BR112020013954A2 - composições e métodos para alvejamento de cânceres que expressam clec12a - Google Patents
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Abstract
Trata-se de composições e métodos para o tratamento alvejando os cânceres que expressam CLEC12A. Em particular, são divulgados polipeptídeos receptores de antígeno quimérico (CAR) que podem ser usados com a transferência de célula adotiva para alvejar e exterminar cânceres que expressam CLEC12A. Também são divulgadas células efetoras imunológicas, tais como células T ou células exterminadoras naturais (NK), que são modificadas geneticamente para expressar esses CARs. Portanto, também são divulgados métodos de fornecimento de uma imunidade anti-tumoral em um sujeito com um câncer que expressa CLEC12A que envolva a transferência adotiva das células efetoras imunológicas modificadas geneticamente para expressar os CARs divulgados. Também são divulgados anticorpos multivalentes são divulgados que são capazes de atrelar as células T para destruírem as células malignas que expressam CLEC12A.
Description
“COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA ALVEJAMENTO DE CÂNCERES QUE EXPRESSAM CLEC12A”
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos EUA, nº de série 62/615.096, depositado em 8 de janeiro de 2018, Pedido nº de série 62/654.621, depositado em 9 de abril de 2018, Pedido de nº de série 62/654.623, depositado em 9 de abril de 2018, Pedido de nº de série 62/730.390, depositado em 12 de setembro de 2018, Pedido de nº de série 62/730.397, depositado em 12 de setembro de 2018, Pedido de nº de série 62/767.859, depositado em 15 de novembro de 2018 e Pedido de nº de série 62/767.865, depositado em 15 de novembro de 2018, que são todos incorporados no presente documento por referência na sua totalidade.
[0002] Este pedido contém uma listagem de sequências depositada em formato eletrônico como um arquivo ASCII.txt intitulado "320103-2040 Sequence Listing_ST25”, criado em 6 de janeiro de
2019. As informações da Listagem de Sequências são incorporadas ao presente documento em sua totalidade.
[0003] Cirurgia, radioterapia e quimioterapia têm sido as abordagens padrão aceitas para o tratamento de cânceres, incluindo leucemia, tumores sólidos e metástases. A imunoterapia (às vezes chamada de terapia biológica, bioterapia ou terapia modificadora da resposta biológica), que usa o sistema imunológico do corpo, direta ou indiretamente, para encolher ou erradicar o câncer, tem sido estudada há muitos anos como um complemento à terapia convencional do câncer. Acredita-se que o sistema imunológico humano seja um recurso inexplorado para a terapia do câncer, e que o tratamento eficaz possa ser desenvolvido quando os componentes do sistema imunológico forem adequadamente aproveitados.
[0004] São divulgados composições e métodos para o tratamento alvejado de cânceres que expressam CLEC12A. Por exemplo, anticorpos monoclonais anti-CLEC12A a partir de hibridomas 1F3, 1F8, 1G3, 2A10, 3F12, 4E3, 4E10, 5B2, 5F10, 6C7, 9A2, 11C7, 11H1 e 12d6 são fornecidos no presente documento. Também são divulgados anticorpos recombinantes, humanizados e/ou quiméricos compreendendo pelo menos as regiões de ligação ao antígeno de um ou mais desses anticorpos.
[0005] São também aqui divulgados anticorpos multiespecíficos e multivalentes, que são capazes de atrelar células T para destruírem as células malignas que expressam CLEC12A. Por exemplo, o anticorpo pode ser um atrelador de célula T biespecífico. Os anticorpos podem ser geneticamente modificados a partir de polipeptídeos de fusão, como polipeptídeos de fusão com a seguinte fórmula: VLI - VHI - VLT - VHT, VLT - VHT - VLI - VHI, VHT - VLT - VHI - VLI, VHI - VLI - VHT - VLT, VLI - VHI - VHT - VLT, VLT - VHT - VHI - VLI,
[0006] em que “VLI” é um domínio variável de cadeia leve específico para um antígeno de células imunológicas;
[0007] em que "VHT" é um domínio variável de cadeia pesada específico para CLEC12A;
[0008] em que “VLT” é um domínio variável de cadeia leve específico para CLEC12A;
[0009] em que “VHI” é um domínio variável de cadeia leve específico para o antígeno de células imunológicas; e
[00010] em que "-" consiste em um ligante peptídico ou uma ligação peptídica.
[00011] O antígeno das células imunológicas pode ser uma molécula de superfície celular que é expressa em células NK humanas, células T, monócitos, macrófagos ou granulócitos. Por exemplo, a molécula da superfície celular pode ser o antígeno CD2, CD3, CD16, CD64, CD89; NKp30, NKp44, NKp46, NKp80 (KLR-F1), NKG2C ou NKG2D.
[00012] Também é divulgado um ácido nucleico isolado que codifica o polipeptídeo de fusão divulgado, bem como vetores de ácido nucleico contendo esse ácido nucleico isolado operacionalmente ligado a uma sequência de controle de expressão. Também são divulgadas células transfectadas com esses vetores e o uso dessas células para produzir os polipeptídeos de fusão divulgados.
[00013] Também é divulgada uma composição farmacêutica que compreende uma molécula divulgada no presente documento em um carreador farmaceuticamente aceitável. Também é divulgado um método para tratar de câncer em um sujeito, que envolve a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica divulgada. Em alguns casos, o câncer pode ser qualquer malignidade que expressa CLEC12A. Em alguns casos, o câncer compreende uma síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide aguda ou leucemia bifenotípica.
[00014] Também são divulgados polipeptídeos receptores de antígeno quimérico (CAR) que podem ser usados com a transferência adotiva de células para alvejar e exterminar cânceres que expressam CLEC12A. Os polipeptídeos CAR divulgados contêm, em um ectodomínio, um agente de ligação anti-CLEC12A que pode se ligar a células cancerígenas que expressam CLEC12A. Também é divulgada uma célula efetora imunológica modificada geneticamente para expressar o polipeptídeo CAR divulgado.
[00015] O agente de ligação anti-CLEC12A é, em algumas modalidades, um fragmento de anticorpo que se liga especificamente a CLEC12A. Por exemplo, o domínio de ligação ao antígeno pode ser um Fab ou um fragmento variável de cadeia única (scFv) de um anticorpo que se liga especificamente a CLEC12A. O agente de ligação anti-CLEC12A é, em algumas modalidades, um aptâmero que se liga especificamente a CLEC12A. Por exemplo, o agente de ligação anti-CLEC12A pode ser um peptídeo aptâmero selecionado a partir de um conjunto de sequência aleatória com base na sua capacidade de se ligar a CLEC12A. O agente de ligação anti-CLEC12A também pode ser um aglutinante natural de CLEC12A, ou uma variante e/ou fragmento do mesmo, capaz de se ligar a CLEC12A.
[00016] Em algumas modalidades, a região anti- CLEC12A do anticorpo ou CAR divulgado é derivada do hibridoma 1F3, 1F8, 1G3, 2A10, 3F12, 4E3, 4E10, 5B2, 5F10, 6C7, 9A2, 11C7, 11H1, 12D6 ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a região anti-CLEC12A (por exemplo, scFv) pode compreender um domínio variável pesado (V H) com sequências CDR1, CDR2 e CDR3 e um domínio variável leve (V L) com sequências CDR1, CDR2 e CDR3.
[00017] Em algumas modalidades, a sequência CDR1 do domínio VH compreende a sequência de aminoácidos GFTFSSFA (SEQ ID NO: 1) SFAVS (SEQ ID NO: 2) ou SHDMS (SEQ ID NO: 3); a sequência CDR2 do domínio VH compreende a sequência de aminoácidos ISSGGAYT (SEQ ID NO: 4) ou TISSGGAYTFYKDSVKGRFT (SEQ ID NO: 5) ou YISGGGTNIYYSDTVKGRFT (SEQ ID NO: 6); a sequência CDR3 do domínio V H compreende a sequência de aminoácidos ARHSGYDGYYLYAMDY (SEQ ID NO: 7), HSGYDGYYLYAMDY (SEQ ID NO: 8) ou PNYNYGGSWFAY (SEQ ID NO: 9); a sequência CDR1 da VL compreende a sequência de aminoácidos SSVHY (SEQ ID NO: 10), ASSSVHYMH (SEQ ID NO: 11) ou SASSSVHYMH (SEQ ID NO: 12); a sequência CDR2 do domínio VL compreende a sequência de aminoácidos DTSX (SEQ ID NO: 13) ou DTSKLAS (SEQ ID NO: 14); e a sequência CDR3 do domínio VL compreende a sequência de aminoácidos QQWTSNPPT (SEQ ID NO: 15).
[00018] Em algumas modalidades, o domínio VH anti- CLEC12A compreende a sequência de aminoácidos
[00019] ELILVESGGGLVKPGGSLKLSCAVSGFTFSS
FAMSWVRQTPEKRLEWVATISSGGAYTFYKDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQM SSLRSEDSAMYYCARHSGYDGYYLYAMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 16, 1F3H8).
[00020] Portanto, em algumas modalidades, o domínio anti-CLEC12A VH é codificado pela sequência de ácidos nucleicos
[00021] GAACTAATACTGGTGGAGTCTGGGGGAG
TATTACTGTGCAAGACATAGCGGCTATGATGGTTACTACCTCTATGCTATG GACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA (SEQ ID NO: 17, 1F3H8).
[00022] Em algumas modalidades, o domínio VH anti- CLEC12A compreende a sequência de aminoácidos
[00023] GVQCELILVESGGGLVKPGGSLKLSCAVSG
FTFSSFAVSWVRQTPEKRLEWVATISSGGAYTFYKDSVKGRFTISRDNAKNTL YLQMSSLRSEDSAMYYCARHSGYDGYYLYAMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 18, 1F3A10).
[00024] Portanto, em algumas modalidades, o domínio anti-CLEC12A VH é codificado pela sequência de ácidos nucleicos
[00025] GGTGTCCAGTGTGAACTAATACTGGTGGA
TCTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA (SEQ ID NO: 19, 1F3A10).
[00026] Em algumas modalidades, o domínio VH anti- CLEC12A compreende a sequência de aminoácidos
[00027] EVQLEESGGGLVQPGGSLKVSCAVSGLAF
SSHDMSWVRQTPEKRLEWVAYISGGGTNIYYSDTVKGRFTISRDNAKNTLYL QMSSLKSEDTAIYYCARPNYNYGGSWFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 20, 1F3F3).
[00028] Portanto, em algumas modalidades, o domínio anti-CLEC12A VH é codificado pela sequência de ácidos nucleicos
[00029] GAGGTGCAGCTGGAGGAGTCTGGGGGAG
ATTACTGTGCAAGACCCAATTATAATTACGGCGGTTCCTGGTTTGCTTACT GGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA (SEQ ID NO:21, 1F3F3).
[00030] Em algumas modalidades, o domínio VL anti- CLEC12A compreende a sequência de aminoácidos
[00031] QIVLTQSPEIMSASPGEKVTMTCSASSSVHY
MHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPGRFSGSGSGTSYSLTISSMESEDA ATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 22, 1F3H8, 1F3F3, 1F3A10).
[00032] Assim, em algumas modalidades, o domínio VL anti-CLEC12A é codificado pela sequência de ácidos nucleicos
[00033] CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGAAATC
GAGTCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGACTAGTAACCCA CCCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATTAAACG (SEQ ID NO:23, 1F3H8, 1F3F3, 1F3A10).
[00034] As cadeias pesada e leve são preferencialmente separadas por um ligante. Ligantes adequados para anticorpos scFv são conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, o ligante compreende a sequência de aminoácidos GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO:24). O scFv pode ter a fórmula NH3-VH-ligante-VL-COOH ou NH3-VL-ligante- VH-COOH.
[00035] Em algumas modalidades, o scFv anti- CLEC12A compreende uma sequência de aminoácidos:
[00036] ELILVESGGGLVKPGGSLKLSCAVSGFTFSS
WIYDTSKLASGVPGRFSGSGSGTSYSLTISSMESEDAATYYCQQWTSNPPTF GGGTKLEIK (SEQ ID NO:25, 1F3H8).
[00037] Em algumas modalidades, o scFv anti- CLEC12A compreende uma sequência de aminoácidos:
[00038] GVQCELILVESGGGLVKPGGSLKLSCAVSG
PKRWIYDTSKLASGVPGRFSGSGSGTSYSLTISSMESEDAATYYCQQWTSNP PTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:26, 1F3A10).
[00039] Em algumas modalidades, o scFv anti- CLEC12A compreende uma sequência de aminoácidos:
[00040] EVQLEESGGGLVQPGGSLKVSCAVSGLAF
IYDTSKLASGVPGRFSGSGSGTSYSLTISSMESEDAATYYCQQWTSNPPTFG GGTKLEIK (SEQ ID NO:27, 1F3F3).
[00041] Em algumas modalidades, o scFv anti- CLEC12A compreende uma sequência de aminoácidos:
[00042] QIVLTQSPEIMSASPGEKVTMTCSASSSVHY
KGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRSEDSAMYYCARHSGYDGYYLYAMDYWGQ GTSVTVSS (SEQ ID NO:28).
[00043] Em algumas modalidades, o scFv anti- CLEC12A compreende uma sequência de aminoácidos:
[00044] QIVLTQSPEIMSASPGEKVTMTCSASSSVHY
KDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRSEDSAMYYCARHSGYDGYYLYAMDY WGQGTSVTVSS (SEQ ID NO:29).
[00045] Em algumas modalidades, o scFv anti- CLEC12A compreende uma sequência de aminoácidos:
[00046] QIVLTQSPEIMSASPGEKVTMTCSASSSVHY
VKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAIYYCARPNYNYGGSWFAYWGQGT LVTVSA (SEQ ID NO:30).
[00047] Como com outros CARs, os polipeptídeos divulgados também podem conter um domínio transmembrana e um endodomínio com capacidade para ativar uma célula efetora imunológica. Por exemplo, o endodomínio pode conter um domínio de sinalização e uma ou mais regiões de sinalização coestimulantes.
[00048] Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular é um domínio de sinalização CD3 zeta (CD3ζ). Em algumas modalidades, a região de sinalização coestimulante compreende o domínio citoplasmático de CD28, 4-1BB ou uma combinação dos mesmos. Em alguns casos, a região de sinalização coestimulante contém 1, 2, 3 ou 4 domínios citoplasmáticos de uma ou mais moléculas sinalizadoras e/ou coestimulantes intracelulares. Em algumas modalidades, a região de sinalização coestimulante contém uma ou mais mutações nos domínios citoplasmáticos de CD28 e/ou 4- 1BB que melhoram a sinalização.
[00049] Em algumas modalidades, o polipeptídeo CAR contém um endodomínio incompleto. Por exemplo, o polipeptídeo CAR pode conter apenas um domínio de sinalização intracelular ou um domínio coestimulante, mas não ambos. Nestas modalidades, a célula efetora imunológica não é ativada, a menos que ela e um segundo polipeptídeo CAR (ou receptor de células T endógeno) que contém o domínio ausente se liguem a seus respectivos antígenos. Portanto, em algumas modalidades, o polipeptídeo CAR contém um domínio de sinalização CD3 zeta (CD3ζ), mas não contém uma região de sinalização coestimulante (CSR). Em outras modalidades, o polipeptídeo CAR contém o domínio citoplasmático de CD28, 4-1BB ou uma combinação dos mesmos, mas não contém um domínio de sinalização (SD) CD3 zeta (CD3ζ).
[00050] Também são divulgadas sequências isoladas de ácidos nucleicos que codificam os polipeptídeos CAR divulgados, vetores que compreendem esses ácidos nucleicos isolados e células contendo esses vetores. Por exemplo, a célula pode ser uma célula efetora imunológica selecionada a partir do grupo que consiste em células T alfa-beta, uma célula T gama-delta, uma célula exterminadora natural (NK), uma célula T exterminadora natural (NKT), uma célula B, uma célula linfoide inata (ILC), uma célula exterminadora induzida por citocinas (CIK), um linfócito T citotóxico (CTL), uma célula exterminadora ativada por linfocinas (LAK) e uma célula T reguladora.
[00051] Em algumas modalidades, a célula exibe uma imunidade antitumoral quando o domínio de ligação ao antígeno do CAR liga-se a CLEC12A.
[00052] Também é divulgado um método para se fornecer uma imunidade antitumoral em um sujeito com um câncer que expressa CLEC12A, que envolve a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de uma célula efetora imunológica geneticamente modificada com um CAR específico de CLEC12A divulgado.
[00053] Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são apresentados nos desenhos em anexo e na descrição a seguir. Outros aspectos, objetivos e vantagens da invenção serão aparentes a partir da descrição e nos desenhos, e também nas reivindicações.
[00054] As Figuras 1A a 1D mostram que células CHO que superexpressam CLEC12A (CHO-CLEC12A) foram usadas como células alvo. Os gamarretrovírus que expressam CARs anti-CLEC12A foram transduzidos em células T primárias isoladas de PBMCs saudáveis. A eficiência de transdução de cada CAR foi determinada por análise citométrica de fluxo da expressão de mCherry (Figuras 1A e 1B). As células positivas para CAR foram adicionadas às células alvo nas razões efetoras-alvo de 1:1 (Figura 1C) ou 1:5 (Figura 1D). UT = não transduzido, MFI = intensidade mediana de fluorescência.
[00055] As Figuras 2A a 2I mostram o imunofenótipo de CARs anti-CLEC12A. As células T saudáveis isoladas de PBMCs foram transduzidas com CARs anti-CLEC12A. Após 1 semana de cultura sem estimulação de antígeno, as células foram manchadas para CD3, CD4, CD8,
PD1, CCR7 e CD45RA, e os dados foram coletados em um citômetro de fluxo. A eficiência da transdução foi determinada com base na expressão de mCherry (Figura 2A e 2B). As células T positivas para CAR vivas foram analisadas quanto à expressão de CD4, CD8 e PD1 (Figuras 2C a 2H). Os subconjuntos de células T também foram analisados com base na expressão de CCR7 e CD45RA (Figura 2I). EFF = efetora, EM = memória efetora, CM = memória central, N = virgem.
[00056] As Figuras 3A a 3F mostram imunofenótipo de CD4 e CD8 de CARs anti-CLEC12A. As células T CD4 e CD8 foram analisadas quanto à expressão de PD1 (Figuras 3A e 3B, 3D e 3E) e para subconjuntos de células T (Figuras 3C e 3F). EFF = efetora, EM = memória efetora, CM = memória central, N = virgem.
[00057] São aqui divulgados anticorpos biespecíficos e receptores de antígeno quimérico (CAR), que podem reconhecer especificamente antígenos associados a tumores (TAA) em cânceres que expressam CLEC12A. Também são divulgadas células efetoras imunológicas, tais como células T ou células exterminadoras naturais (NK), que são modificadas geneticamente para expressar esses CARs. Portanto, também são divulgados métodos para fornecer uma imunidade antitumoral em um sujeito com cânceres que expressam CLEC12A, usando os anticorpos divulgados e as células efetoras imunológicas.
[00058] Os anticorpos que podem ser utilizados nas composições e métodos divulgados incluem imunoglobulina completa (isto é, um anticorpo intacto) de qualquer classe, seus fragmentos e proteínas sintéticas que contêm pelo menos o domínio variável de ligação a antígeno de um anticorpo. Os domínios variáveis diferem na sequência entre os anticorpos e são utilizados na ligação e especificidade de cada anticorpo em particular para o seu antígeno em particular. No entanto, a variabilidade geralmente não é distribuída uniformemente através dos domínios variáveis dos anticorpos. É tipicamente concentrada em três segmentos chamados regiões determinantes de complementaridade (CDRs) ou regiões hipervariáveis, tanto nos domínios variáveis de cadeia leve quanto de cadeia pesada. As partes mais altamente conservadas dos domínios variáveis são chamadas de framework (FR). Os domínios variáveis das cadeias pesada e leve nativas compreendem, cada um, quatro regiões FR, adotando amplamente uma configuração de folha beta, conectada por três CDRs, que formam laços conectando e, em alguns casos, formando parte da estrutura da folha beta. As CDRs em cada cadeia são mantidas juntas proximamente pelas regiões FR e, com as CDRs da outra cadeia, contribuem para a formação do local de ligação ao antígeno dos anticorpos.
[00059] Animais transgênicos (por exemplo, camundongos) que são capazes, após imunização, de produzir um repertório completo de anticorpos humanos na ausência de produção de imunoglobulina endógena, podem ser empregados. Por exemplo, foi descrito que a deleção homozigótica do gene da região de união da cadeia pesada do anticorpo (J(H)) em camundongos mutantes quiméricos e da linha germinativa resulta em inibição completa da produção de anticorpos endógenos. A transferência da matriz de genes da imunoglobulina da linha germinativa humana nesses camundongos mutantes da linha germinativa resultará na produção de anticorpos humanos por desafio ao antígeno (ver, por exemplo, Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 90: 2.551 a 2.255 (1993); Jakobovits et al., Nature, 362: 255 a 258 (1993); Bruggemann et al., Year in Immuno., 7:33 (1993)). Os anticorpos humanos também podem ser produzidos em bibliotecas de exibição de fagos (Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 227: 381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991)). As técnicas de Cote et al. e Boerner et al. também estão disponíveis para a preparação de anticorpos monoclonais humanos (Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, página 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol., 147 (1): 86 a 95 (1991)).
[00060] Opcionalmente, os anticorpos são gerados em outras espécies e "humanizados" para administração em seres humanos. Formas humanizadas de anticorpos não humanos (por exemplo, murinos) são imunoglobulinas quiméricas, cadeias de imunoglobulinas ou fragmentos das mesmas (como Fv, Fab, Fab', F(ab’)2 ou outras subsequências ligantes a antígenos de anticorpos) que contêm uma sequência mínima derivada da imunoglobulina não humana. Os anticorpos humanizados incluem imunoglobulinas humanas (anticorpo receptor) em que resíduos de uma região determinante de complementaridade (CDR) do anticorpo receptor são substituídos por resíduos de uma CDR de uma espécie não humana (anticorpo doador), tal como de um camundongo, rato ou coelho com a especificidade, afinidade e capacidade desejadas. Em alguns casos, os resíduos de framework de Fv da imunoglobulina humana são substituídos pelos resíduos não humanos correspondentes. Os anticorpos humanizados também podem compreender resíduos que não são encontrados no anticorpo receptor nem na CDR importada ou nas sequências de framework. Em geral, o anticorpo humanizado compreenderá substancialmente todos os pelo menos um, e tipicamente dois domínios variáveis, nos quais todas ou praticamente todas as regiões CDR correspondem àquelas de uma imunoglobulina não humana e todas ou substancialmente todas as regiões de FR são aquelas de uma sequência de consenso de imunoglobulina humana. O anticorpo humanizado otimamente também compreenderá pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina (Fc), tipicamente a de uma imunoglobulina humana (Jones et al., Nature, 321: 522 a 525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332: 323 a 327 (1988) e Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593 a 596 (1992))
[00061] Métodos para humanizar anticorpos não humanos são bem conhecidos na técnica. Em termos gerais, um anticorpo humanizado possui um ou mais resíduos de aminoácido introduzidos nele a partir de uma fonte não humana. Esses resíduos de aminoácido não humanos são geralmente chamados de resíduos “importados”, que tipicamente advêm de um domínio variável “importado”. As técnicas de humanização de anticorpos geralmente envolvem o uso da tecnologia de DNA recombinante para manipular a sequência de DNA que codifica uma ou mais cadeias polipeptídicas de uma molécula de anticorpo. A humanização pode ser essencialmente realizada seguindo o método de Winter e colaboradores (Jones et al., Nature, 321: 522 a 525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332: 323 a 327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239: 1.534 a 1.536 (1988)), substituindo-se CDRs ou sequências de CDR de roedores pelas sequências correspondentes de um anticorpo humano. Por conseguinte, uma forma humanizada de um anticorpo não humano (ou um fragmento do mesmo) é um anticorpo ou fragmento quimérico (Pat. US nº
4.816.567), em que substancialmente menos do que um domínio variável humano intacto foi substituído pela sequência correspondente de uma espécie não humana. Na prática, anticorpos humanizados são anticorpos tipicamente humanos em que alguns resíduos de CDR, e possivelmente alguns resíduos de FR, são substituídos por resíduos de locais análogos em anticorpos de roedores.
[00062] Também são divulgados fragmentos de anticorpos que possuem bioatividade. Os fragmentos, estejam ligados a outras sequências ou não, incluem inserções, deleções, substituições ou outras modificações selecionadas de regiões específicas ou resíduos de aminoácidos específicos, desde que a atividade do fragmento não seja significativamente alterada ou prejudicada em comparação com o anticorpo ou fragmento de anticorpo não modificado.
[00063] As técnicas também podem ser adaptadas para a produção de anticorpos de cadeia única específicos para uma proteína antigênica da presente divulgação. Métodos para a produção de anticorpos de cadeia única são bem conhecidos pelos versados na técnica. Um anticorpo de cadeia única pode ser criado fundindo-se os domínios variáveis das cadeias pesada e leve usando-se um ligante de peptídeo curto, assim reconstituindo um local de ligação ao antígeno em uma única molécula. Fragmentos variáveis de anticorpo de cadeia única (scFvs) em que o terminal C de um domínio variável está amarrado ao terminal N do outro domínio variável por meio de um ligante ou peptídeo de 15 a 25 aminoácidos foram desenvolvidos sem interrupção significativa da ligação ao antígeno ou especificidade da ligação. O ligante é escolhido para permitir que a cadeia pesada e a cadeia leve se unam em sua orientação conformacional adequada.
[00064] Fragmentos variáveis de cadeia única divalentes (di-scFvs) podem ser geneticamente modificados ligando-se dois scFvs. Isso pode ser feito produzindo-se uma única cadeia peptídica com duas regiões VH e duas regiões VL, produzindo-se scFvs em tandem. Os scFvs também podem ser projetados com peptídeos ligantes que são muito curtos para as duas regiões variáveis se dobrarem uma por cima da outra (cerca de cinco aminoácidos), forçando os scFvs a dimerizar. Esse tipo é conhecido como diacorpos. Foi demonstrado que os diacorpos têm constantes de dissociação até 40 vezes inferiores aos scFvs correspondentes, o que significa que eles têm uma afinidade muito maior com o seu alvo. Ligantes ainda mais curtos (um ou dois aminoácidos) levam à formação de trímeros (triacorpos ou tricorpos). Tetracorpos também foram produzidos. Eles exibem uma afinidade ainda maior com seus alvos do que os diacorpos.
[00065] Um anticorpo biespecífico projetado para ligar seletivamente CD3 e CLEC12A desencadearia ativação de célula T não específica e tempestade de citocinas. Um diacorpo biespecífico projetado para ligar seletivamente CD3 e CLEC12A teria um peso molecular (55 a 60 kD) menor do que o limiar de depuração renal, o que resultaria em eliminação rápida. Como tal, os diacorpos devem ser administrados por infusão contínua. O anticorpo biespecífico tetravalente divulgado pode ter um peso molecular (por exemplo, 105 a 110 kD) maior que o limiar de filtração renal, com PK acentuadamente prolongada.
[00066] São fornecidos polipeptídeos de fusão capazes de formar um anticorpo geneticamente modificado multivalente que é capaz de atrelar células T para destruir células malignas que expressam
CLEC12A. O anticorpo geneticamente modificado pode compreender, por exemplo, pelo menos um scFv, pelo menos um fragmento Fab, pelo menos um fragmento Fv, etc. Pode ser bivalente, trivalente, tetravalente, etc. Os anticorpos multivalentes são multiespecíficos, por exemplo, biespecíficos, triespecíficos, tetraespecíficos, etc. Os anticorpos multivalentes podem estar em qualquer forma, como um diacorpo, triacorpo, tetracorpo, etc.
[00067] Os anticorpos bivalentes e biespecíficos podem ser construídos usando-se apenas domínios variáveis de anticorpos. Um método bastante eficiente e relativamente simples é tornar a sequência do ligante entre os domínios VH e VL tão curta que eles não possam se dobrar e se ligar um ao outro. A redução do comprimento do ligante para 3 a 12 resíduos evita a configuração monomérica da molécula scFv e favorece os pares VH-VL intermoleculares com a formação de um "diacorpo" de dímero scFv não covalente de 60 kDa. O formato de diacorpo também pode ser usado para a geração de anticorpos biespecíficos recombinantes, que são obtidos pela associação não covalente de dois produtos de fusão de cadeia única, que consistem no domínio VH de um anticorpo conectado por um ligante curto ao domínio VL de outro anticorpo. Reduzir o comprimento do ligante ainda mais abaixo de três resíduos pode resultar na formação de trímeros (“triacorpo", cerca de 90 kDa) ou tetrâmeros ("tetracorpo", cerca de 120 kDa). Para uma revisão de anticorpos geneticamente modificados, particularmente fragmentos de domínio único, ver Holliger e Hudson, 2005, Nature Biotechnology, 23: 1.126 a 1.136. Todos esses anticorpos geneticamente modificados podem ser utilizados nos polipeptídeos de fusão fornecidos no presente documento. O Tandab® tetravalente pode ser preparado substancialmente como descrito nos documentos WO 1999057150 A3 ou US20060233787, que são incorporados por referência para o ensino dos métodos de produção de moléculas de Tandab®.
[00068] Os locais de reconhecimento de antígeno ou regiões variáveis inteiras dos anticorpos geneticamente modificados podem ser derivados de um ou mais anticorpos parentais direcionados contra qualquer antígeno de interesse (por exemplo, CLEC12A). Os anticorpos parentais podem incluir anticorpos ou fragmentos de anticorpo de ocorrência natural, anticorpos ou fragmentos de anticorpo adaptados de anticorpos de ocorrência natural, anticorpos construídos de novo usando-se sequências de anticorpos ou fragmentos de anticorpo conhecidos por serem específicos para um antígeno de interesse. Sequências que podem ser derivadas de anticorpos parentais incluem regiões variáveis de cadeia pesada e/ou leve e/ou CDRs, regiões de framework ou outras porções das mesmas.
[00069] Os anticorpos multivalentes e multiespecíficos podem conter uma cadeia pesada compreendendo duas ou mais regiões variáveis e/ou uma cadeia leve compreendendo uma ou mais regiões variáveis, em que pelo menos duas das regiões variáveis reconhecem epítopos diferentes no mesmo antígeno.
[00070] Os anticorpos geneticamente modificados candidatos para inclusão nos polipeptídeos de fusão, ou os próprios polipeptídeos de fusão, podem ser selecionados quanto à atividade usando-se uma variedade de ensaios conhecidos. Por exemplo, ensaios de triagem para se determinar a especificidade de ligação são bem conhecidos e praticados rotineiramente na técnica. Para uma discussão abrangente de tais ensaios, consultar Harlow et al. (Eds.), ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL; Cold Spring Harbor Laboratory; Cold Spring Harbor, N.Y., 1988, capítulo 6.
[00071] Também é divulgada uma composição farmacêutica que compreende uma molécula divulgada em um carreador farmaceuticamente aceitável. Carreadores farmacêuticos são conhecidos pelos versados na técnica. Estes seriam tipicamente carreadores padrão para administração de medicamentos a seres humanos, incluindo soluções como água estéril, solução salina e soluções tamponadas a pH fisiológico. Por exemplo, carreadores adequados e suas formulações são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (21ª ed.) ed. PP. Gerbino,
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. 2005. Tipicamente, uma quantidade apropriada de um sal farmaceuticamente aceitável é usada na formulação para tornar a formulação isotônica. Exemplos de carreador farmaceuticamente aceitável incluem, entre outros, solução salina, solução de Ringer e solução de dextrose. O pH da solução é preferencialmente de cerca de 5 a cerca de 8 e mais preferencialmente de cerca de 7 a cerca de 7,5. A solução deve ser livre de RNAse. Outros carreadores incluem preparações de liberação sustentada, tais como matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos que contêm o anticorpo, matrizes as quais estão na forma de artigos moldados, por exemplo, filmes, lipossomas ou micropartículas. Será evidente para aqueles versados na técnica que certos carreadores podem ser mais preferíveis dependendo, por exemplo, da via de administração e da concentração da composição sendo administrada.
[00072] As composições farmacêuticas podem incluir carreadores, espessantes, diluentes, tampões, conservantes, agentes ativos de superfície e similares, além da molécula de escolha. As composições farmacêuticas também podem incluir um ou mais ingredientes ativos, como agentes antimicrobianos, agentes anti-inflamatórios, anestésicos e similares.
[00073] Os preparativos para administração parenteral incluem soluções aquosas ou não aquosas estéreis, suspensões e emulsões. Exemplos de solventes não aquosos são propileno-glicol, o polietileno-glicol, óleos vegetais tais como azeite de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. Carreadores aquosos incluem água, soluções, emulsões ou suspensões alcoólicas/aquosas, incluindo solução salina e meios tamponados. Veículos parenterais incluem solução de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio, lactados de Ringer ou óleos fixos. Veículos intravenosos incluem reabastecedores de fluido e nutrientes, reabastecedores de eletrólitos (tais como os à base de dextrose de Ringer) e seu semelhantes. Conservantes e outros aditivos também podem estar presentes, tais como, por exemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, gases inertes e semelhantes.
[00074] Algumas das composições podem ser potencialmente administradas como um sal de adição ácido ou básico farmaceuticamente aceitável, formado pela reação com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido tiociânico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, e ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico e ácido fumárico, ou pela reação com uma base inorgânica, como hidróxido de sódio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio e bases orgânicas, como aminas mono-, di- e trialquila e arila e etanolaminas substituídas.
[00075] Também é divulgado um método para tratar um câncer que expressa CLEC12A em um sujeito administrando-se ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica divulgada. O método pode ainda envolver a administração ao sujeito de uma quimioterapia, como fludarabina, citarabina, ciclofosfamida, idarrubicina, daunorrubicina ou um inibidor alvejado, como imbruvica, midostaurina, idelalisibe ou agentes imunológicos, como inibidores de PD1 ou PDL1.
[00076] As composições divulgadas, incluindo a composição farmacêutica, podem ser administradas de várias maneiras, dependendo de o tratamento local ou sistêmico ser desejado e da área a ser tratada. Por exemplo, as composições divulgadas podem ser administradas por via intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea, intracavidade ou transdérmica. As composições podem ser administradas por via oral, parenteral (por exemplo, por via intravenosa), por injeção intramuscular, por injeção intraperitoneal, por via transdérmica, extracorpórea, oftalmológica, vaginal, retal, intranasal, tópica ou similar, incluindo administração intranasal tópica ou administração por inalante.
[00077] A administração parenteral da composição, se usada, é geralmente caracterizada por injeção. Injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, sejam elas soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para a solução ou suspensão em líquido antes da injeção ou como emulsões. Uma abordagem revisada para administração parenteral envolve o uso de um sistema de liberação lenta ou de liberação sustentada, de modo que uma dosagem constante seja mantida.
[00078] As composições aqui divulgadas podem ser administradas profilaticamente a pacientes ou sujeitos que estão em risco de um câncer que expressa CLEC12A. Assim, o método pode ainda compreender a identificação de um sujeito em risco de um câncer que expressa CLEC12A antes da administração das composições aqui divulgadas.
[00079] A quantidade exata das composições necessárias variará de sujeito para sujeito, dependendo da espécie, idade, peso e condição geral do sujeito, da gravidade do distúrbio alérgico a ser tratado, do ácido nucleico ou vetor específico usado, seu modo de administração e similares. Portanto, não é possível especificar uma quantidade exata para cada composição. No entanto, uma quantidade apropriada pode ser determinada por uma pessoa versada na técnica apenas através de experimentação rotineira, seguindo os ensinamentos do presente documento. Por exemplo, dosagens e esquemas eficazes para administrar as composições podem ser determinados empiricamente, e a realização dessas determinações está dentro dos conhecimentos da técnica. As faixas de dosagem para a administração das composições são aquelas grandes o suficiente para produzir o efeito desejado no qual os distúrbios dos sintomas são afetados. A dosagem não deve ser tão grande de forma que cause efeitos colaterais adversos, como reações cruzadas indesejadas, reações anafiláticas e similares. Geralmente, a dosagem varia com a idade, condição, sexo e extensão da doença no paciente, via de administração ou se outros medicamentos estão incluídos no regime e pode ser determinada por um versado na técnica. A dosagem pode ser ajustada pelo médico individual em caso de qualquer contraindicação. A dosagem pode variar e pode ser administrada em uma ou mais doses de administração diárias, por um ou vários dias. Pode ser encontrada orientação na literatura para dosagens apropriadas para determinadas classes de produtos farmacêuticos. Uma dosagem diária típica da composição divulgada usada sozinha pode variar de cerca de 1 µg/kg a até 100 mg/kg de peso corporal ou mais por dia, dependendo dos fatores mencionados acima.
[00080] Em algumas modalidades, a molécula é administrada em uma dose equivalente à administração parenteral de cerca de 0,1 ng a cerca de 100 g por kg de peso corporal, cerca de 10 ng a cerca de 50 g por kg de peso corporal, cerca de 100 ng a cerca de 1 g por kg de peso corporal, de cerca de 1 μg a cerca de 100 mg por kg de peso corporal, de cerca de 1 μg a cerca de 50 mg por kg de peso corporal, de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg por kg de peso corporal; e de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg por kg de peso corporal. Alternativamente, a quantidade da molécula que contém lenalidomida administrada para se alcançar uma dose terapeuticamente eficaz é de cerca de 0,1 ng, 1 ng, 10 ng, 100 ng, 1 μg, 10 μg, 100 μg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 500 mg por kg de peso corporal ou mais. RECEPTORES DE ANTÍGENO QUIMÉRICO (CAR) ESPECÍFICO DE CLEC12A
[00081] Os CARs geralmente incorporam um domínio de reconhecimento de antígeno a partir dos fragmentos variáveis de cadeia única (scFv) de um anticorpo monoclonal (mAb) com motivos de sinalização transmembranar envolvidos na ativação de linfócitos (Sadelain M, et al. Nat Rev Cancer 2003 3: 35 a 45). É divulgado aqui um receptor de antígeno quimérico (CAR) específico de CLEC12A que pode ser expresso em células efetoras imunológicas para aumentar a atividade antitumoral contra CARs específicos de CLEC12A.
[00082] O CAR divulgado é geralmente composto de três domínios: um ectodomínio, um domínio transmembrana e um endodomínio. O ectodomínio compreende a região de ligação ao CLEC12A e é responsável pelo reconhecimento do antígeno. Ele também contém opcionalmente um peptídeo de sinal (SP) para que o CAR possa ser glicosilado e ancorado na membrana celular da célula efetora imunológica. O domínio transmembrana (TD), como o próprio nome sugere, conecta o ectodomínio ao endodomínio e reside na membrana celular quando expresso por uma célula. O endodomínio é o fim comercial do CAR que transmite um sinal de ativação para a célula efetora imunológica após o reconhecimento do antígeno. Por exemplo, o endodomínio pode conter um domínio de sinalização (ISD) e uma região de sinalização coestimulante (CSR).
[00083] Um "domínio de sinalização (SD)" geralmente contém motivos de ativação baseados em tirosina de imunorreceptores (ITAMs) que ativam uma cascata de sinalização quando o ITAM é fosforilado. O termo "região de sinalização coestimulante (CSR)" refere-se a domínios de sinalização intracelular de receptores de proteínas coestimulantes, como CD28, 41BB e ICOS, capazes de melhorar a ativação de células T por receptores de células T.
[00084] Em algumas modalidades, o endodomínio contém um SD ou uma CSR, mas não ambos. Nestas modalidades, uma célula efetora imunológica contendo o CAR divulgado é ativada apenas se outro CAR (ou um receptor de célula T) contendo o domínio ausente também se ligar ao seu respectivo antígeno.
[00085] Em algumas modalidades, o CAR divulgado é definido pela fórmula: SP-CLEC12A-HG-TM-CSR-SD; ou SP-CLEC12A-HG-TM-SD-CSR;
[00086] em que "SP" representa um peptídeo de sinal opcional,
[00087] em que "CLEC12A" representa uma região de ligação a CLEC12A,
[00088] em que "HG" representa um domínio de dobradiça opcional,
[00089] em que "TM" representa um domínio transmembrana,
[00090] em que "CSR" representa uma ou mais regiões de sinalização coestimulantes,
[00091] em que "SD" representa um domínio de sinalização e
[00092] em que “-” representa uma ligação peptídica ou ligante.
[00093] Construções CAR adicionais são descritas, por exemplo, em Fresnak AD, et al. Engineered T cells: the promise and challenges of cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 23 de agosto de 2016;16(9):566 a 581, incorporado a título de referência na íntegra para o ensinamento desses modelos de CAR.
[00094] Por exemplo, o CAR pode ser um TRUCK, um CAR Universal, um CAR Autônomo, um CAR Blindado, um CAR de Autodestruição, um CAR Condicional, um CAR Marcado, um TenCAR, um CAR Duplo ou um sCAR.
[00095] TRUCKs (células T redirecionadas para o extermínio universal de citocinas) coexpressam um receptor de antígeno quimérico (CAR) e uma citocina antitumoral. A expressão de citocinas pode ser constitutiva ou induzida pela ativação de células T. Alvejada pela especificidade do CAR, a produção localizada de citocinas pró-inflamatórias recruta células imunológicas endógenas para locais tumorais e pode potencializar uma resposta antitumoral.
[00096] As células T CAR universais e alogênicas são geneticamente modificadas para não mais expressarem o receptor de células T endógenas (TCR) e/ou moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), prevenindo, assim, a doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ou rejeição, respectivamente.
[00097] Os CARs autônomos coexpressam um CAR e um receptor de quimiocina, que se liga a um aglutinante tumoral, melhorando, assim, a orientação ao tumor.
[00098] As células T CAR geneticamente modificadas para serem resistentes à imunossupressão (CARs blindados) podem ser geneticamente modificadas para não mais expressar várias moléculas de ponto de verificação imunológica (por exemplo, antígeno 4 citotóxico associado a linfócitos T (CTLA4) ou proteína 1 de morte celular programada (PD1)), com um receptor de troca de ponto de verificação imunológica, ou podem ser administradas com um anticorpo monoclonal que bloqueia a sinalização de ponto de verificação imunológica.
[00099] Um CAR de autodestruição pode ser projetado usando-se RNA entregue por eletroporação para codificar o CAR. Alternativamente, a apoptose induzível da célula T pode ser alcançada com base na ligação do ganciclovir à timidina-quinase em linfócitos modificados por genes ou no sistema de ativação da caspase 9 humana por um dimerizador de pequenas moléculas mais recentemente descrito.
[000100] Uma célula T CAR condicional é, por padrão, não responsiva ou “desativada”, até a adição de uma molécula pequena para completar o circuito, permitindo a transdução completa do sinal 1 e do sinal 2, ativando assim a célula T CAR. Alternativamente, as células T podem ser geneticamente modificadas para expressar um receptor específico ao adaptador com afinidade para anticorpos secundários administrados subsequentemente direcionados ao antígeno alvo.
[000101] As células T CAR marcadas expressam um CAR mais um epítopo tumoral ao qual um agente de anticorpo monoclonal existente se liga. No cenário de efeitos adversos intoleráveis, a administração do anticorpo monoclonal limpa as células T CAR e alivia os sintomas sem efeitos adicionais fora do tumor.
[000102] Uma célula T CAR em tandem (TanCAR) expressa um único CAR que consiste em dois fragmentos variáveis de cadeia única ligados (scFvs) que têm afinidades diferentes fundidos com domínio(s) coestimulante(es) intracelular(es) e um domínio CD3ζ. A ativação das células T TanCAR é alcançada apenas quando as células alvo coexpressam os dois alvos.
[000103] Uma célula T CAR dupla expressa dois CAR separados com diferentes alvos de ligação ao aglutinante; um CAR inclui apenas o domínio CD3ζ e o outro CAR inclui apenas o(s) domínio(s) coestimulante(s). A ativação de células T CAR duplas requer a coexpressão de ambos os alvos no tumor.
[000104] Um CAR de segurança (sCAR) consiste em um scFv extracelular fundido com um domínio inibitório intracelular. As células T sCAR que coexpressam um CAR padrão são ativadas apenas quando encontram células alvo que possuem o CAR padrão alvo, mas não possuem o sCAR alvo.
[000105] O domínio de reconhecimento de antígeno do CAR divulgado é geralmente um scFv. No entanto, existem muitas alternativas. Um domínio de reconhecimento de antígeno das cadeias únicas alfa e beta do receptor de células T (TCR) nativas foi descrito como possuindo ectodomínios simples (por exemplo, ectodomínio CD4 para reconhecer células infectadas pelo HIV) e componentes de reconhecimento mais exóticos, como uma citocina ligada (que leva a reconhecimento de células portadoras do receptor de citocinas). De fato, quase tudo o que liga um determinado alvo com alta afinidade pode ser usado como uma região de reconhecimento de antígeno.
[000106] O endodomínio é o objetivo comercial do CAR que, após o reconhecimento do antígeno, transmite um sinal para a célula efetora imunológica, ativando pelo menos uma das funções efetoras normais da célula efetora imunológica. A função efetora de uma célula T, por exemplo, pode ser uma atividade citolítica ou atividade auxiliar, incluindo a secreção de citocinas. Portanto, o endodomínio pode compreender o "domínio de sinalização intracelular" de um receptor de células T (TCR) e correceptores opcionais. Embora geralmente todo o domínio de sinalização intracelular possa ser empregado, em muitos casos, não é necessário usar a cadeia inteira. Na medida em que uma porção truncada do domínio de sinalização intracelular é usada, essa porção truncada pode ser usada no lugar da cadeia intacta, desde que transduza o sinal da função efetora.
[000107] As sequências de sinalização citoplasmática que regula a ativação primária do complexo de TCR, que age de forma estimulante, podem conter motivos de sinalização que são conhecidos como motivos de ativação à base de tirosina do imunorreceptor (ITAMs). Exemplos de sequências de sinalização citoplasmáticas contendo ITAM incluem aquelas derivadas de CD8, CD3ζ, CD3δ, CD3γ, CD3ε, CD32 (RIIa Fc gama), DAP10, DAP12, CD79a, CD79b, FcγRIγ, FcγRIIIγ, FcεRIβ (FCERIB) e FcεRIγ (FCERIG).
[000108] Em modalidades particulares, o domínio de sinalização intracelular é derivado de CD3 zeta (CD3ζ) (TCR zeta, nº de acesso de GenBank. BAG36664.1). A cadeia CD3 zeta (CD3ζ) da glicoproteína de superfície das células T, também conhecida como cadeia T3 zeta receptora de células T ou CD247 (Grupamento de diferenciação 247), é uma proteína que, em humanos, é codificada pelo gene CD247.
[000109] Os CARs de primeira geração geralmente possuíam o domínio intracelular da cadeia CD3ζ, que é o principal transmissor de sinais de TCRs endógenos. Os CARs de segunda geração adicionam domínios de sinalização intracelular de vários receptores coestimulantes de proteínas (por exemplo, CD28, 41BB, ICOS) ao endodomínio do CAR para fornecer sinais adicionais à célula T. Estudos pré-clínicos indicaram que a segunda geração de projetos de CAR melhora a atividade antitumoral das células T. Os CARs de terceira geração, mais recentes, combinam vários domínios de sinalização para aumentar ainda mais a potência. As células T enxertadas com esses CARs demonstraram melhor expansão, ativação, persistência e eficiência na erradicação de tumores, independentemente da interação receptor coestimulante/aglutinante (Imai C, et al. Leukemia 2004 18: 676 a 684; Maher J, et al. Nat Biotechnol 2002 20: 70 a 75).
[000110] Por exemplo, o endodomínio do CAR pode ser projetado para compreender o domínio de sinalização de CD3ζ por si só ou combinado com qualquer outro(s) domínio(s) citoplasmático(s) desejado(s), útil no contexto do CAR da invenção. Por exemplo, o domínio citoplasmático do CAR pode compreender uma porção da cadeia de CD3ζ e uma região de sinalização coestimulante. A região de sinalização coestimulante refere-se a uma porção do CAR compreendendo o domínio intracelular de uma molécula coestimulante. Uma molécula coestimulante é uma molécula de superfície celular diferente de um receptor de antígeno ou seus aglutinantes, que é necessária para uma resposta eficiente de linfócitos a um antígeno. Exemplos dessas moléculas incluem CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, ICOS, antígeno-1 associado à função linfocítica (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3 e um aglutinante que se liga especificamente a CD83, CD8, CD4, b2c, CD80, CD86, DAP10, DAP12, MyD88, BTNL3 e NKG2D. Assim, enquanto o CAR é exemplificado principalmente com CD28 como elemento de sinalização coestimulante, outros elementos coestimulantes podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com outros elementos de sinalização coestimulantes.
[000111] Em algumas modalidades, o CAR compreende uma sequência de dobradiça. Uma sequência de dobradiça é uma sequência curta de aminoácidos que facilita a flexibilidade do anticorpo (ver, por exemplo, Woof et al., Nat. Rev. Immunol., 4 (2): 89 a 99 (2004)). A sequência de dobradiça pode ser posicionada entre a fração de reconhecimento de antígeno (por exemplo, scFv anti-CLEC12A) e o domínio transmembrana. A sequência de dobradiça pode ser qualquer sequência adequada derivada ou obtida de qualquer molécula adequada. Em algumas modalidades, por exemplo, a sequência de dobradiça é derivada de uma molécula de CD8a ou de uma molécula de CD28.
[000112] O domínio transmembrana pode ser derivado de uma fonte natural ou de uma fonte sintética. Se a fonte for natural, o domínio pode ser derivado de qualquer proteína ligada à membrana ou de transmembrana. Por exemplo, a região transmembrana pode ser derivada da (por exemplo, compreender pelo menos a(s) região(ões) transmembrana de) cadeia alfa, beta ou zeta do receptor de célula T, CD28, CD3 épsilon, CD45, CD4, CD5, CD8 (por exemplo, CD8 alfa, CD8 beta), CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 ou CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, IL2R beta, IL2R gama, IL7R α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (tátil), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR e PAG/Cbp. Alternativamente, o domínio transmembrana pode ser sintético, caso em que compreenderá predominantemente resíduos hidrofóbicos, como leucina e valina. Em alguns casos, um tripleto de fenilalanina, triptofano e valina será encontrado em cada extremidade de um domínio transmembrana sintético. Um ligante oligo- ou polipeptídico curto, tal como com comprimento entre 2 e 10 aminoácidos, pode formar a ligação entre o domínio transmembrana e o domínio endoplasmático do CAR.
[000113] Em algumas modalidades, o CAR possui mais de um domínio transmembrana, que pode ser uma repetição do mesmo domínio transmembrana ou pode ser diferentes domínios transmembrana.
[000114] Em algumas modalidades, o CAR é um CAR de várias cadeias, conforme descrito no documento WO2015/039523, que é incorporado por referência para este ensinamento. Um CAR de múltiplas cadeias pode compreender domínios de sinalização e ligação ao aglutinante extracelular separados em diferentes polipeptídeos transmembrana. Os domínios de sinalização podem ser projetados para ser montados na posição de justa- membrana, que forma uma arquitetura flexível mais próxima dos receptores naturais, o que confere uma ótima transdução de sinal.Por exemplo, o CAR de múltiplas cadeias pode compreender uma parte de uma cadeia alfa de FCERI e uma parte de uma cadeia beta de FCERI, de tal modo que as cadeias de FCERI espontaneamente dimerizem em conjunto para formar um CAR.
[000115] As Tabelas 1, 2 e 3 abaixo fornecem alguns exemplos de combinações de região de ligação a CLEC12A, regiões de sinalização coestimulante e domínio de sinalização intracelular que podem ocorrer nos CARs divulgados. TABELA 1. CARS DE PRIMEIRA GERAÇÃO ScFv Domínio de sinal CLEC12A CD8 CLEC12A CD3ζ CLEC12A CD3δ CLEC12A CD3γ CLEC12A CD3ε CLEC12A FcγRI-γ CLEC12A FcγRIII-γ CLEC12A FcεRIβ CLEC12A FcεRIγ CLEC12A DAP10 CLEC12A DAP12 CLEC12A CD32 CLEC12A CD79a
TABELA 2. CARS DE SEGUNDA GERAÇÃO Domínio Domínio Sinal de Sinal de ScFv Coestimulante Sinal ScFv Coestimulante Sinal CLEC12A CD28 CD8 CLEC12A CD80 FcεRIβ CLEC12A CD28 CD3ζ CLEC12A CD80 FcεRIγ CLEC12A CD28 CD3δ CLEC12A CD80 DAP10 CLEC12A CD28 CD3γ CLEC12A CD80 DAP12 CLEC12A CD28 CD3ε CLEC12A CD80 CD32 CLEC12A CD28 FcγRI-γ CLEC12A CD80 CD79a CLEC12A CD28 FcγRIII-γ CLEC12A CD80 CD79b CLEC12A CD28 FcεRIβ CLEC12A CD86 CD8 CLEC12A CD28 FcεRIγ CLEC12A CD86 CD3ζ CLEC12A CD28 DAP10 CLEC12A CD86 CD3δ CLEC12A CD28 DAP12 CLEC12A CD86 CD3γ CLEC12A CD28 CD32 CLEC12A CD86 CD3ε CLEC12A CD28 CD79a CLEC12A CD86 FcγRI-γ CLEC12A CD28 CD79b CLEC12A CD86 FcγRIII-γ CLEC12A CD8 CD8 CLEC12A CD86 FcεRIβ CLEC12A CD8 CD3ζ CLEC12A CD86 FcεRIγ CLEC12A CD8 CD3δ CLEC12A CD86 DAP10 CLEC12A CD8 CD3γ CLEC12A CD86 DAP12 CLEC12A CD8 CD3ε CLEC12A CD86 CD32 CLEC12A CD8 FcγRI-γ CLEC12A CD86 CD79a CLEC12A CD8 FcγRIII-γ CLEC12A CD86 CD79b CLEC12A CD8 FcεRIβ CLEC12A OX40 CD8 CLEC12A CD8 FcεRIγ CLEC12A OX40 CD3ζ CLEC12A CD8 DAP10 CLEC12A OX40 CD3δ
CLEC12A CD8 DAP12 CLEC12A OX40 CD3γ CLEC12A CD8 CD32 CLEC12A OX40 CD3ε CLEC12A CD8 CD79a CLEC12A OX40 FcγRI-γ CLEC12A CD8 CD79b CLEC12A OX40 FcγRIII-γ CLEC12A CD4 CD8 CLEC12A OX40 FcεRIβ CLEC12A CD4 CD3ζ CLEC12A OX40 FcεRIγ CLEC12A CD4 CD3δ CLEC12A OX40 DAP10 CLEC12A CD4 CD3γ CLEC12A OX40 DAP12 CLEC12A CD4 CD3ε CLEC12A OX40 CD32 CLEC12A CD4 FcγRI-γ CLEC12A OX40 CD79a CLEC12A CD4 FcγRIII-γ CLEC12A OX40 CD79b CLEC12A CD4 FcεRIβ CLEC12A DAP10 CD8 CLEC12A CD4 FcεRIγ CLEC12A DAP10 CD3ζ CLEC12A CD4 DAP10 CLEC12A DAP10 CD3δ CLEC12A CD4 DAP12 CLEC12A DAP10 CD3γ CLEC12A CD4 CD32 CLEC12A DAP10 CD3ε CLEC12A CD4 CD79a CLEC12A DAP10 FcγRI-γ CLEC12A CD4 CD79b CLEC12A DAP10 FcγRIII-γ CLEC12A b2c CD8 CLEC12A DAP10 FcεRIβ CLEC12A b2c CD3ζ CLEC12A DAP10 FcεRIγ CLEC12A b2c CD3δ CLEC12A DAP10 DAP10 CLEC12A b2c CD3γ CLEC12A DAP10 DAP12 CLEC12A b2c CD3ε CLEC12A DAP10 CD32 CLEC12A b2c FcγRI-γ CLEC12A DAP10 CD79a CLEC12A b2c FcγRIII-γ CLEC12A DAP10 CD79b CLEC12A b2c FcεRIβ CLEC12A DAP12 CD8 CLEC12A b2c FcεRIγ CLEC12A DAP12 CD3ζ CLEC12A b2c DAP10 CLEC12A DAP12 CD3δ CLEC12A b2c DAP12 CLEC12A DAP12 CD3γ
CLEC12A b2c CD32 CLEC12A DAP12 CD3ε CLEC12A b2c CD79a CLEC12A DAP12 FcγRI-γ CLEC12A b2c CD79b CLEC12A DAP12 FcγRIII-γ CLEC12A CD137/41BB CD8 CLEC12A DAP12 FcεRIβ CLEC12A CD137/41BB CD3ζ CLEC12A DAP12 FcεRIγ CLEC12A CD137/41BB CD3δ CLEC12A DAP12 DAP10 CLEC12A CD137/41BB CD3γ CLEC12A DAP12 DAP12 CLEC12A CD137/41BB CD3ε CLEC12A DAP12 CD32 CLEC12A CD137/41BB FcγRI-γ CLEC12A DAP12 CD79a CLEC12A CD137/41BB FcγRIII-γ CLEC12A DAP12 CD79b CLEC12A CD137/41BB FcεRIβ CLEC12A MyD88 CD8 CLEC12A CD137/41BB FcεRIγ CLEC12A MyD88 CD3ζ CLEC12A CD137/41BB DAP10 CLEC12A MyD88 CD3δ CLEC12A CD137/41BB DAP12 CLEC12A MyD88 CD3γ CLEC12A CD137/41BB CD32 CLEC12A MyD88 CD3ε CLEC12A CD137/41BB CD79a CLEC12A MyD88 FcγRI-γ CLEC12A CD137/41BB CD79b CLEC12A MyD88 FcγRIII-γ CLEC12A ICOS CD8 CLEC12A MyD88 FcεRIβ CLEC12A ICOS CD3ζ CLEC12A MyD88 FcεRIγ CLEC12A ICOS CD3δ CLEC12A MyD88 DAP10 CLEC12A ICOS CD3γ CLEC12A MyD88 DAP12 CLEC12A ICOS CD3ε CLEC12A MyD88 CD32 CLEC12A ICOS FcγRI-γ CLEC12A MyD88 CD79a CLEC12A ICOS FcγRIII-γ CLEC12A MyD88 CD79b CLEC12A ICOS FcεRIβ CLEC12A CD7 CD8 CLEC12A ICOS FcεRIγ CLEC12A CD7 CD3ζ CLEC12A ICOS DAP10 CLEC12A CD7 CD3δ CLEC12A ICOS DAP12 CLEC12A CD7 CD3γ CLEC12A ICOS CD32 CLEC12A CD7 CD3ε
CLEC12A ICOS CD79a CLEC12A CD7 FcγRI-γ CLEC12A ICOS CD79b CLEC12A CD7 FcγRIII-γ CLEC12A CD27 CD8 CLEC12A CD7 FcεRIβ CLEC12A CD27 CD3ζ CLEC12A CD7 FcεRIγ CLEC12A CD27 CD3δ CLEC12A CD7 DAP10 CLEC12A CD27 CD3γ CLEC12A CD7 DAP12 CLEC12A CD27 CD3ε CLEC12A CD7 CD32 CLEC12A CD27 FcγRI-γ CLEC12A CD7 CD79a CLEC12A CD27 FcγRIII-γ CLEC12A CD7 CD79b CLEC12A CD27 FcεRIβ CLEC12A BTNL3 CD8 CLEC12A CD27 FcεRIγ CLEC12A BTNL3 CD3ζ CLEC12A CD27 DAP10 CLEC12A BTNL3 CD3δ CLEC12A CD27 DAP12 CLEC12A BTNL3 CD3γ CLEC12A CD27 CD32 CLEC12A BTNL3 CD3ε CLEC12A CD27 CD79a CLEC12A BTNL3 FcγRI-γ CLEC12A CD27 CD79b CLEC12A BTNL3 FcγRIII-γ CLEC12A CD28δ CD8 CLEC12A BTNL3 FcεRIβ CLEC12A CD28δ CD3ζ CLEC12A BTNL3 FcεRIγ CLEC12A CD28δ CD3δ CLEC12A BTNL3 DAP10 CLEC12A CD28δ CD3γ CLEC12A BTNL3 DAP12 CLEC12A CD28δ CD3ε CLEC12A BTNL3 CD32 CLEC12A CD28δ FcγRI-γ CLEC12A BTNL3 CD79a CLEC12A CD28δ FcγRIII-γ CLEC12A BTNL3 CD79b CLEC12A CD28δ FcεRIβ CLEC12A NKG2D CD8 CLEC12A CD28δ FcεRIγ CLEC12A NKG2D CD3ζ CLEC12A CD28δ DAP10 CLEC12A NKG2D CD3δ CLEC12A CD28δ DAP12 CLEC12A NKG2D CD3γ CLEC12A CD28δ CD32 CLEC12A NKG2D CD3ε CLEC12A CD28δ CD79a CLEC12A NKG2D FcγRI-γ
CLEC12A CD28δ CD79b CLEC12A NKG2D FcγRIII-γ CLEC12A CD80 CD8 CLEC12A NKG2D FcεRIβ CLEC12A CD80 CD3ζ CLEC12A NKG2D FcεRIγ CLEC12A CD80 CD3δ CLEC12A NKG2D DAP10 CLEC12A CD80 CD3γ CLEC12A NKG2D DAP12 CLEC12A CD80 CD3ε CLEC12A NKG2D CD32 CLEC12A CD80 FcγRI-γ CLEC12A NKG2D CD79a CLEC12A CD80 FcγRIII-γ CLEC12A NKG2D CD79b
TABELA 3. CARS DE TERCEIRA GERAÇÃO Sinal Sinal Domínio de ScFv Coestimulante Coestimulante Sinal CLEC12A CD28 CD28 CD8 CLEC12A CD28 CD28 CD3ζ CLEC12A CD28 CD28 CD3δ CLEC12A CD28 CD28 CD3γ CLEC12A CD28 CD28 CD3ε CLEC12A CD28 CD28 FcγRI-γ CLEC12A CD28 CD28 FcγRIII-γ CLEC12A CD28 CD28 FcεRIβ CLEC12A CD28 CD28 FcεRIγ CLEC12A CD28 CD28 DAP10 CLEC12A CD28 CD28 DAP12 CLEC12A CD28 CD28 CD32 CLEC12A CD28 CD28 CD79a CLEC12A CD28 CD28 CD79b CLEC12A CD28 CD8 CD8 CLEC12A CD28 CD8 CD3ζ CLEC12A CD28 CD8 CD3δ
CLEC12A CD28 CD8 CD3γ CLEC12A CD28 CD8 CD3ε CLEC12A CD28 CD8 FcγRI-γ CLEC12A CD28 CD8 FcγRIII-γ CLEC12A CD28 CD8 FcεRIβ CLEC12A CD28 CD8 FcεRIγ CLEC12A CD28 CD8 DAP10 CLEC12A CD28 CD8 DAP12 CLEC12A CD28 CD8 CD32 CLEC12A CD28 CD8 CD79a CLEC12A CD28 CD8 CD79b CLEC12A CD28 CD4 CD8 CLEC12A CD28 CD4 CD3ζ CLEC12A CD28 CD4 CD3δ CLEC12A CD28 CD4 CD3γ CLEC12A CD28 CD4 CD3ε CLEC12A CD28 CD4 FcγRI-γ CLEC12A CD28 CD4 FcγRIII-γ CLEC12A CD28 CD4 FcεRIβ CLEC12A CD28 CD4 FcεRIγ CLEC12A CD28 CD4 DAP10 CLEC12A CD28 CD4 DAP12 CLEC12A CD28 CD4 CD32 CLEC12A CD28 CD4 CD79a CLEC12A CD28 CD4 CD79b CLEC12A CD28 b2c CD8 CLEC12A CD28 b2c CD3ζ CLEC12A CD28 b2c CD3δ CLEC12A CD28 b2c CD3γ
CLEC12A CD28 b2c CD3ε CLEC12A CD28 b2c FcγRI-γ CLEC12A CD28 b2c FcγRIII-γ CLEC12A CD28 b2c FcεRIβ CLEC12A CD28 b2c FcεRIγ CLEC12A CD28 b2c DAP10 CLEC12A CD28 b2c DAP12 CLEC12A CD28 b2c CD32 CLEC12A CD28 b2c CD79a CLEC12A CD28 b2c CD79b CLEC12A CD28 CD137/41BB CD8 CLEC12A CD28 CD137/41BB CD3ζ CLEC12A CD28 CD137/41BB CD3δ CLEC12A CD28 CD137/41BB CD3γ CLEC12A CD28 CD137/41BB CD3ε CLEC12A CD28 CD137/41BB FcγRI-γ CLEC12A CD28 CD137/41BB FcγRIII-γ CLEC12A CD28 CD137/41BB FcεRIβ CLEC12A CD28 CD137/41BB FcεRIγ CLEC12A CD28 CD137/41BB DAP10 CLEC12A CD28 CD137/41BB DAP12 CLEC12A CD28 CD137/41BB CD32 CLEC12A CD28 CD137/41BB CD79a CLEC12A CD28 CD137/41BB CD79b CLEC12A CD28 ICOS CD8 CLEC12A CD28 ICOS CD3ζ CLEC12A CD28 ICOS CD3δ CLEC12A CD28 ICOS CD3γ CLEC12A CD28 ICOS CD3ε
CLEC12A CD28 ICOS FcγRI-γ CLEC12A CD28 ICOS FcγRIII-γ CLEC12A CD28 ICOS FcεRIβ CLEC12A CD28 ICOS FcεRIγ CLEC12A CD28 ICOS DAP10 CLEC12A CD28 ICOS DAP12 CLEC12A CD28 ICOS CD32 CLEC12A CD28 ICOS CD79a CLEC12A CD28 ICOS CD79b CLEC12A CD28 CD27 CD8 CLEC12A CD28 CD27 CD3ζ CLEC12A CD28 CD27 CD3δ CLEC12A CD28 CD27 CD3γ CLEC12A CD28 CD27 CD3ε CLEC12A CD28 CD27 FcγRI-γ CLEC12A CD28 CD27 FcγRIII-γ CLEC12A CD28 CD27 FcεRIβ CLEC12A CD28 CD27 FcεRIγ CLEC12A CD28 CD27 DAP10 CLEC12A CD28 CD27 DAP12 CLEC12A CD28 CD27 CD32 CLEC12A CD28 CD27 CD79a CLEC12A CD28 CD27 CD79b CLEC12A CD28 CD28δ CD8 CLEC12A CD28 CD28δ CD3ζ CLEC12A CD28 CD28δ CD3δ CLEC12A CD28 CD28δ CD3γ CLEC12A CD28 CD28δ CD3ε CLEC12A CD28 CD28δ FcγRI-γ
CLEC12A CD28 CD28δ FcγRIII-γ CLEC12A CD28 CD28δ FcεRIβ CLEC12A CD28 CD28δ FcεRIγ CLEC12A CD28 CD28δ DAP10 CLEC12A CD28 CD28δ DAP12 CLEC12A CD28 CD28δ CD32 CLEC12A CD28 CD28δ CD79a CLEC12A CD28 CD28δ CD79b CLEC12A CD28 CD80 CD8 CLEC12A CD28 CD80 CD3ζ CLEC12A CD28 CD80 CD3δ CLEC12A CD28 CD80 CD3γ CLEC12A CD28 CD80 CD3ε CLEC12A CD28 CD80 FcγRI-γ CLEC12A CD28 CD80 FcγRIII-γ CLEC12A CD28 CD80 FcεRIβ CLEC12A CD28 CD80 FcεRIγ CLEC12A CD28 CD80 DAP10 CLEC12A CD28 CD80 DAP12 CLEC12A CD28 CD80 CD32 CLEC12A CD28 CD80 CD79a CLEC12A CD28 CD80 CD79b CLEC12A CD28 CD86 CD8 CLEC12A CD28 CD86 CD3ζ CLEC12A CD28 CD86 CD3δ CLEC12A CD28 CD86 CD3γ CLEC12A CD28 CD86 CD3ε CLEC12A CD28 CD86 FcγRI-γ CLEC12A CD28 CD86 FcγRIII-γ
CLEC12A CD28 CD86 FcεRIβ CLEC12A CD28 CD86 FcεRIγ CLEC12A CD28 CD86 DAP10 CLEC12A CD28 CD86 DAP12 CLEC12A CD28 CD86 CD32 CLEC12A CD28 CD86 CD79a CLEC12A CD28 CD86 CD79b CLEC12A CD28 OX40 CD8 CLEC12A CD28 OX40 CD3ζ CLEC12A CD28 OX40 CD3δ CLEC12A CD28 OX40 CD3γ CLEC12A CD28 OX40 CD3ε CLEC12A CD28 OX40 FcγRI-γ CLEC12A CD28 OX40 FcγRIII-γ CLEC12A CD28 OX40 FcεRIβ CLEC12A CD28 OX40 FcεRIγ CLEC12A CD28 OX40 DAP10 CLEC12A CD28 OX40 DAP12 CLEC12A CD28 OX40 CD32 CLEC12A CD28 OX40 CD79a CLEC12A CD28 OX40 CD79b CLEC12A CD28 DAP10 CD8 CLEC12A CD28 DAP10 CD3ζ CLEC12A CD28 DAP10 CD3δ CLEC12A CD28 DAP10 CD3γ CLEC12A CD28 DAP10 CD3ε CLEC12A CD28 DAP10 FcγRI-γ CLEC12A CD28 DAP10 FcγRIII-γ CLEC12A CD28 DAP10 FcεRIβ
CLEC12A CD28 DAP10 FcεRIγ CLEC12A CD28 DAP10 DAP10 CLEC12A CD28 DAP10 DAP12 CLEC12A CD28 DAP10 CD32 CLEC12A CD28 DAP10 CD79a CLEC12A CD28 DAP10 CD79b CLEC12A CD28 DAP12 CD8 CLEC12A CD28 DAP12 CD3ζ CLEC12A CD28 DAP12 CD3δ CLEC12A CD28 DAP12 CD3γ CLEC12A CD28 DAP12 CD3ε CLEC12A CD28 DAP12 FcγRI-γ CLEC12A CD28 DAP12 FcγRIII-γ CLEC12A CD28 DAP12 FcεRIβ CLEC12A CD28 DAP12 FcεRIγ CLEC12A CD28 DAP12 DAP10 CLEC12A CD28 DAP12 DAP12 CLEC12A CD28 DAP12 CD32 CLEC12A CD28 DAP12 CD79a CLEC12A CD28 DAP12 CD79b CLEC12A CD28 MyD88 CD8 CLEC12A CD28 MyD88 CD3ζ CLEC12A CD28 MyD88 CD3δ CLEC12A CD28 MyD88 CD3γ CLEC12A CD28 MyD88 CD3ε CLEC12A CD28 MyD88 FcγRI-γ CLEC12A CD28 MyD88 FcγRIII-γ CLEC12A CD28 MyD88 FcεRIβ CLEC12A CD28 MyD88 FcεRIγ
CLEC12A CD28 MyD88 DAP10 CLEC12A CD28 MyD88 DAP12 CLEC12A CD28 MyD88 CD32 CLEC12A CD28 MyD88 CD79a CLEC12A CD28 MyD88 CD79b CLEC12A CD28 CD7 CD8 CLEC12A CD28 CD7 CD3ζ CLEC12A CD28 CD7 CD3δ CLEC12A CD28 CD7 CD3γ CLEC12A CD28 CD7 CD3ε CLEC12A CD28 CD7 FcγRI-γ CLEC12A CD28 CD7 FcγRIII-γ CLEC12A CD28 CD7 FcεRIβ CLEC12A CD28 CD7 FcεRIγ CLEC12A CD28 CD7 DAP10 CLEC12A CD28 CD7 DAP12 CLEC12A CD28 CD7 CD32 CLEC12A CD28 CD7 CD79a CLEC12A CD28 CD7 CD79b CLEC12A CD28 BTNL3 CD8 CLEC12A CD28 BTNL3 CD3ζ CLEC12A CD28 BTNL3 CD3δ CLEC12A CD28 BTNL3 CD3γ CLEC12A CD28 BTNL3 CD3ε CLEC12A CD28 BTNL3 FcγRI-γ CLEC12A CD28 BTNL3 FcγRIII-γ CLEC12A CD28 BTNL3 FcεRIβ CLEC12A CD28 BTNL3 FcεRIγ CLEC12A CD28 BTNL3 DAP10
CLEC12A CD28 BTNL3 DAP12 CLEC12A CD28 BTNL3 CD32 CLEC12A CD28 BTNL3 CD79a CLEC12A CD28 BTNL3 CD79b CLEC12A CD28 NKG2D CD8 CLEC12A CD28 NKG2D CD3ζ CLEC12A CD28 NKG2D CD3δ CLEC12A CD28 NKG2D CD3γ CLEC12A CD28 NKG2D CD3ε CLEC12A CD28 NKG2D FcγRI-γ CLEC12A CD28 NKG2D FcγRIII-γ CLEC12A CD28 NKG2D FcεRIβ CLEC12A CD28 NKG2D FcεRIγ CLEC12A CD28 NKG2D DAP10 CLEC12A CD28 NKG2D DAP12 CLEC12A CD28 NKG2D CD32 CLEC12A CD28 NKG2D CD79a CLEC12A CD28 NKG2D CD79b CLEC12A CD8 CD28 CD8 CLEC12A CD8 CD28 CD3ζ CLEC12A CD8 CD28 CD3δ CLEC12A CD8 CD28 CD3γ CLEC12A CD8 CD28 CD3ε CLEC12A CD8 CD28 FcγRI-γ CLEC12A CD8 CD28 FcγRIII-γ CLEC12A CD8 CD28 FcεRIβ CLEC12A CD8 CD28 FcεRIγ CLEC12A CD8 CD28 DAP10 CLEC12A CD8 CD28 DAP12
CLEC12A CD8 CD28 CD32 CLEC12A CD8 CD28 CD79a CLEC12A CD8 CD28 CD79b CLEC12A CD8 CD8 CD8 CLEC12A CD8 CD8 CD3ζ CLEC12A CD8 CD8 CD3δ CLEC12A CD8 CD8 CD3γ CLEC12A CD8 CD8 CD3ε CLEC12A CD8 CD8 FcγRI-γ CLEC12A CD8 CD8 FcγRIII-γ CLEC12A CD8 CD8 FcεRIβ CLEC12A CD8 CD8 FcεRIγ CLEC12A CD8 CD8 DAP10 CLEC12A CD8 CD8 DAP12 CLEC12A CD8 CD8 CD32 CLEC12A CD8 CD8 CD79a CLEC12A CD8 CD8 CD79b CLEC12A CD8 CD4 CD8 CLEC12A CD8 CD4 CD3ζ CLEC12A CD8 CD4 CD3δ CLEC12A CD8 CD4 CD3γ CLEC12A CD8 CD4 CD3ε CLEC12A CD8 CD4 FcγRI-γ CLEC12A CD8 CD4 FcγRIII-γ CLEC12A CD8 CD4 FcεRIβ CLEC12A CD8 CD4 FcεRIγ CLEC12A CD8 CD4 DAP10 CLEC12A CD8 CD4 DAP12 CLEC12A CD8 CD4 CD32
CLEC12A CD8 CD4 CD79a CLEC12A CD8 CD4 CD79b CLEC12A CD8 b2c CD8 CLEC12A CD8 b2c CD3ζ CLEC12A CD8 b2c CD3δ CLEC12A CD8 b2c CD3γ CLEC12A CD8 b2c CD3ε CLEC12A CD8 b2c FcγRI-γ CLEC12A CD8 b2c FcγRIII-γ CLEC12A CD8 b2c FcεRIβ CLEC12A CD8 b2c FcεRIγ CLEC12A CD8 b2c DAP10 CLEC12A CD8 b2c DAP12 CLEC12A CD8 b2c CD32 CLEC12A CD8 b2c CD79a CLEC12A CD8 b2c CD79b CLEC12A CD8 CD137/41BB CD8 CLEC12A CD8 CD137/41BB CD3ζ CLEC12A CD8 CD137/41BB CD3δ CLEC12A CD8 CD137/41BB CD3γ CLEC12A CD8 CD137/41BB CD3ε CLEC12A CD8 CD137/41BB FcγRI-γ CLEC12A CD8 CD137/41BB FcγRIII-γ CLEC12A CD8 CD137/41BB FcεRIβ CLEC12A CD8 CD137/41BB FcεRIγ CLEC12A CD8 CD137/41BB DAP10 CLEC12A CD8 CD137/41BB DAP12 CLEC12A CD8 CD137/41BB CD32 CLEC12A CD8 CD137/41BB CD79a
CLEC12A CD8 CD137/41BB CD79b CLEC12A CD8 ICOS CD8 CLEC12A CD8 ICOS CD3ζ CLEC12A CD8 ICOS CD3δ CLEC12A CD8 ICOS CD3γ CLEC12A CD8 ICOS CD3ε CLEC12A CD8 ICOS FcγRI-γ CLEC12A CD8 ICOS FcγRIII-γ CLEC12A CD8 ICOS FcεRIβ CLEC12A CD8 ICOS FcεRIγ CLEC12A CD8 ICOS DAP10 CLEC12A CD8 ICOS DAP12 CLEC12A CD8 ICOS CD32 CLEC12A CD8 ICOS CD79a CLEC12A CD8 ICOS CD79b CLEC12A CD8 CD27 CD8 CLEC12A CD8 CD27 CD3ζ CLEC12A CD8 CD27 CD3δ CLEC12A CD8 CD27 CD3γ CLEC12A CD8 CD27 CD3ε CLEC12A CD8 CD27 FcγRI-γ CLEC12A CD8 CD27 FcγRIII-γ CLEC12A CD8 CD27 FcεRIβ CLEC12A CD8 CD27 FcεRIγ CLEC12A CD8 CD27 DAP10 CLEC12A CD8 CD27 DAP12 CLEC12A CD8 CD27 CD32 CLEC12A CD8 CD27 CD79a CLEC12A CD8 CD27 CD79b
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CLEC12A BTNL3 ICOS CD3δ CLEC12A BTNL3 ICOS CD3γ CLEC12A BTNL3 ICOS CD3ε CLEC12A BTNL3 ICOS FcγRI-γ CLEC12A BTNL3 ICOS FcγRIII-γ CLEC12A BTNL3 ICOS FcεRIβ CLEC12A BTNL3 ICOS FcεRIγ CLEC12A BTNL3 ICOS DAP10 CLEC12A BTNL3 ICOS DAP12 CLEC12A BTNL3 ICOS CD32 CLEC12A BTNL3 ICOS CD79a CLEC12A BTNL3 ICOS CD79b CLEC12A BTNL3 CD27 CD8 CLEC12A BTNL3 CD27 CD3ζ CLEC12A BTNL3 CD27 CD3δ CLEC12A BTNL3 CD27 CD3γ CLEC12A BTNL3 CD27 CD3ε CLEC12A BTNL3 CD27 FcγRI-γ CLEC12A BTNL3 CD27 FcγRIII-γ CLEC12A BTNL3 CD27 FcεRIβ CLEC12A BTNL3 CD27 FcεRIγ CLEC12A BTNL3 CD27 DAP10 CLEC12A BTNL3 CD27 DAP12 CLEC12A BTNL3 CD27 CD32 CLEC12A BTNL3 CD27 CD79a CLEC12A BTNL3 CD27 CD79b CLEC12A BTNL3 CD28δ CD8 CLEC12A BTNL3 CD28δ CD3ζ CLEC12A BTNL3 CD28δ CD3δ
CLEC12A BTNL3 CD28δ CD3γ CLEC12A BTNL3 CD28δ CD3ε CLEC12A BTNL3 CD28δ FcγRI-γ CLEC12A BTNL3 CD28δ FcγRIII-γ CLEC12A BTNL3 CD28δ FcεRIβ CLEC12A BTNL3 CD28δ FcεRIγ CLEC12A BTNL3 CD28δ DAP10 CLEC12A BTNL3 CD28δ DAP12 CLEC12A BTNL3 CD28δ CD32 CLEC12A BTNL3 CD28δ CD79a CLEC12A BTNL3 CD28δ CD79b CLEC12A BTNL3 CD80 CD8 CLEC12A BTNL3 CD80 CD3ζ CLEC12A BTNL3 CD80 CD3δ CLEC12A BTNL3 CD80 CD3γ CLEC12A BTNL3 CD80 CD3ε CLEC12A BTNL3 CD80 FcγRI-γ CLEC12A BTNL3 CD80 FcγRIII-γ CLEC12A BTNL3 CD80 FcεRIβ CLEC12A BTNL3 CD80 FcεRIγ CLEC12A BTNL3 CD80 DAP10 CLEC12A BTNL3 CD80 DAP12 CLEC12A BTNL3 CD80 CD32 CLEC12A BTNL3 CD80 CD79a CLEC12A BTNL3 CD80 CD79b CLEC12A BTNL3 CD86 CD8 CLEC12A BTNL3 CD86 CD3ζ CLEC12A BTNL3 CD86 CD3δ CLEC12A BTNL3 CD86 CD3γ
CLEC12A BTNL3 CD86 CD3ε CLEC12A BTNL3 CD86 FcγRI-γ CLEC12A BTNL3 CD86 FcγRIII-γ CLEC12A BTNL3 CD86 FcεRIβ CLEC12A BTNL3 CD86 FcεRIγ CLEC12A BTNL3 CD86 DAP10 CLEC12A BTNL3 CD86 DAP12 CLEC12A BTNL3 CD86 CD32 CLEC12A BTNL3 CD86 CD79a CLEC12A BTNL3 CD86 CD79b CLEC12A BTNL3 OX40 CD8 CLEC12A BTNL3 OX40 CD3ζ CLEC12A BTNL3 OX40 CD3δ CLEC12A BTNL3 OX40 CD3γ CLEC12A BTNL3 OX40 CD3ε CLEC12A BTNL3 OX40 FcγRI-γ CLEC12A BTNL3 OX40 FcγRIII-γ CLEC12A BTNL3 OX40 FcεRIβ CLEC12A BTNL3 OX40 FcεRIγ CLEC12A BTNL3 OX40 DAP10 CLEC12A BTNL3 OX40 DAP12 CLEC12A BTNL3 OX40 CD32 CLEC12A BTNL3 OX40 CD79a CLEC12A BTNL3 OX40 CD79b CLEC12A BTNL3 DAP10 CD8 CLEC12A BTNL3 DAP10 CD3ζ CLEC12A BTNL3 DAP10 CD3δ CLEC12A BTNL3 DAP10 CD3γ CLEC12A BTNL3 DAP10 CD3ε
CLEC12A BTNL3 DAP10 FcγRI-γ CLEC12A BTNL3 DAP10 FcγRIII-γ CLEC12A BTNL3 DAP10 FcεRIβ CLEC12A BTNL3 DAP10 FcεRIγ CLEC12A BTNL3 DAP10 DAP10 CLEC12A BTNL3 DAP10 DAP12 CLEC12A BTNL3 DAP10 CD32 CLEC12A BTNL3 DAP10 CD79a CLEC12A BTNL3 DAP10 CD79b CLEC12A BTNL3 DAP12 CD8 CLEC12A BTNL3 DAP12 CD3ζ CLEC12A BTNL3 DAP12 CD3δ CLEC12A BTNL3 DAP12 CD3γ CLEC12A BTNL3 DAP12 CD3ε CLEC12A BTNL3 DAP12 FcγRI-γ CLEC12A BTNL3 DAP12 FcγRIII-γ CLEC12A BTNL3 DAP12 FcεRIβ CLEC12A BTNL3 DAP12 FcεRIγ CLEC12A BTNL3 DAP12 DAP10 CLEC12A BTNL3 DAP12 DAP12 CLEC12A BTNL3 DAP12 CD32 CLEC12A BTNL3 DAP12 CD79a CLEC12A BTNL3 DAP12 CD79b CLEC12A BTNL3 MyD88 CD8 CLEC12A BTNL3 MyD88 CD3ζ CLEC12A BTNL3 MyD88 CD3δ CLEC12A BTNL3 MyD88 CD3γ CLEC12A BTNL3 MyD88 CD3ε CLEC12A BTNL3 MyD88 FcγRI-γ
CLEC12A BTNL3 MyD88 FcγRIII-γ CLEC12A BTNL3 MyD88 FcεRIβ CLEC12A BTNL3 MyD88 FcεRIγ CLEC12A BTNL3 MyD88 DAP10 CLEC12A BTNL3 MyD88 DAP12 CLEC12A BTNL3 MyD88 CD32 CLEC12A BTNL3 MyD88 CD79a CLEC12A BTNL3 MyD88 CD79b CLEC12A BTNL3 CD7 CD8 CLEC12A BTNL3 CD7 CD3ζ CLEC12A BTNL3 CD7 CD3δ CLEC12A BTNL3 CD7 CD3γ CLEC12A BTNL3 CD7 CD3ε CLEC12A BTNL3 CD7 FcγRI-γ CLEC12A BTNL3 CD7 FcγRIII-γ CLEC12A BTNL3 CD7 FcεRIβ CLEC12A BTNL3 CD7 FcεRIγ CLEC12A BTNL3 CD7 DAP10 CLEC12A BTNL3 CD7 DAP12 CLEC12A BTNL3 CD7 CD32 CLEC12A BTNL3 CD7 CD79a CLEC12A BTNL3 CD7 CD79b CLEC12A BTNL3 BTNL3 CD8 CLEC12A BTNL3 BTNL3 CD3ζ CLEC12A BTNL3 BTNL3 CD3δ CLEC12A BTNL3 BTNL3 CD3γ CLEC12A BTNL3 BTNL3 CD3ε CLEC12A BTNL3 BTNL3 FcγRI-γ CLEC12A BTNL3 BTNL3 FcγRIII-γ
CLEC12A BTNL3 BTNL3 FcεRIβ CLEC12A BTNL3 BTNL3 FcεRIγ CLEC12A BTNL3 BTNL3 DAP10 CLEC12A BTNL3 BTNL3 DAP12 CLEC12A BTNL3 BTNL3 CD32 CLEC12A BTNL3 BTNL3 CD79a CLEC12A BTNL3 BTNL3 CD79b CLEC12A BTNL3 NKG2D CD8 CLEC12A BTNL3 NKG2D CD3ζ CLEC12A BTNL3 NKG2D CD3δ CLEC12A BTNL3 NKG2D CD3γ CLEC12A BTNL3 NKG2D CD3ε CLEC12A BTNL3 NKG2D FcγRI-γ CLEC12A BTNL3 NKG2D FcγRIII-γ CLEC12A BTNL3 NKG2D FcεRIβ CLEC12A BTNL3 NKG2D FcεRIγ CLEC12A BTNL3 NKG2D DAP10 CLEC12A BTNL3 NKG2D DAP12 CLEC12A BTNL3 NKG2D CD32 CLEC12A BTNL3 NKG2D CD79a CLEC12A BTNL3 NKG2D CD79b CLEC12A NKG2D CD28 CD8 CLEC12A NKG2D CD28 CD3ζ CLEC12A NKG2D CD28 CD3δ CLEC12A NKG2D CD28 CD3γ CLEC12A NKG2D CD28 CD3ε CLEC12A NKG2D CD28 FcγRI-γ CLEC12A NKG2D CD28 FcγRIII-γ CLEC12A NKG2D CD28 FcεRIβ
CLEC12A NKG2D CD28 FcεRIγ CLEC12A NKG2D CD28 DAP10 CLEC12A NKG2D CD28 DAP12 CLEC12A NKG2D CD28 CD32 CLEC12A NKG2D CD28 CD79a CLEC12A NKG2D CD28 CD79b CLEC12A NKG2D CD8 CD8 CLEC12A NKG2D CD8 CD3ζ CLEC12A NKG2D CD8 CD3δ CLEC12A NKG2D CD8 CD3γ CLEC12A NKG2D CD8 CD3ε CLEC12A NKG2D CD8 FcγRI-γ CLEC12A NKG2D CD8 FcγRIII-γ CLEC12A NKG2D CD8 FcεRIβ CLEC12A NKG2D CD8 FcεRIγ CLEC12A NKG2D CD8 DAP10 CLEC12A NKG2D CD8 DAP12 CLEC12A NKG2D CD8 CD32 CLEC12A NKG2D CD8 CD79a CLEC12A NKG2D CD8 CD79b CLEC12A NKG2D CD4 CD8 CLEC12A NKG2D CD4 CD3ζ CLEC12A NKG2D CD4 CD3δ CLEC12A NKG2D CD4 CD3γ CLEC12A NKG2D CD4 CD3ε CLEC12A NKG2D CD4 FcγRI-γ CLEC12A NKG2D CD4 FcγRIII-γ CLEC12A NKG2D CD4 FcεRIβ CLEC12A NKG2D CD4 FcεRIγ
CLEC12A NKG2D CD4 DAP10 CLEC12A NKG2D CD4 DAP12 CLEC12A NKG2D CD4 CD32 CLEC12A NKG2D CD4 CD79a CLEC12A NKG2D CD4 CD79b CLEC12A NKG2D b2c CD8 CLEC12A NKG2D b2c CD3ζ CLEC12A NKG2D b2c CD3δ CLEC12A NKG2D b2c CD3γ CLEC12A NKG2D b2c CD3ε CLEC12A NKG2D b2c FcγRI-γ CLEC12A NKG2D b2c FcγRIII-γ CLEC12A NKG2D b2c FcεRIβ CLEC12A NKG2D b2c FcεRIγ CLEC12A NKG2D b2c DAP10 CLEC12A NKG2D b2c DAP12 CLEC12A NKG2D b2c CD32 CLEC12A NKG2D b2c CD79a CLEC12A NKG2D b2c CD79b CLEC12A NKG2D CD137/41BB CD8 CLEC12A NKG2D CD137/41BB CD3ζ CLEC12A NKG2D CD137/41BB CD3δ CLEC12A NKG2D CD137/41BB CD3γ CLEC12A NKG2D CD137/41BB CD3ε CLEC12A NKG2D CD137/41BB FcγRI-γ CLEC12A NKG2D CD137/41BB FcγRIII-γ CLEC12A NKG2D CD137/41BB FcεRIβ CLEC12A NKG2D CD137/41BB FcεRIγ CLEC12A NKG2D CD137/41BB DAP10
CLEC12A NKG2D CD137/41BB DAP12 CLEC12A NKG2D CD137/41BB CD32 CLEC12A NKG2D CD137/41BB CD79a CLEC12A NKG2D CD137/41BB CD79b CLEC12A NKG2D ICOS CD8 CLEC12A NKG2D ICOS CD3ζ CLEC12A NKG2D ICOS CD3δ CLEC12A NKG2D ICOS CD3γ CLEC12A NKG2D ICOS CD3ε CLEC12A NKG2D ICOS FcγRI-γ CLEC12A NKG2D ICOS FcγRIII-γ CLEC12A NKG2D ICOS FcεRIβ CLEC12A NKG2D ICOS FcεRIγ CLEC12A NKG2D ICOS DAP10 CLEC12A NKG2D ICOS DAP12 CLEC12A NKG2D ICOS CD32 CLEC12A NKG2D ICOS CD79a CLEC12A NKG2D ICOS CD79b CLEC12A NKG2D CD27 CD8 CLEC12A NKG2D CD27 CD3ζ CLEC12A NKG2D CD27 CD3δ CLEC12A NKG2D CD27 CD3γ CLEC12A NKG2D CD27 CD3ε CLEC12A NKG2D CD27 FcγRI-γ CLEC12A NKG2D CD27 FcγRIII-γ CLEC12A NKG2D CD27 FcεRIβ CLEC12A NKG2D CD27 FcεRIγ CLEC12A NKG2D CD27 DAP10 CLEC12A NKG2D CD27 DAP12
CLEC12A NKG2D CD27 CD32 CLEC12A NKG2D CD27 CD79a CLEC12A NKG2D CD27 CD79b CLEC12A NKG2D CD28δ CD8 CLEC12A NKG2D CD28δ CD3ζ CLEC12A NKG2D CD28δ CD3δ CLEC12A NKG2D CD28δ CD3γ CLEC12A NKG2D CD28δ CD3ε CLEC12A NKG2D CD28δ FcγRI-γ CLEC12A NKG2D CD28δ FcγRIII-γ CLEC12A NKG2D CD28δ FcεRIβ CLEC12A NKG2D CD28δ FcεRIγ CLEC12A NKG2D CD28δ DAP10 CLEC12A NKG2D CD28δ DAP12 CLEC12A NKG2D CD28δ CD32 CLEC12A NKG2D CD28δ CD79a CLEC12A NKG2D CD28δ CD79b CLEC12A NKG2D CD80 CD8 CLEC12A NKG2D CD80 CD3ζ CLEC12A NKG2D CD80 CD3δ CLEC12A NKG2D CD80 CD3γ CLEC12A NKG2D CD80 CD3ε CLEC12A NKG2D CD80 FcγRI-γ CLEC12A NKG2D CD80 FcγRIII-γ CLEC12A NKG2D CD80 FcεRIβ CLEC12A NKG2D CD80 FcεRIγ CLEC12A NKG2D CD80 DAP10 CLEC12A NKG2D CD80 DAP12 CLEC12A NKG2D CD80 CD32
CLEC12A NKG2D CD80 CD79a CLEC12A NKG2D CD80 CD79b CLEC12A NKG2D CD86 CD8 CLEC12A NKG2D CD86 CD3ζ CLEC12A NKG2D CD86 CD3δ CLEC12A NKG2D CD86 CD3γ CLEC12A NKG2D CD86 CD3ε CLEC12A NKG2D CD86 FcγRI-γ CLEC12A NKG2D CD86 FcγRIII-γ CLEC12A NKG2D CD86 FcεRIβ CLEC12A NKG2D CD86 FcεRIγ CLEC12A NKG2D CD86 DAP10 CLEC12A NKG2D CD86 DAP12 CLEC12A NKG2D CD86 CD32 CLEC12A NKG2D CD86 CD79a CLEC12A NKG2D CD86 CD79b CLEC12A NKG2D OX40 CD8 CLEC12A NKG2D OX40 CD3ζ CLEC12A NKG2D OX40 CD3δ CLEC12A NKG2D OX40 CD3γ CLEC12A NKG2D OX40 CD3ε CLEC12A NKG2D OX40 FcγRI-γ CLEC12A NKG2D OX40 FcγRIII-γ CLEC12A NKG2D OX40 FcεRIβ CLEC12A NKG2D OX40 FcεRIγ CLEC12A NKG2D OX40 DAP10 CLEC12A NKG2D OX40 DAP12 CLEC12A NKG2D OX40 CD32 CLEC12A NKG2D OX40 CD79a
CLEC12A NKG2D OX40 CD79b CLEC12A NKG2D DAP10 CD8 CLEC12A NKG2D DAP10 CD3ζ CLEC12A NKG2D DAP10 CD3δ CLEC12A NKG2D DAP10 CD3γ CLEC12A NKG2D DAP10 CD3ε CLEC12A NKG2D DAP10 FcγRI-γ CLEC12A NKG2D DAP10 FcγRIII-γ CLEC12A NKG2D DAP10 FcεRIβ CLEC12A NKG2D DAP10 FcεRIγ CLEC12A NKG2D DAP10 DAP10 CLEC12A NKG2D DAP10 DAP12 CLEC12A NKG2D DAP10 CD32 CLEC12A NKG2D DAP10 CD79a CLEC12A NKG2D DAP10 CD79b CLEC12A NKG2D DAP12 CD8 CLEC12A NKG2D DAP12 CD3ζ CLEC12A NKG2D DAP12 CD3δ CLEC12A NKG2D DAP12 CD3γ CLEC12A NKG2D DAP12 CD3ε CLEC12A NKG2D DAP12 FcγRI-γ CLEC12A NKG2D DAP12 FcγRIII-γ CLEC12A NKG2D DAP12 FcεRIβ CLEC12A NKG2D DAP12 FcεRIγ CLEC12A NKG2D DAP12 DAP10 CLEC12A NKG2D DAP12 DAP12 CLEC12A NKG2D DAP12 CD32 CLEC12A NKG2D DAP12 CD79a CLEC12A NKG2D DAP12 CD79b
CLEC12A NKG2D MyD88 CD8 CLEC12A NKG2D MyD88 CD3ζ CLEC12A NKG2D MyD88 CD3δ CLEC12A NKG2D MyD88 CD3γ CLEC12A NKG2D MyD88 CD3ε CLEC12A NKG2D MyD88 FcγRI-γ CLEC12A NKG2D MyD88 FcγRIII-γ CLEC12A NKG2D MyD88 FcεRIβ CLEC12A NKG2D MyD88 FcεRIγ CLEC12A NKG2D MyD88 DAP10 CLEC12A NKG2D MyD88 DAP12 CLEC12A NKG2D MyD88 CD32 CLEC12A NKG2D MyD88 CD79a CLEC12A NKG2D MyD88 CD79b CLEC12A NKG2D CD7 CD8 CLEC12A NKG2D CD7 CD3ζ CLEC12A NKG2D CD7 CD3δ CLEC12A NKG2D CD7 CD3γ CLEC12A NKG2D CD7 CD3ε CLEC12A NKG2D CD7 FcγRI-γ CLEC12A NKG2D CD7 FcγRIII-γ CLEC12A NKG2D CD7 FcεRIβ CLEC12A NKG2D CD7 FcεRIγ CLEC12A NKG2D CD7 DAP10 CLEC12A NKG2D CD7 DAP12 CLEC12A NKG2D CD7 CD32 CLEC12A NKG2D CD7 CD79a CLEC12A NKG2D CD7 CD79b CLEC12A NKG2D BTNL3 CD8
CLEC12A NKG2D BTNL3 CD3ζ CLEC12A NKG2D BTNL3 CD3δ CLEC12A NKG2D BTNL3 CD3γ CLEC12A NKG2D BTNL3 CD3ε CLEC12A NKG2D BTNL3 FcγRI-γ CLEC12A NKG2D BTNL3 FcγRIII-γ CLEC12A NKG2D BTNL3 FcεRIβ CLEC12A NKG2D BTNL3 FcεRIγ CLEC12A NKG2D BTNL3 DAP10 CLEC12A NKG2D BTNL3 DAP12 CLEC12A NKG2D BTNL3 CD32 CLEC12A NKG2D BTNL3 CD79a CLEC12A NKG2D BTNL3 CD79b CLEC12A NKG2D NKG2D CD8 CLEC12A NKG2D NKG2D CD3ζ CLEC12A NKG2D NKG2D CD3δ CLEC12A NKG2D NKG2D CD3γ CLEC12A NKG2D NKG2D CD3ε CLEC12A NKG2D NKG2D FcγRI-γ CLEC12A NKG2D NKG2D FcγRIII-γ CLEC12A NKG2D NKG2D FcεRIβ CLEC12A NKG2D NKG2D FcεRIγ CLEC12A NKG2D NKG2D DAP10 CLEC12A NKG2D NKG2D DAP12 CLEC12A NKG2D NKG2D CD32 CLEC12A NKG2D NKG2D CD79a CLEC12A NKG2D NKG2D CD79b
TABELA 4. CARS SEM SINAL COESTIMULANTE (PARA ABORDAGEM DE CAR DUPLO) ScFv Sinal coestimulante Domínio de sinal CLEC12A nenhum CD8 CLEC12A nenhum CD3ζ CLEC12A nenhum CD3δ CLEC12A nenhum CD3γ CLEC12A nenhum CD3ε CLEC12A nenhum FcγRI-γ CLEC12A nenhum FcγRIII-γ CLEC12A nenhum FcεRIβ CLEC12A nenhum FcεRIγ CLEC12A nenhum DAP10 CLEC12A nenhum DAP12 CLEC12A nenhum CD32 CLEC12A nenhum CD79a CLEC12A nenhum CD8 CLEC12A nenhum CD3ζ CLEC12A nenhum CD3δ CLEC12A nenhum CD3γ CLEC12A nenhum CD3ε CLEC12A nenhum FcγRI-γ
TABELA 5. CARS SEM DOMÍNIO DE SINAL (PARA ABORDAGEM DE CAR DUPLO) ScFv Sinal coestimulante Domínio de sinal CLEC12A CD28 nenhum CLEC12A CD8 nenhum
CLEC12A CD4 nenhum CLEC12A b2c nenhum CLEC12A CD137/41BB nenhum CLEC12A ICOS nenhum CLEC12A CD27 nenhum CLEC12A CD28δ nenhum CLEC12A CD80 nenhum CLEC12A CD86 nenhum CLEC12A OX40 nenhum CLEC12A DAP10 nenhum CLEC12A MyD88 nenhum CLEC12A CD7 nenhum CLEC12A DAP12 nenhum CLEC12A MyD88 nenhum CLEC12A CD7 nenhum CLEC12A BTNL3 nenhum CLEC12A NKG2D nenhum
TABELA 6. CARS DE TERCEIRA GERAÇÃO SEM DOMÍNIO DE SINAL (PARA ABORDAGEM DE CAR DUPLO) Sinal Sinal Domínio de ScFv Coestimulante Coestimulante Sinal CLEC12A CD28 CD28 nenhum CLEC12A CD28 CD8 nenhum CLEC12A CD28 CD4 nenhum CLEC12A CD28 b2c nenhum CLEC12A CD28 CD137/41BB nenhum CLEC12A CD28 ICOS nenhum
CLEC12A CD28 CD27 nenhum CLEC12A CD28 CD28δ nenhum CLEC12A CD28 CD80 nenhum CLEC12A CD28 CD86 nenhum CLEC12A CD28 OX40 nenhum CLEC12A CD28 DAP10 nenhum CLEC12A CD28 MyD88 nenhum CLEC12A CD28 CD7 nenhum CLEC12A CD28 DAP12 nenhum CLEC12A CD28 MyD88 nenhum CLEC12A CD28 CD7 nenhum CLEC12A CD8 CD28 nenhum CLEC12A CD8 CD8 nenhum CLEC12A CD8 CD4 nenhum CLEC12A CD8 b2c nenhum CLEC12A CD8 CD137/41BB nenhum CLEC12A CD8 ICOS nenhum CLEC12A CD8 CD27 nenhum CLEC12A CD8 CD28δ nenhum CLEC12A CD8 CD80 nenhum CLEC12A CD8 CD86 nenhum CLEC12A CD8 OX40 nenhum CLEC12A CD8 DAP10 nenhum CLEC12A CD8 MyD88 nenhum CLEC12A CD8 CD7 nenhum CLEC12A CD8 DAP12 nenhum CLEC12A CD8 MyD88 nenhum CLEC12A CD8 CD7 nenhum
CLEC12A CD4 CD28 nenhum CLEC12A CD4 CD8 nenhum CLEC12A CD4 CD4 nenhum CLEC12A CD4 b2c nenhum CLEC12A CD4 CD137/41BB nenhum CLEC12A CD4 ICOS nenhum CLEC12A CD4 CD27 nenhum CLEC12A CD4 CD28δ nenhum CLEC12A CD4 CD80 nenhum CLEC12A CD4 CD86 nenhum CLEC12A CD4 OX40 nenhum CLEC12A CD4 DAP10 nenhum CLEC12A CD4 MyD88 nenhum CLEC12A CD4 CD7 nenhum CLEC12A CD4 DAP12 nenhum CLEC12A CD4 MyD88 nenhum CLEC12A CD4 CD7 nenhum CLEC12A b2c CD28 nenhum CLEC12A b2c CD8 nenhum CLEC12A b2c CD4 nenhum CLEC12A b2c b2c nenhum CLEC12A b2c CD137/41BB nenhum CLEC12A b2c ICOS nenhum CLEC12A b2c CD27 nenhum CLEC12A b2c CD28δ nenhum CLEC12A b2c CD80 nenhum CLEC12A b2c CD86 nenhum CLEC12A b2c OX40 nenhum
CLEC12A b2c DAP10 nenhum CLEC12A b2c MyD88 nenhum CLEC12A b2c CD7 nenhum CLEC12A b2c DAP12 nenhum CLEC12A b2c MyD88 nenhum CLEC12A b2c CD7 nenhum CLEC12A CD137/41BB CD28 nenhum CLEC12A CD137/41BB CD8 nenhum CLEC12A CD137/41BB CD4 nenhum CLEC12A CD137/41BB b2c nenhum CLEC12A CD137/41BB CD137/41BB nenhum CLEC12A CD137/41BB ICOS nenhum CLEC12A CD137/41BB CD27 nenhum CLEC12A CD137/41BB CD28δ nenhum CLEC12A CD137/41BB CD80 nenhum CLEC12A CD137/41BB CD86 nenhum CLEC12A CD137/41BB OX40 nenhum CLEC12A CD137/41BB DAP10 nenhum CLEC12A CD137/41BB MyD88 nenhum CLEC12A CD137/41BB CD7 nenhum CLEC12A CD137/41BB DAP12 nenhum CLEC12A CD137/41BB MyD88 nenhum CLEC12A CD137/41BB CD7 nenhum CLEC12A ICOS CD28 nenhum CLEC12A ICOS CD8 nenhum CLEC12A ICOS CD4 nenhum CLEC12A ICOS b2c nenhum CLEC12A ICOS CD137/41BB nenhum
CLEC12A ICOS ICOS nenhum CLEC12A ICOS CD27 nenhum CLEC12A ICOS CD28δ nenhum CLEC12A ICOS CD80 nenhum CLEC12A ICOS CD86 nenhum CLEC12A ICOS OX40 nenhum CLEC12A ICOS DAP10 nenhum CLEC12A ICOS MyD88 nenhum CLEC12A ICOS CD7 nenhum CLEC12A ICOS DAP12 nenhum CLEC12A ICOS MyD88 nenhum CLEC12A ICOS CD7 nenhum CLEC12A ICOS CD28 nenhum CLEC12A ICOS CD8 nenhum CLEC12A ICOS CD4 nenhum CLEC12A ICOS b2c nenhum CLEC12A ICOS CD137/41BB nenhum CLEC12A ICOS ICOS nenhum CLEC12A ICOS CD27 nenhum CLEC12A ICOS CD28δ nenhum CLEC12A ICOS CD80 nenhum CLEC12A ICOS CD86 nenhum CLEC12A ICOS OX40 nenhum CLEC12A ICOS DAP10 nenhum CLEC12A ICOS MyD88 nenhum CLEC12A ICOS CD7 nenhum CLEC12A ICOS DAP12 nenhum CLEC12A ICOS MyD88 nenhum
CLEC12A ICOS CD7 nenhum CLEC12A CD27 CD28 nenhum CLEC12A CD27 CD8 nenhum CLEC12A CD27 CD4 nenhum CLEC12A CD27 b2c nenhum CLEC12A CD27 CD137/41BB nenhum CLEC12A CD27 ICOS nenhum CLEC12A CD27 CD27 nenhum CLEC12A CD27 CD28δ nenhum CLEC12A CD27 CD80 nenhum CLEC12A CD27 CD86 nenhum CLEC12A CD27 OX40 nenhum CLEC12A CD27 DAP10 nenhum CLEC12A CD27 MyD88 nenhum CLEC12A CD27 CD7 nenhum CLEC12A CD27 DAP12 nenhum CLEC12A CD27 MyD88 nenhum CLEC12A CD27 CD7 nenhum CLEC12A CD28δ CD28 nenhum CLEC12A CD28δ CD8 nenhum CLEC12A CD28δ CD4 nenhum CLEC12A CD28δ b2c nenhum CLEC12A CD28δ CD137/41BB nenhum CLEC12A CD28δ ICOS nenhum CLEC12A CD28δ CD27 nenhum CLEC12A CD28δ CD28δ nenhum CLEC12A CD28δ CD80 nenhum CLEC12A CD28δ CD86 nenhum
CLEC12A CD28δ OX40 nenhum CLEC12A CD28δ DAP10 nenhum CLEC12A CD28δ MyD88 nenhum CLEC12A CD28δ CD7 nenhum CLEC12A CD28δ DAP12 nenhum CLEC12A CD28δ MyD88 nenhum CLEC12A CD28δ CD7 nenhum CLEC12A CD80 CD28 nenhum CLEC12A CD80 CD8 nenhum CLEC12A CD80 CD4 nenhum CLEC12A CD80 b2c nenhum CLEC12A CD80 CD137/41BB nenhum CLEC12A CD80 ICOS nenhum CLEC12A CD80 CD27 nenhum CLEC12A CD80 CD28δ nenhum CLEC12A CD80 CD80 nenhum CLEC12A CD80 CD86 nenhum CLEC12A CD80 OX40 nenhum CLEC12A CD80 DAP10 nenhum CLEC12A CD80 MyD88 nenhum CLEC12A CD80 CD7 nenhum CLEC12A CD80 DAP12 nenhum CLEC12A CD80 MyD88 nenhum CLEC12A CD80 CD7 nenhum CLEC12A CD86 CD28 nenhum CLEC12A CD86 CD8 nenhum CLEC12A CD86 CD4 nenhum CLEC12A CD86 b2c nenhum
CLEC12A CD86 CD137/41BB nenhum CLEC12A CD86 ICOS nenhum CLEC12A CD86 CD27 nenhum CLEC12A CD86 CD28δ nenhum CLEC12A CD86 CD80 nenhum CLEC12A CD86 CD86 nenhum CLEC12A CD86 OX40 nenhum CLEC12A CD86 DAP10 nenhum CLEC12A CD86 MyD88 nenhum CLEC12A CD86 CD7 nenhum CLEC12A CD86 DAP12 nenhum CLEC12A CD86 MyD88 nenhum CLEC12A CD86 CD7 nenhum CLEC12A OX40 CD28 nenhum CLEC12A OX40 CD8 nenhum CLEC12A OX40 CD4 nenhum CLEC12A OX40 b2c nenhum CLEC12A OX40 CD137/41BB nenhum CLEC12A OX40 ICOS nenhum CLEC12A OX40 CD27 nenhum CLEC12A OX40 CD28δ nenhum CLEC12A OX40 CD80 nenhum CLEC12A OX40 CD86 nenhum CLEC12A OX40 OX40 nenhum CLEC12A OX40 DAP10 nenhum CLEC12A OX40 MyD88 nenhum CLEC12A OX40 CD7 nenhum CLEC12A OX40 DAP12 nenhum
CLEC12A OX40 MyD88 nenhum CLEC12A OX40 CD7 nenhum CLEC12A DAP10 CD28 nenhum CLEC12A DAP10 CD8 nenhum CLEC12A DAP10 CD4 nenhum CLEC12A DAP10 b2c nenhum CLEC12A DAP10 CD137/41BB nenhum CLEC12A DAP10 ICOS nenhum CLEC12A DAP10 CD27 nenhum CLEC12A DAP10 CD28δ nenhum CLEC12A DAP10 CD80 nenhum CLEC12A DAP10 CD86 nenhum CLEC12A DAP10 OX40 nenhum CLEC12A DAP10 DAP10 nenhum CLEC12A DAP10 MyD88 nenhum CLEC12A DAP10 CD7 nenhum CLEC12A DAP10 DAP12 nenhum CLEC12A DAP10 MyD88 nenhum CLEC12A DAP10 CD7 nenhum CLEC12A DAP12 CD28 nenhum CLEC12A DAP12 CD8 nenhum CLEC12A DAP12 CD4 nenhum CLEC12A DAP12 b2c nenhum CLEC12A DAP12 CD137/41BB nenhum CLEC12A DAP12 ICOS nenhum CLEC12A DAP12 CD27 nenhum CLEC12A DAP12 CD28δ nenhum CLEC12A DAP12 CD80 nenhum
CLEC12A DAP12 CD86 nenhum CLEC12A DAP12 OX40 nenhum CLEC12A DAP12 DAP10 nenhum CLEC12A DAP12 MyD88 nenhum CLEC12A DAP12 CD7 nenhum CLEC12A DAP12 DAP12 nenhum CLEC12A DAP12 MyD88 nenhum CLEC12A DAP12 CD7 nenhum CLEC12A MyD88 CD28 nenhum CLEC12A MyD88 CD8 nenhum CLEC12A MyD88 CD4 nenhum CLEC12A MyD88 b2c nenhum CLEC12A MyD88 CD137/41BB nenhum CLEC12A MyD88 ICOS nenhum CLEC12A MyD88 CD27 nenhum CLEC12A MyD88 CD28δ nenhum CLEC12A MyD88 CD80 nenhum CLEC12A MyD88 CD86 nenhum CLEC12A MyD88 OX40 nenhum CLEC12A MyD88 DAP10 nenhum CLEC12A MyD88 MyD88 nenhum CLEC12A MyD88 CD7 nenhum CLEC12A MyD88 DAP12 nenhum CLEC12A MyD88 MyD88 nenhum CLEC12A MyD88 CD7 nenhum CLEC12A CD7 CD28 nenhum CLEC12A CD7 CD8 nenhum CLEC12A CD7 CD4 nenhum
CLEC12A CD7 b2c nenhum CLEC12A CD7 CD137/41BB nenhum CLEC12A CD7 ICOS nenhum CLEC12A CD7 CD27 nenhum CLEC12A CD7 CD28δ nenhum CLEC12A CD7 CD80 nenhum CLEC12A CD7 CD86 nenhum CLEC12A CD7 OX40 nenhum CLEC12A CD7 DAP10 nenhum CLEC12A CD7 MyD88 nenhum CLEC12A CD7 CD7 nenhum CLEC12A CD7 DAP12 nenhum CLEC12A CD7 MyD88 nenhum CLEC12A CD7 CD7 nenhum CLEC12A BTNL3 CD28 nenhum CLEC12A BTNL3 CD8 nenhum CLEC12A BTNL3 CD4 nenhum CLEC12A BTNL3 b2c nenhum CLEC12A BTNL3 CD137/41BB nenhum CLEC12A BTNL3 ICOS nenhum CLEC12A BTNL3 CD27 nenhum CLEC12A BTNL3 CD28δ nenhum CLEC12A BTNL3 CD80 nenhum CLEC12A BTNL3 CD86 nenhum CLEC12A BTNL3 OX40 nenhum CLEC12A BTNL3 DAP10 nenhum CLEC12A BTNL3 MyD88 nenhum CLEC12A BTNL3 CD7 nenhum
CLEC12A BTNL3 DAP12 nenhum CLEC12A BTNL3 MyD88 nenhum CLEC12A BTNL3 CD7 nenhum CLEC12A NKG2D CD28 nenhum CLEC12A NKG2D CD8 nenhum CLEC12A NKG2D CD4 nenhum CLEC12A NKG2D b2c nenhum CLEC12A NKG2D CD137/41BB nenhum CLEC12A NKG2D ICOS nenhum CLEC12A NKG2D CD27 nenhum CLEC12A NKG2D CD28δ nenhum CLEC12A NKG2D CD80 nenhum CLEC12A NKG2D CD86 nenhum CLEC12A NKG2D OX40 nenhum CLEC12A NKG2D DAP10 nenhum CLEC12A NKG2D MyD88 nenhum CLEC12A NKG2D CD7 nenhum CLEC12A NKG2D DAP12 nenhum CLEC12A NKG2D MyD88 nenhum CLEC12A NKG2D CD7 nenhum
[000116] Em algumas modalidades, o agente de ligação anti-CLEC12A é anticorpo de fragmento variável de cadeia única (scFv). A afinidade/especificidade de um scFv anti-CLEC12A é impulsionada em grande parte por sequências específicas dentro de regiões determinantes de complementaridade (CDRs) nas cadeias pesada (V H) e leve (VL). Cada sequência VH e VL terá três CDRs (CDR1, CDR2, CDR3).
[000117] Em algumas modalidades, o agente ligante anti-CLEC12A é derivado de anticorpos naturais, como anticorpos monoclonais.
Em algumas modalidades, o anticorpo é humano. Em alguns casos, o anticorpo sofreu uma alteração para torná-lo menos imunogênico quando administrado a humanos. Por exemplo, a alteração compreende uma ou mais técnicas selecionadas a partir do grupo que consiste em quimerização, humanização, enxerto de CDR, desimunização e mutação de aminoácidos de framework para corresponder à sequência da linha germinativa humana mais próxima.
[000118] Também são divulgados CARs biespecíficos que têm como alvo CLEC12A e pelo menos um antígeno tumoral adicional. Também são divulgados CARs projetados para funcionar apenas em conjunto com outro CAR que se liga a um antígeno diferente, como um antígeno tumoral. Por exemplo, nessas modalidades, o endodomínio do CAR divulgado pode conter apenas um domínio de sinalização (SD) ou uma região de sinalização coestimulante (CSR), mas não ambos. O segundo CAR (ou célula T endógena) fornece o sinal ausente, se estiver ativado. Por exemplo, se o CAR divulgado contiver um SD mas não uma CSR, a célula efetora imunológica contendo este CAR será ativada apenas se outro CAR (ou célula T) contendo uma CSR se ligar ao seu antígeno respectivo. Da mesma forma, se o CAR divulgado contiver uma CSR mas não um SD, a célula efetora imunológica contendo este CAR será ativada apenas se outro CAR (ou célula T) contendo um SD se ligar a seu respectivo antígeno.
[000119] Antígenos tumorais são proteínas produzidas por células tumorais que provocam uma resposta imunológica, particularmente respostas imunológicas mediadas por células T. O domínio de ligação ao antígeno adicional pode ser um anticorpo ou um aglutinante natural do antígeno do tumor. A seleção do domínio de ligação ao antígeno adicional dependerá do tipo particular de câncer a ser tratado. Os antígenos tumorais são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, um antígeno associado a glioma, antígeno carcinoembrionário (CEA), EGFRvIII, IL-llRa, IL-13Ra, EGFR, FAP, B7H3, Kit, CA LX, CS-1, MUC1, BCMA, bcr-abl, HER2, gonadotropina coriônica β-humana, alfafetoproteína (AFP), ALK, CD19, CD123, ciclina Bl, AFP reativa a lectina, antígeno 1 relacionado à Fos, ADRB3, tireoglobulina, EphA2, RAGE-1, RUl, RU2, SSX2, AKAP-4, LCK, OY-TESl, PAX5, SART3, CLL-1, fucosil GM1, GloboH, MNH-CA IX, EPCAM, EVT6-AML, TGS5, transcriptase reversa da telomerase humana, ácido plisiálico, PLAC1, RUl, RU2 (AS), carboxilesterase intestinal, lewisY, sLe, LY6K, mut hsp70-2, M-CSF, MYCN, RhoC, TRP-2, CYPIBI, BORIS, prostase, antígeno específico prostático (PSA), PAX3, PAP, NY-ESO-1, LAGE-la, LMP2, NCAM, p53, p53 mutante, Ras mutante, gplOO, prosteína, OR51E2, PANX3, PSMA, PSCA, Her2/neu, hTERT, HMWMAA, HAVCR1, VEGFR2, PDGFR-beta, survivina e telomerase, legumaína, HPV E6,E7, proteína do esperma 17, SSEA-4, tirosinase, TARP, WT1, antígeno-1 tumoral de carcinoma da próstata (PCTA-1), ML-IAP, MAGE, MAGE-A1, MAD- CT-1, MAD-CT-2, MelanA/MART 1, XAGE1, ELF2M, ERG (gene de fusão TMPRSS2 ETS), NA17, elastase de neutrófilos, pontos de interrupção da translocação de sarcoma, NY-BR-1, ephnnB2, CD20, CD22, CD24, CD30, TIM3, CD38, CD44v6, CD97, CD171, CD179a, receptor de androgênio, FAP, fator de crescimento de insulina (IGF)-I, IGFII, receptor IGF-I, GD2, o-acetil-GD2, GD3, GM3, GPRC5D, GPR20, CXORF61, receptor de folato (FRa), receptor de folato beta, ROR1, Flt3, TAG72, TN Ag, Tie 2, TEM1, TEM7R, CLDN6, TSHR, UPK2 e mesotelina. Em uma modalidade preferida, o antígeno tumoral é selecionado a partir do grupo que consiste em receptor de folato (FRa), mesotelina, EGFRvIII, IL-13Ra, CD123, CD19, TIM3, BCMA, GD2, CLL-1, CA-IX, MUCl, HER2 e qualquer combinação dos mesmos.
[000120] Exemplos não limitativos de antígenos tumorais incluem os seguintes: Antígenos de diferenciação, tais como tirosinase, TRP-1, TRP-2 e antígenos multilinhagens específicos de tumores, como MAGE- 1, MAGE-3, BAGE, GAGE-1, GAGE-2, pi 5; antígenos embrionários superexpressos, como CEA; oncogenes superexpressos e genes supressores de tumor mutados, como p53, Ras, HER-2/neu; antígenos tumorais únicos resultantes de translocações cromossômicas; tais como BCR-ABL, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR; e antígenos virais, como os antígenos do vírus
Epstein-Barr EBVA e os antígenos E6 e E7 do papilomavírus humano (HPV). Outros antígenos grandes com base em proteína incluem TSP- 180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, RAGE, NY-ESO, pl85erbB2, pl80erbB-3, c-met, nm- 23H1, PSA, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, beta-catenina, CDK4, Mum-1, p 15, p 16, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, alfa-fetoproteína, beta-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3\CA 27.29\BCAA, CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68\P1, CO-029, FGF-5, G250, Ga733\EpCAM, HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCASl, SDCCAG1 6, TA-90\proteína de ligação a Mac-2\proteína associada ao ciclofilme C, TAAL6, TAG72, TLP, TPS, GPC3, MUC16, LMP1, EBMA-1, BARF-1, CS1, CD319, HER1, B7H6, L1CAM, IL6, e MET.
[000121] Também são divulgados polinucleotídeos e vetores de polinucleotídeos que codificam os CARs específicos de CLEC12A divulgados que permitem a expressão de CARs específicos de CLEC12A nas células efetoras imunológicas divulgadas.
[000122] As sequências de ácidos nucleicos que codificam os CARs divulgados e regiões dos mesmos podem ser obtidas usando-se métodos recombinantes conhecidos na técnica, como, por exemplo, pesquisando bibliotecas de células que expressam o gene, derivando-se o gene de um vetor conhecido por incluir as mesmas, ou isolando-se diretamente de células e tecidos contendo as mesmas, usando-se técnicas padrão. Alternativamente, o gene de interesse pode ser produzido sinteticamente, em vez de clonado.
[000123] A expressão de ácidos nucleicos que codificam CARs é tipicamente alcançada pela ligação operacional de um ácido nucleico que codifica o polipeptídeo CAR a um promotor, e pela incorporação da construção em um vetor de expressão. Os vetores de clonagem típicos contêm terminadores de transcrição e tradução, sequências de iniciação e promotores úteis para a regulação da expressão da sequência de ácidos nucleicos desejada.
[000124] O ácido nucleico divulgado pode ser clonado em vários tipos de vetores. Por exemplo, o ácido nucleico pode ser clonado em um vetor que inclui, mas não é limitado a, um plasmídeo, um fagomídeo, um derivado de fago, um vírus animal e um cosmídeo. Vetores de interesse particular incluem vetores de expressão, vetores de replicação, vetores de geração de sonda e vetores de sequenciamento.
[000125] Além disso, o vetor de expressão pode ser fornecido a uma célula na forma de um vetor viral. A tecnologia de vetor viral é bem conhecida na técnica e descrita, por exemplo, em Sambrook et al. (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Nova York) e em outros manuais de virologia e biologia molecular. Vírus, que são úteis como vetores, incluem, entre outros, retrovírus, adenovírus, vírus adenoassociados, vírus de herpes e lentivírus. Em geral, um vetor adequado contém uma origem de replicação funcional em pelo menos um organismo, uma sequência de promotor, locais convenientes de endonucleases de restrição e um ou mais marcadores selecionáveis. Em algumas modalidades, os vetores polinucleotídicos são vetores lentivirais ou retrovirais.
[000126] Vários sistemas baseados em vírus foram desenvolvidos para transferência de genes para células de mamíferos. Por exemplo, os retrovírus fornecem uma plataforma conveniente para sistemas de entrega de genes. Um gene selecionado pode ser inserido em um vetor e empacotado em partículas retrovirais usando-se técnicas conhecidas na técnica. O vírus recombinante pode então ser isolado e entregue às células do sujeito in vivo ou ex vivo.
[000127] Um exemplo de um promotor adequado é a sequência do promotor de citomegalovírus precoce imediato (CMV). Esta sequência de promotor é uma forte sequência de promotor constitutiva, capaz de conduzir altos níveis de expressão de qualquer sequência polinucleotídica operacionalmente ligada à mesma. Outro exemplo de um promotor adequado é o Fator de Crescimento de Alongamento-1α (EF-1α). No entanto, outras sequências de promotor constitutivas também podem ser utilizadas, incluindo, entre outras, o promotor precoce do vírus símio 40 (SV40), o promotor de MND (vírus do sarcoma mieloproliferativo), vírus de tumor mamário de camundongo (MMTV), promotor de repetição terminal longa (LTR) do vírus de imunodeficiência humana (HIV), promotor MoMuLV, um promotor do vírus da leucemia aviária, um promotor precoce imediato do vírus Epstein-Barr, um promotor do vírus sarcoma Rous, bem como promotores de genes humanos, como, entre outros, o promotor de actina, promotor de miosina, o promotor de hemoglobina e o promotor de creatina quinase. O promotor pode, alternativamente, ser um promotor induzível. Exemplos de promotores induzíveis incluem, mas não estão limitados a, um promotor de metalotionina, um promotor de glicocorticoide, um promotor de progesterona e um promotor de tetraciclina.
[000128] Elementos de promotores adicionais, por exemplo, potenciadores, regulam a frequência da iniciação transcricional. Tipicamente, eles localizam-se na região 30 a 110 bp a montante do local de partida, embora vários promotores tenham demonstrado recentemente conter também elementos funcionais a jusante do local de partida. O espaçamento entre elementos do promotor frequentemente é flexível, de tal modo que a função do promotor seja mantida quando os elementos forem invertidos ou movidos em relação uns aos outros.
[000129] Para se avaliar a expressão de um polipeptídeo CAR ou de partes dele, o vetor de expressão a ser introduzido em uma célula também pode conter um gene marcador selecionável ou um gene repórter ou ambos, para facilitar a identificação e seleção de células expressantes da população de células a ser transfectadas ou infectadas através de vetores virais. Em outros aspectos, o marcador selecionável pode ser carregado em um pedaço separado de DNA e usado em um procedimento de cotransfecção. Os marcadores selecionáveis e os genes repórteres podem ser flanqueados com sequências reguladoras apropriadas para permitir a expressão nas células hospedeiras. Marcadores selecionáveis úteis incluem, por exemplo, genes de resistência a antibióticos.
[000130] Os genes repórteres são utilizados para identificar células potencialmente transfectadas e para avaliar a funcionalidade das sequências reguladoras. Em geral, um gene repórter é um gene que não está presente ou expresso pelo organismo ou tecido receptor, e que codifica um polipeptídeo cuja expressão se manifesta por alguma propriedade facilmente detectável, por exemplo, atividade enzimática. A expressão do gene repórter é analisada em um momento adequado após a introdução do DNA nas células receptoras. Os genes repórter adequados podem incluir genes que codificam luciferase, beta-galactosidase, cloranfenicol acetil transferase, fosfatase alcalina secretada ou o gene da proteína fluorescente verde. Os sistemas de expressão adequados são bem conhecidos e podem ser preparados utilizando-se técnicas conhecidas ou obtidas comercialmente. Em geral, a construção com a região flanqueadora mínima de 5’ que mostra o nível mais alto de expressão do gene repórter é identificada como o promotor. Tais regiões promotoras podem ser ligadas a um gene repórter e usadas para avaliar agentes quanto à capacidade de modular a transcrição acionada por promotor.
[000131] Métodos de introdução e expressão de genes em uma célula são conhecidos na técnica. No contexto de um vetor de expressão, o vetor pode ser facilmente introduzido em uma célula hospedeira, por exemplo, célula de mamífero, bactéria, levedura ou inseto por qualquer método na técnica. Por exemplo, o vetor de expressão pode ser transferido para uma célula hospedeira por meios físicos, químicos ou biológicos.
[000132] Métodos físicos para introduzir um polinucleotídeo em uma célula hospedeira incluem precipitação em fosfato de cálcio, lipofecção, bombardeio de partículas, microinjeção, eletroporação e semelhantes. Os métodos para se produzir células compreendendo vetores e/ou ácidos nucleicos exógenos são bem conhecidos na técnica. Consultar, por exemplo, Sambrook et al. (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Nova York).
[000133] Métodos biológicos para se introduzir um polinucleotídeo de interesse em uma célula hospedeira incluem o uso de vetores de DNA e RNA. Vetores virais, e em especial vetores retrovirias, tornaram-se o método mais difundidamente adotado para inserir genes em células mamíferas, por exemplo, humanas.
[000134] Meios químicos para introduzir um polinucleotídeo em uma célula hospedeira incluem sistemas de dispersão coloidal, tais como complexos macromoleculares, nanocápsulas, microesferas, contas e sistemas à base de lipídios, incluindo emulsões óleo em água, micelas, micelas mistas e lipossomas. Um exemplo de sistema coloidal para uso como veículo de distribuição in vitro e in vivo é um lipossoma (por exemplo, uma vesícula de membrana artificial).
[000135] No caso em que é utilizado um sistema de distribuição não viral, um veículo de distribuição exemplificativo é um lipossoma. Em outro aspecto, o ácido nucleico pode ser associado com um lipídio. O ácido nucleico associado a um lipídeo pode ser encapsulado no interior aquoso de um lipossoma, intercalado na bicamada lipídica de um lipossoma, anexado a um lipossoma por meio de uma molécula de ligação que está associada ao lipossoma e ao oligonucleotídeo, aprisionado em um lipossoma, complexado com um lipossoma, disperso em uma solução contendo um lipídeo, misturado com um lipídeo, combinado com um lipídeo, contido como uma suspensão em um lipídeo, contido ou complexado com uma micela ou associado a outro lipídeo. As composições associadas a lipídios, lipídios/DNA ou lipídios/vetor de expressão não estão limitadas a qualquer estrutura particular em solução. Por exemplo, eles podem estar presentes em uma estrutura de duas camadas, como micelas, ou com uma estrutura "colapsada". Eles também podem simplesmente ser intercalados em uma solução, possivelmente formando agregados que não são uniformes em tamanho ou forma. Os lipídios são substâncias gordurosas que podem ser lipídios naturais ou sintéticos. Por exemplo, lipídios incluem as gotículas gordurosas que ocorrem naturalmente no citoplasma, bem como a classe de compostos que contêm hidrocarbonetos alifáticos de cadeia longa e seus derivados, como ácidos graxos, álcoois, aminas, aminoálcoois e aldeídos. Lipídios adequados para uso podem ser obtidos junto a fontes comerciais. Por exemplo, dimiristil fosfatidilcolina ("DMPC") pode ser obtida junto à Sigma, St. Louis, MO; dicetil fosfato ("DCP") pode ser obtido junto à K & K Laboratories (Plainview, NY); colesterol ("Choi") pode ser obtido junto à Calbiochem-Behring; dimiristil fosfatidilglicerol ("DMPG") e outros lipídios podem ser obtidos junto à Avanti Polar Lipids, Inc. (Birmingham, AL).
[000136] Também são divulgadas células efetoras imunológicas que são geneticamente modificadas para expressar os CARs divulgados (também chamados aqui de "células T-CAR". Estas células são preferencialmente obtidas do sujeito a ser tratado (isto é, são autólogas). No entanto, em algumas modalidades, são utilizadas linhagens de células efetoras imunológicas ou células efetoras de doadores (alogênicas). As células efetoras imunológicas podem ser obtidas a partir de várias fontes, incluindo células mononucleares do sangue periférico, medula óssea, tecido dos linfonodos, sangue do cordão umbilical, tecido do timo, tecido de um local de infecção, ascite, derrame pleural, tecido do baço e tumores. As células efetoras imunológicas podem ser obtidas da partir de sangue coletado de um sujeito usando-se várias técnicas conhecidas pelas pessoas versadas, tais como separação de Ficoll™. Por exemplo, células da corrente sanguínea de um indivíduo podem ser obtidas por aférese. Em algumas modalidades, as células efetoras imunológicas são isoladas dos linfócitos de sangue periférico lisando- se os glóbulos vermelhos e depletando-se os monócitos, por exemplo, por centrifugação através de um gradiente PERCOLL™ ou por elutriação centrífuga de contrafluxo. Uma subpopulação específica de células efetoras imunológicas pode ser adicionalmente isolada por técnicas de seleção positiva ou negativa.
Por exemplo, as células efetoras imunológicas podem ser isoladas usando-se uma combinação de anticorpos direcionados a marcadores de superfície exclusivos das células selecionadas positivamente, por exemplo, por incubação com esferas conjugadas com anticorpos por um período de tempo suficiente para a seleção positiva das células efetoras imunológicas desejadas. Alternativamente, o enriquecimento de uma população de células efetoras imunológicas pode ser realizado por seleção negativa, usando-se uma combinação de anticorpos direcionados a marcadores de superfície exclusivos às células negativamente selecionadas.
[000137] Em algumas modalidades, as células efetoras imunológicas compreendem qualquer leucócito envolvido na defesa do corpo contra doenças infecciosas e materiais estranhos. Por exemplo, as células efetoras imunológicas podem compreender linfócitos, monócitos, macrófagos, células dentríticas, mastócitos, neutrófilos, basófilos, eosinófilos ou qualquer combinação dos mesmos. Por exemplo, as células efetoras imunológicas podem compreender linfócitos T.
[000138] As células T ou linfócitos T podem ser distinguidos de outros linfócitos, como células B e células exterminadoras naturais (células NK) pela presença de um receptor de células T (TCR) na superfície celular. Elas são chamadas de células T porque amadurecem no timo (embora algumas também amadureçam nas amígdalas). Existem vários subconjuntos de células T, cada um com uma função distinta.
[000139] As células T auxiliares (células TH) auxiliam outros glóbulos brancos nos processos imunológicos, incluindo a maturação das células B em células plasmáticas e células B de memória e a ativação de células T citotóxicas e macrófagos. Essas células também são conhecidas como células T CD4+, porque expressam a glicoproteína CD4 em sua superfície. As células T auxiliares são ativadas quando são apresentadas com antígenos peptídicos pelas moléculas MHC de classe II, que são expressas na superfície das células que apresentam antígenos (APCs). Uma vez ativadas, elas se dividem rapidamente e secretam pequenas proteínas chamadas citocinas, que regulam ou auxiliam na resposta imunológica ativa. Estas células podem se diferenciar em um dos diversos subtipos, incluindo TH1, TH2, TH3, TH17, TH9 ou TFH, que secretam citocinas diferentes para facilitar um tipo diferente de resposta imunológica.
[000140] As células T citotóxicas (células TC ou CTLs) destroem células infectadas por vírus e células tumorais, e também estão implicadas na rejeição de transplantes. Essas células também são conhecidas como células T CD8+, pois expressam a glicoproteína CD8 em sua superfície. Essas células reconhecem seus alvos pela ligação ao antígeno associado às moléculas MHC de classe I, que estão presentes na superfície de todas as células nucleadas. Através da IL-10, adenosina e outras moléculas secretadas pelas células T reguladoras, as células CD8+ podem ser inativadas para um estado anérgico, o que evita doenças autoimunes.
[000141] As células T de memória são um subconjunto de células T específicas do antígeno que persistem a longo prazo após a resolução de uma infecção. Elas rapidamente se expandem para um grande número de células T efetoras após a reexposição ao antígeno cognato, proporcionando assim ao sistema imunológico uma “memória” contra infecções passadas. As células de memória pode ser CD4 + ou CD8+. As células T de memória expressam tipicamente a proteína da superfície celular CD45RO.
[000142] As células T reguladoras (células Treg), anteriormente conhecidas como células T supressoras, são cruciais para a manutenção da tolerância imunológica. Seu principal papel é desligar a imunidade mediada por células T no final de uma reação imune e suprimir células T autorreativas que escaparam do processo de seleção negativa no timo. Duas classes principais de células Treg CD4+ foram descritas - células Treg que ocorrem naturalmente e células Treg adaptativas.
[000143] As células T exterminadoras naturais (NKT) (que não devem ser confundidas com as células exterminadoras naturais (NK))
fazem a ponte do sistema imunológico adaptativo com o sistema imunológico inato. Ao contrário das células T convencionais, que reconhecem antígenos peptídicos apresentados pelas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), as células NKT reconhecem o antígeno glicolipídico apresentado por uma molécula chamada CD1d.
[000144] Em algumas modalidades, as células T compreendem uma mistura de células CD4+. Em outras modalidades, as células T são enriquecidas para um ou mais subconjuntos com base na expressão da superfície celular. Por exemplo, em alguns casos, o T compreende são linfócitos T CD8+ citotóxicos. Em algumas modalidades, as células T compreendem células T γδ, que possuem um receptor de célula T distinto (TCR) com uma cadeia γ e uma cadeia δ em vez de cadeias α e β.
[000145] As células exterminadoras naturais (NK) são linfócitos granulares CD56+CD3- grandes que podem matar células infectadas e transformadas por vírus, e constituem um subconjunto celular crítico do sistema imunológico inato (Godfrey J, et al. Leuk Lymphoma 2012 53: 1.666 a 1.676). Ao contrário dos linfócitos T CD8+ citotóxicos, as células NK lançam citotoxicidade contra células tumorais sem a necessidade de sensibilização prévia, e também podem erradicar células negativas para MHC-I (Narni-Mancinelli E, et al. Int Immunol 2011 23: 427 a 431). As células NK são células efetoras mais seguras, pois podem evitar as complicações potencialmente letais das tempestades de citocinas (Morgan RA, et al. Mol Ther 2010 18: 843 a 851), síndrome de lise tumoral (Porter DL, et al. N Engl J Med 2011 365: 725 a 733) e efeitos alvejados fora do tumor. Embora as células NK tenham um papel bem conhecido como exterminadoras de células cancerígenas, e o comprometimento das células NK tenha sido extensivamente documentado como crucial para a progressão de MM (Godfrey J, et al. Leuk Lymphoma 2012 53: 1.666 a 1.676; Fauriat C, et al. Leukemia 2006 20: 732 a 733), o meio pelo qual se pode aprimorar a atividade anti-MM mediada por células NK foi amplamente inexplorado antes dos CARs divulgados.
[000146] As doenças linfoproliferativas induzidas pelo vírus Epstein-Barr (EBV) (EBV-LPDs) são uma causa significativa de morbidade e mortalidade dos receptores de transplante alogênico de células hematopoiéticas (HCT), particularmente naqueles que receberam certos Abs reativos de células T para prevenir ou tratar GVHD. A profilaxia e o tratamento pela transferência adotiva de células T específicas de EBV e a subsequente restauração da imunidade a longo prazo contra a linfoproliferação associada ao EBV proporcionaram resultados positivos no tratamento dessa complicação uniformemente fatal da transferência da medula óssea. Por conseguinte, em algumas modalidades, as células efetoras imunológicas divulgadas são linfócitos T citotóxicos específicos de EBV alogênicas ou autólogas (CTLs). Por exemplo, isso pode envolver o isolamento de PBMCs de um doador autólogo ou alogênico e o seu enriquecimento para células T pela depleção de monócitos e células NK. Por exemplo, o doador pode ser um doador soropositivo para EBV. Estas células T podem então ser estimuladas com linfócitos autólogos soropostivos para EBV ou transformados. Os antígenos EBV incluem proteína de membrana latente (LMP) e proteínas do antígeno nuclear EBV (EBNA), como LMP-1, LMP-2A e LMP-2B e EBNA-1, EBNA-2, EBNA-3A, EBNA-3B, EBNA-3C e EBNA-LP. Esses métodos são descritos, por exemplo, em Barker et al., Blood 2010 116 (23):
5.045 a 5.049; Doubrovina et al., Blood 2012 119 (11): 2.644 a 2.656; Koehne et al. Blood 2002 99 (5): 1.730 a 1.740; e Smith et al. Cancer Res 2012 72 (5): 1.116 a 1.125, que são incorporados por referência a esses ensinamentos.
[000147] As células efetoras imunológicas que expressam os CARs divulgados podem provocar uma resposta imunológica antitumoral contra células cancerígenas que expressam CLEC12A. A resposta imunológica antitumoral desencadeada pelas células efetoras imunológicas modificadas por CAR divulgadas pode ser uma resposta imunológica ativa ou passiva. Além disso, a resposta imunológica mediada por CAR pode ser parte de uma abordagem de imunoterapia adotiva na qual as células efetoras imunológicas modificadas por CAR induzem uma resposta imunológica específica para CLEC12A.
[000148] A transferência adotiva de células efetoras imunológicas que expressam receptores quiméricos de antígeno é um terapêutico anticâncer promissor. Após a coleta das células efetoras imunológicas de um paciente, as células podem ser geneticamente modificadas para expressar os CARs específicos de CLEC12A divulgados, e depois infundidas de volta no paciente.
[000149] As células efetoras imunológicas modificadas por CAR divulgadas podem ser administradas sozinhas ou como uma composição farmacêutica em combinação com diluentes e/ou com outros componentes, como IL-2, IL-15 ou outras citocinas ou populações de células. De maneira breve, as composições farmacêuticas podem compreender a população de células alvo conforme descrito neste documento, em combinação com um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmacêutica ou fisiologicamente aceitáveis. Essas composições podem compreender tampões tais como solução salina tamponada neutra, solução salina tamponada com fosfato e seus semelhantes; carboidratos tais como glicose, manose, sacarose ou dextranos, manitol; proteínas; polipeptídeos ou aminoácidos tais como glicina; antioxidantes; agentes quelantes tais como EDTA ou glutationa; adjuvantes (por exemplo, hidróxido de alumínio); e conservantes. As composições para uso nos métodos divulgados estão, em algumas modalidades, formuladas para administração intravenosa. As composições farmacêuticas podem ser administradas de qualquer maneira apropriada para tratar de MM. A quantidade e frequência de administração serão determinadas por fatores tais como a condição do paciente e a gravidade da doença do paciente, embora dosagens apropriadas possam ser determinadas por ensaios clínicos.
[000150] Quando "uma quantidade imunologicamente eficaz", "uma quantidade antitumoral eficaz", "uma quantidade inibidora de tumor eficaz" ou "quantidade terapêutica" é indicada, a quantidade exata das composições da presente invenção a ser administrada pode ser determinada por um médico, levando em conta as diferenças individuais de idade, peso, tamanho do tumor, dimensão da infecção ou metástase e condição do paciente (sujeito). Pode-se dizer, de maneira geral, que uma composição farmacêutica que compreende as células T descritas neste documento podem ser administradas a uma dosagem de 104 a 109 células/kg de peso corporal, como 105 a 106 células/kg de peso corporal, incluindo todos os valores inteiros dentro dessas faixas. As composições de células T também podem ser administradas várias vezes a essas dosagens. As células podem ser administradas usando-se técnicas de infusão que são comumente conhecidas na imunoterapia (ver, por exemplo, Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1.676, 1988. A dosagem e regime de tratamento ideais para um paciente específico podem ser prontamente determinados pelos versados na técnica da medicina monitorando o paciente em busca de sinais da doença e ajustando o tratamento de acordo.
[000151] Em certas modalidades, pode ser desejável administrar células T ativadas a um sujeito e, em seguida, retirar sangue novamente (ou realizar uma aférese), ativar células T a partir do mesmo de acordo com os métodos divulgados e reinfundir com essas células ativadas e células T expandidas no paciente. Esse processo pode ser realizado várias vezes a cada poucas semanas. Em certas modalidades, as células T podem ser ativadas a partir de amostras de sangue de 10 cc a 400 cc. Em certas modalidades, as células T são ativadas a partir de coleta de sangue de 20 cc, 30 cc, 40 cc, 50 cc, 60 cc, 70 cc, 80 cc, 90 cc ou 100 cc. O uso desse protocolo de coleta múltipla de sangue/reinfusão múltipla pode servir para selecionar determinadas populações de células T.
[000152] A administração das composições divulgadas pode ser realizada de qualquer maneira conveniente, incluindo por inalação por injeção, transfusão ou implantação. As composições descritas neste documento podem ser administradas a um paciente por via subcutânea, intradérmica, intratumoral, intranodal, intramedular, intramuscular, por injeção intravenosa
(i.v.) ou por via intraperitoneal. Em algumas modalidades, as composições divulgadas são administradas a um paciente por injeção intradérmica ou subcutânea. Em algumas modalidades, as composições divulgadas são administradas por via injeção i.v. As composições também podem ser injetadas diretamente em um tumor, linfonodo ou local de infecção.
[000153] Em certas modalidades, as células efetoras imunológicas modificadas por CAR divulgadas são administradas a um paciente em conjunto com (por exemplo, antes, simultaneamente ou após) qualquer número de modalidades de tratamento relevantes, incluindo, mas não se limitando a, talidomida, dexametasona, bortezomibe e lenalidomida. Em outras modalidades, as células efetoras imunológicas modificadas por CAR podem ser usadas em combinação com quimioterapia, radiação, agentes imunossupressores, tais como cicloesporina, azatioprina, metotrexato, micofenolato e FK506, anticorpos ou outros agentes imunoablativos, tais como CAM PATH, anticorpos anti-CD3 ou outras terapias com anticorpo, citoxina, fludaribina, cicloesporina, FK506, rapamicina, ácido micofenólico, esteroides, FR901228, citocinas e irradiação. Em algumas modalidades, as células efetoras imunológicas modificadas por CAR são administradas a um paciente junto com (por exemplo, antes de, simultaneamente a ou depois de) um transplante de medula óssea, terapia ablativa com células T usando-se agentes de quimioterapia, tais como fludarabina, terapia de radiação por feixes externos (XRT), ciclofosfamida ou anticorpos, tais como OKT3 ou CAMPATH. Em outra modalidade, as composições celulares da presente invenção são administradas após uma terapia ablativa com células B, tais como agentes que reagem com CD20, por exemplo, Rituxan. Por exemplo, em algumas modalidades, os sujeitos podem ser submetidos a tratamento padrão com alta dose de quimioterapia, seguida por transplante de células-tronco do sangue periférico. Em certas modalidades, após o transplante, os sujeitos recebem uma infusão de células imunológicas expandidas da presente invenção. Em uma modalidade adicional, células expandidas são administradas antes ou depois de uma cirurgia.
[000154] O câncer dos métodos divulgados pode ser qualquer célula que expresse CLEC12A em um sujeito submetido a crescimento, invasão ou metástase não regulados. Os cânceres que expressam CLEC12A incluem câncer de próstata, câncer de ovário, adenocarcinoma do pulmão, câncer de mama, câncer endometrial, câncer gástrico, câncer de cólon e câncer de pâncreas. O CLEC12A também foi encontrado em células Jurkat. Em alguns aspectos, o câncer é um câncer de vesícula biliar, adenocarcinoma exócrino ou adenocarcinoma apócrino. Em alguns casos, o câncer compreende síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide aguda ou leucemia bifenotípica.
[000155] Em alguns aspectos, o câncer pode ser qualquer neoplasia ou tumor para o qual a radioterapia é usada atualmente. Alternativamente, o câncer pode ser uma neoplasia ou tumor que não é suficientemente sensível à radioterapia que use métodos padrão. Assim, o câncer pode ser um tumor de sarcoma, linfoma, leucemia, carcinoma, blastoma ou célula germinativa. Uma lista representativa, mas não limitativa, de cânceres para os quais as composições divulgadas podem ser usadas para tratar inclui linfoma, linfoma de células B, linfoma de células T, micose fungoide, doença de Hodgkin, leucemia mieloide, câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer do sistema nervoso, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma espinocelulares de cabeça e pescoço, câncer de rim, cânceres de pulmão, como câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pulmão de células não pequenas, neuroblastoma/glioblastoma, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pele, câncer de fígado, melanoma, carcinomas espinocelulares da boca, garganta, laringe e pulmão, câncer endometrial, câncer cervical, carcinoma cervical, câncer de mama, câncer epitelial, câncer renal, câncer geniturinário, câncer pulmonar, carcinoma de esôfago, carcinoma de cabeça e pescoço, câncer de intestino grosso, cânceres hematopoiéticos; câncer de testículo; cânceres de cólon e reto, câncer de próstata e câncer pancreático.
[000156] Os CARs divulgados podem ser usados em combinação com qualquer composto, fração ou grupo que tenha um efeito citotóxico ou citostático. As frações de medicamento incluem agentes quimioterapêuticos, que podem funcionar como inibidores de microtubulina, inibidores de mitose, inibidores de topoisomerase ou intercaladores de DNA, e particularmente aqueles que são usados para terapia de câncer.
[000157] Os CARs divulgados podem ser usados em combinação com um inibidor de ponto de verificação. As duas vias de ponto de verificação inibitórias conhecidas envolvem sinalização através dos receptores citotóxicos do antígeno-4 de linfócitos T (CTLA-4) e morte programada 1 (PD-1). Essas proteínas são membros da família CD28-B7 de moléculas de cossinalização que desempenham papéis importantes em todos os estágios da função das células T. O receptor PD-1 (também conhecido como CD279) é expresso na superfície das células T ativadas. Seus aglutinantes PD-L1 (B7-H1; CD274) e PD-L2 (B7-DC; CD273) são expressos na superfície de APCs, como células dendríticas ou macrófagos. PD-L1 é o aglutinante predominante, enquanto PD-L2 tem um padrão de expressão muito mais restrito. Quando os aglutinantes se ligam ao PD-1, um sinal inibitório é transmitido para a célula T, o que reduz a produção de citocinas e suprime a proliferação de células T. Os inibidores de ponto de verificação incluem, entre outros, anticorpos que bloqueiam PD-1 (Nivolumabe (BMS-936558 ou MDX1106), CT-011, MK-3475), PD-L1 (MDX-1105 (BMS-936559), MPDL3280A, MSB0010718C), PD-L2 (rHIgM12B7), CTLA-4 (Ipilimumabe (MDX-010), Tremelimumabe (CP-675,206)), IDO, B7-H3 (MGA271), B7-H4, TIM3, LAG-3 (BMS-986016).
[000158] Anticorpos monoclonais humanos para a morte programada 1 (PD-1) e métodos para tratamento de câncer com uso de anticorpos anti-PD-1 sozinhos ou em combinação com outros imunoterapêuticos são descritos na Patente US nº 8.008.449, que é incorporada por referência para esses anticorpos. Anticorpos anti-PD-1 e usos para o mesmo são descritos na Patente US nº 8.552.154, que é incorporada por referência para esses anticorpos. Um agente anticancerígeno que compreende anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-1 são descritos na Patente dos EUA no 8.617.546, que é incorporado por referência para esses anticorpos.
[000159] Em algumas modalidades, o inibidor de PDL1 compreende um anticorpo que se liga especificamente a PDL1, como BMS- 936559 (Bristol-Myers Squibb) ou MPDL3280A (Roche). Em algumas modalidades, o inibidor de PD1 compreende um anticorpo que se liga especificamente a PD1, como lambrolizumabe (Merck), nivolumabe (Bristol- Myers Squibb) ou MEDI4736 (AstraZeneca). Anticorpos monoclonais humanos para PD-1 e métodos para tratamento de câncer com uso de anticorpos anti-PD- 1 sozinhos ou em combinação com outros imunoterapêuticos são descritos na Patente US nº 8.008.449, que é incorporada por referência para esses anticorpos. Anticorpos anti-PD-1 e usos para o mesmo são descritos na Patente US nº 8.552.154, que é incorporada por referência para esses anticorpos. Um agente anticancerígeno que compreende anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-1 são descritos na Patente dos EUA no 8.617.546, que é incorporado por referência para esses anticorpos.
[000160] Os CARs divulgados podem ser usados junto com outras imunoterapias de câncer. Existem dois tipos distintos de imunoterapia: a imunoterapia passiva usa componentes do sistema imunológico para direcionar a atividade citotóxica direcionada contra as células cancerígenas, sem necessariamente iniciar uma resposta imunológica no paciente, enquanto a imunoterapia ativa desencadeia ativamente uma resposta imunológica endógena. Estratégias passivas incluem o uso de anticorpos monoclonais (mAbs) produzidos pelas células B em resposta a um antígeno específico. O desenvolvimento da tecnologia de hibridoma na década de 1970 e a identificação de antígenos específicos para tumores permitiram o desenvolvimento farmacêutico de mAbs que poderiam atingir especificamente células tumorais alvejadas para destruição pelo sistema imunológico. Até agora, os mAbs têm sido a maior história de sucesso da imunoterapia; os três medicamentos anticâncer mais vendidos em 2012 foram os mAbs. Entre eles está o rituximabe
(Rituxan, Genentech), que se liga à proteína CD20, que é altamente expressa na superfície das neoplasias das células B, como o linfoma não Hodgkin (NHL). O rituximabe é aprovado pela FDA para o tratamento de NHL e leucemia linfocítica crônica (CLL) em combinação com quimioterapia. Outro mAb importante é o trastuzumabe (Herceptina; Genentech), que revolucionou o tratamento do câncer de mama positivo para HER2 (receptor 2 de fator de crescimento epidérmico humano), alvejando a expressão de HER2.
[000161] A geração de respostas ótimas das células T CD8 “exterminadoras” também requer a ativação do receptor de células T e a coestimulação, que pode ser fornecida através da ligação de membros da família de receptores do fator de necrose tumoral, incluindo OX40 (CD134) e 4-1BB (CD137). OX40 é de particular interesse, pois o tratamento com um mAb anti- OX40 ativador (agonista) aumenta a diferenciação de células T e a função citolítica, levando a uma imunidade antitumoral aumentada contra uma variedade de tumores.
[000162] Em algumas modalidades, esse agente terapêutico adicional pode ser selecionado a partir de um antimetabólito, como metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, fludarabina, 5- fluorouracila, decarbazina, hidroxiureia, asparaginase, gemcitabina ou cladribina.
[000163] Em algumas modalidades, um agente terapêutico adicional pode ser selecionado a partir de um agente alquilante, como mecloretamina, tioepa, clorambucila, melfalano, carmustina (BSNU), lomustina (CCNU), ciclofosfamida, bussulfano, dibromomanitol, estreptozotocina, dacarbazina (DTIC), procarbazina, mitomicina C, cisplatina e outros derivados da platina, como a carboplatina.
[000164] Em algumas modalidades, um agente terapêutico adicional pode ser selecionado a partir de um agente antimitótico, como taxanos, por exemplo docetaxel e paclitaxel e alcaloides da vinca, por exemplo vindesina, vincristina, vinblastina e vinorelbina.
[000165] Em algumas modalidades, esse agente terapêutico adicional pode ser selecionado a partir de um inibidor de topoisomerase, como topotecano ou irinotecano, ou um medicamento citostático, como etoposídeo e teniposídeo.
[000166] Em algumas modalidades, esse agente terapêutico adicional pode ser selecionado a partir de um inibidor do fator de crescimento, como um inibidor de ErbBl (EGFR) (como um anticorpo EGFR, por exemplo, zalutumumabe, cetuximabe, panitumumabe ou nimotuzumabe ou outros inibidores de EGFR, como gefitinibe ou erlotinibe), outro inibidor de ErbB2 (HER2/neu) (como um anticorpo HER2, por exemplo, trastuzumabe, trastuzumabe-DM l ou pertuzumabe) ou um inibidor de EGFR e HER2, como lapatinibe).
[000167] Em algumas modalidades, esse agente terapêutico adicional pode ser selecionado a partir de um inibidor de tirosina- quinase, como imatinibe (Glivec, Gleevec STI571) ou lapatinibe.
[000168] Portanto, em algumas modalidades, um anticorpo divulgado é usado em combinação com ofatumumabe, zanolimumabe, daratumumabe, ranibizumabe, nimotuzumabe, panitumumabe, hu806, daclizumabe (Zenapax), basiliximabe (Simulect), infliximabe (Remicade), adalimumabe (Humira), nadalimumabe (Tysabri), omalizumabe (Xolair), efalizumabe (Raptiva) e/ou rituximabe.
[000169] Em algumas modalidades, um agente terapêutico para uso em combinação com um CAR para tratamento dos distúrbios como descrito acima pode ser uma citocina anticancerígena, quimiocina anticancerígena ou uma combinação das mesmas. Exemplos de citocinas e fatores de crescimento adequados incluem IFNy, IL-2, IL-4, IL-6, IL- 7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-23, IL-24, IL-27, IL-28a, IL-28b, IL-29, KGF, IFNa (por exemplo, INFa2b), IFN, GM-CSF, CD40L, aglutinante de Flt3, fator de célula-tronco, ancestim e TNFa. As quimiocinas adequadas podem incluir quimiocinas negativas para Glu-Leu-Arg (ELR), como IP-10, MCP-3, MIG e SDF-
la das famílias de quimiocinas CXC e C-C humanas. As citocinas adequadas incluem derivados de citocinas, variantes de citocinas, fragmentos de citocinas e proteínas de fusão de citocinas.
[000170] Em algumas modalidades, um agente terapêutico para uso em combinação com um CAR para tratamento dos distúrbios, como descrito acima, pode ser um regulador de controle/apoptose do ciclo celular (ou "agente regulador"). Um regulador de controle/apoptose do ciclo celular pode incluir moléculas que alvejam e modulam reguladores de controle/apoptose do ciclo celular, como (i) cdc-25 (como NSC 663284), (ii) quinases dependentes de ciclina que superestimulam o ciclo celular (como flavopiridol (L868275, HMR1275), 7-hidroxistaurosporina (UCN-01, KW-2401) e roscovitina (R-roscovitina, CYC202)) e (iii) moduladores de telomerase (como BIBR1532, SOT-095, GRN163 e composições descritas, por exemplo, nos documentos US 6.440.735 e US 6.713.055). Exemplos não limitativos de moléculas que interferem nas vias apoptóticas incluem aglutinante indutor de apoptose relacionado a TNF (TRAIL)/aglutinante de apoptose-2 (Apo-2L), anticorpos que ativam receptores TRAIL, IFNs e Bcl-2 antissentido.
[000171] Em algumas modalidades, um agente terapêutico para uso em combinação com um CAR para tratamento dos distúrbios como descrito acima pode ser um agente regulador hormonal, como agentes úteis para terapia antiandrógeno e antiestrogênio. Exemplos desses agentes reguladores hormonais são tamoxifeno, idoxifeno, fulvestrante, droloxifeno, toremifeno, raloxifeno, dietilestilbestrol, etinilestradiol/estinila, um antiandrogênio (como flutaminde/eulexina), uma progestina (como caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona/provera, megestrol acepato/megace), um adrenocorticosteroide (como hidrocortisona, prednisona), hormônio liberador de hormônio luteinizante (e seus análogos e outros agonistas da LHRH, como buserelina e goserelina), um inibidor da aromatase (como anastrazol/arimidex, aminoglutetimida/citradeno, exemestano) ou um inibidor de hormônio (como octreotida/sandostatina).
[000172] Em algumas modalidades, um agente terapêutico para uso em combinação com um CAR para tratamento dos distúrbios como descrito acima pode ser um ácido nucleico anticâncer ou uma molécula de RNA inibidora de câncer.
[000173] A administração combinada, como descrito acima, pode ser simultânea, separada ou sequencial. Para administração simultânea, os agentes podem ser administrados como uma composição ou como composições separadas, conforme apropriado.
[000174] Em algumas modalidades, os CARs divulgados são administrados em combinação com radioterapia. A radioterapia pode compreender radiação ou a administração associada de radiofármacos a um paciente é fornecida. A fonte de radiação pode ser externa ou interna ao paciente que está sendo tratado (o tratamento com radiação pode, por exemplo, estar na forma de terapia de radiação por feixe externo (EBRT) ou braquiterapia (BT)). Os elementos radioativos que podem ser usados na prática de tais métodos incluem, por exemplo, rádio, césio-137, irídio-192, amerício-241, ouro- 198, cobalto-57, cobre-67, tecnécio-99, iodeto-123, iodeto-131 e índio-111.
[000175] Em algumas modalidades, os CARs divulgados são administrados em combinação com cirurgia.
[000176] As células T CAR podem ser projetadas de várias maneiras que aumentam a citotoxicidade e especificidade do tumor, evitam a imunossupressão do tumor, evitam a rejeição do hospedeiro e prolongam sua meia-vida terapêutica. Células T TRUCK (células T redirecionadas para o extermínio universal de citocinas), por exemplo, possuem um CAR, mas também são geneticamente modificadas para liberar citocinas, como IL-12, que promovem a morte de tumores. Como essas células são projetadas para liberar uma carga molecular após a ativação do CAR, uma vez localizada no ambiente do tumor, essas células T CAR também são chamadas de ‘CARs blindadas'. Várias citocinas como terapias contra o câncer estão sendo investigadas tanto pré-clinicamente quanto clinicamente, e também podem ser úteis quando incorporadas de maneira semelhante em uma forma de TRUCK da terapia T CAR.
Entre estes incluem IL-2, IL-3. IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, M-CSF, GM-CSF, IFN-α, IFN-γ, TNF-α, TRAIL, aglutinante de FLT3, linfotactina e TGF-β (Dranoff 2004). As células T CAR “autônomas” ou “orientadas” são geneticamente modificadas para expressar um receptor de quimiocina além do seu CAR.
Como certas quimiocinas podem ser reguladas positivamente em tumores, a incorporação de um receptor de quimiocinas auxilia no tráfico e infiltração de tumores pela célula T adotiva, aumentando assim a especificidade e a funcionalidade do T CAR (Moon 2011). As células T CAR universais também possuem um CAR, mas são geneticamente modificadas de modo a não expressar proteínas TCR (receptor de células T) endógenas ou proteínas de MHC (complexo principal de histocompatibilidade). A remoção dessas duas proteínas do repertório de sinalização da terapia de células T adotivas impede a doença do enxerto versus hospedeiro e a rejeição, respectivamente.
As células T CAR blindadas são adicionalmente nomeadas por sua capacidade de evitar a imunossupressão de tumores e a hipofunção de T CAR induzida por tumores.
Esses T CARs particulares possuem um CAR e podem ser geneticamente modificadas para não expressar inibidores de ponto de verificação.
Alternativamente, esses T CARs podem ser coadministrados com um anticorpo monoclonal (mAb) que bloqueia a sinalização do ponto de verificação.
A administração de um anticorpo anti-PDL1 restaurou significativamente a capacidade de extermínio de TILs CAR (linfócitos infiltrantes de tumor). Embora as vias de sinalização PD1-PDL1 e CTLA-4-CD80/CD86 tenham sido investigadas, é possível alvejar outras moléculas de sinalização de ponto de verificação imune no projeto de um T CAR blindado, incluindo LAG-3, Tim-3, IDO-1, 2B4 e KIR.
Outros inibidores intracelulares de TILs incluem fosfatases (SHP1), ubiquitina-ligases (isto é, cbl-b) e quinases (isto é, diacilglicerol quinase). Os T CARs blindados também podem ser geneticamente modificados para expressar proteínas ou receptores que os protegem ou os tornam resistentes aos efeitos de citocinas secretadas por tumores.
Por exemplo,
os CTLs (linfócitos T citotóxicos) transduzidos com a forma dupla negativa do receptor TGF-β são resistentes à imunossupressão pelo TGF-β secretado por linfoma. Essas células transduzidas apresentaram atividade antitumoral notavelmente aumentada in vivo quando comparadas às suas correspondentes de controle.
[000177] As células T CAR em tandem e duplas são únicas por possuírem dois domínios distintos de ligação ao antígeno. Um CAR em tandem contém dois domínios de ligação a antígeno sequenciais voltados para o ambiente extracelular, conectado aos domínios coestimulante e estimulante intracelulares. Um CAR duplo é geneticamente modificado de modo que um domínio de ligação ao antígeno extracelular seja conectado ao domínio coestimulante intracelular e um segundo domínio de ligação ao antígeno extracelular distinto seja conectado ao domínio estimulante intracelular. Como os domínios estimulante e coestimulante são divididos entre dois domínios de ligação ao antígeno separados, os CARs duplos também são chamados de "CARs divididos". Tanto nos projetos de CAR em tandem quanto nos duplos, a ligação de ambos os domínios de ligação ao antígeno é necessária para permitir a sinalização do circuito de CAR na célula T. Como esses dois projetos de CAR têm afinidades de ligação a antígenos diferentes e distintos, eles também são chamados de CARs "biespecíficos".
[000178] Uma preocupação primária com as células T CAR como uma forma de "terapêutico vivo" é sua manipulação in vivo e seus possíveis efeitos colaterais estimulantes do sistema imunológico. Para melhor controlar a terapia T CAR e prevenir efeitos colaterais indesejados, uma variedade de recursos foram geneticamente modificados, incluindo interruptores de desligamento, mecanismos de segurança e mecanismos de controle condicional. As células T CAR de autodestruição e marcadas/etiquetadas, por exemplo, são geneticamente modificadas para ter um “interruptor de desligamento” que promove a liberação da célula T que expressa CAR. Um T CAR de autodestruição contém um CAR, mas também é geneticamente modificado para expressar um gene suicida pró-apoptótico ou "gene de eliminação" indutível após a administração de uma molécula exógena.
Uma variedade de genes suicidas pode ser empregada para esse fim, incluindo HSV- TK (vírus da herpes simplex timidina quinase), Fas, iCasp9 (caspase induzível 9), CD20, MYC TAG e EGFR truncado (receptor do fator de crescimento endotelial). O HSK, por exemplo, converterá o pró-fármaco ganciclovir (GCV) em trifosfato de GCV que se incorpora ao DNA replicante, levando à morte celular.
O iCasp9 é uma proteína quimérica que contém componentes da proteína de ligação ao FK506 que liga a pequena molécula AP1903, levando à dimerização e apoptose da caspase 9. Uma célula T CAR marcada/etiquetada, no entanto, é aquela que possui um CAR, mas também é geneticamente modificada para expressar um marcador de seleção.
A administração de um mAb contra esse marcador de seleção promoverá a depuração da célula T CAR.
O EGFR truncado é um desses antígenos alvejáveis pelo mAb anti-EGFR, e a administração de cetuximabe trabalha para promover a eliminação da célula T CAR.
Os CARs criados para ter esses recursos também são chamados de sCARs para 'CARs comutáveis' e RCARs para 'CARs reguláveis'. Um "CAR de segurança", também conhecido como "CAR inibitório" (iCAR), é geneticamente modificado para expressar dois domínios de ligação ao antígeno.
Um desses domínios extracelulares é direcionado contra um antígeno relacionado ao tumor e ligado a um domínio coestimulante e estimulante intracelular.
O segundo domínio de ligação ao antígeno extracelular é específico para o tecido normal e está ligado a um domínio de ponto de verificação intracelular, como CTLA4, PD1 ou CD45. A incorporação de múltiplos domínios inibidores intracelulares no iCAR também é possível.
Algumas moléculas inibidoras que podem fornecer esses domínios inibitórios incluem B7-H1, B7-1, CD160, PIH, 2B4, CEACAM (CEACAM-1. CEACAM-3 e/ou CEACAM-5), LAG-3, TIGIT, BTLA, LAIR1 e TGFβ-R.
Na presença de tecido normal, a estimulação deste segundo domínio de ligação ao antígeno funcionará para inibir o CAR.
Deve-se notar que, devido a essa especificidade dupla de antígeno, os iCARs também são uma forma de células T CAR biespecíficas. A modificação genética de segurança de T CAR aprimora a especificidade da célula T CAR para o tecido tumoral e é vantajosa em situações em que certos tecidos normais podem expressar níveis muito baixos de um antígeno associado ao tumor, que levaria a efeitos fora do alvo com um CAR padrão (Morgan 2010). Uma célula T CAR condicional expressa um domínio de ligação ao antígeno extracelular conectado a um domínio coestimulante intracelular e um coestimulante intracelular separado. As sequências de domínio coestimulante e estimulante são geneticamente modificadas de tal maneira que, após administração de uma molécula exógena, as proteínas resultantes se juntam intracelularmente para completar o circuito de CAR. Dessa maneira, a ativação do T CAR pode ser modulada e, possivelmente, até 'ajustada' ou personalizada para um paciente específico. Semelhante a um projeto duplo de CAR, os domínios estimulante e coestimulante são fisicamente separados quando inativos no CAR condicional; por esse motivo, eles também são chamados de "CAR dividido".
[000179] Em algumas modalidades, dois ou mais desses recursos geneticamente modificados podem ser combinados para criar um T CAR multifuncional aprimorado. Por exemplo, é possível criar uma célula T CAR com projeto CAR duplo ou condicional que também libere citocinas como um TRUCK. Em algumas modalidades, uma célula T CAR duplamente condicional pode ser feita de modo que expresse dois CARs com dois domínios de ligação a antígeno separados contra dois antígenos de câncer distintos, cada um ligado aos seus respectivos domínios coestimulantes. O domínio coestimulante só se tornaria funcional com o domínio estimulante após a administração da molécula ativadora. Para que essa célula T CAR seja eficaz, o câncer deve expressar antígenos de câncer e a molécula ativadora deve ser administrada ao paciente; em que esse projeto incorpora recursos de células T CAR duplas e condicionais.
[000180] Tipicamente, as células T CAR são criadas usando-se células T a-β, no entanto, as células T γ-δ também podem ser usadas.
Em algumas modalidades, as construções, domínios e recursos geneticamente modificados de CAR descritos usados para gerar células T CAR poderiam similarmente ser empregados na geração de outros tipos de células imunológicas que expressam CAR, incluindo células NK (exterminadoras naturais), células B, mastócitos, fagócitos derivados de mieloides e células NKT. Alternativamente, uma célula que expressa o CAR pode ser criada para ter propriedades de células T e células NK. Em uma modalidade adicional, o transduzido com CARs pode ser autólogo ou alogênico.
[000181] Vários métodos diferentes para expressão de CAR podem ser utilizados, incluindo transdução retroviral (incluindo γ-retroviral), transdução lentiviral, transposon/transposases (sistemas Sleeping Beauty e PiggyBac) e expressão gênica mediada por transferência de RNA mensageiro. A edição de genes (inserção ou exclusão/interrupção de genes) também tornou- se de importância crescente no que diz respeito à possibilidade de modificar geneticamente células T CAR. Os sistemas CRISPR-Cas9, ZFN (nuclease de dedo de zinco) e TALEN (ativador de transcrição como nuclease efetora) são três métodos potenciais pelos quais as células T CAR podem ser geradas.
[000182] O termo "sequência de aminoácidos" refere-se a uma lista de abreviações, letras, caracteres ou palavras que representam resíduos de aminoácidos. As abreviações de aminoácidos usadas no presente documento são códigos convencionais de uma letra para os aminoácidos e são expressos da seguinte forma: A, alanina; B, asparagina ou ácido aspártico; C, cisteína; D ácido aspártico; E, glutamato, ácido glutâmico; F, fenilalanina; G, glicina; H histidina; I isoleucina; K, lisina; L, leucina; M, metionina; N, asparagina; P, prolina; Q, glutamina; R, arginina; S, serina; T, treonina; V, valina; W, triptofano; Y, tirosina; Z, glutamina ou ácido glutâmico.
[000183] O termo "anticorpo" refere-se a uma imunoglobulina, seus derivados que mantêm capacidade de ligação específica e proteínas com um domínio de ligação homólogo ou amplamente homólogo a um domínio de ligação à imunoglobulina. Essas proteínas podem ser derivadas de fontes naturais ou produzidas parcial ou totalmente sinteticamente. Um anticorpo pode ser monoclonal ou policlonal. O anticorpo pode ser um membro de qualquer classe de imunoglobulina de qualquer espécie, incluindo qualquer uma das classes humanas: IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. Em modalidades exemplificativas, os anticorpos usados com os métodos e composições aqui descritos são derivados da classe IgG. Além das moléculas de imunoglobulina intactas, também estão incluídos no termo "anticorpos" fragmentos ou polímeros dessas moléculas de imunoglobulina e versões humana ou humanizada de moléculas de imunoglobulina que se ligam seletivamente ao antígeno alvo.
[000184] O termo "fragmento de anticorpo" refere-se a qualquer derivado de um anticorpo que seja menor que o comprimento total. Em modalidades exemplificativas, o fragmento de anticorpo retém pelo menos uma porção significativa da capacidade de ligação específica do anticorpo de comprimento total. Exemplos de fragmentos de anticorpo incluem, mas não estão limitados a, fragmentos Fab, Fab', F(ab')2, scFv, Fv, diacorpo dsFv, Fc e Fd. O fragmento de anticorpo pode ser produzido por qualquer meio. Por exemplo, o fragmento de anticorpo pode ser produzido enzimática ou quimicamente por fragmentação de um anticorpo intacto, pode ser produzido de forma recombinante a partir de um gene que codifica a sequência de anticorpos parcial ou pode ser total ou parcialmente produzido sinteticamente. O fragmento de anticorpo pode opcionalmente ser um fragmento de anticorpo de cadeia única. Alternativamente, o fragmento pode compreender várias cadeias que estão ligadas entre si, por exemplo, por ligações dissulfeto. O fragmento também pode ser opcionalmente um complexo multimolecular. Um fragmento de anticorpo funcional compreenderá tipicamente pelo menos cerca de 50 aminoácidos e mais tipicamente compreenderá pelo menos cerca de 200 aminoácidos.
[000185] O termo "local de ligação ao antígeno" refere- se a uma região de um anticorpo que liga especificamente um epítopo a um antígeno.
[000186] O termo “aptâmero” refere-se a ácido oligonucleico ou moléculas de peptídeos que se ligam a uma molécula alvo específica. Essas moléculas são geralmente selecionadas a partir de um conjunto de sequências aleatórias. Os aptâmeros selecionados são capazes de adaptar estruturas terciárias únicas e reconhecer moléculas alvo com alta afinidade e especificidade. Um "aptâmero de ácido nucleico" é um ácido oligonucleico de DNA ou RNA que se liga a uma molécula alvo por meio de sua conformação e, assim, inibe ou suprime funções de tal molécula. Um aptâmero de ácido nucleico pode ser constituído por DNA, RNA ou uma combinação dos mesmos. Um “aptâmero peptídico” é uma molécula de proteína combinatória com uma sequência peptídica variável inserida em uma proteína de andaime constante. A identificação de aptâmeros peptídicos é tipicamente realizada sob condições rigorosas de di-híbridos de levedura, o que aumenta a probabilidade de os aptâmeros peptídicos selecionados serem expressos de forma estável e dobrados corretamente em um contexto intracelular.
[000187] O termo "carreador" significa um composto, composição, substância ou estrutura que, quando em combinação com um composto ou composição, ajuda ou facilita a preparação, armazenamento, administração, entrega, eficácia, seletividade ou qualquer outra característica do composto ou composição para o uso ou propósito pretendido. Por exemplo, um carreador pode ser selecionado para minimizar qualquer degradação do ingrediente ativo e minimizar quaisquer efeitos colaterais adversos no sujeito.
[000188] O termo "molécula quimérica" refere-se a uma única molécula criada pela união de duas ou mais moléculas que existem separadamente em seu estado nativo. A molécula quimérica única tem a funcionalidade desejada de todas as suas moléculas constituintes. Um tipo de moléculas quiméricas é uma proteína de fusão.
[000189] O termo "anticorpo geneticamente modificado" refere-se a uma molécula recombinante que compreende pelo menos um fragmento de anticorpo que compreende um local de ligação ao antígeno derivado do domínio variável da cadeia pesada e/ou cadeia leve de um anticorpo e pode opcionalmente compreender o todo ou parte dos domínios variáveis e/ou constantes de um anticorpo de qualquer uma das classes de Ig (por exemplo, IgA, IgD, IgE, IgG, IgM e IgY).
[000190] O termo "epítopo" refere-se à região de um antígeno ao qual um anticorpo se liga preferencial e especificamente. Um anticorpo monoclonal se liga preferencialmente a um único epítopo específico de uma molécula que pode ser definida molecularmente. Na presente invenção, múltiplos epítopos podem ser reconhecidos por um anticorpo multiespecífico.
[000191] O termo "proteína de fusão" refere-se a um polipeptídeo formado pela união de dois ou mais polipeptídeos através de uma ligação peptídica formada entre o terminal amino de um polipeptídeo e o terminal carboxila de outro polipeptídeo. A proteína de fusão pode ser formada pelo acoplamento químico dos polipeptídeos constituintes ou pode ser expressa como um polipeptídeo único a partir da sequência de ácido nucleico que codifica a proteína de fusão contígua única. Uma proteína de fusão de cadeia única é uma proteína de fusão que possui uma única estrutura principal polipeptídica contígua. As proteínas de fusão podem ser preparadas usando-se técnicas convencionais em biologia molecular para unir os dois genes de estrutura em um único ácido nucleico e, em seguida, expressar o ácido nucleico em uma célula hospedeira apropriada sob condições nas quais a proteína de fusão é produzida.
[000192] O termo "fragmento Fab" refere-se a um fragmento de um anticorpo que compreende um local de ligação ao antígeno gerado pela clivagem do anticorpo com a enzima papaína, que corta na região de dobradiça N-terminalmente à ligação dissulfeto da cadeia inter-H e gera dois fragmentos Fab a partir de uma molécula de anticorpo.
[000193] O termo "fragmento F(ab′)2" refere-se a um fragmento de um anticorpo que contém dois locais de ligação ao antígeno, gerados pela clivagem da molécula de anticorpo com a enzima pepsina, que corta na região de dobradiça C-terminalmente à ligação dissulfeto da cadeia inter-H.
[000194] O termo "fragmento Fc" refere-se ao fragmento de um anticorpo que compreende o domínio constante de sua cadeia pesada.
[000195] O termo "fragmento Fv" refere-se ao fragmento de um anticorpo que compreende os domínios variáveis de sua cadeia pesada e cadeia leve.
[000196] "Construção genética" refere-se a um ácido nucleico, como um vetor, plasmídeo, genoma viral ou semelhante, que inclui uma "sequência de codificação" para um polipeptídeo ou que é transcrevível para um RNA biologicamente ativo (por exemplo, antissentido, chamariz, ribozima, etc), pode ser transfectado para células, por exemplo, em certas modalidades, células de mamíferos, e podem causar expressão da sequência de codificação em células transfectadas com a construção. A construção genética pode incluir um ou mais elementos reguladores operacionalmente ligados à sequência de codificação, bem como sequências intrônicas, locais de poliadenilação, origens de replicação, genes marcadores, etc.
[000197] O termo "identidade" refere-se à identidade de sequência entre duas moléculas de ácido nucleico ou polipeptídeos. A identidade pode ser determinada comparando-se uma posição em cada sequência que possa ser alinhada para fins de comparação. Quando uma posição na sequência comparada é ocupada pela mesma base, então as moléculas são idênticas nessa posição. O grau de similaridade ou identidade entre o ácido nucleico ou as sequências de ácido nucleico se dá em função do número de nucleotídeos idênticos ou equivalentes em posições compartilhadas com as sequências de ácido nucleico. Vários algoritmos e/ou programas de alinhamento podem ser usados para calcular a identidade entre duas sequências, incluindo FASTA ou BLAST, que estão disponíveis como parte do pacote de análise de sequência GCG (University of Wisconsin, Madison, Wis.) e podem ser usadas com, por exemplo, configuração padrão. Por exemplo, são contemplados polipeptídeos com pelo menos 70%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 99% de identidade com polipeptídeos específicos aqui descritos, e que preferencialmente exibem substancialmente as mesmas funções, bem como polinucleotídeos que codificam esses polipeptídeos. Salvo indicação em contrário, uma pontuação de similaridade será baseada no uso do BLOSUM62. Quando o BLASTP é usado, a similaridade percentual é baseada na pontuação positiva do BLASTP e a identidade da sequência percentual é baseada na pontuação das identidades do BLASTP. “Identidades" de BLASTP mostra o número e a fração do total de resíduos nos pares de sequências de alta pontuação que são idênticos; e “Positivos” de BLASTP mostra o número e a fração de resíduos para os quais as pontuações de alinhamento têm valores positivos e são semelhantes entre si. As sequências de aminoácidos que possuem esses graus de identidade ou similaridade ou qualquer grau intermediário de identidade de similaridade com as sequências de aminoácidos aqui divulgadas são contempladas e abrangidas por esta divulgação. As sequências polinucleotídicas de polipeptídeos semelhantes são deduzidas usando-se o código genético e podem ser obtidas por meios convencionais, em particular por tradução reversa de sua sequência de aminoácidos usando-se o código genético.
[000198] O termo "ligante" é reconhecido na técnica e refere-se a uma molécula ou grupo de moléculas que conectam dois compostos, como dois polipeptídeos. O ligante pode ser constituído por uma única molécula de ligação ou pode compreender uma molécula de ligação e uma molécula espaçadora, destinada a separar a molécula de ligação e um composto por uma distância específica.
[000199] O termo "anticorpo multivalente" refere-se a um anticorpo ou anticorpo geneticamente modificado que compreende mais de um local de reconhecimento de antígeno. Por exemplo, um anticorpo "bivalente" possui dois locais de reconhecimento de antígeno, enquanto um anticorpo "tetravalente" possui quatro locais de reconhecimento de antígeno. Os termos "monoespecífico", "biespecífico", "triespecífico", “tetraespecífico" etc. referem-se ao número de diferentes especificidades do local de reconhecimento de antígeno (em oposição ao número de locais de reconhecimento de antígeno) presentes em um anticorpo multivalente. Por exemplo, todos os locais de reconhecimento de antígeno de um anticorpo "monoespecífico" se ligam ao mesmo epítopo. Um anticorpo "biespecífico" possui pelo menos um local de reconhecimento de antígeno que liga um primeiro epítopo e pelo menos um local de reconhecimento de antígeno que liga um segundo epítopo que é diferente do primeiro epítopo. Um anticorpo "multivalente monoespecífico" possui vários locais de reconhecimento de antígeno em que todos se ligam ao mesmo epítopo. Um anticorpo "multivalente biespecífico" possui vários locais de reconhecimento de antígeno, alguns dos quais se ligam a um primeiro epítopo e alguns dos quais se ligam a um segundo epítopo que é diferente do primeiro epítopo.
[000200] O termo "ácido nucleico" refere-se a uma molécula natural ou sintética que compreende um único nucleotídeo ou dois ou mais nucleotídeos ligados por um grupo fosfato na posição 3’ de um nucleotídeo na extremidade 5' de outro nucleotídeo. O ácido nucleico não é limitado pelo comprimento e, portanto, o ácido nucleico pode incluir ácido desoxirribonucleico (DNA) ou ácido ribonucleico (RNA).
[000201] O termo "operacionalmente ligado a" refere-se à relação funcional de um ácido nucleico com outra sequência de ácido nucleico. Promotores, intensificadores, locais de parada transcricionais e de tradução e outras sequências de sinal são exemplos de sequências de ácidos nucleicos operacionalmente ligadas a outras sequências. Por exemplo, a ligação operável do DNA a um elemento de controle transcricional refere-se à relação física e funcional entre o DNA e o promotor, de modo que a transcrição desse DNA é iniciada a partir do promotor por uma RNA polimerase que reconhece especificamente, se liga e transcreve o DNA.
[000202] Os termos "peptídeo", "proteína" e "polipeptídeo" são usados de forma intercambiável para se referir a uma molécula natural ou sintética que compreende dois ou mais aminoácidos ligados pelo grupo carboxila de um aminoácido ao grupo alfa-amino de outro.
[000203] O termo “farmaceuticamente aceitável” refere- se aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do âmbito do parecer médico minucioso, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outros problemas ou complicações em excesso, com uma razão risco-benefício razoável.
[000204] Os termos "fragmento polipeptídico" ou "fragmento", quando usados em referência a um polipeptídeo específico, referem-se a um polipeptídeo no qual os resíduos de aminoácidos são excluídos em comparação com o próprio polipeptídeo de referência, mas em que a sequência de aminoácidos restante é geralmente idêntica à do polipeptídeo de referência. Tais deleções podem ocorrer no terminal amino ou no terminal carbóxi do polipeptídeo de referência, ou alternativamente ambos. Os fragmentos têm tipicamente pelo menos cerca de 5, 6, 8 ou 10 aminoácidos de comprimento, pelo menos cerca de 14 aminoácidos de comprimento, pelo menos cerca de 20, 30, 40 ou 50 aminoácidos de comprimento, pelo menos cerca de 75 aminoácidos de comprimento ou pelo menos cerca de 100, 150, 200, 300, 500 ou mais aminoácidos de comprimento. Um fragmento pode reter uma ou mais das atividades biológicas do polipeptídeo de referência. Em várias modalidades, um fragmento pode compreender uma atividade enzimática e/ou um local de interação do polipeptídeo de referência. Em outra modalidade, um fragmento pode ter propriedades imunogênicas.
[000205] O termo "domínio proteico" refere-se a uma porção de uma proteína, porções de uma proteína ou uma proteína inteira que mostram integridade estrutural; esta determinação pode ser baseada na composição de aminoácidos de uma porção de uma proteína, porções de uma proteína ou toda a proteína.
[000206] O termo "fragmento variável de cadeia única ou scFv" refere-se a um fragmento Fv no qual o domínio da cadeia pesada e o domínio da cadeia leve estão ligados. Um ou mais fragmentos de scFv podem ser ligados a outros fragmentos de anticorpo (como o domínio constante de uma cadeia pesada ou de uma cadeia leve) para formar construções de anticorpos com um ou mais locais de reconhecimento de antígeno.
[000207] Um "espaçador", como aqui utilizado, refere- se a um peptídeo que une as proteínas que compreendem uma proteína de fusão. Geralmente, um espaçador não tem atividade biológica específica que não de unir as proteínas ou preservar alguma distância mínima ou outra relação espacial entre elas. No entanto, os aminoácidos constituintes de um espaçador podem ser selecionados para influenciar algumas propriedades da molécula, como dobra, carga líquida ou hidrofobicidade da molécula.
[000208] O termo "liga-se especificamente", como usado aqui, ao se referir a um polipeptídeo (incluindo anticorpos) ou receptor, refere-se a uma reação de ligação que é determinante da presença da proteína ou polipeptídeo ou receptor em uma população heterogênea de proteínas e outros produtos biológicos. Assim, sob condições designadas (por exemplo, condições de imunoensaio no caso de um anticorpo), um aglutinante ou anticorpo especificado "se liga especificamente" ao seu "alvo" específico (por exemplo, um anticorpo se liga especificamente a um antígeno endotelial) quando não se liga a uma quantidade significativa de outras proteínas presentes na amostra ou de outras proteínas com as quais o aglutinante ou anticorpo pode entrar em contato em um organismo. Geralmente, uma primeira molécula que "liga-se especificamente" a uma segunda molécula tem uma constante de afinidade (Ka) maior que cerca de 105 M-1 (por exemplo, 106 M-1, 107 M-1, 108 M- 1, 109 M-1, 1010 M-1, 1011 M-1 e 1012 M-1 ou mais) com essa segunda molécula.
[000209] O termo "entrega especificamente", conforme usado neste documento, refere-se à associação preferencial de uma molécula com uma célula ou tecido contendo uma molécula ou marcador alvo específicos e não a células ou tecidos que não possuem essa molécula alvo. É claro que é reconhecido que um certo grau de interação não específica pode ocorrer entre uma molécula e uma célula ou tecido não-alvo. No entanto, a entrega específica pode ser distinguida como mediada através do reconhecimento específico da molécula alvo. A administração tipicamente específica resulta em uma associação muito mais forte entre a molécula entregue e as células portadoras da molécula alvo do que entre a molécula entregue e as células que não possuem a molécula alvo.
[000210] O termo “sujeito” refere-se a qualquer indivíduo que é o alvo de administração ou tratamento. O sujeito pode ser um vertebrado, por exemplo, um mamífero. Portanto, o sujeito pode ser um paciente humano ou veterinário. O termo "paciente" refere-se a um sujeito sob tratamento de um clínico, por exemplo, médico.
[000211] O termo "terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade da composição utilizada é de quantidade suficiente para melhorar uma ou mais causas ou sintomas de uma doença ou distúrbio. Essa melhoria requer apenas uma redução ou alteração, não necessariamente eliminação.
[000212] Os termos "transformação" e "transfecção" significam a introdução de um ácido nucleico, por exemplo, um vetor de expressão, em uma célula receptora, incluindo a introdução de um ácido nucleico no DNA cromossômico da dita célula.
[000213] O termo "tratamento" refere-se ao tratamento médico de um paciente com a intenção de curar, melhorar, estabilizar ou prevenir uma doença, condição patológica ou distúrbio. Esse termo inclui tratamento ativo, isto é, tratamento direcionado especificamente para a melhoria de uma doença, condição patológica ou distúrbio, e também inclui tratamento causal, isto é, tratamento direcionado à remoção da causa da doença, condição patológica ou transtorno associada. Além disso, esse termo inclui tratamento paliativo, ou seja, tratamento destinado ao alívio dos sintomas, e não à cura da doença, condição patológica ou distúrbio; tratamento preventivo, isto é, tratamento direcionado a minimizar ou inibir parcial ou completamente o desenvolvimento da doença, condição patológica ou distúrbio associada; e tratamento de suporte, isto é, tratamento empregado para suplementar outra terapia específica direcionada à melhoria da doença, condição patológica ou distúrbio associada.
[000214] O termo "variante" refere-se a uma sequência de aminoácidos ou peptídeos que possui substituições conservadoras de aminoácidos, substituições não conservadoras de aminoácidos (ou seja, uma variante degenerada), substituições dentro da posição de oscilação de cada códon (isto é, DNA e RNA) que codifica um aminoácido, aminoácidos adicionados ao terminal C de um peptídeo ou um peptídeo com 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% de identidade de sequência a uma sequência de referência.
[000215] O termo "vetor" refere-se a uma sequência de ácido nucleico capaz de transportar para uma célula outro ácido nucleico ao qual a sequência do vetor foi ligada. O termo "vetor de expressão" inclui qualquer vetor (por exemplo, um cromossomo plasmídeo, cosmídeo ou de fago) contendo uma construção de gene em uma forma adequada para expressão por uma célula (por exemplo, ligado a um elemento de controle transcricional).
[000216] Várias modalidades da invenção foram descritas. Não obstante, deve-se compreender que é possível realizar várias modificações sem divergir do âmbito nem da essência da invenção. Sendo assim, outras modalidades encontram-se dentro do âmbito das reivindicações a seguir.
EXEMPLOS EXEMPLO 1: TRIAGEM DE HIBRIDOMA DE CLEC12A
[000217] Os hibridomas selecionados da triagem primária foram subclonados. As placas ELISA foram revestidas com antígeno
CLEC12A (Thermo Fisher, nº de catálogo 11896H07H50, lote nº LCL07JL0401) diluídas com DPBS (LONZA, nº de catálogo 17-512F, lote nº 0000615334) a 1 ug/ml à TA por 1 hora e depois bloqueadas com 1% de BSA/DPBS 100 μl/poço, temperatura ambiente por 1 hora. O sobrenadante dos hibridomas monoclonais foi então adicionado às placas revestidas (50 ul/poço). O anticorpo foi detectado usando-se Ig-HRP de cabra anticamundongo (1010-05), 1:4.000 em TBST, 50 ul/poço, temperatura ambiente por 45 minutos, seguido por ABTs/H2O2 por 10 minutos. Os clones 1F3, 1F8, 1G3, 2A10, 3F12, 4E3, 4E10, 5B2, 5F10, 6C7, 9A2, 11C7, 11H1 e 12D6 mostraram ligação positiva a CLEC12A.
[000218] As Figuras 1A a 1D mostram que células CHO que superexpressam CLEC12A (CHO-CLEC12A) foram usadas como células alvo. Os gamarretrovírus que expressam CARs anti-CLEC12A foram transduzidos em células T primárias isoladas de PBMCs saudáveis. A eficiência de transdução de cada CAR foi determinada por análise citométrica de fluxo da expressão de mCherry (Figuras 1A e 1B). As células positivas para CAR foram adicionadas às células alvo nas razões efetoras-alvo de 1:1 (Figura 1C) ou 1:5 (Figura 1D). UT = não transduzido, MFI = intensidade mediana de fluorescência.
[000219] As Figuras 2A a 2I mostram o imunofenótipo de CARs anti-CLEC12A. As células T saudáveis isoladas de PBMCs foram transduzidas com CARs anti-CLEC12A. Após 1 semana de cultura sem estimulação de antígeno, as células foram manchadas para CD3, CD4, CD8, PD1, CCR7 e CD45RA, e os dados foram coletados em um citômetro de fluxo. A eficiência da transdução foi determinada com base na expressão de mCherry (Figura 2A e 2B). As células T positivas para CAR vivas foram analisadas quanto à expressão de CD4, CD8 e PD1 (Figuras 2C a 2H). Os subconjuntos de células T também foram analisados com base na expressão de CCR7 e CD45RA (Figura 2I). EFF = efetora, EM = memória efetora, CM = memória central, N = virgem.
[000220] As Figuras 3A a 3F mostram imunofenótipo de CD4 e CD8 de CARs anti-CLEC12A. As células T CD4 e CD8 foram analisadas quanto à expressão de PD1 (Figuras 3A e 3B, 3D e 3E) e para subconjuntos de células T (Figuras 3C e 3F). EFF = efetora, EM = memória efetora, CM = memória central, N = virgem.
[000221] Salvo menção em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm os mesmos significados de conhecimento geral por parte dos versados na técnica a que pertence a presente invenção. As publicações citadas aqui e os materiais para os quais são citadas são especificamente incorporadas por referência.
[000222] Os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar, usando não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes às modalidades específicas da invenção aqui descritas. Tenciona-se que esses equivalentes sejam englobados pelas reivindicações a seguir.
Claims (23)
1. Polipeptídeo receptor de antígeno quimérico (CAR) caracterizado pelo fato de que compreende um domínio de ligação de antígeno CLEC12A, um domínio transmembrana, um domínio de sinalização intracelular e uma região de sinalização coestimulante.
2. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o domínio de ligação ao antígeno CLEC12A é um fragmento variável de cadeia única (scFv) de um anticorpo que se liga especificamente a CLEC12A.
3. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o scFv compreende um domínio pesado variável (VH) com sequências CDR1, CDR2 e CDR3 e um domínio leve variável (V L) com sequências CDR1, CDR2 e CDR3, em que a sequência CDR1 do domínio V H compreende a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 3; a sequência CDR2 do domínio VH compreende a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 6; a sequência CDR3 do domínio VH compreende a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 ou SEQ ID NO: 9; a sequência CDR1 do VL compreende a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 12; a sequência CDR2 do domínio VL compreende a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 13 ou SEQ ID NO: 14; e a sequência CDR3 do domínio VL compreende a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 15.
4. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a região de sinalização coestimulante compreende o domínio citoplásmico de uma molécula coestimulante selecionada a partir do grupo que consiste em CD27, CD28, 4- 1BB, OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, antígeno-1 associado à função linfocítica (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3 e um ligante que se liga especificamente a CD83, e qualquer combinação dos mesmos.
5. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o polipeptídeo é definido pela fórmula: SP-CLEC12A-HG-TM-CSR-ISD; ou SP-CLEC12A-HG-TM-ISD-CSR em que "SP" representa um peptídeo de sinal, em que "CLEC12A" representa uma região de ligação a CLEC12A, em que "HG" representa um domínio de dobradiça opcional, em que "TM" representa um domínio transmembrana, em que "CSR" representa uma região de sinalização coestimulante, em que “ISD” representa um domínio de sinalização intracelular, e em que "-" representa um ligante bivalente.
6. Polipeptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o domínio de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização de CD3 zeta (CD3ζ).
7. Sequência isolada de ácido nucleico caracterizada pelo fato de que codifica o polipeptídeo recombinante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
8. Vetor caracterizado pelo fato de que compreende a sequência isolada de ácido nucleico, de acordo com a reivindicação 7.
9. Célula caracterizada pelo fato de que compreende o vetor, de acordo com a reivindicação 8.
10. Célula, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que é selecionada a partir do grupo que consiste em uma célula αβT, célula γδT, uma célula exterminadora natural (NK), uma célula exterminadora natural T (NKT), uma célula B, uma célula linfoide inata (ILC), uma célula exterminadora induzida por citocina (CIK), um linfócito T citotóxico (CTL), uma célula exterminadora ativada por linfocina (LAK), uma célula T reguladora ou qualquer combinação das mesmas.
11. Célula, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a célula exibe uma imunidade antitumoral quando o domínio de ligação ao antígeno do CAR se liga a CLEC12A.
12. Célula caracterizada pelo fato de que compreende o polipeptídeo receptor de antígenos quiméricos (CAR), de acordo com a reivindicação 1.
13. Célula, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que é um linfócito citotóxico específico do vírus Epstein-Barr (EBV) autólogo ou alogênico.
14. Método para fornecer uma imunidade anticâncer em um sujeito com um câncer que expressa CLEC12A, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de uma célula efetora imunológica geneticamente modificada para expressar o polipeptídeo CAR, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, proporcionando assim uma imunidade antitumoral no mamífero.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a célula efetora imunológica é selecionada a partir do grupo que consiste em uma célula T, uma célula exterminadora natural (NK), um linfócito T citotóxico (CTL) e uma célula T reguladora.
16. Método, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que a célula efetora imunológica é um linfócito citotóxico específico do vírus Epstein-Barr (EBV) autólogo ou alogênico.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração a um sujeito de um inibidor de ponto de verificação.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ponto de verificação compreende um anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1, anticorpo anti-CTLA-4 ou uma combinação dos mesmos.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizado pelo fato de que o câncer compreende síndromes mielodisplásicas, leucemia mieloide aguda ou leucemia bi-fenotípica.
20. Polipeptídeo de fusão caracterizado pelo fato de que compreende a seguinte fórmula: VLI - VHI - VLT - VHT, VLT - VHT - VLI - VHI, VHT - VLT - VHI - VLI, VHI - VLI - VHT - VLT, VLI - VHI - VHT - VLT, VLT - VHT - VHI - VLI, em que “VLI” é uma cadeia leve variável de domínio específico para um antígeno de células imunológicas; em que "VHT" é uma cadeia pesada variável de domínio específico para CLEC12A; em que “VLT” é uma cadeia leve variável de domínio específico para CLEC12A; em que “VHI” é uma cadeia pesada variável de domínio específico para o antígeno de células imunológicas; em que "-" consiste em um ligante peptídico ou uma ligação peptídica.
21. Polipeptídeo de fusão, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o antígeno da célula imunológica é CD3.
22. Polipeptídeo de fusão, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que o VHT compreende as sequências CDR1, CDR2 e CDR3 e o VLT compreende as sequências CDR1, CDR2 e CDR3,
em que a sequência CDR1 do domínio VH compreende a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 3; a sequência CDR2 do domínio VH compreende a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 ou SEQ ID NO: 6; a sequência CDR3 do domínio V H compreende a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 ou SEQ ID NO: 9; a sequência CDR1 do VL compreende a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 12; a sequência CDR2 do domínio V L compreende a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 13 ou SEQ ID NO: 14; e a sequência CDR3 do domínio VL compreende a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 15.
23. Método para tratar câncer em um sujeito caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um polipeptídeo de fusão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, em um carreador farmaceuticamente aceitável.
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