BR112020004611A2 - derivado de indol formamida substituído por átomo de deutério, método de preparação do mesmo e aplicações médicas do mesmo - Google Patents
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Abstract
Trata-se de um derivado de formamida de indol substituído por átomo de deutério, um método de preparação para o mesmo e aplicações médicas dos mesmos. Especificamente, a presente invenção se refere a um derivado de formamida de indol substituído por átomo de deutério representado pela fórmula geral (I), um método de preparação para o mesmo, uma composição farmacêutica que contém o derivado e usos do derivado servindo como agonista ROR e usos do derivado na prevenção e/ou tratamento de tumores ou cânceres, em que as definições de grupos substituintes na fórmula geral (I) são as mesmas que as definições no relatório descritivo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “DERIVADO DE INDOL FORMAMIDA SUBSTITUÍDO POR ÁTOMO DE DEUTÉRIO,
MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO MESMO E APLICAÇÕES MÉDICAS DO MESMO” Campo da Invenção
[0001] A presente invenção pertence ao campo da medicina e refere-se a um derivado de indol-formamida substituído por átomo de deutério (D), a um método para preparar o mesmo e a um uso na medicina. Em particular, a presente invenção se refere a um derivado de indol- formamida substituído por átomo de deutério de fórmula (I), um método para a preparação do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende o mesmo, um uso do mesmo como agonista ROR e um uso do mesmo na preparação de um medicamento para prevenir e/ou tratar tumor ou câncer.
Antecedentes da Invenção
[0002] O receptor órfão relacionado ao retinóide (ROR) é um membro da família de receptores nucleares e também é uma classe de fatores de transcrição dependentes de ligantes. O mesmo pode regular uma variedade de processos fisiológicos e bioquímicos, incluindo desenvolvimento reprodutivo, metabolismo, regulação do sistema imunológico e similares (Mech Dev. Janeiro de 1998, 70 (1-2: 147-53; EMBO J. 15 de Julho de 1998, 17(14): 3867- 77). A família ROR inclui três tipos: RORα, RORβ e RORγ
(Curr Drug Targets Inflamm Allergy. Dezembro de 2004, 3(4): 395-412), entre os quais, RORγ pode ser expresso em muitos tecidos, incluindo timo, fígado, rim, adiposo, músculo esquelético e similares (Immunity. Dezembro de 1998, 9(6):797-806).
[0003] RORγ tem dois subtipos: RORγ1 e RORγt (RORγ2), entre os quais, o RORγ1 é expresso em muitos tecidos, como timo, músculo, rim e fígado, enquanto o RORγt é meramente expresso nas células imunológicas (Eur J Immunol. Dezembro de 1999, 29(12):4072-80). Foi relatado na literatura que RORγt pode regular a sobrevivência de células T durante a diferenciação de células imunes e pode ativar e promover a diferenciação de células CD4+ e CD8+ em células T auxiliares 17 (Th17) e células T citotóxicas (Tc17) (J. Immunol. 15 de março de 2014, 192(6):2564-75).
As células TH17 e Tc17 são uma classe de células efetoras que promovem a resposta inflamatória, melhoram a resposta imune adquirida e a resposta autoimune secretando-se interleucina-17 (IL-17) e outros fatores inflamatórios, como IL-21. Além disso, estudos existentes mostraram que o crescimento do tumor transplantado pode ser significativamente inibido transplantando-se células Th17 e células Tc17 em camundongos portadores de tumor (J Immunol.
15 de abril de 2010, 184(8):4215-27). A Th17 também pode recrutar células T CD8+ citotóxicas e células assassinas naturais para entrar no microambiente tumoral, matando assim células tumorais com um objetivo antitumoral (Blood.
6 de agosto de 2009 6, 114(6):1141-9; Clin Cancer Res. 1 de junho de 2008, 14(11):3254-61). Portanto, é provável que a ativação de RORγt seja uma nova terapia antitumoral.
[0004] Atualmente, as empresas farmacêuticas desenvolveram agonistas de RORγt, como o fármaco para pequenas moléculas LYC-54143 desenvolvido pela Lycera Corp.
Estudos pré-clínicos mostraram que o LYC-54143 inibe o crescimento do tumor por duas trajetórias distintas e exibe uma atividade anticâncer superior. Em primeiro lugar, o LYC-54143 ativa o RORγt para regular a diferenciação das células Th17 e Tc17 através de trajetórias tradicionais, promove a expressão de outras citocinas como a IL-17 e aumenta a atividade das células T. Além disso, o RORγt ativado pode regular a expressão de vários genes no sistema imunológico, inibir a expressão de PD-1 nos receptores celulares de controle, reduzindo assim a imunossupressão e aumentando a atividade anticâncer (Oncoimmunology. 4 de novembro de 2016, 5(12): e1254854; ACS Chem Biol. 15 de abril de 2016, 11(4):1012-8). Embora esse agonista de pequenas moléculas tenha entrado atualmente na fase clínica II, ainda existem muito poucos fármacos relacionados a esse agonista alvo e não existem fármacos no mercado. Os pedidos de patentes revelados incluem, por exemplo, os documentos números WO2015171558, WO2008152260, WO2007068580, WO2007068579, WO2005056516, WO2005056510, WO2005066116 e WO00228810. Ainda é necessário continuar desenvolvendo novos agonistas de RORγt mais eficientes, para fornecer aos pacientes fármacos anticancerígenos novos e eficazes.
[0005] Os inventores projetaram um composto indol- formamida substituído por átomo de deutério que tem uma estrutura representada pela fórmula (I), em que a resistência de um átomo de deutério no substituinte permite que o composto da presente invenção alcance atividade de absorção farmacocinética inesperada e eficácia farmacológica. Enquanto isso, quando há um substituinte grande (por exemplo, trifluorometil) na posição orto do anel A, o composto mostra um efeito agonístico significativo em ROR. A presente invenção também fornece um teste farmacodinâmico, no qual o composto da presente invenção exibe uma boa atividade antitumoral quando administrado sozinho. Além disso, o composto da presente invenção exibe um efeito sinérgico ao ser administrado em combinação com um anticorpo PD-1, levando a uma nova maneira de melhorar a eficácia da imunoterapia.
Sumário da Invenção
[0006] O objeto da presente invenção é fornecer um composto de fórmula (I):
[0007] ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0008] em que:
[0009] é uma ligação dupla ou ligação simples;
[0010] G1, G2 e G3 são idênticos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em C, CH, CH2 e N;
[0011] o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila;
[0012] o anel B é uma arila ou heteroarila;
[0013] cada R1 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D, halogênio, alquila, haloalquila, alcoxila, haloalcoxila, ciano, amina, nitro, hidroxila e hidroxialquila;
[0014] R2 é uma haloalquila;
[0015] R3 e R4 são idênticos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em átomo H, átomo D, halogênio, alquila, haloalquila, alcoxila, haloalcoxila, hidroxialquila, ciano, amina, nitro, hidroxila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada um, independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomo D, hidroxila, halogênio, alquila, amina e -OR11;
[0016] R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo H, alquila, haloalquila, amina, hidroxila, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de o grupo que consiste em átomo D, halogênio, hidroxila, cicloalquila e heterociclila;
[0017] cada R6 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo H, átomo D, halogênio, alquila, haloalquila, alcoxila, haloalcoxila, ciano, amina, nitro, hidroxila, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
[0018] R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo H, alquila, haloalquila, cicloalquila,
heterociclila, arila e heteroarila, em que alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste no átomo D, halogênio, hidroxila, amina, ciano, nitro, alcoxila, haloalcoxila, - OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR12R13, -C(O)NR12R13, -S(O)mR11, cicloalquila e heterociclila;
[0019] R8 e R9 são idênticos ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D, halogênio, alquila, haloalquila, alcoxila, ciano, amina, nitro, hidroxila e hidroxialquila;
[0020] cada R10 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo H, átomo D, halogênio, alquila, haloalquila, alcoxila, haloalcoxila, ciano, amina, nitro, hidroxila, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
[0021] R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D, alquila, haloalquila, hidroxialquila, cicloalquila e heterociclila, em que alquila, hidroxialquila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste no átomo D, halogênio, hidroxila, cicloalquila e heterociclila;
[0022] R12 e R13 são idênticos ou diferentes e são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D, alquila, haloalquila, hidroxila e hidroxialquila, em que alquila e hidroxialquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomo D, halogênio, hidroxila, cicloalquila e heterociclila;
[0023] desde que o composto de fórmula (I) compreende pelo menos um átomo D, em particular, pelo menos um dentre substituintes R3, R4, R5, R7, R8 e R9 compreende pelo menos um átomo D;
[0024] m é 0, 1 ou 2;
[0025] n é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[0026] s é 0, 1, 2 ou 3; e
[0027] t é 0, 1, 2 ou 3.
[0028] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, no composto de fórmula (I), o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, imidazolila, pirazolila, piperidinila e morfolinila; e o anel B é um fenil ou piridina.
[0029] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, no composto de fórmula (I), é selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , , , e .
[0030] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (II):
[0031] em que:
[0032] G é CH ou N; e
[0033] R1, R3~R9, n e t são conforme definido na fórmula (I).
[0034] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, no composto de fórmula (I), R4 é um átomo H ou átomo D; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D e alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomo D,
hidroxila, halogênio, amina e -OR11; e R11 é de acordo com a fórmula (I).
[0035] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, no composto de fórmula (I), R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, haloalquila, cicloalquila e heterociclila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomo D, halogênio, hidroxila, amina, ciano, nitro, alcoxila, haloalcoxila e hidroxialquila.
[0036] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, no composto de fórmula (I), R8 e R9 são idênticos ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em átomo H e átomo D.
[0037] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (III):
[0038] em que:
[0039] L1 é um alquileno, em que o alquileno é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e átomo D;
[0040] R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo D, halogênio, hidroxila, amina, ciano, nitro, alcoxila, haloalcoxila e hidroxialquila; e
[0041] R1, R5, R6, R11, n e t são conforme definido na fórmula (I).
[0042] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IV):
[0043] em que:
[0044] L1 é um alquileno, em que o alquileno é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e átomo D;
[0045] R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo D, halogênio, hidroxila, amina, ciano,
nitro, alcoxila, haloalcoxila e hidroxialquila; e
[0046] R1, R5, R6, R11, n e t são conforme definido na fórmula (I).
[0047] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, no composto de fórmula (I), cada R1 é idêntico ou diferente e cada um é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D, halogênio e alquila.
[0048] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, no composto de fórmula (I), R5 é uma alquila, em que a alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomo D, halogênio e hidroxila.
[0049] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, no composto de fórmula (I), cada R6 é idêntico ou diferente e cada um é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D e halogênio.
[0050] Os compostos típicos de fórmula (I) incluem, mas não estão limitados a: Exempl o Estrutura e nome do composto No 1
Exempl o Estrutura e nome do composto No 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1-(2,2- dideutero-2-fluoro-etil)-N-[(1R)-1-(4- etilsulfonilfenil)-2-hidroxi-etil] indol-5- carboxamida 1
2 1-Ciclopropil-2-[dideutero-[5- (trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-[(1R)-1-(4- etilsulfonilfenil)-2-hidroxi-etil]indol-5- carboxamida 2
3
2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-N- [dideutero-(4- etilsulfonilfenil)metil]-1-(2- fluoroetil)indol-5-carboxamida 3
4 1-Ciclopropil-N-[dideutero-(4- etilsulfonilfenil)metil]-2-[[2- (trifluorometil)fenil]metil]indol-5-carboxamida 4
5 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1-(2,2- dideutero-2-hidroxi-etil)-N-[(1R)-1-(4- etilsulfonilfenil)-2 -hidroxi-etil]indol-5- carboxamida 5
6
Exempl o Estrutura e nome do composto No 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1-(2- fluoroetil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[4-(1,1,2,2,2- pentadeuteroetilsulfonil)fenil]etil]indol-5- carboxamida 6
7 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1-(2- fluoroetil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[4- (trideuterometilsulfonil)fenil]etil]indol-5- carboxamida 7
8
2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1R)- 1-(4-etilsulfonilfenil)-2-(trideuterometoxi)etil]- 1-(2-fluoroetil)indol-5-carboxamida 8
9
2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil] metil]-N- [(1R)-1-(4-etilsulfonilfenil)-2-hidroxietil]-1- (1,1,2,2-tetradeutero-2-fluoro-etil)indol-5- carboxamida 9
10
2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1R)- 1-(4-etilsulfonilfenil)-2-hidroxietil]-1- (1,1,2,2,2-pentadeuteroetil)indol-5-carboxamida 10
Exempl o Estrutura e nome do composto No
11 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1-(1,1- dideuteroetil)-N-[(1R)-1-(4-etilsulfonilfenil)-2- hidroxietil]indol-5-carboxamida 11
12 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1R)- 1-(4-etilsulfonilfenil)-2-hidroxietil]-1-(1,1,2,2- tetradeutero-2-hidroxila-etil)indol-5-carboxamida 12
13 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1-(2,2- dideutero-2-fluoro-etil)-N-[(1R)-1-(5-etilsulfonil- 2-piridinil)-2-hidroxi-etil]indol-5-carboxamida 13
14 1-(2-Fluoroetil)-2-[[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1R)-2-hidroxi-1- [4-(trideuterometilsulfonil)fenil]etil]indol-5- carboxamida 14
15 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1-(2- Fluoroetil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[5-(1,1,2,2,2- pentadeuteroetilsulfonil)-2-piridinil]etil]indol-5-
Exempl o Estrutura e nome do composto No carboxamida 15
16 1-(2-Fluoroetil)-2-[[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1R)-2-hidroxi-1- [5-(1,1,2,2,2-pentadeuteroetilsulfonil)-2- piridinil]etil]indol-5-carboxamida 16
17 1-Ciclopropil-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[4-(1,1,2,2,2- pentadeuteroetilsulfonil)fenil]etil]-2-[[2- (trifluorometil)-3-piridinil]metil]indol-5- carboxamida 17
18 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1-(2- Fluoroetil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[5- (trideuterometilsulfonil)-2-piridinil]etil]indol-5- carboxamida 18
19 2-[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1- ciclopropil-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[4-(1,1,2,2,2- pentadeuteroetilsulfonil)fenil]etil]indol-5- carboxamida 19
20
Exempl o Estrutura e nome do composto No 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1-(2- hidroxietil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[4-(1,1,2,2,2- pentadeuteroetilsulfonil)fenil]etil]indol-5- carboxamida 20
21 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]-dideutero- metil]-N-[(1R)-1-(4-etilsulfonilfenil)-2-hidroxi- etil]-1-(2-Fluoroetil)indol-5-carboxamida 21
22
2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1R)- 2,2-dideutero-1-(4-etilsulfonilfenil)-2- hidroxietil]-1-(2-Fluoroetil)indol-5-carboxamida 22
23
1-(2-Fluoroetil)-2-[[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1R) -2-hidroxi-1- [4- (1,1,2,2,2-pentadeuteroetilsulfonil)fenil]etil] indol-5-carboxamida 23
24
1-(2-Fluoroetil)-2-[[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1S)-2-hidroxi-1- [4-(1,1,2,2,2-
Exempl o Estrutura e nome do composto No pentadeuteroetilsulfonil)fenil]etil]indol-5- carboxamida 24
[0051] ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0052] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (V), que é um intermediário para preparar o composto de fórmula (I),
[0053] ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0054] em que:
[0055] é uma ligação dupla ou ligação simples;
[0056] G1, G2 e G3 são idênticos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em C, CH, CH2 e N;
[0057] o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila;
[0058] cada R1 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D, halogênio, alquila, haloalquila, alcoxila, haloalcoxila, ciano, amina, nitro, hidroxila e hidroxialquila;
[0059] R2 é uma haloalquila;
[0060] cada R6 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo H, átomo D, halogênio, alquila, haloalquila, alcoxila, haloalcoxila, ciano, amina, nitro, hidroxila, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
[0061] R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo H, alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste no átomo D, halogênio, hidroxila, amina, ciano, nitro, alcoxila, haloalcoxila, - OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR12R13, -C(O)NR12R13, -S(O)mR11, cicloalquila e heterociclila;
[0062] R8 e R9 são idênticos ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D, halogênio, alquila, haloalquila, alcoxila, ciano, amina, nitro, hidroxila e hidroxialquila;
[0063] R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D, alquila, haloalquila, hidroxialquila, cicloalquila e heterociclila, em que alquila, hidroxialquila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste no átomo D, halogênio, hidroxila, cicloalquila e heterociclila;
[0064] R12 e R13 são idênticos ou diferentes e são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D, alquila, haloalquila, hidroxila e hidroxialquila, em que alquila e hidroxialquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomo D, halogênio, hidroxila, cicloalquila e heterociclila;
[0065] m é 0, 1 ou 2;
[0066] n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e
[0067] t é 0, 1, 2 ou 3.
[0068] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, no composto de fórmula (V), pelo menos um dentre os substituintes R7, R8 e R9 compreende um ou mais átomos D.
[0069] Os compostos típicos de fórmula (V) incluem, mas não estão limitados a:
Exemplo Estrutura e nome do composto No
1k
Ácido 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1- (2,2-dideutero-2-fluoro-etil)indol-5-carboxílico 1k
2f Ácido 1-ciclopropil-2-[didesutero-[5- (trifluorometil)pirazol-1-il]metil]indol-5- carboxílico 2f
3g
Ácido 2-(4-cloro-2-(trifluorometil)benzil)-1-(2- fluoroetil)-1H-indol-5-carboxílico 3g
4d
Ácido 1-ciclopropil-2-(2-(trifluorometil)benzil) - 1H-indol-5-carboxílico 4d
5a
Ácido 2-[[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1- (2,2-didesutero-2-hidroxi-etil)indol-5-carboxílico 5a
Exemplo Estrutura e nome do composto No 23d Ácido 2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-1-(2- fluoroetil)-1H-indol-5-carboxílico 23d
[0070] ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0071] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para preparar o composto de fórmula (I), que compreende uma etapa de:
[0072] submeter um composto de fórmula (V) e um composto de fórmula (VI) ou um sal famaceuticamente aceitável do mesmo a uma reação de condensação para obter o composto de fórmula (I),
[0073] em que:
[0074] , anel A, anel B, G1~G3, R1~R10, n, s e t são conforme definido na fórmula (I).
[0075] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para preparar o composto de fórmula (II), que compreende uma etapa de:
[0076] submeter um composto de fórmula (II-3) e um composto de fórmula (II-4) ou um sal famaceuticamente aceitável do mesmo a uma reação de condensação para obter o composto de fórmula (II),
[0077] em que:
[0078] G, R1, R3~R9, n e t são conforme definido na fórmula (II).
[0079] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para preparar o composto de fórmula (III), que compreende uma etapa de:
[0080] submeter um composto de fórmula (III-3) e um composto de fórmula (III-4) ou um sal famaceuticamente aceitável do mesmo a uma reação de condensação para obter o composto de fórmula (III),
[0081] em que:
[0082] R1, R5, R6, R11, R14, L1, n e t são conforme definido na fórmula (III); e R8 e R9 são conforme definido na fórmula (I).
[0083] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para preparar o composto de fórmula (IV), que compreende uma etapa de:
[0084] submeter um composto de fórmula (III-3) e um composto de fórmula (IV-1) ou um sal famaceuticamente aceitável do mesmo a uma reação de condensação para obter o composto de fórmula (IV),
[0085] em que:
[0086] R1, R5, R6, R11, R14, L1, n e t são conforme definido na fórmula (IV); e R8 e R9 são conforme definido na fórmula (I).
[0087] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero,
diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, diluentes ou excipientes. A presente invenção também se refere a um método para preparar a composição farmacêutica, que compreende uma etapa de mistura do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com o transportador (ou transportadores) farmaceuticamente aceitável, diluente (ou diluentes) ou excipiente (ou excipientes). Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende ainda um anticorpo anti-PD-1, de preferência, um anticorpo anti-PD-1 de camundongo.
[0088] A presente invenção se refere ainda a um uso do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica que compreende o mesmo na preparação de um agonista ROR.
[0089] A presente invenção se refere ainda a um uso do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica que compreende o mesmo, em particular como um agonista ROR, na preparação de um medicamento para prevenir e/ou tratar tumor ou câncer.
[0090] A presente invenção se refere ainda a um uso do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (como um agonista ROR), ou a composição farmacêutica que compreende o mesmo, em combinação com um anticorpo anti-PD- 1 na preparação de um medicamento para prevenir e/ou tratar tumor ou câncer.
[0091] A presente invenção se refere ainda ao composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica que compreende o mesmo, para usar como um medicamento.
[0092] A presente invenção também se refere ao composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica que compreende o mesmo, para usar como um agonista ROR.
[0093] A presente invenção também se refere ao composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica que compreende o mesmo, para usar em particular como um agonista ROR na prevenção e/ou tratamento de tumor ou câncer.
[0094] A presente invenção também se refere à combinação do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica que compreende o mesmo e um anticorpo anti-PD-1, para usar na prevenção e/ou tratamento de tumor ou câncer.
[0095] A presente invenção também se refere a um método para prevenir e/ou tratar tumor ou câncer, que compreende uma etapa de administração a um paciente em necessidade de uma dose terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica que compreende o mesmo como um agonista ROR.
[0096] A presente invenção também se refere a um método para prevenir e/ou tratar tumor ou câncer, que compreende uma etapa de administração a um paciente em necessidade de uma dose terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato,
enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica que compreende o mesmo e um anticorpo anti-PD-1.
[0097] O tumor ou câncer da presente invenção é selecionado a partir do grupo que consiste em linfoma não- Hodgkin, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, sarcoma sinovial, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer retal, câncer de pâncreas, câncer de cérebro, câncer de pele, câncer oral, câncer de próstata, câncer de osso, câncer de rim, câncer de ovário, câncer de bexiga, câncer de fígado, tumor de trompas de falópio, ovário tumor, tumor peritoneal, melanoma, tumor sólido, glioma, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma renal papilar, tumor de cabeça e pescoço, leucemia, linfoma, mieloma e câncer de pulmão de células não pequenas.
[0098] A composição farmacêutica que contém o ingrediente ativo pode estar em uma forma adequada para administração oral, por exemplo, um comprimido, troche, pastilha, suspensão aquosa ou oleosa, pó ou grânulo dispersível, emulsão, cápsula dura ou mole, xarope ou elixir. Uma composição oral pode ser preparada de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a preparação da composição farmacêutica. Essa composição pode conter um ou mais ingrediente (ou ingredientes) selecionado a partir do grupo que consiste em adoçantes, agentes aromatizantes, corantes e conservantes, para fornecer uma formulação farmacêutica agradável e palatável. O comprimido contém o ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis, adequados para a fabricação de comprimidos. Esses excipientes podem ser excipientes inertes, agentes de granulação, agentes de desintegração, aglutinantes e lubrificantes. O comprimido pode ser não revestido ou revestido por meio de uma técnica conhecida para mascarar o sabor do medicamento ou retardar a desintegração e absorção do ingrediente ativo no trato gastrointestinal, proporcionando assim liberação prolongada por um longo período de tempo.
[0099] Uma formulação oral também pode ser fornecida como cápsulas de gelatina mole nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte ou o ingrediente ativo é misturado com um veículo solúvel em água ou um meio oleoso.
[0100] Uma suspensão aquosa contém o ingrediente ativo em mistura com excipientes adequados para a fabricação de uma suspensão aquosa. Tais excipientes são agentes de suspensão, dispersantes ou agentes umectantes. A suspensão aquosa também pode conter um ou mais conservantes, um ou mais corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais adoçantes.
[0101] Uma suspensão de óleo pode ser formulada suspendendo-se o ingrediente ativo em um óleo vegetal ou óleo mineral. A suspensão de óleo pode conter um espessante. Os edulcorantes e agentes aromatizantes acima mencionados podem ser adicionados para proporcionar uma formulação palatável. Essas composições podem ser preservadas adicionando-se um antioxidante.
[0102] A composição farmacêutica da presente invenção também pode estar na forma de uma emulsão de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, ou um óleo mineral, ou uma mistura dos mesmos. Agentes emulsionantes adequados podem ser fosfolípidos de ocorrência natural. A emulsão também pode conter agente adoçante, agente aromatizante, conservante e antioxidante. Essa formulação também pode conter um meio demulcente, conservante, corante e antioxidante.
[0103] A composição farmacêutica da presente invenção pode estar na forma de uma solução aquosa injetável estéril. Os veículos ou solventes aceitáveis que podem ser usados são água, solução de Ringer ou solução isotônica de cloreto de sódio. A formulação estéril injetável pode ser uma micro emulsão estéril injetável de óleo em água na qual o ingrediente ativo é dissolvido na fase oleosa. A solução injetável ou micro emulsão pode ser introduzida na corrente sanguínea do paciente por injeção local em bolo alimentar. Alternativamente, a solução e a micro emulsão são preferencialmente administradas de uma maneira que mantém uma concentração circulante constante do composto da presente invenção. Para manter esta concentração constante, pode ser usado um dispositivo de administração intravenosa contínua. Um exemplo desse dispositivo é o Deltec CADD-PLUS. TM. 5400 bomba de injeção intravenosa.
[0104] A composição farmacêutica da presente invenção pode estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril para administração intramuscular e subcutânea. Essa suspensão pode ser formulada com dispersantes ou agentes umectantes e agentes de suspensão adequados, conforme descrito acima, de acordo com técnicas conhecidas. A formulação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril preparada em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável.
Além disso, os óleos fixos estéreis podem ser facilmente usados como solvente ou meio de suspensão. Para esse fim, qualquer óleo fixo misturado pode ser usado. Além disso, os ácidos graxos também podem ser usados para preparar injeções.
[0105] O composto da presente invenção pode ser administrado na forma de um supositório para administração retal. Essas composições farmacêuticas podem ser preparadas misturando-se o fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido a temperaturas comuns, mas líquido no reto, derretendo desse modo no reto para liberar o fármaco.
[0106] É bem sabido pelos especialistas no assunto que a dosagem de um fármaco depende de uma variedade de fatores, incluindo, entre outros, os seguintes fatores: atividade de um composto específico, idade do paciente, peso do paciente, saúde geral do paciente, comportamento do paciente, dieta do paciente, tempo de administração, rota de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e similares. Além disso, o tratamento ideal, como o modo de tratamento, a dose diária do composto de fórmula (I) ou o tipo de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser verificado por regimes terapêuticos tradicionais.
Definições
[0107] Salvo indicação em contrário, os termos usados no relatório descritivo e reivindicações têm os significados descritos abaixo.
[0108] O termo "alquila" se refere a um grupo hidrocarboneto alifático saturado, que é um grupo de cadeia linear ou ramificada que compreende 1 a 20 átomos de carbono, preferencialmente uma alquila com 1 a 12 átomos de carbono e mais preferencialmente uma alquila com 1 a 6 átomos de carbono.
Exemplos não limitativos incluem metil,
etil, n-propila, isopropil, n-butil, isobutil, tert-butil,
sec-butil, n-pentil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil,
2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, 2-metilbutil, 3-
metilbutil, n-hexil, 1-etil-2-metilpropil, 1,1,2-
trimetilpropil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 2,2-
dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2-etilbutil, 2-metilpentil,
3-metilpentil, 4-metilpentil, 2,3-dimetilbutil, n-heptil,
2-metil-hexil, 3-metil-hexil, 4-metil-hexil, 5-metil-hexil,
2,3-dimetilpentil, 2,4-dimetilpentil, 2,2-dimetilpentil,
3,3-dimetilpentil, 2-etilpentil, 3-etilpentil, n-octil,
2,3-dimetil-hexil, 2,4-dimetil-hexil, 2,5-dimetil-hexil,
2,2-dimetil-hexil, 3,3-dimetil-hexil, 4,4-dimetil-hexil, 2-
etil-hexil, 3-etil-hexil, 4-etil-hexil, 2-metil-2-
etilpentil, 2-metil-3-etilpentil, n-nonil, 2-metil-2-etil-
hexil, 2-metil-3-etil-hexil, 2,2-dietilpentil, n-decil,
3,3-dietil-hexil, 2,2-dietil-hexil, e vários isômeros ramificados dos mesmos.
Mais preferencialmente, o grupo alquila é uma alquila inferior com 1 a 6 átomos de carbono,
e exemplos não limitativos incluem metil, etil, n-propila,
isopropil, n-butil, isobutil, tert-butil, sec-butil, n-
pentil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2,2-
dimetilpropil, 1-etilpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, n-
hexil, 1-etil-2-metilpropil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,1-
dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 1,3-
dimetilbutil, 2-etilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4- metilpentil, 2,3-dimetilbutil e similares. O grupo alquila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o grupo substituinte (os grupos substituintes) pode ser substituído em qualquer ponto de conexão disponível. O grupo substituinte (os grupos substituintes) é um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em átomo de deutério, alquila, alcenila, alcinila, alcoxila, alquiltio, alquilamina, alquilamina, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalcoxila, heterocicloalcoxila, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, carboxila, carboxilato, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR12R13, -C(O)NR12R13 e -S(O)mR11.
[0109] O termo "alquileno" se refere a um grupo hidrocarboneto alifático linear ou ramificado saturado com dois resíduos derivados da remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo átomo de carbono ou dois átomos de carbono diferentes do alcano parental. O alquileno linear ou ramificado tem 1 a 20 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 12 átomos de carbono e mais preferencialmente 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de grupos alquileno incluem, mas não se limitam a, metileno (-CH2-), 1,1-etileno (-CH(CH3)-), 1,2-etileno (-CH2CH2)-, 1,1-propileno (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propileno (-
CH2CH(CH3)-), 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-), 1,4-butileno (- CH2CH2CH2CH2-), 1,5-pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), e similares. O grupo alquileno pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o grupo substituinte (os grupos substituintes) pode ser substituído em qualquer ponto de conexão disponível. O grupo substituinte (ou grupos substituintes) é um ou mais grupos selecionados opcionalmente independentemente do grupo que consiste em átomo de deutério, alquila, alcenila, alcinila, alcoxila, alquiltio, alquilamina, alquilamina, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, heteroalcoxila, arila, heteroarila, cicloalcoxila, heterocicloalcoxila, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, -OR11, -C(O)R11, - C(O)OR11, -NR12R13, -C(O)NR12R13 e -S(O)mR11.
[0110] O termo "alcoxila" se refere a um grupo -O- (alquila) ou -O-(cicloalquila não substituída), em que alquila e cicloalquila são conforme definido acima.
Exemplos não limitativos de alcoxila incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi. A alcoxila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituído, o grupo substituinte (ou grupos substituintes) é um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em átomo de deutério, alquila, alcenila, alcinila, alcoxila, alquiltio, alquilamina, alquilamina,
halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcoxila, heterocicloalcoxila, cicloalquiltio, heterocicliltio, carboxila, carboxilato, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR12R13, -C(O)NR12R13 e -S(O)mR11.
[0111] O termo "cicloalquila" se refere a um grupo substituinte de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado, com 3 a 20 átomos de carbono, preferencialmente 3 a 12 átomos de carbono e mais preferencialmente 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de cicloalquila monocíclica incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo- heptila, ciclo-heptatrienila, ciclo-octila e similares.
Cicloalquila policíclica inclui uma cicloalquila que tem um anel espiro, anel fundido ou anel em ponte.
[0112] O termo "espiro cicloalquila" se refere a um grupo policíclico de 5 a 20 membros com anéis individuais conectados através de um átomo de carbono compartilhado (chamado átomo espiro), em que os anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem sistema π- elétron conjugado. O espiro cicloalquila é preferencialmente um espiro cicloalquila de 6 a 14 membros e mais preferencialmente um espiro cicloalquila de 7 a 10 membros. De acordo com o número de átomos de espiro compartilhados entre os anéis, o espiro cicloalquila pode ser dividido em um mono-espiro cicloalquila, di-espiro cicloalquila ou poli-espiro cicloalquila e o espiro cicloalquila é de preferência um mono-espiro cicloalquila ou di-espiro cicloalquila e, mais preferencialmente, 4 membros/4 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros ou mono-espiro cicloalquila de 5 membros/6 membros. Exemplos não limitativos de espiro cicloalquila incluem: .
[0113] O termo "cicloalquila fundida" se refere a um grupo policíclico todo de carbono de 5 a 20 membros, em que cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema π-elétron completamente conjugado. A cicloalquila fundida é preferencialmente uma cicloalquila fundida de 6 a 14 membros e mais preferencialmente uma cicloalquila fundida de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis de membros, a cicloalquila fundida pode ser dividida em cicloalquila fundida bicíclica, tricíclica,
tetracíclica ou policíclica, e a cicloalquila fundida é preferencialmente uma cicloalquila fundida bicíclica ou tricíclica, e mais preferencialmente uma cicloalquila fundida bicíclica ou tricíclica, e mais preferencialmente cicloalquila fundida bicíclica de 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros. Exemplos não limitativos de cicloalquila fundida incluem: .
[0114] O termo "cicloalquila em ponte" se refere a um grupo policíclico todo de carbono de 5 a 20 membros, em que cada dois anéis no sistema compartilham dois átomos de carbono desconectados, em que os anéis podem ter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema π-elétron completamente conjugado. A cicloalquila em ponte é preferencialmente uma cicloalquila em ponte de 6 a 14 membros e mais preferencialmente uma cicloalquila em ponte de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis de membros, a cicloalquila em ponte pode ser dividida em uma cicloalquila em ponte bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, e a cicloalquila em ponte é preferencialmente uma cicloalquila em ponte bicíclica, tricíclica ou tetracíclica, e mais preferencialmente uma cicloalquila em ponte bicíclica ou tricíclica. Exemplos não limitativos de cicloalquila em ponte incluem:
[0115] O anel cicloalquila pode ser fundido ao anel de arila, heteroarila ou heterociclila, em que o anel ligado à estrutura parental é cicloalquila. Exemplos não limitativos incluem indanila, tetra-hidronaftila, benzociclo-heptila e similares. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituído, o grupo substituinte (ou grupos substituintes) é um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em átomo de deutério, alquila, alcenila, alcinila, alcoxila, alquiltio, alquilamina, alquilamina, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcoxila, heterocicloalcoxila, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, carboxila, carboxilato, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR12R13, -C(O)NR12R13 e -S(O)mR11.
[0116] O termo "heterociclila" se refere a um grupo hidrocarboneto monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 20 membros, em que um ou mais átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S (O)m (em que m é um inteiro de 0 a 2), mas excluindo -OO-, -OS- ou -SS- no anel, com os demais átomos de anel que são átomos de carbono. Preferencialmente, o heterociclila tem 3 a 12 átomos de anel, em que 1 a 4 átomos são heteroátomos; mais preferencialmente, 3 a 8 átomos de anel em que 1 a 3 átomos são heteroátomos; e mais preferencialmente 3 a 6 átomos de anel em que 1 a 2 átomos são heteroátomos. Exemplos não limitativos de heterociclila monocíclica incluem pirrolidinila, imidazolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotienila, di-hidroimidazolila, di-hidrofuranila, di- hidropirazolila, di-hidropirrolila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperazinila, piranila e similares, e de preferência piperidinila, piperazinila ou morfolinila. A heterociclila policíclica inclui uma heterociclila com um anel espiro, anel fundido ou anel em ponte.
[0117] O termo "espiro heterociclila" se refere a um grupo heterociclila policíclica de 5 a 20 membros com anéis individuais conectados através de um átomo compartilhado (chamado átomo espiro), em que um ou mais átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S (O)m (em que m é um número inteiro de 0 a 2), com os átomos restantes de anel que são átomos de carbono, em que os anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema π- elétron completamente conjugado. O espiro heterociclila é preferencialmente um espiro heterociclila de 6 a 14 membros, e mais preferencialmente um espiro heterociclila de 7 a 10 membros. De acordo com o número de átomos de espiro compartilhados entre os anéis, o espiro heterociclila pode ser dividido em um mono-espiro heterociclila, di-espiro heterociclila ou poli-espiro heterociclila e o espiro heterociclila é de preferência um mono-espiro heterociclila ou di-espiro heterociclila e, mais preferencialmente, 3 membros/6 membros, 4 membros/4 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros ou mono-espiro heterociclila de 5 membros/6 membros. Exemplos não limitativos de espiro heterociclila incluem:
[0118] O termo "heterociclila fundida" se refere a um grupo heterociclila policíclica de 5 a 20 membros, em que cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos com outro anel, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema π-elétron completamente conjugado e em que um ou mais átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S(O)m (em que m é um número inteiro de 0 a 2), com os átomos de anel restantes que são átomos de carbono. A heterociclila fundida é preferencialmente uma heterociclila fundida de 6 a 14 membros e mais preferencialmente uma heterociclila fundida de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis de membros, a heterociclila fundida pode ser dividida em heterociclila fundida bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, e a heterociclila fundida é preferencialmente uma heterociclila fundida bicíclica ou tricíclica, e mais preferencialmente um heterociclila fundida bicíclica ou tricíclica, e mais preferencialmente heterociclila fundida bicíclica de 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros. Exemplos não limitativos de heterociclila fundida incluem:
N N H O e O .
[0119] O termo "heterociclila em ponte" se refere a um grupo heterociclila policíclica de 5 a 14 membros, em que cada dois anéis no sistema compartilham dois átomos desconectados, em que os anéis podem ter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema π- elétron completamente conjugado, e em que um ou mais átomos no anel são heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O e S(O)m (em que m é um número inteiro de 0 a 2), com os átomos de anel restantes que são átomos de carbono.
A heterociclila em ponte é preferencialmente uma heterociclila em ponte de 6 a 14 membros e mais preferencialmente uma heterociclila em ponte de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis de membros, a heterociclila em ponte pode ser dividida em uma heterociclila em ponte bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, e a heterociclila em ponte é preferencialmente uma heterociclila em ponte bicíclica, tricíclica ou tetracíclica, e mais preferencialmente uma heterociclila em ponte bicíclica ou tricíclica. Exemplos não limitativos de heterociclila em ponte incluem:
.
[0120] O anel heterociclila pode ser fundido ao anel de arila, heteroarila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura parental é heterociclila. Exemplos não limitativos do mesmo incluem:
O N N N O O N S e similares.
[0121] A heterociclila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituído, o grupo substituinte (ou grupos substituintes) é um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em átomo de deutério, alquila, alcenila, alcinila, alcoxila, alquiltio, alquilamina, alquilamina, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcoxila, heterocicloalcoxila, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, carboxila, carboxilato, -OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR12R13, -C(O)NR12R13 e -S(O)mR11.
[0122] O termo "arila" se refere a um anel monocíclico todo de carbono com 6 a 14 membros ou anel fundido policíclico (ou seja, cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel no sistema) que tem um sistema π-elétron conjugado, de preferência, uma arila com 6 a 10 membros, por exemplo, fenil e naftila. A arila é mais preferencialmente fenil. O anel arila pode ser fundido com o anel de heteroarila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura parental é o anel arila. Exemplos não limitativos do mesmo incluem:
N O N S N O O e
[0123] A arila pode ser substituída ou não substituída. Quando substituído, o grupo substituinte (ou grupos substituintes) é um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em átomo de deutério, alquila, alcenila, alcinila, alcoxila, alquiltio, alquilamina, alquilamina, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcoxila, heterocicloalcoxila, cicloalquiltio, heterocicliltio, carboxila, carboxilato, -
OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR12R13, -C(O)NR12R13 e -S(O)mR11.
[0124] O termo "heteroarila" se refere a um sistema heteroaromático de 5 a 14 membros com 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, S e N. A heteroarila é de preferência uma heteroarila de 5 a 10 membros com 1 a 3 heteroátomos, mais preferencialmente uma heteroarila de 5 ou 6 membros com 1 a 2 heteroátomos; de preferência, por exemplo, imidazolila, furila, tienila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirrolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, tiadiazolila, pirazinila e afins, de preferência imidazolila, tetrazolila, piridila, tienila, piridolila. O anel heteroarila pode ser fundido ao anel de arila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura parental é o anel heteroarila. Exemplos não limitativos do mesmo incluem:
N N S N e .
[0125] A heteroarila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituído, o grupo substituinte (ou grupos substituintes) é um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em átomo de deutério, alquila, alcenila, alcinila, alcoxila,
alquiltio, alquilamina, alquilamina, halogênio, tiol, hidroxila, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcoxila, heterocicloalcoxila, cicloalquiltio, heterocicliltio, carboxila, carboxilato, - OR11, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NR12R13, -C(O)NR12R13 e -S(O)mR11.
[0126] O termo "haloalquila" se refere a um grupo alquila substituído por um ou mais halogênios, em que a alquila é conforme definido acima.
[0127] O termo "haloalcoxila" se refere a um grupo alcoxila substituído por um ou mais halogênios, em que o alcoxila é conforme definido acima.
[0128] O termo "hidroxialquila" se refere a um grupo alquila substituído por hidroxila (ou hidroxilas), em que a alquila é conforme definido acima.
[0129] O termo “hidroxila” se refere a um grupo - OH.
[0130] O termo "halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0131] O termo “amina” se refere a um grupo -NH2.
[0132] O termo "ciano" se refere a um grupo -CN.
[0133] O termo “nitro” se refere a um grupo -NO2.
[0134] O termo "oxo" se refere a um grupo =O.
[0135] O termo "carbonila" se refere a um grupo C=O.
[0136] O termo "carboxila" se refere a um grupo -
[0137] O termo "carboxilato" se refere a um grupo - C(O)O(alquila) ou -C(O)O(cicloalquila), em que alquila e cicloalquila são conforme definido acima.
[0138] O termo "haleto de acila" se refere a um composto que contém um grupo -C(O)-halogênio.
[0139] A presente invenção também compreende os compostos de fórmula (I) em várias formas deuteradas. Cada um dos átomos de hidrogênio disponíveis ligados ao átomo de carbono pode ser substituído independentemente por um átomo de deutério. Os especialistas no assunto podem sintetizar um composto de fórmula (I) em uma forma deuterada com referência à literatura relevante. Os materiais de partida deuterados disponíveis comercialmente podem ser empregados na preparação do composto de fórmula (I) na forma deuterada, ou podem ser sintetizados por técnicas convencionais com reagentes deuterados, incluindo, sem limitação, borano deuterado, borano deuterado, borano trideuterado em tetra-hidrofurano, deuterado hidreto de alumínio e lítio, iodoetano deuterado, iodometano deuterado e similares.
[0140] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância descrita posteriormente pode, mas não precisa, ocorrer, e essa descrição inclui a situação na qual o evento ou circunstância ocorre ou não. Por exemplo,
"o heterociclila opcionalmente substituído por uma alquila" significa que um grupo alquila pode estar, mas não precisa estar presente, e essa descrição inclui a situação do heterociclila sendo substituído por uma alquila e a heterociclila que não é substituída por uma alquila.
[0141] "Substituído" se refere a um ou mais átomos de hidrogênio em um grupo, preferencialmente até 5, e mais preferencialmente 1 a 3 átomos de hidrogênio, independentemente substituídos por um número correspondente de substituintes. Não é necessário dizer que os substituintes existem apenas na sua possível posição química. O especialista no assunto é capaz de determinar se a substituição é possível ou impossível por experimentos ou teoria sem esforço excessivo. Por exemplo, a combinação de amina ou hidroxila com átomos livres de hidrogênio e carbono com ligações insaturadas (como olefínicas) pode ser instável.
[0142] Uma "composição farmacêutica" se refere a uma mistura de um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção ou sais ou pró-fármaco fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos com outros componentes químicos e outros componentes como transportadores e excipientes fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis. O objetivo da composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo, o que é propício à absorção do ingrediente ativo de modo a mostrar atividade biológica.
[0143] Um "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal do composto da presente invenção, que é seguro e eficaz em mamíferos e tem a atividade biológica desejada.
[0144] Método de síntese do composto da presente invenção
[0145] Para atingir o objetivo da presente invenção, a presente invenção aplica as seguintes soluções técnicas: Esquema i
[0146] Um método para preparar o composto de fórmula (I) da presente invenção ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende as seguintes etapas de:
[0147] na Etapa 1, um composto de fórmula (I-1) e um composto de fórmula (I-2) são submetidos a uma reação de substituição nucleofílica em uma condição alcalina para obter um composto de fórmula (I-3),
[0148] na Etapa 2, o composto de fórmula (I-3) é hidrolisado sob uma condição alcalina para obter um composto de fórmula (V),
[0149] na Etapa 3, o composto de fórmula (V) e um composto de fórmula (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são submetidos a uma reação de condensação sob uma condição alcalina na presença de um agente de condensação para obter o composto de fórmula (I),
[0150] em que:
[0151] X é um halogênio;
[0152] Ra é uma alquila e, de preferência, metil ou etil;
[0153] , anel A, anel B, G1~G3, R1~R10, n, s e t são conforme definido na fórmula (I).
[0154] O reagente que fornece uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, mas não estão limitadas a, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, n-butil-lítio, diisopropilamida de lítio, acetato de potássio, acetato de sódio, amônia, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. As bases inorgânicas incluem, mas não estão limitadas a, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio.
[0155] O agente de condensação inclui, mas não está limitado a, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida, N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, N,N'- diisopropilcarbodiimida, O-benzotriazol-N,N,N',N'- Tetrafluoroborato de tetrametilurônio, 1- hidroxibenzotriazol, 1-hidroxi-7-azobenzotriazol, O- benzotriazol-N,N,N', hexafluorofosfato de N'- tetrametilurônio, 2- (7-oxobenzotriazol) -N, N, N',N'- hexafluorofosfato de tetrametilurônio, 2-(7- azabenzotriazol)-N,N,N',N'-hexafluorofosfato de tetrametilurônio, benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxitripirrolidinilfosfônio e, de preferência, Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e 1- hidroxibenzotriazol.
Esquema ii
[0156] Um método para preparar o composto de fórmula (II) da presente invenção ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende as seguintes etapas de:
[0157] na Etapa 1, um composto de fórmula (II-1) e um composto de fórmula (I-2) são submetidos a uma reação de substituição nucleofílica em uma condição alcalina para obter um composto de fórmula (II-2),
[0158] na Etapa 2, o composto de fórmula (II-2) é hidrolisado sob uma condição alcalina para obter um composto de fórmula (II-3),
[0159] na Etapa 3, o composto de fórmula (II-3) e um composto de fórmula (II-4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são submetidos a uma reação de condensação sob uma condição alcalina na presença de um agente de condensação para obter o composto de fórmula (II),
[0160] em que:
[0161] X é um halogênio;
[0162] Ra é uma alquila e, de preferência, metil ou etil;
[0163] G, R1, R3~R9, n e t são conforme definido na fórmula (II).
[0164] O reagente que fornece uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, mas não estão limitadas a, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, n-butil-lítio, diisopropilamida de lítio, acetato de potássio, acetato de sódio, amônia, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. As bases inorgânicas incluem, mas não estão limitadas a, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio.
[0165] O agente de condensação inclui, mas não está limitado a, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-
etilcarbodiimida, N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, N,N'- diisopropilcarbodiimida, O-benzotriazol-N,N,N',N'- Tetrafluoroborato de tetrametilurônio, 1- hidroxibenzotriazol, 1-hidroxi-7-azobenzotriazol, O- benzotriazol-N,N,N', hexafluorofosfato de N'- tetrametilurônio, 2- (7-oxobenzotriazol) -N, N, N',N'- hexafluorofosfato de tetrametilurônio, 2-(7- azabenzotriazol)-N,N,N',N'-hexafluorofosfato de tetrametilurônio, benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxitripirrolidinilfosfônio e, de preferência, Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e 1- hidroxibenzotriazol.
Esquema iii
[0166] Um método para preparar o composto de fórmula (III) da presente invenção ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende as seguintes etapas de:
[0167] na Etapa 1, um composto de fórmula (II-1) e um composto de fórmula (III-1) são submetidos a uma reação de substituição nucleofílica em uma condição alcalina para obter um composto de fórmula (III-2),
[0168] na Etapa 2, o composto de fórmula (III-2) é hidrolisado sob uma condição alcalina para obter um composto de fórmula (III-3),
[0169] na Etapa 3, o composto de fórmula (III-3) e um composto de fórmula (III-4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são submetidos a uma reação de condensação sob uma condição alcalina na presença de um agente de condensação para obter o composto de fórmula (III),
[0170] em que:
[0171] X é um halogênio;
[0172] Ra é uma alquila e, de preferência, metil ou etil; e
[0173] R1, R5, R6, R11, R14, L1, n e t são conforme definido na fórmula (III).
[0174] O reagente que fornece uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, mas não estão limitadas a, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, n-butil-lítio, diisopropilamida de lítio, acetato de potássio, acetato de sódio, amônia, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. As bases inorgânicas incluem, mas não estão limitadas a, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio.
[0175] O agente de condensação inclui, mas não está limitado a, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida, N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, N,N'- diisopropilcarbodiimida, O-benzotriazol-N,N,N',N'- Tetrafluoroborato de tetrametilurônio, 1- hidroxibenzotriazol, 1-hidroxi-7-azobenzotriazol, O- benzotriazol-N,N,N', hexafluorofosfato de N'- tetrametilurônio, 2- (7-oxobenzotriazol) -N, N, N',N'- hexafluorofosfato de tetrametilurônio, 2-(7- azabenzotriazol)-N,N,N',N'-hexafluorofosfato de tetrametilurônio, benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxitripirrolidinilfosfônio e, de preferência, Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e 1- hidroxibenzotriazol.
Esquema iv
[0176] Um método para preparar o composto de fórmula (IV) da presente invenção ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende as seguintes etapas de:
[0177] um composto de fórmula (III-3) e um composto de fórmula (IV-1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são submetidos a uma reação de condensação sob uma condição alcalina na presença de um agente de condensação para obter o composto de fórmula (IV),
[0178] em que:
[0179] R1, R5, R6, R11, R14, L1, n e t são conforme definido na fórmula (IV).
[0180] O reagente que fornece uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, mas não estão limitadas a, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, n-butil-lítio, diisopropilamida de lítio, acetato de potássio, acetato de sódio, amônia, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. As bases inorgânicas incluem, mas não estão limitadas a, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio.
[0181] O agente de condensação inclui, mas não está limitado a, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida, N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, N,N'- diisopropilcarbodiimida, O-benzotriazol-N,N,N',N'- Tetrafluoroborato de tetrametilurônio, 1- hidroxibenzotriazol, 1-hidroxi-7-azobenzotriazol, O- benzotriazol-N,N,N', hexafluorofosfato de N'- tetrametilurônio, 2- (7-oxobenzotriazol) -N, N, N',N'- hexafluorofosfato de tetrametilurônio, 2-(7- azabenzotriazol)-N,N,N',N'-hexafluorofosfato de tetrametilurônio, benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxitripirrolidinilfosfônio e, de preferência, Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e 1- hidroxibenzotriazol.
Descrição das Figuras
[0182] A Figura 1 mostra o efeito do composto de exemplo 1 administrado sozinho ou em combinação com um anticorpo anti-PD-1 de camundongo em crescimento de tumor colorretal MC38 em camundongos C57BL/6.
Descrição Detalhada da Invenção
[0183] A presente invenção será ainda descrita com referência aos seguintes exemplos, mas os exemplos não devem ser considerados como limitativos do escopo da presente invenção.
[0184] As estruturas dos compostos foram identificadas por ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou espectrometria de massa (MS). Os desvios de RMN (δ) são dados em 10-6 (ppm). NMR foi determinado por uma máquina Bruker AVANCE-400. Os solventes para determinação foram deuterado-dimetilsulfóxido (DMSO-d6), cloreto deuterado (CDCl3) e deuterado-metanol (CD3OD), e o padrão interno foi tetrametilsilano (TMS).
[0185] MS foi determinado por um espectrômetro de massa por cromatografia líquida SHIMAZU (fabricante: Shimazu, tipo: LC-20AD, LCMS-2020).
[0186] A cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) foi determinada em uma cromatografia líquida de alta pressão Shimadzu SPD-20A (coluna Phenomenox Gemini-NX 5 µM
C18 21,2×100 mm), cromatografia líquida de alta pressão Shimadzu LC-20AD (Phenomenox Luna 3 µM C18 50X2 mm coluna de cromatografia), Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD e Waters HPLC e2695-2489, cromatografia líquida de alta pressão.
[0187] A placa de gel de sílica Agela MF254 foi usada como placa de cromatografia em camada fina sobre gel de sílica (TLC). A dimensão da placa de gel de sílica usada na TLC era de 0,15 mm a 0,2 mm, e a dimensão da placa de gel de sílica usada na purificação do produto era de 0,4 mm a 0,5 mm.
[0188] A coluna de sílica pré-embalada ISCO TELEDYNE ou AGELA foi geralmente usada para cromatografia em coluna.
[0189] O instrumento de preparação rápida CombiFlash usado foi o Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
[0190] As taxas médias de inibição de quinase e os valores de IC50 foram determinados por um NovoStar ELISA (BMG Co., Alemanha).
[0191] Os materiais de partida conhecidos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos conhecidos na técnica ou podem ser adquiridos da ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Dari chemical Company ou Shanghai Bide Pharmatech Ltd. etc.
[0192] Salvo indicação em contrário, as reações foram realizadas sob atmosfera de argônio ou atmosfera de nitrogênio.
[0193] “Atmosfera de argônio” ou “atmosfera de nitrogênio” significa que um balão de reação está equipado com um balão de argônio ou nitrogênio (cerca de 1 l).
[0194] "Atmosfera de hidrogênio" significa que um balão de reação está equipado com um balão de hidrogênio (cerca de 1 l).
[0195] As reações de hidrogenação pressurizada foram realizadas em um instrumento de hidrogenação Parr 3916EKX e um gerador de hidrogênio Qinglan QL-500 ou instrumento de hidrogenação HC2-SS.
[0196] Nas reações de hidrogenação, o sistema de reação foi geralmente aspirado e preenchido com hidrogênio, e a operação acima foi repetida três vezes.
[0197] O reator de micro-ondas do tipo CEM Discover-S 908860 foi usado em reações de micro-ondas.
[0198] Salvo indicação em contrário, a solução se refere a uma solução aquosa.
[0199] Salvo indicação em contrário, a temperatura da reação é a temperatura ambiente de 20 °C a 30 °C.
[0200] O processo de reação nos exemplos foi monitorado por cromatografia de camada fina (TLC). O solvente revelador usado nas reações, o sistema eluente na cromatografia em coluna e o sistema dissolvente na cromatografia de camada fina para purificação dos compostos incluíram: A: sistema diclorometano/metanol, B: sistema n- hexano /acetato de etila, C: sistema n-hexano/acetato de etilo/etanol e D: sistema éter de petróleo/acetato de etilo. A razão do volume do solvente foi ajustada de acordo com a polaridade dos compostos, e uma pequena quantidade de reagente alcalino como trietilamina ou reagente ácido como ácido acético também pode ser adicionada para ajuste.
Exemplo 1
[0201] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]- 1-(2,2-dideutero-2-fluoro-etil)-N-[(1R)-1-(4- etilsulfonilfenil)-2-hidroxi-etil] indol-5-carboxamida 1
Etapa 1
[0202] (4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil)metanol 1b
[0203] 4-Cloro-2-(trifluorometil)benzaldeído 1a (10 g, 48 mmol, preparado de acordo com o método revelado no pedido de patente número "WO2011021492") foi dissolvido em 100 ml de etanol. À solução de reação foi adicionado boro- hidreto de sódio (1,83 g, 48 mmol) em lotes. A solução de reação foi agitada durante 2 horas e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com sistema eluente B para obter o composto do título 1b (9,5 g, rendimento: 95%).
Etapa 2
[0204] 1-(Bromometil)-4-Cloro-2- (trifluorometil)benzeno 1c
[0205] O composto 1b (9,5 g, 45,2 mmol) foi dissolvido em 100 ml de diclorometano. À solução de reação foi adicionado gota a gota tribrometo de fósforo (24,5 g, 90,5 mmol). A solução de reação foi agitada durante 2 horas, seguida de adição de água. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, solução saturada de bicarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio sucessivamente, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto 1c (10,5 g), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 3
[0206] 2-(4-cloro-2-(trifluorometil)benzil)-1H- indol-5-carboxilato de metila 1e
[0207] 1H-indol-5-carboxilato de metila 1d (4,4 g, 25,8 mmol, preparado de acordo com o método conhecido revelado em "Huaxue Shiji, 2015, 37 (7), 585 a 589, 594") foi dissolvido em 40 ml de N,N-dimetilacetamida. À solução de reação foram adicionados dicloreto de bis (acetonitrila)
paládio (1,34 g, 5,16 mmol), biciclo[2.2.1]-2-hepteno (4,85 g, 51,6 mmol) e bicarbonato de sódio (4,25 g, 51 mmol), seguido por o composto bruto 1c (7,4 g, 27 mmol). A solução de reação foi aquecida a 70 °C e agitada por 12 horas. A solução de reação foi resfriada até à temperatura ambiente, seguida pela adição de 200 ml de água e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio sucessivamente, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com sistema eluente B para obter o composto do título 1e (8,1 g, rendimento: 87%).
[0208] MS m/z (ESI): 368,1 [M+1].
Etapa 4
[0209] 1-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-2-(4-cloro-2- (trifluorometil)benzil)-1H-indol-5-carboxilato de metila 1g
[0210] Composto 1e (21,6 mg, 0,059 mmol), 2- bromoacetato de terc-butila 1f (43,4 µl, 0,294 mmol, preparado de acordo com o método conhecido revelado em “Tetrahedron, 2007, 63 (2), 337 a 346”) e carbonato de césio (95,7 mg, 0,294 mmol) foram adicionados a 1 ml de N,N-dimetilformamida. A solução de reação foi aquecida a 110 °C e agitada por 1,5 horas sob micro-ondas. Após a reação estar completa, foi obtida a solução de reação do composto do título 1g, a qual foi utilizada diretamente na etapa seguinte sem tratamento.
Etapa 5
[0211] Ácido 2-(2-(4-cloro-2- (trifluorometil)benzil)-5-(metoxicarbonil)-1H-indol-1-il) acético 1h
[0212] À solução de reação acima de composto 1g foram adicionados 1 ml de metanol e 1 ml de solução de hidróxido de potássio 2M. A solução de reação foi agitada durante 16 horas. Foi adicionado ácido clorídrico 6M à solução de reação para ajustar o pH para menos de 3. A solução de reação foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (cromatografia líquida de alta pressão Shimadzu SPD-20A, coluna cromatográfica Phenomenox Gemini-NX 5 µM C18 21,2 × 100mm, sistema eluente: ácido trifluoroacético, água e acetonitrila) para obter o composto do título 1h (10 mg, rendimento: 40%).
Etapa 6
[0213] 2-[[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]- 1-(2,2-didesutero-2-hidroxi-etil)indol-5-carboxilato de metila 1i
[0214] O composto 1h (530 mg, 1,24 mmol) foi dissolvido em 8 ml de tetra-hidrofurano. À solução de reação foi adicionada uma solução 1M (1,52 ml, 1,52 mmol) de borano trideuterado em tetra-hidrofurano. A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, aquecida a 75 °C e agitada por 45 minutos. Após adição de mais 0,6 ml de solução 1M de borano trideuterado em tetra- hidrofurano, a solução da reação foi agitada a 75 °C por 45 minutos. Após adição de 5 ml de metanol, a solução de reação foi agitada a 75 °C por 10 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com sistema eluente A para obter o composto do título 1i (365 mg, rendimento: 70%).
[0215] MS m/z (ESI): 414 [M+1].
Etapa 7
[0216] 2-[[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]- 1-(2,2-didesutero-2-fluoro-etil)indol-5-carboxilato de metila 1j
[0217] O composto 1i (365 mg, 0,88 mmol) foi dissolvido em 10 ml de diclorometano. A solução de reação foi resfriada a -78 °C em um banho de acetona com gelo seco, seguida pela adição de trifluoreto de dietilaminosulfur (0,23 ml, 1,76 mmol) e agitada por 1 hora. Após adição de outro trifluoreto de dietilaminossulfuro (0,115 ml, 0,88 mmol) a -78 °C, a solução da reação foi agitada por 1 hora. A solução de reação foi aquecida a 0 °C (em banho de água gelada) e agitada por 1 hora. Após adição de 20 ml de diclorometano, a solução de reação foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com sistema eluente A para obter o composto do título 1j (158 mg, rendimento: 43%).
[0218] MS m/z (ESI): 416 [M+1].
Etapa 8
[0219] Ácido 2-[[4-Cloro-2- (trifluorometil)fenil]metil]-1-(2,2-dideutero-2-fluoro- etil)indol-5-carboxílico 1k
[0220] O composto 1j (158 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em 16 ml de um solvente misto de metanol e tetra-hidrofurano (V/V = 1:1). Após adição de 10 ml de uma solução de hidróxido de potássio 2M, a solução de reação foi agitada por 16 horas. Após adição de outros 2 ml de solução de hidróxido de potássio 2M, a solução de reação foi agitada por 1 hora. Após adição de outro hidróxido de potássio (0,4 g, 7,13 mmol), a solução de reação foi agitada por 2 horas. Após adição de outros 0,2 g de hidróxido de potássio sólido, a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionado ácido clorídrico 6M gota a gota à solução de reação até o pH ser inferior a 2, depois foram adicionados 50 ml de água. A solução de reação foi e extraída com acetato de etila (30 ml×3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto 1k (160 mg), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[0221] MS m/z (ESI): 402 [M+1].
Etapa 9
[0222] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]- 1-(2,2-dideutero-2-fluoro-etil)-N-[(1R)-1-(4- etilsulfonilfenil)-2-hidroxi-etil] indol-5-carboxamida 1
[0223] O composto bruto 1k (160 mg, 0,4 mmol) e (R)-2-amino-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol 1l (211 mg, 0,8 mmol), preparado de acordo com o método revelado no pedido de patente número "US9481674") foram dissolvidos em 50 ml de diclorometano. À solução de reação foram adicionados cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (153 mg, 0,8 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (108 mg, 0,8 mmol) e trietilamina (280 µl, 2,0 mmol). A solução de reação foi agitada por 48 horas, seguida pela adição de 20 ml de diclorometano, lavada com 20 ml de água, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com sistema eluente C para obter o composto do título 1 (180 mg, rendimento: 70%).
[0224] MS m/z (ESI): 613 [M+1].
[0225] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,91-7,85 (d, 2H), 7,77-7,64 (m, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,12-7,10 (d, 1H), 7,09-7,07 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,33 (dt, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,31 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 4,12-3,97 (m, 2H), 3,09 (q, 2H), 1,28 (t, 3H).
Exemplo 2
[0226] 1-Ciclopropil-2-[dideutero-[5- (trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-[(1R)-1-(4- etilsulfonilfenil)-2-hidroxi-etil]indol-5-carboxamida 2
Etapa 1
[0227] 5-Bromo-1-ciclopropil-1H-indol-2-carboxilato de etila 2b
[0228] 5-bromo-1H-indol-2-carboxilato de etila 2a (0,76 g, 2,84 mmol, preparado de acordo com o método revelado no pedido de patente número “WO2014060386”) e ácido ciclopropilborônico (1,22 g, 14,2 mmol, preparado de acordo com o método revelado no pedido de patente número "WO2008024843") foram dissolvidos em 8 ml de 1,2- dicloroetano. À solução de reação foram adicionados acetato de cobre (1,13 g, 5,96 mmol), 2,2'-bipiridina (0,98 g, 6,25 mmol) e carbonato de sódio (0,66 g, 6,25 mmol). A solução de reação foi agitada a 80 °C por 16 horas e filtrada. O bolo de filtro foi lavado com diclorometano. Os filtrados foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com sistema eluente B para obter o composto do título 2b (920 mg, rendimento: 100%).
[0229] MS m/z (ESI): 308 [M+1].
Etapa 2
[0230] (5-Bromo-1-ciclopropil-indol-2-il)- dideutero-metanol 2c
[0231] O hidreto de alumínio e lítio deuterizado (66 mg, 1,57 mmol) foi suspenso em 2 ml de tetra- hidrofurano. A solução de reação foi resfriada a 0 °C,
seguida pela adição gota a gota de 1 ml de uma solução pré- preparada do composto 2b (0,25 g, 0,81 mmol) em tetra- hidrofurano e agitada a 0 °C por 2 horas. À solução de reação foi adicionada uma pequena quantidade de um solvente misto de metanol e água (V:V = 1:1), e a suspensão resultante foi filtrada através de celite. O filtrado foi purificado pelo instrumento de preparação rápida CombiFlash com o sistema eluente B para obter o composto do título 2c (86 mg, rendimento: 39,6%).
[0232] MS m/z (ESI): 268 [M+1].
Etapa 3
[0233] -Bromo-1-ciclopropil-2-[dideutero-[5- (trifluorometetil) pirazol-1-il] metil]indol 2e
[0234] Composto 2c (80 mg, 0,3 mmol) e 5- (trifluorometil)-1H-pirazol 2d (81 mg, 0,54 mmol, preparado de acordo com o método conhecido revelado em “Journal of Heterocyclic Chemistry, 2010, 47 (2), 301 a 308") foram dissolvidos em 3 ml de tetra-hidrofurano. À solução de reação foram adicionados trifenilfosfina (142 mg, 0,54 mmol) e dietilazodicarboxilato (94 mg, 0,54 mmol). A solução de reação foi agitada por 16 horas, seguida pela adição de 30 ml de acetato de etila, lavada com água (10 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (10 ml) sucessivamente, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com sistema eluente B para obter o composto do título 2e (30 mg, rendimento: 25,97%).
[0235] MS m/z (ESI):386 [M+1].
Etapa 4
[0236] Ácido 1-ciclopropil-2-[didesutero-[5- (trifluorometil)pirazol-1-il]metil]indol-5-carboxílico 2f
[0237] Composto 2e (30 mg, 0,078 mmol), hexacarbonila de molibdênio (40 mg, 0,15 mmol), trans-di- (M)-bis[2-(di-o-tolilfosfina)benzil]dipiládio (20 mg), 0,02 mmol), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina (20 mg, 0,069 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (50 µl, 0,34 µmol) foram adicionados a um solvente misto de água (50 ml) e 1,4-dioxano (0,6 ml). A solução de reação foi agitada por 15 minutos a 150 °C sob micro-ondas. A solução de reação foi purificada pelo instrumento de preparação rápida CombiFlash com o sistema eluente A para obter o composto do título 2f (13 mg, rendimento: 47,5%).
[0238] MS m/z (ESI): 352 [M+1].
Etapa 5
[0239] 1-Ciclopropil-2-[dideutero-[5- (trifluorometil)pirazol-1-il]metil]-N-[(1R)-1-(4- etilsulfonilfenil)-2-hidroxi-etil]indol-5-carboxamida 2
[0240] O composto 2f (7 mg, 0,02 mmol) foi dissolvido em 0,8 ml de N,N-dimetilformamida. À solução de reação foram adicionados o composto 1l (7 mg, 0,03 mmol), N,N-diisopropiletilamina (20 µl, 0,12 µmmol) e 2-(7- azabenzotriazol)-N,N, N',N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato ( 15 mg, 0,095 mmol). Após agitação por 2 horas, a solução de reação foi purificada por cromatografia líquida de alta eficiência (cromatografia líquida de alta pressão Shimadzu SPD-20A, coluna cromatográfica Phenomenox Gemini-NX 5 µM C18 21,2 × 100mm, sistema eluente: ácido trifluoroacético, água e acetonitrila) para obter o composto do título 2 (3 mg, rendimento: 26,7%).
[0241] MS m/z (ESI): 563 [M+1].
[0242] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,61-7,49 (m, 4H), 7,02 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,28-5,23 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,16 (tt, 1H), 3,06-3,00 (m, 3H), 1,26- 1,12 (m, 5H), 1,08-0,96 (m, 2H).
Exemplo 3
[0243] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]- N-[dideutero-(4- etilsulfonilfenil)metil]-1-(2- fluoroetil)indol-5-carboxamida 3
Etapa 1
[0244] Dideutero-(4-etiltiofenil)metanamina 3b
[0245] 4-(etiltio)enzonitrila 3a (1,36 g, 8,34 mmol, preparado de acordo com o método revelado no pedido de patente “lo-(4-”) foi dissolvido em 50 ml de tetra- hidrofurano, seguido pela adição de hidreto deuterizado de alumínio e lítio (0,668 g, 17 mmol) em lotes. A solução de reação foi agitada durante 0,5 hora. Foi adicionada uma pequena quantidade de água para extinguir a reação. Outros 50 ml de água foram adicionados e a solução de reação foi filtrada. O bolo de filtro foi lavado com 50 ml de acetato de etila. O filtrado foi separado e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml×2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (20 ml), secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto 3b (1,47 g), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 2
[0246] N-[didesutero-(4-etiltiofenil)metil] carbamato de terc-butila 3c
[0247] O composto bruto 3b (1,47 g, 8,68 mmol) foi dissolvido em 100 ml de diclorometano. À solução de reação foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (2,84 g, 13,03 mmol). A solução de reação foi agitada por 0,5 hora, lavada com água (20 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada para obter uma solução do composto do título 3c, que foi usado diretamente na próxima etapa sem tratamento.
Etapa 3
[0248] N-[didesotero-(4-etilsulfonilfenil)metil] carbamato de terc-butila 3d
[0249] À solução acima que compreende o composto 3c foi adicionado ácido m-cloroperoxibenzóico (7,02 g, 43,4 mmol). A solução de reação foi agitada por 16 horas, lavada com solução saturada de tiossulfato de sódio (30 ml×2) e solução saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) sucessivamente, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com sistema eluente B para obter o composto do título 3d (1,97 g, rendimento: 75,5%).
Etapa 4
[0250] Cloridrato de didesutero-(4- etilsulfonilfenil)metanamina 3e
[0251] O composto 3d (1,97 g, 6,53 mmol) foi dissolvido em 15 ml de diclorometano. À solução de reação foi adicionada uma solução 2M de cloreto de hidrogênio em éter (20 ml, 40 mmol). A solução da reação foi agitada por 2 horas, seguida pela adição de outra solução 2M de cloreto de hidrogênio em éter (15 ml, 30 mmol) e agitada por 16 horas. A solução de reação foi filtrada e o bolo de filtro foi recolhido para obter o composto do título bruto 3e (1,465 g), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 5
[0252] 2-(4-Cloro-2-(trifluorometil)benzil)-1-(2- fluoroetil)-1H-indol-5-carboxilato de metila 3f
[0253] O composto 1e (0,3 g, 815,77 µmol) e 1- bromo-2-fluoroetano (310,7 mg, 2,45 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de N,N-dimetilformamida. À solução de reação foi adicionado carbonato de césio (797,38 mg, 2,45 mmol). A solução de reação foi agitada 1 hora a 100 °C sob micro- ondas, resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com sistema eluente B para obter o composto do título 3f (0,25 g, rendimento: 74,06%).
[0254] MS m/z (ESI): 414,1 [M+1].
Etapa 6
[0255] Ácido 2-(4-cloro-2-(trifluorometil)benzil)- 1-(2-fluoroetil)-1H-indol-5-carboxílico 3g
[0256] O composto 3f (0,25 g, 604,17 µmol) foi dissolvida em 20 ml de metanol. À solução de reação foram adicionados 1,5 ml de solução de hidróxido de sódio 4M. A solução de reação foi agitada sob refluxo durante 1 hora e depois resfriada até à temperatura ambiente. Foi adicionado ácido clorídrico 1M gota a gota para ajustar o pH a 3~4.
Após adição de 20 ml de água e 20 ml de acetato de etila, a solução de reação foi extraída com acetato de etila (20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com sistema eluente A para obter o composto do título 3g (0,24 g, rendimento: 99,4%).
[0257] MS m/z (ESI): 400,1 [M+1].
Etapa 7
[0258] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]- N-[dideutero-(4- etilsulfonilfenil)metil]-1-(2- fluoroetil)indol-5-carboxamida 3
[0259] O composto 3g (10 mg, 25,01 µmol) foi dissolvido em 1 ml de N,N-dimetilformamida. À solução de reação foram adicionados o composto bruto 3e (25 mg, 0,124 mmol) e trietilamina (28 µl, 0,2 mmol), seguido pelo cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (12 mg, 0,0625 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (8,5 mg, 0,0625 mmol). A solução de reação foi agitada durante 16 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (cromatografia líquida de alta pressão Shimadzu SPD-20A, coluna cromatográfica Phenomenox Gemini-NX 5 µM C18 21,2 × 100mm, sistema eluente: ácido trifluoroacético, água e acetonitrila) para obter o composto do título 3 (2,6 mg, rendimento: 17,8%).
[0260] MS m/z (ESI): 583 [M+1].
Exemplo 4
[0261] 1-Ciclopropil-N-[dideutero-(4- etilsulfonilfenil)metil]-2-[[2- (trifluorometil)fenil]metil]indol-5-carboxamida 4
Etapa 1
[0262] 2-(2-(trifluorometil)benzil)-1H-indol-5- carboxilato de metila 4b
[0263] Composto 1d (400 mg, 2,29 mmol), 1- (bromometil)-2-(trifluorometil)benzeno 4a (574 mg, 2,4 mmol, preparado de acordo com o método revelado no pedido de patente número "WO2015176640"), bis(acetonitrila)paládio (II) dicloreto (118 mg, 0,46 mmol), biciclo[2.2.1]-2- hepteno (429 mg, 4,6 mmol) e bicarbonato de sódio (384 mg, 4,6 mmol) foram adicionados a 10 ml de N,N- dimetilacetamida. A solução de reação foi aquecida a 70 °C e agitada por 16 horas sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi resfriada até à temperatura ambiente, vertida em água e extraída com acetato de etila três vezes.
As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio sucessivamente, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com sistema eluente B para obter o composto do título 4b (570 mg, rendimento: 74,9%).
Etapa 2
[0264] 1-ciclopropil-2-(2-(trifluorometil)benzil) - 1H-indol-5-carboxilato de metila 4c
[0265] Composto 4b (64 mg, 192 µmol), ácido ciclopropilborônico (100 mg, 1150 µmol), 2,2'-bipiridina (63 mg, 404 µmol), acetato de cobre (73 mg, 404 µmol) e carbonato de sódio (43 mg, 404 µmol) foram adicionados a 5 ml de tetra-hidrofurano. A solução de reação foi agitada a 60 °C por 16 horas sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi extraído com acetato de etila, seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com sistema eluente B para obter o composto do título 4c (70 mg, rendimento: 98%).
[0266] MS m/z (ESI): 374 [M+1].
Etapa 3
[0267] Ácido 1-ciclopropil-2-(2- (trifluorometil)benzil) -1H-indol-5-carboxílico 4d
[0268] O composto 4c (70 mg, 188 µmol) e solução de hidróxido de potássio 2M (1,5 ml, 3,0 mmol) foram adicionados a 1,5 ml de metanol e a solução de reação foi agitada por 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o metanol. Ao resíduo resultante foi adicionado gota a gota 1M de ácido clorídrico para ajustar o pH a 3 e a mistura foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto 4d (70 mg), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[0269] MS m/z (ESI):360 [M+1].
Etapa 4
[0270] 1-Ciclopropil-N-[dideutero-(4- etilsulfonilfenil)metil]-2-[[2- (trifluorometil)fenil]metil]indol-5-carboxamida 4
[0271] De acordo com a rota sintética na Etapa 7 de Exemplo 3, o composto de partida 3g foi substituído pelo composto bruto 4d, consequentemente, o composto do título 4 (1,0 mg) foi preparado.
[0272] MS m/z (ESI):543 [M+1].
Exemplo 5
[0273] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]- 1-(2,2-dideutero-2-hidroxi-etil)-N-[(1R)-1-(4- etilsulfonilfenil)-2 -hidroxi-etil]indol-5-carboxamida 5
Etapa 1
[0274] Ácido 2-[[4-cloro-2- (trifluorometil)fenil]metil]-1-(2,2-didesutero-2-hidroxi- etil)indol-5-carboxílico 5a
[0275] De acordo com a rota sintética na Etapa 8 de Exemplo 1, o composto de partida 1j foi substituído pelo composto 1i, consequentemente, o composto do título 5a (3,3 mg) foi preparado.
[0276] MS m/z (ESI): 400 [M+1].
Etapa 2
[0277] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]- 1-(2,2-dideutero-2-hidroxi-etil)-N-[(1R)-1-(4- etilsulfonilfenil)-2 -hidroxi-etil]indol-5-carboxamida 5
[0278] De acordo com a rota sintética na Etapa 9 de Exemplo 1, o composto de partida 1k foi substituído pelo composto 5b, consequentemente, o composto do título 5 (2,0 mg) foi preparado.
[0279] MS m/z (ESI): 611 [M+1].
[0280] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, 1H), 7,92-7,86 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,63-7,57
(m, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,09- 7,05 (m, 1H), 6,27-6,23 (m, 1H), 5,34 (dt, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,13-3,99 (m, 2H), 3,10 (q, 2H), 1,29 (t, 3H).
Exemplo 6
[0281] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]- 1-(2-fluoroetil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[4-(1,1,2,2,2- pentadeuteroetilsulfonil)fenil]etil]indol-5-carboxamida 6 Etapa 1
[0282] 1-Bromo-4-(1,1,2,2,2- pentadeuteroetiltio)benzeno 6c
[0283] 4-bromobenzenotiol 6a (1 g, 5,29 mmol,
Adamas), 1,1,1,2,2-pentadeutero-2-iodo-etano 6b (1,1 g, 6,35 mmol, Sigma) e carbonato de césio (5,25 g, 15,87 mmol) foram adicionados a 50 ml de N, N-dimetilformamida e a solução de reação foi agitada por 16 horas. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com sistema eluente D para obter o composto do título 6c (1,1 g, rendimento: 93,62%).
Etapa 2
[0284] 1-Bromo-4-(1,1,2,2,2- pentadeuteroetilsulfonil)benzeno 6d
[0285] O composto 6c (1,17 g, 4,95 mmol) foi dissolvido em 20 ml de metanol. À solução de reação foram adicionados 5 ml de uma solução pré-preparada de peroximonossulfato de potássio (6,1 g, 9,90 mmol). A solução de reação foi agitada durante 2 horas e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com sistema eluente D para obter o composto do título 6d (0,9 g, rendimento: 71,52%).
[0286] MS m/z (ESI): 271 [M+18].
Etapa 3
[0287] 1-(1,1,2,2,2-pentadeuteroetilsulfonil)-4- vinil-benzeno 6e
[0288] O composto 6d (0,8 g, 3,46 mmol) e 4,4,5,5- tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (1 g, 6,92 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc) foram dissolvidos em 12 ml de um solvente misto de 1,4-dioxano e água (V:V = 5:1). À solução de reação foram adicionados tetratrifenilfosfina paládio (400 mg, 346,24 µmol) e carbonato de césio (2,3 g, 6,92 mmol). O sistema de reação foi agitado sob atmosfera de argônio a 95 °C por 18 horas. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e extraída com acetato de etila (30 ml×2). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com sistema eluente D para obter o composto do título 6e (0,6 g, rendimento: 86,09%).
[0289] MS m/z (ESI): 219 [M+18].
Etapa 4
[0290] N-[2-hidroxi-1-[4-(1,1,2,2,2- pentadeuteroetilsulfonil)fenil]etil] carbamato de terc- butil 6f
[0291] Dissolveu-se hidróxido de sódio (410 mg, 10,28 mmol) em água (20 ml) e 5 ml da solução resultante foram dissolvidos para dissolver o di-hidrato de osmato de potássio (60 mg, 137,11 mmol). Foram adicionados 15 ml de uma solução pré-preparada de carbamato de terc-butil (98%,
1,5 g, 12,00 mmol) em n-propanol à solução de hidróxido de sódio acima. A solução de reação foi resfroada em um banho de água gelada, seguida por adição gota a gota de hipoclorito de terc-butilo (1,2 g, 10,28 mmol) e agitada durante 5 minutos. À solução de reação foram adicionados 5 ml de uma solução pré-preparada de éter 1,4- ftalazinodiílico de hidroquinidina (0,17 g, 205,67 µmol) em n-propanol, composto 6e (0,6 g, 3,43 mmol) e a solução de hidrato de osmato de potássio acima. O sistema de reação foi agitado a 25 °C por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, seguida pela adição de 20 ml de água e extraída com acetato de etila (30 ml×2). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com sistema eluente D para obter o composto do título 6f (R/S=14/1) (0,5 g, rendimento: 43,62%).
[0292] MS m/z (ESI): 235 [M+1-100], 279 [M+1-56].
Etapa 5
[0293] Cloridrato de 2-amino-2-[4-(1,1,2,2,2- pentadeuteroetilsulfonil)fenil]etanol 6g
[0294] O composto 6f (0,5 g, 1,5 mmol) foi dissolvido em 15 ml de metanol. À solução de reação foram adicionados 3 ml de ácido clorídrico concentrado. A solução de reação foi agitada por 1 hora e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto 6g (R/S = 14/1) (350 mg, rendimento: 86,46%).
[0295] MS m/z (ESI): 235 [M+1].
Etapa 6
[0296] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1-(2- fluoroetil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[4-(1,1,2,2,2- pentadeuteroetilsulfonil)fenil]etil]indol-5-carboxamida 6
[0297] O composto 3g (0,15 g, 500,29 µmol) e o composto bruto 6g (150 mg, 650,38 µmol) foram dissolvidos em 5 ml de N,N- dimetilformamida. À solução de reação foram adicionados hexafluorofosfato de 2-(7-oxobenzotriazol)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (0,4 g, 1 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,2 g, 1 mmol). A solução de reação foi agitada durante 1 hora e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (cromatografia líquida de alta pressão Waters 2767-SQ, OBD sunfire, coluna cromatográfica de 150*19 mm 5nfi, sistema eluente: bicarbonato de amônio, água e acetonitrila) para obter o composto do título bruto 6 (70 mg). O produto bruto foi separado quiralmente (condições de separação: coluna preparativa quiral Amilose-1 20*250mm, 5 µm; fase móvel: etanol/n-hexano = 40/60 (v/v), taxa de vazão: 20 ml/minuto). As frações correspondentes foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto do título 6 (55,8 mg, rendimento: 18,10%).
[0298] MS m/z (ESI): 616 [M+1].
[0299] HPLC quiral: tempo de retenção 13,798 minutos (coluna cromatográfica: Lux Amilose-1 (AD) 4,6*150 mm 5 µm; fase móvel: etanol (que contém 0,1% de dietilamina)/n-hexano = 40/60 (v/v)).
[0300] 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (s, 1H), 7,88-7,86 (d, 2H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,61-7,59 (d, 2H), 7,47-7,44 (d, 1H), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,13-7,11 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,33-5,32 (m, 1H), 4,69-4,66 (m, 1H), 4,57-4,55 (m, 1H), 4,34 (s, 3H), 4,30-4,27 (m, 1H), 4,08- 4,05 (dd, 1H), 4,01-3,97 (dd, 1H).
Exemplo 7
[0301] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1-(2- fluoroetil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[4- (trideuterometilsulfonil)fenil]etil]indol-5-carboxamida
[0302] De acordo com a rota sintética no Exemplo 6, o composto de partida 6b foi substituído pelo iodometano deuterado, consequentemente, o composto do título 7 foi preparado.
Exemplo 8
[0303] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1R)-1- (4-etilsulfonilfenil)-2-(trideuterometoxi)etil]-1-(2- fluoroetil)indol-5-carboxamida 8 Etapa 1
[0304] 2-(4-Cloro-2-(trifluorometil)benzil)-N-(1-(4- (etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1-(2-fluoroetil)-1H- indol-5-carboxamida 8b
[0305] O composto 3g (10 mg, 25,01 µmol) foi dissolvido em 2 ml de N,N-dimetilformamida. À solução de reação foram adicionados o composto 2-amino-2-(4- etilsulfonilfenil)etanol 8a (8,67 mg, 37,83 µmol) e N,N- diisopropiletilamina (6,47 mg, 50,03 µmol), seguido por 2- (7-azabenzotriazol)Hexafluorofosfato de -N,N,N',N'- tetrametilurônio (11,77 mg, 50,03 µmol). A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (cromatografia líquida de alta pressão Waters
2767-SQ, OBD sunfire, coluna cromatográfica de 150*19 mm 5nfi, sistema eluente: bicarbonato de amônio, água e acetonitrila) para obter o composto do título 8b (7,9 mg, 51,7%).
[0306] MS m/z (ESI): 611,5 [M+1].
Etapa 2
[0307] (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluorometil)benzil)-N-(1-(4- (etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1-(2-fluoroetil)-1H- indol-5-carboxamida 8c
[0308] O composto 8b (120 mg, 0,197 mmol) foi separado quiralmente (condições de separação: Super-quiral S-AD (Chiralway), 2 cm I.D. × 25 cm Comprimento, 5 µm; fase móvel: dióxido de carbono/etanol/dietilamina = 60/40/0,05 (v/v/v), taxa de vazão: 50 g/min). A fração com um tempo de retenção mais longo (11,747 minutos) foi recolhida e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título 8c (52 mg).
[0309] MS m/z (ESI): 611,0 [M+1].
Etapa 3
[0310] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1R)-1- (4-etilsulfonilfenil)-2-(trideuterometoxi)etil]-1-(2- fluoroetil)indol-5-carboxamida 8
[0311] O composto 8c (10,5 mg, 0,017 mmol), óxido de prata (11 mg, 0,047 mmol), iodometano deuterado (20 ml, 0,32 mmol) e 1 ml de acetonitrila foram misturados e agitados por 48 horas. Após adição de outro óxido de prata (11 mg, 0,047 mmol) e iodometano deuterado (20 µl, 0,32 mmol), a solução da reação foi agitada por 24 horas e filtrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (cromatografia líquida de alta pressão Shimadzu SPD-20A, coluna cromatográfica Phenomenox Gemini- NX 5 µM C18 21,2 × 100 mm, sistema eluente: ácido trifluoroacético, água e acetonitrila) para obter o composto do título 8 (3 mg).
[0312] MS m/z (ESI): 628 [M+1].
Exemplo 9
[0313] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil] metil]-N-[(1R)-1- (4-etilsulfonilfenil)-2-hidroxietil]-1-(1,1,2,2- tetradeutero-2-fluoro-etil)indol-5-carboxamida 9
Etapa 1
[0314] 2-[[4-cloro-2- (trifluorometil) fenil] metil]-1- (1,1,2,2-tetradeutero-2-hidroxi-etil)indol-5-carboxilato de metila 9b
[0315] O composto 1e (21,6 mg, 59 µmol) foi dissolvido em 1 ml de N, N-dimetilformamida. À solução de reação foi adicionado hidreto de sódio (23,5 mg, 0,59 mmol). A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Após a adição do composto 2-bromo-1,1,2,2- tetradeutero-etanol 9a (17 mg, 172 µmol), a solução da reação foi aquecida a 50 °C e agitada por 3 horas. Após adição de outro composto 9a (17 mg, 172 µmol), a solução da reação foi agitada a 50 °C por 16 horas. A solução de reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com sistema eluente B para obter o composto do título 9b (1 mg, rendimento: 4%).
[0316] MS m/z (ESI): 415,1 [M+1].
Etapas 2 A 4
[0317] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil] metil]-N-[(1R)-1- (4-etilsulfonilfenil)-2-hidroxietil]-1-(1,1,2,2- tetradeutero-2-fluoro-etil)indol-5-carboxamida 9
[0318] De acordo com a rota sintética na Etapa 7 a 9 de Exemplo 1, o composto de partida 1i foi substituído pelo composto 9b, consequentemente, o composto do título 9 foi preparado.
Exemplo 10
[0319] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1R)-1- (4-etilsulfonilfenil)-2-hidroxietil]-1-(1,1,2,2,2- pentadeuteroetil)indol-5-carboxamida 10 Etapa 1
[0320] 2-[[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1- (1,1,2,2,2-pentadeuteroetil)indol-5-carboxilato de metila 10a
[0321] De acordo com a rota sintética na Etapa 5 do Exemplo 3, o composto de partida 1-bromo-2-fluoroetano foi substituído por 1,1,1,2,2-pentadeutero-2-iodo-etano, consequentemente, o composto do título 10a (8 mg) foi preparado.
[0322] MS m/z (ESI): 401 [M+1].
Etapa 2
[0323] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1R)-1-
(4-etilsulfonilfenil)-2-hidroxietil]-1-(1,1,2,2,2- pentadeuteroetil)indol-5-carboxamida 10
[0324] De acordo com a rota sintética nas etapas 8 a 9 do Exemplo 1, o composto de partida 1j foi substituído pelo composto 10a, 1l foi substituído pelo composto 10c (preparado de acordo com o método revelado no pedido de patente número "WO2017024018"), de acordo com o foi preparado o composto do título 10 (1,5 mg).
[0325] MS m/z (ESI): 598 [M+1].
Exemplo 11
[0326] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1-(1,1- dideuteroetil)-N-[(1R)-1-(4-etilsulfonilfenil)-2- hidroxietil]indol-5-carboxamida 11
[0327] De acordo com a rota sintética no Exemplo 10, o composto de partida 1,1,1,2,2-pentadeutero-2-iodo-etano foi substituído pelo composto 1,1-didesutero-iodoetano, consequentemente, o composto do título 11 (1,5 mg) foi preparado.
[0328] MS m/z (ESI): 595 [M+1].
Exemplo 12
[0329] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1R)-1- (4-etilsulfonilfenil)-2-hidroxietil]-1-(1,1,2,2- tetradeutero-2-hidroxila-etil)indol-5-carboxamida 12
[0330] De acordo com a rota sintética na Etapa 9 de Exemplo 1, o composto de partida 1k foi substituído pelo composto 9b, consequentemente, o composto do título 12 (1,5 mg) foi preparado.
[0331] MS m/z (ESI): 613 [M+1].
Exemplo 13
[0332] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1-(2,2- dideutero-2-fluoro-etil)-N-[(1R)-1-(5-etilsulfonil-2- piridinil)-2-hidroxi-etil]indol-5-carboxamida 13
[0333] De acordo com a rota sintética na Etapa 9 do Exemplo 1, o composto de partida 1k foi substituído pelo composto
(R)-2-amino-2-(5-(etilsulfonil)piridin-2-il)etanol (preparado de acordo com o método revelado no pedido de patente número “US20160122318”); consequentemente, o composto do título 13 foi preparado.
[0334] Os seguintes Exemplos 14 a 22 podem ser executados a partir de compostos de partida correspondentes, de acordo com rotas sintéticas semelhantes àquelas no exemplo 6.
Exemplo 14
[0335] 1-(2-Fluoroetil)-2-[[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[4- (trideuterometilsulfonil)fenil]etil]indol-5-carboxamida 14 Exemplo 15
[0336] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1-(2- Fluoroetil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[5-(1,1,2,2,2- pentadeuteroetilsulfonil)-2-piridinil]etil]indol-5- carboxamida 15 Exemplo 16
[0337] 1-(2-Fluoroetil)-2-[[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[5-
(1,1,2,2,2-pentadeuteroetilsulfonil)-2- piridinil]etil]indol-5-carboxamida 16 Exemplo 17
[0338] 1-Ciclopropil-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[4-(1,1,2,2,2- pentadeuteroetilsulfonil)fenil]etil]-2-[[2- (trifluorometil)-3-piridinil]metil]indol-5-carboxamida 17 Exemplo 18
[0339] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1-(2- Fluoroetil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[5- (trideuterometilsulfonil)-2-piridinil]etil]indol-5- carboxamida 18 Exemplo 19
[0340] 2-[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1- ciclopropil-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[4-(1,1,2,2,2- pentadeuteroetilsulfonil)fenil]etil]indol-5-carboxamida 19
Exemplo 20
[0341] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-1-(2- hidroxietil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-[4-(1,1,2,2,2- pentadeuteroetilsulfonil)fenil]etil]indol-5-carboxamida 20 Exemplo 21
[0342] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]-dideutero-metil]- N-[(1R)-1-(4-etilsulfonilfenil)-2-hidroxi-etil]-1-(2- Fluoroetil)indol-5-carboxamida 21 Exemplo 22
[0343] 2-[[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1R)- 2,2-dideutero-1-(4-etilsulfonilfenil)-2-hidroxietil]-1-(2- Fluoroetil)indol-5-carboxamida 22
Exemplos 23 e 24
[0344] 1-(2-Fluoroetil)-2-[[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1R) -2-hidroxi-1-[4- (1,1,2,2,2-pentadeuteroetilsulfonil)fenil]etil] indol-5- carboxamida 23
[0345] 1-(2-Fluoroetil)-2-[[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1S)-2-hidroxi-1-[4- (1,1,2,2,2-pentadeuteroetilsulfonil)fenil]etil]indol-5- carboxamida 24 Etapa 1
[0346] 2-(4-Fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-1H-indol-5- carboxilato de metila 23b
[0347] O composto 1d (1,3 g, 7,42 mmol) e 1-(bromometil)-4- fluoro-2-(trifluorometil)benzeno 23a (2,29 g, 8,90 mmol) foram dissolvidos em 20 ml de N,N-dimetilacetamida. À solução de reação foram adicionados dicloreto de bis (acetonitrila) paládio (II) (385,03 mg, 1,48 mmol), biciclo [2.2.1]-2-hepteno (698,67 mg, 7,42 mmol) e carbonato de sódio (1,57 g, 14,84 mmol). A solução de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 17 horas sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com sistema eluente B para obter o composto do título 23b (2,0 g, rendimento: 76,72%).
[0348] MS m/z (ESI): 352,1 [M+1].
Etapa 2
[0349] 2-(4-Fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-1-(2- fluoroetil)-1H-indol-5-carboxilato de metila 23c
[0350] O composto 23b (0,14 g, 398,53 µmol) e 1-bromo-2- fluoroetano (151,8 mg, 1,20 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de N,N-dimetilformamida. À solução de reação foi adicionado carbonato de césio (389,54 mg, 1,20 mmol). Após agitação por 1 hora a 100 °C sob micro-ondas, a solução de reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com sistema eluente B para obter o composto do título 23c (0,135 g, rendimento: 85,3%).
[0351] MS m/z (ESI): 398,0 [M+1].
Etapa 3
[0352] Ácido 2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-1-(2- fluoroetil)-1H-indol-5-carboxílico 23d
[0353] O composto 23c (0,13 g, 339,76 µmol) foi dissolvido em 15 ml de metanol. À solução de reação foram adicionados 1,5 ml de solução de hidróxido de sódio 4N. A solução de reação foi agitada sob refluxo durante 1 hora e depois resfriada até à temperatura ambiente. Foi adicionado ácido clorídrico 1M gota a gota para ajustar o pH a 3~4. Após adição de 20 ml de água e 20 ml de acetato de etila, a solução de reação foi extraída com acetato de etila (20 ml×2). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com sistema eluente A para obter o composto do título 23d (0,125 g, rendimento: 96,0%).
[0354] MS m/z (ESI): 384,0 [M+1].
Etapa 4
[0355] 1-(2-Fluoroetil)-2-[[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1R) -2-hidroxi-1-[4- (1,1,2,2,2-pentadeuteroetilsulfonil)fenil]etil] indol-5-
carboxamida 23
[0356] 1-(2-Fluoroetil)-2-[[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]metil]-N-[(1S)-2-hidroxi-1-[4- (1,1,2,2,2-pentadeuteroetilsulfonil)fenil]etil]indol-5- carboxamida 24
[0357] O composto 23d (250 mg, 652,21 µmol) foi dissolvido em 10 ml de N, N-dimetilformamida. À solução de reação foram adicionados o composto 6g (211,93 mg, 782,65 µmol) e N, N- diisopropiletilamina (168,58 mg, 1,30 mmol), seguido por 2- (7-azabenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato (371,76 mg, 978,32 µmol). A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência (cromatografia líquida de alta pressão Waters 2767-SQ, OBD sunfire, coluna cromatográfica de 150*19 mm 5nfi, sistema eluente: bicarbonato de amônio, água e acetonitrila) para obter o composto bruto (140 mg). O produto bruto foi separado quiralmente (condições de separação: coluna preparativa quiral Amilose-1 20*250mm, 5 µm; fase móvel: etanol/n-hexano = 40/60 (v/v), taxa de vazão: 20 ml/minuto). As frações correspondentes foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para obter os compostos do título 23 (100 mg, rendimento: 25,57%) e 24 (10 mg, rendimento: 2%).
[0358] Composto 23:
[0359] MS m/z (ESI): 600,0 [M+1].
[0360] Análise por HPLC quiral: tempo de retenção 8,384 minutos, pureza quiral: 100% (coluna cromatográfica: Phenomenox Lux Cellulose-1 (OD) 150*4,6 mm, 5 µm (equipado com uma coluna de proteção); fase móvel: n-hexano/etanol (que contém 0,1% de dietilamina) = 60/40 (v/v)).
[0361] 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 1H), 7,94-7,92 (d, 2H), 7,77-7,74 (d, 1H), 7,65-7,63 (d, 2H), 7,50-7,47 (d, 1H),7,38-7,36 (d, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,13-7,11 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,41-5,37 (m, 1H), 4,70-4,69 (m, 1H), 4,58-4,56 (m, 1H), 4,39-4,37(m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,32- 4,30 (m, 1H), 4,08-4,05 (dd, 1H), 4,01-3,97 (dd, 1H).
[0362] Composto 24:
[0363] MS m/z (ESI): 600,0 [M+1].
[0364] Análise por HPLC quiral: tempo de retenção 9,978 minutos, pureza quiral: 100% (coluna cromatográfica: Phenomenox Lux Cellulose-1 (OD) 150*4,6 mm, 5 µm (equipado com uma coluna de proteção); fase móvel: n-hexano/etanol (que contém 0,1% de dietilamina) = 60/40 (v/v)).
[0365] 1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 8,13 (s, 1H), 7,93-7,91 (d, 2H), 7,77-7,74 (d, 1H), 7,65-7,63 (d, 2H), 7,50-7,47 (d, 1H),7,38-7,36 (d, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,13-7,11 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,41-5,37 (m, 1H), 4,70-4,69 (m, 1H), 4,58-4,56 (m, 1H), 4,39-4,37(m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,32-
4,30 (m, 1H), 4,10-4,07 (dd, 1H), 4,01-3,97 (dd, 1H).
Ensaio biológico
[0366] A presente invenção será ainda descrita com referência aos seguintes exemplos de teste, mas os exemplos não devem ser considerados como limitativos do escopo da presente invenção.
[0367] Exemplo de teste 1. Determinação do efeito dos compostos da presente invenção na atividade in vitro de RORγ
[0368] I. Materiais e instrumentos experimentais
[0369] 1. Sistema de co-ativação LanthaScreen® TR-FRET RORγ (Life Technologies)
[0370] 2. RORγ LBD (Vetor AB)
[0371] 3. DMSO (SigmaAldrich)
[0372] 4. Leitor de microplacas (Tecan)
[0373] II. Procedimentos experimentais
[0374] O efeito dos compostos da presente invenção na atividade de RORγ foi rastreado com um sistema de co- ativação LanthaScreen TR-FRET (Transferência de energia de Ressonância de Fluorescência Resolvida no Tempo).
[0375] Um tampão D completo (Corregulador TR-FRET completo) (Life Technologies) foi formulado primeiro, que contém uma concentração final de DTT 5 mM. A concentração final de DMSO foi de 2%. O composto de teste foi diluído em série até 2x a concentração final no tampão D completo que contém
2% de DMSO e a dose máxima foi de 60 µm. O composto de teste foi adicionado aos poços de teste de uma placa de 384 poços (PerkinElmer) em 10 µl/poço. Dois poços de controle paralelo foram montados para cada composto de teste na mesma concentração. Foi formulado 4X RORγ LBD (Vetor AB). O RORγ LBD foi diluído com o tampão completo D até uma concentração de 1 ng/ml e adicionado aos poços de teste da placa de 384 poços em 5 µl/poço. O poço de controle negativo foi de 5 ml de tampão D completo sem RORγ LBD. Uma solução mista que compreende 0,6 µM de fluoresceína-D22 (4X) e 8 nM de anticorpo anti-GST marcado com térbio (Tb) (4X) (Life Technologies) foi formulada com o tampão completo D e 5 µl da solução mista adicionado à placa de 384 poços. O sistema de reação total foi de 20 µl. A placa de 384 poços foi agitada suavemente em um agitador e incubada à temperatura ambiente no escuro por 2 a 4 horas.
[0376] As leituras de fluorescência foram determinadas com o Tecan Infinite M1000. A curva logarítmica da razão entre o comprimento de onda de emissão de 520 nm/495 nm e a concentração do composto foi plotada pelo software GraphPad Prism 6.0. O valor de EC50 do composto de teste foi calculado.
[0377] O efeito dos compostos da presente invenção na atividade in vitro de RORγ foi determinado pelo teste acima, e os valores de EC50 resultantes são mostrados na
Tabela 1.
[0378] Tabela 1 Valores de EC50 dos compostos da presente invenção sobre a atividade in vitro de RORγ Exemplo no EC50 (nM) Emax(%) 1 9 77% 2 16 89% 3 17 98% 4 5 98% 5 9 73% 6 33 102% 8 34 85% 11 21 84% 13 9 77%
[0379] Conclusão: Os compostos da presente invenção têm um efeito agonístico significativo na atividade in vitro de RORγ.
[0380] Exemplo de teste 2. Determinação da atividade dos compostos da presente invenção em IL-17A por ensaio quantitativo imune ligado a enzima
[0381] I. Materiais e instrumentos experimentais
[0382] 1. Células mononucleares de sangue periférico humano (PBMC) (Zenbio)
[0383] 2. Meio de cultura de linfócitos (Zenbio)
[0384] 3. TexMACS (Miltenyi Biotec)
[0385] 4. Citostim humano (Miltenyi Biotec)
[0386] 5. Kit imunossorvente ligado a enzima IL-17 humana (Sistema de R&D)
[0387] 6. Incubadora de CO2 (Fisher Scientific)
[0388] 7. Centrífuga (Fisher Scientific)
[0389] 8. Leitor de microplacas (Tecan)
[0390] II. Procedimentos experimentais
[0391] As células mononucleares de sangue periférico humano congelado (PBMC) foram rapidamente ressuscitadas em meio de cultura de linfócitos pré-aquecido e centrifugadas a 1.000 rpm por 10 min. O sobrenadante da cultura de células foi removido. As células foram suavemente suspensas em meio TexMACS e contadas. O citostim de reagente de ativação de células T (10 µl/ml) foi adicionado proporcionalmente à suspensão de células. Em seguida, as células foram semeadas em uma placa de cultura de células de 96 poços a uma densidade de 1×105 células mononucleares de sangue periférico/poço. Os compostos de teste foram diluídos em gradiente com meio TexMACS e adicionados respectivamente aos poços de teste, com 2 a 3 poços paralelos por grupo. Um poço de controle negativo que contém apenas células sem citostim foi fornecido para obter a leitura de fundo. A placa de cultura de células foi colocada em uma incubadora a 5% de dióxido de carbono, 37 °C para incubar por 3 dias. O sobrenadante de cultura de células foi coletado 3 dias após o tratamento de fármaco e centrifugado para remover a suspensão. Então, a IL-17A no sobrenadante foi quantificada com o kit imunossorvente ligado a enzima IL-17A. Os valores de EC50 dos compostos de teste foram calculados com GraphPad Prism 6.0.
[0392] O efeito dos compostos da presente invenção em IL-17A por ensaio quantitativo imune ligado a enzima foi determinado pelo teste acima, e os valores de EC50 resultantes são mostrados na Tabela 2.
[0393] Tabela 2 Valores de EC50 dos compostos da presente invenção em IL-17A por ensaio quantitativo imune ligado a enzima Exemplo no EC50 (nM) Emax(%) 1 22 88% 3 103 102% 4 20 79% 5 32 82% 6 37 100% 13 22 88%
[0394] Conclusão: Os compostos da presente invenção têm um efeito regulador significativo na IL-17A por ensaio quantitativo imune ligado a enzima.
Avaliação farmacocinética
[0395] Exemplo de teste 3. Ensaio farmacocinético do composto da presente invenção em camundongos
[0396] 1. Resumo
[0397] Os camundongos foram usados como animais de teste. A concentração do fármaco no plasma em diferentes momentos foi determinada pelo método LC/MS/MS após administração intragástrica dos compostos de Exemplo 1 e Exemplo 6 a camundongos. O comportamento farmacocinético dos compostos da presente invenção foi estudado e avaliado em camundongos.
[0398] 2. Protocolo de teste
[0399] 2.1 Compostos de teste
[0400] Compostos de Exemplo 1 e Exemplo 6.
[0401] 2.2 Animais de teste
[0402] Um grupo de dezoito camundongos C57 (fêmeas, igualmente divididos em dois grupos) foi adquirido a partir da Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD, com o certificado número: SCXK (Shanghai) 2013-0006.
[0403] 2.3 Preparação do composto de teste
[0404] Uma certa quantidade do composto de teste foi pesada e adicionada com 5% em volume de DMSO, 5% em volume entre 80 e 90% em volume de solução salina normal para preparar uma solução incolor, clara e transparente de 0,1 mg/ml.
[0405] 2.4 Administração
[0406] Após um jejum noturno, os camundongos C57 foram administrados intragastricamente o composto de teste a uma dose de administração de 2,0 mg/kg e a um volume de administração de 0,2 ml/10 g.
[0407] 3. Processo
[0408] Os camundongos foram administrados intragastricamente os compostos de Exemplo 1 e Exemplo 6.
Foi retirado 0,1 ml de sangue (de 3 animais em cada momento) antes da administração e 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 11,0 e 24,0 horas após a administração. As amostras foram armazenadas em tubos heparinizados e centrifugadas por 10 minutos a 3.500 rpm para separar o plasma sanguíneo. As amostras de plasma foram armazenadas a -20 °C.
[0409] O conteúdo do composto de teste no plasma de camundongos após administração intragástrica do composto de teste em diferentes concentrações foi determinado: 25 µl de plasma de camundongo a cada momento após a administração foram adicionados, adicionados com 80 µl da solução padrão interna de camptotecina (100 ng/ml) e 200 µl de acetonitrila, misturados em vórtice por 5 minutos e centrifugados por 10 minutos (3.600 rpm). Foi retirado 1 µl do sobrenadante das amostras de plasma para análise por LC/MS/MS.
[0410] 4. Resultados dos parâmetros farmacocinéticos
[0411] Os parâmetros farmacocinéticos dos compostos da presente invenção são mostrados abaixo: No Ensaio farmacocinético em camundongos (2 mg/kg)
Volume Concentra Tempo de de Área sob Meia ção de permanên Folga distribu a curva vida plasma cia ição aparente CLz/F Cmax# AUC (ng T1/2 MRT Vz/F (ml/min/ (ng/ml) /ml*h) (h) (h) (ml/kg) kg) Exemplo
3.713 40.447 9,08 12 0,82 648 1 Exemplo
2.730 31.556 6,29 9,13 1,06 575 6
[0412] Conclusão: O composto da presente invenção é bem absorvido, e tem uma vantagem farmacocinética.
Avaliação farmacodinâmica
[0413] Exemplo de teste 4. Eficácia de agonista RORγ em modelo de camundongo com tumor colorretal isotipo MC38
[0414] 1. Propósito experimental
[0415] O efeito de inibição do composto de exemplo 1 em crescimento de tumor colorretal MC38 foi avaliado em modelo de camundongo com MC38.
[0416] 2. Método experimental e materiais experimentais
[0417] 2.1. Animais de teste e condições de alimentação
[0418] Os camundongos fêmeas C57BL/6 experimentais foram adquiridos a partir do Charles River Lab (EUA). Os camundongos pesavam 20 a 25 gramas e tinham 7 a 9 semanas de idade quando comprados. Os camundongos (10 camundongos por gaiola) foram mantidos em temperatura constante de 23±1 °C, umidade de 50 a 60% e acesso livre a alimentos e água.
Os camundongos foram tratados e usados de acordo com o Comitê Institucional de Cuidado e Uso de Animais (diretrizes aprovadas pela IACUC). Após a compra dos animais, o teste foi iniciado após 7 dias de alimentação adaptativa.
[0419] 2.2. Fármacos experimentais
[0420] Composto de exemplo 1;
[0421] Anticorpo anti-PD-1 (CD279) de camundongo adquirido a partir da BioXcell (clone RMP1-14; número de catálogo BP0146);
[0422] Anticorpo de controle de isotipo IgG2a adquirido a partir da BioXcell (clone 2A3; número de catálogo BE0089).
[0423] 2.3. Projeto experimental e método experimental
[0424] 2.3.1. Agrupamento de animais:
[0425] Após a alimentação adaptativa, os camundongos foram agrupados da seguinte forma: Camundo Modo de Regime de No Grupos ngos/gr administraç administra upo ão ção Anticorpo de Injeção Q3dx41/QDx2 Grupo I controle de 8 intraperito 02 isotipo IgG2a mais neal/admini
Camundo Modo de Regime de No Grupos ngos/gr administraç administra upo ão ção grupo de controle stração de veículo oral Injeção Grupo Anticorpo anti-PD- 8 intraperito Q3dx4 II 1 de camundongo neal Grupo Composto de Administraç 8 QDx20 III Exemplo 1 ão oral Injeção Anticorpo anti-PD- intraperito Grupo 1 de camundongo Q3dx4/QDx2 8 neal/admini IV mais composto de 0 stração Exemplo 1 oral
[0426] Nota: 1. Q3dx4 se refere a administração a cada três dias para um total de quatro vezes;
[0427] 2. QDx20 se refere a administração uma vez ao dia por 20 dias consecutivos;
[0428] 3. Os anticorpos IgG2a e PD-1 foram administrados por injeção intraperitoneal, o composto de Exemplo 1 e o veículo foram administrados por via oral.
[0429] 2.3.2. Método experimental
[0430] Camundongos C57BL/6 fêmeas (20 a 25 gramas, 7 a 9 semanas de idade) foram usados no experimento. A atividade antitumoral in vivo do composto do Exemplo 1 administrado isoladamente ou do composto de Exemplo 1 administrado em combinação com o anticorpo anti-PD-1 de camundongo foi avaliada detectando-se o crescimento do tumor colorretal isotipo MC38 em camundongos C57BL/6 consanguíneos. 500.000 (5×105) células MC38 foram implantadas por via subcutânea no abdômen direito de cada camundongo. Quando o tumor cresceu para 40 a 80 mm3 (no Dia 6), os camundongos foram agrupados aleatoriamente nos quatro grupos acima. No Grupo III e IV, aos camundongos foi administrado o composto de Exemplo 1 (0,5 mg/kg) uma vez por dia durante 20 dias consecutivos. Durante a experiência de tratamento no Grupo II e IV, o anticorpo anti-PD-1 (CD279) de camundongo (BioXcell) (5 mg/kg) foi injetado intraperitonealmente (i.p.) nos camundongos portadores do tumor MC38 nos Dias 6, 9, 12 e 15, respectivamente. O Grupo I (grupo de controle) foi administrado com a formulação de fármaco CMC-Na do veículo e o anticorpo de controle de isotipo IgG2a, em que o modo de administração da formulação de fármaco CMC-Na do veículo era o mesmo do composto de Exemplo 1 e o modo de administração do anticorpo de controle de isotipo IgG2a era o mesmo do anticorpo anti-PD- 1 (CD279) de camundongo.
[0431] 2.4. Apresentação de dados:
[0432] O volume de tumor foi medido com um calibre em três dimensões e calculado de acordo com a seguinte fórmula: volume de tumor (mm3) = l × w × h × 0,5236, em que l representa o comprimento do tumor, w representa a largura do tumor e h representa a altura do tumor, em milímetros.
Taxa de inibição de crescimento tumoral TGI% = 100 ×
(TVcontrole - TVtumor) / (TVcontrole - TVinicial), em que TVcontrole = o volume de tumor do grupo de controle; TVtumor = o volume de tumor do grupo de tratamento; e TVinicial = o volume inicial de tumor no Dia 6.
[0433] 3. Resultados e discussão:
[0434] Conforme mostrado na Figura 1, quando 0,5 mg/kg do composto de Exemplo 1 foi administrado sozinho, o TGI foi de 22,5%. Quando o anticorpo anti-PD-1 (CD279) de camundongo (5 mg/kg) foi injetado sozinho, o TGI foi de 39,8%. Quando administrado em combinação com o anticorpo monoclonal anti-PD-1 de camundongo (5 mg/kg), o composto de Exemplo 1 (administrado a 0,5 mg/kg) exibiu um efeito sinérgico (o TGI era de 65,5%). Esses dados indicam que no modelo de tumor colorretal isogênico MC38, a administração do composto de Exemplo 1 sozinha exibe uma atividade antitumoral e a administração combinada do composto de Exemplo 1 e do anticorpo PD-1 exibe um efeito sinérgico.
Esses dados também indicam que o composto de Exemplo 1 tem uma atividade biológica consistente com a ativação de RORγ (em vez de inibição), que estabelece uma nova maneira de melhorar a eficácia da imunoterapia.
Claims (22)
1. Composto de fórmula (I): ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: é uma ligação dupla ou ligação simples; G1 , G2 e G3 são idênticos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em C, CH, CH2 e N; o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila; o anel B é uma arila ou heteroarila; cada R1 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D, halogênio, alquila, haloalquila, alcoxila, haloalcoxila, ciano, amina, nitro, hidroxila e hidroxialquila; R2 é uma haloalquila;
R3 e R4 são idênticos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em átomo H, átomo
D, halogênio, alquila, haloalquila, alcoxila, haloalcoxila,
hidroxialquila, ciano, amina, nitro, hidroxila,
cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são, cada um, independentemente opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomo D, hidroxila,
halogênio, alquila, amina e -OR11;
R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo H, alquila, haloalquila, amina, hidroxila,
hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que alquila, cicloalquila, heterociclila,
arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de o grupo que consiste em átomo D, halogênio, hidroxila, cicloalquila e heterociclila;
cada R6 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo H, átomo D, halogênio, alquila, haloalquila,
alcoxila, haloalcoxila, ciano, amina, nitro, hidroxila,
hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo H, alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila,
arila e heteroarila, em que alquila, cicloalquila,
heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste no átomo D, halogênio, hidroxila, amina,
ciano, nitro, alcoxila, haloalcoxila, -OR11, -C(O)R11, -
C(O)OR11, -NR12R13, -C(O)NR12R13, -S(O)mR11, cicloalquila e heterociclila;
R8 e R9 são idênticos ou diferentes e são, cada um,
independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D, halogênio, alquila,
haloalquila, alcoxila, ciano, amina, nitro, hidroxila e hidroxialquila;
cada R10 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo H, átomo D, halogênio, alquila, haloalquila,
alcoxila, haloalcoxila, ciano, amina, nitro, hidroxila,
hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D, alquila, haloalquila, hidroxialquila,
cicloalquila e heterociclila, em que alquila,
hidroxialquila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste no átomo D,
halogênio, hidroxila, cicloalquila e heterociclila; R12 e R13 são idênticos ou diferentes e são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D, alquila, haloalquila, hidroxila e hidroxialquila, em que a alquila e hidroxialquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomo D, halogênio, hidroxila, cicloalquila e heterociclila; desde que o composto de fórmula (I) compreenda pelo menos um átomo D; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; s é 0, 1, 2 ou 3; e t é 0, 1, 2 ou 3.
2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, imidazolila, pirazolila, piperidinila e morfolinila; e o anel B é um fenil ou piridina.
3. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, sendo um composto de fórmula (II):
caracterizado pelo fato de que: G é CH ou N; e R1, R3~R9, n e t são de acordo com a reivindicação 1.
4. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R4 é um átomo H ou átomo D; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D e alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomo D, hidroxila, halogênio, amina e -OR11; e R11 é de acordo com a reivindicação 1.
5. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, haloalquila, cicloalquila e heterociclila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomo D, halogênio, hidroxila, amina, ciano, nitro, alcoxila, haloalcoxila e hidroxialquila.
6. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R8 e R9 são idênticos ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em átomo H e átomo D.
7. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, sendo um composto de fórmula (III): caracterizado pelo fato de que: L1 é um alquileno, em que o alquileno é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e átomo D; R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo D, halogênio, hidroxila, amina, ciano, nitro, alcoxila, haloalcoxila e hidroxialquila; e R1 , R5 , R6 , R11, n e t são de acordo com a reivindicação 1.
8. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, sendo um composto de fórmula (IV):
caracterizado pelo fato de que: L1 é um alquileno, em que o alquileno é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e átomo D; R14 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo D, halogênio, hidroxila, amina, ciano, nitro, alcoxila, haloalcoxila e hidroxialquila; e R1 , R5 , R6 , R11, n e t são de acordo com a reivindicação 1.
9. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que cada R1 é idêntico ou diferente e cada um é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D, halogênio e alquila.
10. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R5 é uma alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomo D, halogênio e hidroxila.
11. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que cada R6 é idêntico ou diferente e cada um é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D e halogênio.
12. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
e .
13. Composto de fórmula (V): ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: é uma ligação dupla ou ligação simples; G1 , G2 e G3 são idênticos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em C, CH, CH2 e N;
o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila;
cada R1 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D, halogênio, alquila,
haloalquila, alcoxila, haloalcoxila, ciano, amina, nitro,
hidroxila e hidroxialquila;
R2 é uma haloalquila;
cada R6 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo H, átomo D, halogênio, alquila, haloalquila,
alcoxila, haloalcoxila, ciano, amina, nitro, hidroxila,
hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo H, alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila,
arila e heteroarila, em que alquila, cicloalquila,
heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste no átomo D, halogênio, hidroxila, amina,
ciano, nitro, alcoxila, haloalcoxila, -OR11, -C(O)R11, -
C(O)OR11, -NR12R13, -C(O)NR12R13, -S(O)mR11, cicloalquila e heterociclila;
R8 e R9 são idênticos ou diferentes e são, cada um,
independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D, halogênio, alquila, haloalquila, alcoxila, ciano, amina, nitro, hidroxila e hidroxialquila; R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D, alquila, haloalquila, hidroxialquila, cicloalquila e heterociclila, em que alquila, hidroxialquila, cicloalquila e heterociclila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste no átomo D, halogênio, hidroxila, cicloalquila e heterociclila; R12 e R13 são idênticos ou diferentes e são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em átomo H, átomo D, alquila, haloalquila, hidroxila e hidroxialquila, em que a alquila e hidroxialquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomo D, halogênio, hidroxila, cicloalquila e heterociclila; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e t é 0, 1, 2 ou 3.
14. Composto de fórmula (V), de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos substituintes R7, R8 e R9 compreende um ou mais átomos D.
15. Composto de fórmula (V), de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: e .
16. Método para preparar composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de: submeter um composto de fórmula (V) e um composto de fórmula (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a uma reação de condensação para obter o composto de fórmula (I), em que: , anel A, anel B, G1~G3, R1~R10, n, s e t são como definidos na reivindicação 1.
17. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um anticorpo anti-PD-1.
19. Uso do composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou da composição farmacêutica como definida na reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um agonista ROR.
20. Uso do composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou da composição farmacêutica como definida na reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para prevenir e/ou tratar tumor ou câncer.
21. Uso de composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou da composição farmacêutica como definida na reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é, em combinação com um anticorpo anti-PD-1, para a preparação de um medicamento para prevenir e/ou tratar tumor ou câncer.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 20 ou 21,
caracterizado pelo fato de que o tumor ou câncer é um tumor sólido ou tumor sanguíneo, de preferência, selecionado a partir do grupo que consiste em linfoma não-Hodgkin,
linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular,
sarcoma sinovial, câncer de mama, câncer cervical, câncer de cólon, câncer de pulmão, câncer gástrico, câncer retal,
câncer de pâncreas, câncer de cérebro, câncer de pele,
câncer oral, câncer de próstata, câncer de osso, câncer de rim, câncer de ovário, câncer de bexiga, câncer de fígado,
tumor de trompas de falópio, tumor ovariano, tumor peritoneal, melanoma, glioma, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma renal papilar, tumor de cabeça e pescoço, leucemia, linfoma, mieloma e câncer de pulmão de células não pequenas.
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