BR112015011740B1

BR112015011740B1 - síntese de derivados de isoxazolina espirocíclicos

Info

Publication number: BR112015011740B1
Application number: BR112015011740A
Authority: BR
Inventors: D W Greenwood Sean; L Stuk Timothy
Original assignee: Zoetis Services Llc
Priority date: 2012-11-21
Filing date: 2013-11-20
Publication date: 2020-04-14
Also published as: CA2892344A1; EP2922854A1; CA2892344C; JP6234471B2; CN104918944A; CN104918944B; WO2014081800A1; ES2916805T3; US20150291612A1; AU2013348091A1; MX2015006458A; JP2016500106A; US9593126B2; EP4056572A1; AU2013348091A8; PL2922854T3; BR112015011740A2; EP2922854B1; MX368078B; AU2013348091B2

Abstract

resumo patente de invenção: "síntese de derivados de isoxazolina espirocíclicos". a presente invenção refere-se a um processo melhorado para preparar derivados de isoxazolina espirocíclicos de fórmula (1) em que r1a, r1b, e r1c são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, ou cf3, e "*" representa um centro quiral.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO [001] Esta invenção refere-se a processo melhorado para preparar derivados de isoxazolina espirocíclicos tendo atividade de parasitismo. Os derivados de isoxazolina espirocíclicos têm atividade excepcional contra insetos e acarídeos com baixa toxicidade que os tornam particularmente valiosos para uso em animais domésticos.

ANTECEDENTES [002] Tal como descrito no pedido anterior, WO2012/120399, os derivados de isobenzofurano espiro-azetidina foram preparados usando um substituinte, ou seja, grupo de proteção, para bloquear ou proteger o grupo amina do composto. Por exemplo, grupos protetores de amina não limitativos incluem grupos acila, grupos acilóxi, difenilmetano, e benzilcarbamatos. A remoção do grupo de proteção BOC foi realizada em condições ácidas com subsequentes reações de acoplamento para obter as amidas quirais. Além disso, o processo para preparar a forma cristalina de (S)-1-(5’-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5trifluorometil) -4,5-di- hidroisoxazol-3-il) -3’H-espiro [azetidina-3,1’isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona é completamente descrito em PCT/US2013/56945.

[003] A presente invenção provê um processo melhorado para preparar os derivados da metilsulfoniletanona espiro[azetidina-3,1isobenzofuran] isoxazolina. O sal de ácido benzenossulfônico da amina intermediária é neutralizado e em seguida submetido á acoplamento simples com um reagente de sulfonilacetato de nitrofenila. SUMÁRIO [004] A presente invenção descreve um processo melhorado para preparar os derivados da metilsulfoniletanona espiro [azetidina-3,1isobenzofuran] isoxazolina de Fórmula 1

2/24

[005] onde R^1a, R^1b, e R^1c são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, ou CF₃; e representa um centro quiral.

[006] Em outro aspecto da invenção é um processo para preparar um composto de Fórmula (1) em que R^1a, R^1b, e R^1c são cada um independentemente halogênio.

[007] [6] Em outro aspecto da invenção é um processo para preparar um composto de Fórmula (1) em que R^1a, R^1b, e R^1c são cada um independentemente selecionados a partir de fluoro e cloro.

[008] Em outro aspecto da invenção é um processo para preparar um composto de Fórmula (1) em que R^1a e R^1c são cada um cloro e R^1bé flúor.

[009] Em outro aspecto da invenção é um processo para preparar um composto de Fórmula (1) em que pelo menos um de R^1a, R^1b, e R^1cé CF₃.

[0010] Em outro aspecto da invenção é um processo para preparar um composto de Fórmula (1) reagindo um composto de Fórmula (1a).

3/24 [0011] em que R^1a, R^1b, e R^1c são como descritos aqui, e X é um sal de adição de ácido, com um composto de Fórmula (2), em um solvente orgânico, em que R² é hidrogênio,

O

MeO₂S

m (2) [0012] halogênio, ou nitro, e m é o número inteiro 1, 2, 3, 4, ou 5, e em que pelo menos um de R² é halo ou nitro, desde que apenas um de R² seja nitro; na presença de uma base não aquosa.

[0013] Em ainda outro aspecto da invenção é um processo para preparar um composto de Fórmula (1) reagindo um composto de Fórmula (1a) em que R^1a, R^1b, e R^1c são como descritos aqui, e um composto de Fórmula (2a), em um solvente orgânico,

NO₂ [0014] na presença de uma base não aquosa.

[0015] Em outro aspecto da invenção é um processo para preparar um composto de Fórmula (1) reagindo um composto de Fórmula (1 a1), em que é como definido

[0016] aqui, e um composto de Fórmula (2), em um solvente orgânico, em que R² e m são como definidos aqui, na presença de uma

4/24 base não aquosa.

[0017] Em outro aspecto da invenção é um processo para preparar um composto de Fórmula (1) reagindo um composto de Fórmula (1 a1) com um composto de Fórmula (2a), em um solvente orgânico, na presença de uma base não aquosa.

[0018] Em outro aspecto da invenção é um processo para preparar um composto de Fórmula (3)

[0019] reagindo um composto de Fórmula (1 b1)

[0020] com um composto de Fórmula (2), em um solvente orgânico, em que R² e m são como definidos aqui, na presença de uma base não aquosa.

[0021] Em outro aspecto da invenção é um processo para preparar um composto de Fórmula (3) reagindo um composto de Fórmula (1 b1) com um composto de Fórmula (2a), em um solvente orgânico, na presença de uma base não aquosa.

[0022] Em outro aspecto da invenção, exemplos não limitativos do solvente orgânico incluem: acetato de isopropila, tetra-hidrofurano, metil terc-butil éter, acetato de etila, toluene, e semelhantes. Um solvente

5/24 orgânico preferido é acetato de isopropila.

[0023] Em outro aspecto da invenção, exemplos não limitativos de uma base não aquosa incluem: trialquilaminas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, e semelhantes), piridina, diazaobiciclo-undec-7-eno (DBU), e semelhantes. Uma base não aquosa preferida é trietilamina.

[0024] Em outro aspecto da invenção o composto de Fórmula (1a) e Composto de Fórmula (2); Composto de Fórmula (1a) e Composto de Fórmula (2a); Composto de Fórmula (1a1) e Composto de Fórmula (2); Composto de Fórmula (1a1) e Composto de Fórmula (2a); Composto de Fórmula (1b1) e Composto de Fórmula (2); e Composto de Fórmula (1b1) e Composto de Fórmula (2a) são reagidos em quantidades quase equimolares, em um solvente orgânico, na presença de uma base não aquosa.

[0025] Em outro aspecto da invenção, os sólidos que se precipitam da solução orgânica (isto é, acetato de isopropila) são removidos e a solução orgânica restante é sequencialmente lavada pelo menos duas vezes com uma base aquosa e em seguida pelo menos duas vezes com água. Exemplos não limitativos de uma base aquosa incluem hidróxidos, carbonatos, e semelhantes. Uma base aquosa preferida é selecionada a partir de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, e bicarbonato de potássio. Uma base aquosa ainda mais preferida é um hidróxido, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de amônio. A solução orgânica é em seguida concentrada sob vácuo.

[0026] Em um aspecto da invenção, os orgânicos concentrados são adicionados a um volume de álcool, por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, e semelhantes. Um álcool preferido é metanol. A solução metanólica é em seguida vagarosamente adicionada à água

6/24 enquanto se agita. Os sólidos amorfos resultante são filtrados e secos. [0027] Em ainda outro aspecto da invenção, os orgânicos concentrados são adicionados a um volume de uma solução compreendendo acetato de etila, n-heptano, e etanol. Acetato de etila é cerca de 5% volume/volume, n-heptano é cerca de 35% volume/volume, e etanol é cerca de 60% volume/volume. Sementes de cristais de Forma polimórfica A, (S)-(1)-(5’-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3’H-espiro[azetidina-3,1’-isobenzofuran]-1-il)-2(metilsulfonil)etanona, são adicionados. A mistura é resfriada e os sólidos cristalinos resultantes são isolados por filtração e secos.

[0028] Em outro aspecto da invenção é um processo para preparar um composto de Fórmula (2a)

Ό.

MeO(2a) [0029] compreendendo misturar ácido metanossulfonilacético, acetonitrila, e trietilamina. A mistura de reação é resfriada e em seguida pnitrofenilcloroformiato em acetonitrila é adicionado. Água é adicionada e a mistura de reação é filtrada e lavada com acetonitrila:água (1:3). O material é seco e em seguida adicionalmente purificado aquecendo os sólidos a cerca de 80°C em isopropilacetato. A mistura é resfriada, filtrada, e lavada com terc-butil metil éter. Os sólidos são em seguida secos sob vácuo.

[0030] Alternativamente, o composto de Fórmula (2a) pode ser preparado misturando ácido metanossulfonilacético, 4-nitrofenol, e acetonitrila juntos sob nitrogênio. A mistura de reação é resfriada e Cloridrato de N-(-3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida é adicionado porção a porção. A mistura de reação é arrefecida com água. Os sólidos são filtrados e lavados com água e em seguida secos sob vácuo.

Como descrito acima, os derivados da metilsulfoniletanona espi

7/24 ro[azetidina-3,1-isobenzofuran] isoxazolina de Fórmula 1, incluindo a (S)-1-(5’-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3’H-espiro[azetidina-3,1’-isobenzofuran]-1-il)-2(metilsulfonil)etanona amorfa, e a Forma polimórfica de cristal A de (S)-1-(5’-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3’H-espiro[azetidina-3,1’-isobenzofuran]-1-il)-2(metilsulfonil)etanona, podem ser preparados como descrito em WO2012/120399 e PCT/US2013/56945, respectivamente. DEFINIÇÕES [0031] Para finalidades da presente invenção, como descrito e reivindicado aqui, os seguintes termos e frases são definidos como segue:

[0032] Álcool, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a uma porção hidroxila tendo um substituinte alquila adicional. A porção alquila (isto é, porção alquila) do grupo álcool tem a mesma definição como abaixo. Exemplos não limitativos incluem: metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, álcool banzílico, e semelhantes.

[0033] Alcóxi, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a uma porção de oxigênio tendo um substituinte alquila adicional. A porção alquila (isto é, porção alquila) de um grupo alcóxi tem a mesma definição como abaixo. Exemplos não limitativos incluem: metóxi, etóxi, e semelhantes.

[0034] Alquila, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, refere-se um radical alcano de hidrocarboneto monovalente saturado da fórmula geral C_nH_2n+1. O radical alcano pode ser reto ou ramificado e pode ser não substituído ou substituído. Por exemplo, o termo (C1-C₆)alquila refere-se a um grupo monovalente, reto ou ramificado alifático contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos não exclusivos de grupos (C1-C₆) alquila incluem, mas não são limitados a

8/24 metila, etila, propila, isopropila, sec-butila, t-butila, n-propila, n-butila, ibutila, s-butila, n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, neopentila, 3,3-dimetilpropila, 2-metilpentila, hexila, e semelhantes. A porção alquila pode ser anexada à porção do radical por qualquer um dos átomos de carbono da cadeia alifática. Grupos alquila são opcionalmente substituídos como descrito aqui. Adicionalmente quando usada em palavra composta tal como alquilfenila, a referida porção alquila tem o mesmo significado como aqui definido e pode ser anexada à porção do radical por qualquer um dos átomos de carbono da cadeia alifática. Exemplos não limitativos da palavra composta, alquilfenila incluem: C1alquilfenila é -CH₂fenila, C₂alquilfenila é -CH₂CH₂fenila, C0fenila é fenila, e semelhantes.

[0036] Alquenila como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada alifática tendo 2- a 6-átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono - carbono (por exemplo -C=C-, ou -C=CH₂). Exemplos não exclusivos de alquenila incluem: vinila, 1-propenila, 2propenila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, e semelhantes.

[0037] Alquinila como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, refere-se uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada alifática tendo 2- a 6-átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono - carbono (por exemplo, -C^C- ou -C^CH). Exemplos não exclusivos de alquinila incluem: etinila, 2-propinila, 1metil-2-propinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-metil-3-butinila, e semelhantes.

[0038] Quiral, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, refere-se à característica estrutural de uma molécula que a torna impossível de se sobrepor em sua imagem espelho, (por exemplo, enantiômeros R e S). O termo é também apresentado como um

9/24 asterisco (isto é, *) nos Exemplos e preparações e refere-se a um centro quiral que inclui ambos os enantiômeros S e R enantiômeros.

[0039] Cicloalquila, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, includes porções alquila completamente saturadas ou parcialmente saturadas carbocíclicas. Exemplos não limitativos de cicloalquilas parcialmente saturadas incluem: ciclopropeno, ciclobuteno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclohepta-1,3-dieno, e semelhantes. Cicloalquilas preferidas são anéis de 3 a 6 membros saturados monocíclicos incluindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclohexila. O grupo cicloalquila pode ser anexado à porção do radical por qualquer um dos átomos de carbono dentro do anel carbocíclico. Grupos cicloalquila são opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte. Adicionalmente quando usada em palavra composta tal como alquilcicloalquila, a referida porção alquila e cicloalquila tem o mesmo significado como aqui definido e pode ser anexada à porção do radical por qualquer um dos átomos de carbono da cadeia alifática. Exemplos de C0-C6alquilC3-C6cicloalquila (C1alquilC₃cicloalquila (C2alquilC3cicloalquila (C1alquilC₄cicloalquil (C2alquilC4cicloalquila (C1alquilC₆cicloalquila ou -CH₂ciclohexano), e semelhantes. C₀alquilC₃ou ou ou ou incluem,

-CH2ciclopropano), -CH2CH2ciclopropano), -CH2ciclobutano), -CH2CH2ciclobutano), metilciclopropano etilciclopropano metilciclobutano etilciclobutano metilciclohexano

C6cicloalquila é C3-C6cicloalquila. Porções cicloalquila são opcional mente substituídas como descrito aqui [0040] Halogênio ou halo, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Adicio nalmente, quando usado em palavra composta tal como haloalquila, haloalcóxi, haloalquenila, ou haloalquiinila, os referidos alquila, alcóxi, alquenila, e alquinila podem ser parcialmente ou completamente substiuídos por átomos de halogênio que podem ser os mesmos ou

10/24 diferentes e a referida porção alquila, alcóxi, alquenila, e alquinila tem o mesmo significado como acima e pode ser anexada à porção do radical por qualquer um dos átomos de carbono da cadeia alifática. Exemplos de haloalquila incluem F3C-, ClCH₂-, CF3CH2- e CF3CCI2-, e semelhantes. O termo haloalcóxi é definido analogamente ao termo haloalquila. Exemplos de haloalcóxi incluem CF3O-, CCl₃CH₂O-, HCF₂CH₂CH₂O- e CF3CH2O-, e semelhantes. O termo haloalquenila é definido analogamente ao termo haloalquila exceto que a cadeia alifática contém pelo menos uma ligação dupla carbono - carbono. Exemplos de haloalquenila incluem CF3HC=CH-, CCl3HC=CH-, e HCF₂HC=CH-, e semelhantes.

[0041] Heteroarila ou Het, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a um anel de 5 a 6 membros aromático monocíclico ou um anel de 8 a 10 membros fundido aromático onde as referidas porções de anel monocíclico e fundido contêm um ou mais heteroátomos cada um independentemente selecionado a partir de N, O, ou S, preferivelmente a partir de um a quatro heteroátomos. Exemplos não exclusivos de heteroarilas monocíclicas incluem pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, e semelhantes. Exemplos não exclusivos de heteroarilas fundidas incluem: benzofuranila, benzotiofenila, indolila, benzimidazolila, indazolila, benzotriazolila, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-

b]piridina, benzo[1,2,5]tiadiazol, e semelhantes. O grupo heteroarila pode ser anexado à porção do radical por qualquer um dos átomos de carbono ou heteroátomos de nitrogênio dentro do anel monocíclico ou fundido. Adicionalmente quando usada em palavra composta tal como alquilheteroarila, a referida porção alquila e heteroarila tem o mesmo significado como aqui definido e pode ser anexada à porção do radical por qualquer um dos átomos de carbono da cadeia alifática. Por e

11/24 xemplo, C₀alquilheteroarila é heteroarila, C₁alquilheteroarila é -CH₂heteroarila, C₂alquilheteroarila é -CH₂CH₂heteroarila, e semelhantes. Heteroarilas são opcionalmente substituída como descrito aqui.

[0042] Heterociclo, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a um anel parcialmente saturado ou saturado de 3- a 7-membros monocíclico contendo um ou mais heteroátomos cada um independentemente selecionado a partir de N, O, ou S, preferivelmente a partir de um a quatro heteroátomos. O anel heterocíclico pode ser parte de um anel fundido ou porção de anel espiro. Exemplos não exclusivos de heterociclo incluem oxirano, tiarano, aziridina, oxetano, azetidina, tiatano, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, pirrolidina, tetra-hidropirano, piperidina, piperazina, tetra-hidropiridina, 2H-azirina,

2,3-di-hidro-azeto, 3,4-di-hidro-2H-pirrol, e semelhantes. O grupo heterociclo pode ser anexado à porção do radical por qualquer um dos átomos de carbono ou heteroátomos de nitrogênio dentro do anel. Adicionalmente quando usada em palavra composta tal como alquilheterociclo, a referida porção alquila e heterociclo tem o mesmo significado como aqui definido e pode ser anexada à porção do radical por qualquer um dos átomos de carbono da cadeia alifática. Por exemplo, C₀alquilheterociclo é heterociclo, C1alquilheterociclo é -CH₂heterociclo, C2alquilheterociclo é -CH2CH2heterociclo, e semelhantes. Heterociclos são opcionalmente substituídos como descrito aqui.

[0043] Opcionalmente substituído, é usado aqui intercambiavelmente com a frase substituído ou não substituído. A menos que de outra maneira indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e cada substituição é independente da outra. Um grupo opcionalmente substituído pode também não ter nenhum substituinte. Assim, a frase opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte significa que o número de substituintes pode variar de zero a um número de posições disponíveis

12/24 para substituição.

[0042] Grupo protetor ou Pg, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a um substituinte que é comumente empregado para bloquear ou proteger uma amina no composto, desse modo protegendo sua funcionalidade enquanto permite a reação de outros grupos funcionais no composto.

[0043] Semente(s) ou Semente(s) de Cristal, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a cristais da Forma polimórfica A de (S)-1-(5’-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-trifluorometil)4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3’H-espiro[azetidina-3,1 ’-isobenzofuran]-1-il)-

2-(metilsulfonil)etanona como descrito em PCT/US2013/56945. DESCRIÇÃO DETALHADA [0044] A presente invenção fornece um processo melhorado para a preparação de fórmula (1) reagindo os compostos de espiro [azetidinaisobenzofurano] isoxazolinas com compostos de Fórmula (2).

[0045] Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados por vias sintéticas que incluem processos análogos aos conhecidos nas áreas químicas, particularmente à luz da descrição aqui contida. Os materiais de partida estão geralmente disponíveis a partir de fontes comerciais, tais como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.), ou são prontamente preparados utilizando métodos bem conhecidos dos versados na técnica (por exemplo, preparados por métodos geralmente descritos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 1; 19, Wiley, Nova Iorque (1967, 1999 ed), ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl Ed Springer-Verlag, Berlim, incluindo os suplementos (também disponível através da banco de dados on-line de Beilstein)). Para fins ilustrativos, os esquemas de reação descritos abaixo demonstram potenciais vias para a síntese de compostos da presente invenção e intermediários chave. Para uma descrição mais detalhada das etapas de reação individuais, vide a se

13/24 ção de Exemplos abaixo. Um versado na técnica irá apreciar que outros materiais apropriados de partida, reagentes, e vias sintéticas podem ser utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção e uma variedade de derivados. Além disso, muitos dos compostos preparados pelos métodos descritos abaixo podem ser ainda modificados, à luz desta divulgação utilizando química convencional bem conhecida dos versados na técnica.

[0048] Os compostos da presente invenção aqui descritos contêm pelo menos um centro assimétrico, ou quiral; e, por conseguinte, existem em diferentes formas estereoisoméricas. As configurações R e S são baseadas no conhecimento da química de inversão / retenção quiral conhecida. A menos que especificado de outro modo, pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da presente invenção, bem como as suas misturas, incluindo as misturas racêmicas e as misturas diastereoméricas, formem parte da presente invenção.

[0049] Misturas enantioméricas podem ser separadas nos seus enantiômeros individuais na base das suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos dos versados na técnica, tais como cromatografia e/ou cristalização fracionada. Uma descrição mais detalhada das técnicas que podem ser utilizadas para resolver estereoisômeros de compostos a partir da sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc. (1981).

[0050] Os compostos desta invenção podem existir como um ou mais estereoisômeros. Os vários estereoisômeros incluem enantiômeros, diastereômeros e atropisômeros. Um versado na técnica apreciará que um estereoisômero pode ser mais ativo e/ou pode exibir efeitos benéficos quando enriquecido em relação ao outro estereoisômero (s) ou quando separado do outro estereoisômero (s). Além disso, o versa14/24 do na técnica sabe como separar, enriquecer e/ou preparar seletivamente os referidos estereoisômeros. Os compostos da invenção podem estar presentes como uma mistura de estereoisômeros, estereoisômeros individuais, ou como uma forma opticamente ativa. Por exemplo, dois enantiômeros possíveis de Fórmula 1 são descritos como fórmula (a) (isômero-S) e Fórmula (b) (isômero-R), envolvendo o centro quiral de isoxazolina. Representações moleculares extraídas aqui seguem as convenções padrão para representação estereoquímica. As variáveis R^1a, R^1b, R^1c, e X são como definidas aqui.

[0051] Para fins ilustrativos, os esquemas de reação descritos abaixo demonstram potenciais vias para a síntese de intermediários chaves e compostos da presente invenção. Para uma descrição mais detalhada das etapas de reação individuais, vide a seção de Exemplos abaixo. Os versados na técnica apreciarão que outros materiais de partida apropriados, reagentes, e vias sintéticas podem ser utilizados para sintetizar os produtos intermediários e compostos da presente invenção e uma variedade de derivados. Além disso, muitos dos compostos preparados pelos métodos descritos abaixo podem ser ainda modificados, à luz desta divulgação utilizando química convencional. Esquema 1 descreve os procedimentos gerais úteis para a preparação e isolamento de compostos da presente invenção. Deve ser compreendido, contudo, que a invenção, como totalmente aqui descrita e tal como é referida nas reivindicações, não se destina a ser limitada pelos detalhes dos seguintes esquemas ou modos de preparação.

[0052] Na preparação dos compostos da presente invenção, a proteção de funcionalidade remota de intermediários de reações indese15/24 jadas pode ser realizada com um grupo de proteção. Por exemplo, um grupo protetor de amina é um substituinte ligado a uma amina que bloqueia ou protege a funcionalidade da amina do composto ou intermediário. Grupos protetores de amina adequados incluem: grupos acila (por exemplo, formila, acetila, cloroacetila, tricloro-acetila, onitrofenilacetila, o-nitrofenoxiacetila, trifluoroacetila, acetoacetila, 4clorobutirila, isobutirila, o-nitrocinnamoila, picolinoila, acilisotiocianato, aminocaproíla, benzoíla, e semelhantes); e grupos acilóxi (por exemplo, 1-ferc-butiloxicarbonil (Boc), metoxicarbonila, 9-fluorenilmetoxicarbonila, 2,2,2-trifluoroetoxi-carbonila, 2trimetilsililetoxicarbonila, viniloxicarbonila, aliloxicarbonila, 1,1-dimetilpropiniloxicarbonila, benzilóxi-carbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, 2,4diclorobenziloxicarbonila, e semelhantes), difenilmetano, e benzilcarbamatos. Similarmente, difenilmetano e benzilcarbamatos podem ser usados como grupos protetores de amina. Grupos protetores adequados e seus respectivos usos são prontamente determinados por um versado na técnica. Para uma descrição geral de grupos protetores e seus usos, vide T. W. Greeno, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

Esquema 1 - Síntese quiral

16/24

[0053] R^1a, R^1b, e R^1c são como definidos aqui. No Esquema 1, ο substituinte R representa uma porção CrCealquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, e semelhantes). O substituinte R³ representa hidrogênio, CrCealquila, C₂-C₆alquenila, C₀-C₆alquilC₃-C₆ cicloalquila, C₀-C₆alquilfenila, C₀-C₆alquilheteroarila, ou

C₀-C₆alquilheterociclo; em que cada porção CrCealquil ou C_oC₆alquilC₃-C₆cicloalquila de R³ pode ser opcionalmente e independen temente substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir de ciano, halo, hidroxila, oxo, CrCealcóxi, CrCehaloalcóxi, Cr

17/24

C₆haloalquila, C₁-C₆alquila, hidroxilC₁-C₆alquil-, -S(O)_pC₁-C₆alquila, QU Q/ρΛ Kipapb Kipapb KIRap/rsxpb QC/fUD QPNI mi

SH, -S(O)pNR R , -NR R , -NR C(O)R , -SC(O)R, -SCN, Ou

-C(O)NR^aR^b; em que R^a é hidrogênio, C1-C6alquila, ou C0-C3alquilC3C6cicloalquila, em que a alquila e alquilcicloalquila de R^a é opcionalmente substituído por ciano ou pelo menos um substituinte halo; R^b é hidrogênio, C1-C6alquila, C3-C₆cicloalquila, C₀-C3alquilfenila,

C0-C3alquilheteroarila, ou C0-C3alquilheterociclo, cada R^b pode ser opcionalmente substituído, onde quimicamente possível, por pelo menos um substituinte selecionado a partir de hidroxila, ciano, halo, ou S(O)_pC1-C₆alquila; e em que a porção C₀-C₆alquilfenila, C₀C₆alquilheteroarila, ou C₀-C₆alquilheterociclo de R3 pode ser adicionalmente opcionalmente substituída por pelo menos um substituinte selecionado a partir de ciano, halo, oxo, =S, hidroxila, C₁-C₆alcóxi, hidroxilC₁-C₆alquil-, C1-C₆alquila, C1-C₆haloalquila, -SH, -S(O)_p C1C₆alquila, e C₁-C₆haloalcóxi; p é o número inteiro 0, 1, ou 2. Pg é um grupo de proteção, por exemplo Boc, difenilmetano, ou um benzilcarbamato e Y pode ser bromo, cloro, iodo, hidroxila, ou um grupo de saída de sulfonato. O asterisco (*) representa um centro quiral, (isto é, (R) ou (S) estereoquímica).

[0054] Uma síntese quiral dos compostos descritos aqui pode ser alcançada de acordo com o Esquema 1. A partir do derivado de iodobromobenzila (S1-3), formação de Grignard e condensação com 3oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila provê o 5'-bromo-3'Hespiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butila ciclizado (S1-4) em uma reação de frasco único ou ou de uma maneira etapa a etapa. Condensação catalizada por paládio com um vinil éter provê a acetofenona (S1-5) que pode ser submetida à condensação com a trifluoroacetofenona (S1-2) para dar o chalcona (S1-6). Adição de hidroxilamina e ciclização na presença de um catalizador quiral (Cat*) provê o enantiômero desejado da isoxazolina (S1-7). Remoção do grupo de

18/24 proteção Boc pode ser alcançada sob condições acídicas tal como ácido benzeno sulfônico em metanol para prover a azetidina quiral (S1-

8) que pode submeter acoplamentos como anteriormente descrito para prover os compostos quirais (S1-9a e S1-9b).

[0055] Quando os compostos da presente invenção possuem uma forma de base livre, por exemplo, compostos de fórmula (S1-8) não protegidos; em que o grupo Pg é deslocado com um sal de adição de ácido (X), os compostos podem ser preparados como um sal de adição de ácido por reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável, por exemplo, hidro-haletos tais como cloridrato, bromidrato, hidrofluoreto, iodidrato; outros ácidos minerais e seus sais correspondentes tais como sulfato, nitrato, fosfato; e alquila e monoarisulfonatos, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato; e outros ácidos orgânicos e os seus sais correspondentes, tais como ácidos alifáticos mono e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos com fenila, ácidos hidróxi alcanóicos, ácidos alcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, etc. Tais sais incluem sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, mono-hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, acetato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartarato, metanossulfonato, e outros semelhantes. Também estão contemplados os sais de aminoácidos tais como arginato, gluconato, galacturonato, e semelhantes. Vide, por exemplo, Berge SM, et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66: 1 (1977).

[0056] Um versado na técnica irá reconhecer que, em alguns casos, após a introdução de um determinado reagente tal como é descri

19/24 to nos esquemas, pode ser necessário realizar etapas sintéticas de rotina adicionais, não descritas em detalhes para completar a síntese dos compostos de Fórmula (1) e Fórmula (2).

[0057] O versado apreciará que os compostos da presente invenção podem ser feitos por outros métodos que não os aqui descritos, tal como aqui incorporados por referência, por adaptação dos métodos aqui descritos e/ou adaptação de métodos conhecidos na técnica, por exemplo, na técnica aqui descrita, ou usando livros de texto padrão, como Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations, RC Larock, Wiley-VCH (1999 ou edições posteriores).

[0058] As reações apresentadas abaixo foram realizadas geralmente sob uma pressão positiva de argônio ou nitrogênio ou com um tubo de secagem, temperatura ambiente (exceto se indicado de outro modo), em solventes anidros, e os frascos de reação foram equipados com septos de borracha para a introdução dos substratos e reagentes via seringa. Material de vidro foi seco em estufa e/ou seco no calor. A cromatografia em camada fina analítica (TLC) foi realizada utilizando placas pré-revestida de sílica-gel de suporte de vidro 60 F254 e eluídas com as proporções de solventes adequadas (v/v). As reações foram ensaiadas por TLC e LCMS ou encerradas, tal como avaliado pelo consumo de material de partida. A visualização das placas de TLC foi feita com luz UV (comprimento de onda 254 nm) ou com um solvente de visualização TLC apropriado e ativado com calor. Cromatografia em coluna flash (Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923, (1978) foi realizada usando gel de sílica (RediSep Rf) ou vários sistemas, tais como sistema de purificação MPLC Biotage ou ISCO.

[0059] Métodos convencionais e/ou técnicas de separação e purificação conhecidos de um versado na técnica podem ser usados para isolar os compostos da presente invenção, bem como os vários inter

20/24 mediários relacionados. Tais técnicas serão bem conhecidas de um versado comum na área e podem incluir, por exemplo, todos os tipos de cromatografia (cromatografia líquida de alta pressão (HPLC), cromatografia em coluna utilizando adsorventes comuns tais como sílicagel, e cromatografia em camada fina (TLC)), recristalização, e técnicas de extração diferenciadas (isto é, líquido-líquido).

[0060] As estruturas de compostos nos exemplos abaixo foram confirmadas por um ou mais dos seguintes métodos: espectroscopia de ressonância magnética de próton e espectroscopia de massa. Ressonância magnética (1H RMN) foi determinada utilizando um espectrômetro Bruker operando a uma intensidade de campo de 400 megahertz (MHz). Os desvios químicos são referidos em partes por milhão (ppm, δ) a jusante a partir de um padrão interno de tetrametilsilano. Dados de espectros de massa (MS) foram obtidos usando o espectrômetro de massa Agilent com ionização química a pressão atmosférica. Método: Acquity UPLC com cromatografia realizada sobre uma coluna de Waters BEH C18 (2,1 x 50 mm, 1,7 pm) a 50 °C. A fase móvel era um gradiente binário de acetonitrila (contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) e água (5-100%).

[0061] Modalidades da presente invenção são ilustradas pelos seguintes Exemplos. Deve ser compreendido, contudo, que as modalidades da invenção não estão limitadas aos detalhes específicos destes exemplos, como outras variações da mesma serão conhecidos ou evidentes à luz da presente descrição, a um versado comum na técnica.

EXEMPLOS [0062] Os seguintes intermediários e exemplos proporcionam uma descrição mais detalhada das condições do processo para preparar os compostos de Fórmula (1). Deve ser compreendido, contudo, que a invenção, como totalmente aqui descrita e tal como é referida nas rei

21/24 vindicações, não se destina a estar limitada pelos detalhes do esquema ou modos de preparação, tais como aqui descritos.

[0063] Intermediário 1. (4-nitrofenil)-2-metilsulfonilacetato (Fórmula (2a))

o.

MeO(2a) [0064] Adicionar 100,0 g de ácido metanossulfonilacético (724 mmol) a 500 mL de acetonitrila. Adicionar trietilamina (3.78 gramas, 724 mmol) e resfriar a reação para 0°C. Vagarosamen te adicionar uma solução de p-nitrofenilcloroformiato (161g, 1,08 equivalente) em 240 mL de acetonitrila a uma temperatura de <5°C. Agita r a cerca de 510°C por 15 minutos após adição. Adicionar 1500 mL água e agitar a pasta fluida resultante por 15 minutos. Filtrar e lavar com uma solução de 25% acetonitrila em água. Secar o material. O material é adicionalmente purificado por aquecimento a 80°C eem acetato de isopropila (835 mL). Resfriar a mistura a 20°C durante duas ho ras e isolar o produto por filtração. Lavar a torta do filtro com 200 mL terc-butil metil éter. Secar o material sob vácuo a 50^aC para render 147 gramas (78%) de um sólido branco. ¹H RMN (CDCl3, 600MHz) 8,35 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,23 (s, 3H). MS M+1 = 260.

[0065] Alternativamente, (4-nitrofenil)-2-metilsulfonilacetato pode ser preparado agitando ácido metanossulfonilacético (59g), 4-nitrofenol (119g), e acetonitrila (600 mL), sob nitrogênio. Resfriar a mistura em banho de gelo/água a uma temperatura interna de cerca de 3°C. Adicionar cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDAC, 100g), porção a porção durante 30 minutos. A temperatura interna aumenta para um máximo de cerca de 8°C durante a adição. Permitir a reçaão resfriar a cerca de 1-3°C enquanto se agita por 1 hora. Arrefecer a mistura de reação adicionando água (1200 mL) durante 15

22/24 minutos a uma temperatura máxima de 10Ό. Agitar a mistura no banho de gelo/água por 1 hora. Isolar o produto por filtração. A torta de filtro amarela foi lavada com água até os licores se tornarem incolores. A torta de filtro foi seca a 50Ό sob vácuo para render 79 g (71% de rendimento) de um sólido branco. ¹H RMN (CDCI₃, 600MHz) 8,35 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,23 (s, 3H). MS M+1 = 260.

[0066] Intermediário 2. Sulfonate de quiral-1 -5-(5-(3,5-dicloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'Hespiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran] benzeno (Fórmula (1 a1))

Cl

Cl [0067] O composto foi preparado similarmente ao da preparação 31 de WO2012/120399, exceto que o ácido p-tolueno sulfônico foi substituído por ácido benzeno sulfônico. 5-(5-(3,5-dicloro-4fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro [azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-carboxilato de quiral-ferc-butila (195 g, 348 mmol) foi dissolvido em metanol (600 mL) a 60Ό. Ácido benzenossulfônico (66.7g, 418 mmol) foi adicionado à reação durante 30 minutos como uma solução em metanol (60 mL). A reação foi agitada a 60Ό por trinta minutos e em seguida ferc-butilmetil éter (455 mL) foi adicionado. A reação foi resfriada a 20Ό e foi filtrada para isolar o produto. O produto foi lavado com ferc-butilmetil éter (200 mL) e foi seco para render 167.4g (92%) de um pó branco. ¹H RMN, 600MHz (d₆-DMSO) d ppm: 9,08 (br s, 1H), 8,89 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 5,13 (s, 2H), 4,36 (m, 6H), 2,25; m/z (Cl) 461 [M+H] (amina livre). O asterisco (*) representa o centro quiral.

[0068] Exemplo 1. (S)-1-(5’- (5- (3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5

23/24 trifluorometil) -4,5-di-hidroisoxazol-3-il) -3’H-espiro [azetidina-3,Tisobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona (Fórmula (3)) [0069] Uma pasta fluida de sulfonato de (S)-5’-(5-(3,5-dicloro-4fluorofenil)-5-trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3’H-espiro [azetidina-3,T-isobenzofuran]benzeno (Intermediário 2, 50.Og) e (4-nitrofenil)-

2-metilsulfonilacetato (Intermediário 1, 22.4g, 1.07 equivalentes) em acetato de isopropila (450 mL) foi resfriada a cerca de 7Ό. Além do acetato de isopropila, solventes orgânicos não limitantes alternativos podem ser usados, por exemplo: tetra-hidrofurano, acetato de etila, toluene, metil terc-butil éter, e semelhantes. A isto foi adicionada trietilamina (9.26g, 1.10 equivalentes). A reação foi agitada por 15 minutos a cerca de 5-10Ό e em seguida a cerca de 20Ό por duas horas. Os sólidos que se formaram foram removidos por filtração. A solução orgânica restante foi lavada sequencialmente com 6N de hidróxido de amônio aquoso (2x250 mL) e em seguida com água (2x200 mL). Além do hidróxido de amônio, bases aquosas não limitantes alternativas podem ser usadas, por exemplo: carbonates e outros hidróxidos (por exemplo, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio), e semelhantes. Os orgânicos lavados foram concentrados sob vácuo a um volume pequeno. Os orgânicos concentrados foram em seguida adicionados a 300 mL de metanol. A solução metanólica foi adicionada vagarosamente a 20Ό água (300 mL) enquanto se agita durante 30 minutos. Após agitação por mais 15 minutos, os sólidos foram isolados por filtração. O pó branco resultante foi seco sob vácuo a 50Ό a um rendimento final de 38g. Alternativamente, a forma de cristal do produto po

24/24 de ser isolada adicionando os orgânicos concentrados a uma solução (300 mL) contendo acetato de etila (5%), n-heptano (35%) e etanol (60%). A mistura de reação foi aquecida a cerca de 60°C e em seguida resfriada a cerca de 45°C durante um período de cerca de 15-20 minutos. Sementes de cristal de (S)-1-(5’-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3’H-espiro[azetidina-3,1’isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona foram adicionadas à mistura. [As sementes de cristal foram feitas dissolvendo (S)-1-(5'-(5-(3,5dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidroisoxazol-3-il)-3'Hespiro[azetidina-3,1 '-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona amorfa em metanol e permitindo difusão de vapor de uma camada externa de diisopropil éter para vagarosamente converter a forma amorfa na forma de cristal durante um período de cerca de 5 dias à temperatura ambiente]. A mistura de reação foi mantida a cerca de 45°C for cerca de 2 horas em seguida resfriada a cerca de 30°C a u ma taxa de cerca de 1.5°C por hora, em seguida resfriada para 10°C d urante três horas, linearmente, em seguida mantida a 10°C for cerca de 4.5 horas. A pasta fluida branca foi resfriada a cerca de 0-1°C durante 20 minutos e mantida durante a noite (aproximadamente 23 horas) a cerca de 01°C. O produto foi isolado por filtração e seco. ¹H RMN, 600MHz (d₆DMSO): 7,88 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,62 (dd, 2H), 4,42 (dd, 2H), 4,28 (m, 4H), 3,20 (s, 3H). MS: M+H = 582.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para preparar um composto de Fórmula (1):

caracterizado pelo fato de que compreende:

(a) reação de um composto de Fórmula (1a)

em que R^1a, R^1b e R^1c são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogénio, ou CF3; X é um sal de adição de ácido que é ácido benzene sulfônico; e representa um centro quiral;

(b) com um composto de Fórmula (2)

em que R² é hidrogênio, halogénio ou nitro, e m é 0 número inteiro 1, 2, 3, 4, ou 5, e em que pelo menos um de R² é halo ou nitro, desde que apenas um de R² seja nitro; em um solvente orgânico selecionado do grupo que consiste em acetato de isopropil, tetrahidrofurano, éter metil-terc-butílico, acetato de etila e toluene, na pre

Petição 870190100098, de 07/10/2019, pág. 7/14
2/4 sença de trietilamina.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a Fórmula (2) é um composto de Fórmula (2a)

MeO₂S

(2a) no₂
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R^1a, R^1b, e R^1c são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, flúor e cloro.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1a) é um composto de Fórmula (1 a1)
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que:

(a) quantidades equimolares do composto de Fórmula (1 a1) e do composto de Fórmula (2a) são reagidas em acetato de isopropila;

(b) os sólidos são removidos e os orgânicos sequencialmente lavados com uma base aquosa selecionada a partir de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de amônio e água; e (c) os orgânicos são concentrados.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende:

(a) adição de álcool aos orgânicos concentrados;

(b) adicionar vagarosamente a solução de álcool à água enquanto se agita; e

Petição 870190100098, de 07/10/2019, pág. 8/14

3/4 (c) filtrar e secar os sólidos resultantes.
7. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que os sólidos concentrados são lavados duas vezes com uma base aquosa que é hidróxido de amônio e em seguida lavados duas vezes com água.
8. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o álcool é metanol.
9. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende:

(a) os orgânicos concentrados são adicionados a uma solução compreendendo acetato de etila, n-heptano e etanol;

(b) adicionar sementes de cristal à solução e resfriar; e (c) filtrar e secar os sólidos resultantes.
10. Processo para preparar um composto de Fórmula (3):

caracterizado pelo fato de compreende a reação de um composto de Fórmula (1 b1) com um composto de Fórmula (2), em um solvente orgânico selecionado do grupo que consiste em acetato de isopropil, acetato de etila, toluene, tetra-hidrofurano e éter metil tercbutílico, na presença de trietilamina,

em que R² é hidrogênio, halogênio, ou nitro, e m é o númePetição 870190100098, de 07/10/2019, pág. 9/14

4/4 ro inteiro 1, 2, 3, 4, ou 5, e em que pelo menos um de R² é halo ou nitro, desde que apenas um de R² é nitro.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (2) é um composto de Fórmula (2a)

(2a)
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é acetato de isopropila, remove os sólidos, sequencialmente lava os orgânicos com uma base aquosa selecionado a partir de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de amônio e água, e concentra os orgânicos.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que os orgânicos concentrados são ou adicionados a metanol, vagarosamente misturados com água, e os sólidos resultantes isolados por filtração e secos; ou os orgânicos concentrados são adicionados a uma solução compreendendo acetato de etila, nheptano, e etanol, em seguida misturados com sementes de cristal, permitidos resfriar, e os sólidos resultantes isolados por filtração e secos.