BR112020009141A2 - método para tratar câncer de mama num indivíduo - Google Patents
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Abstract
A presente divulgação provê métodos para tratar câncer de mama incluindo administrar suspensões aquosas compreendendo fulvestranto, partículas de fulvestranto não solubilizadas tendo um ou mais de: LD Dv (10) entre cerca de 1,5 mícrons e cerca de 2,1 mícrons, LD Dv (50) entre cerca de 5,5 mícrons e cerca de 9,0 mícrons, e LD Dv (90) entre cerca de 15 mícrons e cerca de 35 mícrons, com as suspensões aquosas incluindo ainda um tensoativo, polivinilpirrolidona, e álcool de açúcar e um excipiente solúvel em água. O excipiente solúvel em água pode ser arila-(alquila de C1-6)-OH, (alquila de C1-6)-OH, um sal tamponante, um polissorbato, um poli(glicol alquilênico), fosfatidilcolina, ou uma combinação dos mesmos.
Description
“MÉTODO PARA TRATAR CÂNCER DE MAMA NUM INDIVÍDUO” Campo da invenção
[0001] A divulgação refere-se a formulações contendo fulvestranto e a métodos para seu uso no tratamento de doença. Sumário da invenção
[0002] Fulvestranto ou 7-(9-(4,4,5,5,5-penta-flúor-pentil- sulfinil)nonil)estra-l,3,5(10)-trieno-3,17-diol, tem a estrutura de fórmula (1): (1)
[0003] Fulvestranto é um degradador seletivo de receptor de estrogênio (SERD) indicado para o tratamento do câncer de mama metastático positivo para receptores hormonais em mulheres na pós-menopausa com progressão da doença após terapia antiestrogênio.
[0004] Como com outros compostos do tipo esteroide, fulvestranto possui propriedades físicas que dificultam a preparação de suspensões aquosas. Fulvestranto é uma molécula particularmente lipofílica, mesmo quando comparado com outros compostos esteroides, e sua solubilidade em água é extremamente baixa.
[0005] Devido à fraca solubilidade e biodisponibilidade oral do fulvestranto, o fármaco é atualmente administrado por injeção intramuscular de uma formulação base óleo de fulvestranto. A formulação comercial atual de fulvestranto, FASLODEX®, é dosada em 500 mg e requer duas injeções de 5 mL de uma formulação de 50 mg/mL de fulvestranto sejam administradas por via intramuscular. Cada injeção de 5 mL contém 10% peso/volume de álcool, 10% peso/volume de álcool benzílico e 15% peso/volume de benzoato de benzila como cossolventes e composta até 100% peso/volume com óleo de rícino como cossolvente adicional e modificador de taxa de liberação. A administração da formulação é lenta (1-2 minutos por injeção) e dolorosa devido ao veículo viscoso à base de óleo usado para solubilizar fulvestranto. Adicionou-se um aviso no rótulo de FASLODEX® referente a injeções dolorosas, dor ciática, neuropática e neuropatia periférica.
[0006] Foi relatado anteriormente (US 6.774.122 para AstraZeneca) que injeções intramusculares de fulvestranto na forma de uma suspensão aquosa não eram adequadas para uso. Essas suspensões resultaram em extensa irritação tecido local no tecido na região da injeção, bem como um perfil de liberação deficiente devido à presença de fulvestranto na forma de partículas sólidas. Além disso, relatou-se que a taxa de liberação de fulvestranto não foi clinicamente significativa.
[0007] São necessárias formulações de fulvestranto com propriedades de dosagem melhoradas. A divulgação refere-se a essas e a outras necessidades importantes. Sumário da invenção
[0008] A presente divulgação provê suspensões aquosas compreendendo fulvestranto solubilizado, partículas de fulvestranto não solubilizadas tendo um ou mais de: LD Dv (10) entre cerca de 1,5 mícrons e cerca de 2,1 mícrons, LD Dv (50) entre cerca de 5,5 mícrons e cerca de 9,0 mícrons, e LD Dv (90) entre cerca de 15 mícrons e cerca de 35 mícrons, as suspensões aquosas compreendendo ainda um tensoativo,
polivinilpirrolidona e álcool de açúcar, e um excipiente solúvel em água que é: arila-(alquila de C1-6)-OH, (alquila de C1-6)-OH, um sal tamponante, um polissorbato, um poli(glicol alquilênico), um (alquileno de C1-12)glicol, fosfatidilcolina, ou uma combinação dos mesmos.
[0009] A presente divulgação provê métodos para tratar câncer de mama num indivíduo, compreendendo administrar no indivíduo as suspensões aquosas da divulgação. O câncer de mama pode ser câncer de mama positivo para receptor hormonal (HR).
[0010] Descrevem-se também métodos para fabricar e usar os produtos aqui descritos. Breve descrição das figuras
[0011] O sumário, bem como a descrição detalhada seguinte são ainda entendidos quando lidos juntamente com as figuras anexas. Com o objetivo de ilustrar a divulgação, mostram-se nos desenhos incorporações exemplares da divulgação; no entanto, a divulgação não se limita aos métodos, composições e dispositivos particulares divulgados. Nas figuras:
[0012] A Fig.1 mostra dados farmacocinéticos para administração de formulações comerciais de fulvestranto (FASLODEX®) e algumas suspensões aquosas exemplares da presente divulgação para ratos.
[0013] A Fig.2 mostra dados farmacocinéticos para administração de formulações comerciais de fulvestranto (FASLODEX®) e uma suspensão aquosa exemplar da presente divulgação para seres humanos.
[0014] A Fig.3 mostra dados farmacocinéticos para administração de formulações comerciais de fulvestranto (FASLODEX®) e uma suspensão aquosa exemplar da presente divulgação para seres humanos.
[0015] A Fig.4 mostra dados farmacocinéticos para administração de formulações comerciais de fulvestranto (FASLODEX®) e uma suspensão aquosa exemplar da presente divulgação para seres humanos.
[0016] A Fig.5 mostra dados farmacocinéticos para administração de formulações comerciais de fulvestranto (FASLODEX®) e uma suspensão aquosa exemplar da presente divulgação para seres humanos.
[0017] A Fig.6 mostra dados farmacocinéticos para administração de formulações comerciais de fulvestranto (FASLODEX®) e uma suspensão aquosa exemplar da presente divulgação para seres humanos.
[0018] A Fig.7 mostra dados farmacocinéticos para administração de formulações comerciais de fulvestranto (FASLODEX®) e uma suspensão aquosa exemplar da presente divulgação para seres humanos.
[0019] Todos os textos explicativos e anotações nas Figuras se incorporam a esta descrição como se aqui totalmente reveladas. Descrição detalhada de incorporações ilustrativas
[0020] A presente divulgação pode ser entendida mais rapidamente por referência à descrição detalhada seguinte considerada juntamente com as figuras e exemplos anexos, que fazem parte desta divulgação. Entenda-se que esta divulgação não se limita aos dispositivos, métodos, aplicações, condições ou parâmetros particulares aqui descritos e/ou mostrados, e que a terminologia aqui usada tem a finalidade de descrever incorporações particulares somente como exemplo e não tem a intenção de limitar a divulgação reivindicada.
[0021] Quando usado no relatório descritivo, incluindo as reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem o plural e a referência a um valor numérico particular inclui pelo menos esse valor específico, a menos que o contexto mostre claramente o contrário.
[0022] Quando se expressa uma faixa de valores, outra incorporação inclui de um valor particular e/ou a outro valor particular. Todas as faixas são inclusivas e combináveis. Além disso, referência a valores declarados em faixas incluem cada e todo valor dentro dessa faixa. Quando valores são expressos como aproximações, por uso do antecedente “cerca de”, entender-se-á que o valor particular forma outra incorporação. Quando aqui usado, o termo “cerca de” referindo-se a um valor mensurável tal como uma quantidade, uma duração temporal e similares abrange variações razoáveis do valor, tal como, por exemplo, ±10% do valor especificado. Por exemplo, a frase “cerca de 50%” pode incluir ±10% de 50, ou de 45% a 55%.
[0023] Deve-se considerar que determinadas características da divulgação que são, por clareza, aqui descritas no contexto de incorporações separadas, também podem ser providas em combinação numa única incorporação. Inversamente, várias características da divulgação que são, por brevidade, descritas no contexto de uma única incorporação, também podem ser providas separadamente ou em qualquer subcombinação. Termos
[0024] Quando aqui utilizado, seja por si só ou em conjunto com outro termo ou termos, deve-se entender que as frases “método para tratar” e “método de tratamento” podem ser usadas de forma intercambiável com a frase “para uso no tratamento de” uma doença particular.
[0025] Quando aqui utilizado, seja por si só ou em conjunto com outro termo ou termos, “farmaceuticamente aceitável” indica que a entidade designada tal como por exemplo, um excipiente farmaceuticamente aceitável é de modo geral quimicamente e/ou fisicamente compatível com outros ingredientes numa formulação e/ou é de modo geral, fisiologicamente compatível com o recipiente dos mesmos.
[0026] Quando aqui utilizados, sejam por si só ou em conjunto com outro termo ou termos, “indivíduo(s)” e “paciente(s)” referem-se a mamíferos, incluindo seres humanos. O termo ser humano refere-se a e inclui uma criança, adolescente ou adulto.
[0027] Quando aqui utilizados, sejam por si só ou em conjunto com outro termo ou termos, “tratar”, “trata”, “tratado” e “tratamento” referem-se a e incluem usos e resultados melhoradores, paliativos e/ou curativos ou qualquer combinação dos mesmos. Em outras incorporações, os métodos aqui descritos podem ser usados profilaticamente. Deve-se entender que “profilaxia” ou um uso ou resultado profilático não se refere nem requer prevenção absoluta ou total (isto é, um uso ou resultado 100% preventivo ou protetor). Quando aqui usado, profilaxia ou um uso ou resultado profilático refere-se a usos e resultados nos quais a administração de um composto ou formulação diminui ou reduz a gravidade de uma condição, sintoma, distúrbio ou doença particular aqui descrita; diminui ou reduz a probabilidade de experimentar uma condição, sintoma, distúrbio ou doença particular aqui descrita; ou atrasa o início ou recidiva (recorrência) de uma condição, sintoma, distúrbio ou doença particular aqui descrita; ou qualquer combinação dos anteriores.
[0028] Quando aqui usados, quer usados sozinhos ou em conjunto com outro termo ou termos, “terapêutica” e “quantidade terapeuticamente eficaz” referem-se a uma quantidade de um composto ou formulação que: (a) trata uma condição, sintoma, distúrbio ou doença particular aqui descrita; (b) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas de uma condição, sintoma, distúrbio ou doença particular aqui descrita; (c) atrasa o início ou recidiva (recorrência) de uma condição, sintoma, distúrbio ou doença particular aqui descrita. Deve-se entender que os termos “terapêutica” e “quantidade terapeuticamente eficaz” abrangem qualquer um dos efeitos (a)-(c) supramencionados, quer sozinhos ou em combinação com qualquer dos outros (a)-(c).
[0029] Quando aqui usado, quer usado sozinho ou em conjunto com outro termo ou termos, “agente terapêutico” refere-se a qualquer substância incluída numa formulação que é útil no tratamento de uma doença, condição ou distúrbio ou comorbidade (isto é, uma doença, condição ou distúrbio que existe simultaneamente com câncer de mama) e não é fulvestranto.
[0030] Quando aqui usada, quer usada sozinha ou em conjunto com outro termo ou termos, “suspensão” refere-se a partículas sólidas dispersas num veículo líquido. Quando aqui usada, quer usada sozinha ou em conjunto com outro termo ou termos, “suspensão aquosa” refere-se a uma suspensão na qual o veículo líquido compreende pelo menos cerca de 50% peso/peso de água. Quando aqui utilizado, quer sozinho ou em conjunto com outro termo ou termos, “veículo” é um meio de suspensão,
preferivelmente um meio de suspensão farmaceuticamente aceitável.
[0031] Quando aqui usados, quer sozinhos ou em conjunto com outro termo ou termos, “dose” e “dosagem” referem-se a uma quantidade de fulvestranto numa suspensão aquosa.
[0032] Quando aqui usado, quer sozinho ou em conjunto com outro termo ou termos, “arila” quando usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte refere-se a uma estrutura em anel de hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico tendo de 6 a 10 átomos de carbono no anel. Grupos arila preferidos incluem fenila e naftila.
[0033] Quando aqui usado, quer sozinho ou em conjunto com outro termo ou termos, “alquila de C1-C6” quando usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte refere-se a um ligante alifático tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, -CH2-, -CH(CH3)-, - CH(CH3)-CH2- e - C(CH3)2-. O termo “alquila de C0” refere-se a uma ligação.
[0034] Quando aqui usado, quer sozinho ou em conjunto com outro termo ou termos, “alquila” quando usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia normal ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono (“C1-C12”), preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono (“C1-C6”) no grupo. Exemplo de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, butila, isobutila, secbutila, terciobutila, pentila, isopentila, terciopentila, hexila, iso-hexila e similares.
[0035] Quando se usa aqui uma faixa de átomos de carbono, por exemplo, C1-C6, todas as faixas, bem como números individuais de átomos de carbono são abrangidos. Por exemplo, “C1-C3” inclui C1-C3, C1-C2, C2-C3, C1, C2 e C3.
[0036] Quando aqui usados “Dv(10)”, “Dv(50)” e “Dv(90)” são definidos como os diâmetros de partículas ponderados em volume, nos quais 10%, 50% ou 90% v/v cumulativos das partículas têm um diâmetro menor ou igual, respectivamente, quando medidos. Por exemplo, de uma população de partículas tem um Dv(50) de cerca de 25 mícrons, 50% das partículas em volume têm um diâmetro menor ou igual a cerca de 25 mícrons.
[0037] Quando aqui usados “Dn(10)”, “Dn(50)” e “Dn(90)” são definidos como os diâmetros de partículas ponderados em número, nos quais 10%, 50% ou 90% cumulativos das partículas têm um diâmetro menor ou igual, respectivamente, quando medidos. Por exemplo, de uma população de partículas tem um Dn(50) de cerca de 25 mícrons, 50% das partículas em número têm um diâmetro menor ou igual a cerca de 25 mícrons.
[0038] Tamanho de partícula e distribuição de tamanhos de partícula podem ser determinados por mensuração via difração de laser. A análise de tamanho de partícula por métodos de difração de laser é conhecida na técnica e é explicada mais completamente por ISO 13320: 2009(E), "Particle size analysis - Laser diffraction methods" (“Análise de tamanho de partícula – métodos de difração de laser”, International Organization for Standardization que aqui é inteiramente incorporado por referência para todos os fins. Tamanhos de partículas determinados por difração de laser são representados como o diâmetro de uma esfera tendo volume equivalente ao volume da partícula tal como determinado pela teoria de Mie de espalhamento de luz. Mensurações via difração de laser podem ser obtidas “como é” ou “sonicada”. Valores medidos via difração de laser “como é” são indicadas tais como nas Tabelas, ou são aqui referidas por “Dv(##)”,
“LD Dv(##)”, “diâmetro de difração de laser” ou “diâmetro LD”. Dados para amostras “sonicadas” indicam que a amostra de mensuração foi submetida a sonicação para dispersar aglomerados imediatamente antes da análise, tal como descrito mais completamente em ISO 13320: 2009(E). Valores medidos via difração de laser para amostras submetidas a sonicação são aqui referidas especificamente como “Dv(##) de difração de laser sonicado”, “LD Dv(##)” sonicado, “diâmetro de difração de laser sonicado” ou diâmetro LD sonicado”. As Tabelas 3-6 provêm dados de tamanho de partícula por difração de laser e distribuição de tamanhos de partículas (“PSD”) para algumas incorporações exemplares da presente invenção.
[0039] O tamanho de partícula e distribuição de tamanhos de partículas também podem ser determinados por captura e análise de imagem por microscopia. Captura e análise de imagem por microscopia captura uma imagem bidimensional (2D) de uma partícula tridimensional (3D) e calcula vários parâmetros de tamanho e forma da imagem 2D. Os tamanhos de partículas determinados por captura e análise de imagem por microscopia são representados como o diâmetro de um círculo com a área equivalente como a imagem 2D da partícula, referido aqui como um equivalente de círculo ou diâmetro “CE”. Análise de tamanho de partícula por captura e análise de imagem por microscopia é conhecida na técnica e é explicada mais completamente por ISO 13322-1 :2014, "Particle size analysis -- Image analysis methods -- Part 1: Static image analysis methods" (“Análise de tamanho de partícula -- Métodos de análise de imagem – Parte 1: Métodos de análise de imagem estática”), International Organization for Standardization, que aqui se incorpora inteiramente por referência para todos os fins. Valores medidos por captura e análise de imagem por microscopia são aqui referidos por “diâmetro equivalente de círculo”, “diâmetro CE”, “Dv(##) de equivalente de círculo”, “CE Dv(##)” ou “CE Dn(##)”. A Tabela 6 provê dados de tamanho de partícula e de distribuição de tamanhos de partículas por captura e análise de imagem por microscopia para algumas incorporações exemplares da presente invenção. Suspensões aquosas
[0040] Em incorporações particulares, a divulgação refere- se a suspensões aquosas compreendendo fulvestranto solubilizado e partículas de fulvestranto não solubilizadas. As partículas de fulvestranto não solubilizadas podem ter diferentes distribuições de tamanhos de partículas tal como aqui descrito mais completamente em outro lugar. Em algumas incorporações, as suspensões aquosas da divulgação podem ter uma concentração total de fulvestranto de fulvestranto solubilizado e fulvestranto não solubilizado de cerca de 80 mg/mL a cerca de 170 mg/mL, incluindo todas as faixas e subfaixas entre ela. Em outras incorporações, a concentração total de fulvestranto é de cerca de 75 mg/mL a cerca de 125 mg/mL. Em incorporações particulares, a concentração total de fulvestranto é de cerca de 75 mg/mL, cerca de 80 mg/mL, cerca de 85 mg/mL, cerca de 90 mg/mL, cerca de 95 mg/mL, cerca de 100 mg/mL, cerca de 105 mg/mL, cerca de 110 mg/mL, cerca de 115 mg/mL, cerca de 120 mg/mL, cerca de 125 mg/mL, cerca de 130 mg/mL, cerca de 135 mg/mL, cerca de 140 mg/mL, cerca de 145 mg/mL, cerca de 150 mg/mL, cerca de 155 mg/mL, cerca de 160 mg/mL, cerca de 165 mg/mL, ou cerca de 170 mg/mL. Em ainda outras incorporações, a concentração total de fulvestranto é de cerca de 100 mg/mL.
[0041] As suspensões aquosas da divulgação compreendem fulvestranto solubilizado, isto é, fulvestranto que está presente em forma não particulada e que pode ser dissolvido no meio aquoso da suspensão. Em algumas incorporações da invenção, as suspensões aquosas podem ter entre cerca de 0,01 mg/mL e cerca de 0,10 mg/mL, entre cerca de 0,05 mg/mL e cerca de 0,10 mg/mL, entre cerca de 0,05 mg/mL e cerca de 0,08 mg/mL ou cerca de 0,06 mg/mL de fulvestranto solubilizado. Por exemplo, as suspensões aquosas podem ter 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09 ou 0,1 mg/mL de fulvestranto solubilizado.
[0042] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas compreendendo fulvestranto solubilizado e partículas de fulvestranto não solubilizadas compreendem também um tensoativo, polivinilpirrolidona, um álcool de açúcar e um excipiente solúvel em água.
[0043] Em algumas incorporações da invenção, os tensoativos podem ser, mas não se limitam a poli(óxido de etileno) (PEO), um derivado de PEO, polissorbato 80, polissorbato 20, poloxâmero 188 (incluindo, mas não limitado a poloxâmero PLURONIC® F-68 vendido por BASF Corp. (Wyandotte, MI, EUA)), poloxâmero 124 (incluindo, mas não limitado a poloxâmero PLURONIC® L-44 vendido por BASF Corp. (Wyandotte, MI, EUA)), poloxâmero 407 (incluindo, mas não limitado a poloxâmero PLURONIC® F-127 vendido por BASF Corp. (Wyandotte, MI, EUA)), óleos vegetais polietoxilado, óleo de rícino polietoxilado (incluindo, mas não limitado a KOLLIPHOR® EL, anteriormente conhecido como CREMOPHOR® EL vendido por BASF Corp.
(Wyandotte, MI, EUA)), palmitato de sorbitano (incluindo, mas não limitado a SPAN™ 40 vendido por Croda International Plc), lecitina, poli(álcool vinílico) (“PVA”), albumina de soro humano e misturas dos mesmos.
[0044] Em algumas incorporações da invenção, as polivinilpirrolidonas podem ser, mas não limitadas a povidona K12, povidona K17, povidona PLASDONE™ C-12 (Ashland, Inc., Covington, KY, EUA), povidona PLASDONE™ C-30 (Ashland, Inc., Covington, KY, EUA) e misturas das mesmas. Em determinadas incorporações da invenção, a polivinilpirrolidona é povidona PLASDONE™ C-12, que tem um valor K de 10,2-13,8 e um peso molecular nominal de 4.000 Dalton.
[0045] Em algumas incorporações da invenção, os álcoois de açúcar podem ser, mas não limitados a dextrose, glicerol, manitol, eritritol, treitol, arabitol, xilitol, ribitol, sorbitol, galactitol, fucitol, isitol, inositol, volemitol, isomalte, maltitol, lactitol, maltotriitol, maltotetraitol, poliglicitol e misturas dos mesmos. Em incorporações adicionais da invenção, o álcool de açúcar é manitol, xilitol, maltitol, lactitol, maltotriitol, sorbitol, glicerol ou uma mistura dos mesmos. Em ainda outras incorporações da invenção, o álcool de açúcar é manitol.
[0046] De acordo com a divulgação, as suspensões aquosas compreendem um excipiente solúvel em água que pode ser arilalquila de C1-6-OH, alquila de C1-6-OH, um agente tamponante, um polissorbato, um poli(glicol alquilênico), um (alquileno de C1-12)glicol, uma fosfatidilcolina ou uma combinação dos mesmos.
[0047] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas da divulgação compreendem entre cerca de
0,1% e cerca de 5% (peso/peso), entre cerca de 0,5% e cerca de 5% (peso/peso), entre cerca de 0,5% e cerca de 2,5% (peso/peso), entre cerca de 0,9% e cerca de 1,5% (peso/peso), cerca de 4% (peso/peso) ou cerca de 1% (peso/peso) de arilalquila de C1-6-OH. Por exemplo, as suspensões aquosas podem compreender 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 ou 5% (peso/peso) de arilalquila de C1-6- OH. Preferivelmente, arilalquila de C1-6-OH é fenil-alquila de C1-6-OH, por exemplo, fenil-alquila de C1-2-OH. Em outras incorporações, arilalquila de C1-6-OH é álcool benzílico (fenil-CH2-OH).
[0048] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas compreendem entre cerca de 1% e cerca de 10% (peso/peso), entre cerca de 5% e cerca de 10% (peso/peso), entre cerca de 2% e cerca de 4% (peso/peso), cerca de 2% (peso/peso), cerca de 4% (peso/peso), cerca de 5% (peso/peso) ou cerca de 8% (peso/peso) de alquila de C1-6-OH. Por exemplo, as suspensões aquosas podem compreender cerca de 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 ou 10% (peso/peso) de alquila de C1-6-OH. Os alquila de C1-6-OH preferidos incluem metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, s-butanol, t-butanol e combinações dos mesmos. Em outras incorporações, o alquila de C1-6-OH é etanol.
[0049] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas da divulgação compreendem um ou mais sais tamponantes, que podem ser um agente que quando adicionado a uma suspensão aquosa resulta numa suspensão aquosa que resiste a mudanças de pH ou que resulta numa mudança de pH. De acordo com a divulgação, o pH é mencionado usando instrumentação convencional em temperatura ambiente, por exemplo, entre 20°C e 25°C, preferivelmente 23°C. O sal tamponante pode ser, por exemplo, um fosfato de sódio (por exemplo, NaH2PO4.H2O, NaH2PO4.2H2O, NaH2PO4 anidro), um fosfato de potássio (por exemplo, fosfato de potássio dibásico (K2HPO4), fosfato de potássio monobásico (KH2PO4)), ácido cítrico ou um sal do mesmo (por exemplo, citrato de sódio), trometano (tris(hidroximetil)aminometano, “Tris”) ou uma mistura dos mesmos. Em determinadas incorporações da invenção, a suspensão aquosa compreende cerca de 1 mM a 20 mM de sais tamponantes, e todas as faixas e subfaixas entre ela. Em incorporações particulares da invenção, a suspensão aquosa compreende cerca de 1 a 2 mM, 1 a 3 mM, 1 a 5 mM, 2 a 8 mM, 5 a 6 mM, 5 a 10 mM, 8 a 12 mM, 10 a 15 mM, ou 15 a 20 mM de um ou mais sais tamponantes e todas as faixas e subfaixas entre elas. Em outras incorporações da invenção, a suspensão aquosa compreende cerca de 1 mM, 2 mM, 3mM, 4 mM, 5 mM, 6 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM, 16 mM, 17 mM, 18 mM, 19mM, ou 20 mM de um ou mais sais tamponantes.
[0050] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas podem compreender entre cerca de 0,1% e cerca de 2% (peso/peso), entre cerca de 0,25% e cerca de 1,80% (peso/peso), ou cerca de 0,75% (peso/peso) de um polissorbato. Por exemplo, as suspensões aquosas da divulgação podem compreender cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,75, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 ou cerca de 2% (peso/peso) do polissorbato. Os polissorbatos são conhecidos na técnica como uma classe de compostos derivados de sorbitano etoxilado esterificado com ácidos graxos. Em algumas incorporações, o polissorbato pode ser polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80 ou uma combinação dos mesmos.
[0051] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas podem compreender entre cerca de 1% e cerca de 10% (peso/peso), entre cerca de 0,5% e cerca de 8% (peso/peso) ou cerca de 5% (peso/peso) de poli(glicol alquilênico). Por exemplo, as suspensões aquosas podem compreender cerca 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 ou cerca de 10% (peso/peso) do poli(glicol alquilênico). Os poli(glicóis alquilênicos) são conhecidos na técnica. Os poli(glicóis alquilênicos) preferidos incluem poli(glicóis alquilênicos) preferidos incluem poli(glicóis etilênicos). Os poli(glicóis alquilênicos) úteis na divulgação terão um peso molecular entre cerca de 300 g/mol e cerca de 10.000 g/mol, incluindo, mas não limitado a PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 540, PEG 600, PEG 1000, PEG 1450, PEG 1540, PEG 3350, PEG 3500, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 ou uma combinação dos mesmos.
[0052] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas da divulgação podem compreender entre cerca de 0,1% e cerca de 5% (peso/peso), entre cerca de 0,5% e cerca de 4% (peso/peso) ou cerca de 2,5% (peso/peso) de um glicol alquilênico de C1-12. Por exemplo, as suspensões aquosas podem compreender cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7,
1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 ou 5% (peso/peso) do glicol alquilênico de C1-12. Quando aqui usado, “glicol alquilênico de C1-12” refere-se a um glicol alifático tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono. Os glicóis alquilênicos de C1-12 exemplares incluem, por exemplo, propileno glicol e etileno glicol. Em algumas incorporações da invenção, o glicol alquilênico de C1-12 é propileno glicol.
[0053] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas da divulgação compreendem entre cerca de 0,1% e cerca de 5% (peso/peso), entre cerca de 0,1% e cerca de 2% (peso/peso) ou cerca de 0,3% (peso/peso) de uma fosfatidilcolina. Por exemplo, as suspensões aquosas podem compreender cerca de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 ou 5% (peso/peso) da fosfatidilcolina. As fosfatidilcolinas são conhecidas na técnica como uma classe de fosfolipídios que incluem um grupo cabeça colina. Em algumas incorporações da invenção, a fosfatidilcolina é lecitina.
[0054] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas podem compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais. Quando aqui usado, um excipiente farmaceuticamente aceitável é, geralmente, quimicamente e/ou fisicamente compatível com outros ingredientes numa suspensão aquosa e/ou é, geralmente,
fisiologicamente compatível com o destinatário em questão. Em algumas incorporações, o um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais são selecionados do grupo consistindo de conservantes, antioxidantes, antiespumantes ou misturas dos mesmos. Em ainda outras incorporações da invenção, o excipiente farmaceuticamente aceitável adicional é um conservante tal como, mas não limitado a fenol, cresol, éster p-hidroxi-benzoico, clorobutanol ou misturas dos mesmos. Em ainda outras incorporações da invenção, o excipiente farmaceuticamente aceitável adicional é um antioxidante tal como, mas não limitado a ácido ascórbico, pirossulfito de sódio, ácido palmítico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, tocoferóis ou misturas dos mesmos. Em ainda outras incorporações da invenção, o excipiente farmaceuticamente aceitável adicional é um antiespumante tal como, mas não limitado a dimeticona, simeticona ou misturas dos mesmos.
[0055] Em algumas incorporações da invenção, as suspensões aquosas podem compreender um excipiente solúvel em água que é arilalquila de C1-6-OH, alquila de C1-6-OH, um polissorbato ou um sal tamponante, ou uma combinação dos mesmos. Em determinadas incorporações da invenção, o excipiente solúvel em água é arilalquila de C1-6-OH (por exemplo, álcool benzílico), alquila de C1-6-OH (por exemplo, etanol) e um polissorbato. Em outras incorporações da invenção, o excipiente solúvel em água é alquila de C1-6-OH (por exemplo, etanol) e um polissorbato. Em ainda outras incorporações, o excipiente solúvel em água é arilalquila de C1-6-OH (por exemplo, álcool benzílico). Em outras incorporações da invenção, o excipiente solúvel em água é arilalquila de C1-6-
OH (por exemplo, álcool benzílico) e um polissorbato. Em algumas incorporações da invenção, o excipiente solúvel em água é arilalquila de C1-6-OH (por exemplo, álcool benzílico), um polissorbato e um ou mais sais tamponantes. Em algumas incorporações da invenção, o excipiente solúvel em água é alquila de C1-6-OH (por exemplo, etanol), um polissorbato e um ou mais sais tamponantes.
[0056] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas compreendem cerca de 100 mg/mL de fulvestranto, cerca de 0,5% (peso/peso) de polissorbato 80, cerca de 5,0% (peso/peso) de manitol, cerca de 0,16% (peso/peso) de PLASDONE™ C-12, cerca de 1,2% (peso/peso) de álcool benzílico, cerca de 0,75% (peso/peso) de polissorbato 20 e 5 mM de sais tamponantes.
[0057] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas compreendem (cerca de) 100 mg/mL de fulvestranto, cerca de 0,5% (peso/peso) de polissorbato 80, cerca de 5,0% (peso/peso) de manitol, cerca de 0,16% (peso/peso) de PLASDONE™ C-12, cerca de 4% (peso/peso) de etanol e cerca de 0,75% (peso/peso) de polissorbato 20.
[0058] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas compreendem cerca de 100 mg/mL de fulvestranto, cerca de 0,5% (peso/peso) de polissorbato 80, cerca de 5,0% (peso/peso) de manitol, cerca de 0,16% (peso/peso) de PLASDONE™ C-12, cerca de 2% (peso/peso) de etanol, cerca de 0,25% (peso/peso) de polissorbato 20 e 5 mM de sais tamponantes.
[0059] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas compreendem cerca de 100 mg/mL de fulvestranto, cerca de 0,5% (peso/peso) de polissorbato 80,
cerca de 5,0% (peso/peso) de manitol, cerca de 0,16% (peso/peso) de PLASDONE™ C-12, cerca de 2% (peso/peso) de álcool benzílico, cerca de 1,5% (peso/peso) de polissorbato 20 e 10 mM de sais tamponantes. Em outras incorporações da invenção, o sal tamponante compreende cerca de 0,24% (peso/peso) de fosfato de potássio monobásico (KH2PO4).
[0060] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas compreendem cerca de 100 mg/mL de fulvestranto, cerca de 0,5% (peso/peso) de polissorbato 80, cerca de 5,0% (peso/peso) de manitol, cerca de 0,16% (peso/peso) de PLASDONE™ C-12, cerca de 1,2% (peso/peso) de álcool benzílico, cerca de 0,75% (peso/peso) de polissorbato 20 e 15 mM de sais tamponantes. Em outras incorporações da invenção, o sal tamponante compreende cerca de 0,36% (peso/peso) de fosfato de potássio monobásico (KH2PO4).
[0061] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas compreendem cerca de 100 mg/mL de fulvestranto, cerca de 0,5% (peso/peso) de polissorbato 80, cerca de 5,0% (peso/peso) de manitol, cerca de 0,16% (peso/peso) de PLASDONE™ C-12, cerca de 2% (peso/peso) de álcool benzílico, cerca de 1,5% (peso/peso) de polissorbato 20 e 10 mM de sais tamponantes. Em outras incorporações da invenção, o sal tamponante compreende cerca de 0,24% (peso/peso) de fosfato de potássio monobásico (KH2PO4).
[0062] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas compreendem cerca de 100 mg/mL de fulvestranto, cerca de 0,5% (peso/peso) de polissorbato 80, cerca de 5,0% (peso/peso) de manitol, cerca de 0,16% (peso/peso) de PLASDONE™ C-12, cerca de 1,6% (peso/peso) de álcool benzílico, cerca de 1,2% (peso/peso) de polissorbato
20 e 5 mM de sais tamponantes. Em outras incorporações da invenção, o sal tamponante compreende cerca de 0,12% (peso/peso) de fosfato de potássio monobásico (KH2PO4). Em outras incorporações da invenção, as suspensões aquosas podem compreender ainda cerca de 0,9% (peso/peso) de cloreto de sódio.
[0063] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas compreendem cerca de 100 mg/mL de fulvestranto, cerca de 0,5% (peso/peso) de polissorbato 80, cerca de 5,0% (peso/peso) de manitol, cerca de 0,16% (peso/peso) de PLASDONE™ C-12, cerca de 1,2% (peso/peso) de álcool benzílico, cerca de 1,5% (peso/peso) de polissorbato 20 e 5 mM de sais tamponantes. Em outras incorporações da invenção, o sal tamponante compreende cerca de 0,12% (peso/peso) de fosfato de potássio monobásico (KH2PO4).
[0064] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas têm um pH de cerca de 3-10, por exemplo, de cerca de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou de cerca de 10. De acordo com a divulgação, o pH é mencionado usando instrumentação convencional em temperatura ambiente, por exemplo, entre 20°C e 25°C, preferivelmente 23°C. Em outras incorporações da invenção, a suspensão aquosa tem um pH de cerca de 5-8. Em outras incorporações da invenção, a suspensão aquosa tem um pH de cerca de 6-8. Em outras incorporações da invenção, a suspensão aquosa tem um pH de cerca de 3-7. Em determinadas incorporações da invenção, a suspensão aquosa tem um pH de cerca de 6,0 a 8,0. Em incorporações particulares da invenção, a suspensão aquosa tem um pH de cerca de 6,0 a 7,0, 6,5 a 7,0, 6,5 a 7,5, 6,7 a 7,2, 7,0 a 7,2, 7,0 a 7,5 ou 7,0 a 8,0. Em incorporações adicionais da invenção, a suspensão aquosa tem um pH de cerca de 7,0. Métodos para formar suspensões aquosas
[0065] Em algumas incorporações da invenção, os métodos para formar uma suspensão aquosa compreendem misturar um meio aquoso e pelo menos um de um tensoativo, uma polivinilpirrolidona, um álcool de açúcar e um excipiente solúvel em água para formar um veículo de suspensão, adicionar uma quantidade de fulvestranto no veículo de suspensão, e dispersar o fulvestranto no veículo de suspensão para formar a suspensão aquosa. Em outras incorporações, estes métodos podem compreender homogeneizar a suspensão aquosa. Em ainda outras incorporações, os métodos com ou sem a etapa de homogeneização podem compreender ainda concentrar a suspensão aquosa separando fases da suspensão aquosa e removendo uma porção do sobrenadante. Em outras incorporações particulares, após a etapa de concentração, os métodos podem compreender ainda adicionar um ou mais tensoativos, polivinilpirrolidonas, álcoois de açúcares e excipientes solúveis em água na suspensão aquosa de fulvestranto homogeneizada e misturar o um ou mais tensoativos, polivinilpirrolidonas, álcoois de açúcares e excipientes solúveis em água na suspensão. Em algumas incorporações da invenção, os métodos compreendem uma etapa de dispersão executada usando misturação de alto cisalhamento, uma etapa de homogeneização usando homogeneização em alta pressão, ou tanto uma etapa de dispersão executada usando misturação de alto cisalhamento como uma etapa de homogeneização usando homogeneização em alta pressão.
[0066] Em incorporações adicionais da invenção que incluem um ou mais tensoativos, polivinilpirrolidonas, álcoois de açúcares e excipientes solúveis em água, o um ou mais tensoativos, polivinilpirrolidonas, álcoois de açúcares e excipientes solúveis em água podem ser incorporados nas formulações em um ou mais estágios dos métodos para formar as suspensões aquosas. Em algumas incorporações, pelo menos uma porção ou todos os tensoativos, polivinilpirrolidonas, álcoois de açúcares e excipientes solúveis em água de uma suspensão aquosa são adicionados num meio aquoso juntamente com uma quantidade de fulvestranto antes de algumas ou de todas as etapas de misturação, homogeneização ou remoção de sobrenadante. Em outras incorporações ainda, pelo menos uma porção ou todos do um ou mais tensoativos, polivinilpirrolidonas, álcoois de açúcares e excipientes solúveis em água de uma suspensão aquosa são adicionados às suspensões aquosas após algumas ou todas as etapas de misturação, homogeneização ou remoção de sobrenadante se completarem. Em outras incorporações, pelo menos uma porção ou todos os tensoativos, polivinilpirrolidonas, e excipientes solúveis em água são combinados com o meio aquoso e fulvestranto antes de algumas ou todas as etapas de misturação, homogeneização ou remoção de sobrenadante e pelo menos uma porção ou todos os álcoois de açúcares e excipientes solúveis em água serem adicionados na suspensão aquosa após algumas ou todas as etapas de misturação, homogeneização ou remoção de sobrenadante.
[0067] As partículas de fulvestranto aqui descritas podem ser preparadas por um método compreendendo as etapas de dispersar partículas de fulvestranto num meio líquido de suspensão e aplicar meios mecânicos na presença de meios de moagem para reduzir o tamanho das partículas de fulvestranto não solubilizadas até o tamanho desejado.
[0068] Em outras incorporações da invenção, um ou mais solventes, tal como água ou um álcool ou uma combinação dos mesmos, presentes numa suspensão aquosa podem ser removidos parcial ou completamente por técnicas apropriadas conhecidas na técnica, tal como liofilização ou secagem por aspersão, para formar uma composição farmacêutica seca. Em determinadas incorporações da invenção, uma composição farmacêutica seca pode compreender até cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 5% ou cerca de 10% do um ou mais solventes. Composições farmacêuticas secas formadas por liofilização podem estar na forma de uma torta liofilizada.
[0069] Em determinadas incorporações da invenção, suspensões aquosas podem ser formadas reconstituindo uma composição farmacêutica seca (por exemplo, torta liofilizada). A reconstituição pode ser executada com um diluente apropriado. Em algumas incorporações, o diluente pode ser água para injeção (WFI). Em outras incorporações, o diluente pode ser WFI com cloreto de sódio numa quantidade entre cerca de 0,01% e cerca de 1,8% peso/peso, tal como, mas não limitado a salmoura normal com 0,9% peso/peso de cloreto de sódio. Em algumas incorporações da invenção, pelo menos uma porção dos excipientes diferentes de fulvestranto pode ser omitida da suspensão aquosa e incorporada como parte do diluente e introduzida na suspensão aquosa após reconstituição de uma composição farmacêutica seca pelo diluente para chegar na formulação final. Em outras incorporações, o diluente pode ser WFI e um ou mais dos excipientes solúveis em água aqui descritos em outro lugar. Em ainda outras incorporações, o diluente pode ser WFI, um ou mais dos excipientes solúveis em água aqui descritos em outro lugar e um ou mais dos tensoativos, polivinilpirrolidonas e álcoois de açúcares aqui descritos em outro lugar. Em outras incorporações, as suspensões aquosas podem ser preparadas com concentrações maiores ou menores dos componentes constituintes que desejados em suspensões aquosas para administração, formados em composições farmacêuticas secas para alcançar quantidades de dose alvo de fulvestranto por frasco para reconstituição posterior com um diluente apropriado para formar a suspensão aquosa desejada para administração. Farmacocinética
[0070] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas são bioequivalentes à composição farmacêutica comercial, FASLODEX®. Os parâmetros PK de dose única em pacientes com câncer de mama avançado pós-menopausa administrados com FASLODEX® dosado via intramuscular com 500 mg com uma dose adicional no 15º dia são relatados como, em média geométrica e coeficiente de variação (%), Cmáx 25,1 (35,3) ng/mL, Cmin 16,3 (25,9) ng/mL e AUC 11.400 (33,4) ng.h/mL.
[0071] Em outras incorporações da invenção, os intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente de FASLODEX®. Em ainda outras incorporações da invenção, os intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente de FASLODEX® no estado de jejum. Em ainda outras incorporações da invenção, os intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente de FASLODEX® no estado alimentado.
[0072] Em outras incorporações da invenção, os intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção tendo uma concentração de fulvestranto de 100 mg/mL está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de FASLODEX®. Em ainda outras incorporações da invenção, os intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção tendo uma concentração de fulvestranto de 100 mg/mL está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de FASLODEX® no estado de jejum. Em ainda outras incorporações da invenção, os intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção tendo uma concentração de fulvestranto de 100 mg/mL está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de FASLODEX® no estado alimentado.
[0073] Em incorporações particulares da invenção, a suspensão aquosa tem os parâmetros farmacocinéticos de dose única e de doses múltiplas mostrados nas Tabelas 1 e 2. A Tabela 1 mostra os parâmetros farmacocinéticos para dosagem de 500 mg de suspensões aquosas da divulgação. Para os dados rotulados como “Dose Única” na Tabela 1, os dados de concentração de plasma de sangue de fulvestranto são mostrados para uma dose inicial de 500 mg com uma dose de 500 mg adicional no 15º dia. Para os dados rotulados como “Dose múltipla em estado de jejum” na Tabela 1, os dados de concentração de plasma de sangue de fulvestranto são mostrados para mensuração no 3º mês, após uma dosagem de 500 mg nos dias 1, 15, 20 e uma vez mensalmente depois disso. A Tabela 2, mostra parâmetros farmacocinéticos para uma dosagem única de 250 mg de suspensões aquosas da divulgação. Na Tabela 2, os dados são expressos como média geométrica (CV%), exceto para Tmáx que é mostrado como um valor médio com uma faixa indicada entre parêntesis. Tabela 1 Cmáx (ng/mL) Cmin (ng/mL) AUC (ng.h/mL) Dose única 20,08-31,375 13,04-20,375 9.120-14.250 Dose múltipla em 22,4-35,0 9,76-15,25 10.480-16.375 estado de jejum Tabela 2
I II III IV V VI VII Cmáx 8,20 4,76 8,2 4-8,5 11,8 8,3 8-12 (µg/L) (63,8) (68,1) (6,6) (8,8) Cmin 2,62 2,38 2,6 2,0- (µg/L) (33,4) (47,7) 3,0 Tmáx 6,97 8,8(6,97 7 6-9 4,2 4,6 4-5 (dias) (1,86-7.75) -12,0) (8,3) (11,2) AUC28 148 88,4 148 80- 369 333 325- (µg.dia/L) (45,3) (47,3) 150 (4,1) (3,0) 375
[0074] Em incorporações particulares, uma dose de cerca de 500 mg de fulvestranto numa suspensão aquosa da invenção é bioequivalente a 500 mg da composição farmacêutica comercial, FASLODEX®. Em determinadas incorporações, uma dose menor que 500 mg de fulvestranto numa suspensão aquosa da invenção é bioequivalente a 500 mg da composição farmacêutica comercial, FASLODEX®. Em outras incorporações, uma dose de cerca de 400 a 450 mg de fulvestranto numa suspensão aquosa da invenção é bioequivalente a 500 mg da composição farmacêutica comercial,
FASLODEX®. Em ainda outras incorporações, uma dose de cerca de 300 a 350 mg de fulvestranto numa suspensão aquosa da invenção é bioequivalente a 500 mg da composição farmacêutica comercial, FASLODEX®. Em ainda outras incorporações, uma dose de cerca de 250 a 300 mg de fulvestranto numa suspensão aquosa da invenção é bioequivalente a 500 mg da composição farmacêutica comercial, FASLODEX®.
[0075] Em outras incorporações da invenção, uma dose de 500 mg de fulvestranto numa suspensão aquosa da invenção provê intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de uma dose de 500 mg de FASLODEX®.
[0076] Em outras incorporações, uma dose menor que 500 mg de fulvestranto numa suspensão aquosa da invenção provê intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de uma dose de 500 mg de FASLODEX®.
[0077] Em algumas incorporações da invenção, as suspensões aquosas da invenção podem ser administradas como uma única injeção intramuscular, com intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de fulvestranto após administração de 500 mg de fulvestranto na forma de FASLODEX® administrados via intramuscular como duas injeções de 5 mL. Em outras incorporações, tais suspensões aquosas administradas como uma única injeção intramuscular compreendem uma dose de cerca de 500 mg de fulvestranto. Em ainda outras incorporações, tais suspensões aquosas administradas como uma única injeção intramuscular compreendem uma dose de cerca de 500 mg de fulvestranto num volume de injeção entre cerca de 3,0 mL e cerca de 6,0 mL, entre cerca de 3,0 mL e cerca de 5,0 mL, entre cerca de 4,5 mL e cerca de 5,5 mL, entre cerca de 3,5 mL e cerca de 4,5 mL, cerca de 3,0 mL, cerca de 3,5 mL, cerca de 4,0 mL, cerca de 4,5 mL ou cerca de 5,0 mL. Em algumas incorporações da invenção, as suspensões aquosas da invenção podem ser administradas como uma única injeção subcutânea, com os intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de fulvestranto após administração de 500 mg de fulvestranto na forma de FASLODEX® administrados via intramuscular como duas injeções de 5 mL. Em outras incorporações, tais suspensões aquosas administradas como uma única injeção subcutânea compreendem uma dose de cerca de 500 mg de fulvestranto. Em ainda outras incorporações, tais suspensões aquosas administradas domo uma única injeção subcutânea compreendem uma dose de cerca de 500 mg de fulvestranto num volume de injeção entre cerca de 3,0 mL e cerca de 6,0 mL, entre cerca de 3,0 mL e cerca de 5,0 mL, entre cerca de 4,5 mL e cerca de 5,5 mL, entre cerca de 3,5 mL e cerca de 4,5 mL, cerca de 3,0 mL, cerca de 3,5 mL, cerca de 4,0 mL, cerca de 4,5 mL ou cerca de 5,0 mL.
[0078] Em determinadas incorporações da invenção, os intervalos de confiança de 90% (CI) da média relativa AUC(0- t), da média relativa AUC(0-∞), ou ambas de suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da média relativa AUC(0-t) e da média relativa AUC(0-∞), respectivamente, de FASLODEX®, e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é menor que 80% da Cmáx média relativa de FASLODEX®. Acredita-se que tais incorporações podem prover benefícios fornecendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de exposição a fulvestranto a um indivíduo reduzindo, simultaneamente, o grau de um ou mais toxicidades ou efeitos colaterais guiados por Cmáx em comparação com o grau de toxicidades ou efeitos colaterais experimentados por um indivíduo recebendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de exposição a fulvestranto de uma ou mais dosagens de FASLODEX®.
[0079] Em algumas incorporações da invenção, os intervalos de confiança de 90% (CI) da média relativa AUC(0-t), da média relativa AUC(0-∞), ou ambas de suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da média relativa AUC(0-t) e da média relativa AUC(0-∞), respectivamente, de FASLODEX®, e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é menor que 80%, menor que 75%, menor que 70%, menor que 65%, menor que 60%, menor que 55%, menor que 50%, menor que 45% ou menor que 40% da Cmáx média relativa de FASLODEX®. Em outras incorporações, tais suspensões aquosas são administradas como uma única injeção intramuscular e compreendem uma dose de cerca de 500 mg de fulvestranto numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL.
[0080] Em ainda outras incorporações da invenção, os intervalos de confiança de 90% (CI) da média relativa AUC(0- t), da média relativa AUC(0-∞), ou ambas de suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da média relativa AUC(0-t) e da média relativa AUC(0-∞), respectivamente,
de FASLODEX®, e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é menor que 80%, menor que 75%, menor que 70%, menor que 65%, menor que 60%, menor que 55%, menor que 50%, menor que 45% ou menor que 40% da Cmáx média relativa de FASLODEX® no estado de jejum. Em outras incorporações, tais suspensões aquosas são administradas como uma única injeção intramuscular e compreendem uma dose de cerca de 500 mg de fulvestranto numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL.
[0081] Em ainda outras incorporações da invenção, os intervalos de confiança de 90% (CI) da média relativa AUC(0- t), da média relativa AUC(0-∞), ou ambas de suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da média relativa AUC(0-t) e da média relativa AUC(0-∞), respectivamente, de FASLODEX®, e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é menor que 80%, menor que 75%, menor que 70%, menor que 65%, menor que 60%, menor que 55%, menor que 50%, menor que 45% ou menor que 40% da Cmáx média relativa de FASLODEX® no estado alimentado. Em outras incorporações, tais suspensões aquosas são administradas como uma única injeção intramuscular e compreendem uma dose de cerca de 500 mg de fulvestranto numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL.
[0082] Em ainda outras incorporações da invenção, os intervalos de confiança de 90% (CI) da média relativa AUC(0- t), da média relativa AUC(0-∞), ou ambas de suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da média relativa AUC(0-t) e da média relativa AUC(0-∞), respectivamente, de FASLODEX®, e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é de cerca de 45%, cerca de 50%, de cerca de 55%, de cerca de 60%, de cerca de 65%, de cerca de 70%, de cerca de 75%, de cerca de 80%, de cerca de 85%, de cerca de 45% a cerca de 55%, de cerca de 55% a cerca de 65%, de cerca de 65% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 60%, de cerca de 60% a cerca de 70% ou de cerca de 70% a cerca de 80% da Cmáx média relativa de FASLODEX®. Em outras incorporações, tais suspensões aquosas são administradas como uma única injeção intramuscular e compreendem uma dose de cerca de 500 mg de fulvestranto numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL. Em outras incorporações, tais suspensões aquosas são administradas como uma única injeção subcutânea e compreendem uma dose de cerca de 500 mg de fulvestranto numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL.
[0083] Em ainda outras incorporações da invenção, os intervalos de confiança de 90% (CI) da média relativa AUC(0- t), da média relativa AUC(0-∞), ou ambas de suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da média relativa AUC(0-t) e da média relativa AUC(0-∞), respectivamente, de FASLODEX®, e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é de cerca de 45%, cerca de 50%, de cerca de 55%, de cerca de 60%, de cerca de 65%, de cerca de 70%, de cerca de 75%, de cerca de 80%, de cerca de 85%, de cerca de 45% a cerca de 55%, de cerca de 55% a cerca de 65%, de cerca de 65% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 60%, de cerca de 60% a cerca de 70% ou de cerca de 70% a cerca de 80% da Cmáx média relativa de FASLODEX® no estado de jejum. Em outras incorporações, tais suspensões aquosas são administradas como uma única injeção intramuscular e compreendem uma dose de cerca de 500 mg de fulvestranto numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL. Em outras incorporações, tais suspensões aquosas são administradas como uma única injeção subcutânea e compreendem uma dose de cerca de 500 mg de fulvestranto numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL.
[0084] Em ainda outras incorporações da invenção, os intervalos de confiança de 90% (CI) da média relativa AUC(0- t), da média relativa AUC(0-∞), ou ambas de suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da média relativa AUC(0-t) e da média relativa AUC(0-∞), respectivamente, de FASLODEX®, e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é de cerca de 45%, cerca de 50%, de cerca de 55%, de cerca de 60%, de cerca de 65%, de cerca de 70%, de cerca de 75%, de cerca de 80%, de cerca de 85%, de cerca de 45% a cerca de 55%, de cerca de 55% a cerca de 65%, de cerca de 65% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 60%, de cerca de 60% a cerca de 70% ou de cerca de 70% a cerca de 80% da Cmáx média relativa de FASLODEX® no estado alimentado. Em outras incorporações, tais suspensões aquosas são administradas como uma única injeção intramuscular e compreendem uma dose de cerca de 500 mg de fulvestranto numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL. Em outras incorporações, tais suspensões aquosas são administradas como uma única injeção subcutânea e compreendem uma dose de cerca de 500 mg de fulvestranto numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL.
[0085] Em incorporações particulares, uma dose maior que 500 mg de fulvestranto numa suspensão aquosa da invenção, por exemplo, de até cerca de 3000 mg é bioequivalente a 500 mg da composição farmacêutica comercial, FASLODEX®. Em algumas incorporações, uma dose de cerca de 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou de cerca de 3000 mg de fulvestranto numa suspensão aquosa da invenção é bioequivalente a 500 mg da composição farmacêutica comercial, FASLODEX®. Em outras incorporações, uma dose de cerca de 500 a 1000 mg de fulvestranto numa suspensão aquosa da invenção é bioequivalente a 500 mg da composição farmacêutica comercial, FASLODEX®. Em ainda outras incorporações, uma dose de cerca de 1000 a 2000 mg de fulvestranto numa suspensão aquosa da invenção é bioequivalente a 500 mg da composição farmacêutica comercial, FASLODEX®. Em ainda outras incorporações, uma dose de cerca de 2000 a 3000 mg de fulvestranto numa suspensão aquosa da invenção é bioequivalente a 500 mg da composição farmacêutica comercial, FASLODEX®. Em ainda outras incorporações, uma dose de cerca de 750 a 1000 mg de fulvestranto numa suspensão aquosa da invenção é bioequivalente a 500 mg da composição farmacêutica comercial, FASLODEX®.
[0086] Em outras incorporações da invenção, uma dose maior que 500 mg de fulvestranto numa suspensão aquosa da invenção, por exemplo, de até cerca de 3000 mg, provê intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de uma dose 500 mg de FASLODEX®. Por exemplo, uma dose de cerca de 550, 600, 650, 700, 750, 800,
850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou de cerca de 3000 mg de fulvestranto numa suspensão aquosa da invenção provê intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de uma dose 500 mg de FASLODEX®.
[0087] Em algumas incorporações da invenção, suspensões aquosas da invenção compreendendo mais que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg, podem ser administradas como uma única injeção intramuscular, com os intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de fulvestranto após administração de 500 mg de fulvestranto na forma de FASLODEX® administrados via intramuscular como duas injeções de 5 mL. Por exemplo, suspensões aquosas da invenção compreendendo cerca de 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou de cerca de 3000 mg de fulvestranto podem ser administradas como uma única injeção intramuscular, com os intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de fulvestranto após administração de 500 mg de fulvestranto na forma de FASLODEX® administrados via intramuscular como duas injeções de 5 mL.
[0088] Em outras incorporações ainda, tais suspensões aquosas administradas como uma única injeção intramuscular compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg de fulvestranto, num volume de injeção entre cerca de 3,0 mL e cerca de 6,0 mL, entre cerca de 3,0 mL e cerca de 5,0 mL, entre cerca de 4,5 mL e cerca de 5,5 mL, entre cerca de 3,5 mL e cerca de 4,5 mL, cerca de 3,0 mL, cerca de 3,5 mL, cerca de 4,0 mL, cerca de 4,5 mL ou cerca de 5,0 mL. Por exemplo, suspensões aquosas da invenção administradas como uma única injeção intramuscular compreendem cerca de 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou de cerca de 3000 mg de fulvestranto num volume de injeção entre cerca de 3,0 mL e cerca de 6,0 mL, entre cerca de 3,0 mL e cerca de 5,0 mL, entre cerca de 4,5 mL e cerca de 5,5 mL, entre cerca de 3,5 mL e cerca de 4,5 mL, cerca de 3,0 mL, cerca de 3,5 mL, cerca de 4,0 mL, cerca de 4,5 mL ou cerca de 5,0 mL.
[0089] Em algumas incorporações da invenção, suspensões aquosas da invenção compreendendo mais que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg, podem ser administradas como uma única injeção subcutânea, com os intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de fulvestranto após administração de 500 mg de fulvestranto na forma de FASLODEX® administrados via intramuscular como duas injeções de 5 mL. Em outras incorporações, tais suspensões aquosas administradas como uma única injeção subcutânea compreendem uma dose de 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou de cerca de 3000 mg de fulvestranto. Em outras incorporações ainda, tais suspensões aquosas administradas como uma única injeção subcutânea compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg, num volume de injeção entre cerca de 3,0 mL e cerca de 6,0 mL, entre cerca de 3,0 mL e cerca de 5,0 mL, entre cerca de 4,5 mL e cerca de 5,5 mL, entre cerca de 3,5 mL e cerca de 4,5 mL, cerca de 3,0 mL, cerca de 3,5 mL, cerca de 4,0 mL, cerca de 4,5 mL ou cerca de 5,0 mL.
[0090] Em algumas incorporações da invenção, suspensões aquosas são administradas como uma única injeção intramuscular e compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg (por exemplo, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg de fulvestranto), numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL, e os intervalos de confiança de 90% (CI) de AUC(0-t) média relativa, AUC(0-∞) média relativa, ou ambas, das suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da AUC(0-t) média relativa e AUC(0-∞) média relativa, respectivamente, de FASLODEX® e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é menor que 80%, menor que 75%, menor que 70%, menor que 65%, menor que 60%, menor que 55%, menor que 50%, menor que 45% ou menor que 40% da Cmáx média relativa de FASLODEX®.
[0091] Em ainda outras incorporações da invenção, suspensões aquosas são administradas como uma única injeção intramuscular e compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg (por exemplo, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg de fulvestranto), numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL, e os intervalos de confiança de 90% (CI) de AUC(0-t) média relativa, AUC(0-∞) média relativa, ou ambas, das suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da AUC(0-t) média relativa e AUC(0-∞) média relativa, respectivamente, de FASLODEX® e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é menor que 80%, menor que 75%, menor que 70%, menor que 65%, menor que 60%, menor que 55%, menor que 50%, menor que 45% ou menor que 40% da Cmáx média relativa de FASLODEX® no estado de jejum.
[0092] Em ainda outras incorporações da invenção, suspensões aquosas são administradas como uma única injeção intramuscular e compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg (por exemplo, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg de fulvestranto), numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL, e os intervalos de confiança de 90% (CI) de AUC(0-t) média relativa, AUC(0-∞) média relativa, ou ambas, das suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da AUC(0-t) média relativa e AUC(0-∞) média relativa, respectivamente, de FASLODEX® e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é menor que 80%, menor que 75%, menor que 70%, menor que 65%, menor que 60%, menor que 55%, menor que 50%, menor que 45% ou menor que 40% da Cmáx média relativa de FASLODEX® no estado alimentado.
[0093] Em algumas incorporações da invenção, suspensões aquosas são administradas como uma única injeção intramuscular e compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg (por exemplo, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg de fulvestranto), numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL, e os intervalos de confiança de 90% (CI) de AUC(0-t) média relativa, AUC(0-∞) média relativa, ou ambas, das suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da AUC(0-t) média relativa e AUC(0-∞) média relativa, respectivamente, de FASLODEX® e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é de cerca de 45%, de cerca de 50%, de cerca de 55%, de cerca de 60%, de cerca de 65%, de cerca de 70%, de cerca de 75%, de cerca de 80%, de cerca de 85%, de cerca de 90%, de cerca de 45% a cerca de 55%, de cerca de 55% a cerca de 65%, de cerca de 65% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 60%, de cerca de 60% a cerca de 70% ou de cerca de 70% a cerca de 80% da Cmáx média relativa de FASLODEX®.
[0094] Em ainda outras incorporações da invenção,
suspensões aquosas são administradas como uma única injeção intramuscular e compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg (por exemplo, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg de fulvestranto), numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL, e os intervalos de confiança de 90% (CI) de AUC(0-t) média relativa, AUC(0-∞) média relativa, ou ambas, das suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da AUC(0-t) média relativa e AUC(0-∞) média relativa, respectivamente, de FASLODEX® e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é de cerca de 45%, de cerca de 50%, de cerca de 55%, de cerca de 60%, de cerca de 65%, de cerca de 70%, de cerca de 75%, de cerca de 80%, de cerca de 85%, de cerca de 90%, de cerca de 45% a cerca de 55%, de cerca de 55% a cerca de 65%, de cerca de 65% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 60%, de cerca de 60% a cerca de 70% ou de cerca de 70% a cerca de 80% da Cmáx média relativa de FASLODEX® no estado de jejum.
[0095] Em ainda outras incorporações da invenção, suspensões aquosas são administradas como uma única injeção intramuscular e compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg (por exemplo, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg de fulvestranto), numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL, e os intervalos de confiança de 90% (CI) de AUC(0-t) média relativa, AUC(0-∞) média relativa, ou ambas, das suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da AUC(0-t) média relativa e AUC(0-∞) média relativa, respectivamente, de FASLODEX® e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é de cerca de 45%, de cerca de 50%, de cerca de 55%, de cerca de 60%, de cerca de 65%, de cerca de 70%, de cerca de 75%, de cerca de 80%, de cerca de 85%, de cerca de 90%, de cerca de 45% a cerca de 55%, de cerca de 55% a cerca de 65%, de cerca de 65% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 60%, de cerca de 60% a cerca de 70% ou de cerca de 70% a cerca de 80% da Cmáx média relativa de FASLODEX® no estado alimentado.
[0096] Em algumas incorporações da invenção, suspensões aquosas da invenção compreendendo mais que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg, podem ser administradas como duas injeções intramusculares, com os intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de fulvestranto após administração de 500 mg de fulvestranto na forma de FASLODEX® administrados via intramuscular como duas injeções de 5 mL. Por exemplo, suspensões aquosas da invenção compreendendo cerca de 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou de cerca de 3000 mg de fulvestranto podem ser administradas como duas injeções intramusculares, com os intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de fulvestranto após administração de 500 mg de fulvestranto na forma de FASLODEX® administrados via intramuscular como duas injeções de 5 mL.
[0097] Em outras incorporações ainda, tais suspensões aquosas administradas como duas injeções intramusculares compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg de fulvestranto, num volume de injeção entre cerca de 3,0 mL e cerca de 6,0 mL, entre cerca de 3,0 mL e cerca de 5,0 mL, entre cerca de 4,5 mL e cerca de 5,5 mL, entre cerca de 3,5 mL e cerca de 4,5 mL, cerca de 3,0 mL, cerca de 3,5 mL, cerca de 4,0 mL, cerca de 4,5 mL ou cerca de 5,0 mL. Por exemplo, suspensões aquosas da invenção administradas como duas injeções intramusculares compreendem cerca de 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou de cerca de 3000 mg de fulvestranto num volume de injeção entre cerca de 3,0 mL e cerca de 6,0 mL, entre cerca de 3,0 mL e cerca de 5,0 mL, entre cerca de 4,5 mL e cerca de 5,5 mL, entre cerca de 3,5 mL e cerca de 4,5 mL, cerca de 3,0 mL, cerca de 3,5 mL, cerca de 4,0 mL, cerca de 4,5 mL ou cerca de 5,0 mL.
[0098] Em algumas incorporações da invenção, suspensões aquosas da invenção compreendendo mais que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg, podem ser administradas como duas injeções subcutâneas, com os intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de fulvestranto após administração de 500 mg de fulvestranto na forma de FASLODEX® administrados via intramuscular como duas injeções de 5 mL. Em outras incorporações, tais suspensões aquosas administradas como duas injeções subcutâneas compreendem uma dose de 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou de cerca de 3000 mg de fulvestranto. Em ainda outras incorporações, tais suspensões aquosas administradas como duas injeções subcutâneas compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, de até cerca de 3000 mg, num volume de injeção para cada injeção entre cerca de 3,0 mL e cerca de 6,0 mL, entre cerca de 3,0 mL e cerca de 5,0 mL, entre cerca de 4,5 mL e cerca de 5,5 mL, entre cerca de 3,5 mL e cerca de 4,5 mL, cerca de 3,0 mL, cerca de 3,5 mL, cerca de 4,0 mL, cerca de 4,5 mL ou cerca de 5,0 mL.
[0099] Em algumas incorporações da invenção, suspensões aquosas são administradas como duas injeções intramusculares e compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, de até cerca de 3000 mg (por exemplo, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou de cerca de 3000 mg de fulvestranto) numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL, e os intervalos de confiança de 90% (CI) de AUC(0-t) média relativa, AUC(0-∞) média relativa, ou ambas, das suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da AUC(0-t) média relativa e AUC(0-∞) média relativa, respectivamente, de FASLODEX® e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é menor que 80%, menor que 75%, menor que 70%, menor que 65%, menor que 60%, menor que 55%, menor que 50%, menor que 45% ou menor que 40% da Cmáx média relativa de FASLODEX®.
[0100] Em ainda outras incorporações da invenção, suspensões aquosas são administradas como duas injeções intramusculares e compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, de até cerca de 3000 mg (por exemplo, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou de cerca de 3000 mg de fulvestranto) numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL, e os intervalos de confiança de 90% (CI) de AUC(0-t) média relativa, AUC(0-∞) média relativa, ou ambas, das suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da AUC(0-t) média relativa e AUC(0-∞) média relativa, respectivamente, de FASLODEX® e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é menor que 80%, menor que 75%, menor que 70%, menor que 65%, menor que 60%, menor que 55%, menor que 50%, menor que 45% ou menor que 40% da Cmáx média relativa de FASLODEX® no estado de jejum.
[0101] Em ainda outras incorporações da invenção, suspensões aquosas são administradas como duas injeções intramusculares e compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, de até cerca de 3000 mg (por exemplo, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou de cerca de 3000 mg de fulvestranto) numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL, e os intervalos de confiança de 90% (CI) de AUC(0-t) média relativa, AUC(0-∞) média relativa, ou ambas, das suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da AUC(0-t) média relativa e AUC(0-∞) média relativa, respectivamente, de FASLODEX® e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é menor que 80%, menor que 75%, menor que 70%, menor que 65%, menor que 60%, menor que 55%, menor que 50%, menor que 45% ou menor que 40% da Cmáx média relativa de FASLODEX® no estado alimentado.
[0102] Em algumas incorporações da invenção, suspensões aquosas são administradas como duas injeções intramusculares e compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, de até cerca de 3000 mg (por exemplo, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg de fulvestranto), numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL, e os intervalos de confiança de 90% (CI) de AUC(0-t) média relativa, AUC(0-∞) média relativa, ou ambas, das suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da AUC(0-t) média relativa e AUC(0-∞) média relativa, respectivamente, de FASLODEX® e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é de cerca de 45%, de cerca de 50%, de cerca de 55%, de cerca de 60%, de cerca de 65%, de cerca de 70%, de cerca de 75%, de cerca de 80%, de cerca de 85%, de cerca de 90%, de cerca de 45% a cerca de 55%, de cerca de 55% a cerca de 65%, de cerca de 65% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 60%, de cerca de 60% a cerca de 70% ou de cerca de 70% a cerca de 80% da Cmáx média relativa de FASLODEX®.
[0103] Em ainda outras incorporações da invenção, suspensões aquosas são administradas como duas injeções intramusculares e compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, de até cerca de 3000 mg (por exemplo, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg de fulvestranto), numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL, e os intervalos de confiança de 90% (CI) de AUC(0-t) média relativa, AUC(0-∞) média relativa, ou ambas, das suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da AUC(0-t) média relativa e AUC(0-∞) média relativa, respectivamente, de FASLODEX® e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é de cerca de 45%, de cerca de 50%, de cerca de 55%, de cerca de 60%, de cerca de 65%, de cerca de 70%, de cerca de 75%, de cerca de 80%, de cerca de 85%, de cerca de 90%, de cerca de 45% a cerca de 55%, de cerca de 55% a cerca de 65%, de cerca de 65% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 60%, de cerca de 60% a cerca de 70% ou de cerca de 70% a cerca de 80% da Cmáx média relativa de FASLODEX® num estado de jejum.
[0104] Em ainda outras incorporações da invenção, suspensões aquosas são administradas como duas injeções intramusculares e compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, de até cerca de 3000 mg (por exemplo, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000,
2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg de fulvestranto), numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL, e os intervalos de confiança de 90% (CI) de AUC(0-t) média relativa, AUC(0-∞) média relativa, ou ambas, das suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da AUC(0-t) média relativa e AUC(0-∞) média relativa, respectivamente, de FASLODEX® e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é de cerca de 45%, de cerca de 50%, de cerca de 55%, de cerca de 60%, de cerca de 65%, de cerca de 70%, de cerca de 75%, de cerca de 80%, de cerca de 85%, de cerca de 90%, de cerca de 45% a cerca de 55%, de cerca de 55% a cerca de 65%, de cerca de 65% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 60%, de cerca de 60% a cerca de 70% ou de cerca de 70% a cerca de 80% da Cmáx média relativa de FASLODEX® num estado alimentado.
[0105] Em algumas incorporações da invenção, suspensões aquosas da invenção compreendendo mais que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg, podem ser administradas como três ou mais injeções, com os intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de fulvestranto após administração de 500 mg de fulvestranto na forma de FASLODEX® administrados via intramuscular como duas injeções de 5 mL. Por exemplo, suspensões aquosas da invenção compreendendo cerca de 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1 100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg de fulvestranto podem ser administradas como três ou mais injeções intramusculares, com os intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de fulvestranto após administração de 500 mg de fulvestranto na forma de FASLODEX® administrados via intramuscular como duas injeções de 5 mL.
[0106] Em ainda outras incorporações, tais suspensões aquosas administradas como três ou mais injeções intramusculares compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, de até 3000 mg de fulvestranto, num volume de injeção para cada injeção entre cerca de 3,0 mL e cerca de 6,0 mL, entre cerca de 3,0 mL e cerca de 5,0 mL, entre cerca de 4,5 mL e cerca de 5,5 mL, entre cerca de 3,5 mL e cerca de 4,5 mL, cerca de 3,0 mL, cerca de 3,5 mL, cerca de 4,0 mL, cerca de 4,5 mL ou cerca de 5,0 mL. Por exemplo, suspensões aquosas da invenção administradas como três ou mais injeções intramusculares compreendem cerca de 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1 100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg de fulvestranto num volume de injeção para cada injeção entre cerca de 3,0 mL e cerca de 6,0 mL, entre cerca de 3,0 mL e cerca de 5,0 mL, entre cerca de 4,5 mL e cerca de 5,5 mL, entre cerca de 3,5 mL e cerca de 4,5 mL, cerca de 3,0 mL, cerca de 3,5 mL, cerca de 4,0 mL, cerca de 4,5 mL ou cerca de 5,0 mL.
[0107] Em algumas incorporações da invenção, suspensões aquosas da invenção compreendendo mais que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg, podem ser administradas como três ou mais injeções subcutâneas, com os intervalos de confiança de 90% (CI) da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞) da suspensão aquosa da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da Cmáx média relativa, AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de fulvestranto após administração de 500 mg de fulvestranto na forma de FASLODEX® administrados via intramuscular como duas injeções de 5 mL. Em outras incorporações, tais suspensões aquosas administradas como três ou mais injeções subcutâneas compreendem uma dose de 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1 100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg de fulvestranto. Em ainda outras incorporações, tais suspensões aquosas administradas como três ou mais injeções subcutâneas compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, de até cerca de 3000 mg, num volume de injeção para cada injeção entre cerca de 3,0 mL e cerca de 6,0 mL, entre cerca de 3,0 mL e cerca de 5,0 mL, entre cerca de 4,5 mL e cerca de 5,5 mL, entre cerca de 3,5 mL e cerca de 4,5 mL, cerca de 3,0 mL, cerca de 3,5 mL, cerca de 4,0 mL, cerca de 4,5 mL ou cerca de 5,0 mL.
[0108] Em algumas incorporações da invenção, as suspensões aquosas são administradas como três ou mais injeções intramusculares e compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg (por exemplo, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1 100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg de fulvestranto), numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL, e os intervalos de confiança de 90% (CI) de AUC(0-t) média relativa, AUC(0-∞) média relativa, ou ambas, das suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da AUC(0-t) média relativa e AUC(0-∞) média relativa, respectivamente, de FASLODEX® e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é de cerca de 45%, de cerca de 50%, de cerca de 55%, de cerca de 60%, de cerca de 65%, de cerca de 70%, de cerca de 75%, de cerca de 80%, de cerca de 85%, de cerca de 90%, de cerca de 45% a cerca de 55%, de cerca de 55% a cerca de 65%, de cerca de 65% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 60%, de cerca de 60% a cerca de 70% ou de cerca de 70% a cerca de 80% da Cmáx média relativa de FASLODEX®.
[0109] Em ainda outras incorporações, as suspensões aquosas são administradas como três ou mais injeções intramusculares e compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg (por exemplo, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1 100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg de fulvestranto), numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL, e os intervalos de confiança de 90% (CI) de AUC(0-t) média relativa, AUC(0-∞) média relativa, ou ambas, das suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da AUC(0-t) média relativa e AUC(0-∞) média relativa, respectivamente, de FASLODEX® e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é de cerca de 45%, de cerca de 50%, de cerca de 55%, de cerca de 60%, de cerca de 65%, de cerca de 70%, de cerca de 75%, de cerca de 80%, de cerca de 85%, de cerca de 90%, de cerca de 45% a cerca de 55%, de cerca de 55% a cerca de 65%, de cerca de 65% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 60%, de cerca de 60% a cerca de 70% ou de cerca de 70% a cerca de 80% da Cmáx média relativa de FASLODEX® no estado de jejum.
[0110] Em ainda outras incorporações, as suspensões aquosas são administradas como três ou mais injeções intramusculares e compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg (por exemplo, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1 100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg de fulvestranto), numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL, e os intervalos de confiança de 90% (CI) de AUC(0-t) média relativa, AUC(0-∞) média relativa, ou ambas, das suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da AUC(0-t) média relativa e AUC(0-∞) média relativa, respectivamente, de FASLODEX® e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é de cerca de 45%, de cerca de 50%, de cerca de 55%, de cerca de 60%, de cerca de 65%, de cerca de 70%, de cerca de 75%, de cerca de 80%, de cerca de 85%, de cerca de 90%, de cerca de 45% a cerca de 55%, de cerca de 55% a cerca de 65%, de cerca de 65% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 60%, de cerca de 60% a cerca de 70% ou de cerca de 70% a cerca de 80% da Cmáx média relativa de FASLODEX® no estado alimentado.
[0111] Em algumas incorporações da invenção, as suspensões aquosas são administradas como três ou mais injeções intramusculares e compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg (por exemplo,
550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1 100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg de fulvestranto), numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL, e os intervalos de confiança de 90% (CI) de AUC(0-t) média relativa, AUC(0-∞) média relativa, ou ambas, das suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da AUC(0-t) média relativa e AUC(0-∞) média relativa, respectivamente, de FASLODEX® e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é de cerca de 45%, de cerca de 50%, de cerca de 55%, de cerca de 60%, de cerca de 65%, de cerca de 70%, de cerca de 75%, de cerca de 80%, de cerca de 85%, de cerca de 90%, de cerca de 45% a cerca de 55%, de cerca de 55% a cerca de 65%, de cerca de 65% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 60%, de cerca de 60% a cerca de 70% ou de cerca de 70% a cerca de 80% da Cmáx média relativa de FASLODEX®.
[0112] Em ainda outras incorporações da invenção, as suspensões aquosas são administradas como três ou mais injeções intramusculares e compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg (por exemplo, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1 100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg de fulvestranto), numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL, e os intervalos de confiança de 90% (CI) de AUC(0-t) média relativa, AUC(0-∞) média relativa, ou ambas, das suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a
125% da AUC(0-t) média relativa e AUC(0-∞) média relativa, respectivamente, de FASLODEX® e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é de cerca de 45%, de cerca de 50%, de cerca de 55%, de cerca de 60%, de cerca de 65%, de cerca de 70%, de cerca de 75%, de cerca de 80%, de cerca de 85%, de cerca de 90%, de cerca de 45% a cerca de 55%, de cerca de 55% a cerca de 65%, de cerca de 65% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 60%, de cerca de 60% a cerca de 70% ou de cerca de 70% a cerca de 80% da Cmáx média relativa de FASLODEX® no estado de jejum.
[0113] Em ainda outras incorporações da invenção, as suspensões aquosas são administradas como três ou mais injeções intramusculares e compreendem uma dose maior que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg (por exemplo, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1 100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg de fulvestranto), numa concentração entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL, e os intervalos de confiança de 90% (CI) de AUC(0-t) média relativa, AUC(0-∞) média relativa, ou ambas, das suspensões aquosas da invenção está dentro dos limites 80% a 125% da AUC(0-t) média relativa e AUC(0-∞) média relativa, respectivamente, de FASLODEX® e a Cmáx média relativa de suspensões aquosas da invenção é de cerca de 45%, de cerca de 50%, de cerca de 55%, de cerca de 60%, de cerca de 65%, de cerca de 70%, de cerca de 75%, de cerca de 80%, de cerca de 85%, de cerca de 90%, de cerca de 45% a cerca de 55%, de cerca de 55% a cerca de 65%, de cerca de 65% a cerca de 75%, de cerca de 50% a cerca de 60%, de cerca de 60% a cerca de
70% ou de cerca de 70% a cerca de 80% da Cmáx média relativa de FASLODEX® no estado alimentado. Métodos de tratamento
[0114] Em outras incorporações, a invenção refere-se a métodos de tratamento compreendendo administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de qualquer uma das suspensões aquosas aqui descritas para um paciente necessitando da mesma. Em incorporações particulares, a invenção refere-se a um método para tratar câncer de mama, compreendendo administrar uma quantidade farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das suspensões aquosas aqui descritas. Em determinadas incorporações, o câncer de mama é câncer de mama metastático. Em ainda outras incorporações da invenção, a invenção refere-se a um método para tratar câncer de mama positivo para receptor hormonal (HR). Em ainda outras incorporações da invenção, a invenção refere-se a um método para tratar câncer de mama positivo para receptor hormonal (HR) em uma mulher pós-menopausa compreendendo administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de qualquer uma das suspensões aquosas aqui descritas. Em ainda outras incorporações, a invenção refere-se a um método para tratar câncer de mama positivo para receptor hormonal (HR) em uma mulher pós-menopausa com progressão da doença após terapia antiestrogênio compreendendo administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de qualquer uma das suspensões aquosas aqui descritas. Em ainda outras incorporações, a invenção refere-se a um método para tratar câncer avançado ou metastático negativo do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), positivo para HR, em uma mulher com progressão de doença após terapia endócrina. Em ainda outras incorporações, a invenção refere-se a métodos de tratamento compreendendo administração via injeção intramuscular no local ventroglúteo ou no local dorsoglúteo. Em outras incorporações, a invenção refere-se a métodos de tratamento compreendendo administração as suspensões aquosas aqui descritas via injeção subcutânea.
[0115] Em incorporações particulares da invenção, uma suspensão aquosa tal como aqui se descreveu é administrada nos dias 1, 15, 29, e uma vez mensalmente depois disso. Em outras incorporações da invenção, uma dose de 500 mg de qualquer uma das suspensões aquosas aqui descritas é administrada nos dias 1, 15, 29, e uma vez mensalmente depois disso. Em ainda outras incorporações da invenção, uma dose de 250 mg de qualquer uma das suspensões aquosas aqui descritas é administrada nos dias 1, 15, 29, e uma vez mensalmente depois disso.
[0116] Em determinadas incorporações da invenção, administra-se uma suspensão aquosa aqui descrita como uma única injeção. Em outras incorporações da invenção, uma dose de 500 mg de qualquer uma das suspensões aquosas aqui descritas é administrada como uma única injeção. Em ainda outras incorporações da invenção, uma dose de 500 mg de qualquer uma das suspensões aquosas aqui descritas é administrada como uma única injeção de 5 mL. Em outras incorporações, uma dose de 500 mg de qualquer uma das suspensões aquosas aqui descritas é administrada como uma única injeção de 4 mL. Em ainda outras incorporações, uma dose de 500 mg de qualquer uma das suspensões aquosas aqui descritas é administrada como uma única injeção de 3 mL.
[0117] Em outras incorporações da invenção, administra-se uma dose total de uma quantidade de fulvestranto maior que 500 mg, por exemplo, de até 3000 mg, de qualquer uma das suspensões aquosas aqui descritas.
Por exemplo, administra-se uma dose total de uma quantidade de fulvestranto que é de cerca de 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1 100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg, de qualquer uma das suspensões aquosas aqui descrita.
Em algumas incorporações da invenção, administra-se uma suspensão aquosa aqui descrita como uma única injeção.
Em outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de uma quantidade de fulvestranto maior que 500 mg, por exemplo, de até 3000 mg de qualquer uma das suspensões aquosa aqui descrita como uma única injeção.
Em ainda outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de uma quantidade de fulvestranto maior que 500 mg, por exemplo, de até 3000 mg de qualquer uma das suspensões aquosa aqui descrita como uma única injeção de 5 mL.
Em outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de uma quantidade de fulvestranto maior que 500 mg, por exemplo, de até 3000 mg de qualquer uma das suspensões aquosa aqui descrita como uma única injeção de 4 mL.
Em outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de uma quantidade de fulvestranto maior que 500 mg, por exemplo, de até 3000 mg de qualquer uma das suspensões aquosa aqui descrita como uma única injeção de 3 mL.
Em outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de uma quantidade de fulvestranto maior que 500 mg, por exemplo, de até 3000 mg de qualquer uma das suspensões aquosa aqui descrita como uma única injeção de 6 mL.
Em outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de uma quantidade de fulvestranto maior que 500 mg, por exemplo, de até 3000 mg de qualquer uma das suspensões aquosa aqui descrita como uma única injeção de cerca de 5,5 mL, de cerca de 6,0 mL, de cerca de 6,5 mL, de cerca de 7,0 mL ou de cerca de 7,5 mL.
[0118] Em incorporações particulares da invenção, administra-se uma suspensão aquosa aqui descrita como duas injeções. Em outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de 500 mg de qualquer suspensão aquosa aqui descrita como duas injeções. Em outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de 500 mg de qualquer suspensão aquosa aqui descrita como duas injeções de 5 mL. Em outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de 500 mg de qualquer suspensão aquosa aqui descrita como duas injeções de 1,5 mL, duas injeções de 2 mL, duas injeções de 2,5 mL, duas injeções de 3 mL, duas injeções de 3,5 mL ou duas injeções de 4 mL.
[0119] Em outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de uma quantidade de fulvestranto maior que 500 mg, por exemplo, de até 3000 mg, de qualquer suspensão aquosa aqui descrita como duas injeções. Por exemplo, administra-se uma dose total de uma quantidade de fulvestranto que é de cerca de 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1 100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg, de qualquer suspensão aquosa aqui descrita como duas injeções. Em ainda outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de uma quantidade de fulvestranto maior que 500 mg, por exemplo, de até 3000 mg, de qualquer suspensão aquosa aqui descrita como duas injeções de cerca de 4,5 mL, de cerca de 5,0 mL, de cerca de 5,5 mL, de cerca de 6,0 mL, de cerca de 6,5 mL, de cerca de 7,0 mL ou de cerca de 7,5 mL. Em ainda outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de uma quantidade de fulvestranto maior que 500 mg, por exemplo, de até 3000 mg, de qualquer suspensão aquosa aqui descrita como duas injeções de 5 mL. Em ainda outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de uma quantidade de fulvestranto maior que 500 mg, por exemplo, de até 3000 mg, de qualquer suspensão aquosa aqui descrita como duas injeções de 1,5 mL, duas injeções de 2 mL, duas injeções de 2,5 mL, duas injeções de 3 mL, duas injeções de 3,5 mL ou duas injeções de 4 mL.
[0120] Em outras incorporações da invenção, administra-se uma suspensão aquosa como duas injeções de doses de cerca de 500 mg de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1000 mg. Em algumas incorporações, as duas injeções de doses de cerca de 500 mg de fulvestranto em cada são de cerca de 5,0 mL. Em determinadas incorporações, administra-se uma suspensão aquosa como duas injeções de doses de cerca de 550 mg de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1100 mg. Em determinadas incorporações, administra- se uma suspensão aquosa como duas injeções de doses de cerca de 600 mg de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1200 mg. Em determinadas incorporações, administra-se uma suspensão aquosa como duas injeções de doses de cerca de 650 mg de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1300 mg. Em determinadas incorporações, administra-se uma suspensão aquosa como duas injeções de doses de cerca de 700 mg de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1400 mg.
Em determinadas incorporações, administra-se uma suspensão aquosa como duas injeções de doses de cerca de 750 mg de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1500 mg.
Em determinadas incorporações, administra-se uma suspensão aquosa como duas injeções de doses de cerca de 800 mg de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1600 mg.
Em determinadas incorporações, administra- se uma suspensão aquosa como duas injeções de doses de cerca de 850 mg de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1700 mg.
Em determinadas incorporações, administra-se uma suspensão aquosa como duas injeções de doses de cerca de 900 mg de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1800 mg.
Em determinadas incorporações, administra-se uma suspensão aquosa como duas injeções de doses de cerca de 950 mg de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1900 mg.
Em determinadas incorporações, administra-se uma suspensão aquosa como duas injeções de doses de cerca de 1000 mg de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 2000 mg.
Em determinadas incorporações, administra-se uma suspensão aquosa como duas injeções de doses de cerca de 1100 mg de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 2200 mg.
Em determinadas incorporações, administra- se uma suspensão aquosa como duas injeções de doses de cerca de 1200 mg de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 2400 mg.
Em determinadas incorporações, administra-se uma suspensão aquosa como duas injeções de doses de cerca de 1300 mg de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 2600 mg. Em determinadas incorporações, administra-se uma suspensão aquosa como duas injeções de doses de cerca de 1400 mg de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 2800 mg. Em determinadas incorporações, administra-se uma suspensão aquosa como duas injeções de doses de cerca de 1500 mg de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 3000 mg.
[0121] Em incorporações particulares, administra-se uma suspensão aquosa aqui descrita como três ou mais injeções. Em outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de 500 mg de qualquer suspensão aquosa aqui descrita como três ou mais injeções. Em ainda outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de 500 mg de qualquer suspensão aqui descrita como três ou mais injeções de 5 mL. Em ainda outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de 500 mg de qualquer suspensão aqui descrita como três ou mais injeções de 1,5 mL, três ou mais injeções de 2 mL, três ou mais injeções de 2,5 mL, três ou mais injeções de 3 mL, três ou mais injeções de 3,5 mL ou três ou mais injeções de 4 mL.
[0122] Em outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de uma quantidade de fulvestranto maior que 500 mg, por exemplo, de até 3000 mg, de qualquer suspensão aquosa aqui descrita como três ou mais injeções tendo uma quantidade igual de fulvestranto em cada injeção. Por exemplo, administra-se uma dose total de uma quantidade de fulvestranto que é de cerca de 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, ou cerca de 3000 mg, de qualquer suspensão aquosa aqui descrita em três ou mais injeções. Em ainda outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de uma quantidade de fulvestranto maior que 500 mg, por exemplo, de até 3000 mg, de qualquer suspensão aquosa aqui descrita como três ou mais injeções de cerca de 4,5 mL, de cerca de 5,0 mL, de cerca de 5,5 mL, de cerca de 6,0 mL, de cerca de 6,5 mL, de cerca de 7,0 mL ou de cerca de 7,5 mL. Em ainda outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de uma quantidade de fulvestranto maior que 500 mg, por exemplo, de até 3000 mg, de qualquer suspensão aquosa aqui descrita como três ou mais injeções de 5 mL. Em ainda outras incorporações da invenção, administra-se uma dose de uma quantidade de fulvestranto maior que 500 mg, por exemplo, de até 3000 mg, de qualquer suspensão aquosa aqui descrita como três ou mais injeções de 1,5 mL, três ou mais injeções de 2 mL, três ou mais injeções de 2,5 mL, três ou mais injeções de 3 mL, três ou mais injeções de 3,5 mL ou três ou mais injeções de 4 mL.
[0123] Em determinadas incorporações da invenção, administra-se uma suspensão aquosa como três ou mais injeções de igual quantidade de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1000 mg. Em algumas incorporações, as três injeções de doses de cerca de 500 mg de fulvestranto em cada são de cerca de 5 mL. Em determinadas incorporações da invenção, administra-se uma suspensão aquosa como três ou mais injeções de igual quantidade de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1100 mg. Em determinadas incorporações da invenção, administra-se uma suspensão aquosa como três ou mais injeções de igual quantidade de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1200 mg.
Em determinadas incorporações da invenção, administra-se uma suspensão aquosa como três ou mais injeções de igual quantidade de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1300 mg.
Em determinadas incorporações da invenção, administra-se uma suspensão aquosa como três ou mais injeções de igual quantidade de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1400 mg.
Em determinadas incorporações da invenção, administra-se uma suspensão aquosa como três ou mais injeções de igual quantidade de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1500 mg.
Em determinadas incorporações da invenção, administra-se uma suspensão aquosa como três ou mais injeções de igual quantidade de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1600 mg.
Em determinadas incorporações da invenção, administra-se uma suspensão aquosa como três ou mais injeções de igual quantidade de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1700 mg.
Em determinadas incorporações da invenção, administra-se uma suspensão aquosa como três ou mais injeções de igual quantidade de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1800 mg.
Em determinadas incorporações da invenção, administra-se uma suspensão aquosa como três ou mais injeções de igual quantidade de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 1900 mg.
Em determinadas incorporações da invenção, administra-se uma suspensão aquosa como três ou mais injeções de igual quantidade de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 2000 mg.
Em determinadas incorporações da invenção, administra-se uma suspensão aquosa como três ou mais injeções de igual quantidade de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 2200 mg. Em determinadas incorporações da invenção, administra-se uma suspensão aquosa como três ou mais injeções de igual quantidade de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 2400 mg. Em determinadas incorporações da invenção, administra-se uma suspensão aquosa como três ou mais injeções de igual quantidade de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 2600 mg. Em determinadas incorporações da invenção, administra-se uma suspensão aquosa como três ou mais injeções de igual quantidade de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 2800 mg. Em determinadas incorporações da invenção, administra-se uma suspensão aquosa como três ou mais injeções de igual quantidade de fulvestranto em cada injeção para uma dose total de cerca de 3000 mg.
[0124] As suspensões aquosas aqui descritas podem ser administradas sozinhas ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais aqui definidos. Um agente terapêutico adicional pode ser usado para tratar um ou mais sintomas centrais e/ou comorbidades associadas ao câncer em geral ou ao câncer de mama em particular. Em um aspecto, o fulvestranto é formulado (e administrado) com pelo menos um agente terapêutico como uma dose fixa. Em outro aspecto, o fulvestranto é formulado (e administrado) separadamente dos agentes terapêuticos.
[0125] Alguns exemplos de agentes terapêuticos que podem ser usados em combinação com a suspensão aquosa incluem, mas não se limitam a inibidor de EFGFR quinase, inibidor de PDGFR quinase, inibidor de FGFR quinase ou qualquer um dos outros inibidores de transdução de sinal, radiação ou radiofarmacêutico, anti-HER2, proapoptótico, antiproliferativo, antiangiogênico, anti-hormonal, quimioterápico, citotóxico, ou outros tratamentos ou agentes anticancerígenos. Exemplos de agentes particulares que podem ser usados em combinação com as suspensões aquosas da divulgação incluem palbociclib, letrozol, anastrozol, doxorrubicina, paclitaxel, docetaxel, vinorelbina e 5-flúor- uracil. Em outras incorporações, os agentes terapêuticos que podem ser usados em combinação com as suspensões aquosas incluem, mas não se limitam a agentes ou tratamentos para um ou mais de dores, náuseas, vômitos, afrontamentos, constipação e tontura. Métodos de administração de dose
[0126] Em determinadas incorporações da invenção, as suspensões aquosas aqui descritas podem sem administradas em múltiplas doses. Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose pode ser administrada no 1º dia. Em outras incorporações da invenção, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose pode ser administrada após um primeiro período subsequente à primeira dose. Em ainda outras incorporações da invenção, uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose pode ser administrada após um segundo período subsequente à segunda dose e repetido numa frequência de uma dose por um terceiro período. Em algumas incorporações da invenção, a administração em múltiplas doses aqui descrita pode ser usada nos métodos para tratar câncer de mama da invenção.
[0127] Em algumas incorporações da invenção, a quantidade de fulvestranto da primeira dose pode estar entre cerca de 500 mg e cerca de 3000 mg, entre cerca de 500 mg e cerca de 1500 mg, entre cerca de 750 mg e cerca de 1500 mg, entre cerca de 750 mg e cerca de 1250 mg, entre cerca de 750 mg e cerca de 1000 mg, entre cerca de 800 mg e cerca de 1200 mg, entre cerca de 850 mg e cerca de 1150 mg, entre cerca de 900 mg e cerca de 1100 mg ou entre cerca de 950 mg e cerca de 1050 mg. Em outras incorporações da invenção, a quantidade de fulvestranto da primeira dose pode ser de 500 mg, de cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1150 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1250 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1350 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1450 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1550 mg, cerca de 1600 mg, cerca de 1650 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1750 mg, cerca de 1800 mg, cerca de 1850 mg, cerca de 1900 mg, cerca de 1950 mg, cerca de 2000 mg, cerca de 2050 mg, cerca de 2100 mg, cerca de 2150 mg, cerca de 2200 mg, cerca de 2250 mg, cerca de 2300 mg, cerca de 2350 mg, cerca de 2400 mg, cerca de 2450 mg, cerca de 2500 mg, cerca de 2550 mg, cerca de 2600 mg, cerca de 2650 mg, cerca de 2700 mg, cerca de 2750 mg, cerca de 2800 mg, cerca de 2850 mg, cerca de 2900 mg, cerca de 2950 mg, ou cerca de 3000 mg.
[0128] Em algumas incorporações da invenção, a quantidade fulvestranto da segunda dose pode estar entre cerca de 500 mg e cerca de 3000 mg, entre cerca de 500 mg e cerca de 1500 mg, entre cerca de 750 mg e cerca de 1500 mg, entre cerca de 750 mg e cerca de 1250 mg, entre cerca de 750 mg e cerca de 1000 mg, entre cerca de 800 mg e cerca de 1200 mg, entre cerca de
850 mg e cerca de 1150 mg, entre cerca de 900 mg e cerca de 1100 mg ou entre cerca de 950 mg e cerca de 1050 mg. Em outras incorporações da invenção, a quantidade de fulvestranto da segunda dose pode ser de 500 mg, de cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1150 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1250 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1350 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1450 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1550 mg, cerca de 1600 mg, cerca de 1650 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1750 mg, cerca de 1800 mg, cerca de 1850 mg, cerca de 1900 mg, cerca de 1950 mg, cerca de 2000 mg, cerca de 2050 mg, cerca de 2100 mg, cerca de 2150 mg, cerca de 2200 mg, cerca de 2250 mg, cerca de 2300 mg, cerca de 2350 mg, cerca de 2400 mg, cerca de 2450 mg, cerca de 2500 mg, cerca de 2550 mg, cerca de 2600 mg, cerca de 2650 mg, cerca de 2700 mg, cerca de 2750 mg, cerca de 2800 mg, cerca de 2850 mg, cerca de 2900 mg, cerca de 2950 mg, ou cerca de 3000 mg.
[0129] Em algumas incorporações da invenção, a quantidade fulvestranto da terceira dose pode estar entre cerca de 500 mg e cerca de 3000 mg, entre cerca de 500 mg e cerca de 1500 mg, entre cerca de 750 mg e cerca de 1500 mg, entre cerca de 750 mg e cerca de 1250 mg, entre cerca de 750 mg e cerca de 1000 mg, entre cerca de 800 mg e cerca de 1200 mg, entre cerca de 850 mg e cerca de 1150 mg, entre cerca de 900 mg e cerca de 1100 mg ou entre cerca de 950 mg e cerca de 1050 mg. Em outras incorporações da invenção, a quantidade de fulvestranto da terceira dose pode ser de 500 mg, de cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg,
cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1150 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1250 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1350 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1450 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1550 mg, cerca de 1600 mg, cerca de 1650 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1750 mg, cerca de 1800 mg, cerca de 1850 mg, cerca de 1900 mg, cerca de 1950 mg, cerca de 2000 mg, cerca de 2050 mg, cerca de 2100 mg, cerca de 2150 mg, cerca de 2200 mg, cerca de 2250 mg, cerca de 2300 mg, cerca de 2350 mg, cerca de 2400 mg, cerca de 2450 mg, cerca de 2500 mg, cerca de 2550 mg, cerca de 2600 mg, cerca de 2650 mg, cerca de 2700 mg, cerca de 2750 mg, cerca de 2800 mg, cerca de 2850 mg, cerca de 2900 mg, cerca de 2950 mg, ou cerca de 3000 mg.
[0130] Em determinadas incorporações da invenção, o primeiro período subsequente à primeira dose quando a segunda dose pode ser administrada pode estar entre cerca de 1 dia e cerca de 30 dias, entre cerca de 5 dias e cerca de 25 dias, entre cerca de 10 dias e cerca de 20 dias, entre cerca de 10 dias e cerca de 15 dias, entre cerca de 12 dias e cerca de 16 dias ou entre cerca de 13 dias e cerca de 15 dias. Em determinadas incorporações da invenção, o primeiro período subsequente à primeira dose quando a segunda dose pode ser administrada pode ser de cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias, cerca de 14 dias, cerca de 15 dias, cerca de 16 dias, cerca de 17 dias, cerca de 18 dias, cerca de 19 dias, cerca de 20 dias, cerca de 21 dias, cerca de 22 dias, cerca de 23 dias, cerca de 24 dias, cerca de 25 dias, cerca de 26 dias, cerca de 27 dias, cerca de 28 dias, cerca de 29 dias, ou cerca de 30 dias.
[0131] Em determinadas incorporações da invenção, o segundo período subsequente à segunda dose quando a primeira de uma ou mais doses adicionais pode ser administrada pode estar entre cerca de 1 dia e cerca de 30 dias, entre cerca de 5 dias e cerca de 25 dias, entre cerca de 10 dias e cerca de 20 dias, entre cerca de 10 dias e cerca de 15 dias, entre cerca de 12 dias e cerca de 16 dias ou entre cerca de 13 dias e cerca de 15 dias. Em determinadas incorporações da invenção, o segundo período subsequente à segunda dose quando a primeira da uma ou mais doses adicionais pode ser administrada pode ser de cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias, cerca de 14 dias, cerca de 15 dias, cerca de 16 dias, cerca de 17 dias, cerca de 18 dias, cerca de 19 dias, cerca de 20 dias, cerca de 21 dias, cerca de 22 dias, cerca de 23 dias, cerca de 24 dias, cerca de 25 dias, cerca de 26 dias, cerca de 27 dias, cerca de 28 dias, cerca de 29 dias, ou cerca de 30 dias.
[0132] Em algumas incorporações da invenção, a uma ou mais doses adicionais podem ser administradas repetidamente numa frequência de uma dose por um terceiro período que pode estar entre cerca de 1 dia e cerca de 180 dias, entre cerca de 1 dia e cerca de 150 dias, entre cerca de 1 dia e cerca de 120 dias, entre cerca de 1 dia e cerca de 90 dias, entre cerca de 60 dias e cerca de 90 dias, entre cerca de 75 dias e cerca de
90 dias, entre cerca de 30 dias e cerca de 60 dias, entre cerca de 45 dias e cerca de 60 dias, entre cerca de 45 dias e cerca de 75 dias, entre cerca de 50 dias e cerca de 70 dias, entre cerca de 55 dias e cerca de 65 dias, entre cerca de 10 dias e cerca de 50 dias, entre cerca de 15 dias e cerca de 45 dias, entre cerca de 20 dias e cerca de 40 dias, entre cerca de 25 dias e cerca de 35 dias, entre cerca de 5 dias e cerca de 35 dias, entre cerca de 10 dias e cerca de 30 dias, entre cerca de 15 dias e cerca de 25 dias, entre cerca de 1 semana e cerca de 12 semanas, entre cerca de 6 semanas e cerca de 12 semanas, entre cerca de 7 semanas e cerca de 12 semanas, entre cerca de 8 semanas e cerca de 12 semanas, entre cerca de 9 semanas e cerca de 12 semanas, entre cerca de 10 semanas e cerca de 12 semanas, entre cerca de 11 semanas e cerca de 12 semanas, entre cerca de 4 semanas e cerca de 10 semanas, entre cerca de 5 semanas e cerca de 10 semanas, entre cerca de 6 semanas e cerca de 10 semanas, entre cerca de 7 semanas e cerca de 10 semanas, entre cerca de 8 semanas e cerca de 10 semanas, entre cerca de 9 semanas e cerca de 10 semanas, entre cerca de 2 semanas e cerca de 8 semanas, entre cerca de 3 semanas e cerca de 8 semanas, entre cerca de 4 semanas e cerca de 8 semanas, entre cerca de 5 semanas e cerca de 8 semanas, entre cerca de 6 semanas e cerca de 8 semanas, entre cerca de 7 semanas e cerca de 8 semanas, entre cerca de 1 semanas e cerca de 6 semanas, entre cerca de 2 semanas e cerca de 6 semanas, entre cerca de 3 semanas e cerca de 6 semanas, entre cerca de 4 semanas e cerca de 6 semanas, entre cerca de 5 semanas e cerca de 6 semanas, entre cerca de 1 semana e cerca de 4 semanas, entre cerca de 2 semanas e cerca de 4 semanas, entre cerca de 3 semanas e cerca de 4 semanas, entre cerca de 1 semanas e cerca de 3 semanas, entre cerca de 2 semanas e cerca de 3 semanas, entre cerca de 1 meses e cerca de 3 meses, entre cerca de 2 meses e cerca de 3 meses, entre cerca de 1,5 meses e 2,5 meses, entre cerca de 1,5 meses e 3,5 meses, entre cerca de 2,0 meses e cerca de 3,5 meses, entre cerca de 2,0 meses e cerca de 2,5 meses, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias, cerca de 14 dias, cerca de 15 dias, cerca de 16 dias, cerca de 17 dias, cerca de 18 dias, cerca de 19 dias, cerca de 20 dias, cerca de 21 dias, cerca de 22 dias, cerca de 23 dias, cerca de 24 dias, cerca de 25 dias, cerca de 26 dias, cerca de 27 dias, cerca de 28 dias, cerca de 29 dias, cerca de 30 dias, cerca de 31 dias, cerca de 32 dias, cerca de 33 dias, cerca de 34 dias, cerca de 35 dias, cerca de 36 dias, cerca de 37 dias, cerca de 38 dias, cerca de 39 dias, cerca de 40 dias, cerca de 41 dias, cerca de 42 dias, cerca de 43 dias, cerca de 44 dias, cerca de 45 dias, cerca de 46 dias, cerca de 47 dias, cerca de 48 dias, cerca de 49 dias, cerca de 50 dias, cerca de 51 dias, cerca de 52 dias, cerca de 53 dias, cerca de 54 dias, cerca de 55 dias, cerca de 56 dias, cerca de 57 dias, cerca de 58 dias, cerca de 59 dias, cerca de 60 dias, cerca de 61 dias, cerca de 62 dias, cerca de 63 dias, cerca de 64 dias, cerca de 65 dias, cerca de 66 dias, cerca de 67 dias,
cerca de 68 dias, cerca de 69 dias, cerca de 70 dias, cerca de 71 dias, cerca de 72 dias, cerca de 73 dias, cerca de 74 dias, cerca de 75 dias, cerca de 76 dias, cerca de 77 dias, cerca de 78 dias, cerca de 79 dias, cerca de 80 dias, cerca de 81 dias, cerca de 82 dias, cerca de 83 dias, cerca de 84 dias, cerca de 85 dias, cerca de 86 dias, cerca de 87 dias, cerca de 88 dias, cerca de 89 dias, cerca de 90 dias, cerca de 1 mês, cerca de 1,5 meses, cerca de 2 meses, cerca de 2,5 meses, cerca de 3 meses, ou cerca de 3,5 meses.
[0133] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose pode ser administrada no 1º dia. Em outras incorporações da invenção, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose pode ser administrada após um primeiro período subsequente à primeira dose. Em ainda outras incorporações da invenção, uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose podem ser administradas após um segundo período subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período.
[0134] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 550 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 550 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 2 meses.
[0135] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 600 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 600 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 2 meses.
[0136] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 650 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 650 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 2 meses.
[0137] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 700 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 700 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 2 meses.
[0138] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 750 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 750 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 2 meses.
[0139] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 800 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 800 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 2 meses.
[0140] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 850 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 850 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 2 meses.
[0141] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 900 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 900 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 2 meses.
[0142] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 950 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 950 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 2 meses.
[0143] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1000 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1000 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 2 meses.
[0144] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1050 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1050 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 2 meses.
[0145] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1100 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1100 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 2 meses.
[0146] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1150 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1150 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 2 meses.
[0147] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1200 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1200 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 2 meses.
[0148] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1250 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1250 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 2 meses.
[0149] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 550 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 550 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 1 mês.
[0150] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 600 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 600 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 1 mês.
[0151] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 650 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 650 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 1 mês.
[0152] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 700 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 700 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 1 mês.
[0153] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 750 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 750 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 1 mês.
[0154] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 800 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 800 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 1 mês.
[0155] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 850 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 850 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 1 mês.
[0156] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 900 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 900 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 1 mês.
[0157] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 950 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 950 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 1 mês.
[0158] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1000 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1000 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 1 mês.
[0159] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1050 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1050 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 1 mês.
[0160] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1100 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1100 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 1 mês.
[0161] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1150 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1150 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 1 mês.
[0162] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1200 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1200 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 1 mês.
[0163] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1250 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1250 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 1 mês.
[0164] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 550 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 550 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 4 semanas.
[0165] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 600 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 600 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 4 semanas.
[0166] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 650 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 650 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 4 semanas.
[0167] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 700 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 700 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 4 semanas.
[0168] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 750 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 750 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 4 semanas.
[0169] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 800 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 800 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 4 semanas.
[0170] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 850 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 850 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 4 semanas.
[0171] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 900 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 900 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 4 semanas.
[0172] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 950 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 950 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 4 semanas.
[0173] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1000 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1000 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 4 semanas.
[0174] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1050 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1050 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 4 semanas.
[0175] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1100 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1100 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 4 semanas.
[0176] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1150 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1150 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 4 semanas.
[0177] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1200 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1200 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 4 semanas.
[0178] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1250 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1250 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 4 semanas.
[0179] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 550 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 550 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 6 semanas.
[0180] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 600 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 600 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 6 semanas.
[0181] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 650 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 650 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 6 semanas.
[0182] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 700 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 700 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 6 semanas.
[0183] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 750 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 750 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 6 semanas.
[0184] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 800 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 800 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 6 semanas.
[0185] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 850 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 850 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 6 semanas.
[0186] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 900 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 900 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 6 semanas.
[0187] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 950 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 950 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 6 semanas.
[0188] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1000 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1000 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 6 semanas.
[0189] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1050 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1050 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 6 semanas.
[0190] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1100 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1100 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 6 semanas.
[0191] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1150 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1150 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 6 semanas.
[0192] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1200 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1200 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 6 semanas.
[0193] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1250 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1250 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 6 semanas.
[0194] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 550 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 550 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 8 semanas.
[0195] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 600 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 600 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 8 semanas.
[0196] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 650 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 650 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 8 semanas.
[0197] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 700 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 700 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 8 semanas.
[0198] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 750 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 750 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 8 semanas.
[0199] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 800 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 800 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 8 semanas.
[0200] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 850 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 850 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 8 semanas.
[0201] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 900 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 900 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 8 semanas.
[0202] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 950 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 950 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 8 semanas.
[0203] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1000 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1000 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 8 semanas.
[0204] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1050 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1050 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 8 semanas.
[0205] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1100 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1100 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 8 semanas.
[0206] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1150 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1150 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 8 semanas.
[0207] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1200 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1200 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 8 semanas.
[0208] Em algumas incorporações da invenção, uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose de cerca de 1250 mg pode ser administrada no 1º dia, uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose de cerca de 1250 mg pode ser administrada após um primeiro período de cerca de 14 dias subsequente à primeira dose, e uma ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose de cerca de 500 mg podem ser administradas após um segundo período de cerca de 14 dias subsequente à segunda dose e repetida numa frequência de uma dose por um terceiro período de cerca de 8 semanas. Partículas de fulvestranto não solubilizadas
[0209] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro, medido por difração de laser, maior ou igual a cerca de 1 mícron. Em ainda outras incorporações da invenção, pelo menos uma porção das partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro, medido por difração de laser, menor que cerca de 1 mícron. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro, medido por difração de laser, maior ou igual a cerca de 2 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, pelo menos uma porção das partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro, medido por difração de laser, menor que cerca de 2 mícrons.
[0210] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro, medido por difração de laser, maior ou igual a cerca de 0,5 mícron. Em ainda outras incorporações da invenção, pelo menos uma porção das partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro, medido por difração de laser, menor que cerca de 0,5 mícron. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro, medido por difração de laser, maior ou igual a cerca de 1 mícron. Em ainda outras incorporações da invenção, pelo menos uma porção das partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro, medido por difração de laser, menor que cerca de 1 mícron. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro, medido por difração de laser, maior ou igual a cerca de 1,5 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, pelo menos uma porção das partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro, medido por difração de laser, menor que cerca de 1,5 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro, medido por difração de laser, maior ou igual a cerca de 2 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, pelo menos uma porção das partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro, medido por difração de laser, menor que cerca de 2 mícrons.
[0211] Em outras incorporações da invenção, cerca de 98% das partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser maior ou igual a cerca de 0,5 mícron. Em outras incorporações da invenção, cerca de 98% das partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser maior ou igual a cerca de 1 mícron. Em ainda outras incorporações da invenção, cerca de 98% das partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser maior ou igual a cerca de 1,5 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, cerca de 98% das partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser maior ou igual a cerca de 2 mícrons.
[0212] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) entre cerca de 4 mícrons e cerca de 120 mícrons, entre cerca de 4 mícrons e cerca de 100 mícrons, entre cerca de 4 mícrons e cerca de 75 mícrons, entre cerca de 4 mícrons e cerca de 60 mícrons, entre cerca de 4 mícrons e cerca de 50 mícrons, entre cerca de 4 mícrons e cerca de 40 mícrons, entre cerca de 4 mícrons e cerca de 30 mícrons, entre cerca de 4 mícrons e cerca de 20 mícrons, entre cerca de 4 mícrons e cerca de 15 mícrons, entre cerca de 4 mícrons e cerca de 10 mícrons, entre cerca de 15 mícrons e cerca de 35 mícrons, entre cerca de 20 mícrons e cerca de 60 mícrons, entre cerca de 20 mícrons e cerca de 45 mícrons, entre cerca de 20 mícrons e cerca de 30 mícrons, entre cerca de 30 mícrons e cerca de 50 mícrons ou entre cerca de 4 mícrons e cerca de 9 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) igual a cerca de 4 mícrons, cerca de 5 mícrons, cerca de 6 mícrons, cerca de 7 mícrons, cerca de 8 mícrons, cerca de 9 mícrons, cerca de 10 mícrons, cerca de 11 mícrons, cerca de 12 mícrons, cerca de 13 mícrons, cerca de 14 mícrons, cerca de 15 mícrons, cerca de 16 mícrons, cerca de 17 mícrons, cerca de 18 mícrons, cerca de 19 mícrons, cerca de 20 mícrons, cerca de 25 mícrons, cerca de 30 mícrons, cerca de 35 mícrons, cerca de 40 mícrons, cerca de 45 mícrons, cerca de 50 mícrons, cerca de 55 mícrons, cerca de 60 mícrons, cerca de 65 mícrons, cerca de 70 mícrons, cerca de 75 mícrons, cerca de 80 mícrons, cerca de 85 mícrons, cerca de 90 mícrons, cerca de 95 mícrons, cerca de 100 mícrons, cerca de 105 mícrons, cerca de 110 mícrons, cerca de 115 mícrons, ou cerca de 120 mícrons.
[0213] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90)
menor ou igual a cerca de 120 mícrons.
Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) menor ou igual a cerca de 100 mícrons.
Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) menor ou igual a cerca de 80 mícrons.
Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) menor ou igual a cerca de 60 mícrons.
Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) menor ou igual a cerca de 50 mícrons.
Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) menor ou igual a cerca de 40 mícrons.
Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) menor ou igual a cerca de 30 mícrons.
Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) menor ou igual a cerca de 25 mícrons.
Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) menor ou igual a cerca de 18 mícrons.
Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) menor ou igual a cerca de 16 mícrons.
Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) menor ou igual a cerca de 14 mícrons.
Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) menor ou igual a cerca de 11 mícrons.
Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90)
menor ou igual a cerca de 9 mícrons. Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) menor ou igual a cerca de 7 mícrons. Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) menor ou igual a cerca de 5 mícrons. Em incorporações particulares da invenção, as partículas têm LD Dv(90) entre cerca de 9-14 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas têm LD Dv(90) entre cerca de 12-14 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas têm LD Dv(90) entre cerca de 9-11 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas têm LD Dv(90) entre cerca de 7-9 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas têm LD Dv(90) entre cerca de 6-8 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas têm LD Dv(90) entre cerca de 6-7 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas têm LD Dv(90) entre cerca de 3-6 mícrons.
[0214] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(50) entre cerca de 2 mícrons e cerca de 35 mícrons, entre cerca de 2 mícrons e cerca de 25 mícrons, entre cerca de 2 mícrons e cerca de 20 mícrons, entre cerca de 2 mícrons e cerca de 15 mícrons, entre cerca de 2 mícrons e cerca de 10 mícrons, entre cerca de 2 mícrons e cerca de 8 mícrons, entre cerca de 2 mícrons e cerca de 7 mícrons, entre cerca de 2 mícrons e cerca de 6 mícrons, entre cerca de 2 mícrons e cerca de 4 mícrons, entre cerca de 5 mícrons e cerca de 10 mícrons, entre cerca de 5,5 mícrons e cerca de 9,0 mícrons, entre cerca de 5 mícrons e cerca de 15 mícrons, entre cerca de 7 mícrons e cerca de 10 mícrons, entre cerca de 8 mícrons e cerca de 10 mícrons ou entre cerca de 9 mícrons e cerca de 16 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(50) igual a cerca de 2 mícrons, cerca de 3 mícrons, cerca de 4 mícrons, cerca de 5 mícrons, cerca de 6 mícrons, cerca de 7 mícrons, cerca de 8 mícrons, cerca de 9 mícrons, cerca de 10 mícrons, cerca de 11 mícrons, cerca de 12 mícrons, cerca de 13 mícrons, cerca de 14 mícrons, cerca de 15 mícrons, cerca de 16 mícrons, cerca de 17 mícrons, cerca de 18 mícrons, cerca de 19 mícrons, cerca de 20 mícrons, cerca de 25 mícrons, cerca de 30 mícrons, ou cerca de 35 mícrons.
[0215] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(50) menor ou igual a cerca de 9 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(50) menor ou igual a cerca de 7 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(50) menor ou igual a cerca de 6 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(50) menor ou igual a cerca de 5 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(50) menor ou igual a cerca de 4 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(50) menor ou igual a cerca de 3 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(50) entre cerca de 4-6 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(50) entre cerca de 3-5 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(50) entre cerca de 3-4 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(50) entre cerca de 2-3 mícrons.
[0216] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(10) de não mais que cerca de 3 mícrons, cerca de 2 mícrons ou cerca de 1 mícron. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(10) entre cerca de 1 mícron e cerca de 3 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(10) maior ou igual a cerca de 2 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(10) entre cerca de 1,5 mícrons e cerca de 2,5 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(10) entre cerca de 1,5 mícrons e cerca de 2,1 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(10) entre cerca de 1 mícron e cerca de 2 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(10) entre cerca de 1 mícron e cerca de 1,5 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(10) de cerca de 2 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(10) de cerca de 1,5 mícrons.
[0217] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) menor ou igual a cerca de 25 mícrons e LD Dv(50) menor ou igual a 9 mícrons. Em incorporações particulares da invenção, s partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) menor ou igual a cerca de 16 mícrons e LD Dv(50) menor ou igual a 6 mícrons. Em outras incorporações da invenção, s partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) menor ou igual a cerca de 11 mícrons e LD Dv(50) menor ou igual a 5 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, s partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) menor ou igual a cerca de 9 mícrons e LD Dv(50) menor ou igual a 4 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, s partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) menor ou igual a cerca de 8 mícrons e LD Dv(50) menor ou igual a 4 mícrons.
[0218] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) entre cerca de 9-14 mícrons e LD Dv(50) entre cerca de 4-6 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) entre cerca de 9-11 mícrons e LD Dv(50) entre cerca de 4-6 mícrons. Em incorporações particulares da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) entre cerca de 12-14 mícrons e LD Dv(50) entre cerca de 4-6 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) entre cerca de 6-8 mícrons e LD Dv(50) entre cerca de 2-4 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser maior ou igual a cerca de 1 mícron. Já em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser maior ou igual a cerca de 2 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser menor que cerca de 2 mícrons.
[0219] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) entre cerca de 9-14 mícrons, LD Dv(50) entre cerca de 4-6 mícrons e LD Dv(10) entre cerca de 2-3 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) entre cerca de 9-11 mícrons, LD Dv(50) entre cerca de 4-6 mícrons e LD Dv(10) entre cerca de 2-3 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) entre cerca de 12-14 mícrons, LD Dv(50) entre cerca de 4-6 mícrons e LD Dv(10) entre cerca de 2-3 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) entre cerca de 6-9 mícrons, LD Dv(50) entre cerca de 2-4 mícrons e LD Dv(10) entre cerca de 1-2 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser maior ou igual a 1 mícron. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser menor que cerca de 1 mícron. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser maior ou igual a 2 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser menor que cerca de 2 mícrons.
[0220] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) entre cerca de 9-14 mícrons, LD Dv(50) entre cerca de 4-6 mícrons e LD Dv(10) entre cerca de 2-3 mícrons, e as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser maior ou igual a cerca de 1 mícron. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) entre cerca de 9-14 mícrons, LD Dv(50) entre cerca de 4-6 mícrons e LD Dv(10) entre cerca de 2-3 mícrons, e pelo menos uma porção das partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser menor que de 1 mícron. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) entre cerca de 30 mícrons e cerca de 110 mícrons, LD Dv(50) entre cerca de 5 mícrons e cerca de 30 mícrons e LD Dv(10) entre cerca de 1,5 mícrons e cerca de 3 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) entre cerca de 9-14 mícrons, LD Dv(50) entre cerca de 4-6 mícrons e LD Dv(10) entre cerca de 2-3 mícrons, e as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser maior ou igual a 2 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) entre cerca de 9-14 mícrons, LD Dv(50) entre cerca de 4-6 mícrons e LD Dv(10) entre cerca de 2-3 mícrons, e pelo menos uma porção das partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser menor que cerca de 2 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) entre cerca de 6-9 mícrons, LD Dv(50) entre cerca de 2-4 mícrons e LD Dv(10) entre cerca de 1-2 mícrons, e as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser maior ou igual a cerca de 0,5 mícron. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) entre cerca de 6-9 mícrons, LD Dv(50) entre cerca de 2-4 mícrons e LD Dv(10) entre cerca de 1-2 mícrons, e pelo menos uma porção das partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser menor que cerca de 0,5 mícron. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser maior ou igual a cerca de 1 mícron. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser menor que cerca de 1 mícron. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser maior ou igual a cerca de 2 mícrons. Em outras incorporações da invenção, pelo menos uma porção das partículas de fulvestranto não solubilizadas têm um diâmetro por difração de laser menor que cerca de 2 mícrons.
[0221] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) entre cerca de 15 mícrons e cerca de 35 mícrons, LD Dv(50) entre cerca de 5,5 mícrons e cerca de 9,0 mícrons e LD Dv(10) entre cerca de 1,5 mícrons e cerca de 2,1 mícrons.
[0222] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(10) sonicado entre cerca de 0,9 mícron e cerca de 1,5 mícrons,
entre cerca de 1,0 mícron e cerca de 1,2 mícrons ou entre cerca de 1,0 mícron e cerca de 1,3 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(10) sonicado igual a cerca de 0,9 mícron, 1,0 mícron, 1,1 mícrons, cerca de 1,2 mícrons, cerca de 1,3 mícrons, cerca de 1,4 mícrons ou cerca de 1,5 mícrons.
[0223] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(50) sonicado entre cerca de 2,5 mícrons e cerca de 5,0 mícrons, entre cerca de 2,5 mícrons e cerca de 4,5 mícrons, entre cerca de 2,5 mícrons e cerca de 3,5 mícrons, entre cerca de 3,0 mícrons e cerca de 4,0 mícrons ou entre cerca de 3,0 mícrons e cerca de 3,5 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(50) sonicado igual a cerca de 2,5 mícrons, 2,6 mícrons, 2,7 mícrons, cerca de 2,8 mícrons, cerca de 2,9 mícrons, cerca de 3,0 mícrons, cerca de 3,1 mícrons cerca de 3,2 mícrons, cerca de 3,3 mícrons, cerca de 3,4 mícrons, cerca de 3,5 mícrons, cerca de 3,6 mícrons, cerca de 3,7 mícrons, cerca de 3,8 mícrons, cerca de 3,9 mícrons, cerca de 4,0 mícrons, cerca de 4,1 mícrons, cerca de 4,2 mícrons, cerca de 4,3 mícrons, cerca de 4,4 mícrons, cerca de 4,5 mícrons ou cerca de 5,0 mícrons.
[0224] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) sonicado entre cerca de 6,0 mícrons e cerca de 10,0 mícrons, entre cerca de 6,5 mícrons e cerca de 9,0 mícrons, entre cerca de 6,0 mícrons e cerca de 9,0 mícrons, entre cerca de 6,5 mícrons e cerca de 7,5 mícrons ou entre cerca de 6,5 mícrons e cerca de 8,5 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) sonicado igual a cerca de 6,0 mícrons, 6,5 mícrons, 7,0 mícrons, cerca de 7,5 mícrons, cerca de 8,0 mícrons, cerca de 8,5 mícrons, cerca de 9,0 mícrons, cerca de 9,5 mícrons ou cerca de 10,0. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(90) sonicado igual a cerca de 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,1 , 7,2, 7,3, 7,4, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,1, 8,2, 8,3, ou cerca de 8,4 mícrons.
[0225] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm LD Dv(10) sonicado entre cerca de 1,0 e cerca de 1,2 mícrons, LD Dv(50) sonicado entre cerca de 3,0 e cerca de 4,0 mícrons e LD Dv(90) sonicado entre cerca de 6 mícrons e cerca de 9 mícrons.
[0226] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(10) entre cerca de 1,0 mícron e cerca de 25 mícrons, entre cerca de 2 mícrons e cerca de 25 mícrons, entre cerca de 3 mícrons e cerca de 7 mícrons, entre cerca de 4 mícrons e cerca de 15 mícrons, entre cerca de 4 mícrons e cerca de 10 mícrons, entre cerca de 4 mícrons e cerca de 8 mícrons, entre cerca de 6 mícrons e cerca de 8 mícrons, entre cerca de 6 mícrons e cerca de 7 mícrons, entre cerca de 1 mícron e cerca de 10 mícrons, entre cerca de 3 mícrons e cerca de 6 mícrons, ou entre cerca de 3,5 mícrons e cerca de 5,2 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(10) igual a cerca de 1 mícron, cerca de 2 mícrons, cerca de 3 mícrons, cerca de 4 mícrons, cerca de 5 mícrons, cerca de 6 mícrons, cerca de 7 mícrons, cerca de 8 mícrons, cerca de 9 mícrons, cerca de 10 mícrons, cerca de 11 mícrons, cerca de 12 mícrons, cerca de 13 mícrons, cerca de 14 mícrons, cerca de 15 mícrons, cerca de 16 mícrons, cerca de 17 mícrons, cerca de 18 mícrons, cerca de 19 mícrons, cerca de 20 mícrons, cerca de 21 mícrons, cerca de 22 mícrons, cerca de 23 mícrons, cerca de 24 mícrons, ou cerca de 25 mícrons.
[0227] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(50) entre cerca de 5 mícrons e cerca de 60 mícrons, entre cerca de 5 mícrons e cerca de 50 mícrons, entre cerca de 9 mícrons e cerca de 20 mícrons, entre cerca de 9 mícrons e cerca de 15 mícrons, entre cerca de 10 mícrons e cerca de 50 mícrons, entre cerca de 10 mícrons e cerca de 40 mícrons, entre cerca de 10 mícrons e cerca de 30 mícrons, entre cerca de 10 mícrons e cerca de 20 mícrons, entre cerca de 15 mícrons e cerca de 30 mícrons, entre cerca de 15 mícrons e cerca de 25 mícrons, entre cerca de 15 mícrons e cerca de 20 mícrons, entre cerca de 10 mícrons e cerca de 15 mícrons, entre cerca de 8 mícrons e cerca de 15 mícrons, entre cerca de 7,0 mícrons e cerca de 16,0 mícrons, ou entre cerca de 7,8 mícrons e cerca de 14,9 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(50) igual a cerca de 5 mícrons, cerca de 6 mícrons, cerca de 7 mícrons, cerca de 8 mícrons, cerca de 9 mícrons, cerca de 10 mícrons, cerca de 11 mícrons, cerca de 12 mícrons, cerca de 13 mícrons, cerca de 14 mícrons, cerca de 15 mícrons, cerca de 16 mícrons, cerca de 17 mícrons, cerca de 18 mícrons, cerca de 19 mícrons, cerca de 20 mícrons, cerca de 21 mícrons, cerca de 22 mícrons, cerca de 23 mícrons, cerca de 24 mícrons, cerca de 25 mícrons, cerca de 30 mícrons, cerca de 35 mícrons, cerca de 40 mícrons, cerca de 45 mícrons, cerca de 50 mícrons, cerca de 55 mícrons, ou cerca de 60 mícrons.
[0228] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(90) entre cerca de 10 mícrons e cerca de 200 mícrons, entre cerca de 25 mícrons e cerca de 150 mícrons, entre cerca de 25 mícrons e cerca de 125 mícrons, entre cerca de 25 mícrons e cerca de 100 mícrons, entre cerca de 20 mícrons e cerca de 90 mícrons, entre cerca de 23,3 e cerca de 85,3 mícrons, entre cerca de 25 mícrons e cerca de 75 mícrons, entre cerca de 25 mícrons e cerca de 50 mícrons, entre cerca de 25 mícrons e cerca de 40 mícrons, entre cerca de 25 mícrons e cerca de 35 mícrons, entre cerca de 35 mícrons e cerca de 90 mícrons, entre cerca de 35 mícrons e cerca de 75 mícrons, entre cerca de 35 mícrons e cerca de 50 mícrons, entre cerca de 35 mícrons e cerca de 45 mícrons, entre cerca de 50 mícrons e cerca de 100 mícrons, entre cerca de 50 mícrons e cerca de 75 mícrons, ou entre cerca de 20 mícrons e cerca de 40 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(90) igual a cerca de 10 mícrons, cerca de 15 mícrons, cerca de 20 mícrons, cerca de 25 mícrons, cerca de 30 mícrons, cerca de 35 mícrons, cerca de 40 mícrons, cerca de 45 mícrons, cerca de 50 mícrons, cerca de 55 mícrons, cerca de 60 mícrons, cerca de 65 mícrons, cerca de 70 mícrons, cerca de 75 mícrons, cerca de 80 mícrons, cerca de 85 mícrons, cerca de 90 mícrons, cerca de 95 mícrons, cerca de 100 mícrons, cerca de 105 mícrons, cerca de 110 mícrons, cerca de 115 mícrons, cerca de
120 mícrons, cerca de 125 mícrons, cerca de 130 mícrons, cerca de 135 mícrons, cerca de 140 mícrons, cerca de 145 mícrons, cerca de 150 mícrons, cerca de 155 mícrons, cerca de 160 mícrons, cerca de 165 mícrons, cerca de 170 mícrons, cerca de 175 mícrons, ou cerca de 200 mícrons.
[0229] Em determinadas incorporações, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(90) entre cerca de 35 mícrons e cerca de 90 mícrons, CE Dv(50) entre cerca de 10 mícrons e cerca de 35 mícrons, e CE Dv(10) entre cerca de 4 mícrons e cerca de 10 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(90) entre cerca de 25 mícrons e cerca de 60 mícrons, CE Dv(50) entre cerca de 10 mícrons e cerca de 25 mícrons, e CE Dv(10) entre cerca de 4 mícrons e cerca de 8 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(90) entre cerca de 20 mícrons e cerca de 35 mícrons, CE Dv(50) entre cerca de 10 mícrons e cerca de 20 mícrons, e CE Dv(10) entre cerca de 4 mícrons e cerca de 8 mícrons. Em ainda outras incorporações, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(90) entre cerca de 30 mícrons e cerca de 100 mícrons, CE Dv(50) entre cerca de 10 mícrons e cerca de 50 mícrons, e CE Dv(10) entre cerca de 4 mícrons e cerca de 10 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(90) entre cerca de 50 mícrons e cerca de 100 mícrons, CE Dv(50) entre cerca de 20 mícrons e cerca de 50 mícrons, e CE Dv(10) entre cerca de 6 mícrons e cerca de 8 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(90) entre cerca de 50 mícrons e cerca de 75 mícrons, CE Dv(50) entre cerca de 30 mícrons e cerca de 40 mícrons, e CE Dv(10) entre cerca de 8 mícrons e cerca de 10 mícrons.
Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(90) entre cerca de 20 mícrons e cerca de 60 mícrons, CE Dv(50) entre cerca de 9 mícrons e cerca de 20 mícrons, e CE Dv(10) entre cerca de 3 mícrons e cerca de 7 mícrons.
Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(90) entre cerca de 20 mícrons e cerca de 50 mícrons, CE Dv(50) entre cerca de 9 mícrons e cerca de 20 mícrons, e CE Dv(10) entre cerca de 3 mícrons e cerca de 7 mícrons.
Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(90) entre cerca de 20 mícrons e cerca de 45 mícrons, CE Dv(50) entre cerca de 9 mícrons e cerca de 20 mícrons, e CE Dv(10) entre cerca de 3 mícrons e cerca de 7 mícrons.
Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(90) entre cerca de 20 mícrons e cerca de 40 mícrons, CE Dv(50) entre cerca de 9 mícrons e cerca de 15 mícrons, e CE Dv(10) entre cerca de 3 mícrons e cerca de 7 mícrons.
Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(90) entre cerca de 20 mícrons e cerca de 35 mícrons, CE Dv(50) entre cerca de 9 mícrons e cerca de 15 mícrons, e CE Dv(10) entre cerca de 3 mícrons e cerca de 7 mícrons.
Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(90) entre cerca de 20 mícrons e cerca de 45 mícrons, CE Dv(50) entre cerca de 9 mícrons e cerca de 15 mícrons, e CE Dv(10) entre cerca de 3 mícrons e cerca de 7 mícrons.
Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(10) entre cerca de 3,0 mícrons e cerca de 6,0 mícrons, CE Dv(50) entre cerca de 7,0 mícrons e cerca de 16,0 mícrons, e CE Dv(90) entre cerca de 20 mícrons e cerca de 90 mícrons. Em ainda outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dv(10) entre cerca de 3,5 mícrons e cerca de 5,2 mícrons, CE Dv(50) entre cerca de 7,8 mícrons e cerca de 14,9 mícrons, e CE Dv(90) entre cerca de 23,3 mícrons e cerca de 85,3 mícrons.
[0230] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dn(90) entre cerca de 4 mícrons e cerca de 20 mícrons, entre cerca de 6 mícrons e cerca de 15 mícrons, entre cerca de 6 mícrons e cerca de 12 mícrons, entre cerca de 8 mícrons e cerca de 12 mícrons, entre cerca de 8 mícrons e cerca de 11 mícrons, entre cerca de 4 mícrons e cerca de 10 mícrons, entre cerca de 4 mícrons e cerca de 8 mícrons, entre cerca de 4 mícrons e cerca de 7 mícrons, ou entre cerca de 4 mícrons e cerca de 6 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dn(90) igual a cerca de 4 mícrons, cerca de 5 mícrons, cerca de 6 mícrons, cerca de 7 mícrons, cerca de 8 mícrons, cerca de 9 mícrons, cerca de 10 mícrons, cerca de 11 mícrons, cerca de 12 mícrons, cerca de 13 mícrons, cerca de 14 mícrons, cerca de 15 mícrons, cerca de 16 mícrons, cerca de 17 mícrons, cerca de 18 mícrons, cerca de 19 mícrons, ou cerca de 20 mícrons.
[0231] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dn(50) entre cerca de 2,0 mícrons e cerca de 10,0 mícrons, entre cerca de 2,0 mícrons e cerca de 8,0 mícrons, entre cerca de
2,0 mícrons e cerca de 6,0 mícrons, entre cerca de 2,0 mícrons e cerca de 5,0 mícrons, entre cerca de 3,0 mícrons e cerca de 5,0 mícrons, entre cerca de 3,5 mícrons e cerca de 4,5 mícrons, entre cerca de 2,0 mícrons e cerca de 4,0 mícrons, entre cerca de 2,5 mícrons e cerca de 4,5 mícrons, ou entre cerca de 2,5 mícrons e cerca de 3,5 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dn(50) igual a cerca de 2,0 mícrons, cerca de 2,5 mícrons, cerca de 3,0 mícrons, cerca de 3,5 mícrons, cerca de 4,0 mícrons, cerca de 4,5 mícrons, cerca de 5,0 mícrons, cerca de 5,5 mícrons, cerca de 6,0 mícrons, cerca de 6,5 mícrons, cerca de 7,0 mícrons, cerca de 7,5 mícrons, cerca de 8,0 mícrons, cerca de 8,5 mícrons, cerca de 9,0 mícrons, cerca de 9,5 mícrons, ou cerca de 10,0 mícrons.
[0232] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dn(10) entre cerca de 0,5 mícron e cerca de 2,0 mícrons, entre cerca de 0,5 mícron e cerca de 1,5 mícrons, entre cerca de 1,0 mícron e cerca de 1,5 mícrons, entre cerca de 0,8 mícron e cerca de 1,2 mícrons, entre cerca de 0,9 mícron e cerca de 1,1 mícrons, ou entre cerca de 0,5 mícron e cerca de 1,0 mícron. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dn(10) igual a cerca de 0,5, cerca de 0,6, cerca de 0,7, cerca de 0,8, cerca de 0,9, cerca de 1,0, cerca de 1,1, cerca de 1,2, cerca de 1,3, cerca de 1,4, cerca de 1,5, cerca de 1,6, cerca de 1,7, cerca de 1,8, cerca de 1,9, ou cerca de 2,0 mícrons.
[0233] Em determinadas incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dn(90)
entre cerca de 4 mícrons e cerca de 20 mícrons, a CE Dn(50) entre cerca de 2,0 mícrons e cerca de 10,0 mícrons, e a CE Dn(10) entre cerca de 0,5 mícron e cerca de 2,0 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dn(90) entre cerca de 6 mícrons e cerca de 12 mícrons, a CE Dn(50) entre cerca de 2,0 mícrons e cerca de 6,0 mícrons, e a CE Dn(10) entre cerca de 0,5 mícron e cerca de 1,5 mícrons. Em outras incorporações da invenção, as partículas de fulvestranto não solubilizadas têm CE Dn(90) entre cerca de 8 mícrons e cerca de 1 mícron, a CE Dn(50) entre cerca de 3,0 mícrons e cerca de 5,0 mícrons, e a CE Dn(10) entre cerca de 0,8 mícron e cerca de 1,2 mícrons.
[0234] Os especialistas na técnica compreenderão que numerosas alterações e modificações podem ser feitas nas incorporações preferidas da divulgação e que tais alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito da divulgação. Portanto, pretende-se que os exemplos a seguir e as reivindicações anexas abranjam todas as variações equivalentes que se enquadram no verdadeiro espírito e abrangência da divulgação.
[0235] As divulgações de cada patente, pedido de patente e publicação citadas ou descritas neste documento são aqui incorporados por referência, na sua totalidade. Exemplos Exemplo 1: Métodos analíticos
[0236] Em alguns aspectos, mediu-se a quantidade de fulvestranto solubilizado em suspensões aquosas via análise por HPLC. As suspensões aquosas foram filtradas usando filtros de seringas de 25 mm de PVDF de 0,2 mícron para remover particulados e as amostras filtradas foram injetadas diretamente no aparelho de HPLC para análise. HPLC foi executada com Agilent 1260 Infinity Quaternary LC módulo G1311B de Agilent Technologies (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). Outros aparelhos de HPLC também podem ser utilizados para analisar as concentrações de fulvestranto solubilizado.
[0237] Em alguns aspectos, o tamanho de partícula e distribuições de tamanhos de partículas foram analisados com Malvern Mastersizer 3000 (Malvern Instruments Ltd., Malvern, Worcestershire, UK) via difração de laser. As suspensões reconstituídas foram analisadas como estavam ou sonicadas com uma unidade de dispersão de amostra anexada com uma sonda de sonicação na linha antes da análise via difração de laser.
[0238] Em alguns aspectos, o tamanho de partícula e distribuições de tamanhos de partículas foram analisados com Malvern Morphologi G3 (Malvern Instruments Ltd., Malvern, Worcestershire, UK) para determinar os diâmetros equivalentes de círculos (CE) via captura e análise de imagem por microscopia. Os diâmetros CE foram medidos e parâmetros de distribuição de tamanho de partícula ponderados em volume foram determinados. Exemplo 2: Análise in vitro de suspensões aquosas de fulvestranto
[0239] Pequenos frascos de teste de uma formulação do fármaco fulvestranto liofilizado foram preparados consistindo de fulvestranto (500 mg), polissorbato 80 (25 mg), manitol (250 mg) e povidona PLASDONE™ C-12 (8,0 mg) liofilizados a partir de suspensões compreendendo fulvestranto, USP 100 mg/mL, Polissorbato 80, NF: 0,5% (peso/peso), manitol, USP: 5,0% (peso/peso), PLASDONE™ C-12, NF (Mw médio= 4000): 0,16%
(peso/peso). Análises in vitro foram realizadas em suspensões aquosas preparadas com diferentes diluentes aquosos.
As suspensões foram preparadas injetando lentamente o diluente aquoso no pequeno frasco de teste e agitando suavemente o pequeno frasco manualmente por cinco minutos para misturar a suspensão.
O tamanho de partícula, distribuições de tamanhos de partículas e solubilidade do fulvestranto foram analisadas tal como mostrado nas Tabelas 3-8 abaixo.
Tabela 3
Medida de LD “como está” Medida de LD sonicado Diluente de amostra Dv(10)(µm)Dv(50)(µm)Dv(90)(µm)Dv(10)(µm)Dv(50)(µm)Dv(90)(µm) Água para injeção (WFI) 2,19 8,35 43,1 1,44 5,02 10,2 Controle NaCl a 0,9% 1,94 9,26 54,5 1,31 4,61 9,52 Água bacteriostática p/injeção, 2,33 8,81 25,4 1,44 5,38 18,7 USP (contém 0,9% de álcool benzílico) NaCl a 0,9% bacteriostático, 1,79 7,5 27,8 1,19 4,43 9,37
121/140 USP (contém 0,9% de álcool benzílico) PEG 300 aquoso a 5% 2,34 9,15 41,4 1,37 4,87 9,98 Propileno glicol a 2,5% 2,3 8,32 38,2 1,37 4,87 9,98 Polissorbato 20 aquoso a 0,25% 1,81 6,57 37,3 1,02 3,19 6,89 Polissorbato 80 aquoso a 0,25% 1,93 6,85 33,5 1,25 4,2 8,55 Lecitina aquosa a 0,3% 2,08 7,13 32,1 1,15 3,6 7,31 Etanol aquoso a 5% 1,99 7,18 27,5 1,35 4,95 10,2 Tampão Tris c/polissorbato 20 1,99 8,42 n/a 4,22 8,76 16,3 (pH 7,5: 0,05M Tris/Tris-HCl, 0,138M NaCl, 0,0027M KCl, polissorbato 20, 0,05%)
Tabela 4 Diluente Álcool Etanol Polis- Tampão Volume Medida de LD “como Medida de LD benzílico % sorbato fosfato recon. está” sonicado (%) 20 mM mL Dv(10) Dv(50) Dv(90) Dv(10) Dv(50) Dv(90) % (µm) (µm) (µm) (µm) (µm) (µm) WFI 0 0 0 0 5 1,60 6,44 30,2 1,05 3,22 8,91 WFI 0 0 0 0 5 2,19 8,35 43,1 1,44 5,02 10,2 WFI estéril 0,9 0 0 0 5 2,33 8,81 25,4 1,44 5,38 10,8 NaCl estéril 0,9 0 0 0 5 1,94 9,26 54,5 1,31 4,61 9,52 7 2,0 0 0,50 0 5 2,72 8,45 16,6 1,14 3,86 7,96 8 2,5 0 0 0 5 2,52 7,81 15,7 1,21 4,64 9,67 10 1,2 0 0,75 5 5 2,04 8,60 23,0 1,04 3,52 7,34 22 0 8 0,75 0 5 1,96 6,96 24,1 1,13 3,72 7,59 23 0 4 0,75 0 5 1,80 6,03 23,6 1,04 3,28 6,79
122/140 24 0 2 0,25 5 5 1,75 6,06 23,0 1,22 4,09 8,38
Tabela 5 Diluente Volume Polissorbato Etanol Álcool Medida de LD “como Medida de LD recon. 20 % benzílico está” sonicado mL % (%) Dv(10) Dv(50) Dv(90) Dv(10) Dv(50) Dv(90) (µm) (µm) (µm) (µm) (µm) (µm) Diluente A-1 3 mL 0,75 4 0 1,71 5,86 20,9 1,04 3,44 7,28 Diluente A-1 3 mL 0,75 4 0 1,73 5,84 21,4 1,11 3,70 7,62 Diluente A-2 3 mL 0,75 4 3,6 2,71 7,45 15,3 1,21 4,30 8,81 Diluente A-2 3 mL 0,75 4 3,6 2,76 7,48 14,7 1,22 4,44 9,13 Diluente A-5 3 mL 1,50 4 0 1,75 5,92 23,2 1,00 3,25 6,78 Diluente A-5 3 mL 1,50 4 0 1,76 6,03 22,1 0,98 3,15 6,67 Diluente A-6 3 mL 1,50 4 3,6 2,61 7,16 14 1,14 3,94 8,24 Diluente A-6 3 mL 1,50 4 3,6 2,54 7,26 14,3 1,19 4,14 8,50
Tabela 6
Medida de CE Medida de LD “como Medida de LD está” sonicado Diluente Dv(10) Dv(50) Dv(90) Dv(10) Dv(50) Dv(90) Dv(10) Dv(50) Dv(90) (µm) (µm) (µm) (µm) (µm) (µm) (µm) (µm) (µm) 10 5,24 14,22 34,33 1,43 4,91 16,9 0,94 2,73 5,7 10 3,49 9,44 85,29 1,39 5,52 40,6 0,92 2,72 5,85 10 3,47 7,82 23,33 1,25 4,70 18,7 0,85 2,46 11,2
123/140
Tabela 7 Diluente Volume Álcool Etanol Polissorbato Tampão Fulvestranto solubilizado recon. mL benzílico (%) % 20 % fosfato mM normalizado em relação a WFI, % Controle 5 0 0 0 0 100 (WFI) 1 5 1,2 0 0,50 0 151,2 2 5 0 0 0,75 0 489,3 3 4,5 0 0 0,50 0 354,8 4 5 2,0 0 0,25 5 171,4 5 4 1,2 0 0 0 44,0 6 4 0 0 0,50 0 353,6 7 4 2,0 0 0,50 0 133,3 8 5 2,5 0 0 0 20,2 9 4,5 2,5 0 0,25 0 47,6
124/140 10 5 1,2 0 0,75 5 342,9 11 4 2,5 0 0,75 0 184,5 12 4 2,0 0 0,25 5 188,1 13 5 0 8 0,50 0 676,2 14 5 0 0 0,75 0 483,3 15 4,5 0 0 0,50 0 366,7 16 5 0 2 0,25 0 185,7 17 4 0 8 0 0 86,9 18 4 0 0 0,50 0 326,2 19 4 0 2 0,50 0 371,4 20 5 0 4 0 5 198,8 21 4,5 0 4 0,25 5 477,4 22 5 0 8 0,75 0 558,3 23 4 0 4 0,75 0 563,1 24 4 0 2 0,25 5 486,9
Tabela 8 Nome do diluente Volume Polissorbato Etanol, Álcool Teste de fulvestranto recon. 20, % % benzílico, % solubilizado (mg/mL) 23A 3 mL 0,75 3 0 0,0455 23B 3 mL 0,25 3 0 0,0189 23C 3 mL 0,5 3 0 0,0255 23D 3 mL 0,5 4 0 0,0313 Diluente A-1 3 mL 0,75 4 0 0,0383 Diluente A-1 3 mL 0,75 4 0 0,0383 Diluente A-1 3 mL 0,75 4 0 0,0458 Diluente A-1 3 mL 0,75 4 0 0,0357 Diluente A-2 3 mL 0,75 4 3,6 0,0000 Diluente A-2 3 mL 0,75 4 3,6 0,0006 Diluente A-2 3 mL 0,75 4 3,6 0,0006 Diluente A-2 3 mL 0,75 4 3,6 0,0006 Diluente A-3 3 mL 0,75 10 0 0,0473 Diluente A-3 3 mL 0,75 10 0 0,0436 Diluente A-3 3 mL 0,75 10 0 0,0504
125/140 Diluente A-4 3 mL 0,75 10 3,6 0,0041 Diluente A-4 3 mL 0,75 10 3,6 0,0025 Diluente A-4 3 mL 0,75 10 3,6 0,0148 Diluente A-5 3 mL 1,5 4 0 0,0778 Diluente A-5 3 mL 1,5 4 0 0,0802 Diluente A-5 3 mL 1,5 4 0 0,0804 Diluente A-5 3 mL 1,5 4 0 0,0847 Diluente A-6 3 mL 1,5 4 3,6 0,0242 Diluente A-6 3 mL 1,5 4 3,6 0,0194 Diluente A-6 3 mL 1,5 4 3,6 0,0238 Diluente A-6 3 mL 1,5 4 3,6 0,0225 Diluente A-7 3 mL 1,5 10 0 0,0633 Diluente A-7 3 mL 1,5 10 0 0,0553 Diluente A-7 3 mL 1,5 10 0 0,0808 Diluente A-8 3 mL 1,5 10 3,6 0,0472 Diluente A-8 3 mL 1,5 10 3,6 0,0444 Diluente A-8 3 mL 1,5 10 3,6 0,0284 WFI 3 mL 0 0 0 0,0104 WFI 3 mL 0 0 0 0,0147 WFI 3 mL 0 0 0 0,0188
Exemplo 3: Estudo farmacocinético de administração intramuscular em ratos
[0240] Executou-se um estudo farmacocinético intramuscular de dose única em ratos com as novas suspensões reconstituídas de fulvestranto. Dez ratos fêmeas [Crl:CD®(SD)] Sprague- Dawley/grupo receberam doses únicas de bolo intramuscular (IM) de 15 mg/kg das novas suspensões reconstituídas de fulvestranto ou FASLODEX® (agente de referência) na grande massa muscular do membro posterior esquerdo de cada rato. O volume de dose para as novas suspensões reconstituídas foi de 0,15 mL/kg. O volume de dose para FASLODEX® foi de 0,3 mL/kg. Com base na área da superfície corporal, 15 mg/kg é aproximadamente um terço da dose humana recomendada de 500 mg/pessoa/mês. Os ratos tinham pelo menos 10-13 semanas de idade e pesaram entre 233-282 gramas no 1º dia de estudo (dia de dosagem). As novas suspensões reconstituídas de fulvestranto foram formadas a partir de um medicamento liofilizado consistindo de fulvestranto (500 mg), polissorbato 80 (25 mg), manitol (250 mg) e povidona PLASDONE™ C-12 (8,0 mg) liofilizado de suspensões compreendendo fulvestranto, USP 100 mg/mL, polissorbato 80, NF: 0,5% (peso/peso), manitol, USP: 5,0% (peso/peso), PLASDONE™ C-12, NF (Mw médio= 4000): 0,16% (peso/peso), referido na Tabela 9 como “Produto de teste”. Os pequenos frascos do medicamento liofilizado foram reconstituídos antes da administração com os diluentes mostrados na Tabela 9 abaixo. A formulação FASLODEX® obtenível comercialmente foi usada como estava e informada como contendo 10% peso/volume de álcool, USP, 10% peso/volume de álcool benzílico, NF, e 15% peso/volume de benzoato de benzila, USP, em 100%
peso/volume de óleo de rícino, USP.
Tabela 9 Grupo Tratamento Nº de Formulação Diluente Volume Conc.
Nível de Volume fêmeas mL/frasco (mg/mL) dose, de dose, mg/kg mL/kg 1 Agente 10 FASLODEX®A Óleo de rícino Não 50 15 0,30 comparativo- aplicável dose única 2 Artigo de 10 Produto de WFI 5 100 15 0,15 teste 1 teste 3 Artigo de 10 Produto de WFI 5 100 15 0,15 teste 2 teste 4 Agente 10 FASLODEX®A Óleo de rícino Não 50 15C 0,30C comparativo- aplicável dose
128/140 dividida 5 Artigo de 10 Produto de Diluente 23: 4% EtOH, 075% 5 100 15 0,15 teste 3 teste polissorbato 20 Artigo de 10 Produto de Diluente 10: álcool 5 100 15 0,15 teste 4 teste benzílico NF-12 mg/mL; (1,2% w/w); polissorbato 20, NF: 7,5 mg/mL (0,75% 6 w/w); fosfato de potássio monobásico, NF: 0,15% w/w; água para injeção, USP q.s. 7 Artigo de 10 Produto de Diluente 24: 2% EtOH, 025% 5 100 15 0,15 teste 5 teste polissorbato 20, 5mM tampão fosfato 8 Artigo de 10 Produto de Água bacteriostática para 5 100 15 0,15 teste 6 teste injeção (0,9% álcool benzílico
9 Artigo de 10 Produto de Diluente 23: 4% EtOH, 075% 4 125 15 0,12 teste 7 teste polissorbato 20 10 Artigo de 10 Produto de Diluente 23: 4% EtOH, 075% 4 125 15 0,12 teste 8 teste polissorbato 20 11 Artigo de 10 Produto de Diluente 23: 4% EtOH, 075% 3 166,7 15 0,09 teste 9 teste polissorbato 20 12 Artigo de 10 Produto de Diluente 10: álcool 4 125 15 0,12 teste 4 teste benzílico NF-12 mg/mL; (1,2% w/w); polissorbato 20, NF: 7,5 mg/mL (0,75% w/w); fosfato de potássio monobásico, NF: 0,15% w/w; água para injeção, USP q.s.
129/140 13 Artigo de 10 Produto de Diluente 10: álcool 3 166,7 15 0,09 teste 4 teste benzílico NF-12 mg/mL; (1,2% w/w); polissorbato 20, NF: 7,5 mg/mL (0,75% w/w); fosfato de potássio monobásico, NF: 0,15% w/w; água para injeção, USP q.s.
A Usou-se a formulação FASLODEX® obtenível comercialmente.
C O artigo de teste para o Grupo 4 foi dividido entre dois locais de dose (membro esquerdo e direito) e o Grupo recebeu 7,5 mg/kg em cada membro (volume de dose total de 0,30 mL/kg (0,15 mL/kg/membro) e um nível de dose total de 15 mg/kg (7,5 mg/kg/membro).
[0241] Os pontos de coleta de sangue para todos os ratos foram pré-dose e 1, 3, 6, 12, 24, 48, 72, 120, 168, 216, 288, 360, 432, 576, 720, 888, 1056 e 1224 horas pós-dose. O plasma foi obtido de amostras de sangue e analisado para concentração de fulvestranto usando um ensaio qualificado. A seleção de formulação foi baseada em dados farmacocinéticos através de 720 horas (30 dias) pós-dose baseada em ter capturado uma porção adequada da fase de eliminação terminal. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados usando métodos independentes de modelo para cada animal e cada grupo e incluiu uma concentração plasmática máxima observada (Cmáx), tempo de concentração plasmática máxima (Tmáx), tempo médio de permanência desde o momento da administração extrapolada até o infinito (MRTINF), Rsq ajustado (R2) e área sob a curva de concentração-tempo (AUC) no plasma. Usou-se o método trapezoidal linear para todos os animais tendo pelo menos três concentrações quantificáveis consecutivas. Relatou-se valores de meia-vida (T1/2) para cada perfil concentração- tempo de plasma que tiveram concentrações de plasma suficientes na fase de eliminação terminal (pelo menos três amostras não incluindo Tmáx). Avaliações adicionais incluíram observações clínicas diárias e pesos corporais semanais.
[0242] Parâmetros farmacocinéticos médios para Grupo 6, diluente 10 em volume de 5 mL e FASLODEX® estão mostrados na Tabela 10 abaixo.
Tabela 10 – Médias geométricas (±desvio-padrão) para parâmetros farmacocinéticos após injeções IM únicas de suspensões aquosas com Grupo 6, diluente 10 (volume de 5 mL) ou FASLODEX® em ratos Cmáx Tmáx Túltimo AUC0-720 h T1/2 MRTINFb (ng/mL) (h) (h) (h*ng/mL) (h) (h) Grupo 6: Diluente 22,2±19,8 1-24 720- 4110± 420± 609± 10 (5 mL) 720 1230 267 364 FASLODEX® 13,4±3,17 1-168 720- 4050± 605± 884± 720 615 723 985 Grupo 6: 60,36% NA NA 98,5% 142,3% 145,2% Diluente: parâmetros PK expressos como % de fulvestranto
[0243] Os parâmetros de AUC para os Grupos 5-13 estão mostrados na Tabela 11 abaixo. Tabela 11 AUC % de dose única de AUC % de diluente WFI (5 mL) Diluentes FASLODEX® Dia 1 Dia 9 Dia 18 Dia 30 Dia 1 Dia 9 Dia 18 Dia 30 24 h 216 h 432 h 720 h 24 h 216 h 432 h 720 h Grupo 5: 58,08% 77,96% 81,19% 87,83% 113,50% 129,50% 120,60% 130,50% Diluente 23, 5 mL Grupo 6: 64,23% 91,94% 95,38% 98,54% 125,60% 152,70% 141,70% 146,40% Diluente 10, 5 mL Grupo 7: 59,62% 74,73% 85,15% 89,29% 116,50% 124,10% 126,50% 132,60% Diluente 24, 5 mL Grupo 8: WFI 60,00% 79,03% 81,52% 85,64% 117,30% 131,30% 121,10% 127,20% bacteriostático, 5 mL Grupo 9: 50,77% 65,59% 67,99% 72,26% 99,20% 108,90% 101,00% 107,30% Diluente 23, 4 mL Grupo 10: WFI 53,46% 62,90% 65,35% 70,07% 104,50% 104,50% 97,10% 104,10% bacteriostático, 4 mL Grupo 11: 53,85% 61,83% 66,34% 72,26% 105,30% 102,70% 98,50% 107,30% Diluente 23, 3 mL Grupo 12: 83,46% 84,11% N/A N/A 163,14% 139,74% N/A N/A Diluente 10, 4 mL Grupo 13: 69,62% 81,18% N/A N/A 136,14% 134,84% N/A N/A Diluente 10, 3 mL
[0244] As concentrações de plasma de sangue para os Grupos 1, 2, 3, 5, 6, 7 e 8 estão mostradas graficamente no gráfico da FIG. 1. Exemplo 4: Estudo farmacocinético de administração intramuscular em seres humanos
[0245] Um estudo farmacocinético intramuscular de dose única foi executado com novas suspensões reconstituídas de fulvestranto. Seiscentas (600) mulheres saudáveis receberam doses únicas intramusculares (IM) de suspensões reconstituídas de fulvestranto ou FASLODEX® (agente de referência) na área muscular dorsoglútea esquerda ou direita, randomizadas nos grupos de tratamento na razão de 1:1. O estudo foi executado em mulheres saudáveis pré e pós menopausa de 40 a 75 anos de idade, com um índice de massa corporal de 18 kg/m2 a 32 kg/m2 e com um peso corporal de pelo menos 50 kg na triagem. Aproximadamente metade das mulheres eram pré-menopausa e metade eram pós-menopausa. Pelo menos 20% das mulheres pós-menopausa randomizadas tinham idade maior ou igual a 65 anos.
[0246] Em mulheres que receberam o produto de teste, suspensões reconstituídas contendo 500 mg (100 mg/mL) de fulvestranto, 1x5 mL (500 mg) foram injetados durante 1 minuto na área muscular dorsoglútea esquerda ou direita no Dia 1. Outras mulheres receberam FASLODEX® obtenível comercialmente (250 mg/5 mL) fornecido em caixas contendo 2 seringas pré-cheias cada, que foram injetadas lentamente durante 1 a 2 minutos na área muscular dorsoglútea esquerda ou direita como injeções 2x5 mL (500 mg) no Dia 1. (Nota: Em outros aspectos, em mulheres que recebem o produto de teste, suspensões reconstituídas contendo mais que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, até cerca de 3000 mg, são injetados na área muscular dorsoglútea esquerda ou direita no Dia 1. Amostras de sangue foram coletadas para análise de PK de fulvestranto em pré-dose (60 minutos antes da dosagem) e em 3, 6, 12 pós-dose no Dia 1, e nos Dias 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 18, 21, 28, 35, 42, 49 56, 63, 70, 77, 84, 98, 112, 126 e 140. Todas as amostras de PK coletadas nos dias 2 a 10 foram obtidas em 1 hora do tempo de dosagem no Dia 1, em 3 horas do tempo de dosagem nos Dias 12 a 21, em 4 horas do tempo de dosagem nos Dias 28 a 84, e ±1 dia, mas em 6 horas do tempo de dosagem nos Dias 98 a 140. O plasma foi colhido e analisado quando a concentrações de fulvestranto usando um método de espectrometria de massa em tandem validado por cromatografia líquida.
[0247] No estudo, o produto de teste foi provido em frascos que necessitaram reconstituição com diluente. Após reconstituição com 5 mL do diluente fornecido para obter uma concentração de fulvestranto de 100 mg/mL numa suspensão aquosa, uma única dose de 5 mL (500 mg) foi administrada via intramuscular com uma agulha de calibre 23 (comprimento de 1,5 polegadas) na área muscular dorsoglútea esquerda ou direita (escolha do investigador) no Dia 1. O produto reconstituído foi injetado em 2 horas de preparação. (Nota: Em outros aspectos, após a reconstituição com o diluente fornecido para obter uma concentração de fulvestranto de 100 mg/mL numa suspensão aquosa, uma única dose de mais que 500 mg de fulvestranto, por exemplo, de até 3000 mg de fulvestranto, é administrada via intramuscular com uma agulha de calibre 23 (comprimento de 1,5 polegadas) na área muscular dorsoglútea esquerda ou direita (escolha do investigador) no
Dia 1). O produto de teste foi armazenado refrigerado (2- 8°C).
[0248] As suspensões reconstituídas de fulvestranto foram formadas a partir de um medicamento liofilizado com composição mostrada na Tabela 12, provido como um pó liofilizado cor de marfim num frasco de vidro. Tabela 12 Ingrediente Padrão de qualidade mg/frasco Fulvestranto USP/NF 568 Polissorbato 80 USP/NF 28,4 Manitol USP/NF 284 Povidona USP/NF 9,1 Água para injeção USP/NF 0,6
[0249] Os frascos do medicamento liofilizado foram reconstituídos antes da administração com volume de 5,0 mL do diluente mostrado na Tabela 13. A reconstituição foi executada misturando manualmente usando suave agitação e suave invenção do frasco de vidro. Tabela 13 Ingrediente Padrão de qualidade mg/frasco mg/mL Álcool benzílico USP/NF 66 12 Polissorbato 20 USP/NF 41,3 7,5 Fosfato de potássio USP/NF 0,67 0,12 monobásico Fosfato de potássio USP/NF 3,88 0,71 dibásico Água para injeção USP/NF q.s. q.s.
[0250] A suspensão reconstituída teve a composição mostrada na Tabela 14. O pH da suspensão reconstituída foi de aproximadamente 7,6. A suspensão reconstituída tinha uma aparência branco leitoso.
Tabela 14 Ingrediente mg/mL Fulvestranto 100 Polissorbato 80 5 Manitol 50 Povidona 1,6 Álcool benzílico 10,6 Polissorbato 20 6,6 Fosfato de potássio monobásico 0,11 Fosfato de potássio dibásico 0,62 Água para injeção, USP q.s. para 1 mL
[0251] A formulação de FASLODEX® obtenível comercialmente foi armazenada num refrigerados numa temperatura de 2°C a 8°C (36°F a 46°F) em sua caixa original até o momento de usar, e foi usada como estava. Relata-se que a formulação de FASLODEX® contém 10% peso/volume de álcool, USP; 10% massa/volume de álcool benzílico, NF; e 15% massa/volume de benzoato de benzila, USP, em 100% massa/volume de óleo de rícino, USP.
[0252] Separou-se o plasma das amostras de sangue por centrifugação em 1800 rpm por 10 minutos e transferindo 1 mL de plasma sobrenadante para um frasco criogênico de 2 mL armazenado a -20°C até ser enviado para o laboratório bioanalítico para determinação do nível de fulvestranto.
[0253] Todas as mulheres que receberam o fármaco do estudo e tiveram uma amostragem de sangue adequada para determinar pelo menos um parâmetro PK foram incluídas na análise PK. Para qualificar a população de PK, não foi perdida mais que uma amostra de sangue durante os primeiros 15 dias pós-dose e não mais que duas amostras de sangue consecutivas do Dia 18 ao Dia 140.
[0254] Os dados de concentração foram resumidos de acordo com os tempos de amostragem nominais (especificados pelo protocolo). Os parâmetros de PK foram calculados usando métodos não compartimentados, e o tempo decorrido real da dosagem foi usado para estimar parâmetros individuais de PK no plasma. A exposição total (AUCúltima) de fulvestranto foi comparada entre os 2 tratamentos, usando um modelo de análise de variância. A análise de variância usando o método de modelo linear geral foi executado com AUC transformada em log como variável dependente e grupo de tratamento (Teste ou Referência) e grupos de dosagem como efeitos fixos. O parâmetro PK secundário Cmáx foi avaliado por estatística descritiva. A área sob a curva de tempo zero até a última concentração mensurável (AUCúltima) foi calculada pelo método trapezoidal linear. Nenhuma estimativa de concentração foi fornecida para valores de amostra ausentes. Qualquer amostra com um valor ausente foi tratada como se a amostra não tivesse sido agendada para coleta. Se um indivíduo apresentasse níveis imediatos de pré-dose (amostra de 0 hora) superiores a 5% do valor medido de Cmáx, o indivíduo seria excluído da análise estatística.
[0255] A AUCúltima foi transformada em log antes da análise. Análises de variância (ANOVA) foram executadas usando o procedimento do modelo linear geral (GLM) de SAS com testagem de hipótese para tratamento de efeitos em alfa= 0,05. O modelo estatístico conteve efeitos principais de tratamento e grupo de dosagem. Todos os efeitos foram testados contra o termo de erro quadrático médio de ANOVA. Médias dos quadrados mínimos para os tratamentos (declaração LSMEANS), a diferença entre essas médias, os erros padrão associados à diferença e o intervalo de confiança de 90% na diferença foram obtidos usando a declaração SAS ESTIMATE. A razão das médias geométricas dos quadrados mínimos de teste-para-referência e o intervalo de confiança de 90% nessa diferença.
As comparações de Cmáx foram realizadas nos dados transformados em log da mesma maneira que a descrita para AUCúltima.
Os resultados são mostrados na Tabela 15. A Tabela 15 mostra os valores calculados para “RefLSM”, que se refere média dos quadrados mínimos do valor medido transformado em log para todos os indivíduos tratados com FASLODEX®, “RefGeoLSM”, que se refere à média geométrica de quadrados mínimos do valor medido para todos os indivíduos tratados com FASLODEX®, “TestLSM”, que se refere à média dos quadrados mínimos do valor medido transformado em log para todos os indivíduos tratados com o produto de teste de suspensão de fulvestranto reconstituída, “TestGeoLSM”, que se refere à média geométrica de quadrados mínimos do valor medido para todos os indivíduos tratados com o produto de teste de suspensão de fulvestranto reconstituída.
A linha rotulada “Ln(Cmáx)” indica valores de Cmáx em ng/mL, transformados em log para colunas onde indicado.
A linha rotulada “Ln(AUCúltima)” em dia*ng/mL, transformados em log para colunas onde indicado.
Valores de média aritmética e desvio padrão (SD) para Cmáx e AUCúltima foram calculados para indivíduos tratados com o produto de teste (dados incluídos para n= 291 indivíduos), com Cmáx média= 6,00 ng/mL (com SD de 7,47 ng/mL) e AUCúltima média= 286 dia*ng/mL (com SD de 101 dia*ng/mL).
Tabela 15 Analito Dependente RefLSM RefGeoLSM Fulvestranto Ln(Cmáx) 2,6156 13,6754 Fulvestranto Ln(AUCúltima) 6,0573 427,2023 Analito Dependente TestLSM TestGeoLSM Fulvestranto Ln(Cmáx) 1,6047 4,9764 Fulvestranto Ln(AUCúltima) 5,5952 269,1225 Analito Dependente Razão % CI 90% CI 90% Força ANOVA Ref inferior superior CV % Fulvestranto Ln(Cmáx) 36,39 34,13 38,80 1,0000 22,02 Fulvestranto Ln(AUCúltima) 63,00 60,35 65,75 1,0000 9,86
[0256] As Figuras 2-7 mostram gráficos lineares e semilogarítmicos de concentrações médias de plasma de sangue de fulvestranto para o produto de teste e FASLODEX®. A Tabela 16 mostra os pontos de dados para as concentrações médias de plasma de sangue usadas nas Figuras 2-7.
Tabela 16 Concentração média de fulvestranto no plasma (ng/mL) Dias pós Produto de teste (n) FASLODEX® (n) administração 0,00 0,00 296 0,00 297 0,13 3,54 300 1,13 297 0,25 4,05 300 1,86 300 0,50 4,59 299 3,20 300 1,00 5,03 299 6,30 300 2,00 3,75 299 10,00 298 3,00 2,99 300 11,90 300 4,00 2,65 300 13,40 298 5,00 2,36 298 14,00 297 6,00 2,20 299 13,70 298 7,00 1,94 298 13,30 298 8,00 1,88 298 12,30 299 9,00 1,68 297 11,40 300 11,00 1,53 297 9,75 298 14,00 1,45 297 8,09 295 17,00 1,46 297 6,43 297 20,00 1,63 297 5,44 298 27,00 2,06 294 4,11 294 34,00 2,38 296 3,51 295 41,00 2,48 292 3,00 297 48,00 2,47 291 2,72 292 55,00 2,41 290 2,45 294 62,00 2,31 293 2,22 295 69,00 2,23 293 2,06 296 76,00 2,14 293 1,89 294 83,00 2,08 290 1,74 297 97,00 1,94 292 1,51 295 111,00 1,79 292 1,35 291 125,00 1,66 292 1,18 294 139,00 1,61 294 1,10 296
[0257] Quando aqui se usam faixas para propriedades químicas ou físicas, tais como tamanho de partícula ou distribuição de tamanho de partícula, concentrações de componentes de formulação ou propriedades farmacocinéticas, todas as combinações e subcombinações de faixas para incorporações específicas nelas devem ser incluídas.
[0258] As divulgações de cada patente, pedido de patente e publicação citadas ou descritas neste documento são aqui incorporadas por referência, na sua totalidade.
[0259] Os especialistas na técnica compreenderão que numerosas alterações e modificações podem ser feitas nas incorporações preferidas da invenção e que tais alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito da invenção. Pretende-se, portanto, que as reivindicações anexas abranjam todas as variações equivalentes que se enquadram no verdadeiro espírito e abrangência da invenção.
Claims (56)
1. Método para tratar câncer de mama num indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma suspensão aquosa compreendendo: fulvestranto solubilizado; partículas de fulvestranto não solubilizadas tendo um ou mais de: LD Dv (10) entre cerca de 1,5 mícrons e cerca de 2,1 mícrons, LD Dv (50) entre cerca de 5,5 mícrons e cerca de 9,0 mícrons, e LD Dv (90) entre cerca de 15 mícrons e cerca de 35 mícrons; um tensoativo; polivinilpirrolidona; e álcool de açúcar; e um excipiente solúvel em água que é: arila-(alquila de C1-6)-OH, (alquila de C1-6)-OH, um sal tamponante, um polissorbato, um poli(glicol alquilênico), fosfatidilcolina, ou uma combinação dos mesmos.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o câncer de mama ser câncer de mama positivo para receptou hormonal (HR).
3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de o indivíduo ser uma mulher humana pós-menopausa com progressão de doença após terapia antiestrogênio.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3, caracterizado pelo fato de o câncer de mama ser um câncer de mama avançado ou metastático, positivo ou negativo para o receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2).
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de o indivíduo ser uma mulher humana com progressão de doença após terapia endócrina.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de se executar a administração como uma única injeção intramuscular.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de a única injeção intramuscular ser administrada no local ventroglúteo ou no local dorsoglúteo.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de se executar a administração como duas injeções intramusculares.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de se executar a administração como uma única injeção subcutânea.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de se executar a administração como duas injeções subcutâneas.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de compreender ainda administrar um agente terapêutico adicional.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de o agente terapêutico adicional ser palbociclib.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de a suspensão aquosa compreender entre cerca de 0,1% e cerca de 5% (peso/peso), entre cerca de 0,5% e cerca de 5% (peso/peso), entre cerca de 0,5% e cerca de 2,5% (peso/peso), entre cerca de 0,9% e cerca de 1,5% (peso/peso), cerca de 4% (peso/peso) ou cerca de 1% (peso/peso) de arila-(alquila de C1-6)-OH.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de arila-(alquila de C1-6)-OH ser álcool benzílico.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de a suspensão aquosa compreender entre cerca de 1% e cerca de 10% (peso/peso),
entre cerca de 5% e cerca de 10% (peso/peso), entre cerca de 2% e cerca de 4% (peso/peso), cerca de 2% (peso/peso), cerca de 4% (peso/peso), cerca de 5% (peso/peso) ou cerca de 5% (peso/peso) de (alquila de C1-6)-OH.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de (alquila de C1-6)-OH ser etanol.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de o sal tamponante ser NaH2PO4, K2HPO4, KH2PO4, ácido cítrico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma mistura dos mesmos.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de a suspensão aquosa compreender entre cerca de 0,1% e cerca de 2% (peso/peso), entre cerca de 0,25% e cerca de 1,80% (peso/peso), ou cerca de 0,75% (peso/peso) do polissorbato.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de o polissorbato ser polissorbato 20, polissorbato 60, polissorbato 80 ou uma combinação dos mesmos,
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 19, caracterizado pelo fato de a suspensão aquosa compreender entre cerca de 1% e cerca de 10% (peso/peso), entre cerca de 0,5% e cerca de 8% (peso/peso) ou cerca de 5% (peso/peso) do poli(glicol alquilênico).
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 20, caracterizado pelo fato de o poli(glicol alquilênico) ser poli(glicol etilênico).
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de
1 a 21, caracterizado pelo fato de a suspensão aquosa compreender entre cerca de 0,1% e cerca de 5% (peso/peso), entre cerca de 0,5% e cerca de 4% (peso/peso) ou cerca de 2,5% (peso/peso) do (alquileno de C1-12)glicol.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 22, caracterizado pelo fato de o (alquileno de C1- 12)glicol ser propileno glicol.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 23, caracterizado pelo fato de a suspensão aquosa compreender entre cerca de 0,1% e cerca de 5% (peso/peso), entre cerca de 0,1% e cerca de 2% (peso/peso) ou cerca de 0,3% (peso/peso) de fosfatidilcolina.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 24, caracterizado pelo fato de a fosfatidilcolina ser lecitina.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 25, caracterizado pelo fato de o excipiente solúvel em água ser arila-(alquila de C1-6)-OH, (alquila de C1-6)-OH, polissorbato ou um agente tamponante, ou uma combinação dos mesmos.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 26, caracterizado pelo fato de a suspensão aquosa ter um pH entre cerca de 6,0 e cerca de 8,0, cerca de 7, ou cerca de 7,5.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 27, caracterizado pelo fato de o álcool de açúcar ser manitol, xilitol, maltitol, lactitol, maltotriitol, sorbitol, glicerol ou uma mistura dos mesmos.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 28, caracterizado pelo fato de as partículas de fulvestranto não solubilizadas na suspensão aquosa ter um ou mais de: LD Dv (10) sonicado entre cerca de 1,0 mícron e cerca de 1,2 mícrons; LD Dv (50) sonicado entre cerca de 3,0 mícrons e cerca de 4,0 mícrons; e LD Dv (90) sonicado entre cerca de 6 mícrons e cerca de 9 mícrons.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 29, caracterizado pelo fato de as partículas de fulvestranto não solubilizadas na suspensão aquosa terem um ou mais de: CE Dv(10) entre cerca de 3,0 mícrons e cerca de 6,0 mícrons; CE Dv(50) entre cerca de 7,0 mícrons e cerca de 16,0 mícrons; e CE Dv(90) entre cerca de 20 mícrons e cerca de 90 mícrons.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 30, caracterizado pelo fato de após a administração da suspensão aquosa a um indivíduo numa única injeção intramuscular, 90% dos intervalos de confiança (CI) da média relativa de AUC(0-t) e AUC(0-∞) do fulvestranto estão entre 80% e 125% da média relativa de AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, do fulvestranto após a administração de 500 mg de fulvestranto na forma de FASLODEX® administrados por via intramuscular como duas injeções de 5 mL.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 31, caracterizado pelo fato de após a administração da suspensão aquosa a um indivíduo numa única injeção intramuscular, 90% dos intervalos de confiança (CI) da média relativa de AUC(0-t) e AUC(0-∞) do fulvestranto estão entre 90% e 110% da média relativa de AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, do fulvestranto após a administração de 500 mg de fulvestranto na forma de FASLODEX® administrados por via intramuscular como duas injeções de 5 mL.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 32, caracterizado pelo fato de após a administração da suspensão aquosa a um indivíduo numa única injeção intramuscular, 90% dos intervalos de confiança (CI) da média relativa Cmáx do fulvestranto estão entre 40% e 80% da média relativa Cmáx de fulvestranto após a administração de 500 mg de fulvestranto na forma de FASLODEX® administrados por via intramuscular como duas injeções de 5 mL.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 30, caracterizado pelo fato de após a administração da suspensão aquosa a um indivíduo em duas injeções intramusculares, 90% dos intervalos de confiança (CI) da média relativa de AUC(0-t) e AUC(0-∞) do fulvestranto estão entre 80% e 125% da média relativa de AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de fulvestranto após a administração de 500 mg de fulvestranto na forma de FASLODEX® administrados por via intramuscular como duas injeções de 5 mL.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 30, caracterizado pelo fato de após a administração da suspensão aquosa a um indivíduo em duas injeções intramusculares, 90% dos intervalos de confiança (CI) da média relativa de AUC(0-t) e AUC(0-∞) do fulvestranto estão entre 90% e 110% da média relativa de AUC(0-t) e AUC(0-∞), respectivamente, de fulvestranto após a administração de 500 mg de fulvestranto na forma de FASLODEX® administrados por via intramuscular como duas injeções de 5 mL.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 30, caracterizado pelo fato de após a administração da suspensão aquosa a um indivíduo em duas injeções intramusculares, 90% dos intervalos de confiança (CI) da média relativa Cmáx do fulvestranto estão entre 40% e 80% da média relativa Cmáx de fulvestranto após a administração de 500 mg de fulvestranto na forma de FASLODEX® administrados por via intramuscular como duas injeções de 5 mL.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 36, caracterizado pelo fato de a suspensão aquosa ter um volume entre cerca de 3,0 mL e cerca de 6,0 mL ou de cerca de 5 mL.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 37, caracterizado pelo fato de a suspensão aquosa ter um volume entre cerca de 8,0 mL e cerca de 12,0 mL ou de cerca de 10 mL.
39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 38, caracterizado pelo fato de a quantidade total de fulvestranto de fulvestranto solubilizado e de partículas de fulvestranto não solubilizadas na suspensão aquosa estar entre cerca de 80 mg/mL e cerca de 170 mg/mL ou de cerca de 100 mg/mL.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 39, caracterizado pelo fato de a administração compreender administrar: uma primeira dose com uma quantidade de fulvestranto de primeira dose no 1º dia; uma segunda dose com uma quantidade de fulvestranto de segunda dose após um primeiro período de tempo subsequente à primeira dose; e um ou mais doses adicionais com uma quantidade de fulvestranto de terceira dose após um segundo período de tempo subsequente à segunda dose e repetir numa frequência de uma dose por um terceiro período de tempo.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de a quantidade de fulvestranto de primeira dose compreender entre cerca de 500 mg e cerca de 3000 mg, entre cerca de 500 mg e cerca de 1500 mg, entre cerca de 750 mg e cerca de 1500 mg, entre cerca de 750 mg e cerca de 1250 mg, entre cerca de 750 mg e cerca de 1000 mg, entre cerca de 800 mg e cerca de 1200 mg, entre cerca de 850 mg e cerca de 1150 mg, entre cerca de 900 mg e cerca de 1100 mg, entre cerca de 950 mg e cerca de 1050 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1150 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1250 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1350 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1450 mg, ou cerca de 1500 mg de fulvestranto.
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 ou 41, caracterizado pelo fato de a quantidade de fulvestranto de segunda dose compreender entre cerca de 500 mg e cerca de 3000 mg, entre cerca de 500 mg e cerca de 1500 mg, entre cerca de 750 mg e cerca de 1500 mg, entre cerca de 750 mg e cerca de 1250 mg, entre cerca de 750 mg e cerca de 1000 mg, entre cerca de 800 mg e cerca de 1200 mg, entre cerca de 850 mg e cerca de 1150 mg, entre cerca de 900 mg e cerca de 1100 mg, entre cerca de 950 mg e cerca de 1050 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1150 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1250 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1350 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1450 mg, ou cerca de 1500 mg de fulvestranto.
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de
40 a 42, caracterizado pelo fato de a quantidade de fulvestranto de terceira dose compreender entre cerca de 500 mg e cerca de 3000 mg, entre cerca de 500 mg e cerca de 1500 mg, entre cerca de 750 mg e cerca de 1500 mg, entre cerca de 750 mg e cerca de 1250 mg, entre cerca de 750 mg e cerca de 1000 mg, entre cerca de 800 mg e cerca de 1200 mg, entre cerca de 850 mg e cerca de 1150 mg, entre cerca de 900 mg e cerca de 1100 mg, entre cerca de 950 mg e cerca de 1050 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1150 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1250 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1350 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1450 mg, ou cerca de 1500 mg de fulvestranto.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 40 a 43, caracterizado pelo fato de o primeiro período de tempo compreender entre cerca de 1 dia e cerca de 30 dias, entre cerca de 5 dias e cerca de 25 dias, entre cerca de 10 dias e cerca de 20 dias, entre cerca de 10 dias e cerca de 15 dias, entre cerca de 12 dias e cerca de 16 dias, entre cerca de 13 dias e cerca de 15 dias, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias, cerca de 14 dias, cerca de 15 dias, cerca de 16 dias, cerca de 17 dias, cerca de 18 dias, cerca de 19 dias, cerca de 20 dias, cerca de 21 dias, cerca de 22 dias, cerca de 23 dias, cerca de 24 dias, cerca de 25 dias, cerca de 26 dias, cerca de 27 dias, cerca de 28 dias, cerca de 29 dias, ou cerca de 30 dias.
45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 40 a 44, caracterizado pelo fato de o segundo período de tempo compreender entre cerca de 1 dia e cerca de 30 dias, entre cerca de 5 dias e cerca de 25 dias, entre cerca de 10 dias e cerca de 20 dias, entre cerca de 10 dias e cerca de 15 dias, entre cerca de 12 dias e cerca de 16 dias, entre cerca de 13 dias e cerca de 15 dias, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias, cerca de 14 dias, cerca de 15 dias, cerca de 16 dias, cerca de 17 dias, cerca de 18 dias, cerca de 19 dias, cerca de 20 dias, cerca de 21 dias, cerca de 22 dias, cerca de 23 dias, cerca de 24 dias, cerca de 25 dias, cerca de 26 dias, cerca de 27 dias, cerca de 28 dias, cerca de 29 dias, ou cerca de 30 dias.
46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 40 a 45, caracterizado pelo fato de o terceiro período de tempo compreender entre cerca de 1 dia e cerca de 90 dias, entre cerca de 60 dias e cerca de 90 dias, entre cerca de 75 dias e cerca de 90 dias, entre cerca de 30 dias e cerca de 60 dias, entre cerca de 45 dias e cerca de 60 dias, entre cerca de 45 dias e cerca de 75 dias, entre cerca de 50 dias e cerca de 70 dias, entre cerca de 55 dias e cerca de 65 dias, entre cerca de 10 dias e cerca de 50 dias, entre cerca de 15 dias e cerca de 45 dias, entre cerca de 20 dias e cerca de 40 dias, entre cerca de 25 dias e cerca de 35 dias, entre cerca de 5 dias e cerca de 35 dias, entre cerca de 10 dias e cerca de 30 dias, entre cerca de 15 dias e cerca de 25 dias, entre cerca de 1 semana e cerca de 12 semanas, entre cerca de 6 semanas e cerca de 12 semanas, entre cerca de 7 semanas e cerca de 12 semanas, entre cerca de 8 semanas e cerca de 12 semanas, entre cerca de 9 semanas e cerca de 12 semanas, entre cerca de 10 semanas e cerca de 12 semanas, entre cerca de 11 semanas e cerca de 12 semanas, entre cerca de 4 semanas e cerca de 10 semanas, entre cerca de 5 semanas e cerca de 10 semanas, entre cerca de 6 semanas e cerca de 10 semanas, entre cerca de 7 semanas e cerca de 10 semanas, entre cerca de 8 semanas e cerca de 10 semanas, entre cerca de 9 semanas e cerca de 10 semanas, entre cerca de 2 semanas e cerca de 8 semanas, entre cerca de 3 semanas e cerca de 8 semanas, entre cerca de 4 semanas e cerca de 8 semanas, entre cerca de 5 semanas e cerca de 8 semanas, entre cerca de 6 semanas e cerca de 8 semanas, entre cerca de 7 semanas e cerca de 8 semanas, entre cerca de 1 semanas e cerca de 6 semanas, entre cerca de 2 semanas e cerca de 6 semanas, entre cerca de 3 semanas e cerca de 6 semanas, entre cerca de 4 semanas e cerca de 6 semanas, entre cerca de 5 semanas e cerca de 6 semanas, entre cerca de 1 semana e cerca de 4 semanas, entre cerca de 2 semanas e cerca de 4 semanas, entre cerca de 3 semanas e cerca de 4 semanas, entre cerca de 1 semanas e cerca de 3 semanas, entre cerca de 2 semanas e cerca de 3 semanas, entre cerca de 1 meses e cerca de 3 meses, entre cerca de 2 meses e cerca de 3 meses, entre cerca de 1,5 meses e 2,5 meses, entre cerca de 1,5 meses e 3,5 meses, entre cerca de 2,0 meses e cerca de 3,5 meses, entre cerca de 2,0 meses e cerca de 2,5 meses, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias, cerca de 14 dias, cerca de 15 dias, cerca de 16 dias, cerca de 17 dias, cerca de 18 dias, cerca de 19 dias, cerca de 20 dias, cerca de 21 dias, cerca de 22 dias, cerca de 23 dias, cerca de 24 dias, cerca de 25 dias, cerca de 26 dias, cerca de 27 dias, cerca de 28 dias, cerca de 29 dias, cerca de 30 dias, cerca de 31 dias, cerca de 32 dias, cerca de 33 dias, cerca de 34 dias, cerca de 35 dias, cerca de 36 dias, cerca de 37 dias, cerca de 38 dias, cerca de 39 dias, cerca de 40 dias, cerca de 41 dias, cerca de 42 dias, cerca de 43 dias, cerca de 44 dias, cerca de 45 dias, cerca de 46 dias, cerca de 47 dias, cerca de 48 dias, cerca de 49 dias, cerca de 50 dias, cerca de 51 dias, cerca de 52 dias, cerca de 53 dias, cerca de 54 dias, cerca de 55 dias, cerca de 56 dias, cerca de 57 dias, cerca de 58 dias, cerca de 59 dias, cerca de 60 dias, cerca de 61 dias, cerca de 62 dias, cerca de 63 dias, cerca de 64 dias, cerca de 65 dias, cerca de 66 dias, cerca de 67 dias, cerca de 68 dias, cerca de 69 dias, cerca de 70 dias, cerca de 71 dias, cerca de 72 dias, cerca de 73 dias, cerca de 74 dias, cerca de 75 dias, cerca de 76 dias, cerca de 77 dias, cerca de 78 dias, cerca de 79 dias, cerca de 80 dias, cerca de 81 dias, cerca de 82 dias, cerca de 83 dias, cerca de 84 dias, cerca de 85 dias, cerca de 86 dias, cerca de 87 dias, cerca de 88 dias, cerca de 89 dias, cerca de 90 dias, cerca de 1 mês, cerca de 1,5 meses, cerca de 2 meses, cerca de 2,5 meses,
cerca de 3 meses, ou cerca de 3,5 meses.
47. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de a quantidade de fulvestranto da primeira dose compreender entre cerca de 750 mg e cerca de 1250 mg de fulvestranto; a quantidade de fulvestranto da segunda dose compreender entre cerca de 750 mg e cerca de 1250 mg de fulvestranto; o primeiro período de tempo ser de cerca de 14 dias; a quantidade de fulvestranto da terceira dose compreender cerca de 500 mg de fulvestranto; o segundo período de tempo ser de cerca de 14 dias; e o terceiro período de tempo ser de cerca de 2 meses.
48. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de a quantidade de fulvestranto da primeira dose compreender entre cerca de 750 mg e cerca de 1250 mg de fulvestranto; a quantidade de fulvestranto da segunda dose compreender entre cerca de 750 mg e cerca de 1250 mg de fulvestranto; o primeiro período de tempo ser de cerca de 14 dias; a quantidade de fulvestranto da terceira dose compreender cerca de 500 mg de fulvestranto; o segundo período de tempo ser de cerca de 14 dias; e o terceiro período de tempo ser de cerca de 1 mês.
49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 ou 48, caracterizado pelo fato de a quantidade de fulvestranto da primeira dose compreender entre cerca de 750 mg e cerca de 1000 mg de fulvestranto.
50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 ou 48, caracterizado pelo fato de a quantidade de fulvestranto da segunda dose compreender entre cerca de 750 mg e cerca de 1000 mg de fulvestranto.
51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 ou 48, caracterizado pelo fato de a quantidade de fulvestranto da primeira dose compreender cerca de 1000 mg de fulvestranto.
52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 ou 48, caracterizado pelo fato de a quantidade de fulvestranto da segunda dose compreender cerca de 1000 mg de fulvestranto.
53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 ou 48, caracterizado pelo fato de a quantidade de fulvestranto da primeira dose compreender cerca de 1500 mg de fulvestranto.
54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 ou 48, caracterizado pelo fato de a quantidade de fulvestranto da segunda dose compreender cerca de 1500 mg de fulvestranto.
55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 ou 48, caracterizado pelo fato de a quantidade de fulvestranto da primeira dose compreender cerca de 2000 mg de fulvestranto.
56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 ou 48, caracterizado pelo fato de a quantidade de fulvestranto da segunda dose compreender cerca de 2000 mg de fulvestranto.
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