BR112020010787A2 - uso de dianidroexitol em cuidado oral e dental para reduzir o desenvolvimento de cepas bacterianas - Google Patents
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Abstract
A invenção refere-se ao uso não terapêutico de dianidroexitol para reduzir o desenvolvimento de cepas bacterianas orais e dentais.
Description
[001] A presente invenção refere-se ao campo de higiene oral. A mesma se refere notavelmente ao uso não terapêutico de dianidroexitol (1,4:3,6- dianidroexitol) como um agente para reduzir a proliferação de cepas bacterianas orais. O dianidroexitol a que se refere mais particularmente o presente pedido de patente é isossorbida.
[002] Nesse sentido, o efeito da isossorbida sobre a proliferação de inúmeras cepas bacterianas orais é inteiramente surpreendente. Especificamente, de modo inteiramente inesperado, a isossorbida leva a uma redução particularmente pronunciada na proliferação de cepas bacterianas indesejáveis, em comparação com todos os outros polióis testados pelo Depositante. De modo extremamente surpreendente e vantajoso, a isossorbida oferece um nível de desempenho que é ainda mais alto que aquele observado com xilitol ou sorbitol, que são os dois polióis mais comumente usados em pastas de dente comerciais. Esse ensinamento é notavelmente repetido no pedido de patente WO 2003/007902, que lembra que esses polióis são comumente usados como umectantes em pastas de dente, tornando possível notavelmente retardar o fenômeno de endurecimento da dita pasta. A título de exemplo mencionado no dito documento, o produto Neosorb 70/70 vendido pelo Depositante mostra ser um poliol que é inteiramente eficiente para os propósitos mencionados acima.
[003] O Depositante indica no preâmbulo que os dianidroexitóis (1,4:3,6- dianidroexitóis), que são os alvos da presente invenção, são também conhecidos como isoexidas, em que esse nome denota produtos de desidratação interna de açúcares hidrogenados C6 (hexitóis), tal como sorbitol, manitol e iditol.
[004] O campo de higiene oral ao qual a presente invenção se refere compreende qualquer produto, seja embalado como um líquido, uma pasta ou um pó, que é direcionado a preservar a saúde bucal e melhorar a saúde oral prevenindo o aparecimento de infecção ou lesão na cavidade bucal. Em particular, pode ser uma matéria de pastas de dente usadas notavelmente de uma maneira recorrente durante escovação dos dentes, enxaguatórios bucais que atual na cavidade bucal inteira e que podem ser usados de uma maneira recorrente ou ocasional, ou outros produtos de cuidado local que podem ser, por exemplo, na forma de uma pasta a ser aplicada localmente a uma zona a ser tratada. Esse tipo de produto de cuidado é, de modo geral, mais direcionado a dentistas profissionais do que ao público geral, sem, entretanto, ser limitado ao mesmo.
[005] Certas cepas bacterianas têm uma tendência de proliferar na cavidade bucal e podem formar um biofilme que, proliferando no dente, gerará a placa dental. Esse filme ou essa placa pode ser formada no esmalte dental, na gengiva ou em qualquer tecido de suporte da cavidade bucal. No texto abaixo, o termo "tecido de suporte" denotará, sem preferência, o suporte em que uma cepa bacteriana prolifera, seja o esmalte dental, gengiva, uma membrana mucosa ou outro tecido da cavidade bucal.
[006] A formação de um biofilme de uma placa isola rapidamente o tecido de suporte do ar, colocando o tecido de suporte e parte do filme ou placa sob condições anaeróbicas. Essas condições anaeróbicas podem danificar o tecido de suporte e promovem a proliferação de outras cepas bacterianas, que são possivelmente mais virulentas.
[007] Adicionalmente, as várias cepas bacterianas podem gerar ácidos quimicamente corrosivos nocivos que têm uma ação desmineralizante nos dentes.
[008] A atividade do biofilme ou placa combinada com as condições anaeróbicas impostas sobre o tecido pode levar à rápida deterioração ao tecido de suporte, o que causa cárie dentária, uma lesão, inflamação ou qualquer outro comprometimento indesejável do tecido de suporte.
[009] É assim desejável reduzir ou impedir a proliferação de cepas bacterianas nocivas na cavidade bucal. As cepas principais cuja proliferação deveria ser impedida são, em particular, Streptococcus mutans, Lactobacillus gasseri, Actinomyces naeslundii e Actinomyces oris.
[010] Para essa finalidade, é uma prática conhecida usar agentes antissépticos a fim de reduzir a quantidade de cepas bacterianas ou compostos fluorados para formar uma camada protetora moderadamente solúvel no esmalte dental.
[011] Entretanto, esses compostos ativos têm efeitos adversos. Em particular, esses compostos são, de modo geral, tóxicos - em graus variáveis - e, desse modo, é importante cuspir a maior parte dos produtos para higiene oral. A questão da toxicidade é particularmente importante no caso de crianças e bebês, visto que os efeitos tóxicos aparecem em doses mais baixas do que no caso de adultos, e crianças e bebês são mais propensos a engolir acidentalmente o produto.
[012] Há assim uma necessidade de um composto não tóxico para substituir agentes ativos de produtos para higiene oral convencionais ou, pelo menos, para reduzir suficientemente o teor dos mesmos sem comprometer o efeito desses produtos.
[013] A invenção procura satisfazer essa necessidade por meio do uso não terapêutico de dianidroexitol para reduzir a proliferação de cepas bacterianas orais.
[014] O dianidroexitol é, de preferência, isossorbida.
[015] O efeito da isossorbida sobre a proliferação de inúmeras cepas bacterianas orais é muito surpreendente. Especificamente, de modo inteiramente inesperado, a isossorbida leva a uma redução particularmente pronunciada na proliferação de cepas bacterianas indesejáveis, em comparação com todos os outros polióis testados pelo Depositante.
[016] Os efeitos bacteriostáticos ou mesmo bactericidas de isossorbida são, assim, pelo menos inesperados.
[017] Uma matéria da invenção é também um método preventivo ou mesmo terapêutico para tratar a cavidade bucal que compreende a aplicação de dianidroexitol, em que isossorbida é o dianidroexitol preferencial, à cavidade bucal ou a um tecido de suporte a ser tratado e que está sujeito a cárie dentária, úlceras bucais, gengivite ou similares.
[018] Uma matéria da invenção é também um produto para higiene oral que compreende dianidroexitol, em que isossorbida é o dianidroexitol preferencial.
[019] De uma maneira mais detalhada, uma primeira matéria da invenção consiste no uso não terapêutico de dianidroexitol para reduzir a proliferação de cepas bacterianas orais.
[020] Esse uso é também caracterizado pelo fato de que o dianidroexitol pode ser usado em uma composição cujo teor de dianidroexitol é pelo menos 50% em peso, de preferência, pelo menos 75%, ainda mais preferencialmente, pelo menos 90% e, com máxima preferência, pelo menos 95%.
[021] Esse uso é também caracterizado pelo fato de que o dianidroexitol pode ser usado juntamente com pelo menos um outro poliol, de preferência,
escolhido dentre glicerol, xaropes de glicose hidrogenada, maltitol, manitol, sorbitol, eritritol, isomalte, lactitol e xilitol e, de preferência, xilitol e maltitol e, muito preferencialmente, xilitol. Nesse caso, esse pelo menos um poliol pode constituir o restante até 100% em peso da dita composição.
[022] O termo "composição de dianidroexitol" denota uma formulação de pelo menos dois constituintes, em que um desses constituintes é um dianidroexitol, sendo entendido que esse dianidroexitol é o componente principal na dita formulação.
[023] De preferência, a dita composição contém pelo menos 50% em peso do dito dianidroexitol, de preferência, pelo menos 75%, ainda mais preferencialmente, pelo menos 90% e, com máxima preferência, pelo menos 95%.
[024] De acordo com uma variante, a dita composição pode consistir em uma solução aquosa de dianidroexitol, isto é, de água e de dianidroexitol e de outros produtos opcionais em quantidade menor, por exemplo, outros polióis. De preferência, a dita solução aquosa contém apenas água e dianidroexito|, notavelmente com pelo menos 50% em peso do dito dianidroexitol, de preferência, pelo menos 75% e, ainda mais preferencialmente, cerca de 80%.
[025] De acordo com outra variante, a dita composição pode consistir em uma pasta, um pó ou um produto na forma de floco ou pélete, predominantemente composto por dianidroexitol.
[026] Nesse sentido, o Depositante indica que, de modo geral, dianidroexitóis são sintetizados na presença de água (ou água é gerada durante sua síntese): recuperando-se o dito dianidroexitol nesse meio de reação, é gerada imediatamente uma composição na forma de uma solução aquosa de dianidroexitol que pode ser usada de acordo com a invenção. As soluções de dianidroexitol podem ser notavelmente obtidas de acordo com os processos descritos nos pedidos de patente mencionados anteriormente EP 1 287 000 e WO 03/043959. Pode ser escolhido manter toda ou parte da água usada durante a preparação do dianidroexitol ou eliminar toda a água para obter um produto na forma sólida, que será retornada à solução aquosa simplesmente adicionando água, que constitui outra possibilidade para preparar uma solução aquosa de dianidroexitol que pode ser usada de acordo com a invenção.
[027] A solução aquosa em questão pode conter um único dianidroexitol, assim como pode conter diversos do mesmo. Esses dianidroexitóis (1,4:3,6- dianidroexitóis) abrangem isossorbida (1,4:3,6-dianidrossorbitol), isomanida (1,4:3,6-dianidromanitol), isoidida (1,4:3,6-dianidroiditol) e misturas de pelo menos dois desses produtos. De preferência, a solução aquosa contém apenas um único dianidroexitol, que é isossorbida.
[028] Outra matéria da presente invenção consiste em um produto para higiene oral que compreende um dianidroexitol, de preferência, isossorbida. Esse produto de higiene pode ser usado de modo preventivo e diário ou de modo curativo e de uma maneira limitada ao longo do tempo.
[029] O produto para higiene oral de acordo com a invenção pode compreender notavelmente uma composição de dianidroexitol usada de acordo com a invenção.
[030] O produto para higiene oral, de acordo com a invenção, pode compreender também pelo menos um outro poliol, de preferência, escolhido dentre glicerol, xaropes de glicose hidrogenada, maltitol, manitol, sorbitol, eritritol, isomalte, lactitol e xilitol e, de preferência, xilitol e maltitol e, muito preferencialmente, xilitol. Deve ser notado que a composição de dianidroexitol pode substituir vantajosamente todo ou parte desses polióis usados na formulação de produtos para higiene oral, devido ao fato de que se comporta intrinsecamente e tão eficientemente como esses polióis, como um umectante e retentor de água.
[031] De acordo com uma primeira variante, o produto para higiene oral de acordo com a invenção pode ser uma pasta de dente. Essa pasta de dente pode estar, por exemplo, na forma de pastas ou pós.
[032] Alternativamente, o produto para higiene oral de acordo com a invenção pode ser um enxaguatório bucal, que está, então, de modo geral, na forma líquida, pronto para uso ou a ser diluído.
[033] Alternativamente, o produto para higiene oral de acordo com a invenção pode ser um produto de cuidado local. Os produtos de cuidado local compreendem os produtos de cuidado usados para tratar gengivite, úlceras bucais e ferimentos orais, em particular curativos líquidos. Adicionalmente, para os propósitos da presente invenção, os produtos de cuidado local compreendem composições aplicadas por meio de um fio dental, gengiva ou um lenço em que os mesmos são aplicados.
[034] De preferência, o produto para higiene oral de acordo com a invenção contém de 0,2% a 50% em peso, de preferência, de 1% a 25% em peso e, muito preferencialmente, de 5% a 15% em peso seco de dianidroexitol.
[035] De preferência, o dianidroexitol (1,4:3,6-dianidroexitol) é escolhido dentre isossorbida (1,4:3,6-dianidrossorbitol), isomanida (1,4:3,6- dianidromanitol), isoidida (1,4:3,6-dianidroiditol) e misturas de pelo menos dois desses produtos. De preferência, é isossorbida.
[036] O produto para higiene oral de acordo com a invenção pode também compreender um composto fluorado, de preferência, um composto fluorado escolhido dentre fluoreto de sódio, monofluorofosfato de sódio, fluoreto de estanho ou um fluoreto de amina. O uso combinado de um dianidroexitol, em particular de isossorbida, e de um composto fluorado proporciona um efeito bactericida aumentado, enquanto, ao mesmo tempo, torna possível limitar a quantidade de composto fluorado e, assim, a toxicidade geral do produto para higiene oral.
[037] Além disso, sabe-se que um excesso de flúor pode causar fluorose dental, que é caracterizada pelo aparecimento de marcas nos dentes, especialmente no caso de crianças de 1 a 4 anos de idade. O uso de dianidroexitol, opcionalmente combinado com um poliol, tal como xilitol ou maltitol, parece ser uma solução para impedir o uso de composto fluorado e para preparar tipos inovadores de produtos para higiene oral que são mais saudáveis de usar, notavelmente no caso de crianças pequenas. Como resultado, uma matéria da invenção é também um produto para higiene oral, que compreende um dianidroexitol, em particular tal isossorbida, opcionalmente combinado com um poliol, em particular tal como xilitol ou maltitol, e sem composto fluorado. Esse tipo de produto de higiene bucal é particularmente vantajoso visto que torna possível reduzir tanto o risco de toxicidade quanto o risco de aparecimento de marcas brancas nos dentes de crianças e bebês. Deve ser notado que o uso de dianidroexitol, opcionalmente combinado com um poliol, tal como xilitol ou maltitol, pode ocorrer pela aplicação bucal de lenços impregnados.
[038] O produto para higiene oral de acordo com a invenção pode também compreender um agente antisséptico, de preferência, escolhido dentre clorexidina e 5-cloro-2-fenol. 5-Cloro-2-fenol é algumas vezes conhecido como triclosano. O uso combinado de um dianidroexitol, em particular de isossorbida, e de um agente antisséptico proporciona um efeito bactericida aumentado, enquanto, ao mesmo tempo, torna possível limitar a quantidade de agente antisséptico e, assim, a toxicidade geral do produto para higiene oral. Isso é particularmente verdadeiro no caso de enxaguatórios bucais de uso ocasional, que usam altas concentrações de agentes antissépticos. Em uma variante, o produto para higiene oral de acordo com a invenção não compreende qualquer agente antisséptico; o dianidroexitol, e em particular a isossorbida, torna possível dispensar esses agentes antissépticos potencialmente tóxicos.
[039] O produto para higiene oral de acordo com a invenção pode compreender também, adicionalmente, tensoativos, tal como lauril sulfato de sódio. O lauril sulfato de sódio é um agente espumante que pode aumentar a ação do produto para higiene oral.
[040] A invenção pode ser mais bem entendida lendo-se os exemplos de implantação não limitantes descritos abaixo e examinando-se os desenhos anexos, em que: - a Figura 1 mostra proliferação bacteriana e o biofilme formado a partir de uma cepa de Streptococcus mutans que se origina de uma amostra obtida de um dente saudável, sob condições aeróbicas, na presença de vários polióis, - a Figura 2 mostra proliferação bacteriana e o biofilme formado a partir de uma cepa de Streptococcus mutans mutans que se origina de uma amostra obtida de um dente careado, na presença de vários polióis, - a Figura 3 mostra proliferação bacteriana e o biofilme formado a partir de uma cepa de Lactobacillus gasseri sob condições anaeróbicas, na presença de vários polióis, - a Figura 4 mostra proliferação bacteriana e o biofilme formado a partir de uma cepa de Actinomyces naeslundii sob condições aeróbicas, na presença de vários polióis, - a Figura 5 mostra proliferação bacteriana e o biofilme formado a partir de uma cepa de Actinomyces naeslundii sob condições anaeróbicas, na presença de vários polióis, e - a Figura 6 mostra proliferação bacteriana e o biofilme formado a partir de uma cepa de Actinomyces oris sob condições aeróbicas, na presença de vários polióis.
[041] Os exemplos a seguir consistem em quantificar a ação de vários polióis sobre a proliferação de várias cepas bacterianas que podem ser encontradas na cavidade bucal.
[042] A fim de demonstrar o efeito de isossorbida sobre a proliferação de cepas bacterianas principais que se proliferam no ambiente oral, as quatro cepas de interesse foram amostradas por via oral: Streptococcus mutans, Lactobacillus gasseri, Actinomyces naeslundii e Actinomyces oris.
[043] Essas cepas foram isoladas e, então, identificadas no laboratório de bacteriologia do School of Pharmaceutical and Biological Sciences, Lille.
[044] A proliferação dessas cepas foi, então, medida na presença de isossorbida, maltitol, xilitol, alulose, sorbitol em pó e mono-hidrato de dextrose em um meio de cultura não renovado, incubado a 37 ºC por 48 horas ou 72 horas sob condições aeróbicas ou anaeróbicas.
[045] As proliferações foram medidas por contagem bacteriana em meio sólido.
[046] As bactérias localizadas na superfície, ou no momento de formação de uma placa ou de um filme na cavidade bucal, se proliferam em um ambiente anaeróbico, mas, uma vez que a placa ou o filme tenha se formado, a maior parte das bactérias estão em um ambiente anaeróbico. É assim interessante avaliar o impacto dos dianidroexitóis e, em particular da isossorbida, sob condições tanto aeróbicas quanto anaeróbicas.
[047] Os resultados são expressos em Log 10 (CFU/ml).
[048] Os meios de cultura usados são os meios de cultura Bacto Brain Heart Infusion (ref. 237500 — BD (BHI)) e Difco"" Brain Heart Infusion Agar (ref. 241830 — BD (BHla)).
Streptococcus mutans (SM)
[049] Conforme ilustrado na Figura 1, sob condições aeróbicas e em um dente saudável, em T = 24 horas, as proliferações obtidas com isossorbida permanecem ausentes. A população, então, declina ligeiramente, revelando o efeito bacteriostático da isossorbida, em contraste com o que é observado para todos os outros polióis testados.
[050] Uma proliferação muito retardada das SMs é também observada nas cepas que se originam de uma amostra oral obtida de um dente careado, conforme ilustrado na Figura 2.
[051] Sob condições anaeróbicas, conforme ilustrado na Figura 2, a proliferação bacteriana varia pouco, mas o biofilme formado na ausência de isossorbida é muito mais pronunciado do que na presença de isossorbida após 96 horas de incubação.
Lactobacillus gasseri
[052] Lactobacillus gasseri prolifera apenas sob condições anaeróbicas. Conforme ilustrado na Figura 3, em T = 24 horas, a proliferação obtida com isossorbida permanece ausente, em que as populações declinam além de 24 horas, revelando um efeito inibitório de isossorbida que não é observado com outros polióis testados.
Actinomyces naeslundii
[053] Sob condições anaeróbicas, conforme ilustrado na Figura 4, a população bacteriana na presença de isossorbida cai constantemente até desaparecer completamente.
[054] A isossorbida, assim, tem um efeito bactericida.
[055] O efeito de xilitol será notado: na presença de xilitol, a população bacteriana permanece estável, enquanto na presença dos outros polióis testados, a população bacteriana sobre proliferação exponencial.
[056] Sob condições aeróbicas, conforme ilustrado na Figura 5, a proliferação bacteriana na presença de isossorbida permanece baixa em relação aos outros polióis. Uma diminuição substancial na população bacteriana é observada a partir de T = 40 horas.
[057] Novamente, o xilitol parece refrear adicionalmente a proliferação bacteriana em relação a outros polióis testados e, de fato, pode ser vantajoso usar o mesmo em combinação com isossorbida.
Actinomyces oris
[058] Sob condições aeróbicas, conforme ilustrado na Figura 6, a proliferação bacteriana diminui grandemente ao longo do tempo na presença de isossorbida, então, estabiliza após 24 horas.
[059] Na presença de alulose e xilitol, a proliferação bacteriana é retardada em relação a outros polióis testados, mas permanece muito mais alta do que aquela observada na presença de isossorbida.
[060] Em todos os casos, uma diminuição muito significativa na proliferação das cepas bacterianas é, assim, observada na presença de isossorbida. Tal resultado é particularmente surpreendente, visto que não houve nada sugerindo qualquer comportamento particular associado à isossorbida em relação aos outros polióis.
[061] De modo extremamente surpreendente e vantajoso, a isossorbida oferece um nível de desempenho que é ainda mais alto que aquele observado com xilitol ou sorbitol, que são os polióis mais comumente usados em pastas de dente comerciais.
[062] É entendido que as modalidades descritas não são limitantes e que é possível fornecer outros aprimoramentos à invenção sem afastamento do escopo da mesma.
[063] A não ser que mencionado de outro modo, o termo "ou” é equivalente a "e/ou". Similarmente, a não ser que mencionado de outro modo, o termo "um/uma (artigo)" ou "um (numeral)” é equivalente a "pelo menos um".
Claims (12)
1. Uso não terapêutico de dianidroexitol, caracterizado pelo fato de que se destina a reduzir a proliferação de cepas bacterianas orais.
2. Uso de dianidroexitol, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição para reduzir a proliferação de cepas bacterianas orais.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dianidroexitol é isossorbida.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o dianidroexitol é usado em uma composição cujo teor de dianidroexitol é pelo menos 50% em peso, de preferência, pelo menos 75% em peso, ainda mais preferencialmente, pelo menos 90% em peso e, com máxima preferência, pelo menos 95% em peso.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o dianidroexitol é usado com pelo menos um outro poliol, de preferência, escolhido dentre glicerol, xaropes de glicose hidrogenada, maltitol, manitol, sorbitol, eritritol, isomalte, lactitol e xilitol e, de preferência, xilitol e maltitol e, muito preferencialmente, xilitol.
6. Produto para higiene oral, caracterizado pelo fato de que compreende um dianidroexitol, de preferência, isossorbida.
7. Produto para higiene oral de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende também pelo menos um outro poliol, de preferência, escolhido dentre glicerol, xaropes de glicose hidrogenada, maltitol, manitol, sorbitol, eritritol, isomalte, lactitol e xilitol e, de preferência, xilitol e maltitol e, muito preferencialmente, xilitol.
8. Produto para higiene oral de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que o teor de dianidroexitol do mesmo está entre 0,2% e 50% em peso seco, de preferência de 1% a 25% em peso seco, muito preferencialmente de 5% a 15% em peso seco.
9. Produto para higiene oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que é uma pasta de dente.
10. Produto para higiene oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que é um enxaguatório bucal.
11. Produto para higiene oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que é um produto de cuidado local.
12. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.
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