BR112020012465A2 - composições pour-on antiparasíticas - Google Patents

Abstract

É revelada uma composição veterinária líquida pour-on ou spot-on, compreendendo pelo menos um composto de isoxazolina de fórmula (I) e um carreador farmaceuticamente aceitável compreendendo pelo menos um intensificador de penetração dérmica 5 compreendendo mentol e um sistema de solvente compreendendo um solvente de pirrolidona. São também revelados métodos para usar e administrar a tal preparação na prevenção e controle de infestações por parasitas em animais de pecuária.

Description

COMPOSIÇÕES POUR-ON ANTIPARASÍTICAS CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção fornece composições veterinárias para controlar parasitas em animais; o uso dessas composições contra parasitas e métodos para prevenir ou tratar infecções e infestações parasitárias em animais.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Várias pragas e parasitas podem infestar ou infectar animais de pecuária domésticos, como gado, cavalos, porcos, ovelhas e também animais de companhia, como gatos e cães. Essas pragas e parasitas são um grande incômodo para os animais e seus donos.

[003] Ectoparasitas de animais, como carrapatos, ácaros, piolhos e moscas, irritam os animais e podem causar doenças, sozinhos ou por carregarem patógenos transmitidos por vetores. Os animais de pecuária, como gado ou ovelhas, são afetados por diferentes parasitas, por exemplo, por carrapatos, piolhos que mordem e que mastigam e moscas que mordem hematófagas e moscas varejeiras (blow flies).

[004] Os ectoparasitas de gado especialmente importantes são os carrapatos, por exemplo, Rhipicephalus microplus, (carrapato de gado) e R. decoloratus e R. annulatus. A infestação por carrapatos pode causar perdas econômicas significativas na pecuária devido ao couro, lã ou pele de ovelha de baixa qualidade, carne/tecido de baixa qualidade, ganho de peso reduzido e produção de leite reduzida.

[005] Além disso, os carrapatos são adicionalmente responsáveis em todo o mundo pela transmissão e disseminação de muitas doenças. Eles são carreadores de doenças bacterianas (por exemplo, Rickettsia), virais e protozoárias e causam paralisia do carrapato e toxicidade de carrapatos.

[006] Ovelhas e outros animais de pecuária domésticos estão sujeitos a infestação por uma grande variedade de ectoparasitas, como piolho, mosca varejeira, carrapatos, mosca doméstica, moscas-piolho e sarna de ovelhas. De particular importância é a mosca varejeira de ovelha, como a Lucilia cuprina, a L. serircata, a Chrysomyia rufifacies e a Calliphora stygia, cujas larvas constituem um parasita que pode causar sofrimento e perda de produção significativos em ovelhas infectadas. Em certas épocas do ano em que as moscas varejeiras estão ativas, a mosca varejeira adulta coloca ovos nas ovelhas. Quando esses ovos eclodem, o estágio larval começa a se alimentar da carne das ovelhas infectadas, causando o que é conhecido como ataque de mosca varejeira ou miíase das ovelhas.

[007] A administração de parasiticidas a animais, especialmente a animais de pecuária, como gado e ovelhas, é um trabalho muito intenso e causa estresse e perda de peso corporal aos animais. Requer manuseio frequente de animais de pecuária, o que é indesejável, especialmente em confinamentos e pastagens.

[008] Derivados de benzamida substituídos com isoxazolina são ectoparasiticidas conhecidos.

[009] Os derivados de benzamida substituídos com isoxazolina foram descritos pela primeira vez no documento WO 2005/085216 (Nissan Chem. Ind.) como pesticidas com potencial para uso veterinário como inseticidas e acaricidas e, posteriormente, seu uso como parasiticidas foi desenvolvido.

[010] Enquanto isso, muitas variantes de pesticidas de isoxazolina foram descritas, por exemplo em: WO 2007/079162, WO 2008/122375, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591, WO 2011/124998, WO 2012/155352, WO 2012/155676, WO 2012/158396, WO 2015/048371, WO 2015/066277 e EP

2865369.

[011] Vários parasiticidas de isoxazolina foram descritos especificamente para uso veterinário na prevenção ou tratamento de infestações por ectoparasitas. São exemplos:

[012] Fluralaner (número de registro CAS: 864731-61-3), Afoxolaner (CAS RN: 1093861-60-9), Lotilaner (CAS RN: 1369852-71-0) e Sarolaner (CAS RN: 1398609-39-6).

[013] Não obstante as composições compreendendo agentes ativos de isoxazolina sozinhos ou em combinação com outros agentes ativos descritos nos documentos acima, há uma necessidade de composições e métodos veterinários eficazes para proteger especificamente animais de pecuária contra ectoparasitas. Portanto, a invenção resolve pelo menos um problema geral e vários problemas específicos.

[014] As composições ideais devem ser eficazes, ter um rápido início de atividade e uma longa duração de atividade para evitar a necessidade de reaplicações frequentes, e ser seguras para o animal hospedeiro e para os cuidadores e também ter biodisponibilidade e espectro de cobertura desejáveis.

[015] Além disso, a composição ideal deve ser suficientemente fácil de aplicar e ter uma tendência limitada para lavagem durante a chuva, manter a eficácia em animais molhados, secar dentro de um período razoável de tempo sem prejudicar a aparência do animal, ser gentil com a pelagem do animal, ter irritação aceitável para a pele do animal e manter sua eficácia no animal por meio de atividades normais do animal, como exposição ao sol e à água.

[016] Para controlar parasitas externos em animais de pecuária, como ovelhas, gado e outros animais, incluindo cabras, porcos, cavalos e similares, é uma prática comum empregar uma aplicação tópica localizada de uma composição pour-on contendo um ou mais princípios ativos.

[017] As composições veterinárias pour-on de compostos NSAID para o tratamento de doenças anti-inflamatórias sistêmicas são descritas no documento US 2013/0310372.

[018] Os documentos WO 2012/089622 e WO2013/039948 revelam composições para administração tópica de compostos de isoxazolina.

[019] Assim, o que é necessário na técnica, são composições tópicas de compostos de isoxazolina, que evitam uma ou mais das desvantagens mencionadas acima.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[020] 1. A presente invenção é direcionada a uma composição veterinária líquida para uso na proteção e no tratamento de infestações por parasitas de animais, compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de isoxazolina de fórmula (I) R2 O N (R1)n

T Q (Fórmula I) em que R1 = halogênio, CF3, OCF3 ou CN; n = número inteiro de 0 até e incluindo 3; m = 1 ou 2; R2 = C1-C3 haloalquila; T = estrutura de anel: de 5 ou 6 membros, ou bicíclico, que é opcionalmente substituída por um ou mais radicais Y; Y = metila, halometila, halogênio, CN, NO2, NH2-C=S, ou dois radicais Y adjacentes juntos formam uma cadeia; Q = X-NR3R4, NR5-NR6-X-R3, X-R3 ou um anel de N-heteroarila de 5 membros, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais; X = CH2, CH (CH3), CH (CN), CO, CS;

R3 = hidrogênio, metila, haloetila, halopropila, halobutila, metoximetila, metoxietila, halometoximetila, etoximetila, haloetoximetila, propoximetila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetoxietila, propinilaminocarbonilmetila, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarboniletila, tetrahidrofurila, metilaminocarbonilmetila, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetila, propilaminocarbonilmetila, ciclopropilaminocarbonilmetila, propenilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilciclopropila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila, cicloalquila, CH3 * * O CH3 O

N N

N N * * S R3-1 R3-2 R3-3 R3-4 * *

N N N

A * Z * H3C N

N N N R3-5 R3-6 R3-7 R3-8 NH2

A N N Z NH2 * * Z A * O * N S O CH3 CH3 R3-9 R3-10 R3-11 R3-12

O O

S S S O * * * R3-13 R3-14 R3-15

* *

*

R3-16 R3-17 ou R3-18; em que ZA = hidrogênio, halogênio, ciano ou halometila (CF3 ); R4 = hidrogênio, etila, metoximetila, halometoximetila, etoximetila, haloethoximetila, propoximetila, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, ciclopropilcarbonila, metoxicarbonila, metoximetilcarbonila, aminocarbonila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetoxietila, propinilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilmetila, cyanometilaminocarbonilmetila, ou haloetilaminocarboniletila; R5 = H, alquila ou haloalquila; R6 = H, alquila ou haloalquila; ou em que R3 e R4 juntos formam um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em:

e

, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a composição é administrada como uma pour-on ou spot-on e compreende um carreador farmaceuticamente aceitável compreendendo pelo menos um intensificador de penetração dérmica e um sistema de solvente, em que o intensificador de penetração dérmica compreende mentol e o sistema de solvente compreende um solvente de pirrolidona.

[021] Em uma modalidade, o sistema de solvente compreende um solvente volátil.

[022] Em outra modalidade, a composição compreende um éster de glicerol.

[023] Em uma modalidade, a composição é administrada como spot-on.

[024] Em outra modalidade, a composição é administrada como pour-on.

[025] Em uma modalidade, a invenção é um método para proteger um animal de pecuária, por exemplo, animal de gado ou ovino, da infestação por ectoparasita, compreendendo a administração de uma dose eficaz da composição veterinária líquida pour-on ou spot-on conforme descrito neste pedido a um animal com necessidade da mesma.

[026] Em outra modalidade, a invenção é um método de tratamento de uma infestação de carrapatos, ácaros ou piolhos de um animal de gado, compreendendo a administração de uma dose eficaz da composição veterinária líquida pour-on ou spot-on conforme descrito neste pedido a um animal em necessidade da mesma.

[027] Em outra modalidade, a invenção é um método de administração de uma composição pour-on conforme descrito neste pedido para uso em qualquer um dos métodos descritos acima, compreendendo: a) Incorporar a referida composição em um dispositivo de aplicação de frasco de pressão; e b) administrar uma quantidade eficaz da referida composição a um animal em necessidade da mesma por administração por pour-on nas costas do animal.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[028] A Figura 1 mostra a eficácia terapêutica contra carrapato

(Rhipicephalus microplus) no gado que foi obtida ao administrar as composições pour-on compreendendo 5 mg/kg de peso corporal de fluralaner para gado infestado por carrapato a partir do dia 1 ao dia 22 do estudo. O gráfico mostra as composições de acordo com a invenção nº 72 (T2) e nº 73 (T3) em comparação com composições pour-on alternativas (Tabela 4 - nº 71 (T1) e nº 74 (T4) no dia

0.

[029] A Figura 2 mostra a eficácia a longo prazo contra carrapato (Rhipicephalus microplus) no gado que foi obtida ao administrar as composições pour-on em gado infestado por carrapato a partir do Dia 23 ao dia 115 do estudo.

[030] A Figura 3 ilustra a combinação das informações sobre o controle diário de carrapatos em % das Figuras 1 e 2 acima e a concentração plasmática de Fluralaner no sangue em um gráfico.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[031] A presente invenção fornece composições veterinárias líquidas compreendendo pelo menos um composto de isoxazolina, isoladamente ou em combinação com outros agentes ativos, e seu uso para controlar parasitas de animais de pecuária.

[032] Portanto, é um objetivo da invenção fornecer um método para a prevenção, tratamento e controle de parasitas, especialmente de infecção ou infestação ectoparasitária em animais de pecuária, especialmente gado e ovelhas, pela administração de uma composição pour-on ou spot-on da presente invenção.

[033] Uma aplicação veterinária pour-on ou spot-on vantajosa seria uma que permite uma única administração, para fornecer proteção eficaz dos animais tratados por um período de tempo prolongado, preferencialmente por um período de 21 dias ou mais. Além da duração da eficácia, as características técnicas da composição farmacêutica, por exemplo, facilidade de aplicação

(aplicabilidade/viscosidade), os efeitos colaterais (tolerância local) e os resíduos no corpo do animal (especialmente na pecuária) são características importantes.

[034] De acordo com esta invenção, foi descoberto que as composições de acordo com a invenção geralmente mostram uma ou mais dessas características técnicas benéficas.

[035] Além disso, foi descoberto que uma única administração de tais composições geralmente fornece atividade potente contra um ou mais ectoparasitas, além de tender a fornecer início rápido de atividade, longa duração de atividade e/ou perfis de segurança desejáveis em relação aos animais hospedeiros e ao cuidador do animal.

[036] Descobriu-se surpreendentemente que essas composições pour-on ou spot-on são (quimicamente) estáveis, isto é, que o princípio ativo não se degrada e que não há incompatibilidades causadas pelos excipientes. Além disso, as composições são fáceis de administrar aos animais.

[037] A expressão pour-on é entendida como se referindo a um concentrado pronto para uso destinado a ser aplicado topicamente e localmente no animal, com a assistência de um dispositivo adequado, como um copo medidor ou frasco borrifador ou um dispositivo automático de micropulverização.

[038] A composição pour-on é tipicamente aplicada ao verter em uma ou várias linhas ou em spot-on ao longo da linha média dorsal (costas) ou ombro de um animal. Mais tipicamente, a composição é aplicada ao vertê-la ao longo das costas do animal, seguindo a coluna vertebral.

[039] Tal administração por pour-on permite a aplicação direcionada de uma pequena quantidade de composição sobre a pele do animal a ser tratado, pelo qual o princípio ativo migra (se espalha) de modo a proteger toda a superfície externa do animal e, se desejado, o princípio ativo (dependendo da molécula) entra no corpo através da permeação da pele e age de forma transdérmica. Os níveis sanguíneos preferencialmente eficazes são obtidos ao administrar a composição de acordo com a invenção. Sabe-se que a pele do gado é especialmente difícil para administração transdérmica. Portanto, era inesperado obter níveis sanguíneos eficazes após administração por pour-on ou spot-on da composição da invenção. Ainda mais inesperada foi a duração da proteção. Portanto, em uma modalidade, a composição de acordo com a invenção é administrada ao gado e protege os animais de gado dos ectoparasitas por mais de 2 semanas, preferencialmente mais de 4 semanas, mais preferencialmente mais de 6 semanas, 8 semanas, 10 semanas ou 12 semanas.

[040] As composições pour-on podem estar na forma de um líquido, emulsão, espuma, pasta, aerossol, pomada, creme ou gel. As composições típicas são formas de dosagem líquidas ou semi-líquidas. Tipicamente, a composição pour-on é um líquido e tem uma viscosidade suficiente que evita o escoamento a partir da pelagem ou da pele dos animais por aderência suficiente à pelagem/pele do animal após a administração, mas pode ser facilmente administrada, por exemplo, expelida a quantidade correta a partir do recipiente em várias temperaturas.

[041] As formas de dosagem líquidas que seriam adequadas como composição pour-on são geralmente soluções, suspensões ou emulsões. Uma solução é uma mistura de dois ou mais componentes que formam uma fase única que é homogênea até o nível molecular. Uma suspensão consiste em partículas sólidas insolúveis dispersas em um meio líquido, com as partículas sólidas representando cerca de 0,5% a cerca de 30% da suspensão. O líquido pode ser aquoso, oleoso ou ambos. Uma emulsão é uma dispersão heterogênea de um líquido imiscível em outro; depende de um agente emulsificante para estabilidade.

[042] Para uma formulação bem-sucedida como uma pour-on, um composto deve estar ativo quando dissolvido, disperso ou emulsificado em um solvente adequado que seja bem tolerado pela pele do animal.

[043] Preferencialmente para animais de gado, é administrado um volume de 30 ml e para ovelhas 10 ml ou menos por animal da composição pour-on. Em uma modalidade, a composição compreende um componente que aumenta a viscosidade. As composições pour-on estão em uma modalidade de soluções do princípio ativo. Em uma modalidade, a solução pour-on inclui 50% p/v do princípio ativo, o composto de isoxazolina, especialmente fluralaner. Em outra modalidade, a concentração do princípio ativo está entre 40 e 50% p/v. Em outra modalidade, a concentração está entre 30 e 40%. A composição de acordo com a invenção tem o benefício de que não há precipitação do princípio ativo e resulta em níveis sanguíneos efetivos após a administração por pour-on ou spot- on.

[044] A expressão spot-on é entendida como se referindo a um concentrado pronto para uso destinado a ser aplicado topicamente e localmente no animal em um volume de dose baixa, com a assistência de um dispositivo adequado, como uma pipeta ou uma seringa. É usado um aplicador de múltiplas doses alternativo.

[045] A composição spot-on é tipicamente aplicada ao administrar um ou vários pontos ao longo da linha média dorsal (costas) ou ombro de um animal. Mais tipicamente, a composição é aplicada como um ponto entre o ombro do animal. Preferencialmente para animais ovinos, é administrado um volume de 10 ml ou menos e para gado 10 ml por animal da composição spot-on. As composições spot-on estão em uma modalidade de soluções do princípio ativo. Em uma modalidade, a solução spot-on inclui 50% p/v do princípio ativo, o composto de isoxazolina, especialmente fluralaner. Em outra modalidade, a concentração do princípio ativo está entre 40 e 50% p/v. Em outra modalidade, a concentração está entre 20 e 40%. A composição de acordo com a invenção tem o benefício de que não há precipitação do princípio ativo e que resulta em níveis sanguíneos efetivos após a administração por spot-on ou pour-on.

[046] Em uma modalidade alternativa, especialmente para ovelhas, uma concentração entre 1 e 10% p/v do princípio ativo é aplicada às ovelhas. Preferencialmente 2-8% p/v, mais preferencialmente 2,5 5% p/v.

[047] Tal administração por spot-on permite a aplicação direcionada de uma pequena quantidade de composição sobre a pele do animal a ser tratado, pelo qual o princípio ativo migra (se espalha) de modo a proteger toda a superfície externa do animal e, se desejado, o princípio ativo (dependendo da molécula) entra no corpo através da permeação da pele e age de forma transdérmica.

[048] As composições spot-on podem estar na forma de um líquido, emulsão, espuma, pasta, aerossol, pomada, creme ou gel. As composições típicas são formas de dosagem líquidas ou semi-líquidas. Tipicamente, a composição spot-on é um líquido e tem uma viscosidade suficiente que evita o escoamento a partir da pelagem ou da pele dos animais por aderência suficiente à pelagem/pele do animal após a administração, mas pode ser facilmente administrada, por exemplo, expelida a quantidade correta a partir do recipiente em várias temperaturas.

[049] As formas de dosagem líquidas que seriam adequadas como composição spot-on são geralmente soluções, suspensões ou emulsões. Uma solução é uma mistura de dois ou mais componentes que formam uma fase única que é homogênea até o nível molecular. Uma suspensão consiste em partículas sólidas insolúveis dispersas em um meio líquido, com as partículas sólidas representando cerca de 0,5% a cerca de 30% da suspensão. O líquido pode ser aquoso, oleoso ou ambos. Uma emulsão é uma dispersão heterogênea de um líquido imiscível em outro; depende de um agente emulsificante para estabilidade.

[050] Para uma formulação bem-sucedida como uma pour-on ou uma spot- on, um composto deve estar ativo quando dissolvido, disperso ou emulsificado em um solvente adequado que seja bem tolerado pela pele do animal.

[051] O composto deve ser prontamente absorvível através da pele do animal se a atividade transdérmica for desejada e a composição como um todo deve dispersar ou espalhar-se bem sobre o corpo do animal e ter uma viscosidade relativamente baixa quando espalhada.

[052] Também deve ser reconhecido que cada composto tem suas próprias propriedades químicas e físicas que requerem consideração especial e limitam os tipos de solventes, diluentes, agentes estabilizantes e outros excipientes que podem ser usados.

[053] Uma dificuldade enfrentada, no entanto, ao tentar chegar a uma composição transdérmica pour-on é o fato de a pele ter sido descrita como uma "caixa preta" no que diz respeito à liberação de fármacos. Isso ocorre devido à falta de conhecimento dos mecanismos de penetração de fármacos através da epiderme e particionamento nas camadas subjacentes. Até o momento, os limites para essas propriedades não foram definidos; dificultando muito a previsão de quais compostos podem ser liberados de maneira eficaz de forma transdérmica.

[054] Os sistemas transdérmicos eficazes para liberar um composto são quase sempre ineficazes com outros compostos. Além disso, os sistemas e dispositivos que funcionam em uma espécie são geralmente ineficazes em outras espécies. Além disso, devido à presença da barreira do estrato córneo, a transferência de massa através da pele é geralmente muito lenta para uma absorção sistêmica rápida e maciça. Isso explica por que poucos ou nenhum dos produtos transdérmicos disponíveis comercialmente para uso humano são projetados para liberação imediata de fármacos ou para ação prolongada. Os fármacos transdérmicos que funcionam em humanos geralmente não são adequados para animais com pelagem, especialmente para animais bovinos, como gado. Verificou-se que a pele do gado é muito desafiadora para composições transdérmicas. Portanto, uma modalidade é uma composição pour-on ou spot-on para gado.

[055] As composições de acordo com a invenção permitem ou facilitam que o composto de isoxazolina penetre na pele e atue em outras partes do corpo (por exemplo, em todo o corpo). Tal composição pour-on ou spot-on pode ser preparada ao dissolver, suspender ou emulsificar a isoxazolina em um carreador adequado farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável.

[056] A composição de acordo com a invenção evita a desvantagem de escorrer de animais molhados ou ser lavada pela chuva que ocorreu após o tratamento. Em contato com a água, o princípio ativo precipita rapidamente para fora das composições anteriores, que são baseadas em solventes miscíveis em água. Se esta composição for aplicada a um animal molhado, ou se o animal for exposto à chuva antes que o tratamento seque no animal, o ativo precipita- se da solução e é depositado ao longo das costas do animal, os solventes também sendo lavados pela chuva. Isso dificulta ou impede a absorção transdérmica, se desejado, e a disseminação do princípio ativo em torno de todo o animal. Esse fenômeno é particularmente importante para as áreas na parte inferior do animal. Isso pode reduzir a eficácia sob tais condições.

[057] Realisticamente, a composição veterinária ideal projetada para uso na fazenda em gado ou ovelhas, especialmente gado, deve ter um prazo de validade de pelo menos 12 meses e preferencialmente 24 meses a 30 °C, sem excedente necessário para atingir esse prazo de validade.

[058] "Carreador farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável" significa um carreador que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que geralmente é segura, não tóxica e não é indesejável biologicamente nem de outra maneira, e inclui um carreador que é aceitável para uso veterinário ou farmacêutico.

[059] Em algumas modalidades, a composição veterinária tópica compreende um carreador farmaceuticamente aceitável, em que o carreador compreende pelo menos um solvente e pelo menos um intensificador de penetração.

[060] Para uso na invenção, a isoxazolina ou composto de “isoxazolina” é o seguinte composto: R2 O N (R1)n

T Q (Fórmula I) em que R1 = halogênio, CF3, OCF3 ou CN; n = número inteiro de 0 até e incluindo 3; m = 1 ou 2; R2= C1-C3 haloalquila; T = estrutura em anel: de 5 ou 6 membros, ou bicíclico, que é opcionalmente substituída por um ou mais radicais Y; Y = metila, halometila, halogênio, CN, NO2, NH2-C=S, ou dois radicais Y adjacentes juntos formam uma cadeia; Q = X-NR3R4, NR5-NR6-XR3, XR3, ou um anel de N-heteroarila de 5 membros, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais; X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS;

R3 = hidrogênio, metila, haloetila, halopropila, halobutila, metoximetila, metoxietila, halometoximetila, etoximetila, haloetoximetila, propoximetila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetoxietila, propinilaminocarbonilmetila, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarboniletila, tetrahidrofurila, metilaminocarbonilmetila, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetila, propilaminocarbonilmetila, ciclopropilaminocarbonilmetila, propenilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilciclopropila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila, cicloalquila, CH3 * * O CH3 O N

N

N N * * S R3-1 R3-2 R3-3 R3-4 * *

N N N H3C N * ZA *

N N N R3-5 R3-6 R3-7 R3-8 NH2

A N N Z NH2 * * Z * A * O N S O CH3 CH3 R3-9 R3-10 R3-11 R3-12

O O

S S S O * * * R3-13 R3-14 R3-15

* * * R3-16 R3-17 ou R3-18 em que ZA = hidrogênio, halogênio, ciano ou halometila (CF3); R4 = hidrogênio, etila, metoximetila, halometoximetila, etoximetila, haloetoximetila, propoximetila, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, ciclopropilcarbonila, metoxicarbonila, metoximetilcarbonila, aminocarbonila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetoxietila, propinilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilmetila, cianometilaminocarbonilmetila ou haloetilaminocarboniletila; R5 = H, alquila ou haloalquila; R6 = H, alquila ou haloalquila; ou em que R3 e R4 juntos formam um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em: e .

[061] Em uma modalidade, T é selecionado a partir de

Y S * * * * * *

Y T-1 T-2 T-3

N N O * * * * * *

Y T-4 T-5 T-6

N N

O * * * * * * T-7 T-8 T-9

O S S * * * * * * T-10 T-11 T-12

N

N N N * * * * * * T-13 T-14 T-15

N N N N N * * * *

N N T-16 T-17 T-18

N N N * * * * * *

N T-19 T-20 T-21

* * Y * * T-22 T-23 T-24 T-25 em que em T-1, T-3 e T-4, o radical Y = hidrogênio, halogênio, metila, halometila, etila ou haloetila.

[062] Em uma modalidade, Q é selecionado dentre 3 N

R N X N * N N * * N 4 N

R ZD Q-1 Q-2 Q-3

N N * N * * N N N

ZA N ZB ZB Q-4 Q-5 Q-6

ZA N * N N N N * * N

N ZB N H3C Q-7 Q-8 Q-9 em que R3, R4, X e ZA são conforme definidos acima, e ZB = * * * * *

N O N

N ZB-1 ZB-2 ZB-3 ZB-4 ZB-5

* F N O F O F F N F O F

H N * * * ZB-6 ZB-7 ZB-8 ZB-9, ZD =

O N * O N O * * F N * N H

F F O O ZD-1 ZD-2 ZD-3 ZD-4

N N * * ZD-5 ZD-6

[063] Em uma modalidade na isoxazolina de fórmula (I) (R1) n, R2, R3, R4, T, Y, Q, Z e X são como apresentados na Tabela 1. Tabela 1: (R1)n R2 R3 R4 T Y Q Z X 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CH3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CH2OCH3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-2 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-2 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 - T-2 - Q-6 ZB-7 CO 3-Cl, 5-Cl CF3 - - T-2 - Q-7 ZB-7 CO 3-Cl, 5-Cl CF3 - - T-2 - Q-5 ZB-7 CO 3-Cl, 5-Cl CF3 - - T-2 - Q-2 ZD-1 CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CC H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CN H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - CO

3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-20 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 CH3 T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 CH3 T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-21 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CH2SCH3 H T-21 - Q-1 - CO Tabela 1 (continuação): (R1)n R2 R3 R4 T Y Q Z X 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH3 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH(CH3)2 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)-ciclopropila H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 C(O)CH3 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH2CH3 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 C(O)CH3 H T-22 Cl Q-1 - CH2 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-1 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CH3 H T-1 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 R3-1 (Z) H T-1 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 R3-1 (E) H T-1 CH3 Q-1 - CO

[064] Em uma modalidade na isoxazolina de fórmula (I) (R1) n, R2, R3, R4, T, Y, Q, Z e X são como apresentados na Tabela 2. Tabela 2: (R1)n R2 R3 R4 T Y Q Z X 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CH3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CH2OCH3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-2 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 - T-2 - Q-6 ZB-7 3-Cl, 5-Cl CF3 - - T-2 - Q-7 ZB-7 3-Cl, 5-Cl CF3 - - T-2 - Q-5 ZB-7 3-Cl, 5-Cl CF3 - - T-2 - Q-2 ZD-1 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - CO

3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CC H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CN H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-3 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 CH3 T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-20 - Q-1 - CO 3-CF3, 5-CF3 CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2CH2SCH3 H T-21 - Q-1 - CO 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH3 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH(CH3)2 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)-ciclo-propila H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 C(O)CH3 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH2CH3 H T-22 F Q-1 - CH2 3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 C(O)CH3 H T-22 Cl Q-1 - CH2 3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-1 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 R3-1 (Z) H T-1 CH3 Q-1 - CO 3-Cl, 5-Cl CF3 R3-1 (E) H T-1 CH3 Q-1 - CO

[065] Em uma modalidade uma isoxazolina para uso na invenção é o composto:

F F O N

F 1a

R

T Q R 1b 1c R (Fórmula II) em que R1a, R1b, R1c são independentemente um do outro: hidrogênio, Cl ou CF3.

[066] Preferencialmente R1a e R1c são Cl ou CF3, e R1b é hidrogênio, Té

Y S * * * * * *

Y T-1 T-2 T-3

N

N N * * * * * * T-20 T-21 T-23 * * T-24 em que Y é metila, bromo, Cl, F, CN ou C(S)NH2; n=1 ou 2; e Q é como descrito acima.

[067] Em uma modalidade de uma isoxazolina como definida na presente invenção, R3 é H e R4 é: -CH2-C(O)-NH-CH2-CF3, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2- CF3 ou -CH2-CF3.

[068] Em uma modalidade preferencial da composição farmacêutica de acordo com a invenção, a isoxazolina é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em: - Fluralaner, Afoxolaner, Lotilaner, Sarolaner, - (Z)-4-[5-(3,5-Diclorofenila)-5-trifluorometila-4,5-dihidroisoxazol-3-ila]-N- [(metoxiimino)metila]-2-metilbenzamide (CAS RN: 928789-76-8), - 4-[5-(3,5-diclorofenila)-5-(trifluorometila)-4H-isoxazol-3-ila]-2-metila-N- (tietano-3-ila)benzamida (CAS RN: 1164267-94-0), que foi revelado no WO 2009/0080250, e - 5-[5-(3,5-Diclorofenila)-4,5-dihidro-5-(trifluorometila)-3-isoxazolila]-3- metila-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetila)amino]etila]-2-tiofenocarboxamida (CAS RN: 1231754-09-8), que foi revelado no WO 2010/070068.

[069] Portanto, em uma modalidade preferencial da composição farmacêutica de acordo com a invenção, a isoxazolina é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em: fluralaner, afoxolaner, lotilaner e sarolaner.

[070] Em uma modalidade da composição farmacêutica de acordo com a invenção, a isoxazolina é fluralaner. Em uma modalidade da composição farmacêutica de acordo com a invenção, a isoxazolina é afoxolaner. Em uma modalidade da composição farmacêutica de acordo com a invenção, a isoxazolina é lotilaner. Em uma modalidade da composição farmacêutica de acordo com a invenção, a isoxazolina é sarolaner.

[071] Em uma modalidade da composição farmacêutica de acordo com a invenção, a isoxazolina é (Z)-4-[5-(3,5-Diclorofenila)-5-trifluorometila-4,5- dihidroisoxazol-3-ila]-N-[(metoxiimino)metila]-2-metilbenzamida (CAS RN: 928789-76-8).

[072] Em uma modalidade da composição farmacêutica de acordo com a invenção, a isoxazolina é 4-[5-(3,5-diclorofenila)-5-(trifluorometila)-4H-isoxazol- 3-ila]-2-metila-N-(tietan-3-ila)benzamida (CAS RN 1164267-94-0), que foi revelado no WO 2009/0080250.

[073] Em uma modalidade da composição farmacêutica de acordo com a invenção, a isoxazolina é 5-[5-(3,5-Diclorofenila)-4,5-dihidro-5-(trifluorometila)- 3-isoxazolila]-3-metila-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetila)amino]etila]-2- tiofenocarboxamida (CAS RN: 1231754-09-8), que foi revelado no WO 2010/070068.

[074] Em uma modalidade mais preferencial da composição farmacêutica de acordo com a invenção, a isoxazolina é Fluralaner. O fluralaner demonstrou uma eficácia prolongada contra ectoparasitas no gado e em ovelhas após administração tópica. Isso mostrou eficácia e duração excepcionais do efeito parasiticida.

[075] A isoxazolina para uso na invenção também inclui sais, ésteres e/ou N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[076] Um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos de isaxozolina de fórmula (I) ou (II) pode ser vantajoso devido a uma ou mais das propriedades físicas do sal, como estabilidade farmacêutica em diferentes temperaturas e umidades; propriedades cristalinas; e/ou uma solubilidade desejável em água, óleo ou outros solventes. Os sais ácidos e básicos podem tipicamente ser formados, por exemplo, ao misturar o composto com um ácido ou base, respectivamente, usando vários métodos conhecidos na técnica.

[077] Além disso, a referência a um composto de isoxazolina refere-se igualmente a qualquer uma de suas formas polimórficas ou estereoisômeros.

[078] Os compostos de isoxazolina podem existir em várias formas isoméricas. Uma referência a um composto de acordo com esta invenção, um intermediário do mesmo e um composto correspondente à utilização de acordo com a invenção sempre incluem todas as formas isoméricas possíveis de tal composto.

[079] Em uma modalidade, a forma racêmica do composto de isoxazolina está presente na composição de acordo com a invenção. Em outra modalidade, o enantiômero S está presente. Em uma modalidade específica, o enantiômero S do fluralaner está presente.

[080] As isoxazolinas podem ser detectadas e quantificadas por cromatografia líquida, usando equipamentos e procedimentos padrão.

[081] Em uma modalidade, os agentes ativos de isoxazolina estão presentes na composição a uma concentração de cerca de 0,5 a cerca de 25% (p/v). Em algumas modalidades da invenção, os agentes ativos de isoxazolina estão presentes na composição como uma concentração de cerca de 1 a cerca de 20% (p/v), cerca de 1 a cerca de 10% (p/v), cerca de 2 a cerca de 8% (p/v), ou cerca de 2, 3, 4 ou 5% (p/v).

[082] Em outra modalidade, os agentes ativos de isoxazolina estão presentes na composição a uma concentração de cerca de 25 e 50% p/v. Em outra modalidade, a concentração está entre 20 e 40% (p/v).

[083] Em outras modalidades, o(s) agente(s) ativo(s) de isoxazolina estão presentes nas composições em uma concentração de cerca de 1 a cerca de 6% (p/v), cerca de 2 a cerca de 5% (p/v), ou cerca de 5% (p/v). Princípios ativos adicionais

[084] Em outras modalidades, as composições podem compreender adicionalmente um ou mais agentes ativos adicionais. Em uma modalidade, as composições compreendem pelo menos um agente ativo de lactona macrocíclica, incluindo, mas não limitado a, avermectinas ou milbemicinas. Em algumas modalidades, o agente ativo de avermectina ou milbemicina é eprinomectina, abamectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima ou moxidectina.

[085] Em uma modalidade, a composição compreende um ou mais compostos de isoxazolina e eprinomectina. Em uma modalidade específica, a composição de acordo com a invenção compreende fluralaner e eprinomectina.

[086] Em uma modalidade, a composição compreende uma combinação de fluralaner com eprinomectina, ou fluralaner com moxidectina. Numa modalidade, a composição compreende uma combinação de afoxolaner com eprinomectina ou afoxolaner com moxidectina. Em uma modalidade, a composição compreende uma combinação de sarolaner com eprinomectina, ou sarolaner com moxidectina. Em uma modalidade, a composição compreende uma combinação de lotilaner com eprinomectina ou lotilaner com moxidectina.

[087] Em outra modalidade, as composições tópicas da invenção incluem uma combinação de um agente ativo de isoxazolina conforme descrito neste pedido com um agente ativo de regulador de crescimento de insetos (IGR). Preferencialmente, o inseticida IGR é selecionado a partir de um ou mais dentre diflubenzuron, diciclanila, lufenurona, novaluron, triflumuron e ciromazina.

[088] Em outra modalidade, as composições tópicas da invenção incluem uma combinação de um agente ativo de isoxazolina conforme descrito neste pedido com outro (um ou mais) composto(s) ectoparasiticida(s). Em uma modalidade, tal composto ectoparasiticida é um piretróide. Em uma modalidade específica, a composição tópica da invenção inclui uma combinação de fluralaner, afoxolaner, sarolaner ou lotilaner com um piretróide, especialmente com deltametrina ou cipermetrina, com flumetrina ou permetrina, ou resmetrina ou lambda cialotrina ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade específica preferida, a composição inclui uma combinação de fluralaner e deltametrina. Outra modalidade preferencial inclui afoxolaner e deltametrina.

[089] Em outra modalidade preferencial, as composições da invenção compreendem uma avermectina ou milbemicina e pelo menos um endoparasiticida, como tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, flubendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, derquantel, febantel, levamisol, pirantel, oxantel, emodepsida, monepantel, atelocantel, morantel, praziquantel, epsiquantel, closantel, clorsulona, rafoxanida e nitroxinila.

[090] Em geral, o agente ativo adicional é incluído na composição em uma quantidade entre cerca de 0,1% e cerca de 50% p/v. Mais tipicamente, o agente ativo adicional pode ser incluído em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 25% p/v, cerca de 1% a cerca de 10% p/v.

[091] Em outras modalidades da invenção, o agente ativo adicional (por exemplo, conforme descrito acima) pode ser incluído na composição para liberar uma dose de cerca de 5 µg/kg de peso corporal a cerca de 50 mg por kg de peso corporal do animal. Em outras modalidades, o agente ativo adicional pode estar presente em uma quantidade suficiente para liberar uma dose de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg ou cerca de

0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso do animal. Em outras modalidades, o agente ativo adicional pode estar presente em uma dose de cerca de 5 µg/kg a cerca de 200 µg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso do animal. Ainda em outra modalidade da invenção, qualquer um dos agentes ativos adicionais é incluído em uma dose entre cerca de 0,5 mg/kg e cerca de 50 mg/kg.

[092] Será entendido que a capacidade de um agente ativo ser distribuído topicamente ou de maneira transdérmica após administração por pour-on depende das características físico-químicas do composto e dos excipientes não ativos da composição.

[093] Exemplos de excipientes não ativos que influenciam a distribuição transdérmica são intensificadores de penetração dérmica ou "intensificadores de permeação". Estes são tipicamente usados em composições projetadas para liberar compostos ativos por via transdérmica.

[094] Um intensificador de penetração dérmica (ou intensificador de permeação) é um carreador farmaceuticamente aceitável que promove a absorção ou penetração do composto através da pele na corrente sanguínea, outros fluidos corporais (linfa) e/ou tecido corporal (tecido adiposo).

[095] A composição de acordo com a invenção compreende mentol como intensificador de penetração dérmica.

[096] O mentol está disponível como um dos dois enantiômeros ou como racemato. O material que ocorre naturalmente é a forma levógira (-)-mentol (ou l-mentol). O mentol sintético é racêmico, consistindo em quantidades iguais de (-)- mentol e (+)-mentol (ou d-mentol). Preferencialmente, é utilizado o Levomenthol EP (Farmacopeia Europeia) ou l-Mentol (USP) na composição da invenção. Alternativamente, outros terpenóides como eucaliptol, cânfora, d- limoneno, nerolidol, 1-8 Cineol e misturas dos mesmos estão adicionalmente presentes na composição. Alternativamente, é usada uma combinação de mentol e eucaliptol.

[097] Em modalidades particulares da invenção, o mentol está presente em quantidades de cerca de 2 a cerca de 20% p/v da composição, particularmente cerca de 5 a cerca de 15% p/v ou particularmente cerca de 6 a cerca de 12% p/v ou cerca de 10% p/v.

[098] Em uma modalidade, a preparação líquida transdérmica da invenção inclui dois ou mais intensificadores de penetração dérmica.

[099] Os intensificadores de permeação constituem várias classes de compostos, incluindo certos solventes, como dimetilsulfóxido (DMSO), miristato de isopropila, pelargonato de dipropilenoglicol, óleo de silicone, ésteres alifáticos, triglicerídeos e pirrolidonas de álcoois graxos, etanol, propilenoglicol, acetato de etila, dimetilacetamida e outros que são capazes de romper a função de barreira do estrato córneo.

[0100] Exemplos não limitativos de um intensificador de penetração dérmica adequado incluem, mas não se limitam a, terpenóides como mentol, eucaliptol, cânfora, d-limoneno, nerolidol, 1-8 cineol e misturas dos mesmos, ésteres ou diésteres de ácidos graxos saturados ou insaturados de propilenoglicol ou ésteres, diésteres ou triésteres de glicerol, ácidos graxos saturados ou insaturados, álcoois graxos saturados ou insaturados, xileno, miristato de isopropila ou misturas dos mesmos.

[0101] Particularmente, o intensificador de penetração dérmica é uma combinação de mentol com xileno e/ou D-limoneno e/ou miristato de isopropila. Em uma modalidade, o intensificador de penetração dérmica é mentol ou eucaliptol ou uma combinação dos mesmos. Em outra modalidade, o intensificador de penetração dérmica é o mentol.

[0102] Também foi demonstrado que outras substâncias aumentam o fluxo de certos agentes ativos através da pele. Estes incluem compostos lipofílicos como o laurocapram (Azone); ácidos graxos ou álcoois, como ácido oleico, álcool oleílico, ácido linoleico e afins; certos ésteres de ácidos graxos, como miristato de isopropila, noanoato de metila, caprato de metila e outros. Sabe-se também que as misturas de certos intensificadores de permeação com propilenoglicol melhoram a liberação de certos princípios ativos.

[0103] Outros intensificadores de permeação são dimetila isosorbida e éteres de glicol, como éter monoetílico de dietilenoglicol (DGME, Transcutol®), butil diglicol, éter n-butílico de dipropilenoglicol, éter monoetílico de etilenoglicol, éter monometílico de etilenoglicol, éter monometílico de dipropilenoglicol, éter monometílico de propilenoglicol, éter monoetílico de propilenoglicol.

[0104] Em modalidades particulares da invenção, o intensificador de penetração dérmica está presente em quantidades de cerca de 2 a cerca de 90% p/v da preparação líquida transdérmica, particularmente de cerca de 5 a cerca de 80% p/v ou particularmente de cerca de 10 a cerca de 70 % p/v. Em outra modalidade, o mentol está presente em cerca de 10% p/v. Em outra modalidade, o mentol está presente em cerca de 10% p/v e eucaliptol a 10% p/v.

[0105] O segundo intensificador de penetração dérmica opcional está particularmente presente em uma quantidade de cerca de 2 a cerca de 70% p/v da preparação líquida transdérmica, particularmente cerca de 5 a cerca de 50% p/v, ou mais particularmente cerca de 10 a cerca de 40% p/v.

[0106] O carreador farmaceuticamente aceitável compreende um sistema de solvente compreendendo carreadores ou diluentes adequados comumente usados na técnica de composição, incluindo solventes ou misturas de solventes.

[0107] Certos solventes adequados para composições tópicas podem ser caracterizados como tendo boas propriedades de espalhamento, enquanto outros solventes para composições tópicas podem ser caracterizados por uma capacidade de intensificar a permeação de agentes ativos através da barreira da pele na circulação sistêmica.

[0108] Em certas modalidades da invenção, as composições compreenderão misturas de solventes que intensificarão a capacidade de espalhamento e/ou a capacidade de intensificar a permeação da composição.

[0109] Em composições particulares da invenção, o solvente está presente em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 90% em peso da preparação líquida transdérmica, particularmente, cerca de 20 a cerca de 80%, cerca de 25 a cerca de 70%, cerca de 70 % p/v, 60% p/v.

[0110] Em uma modalidade, o sistema de solvente compreende pelo menos um solvente de pirrolidona e pelo menos um solvente volátil, especialmente um solvente volátil de álcool.

[0111] Em outra modalidade, o sistema de solvente compreende, em vez ou além do solvente volátil, um ou mais ésteres de glicerol, ésteres de propilenoglicol ou outro solvente não volátil.

[0112] Em outra modalidade, o sistema de solvente compreende um ou mais ésteres de glicerol, ésteres de propilenoglicol.

[0113] Em modalidades da invenção, o solvente de pirrolidona está presente em quantidades de cerca de 5 a cerca de 50% p/v da composição, particularmente cerca de 5 a cerca de 40% p/v ou particularmente cerca de 5 a cerca de 10 ou cerca de 35% p/v.

[0114] Particularmente, o solvente de pirrolidona compreende 2- pirrolidona, N-metil pirrolidona (NMP) ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o solvente de pirrolidona é 2-pirrolidona. Em outra modalidade, o solvente de pirrolidona é NMP.

[0115] Em modalidades particulares da invenção, a 2-pirrolidona ou NMP está presente em quantidades de cerca de 5 a cerca de 50% p/v da composição,

particularmente cerca de 5 a cerca de 40% p/v ou particularmente cerca de 5 a cerca de 10 ou cerca de 35% p/v.

[0116] Em modalidades da invenção, o solvente volátil, especialmente um solvente de álcool está presente em quantidades de cerca de 5 a cerca de 60% p/v da composição, particularmente cerca de 5 a cerca de 50% p/v ou particularmente cerca de 20 a cerca de 45% p/v ou particularmente cerca de 33- 35%, cerca de 54-55 ou cerca de 10% p/v.

[0117] Particularmente, o solvente volátil, especialmente um solvente de álcool, compreende um álcool volátil, tal como, por exemplo, álcool etílico, metanol ou álcool isopropílico (isopropanol) ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o solvente de álcool é álcool isopropílico.

[0118] Uma substância volátil é geralmente evaporada facilmente a temperaturas normais e facilmente se torna vapores ou gases. A União Europeia define um composto orgânico volátil como "qualquer composto orgânico que tenha um ponto de ebulição inicial menor ou igual a 250°C (482°F) medido a uma pressão atmosférica padrão de 101,3 kPa.

[0119] Em modalidades particulares da invenção, o álcool isopropílico está presente em quantidades de cerca de 5 a cerca de 60% p/v da composição, particularmente cerca de 5 a cerca de 50% p/v ou particularmente cerca de 20% a cerca de 45% p/v ou particularmente cerca de 33-35%, cerca de 54-55% ou cerca de 10% p/v.

[0120] Em outra modalidade, o sistema de solvente compreende pelo menos um solvente de pirrolidona e pelo menos um solvente volátil, especialmente um solvente de álcool e um solvente adicional.

[0121] Em outra modalidade, o sistema de solvente compreende pelo menos um solvente de pirrolidona e pelo menos um dentre ésteres de glicerol, ésteres de propilenoglicol ou outro solvente não volátil.

[0122] Exemplos não limitativos de solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, solventes, por exemplo, água, um solvente de pirrolidona, como 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona e/ou misturas dos mesmos, e éteres de glicol, como éter monoetílico de etilenoglicol, éter monoetílico de dietilenoglicol ou éter monoetílico de dipropilenoglicol, lactato de etila, éter de glicol, como éter monoetílico de dietilenoglicol (DEGMEE), glicerina, dimetil isosorbida, triacetina, propilenoglicol, éteres glicol como polietilenoglicóis (PEG) com um peso molecular médio entre cerca de 200 e 1000, dimetil isosorbida, ésteres de PEG de ácidos carboxílicos e ácidos dicarboxílicos e ésteres de PEG de ácidos graxos, ésteres de glicerol, incluindo triacetina, triglicerídeos caprílicos/cápricos (Miglyol 812®) e similares; éteres de glicerol incluindo glicerol formal; dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol (Miglyol 840®), lactato de laurila, adipato de diisopropila (DIPA, também conhecido como CERAPHYL 230), adipato de diisobutila, adipato de diisobutila, dimetil isosorbida (DMI), citrato de acetiltributil, ácido oleico; ésteres de ácido carboxílico, incluindo ésteres de diácidos, cetonas, incluindo acetona, metilisobutil cetona (MIK), metiletilcetona, acetonitrila, C1-C12 álcoois, incluindo álcool benzílico, metanol, álcool etílico, isopropanol isopropanol (1,2-propanodiol, álcool isopropílico) e butanol; éteres aromáticos como anisol; amidas incluindo dimetilacetamida, monometilacetamida e dimetilformamida; dimetilsulfóxido (DMSO) etilenoglicol, propilenoglicol, um carbonato de glicol incluindo, mas não limitado a, carbonato de propileno e carbonato de butileno; alquil ésteres C1-C12 de ácidos carboxílicos incluindo acetato de butila ou octila e acetato de benzila; alquil ésteres C1-C12 de ácidos dicarboxílicos; ésteres de arila incluindo benzoato de benzila, benzoato de etila e semelhantes; e ftalato de dietila, diéster de um ácido dicarboxílico é sebacato de dietila ou adipato de diisopropila, etileno glicol (EG), propilenoglicol (PG), polioxietilenoglicóis líquidos (PEGs) de vários graus,

incluindo monocaprilato de PEG 400, EG ou PG, caprilato de EG ou PG, monolaurato de EG ou PG, dicaprilato/dicaprato de EG ou PG, éter monoetílico de dietilenoglicol (DGME, Transcutol®), butil diglicol, éter n-butílico de dipropilenoglicol, éter monoetílico de etilenoglicol, éter monometílico de etilenoglicol, éter monometílico de dipropilenoglicol, éter de dipropilenoglicol, éter monoetílico de propilenoglicol ou uma combinação dos mesmos; um éter incluindo, mas não limitado a, dimetil isossorbida; um éster ou diéster incluindo, mas não limitado a, triacetina, lauril lactato, glicerol formal, sebacato de dietila, sebacato de diisopropila, adipato de diisopropila, adipato de dibutil, monocaprilato de PG, caprilato de PG, monolaurato de PG, dicaprilato/dicaprato de PG, palmitato de isopropila ou misturas dos mesmos.

[0123] Em uma modalidade, a composição não inclui nenhum solvente volátil. Em uma modalidade, a composição compreende fluralaner, um intensificador de penetração (mentol), um solvente (pirrolidona) e monocaprilato de glicerila, preferencialmente a 20-80% v/v, sem um solvente volátil.

[0124] Verificou-se que as composições tópicas da presente invenção compreendendo um agente ativo de isoxazolina em um carreador compreendendo um solvente lipofílico ou sistema de solvente lipofílico resultam em uma eficácia muito boa contra ectoparasitas por um período de tempo prolongado. Embora não deseje estar vinculado pela teoria, acredita-se que os excipientes não ativos nas composições tópicas da invenção promovam a contenção do agente ativo de isoxazolina dentro da pele por longos períodos de tempo, enquanto permite que o agente ativo se difunda constantemente no sistema circulatório a uma taxa que forneça a concentração necessária do ativo na corrente sanguínea para ser eficaz contra os ectoparasitas por um período de tempo mais longo.

[0125] Isso é contrário às abordagens usadas com composições tópicas típicas, que são projetadas para intensificar a passagem transdérmica de compostos rapidamente para obter o efeito biológico desejado, por exemplo, um efeito inflamatório rápido no caso de NSAID's sem nenhum desejo de uma duração prolongada, especialmente no caso de animais de pecuária, devido ao risco de resíduos.

[0126] Como veículo ou diluente, óleos vegetais podem ser usados, como óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de algodão, azeite, óleo de semente de uva, óleo de girassol, etc .; óleos minerais como, sem limitação, petrolato, parafina, silicone, etc .; hidrocarbonetos alifáticos ou cíclicos, incluindo limoneno ou, alternativamente, por exemplo, triglicerídeos de cadeia média (como C8 a C12), como Miglyol 812 ou, alternativamente, Miglyol 840 ou misturas dos mesmos.

[0127] Em uma modalidade, a composição de isoxazolina pour-on ou spot- on compreende monocaprilato de glicerila.

[0128] Em outra modalidade, o carreador farmaceuticamente aceitável compreende ácidos graxos C4-C22 ou ésteres dos mesmos, incluindo ésteres com álcoois de cadeia longa C6-C20, álcoois C1-C12, álcoois C1-C4 ou álcoois C3-C8; ácidos graxos saturados C10-C18 ésteres dos mesmos, incluindo ésteres com álcoois de cadeia longa C6-C20, álcoois C1-C12, álcoois C1-C4 ou álcoois C3-C8; ácidos graxos insaturados C10-C18 ou ésteres dos mesmos, incluindo ésteres com álcoois de cadeia longa C6-C20, álcoois C1-C12, álcoois C1-C4 ou álcoois C3-C8; monoésteres ou diésteres de ácidos carboxílicos alifáticos C6-C16 e diácidos carboxílicos, incluindo ésteres com álcoois de cadeia longa C6-C20, álcoois C1-C12; álcoois C1-C4 ou álcoois C3-C8 ou misturas dos mesmos. Em outras modalidades, o carreador pode incluir álcoois C1-C10, C1-C8 ou C1-C6 ou ésteres dos mesmos.

[0129] Em outra modalidade, as composições da invenção compreendem solventes polares. Em outra modalidade, a composição compreende álcoois aromáticos ou ésteres dos mesmos. Em uma modalidade preferencial, as composições tópicas da invenção podem incluir álcool isopropílico ou álcool benzílico como um solvente. Em uma modalidade, as composições tópicas da invenção incluem álcool isopropílico. Alternativamente, nenhum solvente volátil é incluído na composição, apenas um éster de glicerol.

[0130] Em modalidades preferenciais, a composição de isoxazolina pour-on ou spot-on compreende veículos selecionados a partir do grupo que consiste em sebecato de dietila, sebacato de dibutila, mono e diésteres de ácidos graxos saturados ou insaturados de propilenoglicol ou mono-, di- e triésteres de glicerol com comprimentos de cadeia alquila de C8-C14, ácidos graxos saturados com comprimentos de cadeia alquila de C8-C14, ácidos graxos insaturados com comprimentos de cadeia alquila de C14-C22, álcoois graxos saturados com comprimentos de cadeia alquila de C8-C14, e álcoois graxos insaturados com comprimentos de cadeia alquila de C14-C22.

[0131] Em outras modalidades preferenciais, a composição de isoxazolina pour-on ou spot-on compreende veículos selecionados a partir do grupo que consiste em mono e diésteres de ácidos graxos saturados ou insaturados de propilenoglicol ou mono, di e triésteres de glicerol com comprimentos de cadeia alquila de C8-C14, ácidos graxos saturados com comprimentos de cadeia alquila de C8-C14, ácidos graxos insaturados com comprimentos de cadeia alquila de C14- C22, álcoois graxos saturados com comprimentos de cadeia alquila de C8-C14 e álcoois graxos insaturados com comprimentos de cadeia de alquila de C14-C22.

[0132] Em uma modalidade preferencial, a composição de isoxazolina pour- on ou spot-on compreende os veículos preferenciais dicapriocaprato de propilenoglicol, monocaprilato de glicerila e misturas dos mesmos.

[0133] Em uma modalidade preferencial, as composições tópicas da invenção compreendendo agente(s) ativo(s) de isoxazolina são dissolvidas em um carreador farmaceuticamente aceitável compreendendo um ou mais solventes. Em algumas modalidades da invenção, os solventes incluem, mas não estão limitados a, glicofurol de dimetil isossorbida, glicerol formal (metilidinoglicerol ou glicerina formal), triacetina, polietilenoglicóis líquidos incluindo PEG 200, ou 400, palmitato de isopropila de adipato de diisopropila, fluido de silicone; propilenoglicol (ou outros álcoois alifáticos diídricos), álcool benzílico, ésteres de propilenoglicol incluindo dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, carbonato de propileno, carbonato de propileno, monocaprilato de propilenoglicol, dicaprilato de propilenoglicol, monolaurato de propilenoglicol e dilaurato de propilenoglicol; ésteres alquílicos de ácidos dicarboxílicos incluindo sebacato de dietila, sebacato de diisopropil; e ésteres ou diésteres de ácido graxo, ou combinações dos mesmos.

[0134] Em uma modalidade da invenção, as composições da invenção podem incluir surfactantes. Os surfactantes podem ser surfactantes aniônicos, catiônicos, não iônicos ou anfotéricos.

[0135] Os surfactantes aniônicos incluem, mas não estão limitados a, estearatos alcalinos; estearato de cálcio; estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquila; dodecilbenzeno sulfonato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio; ácidos graxos e afins.

[0136] Exemplos de surfactantes catiônicos incluem, mas não estão limitados a, sais de amônio quaternário solúveis em água de fórmula; brometo de cetiltrimetilamonio e cloridrato de octadecilamina.

[0137] Os surfactantes não iônicos que podem ser utilizados nas composições incluem, mas não são limitados a, ésteres polioxietilenados (PEGuilados) incluindo, mas não se limitando a, ésteres de sorbitano e ésteres de ácidos graxos; estearato de polietilenoglicol, derivados polioxietilenados do óleo de rícino, ésteres de poliglicerol, álcoois graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, incluindo, mas não limitados a, copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, como poloxâmeros e afins (por exemplo, grau Lutrol®F e grau L da BASF, incluindo Lutrol® F68, F87, F 108 e F127).

[0138] Exemplos adicionais de surfactantes incluem, mas não estão limitados a, CAPRYOL™ 90 (monocaprilato de propilenoglicol), CAPRYOL™ PGMC (monocaprilato de propilenoglicol) que são líquidos oleosos com um HLB (equilíbrio hidrofílico-lipofílico) de 6 e 5, respectivamente. Topicamente, eles podem ser usados como um co-surfactante em microemulsões e como um solubilizante/intensificador de penetração. Conforme utilizado na presente invenção, os valores de HLB têm os seguintes significados gerais: compostos com um valor de HLB <10 tendem a ser lipossolúveis (insolúveis em água) e solventes com um HLB > 10 tendem a ser solúveis em água. Os surfactantes com HLB entre 4 e 8 são tipicamente úteis como agentes antiespumantes. Os surfactantes com HLB de 7 a 11 podem ser úteis como emulsificantes W/O (água em óleo). O HLB de 12 a 16 normalmente indica que um surfactante pode ser útil em emulsões de óleo em água, e o HLB de 11 a 14 é indicativo de um agente umectante. O HLB de 12 a 15 é típico de detergentes e o HLB de 16 a 20 indica um solubilizante ou hidrótropo. Existe uma sobreposição significativa de faixas/usos, e um técnico no assunto entende bem que o valor do HLB por si só não pode ser usado para prever se um surfactante específico servirá a uma finalidade específica (por exemplo, agente antiespumante, emulsificante, agente umectante, solubilizante, hidrótropo) Portanto, em geral, a determinação de um sistema adequado de solvente, agente ativo, surfactante(s) e outros excipientes envolve necessariamente experimentação não rotineira e esforço inventivo.

[0139] As composições também podem incluir surfactantes, tais como macroglicerídeos de oleoíla (polioxilglicerídeos, por exemplo, LABRAFIL® M1944CS e LABRAFIL® M2125CS, ambos com um HLB de 4). Estes compostos também podem ser usados, por exemplo, como fase oleosa para emulsões, microemulsões e como intensificadores de penetração.

[0140] Em outra modalidade, os polioxilglicerídeos podem incluir caprílicos de polietilenoglicol/glicerídios caprílicos, como LABRASOL® (HLB de 14.) Topicamente, é usado como um surfactante em microemulsões e também pode atuar como um solubilizante/intensificador de penetração em composições tópicas.

[0141] Em outra modalidade, o surfactante é LAUROGLYCOL™90 (monolaurato de propilenoglicol) com um HLB de 5. É um co-surfactante para microemulsões em composições tópicas e também pode atuar como um solubilizante/intensificador de penetração em composições tópicas. Em algumas modalidades, o surfactante é PLUROL® OLEIQUE CC497 (oleato de poliglicerila), tendo um HLB de 6.

[0142] Em algumas modalidades da invenção, são fornecidas composições em que o carreador compreende solventes que exibem boas características de espalhamento e de permeação. Em outras modalidades, a invenção fornece composições em que o carreador compreende solventes que exibem boas características de espalhamento. Em ainda outra modalidade da invenção, são fornecidas composições em que o veículo carreador compreende solventes que intensificam a permeação do agente ativo através da pele para a circulação sistêmica.

[0143] Em alguns casos, os solventes podem incluir boas características de espalhamento e de permeação. O dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, por exemplo, o Miglyol 840, possui boas características de espalhamento e permeação.

[0144] Em modalidades particulares da invenção, o dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol está presente em quantidades de cerca de 2 a cerca de 90% p/v da composição, particularmente cerca de 5 a cerca de 80% p/v ou particularmente cerca de 10 a cerca de 70% p/v.

[0145] Excipientes que também podem promover a contenção do agente ativo na pele por períodos de tempo mais longos e podem ser incluídos nas composições da invenção incluem, mas não estão limitados a, ésteres mistos de sacarose e ácidos carboxílicos, incluindo isobutirato de acetato de sacarose (SAIB) e afins; ceras de fusão a baixa temperatura, óleos vegetais hidrogenados, glicerídeos caprílicos/cápricos; ésteres de glicerol, incluindo, por exemplo, triacetina, monooleato de glicerol, monolinoleato de glicerol, estearato de glicerol, distearato de gliceril e afins; triglicerídeos, incluindo, por exemplo, triglicerídeo caprílico, cáprico/mirístico/esteárico; polímeros termorreversíveis, tais como Pluronic e poloxâmeros, incluindo, por exemplo, Lutrol F 127 sozinho ou em mistura com outros poloxâmeros; ou uma combinação dos mesmos.

[0146] A adição de um ou mais de outros solventes adicionais pode ser desejável para alterar a viscosidade da composição, a fim de fornecer um produto com características apropriadas para aplicação pour-on.

[0147] A viscosidade das composições pour-on pode ser medida por métodos conhecidos na técnica.

[0148] Os agentes modificadores da viscosidade adequados incluem, sem limitação, água, etanol, isopropanol, propilenoglicol, dimetilisosorbida, triacetina ou glicerol, adicionados em uma quantidade adequada conhecida por um técnico no assunto.

[0149] Os polímeros exemplares adequados ("agentes poliméricos") para gelificar e/ou aderir que podem ser utilizados nas composições da invenção incluem, mas não estão limitados a, dióxido de silicone coloidal, etilcelulose,

metilcelulose, copolímeros de ésteres metacrílicos, acetato de vinila carboxilado e copolímeros de polivinilpropileno (PVP)/acetato de vinila, Poloxamer 124, Poloxamer 188, Polibuteno, Povidone K17 e Povidone K90. As composições inventivas podem conter outros ingredientes inertes, como corantes, antioxidantes, conservantes, estabilizantes de pH, agentes quelantes e agentes modificadores da viscosidade.

[0150] Conservantes, como o os parabenos (metilparabeno e/ou propilparabeno), são usados de maneira adequada na composição em quantidades que variam de cerca de 0,01 a cerca de 2,0%, com preferência por cerca de 0,05 a cerca de 1,0% p/v. Outros conservantes incluem cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzóico, álcool benzílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imiduréia, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, álcool fenilletílico, acetato de fenilmercúrio, borato de fenilmercúrio, nitrato de fenilmercúrio, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal, e afins.

[0151] Agentes quelantes exemplares incluem, sem limitação, edetato dissódico e EDTA.

[0152] Antioxidantes como vitamina E, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, galato de n-propila, BHA (hidroxianisol butilado), BHT (hidroxitolueno butilado), BHA e ácido cítrico, monotioglicerol, terc-butil-hidroquinona (TBHQ) e afins, podem ser adicionados à presente composição.

[0153] Os antioxidantes são geralmente adicionados à composição em quantidades de cerca de 0,01 a cerca de 2,0% p/v, com base no peso total da composição, sendo especialmente preferido cerca de 0,05 a cerca de 1,0% p/v.

[0154] A fim de evitar a degradação de qualquer um dos princípios ativos nas composições da presente invenção, verificou-se que a adição de pelo menos um estabilizante é vantajosa.

[0155] Em uma modalidade, um constituinte adicional para a composição de acordo com a invenção é um agente de coloração farmaceuticamente aceitável, como um corante ou pigmento ou uma combinação de diferentes tintas ou pigmentos. Isso permitirá o monitoramento visual dos animais tratados ao detectar a cor do agente de coloração nas costas do animal.

[0156] As colorações para uso na presente invenção são aquelas comumente conhecidas na técnica. É claro que esse agente de coloração deve ser permitido para administração em animais de pecuária produtores de alimentos. Os agentes de coloração adequados são aqueles permitidos pela Lei Federal de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos dos EUA (FD&C), como o FD&C Blue nº 1, o FD&C Yellow nº 5 ou corantes alimentares naturais, como a clorofilina (verde) ou uma mistura de qualquer um dos o precedente. Os intervalos preferidos incluem cerca de 0,01% a cerca de 2% (p/v), mais preferencialmente cerca de 0,01% a cerca de 0,5% (p/v).

[0157] Opcionalmente, a composição também pode conter um agente antiespumante como, por exemplo, emulsão de simeticona a 30% de USP, oleato de sódio, caprilato de sódio ou misturas dos mesmos. O agente antiespumante está presente em concentração suficiente para impedir a formação de espuma quando a composição da presente invenção é diluída com água. Na presente invenção, a emulsão de simeticona pode estar presente em concentrações de cerca de 0,2% p/v a cerca de 1% p/v. Em algumas modalidades, a emulsão de simeticona está presente a uma concentração de cerca de 0,5% p/v.

[0158] Opcionalmente, uma fragrância pode ser adicionada a qualquer uma das composições da invenção.

[0159] Aspectos adicionais relacionados à composição de fármacos e vários excipientes são encontrados em, por exemplo, Gennaro, AR, et al., Eds., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins, 20ª Ed., 2000).

[0160] Em uma modalidade, a composição veterinária líquida pour-on compreende: a) cerca de 0,5% a cerca de 15% p/v do composto de isoxazolina; b) cerca de 5% a cerca de 15% p/v de mentol; c) cerca de 10% a cerca de 50% p/v de álcool isopropílico; d) cerca de 10% a cerca de 40% p/v de um solvente de pirrolidona; e e) cerca de 2% a cerca de 50% p/v de um dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol.

[0161] Em outra modalidade, a composição veterinária líquida pour-on compreende: a) cerca de 0,5% a cerca de 15% p/v do composto de isoxazolina; b) cerca de 5% a cerca de 15% p/v de mentol; c) cerca de 10% a cerca de 40% p/v de um solvente de pirrolidona; e d) cerca de 2% a cerca de 70% p/v de um dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol.

[0162] Em outra modalidade, a composição veterinária líquida pour-on compreende: a) cerca de 0,5% a cerca de 15% p/v do composto de isoxazolina; b) cerca de 5% a cerca de 15% p/v de mentol; c) cerca de 10% a cerca de 50% p/v de um éster de glicerol, especialmente monocaprilato de glicerila; d) cerca de 10% a cerca de 40% p/v de um solvente de pirrolidona; e e) cerca de 2% a cerca de 50% p/v de um dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol.

[0163] Em uma modalidade preferencial, a composição veterinária líquida pour-on compreende cerca de 2 a cerca de 5% p/v do composto de isoxazolina, e o carreador compreende cerca de 10% p/v de mentol, entre cerca de 35 e cerca de 55% p/v de álcool isopropílico, entre cerca de 5 e cerca de 35% p/v de 2- pirrolidona e/ou cerca de 10% p/v de dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol.

[0164] Em uma modalidade alternativa, a composição compreende cerca de 2 a cerca de 5% p/v do composto de isoxazolina, e o carreador compreende cerca de 10% p/v de mentol, entre cerca de 5 e cerca de 35% p/v de 2-pirrolidona e/ou cerca de 10% p/v de dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol.

[0165] Em outra modalidade preferencial, a composição veterinária líquida pour-on compreende cerca de 3 até 5% p/v ou cerca de 2, cerca de 3 ou cerca de 5% p/v do composto de isoxazolina, e o carreador compreende cerca de 35 ou cerca de 55% p/v de álcool isopropílico e cerca de 5 ou cerca de 35% p/v de 2- pirrolidona ou NMP.

[0166] Em outra modalidade preferencial, a composição veterinária líquida pour-on compreende cerca de 3 a 5% p/v ou cerca de 2, cerca de 3 ou cerca de 5% p/v do composto de isoxazolina e o carreador compreende cerca de 35 ou cerca de 55% p/v de monocaprilato de glicerila e cerca de 5 ou cerca de 35% p/v de 2-pirrolidona ou NMP.

[0167] Destacam-se as composições compreendendo 5% p/v de fluralaner, opcionalmente 0,5% de epriomectin, um solvente de pirrolidona (preferencialmente 2 pirrolidona), L mentol, Miglyol 840 e monocaprilato de glicerol.

[0168] Destacam-se as composições compreendendo 5% p/v de fluralaner, opcionalmente eprinomectin a 0,5%, um solvente de pirrolidona (preferencialmente 2 pirrolidona), L mentol, Miglyol 840 e álcool isopropílico.

[0169] Em um método de preparação da composição da presente invenção, os excipientes e o composto de isoxazolina são misturados até que todos os sólidos estejam dissolvidos. Um solvente adicional para trazer a composição ao volume final pode ser adicionado, se necessário. Aditivos, como os listados acima, também podem ser incluídos no recipiente e misturados na composição. A ordem de adição dos excipientes, solventes e aditivos acima não é crítica.

[0170] Em outras modalidades, as composições da invenção podem estar na forma de emulsões óleo em água ou água em óleo. Em algumas modalidades, a fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de amendoim ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas dos mesmos. Agentes emulsificantes adequados incluem fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitano e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano e afins. Em algumas modalidades, as emulsões também podem conter conservantes.

[0171] Em outra modalidade, a composição da invenção está na forma de uma microemulsão. As microemulsões são bem adequadas como o veículo carreador líquido. As microemulsões são tipicamente sistemas quaternários compreendendo uma fase aquosa, uma fase oleosa, um surfactante e um co- surfactante. Eles são geralmente líquidos translúcidos e isotrópicos. As microemulsões são compostas de dispersões estáveis de micropartículas da fase aquosa na fase oleosa ou inversamente de micropartículas da fase oleosa na fase aquosa. O tamanho dessas micropartículas é tipicamente menor que 200 nm (1000 até 100.000 nm para emulsões). O filme interfacial é composto por uma alternância de moléculas de superfície ativa (SA) e de superfície coativa (Co-SA) que, ao diminuir a tensão interfacial, permite que a microemulsão seja formada espontaneamente.

[0172] Em uma modalidade da fase oleosa, a fase oleosa pode ser formada a partir de óleos minerais ou vegetais, a partir de glicerídeos poliglicosilados insaturados ou a partir de triglicerídeos, ou alternativamente a partir de misturas de tais compostos. Em uma modalidade da fase oleosa, a fase oleosa compreende triglicerídeos. Em outra modalidade da fase oleosa, os triglicerídeos são triglicerídeos de cadeia média, por exemplo, triglicerídeos caprílico/cáprico C5-C10. Em outra modalidade, a fase oleosa representará uma faixa de % v/v selecionada a partir do grupo consistindo em cerca de 1 a cerca de 20%; cerca de 2 a cerca de 15%; cerca de 7 a cerca de 10%>; e cerca de 8 a cerca de 9% v/v da microemulsão.

[0173] A fase aquosa tipicamente inclui, por exemplo, água ou derivados de glicol, tais como propilenoglicol, éteres de glicol, polietileno glicóis ou glicerol. Em uma modalidade dos derivados de glicol, o glicol é selecionado a partir do grupo que consiste em propilenoglicol, éter monoelítico de dietilenoglicol, éter monoelítico de dipropilenoglicol e misturas dos mesmos. Geralmente, a fase aquosa representará uma proporção de cerca de 1 a cerca de 10% v/v ou cerca de 1 a cerca de 4% v/v na microemulsão.

[0174] Os surfactantes para a microemulsão tipicamente incluem éter monoetílico de dietilenoglicol, éter monometílico de dipropilenoglicol, glicerídeos C8-C10 poliglicolizados ou dioleato de poligliceril-6, ou uma combinação desses surfactantes. Além desses surfactantes, os co-surfactantes incluem álcoois de cadeia curta, como etanol e propanol. Adicionalmente, poloxâmeros e Pluronic F127 podem ser usados como surfactantes.

[0175] Alguns compostos são comuns aos três componentes discutidos acima, isto é, fase aquosa, surfactante e co-surfactante. No entanto, está no nível de habilidade do profissional usar compostos diferentes para cada componente da mesma composição.

[0176] O carreador farmaceuticamente aceitável pode opcionalmente conter um inibidor de cristalização, como os inibidores de cristalização descritos abaixo, ou misturas dos mesmos, para inibir a formação de cristais ou precipitados dos componentes ativos (por exemplo, os compostos de isoxazolina).

[0177] O carreador veterinária e/ou farmaceuticamente aceitável compreenderá geralmente um diluente ou veículo no qual os agentes ativos são solúveis. Será evidente para técnicos no assunto que o carreador ou diluente das composições tópicas deve ser capaz de liberar os agentes ativos para o local alvo, sem os agentes ativos precipitando a partir da solução ou formando cristais. Em algumas modalidades, o carreador ou diluente das composições será adequado para evitar precipitação ou cristalização dos agentes ativos. Em outras modalidades, as composições podem incluir um componente inibidor de cristalização além do carreador ou diluente.

[0178] Os inibidores de cristalização que são úteis para a invenção incluem, mas não estão limitados a: (a) polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos, copolímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, 2-pirrolidona incluindo N- metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, polietilenoglicóis, copolímeros de polioxietileno e polioxipropileno, álcool benzílico, manitol, glicerol, sorbitol ou ésters de sorbitano polioxietilenados; lecitina ou carboximetilcelulose sódica; ou derivados acrílicos, tais como polímeros derivados de monômeros acrílicos, incluindo poliacrilatos ou polimetacrilatos; e um solvente, conforme descrito na presente invenção, que inibe a cristalização do agente ativo e compostos semelhantes; (b) surfactantes aniônicos, tais como estearatos alcalinos (por exemplo, estearato de sódio, potássio ou amônio); estearato de cálcio ou estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquila, que incluem, sem limitação, lauril sulfato de sódio e cetilsulfato de sódio; dodecilbenzeno sulfonato de sódio ou dioctil sulfossuccinato de sódio; ou ácidos graxos (por exemplo, óleo de coco); (c) surfactantes catiônicos, como sais de amônio quaternário solúveis em água de fórmula N R'R "R" 'R "" Y <~>, nos quais os radicais R são idênticos ou diferentes radicais de hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados e Y é um ânion de um ácido forte, tal como ânions de haleto, sulfato e sulfonato; o brometo de cetiltrimetilamônio é um dos surfactantes catiônicos que podem ser usados; (d) sais de amina da fórmula N HR'R'R '"Y <">, nos quais os radicais R são idênticos ou diferentes radicais de hidrocarbonetos opcionalmente hidroxilados e Y <"> é o ânion de um ácido mineral ou orgânico; cloridrato de octadecilamina é um dos surfactantes catiônicos que podem ser usados; (e) surfactantes não iônicos, tais como ésteres de sorbitano opcionalmente polioxietilenados, por exemplo, Polissorbato 80 ou éteres alquílicos polioxietilenados; estearato de polietilenoglicol, derivados polioxietilenados do óleo de rícino, incluindo óleo de rícino hidrogenado e seus derivados, ésteres de poliglicerol, álcoois graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados ou copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno; (f) surfactantes anfotéricos, tais como compostos de lauril substituídos de betaína; ou (g) uma mistura de pelo menos dois dos compostos listados em (a) - (f) acima.

[0179] Em uma modalidade do inibidor de cristalização, será utilizado um par de inibidores de cristalização. Tais pares incluem, por exemplo, a combinação de um agente formador de filme do tipo polimérico e de um agente ativo de superfície. Outros pares de inibidores de cristalização incluem um polietilenoglicol e um surfactante não iônico. Pares de cristalização adicionais, incluindo outras misturas, também são contemplados. Estes agentes podem ser selecionados a partir dos compostos mencionados acima como inibidores de cristalização.

[0180] Em algumas modalidades, o inibidor de cristalização pode estar presente em uma proporção de cerca de 1 a cerca de 30% (p/v). Tipicamente, o inibidor de cristalização pode estar presente em uma proporção de cerca de 1% a cerca de 20% (p/v), cerca de 1% a cerca de 10% (p/v) ou cerca de 5% a cerca de 15% (p/v). Inibidores aceitáveis são aqueles cuja adição à composição inibe a formação de cristais dos agentes ativos quando a composição é aplicada. Em algumas modalidades, as composições podem incluir compostos que funcionam como inibidores de cristalização diferentes dos listados na presente invenção. Nestas modalidades, a adequação de um inibidor de cristalização pode ser determinada ao testar se inibirá suficientemente a formação de cristais, de modo que uma amostra contendo 10% (p/v) do agente ativo de isoxazolina em um solvente, conforme descrito acima, com 10% (p/v) do inibidor de cristalização resultará em menos de 20, preferencialmente menos de 10 cristais quando colocado em uma lâmina de vidro a 20°C por 24 horas.

[0181] As composições pour-on também (ou alternativamente) podem compreender um ou mais agentes de espalhamento. Essas substâncias atuam como carreadores que auxiliam na distribuição de um princípio ativo sobre o revestimento ou pele do animal. Eles podem incluir, por exemplo, miristato de isopropila, pelargonato de dipropilenoglicol, óleos de silicone, ésteres de ácidos graxos, triglicerídeos e/ou álcoois graxos.

[0182] Várias combinações de óleo/solvente de espalhamento também podem ser adequadas, como, por exemplo, soluções oleosas, soluções alcoólicas e isopropanólicas (por exemplo, soluções de 2-octil dodecanol ou álcool oleílico), soluções de ésteres de ácidos monocarboxílicos (por exemplo, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, éster oxálico de ácido láurico, éster oleico de ácido oleico, éster decílico de ácido oleico, laurato de hexila, oleato de oleila, oleato de decila e ésteres de ácido capróico de álcoois graxos saturados com uma cadeia de carbono de 12 a 18 carbonos), soluções de ésteres de ácidos dicarboxílicos (por exemplo, ftalato de dibutila, isoftalato de diisopropila, éster diisopropílico de ácido adípico e adipato de di-n-butila) ou soluções de ésteres de ácidos alifáticos (por exemplo, glicóis). Quando a composição compreende um agente de espalhamento, também pode ser vantajoso incluir um dispersante, como, por exemplo, pirrolidin-2-ona, N-alquilpirrolidin-2-ona, acetona, polietilenoglicol ou um éter ou éster dos mesmos, propilenoglicol ou triglicerídeos sintéticos.

[0183] Em algumas modalidades da invenção, um agente emoliente e/ou de espalhamento e/ou formador de filme pode ser adicionado às composições tópicas da invenção. Os emolientes, os agentes de espalhamento e os agentes de formação de filme são bem conhecidos na técnica. Em várias modalidades, os emolientes, agentes de espalhamento e agentes formadores de filmes que podem ser usados nas composições tópicas incluem os componentes listados em (a) a (g) acima, incluindo derivados de polímeros como polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos e copolímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona; surfactantes aniônicos; surfactantes catiônicos; surfactantes não iônicos; surfactantes anfotéricos; sais de amina e combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o emoliente é usado em uma proporção de cerca de 0,1 a cerca de 10%, ou cerca de 0,25 a cerca de 5% (p/v).

[0184] A administração tópica da composição inventiva resulta em concentrações efetivas de plasma sanguíneo. A aplicação tópica das composições inventivas permite a liberação eficaz do agente ativo de maneira transdérmica através da pele na circulação sistêmica e na superfície do animal em uma concentração suficiente para fornecer eficácia excelente e de longa duração contra ectoparasitas. As composições da invenção alcançam a distribuição do agente ativo topicamente sobre o revestimento de pelos do animal e também de maneira transdérmica na corrente sanguínea. Nesta modalidade, as composições tópicas fornecem um alto nível de eficácia em concentrações plasmáticas inesperadamente baixas do agente ativo de isoxazolina.

[0185] Em algumas modalidades da invenção, as composições são formuladas para controlar a taxa de permeação do composto de isoxazolina, a fim de manter níveis eficazes do ativo no plasma por um período prolongado de tempo e estender significativamente a duração da eficácia.

[0186] A preparação líquida de acordo com a invenção tem uma biodisponibilidade sistêmica absoluta desejável para facilitar essa excelente e eficácia de longa duração contra ectoparasitas. A biodisponibilidade é uma medida da extensão de um fármaco terapeuticamente ativo que atinge a circulação sistêmica. É expressa como a letra F. A biodisponibilidade absoluta mede a disponibilidade do fármaco ativo na circulação sistêmica após a administração não intravenosa (isto é, após administração oral, transdérmica, subcutânea).

[0187] A biodisponibilidade absoluta é a área sob curva (AUC) corrigida pela dose não intravenosa dividida pela AUC intravenosa. Por exemplo, a fórmula para calcular F para um fármaco administrado pela via subcutânea (sc) é dada abaixo.

[0188] Em uma modalidade, o composto de isoxazolina na composição de acordo com a invenção tem uma biodisponibilidade sistêmica absoluta de 5 a 10% após administração por pour-on ou spot-on. Em uma modalidade, a biodisponibilidade sistêmica absoluta está entre 2 e 10%. Em outra modalidade, a biodisponibilidade sistêmica absoluta está entre 30 e 40%. Em outra modalidade, a biodisponibilidade sistêmica absoluta está entre 20 e 30%. Em outra modalidade, a biodisponibilidade sistêmica absoluta é superior a 30%. Métodos de Tratamento

[0189] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infestação/infecção por parasita em um animal, compreendendo administrar no animal uma composição tópica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de isoxazolina juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável, que é adequado para aplicação pour-on ou spot-on na pele do animal. As composições ou composições da invenção têm eficácia duradoura contra ectoparasitas (por exemplo, pulgas e carrapatos) e, em certas modalidades, também podem ser ativos contra endoparasitas que prejudicam os animais.

[0190] Em uma modalidade da invenção, são fornecidos métodos para o tratamento ou prevenção de uma infestação ou infecção parasitária em um animal doméstico, os quais compreendem administrar uma composição tópica compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo ao animal como uma pour-on ou spot-on. Os ectoparasitas contra os quais os métodos e composições da invenção são eficazes incluem, mas não estão limitados a, pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas e piolhos. Em certas modalidades em que as composições incluem um ou mais agentes ativos adicionais que estão ativos contra parasitas internos, as composições e métodos da invenção também podem ser eficazes contra endoparasitas, incluindo, mas não limitados a, cestóides, nematóides, ancilóstomos e lombrigas do trato digestivo de animais e humanos.

[0191] Os ectoparasitas tratados incluem, mas não estão limitados a, pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas, piolhos, mosca varejeira e combinações dos mesmos.

[0192] Em outra modalidade para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é de um carrapato dos gêneros Boophilus/Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma especialmente Boophilus (Rhipicephalus), especialmenteaquelas das espécies microplus (carrapato de gado), R. decoloratus e R. annulatus.

[0193] Rhipicephalus microplus, R. decoloratus e R. annulatus são carrapatos de hospedeiro único, ou seja, todos os três estágios do ciclo de vida se passam no mesmo animal.

[0194] Carrapatos com múltiplos hospedeiros significa que o carrapato cai no chão após cada estágio e o re-anexa a outro hospedeiro, e as espécies de hospedeiros entre os diferentes estágios podem diferir são por exemplo, Amblyoma cajennense, Ixodes holocyclus, ou seja, carrapato de paralisia: H. longicornis, Rhipicephalus appendiculatus e Amblyoma haebraum, Dermacentor albipictus, Amblyoma maculatum, Amblyoma andersoni, Ixodes ricinus, Dermacentor marginatus.

[0195] Exemplos adicionais de ectoparasitas incluem, mas não se limitam a moscas causadoras de miíases, como a Dermatobia hominis (conhecida como Berne no Brasil) e a Cochliomyia hominivorax (varejeira verde); miíases de ovelhas, como a Lucilia sericata e a Lucilia cuprina (conhecida como moscas varejeira na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul).

[0196] Moscas que mordem, nomeadamente aquelas cujo adulto constitui o parasita, como Haematobia irritans (mosca de chifre), Haematobia irritans exiqua (mosca de búfalo) e Stomoxys calcitrans (mosca de estábulo).

[0197] Os piolhos sugadores consomem uma refeição de sangue do hospedeiro e são mais importantes na transmissão de patógenos. Os piolhos que mastigam ou mordem ingerem pelagem e pele e, às vezes, sangue do hospedeiro; importantes parasitas tipo piolhos são o piolho mordedor de gado (Bovicola bovis), o piolho de nariz longo de gado (Linognathus vituli), o pequeno piolho azul de gado (Solenopotes capillatus), o piolho de nariz curto de gado (Haematopinus eurysternus) o piolho de cauda de gado (Haematopinus quadripertusus) e o piolho mordedor de ovelhas, de ovelhas e cabras (Bovicola ovis).

[0198] Parasitas de ácaro importantes são, por exemplo, Chorioptes bovis, Sarcoptes scabiei e Psoroptes ovis.

[0199] A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos na técnica por serem prejudiciais aos animais, especialmente animais de pecuária, especialmente ruminantes, mais especialmente gado ou ovelhas. Isso inclui, por exemplo, larvas dípteras migratórias.

[0200] Verificou-se surpreendentemente que a composição pour-on da invenção é eficaz para controlar um ou mais desses parasitas.

[0201] Em algumas modalidades da invenção, especialmente no caso de o composto de isoxazolina ser combinado com outro princípio ativo, a composição também pode ser usada para tratar endoparasitas, como os helmintos selecionados a partir do grupo que consiste emAnaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, e Trichostrongylus, entre outros.

[0202] Em outra modalidade preferencial, os métodos e composições da invenção são usados para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em gado ou ovelhas. Ao tratar animais de pecuária, como gado ou ovelhas, os métodos e composições são particularmente eficazes contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Haematobia irritans (mosca de chifre), Stomoxys calcitrans (mosca de estábulo) e miíases (de ovelhas) causadas por moscas varejeiras como Lucilia sericata, (mosca varejeira verde européia), Lucilia cuprina (mosca varejeira verde ou mosca varejeira de ovelhas australiana, conhecida como mosca varejeira na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul) Chrysomya rufifacies (mosca de larva peluda), Chrysomya varipes (mosca varejeira verde pequena), Calliphora stygia (mosca varejeira marrom comum), Calliphora augur (mosca varejeira marrom menor (oriental)), Calliphora novicia (mosca varejeira marrom menor (ocidental)).

[0203] As espécies importantes de piolhos em animais ruminantes, como gado e ovelha, que podem ser controladas pelas composições da invenção são Bovicola spp e Linognathus spp (por exemplo, Bovicola ovis).

[0204] Os termos "tratando" ou "tratar" ou "tratamento" pretendem significar a aplicação ou administração de uma composição da invenção a um animal que tenha uma infestação parasitária, especialmente ectoparasitária, para a erradicação do parasita ou a redução do número de parasitas infestando o animal submetido ao tratamento. Nota-se que as composições da invenção podem ser usadas para prevenir uma (re)infestação parasitária.

[0205] As composições da invenção são administradas em quantidades eficazes (parasiticidamente) que são adequadas para controlar o parasita em questão na extensão desejada.

[0206] Por "quantidade eficaz" pretende-se uma quantidade suficiente de uma composição da invenção para erradicar a infestação de um animal hospedeiro ou reduzir o número de parasitas infestando o animal. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz do agente ativo atinge pelo menos 70% de eficácia contra o parasita alvo.

[0207] A eficácia é calculada por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, conforme descrito nas diretrizes da WAAVP para a avaliação de ectoparasitas. Em outras modalidades, uma quantidade eficaz do agente ativo atinge pelo menos 80%, ou pelo menos 90% de eficácia contra as pragas alvo. Preferencialmente, uma quantidade eficaz do agente ativo alcançará pelo menos 95%, pelo menos 98% ou 100% de eficácia contra os parasitas alvo.

[0208] Em cada aspecto da invenção, os compostos e composições da invenção podem ser utilizados para controlar infestações por uma única espécie de parasita ou em animais que carregam uma combinação de diferentes espécies de parasitas.

[0209] As composições da invenção podem ser administradas continuamente, para tratamento ou prevenção de infecções ou infestações parasitárias. Desta maneira, as composições da invenção liberam uma quantidade eficaz dos compostos ativos ao animal em necessidade do mesmo para controlar os parasitas alvo. Para um controle eficaz de parasitas, pode ser necessária uma ou mais aplicações das composições da invenção. Em uma modalidade, apenas uma administração é necessária para tratar a infestação de parasitas existente e para proteger o animal de reinfestação.

[0210] Geralmente, uma dose de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal, dada em dose única ou em doses divididas por um período de 1 a 5 dias, será satisfatória, mas, é claro, podem haver casos em que níveis de dosagem maiores ou menores são indicados, e esses casos estão dentro do escopo desta invenção. Faz parte da habilidade rotineira do profissional determinar um regime de dosagem específico para um hospedeiro e parasita específicos. Uma dose única é preferida.

[0211] Em outras modalidades para o tratamento de animais de pecuária,

como gado ou ovelhas, as doses do agente ativo de isoxazolina administradas podem ser de cerca de 1 a cerca de 30 mg/kg de peso corporal. Mais tipicamente, as doses administradas serão de cerca de 1 a cerca de 20 mg/kg ou de cerca de 1 a cerca de 15 mg/kg. Preferencialmente, uma dose do agente ativo de isoxazolina administrada a animais de pecuária será de cerca de 1 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal.

[0212] As composições de acordo com a presente invenção são particularmente úteis para ruminantes como gado, ovelhas, cabras, camelos, lhamas, especialmente quando são animais de pecuária, mantidos para carne e leite ou lã ou, alternativamente, como animais de trabalho.

[0213] Em uma modalidade, os animais são bovinos, como gado. A eficácia contra parasitas como carrapatos no gado é muito inesperada, porque a pele do gado é especialmente desafiadora para a obtenção de níveis sanguíneos efetivos de compostos de isoxazolina após administração por pour-on ou spot-on.

[0214] Neste relatório descritivo, os animais bovinos são mamíferos ruminantes do gênero Bos e incluem, entre outros, gado, novilhos, novilhas, vacas (lactantes e não lactantes), bezerros, touros e também búfalos. Gado de corte é especialmente preferido, isto é, os animais de gado mantidos para carne. Em outra modalidade, os animais são ovelhas. Em outra modalidade, os animais são cabras.

[0215] Conforme usado na presente invenção, a "Ação prolongada", diz respeito a uma duração de atividade que se estende além de 24 horas, preferencialmente se estende além de uma semana. Preferencialmente além de duas semanas. A proteção de animais de gado da infestação por carrapatos é uma modalidade especialmente preferida da presente invenção.

[0216] O que constitui uma 'quantidade eficaz' para uso na invenção é a quantidade, dose terapêutica ou quantidade de um composto de isoxazolina conforme descrito na presente invenção, que é necessária para a erradicação completa dos parasitas que infestam tal animal, ou por pelo menos uma redução significativa dos parasitas infestando um animal. Alternativamente, isso pode se referir a uma quantidade, dose ou quantia que pode efetivamente controlar e/ou reduzir a presença de parasitas no alojamento de um animal ou em seus arredores, por exemplo, a casa, o prédio, a fazenda, os campos, etc.

[0217] Para estabelecer que uma redução eficaz da infestação de um animal, ou um controle e/ou redução eficaz de parasitas nos arredores ocorreu, e assim: o que constitui essa quantidade tão eficaz, é prontamente determinado ao comparar dos números de parasitas no animal ou no ambiente de um animal, antes e depois da administração de um composto de isoxazolina conforme descrito na presente invenção. A detecção pode ser feita ao contar o número de parasitas visíveis em um animal ou ao contar parasitas usando uma armadilha ou outro dispositivo de detecção nos arredores. A diferença nos números de tais contagens feitas antes e após o tratamento indica a eficácia da dose aplicada. Para tornar essas contagens estatisticamente confiáveis, um certo número mínimo de animais hospedeiros ou dispositivos de detecção precisará ser monitorado.

[0218] O efeito do tratamento ou prevenção para uso na invenção com um composto de isoxazolina conforme descrito na presente invenção em um parasita pode, por exemplo, ser ovicida, larvicida e/ou adulticida ou uma combinação dos mesmos. O efeito pode se manifestar diretamente, isto é, matando os parasitas imediatamente ou após algum tempo, por exemplo, quando ocorre a muda, ou ao influenciar a duração ou o número de picadas, ou a quantidade de sangue ou fluido corporal ingerido pelo parasita por picada. Alternativamente, o efeito pode estar no número da prole dos parasitas, diretamente ou em gerações subsequentes, por exemplo, ao reduzir a fertilidade ou a eficiência da oviposição dos parasitas, como tamanho, número ou qualidade dos ovos postos; a taxa de eclosão; a viabilidade do resultado; ou a proporção de gênero do resultado.

[0219] Alternativamente, o efeito no desempenho econômico dos animais pode ser monitorado, como por exemplo uma diferença em: ganho de peso diário, conversão alimentar ou produção de leite.

[0220] Portanto, embora se pretendam reduções iguais ou próximas a 100%, no entanto, uma redução no número de parasitas de cerca de 5% já pode constituir uma redução significativa. Isso porque mesmo uma redução tão modesta já alivia certos sintomas dos animais afetados e pode restaurar os animais a um nível de produção econômica melhorado. A mortalidade parasitária é uma indicação preferida da eficácia do tratamento. Outro efeito pode ser a redução da reprodução do parasita, isto é, gerar menos prole.

[0221] Em uma modalidade preferencial, a redução da infestação em um animal, ou o controle e/ou redução alcançados dizem respeito a uma redução no número de um tipo específico de parasita em pelo menos 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ou mesmo 100%, nessa ordem de preferência.

[0222] Em uma modalidade, é obtida pelo menos 90% de eficácia de carrapato em comparação com um grupo de controle não tratado, usando a fórmula de Abbot para o cálculo de % de eficácia de controle.

[0223] O tratamento para utilização na invenção pode ser disponibilizado durante um período de tratamento para um único animal. Mais vantajoso é o tratamento ao mesmo tempo de um grupo de animais ou para todos os animais em um único estábulo, curral, grupo, casa ou fazenda.

[0224] O 'tratamento', e termos semelhantes, como 'tratando' ou 'tratar', conforme usado na presente invenção, referem-se à administração de uma quantidade eficaz de uma isoxazolina, conforme descrito para uso na invenção, a um animal que tenha uma infestação - de maior ou menor severidade - por parasitas de uma ou mais espécies.

[0225] Proteção significa que as infestações existentes nos animais são diminuídas e reduzidas e/ou novas infestações que aparecem após a administração da composição de acordo com a invenção são controladas/diminuídas/reduzidas ou tratadas.

[0226] O termo "infecção ou infestação (parasitária)" inclui condições associadas ou causadas por um ou mais patógenos (parasitários); as referidas condições incluem condições clínicas (parasitoses) e condições subclínicas.

[0227] Condições subclínicas são tipicamente condições que não levam diretamente a sintomas clínicos no animal infectado por parasita, mas levam a perdas econômicas. Tais perdas econômicas podem ser, por exemplo, por depressão de crescimento em animais jovens, menor eficiência alimentar, menor ganho de peso em animais produtores de carne, menor produção de leite em ruminantes ou menor produção de lã em ovelhas.

[0228] O termo "parasitoses" diz respeito a condições patológicas e doenças clinicamente manifestas associadas a ou causadas por uma infecção por um ou mais parasitas, como, por exemplo, gastroenterite parasitária ou anemia em ruminantes, por exemplo, ovelhas e cabras ou cólicas em cavalos.

[0229] Para uso na invenção, a "Proteção contra reinfestação" abrange a situação em que o animal é exposto a uma nova infestação pelo parasita porque ele vive em um ambiente em que existem parasitas vivos ou está em contato próximo com animais infestados por parasitas (ou humanos) - está, portanto, "sob risco de ser infestado". A reinfestação é uma segunda ou subsequente infestação.

[0230] Isso significa que um animal que está em um certo ponto

(substancialmente) livre de uma infestação de parasitas é infestado (novamente) por fontes externas. A composição da invenção mata esses novos parasitas emergentes antes que eles possam estabelecer uma infestação do animal ou, alternativamente, reduz o número de parasitas para limitar a irritação e os danos ao animal ao permitir um número não significativo de parasitas.

[0231] Em uma modalidade, a composição exibe eficácia duradoura e fornece proteção contra parasitas em animais de pecuária por pelo menos um mês.

[0232] Em outra modalidade, as composições da invenção exibem eficácia muito duradoura de pelo menos 50% contra carrapatos por um período de pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses ou pelo menos 6 meses.

[0233] Em outra modalidade, as composições da invenção exibem eficácia muito duradoura de pelo menos 70% contra carrapatos por um período de pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses ou pelo menos 6 meses.

[0234] Em outra modalidade, as composições da invenção exibem eficácia muito duradoura de pelo menos 90% contra carrapatos por um período de pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses ou pelo menos 6 meses.

[0235] Em outra modalidade, as composições da invenção exibem eficácia muito duradoura de pelo menos 50% contra piolhos por um período de pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses ou pelo menos 6 meses.

[0236] Em outra modalidade, as composições da invenção exibem eficácia muito duradoura de pelo menos 70% contra piolhos por um período de pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses,

pelo menos 5 meses ou pelo menos 6 meses.

[0237] Em outra modalidade, as composições da invenção exibem eficácia muito duradoura de pelo menos 90% contra piolhos por um período de pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses ou pelo menos 6 meses.

[0238] Em outra modalidade, as composições da invenção exibem eficácia muito duradoura de pelo menos 50% contra ácaros por um período de pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses ou pelo menos 6 meses.

[0239] Em outra modalidade, as composições da invenção exibem eficácia muito duradoura de pelo menos 70% contra ácaros por um período de pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses ou pelo menos 6 meses.

[0240] Em outra modalidade, as composições da invenção exibem eficácia muito duradoura de pelo menos 90% contra ácaros por um período de pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses ou pelo menos 6 meses.

[0241] Em outra modalidade, a composição exibe eficácia duradoura de pelo menos 50% contra carrapatos, ácaros ou piolhos por um período de pelo menos 6 semanas.

[0242] Em outra modalidade, a composição exibe eficácia duradoura de pelo menos 70% contra carrapatos, ácaros ou piolhos por um período de pelo menos 6 semanas.

[0243] Em outra modalidade, a composição exibe eficácia duradoura de pelo menos 90% contra carrapatos, ácaros ou piolhos por um período de pelo menos 6 semanas.

[0244] Portanto, uma modalidade da invenção é um método em que a composição de acordo com a invenção é administrada a cada mês.

[0245] Portanto, em outra modalidade da invenção, a composição de acordo com a invenção é administrada a cada seis semanas.

[0246] Portanto, em outra modalidade da invenção, a composição de acordo com a invenção é administrada a cada 2 meses.

[0247] Portanto, em outra modalidade da invenção, a composição de acordo com a invenção é administrada a cada 3 meses.

[0248] Em uma modalidade preferencial da invenção, a composição de acordo com a invenção é administrada como um tratamento único por estação.

[0249] Verificou-se, surpreendentemente, que as composições tópicas da invenção compreendendo um agente ativo de isoxazolina fornecem excelente eficácia contra carrapatos em concentrações plasmáticas inesperadamente muito baixas. Em algumas modalidades, as composições tópicas da invenção compreendendo solventes e excipientes selecionados resultam em níveis baixos constantes do agente ativo durante um período de tempo prolongado.

[0250] Em algumas modalidades, a concentração do agente ativo no plasma que é suficiente para obter pelo menos 90% de eficácia contra carrapatos é menor ou igual a cerca de 200 ng/ml ou menor ou igual a cerca de 150 ng/ml. Em outras modalidades preferidas, a concentração do agente ativo de isoxazolina no plasma necessária para atingir 90% de eficácia contra carrapatos é menor ou igual a cerca de 100 ng/mL, menor ou igual a cerca de 75 ng/mL ou até menor que ou igual a cerca de 50 ng/ml. Em outras modalidades da invenção, a concentração do agente ativo de isoxazolina no plasma necessária para atingir 90% de eficácia contra carrapatos é de cerca de 75-100 ng/mL, cerca de 50-75 ng/mL ou cerca de 30-50 ng/mL.

[0251] Em uma modalidade, uma dose eficaz da composição protege animais de gado ou ovelhas da infestação ou reinfestação por carrapatos, ácaros,

piolhos e/ou moscas que mordem por pelo menos 21 dias.

[0252] Portanto, em outra modalidade da invenção, a composição pour-on é administrada a cada 3 semanas ou 21 dias.

[0253] Embora não deseje estar limitado pela teoria, a menor concentração plasmática exigida para obter 90% de eficácia das composições tópicas da invenção pode indicar que as composições fornecem proteção contra ectoparasitas ao agir tanto na superfície do animal quanto sistemicamente.

[0254] A eficácia aprimorada das composições tópicas da invenção contra essas espécies de carrapatos em concentrações plasmáticas significativamente mais baixas pode permitir uma duração mais longa de eficácia com base na capacidade dos excipientes não ativos nas composições inventivas para fornecer uma liberação lenta de quantidades efetivas de agentes ativos de isoxazolina na corrente sanguínea a partir do sítio de aplicação.

[0255] Em outra modalidade da invenção, foi descoberto, surpreendentemente, que as composições tópicas da invenção fornecem 90% de eficácia tão cedo quanto 4 dias após a administração da composição tópica e também fornecem eficácia duradoura. Em ainda outras modalidades da invenção, as composições tópicas fornecem eficácia tão cedo quanto 3 dias ou 2 dias ou 1 dia após a administração.

[0256] A ação rápida e a proteção duradoura fornecidas pelas composições da presente invenção são inesperadas.

[0257] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um kit para o tratamento ou prevenção de uma infestação parasitária em um animal, que compreende pelo menos um agente ativo de isoxazolina juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável e um dispositivo de distribuição para aplicação pour-on da composição.

[0258] O volume da composição tópica como spot-on ou pour-on deve ser prático e deve ter demonstrado ser seguro e eficaz. Normalmente, o volume aplicado depende do tamanho e peso do animal, bem como da concentração de ativo. É preferível aplicar um volume que permita uma dosagem precisa, mas não resulte no escoamento da composição, especialmente se o animal se mover.

[0259] A composição de acordo com a invenção permite uma concentração muito alta do composto de isoxazolina na composição e, portanto, permite um baixo volume de aplicação.

[0260] Para a forma pour-on da composição, o volume aplicado pode ser da ordem de cerca de 0,3 a cerca de 100 ml. Em outras modalidades, o volume aplicado das composições pour-on pode ser de cerca de 1 ml a cerca de 100 ml ou cerca de 1 ml a cerca de 50 ml. Ainda em outras modalidades, o volume pode ser de cerca de 5 ml a cerca de 50 ml ou cerca de 10 ml a cerca de 100 ml.

[0261] A composição spot-on tópica localizada é aplicada como um volume baixo de cerca de 0,01 até 1 ml por kg, preferencialmente cerca de 0,05 até 0,1 ml por kg, com um volume total de 0,3 até 100 ml por animal, de preferência limitado a um máximo de cerca de 50 ml, dependendo da espécie-alvo.

[0262] Em uma outra modalidade, o volume de aplicação é de 1 ml da composição por 10 kg do peso corporal do animal, resultando em um volume total de aplicação de 50 ml para um animal de gado de 500 kg ou de 8 ml para uma ovelha de 80 kg. Esses volumes de aplicação são convenientes para o cuidador dos animais.

[0263] Em outra modalidade, o volume de aplicação é de 1 ml da composição por 20 kg do peso corporal do animal, resultando em um volume total de aplicação de 25 ml para um animal de gado de 500 kg ou de 4 ml para uma ovelha de 80 kg.

[0264] As composições pour-on ou spot-on de acordo com a invenção podem ser aplicadas usando qualquer meio conhecido per se, por exemplo,

usando uma pistola aplicadora ou um frasco de medição, uma pipeta, seringas, um roll-on, conta-gotas, cápsulas, embalagens de folha, tubos, recipientes com ponta de torção, aerossóis ou pulverizador de dose medida e outros recipientes de dose única e de doses múltiplas.

[0265] Em uma modalidade, as composições da presente invenção são administradas em um dispositivo de aplicação de inserto de frasco de pressão (PIBA) a um animal em necessidade das mesmas. Esse dispositivo permite que um profissional de saúde distribua facilmente líquidos de frascos de estoque em seringas (orais).

[0266] Ao administrar a composição, o profissional abre o frasco e pressiona o adaptador de plástico na abertura do frasco e, em seguida, anexa a seringa oral à porta do adaptador. Em seguida, o profissional pode retirar a dose da medicação do frasco e administrar a dose. Então, a tampa pode ser recolocada no frasco para ser usada posteriormente.

[0267] Atualmente, produtos pour-on em animais geralmente exigem administração de grandes volumes de uma composição, portanto, o método de administração descrito acima não é apropriado. Portanto, os presentes produtos pour-on são administrados em uma pistola dosadora ou em um copo dosador. Tais métodos de administração são menos preferidos para liberar com precisão pequenos volumes de medicamento.

[0268] Assim, o método de administração da presente invenção utilizando o sistema de aplicação PIBA permite uma administração mais precisa e conveniente da preparação líquida pour-on atualmente reivindicada.

[0269] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a um método de administração da composição de acordo com a invenção, que compreende: a) Incorporar a referida composição em um dispositivo de aplicação de frasco de pressão; e b) Administrar uma quantidade eficaz da referida composição a um animal em necessidade da mesma por administração por pour-on nas costas do animal.

[0270] Este método compreende as seguintes etapas: Determinar o peso corporal do animal e selecionar a dose correta usando a câmara de dosagem do frasco, que é calibrada em quilogramas de peso corporal. Segurar o frasco na vertical e ao nível dos olhos, enquanto se aperta lenta e suavemente o frasco para encher a câmara de dosagem até a marca selecionada. Verter o volume medido na linha média das costas do animal que se estende do garrote à cabeça da cauda.

[0271] Um aspecto da invenção é fornecer um recipiente de uso múltiplo compreendendo uma composição pour-on tópica da invenção, a partir da qual podem ser administradas alíquotas de dose única e precisa das composições tópicas de longa duração.

[0272] A composição deve permanecer estável com a exposição repetitiva ao ambiente externo, principalmente a oxigênio e água. Esta modalidade pode ser particularmente útil com as composições de longa duração da invenção que requerem administração a um animal com pouca frequência, como uma vez a cada 1 a 6 meses ou afins.

[0273] Assim, a estabilidade da composição é particularmente importante para a aplicação em recipientes de doses múltiplas, onde as composições podem ser expostas a oxigênio e água durante múltiplas rodadas de abertura e fechamento.

[0274] As composições de acordo com a invenção são estáveis, isto significa que o princípio ativo não se degrada substancialmente, mediante armazenamento em condições não abertas e durante múltiplas rodadas de abertura e fechamento do recipiente.

[0275] A composição pour-on também pode ser aplicada ao animal por outros métodos convencionais, incluindo a limpeza de um material impregnado em pelo menos uma pequena área do animal, ou a aplicação usando um aplicador disponível comercialmente, por meio de uma seringa, por pulverização ou usando uma carreira de pulverização. Definições

[0276] Os termos usados na presente invenção terão seu significado habitual na técnica, a menos que especificado o contrário.

[0277] Nesta divulgação e nas reivindicações, termos como "compreende", "compreendendo", "contendo" e "tendo" e afins podem significar "inclui", "incluindo" e afins; "consistindo essencialmente em" ou "consiste essencialmente" da mesma forma é aberto, permitindo a presença de mais do que aquilo que é recitado, desde que as características básicas ou novas do que é recitado não sejam alteradas pela presença de mais do que aquilo que é recitado, mas exclui modalidades do estado da técnica.

[0278] Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações, os termos "cerca de" e "aproximadamente" designam que um valor está dentro de um intervalo estatisticamente significativo. Esse intervalo pode estar tipicamente dentro de 20%, mais tipicamente ainda dentro de 10% e ainda mais tipicamente dentro de 5% de um dado valor ou intervalo. A variação permitida abrangida pelos termos "cerca de" e "aproximadamente" depende do sistema particular sob estudo e pode ser facilmente apreciada por alguém com competência comum na técnica.

[0279] De acordo com esta descrição detalhada, as seguintes abreviações e definições se aplicam. Deve-se notar que conforme usado na presente invenção, as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" incluem referências plurais, a menos que o contexto dite claramente o contrário.

[0280] As publicações discutidas na presente invenção são fornecidas apenas para sua divulgação. Na presente invenção, nada deve ser interpretado como uma admissão em relação a antedatar as publicações. Além disso, as datas de publicação fornecidas podem ser diferentes das datas de publicação reais, que talvez precisem ser confirmadas independentemente.

[0281] Onde é fornecido um intervalo de valores, entende-se que cada valor intermediário é abrangido. Os limites superior e inferior desses intervalos menores podem ser incluídos de maneira independente nos menores, sujeitos a qualquer limite especificamente excluído no intervalo indicado. Onde o intervalo indicado inclui um ou ambos os limites, os intervalos excluindo ambos os limites incluídos também estão incluídos na invenção. Também são contemplados quaisquer valores que estejam dentro dos intervalos citados.

[0282] Os intervalos de concentração para os componentes das composições reveladas são expressos como % em peso por volume da composição final, salvo se indicado o contrário.

EXEMPLOS

[0283] A invenção é ainda descrita pelos seguintes exemplos não limitativos, que ilustram ainda mais a invenção e não se destinam a, nem devem ser interpretados a, limitar o escopo da invenção.

[0284] Como um exemplo não limitativo, o composto de isoxazolina fluralaner (Composto A) foi investigado para liberação tópica a animais de pecuária, como o gado. Em algumas composições, a composição compreende o Composto A (fluralaner) e eprinomectina.

[0285] As composições foram preparadas e avaliadas quanto à eficácia no controle de ectoparasitas, como carrapatos, no gado. Tabela 3: Exemplos de Formulação Ingrediente 72 73 123 124 37 76 77 14-082 14-086

Composto A 5,0 5,0 2,0 3,0 3,0 5,0 5,0 3,0 3,0 Eprinomectina --- --- --- --- 0,5 0,5 0,5 --- 0,5 Eucaliptol 10,0 --- --- --- --- 10.0 --- --- --- L-mentol 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 Migliol 840 --- 10,0 10,0 10,0 10,0 --- 10,0 10,0 10,0 2-pirrolidona 5,0 35,0 35,0 35.0 35,0 5,0 35,0 35,0 35,0 Álcool QS QS QS QS QS QS QS QS QS isopropílico BHT --- --- --- --- 0,5 0,5 0,5 0,5 Tabela 3a: Formulação spot-on para o gado 5006294-0005 5006294-0006 Componente mg/ml Fluralaner 250 500 L-mentol 100 100 n-metila-2-pirrolidona 650 400 Tabela 3b: Formulação spot-on para ovelhas 5006294-0002 5006294-0003 Componente mg/ml Fluralaner 25 50 n-metila-2-pirrolidona 300 300 Éter monoetílico de dipropilenoglicol ca 700 ca 700

[0286] A fim de preparar as composições do Exemplo, o(s) veículo(s) ou uma porção do(s) veículo(s) são adicionados ao recipiente de composição, seguidos pelos excipientes e ativos restantes. A combinação é misturada até que todos os sólidos sejam dissolvidos. Embora não incluídos na presente invenção, aditivos, como os mencionados na descrição detalhada, também são incluídos no recipiente e misturados na composição. A ordem de adição não foi crítica. Exemplo Biológico 1: Eficácia contra carrapatos Rhipicephalus microplus

[0287] A eficácia de duas composições pour-on da invenção compreendendo o Composto A foi testada contra infestações de carrapatos de Rhipicephalus microplus em comparação com duas composições pour-on alternativas e um controle não tratado.

[0288] Cinco cabeças de gado saudáveis de 6 a 15 meses de idade, pesando entre 70 e 150 kg, foram usadas em cada grupo de estudo. O gado no grupo 1 não foi tratado (controle). O gado do Grupo 2 foi tratado no Dia 0 com uma composição pour-on compreendendo o Composto A em uma solução oleosa a uma concentração de 5% (p/v) a uma dose de 5 mg/kg; o gado do Grupo 3 foi tratado no Dia 0 com uma composição pour-on compreendendo o composto A a uma concentração de 5% (p/v) em solução volátil I (composição pour-on 2, vide tabela 1) na dose de 5 mg/kg; o gado do Grupo 4 foi tratado no Dia 0 com uma composição pour-on compreendendo o Composto A a uma concentração de solução volátil II a 5% (p/v) (composição pour-on 3, vide tabela 1) a uma dose de 5 mg/kg; e o gado do Grupo 5 foi tratado no Dia 0 com uma composição pour-on compreendendo o Composto A a uma concentração de solução oleosa a 5% (p/v) a uma dose de 5 mg/kg.

[0289] Os detalhes dos Produtos de Investigação testados são fornecidos na Tabela 4: Nº % Flural BHT 2-pirro- L-mentol Eucaliptol Kollidon dicapriloc Álcool p/v aner lidona HS-15 aprato de isopropíli propileno co glicol 71- 5 N/D 10,0 20,0 N/D N/D QS (ca N/D T1 60%) 72- 5 N/D 5,0 10,0 10,0 N/D N/D QS (ca T2 55%) 73- 5 N/D 35,0 10,0 N/D N/D 10,0 QS (ca T3 33%) 74- 5 N/D N/D 10,0 N/D 10,0 QS (ca N/D T4 69%)

[0290] A partir do Dia -28 até o Dia -1 antes do tratamento, o gado é infestado três vezes por semana com aproximadamente 3000 larvas de Rhipicephalus microplus para estabelecer infestações em andamento. O gado dos Grupos 2, 3, 4 e 5 foi tratado com as respectivas composições no Dia 0 ao medir a quantidade necessária da solução em uma seringa descartável marcada e aplicar o material uniformemente ao longo da linha média das costas de cada animal a partir do garrote à cabeça da cauda.

[0291] Após o tratamento, cada animal foi desafiado por infestação com aproximadamente 3000 larvas de R. microplus 3 vezes por semana. Para o Grupo 1 (grupo controle não tratado), a infestação foi continuada por duas semanas após o tratamento.

[0292] Começando um dia após o tratamento (Dia 1), carrapatos fêmea totalmente ingurgitados que caem de cada animal foram coletados, contados e registrados diariamente durante o período da fase animal. A coleta de carrapatos do grupo controle (C1) terminou após o período de eficácia terapêutica devido ao fato de que os animais serão reinfestados apenas por duas semanas após o tratamento.

[0293] Além disso, os carrapatos coletados foram pesados como um grupo para medir o impacto do tratamento no ganho de peso dos carrapatos em comparação com o controle para avaliar a vitalidade e a capacidade reprodutiva dos carrapatos tratados.

[0294] A eficácia do IVP foi determinada usando o método de análise padrão ADEQ, conforme descrito em Holdsworth, PA, Kemp, D., Green, P., Peter, RJ, De Bruin, C., Jonsson, NN, Rehbein, S., Vercruysse, J. nas diretrizes da Associação Mundial para o Avanço da Parasitologia Veterinária (WAAVP) para avaliar a eficácia de acaricidas contra carrapatos (Ixodidae) em ruminantes. Veterinary Parasitology, 136 (2006) 29-43.

[0295] Para determinar o perfil farmacocinético do plasma do Composto A (fluralaner) no gado, foram coletadas amostras de sangue de todos os grupos de tratamento antes do tratamento e 1, 2, 5, 7, 9, 12, 14, 16 e 21 dias após o tratamento. Posteriormente, serão coletadas amostras de sangue semanalmente (isto é, a cada 6-8 dias) até o final da fase animal.

[0296] As Figuras 1 e 2 mostram a eficácia total da contagem de carrapatos % das composições pour-on contra R. microplus até 115 dias após o tratamento, em comparação com um grupo controle não tratado.

[0297] A eficácia terapêutica do controle de carrapatos diário (> 95%) foi alcançada 3 dias após o tratamento pelo Grupo T1, 10 dias após o tratamento pelo Grupo T2, 4 dias após o tratamento pelo Grupo T3 e 3 dias após o tratamento no Grupo T4.

[0298] O grupo T1 (5 mg de fluralaner/kg de peso corporal), a eficácia persistente do controle diário de carrapatos (˃ 95%) flutuou de 3 a 76 dias após o tratamento. A maior eficácia (100%) foi mantida de 9 a 55 dias após o tratamento com a menor eficácia (90,6) registrada 90 dias após o tratamento. O grupo T1 foi removido no Dia 98.

[0299] O grupo T2 (5 mg de fluralaner/kg de peso corporal), a eficácia persistente do controle diário de carrapatos (˃ 95%) flutuou de 23 a 108 dias após o tratamento. A maior eficácia (100%) foi mantida de 35 a 42 dias após o tratamento com a menor eficácia (88,54) registrada 111 dias após o tratamento. O grupo T2 foi removido no Dia 117.

[0300] O grupo T3 (5 mg de fluralaner/kg de peso corporal), a eficácia persistente do controle diário de carrapatos (˃ 95%) flutuou de 4 a 104 dias após o tratamento. A maior eficácia (100%) foi mantida de 10 a 15 e 33 a 42 dias após o tratamento com a menor eficácia (65,27) registrada 110 dias após o tratamento. O grupo T3 foi removido no Dia 117.

[0301] O grupo T4 (5 mg de fluralaner/kg de peso corporal), a eficácia persistente do controle diário de carrapatos (˃ 95%) flutuou de 3 a 72 dias após o tratamento. A maior eficácia (100%) foi mantida de 12 a 42 dias após o tratamento com a menor eficácia (65,25) registrada 77 dias após o tratamento. O grupo T4 foi removido no Dia 84.

[0302] Conforme mostrado nas Figuras 1 e 2, as composições pour-on da invenção fornecem excelente eficácia contra os carrapatos de Rhipicephalus microplus por um período prolongado de tempo.

[0303] A eficácia duradoura acima de 90% para a composição pour-on contra carrapatos de Rhipicephalus microplus é notável em comparação com as composições pour-on conhecidas na técnica.

[0304] Os parâmetros farmacocinéticos individuais das composições de acordo com a invenção (isto é, Cmax e AUC) são mostrados abaixo na Tabela 5. A Figura 3 resume os resultados farmacocinéticos e de eficácia deste estudo em um gráfico. Grupo Parâmetros (unidade) 1 2 3 4 Cmax (ng/mL) Média ± SD 10,7 ± 8,43 6,3 ± 6,63 11,5 ±8,19 24,6 ± 9,98 Mediana Tmax (dias) 5 (1-7) 1 (1-77) 14 (1-69) 7 (5-9) (intervalo) AUCúltima Média ± SD 153 ± 59,3 95 ± 32,8 221 ± 149,0 307 ± 145,8 (ng.dia/mL) MRTúltima (dias) Média ± SD 22,7 ± 4,08 33,5 ± 13,13 34,9 ± 15,09 12,4 ± 2,38 Exemplo Biológico 2: Eficácia da Composição Pour-on contra Haematobia irritans exiqua em gado.

[0305] Um estudo com cercados foi conduzido em uma fazenda comercial perto de Topaz, em North Queensland, na Austrália. O objetivo do estudo foi determinar a eficácia terapêutica e residual de quatro formulações pour-on de fluralaner experimentais contra uma população natural de mosca de búfalo (Haematobia irritans exigua) no gado. Os animais do estudo foram gados comerciais que permaneceram na fazenda durante o curso do estudo e não tiveram tratamento externo com lactona macrocíclica, organofosfato, piretróide sintético ou regulador de crescimento de insetos nos três meses anteriores. Os detalhes do grupo de tratamento são apresentados abaixo:

[0306] Os animais foram convocados em seus grupos no Dia 0. Os animais do Grupo 1 Não Tratado foram transferidos para seu próprio cercado separado antes do início do tratamento. Os Grupos de tratamento 2 a 5 foram mantidos separadamente em pequenas cercas nos estaleiros após a convocação até serem trazidos para a carreira para tratamento. Os Grupos 3 e 5 (IVP2 e IVP 4) são composições de acordo com a invenção (vide a Tabela 1 Nº 14-82 e 14-86). Os Grupos 1 e 4 (IVP 1 e IVP 3) foram formulações pour-on comparativas. Os detalhes da composição estão na tabela 6 a seguir: Composição % p/v IVP 1 IVP 2 IVP 3 IVP 4 14-080 14-082 14-084 14-086 Fluralaner 3,0 3,0 3,0 3,0 Eprinomectina --- --- 0,5 0,5 2-pirrolidona 35,0 35,0 35,0 35,0 L mentol 10,0 10,0 10,0 10,0 Migliol 840 10,0 10,0 10,0 10,0 álcool isopropílico --- QS --- QS Monocaprilato de glicerila QS --- QS --- BHT --- ---- 0,5 0,5

[0307] Cada animal foi contido em uma compressão de cabeça durante a aplicação do tratamento. Os animais foram tratados de acordo com seus pesos corporais individuais registrados antes do tratamento no Dia -1. Os tratamentos foram administrados através de uma seringa plástica de 20 mL topicamente na linha de trás do animal, iniciando aproximadamente 10 cm na frente da omoplata e terminando na base da cauda.

[0308] Cada avaliação consistiu em contar o número de moscas em um lado inteiro de cada um dos animais em cada grupo separado. As contagens de moscas de búfalo foram realizadas no Dia -6 e no Dia -1 para determinar a alocação do tratamento. Após a aplicação dos tratamentos (no Dia 0), as contagens de moscas foram realizadas em 1, 3, 7, 14, 21, 28 e 35 dias após o tratamento.

[0309] As contagens de moscas de búfalo do grupo pré-tratamento foram uniformes entre os grupos e forneceram um desafio adequado. As contagens variaram a partir de uma média aritmética de 208,3 até 239,2 moscas para os cinco grupos de tratamento. O número médio de moscas de búfalo por animal permaneceu relativamente constante no gado de controle não tratado nos primeiros 3 dias após o tratamento, variando a partir de uma média de 233,3 moscas até 278,3. Entre os Dias 21 e 35 após o tratamento, o número de moscas aumentou para uma média de 526,7.

[0310] As contagens demonstraram que o desafio da mosca na fazenda foi adequado durante o estudo.

[0311] No Dia 1 após o tratamento, todos os quatro grupos de IVP apresentaram contagem média de moscas significativamente menor do que o grupo controle não tratado.

[0312] O IVP 2, o Grupo 3 teve contagens estatisticamente maiores que os outros grupos tratados; no entanto, o controle ainda era relativamente alto, com 82,6% de eficácia. Os IVPs restantes alcançaram eficácias de >97,7% no Dia 1.

[0313] O Grupo 4 tratado com IVP 3 Fluralaner mais Eprinomectina Pour- On - IVP 3 alcançou 100% de controle nos Dias 3 e 14; no entanto, não houve diferença estatística no número médio de moscas entre os Grupos 4, 2 e 3 nesses tempos de avaliação. A eficácia para o Grupo 4 foi ≥ 99,0% até o Dia 21. Nos Dias 28 e 35 ainda era aparente um nível moderado de eficácia com controle de 93,3% e 80,9%, respectivamente.

[0314] As demais formulações mantiveram altos níveis de eficácia>93,9% até o Dia 21. Todas as formulações declinaram nos Dias 28 e 35 para níveis de eficácia moderados. No Dia 35, o gado tratado com todas as formulações teve contagens médias aritméticas de moscas significativamente mais baixas do que o grupo UTC.

[0315] Não houve diferença entre os grupos de IVP, que variaram a partir de 76,3% de eficácia para o Grupo 5 e 80,9% de eficácia para o Grupo 4.

[0316] As formulações de IVP forneceram um alto nível de eficácia contra as populações naturais de moscas de búfalo quando administradas como um tratamento pour-on.

[0317] A invenção é ainda descrita pelos seguintes parágrafos numerados:

1. Uma composição veterinária líquida para uso na proteção e no tratamento de infestações por parasitas de animais, compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de isoxazolina de fórmula (I) R2 O N (R1)n

T Q (Fórmula I) em que R1 = halogênio, CF3, OCF3 ou CN; n = número inteiro de 0 até e incluindo 3; m = 1 ou 2; R2 = C1-C3 haloalquila; T = estrutura em anel: de 5, ou 6 membros, ou bicíclico, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais Y; Y = metila, halometila, halogênio, CN, NO2, NH2-C=S, ou dois radicais Y adjacentes juntos formam uma cadeia; Q = X-NR3R4, NR5-NR6-X-R3, X-R3ou um anel N-heteroarila de 5 membros, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais; X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS;

R3 = hidrogênio, metila, haloetila, halopropila, halobutila, metoximetila, metoxietila, halometoximetila, etoximetila, haloetoximetila, propoximetila, tilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetoxietila, propinilaminocarbonilmetila, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarboniletila, tetrahidrofurila, metilaminocarbonilmetila, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetila, propilaminocarbonilmetila, ciclopropilaminocarbonilmetila, propenilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilciclopropila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila, cicloalquila, CH3 * * O CH3 O N

N

N N * * S R3-1 R3-2 R3-3 R3-4 * * N

N N * ZA H3C N *

N

N N R3-5 R3-6 R3-7 R3-8 NH2

A N N Z NH2 * * Z A * O * N S O CH3 CH3 R3-9 R3-10 R3-11 R3-12

O O

S S S O * * * R3-13 R3-14 R3-15

* *

*

R3-16 R3-17 ou R3-18 em que ZA = hidrogênio, halogênio, ciano ou halometila (CF3); R4 = hidrogênio, etila, metoximetila, halomethoximetila, etoximetila, haloetoximetila, propoximetila, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, ciclopropilcarbonila, metoxicarbonila, metoximetilcarbonila, aminocarbonila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetoxietila, propinilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilmetila, cianometilaminocarbonilmetila ou haloetilaminocarboniletila; R5 = H, alquila ou haloalquila; R6 = H, alquila ou haloalquila; ou em que R3 e R4 juntos formam um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em:

e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a composição é administrada como uma pour-on e compreende um carreador farmaceuticamente aceitável compreendendo pelo menos um intensificador de penetração dérmica e um sistema de solvente, em que o intensificador de penetração dérmica compreende mentol e o sistema de solvente compreende um solvente de pirrolidona.

2. A composição veterinária líquida do parágrafo 1, em que T é selecionado a partir de

Y S * * * * * *

Y T-1 T-2 T-3

N N O * * * * * *

Y T-4 T-5 T-6

N N

O * * * * * * T-7 T-8 T-9

O S S * * * * * * T-10 T-11 T-12

N

N N N * * * * * * T-13 T-14 T-15

N N N N N * * * *

N N T-16 T-17 T-18

N N N * * * * * *

N T-19 T-20 T-21 * * Y * * T-22 T-23 T-24 T-25 em que em T-1, T-3 e T-4, o radical Y = hidrogênio, halogênio, metila, halometila, etila ou haloetila e em que Q é selecionado a partir de 3 N

R N X N * N N * * N 4 N

R ZD Q-1 Q-2 Q-3

N N * N * * N N N

ZA N ZB ZB Q-4 Q-5 Q-6

ZA N * N N N N * * N

N ZB N H3C Q-7 Q-8 Q-9 em que R3, R4, X e ZA são conforme definidos acima, e ZB = * * * * *

N O N

N ZB-1 ZB-2 ZB-3 ZB-4 ZB-5 * F

N O F O F F N F O F

H N * * * ZB-6 ZB-7 ZB-8 ZB-9, ZD =

O N * O N O * * F N * N H

F F O O ZD-1 ZD-2 ZD-3 ZD-4

N N * * ZD-5 ZD-6.

3. A composição veterinária líquida do parágrafo 1 ou 2, em que o sistema de solvente compreende um solvente volátil.

4. A composição veterinária líquida do parágrafo 1 ou 2, em que a composição compreende cerca de 2 a cerca de 20% p/v do solvente volátil.

5. A composição veterinária líquida de qualquer dos parágrafos 1 a 3, em que o solvente volátil é um solvente de álcool.

6. A composição veterinária líquida de qualquer dos parágrafos 1 a 4, em que a composição compreende cerca de 5 a cerca de 60% p/v do solvente de álcool.

7. A composição veterinária líquida qualquer dos parágrafos 1 a 5, em que o solvente de álcool é álcool isopropílico.

8. A composição veterinária líquida do parágrafo 1 ou 2, em que a composição compreende um éster de glicerol.

9. A composição veterinária líquida do parágrafo 1 ou 2, em que o éster de glicerol é selecionado a partir de mono- e di- ésteres de ácido graxo saturado ou insaturado de propilenoglicol ou mono-, di- e triésteres de glicerol com comprimentos de cadeia alquila de C8-C14, ácidos graxos saturados com comprimentos de cadeia alquila de C8-C14, ácidos graxos insaturados com comprimentos de cadeia alquila de C14-C22, álcoois graxos saturados com comprimentos de cadeia alquila de C8-C14, e álcoois graxos insaturados com comprimentos de cadeia alquila de C14-C22 ou misturas dos mesmos.

10. A composição veterinária líquida do parágrafo 8, em que o éster de glicerol é selecionado a partir do grupo que consiste em dicapriocaprato de propilenoglicol, monocaprilato de glicerila e misturas dos mesmos.

11. A composição veterinária líquida de qualquer dos parágrafos 8 a 10, em que a composição compreende cerca de 5 a cerca de 70% p/v do éster de glicerol.

12. A composição veterinária líquida de qualquer dos parágrafos 8 a 11, em que o éster de glicerol é monocaprilato de glicerila.

13. A composição veterinária líquida de qualquer dos parágrafos 1 a 12, em que o composto de isoxazolina é fluralaner.

14. A composição veterinária líquida de qualquer dos parágrafos 1 a 13, em que a composição compreende cerca de 1 a cerca de 20% (p/v) do composto de isoxazolina.

15. A composição veterinária líquida de qualquer dos parágrafos 1 a 14, em que a composição compreende cerca de 20 a cerca de 50% (p/v) do composto de isoxazolina.

16. A composição veterinária líquida de qualquer dos parágrafos 1 a 15, em que a composição compreende cerca de 2 a cerca de 20% p/v de mentol.

17. A composição veterinária líquida de qualquer dos parágrafos 1 a 16, em que o solvente de pirrolidona é 2-pirrolidona, N-metila-2-pirrolidona e/ou misturas do mesmo.

18. A composição veterinária líquida de qualquer dos parágrafos 1 a 17, em que a composição compreende cerca de 5 a cerca de 50% p/v do solvente de pirrolidona.

19. A composição veterinária líquida de qualquer dos parágrafos 1 a 18, compreendendo ainda um dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol.

20. A composição veterinária líquida de qualquer dos parágrafos 1 a 19, em que a composição compreende cerca de 5 a cerca de 80% p/v do dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol.

21. A composição veterinária líquida de qualquer dos parágrafos 1 a 20, em que a composição compreende cerca de 5 a cerca de 50% p/v do solvente de pirrolidona e cerca de 5 a cerca de 80% p/v do dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol.

22. A composição veterinária líquida de 1 a 7, compreendendo: a) cerca de 0,5% a cerca de 15% p/v de pelo menos um composto de isoxazolina; b) cerca de 5% a cerca de 15% p/v de mentol;

c) cerca de 10% a cerca de 50% p/v de álcool isopropílico; d) cerca de 10% a cerca de 40% p/v de um solvente de pirrolidona; e e) cerca de 5% a cerca de 80% p/v de um dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol.

23. A composição veterinária líquida do parágrafo 22, em que a composição compreende cerca de 2 a cerca de 5% do composto de isoxazolina, e o carreador compreende cerca de 10% p/v de mentol, entre cerca de 35 e cerca de 55% p/v de álcool isopropílico, entre cerca de 5 e cerca de 35% p/v de 2-pirrolidona e/ou cerca de 10% p/v de dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol.

24. A composição veterinária líquida de qualquer um dos parágrafos 1 a 7, em que a composição compreende cerca de 2, cerca de 3 ou cerca de 5% p/v do composto de isoxazolina; e o carreador compreende cerca de 35 ou cerca de 55% p/v de álcool isopropílico e cerca de 5 ou cerca de 35% p/v de 2-pirrolidona.

25. A composição veterinária líquida dos parágrafos 1 a 7, em que a composição compreende cerca de 20 a cerca de 50% do composto de isoxazolina, e o carreador compreende cerca de 5% a cerca de 15% p/v de mentol, entre cerca de 35 e cerca de 55% p/v de álcool isopropílico, entre cerca de 5 e cerca de 40% p/v de 2-pirrolidona e/ou cerca de 10% até 70% p/v de dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol.

26. A composição veterinária líquida dos parágrafos 1 a 7, em que a composição compreende cerca de 2, cerca de 3 ou cerca de 5% p/v do composto de isoxazolina; e o carreador compreende cerca de 35 ou cerca de 55% p/v de álcool isopropílico e cerca de 5 ou cerca de 35% p/v de 2-pirrolidona.

27. A composição veterinária líquida de qualquer um dos parágrafos 1 a 26, em que o composto de isoxazolina é selecionado a partir do grupo que consiste em fluralaner, afoxolaner, lotilaner e sarolaner.

28. A composição veterinária líquida de qualquer um dos parágrafos 1 a 27 para uso na fabricação de um medicamento para controlar parasitas em que o animal é um animal de gado ou ovino.

29. A composição veterinária líquida de qualquer dos parágrafos 1 a 28 em que a infestação por ectoparasita é uma infestação por carrapatos e/ou piolhos.

30. Um método para proteger um animal de gado de infestação por ectoparasita compreendendo a administração de uma dose eficaz da composição veterinária líquida de qualquer um dos parágrafos 1 a 27 a um animal em necessidade da mesma.

31. Uso da composição veterinária líquida de qualquer um dos parágrafos 1 a 27 na fabricação de um medicamento para a proteção do gado de infestação por ectoparasita e/ou para o tratamento de infestação por ectoparasita, preferencialmente de infestação por carrapato ou piolho.

32. Uso da composição veterinária líquida de qualquer um dos parágrafos 1 a 27 na fabricação de um medicamento para a proteção de ovelhas de infestação por ectoparasita e/ou para o tratamento de infestação por ectoparasita, preferencialmente por mosca varejeira.

Claims (32)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição veterinária líquida para uso na proteção e no tratamento de infestações por parasitas de animais, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de isoxazolina de fórmula (I): R2 O N (R1)n

T Q (Fórmula I) em que: R1 = halogênio, CF3, OCF3 ou CN; n = número inteiro de 0 até e incluindo 3; m = 1 ou 2; R2 = C1-C3 haloalquila; T = estrutura de anel: de 5 ou 6 membros, ou bicíclico, que é opcionalmente substituída por um ou mais radicais Y; Y = metila, halometila, halogênio, CN, NO2, NH2-C=S, ou dois radicais Y adjacentes juntos formam uma cadeia; Q = X-NR3R4, NR5-NR6-X-R3, X-R3 ou um anel de N-heteroarila de 5 membros, que é opcionalmente substituído por um ou mais radicais; X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS; R3 = hidrogênio, metila, haloetila, halopropila, halobutila, metoximetila, metoxietila, halometoximetila, etoximetila, haloetoximetila, propoximetila, tilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetoxietila, propinilaminocarbonilmetila, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarboniletila, tetrahidrofurila, metilaminocarbonilmetila, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetila,

propilaminocarbonilmetila, ciclopropilaminocarbonilmetila, propenilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilciclopropila, alquilsulfanilalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonilalquila, cicloalquila, CH3 * O CH3

O N

N

N * * S R3-1 R3-2 R3-3 * * N *

N H3C N

N R3-4 R3-5 R3-6

N N N * Z A * * ZA

N N N R3-7 R3-8 R3-9 NH2 N ZA NH2 * * *

O S O CH3 CH3 R3-12 R3-10 R3-11

O O

S

S S O * * * R3-13 R3-14 R3-15

* *

*

R3-16 R3-17 R3-18; em que: ZA = hidrogênio, halogênio, ciano ou halometila (CF3); R4 = hidrogênio, etila, metoximetila, halometoximetila, etoximetila, haloetoximetila, propoximetila, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, ciclopropilcarbonila, metoxicarbonila, metoximetilcarbonila, aminocarbonila, etilaminocarbonilmetila, etilaminocarboniletila, dimetoxietila, propinilaminocarbonilmetila, haloetilaminocarbonilmetila, cianometilaminocarbonilmetila ou haloetilaminocarboniletila; R5 = H, alquila ou haloalquila; R6 = H, alquila ou haloalquila; ou em que R3 e R4 juntos formam um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em:

e

, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a composição é administrada como uma pour-on e compreende um carreador farmaceuticamente aceitável compreendendo pelo menos um intensificador de penetração dérmica e um sistema de solvente, em que o intensificador de penetração dérmica compreende mentol e o sistema de solvente compreende um solvente de pirrolidona.

2. Composição veterinária líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que T é selecionado a partir de: Y *

S * * * * * Y T-1 T-2 T-3 O * N N * Y * * * * T-6 T-4 T-5

N N

O * * * * * * T-7 T-8 T-9

O S S * * * * * * T-10 T-11 T-12

N

N N N * * * * * * T-13 T-14 T-15

N

N N N N * * * * N N T-16 T-17 T-18

N * * N N N * * * * T-19 T-20 T-21 * * Y * * T-22 T-23 T24 T-25 em que em T-1, T-3 e T-4, o radical Y = hidrogênio, halogênio, metila, halometila, etila ou haloetila e em que Q é selecionado a partir de: 3 N

R N

N N * X N * * N 4 N

R ZD Q-1 Q-2 Q-3

N

N * N * *

N N N

ZA N ZB ZB Q-4 Q-5 Q-6

ZA

N

N N * N * N * N

N

ZB N H3C Q-7 Q-8 Q-9 em que R3, R4, X e ZA são definidos acima, e ZB = * * * * *

N O

N

N ZB-1 ZB-2 ZB-3 ZB-4 ZB-5 * F

O F F

N O F

O F

N F H * * N * ZB-6 Z-B-7 ZB-8 ZB-9, ZD =

O N

O * O N * * *

N

F O N

H

F F O ZD-1 ZD-2 ZD-3 ZD-4

N N * * ZD-5 ZD-6 .

3. Composição veterinária líquida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o sistema de solvente compreende um solvente volátil.

4. Composição veterinária líquida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 2 a cerca de 20% p/v do solvente volátil.

5. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o solvente volátil é um solvente de álcool.

6. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 5 a cerca de 60% p/v do solvente de álcool.

7. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o solvente de álcool é álcool isopropílico.

8. Composição veterinária líquida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende um éster de glicerol.

9. Composição veterinária líquida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o éster de glicerol é selecionado a partir de mono- e di-ésteres de ácido graxo saturado ou insaturado de propilenoglicol ou mono-, di- e triésteres de glicerol com comprimentos de cadeia alquila de C8-C14, ácidos graxos saturados com comprimentos de cadeia alquila de C8-C14, ácidos graxos insaturados com comprimentos de cadeia alquila de C14-C22, álcoois graxos saturados com comprimentos de cadeia alquila de C8-C14 e álcoois graxos insaturados com comprimentos de cadeia alquila de C14-C22 ou misturas dos mesmos.

10. Composição veterinária líquida, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o éster de glicerol é selecionado a partir do grupo que consiste em dicapriocaprato de propilenoglicol, monocaprilato de glicerila e misturas dos mesmos.

11. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 5 a cerca de 70% p/v do éster de glicerol.

12. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizada pelo fato de que o éster de glicerol é o monocaprilato de glicerila.

13. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o composto de isoxazolina é fluralaner.

14. Composição veterinária líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 1% a cerca de 20% (p/v) do composto de isoxazolina.

15. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 20% a cerca de 50% (p/v) do composto de isoxazolina.

16. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 2% a cerca de 20% p/v de mentol.

17. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que o solvente de pirrolidona é 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona e/ou misturas dos mesmos.

18. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 5% a cerca de 50% p/v do solvente de pirrolidona.

19. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol.

20. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 5% a cerca de 80% p/v do dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol.

21. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 5% a cerca de 50% p/v do solvente de pirrolidona e cerca de 5% a cerca de 80% p/v do dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol.

22. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende: a) cerca de 0,5% a cerca de 15% p/v de pelo menos um composto de isoxazolina; b) cerca de 5% a cerca de 15% p/v de mentol; c) cerca de 10% a cerca de 50% p/v de álcool isopropílico; d) cerca de 10% a cerca de 40% p/v de um solvente de pirrolidona; e e) cerca de 5% a cerca de 80% p/v de um dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol.

23. Composição veterinária líquida, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 2% a cerca de 5% do composto de isoxazolina, e o carreador compreende cerca de 10% p/v de mentol, entre cerca de 35% e cerca de 55% p/v de álcool isopropílico, entre cerca de 5% e cerca de 35% p/v de 2-pirrolidona e/ou cerca de 10% p/v de dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol.

24. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 2%, cerca de 3% ou cerca de 5% p/v do composto de isoxazolina; e o carreador compreende cerca de 35% ou cerca de 55% p/v de álcool isopropílico e cerca de 5% ou cerca de 35% p/v de 2-pirrolidona.

25. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 20% a cerca de 50% do composto de isoxazolina, e o carreador compreende cerca de 5% a cerca de 15% p/v de mentol, entre cerca de 35% e cerca de 55% p/v de álcool isopropílico, entre cerca de 5% e cerca de 40% p/v de 2-pirrolidona e/ou cerca de 10% a 70% p/v de dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol.

26. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 2%, cerca de 3% ou cerca de 5% p/v do composto de isoxazolina; e o carreador compreende cerca de 35% ou cerca de 55% p/v de álcool isopropílico e cerca de 5% ou cerca de 35% p/v de 2-pirrolidona.

27. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizada pelo fato de que o composto de isoxazolina é selecionado a partir do grupo que consiste em fluralaner, afoxolaner, lotilaner e sarolaner.

28. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizada pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento para controlar parasitas, em que o animal é um animal de gado ou ovino.

29. Composição veterinária líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizada pelo fato de que a infestação por ectoparasita é uma infestação por carrapatos e/ou piolhos.

30. Uso da composição veterinária líquida definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para a proteção do gado de infestação por ectoparasita e/ou para o tratamento de infestação por ectoparasita, preferencialmente de infestação por carrapato ou piolho.

31. Uso da composição veterinária líquida definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para a proteção de ovelhas de infestação por ectoparasita e/ou para o tratamento de infestação por ectoparasita, preferencialmente por mosca varejeira (blowfly strike).

32. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.