BR112020010945A2 - derivados de treprostinil glicosídico - Google Patents
derivados de treprostinil glicosídico Download PDFInfo
- Publication number
- BR112020010945A2 BR112020010945A2 BR112020010945-2A BR112020010945A BR112020010945A2 BR 112020010945 A2 BR112020010945 A2 BR 112020010945A2 BR 112020010945 A BR112020010945 A BR 112020010945A BR 112020010945 A2 BR112020010945 A2 BR 112020010945A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- treprostinil
- fact
- treprostinyl
- glycoside
- derivative
- Prior art date
Links
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 claims abstract description 103
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 claims abstract description 88
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 67
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 60
- -1 Treprostinil glycoside Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 13
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 12
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 11
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoacetic acid Chemical compound OC(=O)CN=O RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N L-Gulomethylit Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)CO SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 2-amino-2-deoxy-D-mannopyranose Chemical compound N[C@@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-CBPJZXOFSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 241000555825 Clupeidae Species 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 claims description 3
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001320 aldopentoses Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 claims description 2
- ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N D-ribulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N 0.000 claims description 2
- ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N D-threo-2-Pentulose Natural products OCC(O)C(O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N D-xylulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N 0.000 claims description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008273 hexosamines Chemical class 0.000 claims description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N keto-D-tagatose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002581 ketopentoses Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000002951 idosyl group Chemical class C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000008195 galaktosides Chemical class 0.000 description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 14
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 101150109738 Ptger4 gene Proteins 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 4
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical group O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006335 Prostaglandin I receptors Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229940118867 remodulin Drugs 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 239000013026 undiluted sample Substances 0.000 description 3
- MSFSPUZXLOGKHJ-PGYHGBPZSA-N 2-amino-3-O-[(R)-1-carboxyethyl]-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](N)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O MSFSPUZXLOGKHJ-PGYHGBPZSA-N 0.000 description 2
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182473 O-glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008444 O-glycosides Chemical class 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- FZHXIRIBWMQPQF-KCDKBNATSA-N aldehydo-D-galactosamine Chemical compound O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FZHXIRIBWMQPQF-KCDKBNATSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002454 idoses Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMGXDCAOBSTOQJ-DOACPYJISA-N (3R,4R,5S,6R)-3-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,4,5-triol (2R,3R,4S,5R)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IMGXDCAOBSTOQJ-DOACPYJISA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N D-threose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000009079 Epoprostenol Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150115210 PTGER2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010088540 Prostaglandin E receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000008866 Prostaglandin E receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 150000008266 deoxy sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000937 glycosyl acceptor Substances 0.000 description 1
- 239000000348 glycosyl donor Substances 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108700014210 glycosyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036433 growing body Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N keto-neuraminic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N 0.000 description 1
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093719 orenitram Drugs 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- IQKAWAUTOKVMLE-ZSESPEEFSA-M treprostinil sodium Chemical class [Na+].C1=CC=C(OCC([O-])=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 IQKAWAUTOKVMLE-ZSESPEEFSA-M 0.000 description 1
- 229940014025 tyvaso Drugs 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/708—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
A presente invenção refere-se ao campo de produtos farmacêuticos, especificamente os derivados de treprostinil glicosídico. Os derivados de treprostinil glicosídico podem ser utilizados para tratar quaisquer condições responsivas ao tratamento com treprostinil, incluindo hipertensão pulmonar, tal como hipertensão arterial pulmonar.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERI- VADOS DE TREPROSTINIL GLICOSÍDICO". Campo da Invenção
[001] A presente invenção refere-se ao campo de produtos far- macêuticos, especificamente o treprostinil glicosídeo e métodos para a produção do mesmo. Técnica anterior
[002] O Treprostinil é um vasodilatador que é usado no tratamen- to da hipertensão arterial pulmonar. O treprostinil pertence ao grupo dos análogos da prostaciclina (PGI2) e é comercializado sob os nomes Remodulin (infusão), Orenitram (Oral) e Tyvaso (inalação).
[003] O Remodulin é administrado por infusão subcutânea ou in- travenosa contínua. De acordo com o fabricante, a taxa de infusão de- ve inicialmente ser de 1,25 ng / kg / min. Se essa dose não for tolerada pelo paciente, a taxa de infusão pode ser reduzida para 0,625 ng / kg / min.
[004] A biodisponibilidade está próxima de 100% e a meia-vida biológica no organismo humano é de 4,4 a 4,6 horas [1]. O treprostinil é metabolizado pelo fígado e a excreção urinária é de 79% (dos quais 4% de treprostinil não metabolizado e 64% como metabólitos identifi- cados) e nas fezes é de 13%.
[005] US 2015 / 166503A1 descreve derivados de treprostinil.
[006] Os documentos WO 2016/205202 A1 e US 9.394.227 B1 referem-se a derivados de treprostinil com maior disponibilidade sistê- mica.
[007] O documento WO 2005/007081 A2 descreve derivados de treprostinil com maior disponibilidade oral.
[008] Até o momento, ainda é necessário administrar treprostinil como uma infusão subcutânea contínua ou infusão intravenosa contí- nua por meio de uma bomba de infusão que o paciente deve usar o tempo todo. A infusão subcutânea de treprostinil é frequentemente do- lorosa na medida em que o paciente não pode tolerar a dor e, conse- quentemente, o modo de administração é alterado para infusão intra- venosa. No entanto, foi relatado um risco aumentado de sepse com Remodulin intravenoso. Como a infusão subcutânea está associada à dor, é necessário o desenvolvimento de um agonista ou análogo da prostaciclina que possa ser administrado por administração subcutâ- nea, mas com taxas reduzidas de dor. Embora o treprostinil inalado seja mais conveniente e sem a forte dor frequentemente associada ao treprostinil administrado por via subcutânea, a inalação é considerada menos eficaz e, portanto, prescrita com menos frequência.
[009] Portanto, ainda existe a necessidade de fornecer um trata- mento com treprostinil mais eficaz e / ou mais confortável para os pa- cientes. Sumário da Invenção
[0010] É, portanto, um objetivo da presente invenção fornecer um pró-fármaco aprimorado de treprostinil. O objetivo é resolvido pelo as- sunto da presente invenção.
[0011] De acordo com a invenção, é fornecido um derivado de tre- prostinil glicosídico de fórmula geral I, em que R1, R2 e R3 são, independentemente um do outro, H ou um carboidrato, e em que pelo menos um de R1, R2 e R3 não é H.
[0012] Em uma modalidade, o derivado glicosídico é da fórmula geral como descrito acima, em que R1 e R2 são H e R3 é um carboidra- to.
[0013] Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao deriva- do de treprostinil, como descrito aqui, em que o carboidrato é um mo- nossacarídeo cíclico, dissacarídeo, oligossacarídeo, um açúcar ami- nado ou um alditol.
[0014] Em uma modalidade da invenção, o monossacarídeo é um piranosídeo ou um furanosídeo.
[0015] Em uma modalidade da invenção, o carboidrato é selecio- nado a partir de hexoaldoses como alose, altrose, glicose, manose, gulose, idose, galactose e talose, a partir de hexocetoses como psico- se, frutose, sorbose e tagatose, a partir de aldopentoses como ribose, arabinose, xilose e lixose, a partir de cetopentoses como ribulose e xilulose, ou a partir de hexosaminas como galactosamina, glucosami- na, manosamina, ácido neurâmico, ácido murâmico, e N- acetilglucosamina.
[0016] Em uma modalidade da invenção, o piranosídeo é glicose ou galactose.
[0017] Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao deriva- do de treprostinil, como descrito aqui, em que o derivado de treprostinil tem uma meia-vida plasmática de pelo menos 60 min, especificamente 70 min, 80 min, 90 min, especificamente de 100 min ± 20 min.
[0018] Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao deriva- do de treprostinil, conforme descrito aqui, em que o derivado de tre- prostinil está sendo clivado no plasma em 20 h ± 5 h por pelo menos 50%, especificamente pelo menos 60%, 70%, 80%, mais especifica- mente pelo menos 90%.
[0019] Uma outra modalidade da invenção refere-se ao derivado de treprostinil, como aqui descrito, em que o derivado de treprostinil reduziu a afinidade de ligação ao receptor em relação aos receptores IP, EP2 e / ou EP em comparação com o treprostinil não modificado. Especificamente, a ligação ao receptor é pelo menos 2 vezes, especi- ficamente 5 vezes, 10 vezes, 15 vezes, mais especificamente cerca de 20 vezes reduzida em relação à afinidade de ligação ao receptor de treprostinil não modificado.
[0020] Uma modalidade da invenção refere-se a uma composição compreendendo um derivado de treprostinil glicosídico, como aqui descrito.
[0021] Uma modalidade da invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um derivado de treprostinil glicosídico, como aqui descrito.
[0022] Uma outra modalidade da invenção refere-se à composição farmacêutica como aqui descrito, em que o derivado de treprostinil é selecionado a partir de e
[0023] Uma modalidade da invenção refere-se a um método para a produção de um composto de fórmula I, compreendendo as seguin- tes etapas de rea- ção:
Glicon protegido OH/glicon OH/glicon protegido OH/glicon protegido OH/glicon OH/glicon OH/glicon protegido em que PG é um grupo protetor, e R1, R2 e R3 são como aqui definidos.
[0024] Em uma modalidade da invenção, um de R1, R2 e R3 repre- senta H e é, portanto, acessível para o grupo protetor. Na etapa de reação a seguir, os resíduos não protegidos são glicosilados. O grupo protetor do glicosídeo é então removido. Assim, no produto final, R1, R2 e / ou R3 são glicosilados.
[0025] Uma outra modalidade da invenção refere-se ao método como aqui descrito, em que o grupo protetor é, mas não está limitado ao grupo de benzil éter (metil éter substituído, etil éter substituído, benzil éter substituído, vários silil éteres), éster (acetato, acetato subs-
tituído, benzoato, carbonato, sulfonato, acetato cíclico, acetato a partir de cetonas e aldeídos).
[0026] Podem ser preferenciais os grupos de proteção que devem ser separados novamente com a mais alta proteção possível da molé- cula em temperatura ambiente, sem perturbar os produtos e sem alte- ração apreciável de pH. O uso de benzil éter é uma modalidade espe- cífica deste documento, sendo fácil de ser sintetizado e fácil de ser cli- vado por hidratação catalítica heterogênica.
[0027] Os grupos protetores para a função ácida de treprostinil po- dem ser éster, por exemplo, benzil éster, amidas e hidrazidas.
[0028] Uma modalidade da invenção refere-se a um composto in- termediário de fórmula II, em que Bn é uma porção benzila. Breve descrição dos desenhos
[0029] A Figura 1 mostra a curva de calibração de treprostinil.
[0030] A Figura 2 mostra a hidrólise de treprostinil no plasma hu- mano e em água.
[0031] A Figura 3 representa o perfil de eluição de treprostinil livre.
[0032] A Figura 4 mostra a concentração de treprostinil livre após a incubação de treprostinil galactosídeo no plasma humano.
[0033] A Figura 5 mostra treprostinil glicosídeo de em plasma.
[0034] A Figura 6 mostra a hidrólise de treprostinil glicosídeo em plasma.
[0035] A Figura 7 mostra curvas de concentração / resposta de treprostinil e treprostinil glicosídeo em células HEK293 transientemen- te expressando receptores IP (n = 3 experimentos independentes).
[0036] A Figura 8 mostra curvas de concentração / resposta de treprostinil e treprostinil glicosídeo em células HEK293 transientemen- te expressando os receptores EP2 (n = 4 experimentos independen- tes).
[0037] A Figura 9 mostra curvas de concentração / resposta de treprostinil e treprostinil glicosídeo em células HEK293 transientemen- te expressando os receptores EP4 (n = 3 experimentos independen- tes). Descrição das modalidades
[0038] O Treprostinil é um análogo sintético da prostaciclina (PGI2), indicado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP). Os principais mecanismos farmacológicos de ação de trepros- tinil são a vasodilatação direta dos leitos vasculares arteriais pulmona- res e sistêmicos e a inibição da agregação plaquetária.
[0039] Os pró-fármacos são formas modificadas de fármacos, que mediante ativação, formam fármacos. Assim, a concepção de pró- fármacos é uma parte importante da descoberta de fármacos. Os pró- fármacos podem oferecer muitas vantagens sobre os fármacos de ori- gem, tal como maior solubilidade, estabilidade aprimorada, biodisponi- bilidade aprimorada, efeitos colaterais reduzidos, e / ou melhor seleti- vidade. Uma etapa fundamental na concepção de pró-fármacos é a incorporação de um mecanismo de ativação que pode converter o pró- fármaco nas espécies ativas de uma maneira eficiente e / ou controla- da para atender às necessidades de uma determinada aplicação mé- dica. A ativação do pró-fármaco pode ser alcançada através de pro- cessos hidrolíticos mediados por enzimas.
[0040] Um crescente corpo de evidências mostra que os glicosí- deos são capazes de atuar como pró-fármacos e também ter efeitos terapêuticos diretos. Os pró-fármacos glicosídeos podem permitir uma biodisponibilidade melhorada do fármaco ou uma farmacocinética me- lhorada do fármaco, incluindo uma entrega de fármaco mais sítio- específica ou tecido-especifica, níveis mais consistentes de fármaco no plasma, e liberação atrasada ou sustentada do fármaco.
[0041] Os glicosídeos são moléculas nas quais uma porção de açúcar está ligada a outro grupo funcional por meio de uma ligação glicosídica. Os glicosídeos desempenham numerosos papéis impor- tantes nos organismos vivos.
[0042] Como aqui utilizado, o termo "pró-fármaco" refere-se a um composto que, após administração, deve sofrer uma conversão quími- ca por processos metabólicos antes de se tornar um agente farmaco- lógico ativo.
[0043] O produto treprostinil glicosídeo é composto de duas carac- terísticas estruturais: o açúcar (glicon) e a porção treprostinil (aglicon). Os termos "pró-fármaco treprostinil glicosídeo" e "treprostinil glicosí- deo" são usados de forma intercambiável e referem-se geralmente aos glicosídeos de treprostinil. O pró-fármaco treprostinil glicosídeo sofre hidrólise da ligação glicosídica, tipicamente por ação de uma glicosi- dase, para liberar o treprostinil ativo.
[0044] Como usado aqui, o termo "glicon" refere-se à porção de açúcar do glicosídeo. Um glicon protegido é uma porção de açúcar em que o grupo hidroxi é protegido por um grupo protetor, tal como, por exemplo, uma porção benzila.
[0045] Também de acordo com a presente invenção, os pró- fármacos treprostinil glicosídeo são convertidos mediante hidrólise da ligação glicosídica para fornecer o fármaco treprostinil ativo. Por con- seguinte, a presente invenção demonstrou que os glicosídeos com uma porção aglicona hidrofóbica sofrem hidrólise de glicose no plas- ma, produzindo o composto hidrofóbico de treprostinil.
[0046] Um "carboidrato", como aqui utilizado, refere-se a um poli- hidroxialdeído ou poli-hidroxicetona e seus derivados. Os carboidratos mais simples são monossacarídeos, que são pequenos aldeídos e ce- tonas de cadeia simples com muitos grupos hidroxila adicionados, ge- ralmente um em cada carbono, exceto o grupo funcional. Exemplos de monossacarídeos incluem eritrose, arabinose, alose, altrose, glicose, manose, treose, xilose, gulose, idose, galactose, talose, aldohexose, frutose, cetohexose, ribose e aldopentose. Outros carboidratos são compostos de unidades de monossacarídeos, incluindo dissacarídeos, oligossacarídeos ou polissacarídeos, dependendo do número de uni- dades de monossacarídeos. Os dissacarídeos são compostos por du- as unidades de monossacarídeos unidas por uma ligação glicosídica covalente. Exemplos de dissacarídeos são sacarose, lactose e malto- se. Os oligossacarídeos e polissacarídeos são compostos de cadeias mais longas de unidades de monossacarídeos ligadas entre si por li- gações glicosídicas. Os oligossacarídeos geralmente contêm entre 3 e 9 unidades de monossacarídeos e os polissacarídeos contêm mais de 10 unidades de monossacarídeos.
[0047] Em um aspecto da invenção, o carboidrato é um açúcar, em particular uma hexose ou pentose e pode ser uma aldose ou uma cetose. Um açúcar pode ser um membro da série D ou L e pode incluir amino-açúcares, deoxi-açúcares, e seus derivados de ácido urônico.
[0048] Os amino-açúcares são moléculas de açúcar nas quais um grupo hidroxila foi substituído por um grupo amina. Os amino-açúcares adequados são, por exemplo, hexosamina, galactosamina, glucosami- na, manosamina, ácido neuramínico, ácido murâmico, N- acetilglucosamina, em particular D-glucosamina (2-amino-2-desoxi-D- glicose) ou D-galactosamina (2-amino -2-desoxi-D-galactose), alditois.
[0049] Nas modalidades da invenção em que o carboidrato é uma hexose, a hexose é selecionada a partir do grupo que consiste em gli- cose, galactose e manose. Os açúcares de pentose adequados inclu- em arabinose, fucose e ribose.
[0050] A estrutura química do treprostinil possui dois grupos hidro- xila que podem ser explorados para produzir glicosídeos através da conjugação glicosídica. Em algumas modalidades da invenção, um grupo hidroxila é conjugado a uma porção de açúcar. Em algumas modalidades da invenção, ambos os grupos hidroxila são conjugados com porções de açúcar. Em algumas modalidades da invenção, as porções de açúcar são as mesmas porções ou de estruturas diferen- tes.
[0051] O derivado de treprostinil glicosídeo como um O-glicosídeo pode, por exemplo, ser obtido via síntese química ou via síntese enzi- mática.
[0052] Na síntese química de um O-glicosídeo, um doador de gli- cosil é reagido com um grupo hidroxila livre em um aceptor de glicosil, geralmente na presença de algum promotor, para fornecer o glicosídeo desejado. Em uma modalidade da invenção, é fornecido um método para a produção de um treprostinil glicosídeo, compreendendo reagir o treprostinil com um ou mais doadores de glicosil, opcionalmente na presença de alguns promotores para fornecer o derivado de treprostinil glicosídeo desejado.
[0053] De acordo com a presente invenção, é fornecido um méto- do para produzir um treprostinil glicosídeo, compreendendo incubar um treprostinil com um ou mais doadores de açúcar na presença de uma ou mais glicosil transferases.
[0054] Modalidades adicionais referem-se a composições farma- cêuticas compreendendo um ou mais derivados de treprostinil aqui descritos, ou um sal, solvato, hidrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes ou carreadores farma- ceuticamente aceitáveis. As composições podem opcionalmente con- ter um agente terapêutico adicional.
[0055] A formulação adequada pode depender de vários fatores, tal como a via de administração escolhida. Vias potenciais de adminis- tração de composições farmacêuticas compreendendo derivados de treprostinil glicosídico incluem, sem limitação, a via oral, parentérica (incluindo intradérmica, subcutânea, intramuscular, intravascular, intra- venosa, intra-arterial, intramedular e intratecal), intracavitária, intraperi- toneal, e tópica (incluindo dérmica / epicutânea, transdérmica, mucosa, transmucosa [por exemplo, por aspersão nasal ou gotas], intraocular [por exemplo, por colírio], pulmonar [por exemplo, por inalação], bucal, sublingual, retal e vaginal). As formulações tópicas podem ser conce- bidas para produzir um efeito terapêutico local ou sistêmico. Devido ao derivado de treprostinil glicosídeo, espera-se que a administração sub- cutânea seja menos dolorosa.
[0056] Como um exemplo, as formulações de derivados de tre- prostinil glicosídico adequadas para administração oral podem ser apresentadas como, por exemplo, cápsulas (incluindo cápsulas de en- caixe e cápsulas moles), hóstias ou comprimidos; como pós ou grânu- los; ou como bolus, electuários ou pastas. Por exemplo, cápsulas de encaixe podem conter um derivado de treprostinil glicosídico em mistu- ra com, por exemplo, um material de enchimento (por exemplo, lacto- se), um ligante (por exemplo, um amido) e um lubrificante (por exem- plo, talco ou estearato de magnésio) e, opcionalmente, um estabiliza- dor. Para cápsulas moles, um derivado de treprostinil glicosídico pode ser dissolvido ou suspenso em um líquido adequado (por exemplo, um óleo graxo, parafina líquida ou polietileno glicol líquido), e um estabili- zador pode ser adicionado.
[0057] Os derivados de treprostinil glicosídico aqui descritos po-
dem ser convertidos em treprostinil in vivo e, portanto, podem atuar como pró-fármacos de treprostinil. Em algumas modalidades, os deri- vados de treprostinil glicosídico são convertidos em treprostinil rápida e substancialmente completamente (por exemplo, pelo menos cerca de 70%, 80%, 90% ou 95% de conversão) no fígado.
[0058] O derivado de treprostinil glicosídico pode ser usado em conjunto com um agente terapêutico adicional para tratar qualquer condição responsiva ao tratamento com prostaciclina ou treprostinil.
[0059] A quantidade terapeuticamente eficaz e a frequência de administração de um derivado de treprostinil glicosídico para tratar, por exemplo, hipertensão pulmonar podem depender de vários fatores, incluindo o tipo de hipertensão pulmonar, a gravidade da condição, o modo de administração, a idade, o peso corporal, o estado geral de saúde, o gênero e a dieta do indivíduo, e a resposta do indivíduo ao tratamento, e podem ser determinados pelo médico. Em certas moda- lidades, a dose eficaz de um derivado de treprostinil glicosídico por dia é de cerca de 0,1 a 100 mg, 0,1 a 50 mg, 0,5 a 50 mg, 0,5 a 25 mg, 0,5 a 10 mg, 1 a 10 mg, ou 1 a 5 mg, ou conforme considerado apro- priado pelo médico, que pode ser administrado em uma dose única ou em doses divididas. Em outras modalidades, a dose eficaz de um deri- vado de treprostinil glicosídico por dia é de cerca de 0,001 a 2 mg / kg, 0,005 a 1 mg / kg, 0,01 a 0,5 mg / kg, ou 0,01 a 0,1 mg / kg de peso corporal ou conforme considerado apropriado pelo médico. Exemplos
[0060] Os Exemplos que se seguem são apresentados para ajudar na compreensão da invenção, mas não se destinam e nem devem ser interpretados para limitar o escopo da invenção de forma alguma. Os Exemplos não incluem descrições detalhadas de métodos convencio- nais; esses métodos são bem conhecidos dos versados na técnica. Exemplo 1 - Determinação de treprostinil em amostras de plasma
[0061] Normalmente, o treprostinil é determinado a partir de amos- tras de sangue por HPLC-MS [2,3]. Para determinar o treprostinil em amostras de plasma, foi desenvolvido um método de HPLC robusto e isocrático, que permite determinar o treprostinil livre no plasma com apenas uma etapa da preparação da amostra.
[0062] Método e equipamento para HPLC: Bomba: BESTA HD-2 400 Forno da coluna: - Detector: Detector de comprimento de onda variável UV-VIS Beckmann 163 Válvula: Rheodyne 7125 Coluna: RP, Nucleosil 120 3C18, 4 mm de diâmetro, pré- coluna de 4 cm, coluna de 8 cm Ciclo de amostra: 20 L Comprimento de onda de detecção: 277 nm Taxa de alimentação: 0,6 mL / min Fase móvel: 68,5 mL de acetonitrilo, 120 mL de água, 10 mL de formato de amônio, 0,2 mL de HCOOH Gradiente: Nenhum, condições isocráticas; o perfil de eluição é representado na Figura 3. Calibração
[0063] Uma curva de calibração para a concentração absoluta de treprostinil foi gerada por HPLC com as configurações definidas acima. A curva de calibração de treprostinil é mostrada na Figura 1. A equa- ção da linha é: y = 4178,3x – 1,717 Exemplo 2 - Hidrólise de treprostinil glicosídeo
[0064] A fim de determinar se a ligação glicosídica do derivado de treprostinil glicosídico é clivada enzimaticamente em amostras de plasma.
[0065] É retirado de adultos saudáveis (machos, MW 58 anos, n =
2) sangue venoso e centrifugado (r = 12 cm, 3000 rpm, 10 min). Poste- riormente, o plasma assim produzido é armazenado a -20° C.
[0066] São fornecidos 4 mg de treprostinil glicosídeo em tubos de ensaio de 10 cm. Subsequentemente, são adicionados 4 mL do plas- ma descongelado, resultando em uma concentração de 1 mg / mL. Em seguida, os tubos são agitados brevemente e imediatamente uma amostra (0,5 mL) é retirada. A amostra de plasma é diluída com 3 mL de etanol absoluto e as proteínas plasmáticas precipitadas. Assim, a reação catalítica é interrompida imediatamente. As amostras diluídas são centrifugadas (r = 12 cm, 3000 rpm, 10 min) e o sobrenadante po- de ser injetado diretamente no HPLC. Treprostinil livre aparece em cerca de 23 minutos e as áreas sob a curva são integradas.
[0067] Paralela e simultaneamente, o mesmo processo é realizado com água em vez de plasma para obter a comparação com a matriz de plasma. De modo a excluir a hidrólise ácida no meio de reação, o treprostinil galactosídeo é incubado em solução tampão (Sörensen pH 7), porque o galactosídeo é levemente ácido devido às etapas de sín- tese (em torno de pH 6).
[0068] Todas as preparações, treprostinil glicosídeos no plasma, água e tampão são agora incubadas em estufa a 37° C. As amostras são colhidas após 0, 30, 90, 180, 270 e 1.200 minutos respectivamen- te e o treprostinil livre é determinado pelo método descrito acima. Exemplo 3 – Treprostinil Glicosídeo
[0069] Os resultados são mostrados na Tabela 1. O treprostinil gli- cosídeo tem uma meia-vida plasmática de cerca de 100 minutos. Isso significa que, após 100 minutos, cerca de 50% do treprostinil glicosí- deo é hidrolisado. Após 20 horas, o glicosídeo é clivado quantitativa- mente. 64% da fração mássica do treprostinil glicosídeo é treprostinil, assim, cerca de 90% do treprostinil utilizado é detectado. Isso implica que na amostra compreendendo treprostinil glicosídeo cerca de 90%
de treprostinil glicosídeo é clivável. Tabela 1: Hidrólise do treprostinil – galactosídeo Tempo de Área de treprostinil livre em Treprostinil livre em uma incubação a uma amostra diluída (1) amostra não diluída (2) [mg / 37º C [min] [cm2] mL] Em plasma Em água Em plasma Em água 0 6 0 0,009 0 30 52 0 0,087 0 90 175 0 0,29 0 180 256 5 0,43 0,008 1200 322 30 0,54 0,050 (1) Área do pico de treprostinil diretamente a partir do sobrenadante após centrifuga- ção (2) Treprostinil livre convertido na amostra de reação incubada mg / ml
[0070] O treprostinil tem uma massa molar de 390,5 g / mol e tre- prostinil glicosídeo de cerca de 552,7 g / mol. Assim, cerca de 33% (em peso) do glicosídeo é glicose. O peso do treprostinil glicosídeo na mistura de reação é de 1 mg / mL de plasma, o que resulta em 0,33 mg de glicose e 0,67 mg de treprostinil (apenas teórico, impurezas ou água não são levadas em consideração). Após 20 horas de incubação, a concentração de treprostinil livre é de cerca de 0,54 mg / mL de plasma. Isso significa que o material de partida consiste em aproxima- damente 90% de treprostinil glicosídeo clivável quando se assume que o glicosídeo foi hidrolisado quantitativamente.
[0071] O perfil de concentração de treprostinil livre em plasma e em água é mostrado na Figura 2. A reação segue essencialmente o modelo de Michaelis-Menten, que indica claramente uma reação en- zimática. Para o treprostinil glicosídeo, a fase de estado pré-estável é estimada em cerca de 30 minutos. Um equilíbrio de treprostinil livre é alcançado em cerca de 10 horas.
[0072] O perfil de eluição do treprostinil livre é representado na Figura 3. O treprostinil exibe um tempo de retenção de 23 min. A linha
1 reflete as medições após um tempo de incubação de 0 min, a linha 2 após 30 min, a linha 3 após 90 min, a linha 4 após 180 min, e a linha 5 após 1.200 min. O pico de treprostinil glicosídeo aparece aos 8 minu- tos (linha 1) e desaparece ao longo do tempo e não é mais detectável após 1.200 minutos. Exemplo 4 - Treprostinil Galactosídeo
[0073] Devido ao processo de síntese do treprostinil galactosídeo, a matriz é levemente ácida em água (pH 6). Portanto, além da mistura de incubação em plasma e água, também é realizada uma incubação adicional em uma solução tampão, por exemplo, o tampão Sörensen em pH 7.
[0074] Os resultados são mostrados na Tabela 2. Embora a meia- vida do galactosídeo em água não seja atingida no período de 24 ho- ras, o treprostinil galactosídeo no plasma mostra uma meia-vida de cerca de 90 minutos. Isso significa que 50% do galactosídeo é clivado após 90 minutos nas condições descritas acima. Após 20 horas, o ga- lactosídeo é clivado quantitativamente em treprostinil e galactose.
[0075] Devido ao processo de fabricação, o treprostinil galactosí- deo usado nos presentes métodos contém cerca de 5 a 6% de trepros- tinil não ligado. Esta quantidade de substância treprostinil livre também pode ser detectada por HPLC e é subtraída dos valores medidos. Os valores mostrados na Tabela 2 são os valores medidos reduzidos pela quantidade de treprostinil livre contida no material de partida. Tabela 2: Hidrólise de Treprostinil-Galactosídeo Tempo de Área de treprostinil livre em Treprostinil livre em uma incubação a uma amostra diluída (1) amostra não diluída (2) [mg / 37º C [min] [cm2] mL] Em plasma Em água Em plasma Em água 0 10 0 0,020 0 30 45 0 0,078 0 90 90 0 0,154 0,013
Tempo de Área de treprostinil livre em Treprostinil livre em uma incubação a uma amostra diluída (1) amostra não diluída (2) [mg / 37º C [min] [cm2] mL] Em plasma Em água Em plasma Em água 180 129 6 0,2193 0,028 270 156 12 0,2643 0,033 1200 180 15 0,3048 0,125 (1) Área do pico de treprostinil diretamente a partir do sobrenadante após a centrifu- gação (2) Treprostinil livre convertido na amostra de reação incubada mg / ml: cada mistura de incubação (plasma, água e tampão) contém 1 mg / mL de treprostinil- galactosídeo dos quais X mg de treprostinil são liberados na unidade de tempo cor- respondente.
[0076] O treprostinil tem uma massa molar de 390,5 g / mol e tre- prostinil galactosídeo de cerca de 552,7 g / mol. Assim, cerca de 33% (em peso) do glicosídeo é galactose. O peso do treprostinil galactosí- deo na mistura reacional é de 1 mg / mL de plasma, o que resulta em 0,33 mg de galactose e 0,67 mg de treprostinil. Após 20 horas de in- cubação, a concentração de treprostinil livre é de cerca de 0,304 mg / mL de plasma. Isso significa que o material de partida consiste em aproximadamente 50% de treprostinil galactosídeo clivável. Isso está de acordo com a especificação do fornecedor de que os 50% restantes compreendem galactose (40%), treprostinil livre (5 a 6%) e resíduo in- definido (4 a 5%).
[0077] O perfil de concentração de treprostinil livre em plasma, tampão e água por hidrólise do treprostinil galactosídeo é mostrado na Figura 4. O treprostinil galactosídeo é quantitativamente hidrolisado em plasma após cerca de 6 a 8 horas. Exemplo 5 - Treprostinil Glicosídeo em Plasma
[0078] Treprostinil glicosídeo tendo um glicosídeo no grupo carbo- xil-OH de treprostinil foi incubado em plasma humano e plasma desna- turado (proteínas por etanol a 96%). Após 20 horas de tempo de incu- bação em plasma humano, 53% do Treprostinil glicosídeo são hidroli-
sados. Em contraste, apenas 4% de Treprostinil glicosídeo hidrolisado são detectados em plasma desnaturado após 20 horas. Os resultados são mostrados nas Figura 5 e na Figura 6. Exemplo 5 - Proteção de benzil éster do grupo ácido
[0079] 1,1 g de sal sódico de treprostinil foram suspensos em 50 mL de acetonitrilo. 1,3 g de CS2CO3 e 1,4 g de benzil brometo foram adicionados à suspensão e agitados sob refluxo até que nenhum ma- terial de partida fosse detectável em TLC. Então, a suspensão foi fil- trada e lavada com diclorometano. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em 50 mL de diclorometano, lavado três vezes com 50 mL de solução de NaHCO3 a 2%, 1 x 50 mL de salmoura. Em seguida, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para produzir xarope amarelado. O xarope é dissolvido em diclorometano, aplicado a uma coluna de sílica gel e eluído com THF. O produto con- tendo frações foi evaporado e foram obtidos 1,3 g de treprostinil benzil éster como xarope incolor. Exemplo 6 - Glicosilação dos Grupos Éster
[0080] 1,0 g de treprostinil benzil éster foi suspenso em 20 mL de THF abs. e 0,1 mL de trimetilsilil trifluorometanossulfonato (TMSOTf) foram adicionados à solução de treprostinil benzil éster.
Em seguida, 3 g de TCA-glicose em 20 g de THF abs. foram adicionados lentamente em temperatura ambiente.
A reação foi arrefecida com 0,5 mL de tri- metilamina e evaporada para produzir xarope amarelado.
O xarope foi aplicado a uma cromatografia à média pressão em uma coluna de síli- ca gel.
As frações contendo produto foram concentradas.
O produto quase puro foi evaporado para produzir 1,5 g de treprostinil glicosídico como xarope incolor.
Exemplo 7 - Remoção do Grupo Protetor
Fórmula química:C35H54O15 Peso molecular: 714,80
[0081] Uma solução de 1,5 g de treprostinil glicosídeo protegido em 50 mL de metanol / THF 1:1 foi preparada e foram adicionados à solução 0,5 g de Pd / C a 10% seco. A mistura resultante foi evapora- da e purgada com hidrogênio. A mistura reacional foi então agitada sob hidrogénio a 1 bar até todos os grupos benzila serem clivados. Em seguida, a mistura reacional é filtrada sobre celite e lavada com água. O solvente é evaporado produzindo o treprostinil diglicosídeo deseja- do. Exemplo 8 – Acúmulo de cAMP induzido por Treprostinil ou Tre- prostinil glicosídeo em células HEK293 transientemente expres- sando o receptor de prostaglandina I2 (IP) ou o receptor 2 de prostaglandina E2 (EP2) ou o receptor 4 de prostaglandina E2 (EP4) Método:
[0082] Dia 0: 9 milhões de células HEK293 foram semeadas em duas placas de 15 cm para cada experimento (para cada placa: 20 mL de meio DMEM + 10% de FCS).
[0083] Dia 1: As células foram transfectadas com o vetor vazio ou com os plasmídeos que codificam para os receptores IP, EP2 ou EP4.
[0084] Protocolo de transfecção: para cada placa de 15 cm, 10
g de DNA e 20 L de reagente de transfecção JetPRIME foram adici- onados a 1 mL (volume final) de tampão de transfecção JetPRIME e incubados durante 10 minutos em temperatura ambiente. Depois dis- so, a mistura foi adicionada às células por gotejamento (o meio foi tro- cado pelo meio fresco 4 horas após a transfecção para reduzir a toxi- cidade).
[0085] Dia 2: As células foram lavadas com PBS, tripsinizadas, semeadas em placas de 6 poços (0,7 milhão de células por poço) e pré-incubação com [3H]-adenina (1 Ci / ml) por 12 a 16 horas.
[0086] Dia 3: As células foram estimuladas com Treprostinil ou Treprostinil glicosídeos, tendo o glicosídeo na posição R3 em tampão de ensaio (HEPES a 10 mM, NaCI a 120 mM, KCI a 3 mM, CaCI2 a 2 mM, MgCI2 a 2 mM, Glicose a 20 mM, RO-20-1724, 100 M pH 7,3) por 30min em temperatura ambiente (o controle não estimulado sem- pre foi incluído) e depois lisado com 2,5% por ácido clorídrico (PCA) por 30 min em gelo. O extrato de PCA foi neutralizado (com KOH) e o [3H]-cAMP foi separado dos outros nucleotídeos por cromatografia se- quencial usando colunas DOWEX e de óxido de alumínio e finalmente a radioatividade foi medida como CPM (Contagens por minuto) usando um contador de cintilação.
[0087] As curvas de concentração / resposta de treprostinil e tre- prostinil glicosídeo em células HEK293 transientemente expressando os receptores IP (n = 3 experimentos independentes) são mostradas na Figura 7. O valor de EC50 de Treprostinil é 0,8065, o EC50 de Tre- prostinil glicosídeo com o glicosídeo em R3 é 9,277.
[0088] As curvas de concentração / resposta de Treprostinil e Tre- prostinil glicosídeo (tendo o glicosídeo na posição R3) em células HEK293 transientemente expressando os receptores EP2 (n = 4 expe- rimentos independentes) são mostradas na Figura 8. O valor de EC50 de Treprostinil é 3,103, o EC50 de Treprostinil glicosídeo é 56,57.
[0089] As curvas de concentração / resposta de treprostinil e tre- prostinil glicosídeo em células HEK293 transientemente expressando os receptores EP4 (n = 3 experimentos independentes) são mostradas na Figura 9. O valor de EC50 de Treprostinil é 0,2801, o valor de EC50 de Treprostinil Glicosídeo é 5,016.
[0090] Resultados: Vantajosamente, o treprostinil glicosídeo da invenção diminuiu a afinidade em direção aos receptores IP, EP2 e EP4, mas leva a um aumento similar de cAMP. Assim, espera-se que a administração subcutânea de treprostinil glicosídeo seja menos dolo- rosa.
Claims (14)
1. Derivado de glicosídeo do treprostinil, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral I, em que R1, R2 e R3 são, independentemente um do outro, H ou um carboidrato, e em que pelo menos um de R1, R2 e R3 não é H.
2. Derivado de treprostinil, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o carboidrato é um monossacarídeo, dissacarídeo, oligossacarídeo, um amino-açúcar, ou um alditol.
3. Derivado de treprostinil, de acordo com a reivindicação 2, em que o monossacarídeo é um piranosídeo ou um furanosídeo.
4. Derivado de treprostinil, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o carboidrato é selecionado a partir de hexoaldoses como alose, altrose, glicose, manose, gulose, idose, ga- lactose e talose, a partir de hexocetoses como psicose, frutose, sorbo- se e tagatose, a partir de aldopentoses como ribose, arabinose, xilose e lixose, a partir de cetopentoses como ribulose e xilulose, ou a partir de hexosaminas como galactosamina, glucosamina, manosamina, áci- do neurâmico, ácido murâmico, e N-acetilglucosamina.
5. Derivado de treprostinil, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o piranosídeo é glicose ou galactose.
6. Derivado de treprostinil, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que tem uma meia-vida em plasma de pelo menos 60 min, especificamente 70 min, 80 min, 90 min, especificamente de 100 min ± 20 min.
7. Derivado de treprostinil, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é clivado em plasma em 20 h ± 5 h por pelo menos 50%, especificamente pelo me- nos 60%, 70%, 80%, mais especificamente pelo menos 90%.
8. Composição, caracterizada pelo fato de compreende um derivado de treprostinil glicosídeo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um derivado de treprostinil glicosídeo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 9, caracterizada pelo fato de que o derivado de treprostinil é sele- cionado a partir de e
11. Método para produzir um composto de fórmula I, carac- terizado pelo fato de que pelo menos um de R1, R2 ou R3 é H, compre- endendo as seguintes etapas da reação: Glicon protegido OH/glicon OH/glicon protegido OH/glicon protegido OH/glicon OH/glicon OH/glicon protegido em que PG é um grupo protetor, R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracteriza- do pelo fato de que o grupo protetor é benzil, benzil éter selecionado a partir do grupo que consiste em metil éter substituído, etil éter substitu- ído, benzil éter substituído, vários silil éteres, éster selecionado a partir do grupo que consiste em acetato, acetato substituído, benzoato, car- bonato, sulfonato, acetato cíclico, acetato a partir de cetonas, éster, amida, hidracida, benzil éster.
13. Método, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, carac- terizado pelo fato de que o glicosídeo é um piranosídeo, especifica- mente uma glicose ou uma galactose.
14. Composto intermediário, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula II, em que Bn é uma porção benzila.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17207329.8 | 2017-12-14 | ||
| EP17207329.8A EP3498283A1 (en) | 2017-12-14 | 2017-12-14 | Glycosidic derivatives of treprostinil |
| PCT/EP2018/084779 WO2019115702A1 (en) | 2017-12-14 | 2018-12-13 | Glycosidic derivatives of treprostinil |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112020010945A2 true BR112020010945A2 (pt) | 2020-11-17 |
Family
ID=60673569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112020010945-2A BR112020010945A2 (pt) | 2017-12-14 | 2018-12-13 | derivados de treprostinil glicosídico |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11427609B2 (pt) |
| EP (2) | EP3498283A1 (pt) |
| JP (1) | JP7295877B2 (pt) |
| KR (1) | KR20200099134A (pt) |
| CN (1) | CN111447933A (pt) |
| AU (1) | AU2018382556B2 (pt) |
| BR (1) | BR112020010945A2 (pt) |
| CA (1) | CA3085398A1 (pt) |
| CL (1) | CL2020001559A1 (pt) |
| IL (1) | IL275127B2 (pt) |
| MX (1) | MX2020006173A (pt) |
| RU (1) | RU2020119175A (pt) |
| SG (1) | SG11202005360TA (pt) |
| WO (1) | WO2019115702A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA202002725B (pt) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2023529828A (ja) | 2020-06-09 | 2023-07-12 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | トレプロスチニルのフマリルジケトピペリジンプロドラッグ |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8814438D0 (en) | 1988-06-17 | 1988-07-20 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
| US6521212B1 (en) | 1999-03-18 | 2003-02-18 | United Therapeutics Corporation | Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation |
| CA2359652A1 (en) | 1999-03-31 | 2000-10-05 | United Therapeutics Corporation | Novel prostaglandin compounds and derivatives thereof, compositions containing the same and method of using the same for the treatment of peripheral vascular disease and pulmonaryhypertension |
| US20030108512A1 (en) | 2001-12-10 | 2003-06-12 | Robert Shorr | Modified prostaglandin compounds and analogs thereof, compositions containing the same useful for the treatment of cancer |
| ES2670872T3 (es) | 2003-05-22 | 2018-06-01 | United Therapeutics Corporation | Polimorfo de una sal de dietanolamina de treprostinil |
| AU2007357451B2 (en) | 2006-10-12 | 2012-11-15 | Bhi Limited Partnership. | Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid |
| ME02598B (me) | 2011-02-07 | 2017-06-20 | Scipharm Sarl | Nova kompozicija za lečenje cistične fibroze |
| WO2013024052A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Ascendis Pharma A/S | Carrier-linked treprostinil prodrugs |
| HUE034485T2 (en) | 2012-06-15 | 2018-02-28 | Scipharm Sarl | Process for the preparation of treprostinil and its derivatives |
| MX369094B (es) | 2012-12-07 | 2019-10-29 | Cayman Chemical Co Inc | Metodos para sintetizar un analogo de prostaciclina. |
| US9505737B2 (en) * | 2013-01-11 | 2016-11-29 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivative compounds and methods of using same |
| WO2014110491A1 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Theratrophix Llc | Prodrugs of treprostinil |
| EA201791696A1 (ru) | 2015-01-27 | 2017-11-30 | Сифарм Сарл | Композиция для лечения веноокклюзионной болезни печени |
| US9394227B1 (en) * | 2015-06-17 | 2016-07-19 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof |
| US9643911B2 (en) * | 2015-06-17 | 2017-05-09 | Corsair Pharma, Inc. | Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof |
-
2017
- 2017-12-14 EP EP17207329.8A patent/EP3498283A1/en not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-12-13 AU AU2018382556A patent/AU2018382556B2/en active Active
- 2018-12-13 SG SG11202005360TA patent/SG11202005360TA/en unknown
- 2018-12-13 MX MX2020006173A patent/MX2020006173A/es unknown
- 2018-12-13 WO PCT/EP2018/084779 patent/WO2019115702A1/en active Application Filing
- 2018-12-13 IL IL275127A patent/IL275127B2/en unknown
- 2018-12-13 EP EP18829270.0A patent/EP3723769A1/en active Pending
- 2018-12-13 KR KR1020207015807A patent/KR20200099134A/ko active IP Right Grant
- 2018-12-13 CN CN201880079687.9A patent/CN111447933A/zh active Pending
- 2018-12-13 CA CA3085398A patent/CA3085398A1/en active Pending
- 2018-12-13 JP JP2020552123A patent/JP7295877B2/ja active Active
- 2018-12-13 US US16/771,741 patent/US11427609B2/en active Active
- 2018-12-13 BR BR112020010945-2A patent/BR112020010945A2/pt unknown
- 2018-12-13 RU RU2020119175A patent/RU2020119175A/ru unknown
-
2020
- 2020-05-13 ZA ZA2020/02725A patent/ZA202002725B/en unknown
- 2020-06-11 CL CL2020001559A patent/CL2020001559A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7295877B2 (ja) | 2023-06-21 |
| RU2020119175A3 (pt) | 2022-01-14 |
| MX2020006173A (es) | 2020-10-12 |
| WO2019115702A1 (en) | 2019-06-20 |
| RU2020119175A (ru) | 2022-01-14 |
| IL275127B2 (en) | 2023-11-01 |
| AU2018382556B2 (en) | 2024-03-14 |
| IL275127B1 (en) | 2023-07-01 |
| EP3723769A1 (en) | 2020-10-21 |
| KR20200099134A (ko) | 2020-08-21 |
| CA3085398A1 (en) | 2019-06-20 |
| US11427609B2 (en) | 2022-08-30 |
| EP3498283A1 (en) | 2019-06-19 |
| CL2020001559A1 (es) | 2021-03-12 |
| JP2021506959A (ja) | 2021-02-22 |
| ZA202002725B (en) | 2021-08-25 |
| US20210087216A1 (en) | 2021-03-25 |
| CN111447933A (zh) | 2020-07-24 |
| IL275127A (en) | 2020-07-30 |
| AU2018382556A1 (en) | 2020-05-28 |
| SG11202005360TA (en) | 2020-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2272854B1 (en) | Novel glycolipid and use thereof | |
| EP3245216B1 (en) | Novel galactoside inhibitor of galectins | |
| CN103781472B (zh) | 丙泊酚苷衍生物的合成和使用 | |
| US7109176B2 (en) | Nonsteroidal anti-inflammatory substances, compositions and methods for their use | |
| CN103702670A (zh) | 苷前体药物类似物的合成和应用 | |
| US20210299079A1 (en) | Monomethyl fumarate-carrier conjugates and methods of their use | |
| US20070021380A1 (en) | Novel drug delivery compositions | |
| BR112020010945A2 (pt) | derivados de treprostinil glicosídico | |
| US11633484B2 (en) | Method for improving the oral bioavailability of a drug | |
| JP4549185B2 (ja) | 硫酸基転移酵素阻害剤 | |
| JPH05247078A (ja) | 糖化合物、シアル酸含有糖鎖類生合成阻害剤、その製造方法、並びに新規な中間体 | |
| EP0851866B1 (en) | Therapeutic compounds | |
| WO1998031392A1 (fr) | Medicaments nephrotropiques | |
| US20100081708A1 (en) | Anticoagulant compounds | |
| JPH07507319A (ja) | 免疫抑制性および寛容原性修飾ルイス↑ｃおよびＬａｃＮＡｃ化合物 | |
| Liang et al. | A novel finding of nalbuphine-6-glucuronide, an active opiate metabolite, possessing potent antinociceptive effects: synthesis and biological evaluation | |
| ES2202212T3 (es) | Benzofenona-a-d.glicopiranosidos, preparacion y uso terapeutico. | |
| MXPA94007369A (en) | Novel deoxy and oxygen-substituted sugar-containing 14-aminosteroid compounds | |
| JPS6391394A (ja) | ホスホリル化アシルグリコシド、その製法と用途 | |
| WO1999043689A1 (fr) | Nouveaux derives de kdn et medicaments les contenant sous forme de principes actifs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] |