BR112020012374A2 - compostos de anel 5,5-fundido substituído por diarila como inibidores de c5ar - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se, entre outros, a compostos da fórmula (I) (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que são moduladores do receptor de C5a. Também são providas composições farmacêuticas e métodos de uso, incluindo o tratamento de doenças ou de distúrbios que envolvem a ativação patológica de C5a, e aplicações não farmacêuticas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE ANEL 5,5-FUNDIDO SUBSTITUÍDO POR DIARILA COMO INIBIDORES DE C5aR". REFERÊNCIAS REMISSIVAS A PEDIDOS DE PATENTE RELACIO-

NADOS

[0001] O presente pedido de patente é um pedido de patente que reivindica o benefício sob o 35 U.S.C. $ 119(e) do Pedido de Patente Provisório U.S. nº. 62/609.844, depositado em 22 de dezembro de 2017, que está incorporado ao presente documento a título de referên- cia em sua totalidade. DECLARAÇÃO A RESPEITO DOS DIREITOS A INVENÇÕES ELA- BORADAS SOB PESQUISA E DESENVOLVIMENTO PATROCINA-

DAS PELO GOVERNO FEDERAL

[0002] NÃO APLICÁVEL REFERÊNCIA A UMA "LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS", UMA TABELA OU UM APÊNDICE DE LISTAGEM DE PROGRAMA DE COMPUTA-

DOR APRESENTADO EM UM DISCO COMPACTO

[0003] NÃO APLICÁVEL

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0004] O sistema de complemento desempenha um papel central na depuração de imuno complexos e em imuno respostas a agentes infecciosos, antígenos estranhos, células infectadas por vírus e células de tumor. A ativação inadequada ou excessiva do sistema de comple- mento pode conduzir a consequências nocivas e até mesmo potenci- almente um perigo à vida devido à grave inflamação e à destruição do tecido resultante. Essas consequências são manifestadas clinicamente em vários distúrbios incluindo o choque séptico; ferimentos do miocár- dio, bem como de isquemia intestinal/reperfusão; rejeição a enxerto; falha de órgão; nefrite; inflamação patológica; e doenças autoimunes.

[0005] O sistema de complemento é composto de um grupo de proteínas que estão normalmente presentes no soro em um estado inativo. A ativação do sistema de complemento engloba principalmente três vias distintas, isto é, as vias clássica, alternativa e da lectina (V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391): 1) A via clássica é uma cascata dependente de cálcio/magnésio, a qual é ativada normalmente pela formação de complexos de antígeno-anticorpo. Ela também pode ser ativada de uma maneira independente de anticorpo pela ligação de proteína reativa com C, complexada com ligante, e por muitos patóge- nos incluindo bactérias gram-negativas. 2) A via alternativa é uma cas- cata dependente de magnésio que é ativada pela deposição e pela ativação de C3 em determinadas superfícies suscetíveis (por exemplo, polissacarídeos de paredes de células de levedura e bactérias, e em determinados materiais de biopolímero). 3) A via da lectina envolve a ligação inicial de lectina com ligação de manose e a ativação subsequen- te de C2 e C4, que são comuns à via clássica (Matsushita, M. et al., J. Exp. Med. 176: 1497-1502 (1992); Suankratay, C. et al., J. Immunol. 160: 3006-3013 (1998)).

[0006] A ativação da via de complemento gera fragmentos biologi- camente ativos de proteínas de complemento, por exemplo, as anafila- toxinas C3a, C4a e C5a e complexos de ataque de membrana C5b-9 (MAC), todos os quais mediam respostas inflamatórias ao afetar a quimiotaxia de leucócitos; a ativação de macrófagos, neutrófilos, pla- quetas, células da mama e células endoteliais; e o aumento da perme- abilidade vascular, citólise e ferimento de tecido.

[0007] O C5a de complemento é um dos mediadores pró- inflamatórios mais potentes do sistema de complemento. (O peptídeo anafilático C5a é 100 vezes mais potente, em uma base molar, na ge- ração de respostas inflamatórias do que C3a). O C5a é a forma ativa- da de C5 (190 kD, peso molecular). O C5a está presente no soro hu-

mano a cerca de 80 ug/ml (Kohler, P. F. et al., J. Inmunol. 99: 1211- 1216 (1967)). Ele é composto por duas cadeias polipeptídicas a e B, com pesos molecular aproximados de 115 kD e 75 kD, respectivamen- te (Tack, B. F. et al., Biochemistry 18: 1490-1497 (1979)). Biossinteti- zado como uma pró-molécula de cadeia simples, o C5 é clivado enzi- maticamente em uma estrutura de duas cadeias durante o processa- mento e a secreção. Após a clivagem, as duas cadeias são mantidas juntas por pelo menos uma ligação de bissulfeto, bem como interações não covalentes (Ooi, Y. M. et al., J. Immunol. 124: 2494-2498(1980)).

[0008] O C5 é clivado em fragmentos C5a e C5b durante a ativa- ção das vias de complemento. As enzimas convertase responsáveis pela ativação de C5 são múltiplos complexos de subunidades de C4b, C2a e C3b para a via clássica e (C3b), Bb e P para a via alternativa (Goldlust, M. B. et al., J. Immunol. 113: 998-1007 (1974); Schreiber, R. D. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3948-3952 (1978)). O C5 é ativado por meio de clivagem na posição 74-75 (Arg-Leu) na cadeia a. Após a ativação, o peptídeo C5a de 74 aminoácidos d 11,2 kD da porção de terminal amino da cadeia a é liberado. Ambos C5a e C3a são potentes estimuladores de neutrófilos e monócitos (Schindler, R. et al., Blood 76: 1631-1638 (1990); Haeffner-Cavaillon, N. et al., J. Immunol. 138: 794-700 (1987); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20: 253-257 (1990)).

[0009] Além de suas propriedades anafilatóxicas, o C5a induz à migração quimiotática de neutrófilos (Ward, P. A. et al., J. Immunol. 102: 93-99 (1969)), eosinófilos (Kay, A. B. et al., Inmunol. 24: 969-976 (1973)), basófilos (Lett-Brown, M. A. et al., J. Immunol. 117: 246-252 1976)), e monócitos (Snyderman, R. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 138: 387-390 1971)). Ambos C5a e C5b-9 ativam células endoteliais para expressar as moléculas de aderência essenciais para a seques- tração de leucócitos ativados, que mediam a inflamação e o ferimento de tecido (Foreman, K. E. et al., J. Clin. Invest. 94: 1147-1155 (1994); Foreman, K. E. et al., Inflammation 20: 1-9 (1996); Rollins, S. A. et al. Transplantation 69: 1959-1967 (2000)). O C5a também media as rea- ções inflamatórias ao causar a contração de músculos lisos, aumentar a permeabilidade vascular, induzir a desgranulação de basófilos e cé- lulas da mama e induzir a liberação de proteases lisossomais e radi- cais livres oxidantes (Gerard, C. et al., Ann. Rev. Immunol. 12: 775- 808 (1994)). Além disso, o C5a modula a expressão de gene de fase aguda hepática e aumenta a imuno resposta total ao aumentar a pro- dução de TNF-a, IL-1-B, IL-6, IL-8, prostaglandinas e leucotrienos (Lambris, J. D. et al., em: The Human Complement System in Health and Disease, Volanakis, J. E. ed., Marcel Dekker, New York, páginas 83-118).

[0010] Acredita-se que os efeitos anafiláticos e quimiotáticos de C5a sejam mediados através de sua interação com o receptor de C5a. O receptor C5a humano (C5aR) é um receptor acoplado à proteína G ligada à membrana de 52 kD, e é expresso em neutrófilos, monócitos, basófilos, eosinófilos, hepatócitos, no músculo liso do pulmão e em células endoteliais, e em tecidos glomerulares renais (Van-Epps, D. E. et al., J. Immunol. 132: 2862-2867 (1984); Haviland, D. L. et al., J. Im- munol. 154:1861-1869 (1995); Wetsel, R. A., Immunol. Leff. 44: 183- 187 (1995); Buchner, R. R. et al., J. Inmunol. 155: 308-315 (1995); Chenowet, D. E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 3943-3947 (1978); Zwirner, J. et al., Mol. Immunol. 36:877-884 (1999)). O sítio de ligação de ligante de C5aR é complexo e consiste em pelo menos dois domí- nios de ligação fisicamente separáveis. Um liga o terminal amino de C5a (aminoácidos 1 a 20) e o núcleo ligado a bissulfeto (aminoácidos 21 a 61), ap passo que o segundo liga a extremidade do terminal de carbóxi de C5a (aminoácidos 62 a 74) (Wetsel, R. A., Curr. Opin. Immunol. 7: 48-53 (1995)).

[0011] O C5a desempenha papéis importantes na inflamação e no ferimento de tecidos. No desvio cardiopulmonar e na hemodiálise, o C5a é formado como resultado da ativação da via alternativa do com- plemento quando o sangue humano entra em contato com a superfície artificial da máquina de coração-pulmão ou da máquina de diálise re- nal (Howard, R. J. et al., Arch. Surg. 123: 1496-1501 (1988); Kirklin, J. K. et al., J. Cardiovasc. Surg. 86: 845-857 (1983); Craddock, P. R. et al., N. Engl. J. Med. 296: 769-774 (1977)). O C5a causa a permeabili- dade capilar aumentada e o edema, a broncoconstrição, a vasocons- trição pulmonar, a ativação de leucócitos e plaquetas e a infiltração nos tecidos, em particular o pulmão (Czermak, B. J. et al., J. Leukoc. Biol. 64: 40-48 (1998)). Foi mostrado que a administração de um anti- corpo monoclonal anti-C5a reduz o desvio cardiopulmonar e a disfun- ção endotelial coronária induzida por cardioplegia (Tofukuji, M. et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 116: 1060-1068 (1998)).

[0012] O C5a também está envolvido na síndrome da aflição respi- ratória aguda (ARDS), no distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD) e na falha múltipla de órgãos (MOF) (Hack, C. E. et al., Am. J. Med. 1989: 86: 20-26; Hammerschmidt DE et al. Lancet 1980; 1:947- 949; Heideman M. et al. J. Trauma 1984;4: 1038-1043; Marc, MM, et al., Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 2004: 31: 216-219). O C5a au- menta a produção de duas importantes citocinas pró-inflamatórias, Tnf-a e IL-1. Também foi mostrado que o C5a desempenha um papel importante no desenvolvimento de ferimentos do tecido, e em particu- lar de ferimento pulmonar, em modelos animais de choque séptico (Smedegard G et al. Am. J. Pathol. 1989; 135: 489-497; Markus, S., et al., FASEB Journal (2001), 15: 568-570). Em modelos de sepse ao usar ratos, porcos e primatas não humanos, os anticorpos anti-C5a administrados aos animais antes do tratamento com endotoxina ou E. coli resultaram em ferimento de tecido diminuído, bem como em uma produção diminuída de IL-6 (Smedegard, G. et al., Am. J. Pathol. 135: 489-497 (1989); Hopken, U. et al., Eur. J. Immunol. 26: 1103-1109 (1996); Stevens, J. H. et al., J. Clin. Invest. 77: 1812-1816 (1986)). Mais preponderantemente, foi mostrado que o bloqueio de C5a com anticorpos policlonais anti-C5a melhora de maneira significativa as ta- xas da sobrevivência em um modelo de ligação cecal/punção de sepse em ratos (Czermak, B.J. et al., Nat. Med. 5: 788-792 (1999)). Este mo- delo compartilha muitos aspectos da manifestação clínica da sepse nos seres humanos. (Parker, S. J. et al., Br J. Surg. 88: 22-30 (2001)). No mesmo modelo de sepse, foi mostrado que os anticorpos anti-C5a inibem a apoptose de timócitos (Guo, R. F. et al., J. Clin. Invest. 106: 1271-1280 (2000)) e previnem MOF (Huber-Lang, M. et al., J. Immu- nol. 166: 1193-1199 (2001)). Os anticorpos anti-C5a também foram protegidos em um modelo de fator de veneno de cobra de ferimento do pulmão em ratos, e em ferimento do pulmão induzido por imuno com- plexo (Mulligan, M. S. et al., J. Clin. Invest. 98: 503-512 (1996)). A im- portância de C5a em ferimento do pulmão mediado por imuno comple- xo foi confirmada mais tarde em camundongos (Bozic, C. R. et al, Science 26: 1103-1109 (1996)).

[0013] Foi verificado que o C5a é um mediador principal em is- quemia do miocárdio-ferimento por reperfusão. A depleção comple- mentar reduziu o tamanho do infarto do miocárdio nos camundongos (Weisman, H. F. et al., Science 249: 146-151 (1990)), e o tratamento com anticorpos anti-C5a reduziu os ferimentos em um modelo de rato isquemia-reperfusão da pata traseira (Bless, N. M. et al., Am. J. Physi- ol. 276: L57-163 (1999)). O ferimento por reperfusão durante o infarto do miocárdio também foi reduzido de maneira marcante nos porcos que foram retratados com IgG anti-C5a monoclonal (Amsterdã, E. A. et al., Am. J. Physiol. 268:H448-H457 (1995)). Um antagonista de C5SaR humano recombinante reduz o tamanho do infarto em um modelo suí-

no de revascularização cirúrgica (Riley, R. D. et al., J. Thorac. Cardio- vasc. Surg. 120: 350-358 (2000)).

[0014] Os neutrófilos acionados por C5a também contribuem para muitas doenças bulosas (por exemplo, pemfigoide buloso, pemphigus vulgaris e pemphigus foliaceus). Estes são distúrbios inflamatórios crônicos e recorrentes caracterizados clinicamente por bolhas estéreis que aparecem no espaço sub-epidermal da pele e da mucosa. Embora se acredite que os autoanticorpos aos queratinócitos localizados nas membranas do porão cutâneo sejam subjacentes ao destacamento de queratinócitos basais epidermais da membrana do porão subjacente, as bolhas também são caracterizadas pela acumulação de neutrófilos em ambas as camadas dermais superiores e dentro das cavidades das bolhas. Em modelos experimentais, uma redução de neutrófilos ou a ausência de complemento (total ou C5-seletivo) pode inibir a forma- ção das bolhas sub-epidermais, até mesmo na presença de títulos ele- vados de autoanticorpos.

[0015] Os níveis de complemento são elevados nos pacientes com artrite reumatoide (Jose, P. J. et al., Ann. Rheum. Dis. 49: 747-752 (1990); Grant, E.P., et al., J. of Exp. Med., 196(11): 1461-1471, (2002)), nephrite de lupus (Bao, L., et al., Eur. J. of Immunol., 35(8), 2496-2506, (2005)) e lupus eritematoso sistêmico (SLE) (Porcel, J. M. et al., Clin. Immunol. Immunopatol. 74: 283-288 (1995)). Os níveis de C5a são correlacionados com a gravidade do estado da doença. A ar- trite induzida por colágeno nos camundongos e nos ratos assemelha- se à doença artrítica reumatoide no ser humano. Os camundongos de- ficientes no receptor de C5a demonstraram uma proteção completa contra a artrite induzida pela injeção de Abs anti-colágeno monoclional (Banda, N.K,, et al., J. of Immunol., 2003, 171: 2109-2115). Portanto, a inibição de C5a e/ou do receptor de C5a (C5aR) poderia ser útil no tra- tamento dessas doenças crônicas.

[0016] Acredita-se que o sistema de complemento é ativado nos pacientes com doença inflamatória do intestino (IBD) e acredita-se que desempenha um papel na patogênese da doença. Os produtos de complemento ativados foram encontrados na face luminal das células epiteliais da superfície, bem como na mucosa muscularis e nos vasos sanguíneos da submucosa em pacientes de IBD (Woodruff, T.M., et al., J of Inmunol., 2003, 171: 5514-5520).

[0017] A expressão de C5aR é super-regulada em astrócitos reati- vos, microglia, e células endoteliais em um sistema nervoso central humano inflamado (Gasque, P. et al., Am. J. Pathol. 150: 31-41 (1997)). O C5a pôde estar envolvido em doenças neurodegenerativas, tais como o mal de Alzheimer (Mukherjee, P. et al., J. Neuroimmunol. 105: 124-130 (2000); O'Barr, S. et al., J. Neuroimmunol. (2000) 105: 87-94; Farkas, |., et al., J. Imnmunol. (2003) 170:5764-5771), o mal de Parkinson, o mal de Pick e encefalopatias espongiformes transmissí- veis. A ativação de C5aR neuronal pode induzir a apoptose (Farkas |. et al. J. Physiol. 1998; 507: 679-687). Portanto, a inibição de C5a e/ou C5aR também pode ser útil no tratamento de doenças neurodegenera- tivas.

[0018] Há alguma evidência que a produção de C5a piora a infla- mação associada com a dermatite atópica (Neuber, K., et al., Inmuno- logy 73:83-87, (1991)), e a urticária crônica (Kaplan, A. P., J. Allergy Clin. Immunol. 114; 465-474, (2004).

[0019] A psoríase é agora conhecida como uma doença mediada por células T (Gottlieb, E. L. et al., Nat. Med. 1: 442-447 (1995)). No entanto, os neutrófilos e as células da mama também podem estar en- volvidos na patogênese da doença (Terui, T. et al., Exp. Dermatol. 9: 1-10; 2000); Werfel, T. et al., Arch. Dermatol. Res. 289: 83-86 (1997)). A acumulação de neutrófilos sob o stratum corneum é observada nas áreas altamente inflamadas de placas psoriáticas, e os extratos de le-

sões psoriáticas (escamas) contêm níveis altamente elevados de C5a e exibem uma potente atividade quimiotática para neutrófilos, um efei- to que pode ser inibido pela adição de um anticorpo de C5a. As células Teos neutrófiios são quimioatraídos por C5a (Nataf, S. et al., J. Immunol. 162: 4018-4023 (1999); Tsuji, R. F. et al., J. Immunol. 165: 1588-1598 (2000); Cavaillon, J. M. et al., Eur. J. Immunol. 20: 253-257 (1990)). Além disso, a expressão de C5aR foi demonstrada nas célu- las dendríticas plasmacitoides (pDC) isoladas de lesões do lúpus de lúpus eritematoso cutâneo e foi mostrado que essas células indicam um comportamento quimiotático para C5a, sugerindo que o bloqueio de C5aR em pDC pode ser eficaz na redução da infiltração de pDC na pele inflamada em SLE e em psoríase. Portanto, o C5a podia ser um alvo terapêutico importante para o tratamento da psoríase.

[0020] Os imuno complexos (IC) contendo a imunoglobulina G contribuem para a patofisiologia em um número de doenças autoimu- nes, tais como o lúpus eritematoso sistêmico, a artrite reumatoide, a doença de Sjogren, a síndrome de Goodpasture, e a pneumonite de hipersensibilidade (Madaio, M. P., Semin. Nefrol. 19: 48-56 (1999); Korganow, A. S. et al., Imnmunity 10: 451-459 (1999); Bolten, W. K,, Kidney Int. 50: 1754-1760 (1996); Ando, M. et al., Curr. Opin. Pulm. Med. 3: 391-399 (1997)). Estas doenças são altamente heterogêneas e afetam geralmente um ou mais dos seguintes órgãos: a pele, os va- sos sanguíneos, as juntas, os rins, o coração, os pulmões, o sistema nervoso e o fígado (incluindo a cirrose e a fibrose do fígado). O modelo animal clássico para a resposta inflamatória nessas doenças de IC é a reação de Arthus, que caracteriza a infiltração de células polimorfonu- cleares, hemorragia e exudação do plasma (Arthus, M., C. R. Soc. Bi- ol. 55: 817-824 (1903)). Os estudos recentes mostram que os camun- dongos deficientes em C5aR são protegidos contra o ferimento de te- cido induzido por IC (Kohl, J. et al., Mol. Immunol. 36: 893-903 (1999);

Baumann, U. et al., J. Immunol. 164: 1065-1070 (2000)). Os resultados são consistentes com a observação que um pequeno antagonista anti- C5aR peptídico inibe a resposta inflamatória causada pela deposição de IC (Strachan, A. J. et al., J. Imnmunol. 164: 6560-6565 (2000)). Junto com seu receptor, o C5a desempenha um papel importante na pato- gênese de doenças de IC. Os inibidores de C5a e de C5aR podem ser úteis no tratamento dessas doenças.

Descrição da Técnica Relacionada

[0021] O antagonista de receptor de C5a não baseado em peptí- deo foi relatado como sendo eficaz para o tratamento de choque endo- tóxico em ratos (Stracham, A. J., et al., J. of Immunol. (2000), 164(12): 6560-6565); e para o tratamento de IBD em um modelo de rato (Wo- odruff, T. M., et al., J. of Immunol., 2003, 171: 5514-5520). Os modulado- res de receptor de C5a não baseados em peptídeo também foram descritos na literatura de patente pela Neurogen Corporation, (por exemplo, WO2004/043925, WO2004/018460, WO2005/007087, WOO03/ 082826, WO0O03/08828, WO02/499903, WO03/084524); Dompe S.P.A. (WO02/029187); The University of Queenland (WO2004/100975); e ChemoCentrix (WO2010/075257).

[0022] Há uma evidência experimental considerável na literatura que implica níveis aumentados de C5a com um número de doenças e distúrbios, em particular doenças e distúrbios autoimunes e inflamató- rios. Desse modo, continua havendo uma necessidade no estado da técnica quanto a novos moduladores de moléculas orgânicas peque- nas, por exemplo, agonistas, de preferência antagonistas, agonistas parciais, do receptor de C5a (C5aR) que são úteis para a inibição de eventos patogênicos, por exemplo, a quimiotaxia, associados com os níveis aumentados da atividade de anafilatoxina. A presente invenção satisfaz esta e outras necessidades.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0023] Em um aspecto, a presente invenção provê compostos de Fórmula (|): xP

Ô

SR x (Rn Res O ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que os sim- bolos, as letras e os subscritos n, m, a, b, e, XI, R1, R&, R2, Rà, Ré e R5 têm os significados fornecidos na descrição a seguir.

[0024] Além dos compostos providos no presente documento, a presente invenção também provê composições farmacêuticas que contêm um ou mais desses compostos, bem como os métodos para o uso desses compostos em métodos terapêuticos, principalmente para o tratamento de doenças associadas à atividade de sinalização de C5a.

[0025] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê mé- todos para diagnosticar uma doença em um indivíduo. Nesses méto- dos, os compostos providos no presente documento são administrados na forma etiquetada a um indivíduo, seguido pela formação de imagem de diagnóstico para determinar a presença ou a ausência de C5aR e/ou a localização de células que expressam um receptor de C5aR. Em um aspecto relacionado, um método para diagnosticar uma doen- ça é realizado mediante a colocação de um tecido ou uma amostra do sangue em contato com um composto etiquetado tal como provido no presente documento e a determinação da presença, da ausência, da quantidade, ou da localização de C5aR na amostra.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0026] NÃO APLICÁVEL

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO |. Abreviaturas e Definições

[0027] O termo "alquila", per se ou como parte de um outro substi- tuinte, significa, a menos que esteja indicado de alguma outra maneira, um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, contendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-8 significa de um a oito carbonos). Os exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, n-pentila, n- hexila, n-heptila, n-octila, e similares. O termo "alquenila" refere-se a um grupo alquila insaturado que tem uma ou mais ligações duplas. Similarmente, o termo "alquinila" refere-se a um grupo alquila insatura- do que tem uma ou mais ligações triplas. Os exemplos de tais grupos alquila insaturados incluem vinila, 2-propenila, crotila, 2-isopentenila, 2-(butadienila), isobutenila, 2,4-pentadienila, 3-(1 4-pentadienila), etini- la, 1- e 3-propinila, 3-butinila, e os homólogos e isômeros mais eleva- dos. O termo "cicloalquila" refere-se a anéis de hidrocarboneto que têm o número indicado de átomos de anel (por exemplo, cicloalquila C3.6) e são completamente saturados ou têm não mais do que uma ligação dupla entre os vértices do anel. "Cicloalquila" também deve se referir aos anéis de hidrocarboneto bicíclicos e policíclicos tais como, por exemplo, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, etc. O termo "heterocicloalquila" refere-se a um grupo cicloalquila que contém de um a cinco heteroátomos selecionados de N, O e S, em que os áto- mos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) áto- mo(s) de nitrogênio é(são) opcionalmente quaternizado(s). A heteroci- cloalquila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policí- clico. Os exemplos não limitadores de grupos heterocicloalquila inclu- em pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama,

imidazolidinona, hidantoina, dioxolanp, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxa- no, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-óxi- do, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetra- hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, quinuclidina, e similares. Um grupo he- terocicloalquila pode ser unido ao restante da molécula através de um carbono de anel ou um heteroátomo.

[0028] O termo "alquileno" per se ou como parte de um outro subs- tituinte significa um radical divalente derivado de um alcano, tal como exemplificado por -CH2CH2CH2CH>2-. Tipicamente, um grupo alquila (ou alquileno) vai ter de 1 a 24 átomos de carbono, em que os grupos têm 10 ou menos átomos de carbono são os preferidos na presente invenção. Uma "alquila inferior" ou "alquileno inferior" é um grupo al- quila ou alquileno de cadeia mais curta, geralmente contendo quatro ou menos átomos de carbono. Similarmente, "alquenileno" e "alquini- leno" referem-se às formas insaturadas de "alquileno" que têm liga- ções duplas ou triplas, respectivamente.

[0029] O termo "heteroalquila", per se ou em combinação com um outro termo, significa, a menos que esteja indicado de alguma outra maneira, uma cadeia linear ou ramificada estável, ou um radical hidro- carboneto cíclico, ou as suas combinações, que consiste no número indicado de átomos de carbono e um a três heteroátomos seleciona- dos do grupo que consiste em O, N, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroá- tomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O(s) hetero- átomo(s) de O, N e S podem ser colocados em qualquer posição inte- rior do grupo heteroalquila. O heteroátomo de Si pode ser colocado em qualquer posição do grupo heteroalquila, incluindo a posição em que o grupo alquila é unido ao restante da molécula. Os exemplos incluem - CH2-CH2-0-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S- CH2-CHsa, -CH2-CH2, -S(0)-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH-O-CHs,

- SI(CH3)3, -CH2-CH=N-O-CH3 e -CH=CH-N(CH3)-CH3z. Até dois hete- roátomos podem ser consecutivos tais como, por exemplo, -CH2-NH- OCH3 e -CH2-O0-Si(CH3)3. Similarmente, os termos "heteroalquenila" e "heteroalquinila" per se ou em combinação com um outro termo, signi- ficam, a menos que esteja indicado de alguma outra maneira, um gru- po alquenila ou grupo alquinila, respectivamente, que contém o núme- ro indicado de carbonos e tem de um a três heteroátomos seleciona- dos do grupo que consiste em O, N, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e de enxofre podem ser opcionalmente ser oxidados e o he- teroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O(s) heteroátomo(s) de O, N e S podem ser colocados em qualquer posi- ção interior do grupo heteroalquila.

[0030] O termo "heteroalquileno" per se ou como parte de um outro substituinte significa um radical divalente, saturado ou insaturado ou poli- insaturado, derivado de heteroalquila, tal como exemplificado por -CH2-CH2-S-CH2CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2, -O-CH2-CH=CH-, -CH2 CH=C(H)CH2-0-CH72- e S-CH2-C=C-. Para os grupos heteroalqui- leno, os heteroátomos também podem ocupar qualquer um ou ambos os terminais da cadeia (por exemplo, alquilenóxi, alquilenodióxi, alqui- lenoamino, alquilenodiamino, e similares).

[0031] Os termos "alcóxi", "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcóxi) são usados em seu sentido convencional, e referem-se aos grupos alquila unidos ao restante da molécula através de um átomo de oxigê- nio, um grupo amino ou um átomo de enxofre, respectivamente. Além disso, para os grupos dialquilamino, as porções alquila podem ser as mesmas ou diferentes e também podem ser combinadas para formar um anel de 3 a 7 membros com o átomo de nitrogênio ao qual cada um é unido. Por conseguinte, um grupo representado como -NRºRº significa que inclui piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, azetidinila e si- milares.

[0032] O termo "hidróxi alquila" é usado em seu sentido convenci- onal, e se refere ao grupo alquila de cadeia ramificada ou linear substi- tuído por pelo menos um grupo hidroxila. O grupo hidroxila pode estar em qualquer posição no grupo alquila. Por exemplo, o termo "hidróxi alquila C1-4" deve incluir hidróxi metila, hidróxi etila, hidróxi propila, hi- dróxi isopropila, e similares.

[0033] Os termos "halo" ou "halogênio," per se ou como parte de um outro substituinte, significam, a menos que esteja indicado de al- guma outra maneira, um átomo de flúor, cloro, bromo, ou iodo. Além disso, os termos tais como "haloalquila" devem incluir mono-haloal- quila e poli-haloalquila. Por exemplo, o termo "haloalquila C1-4" deve incluir trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila, e similares.

[0034] O termo "arila" significa, a menos que esteja indicado de alguma outra maneira, um grupo hidrocarboneto poli-insaturado, tipi- camente aromático que pode ser um único anel ou múltiplos anéis (até três anéis) que são fundidos entre si ou ligados covalentemente. O termo "heteroarila" refere-se aos grupos (ou anéis) arila que contêm de um a cinco heteroátomos selecionados de N, O e S, em que os áto- mos de nitrogênio e de enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio é(são) opcionalmente quaternizados. Um grupo heteroarila pode ser unido ao restante da molécula através de um he- teroátomo. Os exemplos não limitadores de grupos arila incluem fenila, naftila e bifenila, ao passo que os exemplos não limitadores de grupos heteroarila incluem piridila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, triazinila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, benzotria- zinila, purinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzo-oxazolila, ben- zotriazolila, benzisoxazolila, isobenzofurila, isoindolila, indolizinila, benzotriazinila, tienopiridinila, tienopirimidinila, pirazolopirimidinila, pir- rolopiridila, imidazopiridinas, benzotiaxolila, benzofuranila, benzotie-

nila, indolila, quinolila, isoquinolila, isotiazolila, pirazolila, indazolila, pteridinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiadi- azolila, pirrolila, tiazolila, furila, tienila e similares. Os substituintes para cada um dos sistemas de anel arila e heteroarila indicados acima são selecionados do grupo de substituintes aceitáveis descritos a seguir.

[0035] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" deve incluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente atóxicos, dependendo dos substituintes particulares en- contrados nos compostos descritos no presente documento. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativa- mente ácidas, os sais de adição de base podem ser obtidos ao colocar a forma neutra de tais compostos em contato com uma quantidade su- ficiente da base desejada, pura ou em um solvente inerte apropriado. Os exemplos dos sais derivados de bases inorgânicas farmaceutica- mente aceitáveis incluem o alumínio, o amônio, o cálcio, o cobre, férri- cos, ferrosos, o lítio, o magnésio, mangânicos, manganosos, o potás- sio, o sódio, o zinco, e similares. Os sais derivados das bases orgâni- cas farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de aminas primá- rias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural, e similares, tais como a argini- na, a betaína, a cafeína, a colina, a N,N'-dibenzil etileno diamina, a die- tilamina, o 2-dietilaminoetanol, o 2-dimetilaminoetanol, a etanolamina, a etileno diamina, a N-etil morfolina, a N-etil piperidina, a glucamina, a glucosamina, a histidina, a hidrabamina, a isopropilamina, a lisina, a metil glucamina, a morfolina, a piperazina, a piperadina, resinas de po- liamina, a procaína, purinas, a teobromina, a trietilamina, a trimetilami- na, a tripropilamina, a trometamina, e similares. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos ao colocar a forma neu- tra de tais compostos em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte apropriado. Os exem- plos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídri- co, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrogeno carbônico, fosfórico, mono-hidrogeno fosfórico, di-hidrogeno fosfórico, sulfúrico, mono- hidrogeno sulfúrico, iodídrico, ou fosforoso, e similares, assim como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente atóxicos tais como os ácidos acético, propiônico, isobutírico, malônico, benzoico, succíni- co, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzeno sulfônico, p-tolil sul- fônico, cítrico, tartárico, metano sulfônico, e similares. Também so in- cluídos os sais de aminoácidos tais como o arginato e similares, e os sais de ácidos orgânicos tais como os ácidos glucurônico ou galac- tunôrico, e similares (vide, por exemplo, Berge, S.M,, et al, "Pharma- ceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Determinados compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos se- jam convertidos em sais de adição de base ou de ácido.

[0036] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas ao colocar o sal em contato com uma base ou ácido e ao isolar o com- posto paterno de maneira convencional. A forma do pai do composto difere das várias formas de sal em determinadas propriedades físicas, tal como a solubilidade em solventes polares, mas de outra maneira os sais são equivalentes para formar o composto paterno para as finali- dades da presente invenção.

[0037] Além das formas de sal, a presente invenção provê com- postos que estão em uma forma de pró-fármaco. Os pró-fármacos dos compostos descritos no presente documento são os compostos que passam de imediato por mudanças químicas sob condições fisiológi- cas para obter os compostos da presente invenção. Além disso, os pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos da presente in-

venção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vi- vo. Por exemplo, os pró-fármacos podem ser lentamente convertidos nos compostos da presente invenção quando colocados em um reser- vatório de emplastro transdermal com uma enzima ou um reagente químico apropriado.

[0038] Determinados compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratada. De modo geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e devem ser englobadas den- tro do âmbito da presente invenção. Determinados compostos da pre- sente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amor- fas. De modo geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e devem estar enquadra- dos dentro do âmbito da presente invenção.

[0039] Determinados compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; todos os racematos, os diastereômeros, os isômeros geométricos, os regioisômeros e os isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) devem ser englobados dentro do âmbito da presente in- venção. Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radioetiquetados com isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trítio (?H), iodo-125 (21) ou carbono-14 (“C). Todas as vari- ações isotópicas dos compostos da presente invenção, quer sejam radioativas ou não, devem ser englobadas dentro do âmbito da pre- sente invenção.

[0040] Tal como usado no presente documento, uma linha ondula- da, "nm", que intercepta ligação simples, dupla ou tripla em qualquer estrutura química descrita no presente documento, representa a união de ponto da ligação simples, dupla ou tripla ao restante da molécula. Il. Descrição das Modalidades A. Compostos

[0041] Em um aspecto, a presente invenção provê compostos de Fórmula (|): xP

Ô

SR SOD+ x (Rº% Rea O) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, o vértice a do anel é N ou C(R?), o vértice b do anel é N ou C(R?), e o vértice e do anel é N ou C(R?º), em que não mais de um dentre a, be e é N; X' é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, alquileno C1-8, C(O), C(O)-alquilenoC1-1 e S(O)>; R' é selecionado do grupo que consiste em a) heteroarila com 5 a 10 membros que tem de 1 a 4 hete- roátomos como os vértices do anel selecionados de N, O e S; b) arila Ce-10; c) cicloalquila C3.8; d) heterocicloalquila com 4 a 8 membros que tem de 1 a 2 heteroátomos como os vértices do anel selecionados de N Oe S; e e) alquila C1-8, alcóxi C1-8, haloalquila C1-8, =C(O)NR!?R"», e COR 6; em que cada um de R'º e R'º” é selecionado independen- temente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-8, arila Ce-10, e alquileno C1-6-arila Ce-10; em que o grupo X'-R' é opcionalmente substituído por 1 a substituintes R*;

cada um de R?º e R?º é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-.6, haloalquila C1-6, -O-haloalquila C1-6, -S-alquila C1-.6, alquila C1-6-O-alquila C1-6, al- quila-C1.6-S-alquila C1.6, CN e halogênio, e pelo menos um de Rº e R?º é outro que não o hidrogênio;

cada um de R??, R?º e R?º é selecionado independentemen- te do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1.6, halo- alquila C1-6, -O-haloalquila C1-.6, -S-haloalquila C1.6, -alguila C1.6-O- alquila C1-6, -alqguila C1-.6-S-alquila C1-6, ciano e halogênio;

cada Rº é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidroxila, alquila C14, haloalquila C14 e hidróxi alquila C14, e opcionalmente dois grupos R$ no mesmo átomo de carbono são combinados para formar oxo (=O), e opcionalmente dois grupos Rº e os átomos de carbono são unidos para formar um anel com 3 a 6 membros com O a 2 heteroátomos como membros do anel selecionado de O, NeS;

Rº é selecionado independentemente do grupo que consis- te em -X2-OR%%, —XaNR$2Rº*», —X2-CONR$2Rº**, XX ºNR$2-C(O)Rº, -X?- NR$2-C(O)NR$9Rº, -X2-NR$2-C(0)OR%2, -Xº2-NR$2-C(O)-alquileno C1-3- OR* e —X?-NR$2-C(O)-alquileno C1-3-NR$ºRº*; em que cada X? é inde- pendentemente uma ligação, C(O), alguileno C1-4, C(O)-alguileno C1-4, e alquileno C1-4-C(O), e cada um de R*º e R*º é selecionado indepen- dentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-4 e halo- alquila C14;

cada Rº é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquila C1-8, alcóxi C1-8, haloalquila C1-.8, haloalcóxi C1-8, hidróxi alquila C1-8, halogênio, OH, CN, C(O)R%º e CO2R*; em que ca- da Rºº é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1.4 e haloalquila C1-4;

cada R* é selecionado independentemente do grupo que consiste em halogênio, CN, alquila C14, alcóxi C1-4, haloalquila C14, haloalcóxi C1-4, hidróxi C1-4, alquenila C24, cicloalquila Ca-6, CO>2-alquila C1-4 e CONH>; m subscrito é 0, 1,2, 3 ou4;e n subscrito é 0, 1, 20u 3.

[0042] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (1) são representados pela Fórmula (la) ou (lb): -Rº Rº x x N o N NO Rº Do

N N Re 5 R2º 5 Fe (Rh Fe (Rh SS SS ! (la) (lb).

[0043] Em um grupo de modalidades para os compostos de Fór- mula (1), (la) ou (lb), Rº é selecionado do grupo que consiste em Í$-NHCH, inH NH? NHA< ) NH) b Sa x Fo Ó o o pH OH e AS 4

[0044] Em um outro grupo de modalidades para os compostos de Fórmula (1), (la) ou (lb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Rº é selecionado do grupo que consiste em ênH o ÊNHOHO ENE ne, NE) 2 : No A x Ó o o :

[0045] Em ainda um outro grupo de modalidades para os compos- tos de Fórmula (1), (la) ou (Ib), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rº é selecionado do grupo que consiste em

NH, aum x, bz (9) .

[0046] Com referência aos compostos de Fórmula (1), (la) ou (lb), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, assim como al- guns dos grupos das modalidades indicadas acima, em determinadas modalidades selecionadas, X'* é uma ligação; em outras modalidades selecionadas, X* é C(O); em ainda outras modalidades selecionadas, X' é alguileno C1-83; ainda em outras modalidades selecionadas, X' é alquileno C(O)-C1-4 ou S(O)>.

[0047] Com referência aos compostos de Fórmula (1), (la) ou (lb), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, assim como qualquer um dos grupos ou das modalidades selecionados indicados acima, em algumas modalidades adicionais, em que R' é uma hetero- arila com 5 a 10 membros que tem de 1 a 4 heteroátomos como vérti- ces do anel selecionados de N, O e S; e em que o grupo -X'-R' é op- cionalmente substituído por 1 a 4 substituintes R*. Em outras modali- dades ainda, R' é selecionado do grupo que consiste em pirazolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, tiazolila, tiadiazolila e pirazinila; e o grupo -X'-R' é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes Rx.

[0048] Com referência aos compostos de Fórmula (1), (la) ou (lb), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, assim como qualquer um dos grupos ou das modalidades selecionados indicados acima, em algumas modalidades adicionais, em que R' é arila Ce-10; e o grupo -X'-R' é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes R“. Em ainda outras modalidades, R' é fenila; e o grupo -X'-R' é opcio- nalmente substituído por 1 a 4 substituintes Rx.

[0049] Com referência aos compostos de Fórmula (1), (la) ou (lb), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, assim como qualquer um dos grupos ou das modalidades selecionados indicados acima, em algumas modalidades adicionais, R' é cicloalquila C3.8; e o grupo -X'-R' é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes R*. Em ainda outras modalidades, R' é selecionado do grupo que consiste em ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila; e o grupo -X'-R' é opcional- mente substituído por 1 a 4 substituintes R*.

[0050] Com referência aos compostos de Fórmula (1), (la) ou (lb), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, assim como qualquer um dos grupos ou das modalidades selecionados indicados acima, em algumas modalidades adicionais, R' é una heterocicloalqui- la com 4 a 8 membros que tem de 1 a 2 heteroátomos como os vérti- ces do anel selecionados de N, O e S; e o grupo -X'-R' é opcional- mente substituído por 1 a 4 substituintes Rº. Em ainda outras modali- dades selecionadas, R' é selecionado do grupo que consiste em oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila e morfolinila; e o grupo -X'-R' é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes R*.

[0051] Com referência aos compostos de Fórmula (1), (la) ou (lb), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, assim como qualquer um dos grupos ou das modalidades selecionados indicados acima, em algumas modalidades adicionais, R' é selecionado do gru- po que consiste em alquila C1-8, alcóxi C1-8, haloalquila C1-8, =C(O)NR'? R*º” e — CO2R'º; em que cada um de R'º e R'” é selecionado indepen- dentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-8, arila Ce- e alquileno C1.6-arila C6-10; e o grupo -X'-R' é opcionalmente substi- tuído por 1 a 4 substituintes R*.

[0052] Com referência aos compostos de Fórmula (1), (la) ou (lb), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, assim como qualquer um dos grupos ou das modalidades selecionados indicados acima, em algumas modalidades adicionais, R' é selecionado do gru- po que consiste em fenila, piridila, pirimidinila e pirazinila; e o grupo - X'-R' é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes R*.

[0053] Com referência aos compostos de Fórmula (I), ou a um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, assim como qualquer uma das modalidades indicadas acima, em algumas outras modalidades, os vértices a e b do anel são CH; R?? é H; o vértice e do anel é C(R?º), e Rº e R?º são selecionados independentemente do grupo que consiste em alquila C1-6, alcóxi C1-6, haloalquila C1-6, -O-haloalquila C1-6, -S-alquila C1-6, alquila C1-6-O-alquila C1-6, - alguila C1.6-S-alquila C1-6, CN e halo- gênio.

[0054] Com referência aos compostos de Fórmula (I), ou a um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, assim como qualquer uma das modalidades indicadas acima, em algumas outras modalidades os vértices a e b do anel são CH; Rºº é H; o vértice e do anel é C(R?), e R?º e R?º são selecionados independentemente do grupo que consiste em alquila C1-6, alcóxi C1.6 e halogênio.

[0055] Com referência aos compostos de Fórmula (1), (la) ou (lb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, assim como qual- quer uma das modalidades indicadas acima, em algumas modalidades adicionais, o n subscrito é 0, 1 ou 2 e cada R5, quando presente, é sele- cionado do grupo que consiste em F, Cl, CN, alquila C14 e alcóxi C14. Em ainda outras modalidades selecionadas, o n subscrito é 0, 1 ou 2 e ca- da R5, quando presente, é selecionados do grupo que consiste em F, Cl, CN, CH;3 e OCHs.

[0056] Com referência aos compostos de Fórmula (I), ou a um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, assim como qualquer uma das modalidades indicadas acima, em algumas modalidades adicio- nais, o m subscrito é 0, 1 ou 2 e cada Rô, quando presente, é alquila C1-a.

[0057] Em um grupo particular de modalidades dos compostos de Fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R' é selecionado do grupo que consiste em fenila ou piridila, o grupo -X*-R' é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes R*; os vértices a e b do anel são CH; R?? é H; o vértice e do anel é C(R?º), e R2º e R?º são selecionados independentemente do grupo que consiste em alquila C+7.- 6, alcóxi C1.6 e halogênio; m é 0, 1 ou 2 e cada R3, quando presente, é CH; Rº é selecionado do grupo que consiste em NH Í-NHCH: inH NH NHA< ) Eno : no Ar = o o

OH OH e x ” : n é O, 1 ou 2 e cada R$, quando presente, é selecionados do grupo que consiste em F, Cl, CN, CH3 e OCHsz.

[0058] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (I), ou em um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, —X'-R' é se- lecionado do grupo que consiste em: SS HãC. CH; cl Ae (> O. LA LA N né CF; CF; F$C. Cc Fz3C. CF; F3C. cFs

PEDE PS

PR XVTÚO TX Ao.

[0059] Com referência aos compostos de Fórmula (I), ou a um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, assim como qualquer uma das modalidades indicadas acima, em algumas modalidades adicio-

R2a e 1 ; 26 Rb, ; ; nais, o grupo R a é selecionado do grupo que consiste em AXO HsC É CH AÇO É CHs NO. CH; H3CO. CH; e

[0060] Com referência aos compostos de Fórmula (I), ou a um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, assim como qualquer uma das modalidades indicadas acima, em algumas modalidades adicio- nais, né O.

[0061] Com referência aos compostos de Fórmula (I), ou a um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, assim como qualquer uma das modalidades indicadas acima, em algumas modalidades adicio- nais, o n subscrito é 2 e cada um dos dois grupos R? estão no mesmo átomo de carbono é metila, ou eles são combinados para formar oxo (=O).

[0062] Em algumas modalidades selecionadas, no presente docu- mento é provido um composto selecionado do grupo que consiste em: Fz3C. CF3 F3C. CF; N. N N

F F F AA o EE o FF o N. N,, N. N NÓS NH N em N A-nHo AS H AS AX” N F cr CH; F3C. CF; n

A DO Me” N. N. F F e sn TF o E o Nº N FF N po N em Ny NHz É A os S ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0063] Em algumas modalidades, o composto da fórmula (1) é um composto descrito na seção dos Exemplos e nas Tabelas anexas. Preparação dos Compostos

[0064] Determinados compostos da invenção podem ser prepara- dos ao seguir a metodologia tal como descrito na seção dos Exemplos deste documento. Além disso, as sínteses de determinados compostos intermediários que são úteis na preparação dos compostos da inven- ção também são descritas. B. Composições Farmacêuticas

[0065] Além dos compostos providos acima, as composições para modular a atividade de C5a nos seres humanos e nos animais irão conter tipicamente um veículo farmacêutico ou um diluente.

[0066] O termo "composição", tal como usado no presente docu- mento, se presta a englobar um produto que compreende os ingredi- entes especificados nas quantidades especificadas, bem como qual- quer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, da combina- ção dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. "Farmaceuticamente aceitável" significa que o veículo, o diluente ou o excipiente devem ser compatíveis com os outros ingredientes da for- mulação e não deletérios ao receptor dos mesmos.

[0067] As composições farmacêuticas para a administração dos compostos da presente invenção podem ser convenientemente apre- sentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos no estado da técnica de far- mácia aplicação de fármacos. Todos os métodos incluem a etapa de colocar o ingrediente ativo em associação com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. De modo geral, as composições farmacêuticas são preparadas ao colocar uniformemente e intimamen- te o ingrediente ativo em associação com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido ou ambos, e então, se for necessário,

o produto é moldado na formulação desejada. Na composição farma- cêutica, o composto ativo do objeto é incluído em uma quantidade su- ficiente para produzir o efeito desejado no processo ou na condição das doenças.

[0068] As composições farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo podem estar em uma forma apropriada para o uso oral, por exemplo, como comprimidos, trochas, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões e auto emulsifica- ções tal como descrito no Pedido de Patente U.S. 2002-0012680, cáp- sulas duras ou moles, xaropes, elixires, soluções, emplastro bucal, gel oral, goma de mascar, comprimidos mastigáveis, pó efervescente e comprimidos efervescentes. As composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a manufatura de composições farmacêuticas, e tais com- posições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes, antioxidantes e agentes preservadores, a fim de obter prepa- rados farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os comprimidos con- têm o ingrediente ativo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis atóxicos que são apropriados para a manufatura de com- primidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como a celulose, o dióxido de silício, o óxido de alumínio, o carbo- nato de cálcio, o carbonato de sódio, a glicose, o manitol, o sorbitol, a lactose, o fosfato de cálcio ou o fosfato de sódio; agentes de granula- ção e de desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algíni- co; agentes de ligação, por exemplo, PVP, celulose, PEG, amido, gela- tina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, o estearato de magnésio, o ácido esteárico ou o talco. Os comprimidos podem ser sem revestimento ou podem ser revestidos, entericamente ou de outra maneira, por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal, e desse modo propiciam uma ação sustentada por um período mais longo. Por exemplo, um material de retardamento tal como o monostearato de glicerila ou o distearato de glicerila pode ser empregado. Eles também podem ser revestidos pe- las técnicas descritas nas Patentes U.S. nºs. 4.256.108; 4.166.452; e

4.265.874 para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para a |li- beração do controle.

[0069] As formulações para o uso oral também podem ser apre- sentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, o carbonato de cálcio, o fosfato de cálcio ou o caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com a água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida, ou azeite de oliva. Além disso, as emulsões podem ser preparadas com um ingre- diente não miscível em água, tais como óleos, e estabilizadas com tensoativos tais como mono-diglicerídeos, ésteres de PEG, e similares.

[0070] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos mistu- rados com os excipientes apropriados para a manufatura de suspen- sões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exem- plo, a carbóxi metil celulose sódica, a metil celulose, a hidróxi propil metil celulose, o alginato de sódio, a polivinil pirrolidona, a goma de- tragacanto e a goma de acácia; os agentes de dispersão ou umectan- tes podem ser um fosfatídeo natural, por exemplo, a lecitina, ou produ- tos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, o estearato de polioxi-etileno, ou produtos da condensação do óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exem- plo, o heptadecaetileno oxicetanol, ou produtos da condensação do óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como o monooleato polioxietileno sorbitol, ou os produtos da condensação do óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, o monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etila, ou n-propila, p-hidróxi benzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavori- zantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como a sacarose ou a sacarina.

[0071] As suspensões oleosas podem ser formuladas ao suspen- der o ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como a parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes tais como aque- les indicados acima, e os agentes flavorizantes, podem ser adiciona- dos para obter um preparado oral palatável. Essas composições po- dem ser preservadas pela adição de um anti-oxidante tal como o ácido ascórbico.

[0072] Os pós e os grânulos dispersíveis apropriados para a pre- paração de uma suspensão aquosa pela adição da água provêem o ingrediente ativo misturado com um agente de dispersão ou umectan- te, o agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou umectantes e os agentes de suspensão apropriados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicio- nais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, tam- bém podem estar presentes.

[0073] As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina ou misturas líquidas dos mesmos. Os agentes emulsificantes apropriados podem ser gomas naturais, por exemplo, goma de acácia ou goma de tragacanto, fosfa-

tídeos naturais, por exemplo, feijão soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exem- plo, o monooleato de sorbitano, e os produtos da condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, o monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agen- tes adoçantes e flavorizantes.

[0074] Os xaropes e os elixires podem ser formulados com agen- tes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou saca- rose. Tais formulações também podem conter um demulcente, um conservante e agentes flavorizantes e corantes. As soluções orais po- dem ser preparadas em combinação com, por exemplo, ciclodextrina, PEG e tensoativos.

[0075] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleagenosa injetável estéril. Essa suspen- são pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida ao usar os agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão apropri- ados que foram mencionados acima. O preparado injetável estéril também pode ser uma solução ou uma suspensão injetável estéril em um diluente ou um solvente parenteralmente aceitável atóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veículos e os solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, a solução do Ringer e uma solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são empregados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para esta finalidade, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como o ácido oléico podem ser usados na preparação dos compostos injetáveis.

[0076] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de supositórios para a administração retal do fármaco. Essas composições podem ser preparadas ao misturar o fármaco com um excipiente não irritante apropriado que é sólido a temperaturas normais, mas líquido à temperatura retal e, portanto, irão derreter no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem a man- teiga de cacau e polietileno glicóis. Além disso, os compostos podem ser administrados através da aplicação ocular por meio de soluções ou pomadas. Além disso, a aplicação transdermal dos presentes compos- tos pode ser realizada por meio de emplastros iontoforéticos, e simila- res. Para o uso tópico, são empregados cremes, pomadas, geléias, soluções ou suspensões, etc., que contêm os compostos da presente invenção. Tal como usado no presente documento, a aplicação tópica também deve incluir o uso colutórios bucais e líquidos para gargarejo.

[0077] Os compostos da presente invenção também podem ser acoplados a um veículo, ou seja, um polímero apropriado como veícu- lo de fármaco alvo. Tais polímeros podem incluir a polivinil pirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidróxi-propil-metacrilamida-fenol, poli- hidróxi etil-aspartamida-fenol, ou óxido de polietileno-polilisina substitu- ídos por resíduos de palmitoila. Além disso, os compostos da invenção podem ser acoplados a um veículo que é uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na realização da liberação controlada de um fár- maco, por exemplo, o ácido poliláctico, o ácido poliglicólico, copolime- ros de ácidos poliláctico e poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido poli-hidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis. Os polímeros e as matrizes de polímeros semipermeáveis podem ser formados como artigos moldados, tais como válvulas, stents, tubos, próteses, e similares. Em uma modalidade da invenção, o composto da invenção é acoplado a um polímero ou a uma matriz de polímero semipermeável que é formada como um stent ou um disposi- tivo de stent-enxerto.

[0078] As composições farmacêuticas da presente invenção po-

dem ser formuladas com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

Um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados do gru- po que consiste em corticosteroides, esteroides, imunossupressores, agonistas de imunoglobulina G, inibidores de dipeptidil peptidase |V, antagonistas do receptor de antígeno-3 da função de linfócito, ligantes de Interleucina-2, inibidores de beta ligante de Interleucina-1, inibido- res de subunidade alfa do receptor de IL-2, estimuladores de genes de HGF, antagonistas de IL-6, antagonistas de IL-5, estimuladores de alfa 1 antitripsina, antagonistas de receptores de canabinoide, inibidores de histona deacetilase, inibidores de proteína cinase AKT, inibidores de CD?20, inibidores de tirosina cinase Abl, inibidores de tirosina cinase JAK, inibidores de alfa ligante de TNF, moduladores de hemoglobina, antagonistas de TNF, inibidores de proteasoma, moduladores de CD3, inibidores da família de Hsp 70, agonistas de imunoglobulina, antago- nistas de CD30, antagonistas de tubulina, agonistas de receptor-1 de esfingosina-1-fosfato, inibidores de ligante do fator de crescimento de tecido conexivo, inibidores de caspase, ligantes de hormônios adre- nocorticotróficos, inibidores de tirosina cinase Btk, inibidores de sub- componente de Complemento C1s, agonistas do receptor de eritropoi- etina, inibidores de ligante de estimulador de B-linfócito, inibidores de cinase-2 dependentes de ciclina, estimuladores de ligante 1 de P- seletina glicoproteína, inibidores de mTOR, inibidores do fator 2 de alongamento, inibidores de molécula de aderência de células, agonis- tas do fator XIII, inibidores de calcineurina, agonistas de imunoglobuli- na G1, inibidores de desidrogenase de monofosfato de inosina, inibido- res de subcomponente do Complemento C1s, moduladores de timidina cinase, moduladores de T-linfócito de proteína-4 citotóxicos, antago- nistas do receptor de angiotensina Il, moduladores do receptor de an- giotensina Il, antagonistas do receptor 12A da superfamília de TNF, antagonistas de CD52, inibidores de adenosina deaminase, inibidores de antígeno CD6 de diferenciação de células T, ligantes de FGF-7, ini- bidores de di-hidro-orotato desidrogenase, inibidores de tirosina cinase Syk, antagonistas de receptor de interferon do tipo |, inibidores de |i- gante de alfa interferon, inibidores do fator inibidor da migração de macrófagos, antagonistas de Integrina alfa-V/beta-6, estimuladores de cisteína protease, inibidores de cinase p38 MAP, inibidores de gene TP53, inibidores de toxina | do tipo Shiga, estimuladores de Fucosil- transferase 6, ligantes de Interleucin 22, inibidores de genes IRS1, es- timuladores de proteína cinase C, inibidores de proteína alfa cinase C, antagonistas de CD74, antagonistas de receptor IIB de Fc de gama imunoglobulina, inibidores de antígeno CD7 de células T, antagonistas de CD95, estimuladores de N-acetil manosamina cinase, ligantes de Cardiotrofina-1, inibidores de elastase de leucócito, antagonistas de receptor do ligante de CD40, moduladores do ligante de CDA40, anta- gonistas de IL-17, antagonistas de TLR-2, inibidores de lectina serina protease-2 de ligação de manano (MASP-2), inibidores do fator B, ini- bidores do fator D, moduladores de C3aR, moduladores de C5aR?2, antagonistas do receptor de células T, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, inibidores de TIGIT, inibidores de TIM-3, inibidores de LAG- 3, inibidores de VISTA, agonistas de STING, inibidores de IDO, modu- ladores do receptor de adenosina, inibidores de CD39, inibidores de CD73, antagonistas de receptores de quimocina, especialmente CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR7, CCR1I, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR7, CCR9, CX3CR1 e CXCRG6, e as suas combinações.

[0079] Em algumas modalidades, um ou mais agentes terapêuti- cos adicional é selecionado do grupo que consiste em obinutuzumab, rituximab, ocrelizumab, ciclofosfamida, prednisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, acetato de cortisona, pivalato de tixocortol, prednisolona, metil prednisolona, triancinolona acetonida, álcool de triamcinolone, mometasona, amcinonide, budesonide, desonide, fluo- cinonide, fluocinolona acetonida, halcinonide, betametasona, fosfato de betametasona sódico, dexametasona, fosfato de dexametasona sódico, fluocortolona, hidrocortisona-17-valerato, halometasona, dipro- pionato de alclometasona, beclometasona, valerato de betametasona, dipropionato de betametasona, prednicarbato, clobetasona-17-butirato, clobetasol-17-propionato, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, acetato do fluprednideno, hidrocortisona-17-butirato, hi- drocortisona-17-aceponato, hidrocortisona-17-buteprato, ciclesonide e prednicarbato, GB-0998, imuglo, begelomab, alefacept, aldesleucin, gevokizumab, daclizumab, basiliximab, inolimomab, perplasmídio de beperminogênio, sirukumab, tocilizumab, clazakizumab, mepolizumab, fingolimod, panobinostat, triciribine, nilotinib, imatinib, tofacitinib, mo- melotinib, peficitinib, itacitinib, infliimab, PEG-bHb-CO, etanercept, ixazomib, bortezomib, muromonab, otelixizumab, gusperimus, brentu- ximab vedotin, Ponesimod, KRP-203, FG-3019, emricasan, corticotro- pin, ibrutinib, cinrize, conestat, metóxi polietileno glicol-epoetina beta, belimumab, blisibimod, atacicept, selicíclib, neihulizumab, everolimus, sirolimus, denileucin diftitox, LMB-2, natalizumab, catridecacog, ciclos- porina, tacrolimus, voclosporina, voclosporina, canakinumab, micofe- nolate, mizoribine, CC-1145, TK-DLI, abatacept, belatacept, olmesar- tan medoxomila, sparsentan, TXA127, BIIB-023, alemtuzumab, pen- tostatina, itolizumab, palifermin, leflunomide, PRO-140, cenicriviroc, fostamatinib, anifrolumab, sifalimumab, BAX-069, BG-00011, losmapi- mod, QPI-1002, ShigamAbs, TZ-101, F-652, reparixin, ladarixin, PTX- 9908, aganirsen, AF-703, sotrastaurina, sotrastaurina, milatuzumab, SM-101, T-Guard, APG-101, DEX-M74, cardiotrofina-1, tiprelestat, ASKP-1240, BMS-986004, HF-116, KD-025, OPN-305, TOL-101, defi- brotide, pomalidomide, Timoglobulina, laquinimod, remestemcel-L, imunoglobulina de antitimócito equino, Stempeucel, LIV-Gama, Octa-

gam 10%, t2c-001, 99mTc-sestamibi, Clairig, Prosorba, pomalidomide, laquinimod, teplizumab, FCRx, solnatide, foralumab, ATIR-101, BPX- 501, ACP-01, ALLO-ASC-DFU, irbesartan + propagermânio, ApoCell, canabidiol, RG1I-2001, saratin, conjugado de anticorpo bivalente anti- CD3-toxina de difteria, NOX-100, LT-1951, OMS721, ALN-CC5, ACH- 4471, AMY-101, gel de Acthar, e células T CD4+CD25+ reguladoras, MEDI17814, P32, P59, pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, ave- lumab, durvalumab, CCX354, CCX721, CCX9588, CCX140, CCOX872, CCX598, CCX6239, CCX587, CCX624, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCOX765, CCX758, COX771, CCX662, CCX650, e as suas combinações. Outras discussões sobre a terapia de combinação são incluídas na seção "Métodos de Uso" deste pedido de patente. C. Métodos de Uso

[0080] Os compostos da invenção podem ser usados como ago- nistas, (de preferência) antagonistas, agonistas parciais, agonistas in- versos, de receptores de C5a em uma variedade de contextos, in vitro e in vivo. Em uma modalidade, os compostos da invenção consistem no antagonista de C5aR que pode ser usado para inibir a ligação do ligante do receptor de C5a (por exemplo, C5a) ao receptor de C5a in vitro ou in vivo. De modo geral, tais métodos compreendem a etapa de colocação de um receptor de C5a em contato com uma quantidade suficiente de um ou mais moduladores do receptor de C5a tal como provido no presente documento, na presença do ligante do receptor de C5a em uma solução aquosa e sob condições então apropriadas para a ligação do ligante ao receptor de C5a. O receptor de C5a pode estar presente em uma suspensão (por exemplo, em uma membrana isola- da ou em um preparado de célula), em uma célula cultivada ou isola- da, ou em um tecido ou em um órgão.

[0081] De preferência, a quantidade de modulador do receptor de C5a contatado com o receptor deve ser suficiente para inibir a ligação de C5a ao receptor de C5a in vitro tal como medido, por exemplo, ao usar um ensaio de ligação de radioligante, um ensaio de mobilização de cálcio, ou um ensaio de quimiotaxia tal como descrito no presente documento.

[0082] Em uma modalidade da invenção, os moduladores de C5a da invenção são usados para modular, de preferência inibir, a ativida- de de transdução de sinal de um receptor de C5a, por exemplo, medi- ante a colocação de ou mais compostos da invenção em contato com um receptor de C5a (in vitro ou in vivo) sob condições apropriadas pa- ra a ligação do(s) modulador(es) ao receptor. O receptor pode estar presente em uma solução ou uma suspensão, em um preparado de célula cultivado ou isolado, ou dentro de um paciente. Qualquer modu- lação da atividade de transdução de sinal pode ser avaliada mediante a detecção de um efeito na mobilização de cálcio dos íons de cálcio ou mediante a detecção de um efeito na quimiotaxia celular mediada por receptor de C5a. De modo geral, uma quantidade eficaz de modulado- res de C5a é uma quantidade suficiente para modular a atividade de transdução de sinal do receptor de C5a in vitro dentro de um ensaio de mobilização de cálcio ou uma quimiotaxia celular mediada por receptor de C5a dentro de um ensaio de migração.

[0083] Quando os compostos da invenção são usados para inibir a quimiotaxia celular mediada por receptor de C5a, de preferência a quimiotaxia de leucócitos (por exemplo, neutrófilos), em um ensaio de quimiotaxia in vitro, tals métodos compreendem a colocação dos gló- bulos brancos do sangue (em particular os glóbulos brancos do san- gue de um primata, especialmente os glóbulos brancos de sangue humano) em contato com um ou mais compostos da invenção. De pre- ferência, a concentração é suficiente para inibir quimiotaxia dos glóbu- los brancos do sangue em um ensaio de quimiotaxia in vitro, de modo que os níveis de quimiotaxia observados em um ensaio de controle sejam significativamente mais elevados, tal como descrito acima, do que os níveis observados em um ensaio ao qual um composto da in- venção foi adicionado.

[0084] Em uma outra modalidade, os compostos da presente in- venção também podem ser usados no tratamento de pacientes que sofrem de condições que são responsivas à modulação do receptor de C5a. Tal como usado no presente documento, o termo "para tratar" ou "tratamento" engloba o tratamento de modificação da doença e o tra- tamento sintomático, qualquer um dos quais pode ser profilático (isto é, antes do início dos sintomas, a fim de impedir, retardar ou reduzir a gravidade dos sintomas) ou terapêutico (isto é, após o início dos sin- tomas, a fim de reduzir a gravidade e/ou a duração dos sintomas). Tal como usado no presente documento, uma condição é considerada como "responsiva à modulação do receptor de C5a" se a modulação da atividade do receptor de C5a resultar na redução da atividade ina- dequada de um receptor de C5a. Tal como usado no presente docu- mento, o termo "pacientes" inclui primatas (especialmente os seres humanos), animais de companhia domesticados (tais como cães, ga- tos, cavalos, e similares) e animais de criação (tais como bois, porcos, carneiros, e similares), com dosagens tal como descritos no presente documento. Condições que podem ser tratadas pela modulação de C5a:

[0085] Distúrbios autoimunes -- por exemplo, a artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Guillain-Barre, pancreatite, nefrite de lúpus, glomerulonefrite de lúpus, psoríase, doença de Crohn, vasculite, síndrome de intestino irritável, dermatomiosite, esclerose múltipla, asma bronquial, doença de depósito denso, pemfigus, pemfi- goide, escleroderma, miastenia gravis, estados hemolíticos e tromboci- topênicos autoimunes, síndrome de Goodpasture (e a glomerulonefrite e hemorragia pulmonar associadas), C3-glomerulopatia, C3-glome-

rulonefrite, glomerulonefrite membranoproliferativa, doença de Kawa- saki, nefropatia de IGs, imunovasculite, rejeição a enxerto de tecido, doença de enxerto versus hospedeiro, rejeição hiperaguda a órgãos transplantados; e similares.

[0086] Distúrbios inflamatórios e condições relacionadas -- por exemplo, neutropenia, sepse, choque séptico, mal de Alzheimer, es- clerose múltipla, neutrofilia, avc, doença inflamatória do intestino (IBD), inflamação associada com queimaduras graves, ferimentos no pulmão, e ferimentos de isquemia-reperfusão, osteodistrofia, bem como a sín- drome de aflição respiratória (de adulto) aguda (ARDS), distúrbio obs- trutivo pulmonar crônico (COPD), síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), dermatite atópica, psoríase, urticária crônica e sín- drome de disfunção de múltiplos órgãos (MODS), síndrome urêmica hemolítica, síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS). Também são incluídas as sequelas patológicas associadas com diabetes mellitus dependente de insulina (incluindo a retinopatia diabética), a nefropatia de lúpus, a nefrite de Heyman, a nefrite membranosa e outras formas de glomerulonefrite, respostas à sensibilidade ao contato, e a inflama- ção resultante do contato do sangue com superfícies artificiais que po- dem causar a ativação de complemento, tal como ocorre, por exemplo, durante a circulação extracorpórea do sangue (por exemplo, durante a hemodiálise ou através de uma máquina do coração-pulmão, por exemplo, em associação com cirurgia vascular tal como o desvio de artéria da coronária ou a substituição de válvula do coração), ou em associação com o contato com as superfícies de um outro vaso ou re- cipiente artificial (por exemplo, dispositivos de assistência ventricular, máquinas de coração artificial, tubulação de transfusão, sacos de ar- mazenagem de sangue, plasmaferese, plaquetaferese, e similares). Também são incluídas as doenças relacionadas a ferimentos de is- quemia/reperfusão, tal como aqueles que resultam de transplantes,

incluindo o transplante de órgão sólido, e síndromes tais como feri- mento de reperfusão isquêmica, a colite isquêmica e a isquemia cardí- aca. Os compostos da presente invenção também podem ser úteis no tratamento da degeneração macular relacionada com a idade (Hage- man et al, P.N.A.S.102: 7227-7232, 2005).

[0087] Distúrbios Cardiovasculares e Cerebrovasculares -- por exemplo, infarto do miocárdio, trombose de coronária, oclusão vascu- lar, reoclusão vascular pós-cirurgia, aterosclerose, ferimento traumáti- co do sistema nervoso central, e doença cardíaca isquêmica. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de um composto da invenção po- de ser administrada a um paciente com o risco de infarto do miocárdio ou de trombose (isto é, um paciente que tenha um ou mais fatores de risco reconhecidos para o infarto do miocárdio ou a trombose, tais co- mo, mas sem ficar a eles limitados, histórico de obesidade, tabagismo, pressão arterial elevada, hipercolesterolemia, histórico de infarto do miocárdio ou de trombose prévio ou genético) a fim de reduzir o risco de infarto do miocárdio ou de trombose.

[0088] Doenças ou Distúrbios Oncológicos -- por exemplo, mela- noma, cancer do pulmão, linfoma, sarcoma, carcinoma, fibrosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogênico, angiosarcoma, linfangiosarcoma, sinovioma, mesotelioma, meningioma, leucemia, lin- foma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de célula esca- mosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogênico, carcinoma de célula renal, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula transicional, cori- ocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilm, ade- noma pleomórfico, papiloma de célula do fígado, adenoma tubular re- nal, cistadenoma, papiloma, adenoma, leiomioma, rabdomioma, he- mangioma, linfangioma, osteoma, condroma, lipoma e fibroma.

[0089] Doenças de Vasculite -- as doenças vasculíticas são carac-

terizadas pela inflamação dos vasos. A inflitração de leucócitos con- duz à destruição das paredes do vaso, e acredita-se que a via do complemento desempenha um papel preponderante no início da mi- gração de leucócitos, assim como os danos resultantes manifestados no sítio da inflamação (Vasculitis, segunda edição, editado por Ball and Bridges, Oxford University Press, páginas 47-53, 2008). Os com- postos providos na presente invenção podem ser usados no tratamen- to da vasculite leucoclástica, da vasculite associada a anticorpos cito- plásmicos anti-neutrófilos (ANCA), a imuno vasculite, a granulomatose de Wegener, a poliangite microscópica, a síndrome de Churg-Strauss, a púrpura de Henoch-Schonlein, a poliaterite nodosa, a glomerulonefri- te rapidamente progressiva (RPGN), a crioglobulinaemia, a artrite de células gigantes (GCA), a doença de Behcet e a arterite de Takayasu (TAK).

[0090] Infecção por HIV e AIDS -- os moduladores do receptor de C5a providos no presente documento podem ser usados para inibir a infecção por HIV, retardar a progressão da AIDS ou diminuir a gravi- dade dos sintomas ou da infecção por HIV e AIDS.

[0091] Distúrbios Neurodegenerativos e Doenças Relacionadas -- dentro de outros aspectos, os antagonistas de C5a providos no pre- sente documento podem ser usados no tratamento do mal de Alzhei- mer, da esclerose múltipla, e o declínio da função cognitiva associado com a cirurgia de desvio cardiopulmonar e os procedimentos relacio- nados.

[0092] Em uma modalidade da invenção, os compostos da inven- ção podem ser usados para o tratamento das doenças selecionadas do grupo que consiste em sepsis (e os distúrbios associados), COPD, artrite reumatoide, nefrite de lúpus e esclerose múltipla.

[0093] Os métodos de tratamento providos no presente documento incluem, de modo geral, a administração a um paciente de uma quan-

tidade eficaz de um ou mais compostos providos no presente docu- mento. Os pacientes apropriados incluem aos pacientes que sofrem de ou são suscetíveis (isto é, tratamento profilático) a um distúrbio ou uma doença identificados no presente documento. Os pacientes típi- cos para o tratamento tal como descrito no presente documento inclu- em mamíferos, em particular os primatas, e especialmente os seres humanos. Outros pacientes apropriados incluem animais de compa- nhia domesticados tais como o cão, o gato, o cavalo, e similares, ou um animal de criação tal como bois, porcos, carneiros, e similares.

[0094] De modo geral, os métodos de tratamento providos no pre- sente documento compreendem a administração a um paciente de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos providos no presen- te documento. Em uma modalidade preferida, o(s) composto(s) da in- venção é(são) administrado(s) de preferência a um paciente (por exemplo, um ser humano) oral ou topicamente. A quantidade eficaz pode ser uma quantidade suficiente para modular a atividade do re- ceptor de C5a e/ou uma quantidade suficiente para reduzir ou aliviar os sintomas apresentados pelo paciente. De preferência, a quantidade administrada é suficiente para obter uma concentração do composto (ou seu metabólito ativo, se o composto for um pró-fármaco) no plas- ma alta o bastante para inibir de maneira detectável a quimiotaxia de glóbulos brancos do sangue (por exemplo, neutrófilos) in vitro. Os re- gimes de tratamento podem variar dependendo do composto usado e da condição particular a ser tratada; para o tratamento da maioria dos distúrbios, uma frequência de administração de 4 vezes ao dia ou me- nos é a preferida. De modo geral, um regime de dosagem de 2 vezes ao dia é o mais preferido, em que a dosagem uma vez ao dia é parti- cularmente preferida. Deve ser compreendido, no entanto, que o nível de dose e o regime de tratamento para qualquer paciente particular vai depender de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do com-

posto específico empregado, a idade, o peso corpóreo, a saúde em geral, o sexo, a dieta, a duração da administração, a rota de adminis- tração, a taxa de excreção, a combinação de fármacos (isto é, outros fármacos são administrados ao paciente) e a gravidade da doença particular que é submetida à terapia, bem como o julgamento do prati- cante médico que prescreve. De modo geral, o uso da dose mínimo suficiente para prover a terapia eficaz é preferido. Os pacientes podem geralmente ser monitorados quanto à eficácia terapêutica ao usar cri- térios médicos ou veterinários apropriados para a condição que está sendo tratada ou prevenida.

[0095] Os níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,1 mg a cer- ca de 140 mg por quilograma do peso do corpo por dia são úteis no tratamento ou na prevenção das condição que envolvem a atividade patogênica de C5a (cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente hu- mano por dia). A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combi- nada com os materiais do veículo para produzir uma única forma de dosagem irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo par- ticular de administração. As formas da unidade de dosagem irão con- ter geralmente entre cerca de 1 mg e cerca de 500 mg de um ingredi- ente ativo. Para os compostos administrados oral, transdermal, intra- venosa ou subcutaneamente, é preferível que uma quantidade sufici- ente do composto seja administrada para obter uma concentração do soro de 5 ng (nanogramas)/ml-10 ug (microgramas)/ml de soro, com mais preferência composto suficiente para obter uma concentração de soro de 20 ng-1 ug/ml de soro deve ser administrado, e com mais pre- ferência composto suficiente para obter uma concentração de soro de 50 ng/ml a 200 ng/ml de soro deve ser administrado. Para a injeção direta no sinovium (para o tratamento da artrite) compostos suficientes devem ser administrados para obter uma concentração local de cerca de 1 micromolar.

[0096] A frequência da dosagem também pode variar dependendo do composto usado e da doença particular tratada. No entanto, para o tratamento da maioria dos distúrbios, um regime de dosagem de 4 ve- zes ao dia, três vezes ao dia, ou menos é preferido, em que um regime de dosagem de uma vez ao dia ou 2 vezes ao dia é particularmente preferido. No entanto, deve ser compreendido que o nível de dose es- pecífico para qualquer paciente particular vai depender de uma varie- dade de fatores incluindo a atividade do composto específico empre- gado, a idade, o peso do corpo, a saúde em geral, o sexo, a dieta, a duração da administração, a rota de administração, e a taxa de excre- ção, a combinação de fármacos (isto é, outros fármacos que são ad- ministrados ao paciente), a gravidade da doença particular que é sub- metida à terapia, e outros fatores, incluindo o julgamento do praticante médico que prescreve.

Terapia de Combinação

[0097] Os compostos atualmente divulgados podem ser usados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais que são usados no tratamento, na prevenção, na supressão ou na melhora das doenças ou das condições para as quais os compostos e as com- posições da presente invenção são úteis. Um ou mais de tais agentes terapêuticos adicionais podem ser administrados, por uma rota e em uma quantidade usada geralmente para tal, concomitante ou sequen- cialmente com um composto ou uma composição da presente inven- ção. Quando um composto ou uma composição da presente invenção são usados concomitantemente com um ou mais outros fármacos, uma composição farmacêutica que contém tais outros fármacos além do composto ou da composição da presente invenção é preferida. Por conseguinte, as composições farmacêuticas da presente invenção in- cluem aquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos ou agentes terapêuticos, além de um composto ou uma compo-

sição da presente invenção.

[0098] Os exemplos de um ou mais agentes terapêuticos adicio- nais incluem os corticosteroides, esteroides, imunossupressores, ago- nistas de imunoglobulina G, inibidores de dipeptidil peptidase IV, anta- gonistas do receptor da função de antígeno-3 de linfócito, ligantes de Interleucina-2, inibidores de beta ligante de Interleucina-1, inibidores de subunidade alfa do receptor de IL-2, estimuladores de genes de HGF, antagonistas de IL-6, antagonistas de IL-5, estimuladores de alfa 1 antitripsina, antagonistas de receptores de canabinoide, inibidores de histona deacetilase, inibidores de proteína cinase AKT, inibidores de CD?20, inibidores de tirosina cinase Abl, inibidores de tirosina cinase JAK, inibidores de alfa ligante de TNF, moduladores de hemoglobina, antagonistas de TNF, inibidores de proteasoma, moduladores de CD3, inibidores da família de Hsp 70, agonistas de imunoglobulina, antago- nistas de CD30, antagonistas de tubulina, agonistas de receptor-1 de esfingosina-1-fosfato, inibidores de ligante do fator de crescimento de tecido conexivo, inibidores de caspase, ligantes de hormônios adre- nocorticotróficos, inibidores de tirosina cinase Btk, inibidores de sub- componente de Complemento C1s, agonistas do receptor de eritropoi- etina, inibidores de ligante de estimulador de B-linfócito, inibidores de cinase-2 dependentes de ciclina, estimuladores de ligante 1 de P-sele- tina glicoproteína, inibidores de mMTOR, inibidores do fator 2 de alon- gamenton, inibidores de molécula de aderência de células, agonistas do fator XIII, inibidores de calcineurina, agonistas de imunoglobulina G1, inibidores de dehidrogenase de monofosfato de inosina, inibidores de subcomponente do Complemento C1s, moduladores de timidina cinase, moduladores de T-linfócito de proteína-4 citotóxicos, antago- nistas do receptor de angiotensina Il, moduladores do receptor de an- giotensin Il, antagonistas do receptor 12A da superfamília de TNF, an- tagonistas de CD52, inibidores de adenosina deaminase, inibidores de antígeno CD6 de diferenciação de células T, ligantes de FGF-7, inibi- dores de di-hidro-orotato desidrogenase, inibidores de tirosina cinase Syk, antagonistas de receptor de interferon do tipo |, inibidores de |i- gante de alfa interferon, inibidores do fator inibidor da migração de macrófagos, antagonistas de Integrina alfa-V/beta-6, estimuladores de cisteína protease, inibidores de cinase p38 MAP, inibidores de gene TP53, inibidores de toxina | do tipo Shiga, estimuladores de Fucosil- transferase 6, ligantes de Interleucin 22, inibidores de genes IRS1, es- timuladores de proteína cinase C, inibidores de proteína alfa cinase C, antagonistas de CD74, antagonistas de receptor IIB de Fc de gama imunoglobulina, inibidores de antígeno CD7 de células T, antagonistas de CD95, estimuladores de N-acetil manosamina cinase, ligantes de Cardiotrofina-1, inibidores de elastase de leucócito, antagonistas de receptor do ligante de CD40, moduladores do ligante de CDA40, anta- gonistas de IL-17, antagonistas de TLR-2, inibidores de lectina serina protease-2 de ligação de manano (MASP-2), inibidores do fator B, ini- bidores do fator D, moduladores de C3aR, moduladores de C5aR?2, antagonistas do receptor de células T, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, inibidores de TIGIT, inibidores de TIM-3, inibidores de LAG-3, ini- bidores de VISTA, agonistas de STING, inibidores de IDO, moduladores do receptor de adenosina, inibidores de CD39, inibidores de CD73, antagonistas de receptores de quimocina, especialmente CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR7, CCR1, CCR2, CCR3, CCRA, CCR5, CCR7, CCR7, CCR9, CX3CR1 e CXCRG6, e as suas combina- ções.

[0099] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional usado nos métodos terapêuticos no presente documento, é seleciona- do do grupo que consiste em obinutuzumab, rituximab, ocrelizumab, ciclofosfamida, prednisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, acetato de cortisona, pivalato de tixocortol, prednisolona, metil pred-

nisolona, triancinolona acetonida, álcool de triamcinolone, mometaso- na, amcinonide, budesonide, desonide, fluocinonide, fluocinolona ace- tonida, halcinonide, betametasona, fosfato de betametasona sódico, dexametasona, fosfato de dexametasona sódico, fluocortolona, hidro- cortisona-17-valerato, halometasona, dipropionato de alclometasona, beclometasona, valerato de betametasona, dipropionato de betameta- sona, prednicarbato, clobetasona-17-butirato, clobetasol-17-propio- nato, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, acetato do fluprednideno, hidrocortisona-17-butirato, hidrocortisona-17-aceponato, hidrocortisona-17-buteprato, ciclesonide e prednicarbato, GB-0998, imuglo, begelomab, alefacept, aldesleucin, gevokizumab, daclizumab, basiliximab, inolimomab, perplasmídio de beperminogênio, sirukumab, tocilizumab, clazakizumab, mepolizumab, fingolimod, panobinostat, triciribine, nilotinib, imatinib, tofacitinib, momelotinib, peficitinib, itaciti- nib, inflixóimab, PEG-bHb-CO, etanercept, ixazomib, bortezomib, mu- romonab, otelixizumab, gusperimus, brentuximab vedotin, Ponesimod, KRP-203, FG-3019, emricasan, corticotropin, ibrutinib, cinrize, cones- tat, metóxi polietileno glicol-epoetina beta, belimumab, blisibimod, ata- cicept, seliciclib, neihulizumab, everolimus, sirolimus, denileucin dif- titox, LMB-2, natalizumab, catridecacog, ciclosporina, tacrolimus, vo- closporina, voclosporina, canakinumab, micofenolate, mizoribine, CC- 1145, TK-DLI, abatacept, belatacept, olmesartan medoxomila, spar- sentan, TXA127, BIIB-023, alemtuzumab, pentostatina, itolizumab, pa- lifermin, leflunomide, PRO-140, cenicriviroc, fostamatinib, anifrolumab, sifalimumab, BAX-069, BG-00011, losmapimod, QPI-1002, ShigamAbs, TZ-101, F-652, reparixin, ladarixin, PTX-9908, aganirsen, AF-703, so- trastaurina, sotrastaurina, milatuzumab, SM-101, T-Guard, APG-101, DEX-M74, cardiotrofina-1, tiprelestat, ASKP-1240, BMS-986004, HF- 116, KD-025, OPN-305, TOL-101, defibrotide, pomalidomide, Timoglo- bulina, laquinimod, remestemcel-L, imunoglobulina de antitimócito equino, Stempeucel, LIV-Gama, Octagam 10%, t2c-001, 99mTc-sesta- mibi, Clairig, Prosorba, pomalidomide, laquinimod, teplizumab, FORx, solnatide, foralumab, ATIR-101, BPX-501, ACP-01, ALLO-ASC-DFU, irbesartan + propagermânio, ApoCell, canabidiol, RG1-2001, saratin, conjugado de anticorpo bivalente anti-CD3-toxina de difteria, NOX-100, LT-1951, OMS721, ALN-CC5, ACH-4471, AMY-101, gel de Acthar, e células T CD4+CD25+ reguladoras, MEDI7814, P32, P59, pembroli- zumab, nivolumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, CCX354, CCX721, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX587, CCX624, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX758, CCOX771, CCX662, CCX650, e as suas combinações.

[0100] A doença ou o distúrbio que está sendo tratado irá determi- nar qual agente terapêutico adicional ou agentes terapêuticos adicio- nais são administrados mais apropriadamente em combinação com os compostos da presente invenção — tal determinação pode ser feita por um elemento versado no estado da técnica.

[0101] A razão de peso entre o composto da presente invenção e o segundo ingrediente ativo pode ser variada e vai depender da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada um será usada. Desse modo, por exemplo, quando um composto da pre- sente invenção é combinado com um NSAID a razão de peso entre o composto da presente invenção e o NSAID irá variar geralmente de cerca de 1.000:1 a cerca de 1:1.000, de preferência de cerca de 200:1 a cerca de 1:200. As combinações de um composto da presente in- venção e de outros ingredientes ativos também vai ficar geralmente dentro da faixa acima mencionada, mas, em cada caso, uma dose efi- caz de cada ingrediente ativo deve ser usada. Aplicações Não Farmacêuticas

[0102] Em um outro aspecto da invenção, os compostos da inven- ção podem ser usados em uma variedade de aplicações in vitro e in vivo não farmacêuticas.

Por exemplo, os compostos da invenção po- dem ser etiquetados e usados como sondas para a detecção e a loca- lização do receptor de C5a (preparados de células ou amostras de se- ções de tecido). Os compostos da invenção também podem ser usa- dos como controles positivos nos ensaios para a atividade do receptor de C5a, isto é, como padrões para determinar a capacidade de um agente candidato de se ligar ao receptor de C5a, ou como radiorastre- adores para a formação de imagem de tomografia de emissão de posi- trons (PET) ou para a tomografia computadorizada com emissão de fóton simples (SPECT). Tais métodos podem ser usados para caracte- rizar os receptores de C5a em indivíduos vivos.

Por exemplo, um mo- dulador do receptor de C5a pode ser etiquetado ao usar qualquer uma de uma variedade de técnicas bem conhecidas (por exemplo, radioeti- quetadas com um radionuclídeo tal como o trítio), e incubadas com uma amostra por um tempo de incubação apropriado (por exemplo, determinado ao ensaiar primeiramente um curso do tempo de ligação). Depois da incubação, o composto não ligado é removido (por exemplo, por meio de lavagem), e o composto ligado é detectado ao usar qual- quer método apropriado para a etiqueta empregada (por exemplo, au- toradiografia ou contagem por cintilação para compostos radioetique- tados; métodos espectroscópicos podem ser usados para detectar grupos luminescentes e grupos fluorescentes). Como um controle, uma amostra combinada que contém o composto etiquetado e uma quantidade maior (por exemplo, maior do que 10 vezes) de composto não etiquetado pode ser processada da mesma maneira.

Uma quanti- dade maior de etiqueta detectável restante na amostra de teste do que no controle indica a presença do receptor de C5a na amostra.

Os en- saios de detecção, incluindo a autoradiografia do receptor (mapea- mento de receptor) do receptor de C5a em células ou em amostras cultivadas de tecido podem ser executados tal como descrito por Ku-

har nas seções 8.1.1 a 8.1.9 de Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York.

[0103] Os compostos providos no presente documento também podem ser usados dentro de uma variedade de métodos bem conhe- cidos de separação de células. Por exemplo, os moduladores podem ser ligados à superfície interna de uma placa de cultura de tecido ou um outro suporte, para o uso como ligantes de afinidade para a imobi- lização e desse modo o isolamento dos receptores de C5a (por exem- plo, o isolamento de células que expressam o receptor) in vitro. Em uma aplicação preferida, um modulador ligado a um marcador fluores- cente, tal como a fluoresceína, é colocado em contato com as células, que são então analisadas (ou isoladas) pela classificação de célula ativada por fluorescência (FACS). |. Exemplos

[0104] Os exemplos a seguir são oferecidos para ilustrar, mas não limitar a invenção reivindicada.

[0105] Os reagentes e os solventes usados a seguir podem ser obtidos junto a fontes comerciais tais como a Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EUA). Os espectros de *H-NMR foram grava- dos em um espectrômetro NMR de 400 MHZ Varian Mercury. Os picos significativos são obtidos em relação a TMS e tabulados na ordem: multiplicidade (s, único; d, duplo; t, triplo; q, quarteto; m, múltiplo) e número de prótons. Os resultados da espectrometria de massa são relatados como a razão entre a massa e a carga, seguida pela abun- dância relativa de cada (on (entre parênteses). Nos exemplos, um úni- co valor de m/e é relatado para o íon de M+H (ou, tal como indicado, M-H) que contém os isótopos atômicos mais comuns. Os padrões de isótopos correspondem à fórmula prevista em todos os casos. A análi- se de espectrometria de massa de ionização de eletroaspersão (ESI) foi realizada em um espectrômetro de massa de eletroaspersão

Hewlett-Packard MSD ao usar HP1100 HPLC para a aplicação da amostra. O análito foi dissolvido normalmente em metanol a 0,1 mg/ml e 1 microlitro foi infusado com o solvente de aplicação no espectrôme- tro de massa, com uma varredura de 100 a 1.500 daltons. Todos os compostos puderam ser analisados no modo de ESI positivo, ao usar acetonitrilo/água com ácido fórmico a 1% como solvente de aplicação.

Os compostos indicados a seguir também puderam ser analisados no modo de ESI negativo, ao usar 2 mM de NH.OAc em acetonitrilo/água como sistema de aplicação.

[0106] As abreviaturas a seguir são usadas nos exemplos e por toda a descrição da invenção: EtoH: Etanol EtONa: * Etóxido de sódio THF: Tetra-hidrofurano TLC: Cromatografia de camada fina MeOH: Metanol

[0107] Os compostos dentro do escopo da presente invenção po- dem ser sintetizados tal como descrito a seguir, ao usar uma varieda- de de reações conhecidas do elemento versado na técnica. O elemen- to versado na técnica também irá reconhecer que métodos alternativos podem ser empregados para sintetizar os compostos alvo da presente invenção, e que as abordagens descritas dentro do corpo deste docu- mento não são exaustivas, mas conferem rotas amplamente aplicáveis e práticas aos compostos de interesse.

[0108] Determinadas moléculas reivindicadas nesta patente po- dem existir em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas, e todas tais variantes destes compostos são reivindicadas.

[0109] A descrição detalhada dos procedimentos experimentais usados para a síntese dos compostos chaves neste texto conduz às moléculas que são descritas pelos dados físicos que identificam as mesmas, bem como pelas ilustrações estruturais associadas com as mesmas.

[0110] Os elementos versados na técnica também irão reconhecer que, durante os procedimentos de trabalho padrão na química orgâni- ca, ácidos e bases são frequentemente usados. Os sais dos compos- tos paternos são algumas vezes produzidos, se eles possuírem a aci- dez ou a basicidade intrínseca necessária, durante os procedimentos experimentais descritos dentro desta patente. Exemplo 1 Síntese de 1-(4-(5-(2 4-bis(trifluorometil)benzil)-2-(2,6-dietilfenil)-6,6- dimetil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-2,5-difluorofenil)ureia o. Boc ” N—Boc N NH 1) HCl, NaNO, HaN Ho! NC 2) SnClz-2H;0 EtoH, refluxo nº LO Fone ND 3) NaOH 2) nitrito de terc-butila N 4) HCl, ERO CH2la, MeCN Etapa;a Etapa b

F o. Boc Roo o NH? N 1) PRCONCO, THF F 2) K20CO3, MeOH F F - A ——————> A o Pd(dppf)Cl, e CH2CI. - . nor cao UN am, EP e 2 Etapa; c F ÁS ( os FC O” geo ore Der, HCI, CHzClz N Rh NaBH(OAc) R Etapa;e NE o . ca NE o ” Jog, CIEHZCHZC "” Xu N Etapa; f N

F F Precaução: A formação de diazônio pode ser potencialmente perigosa, favor manusear com cuidado e usar equipamento protetor pessoal apropriado!

[0111] Etapa a: A um frasco de 250 ml carregado com 90 ml de ácido clorídrico concentrado sob agitação magnética, foi adicionada 2,6-dietil anilina (10,0 g, 67,0 mmol). A mistura resultante foi agitada por 30 minutos e resfriada com um banho de sal e gelo até que a tem- peratura interna atingisse -5ºC. Uma solução de nitrito de sódio (5,5 9, 80,0 mmol) em água (60 ml) foi adicionada lentamente à mistura acima enquanto a temperatura interna foi mantida abaixo de 5ºC.

[0112] Separadamente, cloreto de estanho (II) diidratado (31,6 9, 140,0 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 3 garga- los de 500 ml carregado com ácido clorídrico concentrado (60 ml) sob agitação mecânica. A solução resultante foi então esfriada com um banho de gelo.

[0113] A pasta fluida de diazônio foi filtrada então no frasco de 500 ml que contem a solução de cloreto de estanho resfriada com agitação vigorosa. Depois de 90 minutos, a mistura de reação foi transferida a um frasco Erlenmeyer de 500 ml e o frasco foi enxaguado com água (20 ml) e clorofórmio (8 ml). A mistura combinada foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A camada líquida inteira foi de- cantada para obter um sólido úmido. O material recuperado foi secado em vácuo por um dia e transferido então a um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 500 ml equipado com um agitador mecânico aéreo e agitado com éter (180 ml). A mistura resultante foi resfriada em um banho de gelo, e uma solução de NaOH (10 N, 30 ml) foi adicionada lentamente à mistura acima enquanto a temperatura interna foi manti- da abaixo de 12ºC. Após a adição, a mistura foi colocada em repouso por 2 horas em gelo. A camada de éter foi decantada em um frasco de 500 ml e uma corrente de gás cloreto de hidrogênio foi borbulhada na solução de éter sob agitação. O precipitado resultante foi coletado por meio de filtração para obter cloridrato de (2,6-dietilfenil)nhidrazina. MS: (ES) m/z calculado para CioH17N>2 [M + H]J* 165,1, obtido 165,1.

[0114] Etapa b: Piridina (4,0 ml, 49,5 mmol) foi adicionada a uma mistura de cloridrato de (2,6-dietilfenil)hidrazina (5,0 g, 24,9 mmol), 4- ciano-2,2-dimetil-3-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (5,0 g, 21,0 mmol) e EtOH (60 ml) em um frasco de fundo redondo de 250 ml sob agitação magnética. A mistura resultante foi agitada a 70ºC por 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com uma solução de ácido cítrico aquosa, uma solução de NaHCO; aquosa saturada, salmoura, e secada sobre MgSO2. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado de ciclo-hexano para obter 3-amino-2-(2,6-dietilfenil)-6,6- dimetil-2,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-carboxilato de terc-butila. MS: (ES) m/z calculado para C22H33N4O>2 [M + H]* 385,2, obtido 385,2. Precaução: A formação do diazônio pode ser potencialmente perigosa, favor manusear com cuidado e usar equipamento protetor pessoal apropriado!

[0115] Nitrito de terc-butila (0,5 ml, 3,8 mmol) foi adicionado len- tamente à temperatura ambiente a uma mistura de 3-amino-2-(2,6- dietilfenil)-6,6-dimetil-2,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-carboxilato de terc-butila (1 g, 2,6 mmol), diiodometano (1,5 ml, 18,6 mmol) e MEeCN (15 ml) em um frasco de fundo redondo de 100 ml sob agitação magnética. A mistura resultante foi agitada a 45ºC por 3 horas antes de ser diluída com tolueno, lavada com uma solução saturada de NHaCI/NHaOH (3:1), salmoura, e secada sobre MgSO. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (2 a 25% de EtOAc em hexano) para obter 2-(2,6-dietilfenil)-3-iodo-6,6-dimetil-2,6-di-hidropirrolo [3,4-c]pirazol-5(4H)-carboxilato de terc-butila. MS: (ES) m/z calculado para C22H31IN302 [M + H]* 496,1, obtido 496,2.

[0116] Etapa c: Uma mistura de 4-bromo-2,5-difluoro anilina (1,5 g, 7,2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,2 9, 8,7 mmol), KOAc (1,8 g, 18,3 mmol) e complexo de Pd(dppf)Cl2 com diclorometano (580,0 mg, 0,7 mmol) em dioxano (12 ml) foi agitada a 95ºC por 2 horas sob nitrogênio. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente e filtrada sobre Celite. O material filtrado foi co- letado, concentrado sob pressão reduzida, e purificado por meio de cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (0 a 50% de EtOAc em hexano) para obter 2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)anilina. MS: (ES) m/z calculado para C1i2H17BF2NO> [M + HJ* 256,1, obtido 256,2.

[0117] A uma suspensão de 2-(2,6-dietilfenil)-3-iodo-6,6-dimetil- 2,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-carboxilato de terc-butila (0,7 9, 1,4 mmol), 2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ani- lina (0,7 9, 2,7 mmol), K2CO;3 (1,3 g, 7,2 mmol) em dioxano (10 ml) e a água (2 ml), foi adicionado o complexo de Pd(dppf)Cl2 com diclorome- tano (300,0 mg, 0,37 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada (N2) por 2 minutos e foi agitada sob N2? a 100ºC por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAçc, filtrada através de Celite, lavada com salmoura, secada sobre MgSO:, e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (2 a 10% de EtOAc em hexano) para obter —3-(4-amino-2,5-difluorofenil)-2-(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-2,6-di- hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-carboxilato de terc-butila. MS: (ES) m/z calculado para CagH3asF2N4O2 [M + H]+ 497,3, obtido 497,5.

[0118] Etapa d: Uma mistura de 3-(4-amino-2,5-difluorofenil)-2- (2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-2,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)- carboxilato de terc-butila (0,5 g, 1,0 mmol) e isocianato de benzoila (0,5 g, 3,4 mmol) em THF (10 ml) foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter 3-(4-(3-benzoilureido)-2,5-difluorofenil)-2-(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil- 2,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-carboxilato de terc-butila.

[0119] Uma mistura de 3-(4-(3-benzoilureido)-2,5-difluorofenil)-2-

(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-2,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-carbo- xilato de terc-butila (-1,0, de cima) e K2CO;3 (1,3 g, 7,2 mmol) em MeOH (15 ml) foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente, e em seguida por 20 minutos a 50ºC. A mistura foi extraída com EtOAc. À camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO, concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia rápida em co- luna de gel de sílica (EtOAc a 10 a 50% em hexano) para obter 2-(2,6- dietilfenil)-3-(2,5-difluoro-4-ureidofenil)-6,6-dimetil-2,6-di-hidropirrolo [3,4-c]pirazol-5(4H)-carboxilato de terc-butila. MS: (ES) m/z calculado para Co9H36sF2N5O;3 [M + H]J* 540,3, obtido 540,3.

[0120] Etapa e: O 2-(2,6-dietilfenil)-3-iodo-6,6-dimetil-2,6-di-hidro- pirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-carboxilato de terc-butila acima foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e carregado com HCI em dioxano (4 N, 5 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Com a conclusão, o solvente foi evaporado em vácuo para obter clori- drato de 1-(4-(2-(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4- c]pirazol-3-il)-2,5-difluorofenil)ureia. MS: (ES) m/z calculado para C2aH28 F2N5O [M + H]* 440,2, obtido 440,3.

[0121] Etapa f: N,N-di-isopropil etil amina (0,2 ml, 1,2 mmol) foi adicionado a uma suspensão de cloridrato de 1-(4-(2-(2,6-dietilfenil)- 6,6-dimetil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-2,5-difluorofenil) ureia (0,1 g, 0,2 mmol), e 2,4-bis(trifluorometil)benzaldeído (0,2 g, 0,8 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) sob agitação magnética. Depois de uma agitação à temperatura ambiente por 10 minutos, NaABH(OAc)3 (0,3 g, 1,4 mmol) foi adicionado em porções. A mistura resultante foi agitada a 45ºC por 2 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com uma solução de NaHCO; aquosa, salmoura, e secada sobre MgSO.. O sol- vente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de TLC preparatória (50% de EtOAc em hexano) seguida por

HPLC (MeCN/H2O, com 1% de TFA) para obter 1-(4-(5-(2,4-bis(triflu- orometil)benzil)-2-(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo [3,4-c]pirazol-3-il)-2,5-difluorofenil)ureia. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 — 7,98 (m, 2H), 7,75 — 7,83 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,79 —6,85 (Br, 1H), 6,40 (dd, J = 6,5, 12,1 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,20 — 2,34 (m, 4H), 1,51 (s, 6H), 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 6H). MS: (ES) m/z cal- culado para Ca3H32F8aN5O [M + H]* 666,2, obtido 666,2. Exemplo 2 Síntese de 1-(4-(2-(2,6-dietilfenil)-5-isobutiril-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetra- hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-i1)-2,5-difluorofenil)ureia Oo o geHc! NA ú 7 5 o r / ã o bs HATU bt

H H TD OT

[0122] Uma mistura de cloridrato de 4-(2-(2,6-dietilfenil)-6,6-dime- til-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-i1)-2,5-difluoro anilina (30,0 mg, 0,06 mmol), ácido isobutírico (44,0 mg, 0,5 mmol), HATU (190,0 mg, 0,5 mmol) e NEt3 (0,10 ml, 0,7 mmol) em DMF (1,5 ml) foi agitada a 50ºC por 30 minutos. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente, extinguida com solução de NaHCO; aquosa saturada e ex- traída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com sal- moura, secada sobre Na2SO;. e filtrada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (O a 100% de EtOAc em hexano) para obter —1-(4-(2-(2,6-dietilfenil)-5-isobutiril-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetra-hidro- pirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-2,5-difluorofenil)ureia. 1H NMR (400 MHz, CD30D) 5 8,06 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J =7,6

Hz, 2H), 6,50 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,30 (m, 3H), 2,84 (septeto, J = 6,6 Hz, 1H), 2,27 (m, 4H), 1,82 (s, 6H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 6H). MS: (ES) m/z calculado para CogH3aF2N5O2 [M + HJ* 510,3, obtido 510,6. Exemplo 3 Síntese de 1-(4-(5-(2 4-bis(trifluorometil)benzil)-2-(2,6-dietilfenil)-6,6- dimetil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-fluoro-2-metilfenil) ureia F.C. CFz O 4a oc o, N N x Ae o NO 2) 2,4-bis-CF3-benzaldeído SWO PA(dppNNCIa + CHCI NaBH(OAC) K2CO;, dioxano/H;O Etapa a Etapa D

O O N N. Bco Mo A do o

NE CL N N NH, Etapa c x go

[0123] Etapa a: 2-(2,6-dietilfenil)-3-iodo-6,6-dimetil-2,6-di-hidropir- rolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 2,0 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e carregado com HCI em dioxano (4 N, 5 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Depois que a reação foi completada, o solvente foi eva- porado em vácuo para obter cloridrato de 2-(2,6-dietilfenil)-3-iodo-6,6- dimetil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol. MS: (ES) m/z calculado para C17H23IN3 [M + H]J* 396,1, obtido 396,2. N N-di-isopropil etil amina (0,3 ml, 1,7 mmol) foi adicionado a uma suspensão de cloridrato de 2- (2,6-dietilfenil)-3-iodo-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol (680,0 mg, 1,6 mmol) e 2,4-bis(trifluorometil)benzaldeído (0,8 g, 3,3 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) sob agitação magnética. Após uma agitação à temperatura ambiente por 10 minutos, NaBH(OAc)3 (0,8 9, 3,8 mmol) foi adicionado em porções. A mistura resultante foi agitada a 45ºC por 2 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com uma solução de NaHCO;3 aquosa, salmoura, e secada sobre MgSO.. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (2 a 25% de EtOAc em hexano) para obter 5-(2,4-bis(trifluorometil)benzil)-2-(2,6-dietilfenil)-3- iodo-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol. MS: (ES) m/z calculado para Ca68H27F6IN3 [M + H]* 622,1, obtido 622,1.

[0124] Etapa b: Uma mistura de 4-bromo-5-fluoro-2-metil anilina (1,5 g, 7,4 mmol), 4,4,4'4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaboro- lano) (2,2 g, 8,7 mmol), KOAc (1,8 g, 18,3 mmol) e complexo de Pd (dppf)Cl2 com diclorometano (580,0 mg, 0,7 mmol) em dioxano (12 ml) foi agitada a 95ºC por 2 horas sob nitrogênio. A mistura foi então res- friada até a temperatura ambiente e filtrada sobre Celite. O material filtrado foi coletado, concentrado sob pressão reduzida, e purificado através de cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (0 a 50% de EtOAc em hexano) para obter 5-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. MS: (ES) m/z calculado para C13H2o BFNO,» [M + H]* 252,2, obtido 252,2.

[0125] A uma suspensão de 5-(2 4-bis(trifluorometil)benzil)-2-(2,6- dietilfenil)-3-iodo-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol — (75,0 mg, 0,12 mmol), 5-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)anilina (100,0 mg, 0,4 mmol) e K2CO;3 (445,0 mg, 1,8 mmol) em dioxano (6 ml) e água (1 ml) foi adicionado o complexo de Pd(dppf)Cl2 com diclorometano (50 mg, 0,06 mmol). A mistura de reação foi des- gaseificada (N2) por 2 minutos e agitada sob N2 a 100ºC por 5 horas. À mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com uma solução de

NaHCO; aquosa e secada sobre Na2SO.. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (3 a 30% de EtOAc em hexano) para obter 4-(5-(2,4-bis(trifluorometil)benzil)-2-(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-2,4, 5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-fluoro-2-metil anilina. MS: (ES) m/z calculado para Ca3H34F7Na [M + H]* 619,3, obtido 619,3.

[0126] Etapa c: Uma mistura da 4-(5-(2,4-bis(trifluorometil)benzil)- 2-(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)- 5-fluoro-2-metil anilina acima (- 0,1 mmol) e isocianato de benzoila (100,0 mg, 0,7 mmol) em THF (10 ml) foi agitada por 3 horas à tempe- ratura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para obter N-((4-(5-(2,4-bis(trifluorometil)benzil)-2-(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil- 2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-fluoro-2-metilfenil)carba- moil)benzamida.

[0127] Uma mistura de N-((4-(5-(2,4-bis(trifluorometil)benzil)-2- (2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5- fluoro-2-metilfenil)carbamoil)benzamida (-0,1 mmol, de cima) e KCO;3 (138,0 mg, 1,0 mmol) em MeOH (6 ml) foi agitada por 2 horas à tem- peratura ambiente e em seguida por 20 minutos a 50ºC. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSOA4, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de TLC preparatória (50% de EtOAc em hexano) seguida por HPLC (MeCN/H2O, com 1% TFA) para obter 1-(4-(5-(2,4-bis(trifluorometil) benzil)-2-(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pira- zol-3-il)-5-fluoro-2-metilfenil)ureia. *H NMR (400 MHz, CD3OD): ô 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 — 7,98 (m, 2H), 7,66 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,2, 8,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,87 (Br, 3H), 4,20 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,20 - 2,34 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,52 (s, 6H), 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 6H). MS: (ES) m/z calculado para C34H35F7N5sO [M + H]* 662,3, obtido 662,5.

Exemplo 4 Síntese de 1-(4-(5-(2,4-bis(trifluorometil)benzil)-2-(2,6-dietilfenil)-6,6-di- metil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-i1)-2-cloro-5-fluorofenil) ureia FC CF; F3;C. CF3 DOS o O, o F FF fe] FF Ny 1 Pd(dppf)Cla « CHaCla Ny K2CO;, «dioxano/H20 NH? O”

N 1) PRCONCO, THF FR 2) K2CO3, MeOH nd [o] ——>—— N QE NH Etapa b AS H cl

[0128] Etapa a: A uma suspensão de 4-bromo-2-cloro-5-fluoro ani- lina (1,05 g, 4,7 mmol), 4,4,4'4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxa- borolano) (1,3 g, 5,1 mmol) e KOAc (1,2 g, 11,7 mmol) em dioxano (15 ml) foi adicionado o complexo de Pd(dppf)Cl2z com diclorometano (417,0 mg, 0,5 mmol). A mistura foi desgaseificada (N2) por 2 minutos e agitada a 95ºC por 2,5 horas. A mistura foi resfriada até a temperatu- ra ambiente, diluída com EtOAc e filtrada através de Celite. O material filtrado foi coletado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (0 a 40% de EtOAc em hexano) para obter 2-cloro-5-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. MS: (ES) m/z calculado para C12H17BCIFNO> [M + H]* 272,1, obtido 272,1.

[0129] Uma mistura de 5-(2,4-bis(trifluorometil)benzil)-2-(2,6-dietil- fenil)-3-iodo-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol (50,0 mg,

0,08 mmol), 2-cloro-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNanilina (93,0 mg, 0,3 mmol), KCO;3 (170,0 mg, 1,2 mmol) e complexo de Pd(dppf)Cl2 com diclorometano (60,0 mg, 0,07 mmol) em dioxano (3 ml) e água (0,5 ml) foi agitada a 100ºC por 1 hora sob N. A seguir, ela foi resfriada até a temperatura ambiente, extinguida com uma solução de NaHCO; saturada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separa- da, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO:, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatogra- fia rápida em coluna de gel de sílica (0 a 50% de EtOAc em hexano) para obter — 4-(5-(2,4-bis(trifluorometil)benzil)-2-(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil — - 2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-2-cloro-5-fluoro anilina. MS: (ES) m/z calculado para C32H31CIF8Na [M + H]J* 639,2, obtido 639,2.

[0130] Etapa b: Uma mistura de 4-(5-(2,4-bis(trifluorometil)benzil)- 2-(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)- 2-cloro-5-fluoro anilina (35,0 mg, 0,06 mmol) e isocianato de benzoila (40,0 mg, 0,27 mmol) em THF (3 ml) foi agitada à temperatura ambien- te por 2 horas. Ela foi concentrada sob pressão reduzida para obter N- ((4-(5-(2 4-bis(trifluorometil)benzil)-2-(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-2,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-2-cloro-5-fluorofenil)carbamoil) ben- zamida.

[0131] Uma mistura de N-((4-(5-(2,4-bis(trifluorometil)benzil)-2- (2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-i1)-2- cloro-5-fluorofenil)carbamoil)benzamida acima (- 0,06 mmol) e KCO;3 (200,0 mg, 1,2 mmol) em MeOH (5 ml) foi agitada a 30ºC por 1 hora. A mistura foi então resfriada até a temperatura ambiente, extinguida com uma solução de NaHCO; saturada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO:, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (0 a 90% de EtOAc em hexano) seguida por HPLC (MeCN/H2O, com 1% de

TFA). A fração pura de HPLC foi alcalinizada com uma solução de NaHCO; saturada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi sepa- rada, secada sobre Na2SO, e concentrada sob pressão reduzida. O material obtido foi tratado com 1 M HCI em éter (0,2 ml) e evaporado até secar para obter 1-(4-(5-(2,4-bis(trifluorometil)benzil)-2-(2,6-dietil- fenil)-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-2-cloro-5- fluorofenil)ureia como sal de HCl. *H NMR (sal de HCI) (400 MHz, CD30D) ô 8,15 (m, 5H), 7,47 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 8,0, 2H), 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,30 - 5,00 (m, 5H), 2,24 (m, 4H), 1,92 (Br s, 6H), 1,28 (m, 2H), 1,05 (m, 6H). MS (forma livre): (ES) m/z cal- culado para Ca3H32CIF;N5O [M + H]* 682,2, obtido 682,2. Exemplo 5 Síntese de 1-(4-(2-(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dime- tilpropil)-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol|-3-i1)-2,5-difluorofenil)ureia go H O. Fa O x 9 CFs (COCN)2, DMF o ” nel no Tapas at 2 eo nO P NH? N N o F DIBAL-H F PaldppD e CEL Nº dy nº K2COz, dioxano HO ú NH? Etapa 4 v NH Etapa c AS E AS” E

N 1) PRCONCO, THF 2) KaCO3, MeOH A R o Etapa e "à NANA,

H AS” "

[0132] Etapa a: Uma mistura de ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil propanoico (468,0 mg, 3,0 mmol), cloreto de oxalila (0,25 ml, 3,0 mmol) e DMF (2 gotas) em DCM (10 ml) foi agitada à temperatura am- biente por 0,5 hora para obter cloreto de 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil pro- panoila. O produto bruto foi usado diretamente para a etapa seguinte sem processamento adicional.

[0133] Etapa b: Uma mistura de cloreto de 3,3,3-trifluoro-2,2-dime- til propanoila (-1,5 mmol) (obtido da etapa a acima), cloridrato de 2- (2,6-dietilfenil)-3-iodo-6,6-dimetil-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol (253,0 mg, 0,58 mmol) e NEt3 (0,41 ml, 2,9 mmol) e DCM (5 ml) foi agi- tada à temperatura ambiente por 1 hora. Ele foi extinguida com uma solução de NaHCO; aquosa saturada e extraída com EtOAc. A cama- da orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO. e filtrada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em coluna de gel de síli- ca (0 a 60% de EtOAc em hexano) para obter 1-(2-(2,6-dietilfenil)-3- iodo-6,6-dimetil-2,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-i1)-3,3,3-trifluoro- 2,2-dimetilpropan-1-ona, a qual foi usada diretamente para a etapa se- guinte. MS: (ES) m/z calculado para CasH28F3lN3O0 [M + HJ* 534,1, ob- tido 534,1.

[0134] Etapa c: Uma mistura de 1-(2-(2,6-dietilfenil)-3-iodo-6,6-di- metil-2,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-i1)-3,3,3-trifluoro-2,2-dime- tilpropan-1-ona (250,0 mg, -0,23 mmol, pureza de -50%), 2,5-difluoro- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (320,0 mg, 1,25 mmol), KCO; (0,6 g, 4,3 mmol) e complexo de Pd(dppf)Cl2 com diclo- rometano (120,0 mg, 0,15 mmol) em p-dioxano (12 ml) e água (2 ml) foi agitada a 100ºC por 1 hora sob N>. Ela foi então resfriada até a temperatura ambiente, extinguida com uma solução de NaHCO; satu- rada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO. e concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (0 a 80% de EtOAc em hexano) para obter 1-(3- (4-amino-2,5-difluorofenil)-2-(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-2,6-di-hidropir- rolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il)-3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropan-1-ona. MS: (ES) m/z calculado para CagH32F5Na4O [M + H]* 535,2, obtido 535,2.

[0135] Etapa d: A uma solução de 1-(3-(4-amino-2,5-difluorofenil)- 2-(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-2,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il)- 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropan-1-ona (140,0 mg, 0,26 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada uma solução de 1 M DIBAL-H em diclorometano (2,5 ml, 2,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por minutos, extinguida com água, alcalinizada com uma solução de NaHCO; saturada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi sepa- rada, lavada com salmoura, secada sobre Na2-SO. e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (0 a 60% de EtOAc em hexano) para obter 4-(2-(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)- 2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-2,5-difluoro anilina. MS: (ES) m/z calculado para CagH34F5sNa [M + H]* 521,3, obtido 521,3.

[0136] Etapa e: Uma mistura de 4-(2-(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-5- (3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol- 3-11)-2,5-difluoro anilina (0,036 g, 0,069 mmol) e isocianato de benzoila (30,0 mg, 0,2 mmol) em THF (3,5 ml) foi agitada à temperatura ambi- ente por 0,5 hora. Ela foi concentrada sob pressão reduzida para obter N-((4-(2-(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)- 2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-2,5-difluorofenil)|carbamoil) benzamida.

[0137] Uma mistura de N-((4-(2-(2,6-dietilfenil)-6,6-dimetil-5-(3,3,3- trifluoro-2,2-dimetilpropil)-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)- 2,5-difluorofenil)carbamoil)benzamida (-0,07 mmol) e K2CO3 (200,0 mg, 1,2 mmol) em MeOH (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora. Ela foi então despejada em uma solução de NaHCO; aquosa saturada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, la- vada com salmoura, secada sobre Na2SO. e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (0 a 90% de EtOAc em hexano) seguida por HPLC (MeCN/H2O, com 1% de TFA) para obter 1-(4-(2-(2,6-dietilfenil)- 6,6-dimetil-5-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo [3,4-c]pirazol-3-il)-2,5-difluorofenil)ureia. *H NMR (400 MHz, CDCI3) & 9,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (Br s, 1H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,64 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,33 (s, 2H), 2,20 (m, 5H), 1,55 (s, 6H), 1,09 (m, 12H). MS: (ES) m/z calculado para CooH3asFsN5O [M + H]* 564,2, obtido 564,2. Exemplo 6 Síntese de 4-(2-(2,6-dimetilfenil)-5-(4-fluoro-S-isopropil-2-metilfenil)- 2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)Denzamida o Y TO B00 os

NC N HoN “NHeHCI EtoH-AcoH mi Nitrito de isoamila ——— NNE > Etapa a CHala MeCN w Etapa b Boc Ho Boc

N À N 8 Yen n. no FR Ho N > —— WTI Pd(dppN)Cla « CH2Cla N e K2CO;, dioxano/H2O Etapa d Etapa c

F N AA Ne N Do i EE N Nº CN Pd(OAc)2, X-phos, NaOtBu N CN WS Etapa e ow

Etapa e

F O

N NaOH, H2O02 Do. Etapa f “n Não o Precaução: A formação de diazônio pode ser potencialmente perigosa, favor manusear com cuidado e usar equipamento protetor pessoal apropriado!

[0138] Etapa a: A 3-ciano-4-0xo-pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (19,4 g, 92,3 mmol) e cloridrato de (2,6-dimetilfenil)hidrazina (16,0 g, 92,7 mmol) foram adicionados EtOH (160 ml) e ACOH (40 ml). A suspensão resultante foi agitada a 50ºC durante toda a noite. Com a conclusão, a mistura de reação foi extinguida com uma solução de NaOH 1 N aquosa e extraída com EtOAc, secada sobre MgSO:, filtra- da, e concentrada em vácuo. O produto bruto foi então purificado por meio de cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (50% de EtO- Ac em hexano) para obter 3-amino-2-(2,6-dimetilfenil)-4,6-di-hidropirro- lo[3,4-c]pirazol-5-carboxilato de terc-butila. MS: (ES) m/z calculado para C18H25N4O>2 [M + H]J* 329,2, obtido 329,2.

[0139] Etapa b: Nitrito de isoamila (11,7 ml, 87,5 mmol) foi adicio- nado lentamente à temperatura ambiente a uma mistura de 3-amino-2- (2,6-dimetilfenil)-4,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5-carboxilato de terc- butila (14,4 g, 43,8 mmol), dilodometano (14 ml, 175,0 mmol) e MeCN (180 ml). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura am- biente por 2 horas. A mistura de reação foi purificada através de cro- matografia rápida em coluna de gel de sílica (30% de EtOAc em hexano) para obter 2-(2,6-dimetilfenil)-3-iodo-4,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5- carboxilato de terc-butila. MS: (ES) m/z calculado para C18H23lN3O2 [M

+ H]* 440,1, obtido 440,2.

[0140] Etapa c: A uma suspensão de 2-(2,6-dimetilfenil)-3-iodo- 4 ,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 2,3 mmol), ácido (4-cianofenil)borônico (0,6 g, 4,1 mmol), o complexo de Pd(dppf)Cl2 com diclorometano (150 mg, 0,18 mmol) e K2CO;3 (1,2 9, 8,7 mmol) em dioxano (10 ml) e água (2 ml) foram agitados a 98ºC por 2 horas sob N>. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, ex- tinguida com água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi se- parada, lavada com salmoura, secada sobre MgSO:, e filtrada. O sol- vente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (2 a 25% de EtOAc em hexano) para obter 3-(4-cianofenil)-2-(2,6-dimetilfenil)- 2,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-carboxilato de terc-butila. — MS: (ES) m/z calculado para CasH27N4O2 [M + H]* 415,2, obtido 415,2.

[0141] Etapa d: Uma mistura de 3-(4-cianofenil)-2-(2,6-dimetilfenil)- 2,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-carboxilato de terc-butila (800,0 mg, 1,9 mmol) e 4 N HCI em dioxano (5,0 ml, 20,0 mmol) em dicloro- metano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi alcalinizada com uma solução de NaHCO; aquosa saturada e extra- ída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmou- ra, secada sobre MgSO:, e filtrada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (0 a 25% de MeOH em diclorometa- no) para obter 4-(2-(2,6-dimetilfenil)-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c] pi- razol-3-il)benzonitrilo. MS: (ES) m/z calculado para C2aoH19Na [M + HJ* 315,2, obtido 315,2.

[0142] Etapa e: Uma mistura de 1-bromo-2-fluoro-4-metil-5-nitro- benzeno (2,0 g, 8,5 mmol), 4,4,4'4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (2,0 g, 11,9 mmol), Pd(PF3) a (260,0 mg, 0,2 mmol), e K2CO; (2,4 g, 17,4 mmol) em dioxano (10 ml) e água (2 ml) foi agitada a 98ºC por 2 horas sob N>2. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, extinguida com água, e extraída com EtOAc. A camada or- gânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre MgSO:; e fil- trada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (2 a 10% de EtOAc em hexano) para obter 1-fluoro-5-metil-4-nitro-2- (prop-1-en-2-il)benzeno, o qual foi usado diretamente para a etapa se- guinte.

[0143] Um vaso de pressão contendo 1-fluoro-5-metil-4-nitro-2- (prop-1-en-2-il)benzeno (2,0 g, 10,2 mmol), 10% de Pd/C (2,0 9, 50% de umidade), EtOH (50 ml) e diclorometano (50 ml) foi agitado sob uma atmosfera de hidrogênio a 45 libras por polegada quadrada por 3 horas. A mistura foi filtrada através de Celite. O material filtrado foi co- letado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em coluna de gel de sílica (2 a 15% de EtOAc em hexano) para obter 4-fluoro-5-isopropil-2-metil anilina. C10H15FN [M + H]* 168,1, obtido 168,2. Precaução: A formação de diazônio pode ser potencialmente perigosa, favor manusear com cuidado e usar equipamento protetor pessoal apropriado!

[0144] A uma mistura de NaNO,> (1,2 g, 17,7 mmol), CuBr (1,5 9g, 10,5 mmol) em DMSO (20 ml) a 0ºC foi adicionada 4-fluoro-5-isopropil- 2-metil anilina (0,6 g, 3,6 mmol) seguida pela adição em gotas de uma solução aquosa de HBr a 48% (4 ml). A mistura obtida foi então agita- da e colocada para aquecer até a temperatura ambiente por 1 hora. À mistura foi então despejada em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre MgSO. e filtrada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em coluna de gel de síli- ca (2 a 25% de EtOAc em hexano) para obter 1-bromo-4-fluoro-5-

isopropil-2-metil benzeno, o qual foi usado diretamente para a etapa seguinte. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (dt, J = 0,6, 10,8 Hz, 1), 3,15 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

[0145] Uma mistura de 4-(2-(2,6-dimetilfenil)-2,4,5,6-tetra-hidro- pirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)benzonitrilo (100,0 mg, 0,32 mmol), 1-bromo-4- fluoro-5-isopropil-2-metil benzeno (180,0 mg, 0,78 mmol), Pd(OAc)? (30,0 mg, 0,13 mmol), X-Fos (150,0 mg, 0,33 mmol) e NaOtBu (100,0 mg, 1,0 mmol) em tolueno (5 ml) foi agitada a 110ºC por 1 hora sob N.. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre MgSO:, e filtrada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatogra- fia rápida em coluna de gel de sílica (5 a 25% de EtOAc em hexano) para obter 4-(2-(2,6-dimetilfenil)-5-(4-fluoro-S-isopropil-2-metilfenil)- 2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)benzonitrilo. MS: (ES) m/z calculado para CaoH3oFNa [M + H]* 465,2, obtido 465,2.

[0146] Etapa f: A uma mistura de 4-(2-(2,6-dimetilfenil)-5-(4-fluoro- B5-isopropil-2-metilfenil)-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)benzoni- trilo (30,0 mg, 0,06 mmol) em DCM (1 ml) e DMSO (6 ml) foram adicio- nados NaOH aquoso 4 N (1,0 ml, 4,0 mmol) e H2O>2 (0,40 ml, 35% em água). A mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi sepa- rada, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO;, e filtrada. O solven- te foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC preparatória (50% de EtOAc em hexano) para obter 4-(2-(2,6- dimetilfenil)-5-(4-fluoro-S5-isopropil-2-metilfenil)-2,4,5,6-tetra-hidropirrolo [3,4-c]pirazol-3-il)Denzamida. *H NMR (400 MHz, CDCI3): 8 7,63 — 7,71 (m, 2H), 7,20 — 7,31 (m, 1H), 7,09 — 7,18 (m, 5H), 6,84 — 6,91 (m, 1H), 6,00 (Br s, 1H), 5,58 (Br s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,14 — 3,26

(m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 6H). MS: (ES) m/z calculado para CaoH32FN4O [M + H]* 483,3, obtido 483,2.

Exemplo 7

[0147] Este exemplo ilustra a avaliação da atividade biológica as- sociada com os compostos específicos da invenção.

MATERIAIS E MÉTODOS A. Células

1. Células que expressam o receptor de C5a a) Células U937

[0148] As células U937 constituem uma linhagem de células mo- nocíticas que expressam C5aR, e estão disponíveis junto à ATCC (VA). Essas células foram cultivadas como uma suspensão no meio RPMI-1640 suplementado com 2 mM de L-glutamina, 1,5 g/I| de bicar- bonato de sódio, 4,5 g/l de glicose, 10 mM de HEPES, 1 mM de pi- ruvato de sódio e 10% de FBS. As células foram cultivadas sob 5% de CO2/95% de ar, a 100% de umidade e a 37ºC, e subcultivadas duas vezes por semana a 1:6 (as células foram cultivadas a uma faixa de densidade de 1 x 10º a 2 x 10º células/ml) e colhidas a 1 x 10º célu- las/ml. Antes do ensaio, as células foram tratadas durante toda a noite com 0,5 mM de AMP cíclico (Sigma, OH) e lavadas uma vez antes do uso. As células U937 tratadas com, CAMP podem ser usadas na liga- ção do ligante de C5aR e nos ensaios funcionais.

b) Neutrófilos humanos isolados

[0149] Opcionalmente, neutrófilos humanos ou murinos podem ser usados para o ensaio quanto à atividade dos compostos. Os neutrófi- los podem ser isolados do sangue humano fresco ao usar a separação por densidade e a centrifugação. Resumidamente, o sangue integral é incubado com partes iguais de dextrano a 3% e é colocado para sepa- rar por 45 minutos. Após a separação, a camada superior é disposta em cima de 15 ml de Ficoll (15 ml de Ficoll para cada 30 ml da sus-

pensão de sangue) e centrifugada por 30 minutos a 400 x g sem ne- nhum freio. A pelota no fundo do tubo é então isolada e resuspensa no tampão de lise PharmLyse RBC (BD Biosciences, San Jose, CA), de- pois do que a amostra centrifugada outra vez por 10 minutos a 400 x q com freio. A pelota de célula restante é resuspensa tal como apropria- do e consiste em neutrófilos isolados. B. Ensaios

1. Inibição da ligação do ligante de C5aR

[0150] Células U937 tratadas com cAMP que expressam C5aR foram centrifugadas e resuspensas no tampão de ensaio (20 mM de HEPES, pH 7,1, 140 mM de NaCl, 1 mM de CaCl2, 5 mM de MgClz, e com 0,1% de albumina de soro de bovino) a uma concentração de 3 x 106 células/ml. Os ensaios de ligação foram configurados tal como se- gue. 0,1 ml de células foi adicionado às placas de ensaio que contêm ul do composto, totalizando uma concentração final de -2 a 10 uM de cada composto para a seleção (ou a parte de uma resposta de do- se para as determinações de ICso dos compostos). A seguir, 0,1 ml de C5a etiquetado com *?**I (obtido junto à Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) diluído no tampão de ensaio até uma concentração final de —50 pM, resultando -30.000 com por poço, foi adicionado, e as pla- cas foram lacradas e incubadas por cerca de 3 horas a 4ºC em uma plataforma do agitador. As reações foram aspiradas em filtros de vidro GF/B previamente umedecidos em uma solução a 0,3% de polietileno imina (PEI), em um coletor de células a vácuo (Packard Instruments; Meriden, CT). O fluido de cintilação (40 ul; Microscint 20, Packard Ins- truments) foi adicionado a cada poço, as placas foram lacradas e a radioatividade foi medida em um contador de cintilação Topcount (Packard Instruments). Os poços de controle que contêm apenas o diluente (para as contagens totais) ou o excesso de C5a (1 ug/ml, para a ligação não específica) foram usados para calcular a porcentagem de inibição total para o composto. O programa de computador Prism da GrafPad, Inc. (San Diego, CA) foi usado para calcular os valores de IC5o. Os valores de IC5o são as concentrações requeridas para reduzir a ligação de C5a radioetiquetado ao receptor em 50%. (para descri- ções adicionais da ligação do ligante e de outros ensaios funcionais, vide Dairaghi, et al., J. Biol. Chem. 274:21569-21574 (1999), Penfold, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA. 96:9839-9844 (1999), e Dairaghi, et al., J. Biol. Chem. 272:28206-28209 (1997)).

2. Mobilização de cálcio

[0151] Opcionalmente, os compostos também podem ser ensaia- dos quanto à sua capacidade de inibir o fluxo de cálcio nas células. Para detectar a liberação de depósitos intracelulares de cálcio, as cé- lulas (por exemplo, U937 estimuladas por cAMP ou neutrófilos) são incubadas com 3 uM de corante INDO-1AM (Molecular Probes; Euge- ne, OR) em meios de células por 45 minutos à temperatura ambiente, e lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS). Após o carregamento de INDO-1AM, as células foram resuspensas no tampão de fluxo (solução salina de Hank balanceada (HBSS) e 1% de FBS). À mobilização de cálcio é medida ao usar um espectrofotômetro da Pho- ton Technology International (Photon Technology International; New Jersey) com excitação a 350 nm e gravação simultânea dual da emis- são de fluorescência a 400 nm e a 490 nm. Os níveis de cálcio intrace- lular relativos são expressos como a razão de emissão de 400 nm/490 nm. Os experimentos são realizados a 37ºC com misturação constante em cubetas, cada uma das quais contendo 10º células em 2 ml do tampão de fluxo. Os ligantes de quimocina podem ser usados em uma faixa de 1 a 100 nM. A razão de emissão é traçada em relação ao tempo (tipicamente 2 a 3 minutos). Os compostos de bloqueio de |li- gante candidatos (até 10 uM) são adicionados em 10 segundos, se- guidos pelas quimocinas em 60 segundos (isto é, C5a; R&D Systems;

Minneapolis, MN) e pela quimocina de controle (isto é, SDF-1a; R&D Systems; Minneapolis, MN) em 150 segundos.

3. Ensaios de quimiotaxia

[0152] Opcionalmente, os compostos também podem ser ensaia- dos quanto à sua capacidade de inibir a quimiotaxia nas células. Os ensaios de quimiotaxia são realizados ao usar policarbonato com fil- tros de policarbonato revestidos com polivinil pirrolidona com poros de um em câmaras de quimiotaxia de 96 poços (Neuroprobe; Gaithers- burg, MD) ao usa tampão de quimiotaxia (solução salina de Hank ba- lanceada (HBSS) e 1% de FBS). Ligantes de C5aR (isto é, C5a, R&D Systems; Minneapolis, MN) são usados para avaliar a inibição media- da por composto da migração mediada por C5aR. Outras quimocinas (isto é, SDF-1a; R&D Systems; Minneapolis, MN) são usadas como controles de especificidade. A câmara de baixo é carregada com 29 ul de quimocina (isto é, 0,038 nM de C5a) e quantidades variadas de composto; a câmara de cima contém 100.000 células U937 ou neutró- filos em 20 ul. As câmaras são incubadas por 1,5 hora a 37ºC, e o número de células na câmara de baixo é quantificado por contagens diretas de células em cinco campos elevados por poço ou pelo ensaio CyQuant (Molecular Probes), um método de corante fluorescente que mede o teor de ácido nucléico e observação microscópica. C. Identificação dos inibidores de C5aR

1. Ensaio

[0153] Para avaliar as moléculas orgânicas pequenas que impe- dem o receptor de C5a de se ligar ao ligante, foi empregado um ensaio que detectava a ligação do ligante radioativo (isto é, C5a) às células que expressam C5aR na superfície da célula (por exemplo, células U937 estimuladas por cAMP ou neutrófilos humanos isolados). Para os compostos que inibiram a ligação, quer sejam ou não competitivos, menos contagens radioativas são observadas quando comparadas aos controles não inibidos.

[0154] Números iguais de células foram adicionados a cada poço na placa. As células foram incubadas então com C5a radioetiquetado.

O ligante não ligado foi removido ao lavar as células, e o ligante ligado foi determinado por meio de quantificação das contagens radioativas.

As células que foram incubadas sem nenhum composto orgânico re- sultaram em contagens totais; a ligação não específica foi determinada ao incubar as células com ligante não etiquetado e com ligante etique- tado. A porcentagem de inibição foi determinada pela equação: % de inibição = (1 — [(com de amostra) - (cpm não específica)])/[(cpm total —

2. Curvas de Resposta a Dose

[0155] Para verificar a afinidade de um composto candidato para C5aR, bem como confirmar a sua capacidade de inibir a ligação do ligante, a atividade inibidora foi titulada em uma faixa de 1 x 10º a 1x de 10º M de concentrações de compostos. No ensaio, a quantidade de composto foi variada; ao passo que o número de células e a con- centração do ligante foram mantidos constantes.

D. Modelos de Eficácia In Vivo

[0156] Os compostos de interesse podem ser avaliados quanto à eficácia potencial no tratamento de uma condição mediadas por C5a ao determinar a eficácia do composto em um modelo animal. Além dos modelos descritos a seguir, outros modelos animais apropriados para estudar o composto de interesse podem ser encontrados em Mizuno, M.

et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2005), 14(7), 807-821, que é incorpo- rado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.

1. Modelos de leucopenia induzida por C5a a) Leucopenia Induzida por C5a em um Modelo de Camundongo de knock-in de C5SaR Humano

[0157] Para estudar a eficácia dos compostos da presente inven-

ção em um modelo animal, um camundongo recombinante pode ser criado ao usar técnicas padrão, em que a codificação da sequência genética para o C5aR de camundongo é substituída pela codificação da sequência para o C5aR humano, para criar um camundongo de hC5aR-KIl. Nesse camundongo, a administração de hC5a conduz à suprarregulação de moléculas de aderência nas paredes do vaso san- guíneo que ligam os leucócitos do sangue, sequestrando os mesmos da corrente sanguínea. Aos animais são administrados 20 ug/kg de hC5a e 1 minuto depois os leucócitos são quantificados no sangue pe- riférico por técnicas padrão. O pré-tratamento dos camundongos com doses variadas dos presentes compostos pode bloquear quase que completamente a leucopenia induzida por hC5a. b) Leucopenia Induzida por C5a em um Modelo de Cynomolgus

[0158] Para estudar a eficácia dos compostos da presente inven- ção em um modelo de primata não humano, a leucopenia induzida por C5a é estudada em um modelo de cynomolgus. Neste modelo, a ad- ministração de hC5a conduz à suprarregulação de moléculas de ade- rência nas paredes do vaso sanguíneo que ligam os leucócitos do sangue, sequestrando desse modo os mesmos da corrente sanguínea. Aos animais são administrados 10 ug/kg de hC5a e 1 minuto mais tar- de os leucócitos são quantificados no sangue periférico. Modelo de Camundongo de Vasculite induzida por ANCA

[0159] No dia O, camundongos hC5aR-KlI são injetados intraveno- samente com 50 mg/kg de anticorpo a mieloperoxidase purificado (Xiao et al, J. Clin. Invest. 110: 955-963 (2002)). Os camundongos também foram dosados com doses diários orais dos compostos da in- venção ou do veículo por sete dias, e então os camundongos foram sacrificados e os rins foram coletados para o exame histológico. À análise de seções do rim pode mostrar o número e a gravidade redu- zidos de maneira significativa de lesões crescênticas e necróticas nos glomérulos quando comparados aos animais tratados com o veículo.

2. Modelo de Camundongo de Neovascularização Coroidal

[0160] Para estudar a eficácia dos compostos da presente inven- ção no tratamento da degeneração macular relacionada à idade (AMD), a membrana de bruch nos olhos de camundongos hC5aR-KlI é rompida por meio de fotocoagulação laser (Nozika et al, PNAS 103: 2328-2333 (2006). Os camundongos são tratados com o veículo ou uma dose oral ou intra-vitreal ou apropriada diária de um composto da inven- ção por uma a duas semanas. O reparo dos danos induzidos por laser e neovascularização é avaliado por meio de histologia e angiografia.

3. Modelos de Artrite Reumatoide a) Modelo de coelho da inflamação de junta destrutiva

[0161] Para estudar os efeitos de compostos candidatos na inibi- ção da resposta inflamatória de coelhos a uma injeção intra-articular de lipopolissacarídeo (LPS) do componente da membrana bacteriana, é usado um modelo de coelho de inflamação de junta destrutiva. Este projeto do estudo imita a inflamação de junta destrutiva vista na artrite. A injeção intra-articular de LPS causa uma resposta inflamatória aguda caracterizada pela liberação de citocinas e quimocinas, muitas das quais foram identificadas em juntas com artrite reumatoide. Os aumentos mar- cantes nos leucócitos ocorrem no fluido sinovial e no sinovium em res- posta à elevação desses mediadores quimiotáticos. Os antagonistas se- letivos dos receptores de quimocina mostraram uma eficácia neste modelo (vide Podolin, et al., J. Immunol. 169(11):6435-6444 (2002)).

[0162] Um estudo de LPS de coelho é realizado essencialmente tal como descrito em Podolin, et al. ibid., em que coelhos New Zealand fêmeas (cerca de 2 quilogramas) são tratados intra-articularmente em um joelho com LPS (10 ng) junto com o veículo apenas (solução salina tamponada com fosfato com 1% de DMSO) ou com a adição do com- posto candidato (dose 1 = 50 UM ou dose 2 = 100 uM) em um volume total de 1.0 ml. Dezesseis horas após a injeção de LPS, os joelhos fo- ram lavados e as contagens das células são feitas. Os efeitos benéfi- cos do tratamento foram determinados pela avaliação histopatológica da inflamação sinovial. As contagens de inflamação são usadas para a avaliação histopatológica: 1 - mínimo, 2 - suave, 3 - moderados, 4 - moderado-marcante. b) Avaliação de um composto em um modelo de rato de artrite induzi- da por colágeno

[0163] Um estudo de artrite por colágeno do tipo |l em desenvol- vimento de 17 dias é realizado para avaliar os efeitos de um composto candidato no inchamento de tornozelo clínico induzido por artrite. À artrite por colágeno de rato é um modelo experimental de poliartrite que foi usado amplamente para o teste pré-clínico de numerosos agentes anti-artríticos (vide Trentam, et al., J. Exp. Med. 146(3):857- 868 (1977), Bendele, et al., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendele, et al., Arthritis Rhneum. 42:498-506 (1999)). Os marcos deste modelo são o início e a progressão confiáveis da inflamação poliarticu- lar robusta, facilmente mensurável, destruição da cartilagem marcante em associação com formação de pannus e a ressorção de osso suave a moderada e proliferação de osso periosteal.

[0164] Ratos Lewis fêmeas (cerca de 0,2 quilograma) são aneste- siados com isoflurano e a eles é injetado o Adjuvante Incompleto de Freund contendo 2 mg/ml de colágeno do tipo Il de bovino na base da cauda e dois sítios na parte traseira nos dias O e 6 desse estudo de 17 dias. Um composto candidato é dosado diariamente de uma maneira subcutânea do dia O até o dia 17 a uma dose eficaz. As medições de calibre do diâmetro da junta do tornozelo foram feitas, e a redução do inchamento da junta é tomada como uma medida da eficácia.

4. Modelo de Rato de Sepse

[0165] Para estudar o efeito dos compostos de interesse na inibi-

ção da resposta inflamatória generalizada que é associada com uma doença tal como a sepse, é usado o modelo de rato de sepse Cecal Ligation and Puncture (CLP). Um estudo de CLP de rato é essencial- mente realizado tal como descrito em Fujimura N, et em al. (American Journal Respiratory Critical Care Medicine 2000; 161: 440-446). Des- crito resumidamente no presente documento, ratos albinos Wistar de ambos os sexos pesando entre 200 e 250 g foram jejuados por doze horas antes dos experimentos.

Os animais são mantidos em ciclos de luz e escuridão normais de 12 horas e recebem ração de rato padrão até 12 horas antes do experimento.

Os animais são então divididos em quatro grupos; (i) dois grupos de operação de simulação e (ii) dois grupos de CLP.

Cada um desses dois grupos (isto é, (i) e (ii)) é dividi- do em grupo de controle do veículo e grupo do composto de teste.

À sepse é induzida pelo método de CLP.

Sob uma breve anestesia, uma laparotomia da linha mediana é feita ao usar uma dissecação mínima e o cecum é ligado logo abaixo da válvula ileocaecal com seda 3-0, de modo que a continuidade intestinal é mantida.

A superfície antimesin- térica do cecum é perfurada com uma agulha calibre 18 em dois locais separados um do outro por | cm, e o cecum é espremido delicada- mente até que a matéria fecal esteja extrudada.

O intestino é retorna- do então ao abdômen e a incisão é fechada.

No final da operação, to- dos os ratos são ressuscitados com solução salina, 3 ml/100 g do peso corpóreo, aplicados subcutaneamente.

Após a operação, os ratos são privados de alimento, mas têm acesso livre à água pelas 16 horas se- guintes até serem sacrificados.

Aos grupos operados de simulação é aplicada uma laparotomia e o cecum é manipulado, mas não ligado nem perfurado.

Os efeitos benéficos do tratamento são medidos pela contagem histopatológica dos tecidos e dos órgãos, bem como pela medição de vários indicadores chaves da função hepática, da função renal e da peroxidação de lipídeos.

Para testar a função hepática, a transaminase de aspartato (AST) e a transaminase de alanina (ALT) são medidas. As concentrações de uréia e nitrogênio e de creatinina do sangue são estudadas para avaliar a função renal. As citocinas pró- inflamatórias tais como TNF-alfa e IL-1beta também são analisadas por ELISA quanto aos níveis de soro.

5. Modelo de SLE de camundongo de nefrite de lúpus experimental.

[0166] Para estudar o efeito dos compostos de interesse em um Lúpus Eritematoso sistêmico (SLE), o modelo de SLE de murino MRL/Ipr SLE é usado. A cepa MRL/Mp-Tmfrsf6!?""Pr (MRL/Ipr) é um modelo de camundongo geralmente usado de SLE humano. Para testar a eficácia dos compostos neste modelo, camundongos MRL/Ipr machos são di- vididos igualmente entre grupos de controle e de antagonistas de C5aR a 13 semanas de idade. A seguir, nas 6 semanas seguintes o composto ou o veículo é administrado aos animais através de bombas osmóticas para manter a cobertura e minimizar os efeitos do stress nos animais. As amostras do soro e da urina são coletadas a cada du- as semanas durante as seis semanas do início e da progressão da doença. Em uma minoria desses camundongos é desenvolvida a glo- merulosclerose, que conduz à morte do animal por falha renal. O acompanhamento da mortalidade como um indicador de falha renal é um dos critérios medidos e o tratamento bem sucedido irá resultar ge- ralmente em um retardo no início da morte repentina entre os grupos de teste. Além disso, a presença e a magnitude da doença renal tam- bém podem ser monitoradas continuamente com medições de uréia e nitrogênio no sangue (BUN) e da albuminuria. Os tecidos e os órgãos também foram colhidos em 19 semanas e sujeitados à histopatologia e imunohistoquímica, e classificados com base nos danos ao tecido e na infiltração celular.

6. Modelo de rato de COPD

[0167] A inflamação das vias aéreas induzida pela fumaça em mo-

delos de roedores pode ser usada para avaliar a eficácia dos compos- tos na doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). Os antagonistas seletivos de quimicinas mostraram eficácia neste modelo (vide Ste- venson, et al., Am. J. Physiol Lung Cell. 288 L514-1522, (2005)). Um modelo de rato agudo de COPD é conduzido tal como descrito por Stevenson et al. Um composto de interesse é administrado sistemica- mente através de dosagem oral ou IV; ou localmente com composto nebulizado. Ratos Sprague-Dawley machos (350 a 400 g) são coloca- dos em câmaras Perspex e expostos à fumaça de cigarro extraída através de uma bomba (50 ml a cada 30 segundos com ar fresco in- tercalado). Os ratos são expostos por um período total de 32 minutos. Os ratos são sacrificados até 7 dias após a exposição inicial. Todos os efeitos benéficos do tratamento são avaliados por uma diminuição no material infiltrado de célula inflamatória, diminuições na quimocina e níveis de citocina.

[0168] Em um modelo crônico, os camundongos ou ratos são ex- postos a exposições diárias de fumaça de tabaco por até 12 meses. O composto é administrado sistemicamente através de dosagem oral uma vez ao dia, ou potencialmente localmente através de composto nebulizado. Além da inflamação observada com o modelo agudo (Ste- vensen et al.), os animais também podem exibir outras patologias simi- lares àquela visto em COPD humano tal como o enfisema (tal como indicado por uma intercepção linear média aumentada) assim como a química do pulmão alterada (vide Martorana et al, Am. J. Respir. Crit. Care Méd. 172(7): 848-53.

7. Modelo EAE de Camundongo de Esclerose Múltipla

[0169] A encefalomielite autoimune experimental (EAE) é um mo- delo de esclerose múltipla humana. As variações do modelo foram pu- blicadas, e são bem conhecidas no campo. Em um protocolo típico, camundongos C57BL/6 (Charles River Laboratories) são usados para o modelo EAE. Os camundongos são imunizados com 200 ug de gli- coproteína de oligodendrócito de mielina (MOG) 35-55 (Peptide Inter- national) emulsionada no Adjuvante de Freund Completo (CFA) que contém 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis (Sigma-Aldrich) s.c. no dia O. Além disso, no dia O e no dia 2 aos animais são aplicados 200 ng de toxina de coqueluche (Calbiochem) i.v. A classificação clínica é baseado em uma escala de O a 5: O. nenhum sinal de doença; 1. cau- da flácida; 2. fraqueza na pata traseira; 3. paralisia na pata traseira; 4. fraqueza ou paralisa na para dianteira; 5. moribundo. A dosagem dos compostos de interesse a serem avaliados pode ser iniciada no dia O (profilática) ou no dia 7 (terapêutica, quando a evidência histológica da doença está presente, mas poucos animais estão apresentando sinais clínicos) e dosados uma vez ou mais por dia a concentrações apropri- adas para a sua atividade e propriedades farmacocinéticas, por exem- plo, 100 mg/kg s.c. A eficácia dos compostos pode ser avaliada por comparações da gravidade (contagem clínica média máxima na pre- sença do composto em comparação ao veículo), ou pela medição de uma diminuição no número de macrófagos (F4/80 positivos) isolados dos cordões espinais. As células mononucleares do cordão espinal podem ser isoladas através de gradiente de Percoll descontínuo. As célu- las podem ser manchadas ao usar F4/80-PE anti-camundongo de rato ou IgG2b-PE de rato (Caltag Laboratories) e quantificadas pela análise de FACS ao usar 10 ul de Polybeads (Polysciences) por amostra.

8. Modelo de Camundongo de Transplante de Rim

[0170] Os modelos de transplante podem ser executados em ca- mundongos, por exemplo, um modelo de transplante de rim alogênico de C57BL/6 a camundongos BALB/c é descrito em Faikah Gueler et al, JASN Express, 27 de agosto de 2008. Resumidamente, os camun- dongos foram anestesiados e o rim do doador esquerdo foi unido a uma bainha da aorta e da veia renal com uma bainha caval pequena, e os ureteres foram removidos em bloco. Após a nefrectomia do doador esquerdo, as bainhas vasculares são anastomoseadas à aorta abdo- minal e vena cava, respectivamente, do receptor, abaixo do nível dos vasos renais nativos. O ureter é anastomoseado diretamente na bexi- ga. O tempo da isquemia fria é de 60 minutos, e o tempo da isquemia quente é de 30 minutos. O rim nativo direito pode ser removido por ocasião do transplante do aloenxerto ou no dia 4 após o transplante para estudos de sobrevivência de longa duração. A condição física ge- ral dos camundongos é monitorada quanto à evidência de rejeição. O tratamento com composto dos animais pode ser iniciado antes da ci- rurgia ou imediatamente depois do transplante, por exemplo, por meio de injeção subcutânea uma vez ao dia. Os camundongos são estuda- dos quanto à função renal e a sobrevivência. Os níveis do creatinina no soro são medidos por um método automatizado (Beckman Analy- zer, Krefeld, Alemanha).

9. Modelo de Camundongo de Isquemia/Reperfusão

[0171] Um modelo de camundongo de ferimento por isquemia/reper- fusão pode ser executado tal como descrito por Xiufen Zheng et al, Am. J. Pathol, Vol 173: 4 de outubro de 2008. Resumidamente, ca- mundongos CD1 com 6 a 8 semanas de semana foram anestesiados e colocados em uma almofada de aquecimento para manter o calor du- rante a cirurgia. Depois das incisões abdominais, os pedículos renais sem corte são dissecados com corte cego e uma braçadeira microvas- cular é colocada no pedículo renal esquerdo por 25 a 30 minutos. Após a isquemia, as braçadeiras são removidas junto com o rim direi- to, as incisões são suturadas, e os animais colocados em recupera- ção. O sangue é coletado quanto à creatinina no soro e a análise de BUN como um indicador da saúde do rim. Alternativamente, a sobrevi- vência do animal é monitorada com o passar do tempo. O composto pode ser administrado aos animais antes e/ou após a cirurgia, e os efeitos no creatinina do soro, BUN ou sobrevivência animal são usa- dos como indicadores da eficácia do composto.

10. Modelo de camundongo de Crescimento de Tumor

[0172] Camundongos C57BL/6 com 6 a 16 semanas de idade são injetados subcutaneamente com 1 x 10º células TC-1 (ATCC, VA) no flanco traseiro direito ou esquerdo. Começando cerca de 2 semanas após a injeção das células, os tumores foram medidos com calibres a cada 2 a 4 dias até que o tamanho do tumor requeresse que os ca- mundongos fossem mortos. Por ocasião do sacrifício, os animais são sujeitados a uma necropsia completa e os baços e os tumores são re- movidos. Os tumores excisados são medidos e pesados. Os compos- tos podem ser administrados antes e/ou após as injeções no tumor, e um retardo ou uma inibição do crescimento do tumor foram usados para avaliar a eficácia do composto. Exemplo 8

[0173] Os compostos na Tabela 1 a seguir foram preparados ao usar os métodos descritos acima. Os dados da caracterização são for- necidos para cada composto listado. A atividade é fornecida tal como segue para o ensaio de quimiotaxia ao usar células U937 tal como descrito no presente documento (Exemplo 7): +, 500 nM < ICs5o; ++, 50 NM < IC5o = 500 NM; +++, 5 NM < IC5o = 50 NM; e ++++, ICso = 5 NM. Tabela 1: Estrutura, Dados da Caracterização e Dados da Atividade Biológica de Modalidades Específicas Composto eo fere lena FC CFa pos Baer

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OS a 481,3 +++ Ne) n NH; Dao Do 467,3 +++

E

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[0174] Embora as modalidades particulares da presente invenção tenham sido descritas no presente documento, com a leitura da des- crição, variações das modalidades divulgadas podem se tornar apa- rente aos indivíduos versados no estado da técnica, e espera-se que esses elementos versados na técnica possam empregar as variações conforme apropriado. Por conseguinte, pretende-se que a invenção seja praticada de uma outra maneira que não tal como descrito especi- ficamente no presente documento, e que a invenção inclua todas as modificações e equivalentes do objeto recitado nas reivindicações em anexo conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos descritos acima em todas as suas possí- veis variações é abrangida pela invenção a menos que esteja indicado de alguma outra maneira no presente documento ou então contradito claramente pelo contexto.

[0175] Todas as publicações, os pedidos de patente, os números de acesso e outras referências citadas neste relatório descritivo são incorporados no presente documento a título de referência como se cada aplicação individual do pedido de patente ou da patente fosse indicada específica e individualmente para ser incorporada a título de referência.

Claims (44)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado pelo fato de que tem a fórmula (1) x

Ô

SR

DO S (R% pesa O ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, o vértice a do anel é N ou C(R?), o vértice b do anel é N ou C(R?), e o vértice e do anel é N ou C(R?º), em que não mais de um dentre a, be e é N; X' é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, alquileno C1-8, C(O), C(O)-alquilenoC1-1 e S(O)>; R' é selecionado do grupo que consiste em a) heteroarila com 5 a 10 membros que tem de 1 a 4 hete- roátomos como os vértices do anel selecionados de N, O e S; b) arila Ce-10; c) cicloalquila C3-8; d) heterocicloalquila com 4 a 8 membros que tem de 1 a 2 heteroátomos como os vértices do anel selecionados de N Oe S; e e) alquila C1-8, alcóxi C1-8, haloalquila C1-8, -C(O)NR'º9R*, e —CO2R'?; em que cada um de R'º e R'º é selecionado independen- temente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-8, arila Ce-10, e alquileno C1-6-arila Ce-10; em que o grupo X'-R' é opcionalmente substituído por 1 a substituintes R*; cada um de R?º e R?º é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-.6, haloalquila C1-6, -O-haloalquila C1-.6, -S-alquila C1-.6, alguila C1-6-O-alquila C1-6, alquila-C1.6-S-alquila C1-6, CN e halogênio, e pelo menos um de R2a e R2e é outro que não o hidrogênio;

cada um de R??, R?º e R?º é selecionado independentemen- te do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1.6, halo- alquila C1-.6, -O-haloalquila C1-6, -S-haloalquila C1-6, -alquila C1-6-O-al- quila C1-6, -alquila C1.6-S-alquila C1-6, ciano e halogênio;

cada R? é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidroxila, alquila C14, haloalquila C14 e hidróxi alquila C14, e opcionalmente dois grupos Rº no mesmo átomo de carbono são combinados para formar oxo (=O), e opcionalmente dois grupos Rº e os átomos de carbono são unidos para formar um anel com 3 a 6 membros com O a 2 hetereoátomos como membros do anel seleciona- dode O, NeS;

Rº é selecionado independentemente do grupo que consis- te em -X2-OR%, —X2NR$2Rº»,

X2-CONRRº*, X2NR-C(O)R%9, -X2-NR$2-C(O)NR$2Rº, -Xº-NR$2-C(0) OR”?,

-X?-NR$2-C(O)-alquileno C1-3-OR%* e —Xº-NR$2-C(O)-alqui- leno C1-3-NR$ºRº”; em que cada X? é independentemente uma liga- ção, C(O), alquileno C1-4, C(O)-alquileno C14, e alquileno C1-4-C(O), e cada um de R%º e R*º é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C14 e haloalquila C1-4;

cada Rº é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquila C1-8, alcóxi C1-8, haloalquila C1-.8, haloalcóxi C1-8, hidróxi alquila C1-8, halogênio, OH, CN, C(O)R%º e CO2R%º; em que ca- da Rºº é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1.4 e haloalquila C1-4;

cada R* é selecionado independentemente do grupo que consiste em halogênio, CN, alquila C14, alcóxi C1-4, haloalquila C14, haloalcóxi C1-4, hidróxi C1-4, alquenila C24, cicloalquila Ca-6, CO>2-alquila C1-4 e CONH>; m subscrito é 0, 1,2, 3 ou4;e n subscrito é 0, 1, 20u 3.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionados do grupo que consiste em in ÊNHCH, NH : Qã NH)

NH A Ó o o OH oH o HE Oo

3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Rº é selecionado do grupo que consiste em NH. NH ins, ÊnNHCH,O NH 2 OQ NH, E e A ST o o

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Rº é selecionado do grupo que consiste em NH e NH ) NH x - o

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que X* é uma ligação.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que X* é C(O).

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que X' é alquileno C1-8.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que X* é C(O)-alquileno C1-4 ou S(O)».

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R' é uma heteroarila com 5 a 10 membros que tem 1 a 4 heteroátomos como os vértices do anel selecionados de N, O e S; e em que o grupo -X'-R' é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes R*.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracteri- zado pelo fato de que R' é selecionado do grupo que consiste em pi- razolila, piridila, pirimidinila, imidazolila, tiazolila, tiadiazolila e pirazinila; e o grupo -X'-R' é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes Rx.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que tem a fórmula (la) ou (lb): x x

Ô Ô N os N “O (R% ie (R% & | & | (la) (lb).

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R' é arila Ce-10; e o grupo -X'-R' é opcional- mente substituído por 1 a 4 substituintes R*.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracteri- zado pelo fato de que R' é fenila; e o grupo -X'-R' é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes R*.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R' é cicloalquila C3.8; e o grupo -X'-R' é op- cionalmente substituído por 1 a 4 substituintes R*.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracteri- zado pelo fato de que R'? é selecionado do grupo que consiste em ci- clobutila, ciclopentila e ciclo-hexila; e o grupo -X'-R' é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes R*.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R* é uma heterocicloalquila com 4 a 8 mem- bros que tem 1 a 2 heteroátomos como os vértices do anel seleciona- dos de N, O e S; e o grupo -X'-R' é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes R*.

17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracteri- zado pelo fato de que R' é selecionado do grupo que consiste em oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila e morfolinila; e o grupo -X'-R' é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes R*.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R' é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-.8, alcóxi C1-8, haloalquila C1.8, —C(O)NR'ºR"*, e -CO2R'?; em que cada um de R'º e R'* é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-8, arila Ce-10 e —alquileno C1.-6-arila Cg-10; e o grupo -X'-R' é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes R*.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-

ções 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R' é selecionado do grupo que consiste em fenila, piridila, pirimidinila e pirazinila; e o grupo -X'-R' é opcionalmen- te substituído por 1 a 4 substituintes R*.

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que os vértices do anel a e b são CH; Ré H; o vértice do anel e é C(R?), e Rºº e R?º são selecionados independen- temente do grupo que consiste em alquila C1-6, alcóxi C1-6, haloalquila C1-6, -O-haloalquila C1-6, -S-alquila C1-6, -alguil C1-.6-O-alquila C1-6, - alquil C1-.6-S-alquila C1-6, CN e halogênio.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que os vértices a e b do anel são CH; R& é H; o vértice e do anel é C(R?º), e Rºº e R?º são selecionados independen- temente do grupo que consiste em alquila C1-6, alcóxi C1.6 e halogênio.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que n é 0, 1 ou 2 e cada R5, quando presente, é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, CN, alquila C14 e alcóxi C1-a.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que n é 0, 1 ou 2 e cada R$, quando presente, é selecionado do grupo que consiste em F, CI, CN, CH;3 e OCH;.

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que m é 0, 1 ou 2 e cada R3, quando presente, é alquila C14.

25. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado do grupo que consiste em fenila ou piridila, o grupo -X'-R' é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes R*; os vértices a e b do anel são CH; Rºº é H; o vértice e do anel é C(R?), e R?º e R?º são selecionados independentemente do grupo que consiste em alquila C1-6, alcóxi C1-.6 e halogênio; m é 0, 1 ou 2 e cada Rô, quan- do presente, é CH3; Rº é selecionado do grupo que consiste em NH Í-NHCH: NH NH NHA< ) tn no Ó o o PH oH e AS 4 n é 0, 1 ou 2 e cada Rs, quando presente, é selecionado do grupo que consiste em F, Cl, CN, CH3 e OCH.

26. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que -X*-R'- é selecionados do grupo que consiste em: *y HC. CH; cl : e, Ade | né o 'CFa CF, XL “o a. FC Cc FC. CF; FsC cs

PER VO

27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- 2a

KW ; an Rb, ; ; terizado pelo fato de que R a é selecionado do grupo que consis- te em AO eo ASA NO. CH; H3CO. CH; e

28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que né O.

29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que n é 2 e os dois grupos Rº estão no mesmo átomo de carbono e são combinados para formar oxo (=O).

30. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o dito composto é selecionado do grupo que consiste em: FC. CF; F3C. CF; N. N. N. F - F F / o X o FF o N. N. N,, N gn N ge N QE At É AS “s F3C. CF; 1 e DS N. N ne Í F F e E o E o N. N. IE Bos N No Do

H H

31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.

32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 31, caracterizada pelo fato de que ela é formulada para a adminis- tração oral, intravenosa, transdermal ou subcutânea.

33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 31 ou 32, caracterizada pelo fato de que também compreende um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

34. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 33, caracterizada pelo fato de que um ou mais agentes terapêuti- cos adicionais são selecionados do grupo que consiste em corticoste- roides, esteroides, imunossupressores, agonistas de imunoglobulina B, inibidores de dipeptidil peptidase IV, antagonistas de receptor de antí- geno-3 de função de linfócito, ligantes de Interleucina-2, inibidores de ligante de Interleucina-1 beta, inibidores de subunidade alfa de recep- tor de IL-2, estimuladores de genes de HGF, antagonistas de IL-6, an- tagonistas de IL-5, estimuladores de alfa 1 antitripsina, antagonistas de receptor de Canabinoide, inibidores de histona deacetilase, inibidores de cinase de proteína AKT, inibidores de CD20, inibidores de Ab! tiro- sina cinase, inibidores de JAK tirosina cinase, inibidores de ligante de TNF alfa, moduladores de hemoglobina, antagonistas de TNF, inibido- res de proteasoma, moduladores de CD3, inibidores da família de Hsp 70, agonistas de imunoglobulina, antagonistas de CD30, antagonistas de tubulina, agonistas de receptor-1 de esfingosina-1-fosfato, inibido- res de ligante do fator de crescimento do tecido conexivo, inibidores de caspase, ligantes de hormônios adrenocorticotróficos, inibidores de Btk tirosina cinase, inibidores de subcomponente de complemento C1s, agonistas de receptor de Eritropoietina, inibidores de ligante de estimu-

lador de B-linfócito, inibidores de cinase-2 dependentes de ciclina, es- timuladores de ligante-1 de P-seletina glicoproteína, inibidores de mMTOR, inibidores do fator 2 de alongamento, inibidores de molécula de aderência de células, agonista do fator XIII, inibidores de Calcineu- rina, agonistas de imunoglobulina G1, inibidores de desidrogenase monofosfato de inosina, inibidores de subcomponente de complemen- to C1s, moduladores de timidina cinase, moduladores de proteína-4 de T-linfócito citotóxico, antagonistas de receptor de angiotensina Il, mo- duladores de receptor de angiotensina Il, antagonistas de receptor 12A da superfamília de TNF, antagonistas de CD52, inibidores de adenosi- na deaminase, inibidores de antígeno CD6 da diferenciação de células T, ligantes de FGF-7, inibidores de desidrogenase di-hidroorotato, ini- bidores de tirosina cinase Syk, antagonistas de receptor de interferon do tipo |, inibidores de ligante de alfa interferon, inibidores do fator ini- bidor da migração de macrófagos, antagonistas de Integrina alfa- V/beta-6, estimuladores de cisteína protease, inibidores de p38 MAP cinase, inibidores de genes de TP53, inibidores de toxina | do tipo Shi- ga, estimuladores de Fucosil transferase 6, ligantes de Interleucin 22, inibidores de genes de IRS1, estimuladores de proteína C de cinase, inibidores de proteína C de alfa cinase, antagonistas de CD74, anta- gonistas IIB de receptor Fc de imunoglobulina gama, inibidores de an- tígeno CD7 de células T, antagonistas de CD95, estimuladores de N- acetil manosamina cinase, ligantes de Cardiotrofina-1, inibidores de elastase de leucócito, antagonistas de receptor de ligando CD40, mo- duladores de ligando CDA40, antagonistas de IL-17, antagonistas de TLR-2, inibidores de lectina serina protease-2 de ligação de manan (MASP-2), inibidores do fator B, inibidores do fator D, moduladores de C3aR, moduladores de C5aR2, antagonistas do receptor de células T, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, inibidores de TIGIT, inibidores de TIM-3, inibidores de LAG-3, inibidores de VISTA, agonistas de

STING, inibidores de IDO, moduladores do receptor de adenosina, ini- bidores de CD39, inibidores de CD73, antagonistas de receptores de quimiocina, especialmente CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCRA4, CXCR7, CCR1, CCR2, CCR3, CCRA4, CCR5, COR7, COCR7, CCR9, CX3CR1 e CXCRS6, e as suas combinações.

35. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 ou 34, caracterizada pelo fato de que um ou mais agente terapêuticos adicionais são selecionados do grupo que consiste em obinutuzumab, rituximab, ocrelizumab, ciclofosfamida, prednisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, acetato de corti- sona, pivalato de tixocortol, prednisolona, metilprednisolona, triamcino- lona acetonida, álcool de triamcinolona, mometasona, amcinonida, bu- desonida, desonida, fluocinonida, fluocinolona acetonida, halcinonida, betametasona, fosfato de betametasona sódico, dexametasona, fosfa- to de dexametasona sódico, fluocortolona, hidrocortisona-17-valerato, halometasona, dipropionato de alclometasona, beclometasona, valera- to de betametasona, dipropionato de betametasona, prednicarbato, clobetasona-17-butirato, clobetasol-17-propionato, caproato de fluocor- tolona, pivalato de fluocortolona, acetato de fluprednideno, hidrocorti- sona-17-butirato, hidrocortisona-17-aceponato, hidrocortisona-17-bute- prato, ciclesonida e prednicarbato, GB-0998, imuglo, begelomab, ale- facept, aldesleucina, gevokizumab, daclizumab, basiliximab, inoli- momab, perplasmídio de beperminogeno, sirukumab, tocilizumab, cla- zakizumab, mepolizumab, fingolimod, panobinostat, triciribina, nilotinib, imatinib, tofacitinib, momelotinib, peficitinib, itacitinib, infliimab, PEG- bHb-CO, etanercept, ixazomib, bortezomib, muromonab, otelixizumab, gusperimus, brentuximab vedotin, Ponesimod, KRP-203, FG-3019, emricasan, corticotropina, ibrutinib, cinrize, conestat, metóxi polietileno glicol-epoetina beta, belimumab, blisibimod, atacicept, seliciclib, neihu- lizumab, everolimus, sirolimus, denileucina diftitox, LMB-2, natalizu-

mab, catridecacog, ciclosporina, tacrolimus, voclosporina, voclospori- na, canacinumab, micofenolate, mizoribina, CE-1145, TK-DLI, abata- cept, belatacept, olmesartan medoxomil, sparsentan, TXA-127, BIIB- 023, alemtuzumab, pentostatina, itolizumab, palifermin, leflunomida, PRO-140, cenicriviroc, fostamatinib, anifrolumab, sifalimumab, BAX- 069, BG-00011, losmapimod, QPI-1002, ShigamAbs, TZ-101, F-652, reparixina, ladarixina, PTX-9908, aganirsen, AF-703, sotrastaurina, so- trastaurina, milatuzumab, SM-101, T-Guard, APG-101, DEX-M74, car- diotrofina-1, tiprelestat, ASKP-1240, BMS-986004, HF-116, KD-025, OPN-305, TOL-101, defibrotida, pomalidomida, Timoglobulina, laqui- nimod, remestemcel-L, imunoglobulina antitimócito de equinos, Stem- peucel, LIV-Gama, Octagam 10%, t2c-001, 99mTc-sestamibi, Clairyg, Prosorba, pomalidomida, laquinimod, teplizumab, FCRx, solnatide, fo- ralumab, ATIR-101, BPX-501, ACP-01, ALLO-ASC-DFU, irbesartan + propagermanium, ApoCell, canabidiol, RG1I-2001, saratina, conjugado de anticorpo bivalente anti-CD3-toxina de difteria, NOX-100, LT-1951, OMS721, ALN-CC5, ACD-4471, AMY-101, gel de Acthar, e células T reguladoras CD4+CD25+, MEDI7814, P32, P59, pembrolizumab, nivo- lumab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, CCX354, CCX721, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX587, CCX624, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX758, COX7T71, CCX662, CCX650, e as suas combinações.

36. Método de tratamento de um ser humano que sofre de ou é suscetível a uma doença ou um distúrbio que envolve a ativação patológica de receptores de C5a, caracterizado pelo fato de que com- preende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 31 a 35.

37. Método de acordo com a reivindicação 36, caracteriza-

do pelo fato de que a doença ou o distúrbio é uma doença ou um dis- túrbio inflamatório, uma doença autoimune, ou uma doença ou um dis- túrbio oncológico.

38. Método de acordo com a reivindicação 36, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou o distúrbio é um distúrbio cardiovas- cular ou cerebrovascular.

39. Método de acordo com a reivindicação 36, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em neutropenia, neutrofilia, granulomatose de Wegener, poliangite microscópica, C3-glomerulopatia, C3-glomerulonefrite, do- ença de depósito denso, glomerulonefrite membranoproliferativa, do- ença de Kawasaki, sepse, choque séptico, síndrome urêmica hemolíti- ca, síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS), mal de Alzheimer, esclerose múltipla, avc, doença inflamatória do intestino, distúrbio pul- monar obstrutivo crônico, inflamação associada com queimaduras, fe- rimento no pulmão, osteodistrofia, dermatite atópica, urticária crônica, ferimento por reperfusão de isquemia, síndrome de aflição respiratória agudao, síndrome de resposta inflamatória sistêmica, síndrome de dis- função de múltiplos órgãos, uveite, rejeição a enxerto de tecido, rejei- ção hiperaguda a órgãos transplantado, infarto do miocárdio, trombose da coronária, oclusão vascular, reoclusão vascular pós-cirúrgica, arte- rosclerose, vasculopatia coroidal polipoidal, ferimento do sistema ner- voso central traumático, doença cardíaca isquêmica, artrite reumatoi- de, lupus eritematosus sistêmico, síndrome de Guillain-Barre, pancrea- tite, nefrite de lupus, glomerulonefrite de lúpus, psoríase, doença de Crohn, vasculite, vasculite de ANCA, síndrome de intestino irritável, dermatomiosite, esclerose múltipla, asma bronquial, penfigus, penfi- goide, escleroderma, miastenia gravis, estados hemolíticos e tromboci- topênicos autoimunes, síndrome de Goodpasture, imunovasculite, en- xerto versus a doença hospedeira, hemoglobinuria noturna paroxismal,

síndrome de Sjoegrens, diabetes mellitus dependente de insulina, ne- fropatia de lúpus, nefrite de Heiman, nefrite membranosa, glomerulo- nefrite, nefropatia de IGA, glomerulonefrite membranoproliferativo, sín- drome de antifosfolipídio, degeneração macular relacionada à idade; degeneração macular relacionada com a idade seca, degeneração macular relacionada com a idade úmida, doença de neurônio motor, respostas à sensibilidade de contato, hidradenite supurativa e inflama- ção resultante do contato do sangue com superfícies artificiais.

40. Método de acordo com a reivindicação 36, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em neutropenia, neutrofilia, granulomatose de Wegener, poliangiite microscópico, C3-glomerulopatia, C3-glomerulonefrite, da doença de depósito denso, glomerulonefrite membranoproliferativa, doença de Kawasaki, síndrome urêmica hemolítica, síndrome urêmica hemolítica atípica (aHUS), rejeição a enxerto de tecido, rejeição hipe- raguda a órgãos transplantados, artrite reumatoide, lupus eritematosus sistêmico, nefrite de lúpus, glomerulonefrite de lupus, vasculite, vascu- lite de ANCA, estados hemolíticos e trombocitopênicos autoimunes, imuno vasculite, enxerto versus doença hospedeira, nefropatia de lu- pus, nefrite de Heiman, nefrite membranosa, glomerulonefritr, nefropa- tia de IGA, hidradenite supurativa e glomerulonefrite membranoprolife- rativa.

41. Método de acordo com a reivindicação 36, caracteriza- do pelo fato de que a doença ou o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em melanoma, câncer do pulmão, linfoma, sarcoma, car- cinoma, fibrossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma oste- ogênico, angiosarcoma, linfangiossarcoma, sinovioma, mesotelioma, meningioma, leucemia, linfoma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocar- cinoma, carcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogê-

nico, carcinoma de célula renal, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula transicional, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrio- nário, tumor de wilm, adenoma pleomórfico, papiloma de célula do fí- gado, adenoma tubular renal, cistadenoma, papiloma, adenoma, lei- omioma, rabdomioma, hemangioma, linfangioma, osteoma, condroma, lipoma e fibroma.

42. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 36 a 41, caracterizado pelo fato de que também compreende a administração ao ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

43. Método de acordo com a reivindicação 42, caracteriza- do pelo fato de que um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados do grupo que consiste em corticosteroides, esteroides, imunossupressores, agonistas de imunoglobulina G, inibidores de di- peptidil peptidase IV, antagonistas de receptor de antígeno-3 de fun- ção de linfócito, ligantes de Interleucina-2, inibidores de ligante de In- terleucina-1 beta, inibidores de subunidade alfa de receptor de |IL-2, estimuladores de genes de HGF, antagonistas de IL-6, antagonistas de IL-5, estimuladores de alfa 1 antitripsina, antagonistas de receptor de Canabinoide, inibidores de histona deacetilase, inibidores de cinase de proteína AKT, inibidores de CD20, inibidores de Abl tirosina cinase, inibidores de JAK tirosina cinase, inibidores de ligante de TNF alfa, moduladores de hemoglobina, antagonistas de TNF, inibidores de pro- teasoma, moduladores de CD3, inibidores da família de Hsp 70, ago- nistas de imunoglobulina, antagonistas de CD30, antagonistas de tu- bulina, agonistas de receptor-1 de esfingosina-1-fosfato, inibidores de ligante do fator de crescimento do tecido conexivo, inibidores de cas- pase, ligantes de hormônios adrenocorticotróficos, inibidores de Btk tirosina cinase, inibidores de subcomponente de complemento C1s, agonistas de receptor de Eritropoietina, inibidores de ligante de estimu-

lador de B-linfócito, inibidores de cinase-2 dependentes de ciclina, es- timuladores de ligante-1 de P-seletina glicoproteína, inibidores de mMTOR, inibidores do fator 2 de alongamento, inibidores de molécula de aderência de células, agonista do fator XIII, inibidores de Calcineu- rina, agonistas de imunoglobulina G1, inibidores de desidrogenase monofosfato de inosina, inibidores de subcomponente de complemen- to C1s, moduladores de timidina cinase, moduladores de proteína-4 de T-linfócito citotóxico, antagonistas de receptor de angiotensina Il, mo- duladores de receptor de angiotensina Il, antagonistas de receptor 12A da superfamília de TNF, antagonistas de CD52, inibidores de adenosi- na deaminase, inibidores de antígeno CD6 da diferenciação de células T, ligantes de FGF-7, inibidores de desidrogenase di-hidroorotato, ini- bidores de tirosina cinase Syk, antagonistas de receptor de interferon do tipo |, inibidores de ligante de alfa interferon, inibidores do fator ini- bidor da migração de macrófagos, antagonistas de Integrina alfa- V/beta-6, estimuladores de cisteína protease, inibidores de p38 MAP cinase, inibidores de genes de TP53, inibidores de toxina | do tipo Shhiga, estimuladores de Fucosil transferase 6, ligantes de Interleucin 22, inibidores de genes de IRS1, etimulatores de proteína C de cinase, inibidores de proteína C de alfa cinase, antagonistas de CD74, anta- gonistas IIB de receptor Fc de imunoglobulina gama, inibidores de an- tígeno CD7 de células T, antagonistas de CD95, estimuladores de N- acetil manosamina cinase, ligantes de Cardiotrofina-1, inibidores de elastase de leucócito, antagonistas de receptor de ligando CD40, mo- duladores de ligando CDA40, antagonistas de IL-17, antagonistas de TLR-2, inibidores de lectina serina protease-2 de ligação de manan (MASP-2), inibidores do fator B, inibidores do fator D, moduladores de C3aR, moduladores de C5aR2, antagonistas do receptor de células T, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, inibidores de TIGIT, inibidores de TIM-3, inibidores de LAG-3, inibidores de VISTA, agonistas de

STING, inibidores de IDO, moduladores do receptor de adenosina, ini- bidores de CD39, inibidores de CD73, antagonistas de receptores de quimiocina, especialmente CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCRA4, CXCR7, CCR1, CCR2, CCR3, CCRA4, CCR5, COR7, COCR7, CCR9, CX3CR1 e CXCRS6, e as suas combinações.

44. Método de acordo com a reivindicação 42 ou 43, carac- terizado pelo fato de que um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionado do grupo que consiste em obinutuzumab, rituximab, ocrelizumab, ciclofosfamida, prednisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, acetato de cortisona, pivalato de tixocortol, prednisolo- na, metilprednisolona, triamcinolona acetonida, álcool de triamcinolo- na, mometasona, amcinonida, budesonida, desonida, fluocinonida, fluocinolona acetonida, halcinonida, betametasona, fosfato de betame- tasona sódico, dexametasona, fosfato de dexametasona sódico, fluocortolona, hidrocortisona-17-valerato, halometasona, dipropionato de alclometasona, beclometasona, valerato de betametasona, dipropi- onato de betametasona, prednicarbato, clobetasona-17-butirato, clobe- tasol-17-propionato, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolo- na, acetato de fluprednideno, hidrocortisona-17-butirato, hidrocortiso- na-17-aceponato, hidrocortisona-17-buteprato, ciclesonida e pred- nicarbato, GB-0998, imuglo, begelomab, alefacept, aldesleucina, ge- vokizumab, daclizumab, basiliximab, inolimomab, perplasmídio de beperminogeno, sirukumab, tocilizumab, clazakizumab, mepolizumab, fingolimod, panobinostat, triciribina, nilotinib, imatinib, tofacitinib, mo- melotinib, peficitinib, itacitinib, infliimab, PEG-bHb-CO, etanercept, ixazomib, bortezomib, muromonab, otelixizumab, gusperimus, brentu- ximab vedotin, Ponesimod, KRP-203, FG-3019, emricasan, corticotro- pina, ibrutinib, cinrize, conestat, metóxi polietileno glicol-epoetina beta, belimumab, blisibimod, atacicept, selicíclib, neihulizumab, everolimus, sirolimus, denileucina diftitox, LMB-2, natalizumab, catridecacog, ci-

closporina, tacrolimus, voclosporina, voclosporina, canacinumab, mico- fenolate, mizoribina, CE-1145, TK-DLI, abatacept, belatacept, olmesar- tan medoxomil, sparsentan, TXA-127, BIIB-023, alemtuzumab, pentos- tatina, itolizumab, palifermin, leflunomida, PRO-140, cenicriviroc, fos- tamatinib, anifrolumab, sifalimumab, BAX-069, BG-00011, losmapi- mod, QPI-1002, ShigamAbs, TZ-101, F-652, reparixina, ladarixina, PTX-9908, aganirsen, AF-703, sotrastaurina, sotrastaurina, milatuzu- mab, SM-101, T-Guard, APG-101, DEX-M74, cardiotrofina-1, tipreles- tat, ASKP-1240, BMS-986004, HF-116, KD-025, OPN-305, TOL-101, defibrotida, pomalidomida, Timoglobulina, laquinimod, remestemcel-L, imunoglobulina antitimócito de equinos, Stempeucel, LIV-Gama, Octa- gam 10%, t2c-001, 99mTc-sestamibi, Clairyg, Prosorba, pomalidomi- da, laquinimod, teplizumab, FCRx, solnatide, foralumab, ATIR-101, BPX-501, ACP-01, ALLO-ASC-DFU, irbesartan + propagermanium, ApoCell, canabidiol, RG1I-2001, saratina, conjugado de anticorpo biva- lente anti-CD3-toxina de difteria, NOX-100, LT-1951, OMS721, ALN- CC5, ACD-4471, AMY-101, gel de Acthar, e células T reguladoras CD4+CD25+, MEDI7814, P32, P59, pembrolizumab, nivolumab, atezo- lizumab, avelumab, durvalumab, CCX354, CCX721, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX587, CCX624, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX758, COX771, CCX662, CCX650, e as suas combinações.