BR112017026103B1

BR112017026103B1 - Composições tópicas com composto inibidor de hedgehog, sistema de entrega tópica e seus usos

Info

Publication number: BR112017026103B1
Application number: BR112017026103-0A
Authority: BR
Inventors: Marc Berry Brown; Cameron Robert Stevenson; Charles Rodney Greenaway Evans
Original assignee: Sol-Gel Technologies Ltd
Priority date: 2015-06-04
Filing date: 2016-06-03
Publication date: 2023-10-03
Also published as: ZA201708233B; AU2016271468A1; AU2016271468B2; BR112017026103A2; WO2016196928A1; MX2021011424A; CA2988289C; IL256070B; US10695344B2; US11413283B2; ZA201808543B; IL256070A; CA2988289A1; US10369147B2; EP3302428A1; US20190134027A1; US20160354368A1; CL2017003091A1; HK1253345A1; TW201717942A

Abstract

COMPOSIÇÕES TÓPICAS COM COMPOSTO INIBIDOR DE HEDGEHOG, SISTEMA DE ENTREGA TÓPICA E SEUS USOS. São descritas composições para administração tópica de um composto inibidor de hedgehog. Em uma modalidade, o composto inibidor de hedgehog é patidegib e a composição tópica compreende o composto em um sistema solvente de um álcool primário monohídrico e um poliol em uma proporção de p/p entre cerca de 0,9 a 1,8. Em outra modalidade, o inibidor de hedgehog é itraconazol e a composição tópica compreende o composto em um sistema solvente que compreende um álcool primário monohídrico e um alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila, opcionalmente inferior, na proporção de p/p entre cerca de 0,8 e 2,6 e um éter bicíclico fundido. O método de uso das composições também é descrito, em que, em uma modalidade, as composições são aplicadas topicamente para tratar ou prevenir o carcinoma basocelular.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório No. US 62/171.117, depositado em 4 de junho de 2015, e do Pedido Provisório No. US 62/275.185, depositado em 5 de janeiro de 2016. Ambos os documentos são aqui incorporados por referência em sua totalidade.

CAMPO TÉCNICO

[002] A matéria aqui descrita se refere a composições para aplicação tópica de um composto inibidor de hedgehog e a sistemas de entrega tópica para administração de um composto inibidor de hedgehog.

ANTECEDENTES

[003] A administração de fármacos por aplicação tópica de pele de um fármaco oferece vantagens distintas em relação aos métodos de administração convencionais. Por exemplo, alguns medicamentos não podem ser absorvidos no trato digestivo e a administração intravenosa e subcutânea por injeção é inconveniente e invasiva. A administração oral e intravenosa para o tratamento de uma condição de pele localizada é indesejável à medida que o fármaco é circulado sistematicamente em vez de restringido à área localizada e doente. No entanto, devido à natureza protetora da pele que serve a função pretendida de ser resistente a perturbações externas, apenas uma quantidade limitada de drogas é biodisponível através de aplicação tópica.

[004] A administração de fármaco através da pele pode ser transdérmica ou intradérmica (também referida como local ou dérmica). A administração transdérmica envolve o transporte através da pele, de modo que uma quantidade terapêutica do fármaco seja alcançada na circulação sistêmica do sangue. A administração intradérmica ou tópica de um medicamento envolve a entrada do fármaco através do stratum corneum para um efeito de pele cutâneo ou local; que é o efeito farmacológico da droga localizado nas regiões intracutâneas de penetração e deposição de drogas. De preferência, a absorção intradérmica ocorre com pouca ou nenhuma absorção ou acumulação sistêmica. A absorção intradérmica de um medicamento envolve a partição do fármaco do veículo aplicado para o stratum corneum; difusão da droga através do stratum corneum; e partição da droga do stratum corneum na epiderme. Em contrapartida, a absorção transdérmica envolve ainda a difusão do fármaco através da epiderme; e absorção capilar da droga para circulação no sangue.

[005] Considerando que as composições transdérmicas se destinam a entregar medicamentos para a circulação sistêmica, seria necessária uma composição diferente para entregar o mesmo fármaco intracutaneamente. As formulações tópicas que conseguem a entrega de um fármaco em todo o stratum corneum e a retenção da maioria do fármaco dermicamente, de modo que não entra na corrente sanguínea em quantidades significativas, são complicadas para o projeto e requer abordagens inovadoras. Vários fatores determinam a permeabilidade da pele ou de camadas específicas, em particular o stratum corneum, da pele para compostos de drogas. Estes fatores incluem as características da pele, as características do composto do fármaco (por exemplo, o seu tamanho (peso molecular ou volume molecular), a sua lipofilicidade/hidrofilicidade, a sua polaridade), a dosagem do composto do fármaco aplicado, as interações entre o composto do fármaco e o veículo de entrega, as interações entre o composto do fármaco e a pele e as interações do fármaco e da pele na presença dos ingredientes no veículo de entrega. Como resultado da multiplicidade de fatores envolvidos na administração de um fármaco por via intracutânea, geralmente é aceito que a entrega intracutânea de um composto de fármaco que pode ser conseguida em uma quantidade suficiente para terapia é incerta. Os intensificadores de penetração são comumente usados na entrega transdérmica para alcançar a penetração de um fármaco em todo o stratum corneum, tipicamente para fornecer a entrega sistêmica do fármaco, em vez de sua retenção na epiderme ou derme. Assim, a administração tópica, enquanto desejada a partir de uma conveniência do doente e vista de entrega de fármaco, não teve êxito em muitos compostos, como evidenciado pelos relativamente poucos fármacos aprovados para administração tópica.

[006] Uma condição que se beneficiaria de uma formulação tópica que alcança a entrega intracutânea de um fármaco é o carcinoma basocelular (BCC), a forma mais comum de câncer de pele nos Estados Unidos. O BCC é observado na população geral tipicamente em áreas da pele expostas ao sol e em indivíduos com síndrome do nervo basal da célula, também conhecida como síndrome de Gorlin, uma condição hereditária onde a pele é propensa a desenvolver BCCs. Embora os BCCs raramente se espalhem (ou seja, metastatizam) para outras partes do corpo, eles podem ser destrutivos e desfigurantes. Uma variedade de terapias cirúrgicas e não cirúrgicas estão disponíveis para BCCs. As terapias não cirúrgicas incluem terapia de radiação, quimioterapia e imunoterapia. Essas terapias podem ser úteis para o tratamento definitivo de tumores primários e alguns tumores BCC recorrentes e para aliviar sintomas associados a tumores inoperáveis. No entanto, algumas dessas terapias também podem ter efeitos colaterais significativos e desagradáveis. Os efeitos colaterais da radioterapia e certas quimioterapias estão bem documentados. Uma forma de imunoterapia envolve injeções intralesionais de interferon. Enquanto a terapia com interferon pode ser eficaz contra BCC, as injeções múltiplas intralesionais podem requerer várias visitas clínicas por semana durante muitas semanas e são dolorosas. Assim, continua a existir uma necessidade de uma terapia não cirúrgica para BCC que ofereça uma melhor conveniência do paciente.

[007] Os exemplos anteriores da técnica relacionada e as limitações relacionadas com os mesmos pretendem ser ilustrativos e não exclusivos. Outras limitações da técnica relacionada tornar-se-ão evidentes para as pessoas versadas na técnica após uma leitura do relatório descritivo e um estudo dos desenhos.

BREVE SUMÁRIO

[008] Os seguintes aspectos e suas modalidades descritos e ilustrados abaixo devem ser exemplificativos e ilustrativos, não limitando o escopo.

[009] Em um (ou um primeiro) aspecto, é fornecida uma composição compreendendo um composto inibidor de hedgehog e um sistema solvente compreendendo (i) um álcool primário monohídrico e um poliol na proporção de p/p entre cerca de 0,9 a 1,8 e (ii) um tampão ou um ácido graxo que compreende entre 13 a 22 átomos de carbono, em que o composto inibidor de hedgehog está presente no sistema solvente entre cerca de 0,1 a 10% em peso.

[0010] Em outro (ou segundo) aspecto, é proporcionada uma composição que é constituída por um composto inibidor de hedgehog e um sistema solvente, o inibidor de hedgehog tendo uma solubilidade de saturação no sistema solvente entre cerca de 0,1 a 10% em peso, de preferência entre cerca de 2,5 a 8% em peso, e o sistema solvente compreendendo entre cerca de 15 a 60% em peso de um álcool primário monohídrico e entre cerca de 10 a 50% em peso de propilenoglicol.

[0011] Ainda em outro aspecto (ou terceiro), é proporcionada uma composição que é constituída por um composto inibidor de hedgehog e um sistema solvente que compreende (i) um álcool monohídrico composto por pelo menos um de etanol e álcool benzílico e propilenoglicol, o álcool monohídrico e propilenoglicol na proporção de p/p entre cerca de 0,9 a 1,8 e (ii) um tampão ou um ácido graxo compreendendo entre 13 a 22 átomos de carbono, em que o composto inibidor hedgehog está presente no sistema solvente entre cerca de 0,1 a 10% em peso.

[0012] Em uma modalidade, o álcool monohídrico é da forma R-OH, em que R é selecionado de metila, etila, propila, butila e pentila. Em outra modalidade, o álcool monohídrico é representado pela estrutura CnH2n-OH, em que n é 1, 2, 3 ou 4.

[0013] Ainda em outra modalidade, o álcool monohídrico inclui adicionalmente álcool benzílico. Ainda em outra modalidade, o álcool primário monohídrico é uma combinação de etanol e álcool benzílico. Em outra modalidade, o álcool monohídrico primário compreende fenoxietanol.

[0014] Em outra modalidade, o sistema solvente compreende adicionalmente éter monoetílico de dietilenoglicol.

[0015] Em outra modalidade, o ácido graxo é um ácido graxo saturado. Em uma modalidade, o ácido graxo saturado é selecionado de ácido mirístico (C14), ácido palmítico (C16), ácido esteárico (C18) e ácido araquídico (C22). Ainda em outra modalidade, o ácido graxo saturado é ácido iso- esteárico.

[0016] Em uma modalidade, o composto inibidor de hedgehog está presente no sistema solvente em uma quantidade entre cerca de 2 a 8% em peso.

[0017] Em uma modalidade, o sistema solvente compreende entre aproximadamente 1 a 3% em peso de álcool benzílico. Ainda em outra modalidade, o sistema solvente compreende adicionalmente éter monoetílico de dietilenoglicol. Ainda em outra modalidade, o sistema solvente compreende éter monoetílico de dietilenoglicol e não compreende álcool benzílico.

[0018] Ainda em outra modalidade, o álcool monohídrico é etanol e a proporção (p/p) de etanol para éter monoetílico de dietilenoglicol está dentro de cerca de 10 a 20% da proporção (p/p) de etanol para propilenoglicol.

[0019] Em outra modalidade, o álcool monohídrico é etanol e a proporção (p/p) de etanol para éter monoetílico de dietilenoglicol é a mesma proporção (p/p) de etanol para propilenoglicol.

[0020] Em uma modalidade, o sistema solvente compreende um tampão a pH 7,5.

[0021] Ainda em outra modalidade, a composição compreende adicionalmente um agente gelificante. Um agente gelificante exemplar é, em uma modalidade, hidroxipropilcelulose.

[0022] Em uma modalidade, o inibidor de hedgehog é patidegib ou é uma combinação de patidegib e itraconazol. Em outra modalidade, o inibidor de hedgehog é itraconazol.

[0023] Em outro aspecto (ou quarto), é proporcionada uma composição que é composta por patidegib e um sistema solvente que compreende (i) etanol e propilenoglicol na proporção de p/p entre cerca de 0,9 a 1,8, (ii) éter monoetílico de dietilenoglicol e (iii) um tampão, em que o composto inibidor de hedgehog está presente no sistema solvente em uma quantidade entre cerca de 0,1 a 10% em peso.

[0024] Em uma modalidade, a proporção (p/p) de etanol para éter monoetílico de dietilenoglicol está dentro de cerca de 10 a 20% da proporção (p/p) de etanol para propilenoglicol. Em outra modalidade, a proporção (p/p) de etanol para éter monoetílico de dietilenoglicol é igual à proporção (p/p) de etanol para propilenoglicol.

[0025] Em outro (ou quinto) aspecto, é proporcionada uma composição que é composta por patidegib e um sistema solvente compreendendo (i) etanol, álcool benzílico e propilenoglicol, o etanol e álcool benzílico em proporção de p/p com propilenoglicol de entre cerca de 0,9 a 1,8 e (ii) um ácido graxo compreendendo entre 13 a 22 átomos de carbono, em que o composto inibidor de hedgehog está presente no sistema solvente em uma quantidade entre cerca de 0,1 a 10% em peso.

[0026] Em uma modalidade, o ácido graxo é um ácido graxo saturado. Em outra modalidade, o ácido graxo saturado é selecionado de ácido mirístico (C14), ácido palmítico (C16), ácido esteárico (C18) e ácido araquídico (C22). Ainda em outra modalidade, o ácido graxo saturado é ácido iso- esteárico.

[0027] Em uma modalidade, o sistema solvente compreende entre aproximadamente 1 a 3% em peso de álcool benzílico.

[0028] Em outro aspecto (ou sexto), é proporcionada uma composição que consiste essencialmente em patidegib e um sistema solvente compreendendo etanol e propilenoglicol na proporção de p/p entre cerca de 0,9 a 1,8, em que o patidegib tem uma solubilidade de saturação no sistema de solvente entre cerca de 2,5 a 8% em peso e em que a formulação proporciona uma concentração in vitro de patidegib na derme superior a cerca de 250 μM 48 horas após a aplicação tópica.

[0029] Em uma modalidade, o sistema solvente compreende adicionalmente éter monoetílico de dietilenoglicol e um tampão.

[0030] Em outra modalidade, o sistema solvente compreende adicionalmente um ácido graxo compreendendo entre 13 a 22 átomos de carbono.

[0031] Ainda em outra modalidade, o sistema solvente compreende adicionalmente álcool benzílico.

[0032] Em outro (ou sétimo) aspecto, é proporcionada uma composição que consiste essencialmente em patidegib e um sistema solvente constituído por etanol e propilenoglicol em uma proporção de p/p entre cerca de 0,9 a 1,8, éter monoetílico de dietilenoglicol e um tampão.

[0033] Ainda em outro aspecto (ou oitavo), é proporcionada uma composição que consiste essencialmente em patidegib e um sistema solvente constituído por etanol e álcool benzílico em proporção de p/p com propilenoglicol entre cerca de 0,9 a 1,8 e um ácido graxo saturado compreendendo entre 13 a 22 átomos de carbono.

[0034] Em mais um outro aspecto (ou nono), é proporcionada uma composição compreendendo um composto inibidor de hedgehog e um sistema solvente compreendendo (i) um álcool primário monohídrico e um alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila opcionalmente inferior, na proporção de p/p de entre cerca de 0,8 e 2,6 e (ii) um éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono, em que o composto inibidor de hedgehog está presente no sistema solvente entre cerca de 0,1 a 10% em peso.

[0035] Em uma ou mais modalidades relacionadas com o nono aspecto, a proporção de p/p do álcool primário monohídrico e o alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila opcionalmente inferior está entre cerca de 1,0 e 2,4, ou está entre cerca de 1,0 e 2,3. Exemplos de álcoois monohídricos foram descritos anteriormente. Por exemplo, em uma ou mais modalidades, o álcool monohídrico é da forma R-OH, em que R é selecionado de metila, etila, propila, butila e pentila. Em uma ou mais modalidades adicionais, o álcool monohídrico é representado pela estrutura CnH2n-OH, em que n é 1, 2, 3 ou 4. Em uma modalidade preferida do anterior, R é etila.

[0036] Em uma ou mais modalidades adicionais relacionadas com o nono aspecto, ou suas modalidades relacionadas, o álcool primário monohídrico compreende álcool benzílico. Em uma ou mais modalidades relacionadas exemplares, o álcool primário monohídrico compreende uma mistura de um álcool alifático primário C1-C6 e álcool benzílico. Em uma ou mais modalidades particulares, a composição compreende álcool etílico e álcool benzílico. Em uma ou mais modalidades relacionadas, a composição compreende de cerca de 1% a cerca de 8% em peso de álcool benzílico, ou, alternativamente, compreende de cerca de 2% a cerca de 6% em peso de álcool benzílico. Ainda, em uma ou mais modalidades adicionais relacionadas com o nono aspecto, a proporção de p/p do álcool monohídrico para o álcool benzílico está em uma faixa de cerca de 3 a 11, ou mais preferencialmente, está na faixa de cerca de 4 a 10.

[0037] Em uma ou mais modalidades adicionais relacionadas com o nono aspecto, a percentagem em peso de álcool benzílico é inferior à percentagem em peso do alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila opcionalmente inferior e é também inferior à percentagem em peso do éter bicílico fundido com 8 a 14 átomos de carbono.

[0038] Em uma ou mais modalidades particulares, o alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila opcionalmente inferior é revestido na extremidade. Os grupamentos de revestimento terminais ilustrativos incluem um grupo metila (-OCH3) ou um grupo etila (- OCH2CH3).

[0039] Em uma ou mais modalidades, o alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila opcionalmente inferior compreende de 2 a 4 unidades repetidas de óxido de etileno. Em uma ou mais modalidades particulares, o alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila opcionalmente inferior compreende 2 unidades repetidas de óxido de etileno. Ainda em outra modalidade, o alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila opcionalmente inferior, está revestido na extremidade e é éter monoetílico de dietilenoglicol (DEGMEE).

[0040] Em uma ou mais modalidades adicionais, por exemplo, relacionadas com o nono aspecto, o alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila opcionalmente inferior é um etilenoglicol oligomérico sem revestimento na extremidade com um peso molecular médio em número de 300 a 600 (isto é, um PEG com um peso molecular médio entre cerca de 300 e 600). Em uma ou mais modalidades particulares, o etilenoglicol oligomérico sem revestimento na extremidade tem um peso molecular médio em número de 400.

[0041] Em uma ou mais modalidades particulares, o alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila opcionalmente inferior, é ou éter monoetílico de dietilenoglicol ou PEG (por exemplo, PEG 300-600). Ainda em outra modalidade, a composição compreende éter monoetílico de dietilenoglicol ou PEG (por exemplo, PEG 300-600), mas não compreende ambos.

[0042] Em uma ou mais modalidades adicionais relacionadas com o nono aspecto (e suas modalidades relacionadas), a proporção de p/p do alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila opcionalmente inferior ao éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono está em um intervalo entre cerca de 1 e 2, ou, alternativamente, está em um intervalo entre cerca de 1,2 e 1,8.

[0043] Em uma ou mais modalidades específicas, a proporção de p/p do alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila opcionalmente inferior ao éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono é de cerca de 1,7.

[0044] Em uma ou mais modalidades adicionais relacionadas com o nono aspecto, a percentagem combinada em peso do alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila opcionalmente inferior e o éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono é de 30 a 50% p/p.

[0045] Ainda em uma ou mais modalidades adicionais, a percentagem combinada em peso do alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila opcionalmente inferior e o éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono é 40% p/p.

[0046] Em uma ou mais modalidades particulares, o éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono compreende dois anéis de tetrahidrofurano fundidos. Ainda em uma ou mais modalidades adicionais, os dois anéis de tetrahidrofurano fundidos possuem dois substituintes metoxi. Em uma modalidade preferida, o éter bicíclico fundido é dimetil isossorbida.

[0047] Ainda em outra modalidade relacionada com o nono aspecto ou as suas modalidades relacionadas, a composição é livre de álcool benzílico. Ainda em uma ou mais modalidades adicionais, a composição é livre de álcool benzílico e compreende adicionalmente fenoxietanol, por exemplo, de 0,5 a 2,5 por cento em peso de fenoxietanol. Ainda em outra modalidade relacionada com o anterior, a composição é livre tanto de álcool benzílico como de carbonato de propileno, e ainda compreende fenoxietanol.

[0048] Em uma ou mais modalidades adicionais relacionadas com pelo menos o nono aspecto, a composição compreende adicionalmente de 1 a 7 por cento em peso de carbonato de propileno.

[0049] Em uma ou mais modalidades preferidas, a composição compreende uma N-metil-lactama.

[0050] Em uma ou mais modalidades particulares, a composição compreende N-metil-pirrolidona. Em uma ou mais modalidades relacionadas com o anterior, a composição compreende N-metil-pirrolidona, e a proporção de p/p do álcool primário monohídrico e o alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila opcionalmente inferior estão entre cerca de 1,0 e 1,5. Ainda em uma ou mais modalidades adicionais, a percentagem em peso de cada um de álcool primário monohídrico, alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila opcionalmente inferior e N-metilpirrolidona é de 20 a 30. Em uma modalidade preferida, a composição compreende etanol, éter monoetílico de dietilenoglicol e N-metil pirrolidona.

[0051] Ainda em um aspecto adicional (ou décimo aspecto), é proporcionada uma composição que compreende um composto inibidor de hedgehog e um sistema solvente que compreende (i) uma combinação ternária de polióis alifáticos de baixo peso molecular (por exemplo, tendo pesos moleculares em uma faixa desde 50 a 550) possuindo 2 ou 3 grupos hidroxila e um alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior na proporção de p/p entre cerca de 1,5 e 2,4 e (ii) um éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono, em que o composto inibidor de hedgehog está presente no sistema solvente entre cerca de 0,1 a 10% em peso.

[0052] Em uma ou mais modalidades relacionadas com o décimo aspecto, a combinação ternária de polióis alifáticos de baixo peso molecular compreende HOCH2C(OH)HR' em que R' é -CH3 ou -CH2OH. Ainda em uma modalidade mais particular, a combinação ternária de polióis alifáticos de baixo peso molecular compreende glicerol e propilenoglicol.

[0053] Em uma ou mais modalidades adicionais, a combinação ternária de polióis alifáticos de baixo peso molecular compreende glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol. Em uma ou mais modalidades adicionais, o polietilenoglicol possui um peso molecular médio numérico de 300 a 500. Em uma ou mais modalidades particulares, a proporção de p/p de propilenoglicol para glicerol está entre 1,5 e 2,5 e a proporção de p/p de polietilenoglicol para glicerol está entre 1,5 e 2,5.

[0054] Em uma ou mais modalidades adicionais relacionadas com o décimo aspecto, a proporção de p/p da combinação ternária de polióis alifáticos para o alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior está na faixa de 1,8 a 2,1. Ainda em uma ou mais modalidades adicionais, a composição compreende de cerca de 40 a 55 por cento em peso da combinação ternária de polióis alifáticos.

[0055] Ainda em outra modalidade relacionada com o décimo aspecto, a composição é livre de um álcool monohídrico alifático (por exemplo, etanol).

[0056] Em uma ou mais modalidades adicionais relacionadas com o décimo aspecto, a composição compreende adicionalmente de cerca de 1% a cerca de 8%, ou de cerca de 2% a cerca de 6% em peso de álcool benzílico.

[0057] Em uma ou mais modalidades adicionais relacionadas com o décimo aspecto, a percentagem em peso de álcool benzílico é inferior à percentagem em peso do alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior e também é inferior ao percentual em peso do éter bicílico fundido tendo de 8 a 14 átomos de carbono.

[0058] Em uma ou mais modalidades adicionais, o alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior é revestido na extremidade com um grupo metila ou etila. Em uma ou mais modalidades particulares, o alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior compreende 2 unidades de repetição de óxido de etileno. Em uma modalidade preferida, o alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior é éter monoetílico de dietilenoglicol (DEGMEE).

[0059] Em uma ou mais modalidades adicionais dirigidas para, pelo menos, o décimo aspecto, a proporção de p/p do alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior ao éter bicíclico fundido possuindo de 8 a 14 átomos de carbono está dentro de um intervalo entre cerca de 1 e 2, ou está mais preferencialmente em uma faixa entre cerca de 1,2 e 1,8.

[0060] Em uma ou mais modalidades adicionais relacionadas com, pelo menos, o décimo aspecto, a proporção de p/p do alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior com o éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono é de cerca de 1,7.

[0061] Em uma ou mais modalidades adicionais relacionadas com o décimo aspecto, a percentagem combinada em peso do alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior e o éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono é de 30 a 50% p/p. Em uma modalidade particular, a percentagem combinada em peso do alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior e o éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono é 40% p/p.

[0062] Em uma ou mais modalidades particulares relacionadas com o décimo (ou nono) aspecto, o éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono é dimetil isossorbida.

[0063] Em uma ou mais modalidades relacionadas com o nono ou décimo aspectos, a composição é livre de um tensoativo.

[0064] Em uma ou mais modalidades relacionadas com o nono ou décimo aspectos, a composição é não aquosa.

[0065] Em uma ou mais modalidades relacionadas com o nono ou décimo aspectos, a composição é livre de um triglicerídeo.

[0066] Em uma ou mais modalidades relacionadas com o nono ou décimo aspectos, a composição é livre de um agente complexante, tal como uma ciclodextrina.

[0067] Em uma ou mais modalidades relacionadas com o nono ou décimo aspectos, a composição não é uma emulsão de óleo em água.

[0068] Em uma ou mais modalidades relacionadas com o nono ou décimo aspectos, a composição é livre de um óleo hidrofóbico.

[0069] Em uma ou mais modalidades adicionais relacionadas com o nono ou décimo aspectos, a composição é livre de um tensoativo, é livre de um triglicerídeo, é livre de um agente complexante, é livre de um óleo hidrofóbico e não é uma emulsão de óleo em água.

[0070] Ainda em outra modalidade relacionada com o nono ou décimo aspectos, a composição compreende adicionalmente um agente gelificante. Em uma ou mais modalidades, o agente gelificante é hidroxipropilcelulose. Em uma ou mais modalidades relacionadas, a composição está na forma de um gel.

[0071] Em uma ou mais modalidades adicionais relacionadas com pelo menos os nono e décimo aspectos, o composto inibidor de hedgehog é uma triazolil-triazolona. Em uma ou mais modalidades particulares, o composto inibidor hedgehog é itraconazol ou é uma combinação de itraconazol e patidegib.

[0072] Em uma ou mais modalidades adicionais relacionadas com o anterior, a composição possui uma solubilidade saturada de itraconazol de cerca de 0,14 a 1,5% p/p, ou mais preferencialmente, de cerca de 0,25 a 1,0% p/p.

[0073] Em uma ou mais modalidades adicionais, o itraconazol está presente no sistema solvente entre cerca de 0,1 a 5% em peso, ou mais preferencialmente, está presente no sistema solvente entre cerca de 0,1% a 2% em peso.

[0074] Ainda em outro aspecto, é fornecido um sistema de entrega tópica que é constituído por uma composição como aqui descrita. O sistema de entrega tópica pode ainda compreender, em uma modalidade, um membro de suporte e uma membrana unidos para definir um reservatório no qual a composição está contida. Em uma modalidade, a membrana é uma membrana que não controla a velocidade.

[0075] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de um câncer de pele em um indivíduo, o método compreendendo a administração tópica à pele de um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo, consistindo essencialmente em, ou constituída por uma composição ou sistema de entrega tópica como aqui descrito.

[0076] Ainda em outro aspecto, é proporcionado um método para tratar carcinoma basocelular, em que o método compreende proporcionar uma composição como aqui descrita ou um sistema de distribuição tópica como aqui descrito, pelo que o fornecimento compreende instruções para aplicar topicamente a composição do sistema e em que a referida aplicação tópica atinge a entrega intracutânea do composto inibidor de hedgehog em uma quantidade suficiente para o tratamento de carcinoma basocelular, com uma concentração não terapêutica do composto presente no sangue do indivíduo.

[0077] Ainda em outro aspecto, é proporcionado um método para o tratamento de carcinoma de células basais, em que o método compreende a aplicação tópica de uma composição tal como aqui descrita ou de um sistema de entrega tópica como aqui descrito, para um indivíduo que dele necessite, pelo que a aplicação tópica atinge a entrega intracutânea do composto inibidor de hedgehog em uma quantidade suficiente para o tratamento de carcinoma basocelular, com uma concentração não terapêutica do composto presente no sangue do indivíduo.

[0078] Ainda em outro aspecto, é proporcionado um método para prevenir o carcinoma basocelular em um indivíduo em risco, onde o método compreende a aplicação tópica de uma composição como aqui descrita ou de um sistema de entrega tópica como aqui descrito, para um indivíduo que dele necessite, pelo que a aplicação tópica atinge a entrega intracutânea do composto inibidor de hedgehog em uma quantidade suficiente para o tratamento de carcinoma basocelular, com uma concentração não terapêutica do composto presente no sangue do indivíduo.

[0079] Ainda em outro aspecto, é proporcionado um método para retardar a progressão (isto é, controlar o crescimento) de carcinoma basocelular em um indivíduo com carcinoma basocelular ou em risco de carcinoma basocelular, em que o método compreende a aplicação tópica de uma composição como descrita aqui ou um sistema de entrega tópica como descrito aqui para um indivíduo que dele necessite, pelo que a aplicação tópica alcança a entrega intracutânea do composto inibidor de hedgehog em uma quantidade suficiente para controlar o crescimento do carcinoma basocelular, com uma concentração não terapêutica do composto presente no sangue do indivíduo.

[0080] Em uma modalidade, o indivíduo tem síndrome de Gorlin.

[0081] Além dos aspectos exemplificativos e modalidades descritos acima, outros aspectos e modalidades tornar-se-ão evidentes com referência aos desenhos e pelo estudo das seguintes descrições.

[0082] As modalidades adicionais dos presentes métodos e composições, e semelhantes, serão evidentes a partir da descrição, desenhos, exemplos e reivindicações seguintes. Como pode ser reconhecido a partir da descrição anterior e seguinte, todas e cada uma das características aqui descritas, e todas e cada uma das combinações de duas ou mais dessas características, estão incluídas no escopo da presente revelação, desde que os recursos incluídos nessa combinação não sejam mutuamente inconsistentes. Além disso, qualquer característica ou combinação de características pode ser especificamente excluída de qualquer modalidade da presente invenção. Aspectos e vantagens adicionais da presente invenção são apresentados na descrição e reivindicações seguintes, particularmente quando consideradas em conjunto com os exemplos e desenhos anexos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0083] A Figura 1A é um gráfico que mostra a quantidade acumulada de patidegib permeada em pele humana in vitro, em ng/cm2, em função do tempo, em horas, para cinco composições tópicas exemplares de patidegib.

[0084] A Figura 1B é um gráfico de barras que mostra a quantidade de patidegib, em ng, em vários locais em uma amostra de pele após 48 horas de contato in vitro com cinco composições exemplares de patidegib em um sistema solvente, onde as barras correspondem a quantidade de patidegib no estrato corneum (traços), epiderme (preenchimento horizontal), derme (preenchimento diagonal) e líquido receptor (pontos).

[0085] A Figura 2A é um gráfico que mostra a quantidade acumulada de patidegib permeada em pele humana in vitro, em ng/cm2, em função do tempo, em horas, para seis composições exemplares de patidegib em um sistema solvente.

[0086] A Figura 2B é um gráfico de barras que mostra a quantidade de patidegib, em ng, em vários locais em uma amostra de pele após 48 horas de contato in vitro com seis composições exemplares de patidegib em um sistema solvente, onde as barras correspondem à quantidade de patidegib no estrato corneum (traços), epiderme (preenchimento horizontal), derme (preenchimento diagonal) e líquido receptor (pontos).

[0087] A Figura 3A é um gráfico que mostra a quantidade acumulada de patidegib permeada através da pele humana in vitro, em ng/cm2, em função do tempo, em horas, para seis composições exemplares de patidegib em um sistema solvente.

[0088] A Figura 3B é um gráfico de barras que mostra a quantidade de patidegib, em ng, em vários locais em uma amostra de pele após 48 horas de contato in vitro com seis composições exemplares de patidegib em um sistema solvente, onde as barras correspondem à quantidade de patidegib no estrato corneum (traços), epiderme (preenchimento horizontal), derme (preenchimento diagonal) e líquido receptor (pontos).

[0089] A Figura 4 é um gráfico que demonstra a quantidade cumulativa de itraconazol permeado através da pele humana por unidade de área (ng/cm2) durante um período de tempo de 48 horas quando avaliado em cada um dos seguintes pontos de tempo (horas): 0, 14, 18, 24, 26, 36, 40, 44 e 48 para formulações tópicas representativas compreendendo itraconazol como descrito no Exemplo 9.

[0090] A Figura 5 é um gráfico de barras que ilustra a quantidade de itraconazol recuperada (em ng) de cada camada de pele após o ponto final de tempo de 48 horas para cada uma das formulações representativas avaliadas após uma experiência de permeação/penetração como descrito em detalhes no Exemplo 9. Para cada item de teste (formulação de itraconazol), os dados são fornecidos da esquerda para a direita ao longo do eixo horizontal para o stratum corneum, a epiderme, a derme e o líquido receptor.

[0091] As Figuras 6A a 6B são perfis de concentração métrica média de patidegib (Figura 6A) e seu metabólito, IPI-230 (Figura 6B) no plasma de Gottingen Minipig® para os grupos de teste (resultados masculinos e femininos combinados) tratados com 40 mg/kg/dia (círculos fechados) e 80 mg/kg/dia (diamantes invertidos) de patidegib topicamente.

[0092] As Figuras 7A a 7B são relações de Cmax e AUC0-24 normalizadas pela dose, respectivamente, de patidegib no plasma de Gottingen Minipig® para os grupos de teste (resultados masculinos e femininos combinados) tratados com 40 mg/kg/dia e 80 mg/kg/dia de patidegib por via tópica, no dia 1 (círculos fechados), dia 14 (triângulos invertidos) e dia 90 (quadrados fechados) do estudo (Exemplo 11).

DESCRIÇÃO DETALHADA I. Definições

[0093] Vários aspectos agora serão descritos de forma mais completa a seguir. Tais aspectos podem, no entanto, ser incorporados em muitas formas diferentes e não devem ser interpretados como limitados às modalidades aqui apresentadas; em vez disso, estas modalidades são proporcionadas de modo que esta revelação seja minuciosa e completa, e transmitirá completamente o seu escopo às pessoasversadas na técnica.

[0094] Quando é proporcionada uma faixa de valores, pretende-se que cada valor interposto entre o limite superior e o limite inferior desse intervalo e qualquer outro valor declarado ou interativo nesse intervalo indicado esteja abrangido dentro da revelação. Por exemplo, se um intervalo de 1 μm a 8 μm for indicado, é pretendido que 2 μm, 3 μm, 4 μm, 5 μm, 6 μm e 7 μm também sejam explicitamente revelados, bem como o intervalo de valores maiores ou iguais a 1 μm e a faixa de valores inferior ou igual a 8 μm.

[0095] Conforme usado neste relatório descritivo, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem referentes plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a um "polímero" inclui um único polímero, bem como dois ou mais polímeros iguais ou diferentes, a referência a um "excipiente" inclui um único excipiente, bem como dois ou mais excipientes idênticos ou diferentes, e similares.

[0096] As composições da presente descrição podem compreender, consistem essencialmente, ou consistem em, os componentes revelados.

[0097] Todas as percentagens, partes e porporções são baseadas no peso total das composições tópicas e todas as medições são feitas a cerca de 25 °C, a menos que especificado de outra forma.

[0098] Para qualquer composto particular aqui descrito, qualquer estrutura geral ou específica apresentada abrange também todos os isômeros, regioisômeros e estereoisômeros conformacionais que podem surgir de um conjunto particular de substituintes, salvo indicação em contrário. Da mesma forma, a menos que indicado de outra forma, a estrutura geral ou específica também engloba todos os enantiômeros, diastereômeros e outros isômeros ópticos, seja em formas enantioméricas ou racêmicas, bem como misturas de estereoisômeros, como seria reconhecido por um especialista na técnica.

[0099] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é aqui utilizada para se referir a esses compostos, sais, composições, formas de dosagem, etc., que são - dentro do escopo do julgamento médico sadio - adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e/ou outros mamíferos sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma relação benefício/risco razoável. Em alguns aspectos, "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou estadual, ou listado na Farmacopeia dos EUA ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em mamíferos (por exemplo, animais) e, mais particularmente, em seres humanos.

[00100] O termo "tratamento" é aqui utilizado, por exemplo, em referência aos métodos de tratamento do câncer e inclui a administração de um composto ou composição ou sistema de entrega tópica que reduz a frequência ou atrasa o início dos sintomas de uma condição médica (por exemplo, câncer) em um indivíduo em relação a um indivíduo que não recebe o composto ou composição ou sistema de entrega tópica. Isso pode incluir reverter, reduzir ou travar os sintomas, sinais clínicos e patologia subjacente da condição de forma a melhorar ou estabilizar a condição de um indivíduo (por exemplo, regressão do crescimento tumoral). O tratamento do carcinoma basocelular engloba, por exemplo, o manejo crônico da condição, como o controle do crescimento do carcinoma basocelular, a redução da carga tumoral, bem como a prevenção.

[00101] Os termos "inibição" ou "redução" são utilizados em referência a métodos para inibir ou para reduzir o crescimento tumoral (por exemplo, diminuir o tamanho de um tumor) em uma população em comparação com uma população de controle não tratada.

[00102] "Substancialmente" ou "essencialmente" significa quase total ou completamente, por exemplo, 95% ou superior, de uma quantidade dada.

[00103] "Oligômero" ou "oligomérico", tal como aqui utilizado, refere-se a uma entidade química possuindo de 2 a 13 unidades repetidas. Por exemplo, um alquileno glicol oligomérico possui de 2 a cerca de 13 unidades repetidas de alquileno glicol, tais como unidades de repetição de óxido de etileno ou de óxido de propileno.

[00104] O termo "tampão de extremidade", tal como aqui utilizado, refere-se a um terminal ou ponto final de uma entidade, tal como um oligômero com unidades de repetição de óxido de etileno em que um dos grupos hidroxila terminais foi convertido em um grupo não reativo, tal como um éter (OR). Tipicamente, embora não necessariamente, a porção revestimento da extremidade é um grupo alcoxi inferior, tal como um grupo alcoxi C1-6. Exemplos de porções de revestimento da extremidade incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi e semelhantes.

[00105] "Alquila inferior" se refere a um grupo alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono e pode ser de cadeia linear ou ramificada, tal como exemplificado por metila, etila, n-butila, i-butila, t-butila.

[00106] Um "éter bicíclico fundido" se refere a um sistema de anel bicíclico fundido (isto é, contendo dois anéis alifáticos fundidos) compreendendo de 1 a 3 átomos de oxigênio (por exemplo, 1, 2 ou 3) no sistema de anel. O éter bicíclico fundido não possui insaturação e pode compreender de 1 a 4 substituintes adicionais compreendendo átomos selecionados a partir de carbono, hidrogênio e oxigênio. Um exemplo de um éter bicíclico fundido é o éter dimetílico de isossorbida (os sinônimos incluem dimetil isossorbida e 1,4:3,6-dianidro-2,5-di-O-metil-D-glucitol), que possui dois grupos metoxi substituídos no sistema de anel de dianidro-D-glucitol. Um éter bicíclico fundido com "8 a 14 átomos de carbono" se refere ao número total de átomos de carbono contidos no éter bicíclico fundido incluindo quaisquer substituintes.

[00107] "Alcoxi" se refere a um grupo -O-R, em que R é alquila, de preferência alquila C1-C6 (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc.).

[00108] Uma formulação "não aquosa" se refere geralmente a uma formulação compreendendo menos de 2% em peso de água. Assim, uma formulação não aquosa pode compreender vestígios de água, no entanto a água não é adicionada como um componente de formulação.

[00109] Um óleo hidrofóbico como aqui utilizado se refere a um éster de ácido graxo superior, óleos e gorduras, ácidos graxos superiores e ácidos superiores, em que maior se refere a uma cadeia de carbono de 12 a 28 átomos de carbono.

[00110] Um poliol de baixo peso molecular se refere a um poliol com um peso molecular em uma faixa de 50 a 550. Para um poliol oligomérico, tal como PEG oligomérico, o peso molecular é geralmente um peso molecular médio em número.

[00111] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que a circunstância subsequentemente descrita pode, mas não necessariamente ocorrer, de modo que a descrição inclua casos em que ocorre a circunstância e casos em que não.

[00112] Ao reservar o direito de eliminar ou excluir quaisquer membros individuais de qualquer grupo desse tipo, incluindo quaisquer sub-intervalos ou combinações de sub- intervalos dentro do grupo, que podem ser reivindicados de acordo com um intervalo ou de qualquer maneira similar, menos do que a medida completa dessa revelação pode ser reivindicada por qualquer motivo. Além disso, ao reservar o direito de eliminar ou excluir quaisquer substituintes, análogos, compostos, ligandos, estruturas ou grupos individuais, ou quaisquer membros de um grupo reivindicado, menos do que a medida completa desta revelação podem ser reivindicados por qualquer motivo.

[00113] Todas as publicações aqui citadas são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

II. Formulações tópicas

[00114] É descrita uma composição tópica para entrega intracutânea de um composto inibidor de hedgehog. Os compostos inibidores de hedgehog e os sistemas de solventes que juntos compreendem as formulações tópicas serão agora descritos.

A. Compostos Inibidores de Hedgehog

[00115] O polipeptídeo Hedgehog é uma proteína segregada que funciona como um ligando de sinalização na via hedgehog. Três formas diferentes da proteína hedgehog são encontradas em seres humanos: Sonic hedgehog, Desert hedgehog e Indian hedgehog. Sonic hedgehog é o membro hedgehog mais prevalente em mamíferos e também é o melhor ligando caracterizado da família hedgehog. Antes da secreção, o Sonic hedgehog sofre uma interação intramolecular e uma reação de modificação de lipídios. O peptídeo modificado com lipídios é responsável por atividades de sinalização. A inibição da via hedgehog em certos tipos de câncer mostrou que resulta na inibição do crescimento tumoral (Von Hoff D. et al., N. Engl. J. Med., 361 (12): 1164 a 1172 (2009); Kim et al., Cancer Cell, 23 (1): 23 a 34 (2013)). A inibição da pequena molécula da atividade da via hedgehog resulta na morte celular em vários tipos de câncer (Tang, et al., N. Eng. J. Med., 366 (23): 2180 a 2188 (2012); Kim, et al., J. of Clin. Oncol., 32: 1 a 7 (2014).

[00116] Os compostos inibidores de hedgehog contemplados para utilização incluem, por exemplo, os descritos e revelados nas patentes Nos. US 7.230.004, 7.812.164; 8.669.365, Publicação de Pedido de Patente No. US 2008/0287420, Publicação do Pedido de Patente No. US 2008/0293755 e Publicação do Pedido de Patente No. US 2013/0109700, cujas revelações completas são incorporadas aqui como referência. Exemplos de outros inibidores de hedgehog adequados incluem os descritos nas Publicações de Pedidos de Patente US 2002/0006931, US 2007/0021493 e US 2007/0060546, e Publicações de Pedido Internacional Nos. WO 2001/19800, WO 2001/26644, WO 2001/27135, WO 2001/74344, WO 2003/011219, WO 2003/088970, WO 2004/020599, WO 2005/013800, WO 2005/033288, WO 2005/032343, WO 2005/042700, WO 2006/028958, WO 2006/050351, WO 2006/078283, WO 2007/054623, WO 2007/059157, WO 2007/120827, WO 2007/131201, WO 2008/070357, WO 2008/110611, WO 2008/112913 e WO 2008/131354.

[00117] Exemplos adicionais de inibidores de hedgehog incluem, mas não estão limitados a, GDC-0449 (também conhecido como RG3616 ou vismodegib) descrito em, por exemplo, Von Hoff D. et al., N. Engl. J. Med. 361 (12): 1164 a 1172 (2009); Robarge K. D. et al., Bioorg Med Chem Lett., 19 (19): 5576 a 5581 (2009); Rudin, C. et al., New England J. of Medicine, 361 a 366 (2009); BMS-833923 (também conhecido como XL139) descrito em, por exemplo, Siu, L. et al., J. Clin. Oncol. 28: 15s (suppl; abstr 2501) (2010); LDE-225 descrito, por exemplo, em Pan S. et al., ACS Med. Chem. Lett. 1 (3): 130 a 134 (2010); LEQ-506 descrito, por exemplo, em National Clin of Clinical Trial Identifier No. NCT01106508; PF-04449913 descrito, por exemplo, em National Clin of Clinical Trial Identifier No. NCT00953758; antagonistas da via de Hedgehog revelados na Publicação de Pedido de Patente No. US 2010/0286114; SMOi2-17 descrito, por exemplo, na Publicação do Pedido de Patente No. US 2010/0093625; SANT-1 e SANT-2 descritos, por exemplo, em Rominger C. M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 329 (3): 995 a 1005 (2009); 1-piperazinil-4-arilftalarinas ou seus análogos, descritos em Lucas B. S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 20 (12): 3618 a 3622 (2010).

[00118] Em certas modalidades, o inibidor de hedgehog é um alcaloide esteroide da família das ciclopaminas.

[00119] Em certas modalidades, o inibidor de hedgehog é um composto de fórmula (I) ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal e/ou solvato) do mesmo; em que: R1 é H, alquila, -OR, amino, sulfonamida, sulfamida, -OC(O)R5, -N(R5)C(O)R5, ou um açúcar; R2 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, nitrila ou heterocicloalquila; ou R1 e R2 tomados em conjunto formam =O, =S, =N(OR), =N(R), =N(NR2) ou =C(R)2; R3 é H, alquila, alquenila ou alquinila; R4 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, haloalquila, -OR, -C(O)R5, -CO2R5, -SO2R5, - C(O)N(R5)(R5), [C(R)2]q-R5, -[(W)-N(R)C(O)]qR5, -[(W)- C(O)]qR5, -[(W)-C(O)O]qR5, -[(W)-OC(O)]qR5, -[(W)-SO2]qR5, - [(W)-N(R5)SO2]qR5, -[(W)-CR(O)N(R5)]qR5, -[(W)-O]qR5, -[(W)- N(R)]qR5, -W-NR3+X- ou -[(W)-S]qR5; em que cada W é independentemente para cada ocorrência um dirradical, tal como um alquileno; cada q é independente para cada ocorrência 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e X- é um ânion (por exemplo, um haleto); cada R5 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila ou -[C(R)2]p-R6; em que p é 0 a 6; ou quaisquer duas ocorrências de R5 no mesmo substituinte podem ser tomadas em conjunto para formar um anel opcionalmente substituído com 4 a 8 membros que contém 0 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, S e P; e cada R6 é independentemente hidroxila, -N(R)COR, - N(R)C(O)OR, -N(R)SO2(R), -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)(R), - SO2N(R)(R), -N(R)(R), -COOR, -C(O)N(OH)(R), -OS(O)2OR, - S(O)2OR, -OP(O)(OR)(OR), -NP(O)(OR)(OR), ou -P(O)(OR)(OR); e cada R é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila ou aralquila; desde que quando R2, R3 forem H e R4 for hidroxila; R1 não pode ser hidroxila; desde que quando R2, R3 e R4 forem H; R1 não pode ser hidroxila; e desde que quando R2, R3 e R4 forem H; R1 não pode ser açúcar.

[00120] Em certas modalidades, R1 é H, hidroxila, alcoxila, ariloxi ou amino.

[00121] Em algumas modalidades, R1 e R2 tomados em conjunto juntamente com o carbono ao qual estão ligados, formam =O, =N(OR) ou =S.

[00122] Em outras modalidades, R3 é H e/ou R4 é H, alquila, hidroxila, aralquila, -[C(R)2]q-R5, -[(W)- N(R)C(O)]qR5, -[(W)-N(R)SO2]qR5, -[(W)-C(O)N(R)]qR5, -[(W)- O]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, ou -[(W)-C(O)O]qR5.

[00123] Ainda noutras modalidades, R1 é H ou -OR, R2 é H ou alquila e R4 é H.

[00124] Ainda em outras modalidades, R2 é H ou alquila, R3 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou aralquila; e/ou R4 é H, alquila, aralquila, -[(W)-N(R)C(O)]qR5, -[(W)-N(R)SO2]qR5, - [(W)-C(O)N(R)]qR5, -[(W)-O]qR5, -[(W)-C(O)]qR5, ou -[(W)- C(O)O]qR5.

[00125] Ainda em outras modalidades, R1 é sulfonamida.

[00126] Exemplos específicos de inibidores de hedgehog incluem compostos, ou sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, descritos na Patente No. US 7.812.164, aqui incorporada por referência. Um exemplo ilustrativo de um inibidor de hedgehog é o seguinte composto, aqui referido como patidegib, anteriormente referido como "saridegib" e também conhecido na técnica como IPI-926:

[00127] Os compostos inibidores de hedgehog aqui descritos podem ser utilizados em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável e, em uma modalidade, a forma de sal é o sal cloridrato do Composto II, identificado abaixo como Composto II-a:

[00128] Em algumas outras modalidades, o inibidor de hedgehog é um composto triazolil-triazolona de acordo com a fórmula (ou composto) III: em que R1 é um ou mais grupos halo independentemente selecionados substituídos no anel fenila (isto é, o anel fenila pode compreender 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R1, que podem ser iguais ou diferentes, em que cada R1 é um grupo halo). Em algumas modalidades, o grupo halo é selecionado a partir de cloro, bromo e flúor. Em uma ou mais modalidades, o anel fenila compreende um único grupo R1 que é orto, meta ou para à ligação ao dioxolano ou ao radical dioxano. Ainda em outras modalidades, o anel fenila compreende dois grupos R1 que podem ser posicionados em qualquer configuração no anel fenila. Em uma modalidade preferida, os grupos R1 são os mesmos. Em outras modalidades, o anel fenila compreende três grupos R1, ou mesmo quatro grupos R1, ou mesmo cinco grupos R1. Em algumas modalidades, os grupos R1 são os mesmos. Além disso, em referência ao Composto III, n é 0 ou 1; isto é, o heterociclo contendo oxigênio é ou dioxano ou é dioxolano. Em uma modalidade preferida, n é 0. O substituinte ligado ao anel de triazolona, R2, é tipicamente um grupo alquila inferior ou linear inferior; Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila e terc-butila.

[00129] Em algumas modalidades do Composto (III), n é 0 e R1 representa dois grupos cloro. Em algumas modalidades, R1 representa dois grupos cloro que estão posicionados orto e para à ligação que liga o grupo fenila a um anel 1,3- dioxolano. Em algumas modalidades do Composto (III), R2 é - CCH3CH2CH3. Em certas outras modalidades preferidas, o Composto III é itraconazol (Composto III-a, (2R,4S)-rel-1- (butan-2-il)-4-{4-[4-(4-{[(2R,4S)-2-(2,4-diclorofenil)-2- (1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4- il]metoxi}fenil)piperazin-1-il]fenil}-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-5-ona)). O itraconazol possui três centros quirais e pode ser utilizado nas formulações tópicas instantâneas como uma mistura de racematos, ou sob uma forma opticamente pura (isto é, de qualquer estereoisômero particular), ou como uma mistura enriquecida em um ou mais dos estereoisômeros. O itraconazol também pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. O medicamento comercialmente disponível (comercializado como um antifúngico) é proporcionado como uma mistura estereoisomérica de quatro estereoisômeros, isto é, uma mistura de dois racematos, todos os estereoisômeros com uma configuração cis (onde o hidrogênio e o grupo 2,4- diclorofenila nos dois centros quirais estão do mesmo lado do anel de dioxolano). Shi et al., ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1, 155 a 159. Em uma ou mais modalidades, uma composição ou sistema de entrega compreende itraconazol como uma mistura estereoisomérica de quatro estereoisômeros, isto é, uma mistura de dois racematos, todos os estereoisômeros com uma configuração cis.

[00130] O itraconazol é um potente antagonista da via de sinalização Hedgehog (Hh) que atua por um mecanismo distinto do seu efeito inibitório na biossíntese de esteróis fúngicos. O itraconazol parece atuar sobre o componente essencial da via Hh Smoothened (Smo) por um mecanismo distinto do da ciclopamina e outros antagonistas de Smo conhecidos e evita a acumulação ciliar de Smo normalmente causada pela estimulação de Hh (Kim, J. et al., Cancer Cell., 2010 13 de abril; 17 (4): 388 a 399).

B. Sistemas e composições de solventes exemplares que compõem os sistemas de solventes

[00131] São descritos sistemas de solventes para administração tópica de um composto inibidor de hedgehog com uma estrutura exemplificada pelo Composto I ou Composto III. Como um composto exemplar nos sistemas solventes, foi utilizada em alguns dos estudos uma forma de sal do Composto II (patidegib), a forma de sal de cloridrato mostrada como Composto II-a. Estudos adicionais em que foi utilizado outro composto exemplar, itraconazol, também são descritos abaixo (e nos exemplos que se seguem).

[00132] Em um estudo detalhado no Exemplo 1, foram preparadas cinco formulações tópicas. Os ingredientes nas composições estão resumidos na Tabela 1 e nas tabelas apresentadas no Exemplo 1.Tabela 1: Composições tópicas exemplars 1PG = propilenoglicol 2DEGEE = éter monoetílico de dietilenoglicol 3tampão pH 7,5 composto de ácido bórico (0,16 < ajustado com hidróxido de sódio (0,1 M)

[00133] O sistema solvente em uma modalidade compreende um sistema de solvente binário de um álcool monohídrico com entre cerca de 1 a 6 átomos de carbono e um poliol. Em uma modalidade, o álcool monohídrico é um álcool primário selecionado de metanol, etanol, 1-propanol, butanol, álcool amílico (pentanol) e álcool cetílico (hexadecano-1-ol). Em outra modalidade, o álcool monohídrico é um álcool secundário, tal como álcool isopropílico e, em outra modalidade, o álcool monohídrico é um álcool secundário alifático, por exemplo, um álcool secundário que não possui uma estrutura em anel. Ainda em outra modalidade, o álcool monohídrico é um possuindo 2 a 4 ou 2 a 3 átomos de carbono, e em outra modalidade é um diol com 2 a 4 ou 2 a 3 átomos de carbono. Em uma modalidade, o poliol é um diol selecionado de etilenoglicol, propilenoglicol e 1,4-butanodiol. A proporção do álcool monohídrico para poliol está entre cerca de 0,9 a 1,8 ou 0,9 a 1,7, de preferência entre cerca de 0,95 a 1,60 ou entre cerca de 1,0 a 1,56.

[00134] O sistema de solvente em outra modalidade é um sistema de solvente ternário composto pelo álcool monohídrico e pelo poliol descrito acima no sistema de solvente binário e éter monoetílico de dietilenoglicol (DEGEE), álcool benzílico ou ambos. Neste sistema ternário, o álcool monohídrico para poliol está entre cerca de 0,9 a 1,8 ou cerca de 0,9 a 1,7, de preferência entre cerca de 0,95 a 1,60 ou entre cerca de 1,0 a 1,56. Quando o terceiro componente é DEGEE, a proporção (p/p) de álcool monohídrico para DEGEE está dentro de cerca de 10 a 20% da proporção (p/p) de álcool monohídrico para poliol (ou diol). Em outra modalidade, quando o terceiro componente é DEGEE, a proporção (p/p) de álcool monohídrico para DEGEE é a mesma proporção (p/p) de álcool monohídrico para poliol (ou diol).

[00135] O sistema solvente em outra modalidade é um sistema de solvente quaternário composto por um álcool monohídrico de álcool monohídrico com entre cerca de 1 a 6 átomos de carbono e um poliol, como descrito acima no sistema de solvente binário, e éter monoetílico de dietilenoglicol (DEGEE), álcool benzílico, ou ambos, e como o quarto componente, o fenoxietanol. Neste sistema de solvente quaternário, o álcool monohídrico para poliol está entre cerca de 0,9 a 1,8 ou cerca de 0,9 a 1,7, de preferência entre cerca de 0,95 a 1,60 ou entre cerca de 1,0 a 1,56. Quando o terceiro componente é DEGEE, a proporção (p/p) de álcool monohídrico com entre cerca de 1 a 6 átomos de carbono para DEGEE está dentro de cerca de 10 a 20% da proporção (p/p) de álcool monohídrico para poliol (ou diol). Em outra modalidade, quando o terceiro componente é DEGEE, a proporção (p/p) de álcool monohídrico para DEGEE é a mesma proporção (p/p) de álcool monohídrico para poliol (ou diol). O fenoxietanol está presente no sistema em uma quantidade entre cerca de 0,01 a 3% em peso ou entre cerca de 0,07 a 2% em peso.

[00136] Em outra modalidade, o sistema solvente é um sistema de solvente quaternário composto por (i) um álcool monohídrico com entre 1 a 6 átomos de carbono, (ii) um poliol, (iii) DEGEE, álcool benzílico ou ambos e (iv) um ácido graxo compreendendo entre cerca de 13 a 22 átomos de carbono ou um tampão. Nesta modalidade de um sistema de solvente quaternário, o álcool monohídrico, poliol e DEGEE ou álcool benzílico ou ambos são como descrito acima para o sistema de solvente ternário, com a característica adicional de que um ácido graxo que compreende entre cerca de 13 a 22 átomos de carbono ou um tampão é adicionado ao sistema. Em modalidades em que um ácido graxo que compreende entre cerca de 13 a 22 átomos de carbono está incluído no sistema solvente, o ácido graxo pode ser, em uma modalidade, um ácido graxo saturado. Os ácidos graxos saturados exemplificativos incluem ácido mirístico (C14), ácido isopropilmirístico, ácido palmítico (C16), ácido esteárico (C18) e ácido araquídico (C22). Em uma modalidade exemplar, o ácido graxo saturado é ácido isoesteárico. Em uma modalidade, o sistema de solvente quaternário exemplar compreende adicionalmente fenoxietanol, tornando o sistema um sistema solvente quiral. O fenoxietanol está presente no sistema em uma quantidade entre cerca de 0,01 a 3% em peso ou entre cerca de 0,07 a 2% em peso.

[00137] A composição, em uma modalidade, pode compreender uma substância para aumentar a viscosidade, às vezes referida como um agente espessante ou agente gelificante. Os agentes exemplificativos incluem gomas (por exemplo, goma xantana, goma guar), pectinas, amidos e polímeros sintéticos, tais como ácido poliacrílico e hidroxialquilceluloses, tais como hidroxietilcelulose, hidropropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. A quantidade de agente que aumenta a viscosidade na composição pode variar desde cerca de 0,5 a 10% em peso, de preferência entre cerca de 0,5 a 5% em peso ou cerca de 0,5 a 3% em peso. Em uma modalidade, o agente espessante é hidroxietilcelulose e, em outra modalidade, é hidroxietilcelulose com um peso molecular entre cerca de 800.000 a 1.250.000 Daltons.

[00138] Usando estes princípios orientadores, a entrega intracutânea de patidegib em pele humana a partir das cinco formulações apresentadas na Tabela 1 foi testada in vitro usando pele humana em uma célula de difusão de Franz. Como um indicador inicial de particionamento de patidegib das formulações de teste no stratum corneum, a concentração de patidegib no fluido receptor de cada célula de Franz foi medida tomando alíquotas do fluido receptor em vários pontos de tempo entre 14 a 48 horas. Após a aplicação tópica de 48 horas na pele, as camadas da pele foram individualmente analisadas quanto à concentração de patidegib no stratum corneum, epiderme e derme para avaliar a entrega intracutânea. Os resultados são mostrados nas Figuras 1A a 1B.

[00139] A Figura 1A mostra a quantidade cumulativa de patidegib permeada através da pele humana in vitro, em ng/cm2, em função do tempo, em horas, para as cinco composições de patidegib nos sistemas de solventes exemplares estabelecidos na Tabela 1. As formulações identificadas como SS5 (quadrados abertos), SS6 (triângulos fechados), SS20 (símbolos x) e SS14 (diamantes fechados) proporcionaram uma quantidade acumulada de pacidegib de pelo menos 250 ng/cm2 em 24 horas. Duas das formulações, SS20 (símbolos x) e SS14 (diamantes fechados), atingiram uma quantidade acumulada de pacidegib de pelo menos cerca de 500 ng/cm2 em 36 horas. A formulação identificada como SS14 obteve uma quantidade acumulada de pacidegib de pelo menos cerca de 1000 ng/cm2 em 36 horas. A formulação não aquosa, SS22 (diamantes abertos), apresentou o menor fluxo de patidegib das formulações testadas, ainda que tenha proporcionado uma quantidade cumulativa entre a pele de cerca de 250 ng/cm2 em 40 horas.

[00140] A formulação tópica desejada é aquela que alcança a partição do composto inibidor de hedgehog da formulação tópica para o stratum corneum, difusão através do stratum corneum e retenção na epiderme e/ou derme. Assim, para avaliar a capacidade das formulações para conseguir a entrega intracutânea em vez de entrega transdérmica, a concentração de composto inibidor de hedgehog no stratum corneum, epiderme e derme foi medida após 48 horas de exposição tópica às formulações de teste. Os resultados da análise das camadas da pele para a concentração de patidegib são mostrados na Figura 1B. A quantidade de patidegib entregue à derme (barras com preenchimento diagonal) foi maior para as formulações identificadas como SS6 e SS14, que forneceram cada uma mais de 5000 ng de patidegib à derme após 48 horas de aplicação tópica. A formulação identificada como SS22 entregou mais de 7000 ng de patidegib à epiderme (barras com preenchimento horizontal) após 48 horas de contato com a pele.

[00141] Por conseguinte, em uma modalidade, é proporcionada uma formulação tópica de patidegib que atinge após 24 horas ou após 48 horas de aplicação tópica in vitro uma quantidade de patidegib na epiderme, na derme ou na epiderme e na derme combinadas que excede a quantidade de patidegib no stratum corneum. Em outra modalidade, é proporcionada uma formulação tópica de patidegib que atinge após 24 horas ou após 48 horas de aplicação tópica in vitro uma quantidade de patidegib na epiderme, na derme ou na epiderme e na derme combinadas que excede em pelo menos cerca de 15%, 25% ou 40% da quantidade de patidegib no stratum corneum. Em outra modalidade, é proporcionada uma formulação tópica de patidegib que atinge após 24 horas ou após 48 horas de aplicação tópica in vitro uma quantidade de patidegib na epiderme, na derme ou na epiderme e na derme combinadas que excede em pelo menos cerca de 150% 200%, 300%, 350% ou 400% da quantidade de patidegib no fluido receptor. Em outra modalidade, é proporcionada uma formulação tópica de patidegib que alcança após 24 horas ou após 48 horas de aplicação tópica in vitro uma quantidade de patidegib na epiderme, na derme ou na epiderme e na derme combinadas que é pelo menos cerca de 1,5, 2, 3, 3,5, 4 ou 5 vezes maior do que a quantidade de patidegib no fluido receptor.

[00142] O fármaco em cada camada da pele está tabulado na Tabela 2 em unidades de concentração de micromolar.Tabela 2: Concentração de patidegib (μM) em cada um dos stratum corneum, epiderme e derme 48 horas após aplicação tópica.

[00143] A concentração efetiva máxima média de patidegib para a inibição da via de hedgehog celular é de 0,007 μM (Tremblay et al., J. Med. Chem., 52 (14): 4400 a 44118 (2009)). As formulações aqui identificadas como SS5, SS6, SS14, SS20 e SS22 proporcionaram a entrega de patidegib à epiderme ou derme em uma quantidade suficiente para terapia; isto é, em uma modalidade, uma quantidade que proporciona uma concentração efetiva semi-máxima na derme, epiderme ou derme combinadas e epiderme dentro de cerca de 24 horas após a aplicação tópica da composição.

[00144] Como mencionado acima, o composto está incluído na composição em uma quantidade entre cerca de 0,1 a 10% em peso, ou entre cerca de 1 a 10% em peso, alternativamente entre cerca de 2 a 8% em peso ou cerca de 3 a 7% em peso. Será reconhecido que os ajustes na quantidade de composto adicionado podem variar de acordo com a potência do composto, embora a percentagem em peso do composto na formulação final esteja tipicamente dentro das faixas indicadas.

[00145] Em outro estudo, detalhado no Exemplo 2, foram preparadas composições tópicas adicionais e a distribuição de patidegib de cada uma foi estudada in vitro. As composições tópicas deste estudo foram variações das formulações identificadas acima como SS14 e SS22, que estão incluídas na Tabela 3 abaixo para facilidade de referência. Tabela 3: Composições tópicas exemplars* DEGEE = éter monoetílico de dietilenoglicol (Transcutol® P)

[00146] A entrega intracutânea de patidegib a partir das formulações apresentadas na Tabela 3 foi testada in vitro usando pele humana. Como indicador inicial da partição de patidegib da formulação no stratum corneum, a concentração de patidegib no fluido receptor da célula de Franz foi medida tomando alíquotas do fluido receptor em vários pontos de tempo entre 14 a 48 horas. Após a aplicação tópica de 48 horas na pele, as camadas da pele foram analisadas quanto à concentração de fármaco para medir a entrega intracutânea. Os resultados são mostrados nas Figuras 2A a 2B. A Figura 2A mostra a quantidade acumulada de patidegib permeada através da pele humana in vitro, em ng/cm2, em função do tempo, em horas. A formulação não aquosa SS22 (diamantes abertos) e a formulação aquosa SS14 (diamantes fechados) obtiveram a maior permeação de patidegib com pelo menos cerca de 500 ng/cm2 em 24 horas e pelo menos cerca de 1000 ng/cm2 em 36 horas. O estudo revela que diminuir a concentração do composto inibidor de hedgehog diminui a quantidade acumulada entre a pele em ambas as formulações aquosas e não aquosas (por exemplo, comparar SS22.7 (não aquosa, triângulos fechados) e SS14.10 (aquosa, triângulos abertos)). Formulações sem diol e, portanto, uma proporção de álcool monohídrico a diol de zero e com 0,1% em peso de patidegib apresentou a menor quantidade de patidegib entre a pele (por exemplo, SS22.9 (círculos abertos) e SS14.19 (círculos fechados)).

[00147] Ao final da investigação de permeação in vitro de 48 horas, a pele foi removida das células de difusão de Franz e analisou-se a concentração de patidegib nas camadas da pele. Os resultados são mostrados na Figura 2B, onde as barras para cada formulação correspondem a stratum corneum (traços), epiderme (preenchimento horizontal), derme (preenchimento diagonal) e fluido receptor (pontos). A quantidade de patidegib entregue à derme (barras com preenchimento diagonal) foi maior para as formulações identificadas como SS14 e SS22, que forneceram cada uma mais de 2900 ng de patidegib à derme após 48 horas de aplicação tópica. A formulação identificada como SS22 entregou mais de 5000 ng de patidegib à epiderme (barras com preenchimento horizontal) após 48 horas de contato com a pele. As formulações com menos de 1% em peso de composto de fármaco (SS14.10, SS14.19, SS22.7 e SS22.9) forneceram menos de cerca de 1000 ng de fármaco para a epiderme ou derme após uma aplicação tópica de 48 horas.

[00148] O fármaco em cada camada da pele está tabulado na Tabela 4 em unidades de concentração de micromolar (μM). Tabela 4: Concentração de patidegib (μM) em cada um de stratum corneum, epiderme e derme 48 horas após a aplicação tópica.

[00149] Por conseguinte, em uma modalidade, a composição tópica é aquela em que o composto inibidor de hedgehog tem uma solubilidade de saturação no sistema solvente entre cerca de 0,1 a 10% em peso, alternativamente entre cerca de 2,5 a 8% em peso, e o sistema solvente compreende entre cerca de 15 a 60% em peso de etanol e entre cerca de 10 a 50% em peso de propilenoglicol. Em outra modalidade, o composto inibidor de hedgehog tem uma solubilidade de saturação no sistema solvente entre cerca de 0,1 a 10% em peso ou entre cerca de 2,5 a 8% em peso e está presente na composição em uma quantidade entre cerca de 0,1 a 10% em peso ou entre cerca de 2 a 8% em peso, ou entre cerca de 2,5 a 7% em peso, ou entre cerca de 2,8 a 7,5 ou entre cerca de 3,0 a 7,0% em peso.

[00150] Em outra modalidade, a concentração de composto inibidor de hedgehog está entre cerca de 0,1 a 10% em peso ou entre cerca de 2 a 8% em peso, entre cerca de 2,5 a 7% em peso, entre cerca de 2,8 a 7,5 ou entre cerca de 3,0 a 7,0% em peso.

[00151] Em outro estudo, detalhado no Exemplo 3, as formulações identificadas como SS14 e SS22 foram preparadas com menor quantidade de patidegib e testadas in vitro usando pele humana em uma célula de difusão de Franz. A formulação aquosa SS14 compreende cerca de 5% em peso de patidegib e foram preparadas duas formulações comparativas que tinham 0,75% em peso (SS14D2) e 0,1% em peso (SS14D1) de patidegib. A formulação não aquosa SS22 compreende cerca de 4,4% em peso de patidegib e foram preparadas duas formulações comparativas que tinham 0,75% em peso (SS22D2) e 0,1% em peso (SS14D1) de patidegib. As composições são apresentadas no Exemplo 3.

[00152] Como indicador inicial da partição de patidegib da formulação no stratum corneum, a concentração de patidegib no fluido receptor da célula de Franz foi medida tomando alíquotas do fluido receptor em vários pontos de tempo entre 14 a 48 horas. Após a aplicação tópica de 48 horas na pele, as camadas da pele foram analisadas quanto à concentração de fármaco para medir a entrega intracutânea. Os resultados são mostrados nas Figuras 3A a 3B. A Figura 3A mostra a quantidade acumulada de patidegib permeada através da pele humana in vitro, em ng/cm2, em função do tempo, em horas. A formulação não aquosa SS22 (diamantes abertos) atingiu a maior quantidade cumulativa de patidegib permeada em toda a pele, com pelo menos cerca de 750 ng/cm2 em 24 horas e pelo menos cerca de 1000 ng/cm2 em 36 horas. As formulações aquosas SS14 (diamantes fechados), SS14D1 (círculos fechados) e SS14D2 (quadrados fechados) renderam uma quantidade cumulativa maior de patidegib permeada em toda a pele em relação às formulações não aquosas com 0,75% em peso e 0,1% em peso de patidegib (respectivamente, SS22D2, quadrados abertos e SS22D1, círculos abertos). O estudo confirma os resultados observados nos Exemplos 1 e 2 que as composições tópicas com pelo menos cerca de 2% em peso de composto de fármaco, de preferência pelo menos cerca de 2,5% em peso de composto de fármaco em um sistema solvente com um álcool monohídrico e um diol em uma proporção entre cerca de 1,0 a 1,8 ou 1,2 a 1,6 proporcionam uma composição tópica que, quando aplicada à pele de um indivíduo em necessidade, proporciona uma quantidade terapeuticamente eficaz às vezes entre 10 a 60 horas após a aplicação tópica, ou às vezes de 10 a 50 horas, ou 12 a 48 horas.

[00153] Ao final da investigação de permeação in vitro de 48 horas, a pele foi removida das células de difusão de Franz e analisou-se a concentração de patidegib nas camadas da pele. Os resultados são mostrados na Figura 3B, onde as barras para cada formulação correspondem a stratum corneum (traços), epiderme (preenchimento horizontal), derme (preenchimento diagonal) e fluido receptor (pontos). A quantidade de patidegib entregue à derme (barras com preenchimento diagonal) foi maior para as formulações identificadas como SS14 e SS22, que forneceram cada uma mais de 3000 ng de patidegib à derme após 48 horas de aplicação tópica. A formulação identificada como SS22 entregou mais fármaco à derme (barras com preenchimento diagonal) do que à epiderme (barras com preenchimento horizontal) após 48 horas de contato com a pele. As formulações com menos de 1% em peso de composto de fármaco (SS14D1, SS14D2, SS22D1 e SS22D2) forneceram menos de cerca de 1000 ng de fármaco à derme após 48 horas de aplicação tópica.

[00154] Por conseguinte, em uma modalidade, é proporcionada uma formulação tópica de patidegib que atinge após 24 horas ou após 48 horas de aplicação tópica in vitro uma quantidade de patidegib na epiderme, na derme ou na epiderme e na derme combinadas que excede a quantidade de patidegib no stratum corneum. Em outra modalidade, é proporcionada uma formulação tópica de patidegib que atinge após 24 horas ou após 48 horas de aplicação tópica in vitro uma quantidade de patidegib na epiderme, na derme ou na epiderme e na derme combinadas que excede em pelo menos cerca de 15%, 25% ou 40% da quantidade de patidegib no stratum corneum. Em outra modalidade, é proporcionada uma formulação tópica de patidegib que atinge após 24 horas ou após 48 horas de aplicação tópica in vitro uma quantidade de patidegib na epiderme, na derme ou na epiderme e na derme combinadas que excede em pelo menos cerca de 150% 200%, 300%, 350% ou 400% da quantidade de patidegib no fluido receptor. Em outra modalidade, é proporcionada uma formulação tópica de patidegib que alcança após 24 horas ou após 48 horas de aplicação tópica in vitro uma quantidade de patidegib na epiderme, na derme ou na epiderme e na derme combinadas que é pelo menos cerca de 1,5, 2, 3, 3,5, 4 ou 5 vezes maior do que a quantidade de patidegib no fluido receptor.

[00155] O fármaco em cada camada da pele está tabulado na Tabela 5 em unidades de concentração de micromolar (μM). Tabela 5: Concentração de patidegib (μM) em cada um de stratum corneum, epiderme e derme 48 horas após a aplicação tópica.

[00156] A estabilidade de várias formulações exemplificativas foi estudada, conforme detalhado no Exemplo 4. As formulações detalhadas no Exemplo 1 foram armazenadas durante quatro semanas de armazenamento a 25 °C e a 40 °C e a estabilidade foi avaliada analisando as formulações para o conteúdo de patidegib. Os resultados mostraram que as formulações eram estáveis a temperatura ambiente (20 a 25 °C) e até 40 °C durante pelo menos cerca de 4 semanas, como evidenciado por nenhuma degradação de patidegib. Consequentemente, em uma modalidade, são proporcionadas composições que são estáveis, como evidenciado pelo conteúdo de patidegib que está entre 95 a 105% do teor teórico de patidegib e/ou o conteúdo de patidegib no tempo zero (t = 0), à temperatura ambiente.

[00157] Em uma modalidade, a formulação é uma solução alcoólica. Em uma formulação deste tipo, o veículo é tipicamente uma mistura de álcoois monohidroxílicos e polióis. A formulação pode opcionalmente conter pelo menos um intensificador de penetração. Exemplos de álcoois monohidroxílicos adequados incluem, por exemplo, etanol, propanol, butanol e álcool benzílico. A referência aqui ao "etanol" inclui álcool absoluto, bem como "álcool USP" e todas as formas desnaturadas de etanol a 95%. Tal como aqui utilizado, o termo "propanol" se refere a todas as formas isoméricas, incluindo n-propanol e isopropanol, e o termo "butanol" se refere a todas as formas isoméricas, incluindo, por exemplo, n-butanol, iso-butanol e sec-butanol. Em uma modalidade, o álcool é selecionado do grupo que compreende etanol, álcool isopropílico e álcool benzílico, sendo o etanol particularmente útil.

[00158] Exemplos de polióis adequados incluem, por exemplo, propilenoglicol, dipropilenoglicol, hexilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, polietilenoglicóis líquidos, tais como polietilenoglicol200 (PEG-200) e polietilenoglicol400 (PEG-400). Um poliol particularmente útil é propilenoglicol.

[00159] Para as formulações que são soluções alcoólicas ou soluções aquosas alcoólicas, o poliol estará tipicamente presente na quantidade de cerca de 0 a cerca de 80% p/p, mais tipicamente cerca de 10 a cerca de 25% p/p. O álcool monohidroxílico estará presente na quantidade de cerca de 10 a cerca de 99,9% p/p, mais tipicamente de cerca de 40 a cerca de 90% p/p. Um exemplo de tal solução alcoólica é uma formulação contendo cerca de 1% p/v de composto, cerca de 10 a 30% p/p de um poliol e cerca de 40 a cerca de 90% p/p de um álcool monohidroxílico.

[00160] Quantidades menores de água também podem ser incluídas na formulação. Opcionalmente, um intensificador de penetração pode ser incorporado nestas soluções alcoólicas. Em uma modalidade, a formulação contém de cerca de 10% a cerca de 25% (p/p) de um poliol, de cerca de 50% a cerca de 70% (p/p) de um álcool monohidroxílico e de cerca de 1% a cerca de 30% (p/p) de um intensificador de penetração. Em uma segunda modalidade, a formulação contém de cerca de 10% a cerca de 25% (p/p) de um poliol selecionado do grupo que consiste em propilenoglicol, dipropilenoglicol, hexilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, polietilenoglicol e glicerol, de cerca de 50% a cerca de 70% (p/p) de um álcool monohidroxílico selecionado do grupo que consiste em etanol, álcool isopropílico e álcool benzílico e de cerca de 1% a cerca de 30% (p/p) de um intensificador de penetração selecionado do grupo que consiste em miristato de isopropila, ciclopentadecanolida e dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol. Em uma modalidade mais específica, a formulação contém de cerca de 10% a cerca de 25% (p/p) de propilenoglicol, de cerca de 50% a cerca de 70% (p/p) de etanol e de cerca de 1% a cerca de 30% (p/p) de miristato de isopropila. Mais especificamente, a formulação contém cerca de 0,5 a cerca de 3% p/v de composto, cerca de 20% (p/p) de um propilenoglicol, cerca de 60% (p/p) de etanol e cerca de 20% (p/p) de miristato de isopropila.

[00161] Estudos adicionais foram realizados em formulações tópicas exemplificativas compreendendo o inibidor de hedgehog, itraconazol. Uma vez que o itraconazol é um fármaco pouco solúvel em água, os estudos de solubilidade foram inicialmente conduzidos para avaliar a solubilidade do composto em uma variedade de solventes. Para facilidade de referência, as seguintes descrições de formulação são descritas no contexto do itraconazol como composto inibidor de hedgehog, embora possa ser utilizado qualquer composto inibidor de hedgehog adequado, em particular aqueles com propriedades estruturais e fisicoquímicas semelhantes ao itraconazol. Após experiências de triagem iniciais, preparou-se um conjunto inicial de 13 formulações preliminarmente otimizadas, compreendendo várias combinações de solventes e componentes do sistema como descrito no Exemplo 6. A combinação de solventes selecionados para as formulações inicialmente otimizadas foi determinada com base na solubilidade do composto inibidor de hedgehog, por exemplo, itraconazol, estabilidade do fármaco na formulação após armazenamento, compatibilidade com solventes. Uma consideração adicional é a permeabilidade da pele para alcançar um efeito de pele localizado com absorção sistêmica mínima ou nenhuma (a ser descrita em maior detalhe abaixo). Os sistemas de solventes explorados no Exemplo 6 demonstraram compatibilidade de solvente aceitável e resultados de estabilidade de fármaco e foram então reformulados como géis não aquosos para administração tópica. As formulações para administração tópica podem ser de qualquer forma adequadas para aplicação na pele, por exemplo, podem estar na forma de líquidos, géis, pomadas, cremes, aerossóis e semelhantes.

[00162] Com base em extensos estudos de rastreio, determinadas características das formulações tópicas preferidas foram determinadas. As formulações tópicas para administrar um composto inibidor de hedgehog compreendem um sistema solvente como se segue. Em uma ou mais modalidades, o sistema solvente compreende um álcool monohídrico alifático com entre 1 a 6 átomos de carbono e um alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior com uma proporção de p/p entre cerca de 0,8 e 2,6. Os álcoois monohídricos adequados são como descrito acima. Por exemplo, em uma ou mais modalidades, o álcool monohídrico é um álcool alifático primário selecionado de metanol, etanol, 1-propanol, butanol, álcool amílico (pentanol) e hexanol. Alternativamente, o álcool monohídrico é um álcool secundário, tal como álcool isopropílico ou álcool sec- butílico. Ainda em outra modalidade, o álcool monohídrico é um que possui 2 a 4 ou 2 a 3 átomos de carbono. Os sistemas de solvente exemplificativos são pelo menos sistemas de solventes ternários compreendendo três solventes diferentes presentes no sistema solvente em percentagem de peso/peso superior a 10 por cento em peso. Assim, em referência a formulações direcionadas ao inibidor de hedgehog exemplar, o itraconazol, um sistema de solvente binário, ou um sistema de solvente ternário, ou um sistema de solvente quaternário é aquele em que apenas dois solventes, ou apenas três solventes, ou apenas quatro solventes, respectivamente, está presente em uma quantidade superior a 10% p/p. A proporção de p/p de álcool monohídrico para alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior é tipicamente entre 0,8 e 2,6, ou é de preferência entre cerca de 1,0 e 2,4, ou mais preferencialmente de 1,0 e 2,3. As proporções de p/p exemplificativas incluem 0,85, 0,90, 0,95, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4 e 2,5, incluindo qualquer e todas as faixas entre dois dos valores anteriores.

[00163] Um alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior ilustrativo adequado para utilização nas composições instantâneas (com qualquer dos compostos inibidores de hedgehog aqui revelados) é éter monoetílico de dietilenoglicol (DEGEE). Em uma ou mais modalidades, o alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior é revestido na extremidade com um grupo alquila inferior, isto é, um grupo C1-C6 alifático, modificando o grupo hidroxila terminal. Nesta modalidade, o alquileno glicol oligomérico revestido na extremidade com um grupo metoxi, etoxi, propiloxi, butoxi, pentoxi ou hexoxi. O alquileno glicol oligomérico compreende de 2 a 13 unidades repetidas de alquileno glicol. As unidades repetidas de alquileno glicol ilustrativas incluem, por exemplo, óxido de etileno (-CH2CH2O-)n e unidades de repetição de óxido de propileno (-CH2CCHCH3O-)n, em que n é selecionado a partir de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 e 13. Um alquileno glicol oligomérico preferido contém repetições de óxido de etileno. Em uma ou mais modalidades, o alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior é HO-(CH2CH2O)2-R de dietilenoglicol, em que R é um grupo alquila inferior. Grupamentos terminais de alquila inferior preferidos, R são etila e metila.

[00164] Em algumas modalidades, um sistema de solvente ternário compreende um álcool monohídrico alifático com entre 1 a 6 átomos de carbono e um alquileno glicol oligomérico não terminado (em vez de um alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior) em uma proporção de p/p entre cerca de 0,8 e 2,6. Os alquileno glicóis oligoméricos sem grupamentos terminais representativos incluem dióis, tais como PEG oligomérico e polipropilenoglicol oligomérico. Veja, por exemplo, a formulação SS40-I ou IG. Conforme descrito acima, um alquileno glicol oligomérico compreende de 2 a 13 unidades repetidas de alquileno glicol. As unidades de repetição de alquileno glicol ilustrativas incluem unidades de óxido de etileno-óxido (-CH2CH2O-)n e óxido de propileno (- CH2CH2CH2O-)n, onde n é selecionado de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 e 13. Um alquileno glicol oligomérico preferido contém repetições de óxido de etileno. Em uma ou mais modalidades, o alquileno glicol oligomérico sem grupamentos terminais é o PEG oligomérico. O PEG oligomérico tipicamente possui um peso molecular médio em número entre cerca de 300 e 600 ou entre cerca de 300 e 500. Um PEG oligomérico preferido é PEG-400, com um peso molecular médio em número de 400 (Mn 380 a 420). Embora PEGs oligoméricos que tenham um pequeno número de repetições de monômeros possam ser fornecidos como compostos monodispersos, tipicamente, PEGs oligoméricos com 5 a 13 unidades repetidas são proporcionados como compostos polidispersos, onde o peso molecular proporcionado é um peso molecular médio em número, a menos que seja indicado de outra forma. PEGs oligoméricos, ambos com e sem grupamentos terminais estão comercialmente disponíveis. As quantidades representativas de um alquileno glicol oligomérico com grupamento terminal como aqui descrito aplicam-se igualmente a formulações em que o alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila (por exemplo, DEGMEE) é substituído por um alquileno glicol oligomérico sem grupamento terminal, tal como PEG.

[00165] Os sistemas de solventes ternários descritos acima compreendem ainda um éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono, em que o número de átomos de carbono se refere ao número total de átomos de carbono incluindo quaisquer substituintes. Geralmente, o éter bicíclico fundido contém de 1 a 3 átomos de oxigênio (por exemplo, 1, 2 ou 3) no sistema de anel bicíclico (isto é, oxacicatos fundidos). Os sistemas bicíclicos fundidos ilustrativos incluem sistemas biciclo [3.3.0] e [4.3.0]. O éter bicíclico fundido não possui insaturação (isto é, está saturado) e pode compreender de 1 a 4 substituintes ligados covalentemente ao sistema de anel bicíclico, onde os substituintes são porções que apenas contêm átomos selecionados de carbono, hidrogênio e oxigênio. Os substituintes ilustrativos incluem grupos alquila, grupos alcoxi inferiores e grupos hidroxila. Os éteres bicíclicos condensados representativos incluem dianidro-D-glucucitol, éter de dimetila de isossorbida (os sinônimos incluem dimetil isossorbida e 1,4:3,6-dianidro-2,5-di-O-metil-D-glucitol), que possui dois grupos metoxi substituídos no sistema de anel de dianidro-D-glucitol e éter dietílico de isossorbida.

[00166] Em uma ou mais modalidades, a proporção de p/p do alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior com o éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono está em uma faixa entre cerca de 1 e 2,4 ou entre cerca de 1 e 2, ou de preferência entre cerca de 1,2 e 1,8, ou em alguns casos, é de cerca de 1,7. As proporções de p/p exemplificativas incluem 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2 e 2,3, incluindo qualquer e todas as faixas entre dois dos valores anteriores.

[00167] Em uma ou mais modalidades, a composição compreende de cerca de 70% p/p a cerca de 16% p/p de um álcool primário monohídrico alifático, ou de cerca de 65% p/p a cerca de 18% p/p, ou de preferência de cerca de 60% p/p a cerca de 20% p/p de um álcool primário monohídrico alifático. No caso em que a composição adicionalmente compreende um álcool primário monohídrico não alifático tal como álcool benzílico, o percentual total de p/p de álcool primário monohídrico na composição aumentará em conformidade. Quando presente nas formulações, o álcool benzílico está tipicamente presente a uma porcentagem de p/p que é inferior a dez por cento. Assim, as percentagens de p/p acima para o álcool primário monohídrico total por p/p aumentarão em conformidade: 80% p/p a cerca de 26% p/p de álcool primário monohídrico, ou de cerca de 75% p/p a cerca de 28% p/p, ou de preferência de cerca de 70% em peso a cerca de 30% p/p de álcool primário monohídrico. Estas percentagens representativas de p/p são consideradas como divulgadas em combinação com qualquer uma das outras percentagens ilustrativas em peso de componentes de composição adicionais aqui descritos e/ou reveladas em combinação com qualquer uma ou mais das percentagens de p/p aqui reveladas.

[00168] Em uma ou mais modalidades alternativas, por exemplo, quando o sistema solvente não contém uma lactama N- substituída, a composição compreende de cerca de 70% p/p a cerca de 30% p/p de um álcool primário monohídrico alifático ou de cerca de 65% p/p para cerca de 35% p/p, ou de preferência de cerca de 60% p/p a cerca de 40% p/p de um álcool primário monohídrico alifático. No caso em que a composição adicionalmente compreende um álcool primário monohídrico não alifático, tal como álcool benzílico, o percentual total de p/p de álcool primário monohídrico na composição aumentará em conformidade. Estas percentagens representativas de p/p são consideradas como reveladas em combinação com qualquer uma das outras percentagens de p/p ilustrativas dos componentes de composição adicionais aqui descritos e/ou reveladas em combinação com qualquer uma ou mais das percentagens ou intervalos de p/p aqui revelados.

[00169] Em uma ou mais modalidades adicionais, a composição compreende de cerca de 16% p/p a cerca de 35% p/p, ou de cerca de 20% p/p a cerca de 30% p/p do alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior. Um representante do alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior é cerca de 25% p/p. Estas percentagens representativas de p/p são consideradas como reveladas em combinação com qualquer uma das outras percentagens de p/p ilustrativas dos componentes de composição adicionais aqui descritos e/ou reveladas em combinação com qualquer uma ou mais das percentagens ou intervalos de p/p aqui revelados.

[00170] Em uma ou mais modalidades, a percentagem combinada em peso do alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior e o éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono é de 30 a 50% p/p. Em certas formulações representativas, a percentagem combinada em peso do alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila opcionalmente inferior e o éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono é 40% p/p.

[00171] Em outras modalidades exemplificativas, a formulação tópica compreende de cerca de 7% p/p a cerca de 25% p/p, ou de cerca de 10% p/p a cerca de 20% p/p de um éter bicíclico fundido tendo de 8 a 14 átomos de carbono. Em uma ou mais modalidades preferidas, a percentagem de p/p do éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono, por exemplo, dimetil isossorbida, é inferior à percentagem de p/p tanto do álcool primário monohídrico como do alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior (por exemplo, DEGMEE). Em uma ou mais modalidades, a porcentagem em p/p do éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono é de cerca de 15 por cento em peso.

[00172] Em certas formulações representativas, o sistema de solvente ternário (isto é, composto por três solventes cada um presente em mais de 10% em peso) como descrito acima consiste essencialmente em etanol, éter monoetílico de dietilenoglicol e dimetil isossorbida. Ver, por exemplo, as composições SS-37I (ou IG, onde G se refere ao gel) e SS-38I (ou IG).

[00173] Em uma formulação ilustrativa alternativa, o sistema de solvente ternário (isto é, composto por três solventes cada um presente em mais de 10% em peso) como descrito acima consiste essencialmente em etanol, polietilenoglicol oligomérico e dimetil isossorbida. Ver, por exemplo, a composição SS-40I (ou IG, onde G se refere ao gel).

[00174] Geralmente, as composições preferidas compreendendo itraconazol possuem uma solubilidade saturada de itraconazol de cerca de 0,14 a 1,5% p/p, ou mais preferencialmente, de cerca de 0,25 a 1,0% p/p.

[00175] Um solvente adequado para aumentar a solubilidade do itraconazol nas formulações tópicas é N- metil-2-pirrolidona ("N-metil-pirrolidona ou NMP"). Conforme observado no Exemplo 6, o itraconazol possui uma solubilidade saturada em N-metil-pirrolidona de 7,65% p/p. Assim, certas formulações tópicas de itraconazol compreendem uma lactama N-substituída com 5 átomos de anel, 6 átomos de anel ou 7 átomos de anel. Em certas modalidades, o átomo de nitrogênio da lactama é substituído com um grupo metila ou com um grupo etila (isto é, um N-metila ou uma N-etil-lactama). Uma lactama preferida é N-metil-pirrolidona. Veja, por exemplo, a formulação SS43-I ou IG.

[00176] Em certas formulações, o sistema solvente é um sistema de solvente quaternário que compreende quatro solventes diferentes, cada um presente no sistema solvente em percentagem de peso/peso superior a 10% em peso. Os sistemas de solventes quaternários representativos incluem como um dos solventes uma lactama N-substituída. Geralmente, tais sistemas de solventes quaternários incluem um álcool primário monohídrico, um alquileno glicol oligomérico de cadeia fina inferior, um éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono e uma lactama N-substituída como descrito anteriormente. Em uma ou mais modalidades de um sistema de solvente quaternário, a proporção de p/p do álcool primário monohídrico e do alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior está entre cerca de 0,6 e 1,5, ou está entre cerca de 0,8 e 1,4 ou está entre aproximadamente 0,9 e 1,3, ou está entre cerca de 1,0 e 1,5. Ainda em uma ou mais modalidades adicionais, a percentagem em peso de cada um dos álcool primários monohídricos, o alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior e a N-vinil pirrolidona é de cerca de 20 a 30. Um sistema de solvente quaternário exemplar consiste essencialmente em etanol, éter monoetílico de dietilenoglicol, dimetil isossorbida e N-metilpirrolidona. Em uma ou mais modalidades de um sistema de solvente quaternário, a percentagem em peso do éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono é menor do que o álcool primário monohídrico, o alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior e lactama N-substituída. Os sistemas de solventes quaternários representativos compreendem de cerca de 11% p/p a cerca de 50% p/p, ou de cerca de 15% p/p a cerca de 45% p/p, ou mesmo de cerca de 20% p/p a cerca de 35% em peso da lactama N-substituída. Em uma formulação preferida, a percentagem de p/p de N-metil- pirrolidona na composição é de cerca de 25. Como em todos os casos aqui apresentados, as porcentagens representativas de p/p são consideradas como sendo reveladas em combinação com qualquer uma das outras percentagens p/p ilustrativas de componentes de composição adicionais aqui descritos e/ou revelados em combinação com qualquer uma ou mais das percentagens ou intervalos de p/p aqui revelados. Em uma ou mais modalidades de um sistema de solvente quaternário compreendendo uma lactama N-substituída, o sistema solvente contém de cerca de 40% p/p a cerca de 16% p/p de um álcool primário monohídrico alifático ou de cerca de 17% p/p a cerca de 35% p/p, ou de preferência de cerca de 18% p/p a cerca de 30% p/p de um álcool primário monohídrico alifático.

[00177] Um sistema de solvente adicional exemplar para administração tópica de um composto inibidor de hedgehog, tal como itraconazol, compreende (i) uma combinação ternária de polióis alifáticos de baixo peso molecular com pesos moleculares variando de 50 a 550, em que os polióis possuem 2 ou 3 grupos hidroxila e um alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior, como descrito acima, na proporção de p/p entre cerca de 1,5 e 2,4 e (ii) um éter bicíclico fundido com 8 a 14 átomos de carbono (como descrito acima). Em certas modalidades do anterior, o sistema solvente está livre de um álcool monohídrico alifático, tal como etanol.

[00178] Os dióis e trióis alifáticos adequados incluem, por exemplo, propilenoglicol, dipropilenoglicol, hexilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, polietilenoglicóis líquidos, tais como polietilenoglicol200 (PEG-200) e polietilenoglicol400 (PEG-400), glicerol, trimetilalpropano, sorbitol e pentaeritritol. Em uma ou mais modalidades, a combinação ternária contém dois polióis alifáticos de baixo peso molecular contendo cada um 2 a 4 átomos de carbono. Em certas modalidades, a combinação ternária contém dois polióis alifáticos de baixo peso molecular contendo cada três átomos de carbono. Em uma modalidade particular, a combinação ternária compreende HOCH2C(OH)HR' onde R' é -CH3 ou -CH2OH. Em certas modalidades, a combinação ternária compreende glicerol e propilenoglicol. Em outras modalidades, a combinação ternária compreende adicionalmente um polietilenoglicol, por exemplo, tendo um peso molecular médio em número de 300 a 500. Em algumas modalidades, a proporção de p/p da combinação ternária de polióis alifáticos para o alquileno glicol oligomérico com grupamentos terminais de alquila inferior está na faixa de 1,8 a 2,1. Por exemplo, a combinação ternária de polióis alifáticos está presente na composição com uma proporção de peso/peso entre cerca de 35 e 60, ou entre cerca de 40 e 55. Em uma ou mais modalidades representativas adicionais, a proporção de p/p de propilenoglicol para glicerol está entre 1,5 e 2,5, e a proporção de p/p de polietilenoglicol para glicerol está entre 1,5 e 2,5. Uma formulação representativa é SS-50I ou IG.

[00179] As formulações instantâneas e, em particular, as particularmente adequadas para administração de itraconazol, podem, como descrito anteriormente, compreender adicionalmente álcool benzílico. Álcool benzílico, enquanto não um álcool primário alifático, é um álcool primário. Assim, em uma ou mais modalidades, o componente de álcool monohídrico compreende, além de um álcool primário monohídrico alifático, o álcool primário álcool benzílico. Quando presente nas formulações, o álcool benzílico está tipicamente presente a uma proporção de p/p que é inferior a dez por cento. As quantidades ilustrativas de álcool benzílico incluem 1% p/p, 2% p/p, 3% p/p, 4% p/p, 5% p/p, 6% p/p, 7% p/p, 8 p/p% e 9% p/p. Um exemplo de álcool benzílico é de 5% p/p. A adição de até 10% p/p de álcool benzílico pode ser eficaz no aumento da concentração de itraconazol nas formulações. Em algumas modalidades, a formulação não contém álcool benzílico, mas contém fenoxietanol. Em outras modalidades, a formulação contém álcool benzílico, mas não contém fenoxietanol, um conservante. Quando contido nas formulações instantâneas, a quantidade de fenoxietanol é geralmente de cerca de 0,01% p/p a cerca de 5% p/p, ou é de cerca de 0,5% p/p a cerca de 3% p/p ou está mesmo presente em uma quantidade entre cerca de 0,07 a 2% em peso. Quantidades ilustrativas de fenoxietanol incluem as seguintes percentagens em peso: 0,1, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 e 3,0.

[00180] Uma formulação de inibidor de hedgehog, por exemplo, que compreende itraconazol ou patidegib, pode, adicionalmente, conter pequenas quantidades, por exemplo, inferior a cerca de 10% p/p, de um ou mais aditivos, excipientes, estabilizadores, solventes, tampões, antioxidantes adicionais, agentes formadores de gel, conservantes ou similares. Por exemplo, em uma ou mais modalidades, a composição compreende uma pequena quantidade (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9% p/p) de um éster de carbonato orgânico, de preferência um éster de carbonato de dialquila. São preferidos ésteres de carbonato cíclicos com um tamanho de anel de 4 a 7 átomos. Um exemplo de carbonato cíclico exemplar é o carbonato de propileno. Veja, por exemplo, as formulações SS38-I, SS40-I, SS43-I e SS50-I (ou IG).

[00181] As formulações instantâneas também podem conter pequenas quantidades, por exemplo, de 0,01 a 5% p/p, mais tipicamente de 0,01 a 0,5% p/p de um antioxidante. Exemplos de antioxidantes incluem, por exemplo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido ascórbico, terc-butil hidroquinona, galato de propila e semelhantes. Em uma ou mais modalidades particulares, uma composição tópica como aqui descrita contém hidroxitolueno butilado.

[00182] As composições descritas podem estar na forma de soluções, suspensões, emulsões, unguentos, loções, géis e semelhantes. São contempladas emulsões da forma óleo em água ou água em óleo, particularmente para formulações que não contém itraconazol. As composições são aplicadas topicamente diretamente na pele, por exemplo, com a ponta dos dedos de um indivíduo em necessidade ou por um cuidador ou, por exemplo, pulverizando a solução ou a suspensão sobre a pele.

[00183] Os géis são formados pelo aprisionamento de grandes quantidades de líquidos aquosos ou alcoólicos aquosos em uma rede de partículas sólidas coloidais. Estes coloides estão tipicamente presentes a concentrações inferiores a 10% p/p e também são referidos como agentes gelificantes ou agentes espessantes, também mencionados acima. Exemplos de agentes gelificantes adequados incluem carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, alginato de sódio, ácido algínico, pectina, tragacanto, carragenana, ágar, argilas, silicato de alumínio, carbômeros, etc.

[00184] Para as formulações que compreendem itraconazol, é preferido o agente gelificante de hidroxipropilcelulose (HPC), em particular para utilização em formulações em que é desejada uma formulação lisa e não contendo partículas. As quantidades ilustrativas de um agente gelificante, como mencionado acima, são tipicamente inferiores a 10% p/p, e são muitas vezes inferiores a 5% p/p. Por exemplo, uma formulação como aqui proporcionada pode compreender 1, 2, 3, 4 ou 5% p/p de um agente formador de gel. Em algumas modalidades, a formulação compreende de 1 a 3% p/p de um agente formador de gel. Em uma ou mais modalidades, o inibidor de hedgehog é itraconazol e o agente espessante é hidroxipropilcelulose; em outra modalidade, o inibidor de hedgehog é itraconazol e o agente espessante/gelificante é hidroxipropilcelulose com um peso molecular médio em peso entre cerca de 50.000 a 150.000 Daltons ou entre cerca de 60.000 a cerca de 125.000 Daltons ou, de preferência, de cerca de 80.000 a cerca de 100.000 Daltons.

[00185] Podem também ser utilizados cremes e pomadas. São emulsões de substâncias oleaginosas e água (isto é, o veículo). O creme pode ser uma água em óleo (w/o) em que uma fase aquosa é dispersa em uma fase de óleo, ou um óleo em água (o/w) que tem um óleo disperso dentro de uma base aquosa. Uma pomada também é contemplada, e geralmente é mais viscosa do que um creme de o/w. As bases tradicionais de pomada (isto é, o veículo) incluem hidrocarbonetos (vaselina, cera de abelha, etc.), óleos vegetais, álcoois graxos (colesterol, lanolina, álcool de lã, álcool estearílico, etc.) ou silicones. As pastas são um tipo de unguento em que uma elevada percentagem de sólidos em partículas insolúveis foram adicionados, até 50% em peso. Podem ser utilizados sólidos insolúveis, tais como amido, óxido de zinco, carbonato de cálcio ou talco.

[00186] Os aerossóis também podem ser utilizados. O composto pode ser dissolvido em um propulsor e um co-solvente tal como etanol, acetona, álcool hexadecílico, etc. Agentes espumantes podem ser incorporados para produzir uma mousse.

[00187] Em algumas modalidades dirigidas a formulações tópicas em que o composto inibidor de hedgehog é itraconazol, a composição não contém um tensoativo. Em algumas outras modalidades dirigidas a formulações tópicas compreendendo o inibidor de hedgehog, itraconazol, a composição está livre de um triglicerídeo. Ainda em outras modalidades relacionadas com formulações tópicas em que o composto inibidor de hedgehog é itraconazol, a composição está livre de um agente complexante, tal como uma ciclodextrina. Ainda em uma ou mais modalidades adicionais de uma formulação tópica compreendendo o inibidor de hedgehog, itraconazol, a composição não é uma emulsão de óleo em água e não contém um óleo hidrofóbico. Em certas outras modalidades, a composição contendo itraconazol não contém um tensoativo, nem um triglicerídeo, nem um agente complexante, nem um óleo hidrofóbico.

[00188] As formulações com as características aqui descritas, por exemplo, os componentes de composição particulares e as quantidades relativas e os intervalos de cada um, foram concebidos com base pelo menos em parte na solubilidade do inibidor de hedgehog, bem como na compatibilidade do sistema e na estabilidade do inibidor de hedgehog na formulação ao longo do tempo. Após uma investigação da estabilidade a curto prazo, tal como descrito em detalhe no Exemplo 8, as formulações contendo itraconazol com características vantajosas particulares foram examinadas adicionalmente para a sua permeação na pele in vitro. Estas formulações tópicas exemplificativas são descritas em forma de tabela abaixo. A designação "IG-2" das amostras se refere a uma formulação de gel contendo itraconazol contendo 2% p/p de um agente formador de gel.Tabela 5-1: Composições tópicas exemplars* Inclui etanol e álcool benzílico ** Relação de álcool monohídrico/alquileno glicol oligomérico sem grupamentos terminais = 2,11

[00189] A Figura 4 mostra a quantidade acumulada de itraconazol permeada através da pele humana in vitro, em ng/cm2, em função do tempo, em horas, para as cinco composições de itraconazol nos sistemas de solventes exemplares estabelecidos na Tabela 5-1. As formulações identificadas como SS50-IG2 (símbolo *) e SS43-IG2 (símbolo x) proporcionaram uma quantidade cumulativa de itraconazol de pelo menos cerca de 40 ng/cm2 em 48 horas. A formulação, SS50-IG2, teve o fluxo mais alto das formulações testadas e também alcançou a maior quantidade cumulativa de itraconazol entregue na pele em 48 horas. A formulação SS43-IG2 exibiu o próximo fluxo mais alto e, de forma similar, alcançou a segunda maior quantidade cumulativa de itraconazol entregue na pele em 48 horas. Duas das formulações, SS37-IG2 (quadrados fechados) e SS38-IG2 (triângulos fechados), atingiram uma quantidade cumulativa de itraconazol de pelo menos cerca de 10 ng/cm2 em 48 horas. A formulação identificada como SS40-IG2 (diamantes fechados) obteve uma quantidade cumulativa de itraconazol de pelo menos cerca de 3 ng/cm2 em 48 horas. Assim, as formulações tópicas instantâneas são capazes de permear através da pele humana e também de alcançar concentrações de itraconazol na pele eficazes para alcançar uma resposta celular.

[00190] Para avaliar ainda mais a capacidade das formulações para conseguir a administração intracutânea, a concentração de composto inibidor de hedgehog (itraconazol) no stratum corneum, epiderme e derme foi medida após 48 horas de exposição tópica às formulações de teste compreendendo cada uma itraconazol. Os resultados da análise das camadas da pele para a concentração de itraconazol são mostrados na Figura 5. A quantidade de itraconazol entregue ao stratum corneum foi maior para a formulação identificada como SS43- IG2, que forneceu quase 2000 ng (valor real 1973,01 ng) ao stratum corneum após 48 horas de aplicação tópica. A mesma formulação, SS43-IG2, também entregou a maior quantidade de itraconazol tanto à epiderme (cerca de 500 ng, valor real de 503,54 ng) quanto à derme (superior a 400 ng, valor real 427,93 ng) após 48 horas de aplicação tópica. As formulações identificadas como SS50-IG2 e SS38-IG2 também forneceram níveis benéficos de itraconazol em cada um de stratum corneum, na epiderme e na derme.

[00191] A formulação identificada como SS50-IG2 entregou cerca de 900 ng (valor real 898,47 ng) de itrazonazol ao stratum corneum, cerca de 210 ng (valor real 209,29 ng) à epiderme e cerca de 230 ng (valor real 228,81 ng) à derme após 48 horas de contato com a pele.

[00192] A formulação identificada como SS38-IG2 entregou cerca de 900 ng (valor real 883,33 ng) de itrazonazol ao stratum corneum, cerca de 425 ng (valor real 426,71 ng) à epiderme e cerca de 150 ng (146,91 ng) à derme após 48 horas de contato com a pele.

[00193] As formulações tópicas aqui descritas são eficazes para fornecer uma concentração absoluta de composto inibidor hedgehog, tal como patidegib ou itraconazol na pele viva (epiderme e derme) que é suficiente para ter um efeito molecular, isto é, suprimir a sinalização de hedgehog.

[00194] Por conseguinte, em uma modalidade, é proporcionada uma formulação tópica de itraconazol que atinge após 48 horas de aplicação tópica in vitro uma quantidade de itraconazol na epiderme, na derme ou na epiderme e na derme combinadas que excede em pelo menos cerca de 150%, 200%, 300%, 350% ou 400% da quantidade de itraconazol no fluido receptor. Em outra modalidade, proporciona-se uma formulação tópica de itraconazol que alcança após 48 horas de aplicação tópica in vitro uma quantidade de itraconazol na epiderme, na derme ou na epiderme e na derme combinadas que é pelo menos cerca de 1,5, 2, 3, 3,5, 4 ou 5 vezes maior do que a quantidade de itraconazol no fluido receptor. Conforme apoiado pelos valores de concentração de itraconazol em cada uma das matrizes de pele para composições tópicas representativas de itraconazol na Tabela 9, as formulações aqui descritas são eficazes para atingir níveis terapêuticos efetivos de itraconazol na pele, uma vez que as concentrações de itraconazol alcançadas em cada uma das camadas da pele excedem notavelmente o valor IC50 para o itraconazol (0,8 μM, Kim e Beachy, Cancer Cell, 17, 388 a 399, 2010).

[00195] Uma grande variedade de métodos pode ser utilizada para preparar as formulações descritas acima. Em termos gerais, as formulações podem ser preparadas combinando em conjunto os componentes das formulações, como aqui descrito, a uma temperatura e por um tempo suficientes para proporcionar uma composição farmaceuticamente eficaz e refinada. O termo "combinar em conjunto", tal como aqui utilizado, significa que todos os componentes das composições podem ser combinados e misturados em conjunto ao mesmo tempo. O termo "combinar" também significa que os vários componentes podem ser combinados em uma ou mais sequências para fornecer o produto desejado. A formulação pode ser preparada em uma base de peso/peso (p/p) ou peso/volume (p/v) dependendo da forma da forma de dosagem final.

[00196] As composições podem ser embaladas para utilização em uma configuração médica ou para distribuição de varejo diretamente para o consumidor (isto é, um artigo de fabricação ou kit). Tais artigos serão rotulados e embalados de forma a aconselhar o paciente como usar o produto para terapia. Essas instruções incluirão a duração do tratamento, o cronograma de dosagem, precauções, etc. Essas instruções podem ser na forma de imagens, instruções escritas ou uma combinação delas. Elas podem ser impressas no lado da embalagem, ser uma inserção ou qualquer outra forma de comunicação apropriada para o mercado varejista.

[00197] Será reconhecido que, em outras modalidades, as composições podem ser incorporadas em um sistema de entrega tópica que é aplicado à pele. Os sistemas de entrega tópica são bem descritos na literatura e podem assumir a forma de um sistema de tipo reservatório com um membro de suporte fixado a uma membrana para dispor um reservatório para a composição. Um adesivo está incluído sobre a periferia da membrana para proteger o sistema da pele. Outros exemplos de sistemas de entrega que podem ser utilizados para aplicação tópica das formulações aqui descritas são resumidos, por exemplo, em RW Baker e J. Farrant "Patents in transdermal drug delivery", Drug Delivery Systems 1987 Conference Proceedings, e as patentes aqui mencionadas descrevendo os dispositivos de entrega são incorporados aqui como referência.

C. Métodos de tratamento

[00198] As composições aqui descritas são, em um aspecto, para o tratamento de um câncer ou tumor associado ao hedgehog. O tumor pode ser um tumor sólido, um tumor de tecido mole ou uma lesão metastática. Em uma modalidade, as composições são para o tratamento de câncer de pele ou mais especificamente de carcinoma de células escamosas, queratoacantoma, melanoma ou carcinoma basocelular. Em uma modalidade, o câncer da pele é um carcinoma basocelular. Ainda em outra modalidade, é proporcionado um método de tratamento de um indivíduo com síndrome de Gorlin, onde o indivíduo apresenta ou está em risco de apresentar carcinoma basocelular.

[00199] Para o tratamento de um câncer de pele, a composição é aplicada topicamente ao indivíduo. Em uma modalidade, a aplicação tópica é para a região da pele que apresenta uma lesão cancerosa, e em outras modalidades, a aplicação tópica é para uma região da pele que não apresenta uma lesão cancerosa - por exemplo, a composição é aplicada topicamente à pele saudável para prevenção. Em uma modalidade particular, a composição é aplicada diretamente à lesão cancerígena.

[00200] Para formulações ilustrativas de base de itraconazol, por exemplo, contendo de cerca de 0,1 a cerca de 2% p/p de itraconazol, uma aplicação de dose completa de dose única corresponderá tipicamente a cerca de 0,1 mg a cerca de 2 mg de itraconazol, assumindo a aplicação de aproximadamente 125 miligramas de gel no rosto.

[00201] A composição é aplicada na pele, em várias modalidades, uma vez por mês, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada 10 dias, uma vez por semana, duas vezes por semana, três vezes por semana, todos os dias, uma vez por dia, duas vezes diariamente, três vezes por dia ou quatro vezes por dia, etc. O cronograma de dosagem dependerá, como pode ser apreciado, de fatores bem conhecidos nas técnicas médicas, incluindo a dose de composto de fármaco na composição, o composto inibidor de hedgehog particular, agentes terapêuticos adicionais, se presente, o tipo de câncer ou condição a ser tratada e a saúde do paciente.

[00202] Os métodos e composições podem opcionalmente ser utilizados em combinação com uma ou mais outras terapêuticas contra o câncer (por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos, cirurgia e/ou radiação). Em uma ou mais modalidades, os métodos e composições são utilizados em combinação com um procedimento cirúrgico e/ou terapia de radiação. Os procedimentos cirúrgicos incluem, mas não estão limitados a, excisão, curetagem e eletrocirurgia, criocirurgia, cirurgia micrográfica Mohs e cirurgia a laser. A excisão é útil para tumores primários e recorrentes e tem a vantagem de permitir a avaliação histológica das margens cirúrgicas. Curetagem e eletrocirurgia envolve alternadamente a remoção do tecido do tumor macio com uma cureta e, em seguida, destrói uma margem extra de tecido por eletrodesecção, eletrocauterização ou eletrocoagulação. A criocirurgia envolve a congelação do tumor a uma temperatura que mata as células do tumor. As células tumorais mortas podem ser removidas por, por exemplo, curetagem. A cirurgia micrográfica de Mohs (MMS) envolve um cirurgião usando um microscópio para identificar a margem do tumor com mais precisão do que é possível por inspeção visual sem ajuda. MMS pode aumentar a probabilidade de que todo o tumor seja removido e minimizar a quantidade de tecido normal que é removido. A cirurgia a laser envolve o uso de um laser para vaporizar células tumorais ou o uso de um laser em vez de uma lâmina de bisturi para cirurgia de escisão.

[00203] Em outras modalidades, os métodos e composições aqui proporcionados são utilizados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Pode ser utilizada qualquer combinação da composição inibidora de hedgehog e outras terapêuticas contra o câncer (por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos adicionais, cirurgia e/ou radiação). Por exemplo, uma composição de inibidor de hedgehog tópico como aqui descrito pode compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais, ou pode ser administrada em conjunto com outro tipo de terapia ou tratamento. Além disso, a composição do inibidor de hedgehog e/ou outras terapias contra o câncer podem ser administradas ou realizadas durante períodos de transtorno ativo, ou durante um período de remissão ou doença menos ativa. A composição do inibidor de hedgehog e outras terapêuticas contra o câncer, conforme aplicável, podem ser administradas antes do tratamento, simultaneamente com o tratamento, pós-tratamento ou durante a remissão do transtorno ou condição em tratamento. Em uma modalidade, o método ou composição compreende uma combinação de patidegib e itraconazol.

[00204] Em um aspecto adicional, o itraconazol formulado topicamente pode ser administrado em conjunto com outro fármaco tópico, tal como, mas não limitado a, patidegib, para prevenir ou inibir a degradação do fármaco tópico (por exemplo, patidegib), por exemplo, por meio de mecanismos de degradação de citocromo, na pele. Ao reduzir o seu metabolismo na pele viva, pode-se proporcionar uma dose mais baixa de patidegib (ou outro agente tópico) do que poderia ser alcançado (por exemplo, na ausência de uma combinação com itraconazol) para atingir uma concentração terapeuticamente eficaz de droga na pele. Em uma ou mais outras modalidades relacionadas, o patidegib tópico, por exemplo, compreendido dentro de uma composição ou sistema de distribuição como aqui proporcionado, é administrado em conjunto com outro fármaco azol tópico, tal como fluconazol ou cetoconazol, para prevenir ou diminuir a degradação do patidegib, por exemplo, por mecanismos de degradação baseados no citocromo, na pele. A administração tópica de um fármaco azol, tal como itraconazol pode, portanto, ser eficaz para melhorar a eficácia de um fármaco tópico ou mesmo administrado sistematicamente como o patidegib devido à inibição local de mecanismos de degradação que funcionam para metabolizar o fármaco na pele.

[00205] Foi realizado um estudo para avaliar a toxicocinética do patidegib quando administrado duas vezes ao dia por aplicação dérmica durante 13 semanas. Conforme descrito no Exemplo 11, preparou-se a formulação aqui identificada como SS14, com concentrações de patidegib de 2% e 4%. As formulações, juntamente com um placebo, foram aplicadas topicamente a Gottingen Minipigs® duas vezes por dia e amostras de sangue foram coletadas nos dias de estudo 1, 14 e 90 para análise de patidegib e seu metabolito, IPI- 230.

[00206] Os perfis de concentração-tempo médio de patidegib no plasma para os grupos de teste (resultados masculinos e femininos combinados) são apresentados graficamente na Figura 6A e os perfis de concentração-tempo médio de IPI-230 no plasma para os grupos de teste (resultados masculinos e femininos combinados) são apresentados graficamente na Figura 6B. As relações Cmax e AUC0-24 normalizadas da dose de patidegib no plasma Gottingen Minipig® são apresentadas graficamente para os sexos combinados nas Figuras 7A a 7B. Após administração dérmica, o patidegib foi absorvido. Os valores individuais de Tmax foram observados 2 a 8 horas após a primeira ou segunda dose no Dia 1, e 2 a 6 horas após a primeira ou segunda dose nos Dias 14 e 90. Os perfis de tempo médio de concentração para os sexos combinados (Figura 6A) mostram que a exposição ao patidegib geralmente aumentou com o aumento do nível de dose de 40 a 80 mg/kg/dia no dia 90. Os dados também mostram que após a administração dérmica de patidegib, o IPI-230 apareceu no plasma (Figura 6B). Foram observados Tmax individuais de 2 a 8 horas após a primeira ou segunda dose diária nos dias 14 e 90. A exposição, avaliada por valores médios de Cmax e AUC0-24 de patidegib, aumentou com o aumento do nível de dose de patidegib de 40 a 80 mg/kg/dia no dia 90. Os aumentos nos valores médios de Cmax e AUC0-24 de patidegib foram geralmente proporcionais à dose, conforme apresentado Figuras 7A a 7B.

[00207] A exposição ao patidegib aumentou com o aumento do nível de dose de 40 a 80 mg/kg/dia no dia 90. Os aumentos nos valores médios de Cmax e AUC0-24 de patidegib no dia 90 foram geralmente maiores do que proporcionais à dose. Patidegib significa que os valores de Cmax e AUC0-24 foram geralmente maiores do que 4 vezes maiores nas fêmeas, quando comparados aos machos, nos dias 14 e 90. Os valores da relação patidegib Dia 14 para Dia 1 variaram de 45,8 a 139 e de 70,7 a 218 para a média Cmax e AUC0-24, respectivamente. Os valores da relação patidegib Dia 90 para Dia 1 variaram de 7,89 a 28,4 e de 9,18 a 39,9 para a média Cmax e AUC0-24, respectivamente. Além disso, a média Cmax e AUC0-24 foram geralmente mais baixas no Dia 90 quando comparadas ao Dia 14.

[00208] A exposição ao metabólito de patidegib IPI- 230 foi demonstrada após a administração duas vezes ao dia de patidegib a 80 mg/kg/dia nos dias 14 e 90. Os valores médios de Cmax e AUC0-24 do IPI-230 foram superiores a 2 vezes nas fêmeas quando em comparação com os machos. Os valores médios de Cmax e AUC0-24 não podiam ser comparados ao Dia 1, pois os valores do Dia 1 para IPI-230 estavam geralmente abaixo do limite de quantificação (BLQ). As proporções médias do metabólito para os principais variaram de 0,00535 a 0,00738 e de 0,00524 a 0,00702, para Cmax e AUC0-24, respectivamente. Em resumo, o estudo no Exemplo 11 demonstrou que a exposição ao patidegib aumentou com o aumento do nível de dose de 40 a 80 mg/kg/dia no dia 90. A exposição ao IPI- 230 foi demonstrada após a administração duas vezes ao dia de patidegib a 80 mg/kg/dia nos dias 14 e 90. O estudo também demonstrou que os aumentos nos valores médios de Cmax e AUC0- 24 de patidegib no dia 90 eram geralmente proporcionais à dose. Patidegib e IPI-230 significa que os valores de Cmax e AUC0-24 geralmente foram maiores do que 2 vezes maiores nas fêmeas quando comparados aos machos. Os valores da relação de patidegib do Dia 14 para Dia 1 variaram de 45,8 a 139 e de 70,7 a 218 para média Cmax e AUC0-24, respectivamente. Os valores da relação patidegib Dia 90 para Dia 1 variaram de 7,89 a 28,4 e de 9,18 a 39,9 para média Cmax e AUC0-24, respectivamente. Os valores médios de Cmax e AUC0-24 do IPI- 230 do dia 90 não foram comparados ao Dia 1, pois os valores do Dia 1 para IPI-230 eram geralmente BLQ. As proporções médias do metabólito para os principais variaram de 0,00535 a 0,00738 e de 0,00524 a 0,00702, para Cmax e AUC0-24, respectivamente.

III. Exemplos

[00209] Os seguintes exemplos são de natureza ilustrativa e de modo algum pretendem ser limitativos.

EXEMPLO 1 Formulações tópicas

[00210] O composto de inibidor de hedgehog composto de patidegib e os seguintes sistemas de solventes foram preparados como formulações tópicas. Tabela 1-1: formulação tópica SS5 * abreviado aqui como "DEGEE" e também conhecido como 2-(2- etoxietoxi)etanol e vendido sob o nome comercial Transcutol® P Tabela 1-2: formulação tópica SS6 Tabela 1-3: formulação tópica SS14Tabela 1-4: formulação tópica SS20 Tabela 1-5: formulação tópica SS22

[00211] A permeação de patidegib em pele humana das cinco formulações foi testada in vitro usando células de difusão de Franz. Foram utilizadas células de difusão de Franz com uma área superficial de cerca de 0,6 cm2 e um volume de 2,0 mL. A pele de uma abdominoplastia foi dermatomizada para aproximadamente 400 micrômetros (μm). O lado receptor da célula foi preenchido com etanol/água 20/80 e as células foram mantidas a 37 ± 0,5 °C. Cada formulação de teste foi dosada no lado da amostra das células usando um êmbolo de 1 mL e uma pipeta de deslocamento positivo. O peso do êmbolo foi determinado antes e depois da formulação em cada célula para distribuir uma dose de formulação de 6 a 7 mg (aproximadamente 10 mg/cm2). Cada formulação foi testada em seis células de difusão (n = 6). Uma alíquota de 200 μL de fluido receptor foi removida de cada célula às 0 horas, 14 horas, 18 horas, 24 horas, 36 horas, 40 horas, 44 horas e 48 horas. Após o ponto de tempo de 48 horas, as células de Franz foram desmontadas para recuperar a pele para análise. A concentração de patidegib no stratum corneum, epiderme e derme foi determinada usando homogeneização de tecido e extração de solvente (80/20 v/v etanol/água) e análise via LC MS/MS. Os resultados são apresentados nas Figuras 1A a 1B.

EXEMPLO 2 Formulações tópicas

[00212] O composto de inibidor de hedgehog patidegib e os seguintes sistemas de solventes foram preparados como formulações tópicas.Tabela 2-1: Formulação tópica SS14.10 Tabela 2-2: Formulação tópica SS14.19Tabela 2-3: Formulação tópica SS22.7 Tabela 2-4: Formulação tópica SS22.9

[00213] A permeação de patidegib em pele humana a partir das formulações identificadas no Exemplo 1 como SS14 e SS22 e as formulações identificadas acima como SS14.10, SS14.19, SS22.7 e SS22.9 foram testadas in vitro usando células de difusão de Franz. Foram utilizadas células de difusão de Franz com uma área superficial de cerca de 0,6 cm2 e um volume de 2,0 mL. A pele de uma abdominoplastia foi dermatomizada para aproximadamente 400 micrômetros (μm). O lado receptor da célula foi preenchido com etanol/água 20/80 e as células foram mantidas a 37 ± 0,5 °C. Cada formulação de teste foi dosada no lado da amostra das células usando um êmbolo de 1 mL e uma pipeta de deslocamento positivo. O peso do êmbolo foi determinado antes e depois da formulação, da formulação em cada célula para distribuir uma dose de formulação de 6 a 7 mg (aproximadamente 10 mg/cm2). Cada formulação foi testada em seis células de difusão (n = 6). Uma alíquota de 200 μL de fluido receptor foi removida de cada célula às 0 horas, 14 horas, 18 horas, 24 horas, 36 horas, 40 horas, 44 horas e 48 horas. Após o ponto de tempo de 48 horas, as células de Franz foram desmontadas para recuperar a pele para análise. A concentração de patidegib no stratum corneum, epiderme e derme foi determinada utilizando homogeneização de tecido e extração de solvente (80/20 v/v etanol/água). Os resultados são apresentados nas Figuras 2A a 2B.

EXEMPLO 3 Formulações tópicas com Patidegib

[00214] O composto inibidor de hedgehog composto de patidegib e os seguintes sistemas de solventes foram preparados como formulações tópicas.Tabela 3-1: Composições tópicas* DEGEE = éter monoetílico de dietilenoglicol (Transcutol® P)

[00215] A permeação de patidegib em pele humana a partir das formulações foi testada in vitro usando células de difusão de Franz. Foram utilizadas células de difusão de Franz com uma área superficial de cerca de 0,6 cm2 e um volume de 2,0 mL. A pele de uma abdominoplastia foi dermatomizada para aproximadamente 400 micrômetros (μm). O lado receptor da célula foi preenchido com etanol/água 20/80 e as células foram mantidas a 37 ± 0,5 °C. Cada formulação de teste foi dosada no lado da amostra das células usando um êmbolo de 1 mL e uma pipeta de deslocamento positivo. O peso do êmbolo foi determinado antes e depois da formulação, da formulação em cada célula para distribuir uma dose de formulação de 6 a 7 mg (aproximadamente 10 mg/cm2). Cada formulação foi testada em seis células de difusão (n = 6). Uma alíquota de 200 μL de fluido receptor foi removida de cada célula às 0 hora, 14 horas, 18 horas, 24 horas, 36 horas, 40 horas, 44 horas e 48 horas. Após o ponto de tempo de 48 horas, as células de Franz foram desmontadas para recuperar a pele para análise. A concentração de patidegib no stratum corneum, epiderme e derme foi determinada utilizando homogeneização de tecido e extração de solvente (80/20 v/v etanol/água). Os resultados são apresentados nas Figuras 3A a 3B.

EXEMPLO 4 Estabilidade de formulações tópicas de Patidegib exemplars

[00216] A estabilidade das formulações exemplares (SS5, SS6, SS14, SS20 e SS22) foi avaliada analisando as formulações para o conteúdo de patidegib após quatro semanas de armazenamento a 25 ºC e a 40 ºC. Os resultados são apresentados nas tabelas abaixo. Tabela 4-1: Estabilidade de formulações exemplares - Recuperação percentual média de PatidegibTabela 4-2: Estabilidade de Formulações Exemplares - Pico de pureza de Patidegib Tabela 4-3: Estabilidade das Formulações Exemplares SS14 e SS22 - Pico de pureza de PatidegibTabela 4-4: Estabilidade de formulações exemplares SS14 e SS22 - Recuperação percentual média de Patidegib

[00217] O conteúdo de patidegib para todas as formulações em t = 0 foi entre 97 a 117% da concentração teórica. O pico de pureza da formulação de patidegib em t = 0 foi superior a 99%. Após 2 semanas de armazenamento a 25 °C e a 40 °C, o pico de pureza de todas as formulações foi comparável ao pico de pureza inicial em t = 0 e observada como superior a 99%. O conteúdo de patidegib para as formulações com 2 semanas de armazenamento a 25 °C e a 40 °C foi entre 65 a 131% da concentração teórica. Após 4 semanas de armazenamento a 25 °C e a 40 °C, o conteúdo de patidegib de todas as formulações estava entre 95 a 105% da concentração teórica. O pico de pureza de todas as formulações foi superior a 99% e comparável ao pico de pureza em t = 0, com exceção do SS5 a 40 °C, que foi de 98,58% e ligeiramente inferior ao valor de t = 0 de 99,85%. Assim, as formulações são estáveis à temperatura ambiente (20 a 25 °C) e até 40 °C durante pelo menos cerca de 4 semanas.

EXEMPLO 5 Irritação da pele de formulações tópicas de Patidegib exemplares

[00218] A irritação da pele de três formulações exemplares preparadas como descrito no Exemplo 1 foi avaliada em mini porcos de Gottingen. As formulações de teste foram: 1. "SS22, 3,5% em peso de patidegib", e compreendendo etanol, álcool benzílico, ácido isoesteárico e propilenoglicol e HPC como agente gelificante; 2. "SS14, baixa PG, 4,0% em peso de patidegib" e compreendendo Transcutol P, etanol, propilenoglicol, tampão (pH 7,5, ácido bórico e hidróxido de sódio) e fenoxietanol e HPC como agente gelificante; 3. "SS14, 4,0% em peso de patidegib" e compreendendo Transcutol P, etanol, propilenoglicol, tampão (pH 7,5, ácido bórico e hidróxido de sódio) e fenoxietanol e HPC como agente gelificante; 4. SS22, placebo - o mesmo que a formulação 1 acima sem patidegib; 5. SS14, placebo de PG baixo, o mesmo que a formulação 2 acima sem patidegib; 6. SS14, placebo - o mesmo que a formulação 3 acima sem patidegib.

[00219] Em três mini porcos, seis locais de aplicação foram identificados; 3 locais em cada lado da linha média da região dorsal de cada animal. Cada aplicação mediu 2 x 2 polegadas (5,08 x 5,08 cm) e os locais foram marcados nos cantos com um marcador indelével. Antes da administração, o cabelo foi cortado das costas de cada animal. Cada artigo de teste e placebo (1 mL/local) foi distribuído sobre a área prescrita por inunicação suave com uma espátula de aço inoxidável durante 14 dias consecutivos. O artigo de teste foi aplicado uniformemente com um filme fino e uniforme e a área não foi ocluída. Para a dose inicial, o material foi aplicado em incrementos de 0,25 a 0,5 mL/kg até o volume máximo viável ser identificado como 1 mL/kg de aplicação. A partir do dia 2, os locais de dosagem foram suavemente limpos com um pano de limpeza (WYPALL®) molhado com água da torneira para remover qualquer material residual.

[00220] Foram feitas observações diárias dos locais de teste em cada porco. Para a formulação SS22, observou-se eritema muito leve em 2/3 porcos começando no dia 2. Isso evoluiu para incidências bem definidas a moderadas a serveras do curso dos 14 dias. No dia 14, ocorreu eritema muito leve a moderado a severo em todos os animais. Como as mesmas observações foram feitas para o teste e os artigos de teste placebo SS22 (números 1 e 4 acima), o eritema pode ser relacionado ao veículo em vez de relacionado à droga. Para as formulações SS14 (números 2, 3, 5 e 6 acima), nenhum eritema ou edema foi observado em qualquer ponto de tempo nos locais de teste ativos ou placebo.

EXEMPLO 6 Sistemas combinados de solventes para administração tópica de um inibidor de hedgehog

[00221] O composto inibidor de hedgehog itraconazol e os seguintes sistemas solventes foram preparados como formulações tópicas. Os sistemas solventes foram concebidos após experiências de solubilidade em que se investigou a solubilidade saturada de itraconazol em vários solventes após um mínimo de 24 horas de agitação a 25 °C. O itraconazol é altamente insolúvel em água. No entanto, após as experiências iniciais de solubilidade, considerou-se que o itraconazol exibia uma solubilidade entre 0,01 a 0,05% p/p em dimeticona 350 CST, adipato de diisopropila, etanol e óleo de rícino; em dimetil isossorbida, o itraconazol apresenta uma solubilidade de 2,32% p/p. Observou-se maior solubilidade em álcool benzílico e fenoxietanol, de 14,97% e 7,87% p/p, respectivamente. O itraconazol demonstrou uma solubilidade saturada em N-metilpirrolidona de 7,65% p/p. Para os solventes restantes em que a solubilidade com itraconazol foi investigada (não mostrada), o fármaco possui uma solubilidade entre 0,01 a 0,20% p/p. Após vários estudos de triagem em que foram explorados vários sistemas de solventes mistos para avaliar a solubilidade, a compatibilidade do sistema e a estabilidade de armazenamento de itraconazol, foram preparadas as seguintes formulações não aquosas otimizadas.Tabela 5-A. * N-metil-2-pirrolidona, também conhecida como N-metilpirrolidona, é vendida sob o nome comercial Pharmasolve™.Tabela 5-B.

[00222] A solubilidade do itraconazol em todos os sistemas de solventes adicionais gerados (SS36-I a SS50-I) estava entre cerca de 0,24 a 0,86% p/p de itraconazol, com exceção de SS37 e SS45, onde a solubilidade era de aproximadamente 0,15% p/p de itraconazol. As formulações tópicas de itraconazol contêm geralmente cerca de 0,10% p/p de itraconazol a cerca de 10% p/p de itraconazol ou, mais tipicamente, contém de 0,10% p/p de itraconazol a cerca de 5% p/p de itraconazol ou, mais tipicamente, de cerca de 0,1 a 2% em peso de itraconazol.

EXEMPLO 7 Géis não aquosos para administração tópica de um inibidor de hedgehog

[00223] Após a exploração e identificação dos sistemas de solventes mistos identificados nas Tabelas 5A e 5B, e após resultados aceitáveis de compatibilidade de quatro semanas, foram preparados géis não aquosos com base nas formulações descritas no Exemplo 6. As formulações de gel foram ligeiramente viscosas para géis altamente viscosos, com aumento de viscosidade com a quantidade de HPC no sistema de solvente (por exemplo, de 1% a 2% p/p). Com base nas experiências de formulação inicial, os agentes gelificantes Carbopol 980 e hidroxipropilmetilcelulose pareciam ser incompatíveis com o itraconazol e os sistemas de solventes empregados, com um precipitado branco formado durante a formulação.Tabela 6-A. Géis não aquosos representativos para administração tópicaTabela 6-B. Géis não aquosos representativos para administração tópica

[00224] Um gel ativo representativo que compreende itraconazol com 1,5% de HPC e 0,15% de itraconazol foi formulado com sucesso, formando um gel de viscosidade média sem aparência de cristais de itraconazol quando observados sob um microscópio. Os géis de placebo foram preparados para sistemas solventes SS36-IG a SS50-IG e contendo HPC a 1% p/p. Em todos os casos, os géis preparados foram ligeiramente nebulosos com uma viscosidade baixa a média que fluiu quando inclinada, com exceção de SS49 e SS50 que possuíam uma viscosidade média.

EXEMPLO 8 Estabilidade a curto prazo de géis não aquosos para administração tópica de um inibidor de hedgehog

[00225] Um total de 16 formulações (incluindo os placebos correspondentes) foram preparadas para testes de estabilidade a curto prazo. As formulações representativas contêm HPC a 2% p/p (em contraste com as formulações acima que contêm HPC a 1% p/p) e compreendem de 0,1% p/p a cerca de 1,0% p/p de itraconazol. Apenas 14 das 16 formulações preparadas foram colocadas em estabilidade a 25 e 40 °C (e uma temperatura adicional de 2 a 8 °C) em frascos de vidro de borossilicato, com as composições de formulações ativas delineadas nas tabelas abaixo. Os seguintes testes foram realizados em cada ponto de tempo: 0, 2 e 4 semanas, para a avaliação das formulações colocadas sobre a estabilidade: aparência visual (aparência macroscópica e microscópica), pH aparente e conteúdo de itraconazol e pico de pureza.

Aparência macroscópica

[00226] As formulações foram avaliadas visualmente. Em t = 0, observou-se que todos os géis de itraconazol ativos e placebo eram uniformes, incolores com alta viscosidade. Após 2 e 4 semanas de armazenamento a 25 e 40 °C, observou- se que todas as formulações permaneceram inalteradas de t = 0.

Aparência microscópica

[00227] Todas as formulações foram avaliadas sob o microscópio de luz com uma ampliação de 200 e 400 x e comparadas com as respectivas formulações de placebo. A cristalização não foi observada em nenhuma das formulações ativas em t = 0 ou após 2 e 4 semanas de armazenamento a 25 e 40 °C.

pH aparente

[00228] Em t = 0, o pH aparente das formulações de itraconazol foi medido. As formulações ativas de itraconazol possuíam valores de pH aparentes entre 7,49 e 9,59 em t = 0. Uma vez que todas as formulações colocadas na estabilidade não foram aquosas, os valores de pH são apenas valores de "pH aparente", onde o medidor de pH foi padronizado por meio de uma solução tampão aquosa. Para o pH das soluções não aquosas, a constante de ionização do ácido ou base, a constante dielétrica do meio, o potencial de junção líquida (que pode dar origem a erros de 1 unidade de pH) e a resposta do íon hidrogênio do eletrodo de vidro são todos carregados, dando origem ao "pH aparente", que com o objetivo atual é monitorar todas as mudanças de pH durante o programa de estabilidade. Após 2 semanas armazenadas a 25 e 40 °C, os valores de pH aparentes das formulações ativas e placebo foram relativamente comparáveis a t = 0, onde os valores de pH aparentes mostraram uma pequena diminuição no pH (até 0,5 unidades de pH). Após 4 semanas de armazenamento a 25 e 40 °C, o pH aparente permaneceu relativamente comparável a t = 2 semanas e t = 0, com a leitura final do pH de cada formulação caindo dentro de 0,5 unidades de pH de t = 0, com exceção de SS43-IG que estava dentro de 0,7 unidades de pH da leitura inicial do pH.

Conteúdo de itraconazol e pico de pureza

[00229] As formulações foram analisadas quanto ao teor de itraconazol. O teor de itraconazol para todas as formulações ativas preparadas para estabilidade a curto prazo foi de 95 a 102% da concentração teórica. O pico de pureza das formulações de itraconazol em t = 0 foram todos > 99,39%. Após 2 semanas de armazenamento a 25 e 40 °C, a recuperação e pico de pureza de todas as formulações foram comparáveis a t = 0, com exceção de SS33 a ambas as temperaturas e SS46-SS50 a 40 °C, onde uma pequena diminuição na recuperação de itraconazol (cerca de 92 a 96%). Após 4 semanas de armazenamento a 25 e 40 °C, verificou-se que a recuperação de todas as formulações está entre 95 a 100% da concentração teórica e comparável a t = 0, com exceção de SS33 que mostrou uma diminuição mínima entre 4 a 5% de 102% a 98 e 97% a 25 e 40 °C, respectivamente. O pico de pureza de todas as formulações de itraconazol após 4 semanas de armazenamento a 25 e 4 °C foram > 99,4%, e comparável ao pico de pureza em t = 0.Tabela 7A. Formulações ativas colocadas em estabilidade Tabela 7B. Formulações ativas colocadas em estabilidade

[00230] As formulações selecionadas para experiências adicionais de permeação/penetração incluem SS37-IG2, SS38- IG2, SS-40-IG2, SS-43-IG2 e SS-50-IG2, com base na solubilidade do itraconazol, na compatibilidade do solvente, pH aparente, e estabilidade da droga.

EXEMPLO 9 Permeação/Penetração de formulações tópicas de itraconazol

[00231] Um estudo de permeação/penetração da pele foi realizado com base nas formulações SS37-IG2, SS38-IG2, SS- 40-IG2, SS-43-IG2 e SS-50-IG2, com pontos de tempo de amostragem t = 0, 14, 18, 24, 26, 36, 40, 44 e 48 horas seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 1.

[00232] Os componentes de cada formulação tópica representativa são descritos abaixo.Tabela 8-01: Formulação tópica SS37-IG2Tabela 8-02: Formulação tópica SS38-IG2 Tabela 8-03: Formulação tópica SS40-IG2 Tabela 8-04: Formulação tópica SS43-IG2 Tabela 8-05: Formulação tópica SS50-IG2

[00233] A Figura 4 e a Figura 5 ilustram os resultados obtidos a partir das experiências de permeação e penetração da escala completa de itraconazol, respectivamente. Os dados gerados na experiência de penetração foram utilizados para determinar a concentração alcançada no stratum corneum, epiderme e derme resumidos na Tabela 9. Dado que a concentração inibidora máxima (IC50) para itraconazol é de 0,8 μM, a concentração de itraconazol no tecido é adequada para alcançar uma resposta celular.Tabela 9. Resumo da concentração de itraconazol em cada uma das matrizes da pele (stratum corneum, epiderme, derme) (μM) após o tempo final (48 h)

[00234] A Figura 4 proporciona a quantidade cumulativa de itraconazol permeada através da pele humana durante um período de tempo de 48 horas para cada um dos itens de teste. As formulações que demonstram a maior quantidade cumulativa de permeação com itraconazol foram formulações SS50-IG2 e SS-43-IG2; estas formulações exibiram a maior quantidade cumulativa de permeação de itraconazol em cada um dos pontos de tempo avaliados, com SS-50IG2 demonstrando a maior permeabilidade total da pele do itraconazol em cada um dos pontos de tempo avaliados.

[00235] A Figura 5 fornece informações relativas à recuperação de itraconazol de cada uma das matrizes de pele (stratum corneum, epiderme, derme) e fluido receptor, em nanogramas, seguindo o ponto final de tempo de 48 horas. O SS-43-IG2 apresentou uma penetração superior no stratum corneum, com níveis notáveis de fármaco tanto na epiderme como na derme também.

[00236] Com base na consideração de vários fatores, incluindo solubilidade do itraconazol, compatibilidade do sistema solvente, pH aparente, estabilidade da formulação e permeação da pele in vitro, formulações preferidas representativas incluem SS43-IG2, SS50-IG2 e SS38-IG2.

EXEMPLO 10 Preparação de uma formulação ilustrativa de gel tópico de itraconazol

[00237] Uma formulação tópica não aquosa de itraconazol foi preparada como se segue. Foi adicionado etanol desidratado ao recipiente de formulação, seguido da adição de hidroxitolueno butilado (BHT) ao recipiente de formulação até a dissolução. À mistura foi adicionado éter monoetílico de dietilenoglicol (Transcutol® P), seguido de N-metil-2-pirrolidona (Pharmasolve™). Adicionou-se então dimetil isossorbida, seguido por adição de carbonato de propileno e álcool benzílico. A mistura foi agitada por hélice até ficar uniforme. À mistura uniforme adicionou-se itraconazol até dissolver. A hidroxipropilcelulose foi então adicionada acompanhada por agitação de hélice. Uma vez que a adição de HPC estava completa, a mistura resultante foi agitada até o HPC estar totalmente disperso. A formulação exemplar contém 0,7% p/p de itraconazol.

[00238] Uma aplicação total de uma dose total complete de aproximadamente 125 mg de gel corresponde a aproximadamente 0,7 mg de itraconazol.Tabela 10

EXEMPLO 11 Administração in vivo de Patidegib via entrega tópica

[00239] Foi realizado um estudo para determinar a toxicocinética do patidegib e seu metabólito, IPI-230, quando o patidegib foi administrado duas vezes ao dia (aproximadamente 8 horas de intervalo) a Mini porcos Gottingen® via aplicação dérmica por 13 semanas.

[00240] A formulação aqui identificada como SS14 foi preparada, com 2% de patidegib e com 4% de patidegib. Também foi preparada uma formulação de placebo que era idêntica em todos os aspectos ao SS14, exceto pela ausência do patidegib. A formulação foi aplicada topicamente aos animais em níveis de dose de patidegib de 0 mg/kg/dia (não tratados), 0 mg/kg/dia (placebo), 40 mg/kg/dia e 80 mg/kg/dia para os grupos 1, 2, 3 e 4, respectivamente. Os grupos 1 e 3 consistiam em quatro animais/sexo/grupo e os grupos 2 e 4 consistiam em seis animais/sexo/grupo. As doses foram administradas duas vezes ao dia (aproximadamente 8 horas de intervalo). Foram coletadas amostras de sangue de todos os animais, permitindo a sobrevivência, nos Dias 1, 14 (Grupo 4 apenas) e 90 antes e aproximadamente 2, 4, 6, 8 (apenas antes da segunda dose diária), 10, 12, 14, 16 e 24 horas após a primeira dose diária. As amostras de plasma foram testadas para patidegib e IPI-230. Apenas as amostras de 2 horas dos grupos não tratados e placebo foram analisadas. a Níveis de dose calculados assumindo um artigo de teste de densidade de 1 g/mL a uma taxa de aplicação de 2 mL/kg/dia (1 mL/kg/dose) e com base em um peso corporal médio de 14 kg.

[00241] A análise não compartimentada foi aplicada aos dados individuais de concentração de plasma de patidegib e IPI-230 para machos e fêmeas. Os seguintes parâmetros foram estimados: Cmax - Concentração máxima observada; Tmax - Tempo da concentração máxima observada; AUCTúltima - Área sob a curva de tempo de concentração a partir da hora 0 até a última concentração mensurável, estimada pela regra linear trapezoidal; AUC0-24 - Área sob a curva de tempo de concentração da hora 0 à hora 24, estimada pela regra linear trapezoidal; DN AUC0-24 - AUC0-24 normalizado por dose, calculado como AUC0-24/nível de dose; DN Cmax - Dose normalizada Cmax, calculada como Cmax/nível de dose. Alguns dos dados estão resumidos nas tabelas abaixo.Tabela 11-1: Resumo da Cmax média de Patidegib e AUC0-24 em Plasma de mini porcos Gottingen® Notas: As doses foram administradas duas vezes ao dia com aproximadamente 8 horas de intervalo.

[00242] Devido aos dados de concentração limitada acima do limite inferior de quantificação em machos, apenas as fêmeas são apresentadas para o Dia 1 a 40 mg/kg/dia. Tabela 11-2: Resumo da Cmax média IPI- 230 e AUC0-24 em Plasma de mini porcos Gottingen® Nota: As doses foram administradas duas vezes ao dia com aproximadamente 8 horas de intervalo.* - O valor não é uma média (N = 1) e é apresentado apenas para fins informativos.

[00243] Os perfis de concentração-tempo médio de patidegib no plasma para os grupos de teste (resultados masculinos e femininos combinados) são apresentados graficamente na Figura 6A e os perfis de concentração-tempo médio de IPI-230 no plasma para os grupos de teste (resultados masculinos e femininos combinados) são apresentados graficamente na Figura 6B. As relações Cmax e AUC0-24 normalizadas da dose de patidegib no plasma de mini porcos Gottingen® são apresentadas graficamente para os sexos combinados nas Figuras 7A a 7B.

[00244] Embora uma série de aspectos e modalidades exemplares tenham sido discutidos acima, as pessoas versadas na técnica reconhecerão certas modificações, permutações, adições e subconjuntos dos mesmos. Por conseguinte, pretende-se que as seguintes reivindicações e reivindicações anexas a seguir introduzidas sejam interpretadas para incluir todas as modificações, permutações, adições e subconjuntos, tal como estão dentro do seu verdadeiro espírito e escopo.

Claims

1. Composição para administração intradérmica caracterizada pelo fato de compreender: um composto inibidor de hedgehog e um sistema solvente que compreende (i) um álcool primário monohídrico e um poliol em uma proporção de p/p entre 0,9 a 1,8 e (ii) um tampão ou um ácido graxo compreendendo entre 13 a 22 átomos de carbono, em que o composto inibidor de hedgehog está presente em um sistema solvente entre 0,1 a 10% em peso, e em que o inibidor de hedgehog é patidegib.

2. Composição para administração intradérmica caracterizada pelo fato de compreender: um composto inibidor de hedgehog e um sistema solvente, o inibidor de hedgehog tendo uma solubilidade de saturação no sistema solvente entre 2,5 a 8% em peso e o sistema solvente compreendendo entre 15 a 60% em peso de um álcool primário monohídrico e entre 10 a 50% em peso de propilenoglicol, e em que o inibidor de hedgehog é patidegib.

3. Composição para administração intradérmica caracterizada pelo fato de compreender: um composto inibidor de hedgehog e um sistema solvente que compreende (i) um álcool monohídrico compreendido por pelo menos um de etanol e álcool benzílico e propilenoglicol, o álcool monohídrico e propilenoglicol em uma proporção de p/p entre 0,9 a 1,8 e (ii) um tampão ou um ácido graxo compreendendo entre 13 a 22 átomos de carbono, em que o composto inibidor de hedgehog está presente no sistema solvente entre 0,1 a 10% em peso, e em que o inibidor de hedgehog é patidegib.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o álcool primário monohídrico é na forma de R-OH, em que R é selecionado de metil, etil, propil, butil e pentil.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o sistema solvente compreende adicionalmente éter monoetílico de dietilenoglicol.

6. Composição para administração intradérmica caracterizada pelo fato de compreender: patidegib e um sistema solvente compreendendo (i) etanol e propilenoglicol em uma proporção de p/p entre 0,9 a 1,8 (ii) éter monoetílico de dietilenoglicol e (iii) um tampão, em que o composto inibidor de hedgehog está presente no sistema solvente em uma quantidade entre 0,1 a 10% em peso.

7. Composição caracterizada pelo fato de consistir essencialmente em: patidegib e um sistema solvente compreendendo etanol e propilenoglicol em uma proporção de p/p entre 0,9 a 1,8, em que o patidegib tem uma solubilidade de saturação no sistema solvente entre 2,5 a 8% em peso e em que a formulação proporciona uma concentração in vitro de patidegib na derme superior a 250 μM 48 horas após a aplicação tópica.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o sistema solvente compreende adicionalmente éter monoetílico de dietilenoglicol e um tampão.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o sistema solvente compreende adicionalmente um ácido graxo compreendendo entre 13 a 22 átomos de carbono.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o sistema solvente compreende adicionalmente álcool benzílico.

11. Composição caracterizada pelo fato de consistir essencialmente em: patidegib e um sistema solvente consistindo em etanol e álcool benzílico em uma proporção de p/p com propilenoglicol entre 0,9 a 1,8 e um ácido graxo saturado compreendendo entre 13 a 22 átomos de carbono.

12. Sistema de entrega tópica caracterizado pelo fato de compreender: uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, um membro de suporte e uma membrana unidos para definir um reservatório em que a composição está contida, em que a membrana é uma membrana que não controla a velocidade.

13. Uso de uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou de um sistema de entrega tópica, conforme definido na reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição ou sistema para tratar carcinoma basocelular para aplicação tópica em um indivíduo que necessite dos mesmos, em que a referida aplicação tópica atinge a entrega intracutânea do composto inibidor de hedgehog em uma quantidade suficiente para o tratamento de carcinoma basocelular, com uma concentração não terapêutica do composto presente no sangue do indivíduo.