor- fina (5 mg/kg; s.c.) combinado ou não com o composto 1j foi monitora- do durante 4 h usando o teste de imersão da cauda a 48 ºC. C: Com- paração dos valores do índice de hiperalgesia calculados de d1i a d7 entre camundongos KO e WT tratados com morfina em combinação ou não com o composto 1j. C: Comparação do pico de analgesia atin- gido em dO e em dê para ambos os grupos de animais KO e WT trata- dos com morfina + veículo ou morfina + composto 1j. Os dados são expressos como média + S.E.M, n = 8-11. && p < 0,01 pelo teste t Não pareado em comparação o grupo WT. *p < 0,05 pelo teste de Fisher em comparação ao grupo WT veículo + morfina. + p < 0,05 pelo teste de Fisher em comparação ao grupo WT veículo pré-tratado com morfi- na. *** p < 0,001 pelo teste t Pareado em comparação com o pico do valor de analgesia do mesmo grupo em dO. yu p <0,05 pelo teste t Não pareado em comparação ao grupo WT veículo pré-tratado com morfina em do.
[0029] Figura 6: Efeito de resposta à dose do composto 1c (men- cionado como cpd 1c) na hiperalgesia induzida por fentanila. A. Doses crescentes do composto 1c ou veículo foram administradas em dO aos camundongos (0,2, 1 e 5 mg/kg, sc.) e 20 minutos depois, os animais receberam quatro injeções consecutivas de fentanila (60 ug/Kkg; inter-
valo de 15 minutos; sc). As respostas nociceptivas foram medidas usando o teste de imersão da cauda (48 º C) a cada 1 hora após a úl- tima injeção de fentanila até o retorno à linha de base e uma vez ao dia de di a d4. B: Comparação dos valores do índice de hiperalgesia calculados de d1 a d4 entre os grupos testados. Os dados são expres- sos como média + S.E.M, n = 6-12. ++p < 0,01 pelo teste de Fisher em comparação ao grupo veículo pré-tratado com fentanila.
[0030] Figura 7: Efeito de diferentes doses do composto 1j (A) e do composto 1c (B) na inibição da produção de cAMP estimulada pela forscolina por NPVF (também conhecido por RFRP-3) em células HEK-293 que expressam hNPFFIR. Descrição detalhada da invenção:
[0031] Os compostos de acordo com a invenção para uso no tra- tamento da dor têm a seguinte fórmula geral (1): Ra |
Ú R$ N NH2(1) onde: Ar é um anel carbociclila, heterociclila, arila ou heteroarila, o referido anel pode opcionalmente ser substituído por um ou mais gru- pos selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo (C1- Ci1o)alquila, um grupo ciano (-CN), um carbociclo, arila, heterociclo, - C(OJ)R, -C(O)2R, -C(ONRR', -CONHOR, -CONHSO>2R, -NRR', - N(R)C(OIR, —“-N(RINRR”, -N(R)C(O)LR, -N(R)C(ONRR", - N(R)S(O)2R', -OR, -SR, -S(OJ)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', ou -S(O)-NRR', R, R', e Rº sendo independentemente H, grupo (C1-C10)alquila, carbo- ciclo, arila, heterociclo, — heteroarila, (C1-Cio)alquilcarbociclo, (C1- Cio)alquilarila, (C1-C10)alquil-heterociclo, (C1-C1o)alquil-heteroarila, (C1-
Caio)alcoxicarbociclo, (C1-Cio)alcoxiarila, (C1-C1o)alcóxi-heterociclo), ou (C1-Cio)alcóxi-heteroarila, ou R e R' ou R' e Rº podem formar um anel de 5-10 membros, o referido anel de 5-10 membros é opcionalmente substituído por pelo menos um -OH, halogênio, (C1-Cio)alquila, ou (C1- Cio)alquilóxi; o referido substituinte pode ser também substituído por pelo menos um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo (C1-Ci10)alquila, um grupo (C1-Cio)alcóxi e grupo arila; né O, 1,2,0u3; R3 representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogê- nio, NRR', (C1-C109)alquila, ou grupo (C1-Ci0)alcóxi; Ra representa um átomo de hidrogênio, halogênio, NRR', (C1-Ci10)alquila, ou grupo (C1-Cio)alcóxi; Rs representa um átomo de hidrogênio, halogênio, NRR', (C1-C10)alquila, ou grupo (C1-Cio)alcóxi; onde R e R', idênticos ou diferentes, são como definidos acima; ou qualquer sal do mesmo.
[0032] De acordo com uma concretização particular, os compostos descritos em US4.851.420 e WO94/14780 são excluídos a partir da invenção.
[0033] De acordo com uma concretização específica, os compos- tos excluídos acordo com a invenção são os compostos selecionados a partirr do grupo consistihto em 2,6-diamino-3-(2,4,5- triclorofenil)piridina, — 2,6-diamino-3-(fenil)piridina, — 2,6-diamino-3-(4- metoxifenil)piridina, 2,6-diamino-3-(3,4-dimetoxifenilfenil)piridina, 2,6- diamino-3-(naftalen-2-il)piridina, e 2,6-diamino-3-(3,5- diclorofenil)piridina. Definições
[0034] Quando aqui usado, o termo "cerca de" será entendido por alguém versado na técnica e variará até certo ponto no contexto em que é usado. Se houver usos do termo que não sejam claros para pessoas versadas na técnica, considerando o contexto em que ele é usado, "cerca de" significará mais ou menos 10% do termo em particu- lar.
[0035] De acordo com a invenção, o termo "compreende(m)" ou "compreendendo" (e outros termos comparáveis, por exemplo, "con- tendo" e "incluindo") é "não limitado" e pode ser geralmente interpreta- do de modo que todos os aspectos mencionados especificamente e quaisquer aspectos opcionais, adicionais e não especificados estejam incluídos. De acordo com formas de realização específicas, também pode ser interpretada como a frase "consistindo essencialmente em" onde os aspectos especificados e quaisquer aspectos opcionais, adi- cionais e não especificados que não afetam materialmente a(s) carac- terística(s) básica(s) e nova(s) da invenção reivindicada estão incluí- dos ou a frase "consistindo em" onde apenas os aspectos especifica- dos estão incluídos, a menos que seja indicado de outra forma.
[0036] Os termos aqui mencionados com prefixos como, por exemplo, C1-C3, C1-C6 ou C2-CeÊ também podem ser usados com núme- ros mais baixos de átomos de carbono, como C1-C2, C1-Cs, ou C2-Cs. Se, por exemplo, o termo C1-C;3 for usado, significa que a cadeia de hidrocarboneto correspondente pode compreender de 1 a 3 átomos de carbono, especialmente 1, 2 ou 3 átomos de carbono. Se, por exem- plo, o termo C1-Cs for usado, significa que a cadeia de hidrocarboneto correspondente pode compreender de 1 a 6 átomos de carbono, espe- cialmente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Se, por exemplo, o termo C2-Cs for usado, significa que a cadeia de hidrocarboneto cor- respondente pode compreender de 2 a 6 átomos de carbono, especi- almente 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
[0037] De acordo com a invenção, o termo "(C1-Cio)alquila" desig-
na um grupo hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear, ramificado ou cíclico, tendo de 1 a 10, preferivelmente de 1 a 8, de 1 a 6 ou de 1 a 4 átomos de carbono. Entre o grupo alquila saturado, pode-se citar metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, butila, isobutila, terc-butila, ciclobutila, pentila, ciclopentila, neopentila, n-hexila. O termo alquila também designa um grupo alquila com grupo hidrocarbonado linear e cíclico, como -CH3(C3Hs). O grupo alquila insaturado pode ser um gru- po alquenila ou um grupo alquinila. O termo "alquenila" refere-se a um grupo alifático insaturado, linear, ramificado ou cíclico compreendendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O termo "(C>- Cse)alquenila mais especificamente significa etenila, propenila, isopro- penila, butenila, isobutenila, pentenila, ou hexenila.
[0038] O termo "alquinila" refere-se a um grupo alifático linear ou ramificado, insaturado, linear, compreendendo pelo menos uma liga- ção tripla carbono-carbono. O termo "(C2-Cs)alquinila mais especifica- mente significa etinila, propinila, butinila, pentinila, isopentinila, ou he- xinila.
[0039] O grupo alquila pode ser substituído por pelo menos um átomo de halogênio ou grupo NRR' (R e R' sendo como definido acima e são mais particularmente e independentemente átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C109)alquila conforme definido acima). Nesse contexto, quando halogenado, o grupo alquila pode ser mais particularmente CF3 ou CH2CF3.
[0040] O grupo alquila pode ser interrompido por pelo menos um heteroátomo ou um grupo, como oxigênio, átomo de enxofre, grupo NR, --C(O)NR- ou -N(R)C(O)-, onde R é como definido acima, e inclui mais particularmente átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-Cio)alquila como definido acima, para formar, respectivamente, uma ligação éter, tioéter, amina, carboxamina ou amida dentro da cadeia alquila ou den- tro de um ciclo para formar um heterociclo. Quando o grupo alquila é um grupo éter, ele pode ser -O(CH2)JMOCH3, onde m é um número inteiro de 1 a 6, como 1, 2 0u3.
[0041] Quando aqui usado, "carbociclila" significa um sistema de anel ou anel cíclico não aromático contendo apenas átomos de carbo- no na cadeia principal do sistema de anel. Quando a carbociclila é um sistema de anel, dois ou mais anéis podem ser unidos juntamente de maneira fundida, em ponte ou conectada a espiro. As carbociclilas po- dem ter qualquer grau de saturação, desde que pelo menos um anel em um sistema de anel não seja aromático. Assim, as carbociclilas in- cluem cicloalquilas, cicloalquenilas e cicloalquinilas. O grupo carboci- clila pode ter 3 a 20 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo "carbociclila" onde nenhuma faixa numérica é designada. O grupo carbociclila também pode ser uma carbociclila de tamanho médio tendo 3 a 10 átomos de carbono. O grupo carbociclila também pode ser uma carbociclila tendo 3 a 6 átomos de carbono. O grupo carbociclila pode ser designado como "C3-6 carbociclila" ou designações similares. Exemplos de anéis car- bociclila incluem, porém, não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, 2,3-di-hidro-indeno, bici- clo[2.2.2]octanila, adamantila, e espiro[4.4]nonanila. Em uma concreti- zação preferida, o "carbociclo" é uma ciclopentila ou uma ciclo-hexila.
[0042] Quando aqui usado, "heterociclo" ou "heterociclila" significa um sistema de anel ou anel cíclico não aromático contendo pelo me- nos um heteroátomo na cadeia principal do anel. Os heterociclos po- dem ser unidos juntamente de maneira fundida, em ponte ou conecta- da a espiro. Os heterociclos podem ter qualquer grau de saturação, desde que pelo menos um anel no sistema de anel não seja aromáti- co. O(s) heteroátomo(s) pode(m) estar presente(s) em um anel não aromático ou aromático no sistema de anel. O grupo heterociclila pode ter de 3 a 20 membros no anel (isto é, o número de átomos que com-
põem a cadeia principal do anel, incluindo átomos de carbono e hete- roátomos), embora a presente definição também abrange a ocorrência do termo "heterociclila" em que nenhuma faixa numérica é designada. O grupo heterociclila também pode ser uma heterociclila de tamanho médio tendo 3 a 10 membros no anel. O grupo heterociclila também pode ser uma heterocíclila tendo 3 a 6 membros no anel. O grupo he- terociclila pode ser designado como "heterociclila de 3-6 membros" ou designações semelhantes. Nas heterociclilas monocíclicas preferidas de seis membros, o(s) heteroátomo(s) é(são) selecionado(s) de um até três de O, Nou S, e em heterociclilas monocíclicas de cinco membros preferidas, o(s) heteroátomo(s) é(são) selecionado(s) de um ou dois heteroátomos selecionados de O, N ou S. Exemplos de anéis hetero- ciclila incluem, porém, não estão limitados a, azepinila, dioxolanila, imidazolinila, imidazolidinila, morfolinila, oxiranila, oxepanila, tiepanila, piperidinila, piperazinila, dioxopiperazinila, pirrolidinila, pirrolidonila, pir- rolidionila, 4-piperidonila, pirazolinila, pirazolidinila, 1,3- dioxinila, 1,3- dioxanila, 1,4-dioxinila, 1,4-dioxanila, 1,3-oxatianila, 1,4-oxatiinila, 1,4- oxathianila, 2H-1,2-oxazinila, trioxanila, hexa-hidro-1,3,5-triazinila, 1,3- dioxolila, 1,3-dioxolanila, 1,3-ditiolila, 1,3-ditiolanila, isoxazolinila, iso- xazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, oxazolidinonila, tiazolinila, tiazoli- dinila, 1,3-oxatiolanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiofenila, tetra-hidrotiopiranila, tetra-hidro-1,4-tiazinila, e tiamorfoli- nila. Uma "(heterociclil)alquila" é um grupo heterociclila conectado, como um substituinte, através de um grupo alquileno. Os exemplos incluem, porém, não estão limitados a, piperidiniletila ou imidazolinil- metila.
[0043] O termo alcóxi refere-se a uma cadeia alquila ligada ao res- tante do composto por meio de um átomo de oxigênio (ligação éter). À cadeia alquila corresponde à definição dada acima, incluindo a alquila interrompida ou substituída como definido acima. Como exemplos, po-
de-se citar os radicais metóxi, trifluorometóxi, etóxi, n-propilóxi, isopro- pilóxi, n-butóxi, iso-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, hexilóxi. O grupo alcóxi pode ser um grupo amino(C1-Ci10)alcóxi. Um grupo amino(C1- Ca10)alcóxi refere-se a uma cadeia alcóxi terminada por um grupo ami- no (-NH>2) e ligada ao restante da molécula por um átomo de oxigênio.
[0044] O termo "aromático" refere-se a um anel ou sistema de anel com um sistema pi elétron conjugado e inclui ambos grupos aromáti- cos carbocíclicos (por exemplo, fenila) e aromáticos heterocíclicos (por exemplo, piridina). O termo inclui grupos monocíclicos ou policíclicos de anel fundido (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos) desde que todo o sistema de anel seja aromático.
[0045] O termo "arila" corresponde a hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos tendo de 6 a 12 átomos de carbono. Por exemplo, o termo "arila" inclui fenila ou naftila. Em uma concretização preferida, a arila é uma fenila.
[0046] O termo "heteroarila", quando aqui usado, corresponde a um grupo aromático, mono- ou policíclico compreendendo entre 5 e 14 átomos e compreendendo pelo menos um heteroátomo, como átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos de tal grupo heteroarila mono- e poli-cíclico podem ser: piridinila, tiazolila, tienila, furanila, pir- rolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, benzofuranila, triazini- la, isotiazolila, isoxazolila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazolinila, oxazolidinila, di- hidropiridila, pirimidinila, s-triazinila, oxazolila, ou tiofuranila.
[0047] Em uma concretização preferida, o grupo heteroarila é uma tienila, uma furanila, uma benzofuranila, uma piridinila, uma pirazolila, uma pirazinila, ou uma tiazolila.
[0048] O termo anel de 5 a 10 membros de R e R' ou R' e R" inclui grupos heterociclo ou heteroarila, conforme definido acima, tendo 5 a membros no anel, preferivelmente 5-7 membros no anel.
[0049] Os termos (C1-Ci10o)alquilcarbociclo, (Ci-Cio)alcoxicarbociclo, (C1-Cio)alquilarila, (Ci-Cio)alcoxiarila, (C1-Cio)alquil-heterociclo), (C1- Caio)alcóxi-heterociclo), (C1-Cio)9alquil-heteroarila, e (Ci-Cio)alcóxi heteroarila refere-se a carbociclo, arila, heterociclo ou heteroarila subs- tituída por grupo alquila ou alcóxi, respectivamente.
[0050] Os grupos arila e heteroarila podem ser ligados ao restante do composto por um grupo alquila como definido acima, eles são refe- ridos como grupos aralquila (ou um grupo aril(C1-C1o)alquila) ou hete- roaralquila, respectivamente.
[0051] O termo "halogênio" ou "halo", quando aqui usado, significa qualquer um dos átomos radioestáveis da coluna 7 da Tabela Periódi- ca dos Elementos, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo, com flúor e cloro sendo preferidos.
[0052] As específicas ou preferidas aqui descritas podem ser combinadas entre si sempre que for quimicamente viável. Por exem- plo, as formas de realização especificamente descritas em relação às definições de Ar podem ser combinadas com formas de realização es- pecificamente descritas em relação a n, R3, R4 e/ou R5. Compostos e usos dos mesmos
[0053] De acordo com uma concretização específica, os compos- tos da invenção são de fórmula (1) onde Ar é uma arila, preferivelmente um grupo fenila, o referido grupo é opcionalmente substituído como acima especificado, mais especificamente por um ou mais grupos se- lecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo (C1-C109)alquila, um grupo arila, ou um -OR, R sendo como defi- nido acima, preferivelmente R sendo H ou (C1-Cio)alquila.
[0054] De acordo com uma concretização particular A, os compos- tos da invenção são de fórmula (1) onde Ar é 1-naftila, a referida naftila sendo opcionalmente substituída como definido acima. De acordo com esta concretização particular, pelo menos um dentre, ou mais particu-
larmente todos, os seguintes aspectos são realizados: néo, R3 é um grupo (C1-Cio)alquila, tal como etila, ou NRR', tal como NH,>, a 1-naftila é não substituída ou substituída por pelo menos um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo (C1-Ci19)alquila, -OR, ou -NRR', onde R e R' são como definidos acima, Ra representa um átomo de hidrogênio, e Rs representa um átomo de hidrogênio.
[0055] De acordo com outra concretização B, os compostos da invenção são de fórmula (1) onde Ar é uma carbociclila ou uma hetero- arila, preferivelmente um grupo furanila, benzofuranila, um pirazolila (preferivelmente 4-pirazolila) ou um piridinila (preferivelmente 3-piridila ou 4-piridila), o referido grupo Ar pode opcionalmente ser substituído como especificado acima, mais especificamente por um ou mais gru- pos selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo (C1- Cio)alquila, um grupo arila, um -OR, R sendo como definido acima, preferivelmente R sendo H, (C1-Cio)alquila, ou um grupo -NRR', Re R' sendo como definido acima, preferivelmente R e R' são independen- temente H, (C1-C10)alquila, ou heterociclo. De acordo com esta concre- tização particular, pelo menos um dentre, ou mais particularmente to- dos, os seguintes aspectos são realizados: néo, R3 é um grupo (C1-C10o)alquila, como etila, ou NRR', como NH2, Ra representa um átomo de hidrogênio, e Rs representa um átomo de hidrogênio.
[0056] De acordo com outra concretização C, os compostos da invenção são de fórmula (1) onde Ar é um heterociclo, opcionalmente substituído como definido acima, e R3 representa um átomo de halo- gênio, NRR', grupo (C1-Ci1o)alquila, (C1-Cio)alcóxi. De acordo com es- ta concretização particular, n é preferivelmente 1.
[0057] De acordo com uma concretização específica, os compos- tos da invenção são de fórmula (1) onde Ra representa H, um átomo de halogênio, um grupo alquila (como CH3 ou CF3), um grupo alcóxi (co- mo OCH3, OCH2CF3, O(CH2)2CF3), O(CH2)2NH>2). De acordo com uma concretização preferida, Ra representa H.
[0058] De acordo com outra concretização específica, os compos- tos da invenção são de fórmula (1) onde Rs representa H, um átomo de halogênio ou um grupo alquila (como CH3 ou CF3). De acordo com uma concretização preferida, Rs representa H
[0059] De acordo com uma concretização mais específica, os compostos da invenção são de fórmula (1) onde Ra e R5 ambos repre- sentam um átomo de hidrogênio.
[0060] De acordo com uma concretização específica, os compos- tos da invenção são de fórmula (|) onde R3 é NH2, um átomo de halo- gênio, como CI ou F, um grupo (C1-Ca)alquila (como metila ou etila), grupo CF3, (C1-Ca)alcóxi (como metóxi, etóxi, OCH2CF3, O(CH2)2NH>), um grupo éter (como metoximetila), NRR', onde R e R' são como defi- nidos acima, preferivelmente R é H e R' é (C1-Ci0)alquila (mais particu- larmente metila, n-butila, etila, isopropila), opcionalmente substituído por uma arila (como fenila), por um alcóxi (como metóxi), ou por um heterociclo (como piperidina), R' pode da mesma forma ser um hetero- ciclo (como piperidina), ou alternativamente R e R' podem juntamente formar um heterociclo com o nitrogênio ao qual eles são ligados, como piperidina.
[0061] De acordo com uma concretização específica, os compos- tos da invenção são de fórmula (1) onde R3 é NH>.
[0062] De acordo com uma concretização específica, os compos-
tos da invenção são de fórmula (1) onde n é 1. Quando n é 1, Ra é NH? e Ra e R5 são átomos de hidrogênio, em seguida Ar é preferivelmente uma arila e mais preferivelmente um grupo fenila, o referido grupo feni- la é mais particularmente substituído com apenas um ou dois átomos de cloro (isto é, o grupo fenila é substituído por um ou dois átomos de cloro, apenas), onde preferivelmente pelo menos um do referido átomo de cloro é na posição 2 ou 3 ou 4, mais preferivelmente apenas um cloro na posição 2 ou dois átomos de cloro nas posições 2 e 4.
[0063] De acordo com outra concretização específica, os compos- tos da invenção são de fórmula (1) onde n é O. Em uma concretização mais particular, n é O e Ar é substituído pelo menos na posição 2 (os substituintes sendo como definido acima).
[0064] De acordo com uma concretização específica, os compos- tos da invenção são compostos de fórmula (Il): Ra
XPRA TR | | Ra Cá R$ É NH? (1) onde: né O, 1 ou 2, e preferivelmente n é O; R3, Ra e R5 são como definidos acima, e R: e R2 são independentemente átomos de hidrogênio ou os substituintes de Ar são como definidos acima.
[0065] Os compostos de fórmula (Il) são, em uma concretização preferida, de fórmula (II) onde: R: representa um átomo de halogênio, um grupo (C1- Cio)alquila, um grupo ciano (-CN), um grupo aril(C1-C10)alquila, carbo- ciclo, arila, heterociclo, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, - CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(OIR', -N(RINRR”, -N(R)C(OLR', -
N(R)C(OINRR", -N(R)IS(O)R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)JR, - S(O)NRR', ou -S(O).NRR', R, R', e R” sendo independentemente H, grupo (C1-Cio)alquila, carbociclo, arila, aralquila, heterociclo, heteroari- la, (C1-Cio)alquilcarbociclo, (C1-Cr1o)alquilarila, (C1-Cio)alquil- heterociclo), (C1-Cio)alquil-heteroarila, (Ci-Cio)alcoxicarbociclo, (C1- Cao)alcoxiarila, (C1-Ci1o)alcóxi-heterociclo), ou (C1-Cio)alcóxi- heteroarila, ou R e R' ou R' e R” podem formar um anel de 5-10 mem- bros, o referido anel de 5-10 membros é opcionalmente substituído por pelo menos um -OH, halogênio, (C1-C10)alquila, ou (C1-Ci1o)alquilóxi; o referido grupo R; pode ser também substituído por pelo menos um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo (C1-Cio)alquila, um grupo (C1-Ci0)alcóxi e grupo arila; e/ou R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halo- gênio, um grupo (C1i-Cio)alquila, -C(O)R, -C(O)-R, -C(O)NRR', - CONHOR, -CONHSO2R, -NRR, -N(R)C(OIR, -N(RINRR”, - N(R)C(O)2R', -N(R)C(OINR'R", -N(R)IS(O)R', -OR, -SR, -S(OJR, - S(O2)R, -S(O)NRR', ou -S(O).NRR', R, R', e R” sendo independente- mente H, grupo (C1-C10)alquila, carbociclo, arila, heterociclo, heteroari- la, (C1-Ci0o)alquilcarbociclo, (C1-Cr1o)alquilarila, (C1-Cio)alquil- heterociclo), (C1-Cio)9alquil-heteroarila, (C1-Cio)alcoxicarbociclo, (C1- Cio)alcoxiarila, (C1-Ci1o)9alcóxi-heterociclo), ou (C1-C1o)alcóxi- heteroarila, ou R e R' ou R' e Rº podem formar um anel de 5-10 mem- bros, o referido anel de 5-10 membros é opcionalmente substituído por pelo menos um -OH, halogênio, (C1-C10)alquila, ou (C1-Ci1o)alquilóxi; o referido R2 grupo pode ser também substituído por pelo menos um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo (C1-Cio)alquila, e um grupo (C1-C10)alcóxi.
[0066] Mais preferivelmente, R2 é H e R: representa um átomo de halogênio, um grupo (C1-Cio)alquila, ou -OR, e ainda mais preferivel-
mente n é O. Ainda mais preferivelmente, R; está na posição 2 do gru- po fenila de fórmula (Il).
[0067] De acordo com outra concretização específica, os compos- tos da invenção são compostos de fórmula (Ill): Ri Ra R2 Te |
É R$ N NH2 (1) onde R3, Ra e R5 são como definidos acima, incluindo formas de reali- zação preferidas como identificado acima, e R1: representa um átomo de halogênio, um grupo (C1- Cai1o)alquila, um grupo ciano (-CN), um grupo aril(C1-C1o)alquila, carbo- ciclo, arila, heterociclo, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, - CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(OIR', -N(RINRR”, -N(R)C(OLR', - N(R)C(OINRR", -N(R)S(O).R', -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, - S(O)NRR', ou -S(O).NRR', R, R', e Rº sendo independentemente H, grupo (C1-C109)alquila, carbociclo, arila, aralquila, heterociclo, heteroari- la, (C1-Ci10)alquilcarbociclo, (C1-Crio)alquilarila, (C1-C1o)alquil- heterociclo), (C1-Cio)alquil-heteroarila, (C1i-Cio)9alcoxicarbociclo, (C1- Caio)alcoxiarila, (C1-Cio)alcóxi-heterociclo), ou (C1-C10)alcóxi- heteroarila, ou R e R' ou R' e Rº podem formar um anel de 5-10 mem- bros, o referido anel de 5-10 membros é opcionalmente substituído por pelo menos um -OH, halogênio, (C1-C10)alquila, ou (C1-Ci0)alquilóxi; o referido grupo R: pode ser também substituído por pelo menos um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo (C1-Ci10)alquila, um grupo (C1-C1o)alcóxi e grupo arila; R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halo- gênio, um grupo (C1-Cio)alquila, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', - CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R, -N(RINRR”, -
N(R)C(O)2R', -N(RIC(OINRR", -N(R)IS(O).2R', -OR, -SR, -S(OJR, - S(O2)R, -S(O)NRR', ou -S(O).NRR', R, R', e R” sendo independente- mente H, grupo (C1-C10)alquila, carbociclo, arila, heterociclo, heteroari- la, (C1-Cio)alquilcarbociclo, (C1-Cr1o)alquilarila, (C1-Cio)alquil- heterociclo), (C1-Cio)alquil-heteroarila, (Ci-Cio)alcoxicarbociclo, (C1- Cao)alcoxiarila, (C1-Ci1o)alcóxi-heterociclo), ou (C1-Cio)alcóxi- heteroarila, ou R e R' ou R' e R” podem formar um anel de 5-10 mem- bros, o referido anel de 5-10 membros é opcionalmente substituído por pelo menos um -OH, halogênio, (C1-C10)alquila, ou (C1-Ci1o)alquilóxi; o referido grupo R2 pode ser também substituído por pelo menos um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo (C1-Ci109)alquila, um grupo (C1-Ci1o)alcóxi.
[0068] Compostos de fórmula (Ill) são preferivelmente com um ou mais dos seguintes aspectos: - R2 é H, um átomo de halogênio, um grupo (C1-Ci10)alquila (preferivelmente (C1-Ca)alquila), ou -OR, R é como definido acima, e mais preferivelmente R é H ou (C1-Cio)alquila; e/ou - R' representa um átomo de halogênio, um grupo (C1- Caio)alquila (preferivelmente (C1-Ca)alquila), carbociclo (como ciclopro- pila, ciclopentila), arila (como fenila), ou -OR, com R sendo como defi- nido acima, e mais preferivelmente R é H, (C1-Ci10)alquila (como metila, etila, iso-propila, ou -CH3(C3Hs)), (C1-Ci1o)alquil-heterociclo (como 1- piperidiniletila) ou carbociclila (como ciclopropila, ciclopentila) como definido acima; e/ou - R; é uma (C1-Ca1)alquila (como metila ou etila), NRR', com RéHeR é H, (Cr-Cio)alquila (mais particularmente metila, n-butila, etila, isopropila), opcionalmente substituído por uma arila (como feni- la), por um alcóxi (como metóxi), ou por um heterociclo (como piperidi- na), R' pode da mesma forma ser um heterociclo (como piperidina), ou alternativamente R e R' podem juntamente formar um heterociclo com o nitrogênio ao qual eles são ligados, como piperidina; e/ou - Ra e R5 são independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo (C1-Ci1o)alquila, ou um grupo (C1- Ci1o)9alcóxi, preferivelmente Ra e R5 são ambos átomos de hidrogênio.
[0069] De acordo com outros aspectos particulares da invenção, a invenção também se refere a compostos de fórmula (Ill), compostos das formas de realização A ou B, como definido acima, e usos dos mesmos, mais particularmente para um uso no campo terapêutico e mais especificamente no tratamento da dor.
[0070] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula (Ill), da concretização A ou da concretização B, em um veículo ou su- porte farmaceuticamente aceitável.
[0071] Compostos de fórmulas (1), (II) ou (Ill) como definido acima são ilustrados nos seguintes exemplos. 3-(2-clorofenil)piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1b, 3-(o-tolil)piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1c , 3-(2-etilfenil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 1d, 3-(2-isopropilfenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 1e, 3-(2-(trifluorometil) fenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1f , 3-(2-(metoximetil) fenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 19, 3-(3-clorofenil)piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1h, 3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina, 1), 3-(2,4-diclorofenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1k, 3-(2-cloro-3-(trifluorometil) fenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1p, 3-([1,1'-bifenil]-2-il)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 1r, 2-(2,6-diaminopiridin-3-il)fenol, 2a, 3-(2-metoxifenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 2b, 3-(2-(trifluorometóxi) fenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2c,
3-(2-etoxifenil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2d, 3-(2-butoxifenil)piridina-2,6-diamina, 2e, 3-(2-isopropoxifenil)piridina-2,6-diamina 2f, 3-(2-isobutoxifenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2g, 3-(2-metoxietoxifenil)piridina-2,6-diamina, 2h, 3-(2-(ciclopentilóxi)fenil)piridina-2,6-diamina 2i, 3-(2-(piperidin-1-il)etóxi)piridina-2,6-diamina 2j, 3-(4-fluoro-2-metoxifenil) piridina-2,6-diamina( cloridrato), 2k, 3-(2,3-dimetoxifenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 21, 3-(2,4-dimetoxifenil piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2m, N-(6-amino-5-(2,3-diclorofenil)piridin-2-il)acetamida, 4a, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-metilpiridina-2,6-diamina, 5a, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-etilpiridina-2,6-diamina, 5b, N2-benzil-3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina, 5d, 5-(2,3-diclorofenil)-6-metilpiridin-2-amina, 6b, 5-(2,3-diclorofenil)-6-etilpiridin-2-amina, 6c, 6-etil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6d, 5-(2-metoxifenil)-6-propilpiridin-2-amina, 6g, 6-isopropil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina,6h, 6-ciclopropil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6i, 3-(2-clorobenzil)piridina-2,6-diamina, 10e, 3-(2,4-diclorobenzil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 10f, 3-(4-clorofenil)piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1i 3-(2,5-diclorofenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 11, 3-(2,6-diclorofenil) piridina-2,6-diamina, tm, 3-(3,4-diclorofenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1n, 3-(3,5-diclorofenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 10, 3-(3-cloro-2-metilfenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1q, 3-(furan-2-il)piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 3a 3-(furan-2-il)piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 3b
3-(benzofuran-2-il) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 3c [3,4'-bipiridina]-2,6-diamina, 3d [3,3'-bipiridina]-2,6-diamina, 3e, N2-butil-3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina, 5c 3-(2,3-diclorofenil)-N2-isopropilpiridina-2,6-diamina, 5e, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-fenetilpiridina-2,6-diamina, 5f, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-(2-metoxietil)piridina-2,6-diamina, 59, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-(2-(piperidin-1-il)etil)piridina-2,6-diamina, 5h, 5-(2,3-diclorofenil)-6-(piperidin-1-il)piridin-2-amina, Si, 5-(2,3-diclorofenil)piridin-2-amina, 6a, 6-(metoximetil)-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6e 5-(2-metoxifenil)-6-(trifluorometóxi)piridin-2-amina, 6f, 5-(2,3-diclorofenil)-6-metoxipiridin-2-amina , 7a 4-metil-3-(o-tolil)piridina-2,6-diamina, 8b 3-(2,3-diclorofenil)-4-metoxipiridina-2,6-diamina, 8a 3-(2,3-diclorofenil)-5-fluoropiridina-2,6-diamina, 9a 3-(2,3-diclorofenil)-5-etilpiridina-2,6-diamina, 9b cloridrato de 3-benzilpiridina-2,6-diamina, 10a, 3-(4-fluorobenzil)piridina-2,6-diamina, 10b, 3-(4-clorobenzil)piridina-2,6-diamina, 10c, 3-(3-clorobenzil)piridina-2,6-diamina, 10d, 3-fenetilpiridina-2,6-diamina, 11a, ou 3-fenilpiridina-2,6-diamina, 1a. 5-(2-Metóxi-fenil)-3-metil-piridin-2-ilamina, 13 5-(2-Metóxi-fenil)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina, 14 3-Fluoro-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 15 5-(2,3-Dicloro-fenil)-3-fluoro-piridin-2-ilamina, 16 5-(2,3-Dicloro-fenil)-4-fluoro-piridin-2-ilamina, 17 4-Fluoro-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 18 5-(2,3-Dicloro-fenil)-4-metóxi-piridin-2-ilamina (cloridrato), 19
4-Metóxi-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 20 5-(2-Metóxi-fenil)-4-metil-piridin-2-ilamina, 21 5-(2,3-Dicloro-fenil)-4-metil-piridin-2-ilamina,22 5-(2-Metóxi-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-piridin-2-ilamina — (cloridrato), 23 5-(2,3-Dicloro-fenil|)-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-piridin-2-ilamina (cloridrato), 24 4-(2-aminoetóxi)-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina (dicloridrato), 25 5-(2-Metóxi-fenil)-6-metil-piridin-2-ilamina, 26 5-(2-Metóxi-fenil)-4,6-dimetil-piridin-2-ilamina, 27 5-(2,3-Dicloro-fenil)-4,6-dimetil-piridin-2-ilamina, 28 5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-etil-piridin-2-ilamina (cloridrato), 29 5-(2-ciclopropilfenil)-6-etil-piridin-2-amina (cloridrato), 30 5-[2-(ciclopropóxi)fenil]-6-etil-piridin-2-amina (cloridrato), 31 6-Fluoro-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 32 5-(2,3-Dicloro-fenil)-6-fluoro-piridin-2-ilamina, 33 5-(2,3-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-piridin-2-ilamina, 34 6-Metóxi-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 35 5-(2-Metóxi-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-piridin-2-ilamina, 36 6-(2-Amino-etóxi)-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 37 6-(2-Amino-etóxi)-5-(2,3-dicloro-fenil)-piridin-2-ilamina (dicloridrato), 38 3-(2-Isopropóxi-6-metóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina, 39 3-(4-Metóxi-2-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 40 3-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridina-2,6-diamina, 41 3-(2-Ciclopropil-fenil)-piridina-2,6-diamina (cloridrato), 42 3-(2-Fenóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina (cloridrato), 43 3-(2-Benzil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 44 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piridina-2,6-diamina, 45 3-(2-Isopropóxi-4-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 46 3-(4-Cloro-2-ciclopentilóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina, 47
3-(2-Ciclopropóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina, 48 3-(2-Isopropóxi-5-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 49 3-(5-Fluoro-2-isopropóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina, 50 3-(2,6-Dimetil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 51 3-(2-Isopropóxi-5-trifluorometil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 52 3-(4-Fluoro-2-isopropóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina, 53 3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina,54 3-(5-Cloro-2-ciclopropil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 55 3-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 56 3-(2-Metil-4-trifluorometil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 57 3-(2-cloro-3-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 58 3-(2-Metilsulfanil-fenil)-piridina-2,6-diamina (cloridrato), 59 2-(2,6-Diamino-piridin-3-il)-N, N-dietil-benzamida (cloridrato), 60 3-(2-Dimetilamino-fenil)-piridina-2,6-diamina (cloridrato), 61 N-[2-(2,6-Diamino-piridin-3-il)-fenil]|-acetamida, 62 3-(2-metilsulfonilfenil)piridina-2,6-diamina(cloridrato), 63 3-(2-benziloxifenil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 64 3-[2-(ciclopropilmetóxi)fenil]piridina-2,6-diamina (cloridrato), 65 3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-5-fluoro-piridina-2,6-diamina, 66 6-etil-5-(1-naftil)piridin-2-amina (cloridrato), 67 3-(1-naftil)piridina-2,6-diamina, 68 3-(2-metóxi-1-naftil)piridina-2,6-diamina, 69 3-(2-isopropóxi-1-naftil)piridina-2,6-diamina, 70 3-(4-metil-1-naftil)piridina-2,6-diamina (cloridrato),71 3-(4-fluoro-1-naftil)piridina-2,6-diamina(cloridrato), 72 3-(4-cloro-1-naftil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 73 4-(2,6-diamino-3-piridil)naftalen-1-0! (cloridrato),74 3-[4-(dimetilamino)-1-naftil]piridina-2,6-diamina (cloridrato), 75 5-[2-(ciclopentóxi)fenil]-6-etil-piridin-2-amina (cloridrato), 76 3-(4-bromofenil)piridina-2,6-diamina, 77
3-(6-morfolino-3-piridil)piridina-2,6-diamina,78 3-[6-(1-piperidil)-3-piridil]piridina-2,6-diamina, 79 3-[6-(metilamino)-3-piridil]piridina-2,6-diamina,80 3-(6-pirrolidin-1-il-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 81 3-(6-amino-3-piridil)piridina-2,6-diamina,82 3-[6-amino-5-(trifluorometi|)-3-piridi]piridina-2,6-diamina, 83 3-(2-metil-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 84 3-(6-fluoro-2-metil-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 85 3-(6-fluoro-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 86 3-(2-fluoro-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 87 3-(4-metóxi-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 88 3-(2-metóxi-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 89 3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)piridina-2,6-diamina, 90 3-(5-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2,6-diamina, 91 2-(2,6-diamino-3-piridil)benzonitrila (cloridrato), 96
[0072] De acordo com uma concretização preferida, os compostos de fórmula (1), (11) ou (Ill) são selecionados a partir do grupo consistin- do em: 3-(2-clorofenil)piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1b, 3-(o-tolil)piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1c , 3-(2-etilfenil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 1d, 3-(2-isopropilfenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 1e, 3-(2-(trifluorometil) fenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1f, 3-(2-(metoximetil) fenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 1g, 3-(3-clorofenil)piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1h, 3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina, 1), 3-(2 ,4-diclorofenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1k, 3-(2-cloro-3-(trifluorometil) fenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1p, 3-([1,1'-bifenil]-2-il)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 1r,
2-(2,6-diaminopiridin-3-il)fenol, 2a, 3-(2-metoxifenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 2b, 3-(2-(trifluorometóxi) fenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2c, 3-(2-etoxifenil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2d, 3-(2-butoxifenil)piridina-2,6-diamina, 2e, 3-(2-isopropoxifenil)piridina-2,6-diamina 2f, 3-(2-isobutoxifenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 29, 3-(2-metoxietoxifenil)piridina-2,6-diamina, 2h, 3-(2-(ciclopentilóxi)fenil)piridina-2,6-diamina 2i, 3-(2-(piperidin-1-il)etóxi)piridina-2,6-diamina 2j, 3-(4-fluoro-2-metoxifenil) piridina-2,6-diamina( cloridrato), 2k, 3-(2,3-dimetoxifenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 21, 3-(2 4-dimetoxifenil piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2m, N-(6-amino-5-(2,3-diclorofenil)piridin-2-il)acetamida, 4a, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-metilpiridina-2,6-diamina, 5a, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-etilpiridina-2,6-diamina,5b, N2-benzil-3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina, 5d, 5-(2,3-diclorofenil)-6-metilpiridin-2-amina, 6b, 5-(2,3-diclorofenil)-6-etilpiridin-2-amina, 6c, 6-etil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6d, 5-(2-metoxifenil)-6-propilpiridin-2-amina, 69, 6-isopropil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina,6h, 6-ciclopropil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6i, 3-(2-clorobenzil)piridina-2,6-diamina, 10e, 3-(2,4-diclorobenzil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 10f, incluindo seus sais (como cloridrato ou trifluoroacetato).
[0073] De acordo com uma concretização preferida, os compostos de fórmula (III) são selecionados a partir do grupo consistindo em: 3-(2-clorofenil)piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1b, 3-(2-isopropilfenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 1e,
3-(2-(trifluorometil) fenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1f, 3-(2-(metoximetil) fenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 19, 3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina, 1), 3-(2,4-diclorofenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1k, 3-(2,5-diclorofenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 11, 3-(2,6-diclorofenil) piridina-2,6-diamina, tm, 3-(2-cloro-3-(trifluorometil) fenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1p, 3-(3-cloro-2-metilfenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1q, 3-([1,1'-bifenil]-2-il)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 1r, 3-(2-metoxifenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 2b, 3-(2-(trifluorometóxi) fenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2c, 3-(2-etoxifenil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2d, 3-(2-butoxifenil)piridina-2,6-diamina, 2e, 3-(2-isopropoxifenil)piridina-2,6-diamina 2f, 3-(2-isobutoxifenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 29, 3-(2-metoxietoxifenil)piridina-2,6-diamina, 2h, 3-(2-(ciclopentilóxi)fenil)piridina-2,6-diamina 2i, 3-(4-fluoro-2-metoxifenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2k, 3-(2,3-dimetoxifenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 21, 3-(2,4-dimetoxifenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2m, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-metilpiridina-2,6-diamina, 5a, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-etilpiridina-2,6-diamina,5b, N2-butil-3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina, 5c, N2-benzil-3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina, 5d, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-isopropilpiridina-2,6-diamina, Se, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-fenetilpiridina-2,6-diamina, 5f, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-(2-metoxietil)piridina-2,6-diamina, 59, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-(2-(piperidin-1-il)etil)piridina-2,6-diamina, 5h, 5-(2,3-diclorofenil)-6-(piperidin-1-il)piridin-2-amina, 5i,
5-(2,3-diclorofenil)piridin-2-amina, 6a, 5-(2,3-diclorofenil)-6-metilpiridin-2-amina, 6b, 5-(2,3-diclorofenil)-6-etilpiridin-2-amina, 6c, 6-etil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6d, 6-(metoximetil)-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6e, 5-(2-metoxifenil)-6-(trifluorometóxi)piridin-2-amina, 6f, 5-(2-metoxifenil)-6-propilpiridin-2-amina, 69, 6-isopropil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6h, 6-ciclopropil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6i, 5-(2,3-diclorofenil)-6-metoxipiridin-2-amina, 7a, 3-(2,3-diclorofenil)-4-metoxipiridina-2,6-diamina, 8a, 3-(2,3-diclorofenil)-5-fluoropiridina-2,6-diamina 9a, 3-(2,3-diclorofenil)-5-etilpiridina-2,6-diamina, 9b, e um de um sal do mesmo (como cloridrato ou trifluoroacetato).
[0074] Mais particularmente, os compostos de fórmula (Ill) são se- lecionados no grupo consistindo em: 3-(2-clorofenil)piridina-2,6-diamina, 1b, 3-(2-isopropilfenil) piridina-2,6-diamina, 1e, 3-(2-(trifluorometil) fenil) piridina-2,6-diamina, 1f, 3-(2-(metoximetil) fenil) piridina-2,6-diamina, 19g, 3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina, 1), 5-(2-Metóxi-fenil)-3-metil-piridin-2-ilamina, 13 5-(2-Metóxi-fenil)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina, 14 3-Fluoro-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 15 5-(2,3-Dicloro-fenil)-3-fluoro-piridin-2-ilamina, 16 5-(2,3-Dicloro-fenil)-4-fluoro-piridin-2-ilamina, 17 4-Fluoro-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 18 5-(2,3-Dicloro-fenil)-4-metóxi-piridin-2-ilamina (cloridrato), 19 4-Metóxi-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 20 5-(2-Metóxi-fenil)-4-metil-piridin-2-ilamina, 21
5-(2,3-Dicloro-fenil)-4-metil-piridin-2-ilamina,22 5-(2-Metóxi-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-piridin-2-ilamina — (cloridrato), 23 5-(2,3-Dicloro-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-piridin-2-ilamina (cloridrato), 24 4-(2-aminoetóxi)-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina (dicloridrato), 25 5-(2-Metóxi-fenil)-6-metil-piridin-2-ilamina, 26 5-(2-Metóxi-fenil)-4,6-dimetil-piridin-2-ilamina,27 5-(2,3-Dicloro-fenil)-4,6-dimetil-piridin-2-ilamina, 28 5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-etil-piridin-2-ilamina (cloridrato), 29 5-(2-ciclopropilfenil)-6-etil-piridin-2-amina (cloridrato), 30 5-[2-(ciclopropóxi)fenil]-6-etil-piridin-2-amina (cloridrato), 31 6-Fluoro-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 32 5-(2,3-Dicloro-fenil)-6-fluoro-piridin-2-ilamina, 33 5-(2,3-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-piridin-2-ilamina, 34 6-Metóxi-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 35 5-(2-Metóxi-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-piridin-2-ilamina, 36 6-(2-Amino-etóxi)-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina,37 6-(2-Amino-etóxi)-5-(2,3-dicloro-fenil)-piridin-2-ilamina (dicloridrato), 38 3-(2-Isopropóxi-6-metóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina, 39 3-(4-Metóxi-2-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 40 3-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridina-2,6-diamina, 41 3-(2-Ciclopropil-fenil)-piridina-2,6-diamina (cloridrato), 42 3-(2-Fenóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina (cloridrato), 43 3-(2-Benzil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 44 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piridina-2,6-diamina, 45 3-(2-Isopropóxi-4-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 46 3-(4-Cloro-2-ciclopentilóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina, 47 3-(2-Ciclopropóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina, 48 3-(2-Isopropóxi-5-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 49
3-(5-Fluoro-2-isopropóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina,50 3-(2,6-Dimetil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 51 3-(2-Isopropóxi-5-trifluorometil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 52 3-(4-Fluoro-2-isopropóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina, 53 3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 54 3-(5-Cloro-2-ciclopropil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 55 3-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 56 3-(2-Metil-4-trifluorometil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 57 3-(2-cloro-3-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 58 3-(2-Metilsulfanil-fenil)-piridina-2,6-diamina (cloridrato), 59 2-(2,6-Diamino-piridin-3-il)-N, N-dietil-benzamida (cloridrato), 60 3-(2-Dimetilamino-fenil)-piridina-2,6-diamina (cloridrato), 61 N-[2-(2,6-Diamino-piridin-3-il)-fenil]|-acetamida, 62 3-(2-metilsulfonilfenil )piridina-2,6-diamina(cloridrato), 63 3-(2-benziloxifenil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 64 3-[2-(ciclopropilmetóxi)fenil]piridina-2,6-diamina (cloridrato), 65 3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-5-fluoro-piridina-2,6-diamina, 66 5-[2-(ciclopentóxi)fenil]-6-etil-piridin-2-amina (cloridrato),76 e um de um sal do mesmo (como cloridrato ou trifluoroacetato).
[0075] De acordo com uma concretização particular, os compostos da concretização A são selecionados a partir do grupo consistindo em: 6-etil-5-(1-naftil)piridin-2-amina (cloridrato), 67 3-(1-naftil)piridina-2,6-diamina, 68 3-(2-metóxi-1-naftil)piridina-2,6-diamina, 69 3-(2-isopropóxi-1-naftil)piridina-2,6-diamina, 70 3-(4-metil-1-naftil)piridina-2,6-diamina (cloridrato),71 3-(4-fluoro-1-naftil)piridina-2,6-diamina(cloridrato), 72 3-(4-cloro-1-naftil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 73 4-(2,6-diamino-3-piridil)naftalen-1-01l (cloridrato), 74 3-[4-(dimetilamino)-1-naftil]piridina-2,6-diamina (cloridrato), 75
[0076] De acordo com uma concretização particular, os compostos da concretização B são selecionados a partir do grupo consistindo em: 3-(benzofuran-2-il) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 3c [3,4'-bipiridina]-2,6-diamina, 3d, [3,3'-bipiridina]-2,6-diamina, 3e, 3-(6-morfolino-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 78 3-[6-(1-piperidil)-3-piridil]piridina-2,6-diamina, 79 3-[6-(metilamino)-3-piridil]piridina-2,6-diamina, 80 3-(6-pirrolidin-1-il-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 81 3-(6-amino-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 82 3-[6-amino-5-(trifluorometil)-3-piridiJpiridina-2,6-diamina, 83 3-(2-metil-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 84 3-(6-fluoro-2-metil-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 85 3-(6-fluoro-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 86 3-(2-fluoro-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 87 3-(4-metóxi-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 88 3-(2-metóxi-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 89 3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)piridina-2,6-diamina, 90 3-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)piridina-2,6-diamina, 91
[0077] Os compostos da invenção como definidos acima, incluindo compostos de fórmula (1), (II) ou (Ill) ou da concretização A ou B, são para uso no tratamento da dor e, preferivelmente, dor crônica.
[0078] De acordo com outra concretização específica, os compos- tos da invenção são para uso para diminuir ou bloquear efeitos de hi- peralgesia e/ou tolerância ligados ao uso de um composto analgésico, em particular um composto analgésico opiáceo.
[0079] Os compostos de acordo com a invenção também incluem enantiômeros dos mesmos (puros ou em misturas, em particular mistu- ras racêmicas), isômeros geométricos dos mesmos, sais, hidratos e solvatos dos mesmos, formas sólidas dos mesmos, bem como mistu-
ras das referidas formas.
[0080] Quando os compostos de acordo com a invenção estão na forma de sais, eles são preferivelmente sais farmaceuticamente acei- táveis. Tais sais incluem sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis, sais de metal farmaceuticamente aceitáveis, sais de amônio e de amônio alquilado. Os sais de adição de ácido incluem sais de ácidos inorgâni- cos, bem como ácidos orgânicos. Exemplos representativos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico e similares. Exemplos representativos de ácidos orgânicos adequados incluem ácidos fórmico, acético, tricloroa- cético, trifluoroacético, propiônico, benzoico, cinâmico, cítrico, fumári- co, glicólico, lático, maleico, málico, malônico, mandélico, oxálico, pí- crico, pirúvico, salicílico, succínico, metanossulfônico, etanossulfônico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetileno salicílico, etanodissulfônico, glicônico, citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutâmico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônicos, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, benzoatos, hidroxinaftatos, gli- cerofosfatos, cetoglutaratos e similares. Outros exemplos de sais de adição de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitá- veis incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados em J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2.
[0081] Os compostos de fórmulas (1) (incluindo qualquer uma das formas de realização particulares como detalhado acima), (II) ou (Ill) podem ser preparados de acordo com técnicas conhecidas pela pes- soa versada na técnica. A presente invenção descreve a esse respeito várias rotinas de síntese, que são ilustradas nos exemplos abaixo e podem ser implementadas pela pessoa versada na técnica. Os com- postos de partida podem ser obtidos comercialmente ou podem ser sintetizados de acordo com métodos padrão. Entende-se que a pre-
sente invenção não se limita a uma rotina particular de síntese e se estende a outros métodos que permitem a produção dos compostos indicados. Os compostos da invenção podem ser produzidos por qual- quer técnica química ou genética comumente conhecida na técnica. Mais especificamente, os compostos da invenção podem ser prepara- dos por um dos métodos descritos pelos esquemas seguintes.
[0082] Os compostos de acordo com a invenção são poderosos ligantes do receptor NPFF1 e/ou NPFF?2 (tabela 1). Ligantes são com- postos que se ligam a um ou mais sítios de ligação dos receptores NPFF1 e/ou NPFF2. Eles podem ser antagonistas ou agonistas, parci- al ou totalmente, dos receptores NPFF1 ou NPFF2 ou ambos.
[0083] Certos compostos da invenção têm K; < 100 nM. Certos compostos mostram uma certa seletividade para NPFF1 ou NPFF?2. Além destas propriedades farmacológicas, os compostos de acordo com a invenção podem ter atividades in vivo altamente satisfatórias; eles podem diminuir, até bloquear, a hiperalgesia induzida pela admi- nistração de analgésicos opiáceos, bem como o desenvolvimento de tolerância analgésica.
[0084] Um objetivo da invenção refere-se, assim, aos compostos da fórmula geral (Ill), aos compostos da concretização A, ou aos com- postos da concretização B, de acordo com a invenção, incluindo vari- antes, combinações de variantes e os compostos específicos especifi- cados acima, como fármacos, e aos métodos para prepará-los.
[0085] A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo os compostos da fórmula geral (Ill), os compostos da concretização A ou os compostos da concretização B, de acordo com a invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. "Transportador, suporte ou veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquer transportador fisiologicamente aceitável para o indivíduo, em particular um indivíduo humano ou animal, em que o referido transportador de-
pende do tipo de administração.
[0086] Os compostos e as composições farmacêuticas de acordo com a invenção são particularmente úteis para um método terapêutico e em particular para o tratamento da dor. Em particular, os compostos e composições de acordo com a invenção diminuem ou bloqueiam os efeitos de hiperalgesia e/ou tolerância relacionados ao uso de compos- tos analgésicos, em particular compostos analgésicos opiáceos. As- sim, os compostos e as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser utilizados no tratamento de dor pós-operatória ou de dor crônica severa causada por inflamação, neuropatia, câncer, di- abetes ou fármacos.
[0087] A invenção também se refere a um método para o trata- mento da dor em um indivíduo, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz do composto ou da com- posição farmacêutica de acordo com a invenção.
[0088] A invenção também se refere ao uso de pelo menos um composto de acordo com a invenção para preparar uma composição farmacêutica destinada a tratar a dor ou diminuir ou bloquear os efei- tos de hiperalgesia e/ou tolerância relacionados ao uso de compostos analgésicos, em particular compostos analgésicos opiáceos.
[0089] No caso onde o composto ou a composição farmacêutica de acordo com a invenção se destina a diminuir ou bloquear os efeitos de hiperalgesia e/ou tolerância induzidos pelo uso de um composto analgésico, em particular um composto analgésico opiáceo, o compos- to ou a composição farmacêutica que contém o referido composto po- de ser administrado simultaneamente com, separadamente ou se- quencialmente ao composto analgésico.
[0090] De acordo com uma variante específica, um objetivo da in- venção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo pe- lo menos um composto de acordo com a invenção, pelo menos um composto analgésico, em particular um opiato e um transportador far- maceuticamente aceitável. Os compostos analgésicos
[0091] Os compostos analgésicos utilizados no contexto da pre- sente invenção são geralmente compostos opiáceos, isto é, compos- tos que agem sobre os receptores opioides. Eles geralmente são usa- dos para tratar dores severas e duradouras. Preferivelmente, estes são compostos de morfina, notadamente compostos de morfina ou morfinomiméticos, isto é, compostos que são derivados de morfina e/ou que agem nos receptores de morfina e/ou que recrutam uma ou mais vias metabólicas comuns à morfina. Como exemplos particulares, podem ser mencionados os seguintes compostos em particular: morfi- na, fentanila, sufentanila, alfentanila, heroína, oxicodona, hidromorfo- na, levorfanol, metadona, buprenorfina, butorfanol, meperidina, etc.
[0092] A invenção é muito particularmente adequada para a inibi- ção da hiperalgesia induzida por morfina, fentanila ou heroína.
[0093] O termo "tratamento" compreende um tratamento curativo, bem como um tratamento profilático da dor. Um tratamento curativo é definido como um tratamento que facilita, melhora e/ou elimina, reduz e/ou estabiliza o sofrimento ou a dor. Um tratamento profilático com- preende um tratamento que previne a dor, bem como um tratamento que reduz e/ou atrasa a dor ou o risco da ocorrência de dor.
[0094] Ao diminuir ou bloquear os efeitos de hiperalgesia e/ou tole- rância relacionados ao uso de opiatos, os compostos de acordo com a invenção prolongam a duração da ação dos opiatos e/ou aumentam a intensidade de seu efeito analgésico, sem causar hipersensibilidade à dor. A necessidade crescente de aumentar as doses de opiatos, a fim de manter o mesmo efeito analgésico é desse modo diminuída, até ausente.
[0095] Geralmente, parece que a administração de analgésicos opiáceos em indivíduos mamíferos é sempre acompanhada por hipe- ralgesia e, portanto, o composto de acordo com a invenção pode ser utilizado cada vez que um analgésico opiáceo é administrado a um indivíduo.
[0096] Além disso, como especificado acima, a administração de altas doses de opiatos leva a um certo número de efeitos colaterais, como náusea, constipação, sedação e deficiências respiratórias (por exemplo: depressão respiratória retardada). Os compostos de acordo com a invenção permitem usar doses mais baixas de opiatos e devem, portanto, limitar os efeitos colaterais adversos dos opiatos, como náu- sea, constipação, sedação ou deficiências respiratórias, incluindo de- pressão respiratória retardada.
[0097] Além disso, o efeito dos compostos de acordo com a inven- ção na hipersensibilidade à dor induzida pelos opiatos torna possível prever também a administração dos referidos compostos isoladamente no contexto do tratamento profilático da dor.
[0098] A hiperalgesia induzida por estresse ou por opioides pode ser prolongada ou breve, significativa ou moderada. A detecção, medi- ção e caracterização da presença de hiperalgesia pode ser realizada por testes clínicos padrão (observação, etc.).
[0099] No contexto da presente invenção, o termo "inibir" significa diminuir ou bloquear (ou reduzir ou suprimir) de maneira parcial ou to- tal, transitória ou prolongada. Assim, esses termos na presente descri- ção são usados de forma alternável. A capacidade de inibir a hiperal- gesia, e o grau dessa inibição podem ser determinados de acordo com vários testes conhecidos pela pessoa versada na técnica. Além disso, o termo "inibir" refere-se à inibição do aparecimento da hiperalgesia (para um tratamento preventivo, por exemplo), bem como à inibição do desenvolvimento ou duração da hiperalgesia (para um tratamento cu- rativo).
[00100] Os compostos ou composições de acordo com a invenção podem ser administrados de várias maneiras e de várias formas. As- sim, eles podem ser injetados por via oral ou mais geralmente por uma via sistêmica, como, por exemplo, por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, transdérmica, intra-arterial, etc. Preferivelmente, os com- postos ou as composições de acordo com a invenção são administra- das por via oral. Para injeções, os compostos são geralmente embala- dos na forma de suspensões líquidas, que podem ser injetadas atra- vés de seringas ou perfusões, por exemplo. A este respeito, os com- postos são geralmente dissolvidos em soluções salinas, fisiológicas, isotônicas ou tamponadas, etc., compatíveis com o uso farmacêutico e conhecidos pela pessoa versada na técnica. Assim, as composições podem conter um ou mais agentes ou excipientes selecionados dentre dispersantes, solubilizadores, estabilizadores, conservantes, etc. Os agentes ou excipientes que podem ser utilizados em formulações |lí- quidas e/ou injetáveis são notadamente metilcelulose, hidroximetilcelu- lose, carboximetilcelulose, polissorbato 80, manitol, gelatina, lactose, óleos vegetais, acácia, etc.
[00101] De acordo com uma variante particular, o composto de acordo com a invenção é administrado pela mesma via que o compos- to analgésico, por exemplo por via oral.
[00102] Os compostos também podem ser administrados na forma de géis, óleos, comprimidos, supositórios, pós, cápsulas de gelatina, cápsulas, etc., opcionalmente por meio de formas de dosagem ou dis- positivos que garantam liberação prolongada e/ou retardada. Para este tipo de formulação, é utilizado vantajosamente um agente como celu- lose, carbonato ou amido.
[00103] Entende-se que a taxa de fluxo e/ou dose administrada po- de ser ajustada pela pessoa versada na técnica de acordo com o paci- ente, a dor observada, o analgésico em questão, o modo de adminis-
tração, etc. Tipicamente, os compostos são administrados em doses que podem variar entre 0,1 ug e 10 mg/kg de peso corporal, mais ge- ralmente de 1 ug a 1000 ug/kg. Além disso, a administração por via oral ou por injeção pode compreender várias (2, 3 ou 4) administra- ções por dia, se necessário.
[00104] Além disso, para tratamentos crônicos, sistemas retardados ou prolongados podem ser vantajosos, garantindo ao indivíduo um tra- tamento eficaz e duradouro da dor.
[00105] A presente invenção pode ser usada para o tratamento pre- ventivo ou curativo da hiperalgesia em várias situações, como aquela que ocorre ou está associada à dor aguda ou crônica em resposta à cirurgia, trauma ou patologia de um mamífero.
[00106] Pode ser aplicado a qualquer mamífero, em particular aos humanos, mas também aos animais, em particular animais domésticos ou reprodutores, em particular cavalos, cães, etc.
[00107] É particularmente adequado para prevenir ou tratar proces- sos de sensibilização induzidos pela administração limitada de analgé- sicos opiáceos, tais como morfinomiméticos poderosos (morfina ou fentanila ou seus derivados, por exemplo), durante procedimentos ci- rúrgicos ou traumáticos.
[00108] Também pode ser usado para prevenir ou tratar dores crô- nicas em mamíferos (principalmente pacientes) que sofrem de patolo- gias como câncer, queimaduras etc., para as quais geralmente anal- gésicos (como morfina) podem ser administrados por um longo perío- do, opcionalmente na forma retardada.
[00109] Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados para prevenir ou reduzir, de maneira altamente significa- tiva, os processos de tolerância, assim, possibilitando reduzir doses diárias de morfina e, assim, melhorar o quadro clínico dos pacientes (efeitos colaterais dos morfinomiméticos, tais como distúrbios intesti-
nais, por exemplo).
[00110] A reversão da hiperalgesia induzida por opiatos torna pos- sível manter a eficácia do opiato ao longo do tempo e, portanto, usar doses mais baixas de analgésicos, que por sua vez causam menos efeitos colaterais.
[00111] Os compostos de fórmula (1) (incluindo qualquer uma das concretizações particulares conforme detalhado acima), (II) ou (III) de acordo com a invenção também podem ser utilizados para o tratamen- to preventivo ou curativo da dor.
[00112] Os compostos de fórmula (1) (incluindo qualquer uma das formas de realização particulares conforme detalhado acima), (Il) ou (Ill) de acordo com a invenção também podem ser utilizados para o tratamento da dependência de opiatos (dependência de drogas).
[00113] De acordo com uma concretização específica, a invenção também se refere a um kit que é adequado para o tratamento pelos métodos descritos acima. Esses kits compreendem uma composição contendo o composto (1) (incluindo qualquer uma das formas de reali- zação particulares descritas acima), (11) ou (Ill) da invenção nas dosa- gens indicadas acima e uma segunda composição contendo um com- posto analgésico, preferivelmente um composto opiáceo, nas dosa- gens indicadas acima, para uma administração simultânea, separada ou sequencial, em quantidades efetivas de acordo com a invenção.
[00114] Outros aspectos e vantagens da presente invenção tornar- se-ão evidentes com a consideração dos exemplos seguintes, que de- vem ser considerados ilustrativos e não restritivos. EXEMPLOS — Sumário dos exemplos 1-Método sintético geral para a preparação de derivados de 3-Aril (Heteroaril)-2, 6 diaminopiridina a partir de 2,6-diamino piridina Métodos 1-2 - Exemplo 1 : Preparação de 3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-
diamina, 1j, (Método 1)
- Exemplo 2: Preparação de 3-(furan-2-il)piridina-2,6- diamina, 3b (Método 2) 2-Preparação de derivados de 3-Heteroaril-2,6 diaminopiridina a par- tir de 3-lodo-2, 6-dicloropiridina (Método 3)
- Exemplo 3: Preparação de [3,4'-bipiridina]-2,6-diamina 3d 3-Preparação de derivados de 3 (2-alcoxi fenil)-2,6 diaminopiridina a partir de 2b: Métodos 4e 5
- Exemplo 4: Preparação de 3-(2-butoxifenil)piridina-2,6- diamina, 2e
- Exemplo 5: Preparação de 3-(2-isopropoxifenil)piridina- 2,6-diamina, 2f 4-Preparação de derivados de 3 (2-alcoxi fenil)-2,6 diaminopiridina a partir de 3-lodo-2, 6-dicloropiridina: Método 6
- Exemplo 6: Preparação de 3-(2- (ciclopentilóxi)fenil)piridina-2,6-diamina, 2i 5-Preparação de 3-Aril -N2-alquilpiridina-2, 6 diamina a partir de 1j por aminação redutiva de 4a (método 7)
Exemplo 7: Preparação de 3-(2,3-diclorofenil)-N2- metilpiridina-2,6-diamina, 5a 6- Preparação de 3-Aril -N2-alquilpiridina-2, 6 diamina a partir de 6-fluoropiridin -2-amina (método 8)
- Exemplo 8: Preparação de 3-(2,3-diclorofenil)-N2- fenetilpiridina-2,6-diamina, 5f 7- Preparação de N2-alquil-5-arilpiridina-2-amina :método 9
- Exemplo 9 : Preparação de 5-(2-metoxifenil)-6- propilpiridin-2-amina, 6g
- Exemplo 10: 6-ciclopropil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6i
- Exemplo 11: Preparação de G6-(metoximetil)-5-(2-
metoxifenil)piridin-2-amina, 6e 8- Preparação de N2-alcóxi-5-arilpiridina-2-amina: método 10
Exemplo 12: Preparação de 5-(2,3-diclorofenil)-6- metoxipiridin-2-amina, 7a 9-Substituição adicional nas posiçãos 4 (R4) ou 5 (R5), métodos 11-13
- Exemplo 13: 4-metil-3-(o-tolil)piridina-2,6-diamina, 8b,
- Exemplo 14: 3-(2,3-diclorofenil)-4-metoxipiridina-2,6- diamina, 8a
- Exemplo 15: Preparação de 3-(2,3-diclorofenil)-5- fluoropiridina-2,6-diamina, 9a
- Exemplo 16: 3-(2,3-diclorofenil)-5-etilpiridina-2,6-diamina, 9b, 10- Método sintético geral para a preparação de derivados de 3- benzil piridina-2,6-diamina 10, métodos 14-15
- Exemplo 17: 3-(2-clorobenzil)piridina-2,6-diamina, 10e, Exemplo 18: cloridrato de 3-(2,4-diclorobenzil)piridina-2,6-diamina, 10f, (método 15) 11-Método sintético geral para a preparação de derivados de 3- fenetil piridina-2,6-diamina 11, método 16
- Exemplo 19: 3-fenetilpiridina-2,6-diamina, 11a 12- Métodos para a preparação de compostos Nº 13-96, métodos 17-23
- Exemplo 20: Compostos 13-96 o Métodos para a preparação de compostos Nº 13-66 em séries de fenila substituída o Extensão de métodos 17 e 20 para a preparação de com- postos Nº68-Nº75 em séries de naftila substituídas o Método 21 para a preparação de composto Nº 76 em sé-
ries de fenila substituídas o Método 22 para a preparação de composto Nº 77 em sé- ries de fenila substituída o Método 23 para a preparação de compostos adicionais Nº 78-Nº91 em séries de HetAr o Método A para a síntese de aril-orometos não comerci- almente disponíveis o Método 20 para a preparação de composto Nº 96 13- Dados farmacológicos: - Exemplos 21 o Ensaios de ligação com ambos os receptores NPFFR1 e 2 o Ensaio de CAMP Glo Sensor em HEK-293 expressando de forma estável NNPFFR1 e hnNPFFR2 Exemplo 22: Avaliação de NPFFR1I1 humana usando biossensores BRET (IC50) 14- Atividade do composto antagonista do receptor NPFFIR 1j em modelos de hiperalgesia induzida por opioides e tolerância anal- gésica, dor cirúrgica e dor neuropática - Exemplo 23 EXEMPLOS: Métodos sintéticos gerais
[00115] Os seguintes métodos e esquemas sintéticos ilustram os métodos gerais pelos quais os compostos da presente invenção po- dem ser preparados. Os materiais de partida podem ser obtidos de fontes comerciais ou preparados usando métodos bem conhecidos dos versados na técnica. 1- Método sintético geral para a preparação de derivados de 3-Aril (heteroaril)-2,6 diaminopiridina a partir de 2,6-diamino piridina. Métodos 1-2
Esquema 1 Método 1 REOL Ko, No A or EtoH/tolueno/H2O, 3h Ao x SW RO etapa 2 SR pavio, eme, HeLB(OH), K,CO , mA a, MeCN/ HO, 105ºC, 10h 3
[00116] De acordo com o esquema de reação 1 acima, a 3-iodo-2,6 diamino piridina facilmente disponível é o intermediário chave para a preparação dos derivados de 3-aril-2,6-diaminopiridina da fórmula ge- ral 1-3. Esse método envolveu uma reação de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura usando um sistema de catalisador tetracis (trifenil- fosfina paládio (0), KCO3 com tolueno/etanol/água, como os solventes aquecidos em refluxo (Método 1). A introdução de heterociclos na po- sição 3 precisa do uso de Pd(OAc), na presença de SPhos em uma mistura de acetonitrila e água para proporcionar derivados de 3- heteroaril 2,6-diaminopiridina da fórmula geral 3. (Método 2) Exemplo 1: Preparação de 3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina, 1j (Método 1) Etapa 1: 3-iodopiridina-2,6-diamina
[00117] A uma solução de 2,6-diaminopiridina (3,0 g, 27,5 mmol, 1 eq.) em 2-metil-tetra-hidrofurano (60 mL) foi adicionado carbonato de potássio (3,8 g, 27,5 mmol, 1 eq.). A esta suspensão foi adicionada uma solução de iodo (6,98 g, 27,5 mmol, 1 eq.) em 2-metil-tetra- hidrofurano (50 mL) gota a gota durante 1 hora. A reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi filtrada através de uma almofada de celite, e o filtrado coletado e lavado com água (50 ml) e solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada (50 ml). A ca- mada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada em vá-
cuo, azeotropando com diclorometano para proporcionar um sólido marrom claro. O sólido foi agitado em metanol (100 ml) durante 15 mi- nutos. A suspensão foi filtrada, e o filtrado coletado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash usando um gradiente de 33 % a 50 % de acetato de etila em heptano para produzir o 3 iodopiridina-2,6-diamina (4,85 g, 75 %) como um só- lido marrom claro.
[00118] 'H RMN (400MHz, CDCI3): 5 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,97(d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2 H), 4,20 (s, 2H).
[00119] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 157,9, 156,7, 147,6, 100,8, 61,3. Etapa 2 : 3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina, 1j
[00120] Um frasco de micro-ondas de 5 ml contendo uma barra de agitação de TeflonO foi carregado com 3-iodopiridina-2,6-diamina (1,0 g, 4,25 mmol, 1 eq.), ácido 2,3-diclorofenil borônico (852 mg, 4,47 mmol, 1,05 eq.), Na2CO; (1,36 g, 12,76 mmol, 3 eq.) seguido pela adi- ção de uma mistura de Tolueno/EtoH/H2O: 6/1/1 (0,1 mmol/mL). O vaso foi evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi re- petido um total de 3 vezes) e Pd(PPh3)a (248 mg, 0,21 mmol, 0,05 eq.) foi introduzido. A mistura de reação foi em seguida tampada adequa- damente e colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 120 ºC até a conversão completa do material de partida ser detectada. A mistura de reação foi monitorada por análise por HPLC e foi geralmente con- cluída dentro de 2-4 horas. A mistura de reação foi em seguida con- centrada sob vácuo, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando EtOAc/heptano: 1/1 para proporcionar o produto esperado 1j como um sólido branco (1,0 g, 92 %).
[00121] !H-RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,44 (t, J = 4,7 Hz, 1 H), 7,22 (d, J= 4,7 Hz, 2 H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,97(d, J= 7,9 Hz, 1 H), 4,28 (s, 2H), 4,12 (s, 2H).
[00122] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 157,9, 154,6, 140,6, 139,5, 134,0, 133,1, 130,6, 129,9, 127,8, 109,0, 98,1.
[00123] Todos os Compostos 1, 2 relatados na tabela 1 são prepa- rados seguindo o método de preparação geral de 1j. Tabela 1 Nº — Nome Rendi- — RMN mento % 3-fenilpiridina-2,6- 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) diamina 17,38 (m, 4 H), 7,28 (mM, 1 H), 7,18 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 5,97 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 4,45 (bs, 2H), 4,32 (bs, 2H). SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 157,0, 154,7, 140,5, 138,9, 129,1, 129,0, 127,0, 111,7, 98,6. 1b? trifluoroacetato de 3- 86 H-RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 (2-clorofenil)piridina- 17,57-7,54 (m, 1 H), 7,44-7,39 (m, ,B-diamina 3 H), 7,37-7,34 (m, 1 H), 6,01 (d, J=8,5Hz, 1H). SC-RMN (101 MHz, MeOD-d4): 153,9, 148,0, 135,9, 134,8, 133,6, 131,6, 131,4, 129,0, 108,2, 97,2. rifluoroacetato de 3- |50 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (o-tolil)piridina-2,6- 12,49 (bs, 1 H), 7,36 (d, J= 8,4 diamina Hz, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 7,29- 17,25 (m, 3 H), 7,13 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 6,60 (bs, 2 H), 6,02 (d, UV =8,4 Hz, 1 H), 2,12(s, 3H). 'SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 151,8, 149,0, 145,8, 137,0, 134,2, 130,5, 130,4, 128,2, 126,3, 107,3, 95,6, 19,2.
Nº — Nome Rendi- — RMN mento % cloridrato de 3-(2- 47 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): etilfenil)piridina-2,6- 5 12,95 (bs, 1 H), 7,37- 7,35 (m, diamina 5 H), 7,29- 7,25 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,68 (bs, 2 H), 6,03 (d, J= 84 Hz, 1 H), 2,47-2,35 (m, 2 H), 1,04 (t, J= 7,5 Hz, 3H). SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 151,4, 149,2, 145,8, 143,1, 133,5, 130,8, 128,8, 128,6, 126,4, 101,2, 95,7, 25,6, 15,2. Cloridrato de 3-(2- B5 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 isopropilfenil) piridina- 12,82 (bs, 1 H), 7,46-7,40 (m, 2 ,B-diamina H), 7,36 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 17,35 (s, 2 H), 7,28 (td, J=7,2 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 6,67 (bs, 2 H), 6,05 (d, JJ =8,3 Hz, 1 H), 2,73 (hept, J= 6,8 Hz, 1 H), 1,19 (d, J= 6,8 Hz, 3 H), 1,07 (d, J= 6,8 Hz, 3 H). SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6) 150,8, 149,2, 148,5, 145,5, 131,4, 130,6, 129,8, 126,8, 126,6, 109,7, 97,2, 30,1, 24,6, 23,6.
Nº — Nome Rendi- - RMN mento % rifluoroacetato de 3- 35 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (2-(triluorometil) fenil) 12,96 (bs, 1 H), 7,85 (d, J= 8,0 piridina-2,6-diamina Hz, 1 H), 7,74 (tl J= 7,6 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,40 (d, J =7,5 Hz, 1 H), 7,36 (bs, 2 H), 7,32 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 6,77 (bs, 2 H), 6,01 (d, J= 8,5 Hz, 1 H). SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 152,3, 149,7, 145,4, 133,5, 133,3 (d, J = 2,3 Hz), 133,0, 129,2 (q, J = 29 Hz), 129,0, 126,5 (q, J = 5,3 Hz), 124,0 (q, J = 275 Hz), 104,7, 95,1. Cloridrato de 3-(2- B1 'H-RMN (400 MHz, DMSO- (metoximetil) fenil) d6)L 1) 513,15 (bs, 1 H), 7,50 piridina-2,6-diamina (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,44-7,37 (m, 4 H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,18 (d, J= 6,9 Hz, 1 H), 6,71 (bs, 2 H), 6,03 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,19 (d, J= 12,0 Hz, 1 H), 3,21 (s, 3 H). SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 151,6, 149,2, 145,6, 137,5, 133,5, 130,7, 128,6, 128,2, 128,0, 106,1, 95,7, 71,3, 57,7.
Nº — Nome Rendi- - RMN mento % bº trifluoroacetato de 3- 57 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (2-metoxifenil) piridi- 12,45 (bs, 1 H), 7,40 (m, 2H), nha-2,6-diamina 17,24 (bs, 2H), 7,16 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 7,10 (d, J= 7,4 Hz, 1 H), 7,02 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,63 (bs, 2 H), 6,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H). SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 156,7, 151,6, 149,2, 146,4, 131,2, 129,6, 123,2, 120,7, 111,7, 105,1, 95,6, 55,3. 2cº cloridrato de 3-(2- 49 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): (trifluorometóxi) fenil) 5 12,85 (bs, 1 H), 7,58-7,55 (m, piridina-2,6-diamina 1 H), 7,51-7,41 (m, 6 H), 6,95 (bs, 2 H), 6,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H). SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 151,7, 148,4, 146,5, 145,2, 131,7, 129,5, 127,5, 127,2, 121,1, 102,3, 96,3. Cloridrato de 3-(2- 45 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): etoxifenil)piridina-2,6- 15 12,86 (s, 1 H), 7,40 (d, J=7,5 diamina Hz, 1 H), 7,36 (td, J = 7,8 Hz, 1,7 Hz, 1 H), 7,32 (bs, 2 H), 7,16 (dd, J = 7,5 Hz, 1,8 Hz, 1 H), 17,08 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,00 (t, UJ=7,2Hz, 1H), 6,72 (bs, 2H), 6,01 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,05 (q, NJ =7,0 Hz, 2H), 1,25(d, J=7,0 Hz, 3 H). SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 155,0, 151,2, 149,2, 146,3, 131,2, 129,5, 123,4, 120,7, 112,6, 105,2, 95,6, 63,3, 14,6.
Nº — Nome Rendi- - RMN mento % 29º cloridrato de 3-(2- 72 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): isobutoxifenil) piridina- & 13,33 (bs, 1 H), 7,39-7,3 (m, 3 ,6B-diamina H), 7,34 (d J=7,2Hz, 1H), 17,16 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,99 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 6,76 (bs, 2 H), 6,02 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 3,74 (d J= 6,3 Hz, 2 H), 1,92 (hept, J = 6,3 Hz, 1 H), 0,88 (d, J= 6,3 Hz, 6 H). SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): & 156,2, 151,2, 149,3, 146,2, 131,1, 129,5, 123,4, 120,6, 112,6, 105,0, 95,4, 73,8, 27,8, 19,0. Cloridrato de 3-(4- 59 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): luoro-2-metoxifenil) 5 13,33 (bs, 1 H), 7,39 (bs, 2H), piridina-2,6-diamina 17,34 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,2 Hz, 7,1 Hz, 1 H), 17,17 (dd, J = 11,5 Hz, 2,5 Hz, 1 H), 6,84 (bs, 2 H), 6,83 (td, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz, 1 H), 6,00 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H). 'SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 163,1 (d, J = 244 Hz), 158,3 (d, J = 11,1 Hz), 151,4, 149,5, 146,2, 132,4 (d, J= 9,9 Hz), 119,5 (d, J = 2,9 Hz), 107,0 (d, J = 22 Hz), 104,1, 100,0 (d, J = 26 Hz), 95,5, 55,8.
Nº — Nome Rendi- — RMN mento % rifluoroacetato de 3- 77 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 (3-clorofenil)piridina- 17,37-730 (m, 3 H), 7,26 (t, J= ,B-diamina 1,7 Hz, 1 H), 7,17 (dt, J=7,2 Hz, 1,7 Hz, 1 H), 6,20 (bs, 2 H), 6,12 (bs, 2 H), 5,93 (d, J= 8,4 Hz, 1 H). 'SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 152,2, 150,0, 145,4, 136,5, 135,9, 131,1, 129,0, 128,9, 126,8, 109,0, 97,4. rifluoroacetato de 3- 27 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (4-clorofenil)piridina- 12,78 (bs, 1 H), 7,42-7,48 (m, 3 ,B-diamina H), 7,40-7,36 (m, 4 H), 6,92 (bs, 2 H), 6,06 (d, J= 8,5 Hz, 1 H). 'SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 6 151,2, 149,3, 145,4, 134,2, 132,0, 130,6, 128,9, 106,5, 96,6. rifluoroacetato de 3- 67 'H-RMN (400 MHz, MeOD-d4) 5 (2 ,4-diclorofenil) piri- 17,62 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,44 dina-2,6-diamina (dd, J = 8,2 Hz, , 2,2Hz, 1 H), 17,42 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,94 (bs, 1 H), 6,02 (d, J= 8,5 Hz, 1 H). SC-RMN (101 MHz, MeOD-d4): 154,1, 151,1, 147,9, 137,0, 136,6, 134,7, 133,7, 131,1, 129,3, 106,9, 97,4.
Nº — Nome Rendi- - RMN mento %
11 frifluoroacetato de 3- 63 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (2,5-diclorofenil) piri- 12,99 (bs, 1 H), 7,60 (d, J= 8,5 dina-2,6-diamina Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,5 Hz,
2,3 Hz, 1 H), 745 (d, J= 2,3 Hz, 1 H), 7,42 (bs, 2H), 7,41 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,03 (bs, 2 H), 6,05 (d, J= 8,5 Hz, 1 H). SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 152,6, 149,4, 145,8, 135,5, 132,7, 132,2, 132,0, 131,4, 129,8, 104,2, 95,7. 13-(2,6-diclorofenil) pi- 13 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ridina-2,6-diamina 17,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 7,32 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 6,34 (bs, 2 H), 6,02 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 5,84 (bs, 2H). SC-RMN (125 MHz, MeOD-d4): & 154,2, 148,3, 141,9, 141,7, 138,2, 132,4, 130,0, 107,8, 97,4. rifluoroacetato de 3- 61 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) à (3,4-diclorofenil) piri- 13,04 (bs, 1 H), 7,69 (d, J = 8,3 dina-2,6-diamina Hz, 1 H), 7,61 (d, J= 1,3 Hz,1 H), 7,51 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 17,40 (bs, 2 H), 7,34 (dd, J = 8,3 Hz, 1,3 Hz, 1 H), 7,03 (bs, 2H), 6,05 (d, J = 8,5 Hz, 1 H). 'SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 152,4, 149,5, 145,3, 136,1, 131,5, 131,0, 130,8, 129,9, 129,2, 105,4, 96,6.
Nº — Nome Rendi- — RMN mento %
1o? trifluoroacetato de 3- 63 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (3,5-diclorofenil) piri- 12,94 (bs, 1 H), 7,58 (s, 1 H), dina-2,6-diamina 17,52 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,41
(bs, 2 H), 7,40 (s, 2 H), 7,04 (bs, 2 H), 6,05 (d, J= 8,5 Hz, 1 H). 'SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 1526, 149,6, 145,3, 139,1, 134,4, 127,6, 126,8, 105,1, 96,6. Cloridrato de 3-(2,3- 50 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 dimetoxifenil) piridina- 12,90 (bs, 1 H), 7,39 (d, J = 8,3 ,B-diamina Hz, 1 H), 7,36 (bs, 2 H), 7,15- 17,08 (m, 2 H), 7,76 (dd, J=7,2 Hz, 1,9 Hz, 1 H), 6,73 (bs, 2H), 6,02(d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H). 'SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 152,8, 151,4, 149,3, 146,8, 145,9, 128,6, 124,4, 122,8, 113,0, 104,5, 95,7, 60,2, 55,7. Cloridrato de 3-(24- B1 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): dimetoxifenil piridina- 5 12,91 (s, 1 H), 7,33 (d J= 8,4 ,B-diamina Hz, 1 H), 7,27 (bs, 2 H), 7,05 (d, J =8,3 Hz, 1 H), 6,70 (bs, 2H), 16,64 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 8,3 Hz, 2,4 Hz, 1H),5,98 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H). SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 160,7, 157,8, 151,0, 149,5, 146,3, 131,8, 115,5, 105,4, 105,1, 98,8, 95,4, 55,4, 55,3.
Nº — Nome Rendi- - RMN mento % 1p?º frifluoroacetato de 3- 30 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): (2-cloro-3- 5 13,03 (bs, 1 H), 7,90 (d, J = (trifluorometil) fenil) 7,8 Hz, 1 H), 7,66 (d, J= 6,9 Hz, piridina-2,6-diamina 1H), 7,62 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 17,43 (bs, 2 H), 7,42 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 6,94 (bs, 2 H), 6,04 (d, J=8,5Hz, 1H). SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 152,6, 149,5, 145,8, 136,8, 136,5, 131,8, 128,1, 127,8 (q, J = 5,5 Hz), 127,6, 123,0 (q, J= 273 Hz), 104,3, 95,8. rifluoroacetato de 3- 70 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): (3-cloro-2-metilfenil) 5 12,73 (bs, 1 H), 7,48 (d, J= piridina-2,6-diamina 8,0 Hz, 1 H), 7,37 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,33 (bs, 2H), 7,29 (t, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,12 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 6,74 (bs, 2 H), 6,03 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 2,14 (s, 3H). SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 152,7, 149,5, 146,0, 137,2, 135,6, 134,9, 130,0, 129,2, 128,0, 107,3, 96,3, 17,6. Cloridrato de 3-([1,1'- P8 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 bifenil]-2-il)piridina- 12,64 (bs, 1 H), 7,52-7,42 (m, 3 ,6-diamina H), 7,34-7,30 (m, 3 H), 7,27-7,20 (m, 5 H), 7,18 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,70 (bs, 2 H), 5,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H). SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6) 151,1, 149,0, 146,3, 141,7, 140,6, 133,0, 131,2, 130,5, 128,7, 128,5, 128,0, 127,9, 126,9, 107,6, 95,6.
a: Purificação por cromatografia flash de fase reversa (MeOH, H2O+ TFA 0,05 %) b: como um sal de cloridrato Exemplo 2: Preparação de 3-(furan-3-il)piridina-2,6-diamina, 3b (Método 2)
[00124] Um frasco de micro-ondas de 5 ml contendo uma barra de agitação de Teflon& foi carregado com: 3-iodopiridina-2,6-diamina (100 mg, 0,43 mmol, 1 eq.), ácido 3-furanborônico (57 mg, 0,51 mmol, 1,2 eq.), KCO3 (117,6 mg, 0,85 mmol, 2 eq.) seguido pela adição de Pd(OAc)2 ( 3,8 mg, 0,017 mmol, 0,04 eq.) e S-Phos (15,72 mg, 0,038 mmol, 0,09 eq.). Uma mistura de MeCN/H2O: 3/1 (0,2 mmol/mL) foi em seguida introduzida, o vaso foi evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido um total de 3 vezes). A mistura de reação foi em seguida tampada adequadamente e colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 100 ºC até a conversão completa do material de partida ser detectada (aproximadamente 4 horas). A mistura de reação foi em seguida concentrada sob vácuo, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de fase reversa (MeOH, H2O0+ TFA 0,05 %) para proporcionar 3b como um sólido amarelo após trituração em éter (50 mg, 67 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,05 (bs, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,79 (s, 1H), 7,64 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 7,36 (bs, 2 H), 6,91 (bs, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 6,06 (d, J= 8,6 Hz, 1 H). 1C-RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5 151,6, 148,9, 144,5, 143,7, 139,7, 119,3, 110,2, 99,1, 96,6.
[00125] Os Compostos 3a e 3c relatados na tabela 2 são prepara- dos seguindo o método de preparação geral de 3b.
Tabela 2: Nome Rendi- — RMN mento % rifluoroacetato de 3- 667 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): (furan-2-il)piridina-2,6- 5 12,83 (bs, 1 H), 7,83 (d, J= diamina 8,7 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J= 1,8 Hz, 0,6 Hz, 1 H), 7,48 (bs, 2H), 17,04 (bs, 2 H), 6,66 (dd, J = 3,4 Hz, 0,6 Hz, 1 H), 6,60 (dd, J = 3,4 Hz, 1,8 Hz, 1 H), 6,09 (d, J= 8,7 Hz, 1H). 'SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6) 152,2, 148,6, 147,8, 142,0, 141,8, 111,6, 105,6, 97,9, 97,2. Cloridrato de 3- 51 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): (benzofuran-2-il) piri- 5 13,17 (bs, 1 H), 8,01 (d J= dina-2,6-diamina 8,6 Hz, 1 H), 7,80 (bs, 2 H), 7,60 (m, 2 H), 7,46 (bs, 2 H), 7,27(m, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 6,16 (d, J= 8,6 Hz, 1 H). SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 157,9, 155,3, 154,8, 154,2, 138,7, 129,3, 123,6, 123,2, 120,4, 110,9, 100,5, 100,5, 99,0. à: Purificação por cromatografia flash de fase reversa (MeOH, H2O+ TFA 0,05 %) b: como um sal de cloridrato 2- Preparação de derivados de 3-heteroaril-2,6-diaminopiridina a partir de 3-lodo-2, 6-dicloropiridina (Método 3) Esquema 2 ' al HetB(OH), Nec Eon CN >CI K,CO, PAC! A(O) t4dioanolhio ' a | o 180ºC, 12h HNTNÊÔ NH? 1 3df
Tabela 2 Entrada Nº Het = Ar pendimênto % Rendméno % 1 3d JS 95 64 No 2 3e Cc 81 76
N 3 3f CC 68 54
N
[00126] Introdução de uma piridina na posição 3 falhou sob condi- ções anteriores (Pd(OAc)>, S-Phos). Entretanto, de acordo com o es- quema de reação acima, [3,4'-bipiridina]-2,6-diamina 3d-f pode ser preparado em uma sequência de duas etapas a partir de 3-lodo -2,6 dicloro piridina. Um método conveniente para a formação da ligação C- C na posição 3 envolve o uso de PdCl2(dppf)/K2CO; como O Sistema ca- talítico (Tetrahedron Lett, 2009, 50, 3081-83). a partir de |, uma reação do tipo Ullmann com o auxílio de NHOH e CuSOa, 5H20 levou à for- mação do bipiridina-2,6 diamina de fórmula geral 3d-f (J. Org. Chem, 1983, 48 (7), 1084-1091). Exemplo 3: Preparação de [3,4'-bipiridina]-2,6-diamina 3d (Método 3) Etapa 1: 2,6-dicloro-3,4'-bipiridina
[00127] Um frasco de micro-ondas de 5 ml contendo uma barra de agitação de Teflon& foi carregado com o 2,6-dicloro-3-iodopiridina co- mercial (200 mg, 0,71 mmol, 1 eq.), o ácido piridina-4-borônico (96,7 mg, 0,78 mmol, 1,1 eq.), KCO; (296 mg, 2,15 mmol, 3 eq.) seguido pela adição de PdCl2a(dppf) (58,4 mg, 0,071 mmol, 0,1 eq). A mistura de 1,4-dioxano/H20: 4/1 (50 mL) foi em seguida introduzido, o vaso foi evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido um total de 3 vezes). A mistura de reação foi em seguida tampada ade- quadamente e colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 70 ºC até a conversão completa do material de partida ser detectada (apro- ximadamente 16 horas). Depois da evaporação dos voláteis, o resíduo foi diluído com EtOAc, sucessivamente lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2S0O:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando EtOAc/heptano: 1/1 para proporcionar o composto título como um sólido branco (150 mg, 93 %).
[00128] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,69 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,61 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, H), 7,34 (d, J= 5,5 Hz, 2H).
[00129] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 150,5, 150,2, 148,4, 144,2, 141,5, 133,2, 124, 123,6. Etapa 2: Preparação de [3,4'-bipiridina]-2,6-diamina, 3d
[00130] Um frasco de micro-ondas de 10 ml contendo uma barra de agitação de TeflonO foi carregado com 2,6-dicloro-3,4'-bipiridina (75 mg, 0,33 mmol, 1 eq.), hidrato de sulfato de cobre (112,3 mg, 0,44 mmol, 1,33 eq.), NH3 aquoso (28 %, 4,5 mL, 100 eq.) e etanol (2,23 mL). A mistura de reação foi em seguida tampada adequadamente e colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 180 ºC durante 12 ho- ras. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água destilada (25 mL). Depois da extração com acetato de etila (3 x30 mL) os extratos combinados foram lavados com água destilada (3 x 20 mL), secados em sulfato de sódio e evaporados sob pressão re- duzida. O produto bruto foi purificado em sílica-gel usando EtOAc para proporcionar o composto título 3d como um sólido amarelo pálido (40 mg, 64 %).
[00131] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,48 (dd, J = 4,6 Hz, 1,4 Hz, 2 H), 7,38 (dd, J = 4,6 Hz, 1,4 Hz, 2 H), 7,18 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 5,85 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,77 (bs, 2 H), 5,39 (bs, 2H).
[00132] SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 159,0, 155,3, 149,7, 147,0, 139,3, 122,4, 104,6, 97,7.
[00133] 3,3'-bipiridina]-2,6-diamina, 3e. Seguindo o procedimento geral de preparação de 3d, 3e foi obtido como um sólido amarelo páli- do (47,4 mg, 76 %).
[00134] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,54 (d, J= 1,9 Hz, 1 H), 8,41 (dd, J = 4,6 Hz, 1,9 Hz, 1 H), 8,41 (dt, J = 7,9 Hz, 1,9 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 7,9 Hz, 4,6 Hz, 1 H), 7,08 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 5,84 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 5,64 (bs, 2 H), 5,23 (bs, 2 H).
[00135] "SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 158,7, 155,4, 149,0, 146,6, 139,6, 135,4, 135,3, 123,6, 104,3, 93,4.
[00136] 4'-metil-[3,4'-bipiridina]-2,6-diamina, 3f. Seguindo o proce- dimento geral de preparação de 3d foi obtido como um sólido amarelo (15 mg, 45 %).
[00137] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,41 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,17 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 7,03(d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,95 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 4,55 (bs, 2 H), 4,29 (bs, 2H), 2,19 (s, 3H).
[00138] *SC-RMN (125 MHz, CDCI3): 5 157,6, 154,9, 151,3, 149,0, 147,2, 140,9, 133,9, 125,5, 106,8, 98,2, 19,5. 3- Preparação de derivados de 3 (2-alcoxifenil)-2,6 diaminopiridina a partir de 2b : Métodos 4e 5 Esquema 3 Método 4: : RB NAL dah o. etapa 1 oH XX > BB etapa 2 * Ds 2 Os Método 5: Hon | NÓ NH, H2N" NT NH? ? 2 ROH, PPh ,, DIAD 204,h 2b: 2a THF, 16h
[00139] De acordo com o esquema acima 3, 3-(2-metoxifenil)-2,6 diaminopiridina 2b é desprotegido com BBr3 seguindo procedimento de literatura clássico. O fenol resultante 2a pode reagir com haletos de alquila na presença de NaH (Método 4) ou com um álcool apropriado sob condições de Mitsunobu padrão (Método 5) levando a derivados de 3 (2-alcoxi fenil)-2,6 diaminopiridina de fórmula geral 2e-f e 2h. Exemplo 4: Preparação de 3-(2-butoxifenil)piridina-2,6-diamina2e Etapa 1: Preparação de 2-(2,6-diaminopiridin-3-il)fenol 2a
[00140] 3-(2-metoxifenil)piridina-2,6-diamina — 2b (720 mg, 3,34 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em DCM (34 mL), e resfriado a -78 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio. Tribrometo de boro (1,0 M em DCM) (11,7 mL, 11,7 mmol, 3,5 eq.) foi adicionado gota uma gota durante 20 min, e a mistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 3h. A mistura resultante foi basificada em pH = 8 pela adição gota a gota de solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi removida, e o resíduo aquoso foi reextraído com EtOAc (15 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em Na2SO. e concentradas sob pressão reduzi- da. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usan- do EtOAc/heptano: 4/1 em seguida EtOAc puro para proporcionar 2a como um sólido branco (627 mg, 93 %).
[00141] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 9,46 (s, 1 H), 7,1 (td, J = 7,7 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J = 7,4 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 6,89 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 6,83 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 5,82 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 5,47 (s, 2H), 4,84 (s, 2H).
[00142] "O-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 156,7, 154,3, 154,1, 141,3, 131,3, 127,9, 125,2, 119,4, 115,8, 106,2, 96,7. Etapa 2: Preparação de 3-(2-butoxifenil)piridina-2,6-diamina 2e (Mé- todo 4)
[00143] Auma solução de 2-(2,6-diaminopiridin-3-il)fenol 2a (40 mg, 0,2 mmol, 1 eq.)) em DMF anidrosa (1 mL) foi adicionado NaH (7,6 mg, 0,3 mmol, 1,5 eq), e a mistura resultante foi agitada em TA sob argônio. Depois da 30 min, o 1-bromobutano correspondente (40,9 mg, 32 ul, 0,3 mmol, 1,5 eq.) foi adicionado, e a solução foi agitada por um adicional de 12 horas. Depois da evaporação dos voláteis, o resíduo foi diluído com EtOAc, sucessivamente lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO:,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando EtOAc/heptano: 2/1 para proporcionar 2e (44,1 mg, 86 % de rendimento) após preparação do sal de cloridrato correspon- dente.
[00144] H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 13,28 (s, 1 H), 7,39-7,33 (m, 4 H), 7,16 (d, J= 7,4 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,99 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,76 (bs, 2 H), 6,01 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,97 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,61 (qt, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,34 (sext, J = 7,3 Hz, 2 H), 0,87 (t, J=7,3Hz,3H).
[00145] "C-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 156,2, 151,2, 149,4, 146,2, 131,2, 129,5, 123,5, 120,7, 112,6, 105,1, 95,5, 67,4, 30,7, 18,7, 13,6. Exemplo 5: Preparação de 3-(2-isopropoxifenil)piridina-2,6-diamina 2f (Método 5)
[00146] Auma solução de 2-(2,6-diaminopiridin-3-il)fenol 2a (80 mg, 0,4 mmol, 1 eq.) em THF anidroso (3,77 mL) e em TA foram adiciona- dos trifenilfosfina (156,4 mg, 0,6 mmol, 1,5 eq.) e isopropanol (45 uL, 0,6 mmol, 1,5 eq.) seguido por adição de diisopropil éter de ácido azo- dicarboxílico (120 ul, 0,6 mmol, 1,5 eq.). A mistura resultante foi agi- tada em temperatura ambiente durante a noite, concentrada sob pres- são reduzida e purificada por cromatografia em sílica-gel usando EtO- Aclheptano: 4/1 para proporcionar 2f como um sólido branco (50 mg, 45 %) após preparação do sal de cloridrato correspondente.
[00147] H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,73 (s, 1 H), 740 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,35 (td, J = 7,8 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 7,30 (bs, 2 H), 7,16 (dd, J=7,4 Hz, 1,6Hz, 1 H), 7,10 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,99 (t, J= 7,4 Hz, 1 H), 6,67 (bs, 2 H), 6,01 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,56 (hept, J = 6,0 Hz, 1 H), 1,20 (d, J= 6,0 Hz, 6 H).
[00148] SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 155,1, 151,2, 149,2, 146,3, 131,5, 129,4, 124,3, 120,7, 114,3, 105,3, 95,6, 70,1, 21,9.
[00149] 3-(2-metoxietoxifenil)piridina-2,6-diamina, 2h: Seguindo o método geral 5 e a partir de 2a e 2-metoxietan-1-ol, 2h foi obtido como um sólido branco (76 mg, 52 %) após a preparação do sal de cloridrato correspondente.
[00150] *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,71 (s, 1 H), 7,42 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,36 (td, J = 7,8 Hz, 1,4 Hz, 1 H), 7,33 (bs, 2 H), 7,18 (td, J=7,4 Hz, 1,4 Hz, 1 H), 7,12 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,02 (tl J=7,4 Hz, 1 H), 6,71 (bs, 2 H), 6,02 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,13 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3 H).
[00151] *C-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 155,9, 151,3, 149,3, 146,4, 131,3, 129,5, 123,6, 121,0, 112,9, 105,1, 95,7, 70,2, 67,3, 58,2. 4- Preparação de derivados de 3 (2-alcoxi fenil)-2,6 diaminopiridi- na a partir de 3-lodo-2, 6-dicloropiridina: Método 6 Esquema 4 etapa 1 o A ne OM E OM, E Do A o Trama o TE o o Y o ms - . ” 70%C, 12h
[00152] Um método alternativo para a preparação de derivados de 2-alcoxi fenila da fórmula geral 2 é descrito no esquema 4. De acordo com o esquema de reação acima, derivados de 3 (2-alcoxi fenil)-2,6 diaminopiridina 2i-j podem ser preparados em uma sequência de três etapas a partir de 3-lodo-2,6 dicloropiridina comercialmente disponível. Uma reação de Suzuki-Miyaura na presença de ácido 2-hidroxi fenil borônico e com o auxílio de PdCl2(dppf)/K2CO; levou ao derivado de fenol correspondente. A alquilação do fenol com alcoóis apropriados sob condições de Mitsunobu seguido por uma reação do tipo Ullmann (CuSOa, 5H20 + NHOH) como descrito no esquema 4, levou aos deri- vados de alcóxi da fórmula geral 2 .
Exemplo 6: Preparação de 3-(2-(ciclopentilóxi)fenil)piridina-2,6- diamina, 2i, método 6 Etapa 1 : 2-(2,6-dicloropiridin-3-il)fenol
[00153] Um frasco de micro-ondas de 5 ml contendo uma barra de agitação de TeflonO foi carregado com o 2,6-dicloro-3-iodopiridina co- mercial (2,0 g, 7,16 mmol, 1 eq.) e o ácido 2-hidroxifenil borônico (1,08 g, 7,87 mmol, 1,1 eq.), KCO3 (2,97 g, 21,47 mmol, 3 eq.) seguido pela adição de PdCl2(dppf) (262 mg, 0,36 mmol, 0,05 eq). A mistura de 1,4- dioxano/H20: 4/1 (50 mL) foi em seguida introduzida, o vaso foi evacu- ado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido um total de 3 vezes). A mistura de reação foi em seguida tampada adequada- mente e colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 70 “ºC até a conversão completa do material de partida ser detectada (aproxima- damente 16 horas). Depois da evaporação dos voláteis, o resíduo foi diluído com EtOAc, sucessivamente lavado com salmoura e água. À camada orgânica foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando EtOAc/heptano: 1/2 para proporcionar o 2-(2,6- dicloropiridin-3-il)fenol esperado como um sólido branco (1,52 9, 88 %).
[00154] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,73 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,26 (t J=7,7 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,89 (t J=7,4 Hz, 1 H).
[00155] SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 154,4, 148,7, 147,3, 143,9, 133,4, 130,5, 130,1, 123,2, 123,0, 118,9, 115,7. Etapa 2: 2,6-dicloro-3-(2-(ciclopentilóxi)fenil)piridina
[00156] Seguindo o método de preparação para 2f (método 5, con- dições de Mitsunobu) e a partir de 2-(2,6-dicloropiridin-3-il)fenol (56,6 mg, 0,23 mmol, 1 eq.) e ciclopentanol (40,6 mg, 0,48 mmol, 2eg.), 2,6-
dicloro-3-(2-(ciclopentilóxi)fenil)piridina foi obtido como um óleo claro após uma purificação por cromatografia em sílica-gel (Eluant: AcO- Et/heptano : 1/9 ; 63,3 mg, 87 %).
[00157] H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,61 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,41 (td, J = 7,8 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J =7,5 Hz, 1,5 Hz, 1H),7,11 (d, JU = 8,3 Hz, 1 H), 7,02 (tl J=7,5Hz, 1H), 4,84 (m, 1 H), 1,86-1,77 (m, 2 H), 1,60-1,57 (m, 2 H), 1,52-1,48 (m, 4 H).
[00158] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 155,2, 150,1, 148,7, 142,7, 133,5, 130,9, 130,3, 126,2, 122,5, 120,2, 113,4, 79,9, 32,9, 24,2.
Etapa 3: 3-(2-(ciclopentilóxi)fenil)piridina-2,6-diamina 2i
[00159] Um frasco de micro-ondas de 10 ml contendo uma barra de agitação de Teflonêk foi carregado com o 2,6-dicloro-3-(2- (ciclopentilóxi)fenil)piridina (60 mg, 0,19 mmol, 1 eq.), hidrato de sulfa- to de cobre (65,6 mg, 0,26 mmol, 1,33 eq.), NH3 aquoso (28 %, 2,7 mL, 100egq.) e etanol (1,33 mL). A mistura de reação foi em seguida tampada adequadamente e colocada em um banho de óleo pré- aquecido a 180 ºC durante 24 horas. Depois de resfriar em temperatu- ra ambiente, a mistura foi vertida em água destilada (25 mL). Depois da extração com EtOAC (3 x 30 mL) os extratos combinados foram lavados com água destilada (3 x 20 mL), secados em sulfato de sódio e evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em Sílica-gel usando EtOAc-Heptano: 3/1 para proporcionar o : 3-(2- (ciclopentilóxi)fenil)piridina-2,6-diamina esperado 2i como um sólido branco (36,5 mg, 61 %) após a preparação do sal de cloridrato corres- pondente.
[00160] H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 13,08 (bs, 1 H), 7,37-733 (m, 4 H), 7,16 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,07 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 6,99 (t J= 7,2 Hz, 1 H), 6,69 (bs, 2 H), 6,00 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,81 (m, 1 H),
1,83-1,79 (m, 2 H), 1,68-1,64 (m, 2 H), 1,60-1,51 (m, 4 H).
[00161] "SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 155,1, 151,2, 149,3, 146,2, 131,3, 129,4, 124,2, 120,6, 114,0, 105,3, 95,5, 79,2, 32,2, 23,5.
[00162] 3-(2-(piperidin-1-il)etóxi)piridina-2,6-diamina 2j: Seguindo o método de preparação geral de 2i e usando 2-(2,6-dicloropiridin-3- iN)fenol e 2-(piperidin-1-il)etan-1-ol, 2j foi obtido como um sólido branco após tratamento com NH3 aquoso na presença de hidrato de sulfato de cobre (92 % e 26 % respectivamente para as etapas 2 e 3) e após a preparação do sal de dicloridrato correspondente.
[00163] H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 13,17 (s, 1 H), 10,63 (bs, 1 H), 7,43-7,40 (m, 4 H), 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,85 (bs, 2 H), 6,01 (d, J= 84 Hz, 1 H), 4,42 (t, J = 4,5 Hz, 2 H), 3,60 (m, 2 H), 3,37 (m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 1,74-1,65 (m, 6 H).
[00164] SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 155,3, 151,4, 149,3, 146,3, 131,6, 129,7, 123,4, 121,6, 112,5, 104,8, 95,6, 62,9, 54,8, 52,6, 22,3, 21,1. B5-Preparação de 3-Aril-N2-alquilpiridina-2,6-diamina a partir de 1j, por aminação redutiva de 4a (método 7).
[00165] De acordo com o esquema de reação acima 5, 1j é acilado sob procedimentos de literatura padrão levando a 4a. Um método con- veniente é o uso de anidrido acético na presença de piridina. A amina- ção redutiva de 4a com um aldeído adequado seguido por desprote- ção da porção acetila sob condição ácida produz derivados de 3-Aril N2 -alquil piridina 2,6 diamina da fórmula geral 5. Um método conveni- ente para a aminação redutiva envolve o uso de NaBH3;CN em Meta- nol.
Esquema 5 j Cc etapa 1 so Ac O, piridina HaN">NÊ NH? JJ etapa 2 | Sara" o a etapa 3 7 c a) H,SO, 20%, MeOH, 50ºC, 12h R= Me, Et, n-Bu, Bn NHRÓSNÔSN b) HA / ELO NHR SN ÔNHAC Entrada Nº R Etapa 2, Rendi- - Etapa 3, Rendi- mento % mento % 1 5a Me 68 76 2 5b Et 75 70 3 5c n-Bu 72 71 4 5d Bn 65 74 Exemplo 7: Preparação de 3-(2,3-diclorofenil)-N2-metilpiridina-2,6- diamina 5a, método 7 Etapa 1: Preparação de N-(6-amino-5-(2,3-diclorofenil)piridin-2- iN)acetamida 4a
[00166] Um frasco de fundo redondo contendo uma barra de agita- ção foi carregado com 3-(2,3-diclorofenil)-piridina-2,6-diamina 1j (500 mg, 1,97 mmol, 1 eq.) e piridina (2,1 mL). Anidrido acético (332 uL, 3,54 mmol, 1,8 eq.) foi em seguida adicionado, e a mistura foi agitada em TA até a conversão completa do material de partida ser detectada. A mistura de reação foi monitorada por análise por HPLC e foi concluí- da dentro de 2h e 30 min. Depois da evaporação dos voláteis, o resí- duo foi diluído com EtOAc e sucessivamente lavado com salmoura e água. A camada orgânica foi secada em Na>2S0O:, filtrada e concentra- da em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em síli- ca-gel usando um gradiente de 50 % a 75 % de EtOAc em heptano para proporcionar 4a como um sólido branco (547 mg, 94 %)
[00167] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,17 (bs, 1 H), 7,60 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 7,9 Hz, 1,8 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,24 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 7,7 Hz, 1,8 Hz, 1 H), 4,28 (s, 2 H), 2,14 (s, 3H).
[00168] 1SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 168,9, 154,3, 150,2, 141,0, 138,5, 134,2, 132,8, 130,5, 130,2, 128,0, 115,3, 103,7, 24,9. Etapa 2: N-(5-(2,3-diclorofenil)-6-(metilamino)piridin-2-il)acetamida
[00169] Um frasco de fundo redondo contendo uma barra de agita- ção foi carregado com N-(6-amino-5-(2,3-dicloro-fenil)piridin-2- i)>acetamida 4a (100 mg, 0,34 mmol, 1 eq.) em MeOH (10 mL) seguido pela adição de formaldeído (50,6 uL, 0,67 mmol, 2 eq.) e acético ácido (58 uL, 1 mmol, 3 eq.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. NaABH3CN (44,7 mg, 0,67 mmol, 2 eq.) foi em seguida adicionado, e a solução foi agitada por um adicional de 12 horas até a TLC mostrar o desaparecimento completo do derivado de aminopiridina de partida. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, e sucessivamen- te lavado com salmoura e água. A camada orgânica foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purifica- do por cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de 25 % a 30 % de acetato de etila em heptano para proporcionar o produto espera- do como um óleo claro (71 mg, 68 %).
[00170] H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,96 (s, 1 H), 7,64 (dd, J= 8,1 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,26 (dd, J =7,7 Hz, 1,4 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,57 (q, J = 4,6 Hz, 1 H), 2,76 (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 2,09 (s, 3 H).
[00171] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 168,6, 154,9, 150,0, 139,8, 138,6, 134,2, 133,1, 130,5, 130,4, 128,1, 115,7, 101,1, 28,7, 25,0. Etapa 3: 3-(2,3-diclorofenil)-N2-metilpiridina-2,6-diamina 5a
[00172] Um frasco de micro-ondas de 5 ml contendo uma barra de agitação de Teflon&O foi carregado com N-(5-(2,3-diclorofenil)-6- (metilamino)piridin-2-il)acetamida (65 mg, 0,21 mmol, 1 eq.) em MeOH (1,5 mL) seguido pela adição de H2SOa 20 % (1,3 mL). A mistura resul- tante foi em seguida agitada a 50 ºC durante 16 horas, e a reação foi resfriada em ta e basificada com NH.OH. A mistura de reação foi ex- traída duas vezes com EtOAc e sucessivamente lavada com salmoura e água. A camada orgânica foi secada em Naz2SO:, filtrada e concen- trada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em síilica-gel usando EtOAc/Hept: 1/1 para proporcionar um sólido branco claro (48,3 mg, 76 %) após a preparação do sal de cloridrato corres- pondente.
[00173] H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,50 (bs, 1 H), 7,71 (s, 2 H), 7,70 (dd, J = 8,0 Hz, 1,4 Hz, 1 H), 7,44 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J=7,7 Hz, 1,4 Hz, 1 H), 7,14 (bs, 1 H), 5,98 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 2,93 (d, J= 4,8 Hz, 3 H).
[00174] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 157,9, 155,4, 139,6, 139,5, 133,9, 133,4, 130,9, 129,8, 127,8, 109,4, 95,4, 28,7.
[00175] 3-(2,3-diclorofenil)-N2-etilpiridina-2,6-diamina 5b. Seguindo o método geral 7 e a partir de 4a e acetaldeído, 5b foi obtido como um sólido.
[00176] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,48 (d, uy =7,9 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 7,25-7,22 (m, 1 H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,89 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 4,31 (bs, 2 H), 3,86 (bs, 1 H), 3,42 (m, 2 H), 1,15 (t J=7,2Hz, 3H).
[00177] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 157,8, 154,8, 139,8, 139,7, 134,0, 133,4, 131,0, 129,8, 127,9, 109,3, 95,4, 36,4, 15,5.
[00178] —N2-butil-3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina 5c. Seguin- do o método geral 7 e a partir de 4a e butiraldeído, 5c foi obtido como um sólido branco após a preparação do sal de cloridrato correspon-
dente.
[00179] H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,57 (bs, 1 H), 7,76 (bs, 2 H), 7,69 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,30 (d, J= 7,7 Hz, 1 H), 7,09 (bs, 1 H), 5,95(d, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,34 (m, 2 H), 1,48 (m, 2 H), 1,31 (m, 2 H), 0,87 (t, J=7,2Hz, 3H).
[00180] *C-RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5 152,8, 148,0, 144,8, 136,0, 132,4, 132,3, 131,5, 130,5, 128,7, 105,9, 93,9, 41,5, 30,8, 19,2, 13,7.
[00181] N2-benzil-3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina 5d. Se- guindo o método geral 7 e a partir de 4a e benzaldeído, 5d foi obtido como um sólido branco após a preparação do sal de cloridrato corres- pondente.
[00182] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,01 (bs, 1 H), 7,82 (bs, 2 H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,59 (bs, 1 H), 7,45 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,38-7,31 (m, 6 H), 7,25 (m, 1 H), 6,01(d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,74(d, J = 5,4 Hz, 2H).
[00183] *SOC-RMN (101 MHz, DMSO): 5 152,9, 147,9, 145,0, 137,6, 135,9, 132,6, 132,3, 131,5, 130,7, 128,8, 128,3, 127,2, 127,1, 106,2, 95,0, 44,5. 6-Preparação de 3-Aril-N2-alquilpiridina-2,6-diamina a partir de 6- fluoropiridin -2-amina (método 8)
[00184] Um método alternativo para a preparação de 3-bromo-N2- alquilpiridina-2,6 diamina da fórmula geral 5 envolve o uso do 5-bromo- 6-fluoropiridin-2-amina facilmente disponível. De acordo com procedi- mento bem conhecido na técnica, a substituição aromática nucleofílica do fluoreto com aminas apropriadas pode ser realizada em DMSO sob irradiações de micro-ondas (160 ºC, 30 min) ou a 100 ºC durante 24h. Os derivados de diaminopiridina resultantes também reagem com áci- dos borônicos adequados para produzir derivados de 3-Aril-N2- alquilpiridina-2, 6 diamina da fórmula geral 5. Um método conveniente envolve o uso de Pd(PPh3)a na presença de K2CO;3 em uma mistura de tolueno/EtoOH/H2O. Esquema 6 com ee RB dl um 180%, somin Entrada Nº R R Rendimento %, Rendimento %, etapa 2 etapa 3 1 5e i-Pr H 81 37 2 5f (CH2)2-Ph H 83 53 3 59 (CH>)-OMe H 72 58 4 5h VV) H 86 54 5i O. - 58 1 *NRR' onde R e R' formam um carbociclo com N, isto é, piperíidina —|| Exemplo 8: Preparação de 3-(2,3-diclorofenil)-N2-fenetilpiridina- 2,6-diamina 5f Etapa 1: 5-bromo-6-fluoropiridin-2-amina
[00185] Uma solução de 6-fluoro-piridin-2-ilamina comercialmente disponível (1,0 g, 8,74 mmol, 1 eq.) em acetonitrila (44 mL), protegida da luz e sob atmosfera de nitrogênio, foi deixada agitar a O ºC antes de adicionar uma solução de N-bromossuccinimida (0,79 g, 8,74 mmol, 1 eq.) em acetonitrila (19 mL) durante 30 min. Depois da adição comple- ta, a solução resultante foi agitada durante uma adicional de 2h e 30 min. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão re- duzida, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc, sucessivamente lavado com salmoura e água. A camada orgânica foi secada em Na2SO:, fil- trada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cro- matografia de coluna flash usando um gradiente de 25 % a 50 % de EtOAc em heptano para produzir 5-bromo- 6-fluoro-piridin-2-ilamina
(1,45 g, 91 %) como um sólido branco.
[00186] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,55 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,22 (dd, J = 8,3 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 4,70 (bs, 2H).
[00187] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 158,8 (d, J = 235 Hz), 156,7 (d, J = 16 Hz), 144,9 (d, J = 2,9 Hz), 106,7 (d, J = 5,0 Hz), 89,4 (d, J = 38 Hz). Etapa 2 : 3-bromo-N2-fenetilpiridina-2,6-diamina
[00188] “Um frasco de micro-ondas de 2 mL contendo uma barra de agitação de TeflonO foi carregado com 5-bromo-6-fluoropiridin-2-amina (50 mg, 0,26 mmol, 1 eq.), fenetilamina (127 mg, 1,0 mmol, 4 eq.), trie- tilamina (72 ul, 0,52 mmol, 2 eq.) e DMSO anidroso (0,2 mL). A mistu- ra de reação foi em seguida tampada adequadamente e colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 100 ºC até a conversão completa do material de partida ser detectada (aproximadamente 24 horas). A solu- ção resultante foi em seguida diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (15 mL) e salmoura (15 mL), secados em Na>zSO; e filtraos. O filtrado foi evaporado em vácuo, e o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna flash em sílica-gel usando EtOAc/heptano: 1/3 para produzir o produto título como um óleo amarelo (63,6 mg, 83 %).
[00189] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,28-7,25 (m, 2 H), 7,21-7,15 (m, 4 H), 5,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,8 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,14 (bs, 2 H), 3,59 (q, J = 6,7 Hz, 2 H), 3,59 (t, J=7,0 Hz, 2H).
[00190] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 156,9, 153,6, 141,1, 139,9, 129,1, 128,7, 126,5, 97,4, 92,6, 43,1, 36,2. Etapa 3:3-(2,3-diclorofenil)-N2-fenetilpiridina-2,6-diamina, 5f
[00191] Um frasco de micro-ondas de 5 ml! contendo uma barra de agitação de TeflonO foi carregado com 3-bromo-N2-fenetilpiridina-2,6- diamina (60 mg, 0,20 mmol, 1 eq.), ácido 2,3-dicloro fenilborônico (47 mg, 0,24 mmol, 1,2 eq.), Na2CO;3 (65,6 mg, 0,60 mmol, 3 eq.) seguido pela adição de uma mistura de Tolueno/EtoH/H2O: 6/1/1 (0,1 mmol/mL). O vaso foi evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido um total de 3 vezes) e Pa(PPh3)a (12,0 mg, 0,0103 mmol, 0,05 eq.) foi introduzido. A mistura de reação foi em se- guida tampada adequadamente e colocada em um banho de óleo pré- aquecido a 100 ºC até a conversão completa do material de partida ser detectada. A mistura de reação foi monitorada por análise por HPLC e foi geralmente concluída dentro de 4horas de 30 min. A mistura de re- ação foi em seguida concentrada sob vácuo, e o produto bruto foi puri- ficado por cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de 25 % a 70 % de acetato de etila em hexano para proporcionar o produto espe- rado 5f como um sólido amarelo claro (42,8 mg, 53 %) após a prepa- ração do sal de cloridrato correspondente.
[00192] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,60 (bs, 1 H), 7,70 (bs, 2 H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,29-7,28 (m, 4 H), 7,23-7,20 (m, 2 H), 7,02 (bs, 1H) , 5,97 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,52 (m, 2 H), 2,82 (m, 2H).
[00193] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 157,8, 154,3, 139,8, 139,7, 139,2, 133,9, 133,3, 130,7, 129,8, 129,0, 128,6, 127,7, 126,3, 109,3, 95,6, 42,8, 36,0.
[00194] 3-(2,3-diclorofenil)-N2-isopropilpiridina-2,6-diamina, 5e foi obtido seguindo o método geral 8, a partir de 5-bromo-6-fluoropiridin-2- amina e isopropilamina para a etapa 2, e ácido 2,3-Cl2Ph borônico pa- ra a etapa 3 como um sólido branco (46 mg, 37 %), após a preparação do sal de cloridrato correspondente.
[00195] —1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,71 (bs, 1 H), 7,84 (bs, 2 H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,34-7,30 (m, 2 H), 6,74 (bs, 1H) , 5,96 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 1,14 (m, 6 H).
[00196] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 157,8, 154,2, 139,8, 139,7, 133,9, 133,2, 130,9, 129,7, 127,8, 109,3, 95,3, 42,5, 23,4, 23,3.
[00197] 3-(2,3-diclorofenil)-N2-(2-metoxietil)piridina-2,6-diamina, 59 foi obtido seguindo o método geral 8, a partir de 5-bromo-6- fluoropiridin-2-amina e 2-metoxietan-1-amina para a etapa 2, e ácido 2,3-Cl2Ph borônico para a etapa 3 como um sólido (46 mg, 58 %), após a preparação do sal de cloridrato correspondente.
[00198] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,48 (bs, 1 H), 7,70 (d, J =7,9 Hz, 1 H), 7,69 (bs, 2 H), 7,44 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,36 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,07 (bs, 1H) , 5,99 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 3,57 (m, 2 H), 3,44 (m, 2 H), 3,25 (s, 3 H).
[00199] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 157,7, 154,6, 139,8, 139,5, 133,9, 133,3, 130,8, 129,8, 127,8, 109,5, 95,8, 71,9, 58,8, 41,1.
[00200] — 3-(2,3-diclorofenil)-N2-(2-(piperidin-1-il)etil)piridina-2,6- diamina, 5h foi obtido seguindo o método geral 8, a partir de 5-bromo- 6-fluoropiridin-2-amina e 2-(piperidin-1-il)etan-1-amina para a etapa 2, e ácido 2,3-ClPh borônico para a etapa 3 como um sólido (59 mg, 54 %), após a preparação do sal de cloridrato correspondente.
[00201] H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,24 (bs, 1 H), 10,14 (bs, 1H), 7,85 (bs, 2 H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,43 (tl, J=7,8 Hz, 1 H), 7,34 (bs, 1 H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,04 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 3,80 (m, 2 H), 3,66 (m, 4 H), 3,21 (m, 2 H), 2,98 (m, 2 H), 1,75 (m, 4 H).
[00202] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 157,9, 155,0, 139,8, 139,3, 133,7, 133,3, 130,9, 129,5, 127,7, 109,6, 95,2, 57,3, 54,2, 38,2, 26,2, 24,6.
[00203] 5-(2,3-diclorofenil)-6-(piperidin-1-il)piridin-2-amina, 5i foi ob- tido seguindo o método geral 8, a partir de 5-bromo-6-fluoropiridin-2- amina e piperidina para a etapa 2, e ácido 2,3-Cl2Ph borônico para a etapa 3 como um sólido (17 mg, 11 %), após a preparação do sal de cloridrato correspondente.
[00204] —H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,03 (bs, 1 H), 7,93 (bs, 1 H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,46 (t JU = 7,8 Hz, 1 H), 7,42 (bs, 1 H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,33 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,05 (m, 4 H), 1,45-1,35 (m, 6 H).
[00205] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 159,4, 157,0, 142,4, 142,2, 133,6, 131,8, 130,1, 128,6, 127,2, 113,8, 99,2, 49,9, 26,0, 24,9. 7- Preparação de N2-alquil-5-arilpiridina-2-amina 6: método 9 qa a Lu, 6
[00206] Os compostos da fórmula geral 6 podem ser preparados por uma reação de Suzuki-Miyaura usando tetracis de paládio na pre- sença de K2CO;3 de acordo com procedimentos conventionais entre um ácido borônico, e o haleto de heteroarila apropriado. O posterior pode ser comercialmente disponibilizado ou obtido por halogenação dos de- rivados de 2-amino-6-alquil-piridina correspondentes. Além disso, es- ses derivados de 2-amino-6-alquil-piridina podem ser sintetizados usando procedimentos bem descritos. Em particular, a preparação de derivados de 2-amino 6-alquil-piridina é descrita no esquema 7. Preparação de derivados de 2-amino-6-alquil piridina, esquema 7 Ser a etapab etapac X=CioaBr — Tolueno 120C,3h Ao 80%, 1 nuit cepa | een çaa, cos Soo oO e O “Qua EE qa Es TeluenofH3O, 80%C, 12n . etapa h E
[00207] Uma primeira via envolveu a ciclocondensação do 6-cloro-2 aminopiridina comercialmente disponível com 2,5-butanodiona na pre-
sença de uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônico (Synthesis, 2007, 17, 2711-2719). O 6-cloro 2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il- piridina resultante foi em seguida tratado com um reagente Grignard (RMgX) em THF seco na presença de acetilacetonato de ferro (III) e 1- metil-2 pirrolidinona (NMP) (J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 13856- 1313863). O composto resultante pode ser diretamente convertido ao 2-amino-6-alquil-piridina por tratamento com cloridrato de hidroxil ami- na. Os derivados de 6-cicloalquil-2-amino-piridina foram preparados como apresentado na via 2, esquema 7 usando uma reação de aco- plamento cruzado de Suzuki entre o N-(6-Bromopiridin-2-il)pivalamida e cicloalquil-trifluoroborato de potássio na presença de acetato de pa- ládio e RuPhos. Desproteção da porção pivaloíla foi realizada sob condições ácidas. Finalmente, a reação de O-alquilação do 6-bromo- piridin-2-il-netanol comercialmente disponível com haletos de alquila apropriados leva a 6-alcoximetil aminopiridinas após uma reação de acoplamento cruzado de Ullmann, como descrito no esquema 7 (via 3). Preparação de derivados de 6-alquil-2amino-piridina não comer- cialmente disponíveis Preparação de 6-propilpiridin-2-amina: Etapa a: 2-cloro-6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)piridina
[00208] “Uma solução de 6-cloropiridin-2 amina comercialmente dis- ponível (1,0 g, 7,78 mmol, 1 eq.), 2,5-butanodiona (1,06 g, 9,33 mmol, 1,2 eq.) e p- mono-hidrato de ácido toluenossulfônico (9 mg, 0,093 mmol, 0,01 eq.) em tolueno (10 mL) foi aquecida a 120 ºC com remo- ção azeotrópica de água durante cerca de 3 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura resultante foi diluída com EtOAc (10 mL), lavada sucessivamente com uma solução saturada de NaHCO;, água e salmoura. A fração orgânica foi em seguida secada com Na2SO2. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob vá- cuo, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando uma EtOAc/heptano: 1/8 como eluente para proporcionar o produto esperado 2-cloro-6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)piridina (1,542 g, 96 %).
[00209] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,76 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,88 (s, 3 H), 2,14 (s, 6 H).
[00210] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 151,9, 150,6, 140,3, 128,9, 122,8, 120,2, 107,7, 13,5. Etapa b: 2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-i1)-6-propilpiridina:
[00211] Um frasco de fundo redondo (secado ao forno e sob Argô- nio) contendo uma barra de agitação foi carregado com 2-cloro-6-(2,5- dimetil-1H-pirrol-1-il)piridina (300 mg, 1,45 mmol, 1 eq.), 1-metil-2- pirrolidona (1,26 mL, 13 mmol, 9 eq.), Fe(acac)3 (25,63 mg, 0,07 mmol, 0,05 eq.) e THF seco (7,5 mL). A mistura resultante foi resfriada a 0 ºC e uma solução a 2M de cloreto de n-propilmagnésio em dietil éter (1,09 mL, 2,18 mmol, 1,5 eq.) foi adicionada gota a gota. Depois do fim da adição, a mistura foi agitada em TA durante 1h . A reação foi interrom- pida bruscamente com solução saturada de NHaCI (5 mL) e extraída duas vezes com dietil éter. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura e água. A camada orgânica foi secada em Na2SO:, , filtrada e evaporada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando EtOAc/heptano (98:2) como eluante. 2-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-6-propilpiridina foi obtido como um óleo amarelo (235 mg, 76 %).
[00212] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,70 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,12 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 5,88 (s, 2H), 2,79 (t, J= 7,5 Hz, 2 H), 2,12 (s, 6 H), 1,78 (sext, J = 7,5 Hz, 2 H), 0,95 (t, J=7,5
Hz, 3H).
[00213] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 162,6, 151,6, 138,1, 128,7, 121,5, 119,1, 106,9, 40,2, 23,1, 14,0, 13,4. Etapa c: 6-propilpiridin-2-amina:
[00214] “Uma solução de 2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-6-propilpiridina (235 mg, 1,1 mmol, 1 eq.) em uma mistura de etanol /água : 3/1 (4,2 mL) e cloridrato de hidroxilamina (385,2 mg, 5,5 mmol, 5 eq.) foi aque- cida a 100 ºC durante cerca de 16 horas, resfriada em temperatura ambiente e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca- da em Na>2SO:;, filtrada e evaporada em vácuo. O produto bruto foi pu- rificado por cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de 50 % a 75 % de acetato de etila em heptano para proporcionar 6- propilpiridina-2 amina como um sólido.
[00215] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,33 (t, J =7,7 Hz, 1 H), 6,49 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 6,31 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 4,50 (bs, 2 H), 2,57 (tl, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,69 (sext, J = 7,5 Hz, 2 H), 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3 H).
[00216] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 160,9, 158,3, 138,3, 112,6, 106,0, 40,2, 23,1, 14,1 Preparação de 6-ciclopropilpiridin-2-amina: Etapa d : N-(6-Bromopiridin-2-il)pivalamida:
[00217] A uma mistura de 6-bromo-piridin-2-ilamina (1,0 g, 6 mmol, 1 eq.) e DIEA (2,07 mL, 11,85 mmol, 2,05 eq.) em diclorometano (8,6 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de pivaloíla (0,75 mL, 6,07 mmol, 1,05 eq.) a 0 ºC, e a mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante 4h. A mistura de reação foi lavada com água, secada em sulfato de sódio e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando EtOAc/heptano: 1/1 para pro- porcionar o produto esperado N-(6-bromopiridin-2-il)pivalamida como um sólido branco (1,49 g, 99 %).
[00218] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,18 (d, uy = 8,2 Hz, 1 H), 7,94 (bs, 1 H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 1,27 (s, 9 H).
[00219] *O-RMN (101 MHz, CDCI3) 5 177,3, 151,9, 140,8, 139,3, 123,6, 112,5, 40,1, 27,6. Etapa e: N-(6-Ciclopropil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida:
[00220] Um frasco de micro-ondas de 20 mL (secado ao forno e sob Argônio) contendo uma barra de agitação de TeflonO foi carregado com N-(6-Bromopiridin-2-il)pivalamida (200 mg, 0,78 mmol, 1 eq.), ci- clopropiltrifluoroborato de potássio (172,7 mg, 1,16 mmol, 1,5 eq.), K2C0O; (322,5 mg, 2,33 mmol, 3 eq.), Ru-Phos (29,04mg, 0,062 mmol, 0,08eq.), tolueno (4,5 mL e H2O (0,45 mL). O vaso foi evacuado e re- carregado com nitrogênio (este processo foi repetido um total de 3 ve- zes), em seguida Pd(OAc)2 (7,13 mg, 0,031 mmol, 0,04 eq.) foi intro- duzido. A mistura de reação foi em seguida tampada adequadamente e colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 80 ºC até a conver- são completa do material de partida ser detectada (aproximadamente 18h). A solução resultante foi em seguida diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (15 mL) e salmoura (15 mL), secados em Na2SO4 e filtrados. O filtrado foi evaporado em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel (EtOAc/ hep- tano : 1/4) para produzir o produto título como um óleo claro (100 mg, 59 %).
[00221] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,95 (d, y = 8,2 Hz, 1 H), 7,81 (bs, 1 H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 1,92 (at, J =6,5 Hz, 1 H), 1,29 (s, 9 H), 0,92 (m, 2 H), 0,91 (m, 2H).
[00222] 1SC-RMN (101 MHz, CDCI3) 5 177,1, 161,5, 151,2, 138,3, 117,0, 110,4, 39,9, 27,7, 17,0, 9,6.
Etapa f :
[00223] G6-ciclopropilpiridin-2-amina: A uma solução de N-(6- Ciclopropil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (92 mg, 0,42 mmol, 1 eq.) em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado HCI (12 N, 0,5 mL). A mistu- ra foi agitada durante 24 horas a 100 ºC. Depois de resfriar a 25 ºC, o pH da mistura de reação foi ajustado com NaOH para obter o pH = 9. A solução foi diluída com acetato de etila (120 mL) e lavada com bi- carbonato de sódio aquoso saturado (2 x 30 mL). Em seguida, a ca- mada orgânica foi azeotropada com tolueno (10 mL) para proporcionar 6-ciclopropilpiridin-2-amina como um óleo claro (56 mg, 100 %).
[00224] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,43 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 6,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,35 (bs, 2 H), 1,86 (m, 1 H), 0,91-0,83 (m, 4 H).
[00225] SC-RMN (101 MHz, CDCI3) 5 161,5, 158,2, 137,8, 111,0, 105,3, 17,0, 9,1. Preparação de 6-(metoximetil)piridin-2-amina: Etapa q: 2-bromo-6-metoximetil-piridina
[00226] Sob nitrogênio, uma solução de (6-bromo-piridin-2-il)- metanol (300 mg, 1,53 mmol, 1 eq.) em tetra-hidrofurano anidroso (1 mL) foi adicionado gota a gota a uma suspensão em agitação de hidre- to de sódio (dispersão em óleo 60 %, 44,1 mg, 1,84 mmol, 1,2 eq.) em tetra-hidrofurano anidroso (2 mL) resfriado a O *C. Depois que a evolu- ção de gás cessou, iodeto de metila (143 ul, 2,23 mmol, 1,5 eq.) foi adicionado gota a gota. A mistura foi permitida aumentar em tempera- tura ambiente durante 1 hora. A reação foi interrompida bruscamente por adição de H2O frio (5 mL) e diluída com salmoura (5 mL) e extraída com EtOAc (20 mL), e a camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel
(EtOAc/ heptano 1/5) para produzir o produto título como um óleo claro (286 mg, 92 %).
[00227] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,52 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,52 (s, 2H), 3,43 (s, 3 H).
[00228] 1SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 160,4, 141,5, 139,2, 126,8, 120,0, 74,8, 59,1. Etapa h: 6-(metoximetil)piridin-2-amina:
[00229] Um frasco de micro-ondas de 50 ml! contendo uma barra de agitação de TeflonO& foi carregado com 2-bromo-6-metoximetil-piridina (211 mg, 1,04mmol, 1 eq.), hidrato de sulfato de cobre (352 mg, 1,39 mmol, 1,33 eq.), NH3 aquoso (28 %, 8 mL, 55 eq.) e etanol (2 mL). À mistura de reação foi em seguida tampada adequadamente e colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 180 ºC durante 18 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água destilada (25 mL). Depois da extração com acetato de etila (3 x30 mL), os extratos combinados foram lavados com água destilada (3 x 20 mL), secados em sulfato de sódio e evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em sílica-gel usando um gradiente de 60 % a 75 % de EtOAc em heptano para proporcionar o produto esperado 6-(metoximetil)piridin-2-amina como um óleo amarelo (84 mg, 58 %)
[00230] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,70 (bs, 1 H), 6,38 (bs, 1 H), 4,49 (bs, 2 H), 4,35 (s, 2 H), 3,42 (s, 3 H).
[00231] SC-RMN (101 MHz, CDCI3) 5 158,2, 156,6, 138,4, 111,8, 107,7, 75,7, 58,9.
[00232] Os compostos não comercialmente disponíveis em mãos, exemplos 6 foram preparados seguindo o método 9 descrito no es- quema 8 Preparação de N2-alquil -5-arilpiridina-2-amina (6): método 9
Esquema 8 etapa 1 etapa 2 OO es SB Rc, O. RN NH meoNorMeoH RN NH RONÊDNH? EtOH/tolueno/H2O, 3h 6 R = Me, Et, CH ,OMe, CF ,, n-Pr, i-Pr, c-Pr... etc rendimentorendimento % % 1 6a Br H 2, 3-Cl2-Ph 85 49 6 6b | Me 2,3-Cl-Ph 58 69 3 6c Br Et 2, 3-Cl2-Ph 84 34 4 6d Br Et 2-OMe-Ph 84 72 6 6e Br CHrOMe 2-OMe-Ph 100 50 6 6f Br CF; —2-OMe-Ph 100 76 7 6g Br n-Pr 2-OMe-Ph 47 68 8 6h Br i-Pr —2-OMe-Ph 71 73 9 6i Br c-Pr 2-OMe-Ph 46 64 Exemplo 9: Preparação de 5-(2-metoxifenil)-6-propilpiridin-2- amina, 6 gq Etapa 1: Preparação de 5-bromo 6-propil 2-amina
[00233] A uma solução de 6 propilpiridina-2 amina (100 mg, 0,73 mmol, 1 eq.) em metanol (2,5 mL) resfriada por um banho de gelo foi adicionado NBS (137 mg, 1,05 eq.). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora e em seguida concentrada. A purificação por cromato- grafia flash (EtOAc/heptano: 1/4) proporcionou o composto título (74 mg, 47 %)
[00234] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,20 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,41 (bs, 2 H), 2,71 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,67 (sext, J=7,7 Hz, 2H), 0,96 (t, J= 7,4 Hz, 3 H).
[00235] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 158,8, 157,0, 141,7, 108,7, 107,8, 39,5, 22,2, 14,2. Etapa 2: 5-(2-metoxifenil)-6-propilpiridin-2-amina, 6 g
[00236] Um frasco de micro-ondas de 5 ml contendo uma barra de agitação de TeflonO foi carregado com 3-bromo 6-propil 2-amina (74 mg, 0,34 mmol, 1 eq.), ácido 2-metoxifenilborônico (62,74 mg, 0,41 mmol, 1,2 eq.), Na2CO;3 (110 mg, 1 mmol, 3 eq.) seguido pela adição de uma mistura de Tolueno/EtoH/H2O: 2,5/0,5/0,5 (0,1 mmol/mL). O vaso foi evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi re- petido um total de 3 vezes) e Pd(PPh3)a (20,1 mg, 0,017 mmol, 0,05 eq.) foi introduzido. A mistura de reação foi em seguida tampada ade- quadamente e colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 120 “C até a conversão completa do material de partida ser detectada. A mis- tura de reação foi monitorada por análise por HPLC e foi geralmente concluída dentro de 4 horas. A mistura de reação foi em seguida con- centrada sob vácuo, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando EtOAc/heptano: 1/3 para proporcionar o produto esperado 6g como um sólido branco (65,2 mg, 68 %) após a prepara- ção do sal de cloridrato correspondente.
[00237] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,10 (s, 1 H), 7,90 (bs, 2 H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,14 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,04 (t J=7,4 Hz, 1 H), 6,88 (d, J= 8,9 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 2,48 (m, 2 H), 1,55 (sext, J = 7,3 Hz, 2H), 0,73 (t, J=7,3 Hz, 3 H).
[00238] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 158,8, 157,3, 157,1, 140,2, 131,7, 129,5, 128,7, 123,6, 120,6, 110,9, 105,7, 55,5, 37,6, 22,9, 14,3.
[00239] —5-(2,3-diclorofenil)piridin-2-amina, 6a. Seguindo o método geral 9 e a partir de 5-bromopiridin-2-amina e ácido 2,3-Cl2Ph borôni- co, 6a foi obtido como um sólido branco (82 mg, 49 %).
[00240] —1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,14 (d, Jy = 2,2 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,5 Hz, 2,2 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J=7,5 Hz, 2,2 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,60 (bs, 2H).
[00241] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 157,8, 148,0, 139,8, 138,9,
133,8, 131,5, 129,5, 129,3, 127,3, 125,5, 107,7.
[00242] —5-(2,3-diclorofenil)-6-metilpiridin-2-amina, 6b. Seguindo o método geral 9 e a partir de 5-iodo-6-metilpiridin-2-amina e ácido 2,3- Cl2Ph borônico, 6b foi obtido como um sólido (60 mg, 69 %)
[00243] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,61 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,38 (t, J =7,7 Hz, 1 H), 7,26 (d, JU = 7,3 Hz, 1 H), 7,12 (d, JU = 8,2 Hz, 1 H), 6,34 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,04 (bs, 2 H), 2,01 (s, 3 H).
[00244] *O-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 157,6, 154,3, 141,2, 140,2, 139,4, 133,1, 129,8, 129,5, 126,9, 124,3, 105,6, 22,0.
[00245] —5-(2,3-diclorofenil)-6-etilpiridin-2-amina, 6c. Seguindo o mé- todo geral 9 e a partir de 5-bromo-6-etilpiridin-2-amina e ácido 2,3- ChbPh borônico, 6c foi obtido como um sólido branco (43,5 mg, 34 %) após a preparação do sal de cloridrato correspondente.
[00246] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,36 (s, 1 H), 8,07 (bs, 2 H), 7,76 (m, 2 H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J=7,7 Hz, 1,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 2,54 (m, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 1,11 (tJ= 7,6 Hz, 3H).
[00247] *O-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 159,4, 158,0, 141,5, 139,5, 133,5, 132,9, 130,1, 129,7, 127,2, 124,1, 105,7, 28,8, 13,8.
[00248] 6-etil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6d. Seguindo o mé- todo geral 9 e a partir de 5-bromo-6-etilpiridin-2-amina e ácido 2-OMe- Fenil borônico, 6d foi obtido um sólido branco (80,9 mg, 72 %) após a preparação do sal de cloridrato correspondente.
[00249] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,16 (s, 1 H), 7,94 (bs, 2 H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,43 (td, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1 H), 7,18 (dd, Jy = 7,4 Hz, 1,7 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,05 (tl, J=7,4 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 2,50 (m, 2 H), 1,12 (t, J=7,6Hz,3H).
[00250] SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 160,0, 157,4, 157,1, 140,2, 131,7, 129,5, 128,7, 123,2, 120,6, 110,9, 105,7, 55,5, 28,9, 13,9.
[00251] — 5-(2-metoxifenil)-6-(trifluorometóxi)piridin-2-amina, 6f. Se- guindo o método geral 9 e a partir de 5-bromo-6-(trifluorometóxi)piridin- 2-amina e ácido 2-OMe-Fenil borônico, 6f foi obtido como um sólido branco (96,6 mg, 76 %) após a preparação do sal de cloridrato corres- pondente.
[00252] —1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,75 (bs, 3 H), 7,35 (td, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 7,3 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,04 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,97 (t, J=7,4 Hz, 1 H), 6,71 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H).
[00253] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 157,1, 144,0, 143,7, 142,7, 131,0, 129,5, 127,0, 123,1, 122,1 (q, J = 276 Hz), 120,3, 111,2, 110,8, 55,6.
[00254] — G6-isopropil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6 h. Seguindo o método geral 9 e a partir de 5-bromo-6-isopropilpiridin-2-amina e ácido 2-OMe-Fenil borônico, 6h foi obtido como um sólido branco (100 mg, 73 %) após a preparação do sal de cloridrato correspondente.
[00255] —1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,91 (bs, 1 H), 8,24 (bs, 2 H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,17 (d, J= 7,3 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,04 (t J = 7,3 Hz, 1 H), 6,88 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 2,77 (hept, J = 7,0 Hz, 1 H), 1,29 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 1,22 (d, J=7,0 Hz, 3 H).
[00256] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 163,6, 157,6, 157,2, 140,0, 131,7, 129,8, 128,6, 122,6, 120,6, 110,8, 105,6, 55,5, 32,0, 22,9, 21,8. Exemplo 10: 6-ciclopropil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina 6i Etapa 1: Preparação de 5-bromo-6-ciclopropilpiridin-2-amina
[00257] A uma solução de 6-ciclopropilpiridin-2-amina (85 mg, 0,63 mmol, 1 eq.) em metanol (2,3 mL) e resfriada por um banho de gelo foi adicionado NBS (118 mg, 1,05 eq.). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora e em seguida concentrada. A purificação por cromato- grafia flash (ACOEt/heptano : 1/4) proporcionou o composto título (63 mg, 46 %)
[00258] —1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,42 (d, uy = 8,6 Hz, 1 H), 6,12 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,27 (bs, 2 H), 2,35 (m, 1 H), 0,97 (m, 2 H), 0,89 (m, 2H).
[00259] —*SC-RMN (101 MHz, CDCI3) 5 158,5, 157,0, 141,1, 108,9, 106,8, 15,6, 9,7. Etapa 2: Preparação de 6-ciclopropil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6i
[00260] Um frasco de micro-ondas de 5 ml contendo uma barra de agitação de TeflonO foi carregado com 5-bromo 6-ciclopropil-2-amina (63 mg, 0,3 mmol, 1 eq.), ácido 2-metoxi fenilborônico (53,74 mg, 0,36 mmol, 1,2 eq.), Na2CO;3 (94,2 mg, 0,9 mmol, 3 eq.), seguido pela adi- ção de uma mistura de Tolueno/EtoH/H2O0: 2,1/0,35/0,35 (0,1 mmol/mL). O vaso foi evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido um total de 3 vezes) e Pd(PPh3)a (17,2 mg, 0,015 mmol, 0,05 eq.) foi introduzido. A mistura de reação foi em seguida tampada adequadamente e colocada em um banho de óleo pré- aquecido a 120 ºC até a conversão completa (geralmente 4 h). A mis- tura de reação foi em seguida concentrada sob vácuo, e o produto bru- to foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando EtO- Aclheptano: 1/1 para proporcionar o produto esperado 6i como um só- lido branco (52,6 mg, 64 %) após a preparação do sal de cloridrato correspondente.
[00261] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,00 (bs, 1 H), 8,14 (bs, 2 H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,24 (d, J= 7,4 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,05 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 1,80 (m, 1 H), 1,14 (m, 2 H), 0,97 (m, 2H).
[00262] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 158,7, 157,4, 157,3, 139,6, 132,1, 129,4, 128,6, 123,4, 120,6, 111,1, 104,7, 55,7, 14,4, 9,4. Exemplo 11: Preparação de 6-(metoximetil)-5-(2-
metoxifenil)piridin-2-amina, 6e Etapa 1: Preparação de 5-bromo- 6-(metoximetil)piridin-2-amina
[00263] A uma solução de 6-(metoximetil)piridin-2-amina (61,4 mg, 0,44 mmol, 1 eq.) em metanol (1,5 mL) e resfriada por um banho de gelo foi adicionado NBS (80,7 mg, 0,45 mmol, 1,02 eq.). A mistura re- sultante foi agitada durante 1 hora e em seguida concentrada. A purifi- cação por cromatografia flash (EtOAc/heptano : 1/1) proporcionou o composto título como um sólido marrom claro em (96 mg, 99 %)
[00264] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,29 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 4,79 (bs, 2 H), 4,52 (s, 2H), 3,44 (s, 3 H).
[00265] 1SC-RMN (101 MHz, CDCI3) 5 157,6, 153,1, 141,9, 109,7, 107,7, 74,0, 58,9. Etapa 2: Preparação de G6-(metoximetil)-5-(2-metoxifenil)piridin-2- amina, 6e
[00266] Um frasco de micro-ondas de 10 mL contendo uma barra de agitação de Teflonê foi carregado com 5-bromo-6- (metoximetil)piridin-2-amina (70 mg, 0,32 mmol, 1 eq.), ácido 2- metoxifenilborônico (58,8 mg, 0,39 mmol, 1,2 eq.), Na2CO;3 (103 mg, 0,96 mmol, 3 eq.) seguido pela adição de uma mistura de Tolue- no/EtoH/H2O: 2,3/0,4/0,4 (0, 1mmol/mL). O vaso foi evacuado e recar- regado com nitrogênio (este processo foi repetido um total de 3 vezes) e Pd(PPh3)a (18,8 mg, 0,016 mmol, 0,05 eq.) foi introduzido. A mistura de reação foi em seguida tampada adequadamente e colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 120 ºC até a conversão completa do material de partida (geralmente 4h). A mistura de reação foi em segui- da concentrada sob vácuo, e o produto bruto foi purificado por croma- tografia em sílica-gel usando EtOAc/heptano: 3/1 para proporcionar o produto esperado 6e como um sólido branco (45,2 mg, 50 %) após a preparação do sal de cloridrato correspondente.
[00267] H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,28 (bs, 1 H), 7,97 (bs, 2
H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,26 (td, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,87 (tl J= 7,4 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,10 (s, 2 H), 3,57 (s, 3 H), 3,09 (s, 3H).
[00268] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 157,6, 157,0, 153,4, 140,6, 131,6, 129,1, 128,2, 123,7, 120,7, 110,9, 107,7, 73,2, 58,7, 55,6. 8- Preparação de N2-alcóxi-5-arilpiridina-2-amina (método 10) Esquema 9 etapa 1 etapa 2 Br. RONa BA STA K,co, ANA Kd E od DOm en EtoH/Tolueno/H2O 7
[00269] De acordo com o esquema acima 9, compostos da fórmula geral 7 são preparados por substituição nucleofílica aromática do 5,6- di-halogeno-2-aminopiridinas bem conhecido com o alcóxido apropria- do. Esta reação é preferivelmente realizada a 120 ºC durante 48h em um solvente alcoólico ou em DMF. A segunda etapa da reação é uma reação de Suzuki-Miyaura de acordo com condições convencionais. Exemplo 12: Preparação de 5-(2,3-diclorofenil)-6-metoxipiridin-2- amina 7a Etapa 1: Preparação de 5-bromo-6-metoxipiridin-2-amina
[00270] Um frasco de micro-ondas de 20 mL contendo uma barra de agitação de Teflon foi carregado com 5,6 dibromo piridina-2 amina (300 mg, 1,12 mmol, 1 eq.), metóxido de sódio (167,3 mg, 3,1 mmol, 2,6 eq.), e MeOH (4 mL). O frasco foi em seguida tampado adequa- damente e colocado em um banho de óleo pré-aquecido a 120 ºC até a conversão completa do material de partida ser detectada (geralmen- te 24 horas). A mistura de reação foi em seguida concentrada sob vá- cuo, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando EtOAc/heptano: 1/1 para proporcionar o produto esperado co- mo um óleo amarelo (186 mg, 77 %).
[00271] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,49 (d, uy = 8,0 Hz, 1 H), 5,99 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,31 (bs, 2 H), 3,91 (s, 3 H). Etapa 2: Preparação de 5-(2,3-diclorofenil)-6-metoxipiridin-2-amina, 7a
[00272] Um frasco de micro-ondas de 5 ml contendo uma barra de agitação de Teflon& foi carregado com 5-bromo-6-metoxipiridin-2- amina (90 mg, 0,44 mmol, 1 eq.), ácido 2,3-dicloro fenilborônico (97,2 mg, 0,51 mmol, 1,15 eq.), Na2CO3 (140 mg, 1,32 mmol, 3 eq.) seguido pela adição de uma mistura de Tolueno/EtoH/H2O: 3,2/0,5/0,5 (0,1 mmol/mL). O vaso foi evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido um total de 3 vezes) e Pd(PPh3) 24 (25,6 mg, 0,022 mmol, 0,05 eq.) foi introduzido. A mistura de reação foi em seguida tampada adequadamente e colocada em um banho de óleo pré- aquecido a 120 ºC até a conversão completa do material de partida (geralmente 3h). A mistura de reação foi em seguida concentrada sob vácuo, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando EtOAc/heptano: 1/1 para proporcionar o produto esperado 7a como um sólido (70 mg, 59 %)
[00273] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,39 (dd, J = 6,9 Hz, 2,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 6,413 (d J= 7,8 Hz, 1 H), 4,28 (bs, 2 H), 3,83 (s, 3 H).
[00274] SC-RMN (101 MHz, CDCI3) 5 159,9, 157,0, 141,4, 138,8, 133,2, 132,8, 130,2, 129,2, 126,8, 111,2, 99,4, 53,6. Substituição 9-adicional nas posições 4 (R4) ou 5 (R5), métodos 11-13
[00275] “Compostos de fórmula 8 e 9 podem ser preparados seguin- do as sequências sintéticas descritas no esquema acima. A reação de iodação de derivados de 2-amino-6-cloro piridina ou os derivados de
2,6-diaminopiridinas bem conhecidos seguido por uma reação de aco- plamento cruzado de Suzuki leva a compostos de fórmula 8 e 9 (Méto- dos 11 e 12). Uma terceira possível via (Método 13), envolvendo uma aminação redutiva de compostos da fórmula geral 1-3, na presença de um aldeído apropriado, NABH3;CN e ácido acético surpreendentemente leva a derivados 9 (esquema 10). Esquema 10 Método 11 R4 etapa 1 R4 etapa 2 R4 crâNdeo 200ºC, 18h CSN NHA etapas cs | NÃo Método 12 Amor, | Ne Do etapa 4 ti 1 411 =, K R5 : — x N rs apa? Ar. x R5 —= | ana A | Suzuki e. HNTSNÓSNH?2 orNBSorNIS HAN SNÓSNH, AB, HoNTSNÔ NH x Br | B:R, 2H R,= H 9: R=HR2H Método 13 R4 etapa 1 NA + 7 NaBH3CN ( À o HAN SNÔSNHA Ra AcOH 13 Rs = -CH-R Entrada Nº Ra Rs Ar Método 1 8a OMe H 2,3-Cl2-Ph 12 2 8b Me H 2-Me-Ph 1 3 9a H F 2,3-Cl2-Ph 12 4 9b H Et 2,3-Cl2-Ph 13 Exemplo 13: 4-metil-3-(o-tolil)piridina-2,6-diamina, 8b, Método 11 Etapa 1:
[00276] —6-Cloro-4-metilpiridin-2-amina: Uma solução de 2,6-Dicloro- 4-metilpiridina (0,5 g, 3,09 mmol, 1 eq.) em hidróxido de amônio (2,5 mL, solução 28 % em água) foi aquecida a 200 ºC em um vaso de pressão durante 12h. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (3 x30 mL), e a camada orgânica foi lavada com água destilada (3 x 20 mL), secada em sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em sílica-gel usando EtOAc/heptano : 1/1 para proporcionar o produto esperado como um sólido branco (308 mg, 70 %).
[00277] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 6,45 (s, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 4,63 (bs, 2 H), 2,16 (s, 3 H).
[00278] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3) 5 158,7, 151,8, 149,5, 114,4, 107,1, 20,9. Etapa 2 : 6-Cloro-5-iodo-4-metilpiridin-2-amina:
[00279] A uma solução de N N-dimetilformamida (4,2 mL) de 2- amino-4-metil-6-cloropiridina (100 mg, 0,70 mmol, 1 eq.) foi adicionado N-iodo succinimida (189,3 mg, 0,84 mmol, 1,2 eq.), e a mistura foi aquecida a 80 ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (3 x 30 mL), e a camada orgânica foi lavada com água des- tilada (3 x 20 mL), secada em sulfato de sódio e evaporada sob pres- são reduzida. O produto bruto foi purificado em sílica-gel usando EtO- Aclheptano : 1/3 para proporcionar o produto esperado como um sóli- do amarelo (152 mg, 81 %).
[00280] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 6,29 (s, 1 H), 4,55 (bs, 2 H), 2,34 (s, 3H).
[00281] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 157,7, 155,5, 153,4, 108,1, 85,7, 29,7. Etapa 3 : 6-cloro-4-metil-5-(o-tolil)piridin-2-amina:
[00282] “Um frasco de micro-ondas de 5 ml contendo uma barra de agitação de TeflonO foi carregado com : 6-Cloro-5-iodo-4-metilpiridin- 2-amina (30 mg, 0,11 mmol, 1 eq.), ácido 3-tolilborônico (19,2 mg, 0,13 mmol, 1,2 eq.), KCO3 (30,9 mg, 0,22 mmol, 2 eq.) seguido pela adição de Pd(OAc)> (1,28 mg, 5,6 umol, 0,05 eq.) e S-Phos (4,6 mg, 0,011 mmol, 0,10 eq.). Uma mistura de MeCN /H2O : 0,8/1 mL foi em seguida introduzida, o vaso foi evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido um total de 3 vezes). A mistura de reação foi em seguida tampada adequadamente e colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 105 ºC até a conversão completa do material de parti- da ser detectada (aproximadamente 15 horas). O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água destilada e salmoura, secada em sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando EtOAc/heptano: 1/4 para proporcionar 3b como um sólido amarelo (17,7 mg, 68 %).
[00283] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,27-7,21 (m, 3 H), 7,02 (d, J =7,5 Hz, 1 H), 6,35(s, 1 H), 4,46 (bs, 2 H), 2,05 (s, 3 H), 1,89 (s, 3 H).
[00284] 1SC-RMN (101 MHz, CDCI3) 5 157,3, 150,6, 148,6, 137,0, 136,9, 130,2, 130,0, 128,1, 126,2, 125,9, 108,0, 20,7, 19,7. Etapa 4: 4-metil-3-(o-tolil)piridina-2,6-diamina, 8b.
[00285] Um frasco de micro-ondas de 5 ml contendo uma barra de agitação de Teflon& foi carregado com -cloro-4-metil-5-(o-tolil)piridin-2- amina (43 mg, 0,18 mmol, 1 eq.), hidrato de sulfato de cobre (62,3 mg, 0,25 mmol, 1,33 eq.), NH3 aquoso (28 %, 2,5 mL, 100 eq.) e etanol (3 mL). A mistura de reação foi em seguida tampada adequadamente e colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 180 ºC durante 12 ho- ras. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água destilada (25 mL). Depois da extração com acetato de etila (3 x 30 mL), os extratos combinados foram lavados com água destilada (3 x 20 mL), secados em sulfato de sódio e evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em sílica-gel usando EtO- Aclheptano : 1/1 para proporcionar o composto título 8b como um sóli-
do amarelo pálido (27,1mg, 59 %) após a preparação do sal de clori- drato correspondente.
[00286] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,07, (bs, 1 H), 7,37-7,29 (m, 3 H), 7,26 (bs, 2H),7,06 (d, J = 7,2Hz, 1 H), 6,43 (bs, 2 H), 5,95 (s, 1H), 2,04 (s, 3 H), 1,76 (s, 3 H).
[00287] "SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5 154,7, 150,4, 148,6, 137,5, 132,4, 130,9, 130,5, 128,5, 126,7, 107,4, 96,8, 20,4, 18,8. Exemplo 14: 3-(2,3-diclorofenil)-4-metoxipiridina-2,6-diamina, 8a, Mé- todo 12
[00288] Parao exemplo 14, o 2,6-diamino-4-metóxi-piridina de par- tida não foi comercialmente disponibilizado e em seguida subsequen- temente preparado de acordo com o seguinte procedimento de 3 eta- pas. Preparação de 4-metoxipiridina-2,6-diamina (adaptado a partir de Chem. Eur. J. 2001, 1889-1898) Etapa a:
[00289] “4-Metoxipiridina-2,6-dicarboxilato de dimetila: (Inorganic Chemistry, 50(9), 4125-4141; 2011) e ácido 4-hidroxipiridina-2,6- dicarboxílico (1,5 g, 8,2 mmol, 1 eq.) foram dissolvidos em metanol (40 mL), e 2,5 mL de H2SO, concentrado foram adicionados. A mistura foi refluxada durante 24 h e em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente. Uma solução de NaHCO; saturada foi adicionada (25 mL), e a mistura foi extraída com CH2ClI2 (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO., e evaporados até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 com uma mistura de CH2Cl/MeOH 10 % como o eluente para produzir Di- metil 4-Metoxipiridina-2,6-dicarboxilato como um sólido branco (1,459, 78%).
[00290] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,80 (s, 2 H), 3,99 (s, 6 H), 3,99 (s, 3 H).
[00291] ºC RMN(400 MHz, CDCI3) 5 167,6, 165,1, 149,8, 114,1, 56,0, 53,2 Etapa b: 4-metoxipiridina-2,6-dicarboxamida: (adaptado a partir de Chem. Eur. J. 2001, 1889-1898)
[00292] A uma solução de 4-metoxipiridina-2,6-dicarboxilato de di- metila (200 mg, 0,89 mmol, 1 eq.) em metanol (4 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de NH.OH 30 % (4 mL). A mistura resultante foi refluxada durante 1 h. O solvente foi removido sob vácuo para pro- porcionar a diamida título como um pó branco (161 mg, 93 %).
[00293] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,83 (bs, 2 H), 7,70 (bs, 2 H), 7,66 (s, 2 H), 3,95 (s, 3 H).
[00294] *SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5 167,7, 165,1, 151,2, 109,7, 55,9. Etapa c: 4-metoxipiridina-2,6-diamina:
[00295] A uma solução de bromo (65,8 ul, 1,28 mmol, 2,5 eq.) em solução de hidróxido de potássio (0,6 g em 1 ml de H2O), foi adiciona- do uma solução da diamida preparada na etapa b (100 mg, 0,51 mmol, 1 eq.) em 1,4-dioxano (2,25 mL). A mistura resultante foi primeiro agi- tada em TA durante 1h, em seguida foi aquecida a 100 ºC durante 2h. Depois da extração com EtOAc (3x 20 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2S0O; filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando EtOAc puro para proporcionar 4-metoxipiridina-2,6-diamina como um sólido (54 mg, 75 %).
[00296] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 5,46 (s, 2 H), 4,15 (bs, 4 H), 3,71 (s, 3H).
[00297] SC-RMN (101 MHz, CDCI3) 5 169,4, 159,3, 84,4, 55,9. Etapa 1:
3-lodo-4-metoxipiridina-2,6-diamina
[00298] A uma solução de 4-MeO-2,6-diaminopiridina (46 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) em 2-metil-tetra-hidrofurano (1 mL) foi adicionado carbo- nato de potássio (45,7 mg, 0,33mmo]l, 1 eq.). A esta suspensão foi adi- cionada uma solução de iodo (84,1mg, 0,33 mmol, 1 eq.) em 2-metil- tetra-hidrofurano (1 mL) gota a gota durante 1 hora. A reação foi agita- da durante 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com acetato de etila, e o filtrado coletado e lavado com água (10 mL), solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash usando um gradiente de 50 % a 100 % de acetato de etila em heptano para produzir o 3-iodo 4-MeO-piridina- 2,6-diamina como um sólido marrom claro (70 mg, 70 %).
[00299] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 5,63 (bs, 2 H), 5,43 (s, 1 H), 5,35 (bs, 2 H), 3,71 (s, 3 H).
[00300] *OC-RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5 165,6, 160,6, 158,7, 81,9, 56,1, 50,7. Etapa 2: 3-(2,3-diclorofenil)-4-metoxipiridina-2,6-diamina, 8a
[00301] Um frasco de micro-ondas de 10 ml contendo uma barra de agitação de TeflonO foi carregado com 3-iodo-4-metoxipiridina-2,6- diamina (60 mg, 0,23 mmol, 1 eq.), ácido 3,4-dicloro fenilborônico (45,4 mg, 0,39 mmol, 1,05 eq.) e Na2CO;3 (72,3 mg, 0,69 mmol, 3 eq.) seguido pela adição de uma mistura de Tolueno/EtOH/H2O: 2,3/0,4/0,4 (0, Immol/mL). O vaso foi evacuado e recarregado com nitrogênio (es- te processo foi repetido um total de 3 vezes) e Pad(PPh3)a (13,2 mg, 0,012 mmol, 0,05 eq.) foi introduzido. A mistura de reação foi em se- guida tampada adequadamente e colocada em um banho de óleo pré- aquecido a 120 ºC até a conversão completa do material de partida ser detectada. A mistura de reação foi monitorada por análise por HPLC e foi geralmente concluída dentro de 4 horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob vácuo, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de 75 % a 100 % de EtOAc em hexano para proporcionar o produto esperado 8a como um sólido branco (23 mg, 32 %) após a preparação do sal de cloridrato correspondente.
[00302] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,33, (bs, 1 H), 7,69 (dd, J=8,0 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,42 (bs, 2 H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,24 (dd, Jy=7,7 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 6,62 (bs, 2 H), 5,76 (s, 1 H), 3,72 (s, 3H).
[00303] SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5 168,0, 153,5, 149,4, 133,3, 132,3, 132,2, 132,1, 130,5, 128,6, 94,3, 79,7, 56,4. Exemplo 15: Preparação de 3-(2,3-diclorofenil)-5-fluoropiridina- 2,6-diamina, 9a
[00304] Parao exemplo 15, o 2,6-diamino-5-fluoro-piridina de par- tida não foi comercialmente disponibilizado, e em seguida subsequen- temente preparado de acordo com o seguindo procedimento de 1 eta- pa. 3-Fluoropiridina-2,6-diamina (Tetrahedron Lett, 2007, 48 (46) 8199- 8191).
[00305] Um frasco de micro-ondas de 20 mL contendo uma barra de agitação de Teflon& foi carregado com ácido 2,6-dicloro-5- fluoronicotínico (1,0 g, 4,58 mmol, 1 eq.) seguido pela adição de NHaOH (8,2 mL). O frasco foi em seguida tampado adequadamente e colocado em um banho de óleo pré-aquecido a 150 ºC até a conver- são completa do material de partida ser detectada (24h). A mistura de reação foi em seguida concentrada sob vácuo, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em síilica-gel usando EtOAct/heptano : 1/1 para proporcionar o composto título (110 mg, 19 %).
[00306] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,00 (dd, J = 10,2 Hz, 8,4 Hz,
1H), 5,76 (dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz, 1 H), 4,31 (bs, 2 H), 4,03 (bs, 2H).
[00307] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 153,2, 146,0, 140,8 (d, J = 246 Hz), 124,4 (d, J = 17 Hz), 96,9 (d, J = 1,7 Hz). Etapa 1: 3-fluoro-5-iodopiridina-2,6-diamina
[00308] A uma solução de 3-Fluoropiridina-2,6-diamina (100 mg, 0,79 mmol, 1 eq.) em 2-metil-tetra-hidrofurano (2 mL) foi adicionado carbonato de potássio (108,7 mg, 0,79 mmol, 1 eq.). A esta suspensão foi adicionada uma solução de iodo (200,1 mg, 0,79 mmol, 1 eq.) em 2-metil-tetra-hidrofurano (2 mL) gota a gota durante 1 hora. A reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi fil- trada através de uma almofada de celite e lavada com EtOAc, e o fil- trado coletado e lavado com água (10 ml), solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash ACOEt/Heptano : 1/2 para produzir o composto título (180 mg, 90 %) .
[00309] —1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,35 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,50 (bs, 2 H), 4,38 (bs, 2H).
[00310] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 152,7, 146,6 (d, J = 14 Hz), 140,2 (d, J = 243 Hz), 132,3 (d, J= 19 Hz), 57,7. Etapa 2: 3-(2,3-diclorofenil)-5-fluoropiridina-2,6-diamina, 9a
[00311] Um frasco de micro-ondas de 10 ml contendo uma barra de agitação de Teflon& foi carregado com 3-fluoro-S-iodopiridina-2,6- diamina (107,6 mg, 0,42 mmol, 1 eq.), ácido 3,4-dicloro fenilborônico (85,2 mg, 0,45 mmol, 1,05 eq.) e Na2CO;3 (135,9 mg, 1,26 mmol, 3 eq.) seguido pela adição de uma mistura de Tolueno/EtoH/H2O: 3/0,5/0,5 (0, 1mmol/mL). O vaso foi evacuado e recarregado com nitrogênio (es- te processo foi repetido um total de 3 vezes) e Pd(PPh3)a (13,2 mg,
0,021 mmol, 0,05 eq.) foi introduzido. A mistura de reação foi em se- guida tampada adequadamente e colocada em um banho de óleo pré- aquecido a 120 ºC até a conversão completa do material de partida (geralmente 4 h). A mistura de reação foi em seguida concentrada sob vácuo, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de 75 % a 100 % de acetato de etila em heptano para proporcionar o produto esperado 9a como um sólido branco (72 mg, 55 %) após a preparação do sal de cloridrato correspondente.
[00312] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,68 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 7,50 (bs, 1H) 7,43 (t, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 7,7 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 6,61 (bs, 2 H), 4,10 (bs, 2H).
[00313] "SOC-RMN (101 MHz, DMSO-d6) 5 151,0 (d, J = 1,9 Hz), 147,1(d, J = 13,4 Hz), 138,8, 138,6 (d, J = 235 Hz), 132,1, 131,8, 131,1, 129,3, 128,3, 124,1 (d, J = 20 Hz), 104,0. Exemplo 16: 3-(2,3-diclorofenil)-5-etilpiridina-2,6-diamina, 9b, Mé- todo 13
[00314] Um frasco de fundo redondo contendo uma barra de agita- ção foi carregado com 1j (50 mg, 0,19 mmol, 1 eq.) em MeOH (4,5 mL) seguido pela adição de acetaldeído (49,6 ul, 0,88 mmol, 4,5 eq.) e ácido acético (30 uL, 0,57 mmol, 3 eq.). A mistura resultante foi agita- da em temperatura ambiente durante 4 h. NABH3CN (44,7 mg, 0,48 mmol, 2,6 eq.) foi em seguida adicionado, e a solução foi agitada por um adicional de 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, e sucessivamen- te lavado com salmoura e água. A camada orgânica foi secada em Na2SO:, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purifica- do por cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de 25 % a 30 % de EtOAc em heptano para proporcionar o produto esperado (10 mg, 18 %).
[00315] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,39 (dd, J = 8,1 Hz, J = 3,3
Hz, 1 H), 7,23-7,26 (m, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 4,78 (bs, 2H); 4,36 (bs, 2 H), 2,38 (q, J = 7,6Hz, 2 H), 1,18 (t, J = 7,6Hz, 3 H).
[00316] *SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 149,6, 146,9, 144,3, 137,8, 134,6, 133,1, 131,2, 130,1, 128,3, 110,9, 107,5, 21,5, 12,3 10- Método sintético geral para a preparação de derivados de 3- benzil piridina-2,6-diamina 10. (métodos 14-15)
[00317] “Compostos de fórmula geral 10 podem ser preparados se- guindo dois procedimentos sintéticos descritos no esquema acima 11. A primeira via (método 14) é um processo conhecido da literatura (Po- lish Journal of Chemistry, 55(4), 931-4, 1981; Ger. Offen., DE 1986- 3637829, 11 de Maio de 1988) com base em uma condensação livre de solvente dos derivados de 2,6-diaminopirina na presença dos clore- tos de benzila correspondentes (rendimentos < 42 %).
[00318] A partir de 3-iodopiridina-2,6-diamina, desenvolvemos um novo método de preparação de 10, mais eficiente em termo de rendi- mento (rendimento >60 %) via uma reação de acoplamento cruzado de Negishi com o auxílio de S-Phos (Método 15, esquema 11). Esquema 11 & Método 14 Om É MOUNT (> HAN" SNÊSNH, / 10 ' SN . 708 Método 15 ek, o PA(OAc) ,, SPhos, THF, rt, 18h vEntada — Nº xXx método Rendimento%. 1 10a H 15 60 1 10b 4-F 14 20 2 10c 4-Cl 14 8 3 10d 3-CI 14 29 4 10e 2-CI 14 35
Entada — Nº XxX método —Rendimento%.
10f 2,4-Cl 15 64 Exemplo 17: 3-(2-clorobenzil)piridina-2,6-diamina, 10e, método 14
[00319] 2,6-diaminopiridina (218,3 mg, 2 mmol, 1 eq.) foi lentamen- te aquecido até a fusão e cloreto de 2-clorobenzila (0,26 mL, 2 mmol, 1 eq.) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 160 ºC durante 4 horas. O resíduo foi dissolvido em DCM, e sucessiva- mente lavado com NH.OH, água e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na>2SO:, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de 50 % a 100 % de EtOAc em heptano para proporcionar o produto es- perado como um sólido (190 mg, 35 %) após a preparação do sal de cloridrato correspondente.
[00320] H-RMN (400 MHz, DMSO-d6 à 13,17 (bs, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,33-7,26 (m, 6 H), 7,17 (m, 1 H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,90 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 3,76 (s, 2H).
[00321] SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 150,8, 149,8, 144,8, 136,2, 133,4, 130,5, 129,4, 128,4, 127,4, 103,7, 95,7, 31,4. 3-(4-clorobenzil)piridina-2,6-diamina, 10c:
[00322] 10c foi analogamente obtido seguindo o método 14 na pre- sença de cloreto de 4-clorobenzila como um sólido branco (45 ma, 8 %) após a preparação do sal de cloridrato correspondente.
[00323] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,92 (bs, 1 H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,24-7,21 (m, 4 H), 7,18 (bs, 2 H), 5,93 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,72 (s, 2H).
[00324] SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 150,8, 149,6, 145,6, 138,4, 130,8, 130,2, 128,3, 105,9, 95,7, 32,4. 3-(3-clorobenzil)piridina-2,6-diamina, 10d:
[00325] 10d foi analogamente obtido seguindo o método 14 na pre- sença de brometo de 3-clorobenzila como um sólido branco (134 mg,
29 %) após a preparação do sal de cloridrato correspondente.
[00326] H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,05 (s, 1 H), 7,42 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,29-7,25 (m, 4 H), 7,22 (bs, 2 H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,94 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 3,74 (s, 2H).
[00327] *SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 150,9, 149,6, 145,8, 142,0, 133,0, 130,2, 128,2, 127,0, 126,2, 105,3, 95,8, 32,7. 3-(4-fluorobenzil)piridina-2,6-diamina, 10b
[00328] 10b foi analogamente obtido seguindo o método 14 na pre- sença de brometo de 4-fluorobenzil, como um sólido branco (86 mg, %) após a preparação do sal de cloridrato correspondente.
[00329] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,21 (bs, 1 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 8,0 Hz, 5,7 Hz, 2 H), 7,16 (bs, 4 H), 7,10 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,71 (s, 2H).
[00330] 1SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 162,0, 159,6, 150,5 (d, J = 115 Hz), 145,2, 135,5 (d, J = 3,2 Hz), 130,2 (d, J = 8,2 Hz), 115,0 (d, J=21 Hz), 106,0, 95,7, 32,3. Exemplo 18: cloridrato de 3-(2,4-diclorobenzil)piridina-2,6-diamina, 10f, (método 15)
[00331] Um frasco de micro-ondas de 10 ml contendo uma barra de agitação de TeflonO foi carregado com 3-iodopiridina-2,6-diamina (100 mg, 0,42 mmol, 1 eq.), Pd(OAc)2 (4,84 mg, 0,021 mmol, 0,05 eq.) e S- Phos (17,5 mg, 0,042 mmol, 0,1 eq), seguido pela adição de THF ani- droso (5 mL). O vaso foi evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido um total de 3 vezes) e cloreto de (2,4- diclorobenzil)zinco (11) (4,5 ml, 0,28 mol/L em THF, 1,26 mmol, 3 eq.) foi introduzido gota a gota. A mistura de reação foi em seguida tampa- da adequadamente e agitada em temperatura ambiente até a conver- são completa do material de partida ser detectada. A mistura de rea- ção foi monitorada por análise por HPLC e foi geralmente concluída dentro de 3 horas. A reação foi interrompida bruscamente com solução saturada de NHACI (5 mL), extraída duas vezes com EtOAc. As cama- das orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura e água. À camada orgânica foi secada em Na>2S0O;, filtrada e evaporada em vá- cuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de 50 % a 80 % de acetato de etila em hexano para produzir o 10f esperado como um sólido marrom claro (64 mg, 64 %) após a preparação do sal de cloridrato correspondente.
[00332] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,93 (bs, 1 H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,2 Hz, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,24 (bs, 2 H), 7,22 (bs, 2 H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,11 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 5,91 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 3,75 (s, 2H).
[00333] "SC-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 151,0, 149,8, 145,0, 135,4, 134,4, 131,9, 131,6, 128,8, 127,4, 103,2, 95,8, 31,0.
[00334] Cloridrato de 3-benzilpiridina-2,6-diamina, 10a foi analoga- mente obtido seguindo o método 15 usando cloreto de benzil zinco (Il), como um sólido marrom claro (78 mg, 60 %) após a preparação do sal de cloridrato correspondente.
[00335] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,12 (bs, 1 H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,31-7,27 (m, 2 H), 7,22-7,18 (m, 7 H), 5,93 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 3,72 (s, 2H).
[00336] "O-RMN (101 MHz, DMSO-d6): 5 150,7, 149,6, 145,5, 139,3, 128,4, 126,2, 106,1, 95,6, 33,1. 11- Método sintético geral para a preparação de derivados de 3- fenetil piridina-2,6-diamina 11 (método 16).
[00337] De acordo com o esquema acima 12, a preparação de compostos da fórmula geral 11 envolveu uma reação de acoplamento cruzado de Suzuki Miyaura entre 3-iodopiridina-2,6-diamina e ácido estriril borônico correspondente seguido por uma hidrogenação catalí- tica. Esquema 12
DO Método 1 Ar So i teia ASS) A e a tan, ONES ACESS Exemplo 19: Preparação de 3-fenetilpiridina-2,6-diamina 11a
[00338] Etapa 1: Um frasco de micro-ondas de 20 mL contendo uma barra de agitação de Teflon&O foi carregado com 3 iodopiridina- 2,6-diamina (100 mg, 0,425 mmol, 1 eq.), ácido E-estirilborônico (94,4 mg, 0,64 mmol, 1,5 eq.) e Na2CO;3 (135,3 mg, 1,28 mmol, 3 eq.) segui- do pela adição de uma mistura de Tolueno/EtoH/H20: 6/1/1 (0, 1mmol/mL). O vaso foi evacuado e recarregado com nitrogênio (es- te processo foi repetido um total de 3 vezes) e Pd(PPh3) a (24,8 mg, 0,021 mmol, 0,05 eq.) foi introduzido. A mistura de reação foi em se- guida tampada adequadamente e colocada em um banho de óleo pré- aquecido a 120 ºC até a conversão completa do material de partida ser detectada. A mistura de reação foi monitorada por análise por HPLC e foi geralmente concluída dentro de 16 horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob vácuo, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de 75 % a 100 % de EtOAc em hexano para proporcionar o produto esperado 12 como um sólido amarelo. (56 %)
[00339] H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,31 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,20 (t, J=7,4 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 5,96 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,45 (bs, 2 H), 4,45 (bs, 2 H).
[00340] Etapa 2: Um frasco de micro-ondas de 20 mL contendo uma barra de agitação de Teflonk foi carregado com (E)-3- estirilpiridina-2,6-diamina (37 mg, 0,17 mmol, 1 eq.), HCO2NH, (66 mg, 1,02 mmol, 6 eq.) e Pd/C 10 % (7 mg) seguido pela adição de MeOH (5,2 mL). A mistura de reação foi em seguida tampada adequadamen- te, e o vaso foi evacuado e recarregado com nitrogênio (este processo foi repetido um total de 3 vezes). A mistura resultante foi aquecida a 70
ºC durante 20h. Depois da evaporação do volátil, o produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (H2O/MeOH) para produ- zir o produto desejado 11a (10 mg, 27 %).
[00341] 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,27 (m, 2 H), 7,20 (m, 1 H), 7,13 (m, 2 H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,86 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,50 (bs, 4 H), 2,84 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,62 (t, J=7,6 Hz, 2H).
[00342] 1SC-RMN (101 MHz, CDCI3): 5 154,4, 153,9, 141,3, 139,8, 128,8, 128,6, 126,5, 109,1, 98,2, 35,2, 32,1. 12- Métodos para a preparação de compostos Nº13-91, métodos 17-23 Exemplo 20: Compostos 13-91 Métodos para preparação de compostos Nº13-66 em séries de fenila substituídas E Ar-B(OH), EE AN ! NHz 47,18 160020 — ATON : NH? Compostos de fórmula (1) onde n= O Mé- Rendi- Com- sal de A=R3 Ra: R5 x Ar todo e on He? Me Br o 17 89 13 - cr; B (OC 18 9 1 - º F BB (OC 18 8 15 - H TF—=—"rmnFm rm ="/zs[rrrmrnmHH" FB O 18 51 16 - M———————————————————————— OX 17 3 17 -
F H BE O art 42 18 -
Rendi- Com- Mé- sal de A=R3 Ra: R5 x Ar mento posto 7 todo (%) Nº HCI? Cc Ox 17 7 19 HC OMe H BEL OMe OK 17 30 20 - OMe OK 17 52 2 - Me Ho B A Ox 18 46 22 - OMe o OK 17 26 23 HC
CH H BB AE CF; OX 17 27 24 diHC o- OMe (cH) H BO (OL 17 138 25 HC 2-NH>2 i OMe HH B (CX 18 4 26 - Me E es eos oo os e es, Me H B (OX 18º 28 27 - Cc Me Me H Br OX 18 13 28 Cc OX 19 8 29 HC Et HH H B eÊ 19 38 30 HCl O. CX Y 1908 3 31e HC OMe F HH B (CL 17 6 32 -
Rendi- Com- Mé- sal de A=R3 Ra: R5 x Ar mento posto 7 todo (%) Nº HCI? Cc Ox 17 19 33 Cc CF; H H Br Ox 18 63 3 - OMe ome H H B (XX 17 57 35 - O-CH>2- OMe em HH BB O 17 65 36 - OMe o OK 18 18 37 - (CH2)- H H Br q NH OX 18 17 38 diHC OMe XL 20 6 39 - OiPr UUMEOLAMe TÚ 20 39 40º
CI F ÚM 20 3 a - NÃo HH ! aê 20º 25 42 HCl O. CO 20º 20 43º HCl 20º 22 Me F. cl ÚL 20 58 45 - Me OiPr NH H H | ÚL 20 42 4 -
Rendi- Com- Mé- sal de A=R3 Ra: R5 x Ar mento posto 7 todo (%) Nº HCI? Cl O.
ÚULO 2 3 4 - O.
CLY 20 4 48 - OiPr SX 20 58 49 - Me ? OiPr LOL 20 79 50 - Me OX. 20º 15 51º Me OiPr AX 20 6 52 - FaC > F.
OiPr ÚC 20 59 53 - Cl.
Me ÚÓX 20 3% 5 - ce 20º 45 558 - CI “ Me OX 20 61 56 - Cc! D FC.
Me ÉÓÚG 20 35 57 - Me OE 20 83 58 - SMe CX. 20 63 59 HC o E 20 8 6 HC NMe, CX * 20º 6 61e HC
Rendi- Com- Mé- sal de A=R3g Ra R5 x Ar mento posto 7 todo (%) Nº HCI? " Me OCS 20 38 62º -
FP oe 20 31 63 HCl E 20 67 64 HCl N£2 H H E e o E O 20 48 65 HCl Cc! NH HO E | O 20 6 6 - 97,5 % em mol de Pd-116 pré-catalisador foram usados no lugar de 5 % em mol. bObtido como um produto lateral de super-reação usando ácido 3- cloro-2-metilFenilborônico.
“Reação realizada a 60 ºC no lugar de 80 ºC.
ºReação realizada a 110 ºC durante 48 h.
“Ester de pinacol foi usado no lugar do respectivo ácido borônico. Método 17: PdCl2(dppf)CH2Cl2 (5 % em mol), K2CO3ag (1,2 M), dioxano, 90 ºC.
Método 18: PdP(tBu)3PdG2 (5 % em mol), K2CO3ag (1,2 M), dioxano, 60 ºC.
Método 19: SPhosPdG,> (5 % em mol), K2CO3ag (1,2 M), dioxano, 80 ºC. Método 20: PdP(tBu);PdG2 (7 % em mol),K2CO3ag (1,2 M), dioxano, 80 ºC.
Método 17:
[00343] Em um frasco de micro-ondas, a uma suspensão de brome- to de arila (1,0 eq.) e ácido aril borônico (1,0-1,2 eq.) em dioxano (C = 0,2 M) foi adicionado gota a gota uma solução aquosa de K2CO; (1,2 M, 2,0 eq.). A suspensão resultante foi desgaseificada com borbulha- mento com argônio durante 15 min, e PdCl2(dppf)CH2CI2 (5 % em mol) foi em seguida adicionado em uma porção. O frasco foi selado, e a mistura foi agitada a 90 ºC até que não se note mais evolução por UPLC-MS (durante a noite, salvo indicação em contrário). A mistura de reação foi resfriada em ta e subsequentemente hidrolisada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO; ou filtro hidrofóbico, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash. O sólido obtido também foi purificado quando necessário. Para exemplos específicos, o sal de cloridrato correspon- dente foi preparado.
Método 18:
[00344] Emum frasco de micro-ondas, a uma suspensão de brome- to de arila (1,0 eq.) e ácido aril borônico (1,0-1,2eq.) em dioxano (C = 0,2 M) foi adicionado gota a gota uma solução aquosa de K2CO; (1,2 M, 2,0 eq.). A suspensão resultante foi desgaseificada com borbulha- mento com argônio durante 15 min e PdP(tBu);PdG2 (5 % em mol) foi em seguida adicionado em uma porção. O frasco foi selado, e a mistu- ra foi agitada a 60 ºC até que não se note mais evolução por UPLC- MS (durante a noite salvo indicação em contrário). A mistura de reação foi resfriada em ta e subsequentemente hidrolisada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc, e as camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO. ou filtro hi- drofóbico, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash. O sólido obtido também foi purificado quando necessário. Para exemplos específicos, o sal de cloridrato correspon- dente foi preparado.
Método 19:
[00345] Em um frasco de micro-ondas, uma suspensão de brometo de arila (1,0 eq.) e ácido aril borônico (1,5 eq.) em uma mistura de dioxano/(1,2 M) aquosa K2CO; (3/1 v/v, concentração final: C = 0,15- 0,20 M) foi desgaseificada com borbulhamento com argônio durante min. SPhosPdG2 (5 % em mol) foi em seguida adicionado em uma porção. O frasco foi selado, e a mistura foi agitada a 80 ºC durante 17 h. A mistura de reação foi resfriada em ta e subsequentemente hidroli- sada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc, e as ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO: ou filtro hidrofóbico, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia. O sólido obtido também foi purificado quando necessário. Para exemplos específicos, o sal de clo- ridrato correspondente foi preparado. Método 20:
[00346] Em um frasco de micro-ondas, a uma suspensão de iodeto de arila (1,0 eq.) e ácido aril borônico (1,0-2,5eq9.) em dioxano (C = 0,2 M) foi adicionado gota a gota uma solução aquosa de K2CO;3 (1,2 M, 2,0 eq.). A suspensão resultante foi desgaseificada com borbulhamen- to com argônio durante 15 min e PdP(tBu);3PdG2 (7 % em mol) foi em seguida adicionado em uma porção. O frasco foi selado, e a mistura foi agitada a 80 ºC até que não se note mais evolução por UPLC-MS (du- rante a noite, salvo indicação em contrário). A mistura de reação foi resfriada em ta, filtrada em uma almofada de Celite&, e a massa foi lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi purificado. O sólido obtido também foi purificado quando necessário. Para exemplos específicos, o sal de cloridrato correspondente foi pre- parado. 5-(2-Metóxi-fenil)-3-metil-piridin-2-ilamina composto Nº 13 OMe NÓ NH,
[00347] O composto Nº 13 foi preparado de acordo com método 17 a partir de 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina (300 mg, 1,60 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-metoxifenilborônico (267 mg, 1,76 mmol, 1,1 eq.). O bru- to foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 to 50/50). A espuma obtida foi apreendida em uma mistura de ACN/água, e a solução resultante foi liofiizada para proporcionar o composto Nº 13 como um pó bege (305 mg, 89 %).
[00348] —Pf;:92-95ºC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 2,07 (s, 3 H, CH3); 3,75 (s, 3 H, O-CH3); 5,70 (bs, 2 H, NH>2); 6,98 (td, J 7,4, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,05 (dd,J 8,2, 0,8 Hz,1 H, Ar); 7,22 (dd,J 7,4, 1,7 Hz,1 H, Ar); 7,27 (ddd, J 8,2, 7,4, 1,7 Hz, 1 H, Ar); 7,37 (dd, J 2,2, 0,8 Hz, 1 H, Ar); 7,89 (d, JU 2,2 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 215,6. 5-(2-Metóxi-fenil)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina composto Nº 14 OMe Ar CF
[00349] O composto Nº 14 foi preparado de acordo com o método 18 a partir de 2-amino-5-bromo-3-trifluorometilpiridina (330 mg, 1,37 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-metoxifenilborônico (225 mg, 1,55 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO>, Ciclo- Hex/EtOAc, 100/0 a 50/50). A espuma obtida foi apreendida em uma mistura de ACN/água, e a solução resultante foi liofilizada para propor- cionar o composto Nº 14 como um pó esbranquiçado (335 mg, 91 %).
[00350] —Pf: 63-67 ºC; ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 3,78 (s, 3 H, O-CHs3); 6,48 (bs, 2 H, NH2); 7,02 (td, J7,4, 1,0 Hz, 1 H, Ar); 7,08-7,12 (m, 1 H, Ar); 7,30-7,37 (m, 2 H, Ar); 7,83 (d, J 2,0 Hz, 1 H, Ar); 7,31 (d, J 2,0 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 269,6. 3-Fluoro-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina composto Nº 15 OMe Nº NH>z
[00351] O composto Nº 15 foi preparado de acordo com o método 18 a partir de 2-amino-5-bromo-3-fluoropiridina (330 mg, 1,37 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-metoxifenilborônico (261 mg, 1,72 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc,
100/0 a 50/50). A espuma obtida foi apreendida em uma mistura de ACN/água, e a solução resultante foi liofiizada para proporcionar o composto Nº 15 como um pó esbranquiçado (335 mg, 82 %).
[00352] — Pf: 75-79 ºC; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 3,77 (s, 3 H, O-CHs3); 6,21 (bs, 2 H, NH2); 6,99 (td, J 7,5, 1,0 Hz, 1 H, Ar); 7,06-7,09 (m, 1 H, Ar); 7,27-7,34 (m, 2 H, Ar); 7,50 (dd, J 12,7, 1,9 Hz, 1 H, Ar); 7,89 (t, J 1,6 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 219,6. 5-(2,3-Dicloro-fenil)-3-fluoro-piridin-2-ilamina composto Nº 16 CI a NÓ NH;
[00353] O composto Nº 16 foi preparado de acordo com o método 18 a partir de 2-amino-5-bromo-3-fluoropiridina (100 mg, 0,52 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2,3-diclorofenilborônico (109 mg, 0,57 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 50/50). A espuma obtida foi apreendida em uma mistura de ACN/água, e a solução resultante foi liofiizada para proporcionar o composto Nº 16 como um sólido bege (69 mg, 51 %).
[00354] —Pf:130-136ºC;?H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 6,46 (bs, 2 H, NH>2); 7,37-7,44 (m, 2 H, Ar); 7,53 (dd, J 12,2, 1,9 Hz, 1 H, Ar); 7,63 (dd, J 7,0, 2,7 Hz, 1 H, Ar); 7,82 (dd, J 1,9, 1,2 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M[CIJ2+H)*: 257,5. 5-(2,3-Dicloro-fenil)-4-fluoro-piridin-2-ilamina composto Nº 17
CI
CI F e NÓ NH,
[00355] O composto Nº 17 foi preparado de acordo com o método 17 a partir de 2-amino-5-bromo-4-fluoropiridina (100 mg, 0,52 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2,3-diclorofenilborônico (109 mg, 0,57 mmol, 1,1 eq.). A mistura de reação foi agitada durante 1,5 h no lugar de 17 h. O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 40/60). A espuma resultante foi triturada três vezes em pentano para proporcionar o composto Nº 17 como um sólido bege, que foi secado a 70 ºC sob alto vácuo durante 48 h (45 mg, 33 %).
[00356] Pf:107-112ºC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 6,30 (d, J 12,4 Hz, 1 H, Ar); 6,46 (s, 2 H, NH2); 7,37 (dd, J 8,0, 1,6 Hz, 1 H, Ar); 7,43 (t, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,67 (dd, J 8,0, 1,6 Hz, 1 H, Ar); 7,87 (d, J 11,2 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M[ºCIJ2+H)*: 257,5. 4-Fluoro-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina composto Nº 18 To = Ove Sy ! NH7
[00357] O composto Nº 18 foi preparado de acordo com o método 17 a partir de 2-amino-5-bromo-4-fluoropiridina (100 mg, 0,52 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-metoxifenilborônico (87 mg, 0,57 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 30/70). A espuma resultante foi triturada três vezes em penta- no para proporcionar o composto Nº 18 como um sólido esbranquiça- do, que foi secado a 70 ºC sob alto vácuo durante 48 h (48 mg, 42 %).
[00358] —Pf:65-70 ºC; ?HRMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 3,73 (s, 3 H, O-CHs3); 6,22 (s, 2 H, NH2); 6,24 (d, J 11,2 Hz, 1 H, Ar); 6,99 (td, J 7,5, 1,0 Hz, 1 H, Ar); 7,08 (dd, J 8,2, 1,0 Hz, 1 H, Ar); 7,18 (dd, JU 7,5, 1,8 Hz, 1 H, Ar); 7,35 (ddd, J 8,2, 7,5, 1,8 Hz, 1 H, Ar); 7,82 (d, J 11,2 Hz, 1H, Ar); M/Z (M+H)*: 219,6. Cloridrato de 5-(2,3-dicloro-fenil)-4-metóxi-piridin-2-ilamina com- posto Nº 19 = | Hc! NÓ NH>
[00359] O composto Nº 19 foi preparado de acordo com o método 17 a partir de 2-amino-5-bromo-4-metoxipiridina (100 mg, 0,49 mmol,
1,0 eq.) e ácido 2,3-diclorofenilborônico (103 mg, 0,53 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DCM/MeO H, 100/0 a 90/10). A espuma resultante foi triturada três vezes em penta- no para proporcionar um sólido amarelo, que foi secado a 70 ºC sob alto vácuo durante 48 h (23 mg, 17 %). O sólido obtido foi apreendido em Et2O e uma solução de HCI (1 M em Et2O) foi adicionada gota a gota. O precipitado resultante foi coletado por filtração, triturado em Et2O, apreendido em uma mistura ACN/H72O e liofilizado para proporci- onar o composto Nº 19 como um pó branco (11 mg, 7 %).
[00360] Pf>250 ºC; HRMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 3,86 (s, 3 H, O-CHs3); 6,49 (s, 1 H, Ar); 7,37 (dd, J 7,8, 1,6 Hz, 1 H, Ar); 7,44 (t, J 7,8 Hz, 1 H, Ar); 7,71 (dd, J 7,8, 1,6 Hz, 1 H, Ar); 7,88 (s, 1 H, Ar); 7,92 (bs, 2 H, NH2); 13,4 (bs, 1 H, sal de HCI); M/Z (M[ºSCI]2+H)*: 269,5. 4-Metóxi-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina composto Nº 20 OMe
[00361] O composto Nº 20 foi preparado de acordo com o método 17 a partir de 2-amino-5-bromo-4-metoxipiridina (100 mg, 0,49 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-metoxifenilborônico (82 mg, 0,53 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DOCM/MeO H, 100/0 a 90/10). A espuma resultante foi triturada três vezes em pentano. O só- lido coletado foi secado a 70 ºC sob alto vácuo durante 48 h para pro- porcionar o composto Nº 20 como um sólido esbranquiçado (36 mg, %).
[00362] —Pf: 140-144 ºC; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à: 3,66 (s, 3 H, O-CH3); 3,69 (s, 3 H, O-CH3); 5,82 (bs, 2 H, NH2); 6,08 (s, 1 H, Ar); 6,93 (td, J 7,6, 1,2 Hz, 1 H, Ar); 7,01 (dd, J 8,4, 1,2 Hz, 1 H, Ar); 7,08 (dd, J 7,6, 1,6 Hz, 1 H, Ar); 7,23-7,32 (ddd, J 8,4, 7,6, 1,6 Hz 1 H, Ar); 7,53 (s, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 231,7. 5-(2-Metóxi-fenil)-4-metil-piridin-2-ilamina composto Nº 21
Me Rã.
[00363] O composto Nº 21 foi preparado de acordo com o método 17 a partir de 2-amino-5-bromo-4-metilpiridina (100 mg, 0,53 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-metoxifenilborônico (88 mg, 0,58 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 50/50). A espuma resultante foi triturada três vezes em Et2O, e o pre- cipitado coletado foi secado a 70 ºC sob alto vácuo durante 48 h para proporcionar o composto Nº 21 como um sólido bege (59 mg, 52 %).
[00364] Pf:85-88ºC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 1,91 (s, 3 H, CH3); 3,70 (s, 3 H, O-CH3); 5,74 (bs, 2 H, NH2); 6,32 (bs, 1 H, Ar); 6,97 (td, J 7,3, 1,0 Hz, 1 H, Ar); 7,03-7,09 (m, 2 H, Ar); 7,33 (ddd, J 8,2, 7,3, 2,0 Hz, 1 H, Ar); 7,58 (s, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 215,6. 5-(2,3-Dicloro-fenil)-4-metil-piridin-2-ilamina composto Nº 22 Cl Cc Me NÓNH,;
[00365] O composto Nº 22 foi preparado de acordo com o método 18 a partir de 2-amino-5-bromo-4-metilpiridina (100 mg, 0,53 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2,3-diclorofenilborônico (111 mg, 0,58 mmol, 1,1 eq). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 50/50). A espuma resultante foi triturada três vezes em Et2O, e o precipitado coletado foi secado a 70 ºC sob alto vácuo durante 48 h para proporcionar o composto Nº 22 como um sólido bege (62 mg, 46 %).
[00366] —Pf: 94-97 ºC; !HRMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 1,91 (s, 3 H, CHs3); 5,96 (bs, 2 H, NH>2); 6,37 (bs, 1 H, Ar); 7,27 (dd, J8,0, 1,5 Hz, 1 H, Ar); 7,44 (t, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,62 (bs, 1 H, Ar); 7,64 (dd, J 8,0, 1,5 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M[?CI]2+H)*: 253,5. Cloridrato de 5-(2-metóxi-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-piridin-2-
ilamina composto Nº 23 OM CF3 NÓ NH,
[00367] O composto Nº 23 foi preparado de acordo com o método 17 a partir de 2-amino-5-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-piridina (100 mg, 0,37 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-metoxifenilborônico (61 mg, 0,41 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO>, Ciclo- Hex/EtOAc, 100/0 a 0/100). O sólido resultante também foi purificado por HPLC preparativa. Depois da liofilização, a espuma resultante (35 mg) foi suspensa em H2O e uma solução aquosa de HCI (1 M, 300 uL) foi adicionado gota a gota. A solução obtida foi liofilizada para propor- cionar o composto Nº 23 como uma espuma branca (29 mg, 26 %).
[00368] Pf;238-240 ºC; ?HRMN (400 MHz, DMSO-d6) õ: 3,71 (s, 3 H, O-CH3); 4,95 (q,J8,4 Hz, 2 H, O-CH2-CF3); 6,49 (s, 1 H, Ar); 7,00 (td, J 7,6, 1,6 Hz, 1 H, Ar); 7,09 (dd, JU 7,6, 0,4 Hz, 1 H, Ar); 7,20 (dd, J7,6, 1,6 Hz, 1 H, Ar); 7,39-7,41 (m, 1 H, Ar); 7,84 (s, 1 H, Ar); 7,88 (bs, 2H, NH>2); 13,30 (bs, 1 H, sal de HCI); M/Z (M+H)*: 299,5. Cloridrato de 5-(2,3-dicloro-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-piridin-2- ilamina composto Nº 24
CI Co" = | He! N NHz
[00369] O composto Nº 24 foi preparado de acordo com o método 17 a partir de 2-amino-5-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-piridina (100 mg, 0,387 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2,3-diclorofenilborônico (85 mg, 0,44 mmol, 1,2 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO,>, Ci- cloHex/EtOAc, 100/0 a 0/100). O sólido resultante também foi purifica- do por HPLC preparativa. Depois da liofilização, a espuma resultante (42 mg) foi suspensa em H2O e uma solução aquosa de HCI (1M, 300 UL) foi adicionada gota a gota. A solução obtida foi liofilizada para pro-
porcionar o composto Nº 24 como uma espuma branca (33 mg, 27 %).
[00370] Pf>250"ºC;'*HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 4,99 (q, J 8,4 Hz, 2 H, O-CH2-CF3); 6,54 (s, 1 H, Ar); 7,37 (dd, J 7,6, 1,6 Hz, 1 H, Ar); 7,46 (t, J 7,6 Hz, 1 H, Ar); 7,73 (dd, J 7,6, 1,6 Hz, 1 H, Ar); 7,99 (s, 1 H, Ar); 8,04 (bs, 2 H, NH>2); 13,59 (bs, 1 H, sal de HCI); M/Z (M[ºCI]2+H)"*: 337,5. dicloridrato de 4-(2-aminoetóxi)-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina composto Nº 25 o NH = He!
[00371] O composto Nº 25 foi preparado de acordo com o método 17 a partir de 2-amino-5-bromo-4-(2-aminoetóxi)-piridina (114 mg, 0,49 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-metoxifenilborônico (82 mg, 0,54 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (Biotage& KP-NH- SiO2, DOCM/MeO H, 100/0 a 90/10). O sólido resultante foi triturado em Et2O, e o precipitado foi secado sob alto vácuo a 80 ºC durante 24 h. O pó resultante foi solubilizado em DCM, e uma solução de HCI (2 M em Et2O0, 1 mL) foi adicionada gota a gota. O precipitado resultante foi co- letado, triturado em Et2O e secado sob alto vácuo a 80 ºC para propor- cionar o composto Nº 25 como um sólido branco (16 mg, 13 %).
[00372] Pf218-224 ºC; ?H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 3,15 (t, J 6,0 Hz, 2 H, O-CH2-CH2-NH>2); 3,74 (s, 3 H, O-CH3); 4,32 (t, J 6,0 Hz, 2 H, O-CH2-CH2-NH>2); 6,56 (s, 1 H, Ar); 7,01 (td, JU 7,2, 0,8 Hz, 1 H, Ar); 7,10 (dd, J 8,0, 0,4 Hz, 1 H, Ar); 7,30 (dd, J 7,2, 1,6 Hz 1 H, Ar); 7,35- 7,44 (m, 1 H, Ar); 7,79 (s, 1 H, Ar); 7,94 (bs, 2 H, NH2); 8,21 (bs, 3 H, NH3*); 13,38 (bs, 1 H, sal de HCI); M/Z (M+H)*: 260,1. 5-(2-Metóxi-fenil)-6-metil-piridin-2-ilamina composto Nº 26
OMe Me” "NÓ “NH,
[00373] O composto Nº 26 foi preparado de acordo com o método 18 a partir de 2-amino-5-bromo-6-metilpiridina (100 mg, 0,53 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-metoxifenilborônico (88 mg, 0,58 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi triturada três vezes em Et2O, e o pre- cipitado foi secado a 70 ºC sob alto vácuo durante a noite para propor- cionar o composto Nº 26 como um sólido bege (50 mg, 44 %).
[00374] Pf:132-140 ºC; ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,02 (s, 3 H, CH3); 3,71 (s, 3 H, O-CH3); 5,78 (bs, 2 H, NH>2); 6,30 (dd, J 8,2, 0,4 Hz, 1 H, Ar); 6,96 (td, J 7,2, 0,8 Hz, 1 H, Ar); 7,02-7,10 (m, 3 H, Ar); 7,30 (ddd, J 8,2, 7,2, 1,6 Hz, 1 H, Ar). M/Z (M+H)*: 215,6. 5-(2-Metóxi-fenil)-4,6-dimetil-piridin-2-ilamina composto Nº 27 Ne Me” “N “NH,
[00375] O composto Nº 27 foi preparado de acordo com o método 18 usando PdP(t-Bu);sPdG2 (10 mg, 0,015 mmol, 7,5 % em mol), a par- tir de 2-amino-5-bromo-4,6-dimetilpiridina (50 mg, 0,25 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-metoxifenilborônico (43 mg, 0,28 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DOCM/MeO H, 100/0 a 90/10). A espuma resultante foi triturada três vezes em Et2O, e o precipitado foi secado a 70 ºC sob alto vácuo durante a noite para proporcionar o composto Nº 27 como um sólido bege (32 mg, 28 %).
[00376] Pf178-181ºC; ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à: 1,76 (s, 3 H, CHs3); 1,90 (s, 3 H, CH3); 3,69 (s, 3 H, O-CH3); 5,61 (bs, 2 H, NH>2); 6,18 (bs, 1 H, Ar); 6,96-7,00 (m, 2 H, Ar); 7,06 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,28-7,35 (m, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 229,7. 5-(2,3-Dicloro-fenil)-4,6-dimetil-piridin-2-ilamina composto Nº 28
Cl a Me Me” *NÓNH,
[00377] O composto Nº 28 foi preparado de acordo com o método 18 a partir de 2-amino-5-bromo-4,6-dimetilpiridina (150 mg, 0,75 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2,3-diclorofenilborônico (158 mg, 0,83 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 50/50) para proporcionar o composto Nº 28 como um sólido bege (26 mg, 13 %).
[00378] Pf:140-145 ºC; ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 1,77 (s, 3 H, CH3); 1,89 (s, 3 H, CH3); 5,84 (bs, 2 H, NH2); 6,22 (s, 1 H, Ar); 7,22 (dd, J 7,8, 1,6 Hz, 1 H, Ar); 7,42 (t, J 7,8 Hz, 1 H, Ar); 7,64 (dd, JU 7,8, 1,6 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M[SCI]2+H)*: 267,5. cloridrato de 5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-etil-piridin-2-ilamina com- posto Nº 29 Cl ve NÓ NH,
[00379] O composto Nº 29 foi preparado de acordo com o método 19 a partir de 2-amino-5-bromo-6-etilpiridina (100 mg, 0,50 mmol, 1,0 eq.) e ácido 3-cloro-2-metilfenilborônico (128 mg, 0,75 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DCM/MeO H, 100/0 a 95/5). A espuma resultante também foi purificada por HPLC preparativa. O sólido obtido foi apreendido em uma mistura de HCI/ACN aquosa a 1 M, e a solução resultante foi liofilizada para pro- porcionar o composto Nº 29 como um sólido branco (9 mg, 8 %).
[00380] —Pf:200-210 ºC; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 1,08 (t, J 7,6 Hz, 3 H, CHaHy-CH3); 2,11 (s, 3 H, CH3); 2,32-2,41 (m, 1 H, CHaHy- CH); 2,52-2,57 (m, 1 H, CHaHp-CH3); 6,90 (d, J 9,0 Hz, 1 H, Ar); 7,17 (dd, J 8,0, 1,2 Hz, 1 H, Ar); 7,32 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,53 (dd, J 8,0,
1,2 Hz, 1 H, Ar); 7,69 (d, J 9,0 Hz, 1 H, Ar); 7,94 (bs, 2 H, NH2); 14,15 (bs, 1 H, sal de HCI); M/Z (M[SCI]2+H)*: 247,7. cloridrato de 5-(2-ciclopropilfenil)-6-etil-piridin-2-amina composto Nº 30 =, He! EX:
[00381] O composto Nº 30 foi preparado de acordo com o método 19 a partir de 2-amino-5-bromo-6-etilpiridina (100 mg, 0,50 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-ciclopropilbenzenoborônico (122 mg, 0,75 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DOCM/MeO H, 100/0 a 97/3). A espuma resultante também foi purificada por HPLC preparativa. O sólido obtido foi apreendido em uma mistura de HCI/ACN aquosa a 1 M, e a solução resultante foi liofilizada para pro- porcionar o composto Nº 30 como um sólido branco (53 mg, 38 %).
[00382] —Pf:180-190 ºC; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 0,64-0,69 (m, 2 H, CiPr); 0,78-0,86 (m, 2 H, CiPr); 1,11 (t, J 7,6 Hz, 3 H, CHaHp- CH3); 1,51-1,58 (m, 1 H, CiPr); 2,40-2,48 (m, 1 H, CHaHy-CH3); 2,52- 2,60 (m, 1 H, 3 H, CHaHy-CH3); 6,91 (d, J 9,0 Hz, 1 H, Ar); 6,99 (d, J 7,6 Hz, 1 H, Ar); 7,14 (dd, J 7,6, 1,0 Hz, 1 H, Ar); 7,24 (td, JU 7,6, 1,0 Hz, 1 H, Ar); 7,34 (td, JU 7,6, 1,0 Hz, 1 H, Ar); 7,74 (d, J 9,0 Hz, 1 H, Ar); 7,91 (bs, 2 H, NH2); 14,12 (bs, 1 H, sal de HCI); M/Z (M+H)*: 239,8. cloridrato de 5-[2-(ciclopropóxi)fenil]-6-etil-piridin-2-amina com- posto Nº 31 Y HCl NÓ NH,
[00383] O composto Nº 31 foi preparado de acordo com o método 19 a partir de 2-amino-5-bromo-6-etilpiridina (100 mg, 0,50 mmol, 1,0 eq.) e 2-(2-ciclopropoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (195 mg, 0,75 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DOCM/MeO H, 100/0 a 97/3). A espuma resultante também foi purificada por HPLC preparativa. O sólido obtido foi apreendido em uma mistura de HCIVACN aquosa a 1 M, e a solução resultante foi liofi- lizada para proporcionar o composto Nº 31 como um sólido branco (4 mg, 3 %).
[00384] Pf: 60-80 ºC; ?H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 0,53-0,59 (m, 2 H, O-CiPr); 0,74-0,79 (m, 2 H, O-CiPr); 1,10 (t J 7,6 Hz, 3 H, CH2-CH3); 2,39-2,48 (m, 2 H, CH2-CHs3); 3,84 (qt, J 3,0 Hz, 1 H, CH); 6,86 (d, J 9,0 Hz, 1 H, Ar); 7,05-7,09 (m, 1 H, Ar); 7,17 (dd, J 7,6, 1,5 Hz, 1 H, Ar); 7,40-7,47 (m, 2 H, Ar); 7,65 (d, J 9,0 Hz, 1 H, Ar); 7,92 (bs, 2 H, NH2); 14,08 (bs, 1 H, sal de HCI); M/Z (M+H)*: 255,8. 6-Fluoro-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina composto Nº 32 OMe FO NÓ NH?
[00385] O composto Nº 32 foi preparado de acordo com o método 17 a partir de 2-amino-5-bromo-6-fluoropiridina (100 mg, 0,52 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-metoxifenilborônico (87 mg, 0,57 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 50/50). A espuma bege resultante foi triturada três vezes em Et2O, e o precipitado foi secado a 80 ºC sob alto vácuo durante a noite para proporcionar o composto Nº 32 como um pó branco (78 mg, 69 %).
[00386] Pf:175-178ºC;!HRMN (400 MHz, DMSO-ds) à: 3,73 (s, 3 H, O-CH3); 6,30 (s, 2 H, NH>2); 6,35 (dd, J 8,0, 2,0 Hz, 1 H, Ar); 6,97 (td, J 7,2, 1,2 Hz, 1 H, Ar); 7,06 (dd, J 8,4, 0,8 Hz, 1 H, Ar); 7,17 (ddd, J 7,2, 1,8, 0,8 Hz, 1 H, Ar); 7,31 (ddd, J 8,4, 7,2, 1,8 Hz, 1 H, Ar); 7,43 (dd, J 10,2, 8,0 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 219,6. 5-(2,3-Dicloro-fenil)-6-fluoro-piridin-2-ilamina composto Nº 33
Cl a Ss FÓSNÓNH,
[00387] O composto Nº 33 foi preparado de acordo com o método 17 a partir de 2-amino-5-bromo-6-fluoropiridina (100 mg, 0,52 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2,3-diclorofenilborônico (109 mg, 0,57 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 50/50). A espuma bege resultante foi triturada três vezes em Et2O, e o precipitado foi secado a 80 ºC sob alto vácuo durante a noite para proporcionar o composto Nº 33 como um pó branco (25 mg, 19 %).
[00388] —Pf:139-144ºC;?HRMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 6,40 (dd, J 8,1, 2,0 Hz, 1 H, Ar); 6,56 (s, 2 H, NH2); 7,35 (dd, J 7,8, 1,6 Hz, 1 H, Ar); 7,40 (t, J 7,8 Hz, 1 H, Ar); 7,46 (dd, J 10,4, 8,1 Hz, 1 H, Ar); 7,64 (dd, J 7,8, 1,6 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M[ºCI]Ja+H)*: 257,5. 5-(2,3-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-piridin-2-ilamina composto Nº 34 Cl Cl F3C” “NÓ NH,
[00389] O composto Nº 34 foi preparado de acordo com o método 18 a partir de 2-amino-5-bromo-6-trifluorometilpiridina (100 mg, 0,41 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2,3-diclorofenilborônico (94 mg, 0,49 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO>2, Ciclo- Hex/EtOAc, 100/0 a 70/30). A espuma bege resultante foi triturada três vezes em Et2O, e o precipitado foi secado a 80 “ºC sob alto vácuo du- rante a noite para proporcionar o composto Nº 34 como um pó branco (79 mg, 63 %).
[00390] —Pf:165-170 ºC;'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à: 6,70 (bs, 2 H, NH2); 6,74 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,28 (dd, J 7,6, 1,5 Hz, 1 H, Ar);
7,37 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,40 (dd, J 8,0, 7,6 Hz, 1 H, Ar); 7,67 (dd, J 8,0, 1,5 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M[ºCI]2+H)*: 307,4. 6-Metóxi-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina composto Nº 35 OMe MeO” "Nº “NH,
[00391] O composto Nº 35 foi preparado de acordo com o método 17 a partir de 2-amino-5-bromo-6-metoxipiridina (Wang, Y. et al., PCT Int. Appl., 2013029338, 2013) (100 mg, 0,49 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2- metoxifenilborônico (82 mg, 0,54 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 50/50). A es- puma bege resultante foi triturada três vezes em Et2O, e o precipitado foi secado a 80 ºC sob alto vácuo durante a noite para proporcionar o composto Nº 35 como um pó branco (64 mg, 57 %).
[00392] —Pf:85-87ºC;'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) &: 3,69 (s, 6 H, 2 O-CH3); 5,84 (bs, 2 H, NH2); 6,05 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,91 (td, J 7,4, 1,0 Hz, 1 H, Ar); 7,00 (dd, J 8,3, 1,0 Hz, 1 H, Ar); 7,11 (dd, J 7,4, 1,8 Hz, 1 H, Ar); 7,16 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,23 (ddd, J 8,3, 7,4, 1,8 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 231,7. 5-(2-Metóxi-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-piridin-2-ilamina compos- to Nº 36 OMe F3C MON ONH,
[00393] O composto Nº 36 foi preparado de acordo com o método 17 a partir de 2-amino-5-bromo-6-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-piridina (100 mg, 0,37 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-metoxifenilborônico (67 mg, 0,41 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO,, Ci- cloHex/EtOAc, 100/0 a 50/50). A goma bege resultante foi triturada três vezes em Et2O. O sobrenadante foi removido, e a goma restante foi secada a 80 ºC sob alto vácuo durante a noite para proporcionar o composto Nº 36 como uma goma bege (72 mg, 65 %).
[00394] H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) õ: 3,68 (s, 3 H, O-CH3); 4,85 (q, J 9,4 Hz, 2 H, O-CH2-CF3); 6,04 (bs, 2 H, NH2); 6,16 (d, J 7,4 Hz, 1 H, Ar); 6,92 (td, J 7,4, 0,9 Hz, 1 H, Ar); 7,00 (dd, J 7,4, 0,9 Hz, 1 H, Ar); 7,12 (dd, J 7,4, 1,7 Hz, 1 H, Ar); 7,23-7,29 (m, 2 H, Ar); M/Z (M+H)*: 299,6. 6-(2-Amino-etóxi)-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina composto Nº 37 OMe a AN No SN ) NH>
[00395] O composto Nº 37 foi preparado de acordo com o método 18 a partir de 2-amino-5-bromo-6-(2-amino-etóxi)-piridina (100 mg, 0,49 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-metoxifenilborônico (82 mg, 0,54 mmol, 11 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO,, DCM/MeO H, 100/0 a 90/10). A espuma bege resultante foi triturada três vezes em Et2O, e o precipitado foi secado a 80 ºC sob alto vácuo durante a noite para proporcionar o composto Nº 37 como um sólido branco (23 mg, 18 %).
[00396] — Pf:197-203 ºC; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 3,03 (t, J 5,6 Hz, 2 H, O-CH2-CH2-NH>2); 3,71 (s, 3 H, O-CHs3); 4,29 (t, J 5,6 Hz, 2 H, O-CH2-CH2-NH>2); 5,97 (bs, 2 H, NH2); 6,11 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,92 (td, J 7,4, 0,9 Hz, 1 H, Ar); 7,01 (dd, J 8,2, 0,9 Hz, 1 H, Ar); 7,10- 7,62 (m, 5 H, 3H Ar + NH2); M/Z (M+H)*: 260,6. Dicloridrato de 6-(2-amino-etóxi)-5-(2,3-dicloro-fenil)-piridin-2- ilamina composto Nº 38 Cl E 2HCI 2 HAN IN SN ! NH>
[00397] O composto Nº 38 foi preparado de acordo com o método 18 a partir de 2-amino-5-bromo-6-(2-amino-etóxi)-piridina (100 mg,
0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2,3-diclorofenilborônico (89 mg, 0,52 mmol, 1,2 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO», DCM/MeO H, 100/0 a 90/10). A espuma resultante foi suspensa em HCI aquoso (1 M, 5 mL) e liofilizada. O pó resultante foi triturado em Et2O para proporcionar o composto Nº 38 como um pó branco muito higroscópico (21 mg, 17 %).
[00398] —Pf:183-190 ºC; ?H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 3,10 (sex, J 5,5 Hz, 2 H, O-CH2-CH2-NH>2); 4,36 (t, J 5,5 Hz, 2 H, O-CH2.CH>- NH>2); 6,17 (d, J 8,1 Hz, 1 H, Ar); 7,27 (d, J 8,1 Hz, 1 H, Ar); 7,31-7,37 (m, 2 H, Ar); 7,52-7,58 (m, 1 H, Ar); 8,00 (bs, 3 H, NH3*), sinal de sal de HCI de NH>2 não foi observado; M/Z (M[?CI]2+H)*.298,5. 3-(2-Isopropóxi-6-metóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina composto Nº 39 OiPr Go
AME SN NH
[00399] O composto Nº 39 foi preparado de acordo com o método a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-isopropóxi-6-metoxifenilborônico (137 mg, 0,685 mmol, 1,5 eq.). A mistura de reação foi agitada durante 48 h. O bruto foi purifica- do por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 0/100) para proporcionar o composto Nº 39 como um sólido bege (81 mg, 69 %).
[00400] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,10 (d, J 5,6 Hz, 3 H, O- CH-(CH3)2); 1,11 (d, J 5,6 Hz, 3H,0-CH-(CH3)2); 3,66 (s, 3 H, O-CHs3); 4,39 (sep, J 5,6 Hz, 1 H, O-CH-(CHs3)2); 4,49 (bs,2 H, NH>2); 5,34 (bs,2 H, NH>2); 5,75 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,66 (d, J8,4 Hz, 1 H, Ar); 6,68 (d, J8,4 Hz, 1 H, Ar); 6,81 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,21 (t, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 274,9. 3-(4-Metóxi-2-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina composto Nº 40
MeO. Me HaN“T NÓ NH,
[00401] O composto Nº 40 foi preparado de acordo com o método a 60 ºC, a partir de 2,6-diamino-5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 4-metóxi-2-metilfenilborônico (78 mg, 0,47 mmol, 1,1 eq.). A mistura de reação foi agitada durante 48 h. O bruto foi purifica- do por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 50/50). À espuma resultante foi triturada em Et2O, e o sólido resultante foi liofili- zado para proporcionar o composto Nº 40 como um pó branco (39 mg, 39 %).
[00402] —Pf:150-158 ºC; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,08 (s, 3 H, CH3); 3,75 (s, 3 H, O-CH3); 4,64 (s,2 H, NH>2); 5,39 (s,2 H, NH>); 7,76 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,77 (dd, J 8,4, 2,8 Hz, 1 H, Ar); 6,83 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,83 (s, 1 H, Ar); 6,98 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 230,8. 3-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridina-2,6-diamina composto Nº 41 cl F HAN“ NÓ NH,
[00403] O composto Nº 41 foi preparado de acordo com o método 20 a 60 ºC, a partir de 2,6-diamino-5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 4-cloro-2-fluorofenilborônico (82 mg, 0,47 mmol, 1,1 eq.). A mistura de reação foi agitada durante 48 h. O bruto foi purifica- do por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 0/100). À espuma resultante foi triturada em Et2O, e o sólido resultante foi liofili- zado para proporcionar o composto Nº 41 como um pó branco (38 mg, 37 %).
[00404] —Pf:134-139 ºC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 5,09 (s,2 H, NH>2); 5,61 (s,2 H, NH2); 5,79 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,96 (dd, JU 8,0, 0,6 Hz, 1 H, Ar); 7,27 (dd, J 8,0, 2,0 Hz, 1 H, Ar); 7,32 (t, J 8,0 Hz, 1 H,
Ar); 7,40 (dd, J 10,2, 2,0 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M[SCI]2+H)*: 238,7. Cloridrato de 3-(2-ciclopropil-fenil)-piridina-2,6-diamina composto Nº 42
CS HCI HAN“ SN NH,
[00405] O composto Nº 42 foi preparado de acordo com o método a 60 ºC, a partir de 2,6-diamino-5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-ciclopropilfenilborônico (76 mg, 0,47 mmol, 1,1 eq.). A mistura de reação foi agitada durante 48 h. O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO>2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi triturada em pentano. O sólido coletado foi apreendido em uma mistura de HCIVACN aquosa a 1 M (1/1 v/v), e a solução resultan- te foi liofiizada para proporcionar o composto Nº 42 como um pó amarelo pálido (28 mg, 25 %).
[00406] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 0,51-0,60 (m, 1 H, CiPr), 0,68-0,88 (m, 3 H, CiPr), 1,63-1,70 (m, 1 H, CiPr), 6,04 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 6,69 (bs, 2 H, NH2); 7,00 (dd, J 7,6, 1,2 Hz, 1 H, Ar), 7,12 (dd, J 7,6, 1,2 Hz, 1 H, Ar); 7,23 (td, JU 7,6, 1,2 Hz, 1 H, Ar); 7,31 (td, J 7,6, 1,2 Hz, 1 H, Ar); 7,35 (bs,2 H, NH2); 7,41 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 12,99 (s, 1 H, sal de HCI); M/Z (M+H)*: 226,8. Cloridrato de 3-(2-fenóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina composto Nº 43
O - He! HaN“ NÓ NH,
[00407] O composto Nº 43 foi preparado de acordo com o método 20 a 60 ºC, a partir de 2,6-diamino-5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-fenoxifenilborônico (101 mg, 0,47 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 0/100). O sólido obtido foi apreendido em uma mistura de HCI/ACN aquosa a 1 M (1/1 v/v), e a solução resultante foi liofilizada. O sólido resultante também foi triturado em Et2O e foi secado durante a noite em vácuo a 70 ºC em P2Os para proporcionar o composto Nº 43 cloridrato como um pó amarelo (27 mg, 20 %).
[00408] H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 5,96 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 6,91 (s, 2 H, NH2); 6,94-6,99 (m, 3 H, Ar); 7,08 (tt, JU 7,2, 1,6 Hz, 1 H, Ar); 7,25 (td, J 7,2, 1,6 Hz, 1 H, Ar); 7,29-7,45 (m,7 H, 5H Ar + NH>) 12,90 (s, 1 H, sal de HCI); M/Z (M+H)*: 278,8. 3-(2-Benzil-fenil)-piridina-2,6-diamina composto Nº 44
É Han“ NÓ ONH,
[00409] O composto Nº 44 foi preparado de acordo com o método a 60 ºC, a partir de 2,6-diamino-5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-benzilfenilborônico (100 mg, 0,47 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 0/100). O sólido resultante também foi triturado em Et2O e foi secado em vácuo em P2Os para proporcionar o composto Nº 44 como um sólido bege (27 mg, 22 %).
[00410] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à: 3,75 (d, J15,2 Hz, 1 H, CHaHry-Ph);3,85 (d, J15,2 Hz, 1 H, CHaHy-Ph); 5,88 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 5,98 (bs,2 H, NH>2); 6,68 (bs,2 H, NH2); 6,96-7,02 (m, 2 H, Ar); 7,07 (d, JU 8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,10 (m, 7 H, Ar); M/Z (M+H)*: 276,9. 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piridina-2,6-diamina composto Nº 45 F. cl HAN“ TN NH,
[00411] O composto Nº 45 foi preparado de acordo com o método a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-cloro-4-fluorofenilborônico (82 mg, 0,47 mmol, 1,1 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi triturada em pentano para pro- porcionar o composto Nº 45 como um pó branco (59 mg, 58 %).
[00412] —Pf:150-155 ºC; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 4,92 (s,2 H, NH>2); 5,54 (s,2 H, NH2); 5,77 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,88 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,21 (td, J 8,4, 2,6 Hz, 1 H, Ar); 7,31 (dd, JU 8,4, 6,8 Hz, 1 H, Ar); 7,46 (dd, J 9,0, 2,6 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M[?ÓCIJa+H)*: 238,7. 3-(2-Isopropóxi-4-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina composto Nº 46 Me oiPr HAN“ NÓ ONH?
[00413] O composto Nº 46 foi preparado de acordo com o método 20 a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-isopropóxi-4-metilfenilborônico (126 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi triturada em pentano para pro- porcionar o composto Nº 46 como um pó branco (46 mg, 42 %).
[00414] —Pf:75-80 ºC; ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 1,16 (d, J 6,0 Hz, 6 H, O-CH-(CH3)2); 2,30 (s,3 H, CH3); 4,46 (sep, J 6,0 Hz, 1 H, O- CH-(CH3)2); 4,74 (s,2 H, NH2); 5,41 (s,2 H, NH2); 5,78 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,77 (ddd, J 7,6, 1,6, 0,8 Hz, 1 H, Ar); 6,85-6,86 (m, 1 H, Ar); 6,93 (d, JU 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,98 (d, JU 7,6 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 258,9. 3-(4-Cloro-2-ciclopentilóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina composto Nº 47 CI " HAN“ NÓ NH,
[00415] O composto Nº 47 foi preparado de acordo com o método a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 4-cloro-2-(ciclopentilóxi)-fenilborônico (156 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO>2, Ciclo- Hex/EtOAc, 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi triturada em pen- tano para proporcionar o composto Nº 47 como um pó branco (39 mg, %).
[00416] HRMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 1,43-1,73 (m,6 H, CiPent); 1,77-1,88 (m, 2 H, CiPent); 4,79-4,91 (m, 3 H, O-C H, NH>2); 5,48 (bs,2 H, NH>2); 5,76 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,91 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,98 (dd, J 8,0, 2,0 Hz, 1 H, Ar); 7,05 (d, J 2,0 Hz, 1 H, Ar); 7,12 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M[?CI]2+H)*: 304,9. 3-(2-Ciclopropóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina composto Nº 48
Y o HAN“ NÓ NH,
[00417] O composto Nº 48 foi preparado de acordo com o método 20 a partir de 2,6-diamino-5-iodopiridina (60 mg, 0,25 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-ciclopropilóxi-fenilborônico (100 mg, 0,388 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi triturada em pentano para pro- porcionar o composto Nº 48 como um pó branco (26 mg, 44 %).
[00418] 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 0,58-0,79 (m, 4 H, O- CiPr); 3,81 (qt, J 3,0 Hz, 1 H, CH); 4,69 (s,2 H, NH2); 5,43 (s,2 H, NH>); 5,78 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,89 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,98 (td, JU 7,4, 1,6 Hz, 1 H, Ar); 7,10 (dd, J 7,4, 1,6 Hz, 1 H, Ar); 7,26-7,30 (m, 1 H, Ar); 7,34 (dd, J 8,4, 1,2 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 242,9. 3-(2-Isopropóxi-5-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina composto Nº 49 OiPr HAN“ NÓ NH?
[00419] O composto Nº 49 foi preparado de acordo com o método a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-(isopropilóxi)-5-metilfenilborônico (126 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO>2, Ciclo- Hex/EtOAc, 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi triturada em pen- tano para proporcionar o composto Nº 49 como um pó branco (64 mg, 58 %).
[00420] —Pf:78-81ºC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 1,14 (d, J6,0 Hz, 6 H, , O-CH-(CH3)2); 2,24 (s, 3 H, CH3); 4,37 (sep, J 6,0 Hz, 1 H,, O-CH-(CH3)2); 4,77 (s,2 H, NH2); 5,43 (s,2 H, NH2); 5,77 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,91 (d, J 6,0 Hz, 1 H, Ar); 6,92 (bs, 1 H, Ar); 6,96 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,01-7,06 (m,1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 258,9. 3-(5-Fluoro-2-isopropóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina composto Nº 50 OiPr HAN“ NÓ NH,
[00421] O composto Nº 50 foi preparado de acordo com o método 20 a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-(isopropilóxi)-S5-fluorofenilborônico (125 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO>, Ciclo- Hex/EtOAc, 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi triturada em pen- tano para proporcionar o composto Nº 50 como um pó branco (88 mg, 79 %).
[00422] —Pf: 93-97 ºC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 1,14 (d, J6,0 Hz, 6 H, O-CH-(CH3)2); 4,36 (sep, J 6,0 Hz, 1 H, O-CH-(CH3)2); 4,89 (s,2 H, NH2); 5,51 (s,2 H, NH2); 5,79 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,90-6,96 (m, 1 H, Ar); 6,99 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,02-7,06 (m,2 H, Ar); M/Z (M+H)*: 262,9. 3-(2,6-Dimetil-fenil)-piridina-2,6-diamina composto Nº 51
Me
[00423] O composto Nº 51 foi preparado de acordo com o método a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2,6-dimetifenilborônico (97 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). A mistura de reação também foi agitada 48 h a 110 ºC. O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DCM/MeO H, 100/0 a 95/5). A espuma re- sultante foi triturada em Et2O e em seguida em pentano para proporci- onar o composto Nº 51 como um pó branco (14 mg, 15 %).
[00424] —Pf:104-108 ºC; H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) à: 2,05 (s, 6 H, 2xCH3); 4,51 (bs, 2 H, NH2); 5,40 (bs, 2 H, NH2); 5,81 (d, JU 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,77 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,07-7,13 (m, 3 H, Ar); M/Z (M+H)*: 214,8. 3-(2-Isopropóxi-5-trifluorometil-fenil)-piridina-2,6-diamina compos- to Nº 52 OiPr HIaN“SNÓ NH,
[00425] O composto Nº 52 foi preparado de acordo com o método 20 a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-(isopropilóxi)-5-trifluorometilfenilborônico (161 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO>2, Ci- cloHex/EtOAc, 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi triturada em pentano para proporcionar o composto Nº 52 como um pó branco (86 mg, 64 %).
[00426] Pf:100-103 ºC; ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 1,23 (d, J 6,0 Hz, 6 H, O-CH-(CH3)2); 4,69 (sep, J 6,0 Hz, 1 H, O-CH-(CHs3)2); 4,87 (s,2 H, NH2); 5,52 (s,2 H, NH2); 5,79 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,97 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,21 (d, J 8,8 Hz, 1 H, Ar); 7,38 (d, J24 Hz, 1 H, Ar); 7,57-7,59 (m,1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 312,9.
3-(4-Fluoro-2-isopropóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina composto Nº 53 F. OiPr HAN“ NÓ NH,
[00427] O composto Nº 53 foi preparado de acordo com o método a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-(isopropilóxi)-4-fluorofenilborônico (129 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO>2, Ciclo- Hex/EtOAc, 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi triturada em pen- tano para proporcionar o composto Nº 53 como um pó branco (67 mg, 59 %).
[00428] — Pf:59-63ºC;?HRMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 1,20 (d, J 6,0 Hz, 6 H, O-CH-(CH3)2); 4,56 (sep, J 6,0 Hz, 1 H, O-CH-(CH3)2); 4,76 (bs,2 H, NH2); 5,42 (bs,2 H, NH2); 5,77 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,76 (td, J 8,4, 2,8 Hz, 1 H, Ar); 6,89-6,95 (m, 2 H, Ar); 7,11 (d, JU 8,4, 7,2 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 262,9. 3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina composto Nº 54 Cc! Me HaN“T NÓ NH,
[00429] O composto Nº 54 foi preparado de acordo com o método 20 a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 4-cloro-2-metifenilborônico (111 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi triturada em pentano para pro- porcionar o composto Nº 54 como um pó branco (30 mg, 30 %).
[00430] —Pf:80-85ºC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 2,12 (s, 3 H, CHs3); 4,81 (bs, 2 H, NH2); 5,49 (bs, 2 H, NH2); 5,79 (d, JU 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,85 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,08 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar), 7,23 (dd, J 8,0, 20 Hz, 1 H, Ar); 7,32 (d, J 20 Hz, 1 H, Ar; M/Z
(M[CIJ2+H)*:234,8. 3-(5-Cloro-2-ciclopropil-fenil)-piridina-2,6-diamina composto Nº 55 rs HaNTSNÓNH,
[00431] O composto Nº 55 foi preparado de acordo com o método a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e éster de pinacol de ácido 5-cloro-2-ciclopropilfenilborônico (111 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DOCM/MeO H, 100/0 a 95/5). A espuma resultante foi triturada em Et27O e em seguida em pentano para proporcionar o composto Nº 55 como um sólido amarelo (50 mg, 45 %).
[00432] Pf: 39-44 ºC; ?H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 0,50-0,59 (m, 1 H, CiPr); 0,67-0,75 (m, 1 H, CiPr); 0,78-0,87 (m, 2 H, CiPr); 1,68- 1,75 (m, 1 H, CH); 4,84 (bs, 2 H, NH2); 5,51 (bs, 2 H, NH2); 5,80 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,89 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 6,95 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,07 (d, J 24 Hz, 1 H, Ar); 7,23 (dd, J 8,4, 24 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M[CIJ2+H)*: 260,7. 3-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina composto Nº 56 Me HaN“T NÓ NH,
[00433] O composto Nº 56 foi preparado de acordo com o método 20 a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 5-cloro-2-metilfenilborônico (111 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi triturada em pentano para pro- porcionar o composto Nº 56 como um sólido bege (61 mg, 61 %).
[00434] —Pf: 95-97 ºC; ?HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2,10 (s, 3 H, CH); 4,83 (bs, 2 H, NH>2); 5,50 (bs, 2 H, NH>2); 5,78 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,87 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,09 (d, J 2,4 Hz, 1 H, Ar); 7,24 (dd, J
8,0, 24 Hz, 1 H, Ar); 7,28 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 234,7/236,7. 3-(2-Metil-4-trifluorometil-fenil)-piridina-2,6-diamina composto Nº 57 F3C. Me H2N' N' NH>2
[00435] O composto Nº 57 foi preparado de acordo com o método a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-metil-4-(trifluorometil)-fenilborônico (133 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO>, Ciclo- Hex/EtOAc, 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi triturada em pen- tano para proporcionar o composto Nº 57 como um sólido bege (41 mg, 35 %).
[00436] —Pf:60-65ºC; ?HRMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 2,21 (s, 3 H, CH); 4,88 (bs, 2 H, NH2); 5,53 (bs, 2 H, NH>2); 5,79 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,89 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,29 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,52 (dd, J 8,0, 1,6 Hz, 1 H, Ar); 7,72 (bs, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 268,7. 3-(2-cloro-3-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina composto Nº 58 Me a HAN NÓ ONH,
[00437] O composto Nº 58 foi preparado de acordo com o método 20 a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-cloro-3-metilfenilborônico (109 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 80/20 a 0/100). A espuma resultante foi triturada em pentano para pro- porcionar o composto Nº 58 como um sólido bege (82 mg, 83 %).
[00438] —Pf:109-114 ºC; ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 2,49 (s, 3 H, CH3); 4,78 (bs, 2 H, NH2); 5,51 (s, 2 H, NH>2); 5,78 (d, J8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,89 (d, J8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,09-7,12 (m, 1 H, Ar); 7,24 (t, J 7,5 Hz,
1H, Ar), 7,28-7,30 (m, 1 H, Ar); M/Z (M[CI]2+H)*: 234,8. Cloridrato de 3-(2-metilsulfanil-fenil)-piridina-2,6-diamina compos- to Nº 59 SMe Tr HCl HAN“ NÓ NH>
[00439] O composto Nº 59 foi preparado de acordo com o método a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-(metiltio)-fenilborônico (109 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi triturada em pentano. O sólido obtido foi apreendido em uma mistura de HCIVACN aquosa a 1 M (1/1 vv), e a solução resultante foi liofilizada para proporcionar o composto Nº 59 um sólido bege (72 mg, 63 %).
[00440] —Pf:73-78ºC;!HRMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 2,39 (s, 3 H, S-CH3); 6,01 (d, J8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,73 (bs, 2 H, NH2); 7,15 (dd, J7,6, 1,2 Hz, 1 H, Ar);7,23 (td, J7,6, 1,2 Hz, 1 H, Ar); 7,33 (d, J8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,33-7,38 (m, 1H,Ar); 7,39-7,47 (m, 1 H, Ar); 7,41 (bs, 2 H, NH>2); 12,91 (s, 1 H, sal de HCI); M/Z (M+H)*: 232,8. Cloridrato — de 2-(2,6-diamino-piridin-3-il)-N,N-dietil-benzamida composto Nº 60 o Cs He
Õ HAN“TGNÓUNHA
[00441] O composto Nº 60 foi preparado de acordo com o método 20 a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-(N,N-dietilaminocarbonil)-fenilborônico (243 mg, 1,08 mmol, 2,5 eq.). O bruto foi purificado por HPLC preparativa. O sólido obtido foi apreendido em uma mistura de HCIVACN aquosa a 1 M (1/1 vv), e a solução resultante foi liofilizada para proporcionar o composto Nº 60 como um sólido amarelo (11 mg, 8 %).
[00442] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à: 0,87 (t, J 7,2 Hz, 3 H, N- CH2-CH3); 0,92 (t, J 7,2 Hz, 3 H, N-CH2-CHs3); 2,50-2,54 (m, 2 H, CH>); 3,01-3,04 (m, 2 H, CH>2); 5,98 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 6,87 (bs, 2 H, NH>2); 7,31 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,32-7,54 (m, 6 H, Ar); 12,97 (s, 1 H, sal de HCI); M/Z (M+H)*: 285,8. Cloridrato de 3-(2-dimetilamino-fenil)-piridina-2,6-diamina com- posto Nº 61 Fo noi HoaNTTN ) NH>
[00443] O composto Nº 61 foi preparado de acordo com o método a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-(dimetilamino)-fenilborônico (161 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc, 100/00 a 0/100). A espuma resultante também foi purificada por cro- matografia flash (15 um, SiO>2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 0/100). O sóli- do obtido foi apreendido em uma mistura de HCIVACN aquosa a 1 M (111 vv), e a solução resultante foi liofiizada para proporcionar o composto Nº 61 como um sólido bege (7 mg, 6 %).
[00444] 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 80 ºC õ: 2,70 (s, 6 H, N(CH3)2); 6,15 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,05-7,18 (m, 2 H, Ar); 7,20-7,28 (m, 1 H, Ar); 7,32-7,42 (m, 1 H, Ar); 7,51 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar) sinais de NH>2 não foram observados; M/Z (M+H)*: 229,9. N-[2-(2,6-Diamino-piridin-3-il)-fenil] -acetamida composto Nº 62 HAN“ TN UNH,
[00445] O composto Nº 62 foi preparado de acordo com o método 20 a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-acetamidofenilborônico (170 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bru-
to foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DCM/MeO H, 100/0 a 95/5). A espuma resultante foi triturada em pentano, apreendida em uma mistura 1/1 H2O/ACN, e a solução resultante foi liofilizada para proporcionar o composto Nº 62 como um sólido bege (40 mg, 38 %).
[00446] —Pf;:60-70ºC;' 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 1,84 (s, 3 H, C(O0)-CH3); 4,78 (bs, 2 H, NH2); 5,56 (bs, 2 H, NH2); 5,77 (d, JU 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,88 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,08-7,14 (m, 2 H, N H, Ar); 7,17- 7,24 (m, 1 H, Ar); 7,55 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 8,77 (s, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 243,8. Cloridrato de 3-(2-metilsulfonilfenil)piridina-2,6-diamina composto Nº 63 CE"
O HaN“ NÓ NH,
[00447] O composto Nº 63 foi preparado de acordo com o método a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-metilsulfonilfenilborônico (130 mg, 0,685 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DOCM/MeO H, 100/0 a 95/5). A espuma resultante também foi purificada por cromatografia flash (15 um, SiO2, DOCM/MeO H, 100/0 a 98/2). O sólido obtido foi tri- turado em pentano, em seguida apreendido em uma mistura de HCI/ACN aquosa a 1 M, e a solução resultante foi liofilizada para pro- porcionar o composto Nº 63 como um sólido branco (40 mg, 31 %).
[00448] —Pf:55-65ºC;*HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 3,02 (s, 3 H, CH3); 6,01 (d, J 8,5 Hz, 1 H, Ar); 6,84 (bs, 2 H, NH2); 7,38-7,41 (m, 2 H, Ar); 7,44 (bs, 2 H, NH2); 7,71 (td, J 7,8, 1,3 Hz, 1 H, Ar); 7,79 (td, J 7,8, 1,3 Hz, 1 H, Ar); 8,09 (dd, J 7,8, 1,3 Hz, 1 H, Ar); 12,94 (s, 1 H, sal de HCl); M/Z (M+H)*: 264,7. cloridrato de 3-(2-benziloxifenil)piridina-2,6-diamina composto Nº 64 o) DA He! HIN“SNÓ NH
[00449] O composto Nº 64 foi preparado de acordo com o método a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-(benzilóxi)fenilborônico (148 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bru- to foi purificado por cromatografia flash (SiO>2, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 0/100). O sólido obtido foi triturado em pentano, em seguida apreendi- do em uma mistura de HCIVACN aquosa a 1 M, e a solução resultante foi liofiizada para proporcionar o composto Nº 64 como um sólido branco (94 mg, 67 %).
[00450] — Pf: 50-60 ºC; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 5,12 (s, 2 H, O-CH>2); 6,00 (d, J 8,5 Hz, 1 H, Ar); 6,81 (bs, 2 H, NH2); 7,05 (td, J 7,5, 1,0 Hz, 1 H, Ar); 7,17-7,23 (m, 2 H, Ar); 7,27-7,41 (m, 8 H, Ar e NH>); 7,44 (d, J 8,5 Hz, 1 H, Ar); 12,85 (bs, 1 H, sal de HCI). M/Z (M+H)*: 292,7. cloridrato de 3-[2-(ciclopropilmetóxi)fenil]piridina-2,6-diamina composto Nº 65 o A ss Hc! HAN“ SN NH?
[00451] O composto Nº 65 foi preparado de acordo com o método 20 a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido [2-(ciclopropilmetóxi)fenil]lborônico (125 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO>2, Ciclo- Hex/EtOAc, 100/0 a 0/100). O sólido obtido foi triturado em pentano, em seguida apreendido em uma mistura de HCIVACN aquosa a 1 M, e a solução resultante foi liofilizada para proporcionar o composto Nº 65 como um sólido bege (61 mg, 48 %).
[00452] —Pf: 63-68 ºC; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 0,24-0,32
(m, 2 H, CiPr); 0,45-0,54 (m, 2 H, CiPr); 1,06-1,18 (m, 1 H, CH); 3,85 (d, J 6,7 Hz, 2 H, O-CH2-CiPr); 6,02 (d, J 8,5 Hz, 1 H, Ar); 6,72 (bs, 2 H, NH>2); 7,00 (td, J 7,5, 0,9 Hz, 1 H, Ar); 7,06 (td, J 8,4, 0,9 Hz, 1 H, Ar); 7,16 (dd, J 7,5, 1,8 Hz, 1 H, Ar); 7,28-7,38 (m, 3 H, NH2+Ar); 7,42 (d, J 8,5 Hz, 1 H, Ar); 12,80 (bs, 1 H, sal de HCI); M/Z (M+H)*: 256,9. 3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-5-fluoro-piridina-2,6-diamina composto Nº 66 7 Me HAN“ NÓ NH,
[00453] O composto Nº 66 foi preparado de acordo com o método a partir de 2,6-diamino-3-fluoro-5-iodopiridina (100 mg, 0,39 mmol, 1,0 eq.) e ácido 3-cloro-2-metilfenilborônico (100 mg, 0,59 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO>2, Ciclo- Hex/EtOAc, 100/0 a 50/50). A espuma resultante também foi purificada por HPLC preparativa para proporcionar o composto Nº 66 como um sólido verde (61 mg, 62 %).
[00454] —Pf:128-135 ºC; H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 2,16 (s, 3 H, CH3); 4,77 (bs, 2 H, NH2); 5,75 (bs, 2 H, NH>2); 6,92 (d, JU 11,2 Hz, 1 H, Ar); 7,10 (dd, J 7,6, 1,2 Hz, 1 H, Ar); 7,23 (t, J 7,6 Hz, 1 H, Ar); 7,39 (dd, J7,6, 1,2 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M[*CI]2+H)*: 252,8. Extensão dos métodos 17 e 20 para preparação dos compostos Nº67- Nº75 nas séries de naftila substituídas Ra Ra EO ArBoH CE | Método & ATSNÔ NH, 20 ATTNÓONH, Ar = Naftila (substituída) Compostos de fórmula (|) com né O k Rendi- = Com- A(=R3) Ra Rs Ar e mento — posto No (%) Nº
A Rendi- = Com- A(=R3) Ra R5 Ar e. mento — posto Se : (%) Nº Et H H 17º 12 67º HCl 47 68 - 20 66 69 - ue 20 48 70 - die “E 20 65 71 HCl NH>2 H H > “e 20 39 72 HCl “E 20 39 73 HCl "O 20º 41 74º HCI Me O 20º 37 75º HCI “Reação realizada a 80 ºC no lugar de 90 ºC. bÉster de pinacol foi usado no lugar do respectivo ácido borônico.
Método 17: PdCla(dppf)CH2CI2 (5 % em mol),K2CO3ag (1,2 M), dioxano, 90 ºC.
Método 20: PdP(tBu);:PdG2 (7 % em mol), K2CO3a4 (1,2 M), dioxano, 80 ºC. cloridrato de 6-etil-5-(1-naftil)piridin-2-amina composto Nº 67
O HCl
P É NÓ NH,
[00455] O composto Nº 67 foi preparado de acordo com o método 17 a partir de 5-bromo-6-etil-piridin-2-amina (100 mg, 0,50 mmol, 1,0 eq.) e ácido 1-naftilborônico (129 mg, 0,75 mmol, 1,5 eq.). A mistura de reação foi agitada a 80 ºC. O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DOCM/MeOH 100/0 a 97/3). A espuma resultante também foi purificada por cromatografia flash (15 um, SiO2, DCOM/MeOH 100/0 a 97/3) e triturada em dietil éter e pentano. O sólido coletado foi apre- endido em uma mistura de HCIVACN aquosa a 1 M, e a solução resul- tante foi liofilizada para proporcionar o composto Nº 67 como um sóli- do marrom (19 mg, 12 %).
[00456] Pf:90-120ºC;'?HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 1,04 (t, J 7,5 Hz, 3 H, CHaHy-CH3); 2,28-2,37 (m, 1 H, CHaHy-CH3); 2,43-2,47 (m, 1 H, CHaHy-CH3); 6,97 (d, J 8,9 Hz, 1 H, Ar); 7,44 (d, J 7,0, 1,0 Hz, 1 H, Ar); 7,52-7,53 (m, 2 H, Ar); 7,57-7,63 (m, 2 H, Ar); 7,77 (d, J 8,9 Hz, 1 H, Ar); 7,96-8,05 (m, 4 H, NH2+Ar); 14,20 (bs, 1 H, sal de HCI); M/Z (M+H)*: 249,7. 3-(1-naftil)piridina-2,6-diamina composto Nº 68 &
ANO Ppem
[00457] O composto Nº 68 foi preparado de acordo com o método a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 1-naftilborônico (112 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi puri- ficado por cromatografia flash (SiO>2, CicloHex/EtOAc 100/0 a 0/100). À espuma resultante foi triturada duas vezes em pentano para proporci- onar o composto Nº 68 como um sólido bege (48 mg, 47 %).
[00458] —Pf:152-158ºC;?H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) à: 4,73 (bs, 2 H, NH>2); 5,60 (bs, 2 H, NH2); 5,88 (d, JU 7,8 Hz, 1 H, Ar); 7,01 (d, JU 7,8 Hz, 1 H, Ar); 7,36 (dd, J 7,0, 1,1 Hz, 1 H, Ar); 7,46 (ddd, J 8,2, 6,8, 1,4 Hz, 1 H, Ar); 7,51 (ddd, J 8,2, 6,8, 1,4 Hz, 1 H, Ar); 7,54 (dd, J 8,2, 7,0 Hz, 1 H, Ar); 7,61-7,65 (m, 1 H, Ar); 7,86-7,90 (m, 1 H, Ar); 7,93-7,97 (m, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 236,8. 3-(2-metóxi-1-naftil)piridina-2,6-diamina composto Nº 69
CA Bonn ) NH>2
[00459] O composto Nº 69 foi preparado de acordo com o método a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido (2-metóxi-1-naftil)borônico (150 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi triturada duas vezes em pen- tano para proporcionar o composto Nº 69 como um sólido bege (76 mg, 66 %).
[00460] —Pf:63-67ºC;*HRMN (400 MHz, DMSO-ds) õ: 3,90 (s, 3 H, O-CH;3); 4,74 (bs, 2 H, NH2); 5,58 (bs, 2 H, NH2); 5,86 (d, JU 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,96-7,01 (m, 2 H, Ar); 7,25-7,32 (m, 2 H, Ar); 7,45 (ddd, J 8,0, 6,7, 1,2 Hz, 1 H, Ar); 7,52 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,85 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 266,7. 3-(2-isopropóxi-1-naftil)piridina-2,6-diamina composto Nº 70
CL SBas *“N ! NH?
[00461] O composto Nº 70 foi preparado de acordo com o método 20 a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido (2-isopropóxi-1-naftil)borônico (150 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi triturada duas vezes em pen- tano para proporcionar o composto Nº 70 como um sólido bege (60 mg, 48 %).
[00462] —Pf: 40-43 ºC;!H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 1,16 (dd, J 11,9, 6,0 Hz, 6 H, O-CH(CH3)2); 4,48-4,58 (m, 3 H, O-CH(CH3)2 e NH>2); 5,47 (bs, 2 H, NH2); 5,86 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,90 (d, JU 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,31-7,46 (m, 4 H, Ar); 7,82-7,91 (m, 2 H, Ar); M/Z (M+H)*: 294,7. cloridrato de 3-(4-metil-1-naftil)piridina-2,6-diamina composto Nº 71 .Hel
É HaN“ “NÓ ONH?
[00463] O composto Nº 71 foi preparado de acordo com o método a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido (4-metil-1-naftil)borônico (121 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi triturada em pentano. O sólido coleta- do foi apreendido em uma mistura de HCIVACN aquosa a 1 M, e a so- lução resultante foi liofiizada para proporcionar o composto Nº 71 como um sólido bege (80 mg, 65 %).
[00464] —Pf127-132ºC;!H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 2,70 (s, 3 H, CH3); 6,10 (d, J 8,5 Hz, 1 H, Ar); 7,68 (bs, 2 H, NH>2); 7,30 (d, JU 7,1 Hz, 1 H, Ar); 7,38-7,47 (m, 4 H, NH2+Ar); 7,45 (ddd, J 8,2, 7,0, 1,2 Hz, 1 H, Ar); 7,57-7,63 (m, 2 H, Ar); 8,06-8,14 (m, 1 H, Ar); 12,99 (bs, 1 H, sal de HCI); M/Z (M+H)*: 250,8. cloridrato de 3-(4-fluoro-1-naftil)piridina-2,6-diamina composto Nº 72
=. . HCl
É HaNTSNÓ NH,
[00465] O composto Nº 72 foi preparado de acordo com o método a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido (4-fluoro-1-naftil)borônico (123 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bru- to foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi triturada em pentano. O sólido coleta- do foi apreendido em uma mistura de HCIVACN aquosa a 1 M, e a so- lução resultante foi liofiizada para proporcionar o composto Nº 72 como um sólido bege (48 mg, 39 %).
[00466] Pf:119-126ºC;!HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 6,11 (d, J 8,5 Hz, 1 H, Ar); 7,77 (bs, 2 H, NH2); 7,38-7,50 (m, 5 H, Ar); 7,60-7,72 (m, 3 H, Ar); 8,14 (dt, J 8,5, 1,2 Hz, 1 H, Ar); 13,07 (bs, 1 H, sal de HCI); M/Z (M+H)*: 254,8. cloridrato de 3-(4-cloro-1-naftil)piridina-2,6-diamina composto Nº 73 O .HCl
É HAN“ NÓ NH,
[00467] O composto Nº 73 foi preparado de acordo com o método 20 a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido (4-cloro-1-naftil)borônico (134 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi triturada em pentano. O sólido coleta- do foi apreendido em uma mistura de HCIVACN aquosa a 1 M, e a so- lução resultante foi liofiizada para proporcionar o composto Nº 73 como um sólido branco (51 mg, 39 %).
[00468] —Pf:135-140 ºC;!H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 6,10 (d, J
8,5 Hz, 1 H, Ar); 6,80 (bs, 2 H, NH2); 7,41 (d, J 7,6 Hz, 1 H, Ar); 7,47 (d, J 8,5 Hz, 1 H, Ar); 7,49 (bs, 2 H, NH2); 7,59-7,69 (m, 2 H, Ar); 7,74 (ddd, J 8,2, 6,6, 1,8 Hz, 1 H, Ar); 7,77 (d, J 7,6 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (dt, J 8,5, 0,9 Hz, 1 H, Ar); 13,07 (bs, 1 H, sal de HCI); M/Z (M+H)*: 270,7. cloridrato de 4-(2,6-diamino-3-piridil)naftalen-1-01 composto Nº 74 q. He!
É HaN“ NÓ NH,
[00469] O composto Nº 74 foi preparado de acordo com o método a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-1-o0l (176 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO>2, CicloHex/EtOAc 100/0 a 0/100). A espuma resultante foi tritura- da em pentano. O sólido coletado foi suspensa em uma solução aquo- sa de HCI IM, e a suspensão resultante foi liofiizada para proporcio- nar o composto Nº 74 como um sólido bege (51 mg, 41 %).
[00470] —Pf:160-166ºC;'!HRMN (400 MHz, DMSO-ds) à: 6,07 (d, J 8,5 Hz, 1 H, Ar); 6,61 (bs, 2 H, NH2); 7,94 (d, JU 7,7 Hz, 1 H, Ar); 7,19 (d, J 7,7 Hz, 1 H, Ar); 7,36 (bs, 2 H, NH2); 7,42 (d, J 8,5 Hz, 1 H, Ar); 7,44-7,50 (m,3 H, Ar); 8,19-8,25 (m, 1 H, Ar); 10,37 (s, 1 H, OH); 12,79 (bs, 1 H, sal de HCI); M/Z (M+H)*: 252,8. cloridrato de 3-[4-(dimetilamino)-1-naftil]piridina-2,6-diamina com- posto Nº 75 “E. .HCl
É HAN“ SN NH,
[00471] O composto Nº 75 foi preparado de acordo com o método 20 a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-1-
amina (153 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por croma- tografia flash (SiO2, CicloHex/EtOAc 100/0 a 0/100). A espuma resul- tante foi triturada em pentano. O sólido coletado foi apreendido em uma mistura de HCIVACN aquosa a 1 M, e a solução resultante foi liofi- lizada para proporcionar o composto Nº 75 como um sólido marrom (50 mg, 37 %).
[00472] —Pf175-181 ºC; ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 80 ºC à: 2,95 (s, 6 H, N-(CH3)2); 6,17 (d, J 8,5 Hz, 1 H, Ar);7,25-7,29 (m, 1 H, Ar); 7,33-7,37 (m, 1 H, Ar); 7,45 (d, J 8,5 Hz, 1 H, Ar); 7,49-7,61 (m, 3 H, Ar); 8,30-8,35 (m, 1H,Ar); sinais de NH2 não foram observados; sinal de sal de HCI não foi observado; M/Z (M+H)*: 279,8. Método 21 para preparação de composto Nº 76 em séries de fenila substituídas R a) B,pin, R X A Rs b) ArBr Ar A Rs a. Mótedo 21 OO Compostos de fórmula (|) com né O Rendi- = Com- A(=R3) Rá Rô X Ar Não” mento — posto e (%) Nº Et H H Br KO 21 38 76 HCI Método 21: a) Pda(dba)s (3,6 % em mol), PdCladppf (14 % em mol), B2Pin2 (1,7 eq.), KOAc (2,8 eq.), dioxano, 90 ºC b) SPhosPdG, (5 % em mol), KCOszag(1,2 M), dioxano, 90 ºC. Método 21: Etapa a: formação do boronato de arila
[00473] Em um frasco de micro-ondas, a uma solução do brometo de arila (1,4 eq.) em dioxano (C = 0,2 M) foram sucessivamente adici- onados bis(pinacolato)diboro (1,7 eq.) e 1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno (14 % em mol) e KOAc (2,8 eq.). A mistura resultante foi desgaseifica- da com borbulhamento com argônio durante 15 min.
Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (3,6 % em mol) foi em seguida adicionado em uma porção. O frasco foi selado, e a mistura foi agitada a 90 ºC durante 40 h.
Etapa b: Acoplamento de Suzuki
[00474] A mistura de reação de etapa a foi resfriada em ta e em se- guida em ta sob Ar, foram sucessivamente adicionados 1-bromo-2- (ciclopentilóxi)benzeno (1,0 eq.) e K2CO;3 aquoso (1,2 M, 2,0 eq.. À mistura resultante também foi desgaseificada com borbulhamento com argônio durante 15 min e SPhosPdG2 (10 % em mol) foi em seguida adicionado em uma porção. O frasco foi selado, e a mistura foi agitada a 90 ºC durante 17 h. A mistura de reação foi resfriada em ta e subse- quentemente hidrolisada. A camada aquosa foi extraída com DCM, lavada com salmoura, e a camada orgânica foi secada em MgSO:, fil- trada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia. O sólido obtido também foi purificado quando necessário. Para exemplos específicos, o sal de cloridrato correspondente foi prepara- do. cloridrato de 5-[2-(ciclopentóxi)fenil]-6-etil-piridin-2-amina com- posto Nº 76 V He! NÓ NH,
[00475] O composto Nº 76 foi preparado de acordo com o método 21 a partir de 2-amino-5-bromo-6-etilpiridina (100 mg, 0,50 mmol, 1,4 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DOCM/MeO H, 100/0 a 95/5). A espuma resultante também foi purificada por croma- tografia flash (SiO>2, Biotageê SNAP KP-N H, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 0/100). O sólido obtido foi apreendido em uma mistura de HCIVACN aquosa a 1 M, e a solução resultante foi liofiizada para proporcionar o composto Nº 76 como um sólido branco (43 mg, 38 %).
[00476] Pf:80-93ºC;HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 1,10 (t, J 7,6 Hz, 3 H, CH2-CH3); 1,49-1,60 (m, 6H,CiPent); 1,79-1,87 (m, 2 H, CH>); 2,50-2,52 (m, 2 H, CH2-CH3); 4,81-4,85 (m, 1 H, O-CH); 6,87 (d, J 9,0 Hz, 1 H, Ar); 7,02 (td, J 7,5, 0,9 Hz, 1 H, Ar); 7,12 (dd, JU 8,2, 0,9 Hz, 1 H, Ar); 7,17 (dd, J 7,5, 1,8 Hz, 1 H, Ar); 7,39 (ddd, J 8,2, 7,5, 1,8 Hz, 1 H, Ar); 7,67 (d, J 9,0 Hz, 1 H, Ar); 7,89 (bs, 2 H, NH2); 14,06 (bs, 1 H, sal de HCI); M/Z (M+H)*: 283,8. Método 22 para preparação de composto Nº 77 em séries de fenila substituídas mn Ar-NH-NH,, HCl na XX. Nas AX. Compostos de fórmula (1) com né O A(=R3) Rá Rs X Ar Método A es NH H HH O 2 49 77 - Método 22: K2CO3, DMSO, ta. À Método 22:
[00477] Em um frasco com fundo redondo, solução de 2,6- diaminopiridina (10,0 eq.) e cloridrato de aril hidrazina (1,0 eq.) em DMSO (C = 0,1 M) foi agitada durante a noite em ta. A mistura de rea- ção foi em seguida hidrolisada, e a camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia. O sólido obtido também foi purificado quando ne- cessário. 3-(4-bromofenil)piridina-2,6-diamina composto Nº 77 HAN NÓ NH,
[00478] O composto Nº 77 foi preparado de acordo com o método 22 a partir de 2,6-diaminopiridina (571 mg, 5,23 mmol, 10,0 eq.) e clo- ridrato de 3-bromofenil-hidrazina (117 mg, 0,52 mmol, 1,0 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DCM/MeO H, 100/0 a 80/20). O sólido obtido foi triturado em pentano para proporcionar o composto Nº 77 como um sólido marrom (68 mg, 49 %).
[00479] —Pf:60-62ºC; ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 5,18 (bs, 2 H, NH2); 5,62 (s, 2 H, NH2); 5,83 (d, J 8,1 Hz, 1 H, Ar); 7,07 (d, J 8,1 Hz, 1 H, Ar); 7,29-7,44 (m, 3 H, Ar); 7,51 (t, J 1,8 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H[ºBr])*:264,5. Método 23 para a preparação de compostos adicionais Nº78-Nº91 em séries de HetAr NA HetAr-BPin ArHet — mada, Mação mada, Compostos de fórmula (|) com né O HetAr (= Ar) Rendimento (%) Método Composto Nº o “A. 47 23 78 Pe 20 23 79
H N. N. Í UU. 63 23 80
E SE 39º 23 81º
HAN ON UU. 65 23 82
HAN ON e 49 23 83 F3C > 2 Me LX. 61 23 84
HetAr (= Ar) Rendimento (%) Método Composto Nº
ENOME TX 30º 23 85º F. AN TU. 47º 23 86º
N F e 67º 23 87º
AN O. 59 23 88 OMe N. OMe UL. 43º 23 89º N Me mw. 562 b 23 902º b Me À Me FO 88 23 91 Método 23: XPhosPdG,> (5 % em mol), Na2COs3ag, EtO H, 90 ºC. “O ácido borônico de pinacol de heteroarila foi usado no lugar do cor- respondente boronato de pinacol de heteroarila, bRealizado em EtOH/tolueno 9/1 no lugar de EtOH. Método 23:
[00480] Em um frasco de micro-ondas, a uma suspensão de 3- iodopiridina-2,6-diamina (1,0 eq.) em EtOH absoluto (C = 0,2 M) foram adicionados sucessivamente o boronato de pinacol de heteroarila (1,2- 1,569.) e uma solução aquosa de Na2COs; (1,2 M, 1,5 eq.). A suspen- são resultante foi desgaseificada por 15 min de borbulhamento de Ar e XPhosPdG2 (5 % em mol) foi em seguida adicionada em uma porção. O frasco foi selado, e a mistura foi agitada a 90 ºC até que não se note mais evolução por UPLC-MS (durante a noite, salvo indicação em con- trário). A mistura de reação foi resfriada em ta e subsequentemente filtrada através de uma almofada de Celite& e enxaguada com MeOH e/ou DCM. O filtrado foi concentrado até a secura e purificado por cromatografia flash (condições resumidas abaixo). O produto também foi purificado quando necessário (condições resumidas abaixo). 3-(6-morfolino-3-piridil)piridina-2,6-diamina composto Nº 78 = =
[00481] O composto Nº 78 foi preparado de acordo com o método 23 a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e éster de pinacol de ácido 6-(morfolin-4-il)piridina-3-borônico (151 mg, 0,52 mmol, 1,2 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DOM/MeO H, 100/0 a 90/10) para proporcionar o composto Nº 78 como um sólido cinza (55 mg, 47 %).
[00482] —Pf:201-205 ºC; 'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 3,41-3,45 (m, 4 H, 2N-CH2-CH2-O); 3,68-3,73 (m, 4 H, 2 N-CH2-CH2-O); 5,02 (bs, 2 H, NH2); 5,48 (bs, 2 H, NH2); 5,80 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,85 (d, J 8,7 Hz, 1 H, Ar); 6,99 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,54 (dd, J 8,7, 2,6 Hz, 1 H, Ar); 8,09 (dd, J 2,6 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*:272,6. 3-[6-(1-piperidil)-3-piridil]piridina-2,6-diamina composto Nº 79 x a
[00483] O composto Nº 79 foi preparado de acordo com o método 23 a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e éster de pinacol de ácido 6-(piperidin-1-il)piridina-3-borônico (187 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DCM/MeO H, 100/0 a 95/5) e em seguida triturado em Et2O e em MeOH para proporcionar o composto Nº 79 como um sólido bran- co (23 mg, 20 %).
[00484] —Pf:155-159 ºC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 1,55-1,61 (m, 6 H, 3 CH2); 3,47-3,54 (m, 4 H, 2 N-CH2); 4,99 (bs, 2 H, NH2); 5,46
(bs, 2 H, NH2); 5,79 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,81 (d, JU 8,8 Hz, 1 H, Ar); 6,98 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,47 (dd, J 8,8, 2,5 Hz, 1 H, Ar); 8,04 (d, J 2,5 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*:270,6. 3-[6-(metilamino)-3-piridil]piridina-2,6-diamina composto Nº 80 Nos HoN | NÓ NH
[00485] O composto Nº 80 foi preparado de acordo com o método 23 a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (33 mg, 0,14 mmol, 1,0 eq.) e éster de pinacol de ácido 6-(metilamino)-3-piridinil borônico (51 mg, 0,22 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DOM/MeO H, 95/5 a 90/10) e em seguida triturado em Et2O pa- ra proporcionar o composto Nº 80 como um sólido cinza (19 mg, 63 %).
[00486] Pf:178-182ºC;HRMN (400 MHz, DMSO-ds) õ: 2,78 (d, J 4,9 Hz, 3 H, NH-CH3); 5,00 (bs, 2 H, NH>2); 5,48 (bs, 2 H, NH>2); 5,80 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar), 6,40 (q, J 4,9 Hz, 1 H, NH-CH3); 6,46 (dd, J 8,6, 0,6 Hz, 1 H, Ar); 6,96 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,35 (dd, J 8,6, 24 Hz, 1 H, Ar); 7,92 (dd, J 2,4, 0,6 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 216,6. 3-(6-pirrolidin-1-il-3-piridil)piridina-2,6-diamina composto Nº 81
[00487] O composto Nº 81 foi preparado de acordo com o método 23 a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-(pirrolidin-1-il)piridina-3-borônico (125 mg, 0,685 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DOCM/MeO H, 100/0 a 90/10) e em seguida triturado em Et2O para proporcionar o composto Nº 81 como um sólido cinza pálido (43 mg, 39 %).
[00488] —Pf:186-192ºC;' 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) &: 1,71-1,74
(m, 4 H, 2 CH2); 3,12-3,15 (m, 4 H, 2 N-CH2); 4,84 (bs, 2 H, NH2); 5,47 (bs, 2 H, NH2); 5,78 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,67 (dd, JU 7,2, 4,8 Hz, 1 H, Ar); 6,92 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,24 (dd, J 7,2, 1,9 Hz, 1 H, Ar); 8,03 (dd, J 4,8, 1,9 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 256,6. 3-(6-amino-3-piridil)piridina-2,6-diamina composto Nº 82 HAN, ON HaN | NÓ NH;
[00489] O composto Nº 82 foi preparado de acordo com o método 23 a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e éster de pinacol de ácido 2-aminopiridina-5-borônico (125 mg, 0,52 mmol, 1,2 eq.). 2,2 mL de uma solução aquosa de Na2COs;3 (0,6 M, 1,29 mmol, 3,0 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO», DCM/MeO H, 100/0 a 90/10), triturado em Et2O e em seguida também purificado por cromatografia flash (15 um, SiO2, DCM/MeO H, 95/5 a 90/10) para proporcionar o composto Nº 82 como um sólido amarelo (56 mg, 65 %).
[00490] —Pf:220-240ºC;?HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 5,83 (bs, 2 H, NH>2); 5,89 (d, J 8,2 Hz, 1 H, Ar); 6,20 (bs, 2 H, NH>2); 6,38 (bs, 2 H, NH>2); 6,60 (d, J 8,7 Hz, 1 H, Ar); 7,17 (d, J 8,2 Hz, 1 H, Ar); 7,45 (dd, J 8,7, 2,3 Hz, 1 H, Ar); 7,85 (d, J 2,3 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 202,5. 3-[6-amino-5-(trifluorometil)-3-piridil]piridina-2,6-diamina compos- to Nº 83
HAN ON HAN" NÓ SONHA
[00491] O composto Nº 83 foi preparado de acordo com o método 23 a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (75 mg, 0,32 mmol, 1,0 eq.) e éster de pinacol de ácido 2-amino-3-(trifluoro)piridina-5-borônico (138 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash
(SiO2, DCM/MeO H, 100/0 a 90/10) e em seguida triturada em Et2O, para proporcionar o composto Nº 83 como um sólido bege claro (42 mg, 49 %).
[00492] —Pf:154-155ºC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 5,13 (bs, 2 H, NH2); 5,51 (bs, 2 H, NH>2); 5,79 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,30 (s, 2 H, NH>2); 7,00 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,62 (d, J 2,0 Hz, 1 H, Ar); 8,14 (d, J 2,0 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 270,6. 3-(2-metil-3-piridil)piridina-2,6-diamina composto Nº 84 N.
HoN | NÓ NH,
[00493] O composto Nº 84 foi preparado de acordo com o método 23 a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (75 mg, 0,32 mmol, 1,0 eq.) e éster de pinacol de ácido 2-metilpiridina-3-borônico (105 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO», DCM/MeO H, 97/13 a 90/10) e em seguida triturado em Et2O, para proporcionar o composto Nº 84 como um sólido branco (39 mg, 61 %).
[00494] —Pf:192-198"ºC;' HRMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 2,31 (s, 3 H, CHs3); 4,88 (bs, 2 H, NH2); 5,51 (bs, 2 H, NH2); 5,79 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,89 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,21 (dd, JU 7,6, 4,7 Hz, 1 H, Ar); 7,45 (dd, J 7,6, 1,7 Hz, 1 H, Ar); 8,38 (dd, J 4,7, 1,7 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 201,5. 3-(6-fluoro-2-metil-3-piridil)piridina-2,6-diamina composto Nº 85 F. 2N HAN" NÓ NH,
[00495] O composto Nº 85 foi preparado de acordo com o método 23 a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (75 mg, 0,32 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-fluoro-6-picolina-5-borônico (74 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DCM/MeO H, 100/0 a 90/10) e em seguida triturado em Et2O, para proporcionar o composto Nº 85 como um sólido branco (21 mg, 30 %).
[00496] —Pf:186-192"ºC;' HRMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5: 2,24 (s, 3 H, CHs3); 5,00 (bs, 2 H, NH2); 5,52 (bs, 2 H, NH2); 5,78 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,88 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,96 (dd, J 8,3, 3,0 Hz, 1 H, Ar); 7,61 (t, J 8,3Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 219,6. 3-(6-fluoro-3-piridil)piridina-2,6-diamina composto Nº 86
FON HoN | NÓ NH?
[00497] O composto Nº 86 foi preparado de acordo com o método 23 a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (75 mg, 0,32 mmol, 1,0 eq.) e ácido 6-fluoro-3-piridinilborônico (68 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DCM/MeO H, 100/0 a 95/5) e em seguida triturado em Et2O, para proporcionar o composto Nº 86 como um sólido bege (31 mg, 47 %).
[00498] —Pf:170-178ºC;?HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 5,26 (bs, 2 H, NH2); 5,63 (bs, 2 H, NH2); 5,83 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,06 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,15 (dd, J 8,4, 2,7 Hz, 1 H, Ar); 7,92 (td, JU 8,4, 2,7 Hz, 1 H, Ar); 8,14-8,15 (m, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 205,6. 3-(2-fluoro-3-piridil)piridina-2,6-diamina composto Nº 87 H2N Cu,
[00499] O composto Nº 87 foi preparado de acordo com o método 23 a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (75 mg, 0,32 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-fluoro-3-piridinaborônico (68 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DCM/MeO H, 100/0 a 95/5) e em seguida triturado em Et2O, para proporcionar o composto Nº 87 como um sólido bege (44 mg, 67 %).
[00500] — Pf: 184-188 ºC; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 5,19 (bs, 2 H, NH2); 5,64 (bs, 2 H, NH2); 5,80 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,00 (dd, J 8,0, 0,8 Hz, 1 H, Ar); 7,34 (ddd, J 7,3, 4,8, 2,0 Hz, 1 H, Ar); 7,84 (ddd, J 10,1, 7,3, 2,0 Hz, 1 H, Ar); 8,12 (ddd, J 4,8, 2,0, 0,8 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 205,6. 3-(4-metóxi-3-piridil)piridina-2,6-diamina composto Nº 88
N bs | NÔ NH?
[00501] O composto Nº 88 foi preparado de acordo com o método 23 a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e éster de pinacol de ácido 4-metóxi-3-piridinaborônico (150 mg, 0,64 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO», DCM/MeO H, 100/0 a 90/10) e em seguida triturado em Et2O, para proporcionar o composto Nº 88 como um sólido bege (55 mg, 59 %).
[00502] —Pf:129-199 ºC; *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 3,83 (s, 3 H, O-CH3); 5,51 (bs, 2 H, NH2); 5,85 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,08 (bs, 2 H, NH>2); 7,09 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,12 (d, J 5,8 Hz, 1 H, Ar); 8,19 (s, 1H, Ar); 8,42 (d, J 5,8 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 217,3. 3-(2-metóxi-3-piridil)piridina-2,6-diamina composto Nº 89 2N ; OMe
[00503] O composto Nº 89 foi preparado de acordo com o método 23 a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-metóxi-3piridinilborônico (98 mg, 0,64 mmol, 1,5 eq.). O bru- to foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DCM/MeO H, 100/0 a 90/10) e em seguida triturado em Et2O, para proporcionar o composto Nº 89 como um sólido branco (40 mg, 43 %).
[00504] —Pf:174-176 ºC; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 3,84 (s, 3
H, O-CH3); 4,89 (bs, 2 H, NH2); 5,51 (bs, 2 H, NH2); 5,78 (d, JU 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,95 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,00 (dd, J 7,2, 4,9 Hz, 1 H, Ar); 7,51 (dd, J 7,2, 1,9 Hz, 1 H, Ar); 8,10 (dd, J 4,9, 1,9 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M+H)*: 217,3. 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il) piridina-2,6-diamina composto Nº 90 Ds Meo | NÔ NH,
[00505] O composto Nº 90 foi preparado de acordo com o método 23 a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (50 mg, 0,21 mmol, 1,0 eq.) e éster de pinacol de ácido 3,5-dimetilpirazol-4-borônico (56 mg, 0,25 mmol, 1,2 eq.) em EtoH/tolueno 9/1. O bruto foi purificado por croma- tografia flash (SiO2, DOCM/MeO H, 95/5 a 90/10) e em seguida triturado em Et27O e pentano, para proporcionar o composto Nº 90 como um sólido cinza (24 mg, 56 %).
[00506] —Pf>250"ºC;'HRMN (400 MHz, DMSO-ds) à: 2,00 (s, 6 H, 2 CH3); 5,94 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 6,18 (bs, 2 H, NH2); 6,76 (bs, 2 H, NH>2); 7,22 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 12,27 (bs, 1 H, NH); M/Z (M+H)*: 204,5. 3-(5-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2,6-diamina composto Nº 91 G Me | HaN“ NÓ NH,
[00507] O composto Nº 91 foi preparado de acordo com o método 23 a partir de 2,6-diamino-3-iodopiridina (75 mg, 0,32 mmol, 1,0 eq.) e éster de pinacol de ácido 3-metil-1H-pirazol-4-borônico (100 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq.), e usando 3,0 eq. de Na2CO; (1,2 M em água). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DCM/MeO H, 95/5 a 90/10) e em seguida triturado em Et2O, para proporcionar o composto Nº 91 como um sólido cinza (53 mg, 88 %).
[00508] —Pf:118-222 ºC; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) à: 2,10 (s, 3 H, CH3); 5,77 (bs, 2 H, NH2); 5,88 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 6,30 (bs, 2 H, NH>2); 7,15 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,42 (bs, 1 H, Ar); 12,58 (bs, 1 H, NH); M/Z (M+H)*:190,5. Método A para a síntese de brometos de arila não comercialmente disponíveis: o R-OH so) Método A so) NÓ NH, NÓ NH, R Ra Rendimento (%) "Composto Nº -(CH2)2-NH2 -O-(CH2)2-NH2 53 92 -CH2-CF3 -O-CH2-CF3 76 93 Br >” R-OH Br. = aa, Mid PAR R A Rendimento (%) “Composto Nº -(CH2)2-NH2 -O-(CH2)2-NH2 81 94 -CH2-CF3 -O-CH2-CF3 80 95 Método A:
[00509] A uma suspensão de hidreto de sódio (1,5 eq.) em DMF (C = 0,2 M) a 0 ºC foi adicionado o álcool (2,0 eq.), e a mistura resultante foi agitada durante 10 min a 0 ºC. Em seguida, o fluoreto de arila (1,0 eq.) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 3-16 h em ta. A mis- tura de reação foi subsequentemente hidrolisada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc, lavada com salmoura, e a camada orgânica foi secada em um filtro hidrofóbico ou em MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (condições resumidas abaixo) para proporcionar o brometo de arila desejado. 6-(2-aminoetóxi)-5-bromo-piridin-2-amina Br à aco eha,
[00510] 6-(2-aminoetóxi)-5-bromo-piridin-2-amina foi preparado de acordo com o método A a partir de 5-bromo-6-fluoro-piridin-2- amina (400 mg, 2,09 mmol, 1,0 eq.) e etanolamina (252 uL, 4,2 mmol, 2,0 mmol). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO>2, Biota- geº SNAP KP-N H, DCM/MeO H, 100/0 a 95/5) para proporcionar 6-(2- aminoetóxi)-5-bromo-piridin-2-amina como um óleo amarelo (444 mg, 81 %).
[00511] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 2,82 (t, J 6,0 Hz, 2 H, N- CH>2); 4,13 (t, J 6,0 Hz, 2 H, O-CH>2); 5,97 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 6,06 (bs, 2 H, NH2); 7,45 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); CH2-NH> sinal de sal de HCI not observado; M/Z (M[”Br]+H)*: 232,5. 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-amina
IA F3C O O NÔSNHA
[00512] —5-bromo-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-amina foi prepa- rado de acordo com o método A a partir de 5-bromo-6-fluoro-piridin-2- amina (400 mg, 2,09 mmol, 1,0 eq.) e 2,2,2-trifluoroetanol (305 uL, 4,2 mmol, 2,0 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO>, Bi- otageº SNAP KP-N H, CicloHex/EtOAc, 100/0 a 50/50) para proporci- onar 5-bromo-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-amina como um sólido bege (510 mg, 80 %).
[00513] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 4,92 (q, J 9,1 Hz, 2 H, O- CH2-CF3); 6,08 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 6,28 (bs, 2 H, NH2); 7,54 (d, JU 8,3 Hz, 1 H, Ar); M/Z (M[Br]+H)*: 271,5. 4-(2-aminoetóxi)-5-bromo-piridin-2-amina EA NH? Br Ss Sm
[00514] 4-(2-aminoetóxi)-5-bromo-piridin-2-amina foi preparado de acordo com o método A a partir de 5-bromo-4-fluoro-piridin-2-
amina (430 mg, 2,25 mmol, 1,0 eq.) e etanolamina (271 uL, 4,50 mmol, 2,0 eq.). Depois da hidrólise e antes da preparação geral, o pH da mis- tura de reação foi ajustado em 8. O bruto foi purificado por cromatogra- fia flash (SiO2, Biotage? SNAP KP-N H, DCM/MeO H, 100/0 a 95/5) para proporcionar 4-(2-aminoetóxi)-5-bromo-piridin-2-amina (276 mg, 53 %).
[00515] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 1,51 (bs, 2 H, CH2-NH;>); 2,88 (t, J 5,8 Hz, 2 H, N-CH2-CH2-O); 3,92 (t, J 5,8 Hz, 2 H, N-CH2>- CH2-O); 6,01 (bs, 2 H, NH2); 6,10 (s, 1 H, Ar); 7,83 (s, 1 H, Ar); M/Z (M+H[”ºBr])*: 232,4. 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-amina 3 o NÔNH,
[00516] 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-amina foi prepa- rado de acordo com o método A a partir de 5-bromo-4-fluoro-piridin-2- amina (360 mg, 1,88 mmol, 1,0 eq.) e 2,2,2-trifluoroetanol (275 yuL, 3,76 mmol, 2,0 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DCM/MeO H, 100/0 a 80/20) para proporcionar 5-bromo-4- (2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-amina (398 mg, 76 %).
[00517] 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à: 4,82 (q, J 8,7 Hz, 2 H, O- CH2-CF3); 6,16 (s, 1 H, Ar); 6,17 (bs, 2 H, NH2); 7,90 (s, 1 H, Ar); M/Z (M[Br]+H)*: 271,5. Método 20 para a preparação de composto Nº 96 cloridrato de 2-(2,6-diamino-3-piridil)benzonitrila composto Nº 96
CN Da HCl HINT SN NH?
[00518] O composto Nº 96 foi preparado de acordo com o método a partir de 2,6-diamino-S5-iodopiridina (100 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq.)
e ácido 2-cianofenilborônico (96 mg, 0,65 mmol, 1,5 eq.). O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, DCM/MeO H, 100/0 a 90/10). O sólido obtido foi triturado em pentano, em seguida apreendido em uma mistura de HCIVACN aquosa a 1 M, e a solução resultante foi liofi- lizada para proporcionar o Composto Nº 96 como um sólido marrom (21 mg, 20 %).
[00519] —Pf>250"ºC;'?HRMN (400 MHz, DMSO-ds) 80 ºC õ: 6,76 (d, J9,0 Hz, 1 H, Ar); 7,44 (bs, 2 H, NH2); 7,59-7,69 (m, 1 H, Ar); 7,86-7,96 (m, 1 H, Ar);8,15-8,59 (m, 4 H, Ar+tNH>); 8,69 (d, J9,0 Hz, 1 H, Ar); si- nal de sal de HCI não foi observado; M/Z (M+H)*: 211,8. 13- Dados farmacológicos Exemplo 21 Ensaios de ligação a radioligante
[00520] — Experiências de competição com membranas de células de CHO que expressam estavelmente hnNPFFR1 e hNPFFR2 foram reali- zadas essencialmente como descrito em Elhabazi, K., et al. Neu- ropharmacology, 2013. 75C, 164-171. [1]. Resumidamente, as mem- branas hnNPFFR1 ou hNPFFR?2 (5 a 10 ug de proteínas) foram incuba- das (1 hora a 25 ºC; 0,25 mL de volume total) com 0,015 nM de [D-Tir1
[125]], N-MePhe3/-NPFF (Hartmann Analytic GmbH) em HEPES 50 mM (pH 7,4), CaCI2 1 mM, MgCI2 1 mM e albumina sérica bovina a 0,1 %. A ligação não específica foi determinada na presença de 10 uM de RFRP-3. A incubação foi terminada por filtração rápida através de um aparelho unificador de 96 cavidades GF/B (Perkin Elmer Life e Analytical Sciences, Courtaboeuf, France). Os unifilters foram lavados cinco vezes com tampão de ligação e depois secados durante 1 hora a 65 ºC. Após a adição do coquetel de cintilação de 40 ul (Microscint-O, Perkin Elmer) por cavidade, a radioatividade ligada foi determinada em um contador de cintilação TopCount (Perkin Elmer). Resultados in vitro
Tabelas 6-13: Ensaio de ligação com ambos os receptores NPFFR1 e
2
Tabela 6: 3-aril 2,6 diaminopiridinas co % NPFFIR NPFFAR)
HoN' N NH2
Nº Ri Ra KiínM) Ki(nM) 1b 2-Cl H 39 1.300 1c 2-Me H 23 30.000 1d 2-Et H 6.2 2.000 Te 2-i-Pr H 8 980 1f 2-CF3 H 22,4 6.700 1g 2-CH7-OMe H 58 1.200 2a 2-0H H 11,8 1.100 2b 2-OMe H 138 3.000 2c 2-OCF3 H 34 10.000 2d 2-OEt H 15 700 2e 2-O-nBu H 10,5 1.800 2f 2-O0iPr H 11,3 2.100 29 2-O-iBu H 9 700 2h 2-0(CH2)-OMe 26 : 35700 2j 2.0 O H 33 | 450 2i 2-O-cPent H 4 1 280 2k 2-OMe 4-F 27,6 | 3200 1r 2-Ph H 207 1 700 1h 3-Cl H 90 : 300 1i 4-Cl H 786 : 8800 11 2-Cl kXei 20+2 —2.000+300 1k 2-Cl 4-Cl 28 | 1180 1 2-C1 5-Cl 335 : 26.650 Im 2-Cl 6-CI 94 —: >10.000 1p 2-Cl 3-CF3 65 : 4600
8 NPFFI-R NPFF2-R RE | Do
HAN UN UNHA Nº Ri R2 Ki (nM) Ki (nM) 1q 2-Me 3-CI 112 : 7.300 21 2-MeO 3-MeO 26 H 900 2m 2-MeO 4-MeO 457 : 1870 In 3-CI 4-Cl 313 : 2.560 1o 3-Cl 5-CI — 500 : 5.000 Tabela 7: 2,6-diamino 3-heteroaril piridinas So NPFFI-R NPFF2-R
HAN NÓ NH Nº Ar Ki (nM) Ki (nM) 1 2.3Cl2-Ph 20+2 2.000+300 3b Pr n.s. n.s. /
Ç 3a A 5.080 ? 106.000
GS 3c Y 524 34.000
CO 3d Õ 5.390 - (7 3e 1.930 - a d ZN 3f Q 515 ns ns : não significante, - : não determinado Tabela 8: Substituiçãos do nitrogênio na posição 2 A a NPFFI-R NPFF2-R se Px NÔ NHR; Nº Ri R2 R3 Ki (nM) Ki (nM)
e a NPFFI-R NPFF2-R Da "xs N ONHR3 Nº Ri R2 R3 Ki (nM) Ki (nM) 1 H H H 20+2 2.000+300 5a Me H H 81,2 2.300 5b Et H H 79,2 2.200 5c n-Bu H H 416 6.900 5e CHs H H 250 1.900 a, 5d CH2-Ph H H 84 1.900 5f (CH2)>-Ph H H 424 800 59g (CH2)2- H H 481 ns OMe 5h ON) H H 1,920 3.200 5i O - H 440 6.300 ns : não significante, - : não determinado Tabela 9: Substituição de grupo 2-amino por grupos alquila ou alcóxi DD.
NPFFI-R NPFF2-R Rá NÓ NHA Nº Ar R3 Ki nM Ki nM 6a 2,3-Cl2-Ph H 577 4.200 6b 2,3-Cl2-Ph Me 81,4 2.000 6c 2,3-Cl>-Ph Et 25 800 6d 2-OMe-Ph Et 15,2 960 6e 2-OMe-Ph CH2OMe 461 18.600 6f 2-OMe-Ph CF3 >5.000 >10.000 6g 2-OMe-Ph n-Pr 6,3 470 6h 2-OMe-Ph i-Pr 35,7 1.500 6i 2-OMe-Ph c-Pr 31 1.400 Ta 2-OMe-Ph OMe ns ns 11 2,3-Cl2-Ph NH? 20+2 2.000+300
Tabela 10: Substituições adicionais na posição 5 (R) o! NPFF1-R NPFF2-R cl
O HAN ON NH? Nº R5 Ki nM Ki nM 9a F 3.235 1.800 9b Et 1.090 3.300 Tabela 11: Substituições adicionais na posição 4 (R4) ra NPFF1-R NPFF2-R Cl Ra ss HAN nó NH? Nº R4 KinM Ki(nM) 8a OMe 4.080 —>50.000 8b Me 183 4.600 Í Dx
HNTNÔ NH
Tabelas 12 e 13: Homólogos
HAN NÓ UNHA 1a Ph 188 7,3 10a -CH2-Ph 76+12 2.800 11a -(CH2)2-Ph 189 5.400
GS NPFFERNPFRAR a, 10a H 76+12 2.800 10b 4-F 122 4.200 10c 4-Cl 56 2.700 10d 3-CI 19 900 10e 2-Cl 3,7 450 10f 2, 4-Cl 3,7 500 - Ensaio Glo Sensor cAMP em HEK-293 que expressa de forma estável hnNPFFR1 e hNPFFR2 Métodos
[00521] A caracterização funcional dos compostos selecionados foi realizada pelo ensaio cinético Glo Sensor cCAMP, um método validado para medir a ativação de Gai/s por GPCRs (DiRaddo et al., 2014; Gi- lissen et a/., 2015). As células HEK-Glo que expressam os receptores NPFF1 ou NPFF2 foram suspensas (10º células por mL) em tampão fisiológico de Hepes (HEPES 10 mM, NaH2PO,. 0,4 mM, NaCl 137,5 mM, MgCl2 1,25 mM, CaCl2 1,25 mM, KCI 6 mM, glicose 10 mM e 1 mg/mL de albumina de soro bovino, pH 7,4) suplementado com D- Luciferina 1 mM. Após o equilíbrio por 2h a 25 ºC, os níveis de lumi- nescência foram registrados em tempo real em placas de 96 cavida- des usando um Flexstationt 3 (Molecular Devices, Sunnivale CA, USA). O efeito não específico dos diferentes compostos foi avaliado em células HEK-Glo sem quaisquer receptores de RF-amida humana recombinantes. Para testar a atividade agonista em NPFFIR e NPFF2R, os compostos foram injetados 15 minutos antes da adição de forscolina (0,5 UM) e as leituras foram realizadas por 90 minutos. Para avaliar suas propriedades antagonistas, os compostos foram pré- incubados com células por 15 minutos antes dos agonistas prototípi- cos dos receptores NPFFIR (RFRP-3) e NPFF2R (NPFF). De acordo com seu acoplamento preferencial às proteínas Gi/o, a estimulação de NPFF1IR e NPFF2R por agonistas foi monitorada como uma redução dependente da dose nos níveis de luminescência no estado estacioná- rio, refletindo a inibição do acúmulo de cAMP induzido por forscolina. As experiências foram realizadas a 25 “C na presença de IBMX 0,5 MM para evitar a degradação do cAMP por fosfodiesterases. Resultados Por favor, consulte a Figura 7.
[00522] — Quando testado sozinho, o composto 1j não teve efeito nas células que expressam hNPFFIR e hNPFF2R. (A) Nas células IhNPFFI1R, o composto 1j deslocou eficientemente para a direita a cur- va de resposta à dose de NPVF, o agonista endógeno de NPFFI1R, demonstrando que este composto exibe atividade antagonista eficiente neste receptor. (B) o composto 1c apresentou atividade antagonista semelhante ao composto 1j quando testado em células HEK-293 que expressam hNPFF1IR. Exemplo 22: Avaliação de NPFFR1I1 humana usando biossensores BRET (IC50)
[00523] Os compostos da presente invenção foram testados suces- sivamente quanto às suas atividades agonistas e antagonistas no re- ceptor NPFFR1 humano (hNPFFR1) transcrito superexpressamente em células T HEK-293. Os compostos exercem atividade agonista se, por si mesmos, na ausência do neuropeptídeo RFRP-3 (também cha-
mado NPVF), eles ativam hNPFFR1; e exercem atividade antagonista se diminuírem a ação do RFRP-3 no receptor.
[00524] O ensaio usado para medir a atividade do composto é ba- seado nos biossensores BRET (Transferência de Energia de Resso- nância de Bioluminescência) e é projetado para monitorar a transloca- ção da proteína na membrana plasmática que interage com a subuni- dade Ga específica. O efetor específico (marcado com luciferase: doa- dor BRET) recrutado na membrana estará próximo de uma âncora da membrana plasmática (marcado com GFP: receptor BRET) para indu- zir um sinal de BRET (Ramdan et al, 2006, capítulo 5, Current Proto- cols em Neuroscience) Cultura e Transfecção Celular
[00525] As células THEK-293 são mantidas no meio de Eagle mo- dificado de Dulbecco, suplementado com soro fetal de bezerro a 10 %, penicilina a 1 %/estreptomicina a 37 ºC/CO> a 5 %.
[00526] As células são cotransfectadas usando polietilenimina (25 kDa linear) com quatro plasmídeos de DNA que codificam; hnNPFFR1, GaoB, um efetor intracelular específico da família Gi fundido a lucifera- se (doador BRET), um efetor de membrana plasmática fundido a GFP (receptor BRET). Após a transfecção, as células são cultivadas por 48 h a 37 ºC/CO2> a 5%. Ensaio BRET
[00527] A atividade do receptor é detectada por alterações no sinal de BRET.
[00528] “No dia do ensaio, as células são destacadas usando tripsi- na 0,05 %, ressuspensas em tampão de ensaio (CaCl2 1,8 mM, MgCl2 1 MM, KCI 2,7 mM, NaCl 137 mM, NaH2PO4 0,4 mM, D-Glicose 5,5 MM, NaHCO3 11,9 mM, Hepes 25 mM) e semeadas em placa de 384 cavidades a uma densidade de 20.000 células por cavidade. Em se- guida, as placas são equilibradas 3,5 horas a 37 ºC antes de adicionar compostos.
[00529] Os compostos, e o substrato da luciferase são adicionados às células usando um dispositivo automatizado (Freedom Evo, Te- can) e as leituras de BRET são coletadas no EnVision (PerkinElmer) com filtros específicos (410nm BW 80nm, 515nm BW 30nm).
[00530] As atividades agonistas e antagonistas dos compostos são avaliadas consecutivamente na mesma placa celular. A atividade ago- nista é primeiro medida após 10 minutos de incubação com o compos- to isolado nas células. Em seguida, as células são estimuladas por uma concentração de EC80 RFRP-3 e a luminescência é registrada por mais 10 minutos. A concentração de EC80 RFRP-3 é a concentra- ção que fornece 80 % da resposta máxima de RFRP-3. As atividades agonistas ou antagonistas são avaliadas em comparação com os si- nais basais evocados pelo tampão de ensaio ou EC80 RFRP-3 sozi- nho, respectivamente. Determinação de IC50
[00531] Para a determinação de IC50, é realizado um teste de res- posta à dose usando 20 concentrações (variando mais de 6 logs) de cada composto. As curvas de resposta à dose são ajustadas usando a análise resposta à dose sigmoidal (inclinação variável) no software GraphPad Prism (GraphPad Software), e a IC50 da atividade antago- nista é calculada. Os experimentos de resposta à dose são realizados em duplicata, em dois experimentos independentes.
[00532] De acordo com o procedimento de teste biológico, os se- guintes compostos mostraram faixas de ICso conforme detalhado abai- xo. 1IC50> 1000 nM: Compostos 1i, 86, 41, 89, 27, 84, 57, 6a, 21, 1n, 85, 6e, 2m, 63, 52, 8b, 10a, 88, 10b, 22, 10, 81, 46, 5d, 5a, Se, 1a, 2j, 40, 39, 26, 54. 1C5o entre 1000-500 nM:
Compostos 10c, 1h, 1g, 6b, 70, 5b, 2a, 49, 10d, 50, 47, 74, 1b, 2k, 6h, 45, 2h, 6i, 2c, 1f, 6c. 1C5o entre 500-100 nM: Compostos 1p, 1c, 2b, 55, 69, 61, 71, 29, 56, 2d, 6d, 53, 59, 44, 2e, 1d, 51, 43, 69, 11, 1k, 58, 1r, 10e, 1 e, 2f, 29, 1j, 10f, 48, 67, 30, 2i, 96. 1IC50 < 100 nM: Compostos 73, 42, 65, 64, 76, 68, 72, 31. 14- Atividade do composto antagonista 1j do receptor NPFFIR em modelos de hiperalgesia induzida por opioides e tolerância anal- gésica, dor cirúrgica e dor neuropática Exemplo 23
1. Propósito:
[00533] Avaliação da atividade do composto antagonista 1j do re- ceptor NPFFIR em modelos de hiperalgesia induzida por opioides e tolerância analgésica, dor cirúrgica e dor neuropática Material
[00534] O citrato de fentanila, Gabapentina, Nonidet P40, Tween 80 e Kollifor EL foram adquiridos de Sigma-Aldrich (Saint Quentin Fallavi- er, France). O cloridrato de morfina foi de Francopia (Paris, France). Cetamina (Imalgene), Xilasina (Rompun) e Isoflurano (Vetflurano) fo- ram adquiridas de Centravet (Nanci, France). Álcool clore-hexidina (2 %) foi de Mediq (Fretin, France). O composto 1j foi dissolvido em Tween 80 (0,5 %) ou Kollifor EL (10 %). Fentanila, morfina, gabapenti- na e RF9 foram dissolvidos em soro fisiológico (0,9 %). Todos os com- postos foram administrados a 10 mL/kg (vol/peso corporal). O isoflura- no foi dissolvido em Nonidet P40 (etilfenil-polietileno-glicol).
[00535] Os testes de nocicepção foram realizados em camundon- gos machos C57BL6/N (25-30 g de peso; Janvier Labs). NPFFR1 KO e filhotes do tipo selvagem em um antecedente genético de C57BL6/N 100 % foram obtidos no Mouse Clinical Institute, (Ill|quirch). Os animais foram alojados em grupos de dois a cinco por gaiola e mantidos sob um ciclo claro/escuro de 12 h/12 h a 21 + 1 ºC com acesso ad libitum a comida e água e foram habituados ao ambiente e ao equipamento de teste e manuseados para uma semana antes de iniciar experimentos comportamentais. Todos os experimentos foram realizados em estrita conformidade com as diretrizes Européias para o cuidado de animais de laboratório (Directive Communities Council Directive 2010/63/UE) e aprovadas pelo comitê de ética local (CREMEAS). Todos os esforços foram feitos para minimizar o desconforto animal e reduzir o número de animais utilizados.
2. Métodos
2.1 Hiperalgesia induzida por opioides
2.1.1 Hiperalgesia induzida por fentanila
[00536] Os experimentos foram projetados em camundongos de acordo com um protocolo que permite a visualização de um efeito analgésico precoce do fentanila e de um estado hiperalgésico tardio com duração de vários dias (Celerier et al., 2000; Elhabazi et al., 2012). Após habituação e manuseio dos animais testados, a linha de base nociceptiva foi avaliada em d-4, d-3, d-2 e d-1 usando o teste de imersão da cauda. No dO, os animais receberam quatro injeções con- secutivas (4 x 60 ug/Kkg, s.c., intervalo de 15 min) de respostas de fen- tanila e nociceptivas foram medidas a cada 1 h após a última injeção de fentanila até o retorno aos valores basais para monitorar seu efeito analgésico de curta duração. O efeito hiperalgésico duradouro da fen- tanila foi testado nos dias após as injeções de fentanila (dias 1 a 4) usando o teste de imersão na cauda. O efeito preventivo anti- hiperalgésico do composto 1j (5 mg/kg, p.o.) foi avaliado por pré- tratamento de camundongos com este composto 35 minutos antes da administração de fentanila a dO. Em um experimento subsequente, testamos o efeito da dose do composto 1j na hiperalgesia induzida por fentanila em três doses, 0,2, 1 e 5 mg/kg (sc).
2.1.2 Hiperalgesia e tolerância induzidas por morfina
[00537] Neste modelo, hiperalgesia e tolerância foram induzidas pela administração diária de morfina (10 mg/kg, s.c.) por 10 dias (diaO0 a dia9). Após habituação e manuseio dos animais testados, a linha de base nociceptiva foi avaliada em d-4, d-3, d-2 e d-1 usando o teste de imersão da cauda. Para avaliar a analgesia de morfina de curta dura- ção no dia O, e o desenvolvimento da tolerância ao efeito da morfina no dia 9, a resposta nociceptiva foi medida 30 minutos após a injeção de morfina (5 mg/Kg, sc) no primeiro e no último dia de tratamentos (dO e d9, respectivamente). A hiperalgesia de morfina de longa duração foi avaliada por medição uma vez ao dia (d1 a d8) da resposta nocicepti- va basal 60 min antes da administração de morfina (10 mg/kg, s.c.).
[00538] O efeito anti-hiperalgésico do composto 1j (5 mg/kg, p.o.) foi avaliado por pré-tratamento de camundongos com este composto min antes de cada administração de morfina.
2.1.3 Medição da resposta nociceptiva ao calor
[00539] A resposta nociceptiva dos camundongos foi determinada usando o teste de imersão da cauda, conforme descrito anteriormente (Elhabazi et al., 2014; Simonin et a/., 1998). Resumidamente, os ca- mundongos foram presos em um bolso de grade e sua cauda foi imer- sa em um banho de água termostatizado. A latência (em segundos) para retirada da cauda da água quente (48 + 0,5 ºC) foi tomada como uma medida da resposta nociceptiva. Na ausência de qualquer reação nociceptiva, foi definido um valor de corte de 25 segundos para evitar danos aos tecidos.
2.2 Modelos de dor associados à hipersensibilidade nociceptiva
2.2.1 Modelo de dor incisional
2.2.1.1 Cirurgia
[00540] O procedimento de dor incisional foi realizado em camun-
dongos, como descrito anteriormente por Pogatzki e Raja, (2003), com pequenas modificações. Os camundongos foram anestesiados com isoflurano (30 %) administrado via cone do nariz. Após a preparação antisséptica da pata traseira direita com solução de álcool! clorexidina a 2 %, foi feita uma incisão longitudinal de 0,7 cm com uma lâmina nú- mero 11 através da pele e fáscia da superfície plantar da pata traseira direita, começando a 0,3 cm da borda proximal o calcanhar e esten- dendo-se em direção aos dedos dos pés. O músculo plantar subjacen- te foi então elevado com um fórceps curvo e incisado longitudinalmen- te deixando intacta a origem e a inserção muscular. Finalmente, a pele foi fechada com duas suturas de náilon 5-0 e a ferida foi coberta com solução de clorexidina alcoólica a 2 %. Após a cirurgia, os camundon- gos foram permitidos a se recuperar em suas gaiolas sob uma fonte de calor.
2.2.1.2 Protocolo experimental
[00541] Em um primeiro conjunto de experimentos antes da incisão, os camundongos foram autorizados a habituar-se a caixas de conten- ção por 30 minutos durante três dias consecutivos. Após a habituação, a linha de base mecânica nociceptiva foi avaliada em d-3, d-2 e d-1 antes do procedimento de incisão usando filamentos de Von Frey. Após a incisão, todos os camundongos foram tratados diariamente de d1 a dê com o composto 1j (5 mg/kg, po) em combinação ou não com morfina (2,5 mg/kg, sc.) Os limiares mecânicos nociceptivos foram medidos diariamente 30 minutos após a injeção sc. de morfina usando filamentos de Von Frey.
2.2.2 Modelo de dor neuropática
2.2.2.1 Cirurgia
[00542] — Para induzir dor neuropática em camundongos, foi realiza- da uma lesão de constrição crônica (ICC) do nervo ciático seguindo o método originalmente descrito em camundongos por Bennett et al.,
(1986) e adaptado para camundongos por Mika et a/., (2007). O pro- cedimento cirúrgico foi realizado sob condições assépticas e anestesia profunda (cetamina + xilasina). Após barbear e limpar a pata traseira com solução de clorexidina, foi realizada uma incisão no nível da coxa para expor o nervo ciático esquerdo comum. Três ligaduras de náilon 4-0 espaçadas por 1 minuto foram amarradas frouxamente ao redor do nervo até que uma leve contração no membro posterior ipsilateral fos- se observada. Finalmente, a pele foi fechada por duas suturas de nái- lon 5-0 e a ferida foi coberta com solução de clorexidina. Após a cirur- gia, os camundongos foram permitidos a se recuperar em suas gaiolas sob uma fonte de calor.
2.2.2.2 Protocolo experimental
[00543] Em um primeiro conjunto de experimentos antes da cirur- gia, os camundongos foram permitidos a se habituar individualmente às caixas de contenção por 30 minutos, durante três dias consecuti- vos. Após a habituação, a linha de base mecânica nociceptiva foi ava- liada em d-3, d-2 e d-1 pré-CCl usando filamentos de Von Frey. Após a cirurgia (d11 pós-CCl), os camundongos foram submetidos antes de qualquer tratamento a um pré-teste usando filamentos de Von Frey para verificar o desenvolvimento de dor neuropática. Com base nos dados pré-teste, os camundongos foram divididos aleatoriamente em quatro grupos tratados oralmente com o composto 1j (5 mg/kg) ou veí- culo 35 min antes da injeção subcutânea de morfina (3 mg/kg) ou so- lução salina.
[00544] A administração de todos os fármacos começou após a ci- rurgia no d11 e continua até o d 21. Os limiares mecânicos nocicepti- vos foram avaliados 30 minutos após a injeção sc. de morfina ou solu- ção salina nos dias seguintes: d11, d13, d15, d17, d19 e d21. Para tes- tar um composto de referência em nossas condições experimentais, os camundongos do grupo 1 foram tratados em d22 por gabapentina (5 mg/kg, sc.) E seu limiar mecânico foi medido no teste de Von Frey aos e 60 minutos após o tratamento.
2.2.3 Teste de Von Frey
[00545] A alodinia mecânica foi avaliada pelo teste de Von Frey como descrito anteriormente por (Celerier et a/., 2006). Este procedi- mento consiste em medir respostas nociceptivas à estimulação dos filamentos de Von Frey, que normalmente são estímulos mecânicos pontuais não nocivos. Os camundongos foram colocados individual- mente em caixas transparentes com um fundo de grade de arame, através do qual os filamentos foram aplicados sob as patas traseiras (patas ipsi e contralateral). Retirada clara, agitação ou lamber a pata foram consideradas respostas nociceptivas. Foi iniciado com o fila- mento de 0,4 g e, em seguida, a resistência do filamento seguinte foi aumentada ou diminuída de acordo com o procedimento ascendente (Chaplan et a/., 1994). No total, oito filamentos foram utilizados (0,008 a 2 g), o valor limite superior (2 g) foi registrado mesmo que não hou- vesse resposta de retirada a essa força. O limiar de resposta foi calcu- lado a partir da sequência da resistência do filamento usando um pro- grama Excel que inclui o ajuste da curva dos dados.
2.3 Análise de dados
[00546] Os dados para testes nociceptivos são expressos como va- lores médios + S.E.M. para 6 a 12 animais, dependendo do grupo e do experimento. A analgesia foi quantificada como a área sob a curva (AUC) calculada pelo método trapezoidal (Celerier et a/., 2000). Nos experimentos de hiperalgesia induzida por fentanila e morfina, a hipe- ralgesia geral foi quantificada como índice de hiperalgesia, calculado pelo método trapezoidal e no qual o valor da linha de base de cada camundongo determinado antes do tratamento foi subtraído de cada valor experimental. No experimento de dor incisional, a alodinia geral durante todo o curso do experimento foi quantificada como o índice de alodinia. O índice de alodinia foi calculado pelo método trapezoidal no qual o valor da linha de base determinado antes da incisão da pata para cada animal foi subtraído de cada valor experimental. No experi- mento CCI, subtraímos de cada valor experimental o valor do limiar mecânico obtido com o pré-teste em d11. De acordo com o experimen- to (consulte a seção de resultados e as legendas), os dados foram analisados usando análise de medidas unidirecionais, bidirecionais ou repetidas de variância (ANOVA). As análises post hoc foram realiza- das com o teste PLSD de Fisher. Os dados também foram analisados pelo teste t não pareado ou pareado, quando apropriado. O nível de significância foi estabelecido em p <0,05. Todas as análises estatísti- cas foram realizadas no software StatView.
3. Resultados
3.1 O composto 1j evita hiperalgesia de longa duração induzida por fentanila em camundongos
[00547] Em um trabalho anterior, foi demonstrado que o bloqueio farmacológico de dois receptores NPFF (NPFFIR e NPFF2R) pelo RF9 impede o desenvolvimento de hiperalgesia induzida por fentanila (Elhabazi et al. 2012). Aqui, foi investigada a capacidade do composto 1j, um antagonista seletivo não peptídico do subtipo de receptor NPFF1, de impedir o desenvolvimento de hiperalgesia induzida por fentanila após administração oral. Primeiramente, foi avaliada sua ati- vidade em nosso modelo de hiperalgesia por fentanila com dois veícu- los diferentes: Tween 80 (0,5 %) e Kollifor EL (10 %). Como mostrado na Figura 1A, C, fentanila (4 x 60 ug/Kkg, sc.) Promoveu uma resposta analgésica de curta duração em camundongos, que atingiu um máxi- mo em 1 h após a última injeção de fentanila e retornou ao nível basal em 3 h. Nos dias seguintes após a injeção de fentanila, os camundon- gos exibiram uma resposta hiperalgésica atrasada que durou três dias. Os resultados mostraram que o RF1359 sozinho não teve nenhum efeito na resposta nociceptiva basal de camundongos (Fig. 1.A). O pré-tratamento com o composto 1j (5 mg/kg, po) antes da fentanila aumentou (mas não significativamente) o efeito analgésico da fentanila quando o composto 1j foi solubilizado em Kollifor EL (AUC: 11,4 +3 para o composto 1j + Fentanila vs 17,8 + 1,8 para Veículo + Fentanila, p = 0,08 pelo teste t não pareado, Fig 1C). Além disso, o composto 1j bloqueou completamente o desenvolvimento da hiperalgesia induzida por fentanila de longa duração usando como veículo a interpolação 80 (HI: 2,2 + 0,3 para o composto 1j + fentanila versus -8,2 + 1,9 para o veículo + fentanila, F1, 26 = 17; p < 0,001, ANOVA bidirecional segui- da pelo teste PLSD de Fisher p <0,001, Fig. 1A e B) ou Kollifor EL (HI: -1,8 + 1,2 para o composto 1j + fentanila vs -11,6 + 2,4 para veículo + fentanila, teste t não pareado p <0,001, Fig. 1C e D). Como o compos- to 1j exibiu uma melhor solubilidade em Kollifor EL, este veículo foi es- colhido para os próximos experimentos. O efeito de diferentes doses do composto 1j (0,2, 1 e 5 mg/kg, sc) em nosso modelo de hiperalge- sia induzida por fentanila foi posteriormente examinado. Os resultados mostram que o desenvolvimento de hiperalgesia induzida por fentanila foi prevenido com dependência da dose pelo composto 1j (ANOVA unidirecional, F3, 30 = 14; p <0,001, Fig. 1.E, F) com valor de ED50 em torno de 0,5 mg/kg (Fig1.E).
3.2 O composto 1j reduz a hiperalgesia e a tolerância associadas à administração crônica de morfina em camundongos.
[00548] Neste experimento, foi realizada administração diária de morfina (10 mg/kg, s.c.) por 8 dias consecutivos, e a resposta nocicep- tiva térmica de camundongos foi medida todos os dias antes da admi- nistração de morfina. Esse tratamento diário com morfina levou a uma diminuição progressiva da latência da reação nociceptiva basal (Fig. 2A), indicativa para o desenvolvimento de um estado hiperalgésico ro- busto em camundongos (HI: -16,2 + 2 para morfina vs 3 + 3 para solu-
ção salina, F1, 32 = 17; p <0,001, ANOVA bidirecional seguida pelo teste de Fisher PLSD p <0,001, Fig. 2B). O tratamento oral de camun- dongos com o composto 1j (5 mg/kg) antes da administração diária de morfina impediu significativamente essa hiperalgesia (HI: 0,1 + 3 para o composto 1j + morfina vs -16,2 + 2 para veículo + morfina, F1, 32 = 7; p < 0,01, ANOVA bidirecional seguida pelo teste PLSD de Fisher p <0,001: Fig. 2B).
[00549] No mesmo experimento, foi avaliada a atividade do com- posto 1j no desenvolvimento da tolerância analgésica após tratamento crônico com morfina. Para este fim, o efeito analgésico da morfina (5 mg/kg, s.c.) foi medido em experimentos de tempo no dia O e no dia 8 em camundongos diariamente pré-tratados com veículo ou composto 1j (5 mg/kg, p.o.). No dia O, a analgesia da morfina não foi significati- vamente modificada pela co-administração do composto 1j. Após 8 dias de tratamento, o efeito analgésico da morfina isoladamente ou associado ao composto 1j foi fortemente reduzido, indicando que a to- lerância se desenvolveu nesses animais (Fig. 2A e C). Como mostrado na figura 2C, quando comparado ao dia O, o pico de analgesia foi sig- nificativamente menor no dia 8 em ambos os grupos tratados com morfina isolada (9 + 0,8 no dia 8 vs 17 + 0,8 no dia O, p <0,001 por par) teste t) ou morfina combinada com o composto 1j (14 + 0,9 no dia 8 vs 19 + 0,8 no dia O, p <0,01 pelo teste t emparelhado). No entanto, os animais pré-tratados com o composto 1j apresentaram um pico de analgesia significativamente maior do que os animais tratados apenas com morfina (14 + 0,9 para o composto 1j + morfina vs 9 + 0,8 para o veículo + morfina, p <0,01 pelo teste t não pareado) indicando que o composto 1j manteve parcialmente a analgesia da morfina durante a administração crônica. Em conjunto, estes resultados indicam que o composto 1j pode atenuar o desenvolvimento de hiperalgesia e tole- rância analgésica após administração crônica de morfina.
3.3 O composto 1j melhora a analgesia da morfina no modelo de dor incisional
[00550] O impacto do composto 1j sozinho na hipersensibilidade mecânica nociceptiva induzida em animais por incisão na pata e sua capacidade de melhorar a analgesia da morfina neste modelo foi então investigado. Como descrito no material e métodos, todos os camun- dongos testados foram submetidos a uma incisão plantar sob aneste- sia com isoflurano, seguida de tratamentos diários com morfina em combinação ou não com o composto 1j durante seis dias após a inci- são. Como mostrado na figura 3, em animais tratados com veículo, o limiar nociceptivo mecânico da pata operada foi fortemente reduzido após a incisão da pata, indicando o desenvolvimento de alodinia me- cânica que atingiu no máximo dois dias após a incisão e persistiu até o dia 6 (F6, 36 = 9,4; p < 0,001, medidas repetidas ANOVA; Fig 3A). Análises do índice de alodinia (d1-d6) revelaram que o tratamento com morfina isolada na dose de 2,5 mg/kg (sc.) falhou em impedir significa- tivamente a alodinia mecânica (Fig. 3B). No entanto, o pré-tratamento de animais com o composto 1j antes da morfina aumentou significati- vamente o efeito da morfina na prevenção da alodinia mecânica (F3, = 7; p <0,01, ANOVA unidirecional seguida pelo teste PLSD de Fis- her p <0,001; Fig. 3B). Quando administrado isoladamente, o compos- to 1j atenuou levemente, mas não significativamente, a alodinia mecâ- nica desenvolvida após a incisão da pata. Estes resultados mostram que o composto 1j pode melhorar significativamente a analgesia da morfina em um modelo de dor pós-operatória.
3.4 O composto 1j melhora significativamente a analgesia da mor- fina no modelo de dor neuropática
[00551] A atividade do composto 1j, isoladamente ou em combina- ção com a morfina, em um modelo de dor neuropática (dor neuropática induzida por lesão de constrição crônica (CCI)) foi examinada em se-
guida. Todos os camundongos testados foram submetidos a CCI sob anestesia profunda, seguidos de tratamentos diários com morfina em combinação ou não com o composto 1j, que começou em d11 após CCI e continuou por 11 dias consecutivos. Em animais tratados com veículo, o limiar mecânico da pata ipsilateral foi fortemente reduzido após CCI, indicando o desenvolvimento de alodinia mecânica que per- siste até o final do experimento (F7, 70 = 75, p <0,001, ANOVA de medidas repetidas; Fig 4A). As análises dos dados do índice de alodi- nia (d11-d21) por ANOVA de uma maneira revelaram diferenças signi- ficativas entre os grupos (F3, 36 = 6, p <0,001; Fig 4B). Análises post hoc com o teste PLSD de Fisher indicaram que o tratamento apenas com morfina na dose de 3 mg/kg (sc.) impediu um pouco, mas não significativamente, a alodinia mecânica associada à dor neuropática (p> 0,05, fig. 4B). No entanto, o pré-tratamento de animais com o composto 1j antes da morfina aumentou significativamente o efeito da analgesia da morfina na dor neuropática (p <0,01). Além disso, quando administrado isoladamente, o composto 1j atenuou significativamente a alodinia mecânica desenvolvida após o ICC (p <0,05). Em conjunto, estes resultados mostram que o composto 1j melhora significativamen- te a analgesia da morfina e exibe efeito anti-hiperalgésico per se neste modelo de dor neuropática. Estes dados sugerem que o sistema NPFF endógeno é ativado após lesão nervosa e que o bloqueio farmacológi- co do subtipo de receptor NPFF1 pode restaurar parcialmente a sensi- bilidade normal à dor de animais feridos.
3.5 O composto 1j exerce seus efeitos anti-hiperalgésicos via re- ceptor NPFF1
[00552] Foi estudado se os efeitos anti-hiperalgésicos observados do composto 1j são específicos para o receptor NPFF1. Para este fim, foi avaliado o efeito do composto 1j na hiperalgesia induzida por morfi- na e na tolerância em animais nocaute para NPFF1IR. Este experimen-
to foi realizado em condições experimentais semelhantes às do proce- dimento anterior realizado em camundongos C57 BL6N WT.
Tanto o NPFF1IR KO como os seus filhotes WT foram submetidos a injeções diárias de morfina (10 mg/kg, s.c.) durante 8 dias consecutivos e a resposta nociceptiva térmica de camundongos foi medida todos os di- as antes da administração de morfina.
Primeiro, foi observado que os animais NPFFIR KO exibiam um nível leve, porém, inferior significati- vo, da linha de base nociceptiva do que seus filhotes WT (teste t Não pareado, p <0,01; Fig. 5A). Em seguida, os dados mostraram que o tratamento diário com morfina levou a uma diminuição progressiva da latência da reação nociceptiva basal em NPFFIR KO (F8g,72= 8,5; p < 0,001, medidas repetidas ANOVA) e camundongos WT (Fg,72 = 35; p < 0,001, medidas repetidas ANOVA), indicativas para o desenvolvimento de um estado hiperalgésico em todos os animais testados (Fig. 5B). No entanto, de acordo com os resultados anteriores, a amplitude da hiperalgesia foi significativamente menor em camundongos NPFFIR KO (F1, 34 = 7; p < 0,05, ANOVA bidirecional seguida pelo teste PLSD de Fisher p < 0,05; Fig. 5B, CO), confirmando que o NPFFIR está en- volvido na modulação da hiperalgesia induzida por opioides.
Como es- perado, o tratamento oral com o composto 1j (5 mg/kg) antes da admi- nistração diária de morfina atenuou significativamente essa hiperalge- sia em camundongos WT (F1,338=5; p < 0,05, ANOVA bidirecional se- guida pelo teste PLSD de Fisher, p < 0,05; Fig. 5 B, C) enquanto em animais KO, o composto 1j não apresentou qualquer efeito significati- vo.
Este resultado indica claramente que o composto 1j exerce seu efeito anti-hiperalgésico através do bloqueio do receptor NPFF1. De forma semelhante ao experimento anterior, o efeito analgésico da mor- fina (5 mg/kg, s.c.) foi medido em ensaios de tempo no dia 0 e no dia 8 em camundongos KO e WT.
No dia 0, a analgesia da morfina diminuiu significativamente em NPFFIR KO em comparação aos seus filhotes
WT (p<0,05 pelo teste t Não pareado; Fig. 5B, D). Após 8 dias de tra- tamento, o efeito analgésico da morfina isolada foi fortemente reduzido em camundongos WT, indicando que a tolerância se desenvolveu nesses animais (p<0,001 pelo teste t Pareado). Em camundongos NPFF1IR KO, a analgesia de morfina no d8 não mudou significativa- mente em comparação ao dO (Fig. 5D). Inversamente aos dados ante- riores do experimento realizado em C57 B6N WT, o composto 1j fa- lhou em restaurar a analgesia da morfina no dia 8 em camundongos WT. Em conjunto, estes resultados mostram claramente que o com- posto 1j atenua o desenvolvimento da hiperalgesia induzida por morfi- na crônica através do bloqueio do receptor NPFF1.
3.6 Composto 1c evita a hiperalgesia induzida por fentanila em camundongos
[00553] Neste ensaio, foi avaliado se outro composto, composto 1c, que está estruturalmente relacionado ao composto 1j, porém, com uma melhor biodisponibilidade, também pode impedir o desenvolvi- mento de hiperalgesia após a administração de um opiato. Para este fim, foi conduzido um experimento de hiperalgesia induzida por fenta- nila usando o composto 1c em três doses de 0,2, 1 e 5 mg/kg (sc.) e composto 1j (5 mg/kg, sc.) como uma referência. Como esperado, a fentanila (4x60 ug/Kg, sc.) promoveu uma resposta analgésica de curta duração em camundongos seguida nos dias seguintes por uma res- posta hiperalgésica retardada com duração de três dias (Fig. 6 A). À análise dos dados com ANOVA unidirecional revelou que existem dife- renças significativas entre os grupos testados (Fa4,314 = 5; p <0,001) O teste PLSD de Fisher post hoc mostrou que o composto 1c evitou a hiperalgesia da fentanila em 0,2 (p < 0,01) e 1 mg/kg (p < 0,01), mas não em 5 mg/kg (Fig. 6 B). Similarmente aos experimentos anteriores, o pré-tratamento de camundongos com o composto 1j (5 mg/kg, sc.) exibiu um efeito anti-hiperalgésico significativo (p < 0,001).

Claims (30)

REIVINDICAÇÕES
1. Uso de um composto apresentando a seguinte Fórmula (1): Ra |
É R$ N NH (1) Ar é um anel carbociclila, heterociclila, arila ou heteroarila, o referido anel pode opcionalmente ser substituído por um ou mais gru- pos selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo (C1- Caio)alquila, um grupo ciano, um carbociclo, arila, heterociclo, -C(OJR, - C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, -CONHSO»2R, -NRR', -N(R)C(OJ)R', - N(RINR'R”, -N(R)C(O)2R', -N(R)C(O)JNR'R”, -N(R)S(O)2R', -OR, -SR, - S(OJ)R, -S(O2)R, -S(O)NRR', ou -S(O).NRR', R, R', e R” sendo inde- pendentemente H, grupo (C1-Cio)alquila, carbociclo, arila, heterociclo, heteroarila, (C1-Cio)alquilcarbociclo, (C1-C1o)alquilarila, (C1-C10)alquil- heterociclo, (C1-Cio)alquil-heteroarila, (C1-Cio)alcoxicarbociclo, (C1r- Caio)alcoxiarila, (C1-Cio)alcóxi-heterociclo), ou (C1-C10)alcóxi- heteroarila, ou R e R' ou R' e R” podem formar um anel de 5-10 mem- bros, o referido anel de 5-10 membros é opcionalmente substituído por pelo menos um -OH, halogênio, (C1-C10)alquila, ou (C1-C10)alquilóxi; o referido substituinte pode ser também substituído por pelo menos um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo (C1-Ci10)alquila, um grupo (C1-Ci1o)alcóxi e grupo arila; né oO, 1,2,0u3; R3 representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogê- nio, NRR', grupo (C1-Ci10)alquila, ou (C1-C10)alcóxi; Ra representa um átomo de hidrogênio, halogênio, NRR', grupo (C1-C109)alquila, ou (C1-Ci1o)alcóxi;
Rs representa um átomo de hidrogênio, halogênio, NRR', grupo (C1-Ci10o)alquila, ou (C1-Cio)9alcóxi; onde R e R', idênticos ou diferentes, são como definidos acima; ou qualquer sal dos mesmos; o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de dor
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dor é uma dor crônica.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é para diminuir ou bloquear os efeitos de hiperalgesia e/ou tolerância relacionados ao uso de um composto analgésico, em particular um composto analgésico opiáceo.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto analgésico é selecionado a partir de morfina, fentanila, sufentanila, alfentanila, heroína, oxicodona, hidromorfona, levorfanol, metadona, buprenorfina, butorfanol, meperidina e uma mis- tura dos mesmos.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para tratamento de hiperalgesia, que ocorre ou está associada à dor aguda ou crônica em resposta à cirurgia, trauma ou patologia de um mamífero.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta a Fórmula (!), na qual Ar é uma carbociclila ou uma heteroarila, preferivelmente uma furanila, benzofuranila, uma pirazolila, ou um grupo piridinila, o referido grupo Ar podendo opcionalmente ser substituído por um ou mais gru- pos selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo (C1- Cio)alquila, um grupo arila, ou um -OR, R sendo como definido acima, preferivelmente R sendo H, (C1-Cio)alquila, ou um grupo -NRR', Re R'
sendo como definido acima, preferivelmente R e R' são independen- temente H, (C1-Ci10)alquila, ou heterociclo.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta a Fórmula (!), na qual Ar é um grupo fenila, preferivelmente substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, um gru- po (C1-Cio)alquila, um grupo ciano, um grupo arila, ou um -OR, R sen- do como definido acima, preferivelmente R sendo H ou (C1-Cio)alquila.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta a Fórmula (1) na qual Ar é 1-naftila.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta a Fórmula (!), na qual R4 e R5 ambos representam um átomo de hidrogênio.
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta a Fórmula (1), na qual R3 é NH2, um átomo de halogênio, como CI ou F, uma (C1- Ca)alquila (como metila ou etila), CF3, grupo (C1-Ca)alcóxi (como me- tóxi, etóxi, OCH2CF3, O(CH2)2NH>2), um grupo éter (como metoximetila), NRR', onde R e R' são como definidos acima, preferivelmente Ré He R' é (C1-Cio)alquila (mais particularmente metila, n-butila, etila, isopro- pila), opcionalmente substituído por uma arila (como fenila), por um alcóxi (como metóxi), ou por um heterociclo (como piperidina), R' pode da mesma forma ser um heterociclo (como piperidina), ou alternativa- mente R e R' podem juntamente formar um heterociclo com o nitrogê- nio ao qual eles são ligados, como piperidina.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que, no composto, n é 0, e preferivel- mente Ar é uma fenila substituída pelo menos na posição 2.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (Il): Ra
XTR TR | | Ro DD R$ Ê NH? (1) na qual né O, 1 ou 2, e preferivelmente n é O; R3, R4 e R5 são como definidos em qualquer uma das rei- vindicações 1,9 e 10,e R1 e R2 são independentemente átomos de hidrogênio ou os substituintes de Ar como definidos na reivindicação 1.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R: representa um átomo de halogênio, um grupo (C1- Caio)alquila, um grupo ciano (-CN), um grupo aril(C1-C1o)alquila, carbo- ciclo, arila, heterociclo, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, - CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(OIR', -N(RINRR”, -N(R)C(OLR', - N(R)C(ONRR”, -N(R)S(O)-R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, - S(O)NRR', ou -S(O).NRR', R, R', e Rº sendo independentemente H, grupo (C1-C10)alquila, carbociclo, arila, aralquila, heterociclo, heteroari- la, (C1-Ci10)alquilcarbociclo, (C1-Crio)alquilarila, (C1-C1o)alquil- heterociclo), (C1-Cio)alquil-heteroarila, (C1i-Cio)9alcoxicarbociclo, (C1- Cao)alcoxiarila, (C1-Cio)alcóxi-heterociclo), ou (C1-C10)alcóxi- heteroarila, ou R e R' ou R' e Rº podem formar um anel de 5-10 mem- bros, o referido anel de 5-10 membros é opcionalmente substituído por pelo menos um -OH, halogênio, (C1-C10)alquila, ou (C1-C10)alquilóxi; o referido grupo R: pode ser também substituído por pelo menos um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo (C1-Cio)alquila, um grupo (C1-Ci1o)9alcóxi, e grupo arila;
e/ou R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halo- gênio, um grupo (C1-Cio)alquila, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', - CONHOR, -CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(O)R, -N(RINRR”, - N(R)C(O)2R', -N(R)IC(OINRR", -N(R)S(O):R', -OR, -SR, -S(OJR, - S(O2)R, -S(O)NRR', ou -S(O)NRR', R, R', e R” sendo independente- mente H, grupo (C1-C10)alquila, carbociclo, arila, heterociclo, heteroari- la, (C1-C10)alquilcarbociclo, (C1-Cio)alquilarila, (C1-C10o)alquil- heterociclo), (C1-Cio)alquil-heteroarila, (Ci-Cio)alcoxicarbociclo, (C1- Caio)alcoxiarila, (C1-Cio)alcóxi-heterociclo), ou (C1-C10)alcóxi- heteroarila, ou R e R' ou R' e Rº podem formar um anel de 5-10 mem- bros, o referido anel de 5-10 membros é opcionalmente substituído por pelo menos um -OH, halogênio, (C1-C10)alquila, ou (C1-C10)alquilóxi; o referido grupo R2 pode ser também substituído por pelo menos um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo (C1-C109)alquila, e um grupo (C1-C10)alcóxi.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta a seguinte Fórmula (Ill): Ri Ra R2 Te |
É R$ N NH2 (1) na qual R3, R4 e R5 são como definidos em qualquer uma das rei- vindicações anteriores, e R: representa um átomo de halogênio, um grupo (C1- Cio)alquila, um grupo ciano (-CN), um grupo aril(C1-C10)alquila, carbo- ciclo, arila, heterociclo, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, - CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(OIR', -N(RINRR”, -N(R)C(OLR', -
N(R)C(OINRR", -N(R)IS(O)R, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)JR, - S(O)NRR', ou -S(O).NRR', R, R', e R” sendo independentemente H, grupo (C1-Cio)alquila, carbociclo, arila, aralquila, heterociclo, heteroari- la, (C1-Cio)alquilcarbociclo, (C1-Cr1o)alquilarila, (C1-Cio)alquil- heterociclo), (C1-Cio)alquil-heteroarila, (Ci-Cio)alcoxicarbociclo, (C1- Cao)alcoxiarila, (C1-Ci1o)9alcóxi-heterociclo), ou (C1-Cio)alcóxi- heteroarila, ou R e R' ou R' e R” podem formar um anel de 5-10 mem- bros, o referido anel de 5-10 membros é opcionalmente substituído por pelo menos um -OH, halogênio, (C1-C10)alquila, ou (C1-Ci1o)alquilóxi; o referido grupo R; pode ser também substituído por pelo menos um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo (C1-Cio)alquila, um grupo (C1-Ci0)alcóxi, e um grupo arila; R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halo- gênio, um grupo (C1i-Cio)alquila, -C(O)R, -C(O)-R, -C(O)NRR', - CONHOR, -CONHSO2R, -NRR, -N(RIC(OIR, -N(RINRR”, - N(R)C(O)2R', -N(R)C(OINR'R", -N(R)IS(O)LR', -OR, -SR, -S(OJR, - S(O2)R, -S(O)NRR', ou -S(O).NRR', R, R', e R” sendo independente- mente H, grupo (C1-C10)alquila, carbociclo, arila, heterociclo, heteroari- la, (C1-Cio)alquilcarbociclo, (C1-Cr1o)alquilarila, (C1-Cio)alquil- heterociclo), (C1-Cio)9alquil-heteroarila, (C1-Cio)alcoxicarbociclo, (C1- Cio)alcoxiarila, (C1-Ci1o)9alcóxi-heterociclo), ou (C1-C1o)alcóxi- heteroarila, ou R e R' ou R' e Rº podem formar um anel de 5-10 mem- bros, o referido anel de 5-10 membros é opcionalmente substituído por pelo menos um -OH, halogênio, (C1-C10)alquila, ou (C1-Ci1o)alquilóxi; o referido grupo R2 pode ser também substituído por pelo menos um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo (C1-Cio)9alquila, um grupo (C1-Cio)alcóxi.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta a seguinte Fórmula (Ill) com um ou mais dos seguintes aspectos: - Ra é H, um átomo de halogênio, um grupo (C1-Ci10o)alquila (preferivelmente (C1-Ca)alquila), ou -OR, R é como definido acima, e mais preferivelmente R é H ou (C1-Cio)alquila; e/ou - R' representa um átomo de halogênio, um grupo (C1- Caio)alquila (preferivelmente (C1-C4)alquila), carbociclo (como ciclo- propila, ciclopentila), arila (como fenila), ou -OR, com R sendo como definido acima, e mais preferivelmente R é H, (Ci-Cio)alguila (como metila, etila, iso-propila, ou -CH3(C3aHs)), (C1-C10)alquil-heterociclo (co- mo T1-piperidiniletila) ou carbociclila (como ciclopropila, ciclopentila); e/ou - R; é uma (C1-Ca)alquila (como metila ou etila), NRR', com RéHeR é H, (Cr-Cio)alquila (mais particularmente metila, n-butila, etila, isopropila), opcionalmente substituída por uma arila (como feni- la), por um alcóxi (como metóxi), ou por um heterociclo (como piperidi- na), R' pode da mesma forma ser um heterociclo (como piperidina), ou alternativamente R e R' podem juntamente formar um heterociclo com o nitrogênio ao qual eles são ligados, como piperidina; e/ou - Ra e R5 são independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo (C1-Ci1o)alquila, preferivelmente Ra e Rs são ambos átomos de hidrogênio.
16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em: 3-fenilpiridina-2,6-diamina, 1a, 3-(2-clorofenil)piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1b, 3-(o-tolil)piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1c, 3-(2-etilfenil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 1d, 3-(2-isopropilfenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 1 e, 3-(2-(trifluorometil) fenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1f,
3-(2-(metoximetil) fenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 19, 3-(3-clorofenil)piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1h, 3-(4-clorofenil)piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1i , 3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina, 1j, 3-(2 ,4-diclorofenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1k, 3-(2,5-diclorofenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 11, 3-(2,6-diclorofenil) piridina-2,6-diamina, tm, 3-(3,4-diclorofenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1n, 3-(3,5-diclorofenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 10, 3-(2-cloro-3-(trifluorometil) fenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1p, 3-(3-cloro-2-metilfenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1q, 3-([1,1'-bifenil]-2-il)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 1r, 2-(2,6-diaminopiridin-3-il)fenol, 2a, 3-(2-metoxifenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 2b, 3-(2-(trifluorometóxi) fenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2c, 3-(2-etoxifenil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2d, 3-(2-butoxifenil)piridina-2,6-diamina, 2e, 3-(2-isopropoxifenil)piridina-2,6-diamina 2f, 3-(2-isobutoxifenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 29, 3-(2-metoxietoxifenil)piridina-2,6-diamina, 2h, 3-(2-(ciclopentilóxi)fenil)piridina-2,6-diamina 2i, 3-(2-(piperidin-1-il)etóxi)piridina-2,6-diamina 2j, 3-(4-fluoro-2-metoxifenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2k, 3-(2,3-dimetoxifenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 21, 3-(2,4-dimetoxifenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2m, 3-(furan-2-il)piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 3a, 3-(furan-3-il)piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 3b, 3-(benzofuran-2-il) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 3c, [3,4'-bipiridina]-2,6-diamina, 3d,
[3,3'-bipiridina]-2,6-diamina, 3e, 3'-metil-[3,4'-bipiridina]-2,6-diamina, 3f, N-(6-amino-5-(2,3-diclorofenil)piridin-2-il)acetamida, 4a, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-metilpiridina-2,6-diamina, 5a, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-etilpiridina-2,6-diamina,5b, N2-butil-3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina, 5c, N2-benzil-3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina, 5d, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-isopropilpiridina-2,6-diamina, 5e, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-fenetilpiridina-2,6-diamina, 5f, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-(2-metoxietil)piridina-2,6-diamina, 59, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-(2-(piperidin-1-il)etil)piridina-2,6-diamina, 5h, 5-(2,3-diclorofenil)-6-(piperidin-1-il)piridin-2-amina, 5i, 5-(2,3-diclorofenil)piridin-2-amina, 6a, 5-(2,3-diclorofenil)-6-metilpiridin-2-amina, 6b, 5-(2,3-diclorofenil)-6-etilpiridin-2-amina, 6c, 6-etil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6d, 6-(metoximetil)-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6e, 5-(2-metoxifenil)-6-(trifluorometóxi)piridin-2-amina, 6f, 5-(2-metoxifenil)-6-propilpiridin-2-amina, 69, 6-isopropil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina,6h, 6-ciclopropil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6i, 5-(2,3-diclorofenil)-6-metoxipiridin-2-amina, 7a, 3-(2,3-diclorofenil)-4-metoxipiridina-2,6-diamina, 8a, 4-metil-3-(o-tolil)piridina-2,6-diamina, 8b, 3-(2,3-diclorofenil)-S-fluoropiridina-2,6-diamina9ga, 3-(2,3-diclorofenil)-5-etilpiridina-2,6-diamina, 9b, cloridrato de 3-benzilpiridina-2,6-diamina, 10a, 3-(4-fluorobenzil)piridina-2,6-diamina, 10b, 3-(4-clorobenzil)piridina-2,6-diamina, 10c, 3-(3-clorobenzil)piridina-2,6-diamina, 10d,
3-(2-clorobenzil)piridina-2,6-diamina, 10e, 3-(2,4-diclorobenzil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 10f, 3-fenetilpiridina-2,6-diamina, 11a, 5-(2-Metóxi-fenil)-3-metil-piridin-2-ilamina, 13 5-(2-Metóxi-fenil)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina, 14 3-Fluoro-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 15 5-(2,3-Dicloro-fenil)-3-fluoro-piridin-2-ilamina, 16 5-(2,3-Dicloro-fenil)-4-fluoro-piridin-2-ilamina, 17 4-Fluoro-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 18 5-(2,3-Dicloro-fenil)-4-metóxi-piridin-2-ilamina (cloridrato), 19 4-Metóxi-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 20 5-(2-Metóxi-fenil)-4-metil-piridin-2-ilamina, 21 5-(2,3-Dicloro-fenil)-4-metil-piridin-2-ilamina, 22 5-(2-Metóxi-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-piridin-2-ilamina — (cloridrato), 23 5-(2,3-Dicloro-fenil|)-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-piridin-2-ilamina (cloridrato), 24 4-(2-aminoetóxi)-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina (dicloridrato), 25 5-(2-Metóxi-fenil)-6-metil-piridin-2-ilamina, 26 5-(2-Metóxi-fenil)-4,6-dimetil-piridin-2-ilamina, 27 5-(2,3-Dicloro-fenil)-4,6-dimetil-piridin-2-ilamina, 28 5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-etil-piridin-2-ilamina (cloridrato), 29 5-(2-ciclopropilfenil)-6-etil-piridin-2-amina (cloridrato), 30 5-[2-(ciclopropóxi)fenil]-6-etil-piridin-2-amina (cloridrato), 31 6-Fluoro-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 32 5-(2,3-Dicloro-fenil)-6-fluoro-piridin-2-ilamina, 33 5-(2,3-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-piridin-2-ilamina, 34 6-Metóxi-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 35 5-(2-Metóxi-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-piridin-2-ilamina, 36 6-(2-Amino-etóxi)-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 37
6-(2-Amino-etóxi)-5-(2,3-dicloro-fenil)-piridin-2-ilamina (dicloridrato), 38 3-(2-Isopropóxi-6-metóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina, 39 3-(4-Metóxi-2-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 40 3-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridina-2,6-diamina, 41 3-(2-Ciclopropil-fenil)-piridina-2,6-diamina (cloridrato), 42 3-(2-Fenóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina (cloridrato), 43 3-(2-Benzil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 44 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piridina-2,6-diamina, 45 3-(2-Isopropóxi-4-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 46 3-(4-Cloro-2-ciclopentilóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina, 47 3-(2-Ciclopropóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina, 48 3-(2-Isopropóxi-5-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 49 3-(5-Fluoro-2-isopropóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina,50 3-(2,6-Dimetil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 51 3-(2-Isopropóxi-5-trifluorometil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 52 3-(4-Fluoro-2-isopropóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina, 53 3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 54 3-(5-Cloro-2-ciclopropil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 55 3-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 56 3-(2-Metil-4-trifluorometil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 57 3-(2-cloro-3-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 58 3-(2-Metilsulfanil-fenil)-piridina-2,6-diamina (cloridrato), 59 2-(2,6-Diamino-piridin-3-il)-N, N-dietil-benzamida (cloridrato), 60 3-(2-Dimetilamino-fenil)-piridina-2,6-diamina (cloridrato), 61 N-[2-(2,6-Diamino-piridin-3-il)-fenil]|-acetamida, 62 3-(2-metilsulfonilfenil )piridina-2,6-diamina(cloridrato), 63 3-(2-benziloxifenil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 64 3-[2-(ciclopropilmetóxi)fenil]piridina-2,6-diamina (cloridrato), 65 3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-5-fluoro-piridina-2,6-diamina, 66 6-etil-5-(1-naftil)piridin-2-amina (cloridrato), 67
3-(1-naftil)piridina-2,6-diamina, 68 3-(2-metóxi-1-naftil)piridina-2,6-diamina, 69 3-(2-isopropóxi-1-naftil)piridina-2,6-diamina, 70 3-(4-metil-1-naftil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 71 3-(4-fluoro-1-naftil)piridina-2,6-diamina(cloridrato), 72 3-(4-cloro-1-naftil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 73 4-(2,6-diamino-3-piridil)naftalen-1-0l (cloridrato), 74 3-[4-(dimetilamino)-1-naftil|piridina-2,6-diamina (cloridrato), 75 5-[2-(ciclopentóxi)fenil]-6-etil-piridin-2-amina (cloridrato), 76 3-(4-bromofenil)piridina-2,6-diamina, 77 3-(6-morfolino-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 78 3-[6-(1-piperidil)-3-piridil]piridina-2,6-diamina, 79 3-[6-(metilamino)-3-piridil]piridina-2,6-diamina, 80 3-(6-pirrolidin-1-il-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 81 3-(6-amino-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 82 3-[6-amino-5-(trifluorometil)-3-piridi]piridina-2,6-diamina, 83 3-(2-metil-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 84 3-(6-fluoro-2-metil-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 85 3-(6-fluoro-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 86 3-(2-fluoro-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 87 3-(4-metóxi-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 88 3-(2-metóxi-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 89 3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)piridina-2,6-diamina, 90 3-(5-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2,6-diamina, 91 2-(2,6-diamino-3-piridil)benzonitrila (cloridrato), 96 e um de um sal do mesmo.
17. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (Ill):
Ri Ra R2 Tx |
LÊ R$ N NH2(I) na qual R3, Ra e R5 são como definidos em qualquer uma das rei- vindicações 1,9 e 10,e R1: representa um átomo de halogênio, um grupo (C1- Cio)alquila, um grupo ciano (-CN), um grupo aril(C1-C1o)alquila, carbo- ciclo, arila, heterociclo, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', -CONHOR, - CONHSO2R, -NRR', -N(R)C(OIR', -N(RINRR”, -N(R)C(OLR', - N(R)C(OINRR", -N(R)S(O).R', -OR, -SR, -S(O)R, -S(O2)R, - S(O)NRR', ou -S(O).NRR', R, R', e Rº sendo independentemente H, grupo (C1-C10)alquila, carbociclo, arila, aralquila, heterociclo, heteroari- la, (C1-Ci10)alquilcarbociclo, (C1-Crio)alquilarila, (C1-C1o)alquil- heterociclo), (C1-Cio)alquil-heteroarila, (C1-Cio)alcoxicarbociclo, (C1- Caio)alcoxiarila, (C1-Cio)alcóxi-heterociclo), ou (C1-C10)alcóxi- heteroarila, ou R e R' ou R' e R” podem formar um anel de 5-10 mem- bros, o referido anel de 5-10 membros é opcionalmente substituído por pelo menos um -OH, halogênio, (C1-C10)alquila, ou (C1-Ci0)alquilóxi; o referido grupo R: pode ser também substituído por pelo menos um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo (C1-Cio)9alquila, um grupo (C1-C10)alcóxi e grupo arila; R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halo- gênio, um grupo (C1-Cio)alquila, -C(O)R, -C(O)2R, -C(O)NRR', - CONHOR, -CONHSO2R, -NRR, -N(R)IC(O)R, -N(RINRR”, - N(R)C(O)2R', -N(R)IC(OINRR”, -N(R)S(O)2R', -OR, -SR, -S(OJ)R, - S(O2)R, -S(O)NRR', ou -S(O)-NRR', R, R', e R” sendo independente- mente H, grupo (C1-C10)alquila, carbociclo, arila, heterociclo, heteroari-
la, (C1-Cio)alquilcarbociclo, (C1-C1o)alquilarila, (C1-Cio)alquil- heterociclo), (C1-Cio)alquil-heteroarila, (C1-Cio)alcoxicarbociclo, (C1- Cio)alcoxiarila, (C1-Ci1o)9alcóxi-heterociclo), ou (C1-C1o)alcóxi- heteroarila, ou R e R' ou R' e R” podem formar um anel de 5-10 mem- bros, o referido anel de 5-10 membros é opcionalmente substituído por pelo menos um -OH, halogênio, (C1-C10)alquila, ou (C1-Ci1o)alquilóxi; o referido grupo R2 pode ser também substituído por pelo menos um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, um grupo (C1-Cio)alquila, um grupo (C1-C10)alcóxi.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que apresenta um ou mais dos seguintes aspectos: - R2 é H, um átomo de halogênio, um grupo (C1-Ci10)alquila (preferivelmente (C1-Ca)alquila), ou -OR, R é como definido acima, e mais preferivelmente R é H ou (Ci-Cio)9alquila; e/ou - R' representa um átomo de halogênio, um grupo (C1- Cio)alquila (preferivelmente (C1-Ca)alquila), carbociclo (como ciclopro- pila, ciclopentila), arila (como fenila), ou -OR, com R sendo como defi- nido acima, e mais preferivelmente R é H, (C1-C1o)alquila (como metila, etila, iso-propila, ou -CH3(C3aHs)), (C1-Cio)alquil-heterociclo (como 1- piperidiniletila) ou carbociclila (como ciclopropila, ciclopentila) como definido acima; e/ou - R; é uma (C1-Ca)alquila (como metila ou etila), NRR', com RéHeR é H, (Cr-Cio)alquila (mais particularmente metila, n-butila, etila, isopropila), opcionalmente substituída por uma arila (como feni- la), por um alcóxi (como metóxi), ou por um heterociclo (como piperidi- na), R' pode da mesma forma ser um heterociclo (como piperidina), ou alternativamente R e R' podem juntamente formar um heterociclo com o nitrogênio ao qual eles são ligados, como piperidina; e/ou - Ra e Rs são independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo (C1-Ci1o)alquila, ou um grupo (C1-
Cio)alcóxi, preferivelmente Ra e R5 são ambos átomos de hidrogênio.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, ca- racterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistin- do em: 3-(2-clorofenil)piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1b, 3-(2-isopropilfenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 1e, 3-(2-(trifluorometil) fenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1f, 3-(2-(metoximetil) fenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 1g, 3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina, 1), 3-(2,4-diclorofenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1k, 3-(2,5-diclorofenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 11, 3-(2,6-diclorofenil) piridina-2,6-diamina, tm, 3-(2-cloro-3-(trifluorometil) fenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1p, 3-(3-cloro-2-metilfenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 1q, 3-([1,1'-bifenil]-2-il)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 1r, 3-(2-metoxifenil) piridina-2,6-diamina (trifluoroacetato), 2b, 3-(2-(trifluorometóxi) fenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2c, 3-(2-etoxifenil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2d, 3-(2-butoxifenil)piridina-2,6-diamina, 2e, 3-(2-isopropoxifenil)piridina-2,6-diamina 2f, 3-(2-isobutoxifenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2g, 3-(2-metoxietoxifenil)piridina-2,6-diamina, 2h, 3-(2-(ciclopentilóxi)fenil)piridina-2,6-diamina 2i, 3-(4-fluoro-2-metoxifenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2k, 3-(2,3-dimetoxifenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 21, 3-(2,4-dimetoxifenil) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 2m, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-metilpiridina-2,6-diamina, 5a, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-etilpiridina-2,6-diamina,5b, N2-butil-3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina, 5c,
N2-benzil-3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina, 5d, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-isopropilpiridina-2,6-diamina, Se, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-fenetilpiridina-2,6-diamina, 5f, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-(2-metoxietil)piridina-2,6-diamina, 59, 3-(2,3-diclorofenil)-N2-(2-(piperidin-1-il)etil)piridina-2,6-diamina, 5h, 5-(2,3-diclorofenil)-6-(piperidin-1-il)piridin-2-amina, 5i, 5-(2,3-diclorofenil)piridin-2-amina, 6a, 5-(2,3-diclorofenil)-6-metilpiridin-2-amina, 6b, 5-(2,3-diclorofenil)-6-etilpiridin-2-amina, 6c, 6-etil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6d, 6-(metoximetil)-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6e, 5-(2-metoxifenil)-6-(trifluorometóxi)piridin-2-amina, 6f, 5-(2-metoxifenil)-6-propilpiridin-2-amina, 69, 6-isopropil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6h, 6-ciclopropil-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina, 6i, 5-(2,3-diclorofenil)-6-metoxipiridin-2-amina, 7a, 3-(2,3-diclorofenil)-4-metoxipiridina-2,6-diamina, 8a, 3-(2,3-diclorofenil)-5-fluoropiridina-2,6-diamina 9a, 3-(2,3-diclorofenil)-5-etilpiridina-2,6-diamina, 9b,
e um de um sal do mesmo (como cloridrato ou trifluoroacetato); mais particularmente, os compostos de Fórmula (III) são selecionados a partir do grupo consistindo em: 3-(2-clorofenil)piridina-2,6-diamina, 1b,
3-(2-isopropilfenil) piridina-2,6-diamina, 1e,
3-(2-(trifluorometil) fenil) piridina-2,6-diamina, 1f, 3-(2-(metoximetil) fenil) piridina-2,6-diamina, 19, 3-(2,3-diclorofenil)piridina-2,6-diamina, 1), 5-(2-Metóxi-fenil)-3-metil-piridin-2-ilamina, 13 5-(2-Metóxi-fenil)-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina, 14 3-Fluoro-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 15
5-(2,3-Dicloro-fenil)-3-fluoro-piridin-2-ilamina, 16 5-(2,3-Dicloro-fenil)-4-fluoro-piridin-2-ilamina, 17 4-Fluoro-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 18 5-(2,3-Dicloro-fenil)-4-metóxi-piridin-2-ilamina (cloridrato), 19 4-Metóxi-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 20 5-(2-Metóxi-fenil)-4-metil-piridin-2-ilamina, 21 5-(2,3-Dicloro-fenil)-4-metil-piridin-2-ilamina, 22 5-(2-Metóxi-fenil)-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-piridin-2-ilamina — (cloridrato), 23 5-(2,3-Dicloro-feni!)-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-piridin-2-ilamina (cloridrato), 24 4-(2-aminoetóxi)-5-(2-metoxifenil)piridin-2-amina (dicloridrato), 25 5-(2-Metóxi-fenil)-6-metil-piridin-2-ilamina, 26 5-(2-Metóxi-fenil)-4,6-dimetil-piridin-2-ilamina, 27 5-(2,3-Dicloro-fenil)-4,6-dimetil-piridin-2-ilamina, 28 5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-etil-piridin-2-ilamina (cloridrato), 29 5-(2-ciclopropilfenil)-6-etil-piridin-2-amina (cloridrato), 30 5-[2-(ciclopropóxi)fenil]-6-etil-piridin-2-amina (cloridrato), 31 6-Fluoro-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 32 5-(2,3-Dicloro-fenil)-6-fluoro-piridin-2-ilamina, 33 5-(2,3-Dicloro-fenil)-6-trifluorometil-piridin-2-ilamina, 34 6-Metóxi-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 35 5-(2-Metóxi-fenil)-6-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-piridin-2-ilamina, 36 6-(2-Amino-etóxi)-5-(2-metóxi-fenil)-piridin-2-ilamina, 37 6-(2-Amino-etóxi)-5-(2,3-dicloro-fenil)-piridin-2-ilamina (dicloridrato), 38 3-(2-Isopropóxi-6-metóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina, 39 3-(4-Metóxi-2-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 40 3-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-piridina-2,6-diamina, 41 3-(2-Ciclopropil-fenil)-piridina-2,6-diamina (cloridrato), 42 3-(2-Fenóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina (cloridrato), 43
3-(2-Benzil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 44 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-piridina-2,6-diamina, 45 3-(2-Isopropóxi-4-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 46 3-(4-Cloro-2-ciclopentilóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina, 47 3-(2-Ciclopropóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina, 48 3-(2-Isopropóxi-5-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 49 3-(5-Fluoro-2-isopropóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina, 50 3-(2,6-Dimetil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 51 3-(2-Isopropóxi-S5-trifluorometil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 52 3-(4-Fluoro-2-isopropóxi-fenil)-piridina-2,6-diamina, 53 3-(4-Cloro-2-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 54 3-(5-Cloro-2-ciclopropil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 55 3-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 56 3-(2-Metil-4-trifluorometil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 57 3-(2-cloro-3-metil-fenil)-piridina-2,6-diamina, 58 3-(2-Metilsulfanil-fenil)-piridina-2,6-diamina (cloridrato), 59 2-(2,6-Diamino-piridin-3-il)-N, N-dietil-benzamida (cloridrato), 60 3-(2-Dimetilamino-fenil)-piridina-2,6-diamina (cloridrato), 61 N-[2-(2,6-Diamino-piridin-3-il)-fenil]|-acetamida, 62 3-(2-metilsulfonilfenil )piridina-2,6-diamina(cloridrato), 63 3-(2-benziloxifenil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 64 3-[2-(ciclopropilmetóxi)fenil]piridina-2,6-diamina (cloridrato), 65 3-(3-Cloro-2-metil-fenil)-5-fluoro-piridina-2,6-diamina, 66 5-[2-(ciclopentóxi)fenil]-6-etil-piridin-2-amina (cloridrato),76 e um de um sal do mesmo (como cloridrato ou trifluoroacetato).
20. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (1):
Ra | R$ Ê NH2 na qual n, R3, R4 e R5 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 19,e Ar é 1-naftila, a referida naftila sendo opcionalmente substi- tuída como definido na reivindicação 1.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracteri- zado pelo fato de que apresenta pelo menos um dentre, ou mais parti- cularmente todos, os seguintes aspectos são realizados: néo, R3 é um grupo (C1-C10)alquila, como etila, ou NRR', como NH2, a 1-naftila é não substituída ou substituída por pelo menos um grupo selecionado a partir de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo (C1-Ci1o)alquila, -OR, ou -NRR', onde R e R' são como definidos acima, Ra representa um átomo de hidrogênio, e R5 representa um átomo de hidrogênio.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, ca- racterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistin- do em: 6-etil-5-(1-naftil)piridin-2-amina (cloridrato), 67 3-(1-naftil)piridina-2,6-diamina, 68 3-(2-metóxi-1-naftil)piridina-2,6-diamina, 69 3-(2-isopropóxi-1-natftil)piridina-2,6-diamina, 70 3-(4-metil-1-naftil)piridina-2,6-diamina (cloridrato),71
3-(4-fluoro-1-naftil)piridina-2,6-diamina(cloridrato), 72 3-(4-cloro-1-naftil)piridina-2,6-diamina (cloridrato), 73 4-(2,6-diamino-3-piridil)naftalen-1-01 (cloridrato),74 3-[4-(dimetilamino)-1-naftil]piridina-2,6-diamina (cloridrato), 75
23. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (1): Ra x | R$ Ê NH? na qual n, R3, R4, e R5 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 19,e Ar é uma carbociclila ou uma heteroarila, preferivelmente uma furanila, benzofuranila, uma pirazolila (preferivelmente 4- pirazolila) ou um grupo piridinila (preferivelmente 3-piridila ou 4- piridila), o referido grupo Ar pode opcionalmente ser substituído como especificado acima, mais especificamente por um ou mais grupos se- lecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo (C1- Caio)alquila, um grupo arila, um -OR, R sendo como definido acima, preferivelmente R sendo H, (C1-C10)alquila, ou um grupo -NRR', Re R' sendo como definidos acima, preferivelmente R e R' são independen- temente H, (C1-C10)alquila, ou heterociclo.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracteri- zado pelo fato de que apresenta pelo menos um dentre, ou mais parti- cularmente todos, os seguintes aspectos são realizados: néo, R3 é um grupo (C1-C10)alquila, como etila, ou NRR', como NH2,
Ra representa um átomo de hidrogênio, e Rs representa um átomo de hidrogênio.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, ca- racterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistin- do em: 3-(benzofuran-2-il) piridina-2,6-diamina (cloridrato), 3c [3,4'-bipiridina]-2,6-diamina, 3d [3,3'-bipiridina]-2,6-diamina, 3e, 3-(6-morfolino-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 78 3-[6-(1-piperidil)-3-piridil]piridina-2,6-diamina, 79 3-[6-(metilamino)-3-piridil]piridina-2,6-diamina, 80 3-(6-pirrolidin-1-il-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 81 3-(6-amino-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 82 3-[6-amino-5-(trifluorometil)-3-piridil]piridina-2,6-diamina, 83 3-(2-metil-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 84 3-(6-fluoro-2-metil-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 85 3-(6-fluoro-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 86 3-(2-fluoro-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 87 3-(4-metóxi-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 88 3-(2-metóxi-3-piridil)piridina-2,6-diamina, 89 3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)piridina-2,6-diamina, 90 3-(5-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2,6-diamina, 91
26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto, como definido em qual- quer uma das reivindicações 17 a 25, em um veículo farmaceutica- mente aceitável ou suporte.
27. Composição, de acordo com a reivindicação 26, carac- terizada pelo fato de que é para uso no tratamento de dor, preferivel- mente, dor crônica.
28. Composição, de acordo com a reivindicação 27, carac-
terizada pelo fato de que é para diminuir ou bloquear os efeitos de hi- peralgesia e/ou tolerância relacionados ao uso de um composto anal- gésico, em particular um composto analgésico opiáceo.
29. Composição, de acordo com as reivindicações 27 ou 28, caracterizada pelo fato de que é para tratamento de hiperalgesia, que ocorre ou está associada à dor aguda ou crônica em resposta à cirurgia, trauma ou patologia de um mamífero.
30. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma composição, como definida na reivindicação 26, e uma segunda com- posição contendo um composto analgésico, de preferência um com- posto opiáceo, para uma administração simultânea, separada ou se- quencial.
A = Veículo (solução salina == Composto 1i/solução salina BB. | + Veicuotenanta 75 í São : me Composto tifenantta — FT Veículo Composto 1j [— salina
H E) = EN Fenantia Fi 2? 23 s E) s 8210 8 25 ss E 2S o s8 Ss 75 = 8 o. 2 O 1 2 3 di dr di da A 4a4 do (h) a. +++ Cx D — VeículoFenantia Composto 1ji/Fenantila = Solução salina/fenantila o 8 = É 20 — Veículo/fenantila | BS —- Composto 1j/fenantila E EU) Gg 5 g Ss o 8 2 Er) 5 58 2 2 É $$; go 3 8 o 2 O 1 2 3 di dê dê da E 45 do (h) +++ —Omgkg —— 1 mg/kg E F Fenantila (mg/kg) o 7 0.2mg/kg 5 mg/kg o 0.2 1 5 8 X Fa)
FT A S BS15 = nm 325 EF as N s 4 rr 8810 É 2 Ene 4 S E —— 8 ss SRS ê ss B sô 8 3 2 o E O 1 2 3 di da dê da E 12 do (h)
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