BR112020013679A2 - anticorpos de fator antitecidual, conjugados anticorpo-fármaco e métodos relacionados - Google Patents

anticorpos de fator antitecidual, conjugados anticorpo-fármaco e métodos relacionados Download PDF

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Abstract

Trata-se de anticorpos que se ligam especificamente ao fato tecidual humano (TF), conjugados anticorpo-fármaco (ADCs) anti-TF e composições compreendendo os anticorpos ou ADCs. São fornecidos também, no presente documento, métodos para produzir e usar os anticorpos ou ADCs, tais como métodos terapêuticos e de diagnóstico.

Claims (503)

REIVINDICAÇÕES
1. Anticorpo humano isolado que se liga ao domínio extracelular do Fator Tecidual humano (TF), caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FVIIa humano.
2. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 0, caracterizado pelo fato de que (1) o anticorpo isolado não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA) em comparação com um anticorpo de referência compreendendo uma sequência V H da SEQ ID NO:821 e uma sequência VL da SEQ ID NO:822, e em que (2) a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
3. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 0 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:779; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:780; uma VH-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:781; uma VL-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:782; uma VL-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:783; e uma VL-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:784.
4. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 3, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:872; uma VH- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:873; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:874; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:875; uma VL-
CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:876; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:877.
5. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 3, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:878; uma VH- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:879; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:880; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:881; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:882; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:883.
6. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 0, caracterizado pelo fato de que o anticorpo isolado não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA) em comparação com um anticorpo de referência compreendendo uma sequência V H da SEQ ID NO:821 e uma sequência VL da SEQ ID NO:822.
7. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 0, caracterizado pelo fato de que o anticorpo não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA).
8. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o anticorpo não reduz o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo.
9. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o anticorpo não aumenta o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo.
10. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que o anticorpo não diminui o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo.
11. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina
(TGA).
12. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o anticorpo mantém o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo.
13. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o anticorpo mantém o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo.
14. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que o anticorpo preserva o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo.
15. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano.
16. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa.
17. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa humano.
18. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA), permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA), se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano, não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa, e não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa.
19. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA), não diminui o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo, permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA), preserva o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo, se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano, não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa, e não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa.
20. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA), não reduz o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo, não aumenta o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo, não diminui o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo, permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA), mantém o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo, mantém o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo, preserva o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo, se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano, não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa, e não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa.
21. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa.
22. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
23. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K149N.
24. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 68 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
25. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a mutação no resíduo de aminoácido 68 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K68N.
26. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF variante compreendendo mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
27. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que as mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e
197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 são N171H e T197K.
28. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 1-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 1-76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
29. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 39-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 38-76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
30. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 94-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 99-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
31. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 146-158 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 151-163 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
32. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-219 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-224 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
33. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-189 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-194 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
34. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos
159-174 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-179 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
35. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 167-174 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 172-179 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
36. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF de rato com os resíduos de aminoácidos 141-194 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF humano 136-189 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
37. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 68 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 1-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 1-76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 39-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 38-76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 94-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 99-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 146-158 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 151-163 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; e em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF de rato com os resíduos de aminoácidos 141-194 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF humano 136-189 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas
38. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K149N; e em que a mutação no resíduo de aminoácido 68 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K68N.
39. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 68 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF variante compreendendo mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 1-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 1-76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810;
em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 39-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 38-76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 94-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 99-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 146-158 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 151-163 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-219 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-224 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-189 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-194 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-174 da sequência mostrada na SEQ
ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-179 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 167-174 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 172-179 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; e em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF de rato com os resíduos de aminoácidos 141-194 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF humano 136-189 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
40. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K149N; em que a mutação no resíduo de aminoácido 68 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K68N; e em que as mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 são N171H e T197K.
41. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao TF de cinomolgo.
42. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao TF de camundongo.
43. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao TF de coelho.
44. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao TF de porco.
45. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo reduz o tamanho de lesão num modelo de neovascularização coroidal suíno (CNV).
46. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); e (b) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
47. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que as mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 são N171H e T197K.
48. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); e (b) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
49. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que as mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 são N171H e T197K.
50. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; e (c) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
51. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que a mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K149N; e as mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 são N171H e T197K.
52. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; e (c) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
53. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K149N; e as mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 são N171H e T197K.
54. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) se liga ao TF de cinomolgo; (c) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; e (d) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
55. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que a mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K149N; e as mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 são N171H e T197K.
56. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) se liga ao TF de cinomolgo; (c) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; e (d) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
57. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que a mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K149N; e as mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 são N171H e T197K.
58. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (c) se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano; (d) não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa; (e) não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa; (f) inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa; (g) se liga ao TF de cinomolgo; (h) se liga ao TF de camundongo; e (i) se liga ao TF de coelho.
59. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) não diminui o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (c) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (d) preserva o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (e) se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano; (f) não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa; (g) não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa; (h) inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa; (i) se liga ao TF de cinomolgo; (j) se liga ao TF de camundongo; e (k) se liga ao TF de coelho.
60. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) não reduz o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico
IIa) em comparação com um controle de isotipo; (c) não aumenta o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo; (d) não diminui o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (e) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (f) mantém o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo; (g) mantém o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo; (h) preserva o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (i) se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano; (j) não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa; (k) não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa; (l) inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa; (m) se liga ao TF de cinomolgo; (n) se liga ao TF de camundongo; e (o) se liga ao TF de coelho.
61. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (c) se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano;
(d) não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa; (e) não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa; (f) inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa; (g) se liga ao TF de cinomolgo; (h) se liga ao TF de camundongo; (i) se liga ao TF de coelho; (j) se liga ao TF de porco; e (k) reduz o tamanho de lesão num modelo de neovascularização coroidal suíno (CNV).
62. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) não diminui o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (c) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (d) preserva o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (e) se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano; (f) não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa; (g) não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa; (h) inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa; (i) se liga ao TF de cinomolgo; (j) se liga ao TF de camundongo; (k) se liga ao TF de coelho; (l) se liga ao TF de porco; e (m) reduz o tamanho de lesão num modelo de neovascularização coroidal suíno (CNV).
63. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) não reduz o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo; (c) não aumenta o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo; (d) não diminui o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (e) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (f) mantém o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo; (g) mantém o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo; (h) preserva o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (i) se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano; (j) não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa; (k) não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa; (l) inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa; (m) se liga ao TF de cinomolgo; (n) se liga ao TF de camundongo; (o) se liga ao TF de coelho; (p) se liga ao TF de porco; e (q) reduz o tamanho de lesão num modelo de neovascularização coroidal suíno (CNV).
64. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) não reduz o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo; (c) não aumenta o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo; (d) não diminui o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (e) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (f) mantém o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo; (g) mantém o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo; (h) preserva o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (i) se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano; (j) não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa; (k) não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa; (l) inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa; (m) se liga ao TF de cinomolgo; (n) se liga ao TF de camundongo; (o) se liga ao TF de coelho; (p) se liga ao TF de porco; (q) reduz o tamanho de lesão num modelo de neovascularização coroidal suíno (CNV);
(r) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (s) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 68 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (t) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF variante compreendendo mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (u) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 1-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 1-76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (v) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 39-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 38-76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (w) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 94-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 99-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (x) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 146-158 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 151-163 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (y) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-219 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-224 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (z) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-189 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-194 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (aa) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-174 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-179 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (bb) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 167-174 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 172-179 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; e (cc) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF de rato com os resíduos de aminoácidos 141-194 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF humano 136-189 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
65. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) não reduz o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo; (c) não aumenta o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo; (d) não diminui o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (e) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (f) mantém o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo; (g) mantém o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo; (h) preserva o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (i) se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano; (j) não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa; (k) não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa; (l) inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa; (m) se liga ao TF de cinomolgo; (n) se liga ao TF de camundongo; (o) se liga ao TF de coelho; (p) se liga ao TF de porco; (q) reduz o tamanho de lesão num modelo de neovascularização coroidal suíno (CNV); (r) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação K149N da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (s) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação K68N da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (t) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF variante compreendendo as mutações N171H e T197K da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (u) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 1-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 1-76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (v) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 39-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 38-76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (w) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 94-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 99-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (x) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 146-158 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 151-163 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (y) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-219 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-224 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (z) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-189 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-194 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (aa) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-174 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-179 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (bb) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 167-174 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 172-179 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; e (cc) em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF de rato com os resíduos de aminoácidos 141-194 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF humano 136-189 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
66. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compete pela ligação ao TF humano com o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, o anticorpo designado 25G9, o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado
43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
67. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compete pela ligação ao TF humano com o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, ou o anticorpo designado 25G9.
68. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compete pela ligação ao TF humano com o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
69. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao mesmo epítopo de TF humano ligado pelo anticorpo designado 25A, pelo anticorpo designado 25A3, pelo anticorpo designado 25A5, pelo anticorpo designado 25A5- T, pelo anticorpo designado 25G, pelo anticorpo designado 25G1, pelo anticorpo designado 25G9, pelo anticorpo designado 43B, pelo anticorpo designado 43B1, pelo anticorpo designado 43B7, pelo anticorpo designado 43D, pelo anticorpo designado 43D7, pelo anticorpo designado 43D8, pelo anticorpo designado 43E, ou pelo anticorpo designado 43Ea.
70. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao mesmo epítopo de TF humano ligado pelo anticorpo designado 25A, pelo anticorpo designado 25A3, pelo anticorpo designado 25A5, pelo anticorpo designado 25A5-T, pelo anticorpo designado 25G, pelo anticorpo designado 25G1, ou pelo anticorpo designado 25G9.
71. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao mesmo epítopo de TF humano ligado pelo anticorpo designado 43B, pelo anticorpo designado 43B1, pelo anticorpo designado 43B7, pelo anticorpo designado 43D, pelo anticorpo designado
43D7, pelo anticorpo designado 43D8, pelo anticorpo designado 43E, ou pelo anticorpo designado 43Ea.
72. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que compreende todas as três Regiões Determinantes de Complementaridade de cadeia pesada (CDRs) e todas as três CDRs de cadeia leve dentre: o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, o anticorpo designado 25G9, o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
73. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que as três CDRs de cadeia pesada e as três CDRs de cadeia leve são determinadas usando numeração de Kabat, Chothia, AbM, Contact ou IMGT.
74. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que compreende todas as três Regiões Determinantes de Complementaridade de cadeia pesada (CDRs) e todas as três CDRs de cadeia leve dentre: o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, ou o anticorpo designado 25G9.
75. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que compreende todas as três Regiões Determinantes de Complementaridade de cadeia pesada (CDRs) e todas as três CDRs de cadeia leve dentre: o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
76. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25A.
77. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25A3.
78. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25A5.
79. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25A5- T.
80. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25G.
81. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25G1.
82. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25G9.
83. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43B.
84. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43B1.
85. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43B7.
86. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43D.
87. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 72 ou 73,
caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43D7.
88. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43D8.
89. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43E.
90. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43Ea.
91. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:113 e uma sequência VL da SEQ ID NO:114.
92. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:151 e uma sequência VL da SEQ ID NO:152.
93. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:189 e uma sequência VL da SEQ ID NO:190.
94. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:836 e uma sequência VL da SEQ ID NO:837.
95. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:227 e uma sequência VL da SEQ ID NO:228.
96. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:265 e uma sequência VL da SEQ ID NO:266.
97. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:303 e uma sequência VL da SEQ ID NO:304.
98. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:455 e uma sequência VL da SEQ ID NO:456.
99. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:493 e uma sequência VL da SEQ ID NO:494.
100. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:531 e uma sequência VL da SEQ ID NO:532.
101. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:569 e uma sequência VL da SEQ ID NO:570.
102. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:607 e uma sequência VL da SEQ ID NO:608.
103. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:645 e uma sequência VL da SEQ ID NO:646.
104. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:683 e uma sequência VL da SEQ ID NO:684.
105. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:721 e uma sequência VL da SEQ ID NO:722.
106. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:779; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:780; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:781; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:782; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:783; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:784.
107. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:872; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:873; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:874; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:875; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:876; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:877.
108. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:878; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:879; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:880; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:881; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:882; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:883.
109. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:797; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:798; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:799; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:800; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:801; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:802.
110. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:763 e uma sequência VL da SEQ ID NO:764.
111. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:868 e uma sequência VL da SEQ ID NO:869.
112. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:870 e uma sequência VL da SEQ ID NO:871.
113. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 73, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:769 e uma sequência VL da SEQ ID NO:770.
114. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, o anticorpo designado 25G9, o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
115. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, ou o anticorpo designado 25G9.
116. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
117. Anticorpo humano isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo consiste em: o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, o anticorpo designado 25G9, o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
118. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 117, caracterizado pelo fato de que o anticorpo consiste em: o anticorpo designado
25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, ou o anticorpo designado 25G9.
119. Anticorpo humano isolado, de acordo com a reivindicação 117, caracterizado pelo fato de que o anticorpo consiste em: o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
120. Anticorpo isolado caracterizado pelo fato de que compreende todas as três Regiões Determinantes de Complementaridade de cadeia pesada (CDRs) e todas as três CDRs de cadeia leve dentre: o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, o anticorpo designado 25G9, o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
121. Anticorpo isolado, de acordo com reivindicação 120, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é humano, humanizado ou quimérico.
122. Anticorpo isolado, de acordo com reivindicação 120 ou 121, caracterizado pelo fato de que as três CDRs de cadeia pesada e as três CDRs de cadeia leve são determinadas usando numeração de Kabat, Chothia, AbM, Contact ou IMGT.
123. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve dentre: o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, ou o anticorpo designado 25G9.
124. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25A.
125. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25A3.
126. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25A5.
127. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25A5-T.
128. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25G.
129. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25G1.
130. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25G9.
131. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve dentre: o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
132. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43B.
133. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43B1.
134. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43B7.
135. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43D.
136. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43D7.
137. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43D8.
138. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43E.
139. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43Ea.
140. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:113 e uma sequência VL da SEQ ID NO:114.
141. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:151 e uma sequência VL da SEQ ID NO:152.
142. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:189 e uma sequência VL da SEQ ID NO:190.
143. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:836 e uma sequência VL da SEQ ID NO:837.
144. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:227 e uma sequência VL da SEQ ID NO:228.
145. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:265 e uma sequência VL da SEQ ID NO:266.
146. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:303 e uma sequência VL da SEQ ID NO:304.
147. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:455 e uma sequência VL da SEQ ID NO:456.
148. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:493 e uma sequência VL da SEQ ID NO:494.
149. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:531 e uma sequência VL da SEQ ID NO:532.
150. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:569 e uma sequência VL da SEQ ID NO:570.
151. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:607 e uma sequência VL da SEQ ID NO:608.
152. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:645 e uma sequência VL da SEQ ID NO:646.
153. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:683 e uma sequência VL da SEQ ID NO:684.
154. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:721 e uma sequência VL da SEQ ID NO:722.
155. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:779; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:780; uma VH-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:781; uma VL-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:782; uma VL-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:783; e uma VL-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:784.
156. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:872; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:873; uma VH-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:874; uma VL-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:875; uma VL-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:876; e uma VL-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:877.
157. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:878; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:879; uma VH-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:880; uma VL-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:881; uma VL-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:882; e uma VL-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:883.
158. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:797; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:798; uma VH-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:799; uma VL-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:800; uma VL-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:801; e uma VL-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:802.
159. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:763 e uma sequência VL da SEQ ID NO:764.
160. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:868 e uma sequência VL da SEQ ID NO:869.
161. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:870 e uma sequência VL da SEQ ID NO:871.
162. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 122, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:769 e uma sequência VL da SEQ ID NO:770.
163. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 162, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, o anticorpo designado 25G9, o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
164. Anticorpo isolado, de acordo com a reivindicação 163, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, ou o anticorpo designado 25G9.
165. Anticorpo isolado, de acordo com a reivindicação 163, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
166. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 163, caracterizado pelo fato de que o anticorpo consiste em: o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, o anticorpo designado 25G9, o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
167. Anticorpo isolado, de acordo com a reivindicação 166, caracterizado pelo fato de que o anticorpo consiste em: o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, ou o anticorpo designado 25G9.
168. Anticorpo isolado, de acordo com a reivindicação 166, caracterizado pelo fato de que o anticorpo consiste em: o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
169. Anticorpo isolado caracterizado pelo fato de que compete pela ligação ao TF humano com: o anticorpo designado 1F, o anticorpo designado 1G, o anticorpo designado 29D, o anticorpo designado 29E, o anticorpo designado 39A, ou o anticorpo designado 54E.
170. Anticorpo isolado, de acordo com reivindicação 169, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é humano, humanizado ou quimérico.
171. Anticorpo isolado, de acordo com reivindicação 169 ou 170,
caracterizado pelo fato de que o anticorpo inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa.
172. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 171, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao TF de cinomolgo.
173. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 172, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 94-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 99-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
174. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 172, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 78-93 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 77-98 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
175. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 172, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 78-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 77-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
176. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 172, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 78-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 77-85 e 92-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
177. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 172, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 94-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 99-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; e em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 78-93 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 77-98 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
178. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 172, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 94-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 99-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 78-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 77-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; e em que a ligação entre o anticorpo isolado e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 78-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 77-85 e 92-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo isolado e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo isolado em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
179. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 178, caracterizado pelo fato de que compreende todas as três Regiões Determinantes de Complementaridade de cadeia pesada (CDRs) e todas as três CDRs de cadeia leve dentre: o anticorpo designado 1F, o anticorpo designado 1G, o anticorpo designado 29D, o anticorpo designado 29E, o anticorpo designado 39A, o anticorpo designado 43Ea, ou o anticorpo designado 54E.
180. Anticorpo isolado, de acordo com reivindicação 179, caracterizado pelo fato de que as três CDRs de cadeia pesada e as três CDRs de cadeia leve são determinadas usando numeração de Kabat, Chothia, AbM, Contact ou IMGT.
181. Anticorpo isolado, de acordo com reivindicação 179 ou 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 1F.
182. Anticorpo isolado, de acordo com reivindicação 179 ou 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 1G.
183. Anticorpo isolado, de acordo com reivindicação 179 ou 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 29D.
184. Anticorpo isolado, de acordo com reivindicação 179 ou 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 29E.
185. Anticorpo isolado, de acordo com reivindicação 179 ou 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 39A.
186. Anticorpo isolado, de acordo com reivindicação 179 ou 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 54E.
187. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:37 e uma sequência VL da SEQ ID NO:38.
188. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:75 e uma sequência VL da SEQ ID NO:76.
189. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:341 e uma sequência VL da SEQ ID NO:342.
190. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:379 e uma sequência VL da SEQ ID NO:380.
191. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:417 e uma sequência VL da SEQ ID NO:418.
192. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:759 e uma sequência VL da SEQ ID NO:760.
193. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:773; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:774; uma VH-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:775; uma VL-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:776; uma VL-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:777; e uma VL-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:778.
194. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:785; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:786; uma VH-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:787; uma VL-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:788; uma VL-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:789; e uma VL-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:790.
195. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:791; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:792; uma VH-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:793; uma VL-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:794; uma VL-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:795; e uma VL-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:796.
196. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:803; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:804; uma VH-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:805; uma VL-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:806; uma VL-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:807; e uma VL-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:808.
197. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:761 e uma sequência VL da SEQ ID NO:762.
198. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:765 e uma sequência VL da SEQ ID NO:766.
199. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:767 e uma sequência VL da SEQ ID NO:768.
200. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 180, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência V H da SEQ ID NO:771 e uma sequência VL da SEQ ID NO:772.
201. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 200, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: o anticorpo designado 1F, o anticorpo designado 1G, o anticorpo designado 29D, o anticorpo designado 29E, o anticorpo designado 39A, ou o anticorpo designado 54E.
202. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 169 a 201, caracterizado pelo fato de que o anticorpo consiste em: o anticorpo designado 1F, o anticorpo designado 1G, o anticorpo designado 29D, o anticorpo designado 29E, o anticorpo designado 39A, ou o anticorpo designado 54E.
203. Anticorpo isolado caracterizado pelo fato de que compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:773; uma VH- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:774; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:775; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:776; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:777; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:778.
204. Anticorpo isolado caracterizado pelo fato de que compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:779; uma VH- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:780; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:781; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:782; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:783; e uma VL-
CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:784.
205. Anticorpo isolado caracterizado pelo fato de que compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:785; uma VH- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:786; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:787; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:788; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:789; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:790.
206. Anticorpo isolado caracterizado pelo fato de que compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:791; uma VH- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:792; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:793; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:794; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:795; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:796.
207. Anticorpo isolado caracterizado pelo fato de que compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:797; uma VH- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:798; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:799; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:800; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:801; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:802.
208. Anticorpo isolado caracterizado pelo fato de que compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:803; uma VH- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:804; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:805; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:806; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:807; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:808.
209. Anticorpo isolado caracterizado pelo fato de que compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:872; uma VH- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:873; uma VH-
CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:874; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:875; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:876; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:877.
210. Anticorpo isolado caracterizado pelo fato de que compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:878; uma VH- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:879; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:880; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:881; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:882; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:883.
211. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao TF humano com uma KD menor ou igual a 50 nM, 10 nM, 5 nM, 1 nM, 0,5 nM ou 0,1 nM, conforme medido por um equipamento Octet QK384 ou ensaio Biacore.
212. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é um anticorpo monoclonal.
213. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é multiespecífico.
214. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é um Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, (scFv)2, molécula de anticorpo de cadeia única, anticorpo de domínio variável duplo, anticorpo de domínio variável único, anticorpo linear ou anticorpo de domínio V.
215. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende um arcabouço, opcionalmente em que o arcabouço é Fc, opcionalmente Fc humano.
216. Anticorpo isolado, de acordo com reivindicação 215, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma região constante de cadeia pesada de uma classe selecionada dentre IgG, IgA, IgD, IgE e IgM.
217. Anticorpo isolado, de acordo com reivindicação 216, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma região constante de cadeia pesada da classe IgG e uma subclasse selecionada dentre IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4.
218. Anticorpo isolado, de acordo com reivindicação 217, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma região constante de cadeia pesada de IgG1.
219. Anticorpo isolado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 215 a 218, caracterizado pelo fato de que o Fc compreende uma ou mais modificações, em que a uma ou mais modificações resultam em meia-vida aumentada, citotoxicidade celular dependente do anticorpo (ADCC), fagocitose celular dependente do anticorpo (ADCP), citotoxicidade dependente do complemento aumentada (CDC), ou função efetora diminuída, em comparação com o Fc sem a uma ou mais modificações.
220. Anticorpo isolado caracterizado pelo fato de que compete pela ligação ao TF humano com o anticorpo, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima.
221. Anticorpo isolado caracterizado pelo fato de que se liga ao epítopo de TF humano ligado pelo anticorpo, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima.
222. Polinucleotídeo isolado ou conjunto de polinucleotídeos caracterizado pelo fato de que codifica o anticorpo, de acordo com qualquer uma das reivindicações acima, uma VH do mesmo, uma VL do mesmo, uma cadeia leve do mesmo, uma cadeia pesada do mesmo, ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo.
223. Vetor ou conjunto de vetores caracterizado pelo fato de que compreende o polinucleotídeo ou conjunto de polinucleotídeos, de acordo com a reivindicação 222.
224. Célula hospedeira caracterizada pelo fato de que compreende o polinucleotídeo ou conjunto de polinucleotídeos, de acordo com a reivindicação 222, ou o vetor ou conjunto de vetores, de acordo com a reivindicação 223.
225. Método para produzir um anticorpo caracterizado pelo fato de que compreende expressar o anticorpo com a célula hospedeira, de acordo com a reivindicação 224, e isolar o anticorpo expresso.
226. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o anticorpo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 221, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
227. Método para tratar ou prevenir uma doença ou afecção num indivíduo que necessite do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do anticorpo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 221, ou da composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 226.
228. Método, de acordo com a reivindicação 227, caracterizado pelo fato de que a doença ou afecção é câncer.
229. Método, de acordo com a reivindicação 228, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de cabeça e pescoço.
230. Método, de acordo com a reivindicação 228, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de ovário.
231. Método, de acordo com a reivindicação 228, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer gástrico.
232. Método, de acordo com a reivindicação 228, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de esôfago.
233. Método, de acordo com a reivindicação 228, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer cervical.
234. Método, de acordo com a reivindicação 228, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de próstata.
235. Método, de acordo com a reivindicação 228, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pâncreas.
236. Método, de acordo com a reivindicação 228, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama triplo negativo com receptores de estrogênio negativos (ER-), com receptores de progesterona negativos (PR-) e com HER2 negativo (HER2-).
237. Método, de acordo com a reivindicação 228, caracterizado pelo fato de que o câncer é glioblastoma.
238. Método, de acordo com a reivindicação 228, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão.
239. Método, de acordo com a reivindicação 228, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de bexiga.
240. Método, de acordo com a reivindicação 228, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma.
241. Método, de acordo com a reivindicação 228, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de rim.
242. Método, de acordo com a reivindicação 227, caracterizado pelo fato de que a doença ou afecção envolve neovascularização.
243. Método, de acordo com a reivindicação 242, caracterizado pelo fato de que a doença ou afecção envolvendo neovascularização é degeneração macular relacionada à idade (AMD), retinopatia diabética ou câncer.
244. Método, de acordo com a reivindicação 227, caracterizado pelo fato de que a doença ou afecção envolve inflamação vascular.
245. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 227 a 244, caracterizado pelo fato de que compreende ainda administrar um ou mais agentes terapêuticos adicionais ao indivíduo.
246. Método, de acordo com a reivindicação 245, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é formulado na mesma composição farmacêutica que o anticorpo.
247. Método, de acordo com a reivindicação 245, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é formulado numa composição farmacêutica diferente do anticorpo.
248. Método, de acordo com a reivindicação 245, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é administrado antes de administrar o anticorpo.
249. Método, de acordo com a reivindicação 245, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é administrado após administrar o anticorpo.
250. Método, de acordo com a reivindicação 245, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é administrado simultaneamente com o anticorpo.
251. Método para detectar TF num indivíduo que tem ou com suspeita de ter uma doença ou afecção, sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende: (a) receber uma amostra do indivíduo; e (b) detectar a presença ou o nível de TF na amostra colocando-se a amostra em contato com o anticorpo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 221.
252. Método, de acordo com a reivindicação 251, caracterizado pelo fato de que a doença ou afecção é câncer.
253. Método, de acordo com a reivindicação 252, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de cabeça e pescoço.
254. Método, de acordo com a reivindicação 252, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de ovário.
255. Método, de acordo com a reivindicação 252, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer gástrico.
256. Método, de acordo com a reivindicação 252, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de esôfago.
257. Método, de acordo com a reivindicação 252, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer cervical.
258. Método, de acordo com a reivindicação 252, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de próstata.
259. Método, de acordo com a reivindicação 252, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pâncreas.
260. Método, de acordo com a reivindicação 252, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama triplo negativo com receptores de estrogênio negativos (ER-), com receptores de progesterona negativos (PR-) e com HER2 negativo (HER2-).
261. Método, de acordo com a reivindicação 252, caracterizado pelo fato de que o câncer é glioblastoma.
262. Método, de acordo com a reivindicação 252, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão.
263. Método, de acordo com a reivindicação 252, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de bexiga.
264. Método, de acordo com a reivindicação 252, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma.
265. Método, de acordo com a reivindicação 252, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de rim.
266. Método, de acordo com a reivindicação 251, caracterizado pelo fato de que a doença ou afecção envolve neovascularização.
267. Método, de acordo com a reivindicação 266, caracterizado pelo fato de que a doença ou afecção envolvendo neovascularização é degeneração macular relacionada à idade (AMD), retinopatia diabética ou câncer.
268. Método, de acordo com a reivindicação 251, caracterizado pelo fato de que a doença ou afecção envolve inflamação vascular.
269. Método para detectar TF num indivíduo que tem ou com suspeita de ter uma doença ou afecção, sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende: (a) administrar ao indivíduo o anticorpo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 221; e (b) detectar a presença ou o nível de TF no indivíduo.
270. Método, de acordo com a reivindicação 269, caracterizado pelo fato de que a doença ou afecção é câncer.
271. Método, de acordo com a reivindicação 270, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de cabeça e pescoço.
272. Método, de acordo com a reivindicação 270, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de ovário.
273. Método, de acordo com a reivindicação 270, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer gástrico.
274. Método, de acordo com a reivindicação 270, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de esôfago.
275. Método, de acordo com a reivindicação 270, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer cervical.
276. Método, de acordo com a reivindicação 270, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de próstata.
277. Método, de acordo com a reivindicação 270, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pâncreas.
278. Método, de acordo com a reivindicação 270, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama triplo negativo com receptores de estrogênio negativos (ER-), com receptores de progesterona negativos (PR-) e com HER2 negativo (HER2-).
279. Método, de acordo com a reivindicação 270, caracterizado pelo fato de que o câncer é glioblastoma.
280. Método, de acordo com a reivindicação 270, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão.
281. Método, de acordo com a reivindicação 270, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de bexiga.
282. Método, de acordo com a reivindicação 270, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma.
283. Método, de acordo com a reivindicação 270, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de rim.
284. Método, de acordo com a reivindicação 269, caracterizado pelo fato de que a doença ou afecção envolve neovascularização.
285. Método, de acordo com a reivindicação 284, caracterizado pelo fato de que a doença ou afecção envolvendo neovascularização é degeneração macular relacionada à idade (AMD), retinopatia diabética ou câncer.
286. Método, de acordo com a reivindicação 269, caracterizado pelo fato de que a doença ou afecção envolve inflamação vascular.
287. Kit caracterizado pelo fato de que compreende o anticorpo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 0 a 221, ou a composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 226, e instruções para uso.
288. Conjugado anticorpo-fármaco caracterizado pelo fato de que compreende: um anticorpo de Fator Tecidual anti-humano (anti-hTF), um agente citotóxico ligado ao anticorpo e, opcionalmente um ligante que liga o anticorpo ao agente citotóxico, em que o anticorpo se liga ao domínio extracelular do Fator Tecidual humano (TF) num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FVIIa humano.
289. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 288, caracterizado pelo fato de que (1) o anticorpo não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA) em comparação com um anticorpo de referência compreendendo uma sequência V H da SEQ ID NO:821 e uma sequência VL da SEQ ID NO:822, e em que (2) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
290. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 288 ou 289, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:779; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:780; uma VH-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:781; uma VL-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:782; uma VL-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:783; e uma VL-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:784.
291. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 290, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:872; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:873; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:874; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:875; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:876; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:877.
292. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 290, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:878; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:879; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:880; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:881; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:882; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:883.
293. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 288, caracterizado pelo fato de que o anticorpo não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA) em comparação com um anticorpo de referência compreendendo uma sequência V H da SEQ ID NO:821 e uma sequência VL da SEQ ID NO:822.
294. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 288, caracterizado pelo fato de que o anticorpo não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA).
295. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 294, caracterizado pelo fato de que o anticorpo não reduz o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo.
296. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 294 ou 295, caracterizado pelo fato de que o anticorpo não aumenta o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo.
297. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 294 a 296, caracterizado pelo fato de que o anticorpo não diminui o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo.
298. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 297, caracterizado pelo fato de que o anticorpo permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA).
299. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 298, caracterizado pelo fato de que o anticorpo mantém o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo.
300. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 298 ou 299, caracterizado pelo fato de que o anticorpo mantém o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo.
301. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 298 a 300, caracterizado pelo fato de que o anticorpo preserva o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo.
302. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 301, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano.
303. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 302, caracterizado pelo fato de que o anticorpo não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa.
304. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 303, caracterizado pelo fato de que o anticorpo não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa humano.
305. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 304, caracterizado pelo fato de que o anticorpo não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA), permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA), se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano, não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa, e não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa.
306. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 305, caracterizado pelo fato de que o anticorpo não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA), não diminui o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo, permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA), preserva o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo, se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano, não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa, e não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa.
307. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 306, caracterizado pelo fato de que o anticorpo não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA), não reduz o pico de trombina numa curva de geração de trombina
(Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo, não aumenta o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo, não diminui o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo, permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA), mantém o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo, mantém o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo, preserva o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo, se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano, não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa, e não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa.
308. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 307, caracterizado pelo fato de que o anticorpo inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa.
309. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 308, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
310. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 309, caracterizado pelo fato de que a mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K149N.
311. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 310, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 68 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
312. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 311, caracterizado pelo fato de que a mutação no resíduo de aminoácido 68 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K68N.
313. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 312, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
314. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 313, caracterizado pelo fato de que as mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 são N171H e T197K.
315. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 314, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 1-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 1-76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
316. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 315, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 39-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 38-76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
317. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 316, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 94-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 99-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
318. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 317, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 146-158 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 151-163 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
319. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 318, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-219 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-224 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID
NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
320. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 319, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-189 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-194 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
321. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 320, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-174 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-179 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
322. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 321, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 167-174 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 172-179 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
323. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 322, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF de rato com os resíduos de aminoácidos 141-194 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF humano 136-189 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
324. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 323, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 68 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 1-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 1- 76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 39-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 38- 76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810,
em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 94-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 99-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 146-158 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 151-163 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF de rato com os resíduos de aminoácidos 141-194 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF humano 136-189 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
325. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 324, caracterizado pelo fato de que a mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K149N; e em que a mutação no resíduo de aminoácido 68 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K68N.
326. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 325, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810,
em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 68 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 1-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 1- 76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 39-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 38- 76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 94-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 99-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 146-158 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 151-163 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810,
em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-219 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-224 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-189 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-194 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-174 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-179 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 167-174 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 172-179 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, e em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF de rato com os resíduos de aminoácidos 141-194 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF humano 136-189 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
327. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 326, caracterizado pelo fato de que a mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K149N; em que a mutação no resíduo de aminoácido 68 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K68N; e em que as mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 são N171H e T197K.
328. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 327, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao TF de cinomolgo.
329. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 328, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao TF de camundongo.
330. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 329, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao TF de coelho.
331. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 330, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao TF de porco.
332. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 331, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); e (b) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
333. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 332, caracterizado pelo fato de que as mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e
197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 são N171H e T197K.
334. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 333, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); e (b) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
335. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 334, caracterizado pelo fato de que as mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 são N171H e T197K.
336. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 335, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; e (c) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
337. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 336, caracterizado pelo fato de que a mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K149N; e as mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 são N171H e T197K.
338. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 337, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; e (c) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
339. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 338, caracterizado pelo fato de que a mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K149N; e as mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 são N171H e T197K.
340. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 339, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) se liga ao TF de cinomolgo; (c) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; e (d) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
341. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 340, caracterizado pelo fato de que a mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K149N; e as mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 são N171H e T197K.
342. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 341, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) se liga ao TF de cinomolgo; (c) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; e (d) a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
343. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 342,
caracterizado pelo fato de que a mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é K149N; e as mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 são N171H e T197K.
344. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 343, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (c) se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano; (d) não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa; (e) não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa; (f) inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa; (g) se liga ao TF de cinomolgo; (h) se liga ao TF de camundongo; e (i) se liga ao TF de coelho.
345. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 344, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) não diminui o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (c) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (d) preserva o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (e) se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano;
(f) não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa; (g) não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa; (h) inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa; (i) se liga ao TF de cinomolgo; (j) se liga ao TF de camundongo; e (k) se liga ao TF de coelho.
346. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 345, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) não reduz o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo; (c) não aumenta o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo; (d) não diminui o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (e) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (f) mantém o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo; (g) mantém o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo; (h) preserva o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (i) se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano; (j) não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa; (k) não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa; (l) inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa;
(m) se liga ao TF de cinomolgo; (n) se liga ao TF de camundongo; e (o) se liga ao TF de coelho.
347. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 346, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (c) se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano; (d) não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa; (e) não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa; (f) inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa; (g) se liga ao TF de cinomolgo; (h) se liga ao TF de camundongo; (i) se liga ao TF de coelho; e (j) se liga ao TF de porco.
348. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 347, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) não diminui o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (c) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (d) preserva o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (e) se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano;
(f) não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa; (g) não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa; (h) inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa; (i) se liga ao TF de cinomolgo; (j) se liga ao TF de camundongo; (k) se liga ao TF de coelho; e (l) se liga ao TF de porco.
349. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 348, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) não reduz o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo; (c) não aumenta o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo; (d) não diminui o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (e) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (f) mantém o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo; (g) mantém o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo; (h) preserva o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (i) se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano; (j) não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa; (k) não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa;
(l) inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa; (m) se liga ao TF de cinomolgo; (n) se liga ao TF de camundongo; (o) se liga ao TF de coelho; e (p) se liga ao TF de porco.
350. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 349, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) não reduz o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo; (c) não aumenta o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo; (d) não diminui o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (e) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (f) mantém o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo; (g) mantém o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo; (h) preserva o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (i) se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano; (j) não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa; (k) não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa; (l) inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa; (m) se liga ao TF de cinomolgo;
(n) se liga ao TF de camundongo; (o) se liga ao TF de coelho; (p) se liga ao TF de porco; (q) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 149 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (r) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação no resíduo de aminoácido 68 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (s) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo mutações nos resíduos de aminoácidos 171 e 197 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (t) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 1-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 1-76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (u) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 39-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 38-76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (v) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 94-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 99-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (w) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 146-158 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 151-163 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (x) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-219 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-224 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (y) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-189 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-194 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (z) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-174 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-179 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (aa) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 167-174 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 172-179 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; e (bb) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF de rato com os resíduos de aminoácidos 141-194 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF humano 136-189 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
351. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 350, caracterizado pelo fato de que o anticorpo: (a) não inibe a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (b) não reduz o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo; (c) não aumenta o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo; (d) não diminui o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (e) permite a geração de trombina humana conforme determinado pelo ensaio de geração de trombina (TGA); (f) mantém o pico de trombina numa curva de geração de trombina (Pico IIa) em comparação com um controle de isotipo; (g) mantém o tempo a partir do início do ensaio até o pico de trombina numa curva de geração de trombina (ttPeak) em comparação com um controle de isotipo; (h) preserva o potencial de trombina endógena (ETP) conforme determinado pela área sob uma curva de geração de trombina em comparação com um controle de isotipo; (i) se liga ao TF humano num sítio de ligação ao TF humano que é distinto de um sítio de ligação ao TF humano ligado pelo FX humano; (j) não interfere na capacidade de o TF:FVIIa converter FX em FXa; (k) não compete pela ligação ao TF humano com FVIIa; (l) inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa; (m) se liga ao TF de cinomolgo; (n) se liga ao TF de camundongo; (o) se liga ao TF de coelho; (p) se liga ao TF de porco; (q) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação K149N da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do
TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (r) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo uma mutação K68N da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (s) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF variante compreendendo as mutações N171H e T197K da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (t) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 1-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 1-76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (u) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 39-77 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 38-76 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (v) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 94-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 99-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (w) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 146-158 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 151-163 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (x) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-219 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-224 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (y) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-189 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-194 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; (z) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 159-174 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 164-179 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; aa) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 167-174 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 172-179 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas; e (bb) em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF de rato com os resíduos de aminoácidos 141-194 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF humano 136-189 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
352. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 351, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compete pela ligação ao TF humano com o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, o anticorpo designado 25G9, o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
353. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 352,
caracterizado pelo fato de que o anticorpo compete pela ligação ao TF humano com o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, ou o anticorpo designado 25G9.
354. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 352, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compete pela ligação ao TF humano com o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
355. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 354, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao mesmo epítopo de TF humano ligado pelo anticorpo designado 25A, pelo anticorpo designado 25A3, pelo anticorpo designado 25A5, pelo anticorpo designado 25A5- T, pelo anticorpo designado 25G, pelo anticorpo designado 25G1, pelo anticorpo designado 25G9, pelo anticorpo designado 43B, pelo anticorpo designado 43B1, pelo anticorpo designado 43B7, pelo anticorpo designado 43D, pelo anticorpo designado 43D7, pelo anticorpo designado 43D8, pelo anticorpo designado 43E, ou pelo anticorpo designado 43Ea.
356. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 355, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao mesmo epítopo de TF humano ligado pelo anticorpo designado 25A, pelo anticorpo designado 25A3, pelo anticorpo designado 25A5, pelo anticorpo designado 25A5-T, pelo anticorpo designado 25G, pelo anticorpo designado 25G1, ou pelo anticorpo designado 25G9.
357. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 355, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao mesmo epítopo de TF humano ligado pelo anticorpo designado 43B, pelo anticorpo designado 43B1, pelo anticorpo designado 43B7, pelo anticorpo designado 43D, pelo anticorpo designado 43D7, pelo anticorpo designado 43D8, pelo anticorpo designado 43E, ou pelo anticorpo designado 43Ea.
358. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 357, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três Regiões Determinantes de Complementaridade de cadeia pesada (CDRs) e todas as três CDRs de cadeia leve dentre: o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, o anticorpo designado 25G9, o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
359. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 358, caracterizado pelo fato de que as três CDRs de cadeia pesada e as três CDRs de cadeia leve são determinadas usando numeração de Kabat, Chothia, AbM, Contact ou IMGT.
360. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 358 ou 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três Regiões Determinantes de Complementaridade de cadeia pesada (CDRs) e todas as três CDRs de cadeia leve dentre: o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, ou o anticorpo designado 25G9.
361. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 358 ou 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três Regiões Determinantes de Complementaridade de cadeia pesada (CDRs) e todas as três CDRs de cadeia leve dentre: o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
362. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 358 ou 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25A.
363. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 358 ou 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado
25A3.
364. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 358 ou 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25A5.
365. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 358 ou 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25A5-T.
366. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 358 ou 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25G.
367. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 358 ou 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25G1.
368. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 358 ou 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 25G9.
369. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 358 ou 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43B.
370. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 358 ou 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43B1.
371. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 358 ou 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43B7.
372. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 358 ou 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43D.
373. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 358 ou 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43D7.
374. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 358 ou 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43D8.
375. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 358 ou 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43E.
376. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 358 ou 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 43Ea.
377. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:113 e uma sequência VL da SEQ ID NO:114.
378. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:151 e uma sequência VL da SEQ ID NO:152.
379. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:189 e uma sequência VL da SEQ ID NO:190.
380. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:836 e uma sequência VL da SEQ ID NO:837.
381. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:227 e uma sequência VL da SEQ ID NO:228.
382. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:265 e uma sequência VL da SEQ ID NO:266.
383. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:303 e uma sequência VL da SEQ ID NO:304.
384. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:455 e uma sequência VL da SEQ ID NO:456.
385. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:493 e uma sequência VL da SEQ ID NO:494.
386. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:531 e uma sequência VL da SEQ ID NO:532.
387. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:569 e uma sequência VL da SEQ ID NO:570.
388. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:607 e uma sequência VL da SEQ ID NO:608.
389. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:645 e uma sequência VL da SEQ ID NO:646.
390. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:683 e uma sequência VL da SEQ ID NO:684.
391. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:721 e uma sequência VL da SEQ ID NO:722.
392. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:779; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:780; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:781; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:782; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:783; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:784.
393. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:872; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:873; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:874; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:875; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:876; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:877.
394. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:878; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:879; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:880; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:881; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:882; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:883.
395. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:797; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:798; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:799; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:800; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:801; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:802.
396. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:763 e uma sequência VL da SEQ ID NO:764.
397. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:868 e uma sequência VL da SEQ ID NO:869.
398. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:870 e uma sequência VL da SEQ ID NO:871.
399. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 359, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:769 e uma sequência VL da SEQ ID NO:770.
400. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 399, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, o anticorpo designado 25G9, o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
401. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 400, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, ou o anticorpo designado 25G9.
402. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 400, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
403. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 402, caracterizado pelo fato de que o anticorpo consiste em:
o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, o anticorpo designado 25G9, o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
404. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 403, caracterizado pelo fato de que o anticorpo consiste em: o anticorpo designado 25A, o anticorpo designado 25A3, o anticorpo designado 25A5, o anticorpo designado 25A5-T, o anticorpo designado 25G, o anticorpo designado 25G1, ou o anticorpo designado 25G9.
405. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 403, caracterizado pelo fato de que o anticorpo consiste em: o anticorpo designado 43B, o anticorpo designado 43B1, o anticorpo designado 43B7, o anticorpo designado 43D, o anticorpo designado 43D7, o anticorpo designado 43D8, o anticorpo designado 43E, ou o anticorpo designado 43Ea.
406. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 405, caracterizado pelo fato de que a presença de FVIIa não interfere na atividade do conjugado anticorpo-fármaco em comparação com a ausência de FVIIa.
407. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 406, caracterizado pelo fato de que a presença de FVIIa mantém a atividade do conjugado anticorpo-fármaco em comparação com a ausência de FVIIa.
408. Conjugado anticorpo-fármaco caracterizado pelo fato de que compreende: um anticorpo de Fator Tecidual anti-humano (anti-hTF), um agente citotóxico ligado ao anticorpo e, opcionalmente um ligante que liga o anticorpo ao agente citotóxico, em que o anticorpo compete pela ligação ao TF humano com: o anticorpo designado 1F, o anticorpo designado 1G, o anticorpo designado 29D, o anticorpo designado 29E, o anticorpo designado 39A, ou o anticorpo designado 54E.
409. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 408,
caracterizado pelo fato de que o anticorpo inibe a sinalização de TF dependente do FVIIa.
410. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 408 ou 409, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao TF de cinomolgo.
411. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 408 ou 410, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 94-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 99-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
412. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 408 ou 410, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 78-93 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 77-98 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
413. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 408 ou 410, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 78-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 77-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
414. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 408 ou
410, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 78-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 77-85 e 92-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
415. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 408 ou 410, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 94-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 99-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; e em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 78-93 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 77- 98 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é menor que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
416. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 408 ou 410, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 94-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 99-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 78-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 77-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810; e em que a ligação entre o anticorpo e um domínio extracelular de TF humano com os resíduos de aminoácidos 78-107 da sequência mostrada na SEQ ID NO:810 substituídos por resíduos de aminoácidos de domínio extracelular de TF de rato 77-85 e 92-112 da sequência mostrada na SEQ ID NO:838 é maior que 50% da ligação entre o anticorpo e o domínio extracelular do TF da sequência mostrada na SEQ ID NO:810, conforme determinado pelo valor de intensidade de fluorescência mediano do anticorpo em relação a um controle de isotipo num ensaio de coloração de células vivas.
417. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 408 a 416, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três Regiões Determinantes de Complementaridade de cadeia pesada (CDRs) e todas as três CDRs de cadeia leve dentre: o anticorpo designado 1F, o anticorpo designado 1G, o anticorpo designado 29D, o anticorpo designado 29E, o anticorpo designado 39A, o anticorpo designado 43Ea, ou o anticorpo designado 54E.
418. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 417, caracterizado pelo fato de que as três CDRs de cadeia pesada e as três CDRs de cadeia leve são determinadas usando numeração de Kabat, Chothia, AbM, Contact ou IMGT.
419. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 417 ou 418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 1F.
420. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 417 ou 418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 1G.
421. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 417 ou
418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 29D.
422. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 417 ou 418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 29E.
423. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 417 ou 418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 39A.
424. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 417 ou 418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende todas as três CDRs de cadeia pesada e todas as três CDRs de cadeia leve do anticorpo designado 54E.
425. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 408 a 418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:37 e uma sequência VL da SEQ ID NO:38.
426. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 408 a 418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:75 e uma sequência VL da SEQ ID NO:76.
427. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 408 a 418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:341 e uma sequência VL da SEQ ID NO:342.
428. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 408 a 418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:379 e uma sequência VL da SEQ ID NO:380.
429. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 408 a 418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:417 e uma sequência VL da SEQ ID NO:418.
430. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 408 a 418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:759 e uma sequência VL da SEQ ID NO:760.
431. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 408 a 418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende:
uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:773; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:774; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:775; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:776; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:777; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:778.
432. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 408 a 418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:785; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:786; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:787; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:788; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:789; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:790.
433. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 408 a 418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:791; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:792; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:793; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:794; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:795; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:796.
434. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 408 a 418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:803; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:804; uma VH- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:805; uma VL- CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:806; uma VL- CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:807; e uma VL- CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:808.
435. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 408 a 418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:761 e uma sequência VL da SEQ ID NO:762.
436. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 408 a 418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:765 e uma sequência VL da SEQ ID NO:766.
437. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 408 a 418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:767 e uma sequência VL da SEQ ID NO:768.
438. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 408 a 418, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma sequência VH da SEQ ID NO:771 e uma sequência VL da SEQ ID NO:772.
439. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 408 a 438, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende: o anticorpo designado 1F, o anticorpo designado 1G, o anticorpo designado 29D, o anticorpo designado 29E, o anticorpo designado 39A, ou o anticorpo designado 54E.
440. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 408 a 439, caracterizado pelo fato de que o anticorpo consiste em: o anticorpo designado 1F, o anticorpo designado 1G, o anticorpo designado 29D, o anticorpo designado 29E, o anticorpo designado 39A, ou o anticorpo designado 54E.
441. Conjugado anticorpo-fármaco caracterizado pelo fato de que compreende: um anticorpo de Fator Tecidual anti-humano (anti-hTF), um agente citotóxico ligado ao anticorpo e, opcionalmente um ligante que liga o anticorpo ao agente citotóxico, em que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:773; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:774; uma VH-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:775; uma VL-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:776; uma VL-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:777; e uma VL-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:778.
442. Conjugado anticorpo-fármaco caracterizado pelo fato de que compreende: um anticorpo de Fator Tecidual anti-humano (anti-hTF), um agente citotóxico ligado ao anticorpo e, opcionalmente um ligante que liga o anticorpo ao agente citotóxico, em que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:779; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:780; uma VH-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:781; uma VL-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:782; uma VL-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:783; e uma VL-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:784.
443. Conjugado anticorpo-fármaco caracterizado pelo fato de que compreende: um anticorpo de Fator Tecidual anti-humano (anti-hTF), um agente citotóxico ligado ao anticorpo e, opcionalmente um ligante que liga o anticorpo ao agente citotóxico, em que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:785; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:786; uma VH-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:787; uma VL-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:788; uma VL-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:789; e uma VL-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:790.
444. Conjugado anticorpo-fármaco caracterizado pelo fato de que compreende: um anticorpo de Fator Tecidual anti-humano (anti-hTF), um agente citotóxico ligado ao anticorpo e, opcionalmente um ligante que liga o anticorpo ao agente citotóxico, em que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:791; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:792; uma VH-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:793; uma VL-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:794; uma VL-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:795; e uma VL-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:796.
445. Conjugado anticorpo-fármaco caracterizado pelo fato de que compreende: um anticorpo de Fator Tecidual anti-humano (anti-hTF), um agente citotóxico ligado ao anticorpo e, opcionalmente um ligante que liga o anticorpo ao agente citotóxico, em que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:797; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:798; uma VH-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:799; uma VL-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:800; uma VL-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:801; e uma VL-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:802.
446. Conjugado anticorpo-fármaco caracterizado pelo fato de que compreende: um anticorpo de Fator Tecidual anti-humano (anti-hTF), um agente citotóxico ligado ao anticorpo e, opcionalmente um ligante que liga o anticorpo ao agente citotóxico, em que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:803; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:804; uma VH-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:805; uma VL-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:806; uma VL-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:807; e uma VL-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:808.
447. Conjugado anticorpo-fármaco caracterizado pelo fato de que compreende: um anticorpo de Fator Tecidual anti-humano (anti-hTF), um agente citotóxico ligado ao anticorpo e, opcionalmente um ligante que liga o anticorpo ao agente citotóxico, em que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:872; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:873; uma VH-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:874; uma VL-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:875; uma VL-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:876; e uma VL-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:877.
448. Conjugado anticorpo-fármaco caracterizado pelo fato de que compreende: um anticorpo de Fator Tecidual anti-humano (anti-hTF), um agente citotóxico ligado ao anticorpo e, opcionalmente um ligante que liga o anticorpo ao agente citotóxico, em que o anticorpo compreende: uma VH-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:878; uma VH-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:879; uma VH-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:880; uma VL-CDR1 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:881; uma VL-CDR2 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:882; e uma VL-CDR3 compreendendo a sequência apresentada na SEQ ID NO:883.
449. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 448, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é humano, humanizado ou quimérico.
450. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 449, caracterizado pelo fato de que o anticorpo se liga ao TF humano com uma KD menor ou igual a 50 nM, 10 nM, 5 nM, 1 nM, 0,5 nM ou 0,1 nM, conforme medido por um equipamento Octet QK384 ou ensaio Biacore.
451. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 449, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é um anticorpo monoclonal.
452. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 451, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é multiespecífico.
453. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 452, caracterizado pelo fato de que o anticorpo é um Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, (scFv)2, molécula de anticorpo de cadeia única, anticorpo de domínio variável duplo, anticorpo de domínio variável único, anticorpo linear ou anticorpo de domínio V.
454. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 453, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende um arcabouço, opcionalmente em que o arcabouço é Fc, opcionalmente Fc humano.
455. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 454, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma região constante de cadeia pesada de uma classe selecionada dentre IgG, IgA, IgD, IgE e IgM.
456. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 455, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma região constante de cadeia pesada da classe IgG e uma subclasse selecionada dentre IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4.
457. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com a reivindicação 456, caracterizado pelo fato de que o anticorpo compreende uma região constante de cadeia pesada de IgG1.
458. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 454 a 457, caracterizado pelo fato de que o Fc compreende uma ou mais modificações, em que a uma ou mais modificações resultam na meia-vida aumentada, citotoxicidade celular dependente do anticorpo aumentada (ADCC), fagocitose celular dependente do anticorpo (ADCP), citotoxicidade dependente do complemento aumentada (CDC), ou função efetora diminuída, em comparação com o Fc sem a uma ou mais modificações.
459. Conjugado anticorpo-fármaco caracterizado pelo fato de que compreende: um anticorpo de Fator Tecidual anti-humano (anti-hTF), um agente citotóxico ligado ao anticorpo e, opcionalmente um ligante que liga o anticorpo ao agente citotóxico, em que o anticorpo compete pela ligação ao TF humano com o anticorpo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 458.
460. Conjugado anticorpo-fármaco caracterizado pelo fato de que compreende: um anticorpo de Fator Tecidual anti-humano (anti-hTF), um agente citotóxico ligado ao anticorpo e, opcionalmente um ligante que liga o anticorpo ao agente citotóxico, em que o anticorpo se liga ao epítopo de TF humano ligado pelo anticorpo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 459.
461. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 460, caracterizado pelo fato de que o agente citotóxico compreende um agente antiangiogênico, um agente pró-apoptótico, um agente antimitótico, um agente antiquinase, um agente alquilante, um hormônio, um agonista de hormônio, um antagonista de hormônio, uma quimiocina, um fármaco, um pró-fármaco, uma toxina, uma enzima, um antimetabólito, um antibiótico, um alcaloide ou um isótopo radioativo.
462. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 461, caracterizado pelo fato de que o agente citotóxico compreende pelo menos um dentre: caliqueamicinas, camptotecina, carboplatina, irinotecano, SN-38, carboplatina, camptotecano, ciclofosfamida, citarabina,
dacarbazina, docetaxel, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, doxorrubicina, etoposídeo, idarrubicina, topotecano, alcaloide da vinca, maitansinoide, análogo de maitansinoide, pirrolobenzodiazepina, taxoide, duocarmicina, dolastatina e auristatina.
463. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 462, caracterizado pelo fato de que o ligante compreende um ligante lábil, um ligante lábil a ácido, um ligante fotolábil, um ligante carregado, um ligante contendo dissulfeto, um ligante sensível à peptidase, um ligante de glicuronídeo, um ligante de dimetila, um ligante de tioéter ou um ligante hidrofílico.
464. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 463, caracterizado pelo fato de que o ligante é um ligante clivável.
465. Conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 463, caracterizado pelo fato de que o ligante é um ligante não clivável.
466. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 465, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
467. Método para tratar ou prevenir uma doença ou afecção num indivíduo que necessite do mesmo caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 465, ou da composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 466.
468. Método, de acordo com a reivindicação 467, caracterizado pelo fato de que a doença ou afecção é câncer.
469. Método, de acordo com a reivindicação 468, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de cabeça e pescoço.
470. Método, de acordo com a reivindicação 468, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de ovário.
471. Método, de acordo com a reivindicação 468, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer gástrico.
472. Método, de acordo com a reivindicação 468, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de esôfago.
473. Método, de acordo com a reivindicação 468, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer cervical.
474. Método, de acordo com a reivindicação 468, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de próstata.
475. Método, de acordo com a reivindicação 468, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pâncreas.
476. Método, de acordo com a reivindicação 468, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama triplo negativo com receptores de estrogênio negativos (ER-), com receptores de progesterona negativos (PR-) e com HER2 negativo (HER2-).
477. Método, de acordo com a reivindicação 468, caracterizado pelo fato de que o câncer é glioblastoma.
478. Método, de acordo com a reivindicação 468, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão.
479. Método, de acordo com a reivindicação 468, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de bexiga.
480. Método, de acordo com a reivindicação 468, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma.
481. Método, de acordo com a reivindicação 468, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de rim.
482. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 467 a 481, caracterizado pelo fato de que compreende ainda administrar um ou mais agentes terapêuticos adicionais ao indivíduo.
483. Método, de acordo com a reivindicação 482, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é formulado na mesma composição farmacêutica que o conjugado anticorpo-fármaco.
484. Método, de acordo com a reivindicação 482, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é formulado numa composição farmacêutica diferente do conjugado anticorpo-fármaco.
485. Método, de acordo com a reivindicação 482, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é administrado antes de administrar o conjugado anticorpo-fármaco.
486. Método, de acordo com a reivindicação 482, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é administrado após administrar o conjugado anticorpo-fármaco.
487. Método, de acordo com a reivindicação 482, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é administrado simultaneamente com o conjugado anticorpo-fármaco.
488. Método para detectar TF num indivíduo que tem ou com suspeita de ter uma doença ou afecção, sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende: (a) administrar ao indivíduo o conjugado anticorpo-fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 465; e (b) detectar a presença do nível de TF no indivíduo.
489. Método, de acordo com a reivindicação 488, caracterizado pelo fato de que a doença ou afecção é câncer.
490. Método, de acordo com a reivindicação 489, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de cabeça e pescoço.
491. Método, de acordo com a reivindicação 489, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de ovário.
492. Método, de acordo com a reivindicação 489, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer gástrico.
493. Método, de acordo com a reivindicação 489, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de esôfago.
494. Método, de acordo com a reivindicação 489, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer cervical.
495. Método, de acordo com a reivindicação 489, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de próstata.
496. Método, de acordo com a reivindicação 489, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pâncreas.
497. Método, de acordo com a reivindicação 489, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama triplo negativo com receptores de estrogênio negativos (ER-), com receptores de progesterona negativos (PR-) e com HER2 negativo (HER2-).
498. Método, de acordo com a reivindicação 489, caracterizado pelo fato de que o câncer é glioblastoma.
499. Método, de acordo com a reivindicação 489, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão.
500. Método, de acordo com a reivindicação 489, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de bexiga.
501. Método, de acordo com a reivindicação 489, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma.
502. Método, de acordo com a reivindicação 489, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de rim.
503. Kit caracterizado pelo fato de que compreende o conjugado anticorpo- fármaco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 288 a 465, ou a composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 466, e instruções para uso.
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