BR112020008663A2 - composto derivado de tienopiridina, composição farmacêutica compreendendo dito composto e usos terapêuticos do mesmo - Google Patents

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Hyojin Kim
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Chun-Ho Park
Sun Chul Hur
Jai-Hee MOON
Jae-Sik Shin
Seung-Woo Hong
Yoon-Sun PARK
Joseph Kim
Sohee Lee
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Abstract

Um composto de derivado de tienopiridina representado pela Fórmula 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste têm um excelente efeito inibitório sobre a atividade de proteína cinase e consequentemente, composições farmacêuticas compreendendo o mesmo podem ser utilmente usadas para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com a atividade de uma proteína cinase.

Description

“COMPOSTO DERIVADO DE TIENOPIRIDINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA — COMPREENDENDO DITO COMPOSTO E USOS TERAPÊUTICOS DO MESMO” Campo da Técnica
[001]A presente invenção refere-se a derivados de tienopiridina e uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos. Mais especificamente, a presente invenção pertence a novos derivados de tienopiridina que inibem a atividade de uma proteína cinase e, portanto, podem ser usados para a prevenção ou tratamento de doenças associadas com a atividade de proteína cinase e uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos.
Fundamentos da Técnica
[002]Proteínas cinases são enzimas que fosforilam outras proteínas para regular a atividade, local e função das proteínas, controlando desse modo seus vários processos intracelulares. Proteínas cinases exemplares incluem Ab1, ACK, ALK, Arg, ARKS, Aurora, Ax1, Bmx, BTK, CDK, CHK, c-Kit, c-MET, c-RAF, c-SRC, EGFR, FAK, Fes, FGFR, FIt3, GSK3, IGF, IKK, JAK, Lck, LIMK, Lyn, MEK, Mer, MK-2, P38alfa, PDGFR, PDK, Pim, PKA, PKB, PKCR, PIk-1/3, Ret, Ron, Ros, Rse, Tie, Trk, Tyro3, VEGFR, YES e semelhantes. Anormalidades na função de controle destas proteínas cinases estão intimamente relacionadas aos mecanismos de doenças tais como canceres, doenças imunes, doenças neurológicas, doenças metabólicas e infecções.
[003]c-MET é um receptor de membrana celular essencial para o desenvolvimento embrionário e cura do ferimento. HGF (fator de crescimento de hepatócito) é um ligante para o receptor c-MET e promove o crescimento, angiogênese, invasão e metástase de tumores (Bottaro DP et a/., Science 1991, 251 (4995): 802 - 804). A ativação de c-MET anormal em células cancerosas está intimamente relacionada à agravação da prognose de quimioterapia e superexpressão e mutação de c-MET foram observadas em várias doenças oncológicas tais como câncer pulmonar de células não pequenas. Porque invasão e metástase tumorais são a principal causa de morte em pacientes com câncer, inibir a sinalização de c-MET pode ser eficaz no tratamento do câncer.
[004]Por outro lado, RON (recepteur d'origine nantais) é um receptor de proteína pertencente à família de c-MET e é um receptor para proteína estimulante de macrófago (MSP) secretado pelo fígado e que regula a ação de macrófagos (Zhou YQ et al., Oncogene 2003, 22 (2): 186 - 197). Foi relatado que a atividade de RON tem funções importantes em tumorigênese e progressão e metástase tumorais e que a superexpressão ou hiperatividade em câncer colorretal e câncer de mama leva à invasão e metástase tumorais e inibe a apoptose (Faham N. et. al., Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2016; Wagh PK et al., Adv Cancer Res. 2008; Wang MH et al., Acta Pharmacologica Sinica. 2006; Camp ER et al., Ann Surg Oncol. 2005).
[005] Consequentemente, um agente anticâncer de base molecular e um agente anticâncer de anticorpo que inibem a atividade de RON cinase em vários tipos de canceres incluindo câncer colorretal foram requeridos.
Divulgação da Invenção Problema técnico
[006]Os inventores da presente invenção estavam estudando compostos que poderiam ser usados como um inibidor de proteína cinase e realizaram a presente invenção confirmando-se que derivados de tienopiridina tendo estruturas específicas eficazmente inibem a atividade de uma proteína cinase e assim podem ser eficazmente usados para a prevenção ou tratamento de doenças associadas com estes.
[007] Consequentemente, um objetivo da presente invenção é fornecer novos derivados de tienopiridina que possam inibir a atividade de uma proteína cinase e, portanto, possam ser utilmente usados no tratamento de doenças associadas com estes e uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos.
Solução para o Problema
[008]De modo a obter o objetivo acima, a presente invenção fornece um composto de derivado de tienopiridina representado pela Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[009]A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto representado pela Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um aditivo farmaceuticamente aceitável.
[010]A presente invenção também fornece um uso do composto representado pela Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para inibir a atividade de uma proteína cinase; e um uso deste para a fabricação de um medicamento para tal.
[011]A presente invenção também fornece um uso do composto representado pela Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para prevenir ou tratar uma doença associada com a atividade de uma proteína cinase; e um uso deste para a fabricação de um medicamento para tal.
[012]A presente invenção também fornece um método de inibir a atividade de uma proteína cinase, compreendendo administrar o composto representado pela Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um sujeito em necessidade deste.
[013]A presente invenção também fornece um método de prevenir ou tratar uma doença associada com a atividade de uma proteína cinase, compreendendo administrar o composto representado pela Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um sujeito em necessidade deste.
Efeitos Vantajosos da Invenção
[014]Os compostos de derivado de tienopiridina representados pela Fórmula 1 ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes têm um excelente efeito inibitório sobre a atividade de uma proteína cinase e consequentemente, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos são utilmente usadas para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com a atividade de uma proteína cinase.
Breve Descrição dos Desenhos
[015]As Figs. 1 e 2 são gráficos que mostram taxas de morte celular (%) de acordo com as concentrações (1 uM e 5 uM) de compostos de teste nas linhagens celulares de câncer de cólon ativadas por RON (KM12C) e mutadas por RON (HT29), respectivamente.
Melhor Modo para Realizar a Invenção
[016]Em seguida, a presente invenção será descrita em detalhe.
[017]O termo “halogênio” como usado aqui refere-se a F, CI, Br, ou |, a menos que de outro modo estabelecido.
[018]O termo “alquila”, a menos que de outro modo especificado, refere-se a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramíificado. Por exemplo, “alquila C1-10" significa um alquila tendo um esqueleto consistindo em 1 a 10 átomos de carbono. Especificamente, alquila C1-10 pode incluir metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i- butila, t-butila, n-pentila, i-pentila, t-pentila, sec-pentila, neopentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila e semelhantes.
[019]O termo “haloalquila” refere-se a um alquila substituído com um ou mais átomos de halogênio. Especificamente, haloalquila pode ser um alquila substituído com dois ou mais átomos de halogênio do mesmo tipo ou substituído com dois ou mais tipos de átomos de halogênio.
[020]O termo “heterociclo” refere-se a um anel aromático ou não aromático tendo um ou mais heteroátomos, que podem ser saturados ou insaturados e podem ser monocíclicos ou policíclicos. Por exemplo, “heterociclo de 4 a 10 membros” significa um heterociclo compreendendo um total de 4 a 10 átomos que constituem o esqueleto, incluindo heteroátomo(s) e átomos de carbono. Especificamente, exemplos do heterociclo de 4 a 10 membros podem incluir azetidina, diazetidina, pirrolidina, pirrol, imidazolidina, imidazol, pirazolidina, pirazol, oxazolidina, oxazol, isoxazolidina,
isoxazol, tiazolidina, tiazol, isotiazolidina, isotiazol, piperidina, piridina, piperazina, diazina, morfolina, tiomorfolina, azepano, diazepano e semelhantes.
[021]O termo “heteroátomo” refere-se a um átomo exceto carbono (C), especificamente átomo de nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S).
[022]O termo “substituição” refere-se a substituir um átomo de hidrogênio em uma estrutura molecular com um substituinte, tal que a valência no átomo designado não é excedida e tal que um composto quimicamente estável resulta da substituição. Por exemplo, “o grupo A é substituído com substituinte B” significa que um átomo de hidrogênio ligado a um átomo tal como um átomo de carbono que constitui o esqueleto do grupo A é substituído com o substituinte B e o grupo A e o substituinte B formam uma ligação covalente.
[023]A presente invenção fornece um composto representado pela Fórmula 1 seguinte ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: [Fórmula 1] R; ON. e 1 RN =N N R7 em que R: e R2 são todos independentemente H, halogênio, alcóxi C1-10 ou halo alquila C1-10; X é -C(-R3)= ou -N=; R3 e Ra são todos independentemente H, halogênio, alquila C1-10 ou alcóxi C1- 10;
Rs é H, halogênio ou alquila C1-10; e Rs e R7 são todos independentemente H, alquila C1-10 ou -(CH2)-Y-Ra ou Re e R7, tomados junto com o átomo de N ao qual eles são ligados, formam um heterociclo de 4 a 10 membros, em que n é um número inteiro de 0 a 10; Y é -O-, -C(=O)-, -C(=0)-O-, -S- ou -S(=O)2-; R3 é um alquila C1-10 linear ou ramificado, em que Rg é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, amino, hidroxila e alcóxi C1-6; e o dito heterociclo opcionalmente contêm ainda um ou dois heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, O e S, além do átomo de N ao qual R; e R7 são ligados e é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio e alquila C1-6.
[024]Além disso, o alquila C1-10 pode incluir alquila C1-6, alquila C1-3, alquila Ca- 10, alquila C3-6, alquila C6-10 e semelhantes. Além disso, o alcóxi C1-10 pode incluir alcóxi C1+6, alcóxi C1-3, alcóxi C3-10, alcóxi C3-6, alcóxi Ce-10 e semelhantes. Além disso, o heterociclo de 4 a 10 membros pode incluir heterociclo de 4 a 7 membros, heterociclo de 4 a 6 membros, heterociclo de 5 a 7 membros, heterociclo de 5 ou 6 membros e semelhantes.
[025]De acordo com uma modalidade, na Fórmula 1, R: e R2 são todos independentemente H, halogênio, metóxi ou -CF3, em que o halogênio pode ser F, CI, Broul.
[026]De acordo com uma outra modalidade, na Fórmula 1, R3 e Ra são todos independentemente H, halogênio, metila, metóxi ou etóxi, em que o halogênio pode ser F, Cl, Brou |.
[027]De acordo com uma outra modalidade, na Fórmula 1, X é -C(-R3)=; e R3 e Ra são todos independentemente H, halogênio, metila, metóxi ou etóxi, mas não simultaneamente H.
[028]De acordo com ainda uma outra modalidade, na Fórmula 1, Xé -N=; e Ra é halogênio, metila, metóxi ou etóxi, em que o halogênio pode ser F, CI, Br ou |.
[029]De acordo com ainda uma outra modalidade, na Fórmula 1, Rs é H ou halogênio, em que o halogênio pode ser F, CI, Broul.
[030]De acordo com ainda uma outra modalidade, na Fórmula 1, Re e R; são todos independentemente H, alquila C1-10 ou -(CH2)n-Y-Re, mas não simultaneamente H.
[031]De acordo com ainda uma outra modalidade, na Fórmula 1, Re e R; são todos independentemente H, alquila C1-6, -alguileno C1-6-O-alquila C1-10 ou -C(=0)-O- alquila C1-10, mas não simultaneamente H. Além disso, o alquileno C1-6 pode ser -CH>-, -CaHa-, -CaHs-, -CaHg-, -Cs5H10-, -CsH12- e semelhantes. Além disso, o alquila C1-10 pode ser metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, t-butila, n-pentila, i-pentila, t- pentila, sec-pentila, neopentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila e semelhantes.
[032]De acordo com ainda uma outra modalidade, na Fórmula 1, Re e Ro, | CO tomados junto com o átomo de N ao qual eles são ligados, formam R5,em que Ra e Rv são todos independentemente alquileno C1-3, A é -N(-R9)- ou -O- e Ro é alquila C1-6. Como exemplos específicos, Re e R7, junto com o átomo de N ao qual eles são ligados, podem formar um grupo heterociclo tal como azetidinila, diazetidinila, pirrolidinila, pirrolila, imidazolidinila, imidazolila, pirazolidinila, pirazolila, oxazolidinila, oxazolila, isoxazolidinila, isoxazolila, tiazolidinila, tiazolila, isotiazolidinila, isotiazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, diazinila, morfolino, tiomorfolino, azepanila e diazepanila, que é opcionalmente substituído com alquila C1-6. Além disso, Ra e Rv podem ser todos independentemente -CH2-, -CaH4- ou -CaHe-. Além disso, Re pode ser metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, t-butila, n-pentila, i-pentila, t- pentila, sec-pentila, neopentila, hexila e semelhantes.
[033]De acordo com ainda uma outra modalidade, na Fórmula 1, R: e R2 são todos independentemente H, halogênio, metóxi ou -CF3; Ra e Ra são todos independentemente H, halogênio, metila, metóxi ou etóxi; R5 é H ou halogênio; e Re é -C2H4-0-CH;3 e R7 é H, metila ou t-butoxicarbonila ou Re e R7 são ligados juntos para formar um grupo morfolino ou metilpiperazinila. O dito halogênio pode ser F, CI, Br ou l.
[034]De acordo com uma modalidade, o composto da Fórmula 1 pode ser representado pela Fórmula 1a abaixo.
[Fórmula 1a]
R
A ON Ra
SR R7 em que R: a R7 são os mesmos como definido na Fórmula 1 acima.
[035]Especificamente, na Fórmula 1a acima, R: e R2 podem ser todos independentemente H, halogênio ou -CF3. Além disso, Ra e Ra podem ser todos independentemente H, halogênio, metila, metóxi ou etóxii mas não são simultaneamente H. Além disso, R5 pode ser H ou halogênio. Rs pode ser -alguileno C1-6-O-alquila C1-10 e R7 pode ser H, alquila C1-6 ou -C(=0)-O-alquila C1-10.
[036]Mais especificamente, na Fórmula 1a acima, R'1 e R2 podem ser todos independentemente H, halogênio ou -CF3 R3 e R1º podem ser todos independentemente H, halogênio, metila, metóxi ou etóxi; Rs pode ser H ou halogênio; Re pode ser -C2H4-0-CH;3; e R7 pode ser H, metila ou t-butoxicarbonila.
[037]De acordo com uma outra modalidade, o composto da Fórmula 1 pode ser representado pela Fórmula 1b abaixo.
[Fórmula 1b] Ri Ny +
PÁ ON.
DO IJ o k o
VET RN =N Ná R; em que R: a R;7 são os mesmos como definido na Fórmula 1 acima.
[038]Especificamente, na Fórmula 1b acima, R1 e R2 podem ser todos independentemente H, halogênio ou -CF3. Além disso, Ra pode ser halogênio, metila, metóxi ou etóxi. Além disso, R5 pode ser H ou halogênio. Re pode ser -alquileno C1-6- O-alquila C1-10 e R7 pode ser H, alquila C1-6 ou -C(=O0)-O-alquila C1-10.
[039]Mais especificamente, na Fórmula 1b acima, R: e R2 podem ser todos independentemente H, halogênio ou -CF3; Ra pode ser halogênio, metila, metóxi ou etóxi; Rs pode ser H ou halogênio; Re pode ser -CaH4-O0-CH3; e R7 pode ser H, metila ou t-butoxicarbonila.
[040]De acordo com uma outra modalidade, o composto da Fórmula 1 pode ser representado pela Fórmula 1c abaixo.
[Fórmula 1c]
R R2 ON R3a
R H AA. Ra o o
SR o Ul — n N
EE ao Po em que R: a Rs são os mesmos como definido na Fórmula 1 acima; Ra e Rv podem ser todos independentemente alquileno C1.3; A pode ser -N(-Rg)- ou -O-; e Ra pode ser alquila C1-6.
[041]Especificamente, na Fórmula 1c acima, R1 e R2 podem ser todos independentemente H, halogênio ou -CF3. Além disso, Ra e Ra podem ser todos independentemente H, halogênio, metila, metóxi ou etóxii mas não são simultaneamente H. Além disso, Rs pode ser H ou halogênio. Além disso, Ra e R» podem ser ligados juntos para formar um grupo morfolino ou metilpiperazinila.
[042]De acordo com ainda uma outra modalidade, o composto da Fórmula 1 pode ser representado pela Fórmula 1d abaixo.
[Fórmula 1d] Ri >
LI É RON —N N &R
A em que R: a R5 são os mesmos como definido na Fórmula 1 acima; Ra e R» podem ser todos independentemente alquileno C1.3; A pode ser -N(-Rg)- ou -O-; e Ra pode ser alquila C1-6.
[043]Especificamente, na Fórmula 1d acima, R: e R2 podem ser todos independentemente H, halogênio ou -CF3. Além disso, Ra pode ser halogênio, metila, metóxi ou etóxi. Além disso, Rs pode ser H ou halogênio. Além disso, Ra e Re podem ser ligados juntos para formar um grupo morfolino ou metilpiperazinila.
[044]A presente invenção inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula 1.
[045]Os sais farmaceuticamente aceitáveis devem ter toxicidade baixa para seres humanos e não devem ter nenhum efeito adverso sobre a atividade biológica e propriedades físico-químicas do composto precursor.
[046]Por exemplo, o sal farmaceuticamente aceitável pode ser um sal de adição de ácido formado por um ácido livre farmaceuticamente aceitável.
[047] Como o ácido livre, ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos podem ser usados. O ácido inorgânico pode ser ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido perclórico, ácido brômico e semelhantes. O ácido orgânico pode ser ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malônico, ácido ftálico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glicônico, ácido tartárico, ácido salicílico, ácido málico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido embônico, ácido aspártico, ácido glutâmico e semelhantes.
[048]O sal de adição de ácido pode ser obtido por um método convencional, por exemplo, dissolvendo-se o composto da Fórmula 1 em uma quantidade excessiva de uma solução aquosa ácida e precipitando-se o sal usando um solvente orgânico miscível em água tal como metanol, etanol, acetona ou acetonitrila.
[049]Além disso, o sal farmaceuticamente aceitável pode ser um sal de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio) ou um sal de metal alcalino terroso (por exemplo, sal de potássio).
[050]O sal de metal alcalino ou sal de metal alcalino terroso pode ser obtido, por exemplo, dissolvendo-se o composto da Fórmula 1 em uma quantidade excessiva de solução de hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino terroso, filtrando-se fora do sal de composto não dissolvido e evaporando-se e secando-se o filtrado.
[051]Além disso, os compostos da presente invenção podem ter um centro de carbono quiral e assim, podem existir na forma de isômeros R ou S, compostos racêmicos, enantiômeros individuais ou misturas destes, diastereômeros individuais ou misturas destes. Todos os tais estereoisômeros e misturas destes podem cair dentro do escopo da presente invenção.
[052] Além disso, os compostos da presente invenção podem incluir hidratos e solvatos do composto da Fórmula 1. Os hidratos e solvatos podem ser preparados usando métodos conhecidos e são preferivelmente não tóxicos e solúveis em água. Particularmente, os hidratos e os solvatos podem ser preferivelmente combinados com uma a cinco moléculas de água e um solvente alcoólico (particularmente, etanol, etc.), respectivamente.
[053] Exemplos específicos do composto da Fórmula 1 são listados abaixo: 1) 4-Etóxi-N-(3-fluoro-4-f[2-(5-f[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxilfenil)-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; 2) N-(3-fluoro-4-([2-(5-[[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxiXfenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metóxi-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida; 3) N-(3-fluoro-4-([2-(5-([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxiXfenil)-4-metóxi-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; 4) N-(3-fluoro-4-1[2-(5-([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-iN)tieno[3,2- b]lpiridin-7-ilJóxiXfeni!)-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; 5) N-(3-fluoro-4-1[2-(5-([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]lpiridin-7-ilJóxilfenil)-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; 6) ([6-(7-(4-[4-etóxi-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamido]- 2-fluorofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il]metil)(2-metoxietil)carbamato de t butila; 7) 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-[[2-(5-[[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxilfenil)-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; 8) 1-(4-clorofenil)-4-etóxi-N-(3-fluoro-4-[[2-(5-f[(2-
metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxilXfenil)-2-0x0-1,2- diidropiridina-3-carboxamida;
9) N-(3-cloro-4-([2-(5-([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin- 7-illóxiXfenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metóxi-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
10) N-(2-cloro-4-([-2-(5-f[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]lpiridin-7-ilJóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metóxi-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida;
11) 1-(4-fluorofenil)-4-metóxi-N-(4-f[[2-(5[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2- iDNtieno[3,2-b]piridin-7-il)óxi)fenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
12) 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-f[2-(5[[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2- iNtieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxilfenil)-2-0x0-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2-diidropiridina-3- carboxamida;
13) 1-(4-clorofenil)-N-(3-fluoro-4-([2-(5[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2- iNtieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxisfenil)-4-metóxi-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
14) 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-([2-(5([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2- iNtieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxilfenil)-1-(3-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida;
15) 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-([2-(5([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2- iNtieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxiXfenil)-1-(4-metoxifenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida;
16) 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-([2-(5([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2- iNtieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxiifenil)-1-(3-metoxifenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida;
17) N-(3-fluoro-4-([2-(5-[[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxilfenil)-2-(4-fluorofenil)-5-metil-3-0x0-2,3-diidropiridazina-4- carboxamida;
18) N-(3-fluoro-4-([2-(5-[[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-
b]piridin-7-ilJóxiXfenil)-S-metil-3-0x0-2-fenil-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida;
19) N-(3-fluoro-4-([2-(5-([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxilfenil)-3-0x0-2-fenil-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida;
20) N-(3-fluoro-4-[[2-(5-[((2-metoxietil)amino)metil]piridin-2-iD)tieno[3,2- b]lpiridin-7-il>óxilfeni!)-2-(4-fluorofenil)-3-0x0-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida;
21) N-(3-fluoro-4-1[2-(5-([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]lpiridin-7-ilJóxisfenil)-6-metil-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
22) N-(3-fluoro-4-([2-(5-([[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxiXfenil)-1-(4-fluorofenil)-6-metil-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
23) 5-Bromo-N-(3-fluoro-4-f[[2-(5[[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2- iNtieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxisfenil)-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida;
24) B5-Cloro-N-(3-fluoro-4-([2-(5f[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2- iNtieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxisfenil)-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida;
25) N-(3-fluoro-4-([2-(5-([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxixfenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metil-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
26) N-(2-cloro-4-([2-(5-([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-i)tieno[3,2- b]lpiridin-7-ilJóxiXfeni!)-4-etóxi-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
27) N-(3-fluoro-4-([2-(5-([(2-metoxietil)amino)metil]piridin-2-iltieno[3,2- b]lpiridin-7-il)óxilfenil)-1-(4-fluorofenil)-5,6-dimetil-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida;
28) N-(3-fluoro-4-([-2-(5-f[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxi)fenil)-4-metil-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
29) N-(3-fluoro-4-([-2-(5-f[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxiXfenil)-1-(4-fluorofenil)-5-metil-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
30) 4-Etóxi-N-(3-fluoro-4-f([2-(5-([(2-metoxietil) (metila) amino]metil)piridin-2-
iNtieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida; 31) 4-etóxi-N-[3-fluoro-4-((2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7- ióxi)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; 32) 4-etóxi-N-[3-fluoro-4-((2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil]-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; 33) 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-[(2-(5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2- iNtieno[3,2-b]piridin-7-il)óxilfenil)-1-(4-fluorofeni|)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida; 34) 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-[(2-(5-[(-metilpiperazin-1-il)]metil]piridin-2-il)ieno[3,2- b]piridin-7-il)óxilfenil)-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; 35) 1-(4-clorofenil)-4-etóxi-N-[3-fluoro-4-((2-[5-(morfolinometil )piridin-2- illtieno[3,2-b]piridin-7-il)óxi)fenil]-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; 36) N-[3-cloro-4-((2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil]-4-etóxi-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; e 37) N-[2-cloro-4-((2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7- ióxi)fenil]-4-etóxi-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida.
[054]A presente invenção também fornece processos para preparar os compostos da Fórmula 1.
[055]Preferivelmente, os compostos da Fórmula 1 podem ser preparados pelos métodos mostrados nos esquemas de reação seguintes, mas os métodos de preparação não são limitados a estes. Em particular, aqueles habilitados na técnica avaliarão completamente que os compostos da Fórmula 1 da presente invenção podem ser preparados por uma variedade de métodos usando as técnicas bem conhecidas no ramo.
[056]Os esquemas de reação 1 e 2 abaixo ilustram por etapas o processo para preparar compostos representativos de acordo com a presente invenção. Vários compostos da presente invenção podem ser preparados mudando-se os reagentes e solventes usados nas etapas de preparação seguintes ou mudando-se a sequência de reação. Além disso, alguns compostos dos exemplos da presente invenção foram preparados de acordo com um procedimento não incluído no escopo dos esquemas de reação seguintes e os procedimentos de preparação para estes compostos são descritos em detalhe nos respectivos exemplos.
[057]De acordo com uma modalidade, um composto da Fórmula 1 pode ser preparado de acordo com o procedimento do Esquema de Reação 1 abaixo.
[Esquema de Reação 1]
L
L AV MEO, AX, RA FVÊTS = R. Re-N N ( SAL UU N 7 R, HU > RN N N
N R 2 3 4 5 6 F. NO, F. NH, RA, o e: + OD G) o (4) 9 X 2 = X 2 RÊg-N =N N RÊ"N N N R7 R7 7 8
US & o 1 (5) R: Rs + Os N. — LJ Ra x o PAD o O R Ss 9 Rg$-N N N 1 R7
[058]No Esquema de Reação 1 acima, R: a R; e X são os mesmos como definido na Fórmula 1 e L é um grupo de partida.
[059]O Esquema de Reação 1 acima fornece o composto da Fórmula 1 através de um total de cinco etapas, partindo de um composto de aldeído que está comercialmente disponível ou é preparado por um método conhecido.
[060]Em seguida, cada etapa do Esquema de Reação 1 será descrita em detalhe.
[061]Na Etapa 1, um composto de aldeído 2 é submetido a uma reação de aminação redutiva geral com um composto de amina substituído 3 para preparar um composto de amina 4. Esta reação pode ser realizada usando uma base tal como trimetilamina e diisopropiletlamina, mas é geralmente realizada usando cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio comercialmente disponíveis ou semelhantes sob uma condição ácida fraca sem usar uma base. Como o solvente de reação, 1,2-dicloroetano, diclorometano, metanol, etanol, isopropanol ou semelhantes que não afete adversamente a reação pode ser usado. A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas em geral, a reação pode ser realizada em uma temperatura variando de uma temperatura fria a uma temperatura quente. Preferivelmente, a reação pode ser realizada em uma temperatura variando de uma temperatura fria até a temperatura ambiente.
[062]Na Etapa 2, o composto de amina 4 preparado na Etapa 1 acima é submetido a uma reação de ligação carbono-carbono com tieno[3,2-b]piridina 5 comercialmente disponível para preparar um composto de tienopiridina 6. Esta reação pode ser realizada na presença de um catalisador organometálico que pode ser usado para uma reação de ligação carbono-carbono comum. Exemplos de catalisadores organometálicos que podem ser usados para este propósito incluem níquel (0), paládio (0) e semelhantes. Nesta reação, paládio (0) pode ser tipicamente usado como o catalisador organometálico e, por exemplo, tetracis(trifenilfosfino) paládio, acetato de paládio ou semelhantes pode ser usado sozinho ou em combinação com n-butil lítio e cloreto de zinco (Il) para conduzir a reação. Além disso, a reação acima pode ser preferivelmente realizada em um solvente que não afete adversamente a reação, tal como N N-dimetilformamida, tolueno, acetonitrila, tetralidrofurano e semelhantes. Atemperatura de reação não é particularmente limitada, mas em geral, a reação pode ser realizada em uma temperatura variando de uma temperatura fria a uma temperatura quente.
[063]Na Etapa 3, o composto de tienopiridina 6 preparado na Etapa 2 acima é reagido com um composto de fenol comercialmente disponível na presença de uma base tal como carbonato de potássio para preparar um composto de fenóxi 7. Esta reação é uma reação de formação de éter geral de um composto fenólico e é realizada na presença de uma base que pode ser usada para a reação de formação de éter. Exemplos da base que pode ser usada para este propósito incluem hidrato de sódio (NaH), carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, alcóxido de sódio, alcóxido de potássio e semelhantes. Além disso, a reação acima é preferivelmente realizada em um solvente que não afete adversamente a reação e exemplos do solvente incluem diclorometano, clorofórmio, tetraiidrofurano, éter dietílico, tolueno, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, éter difenílico e semelhantes. À temperatura de reação não é particularmente limitada, mas em geral, a reação pode ser realizada em uma temperatura variando de uma temperatura fria a uma temperatura quente. Preferivelmente, a reação pode ser realizada em uma temperatura quente.
[064]Na Etapa 4, o grupo nitro do composto de fenóxi 7 preparado na Etapa 3 acima é reduzido na presença de ferro e cloreto de amônio para preparar um composto de amina 8. Esta reação é uma reação de redução de um composto de nitro a uma amina e pode ser realizada usando vários agentes redutores tais como hidrogênio, ferro, cloreto de estanho (II), zinco e semelhantes. Além disso, a reação acima pode ser preferivelmente realizada usando um solvente que não afete adversamente a reação, tal como diclorometano, acetato de etila, metanol, etanol, tetralidrofurano, N N-dimetilformamida e semelhantes. Se necessário, água pode ser usada como um co-solvente. A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas, em geral, a reação pode ser realizada em uma temperatura variando da temperatura ambiente a uma temperatura quente. Preferivelmente, a reação pode ser realizada em uma temperatura quente.
[065]Na Etapa 5, o composto de amina 8 preparado na Etapa 4 acima é submetido a uma reação de amidação geral com um composto de ácido carboxílico 9, que está comercialmente disponível ou é preparado por um método conhecido, usando um reagente de ligação para preparar o composto da Fórmula 1. Como o reagente de ligação, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 1,3- dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1,1-carbonildiimidazol comercialmente disponíveis e semelhantes podem ser usados. Esta reação pode ser realizada sem usar uma base, mas ela também pode ser realizada na presença de uma base geral que pode ser usada para uma reação de amidação, tal como 4-dimetilaminopiridina, piridina, trietilamina, dietilisopropilamina, N-metilmorfolina, dimetilfenilamina e semelhantes. Além disso, a reação acima pode ser preferivelmente realizada em um solvente que não afete adversamente a reação, tal como acetonitrila, dimetilformamida, diclorometano e semelhantes. A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas em geral, a reação pode ser realizada em uma temperatura variando de uma temperatura fria a uma temperatura quente. Preferivelmente, a reação pode ser realizada na temperatura ambiente.
[066]De acordo com uma outra modalidade, um composto da Fórmula 1 pode ser preparado de acordo com o procedimento do Esquema de Reação 2 abaixo.
[Esquema de Reação 2]
R R Rn Tr des NH? Gr OQ N. TI (7 Re HH 7 o + OQNQ AA O O EN N o Ra EVADEO 9 De Az n R R, Ss N ON. ON. x x >) so RS G) S RAS DS o RR LS o R DL 12 Cd | 13 = N HO EN v nº
R R XS (Sr E a OQ N. OR Ny a) , RS 6) e RAS De SR Rom LS o R R7 s S 7 N Ds Hal N N 6 N R7
[067]No Esquema de Reação 2 acima, R' a R; e X são os mesmos como definido na Fórmula 1 e n é um número inteiro de 1 a 3.
[068]O Esquema de Reação 2 acima fornece o composto da Fórmula 1 através de um total de cinco etapas, partindo de um composto de acetal que está comercialmente disponível ou é preparado por um método conhecido.
[069]Em seguida, cada etapa do Esquema de Reação 2 será descrita em detalhe.
[070]Na Etapa 1º, um composto de acetal-amina 10, que pode ser facilmente preparado usando o método da Publicação de Patente Internacional Nº WO 2009/0267 17, é submetido a uma reação de amidação com um composto de ácido carboxílico 9 usando um reagente de ligação para preparar um composto de acetal- amida 11. Esta reação é geralmente realizada sob as mesmas condições como na reação de amidação para produzir o composto da Fórmula 1 a partir do composto de amina 8 na Etapa 5 do Esquema de Reação 1 acima.
[071]Na Etapa 2', o composto de acetal-amida 11 preparado na Etapa 1º acima é submetido a uma reação de desproteção geral conhecida na técnica de síntese orgânica sob condições ácidas tais como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético e semelhantes para preparar um composto de aldeído 12.
[072]Na Etapa 3 (, o composto de aldeído 12 preparado na Etapa 2' acima é reduzido a um composto alcoólico 13 usando um agente redutor. Exemplos do agente redutor incluem hidreto de lítio e alumínio (LAH), triacetoxiboroidreto de sódio, boroidreto de sódio (NaBHi:), hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL-H) e semelhantes, que estão comercialmente disponíveis. A reação é preferivelmente realizada em um solvente que não afete adversamente a reação. Exemplos de solventes que podem ser usados para este propósito incluem tetraiidrofurano, éter dietílico, 1,2-dicloroetano, álcool e semelhantes. A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas em geral, a reação pode ser realizada em uma temperatura variando de uma temperatura fria a uma temperatura quente. Preferivelmente, a reação pode ser realizada na temperatura ambiente.
[073]Na etapa 4', o composto alcoólico 13 preparado na Etapa 3' acima é submetido a uma reação de halogenação para preparar um composto de halogênio
14. Neste momento, a conversão ao composto de halogênio pode ser geralmente realizada usando-se tribromofosfino, tetrabromometano, cloreto de tionila ou semelhantes que substitui um átomo de halogênio no lugar de um grupo hidroxila. Além disso, a reação pode ser preferivelmente realizada em um solvente que não afete adversamente a reação, tal como clorofórmio, acetonitrila, diclorometano, álcoois (por exemplo, metanol e etanol) e semelhantes. A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas em geral, a reação pode ser realizada em uma temperatura variando de uma temperatura fria até a temperatura ambiente.
[074]Na etapa 5', o composto de halogênio 14 preparado na Etapa 4' acima é submetido a uma reação de aminação geral para preparar o composto da Fórmula 1. Bases exemplares geralmente usadas na reação de aminação podem incluir aminas orgânicas tais como piridina, trietilamina, dietilisopropilamina e semelhantes e sais metálicos tais como carbonato de potássio e semelhantes. Além disso, a reação pode ser preferivelmente realizada em um solvente que não afete adversamente a reação, tal como diclorometano, clorofórmio, tetraiidrofurano, éter dietílico, tolueno, N,N- dimetilformamida, acetonitrila e semelhantes. A temperatura de reação não é particularmente limitada, mas em geral, a reação pode ser realizada em uma temperatura variando de uma temperatura fria a uma temperatura quente. Preferivelmente, a reação pode ser realizada em uma temperatura variando da temperatura ambiente a uma temperatura quente.
[075]Os compostos desejados produzidos nos esquemas de reação acima podem ser separados e purificados por um método convencional tal como cromatografia em coluna, recristalização e semelhantes.
[076]Visto que o composto da Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste tem um excelente efeito de inibir a atividade de uma proteína cinase, o composto ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo pode ser utilmente usado para prevenir ou tratar doenças associadas com a atividade de uma proteína cinase.
[077]Como usado aqui, o termo “prevenção” refere-se a qualquer ação que iniba ou retarde a ocorrência, progressão e reincidência das doenças acima e o termo “tratamento” refere-se a qualquer ação que melhore ou beneficamente altere os sintomas da doença acima após a administração do composto acima.
[078]A presente invenção fornece um uso de um composto representado pela Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com a atividade de uma proteína cinase.
[079]A presente invenção também fornece um uso de um composto representado pela Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para inibir a atividade de uma proteína cinase.
[080]A presente invenção também fornece um uso de um composto representado pela Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar uma doença associada com a atividade de uma proteína cinase.
[081]A presente invenção também fornece um uso de um composto representado pela Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a fabricação de um medicamento para inibir a atividade de uma proteína cinase.
[082]A presente invenção também fornece um método de prevenir ou tratar uma doença associada com a atividade de uma proteína cinase, que compreende administrar um composto representado pela Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um sujeito em necessidade deste.
[083]A presente invenção também fornece um método para inibir a atividade de uma proteína cinase, que compreende administrar um composto representado pela Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um sujeito em necessidade deste.
[084]O termo “um sujeito em necessidade” como usado aqui refere-se a qualquer animal, em que uma doença associada com a atividade da proteína cinase foi ou pode ser desenvolvida, tal como um macaco, uma vaca, um cavalo, uma ovelha, um porco, uma galinha, um peru, uma codorna, um gato, um cão, um camundongo, um rato, um coelho e um porquinho-da-índia, bem como um ser humano (um paciente); e especificamente, o mesmo pode significar um mamífero. Além disso, o sujeito em necessidade pode ser uma amostra biológica.
[085]O termo “administração” como usado aqui refere-se a fornecer uma substância predeterminada a um sujeito em necessidade deste por qualquer método adequado e o composto da presente invenção pode ser administrado através de qualquer common via contanto que ele possa atingir o tecido alvo.
[086]A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para inibir a atividade de uma proteína cinase, que compreende um composto representado pela Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo.
[087]A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença associada com a atividade de uma proteína cinase, compreendendo um composto representado pela Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo.
[088]O composto e composição farmacêutica da presente invenção podem inibir tirosina cinases da família de c-MET, mais especificamente tirosina cinases de RON. Além disso, o composto e composição farmacêutica da presente invenção podem inibir as proteínas cinases tipo 2 ALK, Aurora B, AXL, DDR1, FLT3, KIT, LOCK, LTK, MEK, MER, c-MET, RET, VEGFR?2, TIE1, Tyro3 e semelhantes (Purnima Wagh et al., Adv Cancer Res. 2008, 100: 1 - 33).
[089]A doença associada com a atividade de uma proteína cinase pode ser câncer, psoríase, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal ou doença pulmonar obstrutiva crônica. Especificamente, o câncer pode ser selecionado do grupo consistindo em câncer de mama, câncer pulmonar, câncer de estômago, câncer de próstata, câncer uterino, câncer ovariano, câncer renal, câncer pancreático, câncer de fígado, câncer colorretal, câncer de pele, câncer de cabeça e pescoço e câncer da tireoide.
[090]A presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto representado pela Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um aditivo farmaceuticamente aceitável.
[091]A composição farmacêutica pode ser usada para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com a atividade de uma proteína cinase. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser usada para inibir a atividade de uma proteína cinase.
[092]A composição farmacêutica da presente invenção pode compreender como um ingrediente ativo, 0,1 % em peso a 90 % em peso, especificamente 0,1 % em peso a 75 % em peso, mais especificamente 1 % em peso a 50 % em peso de um composto representado pela Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com base no peso total da composição.
[093]A composição farmacêutica da presente invenção pode conter aditivos farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos, convencionais que podem ser formulados em preparações de acordo com métodos convencionais. Por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender ainda um portador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[094]Exemplos de aditivos usados na composição da presente invenção podem incluir adoçantes, aglutinantes, solventes, solubilizadores, agentes umectantes, emulsionantes, agentes isotônicos, absorventes, desintegrantes, antioxidantes, preservantes, lubrificantes, enchedores, sabores e semelhantes. Por exemplo, o aditivo pode ser lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, glicina, sílica, talco, ácido esteárico, estearina, estearato de magnésio, aluminossilicato de magnésio, amido, gelatina, goma de tragacanto, ácido algínico, alginato de sódio, metil celulose, carboximetil celulose sódica, ágar, água, etanol, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, essência de laranja, essência de morango, sabor de baunilha e semelhantes.
[095]A composição da presente invenção pode ser formulada em várias formas de preparação para administração oral (por exemplo, tabletes, pílulas, pós, cápsulas, xaropes ou emulsões) ou administração parenteral (por exemplo, injeção intramuscular, intravenosa ou subcutânea).
[096]Preferivelmente, a composição da presente invenção pode ser formulada em preparações para administração oral e exemplos dos aditivos para este propósito incluem celulose, silicato de cálcio, amido de milho, lactose, sacarose, dextrose, fosfato de cálcio, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, gelatina, talco, tensoativos, agentes de suspensão, agentes emulsionantes, diluentes e semelhantes.
[097]Especificamente, preparações sólidas para administração oral incluem tabletes, pílulas, pós, grânulos, cápsulas e semelhantes. Tais preparações sólidas podem ser formuladas misturando-se pelo menos um excipiente, por exemplo, amido, carbonato de cálcio, sacarose, lactose, gelatina, etc., na composição. Além de excipientes simples, lubrificantes tais como estearato de magnésio e talco também podem ser usados.
[098]Além disso, exemplos da preparação líquida para administração oral incluem suspensões, soluções, emulsões, xaropes e semelhantes. Além de água e parafina líquida que são diluentes simples comumente usados, vários excipientes tais como agentes umectantes, adoçantes, preservantes e semelhantes também podem ser usados.
[099] Além disso, formulações para administração parenteral podem incluir soluções aquosas esterilizadas, solventes não aquosos, suspensões, emulsões, preparações secas por congelamento e supositórios. Para solução e suspensão não aquosas, propileno glicol, polietilenoglico|, óleo vegetal tal como óleo de oliva, éster injetável tal como oleato de etila e semelhantes podem ser usados. Como a base de supositório, Witepsol"M, macrogol, Tween'Y 61, manteiga de cacau, gordura de laurina, glicerogelatina e semelhantes podem ser usados. Por outro lado, injeções podem incluir aditivos convencionais tais como solubilizadores, agentes isotônicos, agentes de suspensão, emulsionantes, estabilizadores, preservantes e semelhantes.
[0100]O composto ou composição da presente invenção podem ser administrados a um paciente em uma quantidade terapeuticamente eficaz ou em uma quantidade farmaceuticamente eficaz.
[0101]Como usado aqui, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade farmaceuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade de um composto ou composição eficaz para prevenir ou tratar uma doença objeto, que é suficiente para tratar a doença em uma razão risco/benefício razoável aplicável ao tratamento médico, mas não causa efeitos colaterais. O nível da quantidade eficaz pode ser determinado de acordo com fatores incluindo a condição de saúde do paciente, o tipo e severidade da doença, a atividade do fármaco, a sensibilidade do paciente ao fármaco, o método de administração, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de liberação, o período de tratamento, fármacos formulados ou coadministrados e outros fatores bem conhecidos na técnica médica.
[0102]O composto ou composição da presente invenção podem ser administrados como um agente terapêutico individual ou em combinação com outros agentes terapêuticos, podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente com um agente terapêutico convencional e podem ser administrados em doses únicas ou múltiplas. É importante considerar todos os fatores acima e administrar a quantidade em que o efeito máximo pode ser obtido em uma quantidade mínima sem efeitos colaterais e tal quantidade pode ser facilmente determinada por uma pessoa habilitada na técnica.
[0103]Especificamente, a quantidade eficaz do composto na composição da presente invenção pode variar dependendo da idade, sexo e peso corpóreo do paciente e é geralmente 0,1 mg a 1000 mg ou 5 mg a 200 mg por 1 kg de peso corpóreo por dia ou dia sim, dia não. Ela pode ser administrada uma vez por dia ou dividida até três doses por dia. Entretanto, a quantidade eficaz pode ser aumentada ou diminuída de acordo com a via de administração e severidade da doença, sexo, peso, idade, etc. do paciente e assim, o escopo da presente invenção não é limitado a estes.
[01 04]Preferivelmente, o composto ou composição da presente invenção podem ser administrados para terapia tumoral em combinação com quimioterapia, terapia de radiação, imunoterapia, terapia hormonal, transplante de medula óssea, terapia de reposição com célula-tronco, outras terapias biológicas, intervenção cirúrgica ou combinações destes. Por exemplo, o composto ou composição da presente invenção podem ser usados como uma terapia adjunta em combinação com outras estratégias de tratamento que procedem a longo prazo ou podem ser usados para manter a condição do paciente depois da regressão do tumor ou terapia de quimioprevenção em pacientes severos.
[0105]Preferivelmente, a composição farmacêutica da presente invenção pode compreender ainda pelo menos um ingrediente ativo e o ingrediente ativo adicional pode ser compostos antiproliferativos tais como inibidores de aromatase, anti-estrógenos, inibidores de topoisomerase |, inibidores de topoisomerase ||, compostos ativos de microtúbulo, compostos alquilantes, inibidores de histona desacetilase, compostos que induzem processos de diferenciação celular, inibidores de ciclooxigenase, inibidores de MMP, inibidores de mTOR, anti-neoplásicos, anti- metabólitos, compostos de platina, compostos que alvejam/diminuem a atividade de proteína ou atividade de lipídeo cinase, compostos anti-angiogênicos, compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase, agonistas de gonadorelina, anti-andrógenos, inibidores de metionina aminopeptidase, bisfosfonatos, modificadores de resposta biológica, anticorpos anti-proliferativos, inibidores de heparanase, inibidores de isótipo tumorigênico de Ras, inibidores de telomerase, inibidores de proteasoma, compostos usados para o tratamento de malignidades hematológicas, um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade de FIt-3, inibidores de Hsp90, inibidores de proteína de fuso de cinesina, inibidores de MEK, leucovorina, agentes de ligação de EDG, compostos anti-leucemia, inibidores de ribonucleotídeo redutase, inibidores de S-adenosilmetionina descarboxilase, esteroides hemostático, corticosteroides, outros compostos quimioterapêuticos ou compostos fotossensibilizantes, mas não é limitada a estes.
[0106]Preferivelmente, o ingrediente ativo adicional pode ser um agente anticâncer conhecido. Exemplos não limitantes de tal agente anticâncer incluem agentes alquilantes de DNA tais como mecloetamina, clorambucila, fenilalanina, mostarda, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), estreptozotocina, bussulfano, tiotepa, cisplatina e carboplatina; antibióticos anticâncer tais como dactinomicina (actinomicina D), doxorrubicina (adriamicina), daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, plicamicina, mitomicina C e bleomicina; e alcaloides vegetais tais como vincristina, vimblastina, paclitaxel, docetaxel, etoposido, teniposido, topotecano e iridotecano e semelhantes.
Modos para a Invenção
[0107]EmM seguida, a presente invenção será descrita em detalhe com referência aos exemplos. Entretanto, os exemplos seguintes são para propósitos ilustrativos apenas e não são intencionados a limitar o escopo da invenção.
Exemplo de Preparação 1. Ácido 4-etóxi-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2- diidropiridina-3-carboxílico Etapa 1: Síntese de tstinioaa Ffdiciridina SL carucilato de etila
PY AR
[0108] Ortoacetato de trietila (15 mL, 0,08 mol) e ácido acético (1,1 mL, 0,02 mol) foram sequencialmente adicionados a cianoacetato de etila (4,7 mL, 0,04 mol) e a mistura foi agitada a 120 ºC por 12 horas ou mais. A mistura de reação foi concentrada, N, N-dimetilformamida dietil acetal (8 mL, 0,05 mol) foi adicionado a esta e a mistura foi agitada a 70 ºC por 2 horas ou mais. Depois, 35 mL de ácido acético e 4 mL de água destilada foram adicionados à mistura de reação e a mistura foi submetida ao refluxo por 12 horas ou mais. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água foi adicionada a esta. A mistura foi extraída com diclorometano e a camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, seguido por filtração e concentração sob pressão reduzida. 20 mL de acetato de etila foram adicionados a esta e a mistura foi concentrada. O sólido resultante foi filtrado para obter o composto do título (2,6 9, rendimento: 28 %, sólido laranja).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,64 (brs, 1H), 7,47 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 4H), 1,26 - 1,20 (m, 6H) Etapa 2: Síntese de 4-etóxi-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxilato de etila
LO sas AoA
[0109]Ácido 4-fluorofenilborônico (3,1 g, 22,7 mmol) e acetato de cobre (Il) anidro (2,7 g, 15,1 mmol) foram dissolvidos em diclorometano, à mistura foram adicionados 2,4 mL de piridina e o composto obtido na Etapa 1 acima (1,6 g, 7,5 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas ou mais. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada celite e extraída com água e diclorometano. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (1,5 g, rendimento: 65 %, sólido branco).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,81 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,43 (m, 2H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 6,44 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,24 - 4,16 (m, 4H), 1,28 (tl, J=7,5 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 5,0 Hz, 3H) Etapa 3: Síntese de ácido 4-etóxi-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxílico
LILI
SO AP o Cá
[0110]O composto obtido na Etapa 2 acima (1,5 g, 4,91 mmol) foi dissolvido em uma solução mista de etanol (15 mL) e água (10 mL), hidróxido de lítio monoidratado (0,82 g, 19,6 mmol) foi adicionado a esta e a mistura foi agitada a 70 ºC por 3 horas ou mais. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e solução de ácido clorídrico aquosa 1 N foi lentamente adicionada às gotas a esta a O ºC para manter o pH em 2,0. O sólido resultante foi separado por filtração, lavado com água e depois seco para fornecer o composto do título (1,1 g, rendimento: 84 %, sólido branco). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,80 (brs, 1H), 7,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,50 (m, 2H), 7,49 - 7,36 (m, 2H), 6,60 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,30 (qt, J =7,5 Hz, 2H), 1,34 (t, J =7,5 Hz, 3H) Exemplo de Preparação 2. Ácido 4-etóxi-1-(3-fluorofenil)-2-0x0-1,2- diidropiridina-3-carboxílico
F oO O Ô FO) Po D
[0111]A via de síntese do Exemplo de Preparação 1 foi repetida exceto que ácido 3-fluorofenilborônico foi usado ao invés de ácido 4-fluorofenilborônico na Etapa 2 para obter o composto do título (192 mg, rendimento: 73 %, sólido branco). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,70 (brs, 1H), 7,99 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 1H), 7,43 (dt, J = 10,0 e 5,0 Hz, 1H), 7,36 (td, J = 10,0 e 5,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 10,0 e 5,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,30 (qt, J = 5,0 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 5,0 Hz, 3H) Exemplo de Preparação 3. Ácido 4-etóxi-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-
carboxílico o Oo O
RO Po D
[0112]A via de síntese do Exemplo de Preparação 1 foi repetida exceto que ácido fenilborônico foi usado ao invés de ácido 4-fluorofenilborônico na Etapa 2 para obter o composto do título (0,7 g, rendimento: 80 %, sólido branco).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,87 (brs, 1H), 7,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,54 - 7,52 (m, 2H), 7,50 - 7,49 (m, 1H), 7,44 - 7,43 (m, 2H), 6,61 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,30 (qt, J = 7,5 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3H) Exemplo de Preparação 4. Ácido d4-etóxi-1-(4-clorofenil)-2-0x0-1,2- diidropiridina-3-carboxílico o O LS
FOTO OOo ”
[0113]A via de síntese do Exemplo de Preparação 1 foi repetida exceto que ácido 4-clorofenilborônico foi usado ao invés de ácido 4-fluorofenilborônico na Etapa 2 para obter o composto do título (121 mg, rendimento: 41 %, sólido branco).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,71 (brs, 1H), 7,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,30 (at, J=7,5 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3H) Exemplo de Preparação 5. Ácido 4-etóxi-2-0x0-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2- diidropiridina-3-carboxílico
DE LO O) Oo ”
[0114]A via de síntese do Exemplo de Preparação 1 foi repetida exceto que ácido —4-trifluorometilbenzenoborônico foi usado ao invés de ácido 4 fluorofenilborônico na Etapa 2 para obter o composto do título (3881 mg, rendimento:
58 %, sólido branco). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,80 (brs, 1H), 7,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 6,61 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,30 (qt, J =7,5 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 10 Hz, 3H) Exemplo de Preparação 6. Ácido 4-etóxi-1-(4-metoxifenil)-2-0x0-1,2- diidropiridina-3-carboxílico
LISTS
DO Po DD
[0115]A via de síntese do Exemplo de Preparação 1 foi repetida exceto que ácido 4-metoxifenilborônico foi usado ao invés de ácido 4-fluorofenilborônico na Etapa 2 para obter o composto do título (240 mg, rendimento: 91 %, sólido branco). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 14,01 (brs, 1H), 7,96 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,33 (m, 2H), 7,08 - 7,04 (m, 2H), 6,59 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,30 (qt, J = 5,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,35 (t, J = 5,0 Hz, 3H) Exemplo de Preparação 7. Ácido 4-etóxi-1-(3-metoxifenil)-2-0x0-1,2- diidropiridina-3-carboxílico
O oO O Ô
HO Po DD
[0116]A via de síntese do Exemplo de Preparação 1 foi repetida exceto que ácido 3-metoxifenilborônico foi usado ao invés de ácido 4-fluorofenilborônico na Etapa 2 para obter o composto do título (188 mg, rendimento: 69 %, sólido branco). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,90 (brs, 1H), 7,97 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 7,07 - 7,03 (m, 2H), 6,99 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,60 (d J = 10,0 Hz, 1H), 4,30 (qt, J = 5,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,34 (t, J = 5,0 Hz, 3H) Exemplo de Preparação 8. Ácido 1-(4-fluorofenil)-4-metóxi-2-0x0-1,2-
diidropiridina-3-carboxílico
LIS oO o Prá
[0117]A via de síntese do Exemplo de Preparação 1 foi repetida exceto que ortoacetato de trimetila foi usado como um material de partida para obter o composto do título (0,1 g, rendimento: 36,8 %, sólido branco). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,91 (brs, 1H), 8,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 6,65 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H) Exemplo de Preparação 9. Ácido 4-metóxi-1-(4-clorofenil)-2-0x0-1,2- diidropiridina-3-carboxílico o o Ie
CSS o Prá
[0118]A via de síntese do Exemplo de Preparação 8 foi repetida exceto que ácido 4-clorofenilborônico foi usado ao invés de ácido 4-fluorofenilborônico na Etapa 2 para obter o composto do título (163 mg, rendimento: 41 %, sólido branco). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,84 (brs, 1H), 8,03 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,60 (m, 2H), 7,50 - 7,48 (m, 2H), 6,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H) Exemplo de Preparação 10. Ácido 1-metóxi-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3- carboxílico o Oo
AO >o Prá
[0119]A via de síntese do Exemplo de Preparação 8 foi repetida exceto que ácido fenilborônico foi usado ao invés de ácido 4-fluorofenilborônico na Etapa 2 para obter o composto do título (0,14 g, rendimento: 32,4 %, sólido branco). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,91 (brs, 1H), 8,05 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,42 (m, 5H), 6,64 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H)
Exemplo de Preparação 11. Ácido 1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxílico
LILI oO Ad
[0120]A via de síntese das Etapas 2 e 3 do Exemplo de Preparação 1 foi repetida exceto que 2-hidroxinicotinato de metila foi usado como um material de partida para obter o composto do título (0,18 9, rendimento: 94,7 %, sólido branco). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 14,24 (brs, 1H), 8,50 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 2H), 6,80 (t, J = 5,0 Hz, 1H) Exemplo de Preparação 12. Ácido 2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3- carboxílico oO O
ADO dd
[0121]A via de síntese das Etapas 2 e 3 do Exemplo de Preparação 1 foi repetida exceto que 2-hidroxinicotinato de metila e ácido fenilborônico foram usados como materiais de partida para obter o composto do título (0,15 g, rendimento: 81,8 %, sólido branco). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 14,31 (brs, 1H), 8,50 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,54 (m, 5H), 6,80 (t, J = 5,0 Hz, 1H) Exemplo de Preparação 13. Ácido 6-metil-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3- carboxílico Etapa 1: Síntese de 3-0x0-3-(fenilamino)propionato de etila o o
AI
[0122]Anilina (98 ul, 1,07 mmol) e trietilamina (0,16 mL, 1,18 mmol) foram sequencialmente adicionados a 2 mL de tetralidrofurano. A mistura foi resfriada até
0 ºC, cloreto de etil malonila (0,15 mL, 0,18 mmol) foi adicionado a esta e a mistura foi agitada a O ºC por 30 minutos. A reação foi terminada com solução de ácido clorídrico aquosa 1 N. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (0,22 g, rendimento: 99 %, sólido amarelo).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,25 (brs, 1H), 7,55 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,25 (qt, J] = 10,0 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,33 (t, J = 5,0 Hz, 3H) Etapa 2: Síntese de ácido 6-metil-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxílico o o O d
[0123]A uma solução de 3-0x0-3-(fenilamino)propionato de etila (220 mg, 1,06 mmol) em 3 mL de etanol, 1,1-dimetóxi-3-butanona (0,17 mL, 1,27 mmol) e etóxido de sódio (20 % em peso em EtOH, 1,2 mL) foram sequencialmente adicionados e a mistura foi agitada a 80 ºC por 3 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Solução de ácido clorídrico aquosa 1 N foi lentamente adicionada às gotas ao resíduo resultante, seguido por extração com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com uma mistura de acetato de etila:hexano (1:1) e seco para obter o composto do título (0,15 9, rendimento: 62 %, sólido marrom).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 14,00 (brs, 1H), 8,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 3H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 6,56 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H) Exemplo de Preparação 14. Ácido G6-metil-2-0x0-1-(4-fluorofenil)-1,2- diidropiridina-3-carboxílico
PÁ
[0124]A via de síntese do Exemplo de Preparação 13 foi repetida exceto que 4-fluoroanilina foi usado ao invés de anilina na Etapa 1 para obter o composto do título (148 mg, rendimento: 67 %, sólido marrom). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 14,22 (brs, 1H), 8,40 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,51 (m, 2H), 7,46 - 7,43 (m, 2H), 2,09 (s, 3H) Exemplo de Preparação 15. Ácido 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2- diidropiridina-3-carboxílico Etapa 1: Síntese de metil-5-bromo-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxilato oO O
O ” Br
[0125]2-hidroxinicotinato de metila (500 mg, 3,27 mmol) e N- bromossuccinimida (756 mg, 4,25 mmol) foram dissolvidos em diclorometano e a mistura foi agitada a 50 ºC por 48 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi filtrado com uma pequena quantidade de diclorometano para obter o composto do título (0,3 9, rendimento: 40 %, sólido amarelo). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H) Etapa 2: Síntese de 5-bromo-2-0x0-1-(4-fluorofenil)-1,2-diidropiridina-3- carboxilato de metila
O “O
PÁ Br
[0126]O composto preparado na Etapa 1 acima (300 mg, 1,29 mmol) foi dissolvido em diclorometano e ácido 4-fluorofenilborônico (543 mg, 3,88 mmol), acetato de cobre (II) anidro (469 mg, 2,58 mmol) e piridina (0,42 mL, 5,16 mmol) foram sequencialmente adicionados a esta solução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada celite e depois extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (0,14 g, rendimento: 36 %, sólido amarelo). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,30 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 2H), 7,39 - 7,34 (m, 2H), 3,76 (s, 3H) Etapa 3: Síntese de ácido 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxílico
O e Br
[0127]A via de síntese da Etapa 3 do Exemplo de Preparação 1 foi repetida exceto que o composto preparado na Etapa 2 acima (142 mg, 0,44 mmol) foi usado como um material de partida para obter o composto do título (43,4 mg, rendimento: 31 %, sólido branco). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 2H), 7,44 - 7,39 (m, 2H) Exemplo de Preparação 16. Ácido 5-cloro-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2- diidropiridina-3-carboxílico
LIL “O
PÁ Cc!
[0128]A via de síntese do Exemplo de Preparação 15 foi repetida exceto que
N-clorossuccinimida foi usado ao invés de N-bromossuccinimida na Etapa 1 para obter o composto do título (53 mg, rendimento: 20 %, sólido marrom). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,53 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,63 -7,61 (m, 2H), 7,44 - 7,40 (m, 2H) Exemplo de Preparação 17. Ácido 4-metil-2-0x0-1-(4-fluorofenil)-1,2- diidropiridina-3-carboxílico Etapa 1: Síntese de 2-(4-fluoroanilinocarbonil)-3-metil-2-butilato de etila
LILI
A | H
[0129]Uma “mistura de 4fluoroaniiha (0,20 mL, 2,05 mmol), isopropilidenomalonato de dietila (1,60 mL, 8,20 mmol) e imidazol (139 mg, 2,05 mmol) foi agitada a 200 ºC por 5 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (151 mg, rendimento: 28 %, óleo amarelo). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,25 (s, 1H), 7,65 - 7,62 (m, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 2H), 4,12 (qt, J = 5,0 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,16 (t, J = 5,0 Hz, 3H) Etapa 2: Síntese de 4-metil-2-0x0-1-(4-fluorofenil)-1,2-diidropiridina-3- carboxilato de etila
LILI
AO d
[0130]Uma mistura do composto preparado na Etapa 1 acima (96 mg, 0,36 mmol) e 1,1-dimetóxi-N N-dimetilmetanamina (72 uL, 0,54 mmol) foi agitada a 100 ºC por 1 hora. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (34 mg, rendimento: 34 %, sólido marrom).
RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 7,36 - 7,33 (m, 2H), 7,27 - 7,26 (m, 1H), 7,17 -7,13 (m, 2H), 6,13 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,39 (qt, J = 5,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,37 (t, J=5,0 Hz, 3H) Etapa 3: Síntese de ácido 4-metil-2-0x0-1-(4-fluorofenil)-1,2-diidropiridina-3- carboxílico
LO dd
[0131]A via de síntese da Etapa 3 do Exemplo de Preparação 1 foi repetida exceto que o composto preparado na Etapa 2 acima (34 mg, 0,12 mmol) foi usado como um material de partida para obter o composto do título (29 mg, rendimento: 100 %, sólido amarelo). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,90 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 6,56 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H) Exemplo de Preparação 18. Ácido 4-metil-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3- carboxílico o Oo O
PÁ
[0132]A via de síntese do Exemplo de Preparação 17 foi repetida exceto que anilina foi usado ao invés de 4-fluoroanilina na Etapa 1 para obter o composto do título (121 mg, rendimento: 50 %, sólido branco). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 14,52 (brs, 1H), 7,92 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,54 (m, 2H), 7,52 - 7,46 (m, 3H), 6,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H) Exemplo de Preparação 19. Ácido 5-metil-2-0x0-1-(4-fluorofenil)-1,2- diidropiridina-3-carboxílico Etapa 1: Síntese de 3-0x0-3-(4-fluorofenilamino)propionato de etila
LI nt,
[0133]4-Fluoroanilina (0,43 mL, 4,50 mmol) e trietilamina (0,69 mL, 4,95 mmol) foram sequencialmente adicionados a 10 mL de tetraiidrofurano. A mistura foi resfriada até 0 ºC, cloreto de etil malonila (0,63 mL, 4,95 mmol) foi adicionado a esta e a mistura foi agitada a O ºC por 30 minutos. A reação foi terminada com solução de ácido clorídrico aquosa 1 N, a mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (0,98 g, rendimento: 97 %, sólido branco). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,23 (brs, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 2H), 7,18 -7,13 (m, 2H), 4,12 (qt, J = 5,0 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 1,20 (t, J = 5,0 Hz, 3H) Etapa 2: Síntese de 5-metil-2-0x0-1-(4-fluorofenil)-1,2-diidropiridina-3- carboxilato de etila
LO “O Prá
[0134]O composto preparado na Etapa 1 acima (100 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em 0,6 mL de etanol sob atmosfera de nitrogênio e 3-dimetilamino-2- metilacrilaldeído (0,16 mL, 1,33 mmol) e ácido acético (0,04 mol) foram adicionados a esta. A mistura foi agitada a 80 ºC por 41 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, lavada com acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado e depois a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (39,1 mg, rendimento: 32 %, sólido amarelo). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,98 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,49 - 7,46 (m, 2H), 7,37 - 7,34 (m, 2H), 4,21 (qt, J = 5,0 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,25 (t, J = 5,0 Hz, 3H)
Etapa 3: Síntese de ácido 5-metil-2-0x0-1-(4-fluorofenil)-1,2-diidropiridina-3- carboxílico
LILI A”
[0135]A via de síntese da Etapa 3 do Exemplo de Preparação 1 foi repetida exceto que o composto preparado na Etapa 2 acima (39 mg, 0,14 mmol) foi usado como um material de partida para obter o composto do título (26 mg, rendimento: 75 %, sólido branco).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 14,51 (brs, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 2H), 7,44 - 7,41 (m, 2H), 2,20 (s, 3H) Exemplo de Preparação 20. Ácido 1-(4-fluorofenil)-5,6-dimetil-2-0x0-1,2- diidropiridina-3-carboxílico Etapa 1: Síntese de sal de sódio de 2-metil-3-oxobutanal NºS o
RA
[0136]Metóxido de sódio (750 mg, 13,9 mmol) foi adicionado a 11 mL de éter dietílico e 0,2 mL de metanol e uma solução mista de 2-butanona (1,42 mL, 13,9 mmol) e formiato de etila (1,14 mL, 14,1 mmol) foi lentamente adicionada às gotas a esta a O ºC. Depois de 30 minutos, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 12 horas. O sólido formado durante a reação foi filtrado, lavado com éter dietílico e depois seco para obter o composto do título (1,29 g, rendimento: 76 %, sólido branco).
Etapa 2: Síntese de Aduana catuscelamdo e ILS
H
[0137]Cianoacetato de etila (0,94 mL, 8,84 mmol) foi dissolvido em N,N-
dimetilformamida, 4-fluoroanilina (0,85 mL, 8,84 mmol) foi adicionado a esta e a mistura foi submetida ao refluxo por 12 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, uma quantidade excessiva de água foi lentamente adicionada a esta e o sólido resultante foi filtrado e seco para obter o composto do título (800 mg, rendimento: 51 %, sólido marrom). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,35 (s, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 2H), 7,20 - 7,15 (m, 2H), 3,89 (s, 2H) Etapa 3: Síntese de 1-(4-fluorofenil)-5,6-dimetil-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carbonitrila
NOS “OX PP
[0138]O composto preparado na Etapa 1 (480 mg, 3,93 mmol) e o composto preparado na Etapa 2 (538 mg, 3,02 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida e depois piperidina (0,06 mL, 0,60 mmol) e ácido acético (0,23 mL, 3,93 mmol) foram sequencialmente adicionados a esta. A mistura foi agitada a 135 ºC por 12 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (411 mg, rendimento: 56 %, sólido laranja). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,14 (s, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,94 (s, 3H) Etapa 4: Síntese de ácido 1-(4-fluorofenil)-5,6-dimetil-2-0x0-1,2-diidropiridina- 3-carboxílico
O “O Prá
[0139]Uma solução aquosa de ácido sulfúrico (0,5 mL de ácido sulfúrico + 0,5 mL de água) foi adicionada ao composto preparado na Etapa 3 acima (100 mg, 0,41 mmol) e a mistura foi agitada a 120 ºC por 1,5 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e depois uma quantidade excessiva de água foi adicionada a esta. O sólido resultante foi filtrado para obter o composto do título (80 mg, rendimento: 74 %, sólido amarelo).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 14,44 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,47 - 7,45 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (s, 3H) Exemplo de Preparação 21. Ácido 2-(4-fluorofenil)-3-0x0-2,3-diidropiridazina- 4-carboxílico Etapa 1: Síntese de (E)-2-[2-(4-fluorofenil)hidrazinilideno]acetaldeído o O,
[0140]Cloridrato de 1-(4-fluorofenil)hidrazina (0,50 g, 3,0 mmol) foi dissolvido em água e ácido acético e uma solução de glioxal aquosa (40 % em peso em H2O, 1,76 ml, 15,4 mmol) foi adicionada a esta. A mistura foi agitada por 3 horas ou mais. O sólido resultante foi filtrado e seco para obter o composto do título (0,43 9, rendimento: 84 %, sólido marrom).
RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 11,76 (brs, 1H), 9,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 4H) Etapa 2: Síntese de (E)-5-(2-[2-(4-fluorofenil)hidrazinilideno]etillideno)-2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona 2º o
N E O,
[0141]O composto preparado na Etapa 1 acima (0,43 g, 2,59 mmol) foi dissolvido em tolueno e malonato de isopropilideno (0,37 g, 2,59 mmol) foi adicionado a esta. Depois, à mistura foram adicionados 0,2 ml de cada um de piperidina e ácido acético e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas ou mais. O sólido resultante foi filtrado e seco para obter o composto do título (0,73 g, rendimento: 97 %, sólido vermelho). RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,83 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,05 (m, 4H), 1,76 (6H, S) Etapa 3: Síntese de ácido 2-(4-fluorofenil)-3-0x0-2,3-diidropiridazina-4- carboxílico
OM DA: Nã
[0142]O composto obtido na Etapa 2 acima (0,73 g, 2,5 mmol) foi dissolvido em metanol, metóxido de sódio (0,16 g, 3,0 mmol) foi adicionado a esta e a mistura foi submetida ao refluxo por 2 horas ou mais. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o sólido resultante foi filtrado e dissolvido em água purificada. A solução resultante foi acidificada com uma solução de ácido clorídrico aquosa 1 N. O sólido formado novamente foi filtrado e seco para obter o composto do título (0,36 9, rendimento: 61 %, sólido amarelo). RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,31 (s, 2H), 7,66 - 7,62 (m, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 2H) Exemplo de Preparação 22. Ácido 2-(4-fluorofenil)-5-metil-3-0x0-2,3- diidropiridazina-4-carboxílico
O Nã
[0143]A via de síntese do Exemplo de Preparação 21 foi repetida exceto que aldeído pirúvico (35-45 % em peso em H2O) foi usado como um material de partida para obter o composto do título (0,12 g, rendimento: 15,7 %, sólido branco).
RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 13,84 (brs, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,61 - 7,58 (m, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 2,54 (s, 3H) Exemplo de Preparação 23. Ácido 5-metil-3-0x0-2-fenil-2,3-diidropiridazina-4- carboxílico oO O Ses Nã
[0144]A via de síntese do Exemplo de Preparação 21 foi repetida exceto que aldeído pirúvico (35-45 % em peso em H2O) e cloridrato de fenilhidrazina foram usados como materiais de partida para obter o composto do título (0,13 g, rendimento: 18,6 %, sólido marrom).
RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 13,95 (brs, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,59 - 7,26 (m, 5H), 2,55 (s, 3H) Exemplo de Preparação 24. Ácido 3-0x0-2-fenil-2,3-diidropiridazina-4- carboxílico oO O No Na
[0145]A via de síntese do Exemplo de Preparação 21 foi repetida exceto que cloridrato de fenilhidrazina foi usado como um material de partida para obter o composto do título (0,07 g, rendimento: 10,8 %, sólido marrom).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,76 (brs, 1H), 8,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,46 (m, 5H) Exemplo 1 Cloridrato de 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-[[2-(5-f[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxilfenil)-2-0x0-1-fenil-1,2- diidropiridina-3-carboxamida Etapa 1: Síntese de N-((6-bromopiridin-3-il) metil)-2-metoxietanamina
O mo ZN
[0146]6-bromopiridina-3-carboxaldeído (5 g, 26,88 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano, 2-metoxietilamina (3,5 mL, 40,32 mmol) e ácido acético (1,6 mL, 28,76 mmol) foram sequencialmente adicionados a esta e a mistura foi agitada por 20 minutos. Subsequentemente, triacetoxiboroidreto de sódio (8,5 g, 40,32 mmol) foi adicionado a esta e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. À reação foi terminada com solução de ácido clorídrico aquosa 1 N, o pH foi ajustado para 9 com solução de hidróxido de sódio aquosa 2 N e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (4,05 g, rendimento: 70 %, óleo vermelho claro).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 10,0 e 5,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,37 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,60 (d, J = 5,0 Hz, 2H) Etapa 2: Síntese de [(6-bromopiridin-3-il) metil|(2-metoxietil)carbamato de t- butila mo N ZN
[0147]O composto preparado na Etapa 1 acima (4,05 g, 16,52 mmol) foi dissolvido em tetraiidrofurano, bicarbonato de di-t-butila (3,9 mL, 17,02 mmol) foi adicionado a esta e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (5,52 g, rendimento: 97 %, óleo incolor).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,27 (s, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 2H), 4,40 (s,
2H), 3,40 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 1,42 - 1,31 (m, 9H) Etapa 3: Síntese de ([6-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il]metil)(2- metoxietil)carbamato de t-butila DD CN 6 nó P Boc
[0148]7-Clorotieno [3,2-b] piridina (5,4 g, 31,86 mmol) foi dissolvido em tetraiidrofurano, solução de n-butillítio hexano 2,5 M (2,7 mL, 31,86 mmol) foi lentamente adicionada a esta a -78 ºC e a mistura foi agitada por 30 minutos. Solução 1 M de cloreto de zinco éter dietílico (31,9 mL, 31,86 mmol) foi lentamente adicionada a esta e depois de 10 minutos, a temperatura foi gradualmente elevada até a temperatura ambiente, seguido por agitação por 1 hora. Sequencialmente, tetracis(trifenilfosfino)paládio (920 mg, 0,79 mmol) e o composto preparado na Etapa 2(5,5g, 15,93 mmol) foram adicionados à mistura, que depois foi submetida ao refluxo por 2 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi filtrado com acetonitrila e seco para obter o composto do título (5,2 g, rendimento: 75 %, sólido branco amarelado).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 10,0 e 5,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,45 - 3,36 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 1,45 - 1,34 (m, 9H) Etapa 4: Síntese de ([6-[7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il]piridin- 3-illmetil)(2-metoxietil)carbamato de t-butila F. NO,
DO SR
AO Pp Boc
[0149]O composto preparado na Etapa 3 (2,0 g, 4,61 mmol) foi dissolvido em éter difenílico, carbonato de potássio anidro (765 mg, 5,53 mmol) e 2-fluoro-4- nitrofenol (1,4 g, 9,22 mmol) foram sequencialmente adicionados a esta e a mistura foi agitada a 160 ºC por 5 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraiidrofurano, bicarbonato de di-t-butila (1,06 mL, 4,61 mmol) foi adicionado a esta e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (1,2 g, rendimento: 46 %, sólido branco amarelado).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,62 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,50 - 8,48 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 10,0 e 5,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 1,44 - 1,33 (m, 9H) Etapa 5: Síntese de ([6-[7-(4-amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2- illpiridin-3-il]metil)(2-metoxietil)carbamato de t-butila F. NH>
DO CN 6 nó / Boc
[0150]O composto preparado na Etapa 4 acima (1,2 g, 2,16 mmol) foi dissolvido em etanol e água, ferro (363 mg, 6,49 mmol) e cloreto de amônio (1,16 9, 21,64 mmol) foram sequencialmente adicionados na temperatura ambiente e a mistura foi aquecida até 100 ºC e agitada por 3 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada usando uma almofada celite em um estado quente e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro,
concentrada sob pressão reduzida e depois filtrada com éter dietílico para obter o composto do título (833 mg, rendimento: 73 %, sólido branco amarelado).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,51 - 8,49 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,24 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 10,0 e 5,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 15,0 e 5,0 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 10,0 e 5,0 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,43 - 3,33 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 1,44 - 1,34 (m, 9H) Etapa 6: Síntese de [(6-(7-[4-(4-etóxi-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3- carboxamido)-2-fluorofenoxiltieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)]metil]|(2- metoxietil)carbamato de t-butila e DO o Po AN = N nNÊ PL Boc
[0151]Ácido 4-etóxi-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxílico (0,57 g, 2,2 mmol) do Exemplo de Preparação 3, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (0,42 9, 2,2 mmol) e hidroxibenzotriazol (0,3 g, 2,2 mmol) foram dissolvidos em diclorometano e depois trietilamina (0,22 g, 2,2 mmol) e o composto preparado na Etapa 5 (0,58 g, 1,4 mmol) foram sequencialmente adicionados a esta e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas ou mais. Depois de terminar a reação com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (0,69 9, rendimento: 82 %, sólido branco amarelado).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,64 (brs, 1H), 8,52 - 8,51 (m, 2H), 8,33
(s, 1H), 7,95 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,40 (m, 8H), 6,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,27 (qt, J = 7,5 Hz, 2H), 3,43 - 3,36 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 1,14 - 1,30 (m, 12H) Etapa 7: Síntese de cloridrato de 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-f[2-(5-f[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxiXfenil)-2-0x0-1-fenil-1,2- diidropiridina-3-carboxamida
E DO: O Po Ra
[0152]10 mL de ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano foram adicionados ao composto preparado na Etapa 6 acima (0,69 g, 0,9 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora ou mais. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em uma pequena quantidade de etanol e éter dietílico foi adicionado a esta. O sólido resultante foi filtrado e seco para obter o composto do título (0,61 g, rendimento: 96 %, sólido branco amarelado).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,70 (brs, 1H), 9,50 (brs, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 10,0 e 5,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,40 (m, 7H), 6,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,29 - 4,25 (m, 4H), 3,65 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,16 - 3,12 (m, 2H), 1,31 (t, J = 5,0 Hz, 3H) Exemplo 2. Cloridrato de N-(3-fluoro-4-1[2-(5-f[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-4- metóxi-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida
[0153]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 1-(4-
fluorofenil)-4-metóxi-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 8 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 3. Cloridrato de N-(3-fluoro-4-([2-(5-f[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxilfenil)-4-metóxi-2-0x0-1- fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxamida
[0154]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 1-metóxi- 2-0Xx0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 10 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 4. Cloridrato de N-(3-fluoro-4-([2-(5-f[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxisXfenil)-1-(4-fluorofenil)-2- ox0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida
[0155]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 1-(4- fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 11 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 5. Cloridrato de N-(3-fluoro-4-([2-(5-f[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxilfenil)-2-0x0-1-fenil-1,2- diidropiridina-3-carboxamida
[0156]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 2-0x0-1- fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 12 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 6. ([6-(7(4-[4-etóxi-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamido]-2-fluorofenoxi)Xtieno[3,2-b]piridin-2-il )piridin-3-il]metil(2- metoxietil)carbamato de t-butila
[0157]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 4-etóxi-1- (4-fluorofeni!)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 1 foi usado como um material de partida da Etapa 6 e a Etapa 7 foi omitida para obter o composto do título.
Exemplo 7. Cloridrato de 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-([[2-(5-([(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxisfenil)-1-(4-fluorofenil)-2- ox0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida
[0158]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 4-etóxi-1- (4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 1 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 8. Cloridrato de 1-(4-clorofenil)-4-etóxi-N-(3-fluoro-4-f[2-(5-([(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxifenil)-2-0x0-1,2- diidropiridina-3-carboxamida
[0159]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 4-etóxi-1- (4-clorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 4 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 9. Cloridrato de N-(3-cloro-4-f[2-(5f[(2-metoxietil)amino]metil)piridin- 2-iltieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxixfenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metóxi-2-0x0-1,2-diidropiridina- 3-carboxamida
[0160]A via de síntese do Exemplo 2 foi repetida exceto que 2-cloro-4- nitrofenol foi usado ao invés de 2-fluoro-4-nitrofenol na Etapa 4 para obter o composto do título.
Exemplo 10. Cloridrato de N-(2-cloro-4-([-2-(5-f[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxisfenil)-1-(4-fluorofenil)-4- metóxi-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida
[0161]A via de síntese do Exemplo 2 foi repetida exceto que 3-cloro-4- nitrofenol foi usado ao invés de 2-fluoro-4-nitrofenol na Etapa 4 para obter o composto do título.
Exemplo 11. Cloridrato de 1-(4-fluorofenil)-4-metóxi-N-(4-[[2-(5-1[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)óxi)fenil)-2-0x0-1,2- diidropiridina-3-carboxamida
[0162]A via de síntese do Exemplo 2 foi repetida exceto que 4-nitrofenol foi usado ao invés de 2-fluoro-4-nitrofenol na Etapa 4 para obter o composto do título.
Exemplo 12. Cloridrato de 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-([2-(5-([(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxilfenil)-2-0x0-1-(4- (trifluorometil)fenil)-1,2-diidropiridina-3-carboxamida
[0163]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 4-etóxi-2- ox0-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 5 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 13. Cloridrato de 1-(4-clorofenil)-N-(3-fluoro-4-f[2-(5-f[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxiXfenil)-4-metóxi-2-0x0-1,2- diidropiridina-3-carboxamida
[0164]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 4-metóxi- 1-(4-clorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 9 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 14. Cloridrato de 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-[[2-(5-([[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxisfeni!)-1-(3-fluorofenil)-2- ox0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida
[0165]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 4-etóxi-1- (3-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 2 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 15. Cloridrato de 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-[2-(5-[[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxiXfenil)-1-(4-metoxifenil)-2- ox0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida
[0166]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 4-etóxi-1- (4-metoxifenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 6 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 16. Cloridrato de 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-([2-(5-([(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxixfenil)-1-(3-metoxifenil)-2- ox0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida
[0167]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 4-etóxi-1- (3-metoxifenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 7 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 17. Cloridrato de N-(3-fluoro-4-[[2-(5f[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxisXfenil)-2-(4-fluorofenil)-5- metil-3-0x0-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida
[0168]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 2-(4- fluorofenil)-5-metil-3-0x0-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico do Exemplo de Preparação 22 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 18. Cloridrato de N-(3-fluoro-4-([2-(54[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxifenil)-5-metil-3-0x0-2-fenil- 2,3-diidropiridazina-4-carboxamida
[0169]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 5-metil-3- ox0-2-fenil-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico do Exemplo de Preparação 23 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 19. Cloridrato de N-(3-fluoro-4-([2-(5-f[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxilfenil)-3-0x0-2-fenil-2,3- diidropiridazina-4-carboxamida
[0170]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 3-0x0-2- fenil-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico do Exemplo de Preparação 24 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 20. Cloridrato de N-(3-fluoro-4-[[2-(5-[1(2- metoxietil)amino)metil]piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il>Xóxilfenil)-2-(4-fluorofenil)-3- ox0-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida
[0171]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 2-(4- fluorofenil)-3-0x0-2,3-diidropiridazina-4-carboxílico do Exemplo de Preparação 21 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 21. Cloridrato de N-(3-fluoro-4-([2-(5-f[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxisfenil)-6-metil-2-0x0-1-fenil- 1,2-diidropiridina-3-carboxamida
[0172]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 6-metil-2- ox0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 13 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 22. Cloridrato de N-(3-fluoro-4-([2-(5-f[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxisXfenil)-1-(4-fluorofenil)-6- metil-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida
[0173]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 6-metil-2- ox0-1-(4-fluorofenil)-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 14 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 23. Cloridrato de S5-bromo-N-(3-fluoro-44[2-(5-f[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxisfeni!)-1-(4-fluorofenil)-2- ox0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida
[0174]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 5-bromo-1- (4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 15 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 24. Cloridrato de BS-cloro-N-(3-fluoro-4-f[2-(5-f[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxisXfenil)-1-(4-fluorofenil)-2- ox0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida
[0175]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 5-cloro-1- (4-fluorofenil!)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 16 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 25. Cloridrato de N-(3-fluoro-4-([2-(5-f[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxisfenil)-1-(4-fluorofenil)-4- metil-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida
[0176]A via de síntese do Exemplo 7 foi repetida exceto que ácido 4-metil-2- ox0-1-(4-fluorofenil)-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 17 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 26. Cloridrato de N-(2-cloro-4-f[2-(5-([(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxilfenil)-4-etóxi-1-(4- fluorofenil!)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida
[0177]A via de síntese do Exemplo 7 foi repetida exceto que 3-cloro-4- nitrofenol foi usado ao invés de 2-fluoro-4-nitrofenol na Etapa 4 para obter o composto do título.
Exemplo 27. Cloridrato de N-(3-fluoro-4-([2-(54[(2- metoxietil)amino)metil]piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)óxilfenil)-1-(4-fluorofenil)-5,6- dimetil-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida
[0178]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 1-(4- fluorofenil)-5,6-dimetil-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 20 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 28. Cloridrato de N-(3-fluoro-4-f1[-2-(5-f[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxisfenil)-4-metil-2-0x0-1-fenil- 1,2-diidropiridina-3-carboxamida
[0179]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 4-metil-2- ox0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 18 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
Exemplo 29. Cloridrato de N-(3-fluoro-4-([-2-(5-f1[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxisXfenil)-1-(4-fluorofenil)-5-
metil-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida
[0180]A via de síntese do Exemplo 1 foi repetida exceto que ácido 5-metil-2- ox0-1-(4-fluorofenil)-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 19 foi usado como um material de partida da Etapa 6 para obter o composto do título.
[0181]As estruturas químicas, rendimentos e dados de espectro de RMN dos compostos dos Exemplos 2 a 29 acima são resumidos na Tabela 1 abaixo. Tabela 1 RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,72 (brs, 1H), 9,31 (brs, 2H), 8,78 F (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,46 O (s, 1H), 8,41 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,18 Ox N. O - 8,16 (m, 1H), 7,99 - 7,97 (m, 1H) F. N. SS , , a À , n 2 ISS |sos% q 7,93 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,39
OI NHoOSN é 6H), 6,85 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,57 P Ss N (m, 6H), 6,85 ( z, 1H), (d, J=5,0 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,95(s, 3H) 3,65 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,19 - 3,15 (m, 2H RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,74 (brs, 1H), 9,37 (brs, 2H), 8,79 O (s, 1H), 8,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,46 O (s, 1H), 8,42 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,19 F. N. ES 3 DS 0 0 325% (dd, J = 10,0 e 5,0 Hz, 1H), 8,00 - 7,98
FNÊTS QUA (m, 1H), 7,93 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,58 /M N N o He! / -7,42 (m, 7H), 6,88 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,28 (t J = 5,0 Hz, 2H), 3,95(s, 3H) 3,65 (t, J = 5,0
Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,18 - 3,15 (m, 2H) RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 12,18 (brs, 1H), 9,35 (brs, 2H), 8,78
F O (s, 1H), 8,64 - 8,60 (m, 2H), 8,46 (s, DO 1H), 8,41 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,19 -
H F. N. SS 4 5,89 8,09 (m, 3H), 7,65 - 7,43 (m, 6H), 6,84 POR: 8% ,09 (m, 3H), 7,65 - 7,43 (m, 6H), 6, OO (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 5,0 Hz, o N nº o Hc = / 1H), 4,28 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,65 (t, J =5,0 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,18-3,15 m, 2H RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 12,23 (brs, 1H), 9,44 (brs, 2H), 8,80 ” (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,0 o À Hz, 1H), 8,63 - 8,61 (m, 1H), 8,47 (s,
O F. N. SS 1H), 8,43 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,22 - LS o 39,6 % OSSO 8,10 (m, 3H), 7,59 - 7,55 (m, 7H), 6,89 2 to - N (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,76 (t J = 5,0 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,66 (t, J =5,0 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,18-3,15 m, 2H
F OQ RMN de ?H (500 MHz, DMSO-ds) 5 O: N. r DO 10,64 (br s, 1H), 8,52 - 8,51 (m, 2H), DO ef 7eI% 8,33 (s, 1H), 7,95 (d, J=10,0Hz, 1H), NX = = ? 7,87 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,79 (d, 2 ns ( > ( — J=10.,0, 1H), 7,50 - 7,35 (m, 7H), 6,71
(d, J=5,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,27 (qt, J = 7,5 Hz, 2H), 3,43 - 3,36 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 1,44 - 1,29 (m, 12H RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,67 (br s, 1H), 9,32 (br s, 2H), 8,78 , (s, 1H), 8,62 (d, J=5,0Hz, 1H), 8,46 (s, O 1H), 8,41 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 8,18 (d, A J=5,0 Hz, 1H), 7,99 - 7,96 (m, 1H), 7 o 52,8% 7,90 - 7,88 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,53- ADORO 7,39 (m, 6H), 6,86 (d, J = 5,0 Hz, 1H), po s " 6,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,30 - 4,26 (m, 4H), 3,64 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,19 - 3,14 (m, 2H), 1,32 (t, J = 5,0 Hz, 3H RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,70 (brs, 1H), 9,54 (brs, 2H), 8,82 a (s, 1H), 8,69 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,48 O (s, 1H), 8,44 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,24 O (dd, J = 10,0 e 5,0 Hz, 1H), 8,01 - 7,98 KI A 81,0% (m, 1H), 7,90 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,64 OSSO -7,46 (m, 6H), 6,97 (d, J=5,0 Hz, 1H), 9 ta » " 6,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,31 - 4,27 (m, 4H), 3,67 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,18 - 3,15 (m, 2H), 1,32 (t, J =5,0 Hz, 3H
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 10,72 (brs, 1H), 9,44 (brs, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,45
F O (s, 1H), 8,42 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,21 De - 8,17 (m, 2H), 7,92 (d, J = 10,0 Hz,
H C!. N. SS 9 88,6 % 1H), 7,70 (dd, J = 10,0 e 5,0 Hz, 1H), PO o o o ) ( ) ADO 7,54 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,36 NH =N Nº pl no (m, 4H), 6,84 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J=5,0 Hz, 1H), 4,27 (t J=5,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,65 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,16 - 3,12 (m, 2H RMN de ?H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,33(s, 1H), 9,39(brs, 2H), 8,77(s, F 1H), 8,65(d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,45(s, O 1H), 8,42 - 8,40(m, 2H), 8,18(d, J = Cc O: N. IO 10,0 Hz, 1H), 8,01(d, J = 5,0 Hz, 1H), Tó 197% ç Ô 7,63(s, 1H), 7,54 - 7,51(m, 2H), 7,42 - = X 2 = SÉ N n 7,35(m, 3H), 6,91(d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,62(d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,26(t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,99(s, 3H) 3,64 - 3,63(m, 2H). 3.31(s, 3H), 3,15 - 3,13(m, 2H F RMN de ?H (500 MHz, DMSO-ds) 5 O 10,52 (brs, 1H), 9,44 (brs, 2H), 8,80 - O; N. DO 8,78 (m, 1H), 8,69 - 8,68 (m, 1H), 8,46 N. o n . , O, . . , Oy n IS TS 603% o É - 8,42 (m, 2H), 8,21 - 7,81 (m, 4H),
ADO = X 2 = É N N 7,57 -7,34 (m, 5H), 6,91 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,35 (d,
J=5,0 Hz, 1H), 4,27 (tl J = 5,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,65 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,16 - 3,12 (m, 2H RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,66 (brs, 1H), 9,25 (brs, 2H), 8,76 " (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,0 Hz, O 1H), 8,44 (s, 1H), 8,39 (d, J = 10,0 Hz, 4 1H), 8,14 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,97 - 12 pegos 92,3% 7,92 (4H, m), 7,69 (d, J = 10,0 Hz, 2H), AODEO 7,51 (m, 2H), 6,81 (d, J = 5,0 Hz, 1H), o Rá - Ss / 6,60 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,31 - 4,26 (m, 4H), 3,63 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,18 - 3,13 (m, 2H), 1,31 (t J =5,0 Hz, 3H RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 10,70(s, 1H), 9,26(brs, 2H), 8,76(s, a 1H), 8,58(d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,44(s, OQ 1H), 8,39(d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,14(dd, ES J=10,0 Hz e 5,0 Hz, 1H), 7,97(d, J = 13 AO: 6,7% 15,0 Hz, 1H), 7,92(d, J = 5,0 Hz, 1H), P O O 7,62 - 7,60(m, 2H), 7,51 - 7,45(m, 4H), pr ro 6,81(d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,57(d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,27(t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,94(s, 3H), 3,63(t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,32(s, 3H), 3,17 - 3,13(m, 2H
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,70(s, 1H), 9,47(brs, 2H), 8,79(s, 1H), 8,66(d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,46(s, ' 1H), 8,43(d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,21(dd, o Ç J=10,0 Hz e 5,0 Hz, 1H), 7,98(d, J = a Pe: SS |rsx 15,0 Hz, 1H), 7,91(d, J = 10,0 Hz, 1H), OO 7,61 - 7,53(m, 3H), 7,39 - 7,33(m, 2H), o/a N 7,28(d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,93(d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,55(d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,30 - 4,26(m, 4H), 3,65(t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,31(s, 3H), 3,16 - 3,12(m, 2H), 1,30(t, J = 5,0 Hz, 3H RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,67(s, 1H), 9,32(brs, 2H), 8,77(s, 1H), 8,61(d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,45(s, o 1H), 8,40(d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,16(dd, O J = 10,0 Hz e 5,0 Hz, 1H), 7,98 - r ÃO 7,95(m, 1H), 7,83(d, J = 10,0 Hz, 1H), DT SS 78%
s X rf 7,52 -7,51(m, 2H), 7,33 - 7,31(m, 2H), es AA 7,07 - 7,05(m, 2H), 6,84(d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,49(d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,29 - 4,24(m, 4H), 3,81(s, 3H), 3,63(t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,32(s, 3H), 3,17 -
3,13(m, 2H), 1,30(t, J = 5,0 Hz, 3H
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 10,67(s, 1H), 9,31(brs, 2H), 8,77(s, 1H), 8,61(d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,45(s, 1H), 8,40(d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,16(d, | DS J=10,0 Hz, 1H), 7,97(d, J = 15,0 Hz, O 1H), 7,86(d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,52 - F.
N SS 16 PO ” 79,9% 7,51(m, 2H), 7,44(t, J = 10,0 Hz, 1H), AOSO 7,05(d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,97 -
Sta "
/ 6,96(m, 2H), 6,85(d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,51(d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,29 - 4,24(m, 4H), 3,80(s, 3H), 3,63(t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,32(s, 3H), 3,17 - 3,13(m, 2H), 1,31(t, J = 5,0 Hz, 3H RMN de ?H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,87 (brs, 1H), 9,39 (brs, 2H), 8,77 (s,
F 1H), 8,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,46 (s, OQ 1H), 8,41 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,24 (s, O: Ny F. 1 1H), 8,18 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,08 (d, 7 es 5 45,2% o J=10,0 Hz, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 4H), Ss OO 7,42 - 7,38 (m, 2H), 6,86 (d, J = 10,0 pl to S ' ' 2 ' Hz, 1H), 4,27 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,17 - 3,13 (m, 2H), 247 (s, 3H o o RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) F.
N.
SS 11,91 (brs, 1H), 9,39 (brs, 2H), 8,77 (s, 18 LS o 67,3% ADO 1H), 8,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,46 (s, — N P o na Ss N 1H), 8,41 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,24 (s,
1H), 8,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,48 (m, 7H), 6,86 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,27 (, J = 5,0 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,17 - 3,12 (m, 2H), 247 s, 3H RMN de ?H (500 MHz, DMSO-de) 5 11,77 (brs, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,62 (d, o o J=10,0 Hz, 1H), 8,46 - 8,39 (m, 3H), be H | F. N. o 8,18-8,16(d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,08 (d, 19 DS o 35,2% OO J=10,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,50 (m, 8H), = N P 2 to S N 6,84 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,27 (LJ = 5,0 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,17 - 3,13 (m, 2H ç RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 O 9,54 (br s, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,67 (d, J O: N. O = 10,0 Hz, 1H - Fa AA ,0 Hz, 1H), 8,47 - 8,20 (m, 6H), OMS 40,1% o 7,71 - 7,40 (m, 6H), 6,91 (d, J = 5,0 = ? Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,66 (t, J = 5,0 SÉ iz, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,66 ( Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,14 (m, 2H RMN de '*H (500 MHz, DMSO-ds) 5 ” 12,18 (s, 1H), 9,32 (brs, 2H), 8,77 (s, e OO 1H), 8,62 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,52 (d, Rs 21 Pe o 42,3% J=5,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,40 (d,
SA £OTO J=10,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 10,0 Hz, EA He 1H), 8,09 (dd, J = 15,0 e 5,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,51 (m, 5H), 7,44 - 7,42 (m,
2H), 6,82 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,19 - 3,14 (m, 2H), 2,09 (s, 3H RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 12,13 (s, 1H), 9,23 (brs, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,50 (d, O J=10,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (d, ES J=10,0 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 10,0 e 22 oo 51,4% 5,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 15,0 Hz, 1H), ADEO 7,56 - 7,43 (m, 6H), 6,77 (d, J = 5,0 o "e - b / Hz, 1H), 6,72 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,65 - 6,62 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,18 - 3,14 (m, 2H), 2,09 (s, 3H RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,99 (s, 1H), 9,34 (brs, 2H), 8,76 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 10,0 Hz, O 1H), 8,54 - 8,83 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), no 8,39 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 23 o 45,1% 10,0 e 5,0 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 15,0 AODEO e 5,0 Hz, 1H), 7,65 -7,63 (m, 2H), 7,60 o Nei - Ns / - 7,52 (m, 2H), 7,45 - 7,42 (m, 2H), 6,81 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,26 ( J = 5,0 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,17 - 3,13 (m, 2H
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 11,99 (s, 1H), 9,11 (brs, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,51 - F 8,48 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (d, J = O 10,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J= 10,0 e 5,0 " netos 338% Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 15,0 e 5,0 Hz, q 1H), 7,66 - 7,63 (m, 2H), 7,59 - 7,57 p/o > N (m, 1H), 7,52 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 7,46 -7,42 (m, 2H), 6,74 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,27 (t, J=5,0 H, 2H), 3,62 (t J= 5,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,19 - 3,14 (m, 2H RMN de '*H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,95 (s, 1H), 9,24 (brs, 2H), 8,75 (s, e 1H), 8,58 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,44 (s, O 1H), 8,39 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,14 (d, nº s J=10,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 15,0 Hz, o” 67,4% 1H), 7,75 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,53 - AOEO 7,49 (m, 4H), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 6,79 o "te - SN / (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,38 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 5,0 H, 2H), 3,63 (t J =5,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,17 -3,13 m, 2H), 2,31 (s, 3H
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 11,18 (s, 1H), 9,18 (brs, 2H), 8,74 (s, e 1H), 8,60 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,44 (s, OQ 1H), 8,40 - 8,35 (m, 2H), 8,13 (dd, J = o O 10,0 e 5,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 10,0 26 LS JS Di 17,2% Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 - 7,50 (m, ADO Ê 2H), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,33 (dd, J = p/o " " 10,0 € 5,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,27 (LJ =5,0 H, 2H), 3,62 (t, J = 5,0 Hz, 2H),
3,32 (s, 3H), 3,18 - 3,14 (m, 2H RMN de ?H (500 MHz, DMSO-ds) 5 12,26 (s, 1H), 9,22 (brs, 2H), 8,75 (s, F 1H), 8,58 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 845 (s, * 1H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,0 Hz, ” RAE 670% 1H), 8,13 (dd, J = 10,0 e 5,0 Hz, 1H), OO 8,07 (dd, J = 15,0 e 5,0 Hz, 1H), 7,56 2 a = Ur - 7,48 (m, 2H), 7,46 - 7,45 (m, 4H), 6,76 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 426 (tl J = 5,0 H, 2H), 3,62 (t, J = 5,0 Hz, 2H),
3,32 (s, 3H). 3,18 - 3,13 (m, 2H RMN de ?H (500 MHz, DMSO-ds) 5 o. o 10,98(s, 1H), 9,34(brs, 2H), 8,77(s, sf 1H), 8,61(d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,45(s,
28 o o 57,0%
AODRO 1H), 8,40(d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,17(dd, 2 To - N J=10,0 Hz e 5,0 Hz, 1H), 7,99(d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,75(d, J = 5,0 Hz, 1H),
7,57 - 7,54(m, 4H), 7,50 - 7,44(m, 3H), 6,84(d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,38(d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,26(t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,65 - 3,63(m, 2H), 3,31(s, 3H), 3,17 - 3,13(m, 2H), 2,31(s, 3H RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 12,32(s, 1H), 9,30(brs, 2H), 8,76(s, 1H), 8,60(d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,48(d, J O =5,0 Hz, 1H), 8,45(s, 1H), 8,40(d, J = : O 10,0 Hz, 1H), 8,16(d, J = 10,0 Hz, 1H), 29 TS 3 38,2% 8,08(d, J = 15,0 Hz, 1H), 8,01(s, 1H), ADORO 7,62 -7,51(m, 4H), 7,45 -7,41(m, 2H), o “he S / 6,80(d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,26(t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,63(t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,32(s, 3H), 3,17 - 3,13(m, 2H), 2,22(s, 3H Exemplo 30. Cloridrato de 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-f[[2-(5-f[(2- metoxietil)(metila)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxivfenil)-1-(4- fluorofenil)-2-0x0-1 OE as ISSO, re VESO o VN N N
[0182]Cloridrato de 4-Etóxi-N-(3-fluoro-4-f[2-(5-f[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2- ox0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida (34 mg, 0,05 mmol) do Exemplo 7 foi dissolvido em 1 mL de metanol e formaldeído (0,02 mL, 0,28 mmol) foi adicionado às gotas a esta. Depois de agitar por 1 hora, cianoidreto de sódio (12 mg, 0,19 mmol) foi adicionado a esta e a mistura foi agitada por 12 horas. Depois da conclusão da reação, a mistura de reação foi extraída com diclorometano e lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna e 0,2 mL de ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano foi usado para obter o composto do título (17,5 mg, rendimento: 50,5 %, sólido branco amarelado).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,67 (s, 1H), 10,51 (brs, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,43 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 4H), 7,39 - 7,36 (m, 2H), 6,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,51 - 4,36 (m, 2H), 4,27 (q, J= 5,0 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,38 - 3,29 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,75 (d, J = 5,0 Hz, 3H) Exemplo 31. Cloridrato de 4-etóxi-N-[3-fluoro-4-((2-[5-(morfolinometil)piridin- 2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il>Xóxi)fenil ] -1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida Etapa 1: Síntese de N-[4-((2-[5-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin- 7-ilhóxi)-3-fluorofenil]-4-etóxi-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1 Adidroprdna- S-carooramida
S DO! o Po o =N N
[0183]O procedimento da Etapa 6 do Exemplo 1 foi repetido exceto que 4-((2-
[5-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il>óxi)-3-fluoroanilina, que pode ser facilmente preparado pelo método da Publicação de Patente Internacional Nº WO 2009/0267 17, foi usado como um material de partida para obter o composto do título (135 mg, rendimento: 64 %, sólido branco amarelado).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,63 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,52 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 10,0 e 5,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 4H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 6,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,27 (qt, J = 5,0 H, 2H), 4,12 -4,07 (m, 2H), 4,04 - 3,99 (m, 2H), 1,31 (t, J = 5,0 Hz, 3H) Etapa 2: Síntese de 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-[2-(5-formilpiridin-2-il)tieno[3,2- blpiridin-7-ilJoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1 A dera na o cariaamtda o F. N SS DO: o Po - X nNÊ
[0184]O composto preparado na Etapa 1 (100 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em uma solução mista de acetona e água e depois 2 mL de ácido trifluoroacético foi adicionado às gotas a esta na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60 ºC por 12 horas e depois resfriada até a temperatura ambiente. O sólido resultante foi separado por filtração sob pressão reduzida, lavado com água e éter dietílico e seco para obter o composto do título (82 mg, rendimento: 88 %, sólido branco amarelado).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,64 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,59 - 8,58 (m, 2H), 8,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 4H), 7,39 - 7,36 (m, 2H), 6,78 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,27 (qt, J = 5,0 H, 2H), 1,31 (tl J= 5,0
Hz, 3H) Etapa 3: Síntese de 4-etóxi-N-[3-fluoro-4-([2-[5-(hidroximetil)piridin-2- illtieno[3,2-b]piridin-7-ilXóxi)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida
Q F. N NW LS o PP no No TAN
[0185]O composto preparado na Etapa 2 (82 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano e triacetoxiboroidreto de sódio (83 mg, 0,39 mmol) foi adicionado a esta, seguido por agitação na temperatura ambiente por 12 horas. A reação foi terminada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (53 mg, rendimento: 64 %, sólido branco).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 2H), 7,50 - 7,45 (m, 4H), 7,39 - 7,36 (m, 2H), 6,69 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 5,43 (t, Jy = 5,0 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,27 (qt, J = 5,0 H, 2H), 1,31 (t, J = 5,0 Hz, 3H) Etapa 4: Síntese de N-[4-((2-[5-(clorometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7- inóxi)-3-fluorofenil]-4-etóxi-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida
Q F. N NW LS o Po Ss D
[0186]O composto preparado na Etapa 3 (296 mg, 0,49 mmol) foi dissolvido em diclorometano, cloreto de tionila (0,07 mL, 0,97 mmol) foi adicionado a esta e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi terminada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada a O ºC e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (240 mg, rendimento: 78 %, sólido amarelo).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,63 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,52 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,32 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 10,0 e 5,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 4H), 7,39 - 7,36 (m, 2H), 6,71 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,27 (qt, J = 5,0 H, 2H), 1,31 (t, J = 5,0 Hz, 3H) Etapa 5: Síntese de cloriddato de 4-etóxi-N-[3-fluoro-4-([2-[5- (morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2- diidropiridina-3-carboxamida
Q F. N SS DO: o P (ua Os SN o
[0187]O composto (40 mg, 0,06 mmol) preparado na Etapa 4 foi dissolvido em acetonitrila, morfolina (0,01 mL, 0,12 mmol) e carbonato de potássio (13 mg, 0,09 mmol) foram adicionados a esta e a mistura foi agitada a 80 ºC por 5 horas. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e depois extraída com diclorometano e uma pequena quantidade de metanol. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e 0,2 mL de ácido clorídrico 4 M em 1,4-dioxano foi usado para obter o composto do título (16,6 mg, rendimento: 30 %, sólido branco amarelado).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,66 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,60 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 4H), 7,39 - 7,36 (m, 2H), 6,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,26 (qt, J = 5,0 H, 2H), 3,96 - 3,94 (m, 2H), 3,77 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 3,32 - 3,30 (m, 2H), 3,14 (qt, J = 10,0 2H), 1,31 (t J = 5,0 Hz, 3H) Exemplo 32. Cloridrato de 4-etóxi-N-[3-fluoro-4-((2-[5-(morfolinometil)piridin- 2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il>)>óxi)fenil]-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxamida
[0188]A via de síntese do Exemplo 31 foi repetida exceto que ácido 4-etóxi-2- ox0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 3 foi usado como um material de partida na Etapa 1 para obter o composto do título.
Exemplo 33. Cloridrato de 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-[(2-(5-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)óxilfenil)-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2- diidropiridina-3-carboxamida
[0189]A via de síntese do Exemplo 31 foi repetida exceto que N- metilpiperazina foi usado ao invés de morfolina na Etapa 5 para obter o composto do título.
Exemplo 34. Cloridrato de 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-[(2-(5-[(-metilpiperazin-1- il)metilJpiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)óxilfenil)-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3- carboxamida
[0190]A via de síntese do Exemplo 32 foi repetida exceto que N- metilpiperazina foi usado ao invés de morfolina na Etapa 5 para obter o composto do título.
Exemplo 35. Cloridrato de 1-(4-clorofenil)-4-etóxi-N-[3-fluoro-4-([2-[5- (morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il>Xóxi)fenil]-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida
[0191]A via de síntese do Exemplo 31 foi repetida exceto que ácido 4-etóxi-1- (4-clorofeni!)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxílico do Exemplo de Preparação 4 foi usado como um material de partida na Etapa 1 para obter o composto do título.
Exemplo 36. Cloridrato de N-[3-cloro-4-((2-[5-(morfolinometil)piridin-2- illtieno[3,2-b]piridin-7-il>óxi)fenil]-4-etóxi-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida
[0192]A via de síntese do Exemplo 31 foi repetida exceto que 4-((2-[5-(1,3- dioxolan-2-il)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il>óxi)-3-cloroanilina, que pode ser facilmente preparado pelo método da Publicação de Patente Internacional Nº WO 2009/0267 17, foi usado como um material de partida para obter o composto do título.
Exemplo 37. Cloridrato de N-[2-cloro-4-((2-[5-(morfolinometil)piridin-2- illtieno[3,2-b]piridin-7-il)óxi)fenil]-4-etóxi-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-
carboxamida
[0193]A via de síntese do Exemplo 31 foi repetida exceto que 4-((2-[5-(1,3- dioxolan-2-il)piridin-2-il]Jtieno[3,2-b]piridin-7-il)óxi)-2-cloroanilina, que pode ser facilmente preparado pelo método da Publicação de Patente Internacional Nº WO 2009/0267 17, foi usado como um material de partida para obter o composto do título.
[0194]As estruturas químicas, rendimentos e dados de espectro de RMN dos compostos dos Exemplos 32 a 37 acima são resumidos na Tabela 2 abaixo. Tabela 2 RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,66 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,58 (d, J =5,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,43 (d, J O = 10,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 10,0 Hz, ON 1H), 7,96 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,87 (d, H | se J=5,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 5H), 32 o O É 52,3% s 7,43 - 7,40 (m, 2H), 6,80 (d, J = 5,0
VET (CSua o N Hz, 1H), 6,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,44
O (s, 2H), 4,26 (qt, J = 5,0 H, 2H), 3,97 - 3,95 (m, 2H), 3,74 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 3,33 - 3,30 (m, 2H), 3,14 (gt, J = 10,0 2H), 1,31 (t J = 5,0 Hz, 3H
F O RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) o À 10,67 (s, 1H), 8,81 (brs, 1H), 8,60 (d, H | F KO J=5,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,41 (d, 33 S o 0 222% f J=10,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,96 (d, Cro =N Nó J = 15,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 5,0 Hz, pn 1H), 7,52 - 7,45 (m, 4H), 7,39 - 7,36
(m, 2H), 6,84 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,26 (qt, J = 5,0 H, 2H), 4,07 (brs, 8H), 3,56 (brs, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,31 (t, J = 5,0 Hz, 3H RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,68 (s, 1H), 8,82 (brs, 1H), 8,61 (d, O J=5,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,41 (d, O J=5,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,97 (d, F.
N ES e.
So J=15,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 5,0 Hz, 34 o É 314%
OO 1H), 7,56 - 7,46 (m, 5H), 7,42 - 7,40 Cro - N (m, 2H), 6,86 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,52 í (d, J=5,0 Hz, 1H), 4,26 (qt, J = 5,0 H,
2H), 3,93 (brs, 8H), 3,58 (brs, 2H),
2,81 (s, 3H), 1,31 (t J = 5,0 Hz, 3H RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 11,04 (brs, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,48 (s, c 1H), 8,43 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,21 (d, O J=10,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 10,0 Hz, O 1H), 7,88 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,61 -
F. N EO
DO Io 87% 7,60 (m, 2H), 7,51 - 7,45 (m, 4H), 6,81
ADORO Ê (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 10,0
Crea O Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,27 (qt, J = 5,0 H, 2H), 3,97 - 3,95 (m, 2H), 3,74 (t J = 10,0 Hz, 2H), 3,32 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 3,16 - 3,14 (m, 2H), 1,30 (tl J = 5,0 Hz, 3H
RMN de ?H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,20 (brs, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,43 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,23 (d, Ã J=10,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,0 Hz, o O 1H), 7,88 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,68 (d, a O J = 10,0, 1H), 7,52 (d, J = 10,0 Hz, 36 O SS 173% x f 1H), 7,48 - 7,46 (m, 2H), 7,39 - 7,36 AQ (m, 2H), 6,75 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,53 o (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,27 (at, J=5,0 H, 2H), 3,97 - 3,94 (m, 2H), 3,79 - 3,74 (m, 2H), 3,32 - 3,30 (m, 2H), 3,15 - 3,14 (m, 2H), 1,30 (L J = 5,0 Hz, 3H RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 11,17 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,59 (d, J =5,0 Hz, 1H), 847 (s, 1H), 842 (d, J r = 10,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 10,0 Hz, O 1H), 8,15 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,96 (d, ac DO J=10,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53-
AF N ES 37 Fe: SS lns% 7,50 (m, 2H), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,33 ARO Ê (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 5,0 Ce - N Hz, 1H), 6,58 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,30 (qt, J = 5,0 H, 2H), 3,98 - 3,95 (m, 2H), 3,72 - 3,67 (m, 2H), 343 (m, 2H), 3,19 - 3,15 (m, 2H), 1,37 (t J =5,0 Hz, 3H
[0195]Além disso, os seguintes compostos conhecidos foram usados para comparação.
Exemplo Comparativo 1
[0196]Composto 1 de US 8.536.200 B2, N-(4-[(2-amino-3-cloro-4-piridinil)óxi]- 3-fluorofenil)-4-etóxi-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidro-3-piridinacarboxamida, que é um inibidor de RON bem conhecido, BMS-777607.
Exemplo Comparativo 2
[0197]Composto do Exemplo 73 de US 8.088.794 B2, N-(3-fluoro-4-(7- metoxiquinolin-4-ilóxi)fenil)-1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-metil-3-0x0-2-fenil-2,3-diidro- 1H-pirazol-4-carboxamida.
Exemplo Comparativo 3
[0198]Composto do Exemplo 1 de US 8.030.302 B2, N-(3-fluoro-4-(1-metil-6- (1H-pirazol-4-i1)-1H-indazol-5-ilóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-6-metil-2-0x0-1,2- diidropiridina-3-carboxamida.
Exemplo Experimental 1. Medição da Atividade inibitória de enzima dos derivados de tienopiridina
[0199]A atividade inibitória de enzima (IC50) do derivado de tienopiridina foi medida usando a técnica de FRET (transferência ressonante de energia por fluorescência). RON cinase (Carna Bioscience) foi diluída com um tampão de ensaio de cinase (50 mM de HEPES pH 7,5, 1 mM de EGTA, 10 mM de MgCl2, 2 mM de DTT e 0,01 % de Tween-20) a uma concentração de 2x (0,4 nM) a concentração de reação final e a diluição foi adicionada a uma placa de 384 poços em 5 ul/poço.
[0200]Como compostos de amostra, os compostos sintetizados nos exemplos da presente invenção e os compostos dos Exemplos Comparativos foram usados. Os compostos de amostra foram respectivamente dissolvidos em DMSO a 100 % para obter soluções de estoque a 1 mM, que depois foram submetidos a oitos diluições seriais de 10 vezes. Os compostos de amostra foram diluídos com o tampão de ensaio de cinase a uma concentração de 4x a concentração de reação final e as diluições foram adicionadas à placa de 384 poços em 2,5 ul/poço. A placa foi incubada na temperatura ambiente por 15 minutos.
[0201]Em seguida, solução de ATP 0,25 M (Sigma Aldrich) foi diluída com o tempão de reação de cinase a uma concentração de 4x (60 uM) a concentração de reação final e um substrato de peptídeo de tirosina (Perkin-Elmer) foi diluído nesta a uma concentração de 4x (400 nM) a concentração de reação final. A diluição foi adicionada à placa de 384 poços em 2,5 ulL/poço.
[0202]Depois, a placa de 384 poços foi incubada na temperatura ambiente e a reação foi deixada proceder por 60 minutos. Depois de 60 minutos, EDTA (Sigma Aldrich) foi diluído com tampão de detecção de TR-FRET (Perkin-Elmer) a uma concentração de 4x (40 mM) a concentração de reação final.
[0203]Um anticorpo anti-fosfotirosina rotulado com európio (Perkin-Elmer) foi diluído na diluição de EDTA acima a uma concentração de 4x (8 nM) a concentração de reação final para preparar uma solução de parada da reação de RON cinase. À solução de parada foi adicionada à placa de 384 poços em 10 uL/poço para terminar a reação e a placa foi incubada na temperatura ambiente por 60 minutos.
[0204]Posteriormente, a placa foi lida em leitor de placa Victor X5 (Perkin- Elmer). Neste momento, o comprimento de onda de excitação foi 340 nm e os comprimentos de onda de emissão foram 620 nm e 665 nm. Os valores de ICso dos compostos de amostra foram determinados usando GraphPad Prism'"V 5 expressando-se a energia de emissão em 665 nm como uma função da concentração do composto de amostra. Os resultados são mostrados na Tabela 3.
Tabela 3
Ex Comp. 3 Exemplo 3 Exemplo 31 | 0,39 Exemplo 6 Exemplo 34 | 0,23 Exemplo 8 Exemplo 36 | 2,28 | Exemplo 10 [566 — Jmempoza aaig | [exemplo 11 [026 — lmempoas oas | | =
[0205]Como mostrado na tabela 3 acima, os compostos dos Exemplos têm uma atividade inibitória muito excelente na RON tirosina cinase.
Exemplo Experimental 2. Medição da eficácia de morte celular dos derivados de tienopiridina de acordo com suas concentrações
[0206]Duas linhagens celulares de câncer de cólon, KM12C ativada por RON (80015, KCLB, MEM + 10 % de FBS) e (4160) HT-29 mutada por RON (30038, KCLB, RPMI + 10 % de FBS) foram preparadas em placas de 6 poços em 5 x 10º células/poço, respectivamente. Depois de 24 horas, embora recentemente mudando o meio, os compostos de amostra foram adicionados aos poços em uma concentração de 1 uM ou 5 uM e as placas foram deixadas repousar por 48 horas.
[0207] Como os compostos de amostra, os compostos sintetizados nos exemplos da presente invenção e os compostos dos Exemplos Comparativos foram usados.
[0208]Depois de 48 horas, as suspensões celulares foram coletadas e centrifugadas (1,500 rpm, 4 min.) para obter as células e as células vivas e células mortas foram quantificadas (n = 2) através de um ensaio de exclusão com azul de tripano (15250-061, Gibco). A análise estatística foi realizada usando o teste T em Excel" da Microsoft.
[0209]As taxas de morte celular medidas (%) dos compostos dos Exemplos Comparativos 1 a 3 e Exemplo 1 são mostradas nas Figs. 1 e 2.
[0210]As taxas de morte celular dos compostos do Exemplos e Exemplos Comparativos foram respectivamente medidas e os resultados são mostrados na Tabela 4 como razões relativas ao Exemplo Comparativo 1.
Tabela 4 Ex. Comp. 1 x1.00 Ex. Comp. 2 x0,32 Bxemplo 9 x3,53
[0211]Como mostrado na Tabela 4 e Figs. 1 e 2, os compostos dos Exemplos exibiram eficácia anticâncer relativamente alta nas linhagens celulares de câncer de cólon (KM12C) ativada por RON e (HT29) mutada por RON, quando comparados aos compostos convencionais.
Exemplo Experimental 3. Confirmação da citotoxicidade de derivados de tienopiridina usando ensaio de MTS
[0212]De modo a confirmar a citotoxicidade específica dos fármacos, as células cultivadas foram tratadas com 0,05 % de tripsina/EDTA (0,5 % de tripsina EDTA (10X), Produto Nº: 15400-054, GIBCO) para removê-las da placa de cultura e
3.000 células (KM12C) ou 2.000 células (HT29, Colo 320 HSR) foram dispensadas em cada poço.
[0213]Depois de 24 horas, os compostos de amostra foram dissolvidos em DMSO (Produto Nº: D8418-250ML, SIGMA) para fabricar soluções de estoque a 10 MM. Como os compostos de amostra, os compostos sintetizados nos exemplos da presente invenção e os compostos dos Exemplos Comparativos foram usados.
[0214]As soluções de estoque foram respectivamente diluídas com DMSO a oito concentrações (para KM12C) partindo de 10 mM por um fator de 1/10 e nove concentrações (para HT29) partindo de 10 mM por um fator de 1/2 e os compostos de amostra diluídos tiveram uma concentração de 100 uM com base na concentração mais alta. As células foram tratadas com as diluições de composto de amostra e cultivadas em uma incubadora de CO>2 a 5 % a 37 ºC por 72 horas.
[0215]Posteriormente, 20 ul de solução de MTS (CellTiter"M 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay, Produto Nº: G3581, Promega) foram dispensados em cada poço e misturados no poço e as células foram incubadas por 1 a 4 horas a 37 ºC em uma incubadora de CO>2 a 5 %. Depois, a absorbância foi medida em um comprimento de onda de 490 nm usando o leitor de placa Victor X5 (Perkin-Elmer) e os valores de IC5o foram calculados a partir desta. Os resultados são mostrados na Tabela 5. Tabela 5 Item Item 1C5o (pM 1C5so (pM 1C5so (pM 1C5o (uM Ex. Comp. 3 Exemplo 14 Exemplo 20 [exemplo 22 fomos fa
[0216]Como mostrado na Tabela 5, os compostos dos Exemplos exibiram eficácia anticâncer relativamente alta nas linhagens celulares de câncer de cólon (KM12C) ativada por RON e (HT29) mutada por RON, quando comparados aos compostos convencionais.

Claims (31)

U7 REIVINDICAÇÕES
1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela seguinte Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: [Fórmula 1] Ri e DS RN =N N R7 , em que: R1 e R2 são, cada um, independentemente H, halogênio, alcóxi C1-10 ou halo alquila C1-10; X é -C(-R3)= ou -N=; R3 e Ra são, cada um, independentemente H, halogênio, alquila C1-10 ou alcóxi C1-10; Rs é H, halogênio ou alquila C1-10; e Rs e R7 são, cada um, independentemente H, alquila C1-10 ou -(CH2)n-Y-Ra ou R6 e R7, tomados junto com o átomo de N ao qual eles são ligados, formam um heterociclo de 4 a 10 membros, em que n é um número inteiro de 0 a 10; Y É -O-, -C(=O)-, -C(=0)-O-, -S- ou -S(=O)2-; R: é um alquila C1-10 linear ou ramificada, em que Rg é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, amino, hidroxila e alcóxi C1-6; e o dito heterociclo opcionalmente contém ainda um ou dois heteroátomos selecionados do grupo consistindo em N, O e S, além do átomo de N ao qual Re e R7 são ligados e é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio e alquila C1-6.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R: e R2 são, cada um, independentemente H, halogênio, metóxi ou -CF3.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 e Ra são, cada um, independentemente H, halogênio, metila, metóxi ou etóxi.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X é -C(-R3)=; e R3 e Ra são, cada um, independentemente H, halogênio, metila, metóxi ou etóxi, mas não são simultaneamente H.
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X é -N=; e Ra é halogênio, metila, metóxi ou etóxi.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é H ou halogênio.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Rs e R7 são, cada um, independentemente H, alquila C1-6, -alguileno C1-6-O-alquila C1-10 ou -C(=0)-O-alquila C1-10, mas não são simultaneamente H.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Re e R7, tomados junto com o
FC átomo de N ao qual eles são ligados, formam R5 , em que Ra e Rv são, cada um, independentemente alquileno C1-3, A é -N(-R9)- ou -O- e Ro é alquila C1-6.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri e R2 são, cada um, independentemente H, halogênio, metóxi ou -CF3; R3 e Ra são, cada um, independentemente H, halogênio, metila, metóxi ou etóxi; R5 é H ou halogênio; e Re é -C2H4-0-CH;3 e R7 é H, metila ou t-butoxicarbonila ou Re e R7 são ligados juntos para formar um grupo morfolino ou metilpiperazinila.
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em: 1) 4-Etóxi-N-(3-fluoro-4-f[2-(5-f[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxilfenil)-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; 2) N-(3-fluoro-4-[[2-(5-f[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxilfenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metóxi-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida; 3) N-(3-fluoro-4-([2-(5-([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxiXfenil)-4-metóxi-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; 4) N-(3-fluoro-4-([2-(5-([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- blpiridin-7-ilJóxixfeni!)-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; 5) N-(3-fluoro-4-([2-(5-([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-i)tieno[3,2- b]lpiridin-7-ilJóxilfeni!)-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; 6) ([6-(7-(4-[4-etóxi-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamido]- 2-fluorofenoxiXtieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il]|metil)(2-metoxietil)carbamato de t butila; 7) 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-([[2-(5-[[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxilfenil)-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; 8) 1-(4-clorofenil)-4-etóxi-N-(3-fluoro-4-[[2-(5-1[(2- metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxifenil)-2-0x0-1,2- diidropiridina-3-carboxamida;
9) N-(3-cloro-4-f[2-(5-([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-iN)tieno[3,2-b]piridin- 7-iljóxisfenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metóxi-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
10) N-(2-cloro-4-([-2-(5-([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]lpiridin-7-ilJóxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metóxi-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida;
11) 1-(4-fluorofenil)-4-metóxi-N-(4-([2-(5S4[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2- iNtieno[3,2-b]piridin-7-il)óxi)fenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
12) 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-([2-(5[[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2- iDNtieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxilfenil)-2-0x0-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2-diidropiridina-3- carboxamida;
13) 1-(4-clorofenil)-N-(3-fluoro-4-f[[2-(5f[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2- iNtieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxilfenil)-4-metóxi-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
14) 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-[[2-(5f[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2- iNtieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxisfenil)-1-(3-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida;
15) 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-([2-(5([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2- iNtieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxilfenil)-1-(4-metoxifenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida;
16) 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-([2-(5([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2- iNtieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxisfenil)-1-(3-metoxifenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida;
17) N-(3-fluoro-4-([2-(5-([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxilfenil)-2-(4-fluorofenil)-5-metil-3-0x0-2,3-diidropiridazina-4- carboxamida;
18) N-(3-fluoro-4-([2-(5-([[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxi)fenil)-5-metil-3-0x0-2-fenil-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida;
19) N-(3-fluoro-4-([2-(5-[[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2-
b]piridin-7-ilJóxi)fenil)-3-0x0-2-fenil-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida;
20) N-(3-fluoro-4-[(2-(5-[[(2-metoxietil)amino)metil]piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilxóxilfenil)-2-(4-fluorofenil)-3-0x0-2,3-diidropiridazina-4-carboxamida;
21) N-(3-fluoro-4-([2-(5-([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]lpiridin-7-ilJóxiXfenil)-6-metil-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
22) N-(3-fluoro-4-1[2-(5-([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]lpiridin-7-ilJóxisfenil)-1-(4-fluorofenil)-6-metil-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
23) 5-Bromo-N-(3-fluoro-4-([2-(5f[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2- iNtieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxilfenil)-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida;
24) B5-Cloro-N-(3-fluoro-4-f[[2-(5f[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2- iNtieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxisfenil)-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida;
25) N-(3-fluoro-4-([2-(5-([(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-iDtieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxixfenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metil-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
26) N-(2-cloro-4-([2-(5-f[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-iN)tieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxixfenil)-4-etóxi-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
27) N-(3-fluoro-4-([2-(5-([(2-metoxietil)amino)metil]piridin-2-iNtieno[3,2- b]lpiridin-7-il)óxilfenil)-1-(4-fluorofenil!)-5,6-dimetil-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida;
28) N-(3-fluoro-4-f[[-2-(5-f[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxi)fenil)-4-metil-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
29) N-(3-fluoro-4-([-2-(5-f[(2-metoxietil)amino]metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilJóxiXfenil)-1-(4-fluorofenil)-5-metil-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida;
30) 4-Etóxi-N-(3-fluoro-4-f([2-(5-f[(2-metoxietil) (metila) amino]metil)piridin-2- iNtieno[3,2-b]piridin-7-ilJóxisfenil)-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida;
31) 4-etóxi-N-[3-fluoro-4-((2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7- ióxi)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; 32) 4-etóxi-N-[3-fluoro-4-((2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil]-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; 33) 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-[(2-(5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2- iNtieno[3,2-b]piridin-7-il)óxilfenil)-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3- carboxamida; 34) 4-etóxi-N-(3-fluoro-4-[(2(5-[(-metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il)ieno[3,2- b]piridin-7-il)óxilfenil)-2-0x0-1-fenil-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; 35) 1-(4-clorofenil)-4-etóxi-N-[3-fluoro-4-((2-[5-(morfolinometil )piridin-2- illtieno[3,2-b]piridin-7-il)>óxi)fenil]-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; 36) N-[3-cloro-4-((2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil]-4-etóxi-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida; e 37) N-[2-cloro-4-((2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7- ióxi)fenil]-4-etóxi-1-(4-fluorofenil)-2-0x0-1,2-diidropiridina-3-carboxamida.
11. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, e um aditivo farmaceuticamente aceitável.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que é usada para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com a atividade de uma proteína cinase.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença associada com a atividade de uma proteína cinase é câncer, psoríase, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal ou doença pulmonar obstrutiva crônica.
14. Uso do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar uma doença associada com a atividade de uma proteína cinase.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença associada com a atividade de uma proteína cinase é câncer, psoríase, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal ou doença pulmonar obstrutiva crônica.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer de mama, câncer pulmonar, câncer de estômago, câncer de próstata, câncer uterino, câncer ovariano, câncer renal, câncer pancreático, câncer de fígado, câncer colorretal, câncer de pele, câncer de cabeça e pescoço e câncer da tireoide.
17. Uso do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para inibir a atividade de uma proteína cinase em um indivíduo em necessidade deste.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína cinase é tirosina cinase-RON.
Fig. 1 6o KM12C — 50 = E) o o L£ 30 o
E 8 20 o ã Fr 10 l | olm NE mm NEM EM
18. T3ãs 1 Ss 1 5 uM Veículo Ex. Comp. 1º Ex. Comp. 2º Ex. Comp. 3 Ex. 1 Fig. 2 70 HT29 60 <s so Ss 3 40 o o É 30 o
E 8 20 o &S À 10 o calo . 185 15 15 1 5 uM Veículo — Ex. Comp.1 Ex. Comp.2 Ex.Comp.3 Ex. 1
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