BR112020012611A2 - Processo para a preparação de compostos pirimidinil-4-aminopirazol - Google Patents
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Abstract
processo para a preparação de compostos pirimidinil-4-aminopirazol. a presente divulgação se refere a métodos para fazer compostos de pirimidinil-4-aminopirazol de inibição de lrrk2 e intermediários das fórmulas i e iv: i iv os quais são úteis como inibidores de lrrk2 no tratamento de doenças mediadas por lrrk2 e como intermediários para a sua fabricação.
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS PIRIMIDINIL-4-
[001] Este pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos 62/608.398, depositado em 20 de dezembro de 2017, que é incorporado neste documento por referência.
[002] A presente divulgação se refere a métodos para fazer compostos de pirimidinil-4- aminopirazol e intermediários dos mesmos. Os compostos são inibidores de LRRK2 cinase e encontram uso para tratamento de doenças mediadas por LRRK2, tal como doença de Parkinson.
[003] A cinase de repetição rica em leucina 2 (LRRK2) é uma proteína de sinalização complexa que é um alvo terapêutico chave, particularmente em doença de Parkinson (PD). Evidências genéticas e bioquímicas combinadas suportam uma hipótese na qual a função da cinase LRRK2 está causalmente envolvida na patogênese de formas esporádicas e familiares de PD e, portanto, que os inibidores da cinase LRRK2 podem ser úteis para tratamento (Christensen, K.V. (2017) Progress in medicinal chemistry 56:37-80). A inibição da atividade da cinase de LRRK2 está sob investigação como um possível tratamento para a doença de Parkinson (Fuji, R.N. et al (2015) Science Translational Medicine 7(273):ral5; Taymans, J.M. et al (2016) Current Neuropharmacology 14(3):214-225). Um grupo de inibidores da cinase de LRRK2 foi estudado (Estrada, A.A. et al (2015) Jour. Med. Chem. 58(17): 6733-6746; Estrada, A.A. et al (2013) Jour. Med. Chem. 57:921-936; Chen, H. et al (2012) Jour. Med. Chem. 55:5536-5545; Estrada, A.A. et al (2015) Jour. Med. Chem. 58:6733-6746; US 8354420; US 8569281; US8791130; US 8796296; US 8802674; US 8809331; US 8815882; US 9145402; US 9212173; US 9212186; WO 2011/151360; WO 2012/062783; e WO 2013/079493.
[004] A presente divulgação se refere a métodos para fazer compostos de pirimidinil-4- aminopirazol de fórmulas I e IV:
DO OE INN un né NR/Rº ed o N-N N-N nº 1 nº TV com os substituintes X, R!, R?à, Rà, R/, R$, e outros aqui descritos neste documento, juntamente com reagentes e intermediários utilizados para preparar os compostos.
[005] O termo "alquil" como aqui utilizado se refere a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada saturado de um a doze átomos de carbono (Ci -C12), em que o radical alquil pode ser opcionalmente substituído de forma independente por um ou mais substituintes descritos abaixos. Em outra modalidade, um radical alquil é de um a oito átomos de carbono (C1-Czs), ou um a seis átomos de carbon (C1i-Cs). Exemplos de grupos alquila incluem, sem limitação, metil (Me, -CH;3), etil (Et, -CH2CH3), 1-propil (n-Pr, n-propil, -CH>CH2CH;3), 2-propil (i-Pr, i-propil, -CH(CH3)2), 1-butil (n-Bu, n-butil, - CHCH2CH2CH;), 2-metil-1-propil (i-Bu, i-butil, -CH>CH(CH;3)2), 2-butil (s-Bu, s-butil, - CH(CH3)CH2CH;3), 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butil, -C(CH3);3), l-pentil (n-pentil, - CHICHCH2CH2CH;3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH;3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 2- metil-2-butil (-C(CH3)-CH2CH;), 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH;3)2), 3-metil-1-butil (- CHICH2CH(CH;3)2), 2-metil-1-butil (-CHoCH(CH3)CH2CH;), 1-hexil C CHICHXCH2CH2CH2CH;3), 2-hexil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH;3), 3-hexil Cc CH(CHXCH3)(CH2CH2CH;3)), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)»CH2CH2CH;3), 3-metil-2-pentil (- CH(CH3)CH(CH3)CH2CH;3), 4-metil-2-pentil -CH(CH3)CH2CH(CH;3)2), 3-metil-3-pentil (- C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil. -CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (- C(CH3):»CH(CH;3)2), 3,3-dimetil-2-butil -CH(CH3)C(CH;3)3, 1-heptil e 1-octil.
[006] O termo "alquenil" se refere a radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada de dois a doze átomos de carbono (C2-C12) com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma ligação dupla sp? carbono-carbono, em que o radical alquenil pode ser opcionalmente substituído de forma independente por um ou mais substituintes aqui descritos e inclui radicais tendo orientações "cis" e "trans" ou, alternativamente, "E" e "Z.
Exemplos incluem, mas não se limitam a, etilenil ou vinil -CH=CH>), alil -CCH>CH=CH>2) e semelhantes.
[007] O termo "alquinil" se refere a um radical de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado de dois a doze átomos de carbono (C>-C12) com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma ligação tripla sp carbono-carbono, em que o radical alquinil pode ser opcionalmente substituído de forma independente por um ou mais substituintes aqui descritos. Exemplos incluem, mas sem limitação, etinil (-C=CH) e propinil (propargil, -CH2C=CH).
[008] Os termos "cicloalquil", "carbociclil", "anel carbocíclico" e "carbociclo" se referem a um anel monovalente não aromático, saturado ou parcialmente insaturado tendo 3 a 10 átomos de carbono (C3-C10) como anel monocíclico ou 7 a 12 átomos de carbono como um anel bicíclico. Cicloalquis bicíclicos tendo 7 a 12 átomos podem ser dispostos, por exemplo, como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6] e cicloalquis bicíclicos tendo 9 ou 10 átomos de anel podem ser dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6] ou como sistemas em ponte, tal como biciclo[2.2.1 ]heptano, biciclo[2.2.2]ocano e biciclo[3,2,2]nonano. As frações espiro cicloalquil também estão incluídas dentro do escopo desta definição. Exemplos de frações espiro cicloalquil incluem [2.2]pentanil, [2.3]hexanil e [2.4]heptanil. Exemplos de cicloalquis monocíclicos incluem, mas sem limitação, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, I-ciclopent-l-enil, I-ciclopent-2-enil, 1-ciclopent-3-enil, ciclo-hexil, 1-ciclo- hex-1-enil, 1-ciclo-hex-2-enil, 1-ciclo-hex-3-enil, ciclo-hexadienil, ciclo-heptil, ciclo-octil, ciclononil, ciclodecil, cicloundecil e ciclododecil. Os grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos independente por um ou mais substituintes aqui descritos.
[009] Os termos "heterociclo", "heterociclil" e "anel heterocíclico" são usados neste documento intercambiavelmente e se referem a um radical carboxílico saturado ou um parcialmente insaturado (isto é, tendo uma ou mais ligações duplas e/ou triplas dentro do anel) de 3 a cerca de 20 átomos de anel no qual pelo menos um átomo de anel seja um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre, os átomos de anel remanescentes sendo C, em que um ou mais átomos de anel são opcionalmente substituídos independentemente por um ou mais substituintes descritos abaixo. Um heterociclo pode ser um monociclo tendo 3 a 7 membros de anel (2 a 6 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, P e S) ou um bíciclo tendo 7 a 10 membros de anel (4 a 9 átomos de carbono e 1 a 6 heteroátomos selecionados de N, O, P e S), por exemplo: um sistema biciclo
[4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6] . Heterociclos são descritos em Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W. A. Benjamin, New York, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 e 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 até o presente), em particular Volumes 13, 14, 16, 19 e 28; e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Heterociclil" também inclui radicais em que radicais heterociclo são fundidos com um anel saturado, parcialmente insaturado ou anel carbocíclico ou heterocíclico aromático. — Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas sem limitação a, morfolin-4-il, piperidin-1-il, piperazinil, piperazin-4-11l-2-ona, — piperazin-4-il-3-ona, — pirrolidin-1-il, — tiomorfolin-4-il, — S- dioxotiomorfolin-4-il, — azocan-1-il, — azetidin-1-il, — octa-hidropirido[1,2-a]pirazin-2-il, [1,4]diazepan-1-il, pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, di-hidrofuranil, tetra-hidrotienil, tetra- hidropiranil, di-hidropiranil, tetra-hidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanil, piperazinil, homopiperazinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, homopiperidinil, oxepanil, tiepanil, oxazepinil, diazepinil, tiazepinil, 2-pirrolinil, 3-pirrolinil, indolinil, 2H- piranil, 4H-piranil, dioxanil, 1,3-dioxolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, di-hidropiranil, di-hidrotienil, di-hidrofuranil, pirazolidinilimidazolinil, imidazolidinil, 3- azabicico[3.1.0]hexanil, 3-azabiciclo[4.1.O]heptanil, azabiciclo[2.2.2]hexanil, 3H-indolil quinolizinil e N-piridil ureias. As frações espiro heterociclil também estão incluídas dentro do escopo desta definição. Exemplos de frações espiro heterociclil incluem azaspiro[2.5] octanil e azaspiro[2.4]heptanil. Exemplos de um grupo heterocíclico em que 2 átomos de anel são substituídos por frações oxo (=O) são pirimidinonil e 1,1-dioxo tiomorfolinil.. Os grupos heterociclo podem ser opcionalmente substituídos de forma independente por um ou mais substituintes descritos neste documento.
[0010] “Aril” significa um radical de hidrocarboneto aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono (C6-C20) derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono simples de um sistema de anel aromático parental. Alguns grupos arila são representados nas estruturas exemplares como "Ar". Aril inclui radicais bicíclicos compreendendo um anel aromático fundido a um anel saturado, parcialmente insaturado, ou anel carbocíclico aromático. Grupos arila típicos incluem, mas não sem limitação, radicais derivados de benzeno (fenil), benzenos substituídos, naftaleno, antraceno, bifenil, indenil, indanil, 1,2-di-hidronaftaleno e 1,2,3,4-tetra-hidronaftil. Grupos arila são opcionalmente substituídos de forma independente por um ou mais substituintes aqui descritos.
[0011] O termo "heteroaril" se refere a um radical aromático monovalente de anéis de 5, 6, ou 7 membros e inclui sistemas de anéis fundidos (pelo menos um dos quais é aromático) de 5-20 átomos, contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de grupos heteroarila são piridinil (incluindo, por exemplo, 2-hidroxypiridinil), imidazolil, imidazopiridinil, pirimidinil (incluindo, por exemplo, 4-hidroxipirimidinil), pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, isoxazolil, tiazolil, oxadiazolil, oxazolil, isotiazolil, pirrolil, quinolinil, isoquinolinil, tetra- hidroisoquinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, isoindolil, pteridinil, purinil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil , benzoxazolil, quinazolinil, quinoxalinil, naftiridinil e furopiridinil. Grupos heteroarila são opcionalmente substituídos de forma independente por um ou mais substituintes aqui descritos.
[0012] O termo "quiral" se refere a moléculas que têm a propriedade de não sobreposição do parceiro de imagem de espelho, enquanto o termo "aquiral" se refere a moléculas que são sobrepostas em seu parceiro de imagem de espelho.
[0013] O termo "estereoisômeros" se refere a compostos que têm constituição química idêntica, mas diferem no que se refere ao arranjo dos átomos ou grupos no espaço.
[0014] "Diastereômero" se refere a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens de espelho uma da outra. Diastereômeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e reatividades. Misturas de diastereômeros podem se separar sob procedimentos analíticos de alta resolução, tal como eletroforese e cromatografia.
[0015] "Enantiômeros" se referem a dois estereoisômeros de um composto que são imagens de espelho não sobrepostas um do outro.
[0016] Definições estereoquímicas e convenções usadas neste documento geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; e Eliel, E. e Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Os compostos da presente divulgação podem conter centros assimétricos ou quirais (estereocentros) e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. — Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da presente divulgação incluindo, mas não se limitando a, diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como misturas dos mesmos, tal como misturas racêmicas, formem parte da presente divulgação. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto é, eles têm a capacidade de girar o plano da luz polarizada no plano. Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos D e L, ou Res, são usados para denotar a configuração absoluta da molécula em torno de seu(s) centro(s) quiral(is). Os prefixos d e | ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação da luz polarizada no plano pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levorrotatório. Um composto com prefixo (+) ou d é dextrorrotatório. Para uma dada estrutura química, esses estereoisômeros são idênticos, exceto que eles são imagens de espelho um do outro. Um estereoisômero específico também pode ser referido como um enantiômero e uma mistura desses isômeros é frequentemente chamada de mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 dos enantiômeros é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, o que pode ocorrer onde não houve estereosseleção ou estereoespecificidade em uma reação ou um processo químico. Os termos "mistura racêmica" e "racemato" se referem a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade óptica.
[0017] O termo "grupo de saída" se refere a grupos de retirada de elétrons que podem ser deslocados mediante reação com um nucleófilo. Exemplos de grupos de saída incluem halo, nitro (NO>), sulfonas, e sulfatos(por exemplo, triflatos ou sulfona ou sulfato substituído poe alquil, aril ou heteroaril, em que cada alquil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi, amino, nitro, ciano, e (C1-Cs6) alcóxi). Exemplos de grupos de saída incluem arilóxi (-OAr), tal como fenóxi e alcóxi (-O-alquil), tal como -O- (C1-C6) alquil em que cada aril e alquil é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi, amino, nitro, ciano, e (C1-Cs) alcóxi).
[0018] O termo "tautômero" ou "forma tautomérica" se refere a isômeros estruturais de energias diferentes que são interconvertíveis através de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros de prótons (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões através de migração de um próton, tal como isomerizações ceto- enol e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS PIRIMIDINIL-A-AMINOPIRAZOL
[0019] A presente divulgação inclui processos, métodos, reagentes e intermediários para a síntese de compostos pirimidinil-4-aminopirazol das fórmulas I e IV:
H H x Re nv NE INN in Nê NR7Rº N-N N-N nº 1 Ro TV
[0020] Em algumas modalidades, os compostos de fórmula I são preparados de compostos de fórmula II e III e resultam na formação regiosseletiva de fórmula I. Em tais modalidades, o acoplamento entre fórmulas II e III favorece o deslocamento do grupo L sobre aquele do grupo X de fórmula III. NH, " RSA ! É N Não T, Avé x m
[0021] Um aspecto da presente divulgação é um processo para a preparação de um composto de fórmula 1:
ANO H N-N Rº TI ou um sal do mesmo, em que: X é selecionado de halo, NO2, SO2Ró, SO3Ró, -OAr e -O-(C1-Cç) alquil; R' é selecionado de halo, ciano, C 1-12 alquil, C 2-12 alquenil, C 2-12 alquinil, C 1-12 alcóxi, C 3-10 cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril, em que cada alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril de R ' é opcionalmente e independentemente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi, amino, nitro, ciano, (Ci- Co) alcóxi e oxo (=O); Rº? é selecionado de halo, ciano, C1-12 alquil, -C (O)RÍ, -C(0)ORº e -C(O)N(Rº)(Ró) em que o alquil de R? é opcionalmente substituído por um ou mais halo ou C1-3alcóxi;
Rô é selecionado de hidrogênio, =CN, Cr-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, -C(O)RÍ, - C(O)ORÍ, -C(O)NRÍRó, (Cr-12 alquil)-C(O)NRÍRS, -S(O0)6-2R*, -S(O0)0o-.NRºRô, (Cr-12 alquil)-S(O)o-.NRºRó, (Cr-12 alquil)-CN, (C1-12 alquil)-C(O)R?, (C1-12 alquil)-C(0)OR?, C3-10 cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril, em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril de R é independentemente e opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi, amino, nitro, ciano, (Ci- Cs) alcóxi, e oxo (=O); e cada Rº e Ró é selecionado independentemente de hidrogênio, C1-12 alquil, C 2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C1-12 alcóxi, C3-10 cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril, em que cada alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril de Rº ou R é opcionalmente e independentemente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi, amino, nitro, ciano, (C1-Cs6) alcóxi e oxo (=O); ou Rº e Ró são tomados juntos com os átomos aos quais eles estão fixados para formar um heterociclil opcionalmente substituído; e Rº é selecionado de C1-12 alquil, aril e heteroaril, cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi, amino, nitro, ciano, e (C1-C6) alcóxi; o processo compreendendo: contatar um composto de fórmula II: NHz
X N—N R " ou um sal do mesmo, com um composto de fórmula III:
H Ps Ná x 1 ou um sal do mesmo, em que L é um grupo de saída; sob condições suficientes para formar um composto de fórmula I ou um sal do mesmo; e opcionalmente (b) purificar o composto de fórmula I ou sal do mesmo.
[0022] Em uma modalidade exemplar, X é halo e L é halo.
[0023] Em uma modalidade exemplar, X é cloro e L é cloro.
[0024] Em uma modalidade exemplar, X é -OAr e L é halo.
[0025] Numa modalidade exemplar, X é -OAr ou -O-(C1-Cs) alquil e L é -OAr ou -O-(C1- Cs) alquil.
[0026] Numa modalidade exemplar, R' é C1-12 alquil opcionalmente substituído.
[0027] Numa modalidade exemplar, R' é CH3.
[0028] Numa modalidade exemplar, R? é metil opcionalmente substituído.
[0029] Numa modalidade exemplar, Rº é CF3.
[0030] Numa modalidade exemplar, R? de fórmula I é (C1-12 alquil)-C(O)NRÍR$.
[0031] Numa modalidade exemplar, R? de fórmula I é =C(CH3):»C(O)NH>.
[0032] O processo pode ainda compreender contatar um composto de fórmula II e um composto de fórmula III com um ácido de Lewis selecionado de ZnCl2, Cul/BF3'eterato, trimetilsilil trifluorometanossulfonato (TMSOT£), TiCla, BiCl3, InCl3, BCl3, Et2Zn, and ZnBr.
[0033] Uma modalidade exemplar, o ácido de Lewis é cloreto de zinco.
[0034] Uma modalidade exemplar, o composto de fórmula II e cloreto de zinco são misturados em um solvente e a mistura é adicionada ao composto de fórmula III.
[0035] O processo ainda pode compreender contatar um composto de fórmula I com um composto da fórmula NHR'R* ou um sal do mesmo para formar um composto de fórmula IV:
OE de HN “Nº “NR/R8
RÃ N-N nº Tv ou um sal do mesmo, em que R', R?, e R? são como anteriormente definidos para a Fórmula I; cada R? e R* é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2- 12 alquinil, C3-10 cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril, em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril de R? ou Rº são independentemente e opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi, amino, nitro, ciano, (C1-Cs) alcóxi e oxo (=O); ou
R e R$ são tomados juntos com os átomos aos quais eles estão fixados para formar um heterociclil opcionalmente substituído.
[0036] Numa modalidade exemplar, R? e Rº são independentemente hidrogênio ou Cr12 alquil opcionalmente substituído por oxo, halo, amino ou hidroxil.
[0037] Numa modalidade exemplar, R? é metil ou etil e Rº é hidrogênio.
[0038] Numa modalidade exemplar, R? de fórmula I é (C1-12 alquil)-C(O)NRÍRS.
[0039] Numa modalidade exemplar, R? de fórmula I é -C(CH3):C(O)NH.
[0040] O processo ainda pode compreender contatar um composto de fórmula IV com um agente de desidratação para formar um composto de fórmula IV, em que R? é -C(CH3)2CN, ou um sal do mesmo.
[0041] Numa modalidade exemplar, o agente de desidratação é fosforil tricloreto (POCI3), anidrido de ácido propano fosfônico (T3P), pentóxido de fósforo (P2Os) ou anidrido trifluoroacético ((CF3CO)20).
[0042] O processo pode ainda compreender purificar o composto ou sal do mesmo formado.
[0043] O processo pode ainda compreender contatar o composto com um excipiente e processar a composição resultante em uma cápsula ou um comprimido.
[0044] Numa modalidade exemplar, X é halo; R' é metil, Rº é trifluorometil, Rº é - C(CH3):ºC(O)NH;>, e L é halo.
[0045] Em uma modalidade exemplar, X e L são cloro.
[0046] Em outro aspecto é fornecido um composto de fórmula V:
OE NA > HN N x É H o Aa Ne, v ou um sal, estereoisômero, tautômero ou análogo de deutério do mesmo, em que: X é selecionado de halo, NO2, SO2R”, SO3R”, -OAr e -O-(C1-Cç) alquil; R' é selecionado de halo, ciano, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C1-12 alcóxi, C3-10 cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril, em que cada alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril de R ' é opcionalmente e independentemente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi, amino, nitro, ciano, (C1- Co) alcóxi e oxo (=O); R? é selecionado de halo, ciano, C1-12 alquil, -C(O)R*, -C(0)OR e -C(O)N(R)(Ró) em que o alquil de R? é opcionalmente substituído por um ou mais halo ou C1-3alcóxi; cada Rº e Ró é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2- 12 alquinil, C1-12 alcóxi, C3-10 cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril, em que cada alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril de Rº ou R$ são independentemente e opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi, amino, nitro, ciano, (C1-Cs) alcóxi e oxo (=O); ou Rº e R são tomados junto com os átomos aos quais eles estão fixados para formar um heterociclil opcionalmente substituído; Rº é selecionado de C1-12 alquil, aril e heteroaril, cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi, amino, nitro, ciano, e (C1-C6) alcóxi; e Rº e R'º são independentemente hidrogênio ou C1-12 alquil opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi, amino, nitro, ciano, (C1-Cs) alcóxi e oxo (=O).
[0047] Em uma modalidade exemplar, X é halo.
[0048] Em uma modalidade exemplar, X é cloro.
[0049] Numa modalidade exemplar, X é cloro; R' é C1-12 alquil; R? é C1-12 alquil substituído por um ou mais F; e Rº e R'º são independentemente alquil opcionalmente substituído.
[0050] Numa modalidade exemplar, Rº e R'º são alquil.
[0051] Numa modalidade exemplar, X é cloro; R' é CH3, R? é CF3; e Rº e R!º são CH.
[0052] Numa modalidade exemplar, X é OAr ou O-(C1-Cs) alquil.
[0053] Os compostos de Fórmula V são úteis como um intermediário na síntese de inibidores de LRRK2.
[0054] Os compostos da presente divulgação podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da presente divulgação incluindo, mas não se limitando a, diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como misturas dos mesmos, tal como misturas racêmicas, diastereoméricas ou enatiomericamente enriquecidas sejam parte da presente divulgação. Além disso, a presente divulgação engloba todos os isômeros geométricos e posicionais. Nas estruturas mostradas neste documento, onde a estereoquímica de qualquer átomo quiral particular não é especificada, então, todos os estereoisômeros são contemplados e incluídos como os compostos da presente divulgação. Onde a estereoquímica for especificada por uma cunha sólida ou linha tracejada representando uma configuração particular, então, esse estereoisômero será assim especificado e definido.
[0055] Será ainda apreciado que os compostos aqui descritos podem existir em formas solvatadas bem como não solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis água como, etanol, e semelhantes, e pretende-se que os compostos englobem ambas as formas solvatadas e não solvatadas.
[0056] Os compostos da presente divulgação também podem existir em diferentes formas tautoméricas, e todas essas formas são englobadas dentro do escopo da presente divulgação. O termo "tautômero" ou "forma tautomérica" se refere a isômeros estruturais de energias diferentes que são interconvertíveis através de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros de próton (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões através de migração de um próton, tal como isomerizações de ceto-enol e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
[0057] Os compostos da presente divulgação também incluem compostos marcados isotopicamente, que são idênticos àqueles recitados aqui, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou um número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa geralmente encontrado na natureza. Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular conforme especificado são contemplados dentro do escopo dos compostos da presente divulgação e seus usos. Isótopos exemplares que podem ser incorporados em compostos da presente divulgação incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tal como ?H, ?H, UC, BC, MC, N, NO, O, 180, 32P, 3P, 358, 18F, 3óCI, 131 e 121. Certos compostos isotopicamente marcados da presente divulgação (por exemplo, aqueles marcados com *H e !"C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido de composto e/ou substrato. Isótopos tritiados (*H) e carbono-14 (VC) são úteis por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, substituição com isótopos mais pesados, tal como deutério (isto é, PH) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, elevada meia vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos) e, daí, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Isótopos emissores de pósitrons, tal como O, ?N, "'C e !*F são úteis para estudos de tomografia de emissão de pósitron (PET) para examinar ocupação do receptor de substrato. Compostos isotopicamente marcados da presente divulgação podem geralmente ser preparados pelos seguintes procedimentos análogos àqueles divulgados nos Exemplo aqui abaixo substituindo um reagente isotopicamente marcado por um reagente não isotopicamente marcado.
[0058] Compostos tendo atividade de LRKK2 podem ser prontamente determinados de acordo com ensaios conhecidos, tal como aqueles divulgados em WO 2011/151360, WO 2012/062783 e WO 2013/079493.
[0059] Materiais de partida e reagentes para a preparação de compostos da presente divulgação estão geralmente disponíveis de fontes comerciais ou são prontamente preparados usando métodos bem conhecidos daqueles versados na técnica (por exemplo, preparados por métodos geralmente descritos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents Jor Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, NY (1967-1999 ed.), ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer- Verlag, Berlin, incluindo suplementos (também disponível via base de dados online de Beilstein.
[0060] Os Esquemas 1-4 a seguir ilustram as reações químicas, os processos, a metodologia para a síntese de compostos da presente divulgação, bem como certos intermediários e reagentes. Esquema |: NO, NO, NA
O TÁ ROS —>» RÔ ROS v v Pd/C Y N—NH NÃ MeCH NN Ú 1 2 n R
[0061] O esquema 1 mostra a substituição N-1 e nitro redução de um composto 3- substituído-4-nitro-1 H-pirazol 1. Alquilação ou acilação de 1 dá produto 2, N-1 substituído juntamente com algum regioisômero N-2 substituído dependendo do grupo R' e do reagente de alquilação/acilação R?-X. A hidrogenação do grupo nitro de 2 pode ser conduzida com gás hidrogênio e um catalisador, tal como paládio, em carbono em um solvente prótico para dar o composto 1, 3-dissubstituído-4-amino-1 H-pirazol II.
Esquema 2: Oo 2 NO, o 1 Ve NH3 Rn A 21 R A —— “ NNW O N-NH AÍ 1 3 o NO; NH, mão E mA NAN? Pd/C NNP Dat MeOH Dat 4 5
[0062] Esquema 2 mostra N-1 alquilação de um composto 3-substituído-4-nitro-1 H-pirazol 1 com um agente de alquilação 2,1, em que L? é halo ou OH e Q é OH, NH2, NH(C1-6 alquil), NH (Cialquil)(Ci-salquil) ou Ci-.salcóxi, em que o Ci alquil e Ci6 alcóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais halos. Em uma modalidade o composto 2.1 é metil 2-bromo-2-metilpropanoato (L? = Br, Q = OCH;3), e é reagido com o composto 1 na presença de uma base, tal como carbonato de césio ou carbonato de potássio, para dar produto N-1 substituído 3, juntamente com algu regeoisômero N-2 substituído dependendo do grupo R!. A amonólise do éster metílico de 3 dá amida 4. Amonólise pode ser realizada usando amônia, tal como NH; gasosa ou num solvente prótico, tal como metanol ou água ou um solvente aprótico. A hidrogenação do grupo nitro de 4 pode ser conduzida com gás hidrogênio e um catalisador, tal como paládio, em carbono em um solvente prótico para dar o composto 1, 3-dissubstituído-4-amino-1H-pirazol 5. Esquema 3:
NÓS NHe AN Aê x aà õ HNONÔODX HN NO NRRE NeN Rà H HNR7Rº Rà OH Ro Tr NAN Na N-N Rº Rê n 1 W
[0063] O esquema 3 mostra acoplamento de intermediários 4-amino pirazol II com intermediários 2,4-dissubstituídos pirimidina III para dar 1. Embora não limitada por qualquer mecanismo particular, esta reação pode prosseguir por um mecanismo de substituição aromática nucleofílica SnAr regiosseletivo (March's Advanced Organic Chemistry, 6" Ed. (2007), John Wiley & Sons). Deslocamento de X (halo) de I com uma amina HNR/R$ dá IV. Esquema 4: NH, DO ns c R H | 1 O e Na 6 RÃ MeNH> A >> NV O > NH: Ácido de Lewis AÍ 2 1cido de Lewis 7 NH> 2 2 EX XX. Às, S HN N NHMe HAN N NHMs Agente de desidratação RH o, R RH
NV - o N-N Do Nor 8 NH> 9
[0064] O Esquema 4 mostra um exemplo mais específico do processo do Esquema 3. Acoplamento da 2-(4-amino-3-substituído-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropanamida 5 com a 2,4-dicloro-5-substituída pirimidina 6 e um Ácido de Lewis, tal como cloreto de zinco, dá intermediário 2-(4-((4-cloro-5-substituído pirimidin-2-il)amino)-3-substituída-1 H-pirazol- 1-i1)-2-metilpropanamida 7 numa reação SnAr regiosseletiva. O deslocamento de cloreto com cloreto de metilamônio ou base livre de metilamina dá a 2-(4-((5-substituído-4- (metilamino)pirimidin-2-il)amino)-3-substituída-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropanamida 8.
Esse deslocamento pode ser realizado usando excesso de metilamina ou na presença de uma base orgânica ou inorgânica. Em algumas modalidades, o deslocamento é realizado com excesso de base livre de metil amina em tetra-hidrofurano. Em outras modalidades, o deslocamento é realizado com cloridrato de metil amina em N-metil-2-pirrolidona (NMP) com uma base de amina orgânica, tal como N, N-di-isopropiletilamina. A desidratação da amida de 8 com um agente de desidratação, tal como tricloreto de fosforil (POClI3) ou anidrido do ácido propanof osf único (T3P) forma o composto nitrilo 9. Alternativamente, a desidratação pode ser conduzida com anidrido metanossulfônico e uma base, tal como piridina (Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 140-177) ou métodos alternativos, conforme descrito em Larock, R.C. & Yao, T. "Interconversion of nitriles, carboxylic acids and derivatives" in a Guide to Functional Group Preparations, Comprehensive organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, (2018). Esquema 5: cê 2 | NO; NHz O 1 MON o RA Ho RA cr NO 6 RH, NAN 2 — NN? mn— NAN A, de A Aa Q —MeoH a 3 10 n
[0065] O esquema 5 mostra outro exemplo específico do processo do Esquema 3. A redução do grupo nitro de 3 onde Q é C1-6 alcóxi por formas de hidrogenação catalítica 10. O acoplamento de 10 com a 2,4-dicloro-5-substituída pirimidina 6 dá éster 11 numa reação SnAr regiosseletiva. O acoplamento pode ser realizado na presença de um ácido de Lewis, tal como cloreto de zinco. O intermediário 11 pode ser adicionalmente elaborado de acordo com os Esquemas e Exemplos para formar compostos de fórmula IV e V.
[0066] Os compostos foram caracterizados e as estruturas confirmadas por NMR. As amostras para análise de NMR foram preparadas por dissolução completa de uma quantidade apropriada de material em solvente deuterado (DMSO-ds, CD3CN, ou CDCI3). Espectros "H NMR foram registados a 25ºC, usando qualquer de um Espectrômetro NMR Varian INOVA 400 MHz equipado com uma sonda Varian ATB ou um Espectrômetro de NMR Varian
INOVA 600 MHz equipado com uma sonda fria de ressonância tripla Varian Smm 'H (C13/NI5). Exemplo 1º Preparação de 2-(4-amino-3-metil-1 H-pirazol-1-i1)-2-metilpropanamida 5a o NO, E oc, Ao NH; SA TT" NM o N-NH AÍ 1a 3a OCH; NO, NH, Hz NN? Pd/C NN? Dt MeOH As, 4a sa
[0067] A um reator de 20 -L contendo dimetil formamida (4,5 L) foi carregado 5-metil-4- nitro-1 H-pirazol 1a (1,5 kg, 1,0 equiv). A solução foi resfriada até 0ºC e carregada com K2CO; finamente moído (2,45 kg, 1,5 equiv) em três porções ao longo de —1 h. Metil 2- bromo-2-metilpropanoato (3,2 kg, 1,5 equiv) foi adicionado gota a gota à mistura e, então, foi deixado aquecer até -25ºC. A mistura de reação foi mantida por 16 h e, então, extinta com água (15 L) e o produto foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água e, entçao com salmoura. À camada orgânica foi seca com Na2SO.s anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo claro. O produto bruto foi purificado por cristalização com éter de petróleo (15 L), filtrado e seco para dar metil 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1 H-pirazol-1-il)propanoato 3a (2,25 kg, >99% de pureza por HPLC, 84% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,28 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,85 (s, 6H).
[0068] Metanol (23 L) e 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1 H-pirazol-1-il)propanoato3a (2,25 kg, 1,0 equiv) foram carregados em um reator de 50- L e resfriados até aproximadamente —20ºC. Gás de amônia foi purgado durante um período de 5 h e, então, a mistura de reação foi aquecida até 25ºC. Após 16 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida (—50ºC) para dar o produto bruto. Acetato de etila (23 L) foi carregado e a solução agitada na presença de carvão vegetal (0,1 p/p) e Celite& (0,1 p/p) a 45ºC. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida e, então, o sólido foi misturado com metil terc-butil éter
(MTBE, 11,3 L) à RT por 2 h. Filtração e secagem a -45ºC deu 2-metil-2-(3-metil-4-nitro- 1H-pirazol-1-il)propanamida 4a (1,94 kg, >99% de pureza por HPLC, 92% de rendimento).
[0069] Metanol (5 L) e 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1 H-pirazol-1-il)propanamida 4a (0,5 kg) foram carregados em uma autoclave de 10 -L sob atmosfera de nitrogênio, seguida por adição lenta de 10% (50% úmido) Pd/C (50 g). Hidrogênio foi carregado (8,0 kg de pressão/113 psi) e a mistura de reação agitada a 25ºC até a conclusão. A mistura foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e, então, suspensa em MTBE (2,5 L) por 2 h a 25ºC. Filtração e secagem sob pressão reduzida (45ºC) deu 2-(4-amino-3-metil-1 H-pirazol-1-il)- 2-metilpropanamida 5a (0,43 kg, >99% de pureza por HPLC, 99% de rendimento). Exemplo 2 — Preparação — de —2-(4-((4-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3- metil-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropanamida 7a (x NH> Ao Cl Ô i. ZnCb , iPrOH S o
A A 5a OO 7a ' Aê ci 6a
[0070] Em um primeiro reator foi carregado t-BuOH (ou alternativamente 2-propanol) (15,5 vol) e 2-(4-amino-3-metil-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropanamida 5a (15 kg), seguido de cloreto de zinco (13,5 kg, 1,2 equiv) à temperatura ambiente e a suspensão agitada —2 h. Num segundo reator foi carregado diclorometano (DCM, 26,6 vol) e 2,4-dicloro-5- trifluorometil pirimidina 6a (19,6 kg, 1,1 equiv) e, então, resfriado até 0ºC. O conteúdo do primeiro reator foi adicionado em porções ao segundo reator. Após adição, a mistura de reação foi agitada a 0ºC por —1 h e, então, Et3N (9,2 kg, 1,1 equiv) foi lentamente carregada. Após agitação por 1 h, a temperatura foi aumentada até 25ºC e monitorada quanto ao consumo de material de partida. A mistura de reação foi extinta com NaHCO; aquoso a 5% e, então, filtrada através de Celite&. A camada de DCM foi removida e a camada aquosa foi extraída de volta com DCM (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com água, secos (Na2SO34) e concentrados. Metanol (2,5 vol) foi carregado e a solução foi aquecida até refluxo por 1 h, então, resfriada até 0ºC. Após 1 h, os sólidos foram filtrados e secos sob pressão reduzida para dar 2-(4-((4-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3-metil-1 H-pirazol- 1-iI)-2-metilpropanamida 7a (31,2 kg (peso úmido)). 'H NMR (600 MHz, DMSO-ds) 10,05 (br. s., 1H), 8,71 (d, J=11 Hz, 1H), 7,95 (app. d, 1H), 7,18 (br. s., 1H), 6,78 (br. s., 1H), 2,14 (s, 3H), 1,67 (s, 6H). Exemplo 3 — Preparação de 2-metil-2-(3-metil-4-((4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1-il)propanamida 8a
TO N TE ENS fl MeNH, ENCSN ! NHMe O" EA NNW O N-N O 7a AT, 8a Ds NH,
[0071] Um reator foi carregado com tetra-hidrofurano anidro (THF, 10 vol) e 2-(4-((4-cloro- 5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3-metil-1 H-pirazol-1-i1)-2-metilpropanamida 7a (21 kg) à temperatura ambiente com agitação. Uma solução de metilamina 2M em THF (3,6 vol) foi carregada lentamente no reator a 25ºC e mantida por -3 h. A mistura de reação foi diluída com solução aquosa de bicarbonato de sódio 0,5 p/p (10 p/p) e extraída com acetato de etila (EtOAc, 4,5 p/p). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (4x), os orgânicos foram combinados e, então, lavados com H 20 (7 p/p). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. n-Heptano (3 p/v) foi adicionado ao resíduo, agitado, filtrado e seco sob pressão reduzida para dar 2-metil-2-(3-metil-4-((4- (metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1-il)propanamida 8a (19,15 kg, 93% de rendimento). 'H NMR (600 MHz, DMSO-ds) 8,85 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,16 (br. s., 1H), 6,94 (m, 1H), 6,61 (br. s., 1H), 2,90 (d, J=4,3 Hz, 3H), 2,18 (br. s., 3H), 1,65 (s, 6H). Exemplo 4 Preparação de 2-metil-2-(3-metil-4-((4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1-il)propanenitrila 9a nO CF OO XX né NHMe AN NAM A 130 EIOAc Ô N—N ii. aq. NaOH N—N CN 8a x NHo 9a A
[0072] A um reator foi carregado 2-metil-2-(3-metil-4-((4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1|-il)propanamida 8a (15 kg, 1 equiv) à temperatura ambiente seguido por EtOAc (2 vol) e 6,7 vol T3P (50% p/p em EtOAc). À mistura de reação foi aquecida até 75ºC durante | h e, então, agitada por 16 h até o consumo do material de partida. A mistura de reação foi resfriada entre —-10 a —15ºC e, então, adicionado NaOH aquoso SN (7 vol) em gotas resultando em pH 8-9. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de novo com EtOAc (2 x 4 vol). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHCO; aquosa a 5% e, então, destilada para remover azeotropicamente água. Os orgânicos foram ainda concentrados, carregados com n-heptano (2 vol) e agitados por 1 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados, enxaguados com n-heptano (0,5 vol) e, então, secos sob vácuo ( <50ºC). Os sólidos secos foram dissolvidos em EtOAc (1,5 vol) a 55ºC e, então, n-heptano (3 vol) foi adicionado lentamente seguido por 5-10% de sementes 9a . À mistura foi adicionado lentamente n-heptano (7 vol) a 55ºC, agitado por 1 h, resfriado até temperatura ambiente e, então, mantido por 16 h. A suspensão foi ainda resfriada entre 0-5ºC, agitada por | hora, filtrada e, então, enxaguado o filtro com 1:6,5 EtOAc/n-heptano (1 vol) gelado. O produto foi seco sob vácuo a 50ºC para dar 2-metil-2-(3-metil-4-((4-(metilamino)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1-il)propanenitrila 9a (9,5 kg, primeira colheita), 67% de rendimento). 'H NMR (600 MHz, DMSO-ds) 8,14 (s, 1H), 8,13 (br. s., 1H), 7,12 (br. s., 1H), 5,72 (br. s, 1H), 3,00 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). Exemplo 5 — Preparação de metil 2-(4-amino-3-metil-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoato 10a
NO, NA À o — NnN? NN Pdie Pa A “ove MeOH OMe 3a 10a
[0073] Seguindo o procedimento do Exemplo 1, uma mistura de metanol e metil 2-metil-2- (3-metil-4-nitro-1 H-pirazol-1-il)propanoato 3a (0,5 kg) foi carregada em uma autoclave sob atmosfera de nitrogênio , seguida pela adição lenta de 10% (50% úmido) Pd/C. Hidrogênio foi carregado sob pressão e a mistura de reação agitada a 25ºC até a conclusão. A mistura foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e, então, suspensa em MTBE por 2 h a 25ºC. Filtração e secagem sob pressão reduzida deram metil 2-(4-amino-3-metil-1 H-pirazol-1-il)- 2-metilpropanoato 10a (LC-MS, M+1=198). Exemplo 6 Preparação de metil 2-(4-((4-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3- metil-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoato 11a NS CF3 NH? DO eb.
Yo, Né Cl 6a SA NAN — NAN? A OMe 10a AX “one 1a
[0074] Seguindo o procedimento do Exemplo 2, uma mistura de metil 2- (4-amino-3-metil- 1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoato 10a e DIPEA (1,2 equiv) em t-BuOH foi aquecida até 80ºC. Em seguida, uma solução de 2,4-dicloro-5-trifluorometil pirimidina 6a em t-BuOH foi adicionada lentamente gota a gota a 80ºC. Após 15 minutos, LCMS mostrou que a reação estava completa, incluindo eluição posterior de 59,9% de produto éster 11a, eluição anterior de 31,8% de regioisômero (éster) indesejado e nenhum material de partida 10a. Após conclusão da reação, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e um sólido foi precipitado. O precipitado sólido foi filtrado e seco para dar metil 2-(4-((4-cloro-5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3-metil-1 H-pirazol-1-i1)-2- metilpropanoato 11a (LC- MS, M+1=378).
[0075] Embora a invenção supracitada tenha sido descrita em alguns detalhes a título de ilustração e exemplo, para fins de clareza de entendimento, as descrições e os exemplos não devem ser interpretados como limitando o escopo da presente divulgação.
Por conseguinte, todas as modificações e equivalentes adequados podem ser considerados como caindo dentro do escopo da presente divulgação, conforme definido pelas reivindicações a seguir.
As divulgações de toda a literatura científica e de patentes citadas neste documento estão expressamente incorporadas em sua totalidade por referência.
Claims (30)
- REIVINDICAÇÕES LL Processo para a preparação de um composto de fórmula 1:H in Nó xRSW N—N “Rê I ou um sal do mesmo; caracterizado pelo fato de que: X é selecionado de halo, NO2, SO2Ró, SO3Ró, -OAr e -O-(C1-Cç) alquil; R!' é selecionado de halo, ciano, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C1-12 alcóxi, C3- cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril, em que cada alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril de R' é opcionalmente e independentemente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi, amino, nitro, ciano, (C1-C6) alcóxi e oxo (O); R? é selecionado de halo, ciano, C1-12 alquil, -C(O)R?, -C(0)ORº e -C(O)N(RI(R), em que o alquil de R? é opcionalmente substituído por um ou mais halo ou C1-3 alcóxi; R? é selecionado de hidrogênio, -CN, Cr-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, -C(O)RÍ, - C(0)OR?, -C(ONRÍRó, (Cr-12 alquil)-C(O)NRÍRS, —S(O)0-2Rº, -S(O)o-2NRºRó, AÁC1-12 alquil)— S(O)0o-aNRRó, 4Ci-12 alquil)-CN, 4ÁCr12 alquil)-C(O)R?, 4ÁCri12 alquil)-C(O)ORÍ, C3-10 cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril, em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril de R? é independentemente e opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, (C1-C6) alcóxi e oxo (=O); cada Rº e Ró é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C1-12 alcóxi, C3-10 cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril, em que cada alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril de Rº ou R$ são independentemente e opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi, amino, nitro, ciano, (C1-C6) alcóxi e oxo (=O); ou Ri e Ró são tomados junto com os átomos aos quais eles estão fixados para formar um heterociclil opcionalmente substituído; e Rº é selecionado de C1-12 alquil, aril e heteroaril, cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi, amino, nitro, ciano e (C1-C6) alcóxi; o processo compreendendo:contatar um composto de fórmula II: NH,RENAW N—NRT ou um sal do mesmo, com um composto de fórmula III:H À nº XIm ou um sal do mesmo, em que L é um grupo de saída; sob condições suficientes para formar um composto de fórmula I ou um sal do mesmo; e opcionalmente (b) purificar o composto de fórmula I ou sal do mesmo.
- 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é halo e L é halo.
- 3. Processo, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X é cloro e L é cloro.
- 4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é -OAre L é halo.
- 5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é -OAr ou —O-(C1-Cs) alquil e L é OAr ou O-(C1-Cçs) alquil.
- 6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R' é C1-12 alquil opcionalmente substituído.
- 7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R' é CH3.
- 8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo de que R? é metil opcionalmente substituído.
- 9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Rº é CF3.
- 10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R? da fórmula I é (C1-12 alquil)-C(O)NRÍR$.
- 11. — Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R? da fórmula I é -C(CH3)-C(O)NH>.
- 12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 11, caracterizado pelo fato de que compreende ainda contatar um composto de fórmula II e de um composto de fórmula Ill com um ácido de Lewis selecionado de ZnCl2a, Cul/BF3'eterato, trimetilsilil trifluorometanossulfonato (TMSOTF), TiCla, BiCl3, InCl3, BCl3, Et6Zn e ZnBr.
- 13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o ácido de Lewis é cloreto de zinco.
- 14. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula II e o cloreto de zinco são misturados em um solvente e a mistura é adicionada ao composto da fórmula III.
- 15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que compreende ainda contatar um composto da fórmula I com um composto da fórmula NHR'R* ou um sal do mesmo para formar um composto da fórmula IV:HDOPA HN “Nº “NR/RºRH N-N Rn TV ou um sal do mesmo; em que cada R? e Rº é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-10 cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril, em que cada alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril de R? ou Rº são independentemente e opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi, amino, nitro, ciano, (C1-C6) alcóxi e oxo (=O); ou R' e Rº são tomados junto com os átomos aos quais eles estão fixados para formar um heterociclil opcionalmente substituído.
- 16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R and Rº são independentemente hidrogênio ou C1-12 alquil opcionalmente substituído por oxo, halo, amino ou hidroxil.
- 17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R é metil ou etil e Rº é hidrogênio.
- 18. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R? de fórmula I é -(C1-12 alquil)-C(O)NRÍR$.
- 19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R? de fórmula I é -C(CH3):-C(O)NH>.
- 20. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que compreende ainda contatar um composto de fórmula IV, com um agente de desidratação para formar um composto de fórmula IV, em que R? é -C(CH3)2CN, ou um sal do mesmo.
- 21. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o agente de desidratação é tricloreto de fosforil (POCl3), anidrido de ácido propano fosfônico (T3P), pentóxido de fósforo (P2Os), ou anidrido trifluoroacético ((CF3CO)20O).
- 22. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 21, caracterizado pelo fato de que compreende ainda purificar o composto ou sal do mesmo formado.
- 23. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 22, caracterizado pelo fato de que compreende ainda contatar o composto com um excipiente e processar a composição resultante em uma cápsula ou comprimido.
- 24. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é halo; R' é metil, R? é trifluorometil, R? é -C(CH3)2C(O)NH,, e L é halo.
- 25. Processo, de acordo com as reivindicações 1 ou 24, caracterizado pelo fato de que X e L são cloro.
- 26. Composto, caracterizado pelo fato de que é de fórmula V:HDO Ah 2 HN N x Os H o Roo Ne, v ou um sal, estereoisômero, tautômero ou análogo de deutério do mesmo, em que: X é selecionado de halo, NO2, SO2R$, SO3R”, -OAr e -O-(C1-Cs) alquil; R' é selecionado de halo, ciano, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C1-12 alcóxi, C3- cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril, em que cada alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril de R' é opcionalmente e independentemente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi, amino, nitro, ciano, (C1-Cs) alcóxi e oxo FO); R? é selecionado de halo, ciano, C1-12 alquil, -C(O)R?, -C(0)OR* e -C(O)N(RINRI), em que o alquil de R? é opcionalmente substituído por um ou mais halo ou C1-3 alcóxi; cada Rº e Ró é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C1-12 alcóxi, C3-10 cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril, em que cada alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril de Rº ou R$ são independentemente e opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi, amino, nitro, ciano, (C1-Cs) alcóxi e oxo (=O); ou Rº e Ró são tomados junto com os átomos aos quais eles estão fixados para formar um heterociclil opcionalmente substituído;Ró é selecionado de C1-12 alquil, aril e heteroaril, cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidróxi, amino, nitro, ciano e (C1-Cs) alcóxi; e Rº e R'º são independentemente hidrogênio ou C1-12 alquil opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, (C1-Cs) alcóxi e oxo (=O).
- 27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que X é halo.
- 28. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que X é cloro.
- 29. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que X é cloro; R' é Ci12 alquil; Rº é Ci.12 alquil substituído por um ou mais F; e Rº e R"º são independentemente alquil opcionalmente substituído.
- 30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que X é cloro; R' é CH3, Rº é CF3; e Rº e R'º são CH;3.
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