BR112020002705A2 - composições extrudadas de enzalutamida - Google Patents
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Abstract
A invenção refere-se a novas composições farmacêuticas orais de enzalutamida extrudada. As composições extrudadas compreendem um ou mais polímeros adequados e são preparadas utilizando uma extrusão de parafuso duplo ou extrusão a quente. Métodos de preparação de tais composições também são fornecidos. As composições extrudadas podem ser utilizadas para o tratamento do câncer de próstata.
Description
[001] A presente invenção se refere a novas composições farmacêuticas orais extrudadas de enzalutamida. Também são fornecidos métodos de preparo dessas composições.
[002] O câncer de próstata é o desenvolvimento de câncer na próstata, uma glândula no sistema reprodutor masculino. A maioria dos cânceres de próstata é de crescimento lento; no entanto, alguns crescem de forma relativamente rápida. As células cancerosas podem se espalhar da próstata para outras partes do corpo, especialmente para os ossos e linfonodos. O câncer de próstata é um câncer comum em homens, especialmente nos Estados Unidos da América e na Europa.
[003] A enzalutamida é um inibidor da sinalização do receptor de andrógeno. O nome químico é 4-{3-[4-ciano-3- (trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-sulfanilida- neimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metilbenzamida. A fórmula estrutural é:
[004] A enzalutamida é um sólido cristalino, não higroscópico que permanece ao longo da faixa de pH fisiológico. Ela é pouco solúvel; em particular; moderadamente solúvel em etanol absoluto e praticamente insolúvel em água entre pH 1 e 11, solúvel em acetona e N-
metil-2-pirrolidona (NMP). É um fármaco de classe II, conforme o sistema de classificação da biofarmacêutica. No entanto, a baixa solubilidade representa um obstáculo para a dissolução, o que, por sua vez, afeta gravemente a biodisponibilidade do fármaco.
[005] A enzalutamida é comercializada como XTANDI®, e usada para o tratamento de câncer de próstata resistente à castração. A enzalutamida também é relatada para tratar o câncer de mama, câncer de próstata, hiperplasia benigna da próstata e câncer de ovário.
[006] De acordo com a agência federal do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos (FDA), XTANDI® é uma cápsula de gelatina macia cheia de líquido, para administração oral compreendendo enzalutamida. A dose recomendada do XTANDI® é de 160 mg, que deve ser administrada por via oral, uma vez ao dia, sob a forma de quatro cápsulas, cada uma contendo 40 mg do ingrediente farmacêutico ativo, em que o ingrediente farmacêutico ativo é dissolvido no solvente polioxil glicerídeos de caprilocaproíla (Labrasol®). A administração do XTANDI® é relatada como independente da ingestão de alimentos. O paciente deve engolir a cápsula inteira, que não deve ser mastigada, dissolvida, nem aberta antes da deglutição.
[007] A desvantagem da dose recomendada é tomar 4 cápsulas por dia (160 mg uma vez ao dia). Além disso, essas cápsulas são relatadas como muito grandes, devido à grande quantidade de Labrasol® necessária para manter o ingrediente farmacêutico ativo em solução. Devido ao seu tamanho grande (tamanho de cápsula 12) e ao elevado número de cápsulas que precisa ser ingerido, essa forma de dosagem é difícil de engolir, em especial para os homens mais velhos, resultando em uma baixa adesão do paciente, especialmente no referido importante grupo de pacientes.
[008] Além disso, a composição acima mencionada compreendendo enzalutamida mostra comportamento de baixa dissolução em condições ácidas, especialmente sob o fluido gástrico simulado, que parece estar incompleto. Particularmente, a API não permanece dissolvida, mas parece precipitar
[009] Assim, ainda há a necessidade de desenvolver uma composição farmacêutica estável de enzalutamida, com melhor adesão do paciente, fornecendo pequenas doses, em volume de peso e físico, que seja de fácil deglutição pelos pacientes e venha em um pequeno número de unidades por dose diária recomendada, de preferência em unidade de dosagem única. Recentemente, na Europa e no Japão, foram aprovados comprimidos de 40 mg e 80 mg de XTANDI®, que, embora de tamanho menor do que as cápsulas XTANDI® de 40 mg aprovadas anteriormente, requerem ainda a administração de 4 ou 2 comprimidos para alcançar a dose recomendada. Além disso, não há nenhuma composição de unidade de dose única de 160 mg de enzalutamida aprovada em qualquer outro mercado. Essa composição de unidade de dose única reduziria a carga da pílula e, assim, melhoraria a adesão do paciente. Outro objetivo desejável inclui maiores dissolução e biodisponibilidade associadas à atual forma de dosagem de cápsula macia.
[010] O Documento US20140179749 revela composições de dispersão sólida de enzalutamida e polímeros. O pedido de patente ‘749 revela várias composições de enzalutamida que são produzidas por processos mecânicos, como secagem por pulverização, revestimento por pulverização, moagem, fusão modificada com solvente, os processos de solvente incluem precipitação sem solvente e extrusão por fusão a quente. No entanto, as composições de unidade de dose única de 160 mg de enzalutamida foram preparadas através da tecnologia de secagem por pulverização.
[011] O Documento WO2015118015 revela composições sólidas de adsorbato ou dispersão sólida de enzalutamida.
[012] O Documento WO2015022349 revela composição de enzalutamida em primeiro e segundo solventes e, opcionalmente, um componente óleo, em que a enzalutamida está presente em uma forma dissolvida.
[013] Na tentativa de desenvolver novas composições orais melhoradas de enzalutamida, de preferência uma composição de unidade de dose única de 160 mg de enzalutamida, os presentes inventores verificaram surpreendentemente que as composições farmacêuticas extrudadas de enzalutamida com um ou mais polímeros adequados, preparadas usando extrusão por parafuso duplo ou extrusão por fusão a quente, resultaram em composições quimicamente estáveis com melhor carga de fármacos, melhor adesão do paciente e minimização do uso de solventes.
[014] O presente relatório descritivo se refere a novas composições farmacêuticas orais extrudadas de enzalutamida.
[015] Em um aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) 160 mg ou 80 mg de enzalutamida, e
(ii) um ou mais polímeros.
[016] Em outro aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) enzalutamida, (ii) um ou mais polímeros, e (iii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[017] Em ainda outro aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) enzalutamida, (ii) hidroxipropil celulose e ou hidroxietil celulose, e (iii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[018] Em ainda outro aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) enzalutamida, (ii) um ou mais polímeros não celulósicos, e (iii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[019] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas para o tratamento do câncer de próstata, câncer de mama, hiperplasia benigna da próstata e câncer de ovário.
[020] Figura 1: Perfil de dissolução comparativo entre a presente invenção (exemplo 3a) e o perfil de dissolução da composição de comprimido seca por pulverização (exemplo 24 do Documento 20140179749).
[021] O presente relatório descritivo se refere a novas composições farmacêuticas orais extrudadas de enzalutamida.
[022] Em um aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) 160 mg ou 80 mg de enzalutamida, e (ii) um ou mais polímeros.
[023] Em outro aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) enzalutamida, (ii) um ou mais polímeros, e (iii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[024] Em ainda outro aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) enzalutamida, (ii) hidroxipropil celulose e ou hidroxietil celulose, e (iii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[025] Em ainda outro aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) enzalutamida, (ii) um ou mais polímeros não celulósicos, e
(iii) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[026] Como usado neste documento, o termo “composição farmacêutica oral” se refere a uma forma de dosagem oral compreendendo comprimidos, pílulas, sachês ou cápsulas. A forma de dosagem oral preferida é em cápsula ou comprimido. O termo “composição farmacêutica oral extrudada” se refere a composições preparadas por extrusão por parafuso duplo ou extrusão por fusão a quente usando uma extrusora convencional bem conhecida na técnica.
[027] Por exemplo, a composição é obtida por solidificação de um fármaco pouco solúvel em água e um polímero através de extrusão por fusão a quente, o que melhora a biodisponibilidade do fármaco porque o fármaco é molecularmente disperso em uma forma amorfa no carreador de polímero, e a aparente solubilidade do fármaco mostra um aumento acentuado. Além disso, a extrusão por fusão a quente pode evitar o uso de um solvente, de forma que ela tem várias vantagens sobre a composição seca por pulverização recentemente aprovada. Por exemplo, a extrusão por fusão a quente pode ser aplicada a um fármaco não estável em água, é segura e ambientalmente correta devido à não necessidade de recuperação de solvente, pode economizar energia gasta para a recuperação do solvente, e proporciona um ambiente de trabalho com maior segurança. Mais ainda, diferentemente da produção em batelada convencional, esse método permite uma produção contínua, de modo que atraiu atenções também do ponto de vista da produtividade horária e consumo de energia.
[028] O termo “enzalutamida” se refere a enzalutamida e seus ésteres, sais ou derivados. A enzalutamida pode ser de forma amorfa ou cristalina (ou seja, em um estado não cristalino), como conhecido na técnica. A enzalutamida amorfa pode ser preparada por qualquer meio conhecido, incluindo a secagem por pulverização, extrusão por fusão a quente e precipitação da solução com adição de um não- solvente. A enzalutamida amorfa se dissolve mais rapidamente e em maior medida do que a enzalutamida cristalina em um ambiente de uso aquoso, como um meio de dissolução aquoso de um ensaio de dissolução in vitro (por exemplo, solução salina tamponada com fosfato ou fluido duodenal modelo de jejum ou líquido gástrico simulado) ou o ambiente in vivo do estômago ou intestino delgado. A quantidade de enzalutamida presente nas composições extrudadas é de cerca de 10 a 250 mg, de preferência de 20 a 160 mg.
[029] Polímeros adequados para uso nas composições extrudadas da presente invenção são inertes, são farmaceuticamente aceitáveis (ou seja, são não tóxicas), e têm pelo menos alguma solubilidade em solução aquosa a pH fisiologicamente relevante (por exemplo, 1-10). Os polímeros podem ser celulósicos ou não celulósicos. Os polímeros podem ser neutros ou ionizáveis em solução aquosa.
[030] Polímeros celulósicos, não ionizáveis, neutros exemplares da presente invenção incluem acetato de hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celulose, metil celulose, hidroxietil metil celulose, acetato de hidroxietil celulose, hidroxietil etil celulose e qualquer de duas misturas.
[031] Polímeros celulósicos exemplificativos que são pelo menos parcialmente ionizados em pH fisiologicamente relevante incluem: succinato acetato de hidroxipropil metil celulose (HPMC-AS), succinato de hidroxipropil metil celulose, succinato acetato de hidroxipropil celulose, succinato de hidroxietil metil celulose, succinato acetato de hidroxietil celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose, succinato acetato de hidroxietil metil celulose, ftalato acetato de hidroxietil metil celulose e suas misturas. Um subconjunto particularmente desejável de polímeros ionizáveis celulósicos é aquele que possui tanto um substituinte aromático funcional ácido carboxílico quanto um substituinte alquilato e, portanto, são anfifílicos.
[032] Em algumas modalidades, os polímeros usados na presente invenção compreendem polímeros não celulósicos neutros, incluindo, mas não limitados a, polímeros e copolímeros de vinila com substituintes de hidroxila, álcoois alquilacilóxi e ciclicamido polivinílicos que possuem pelo menos uma porção de suas unidades de repetição na forma não hidrolisada (acetato de vinila), copolímeros de álcool polivinílico e acetato de polivinila; polivinil pirrolidona; polivinilpirrolidona e acetato de vinila; e copolímeros de polietileno e álcool polivinílico.
[033] Outra classe de polímeros é composta por polímeros não celulósicos ionizáveis, incluindo, mas não limitada a, polímeros de vinila funtionalizados com ácido carboxílico, como os polimetacrilatos funcionalizados com ácido carboxílico e poliacrilatos funcionalizados com ácido carboxílico, como o EUDRAGIT®.
[034] Polímeros não celulósicos que são anfifílicos são copolímeros de um monômero relativamente hidrofílico e relativamente hidrofóbico. Exemplos incluem copolímeros de acrilato e metacrilato. As qualidades comerciais desses copolímeros incluem o EUDRAGIT®, que são copolímeros de acrilatos e metacrilatos; e copolímeros de enxerto de polietileno glicol, polivinilcaprolactama e polivinilacetato, uma versão comercialmente disponível de um copolímero de enxerto conhecido como SOLUPLUS®.
[035] A quantidade de polímero usada nas composições farmacêuticas extrudadas da presente invenção em relação à quantidade de enzalutamida pode variar largamente. De preferência, as quantidades de enzalutamida e polímeros estão presentes em uma razão em peso de cerca de 1:0,5 e 1:5, por exemplo, 1:0,7, 1:1, 1:2.
[036] Em um aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) 160 mg de enzalutamida, e (ii) um ou mais polímeros, em que as quantidades de enzalutamida e polímeros estão presentes em uma razão em peso de cerca de 1:0,5 a 1:3.
[037] Em um aspecto, o presente relatório descritivo se refere a uma composição farmacêutica oral extrudada compreendendo: (i) 80 mg de enzalutamida, e (ii) um ou mais polímeros, em que as quantidades de enzalutamida e polímeros estão presentes em uma razão em peso de cerca de 1:0,5 a 1:3.
[038] Em outro aspecto, a composição farmacêutica extrudada de dose única de 160 mg de enzalutamida da presente invenção exibiria uma equivalência terapêutica a quatro comprimidos/cápsulas de gelatina macia de composição de enzalutamida a 40 mg comercialmente disponíveis ou dois comprimidos de composição de enzalutamida a 80 mg comercialmente disponíveis.
[039] Em outro aspecto, a composição farmacêutica extrudada de dose única de 160 mg de enzalutamida da presente invenção exibiria uma bioequivalência a quatro comprimidos / cápsulas de gelatina dura de composição de enzalutamida a 40 mg comercialmente disponíveis ou dois comprimidos de composição de enzalutamida a 80 mg comercialmente disponíveis.
[040] Em ainda outro aspecto, a composição farmacêutica extrudada de dose única de 160 mg de enzalutamida da presente invenção exibiria uma equivalência farmacocinética a quatro comprimidos/cápsulas de gelatina macia de composição de enzalutamida a 40 mg comercialmente disponíveis ou a dois comprimidos de composição de enzalutamida a 80 mg comercialmente disponíveis.
[041] A composição farmacêutica oral extrudada de acordo com a presente invenção pode ainda compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Esses excipientes incluem enchimentos, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, glidantes, agentes de formação de filme e materiais de revestimento, edulcorantes, agentes saborizantes, plastificantes, tensoativos e agentes corantes, como pigmentos. Outros excipientes conhecidos no campo das composições farmacêuticas também podem ser usados.
[042] Enchimentos ou diluentes podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em diferentes graus de amidos, como amido de milho, amido de batata, amido de arroz, amido de trigo, amido pré-gelatinizado, amido completamente pré- gelatinizado; derivados de celulose, como celulose microcristalina ou celulose microcristalina silicificada; álcoois de açúcar como manitol, eritritol, sorbitol, xilitol; monossacarídeos, como a glicose; oligossacarídeos, como a sacarose; e lactose, como a lactose monoidratada, lactose anidra, lactose seca por pulverização ou lactose anidra; sais de cálcio, como o hidrogenofosfato de cálcio; com particular preferência, os enchimentos são selecionados a partir do grupo que consiste em celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose monoidratada, lactose seca por pulverização e lactose anidra.
[043] Desintegrantes adequados podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em carmelose de cálcio, carboximetilamido de sódio, croscarmelose de sódio (sal de sódio de carboximetiléter de celulose, reticulado), amido, amido modificado como amido pré-gelatinizado, derivados de amido como amido glicolato de sódio, polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona) e hidroxipropilcelulose pouco substituída e auxiliares de desintegração, como alumino- metassilicato de magnésio e resinas de troca iônica, como polacrilina potássica; com particular preferência, os desintegrantes são selecionados a partir do grupo que consiste em amido glicolato de sódio, croscarmelose sódica e crospovidona.
[044] Aglutinantes adequados podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em polivinil pirrolidona (povidona), álcool polivinílico, copolímeros de vinilpirrolidona com outros derivados de vinil (Copovidona), hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, pó de acácia, gelatina, goma guar, carbômero, como carbopol, polimetacrilatos e amido pré- gelatinizado.
[045] Lubrificantes adequados podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em ácido esteárico, talco, be- henate de glicerila, estearil fumarato de sódio e estearato de magnésio; com particular preferência, o lubrificante é estearato de magnésio e estearil fumarato de sódio.
[046] Glidantes, se usados, podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em sílica coloidal, sílica coloidal hidrofóbica e trissilicato de magnésio, como talco; com particular preferência, os glidantes são selecionados a partir do grupo que consiste em sílica coloidal e sílica coloidal hidrofóbica.
[047] Agentes de formação de filme e materiais de revestimento adequados, se usados, por exemplo, para a preparação de revestimentos em filme sobre comprimidos contendo API, podem incluir, mas não se limitam a hidroxipropil metilcelulose (hipromelose), hidroxipropil celulose, álcool polivinílico, metilcelulose, etilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, succinato acetato de hidroxipropilmetil celulose, goma-laca, glicose líquida, hidroxietil celulose, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona e vinilacetato, como Kollidon® VA64 BASF, copolímeros de ésteres do ácido acrílico e/ou metacrílico com trimetilamoniometilacrilato, copolímeros de ésteres do ácido dimetilaminometacrílico e ácido metacrílico neutro, polímeros de ácido metacrílico ou ésteres do ácido metacrílico, copolímeros de etiléster do ácido acrílico e metil éster do ácido metacrílico, e copolímeros de ácido acrílico e metiléster do ácido acrílico.
[048] Edulcorantes adequados podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em aspartame, sacarina sódica, glicirrizinato dipotássico, aspartame, estévia, taumatina e similares.
[049] Plastificantes, se usados, podem incluir, mas não se limitam a, polietileno glicol, ftalato de dietila e glicerol. Preferência é dada ao polietileno glicol.
[050] Tensoativos adequados como componente podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em tensoativos aniônicos, de preferência, lauril sulfato de sódio; polietileno glicóis (PEGs), de preferência os PEGs com peso molecular na faixa de cerca de 2000 a 10000, mais preferivelmente PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000; polissorbatos, de preferência Tween 20, Tween 80 ou Span 80; ésteres de ácidos graxos, de preferência caprilatos de propileno glicol, como Capmul PG-8, Capryol 90; ésteres de glicerol e ácidos graxos, de preferência glicerol oleatos e caprilatos (Capmul MCM); ésteres de polietileno glicol e ácidos graxos, como Labrasol e Solutol; etoxilato de óleo de rícino (ricinoleato de glicerol polietileno glicol), como Cremophor EL e Cremophor RH 40. Mais preferivelmente, o tensoativo é selecionado a partir do grupo que consiste em lauril sulfato de sódio; PEG 3350, PEG 4000, PEG 600 ou PEG 8000 e, de preferência, PEG 6000; Tween 20 ou Tween 80; e ésteres de polietileno glicol e ácidos graxos, mais preferivelmente lauril sulfato de sódio e PEG 6000 e, em particular, lauril sulfato de sódio.
[051] A composição extrudada da presente invenção pode ainda incluir um antioxidante. O antioxidante pode ser selecionado a partir de um ou mais dentre DL-alfa- tocoferol, butil-hidróxi tolueno (BHT), butil-hidroxi anisol (BHA), palmitato de ascorbila, ácido ascórbico e galato de propila.
[052] Como formas de dosagem adequadas, a composição farmacêutica extrudada de acordo com a presente invenção assume a forma de uma cápsula ou um comprimido. Por exemplo, uma cápsula, como uma cápsula de gelatina, pode ser cheia com extrudado formado por extrusão por parafuso duplo ou extrusão por fusão a quente, ou um comprimido é prensado usando esse extrudado e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis úteis para essas tecnologias e, opcionalmente, ainda revestidos com filme.
[053] As composições farmacêuticas extrudadas da presente invenção podem ser preparadas por processo de extrusão convencional por parafuso duplo ou por fusão a quente para formas de dosagem orais e sólidas. Por exemplo, os extrudados podem ser preparados usando misturas de pó seco de enzalutamida e polímeros. Foram estudadas várias razões de fármaco e polímero. Usando um alimentador de pó gravimétrico, as misturas são alimentadas a uma velocidade controlada para uma extrusora de parafuso duplo. A extrusora tem um controlador de temperatura e é equipada com uma matriz cilíndrica. Os extrudados são coletados na matriz e moídos em diferentes tamanhos para uso direto ou posterior processamento de acordo. O extrudado moído pode ser misturado com excipientes adequados e colocado em uma cápsula de gelatina dura ou prensado em um comprimido e convenientemente acondicionado em embalagem convencional tipo cartela ou sachê.
[054] Em algumas modalidades, a quantidade de enzalutamida presente nas composições farmacêuticas extrudadas da presente invenção é de 80 mg ou 160 mg. As composições extrudadas finais, quando prensadas em comprimidos ou colocadas em cápsulas, têm um tamanho adequado e, assim, reduzir o número de unidades administradas, de tal forma que a adesão do paciente pode ser melhorada.
[055] Em algumas modalidades, a enzalutamida presente nas composições farmacêuticas extrudadas finais é principalmente em estado amorfo, de preferência estado substancialmente amorfo. “Principalmente” amorfo significa “mais de 50%”, “substancialmente” amorfo significa que pelo menos 90%, de preferência 95% ou 97%, mais preferivelmente todo o respectivo composto é amorfo. Em outras palavras, “amorfo” significa pequenas quantidades e, de preferência, sem quantidades substanciais de porções cristalinas do respectivo composto, por exemplo, mensurável mediante análise por difração em pó de raio X (XRPD).
[056] A composição farmacêutica extrudada de acordo com a presente invenção é particularmente útil em tratamentos médicos, especificamente no tratamento do câncer de próstata e o câncer de mama, hiperplasia benigna da próstata e câncer de ovário e, em particular, no tratamento de pacientes do sexo masculino com câncer de próstata metastático resistente à castração.
[057] As composições farmacêuticas extrudadas da presente invenção seriam submetidas a estudos de dissolução in vitro e a estudos de estabilidade acelerada e de longo prazo.
[058] Em um aspecto da presente invenção, uma composição farmacêutica oral extrudada contendo 160 mg de enzalutamida e um ou mais polímeros, em que a composição seria terapeuticamente equivalente a quatro comprimidos / cápsulas de gelatina macia comercialmente disponíveis de 40 mg de Xtandi® ou dois comprimidos comercialmente disponíveis de 80 mg da composição Xtandi®.
[059] A equivalência terapêutica pode ser facilmente estabelecida por um estudo farmacocinético comparativo ou testes de bioequivalência, como rotineiramente adotado na indústria.
[060] A presente invenção pode ser ainda ilustrada com referência aos exemplos a seguir. No entanto, um técnico no assunto compreenderá que os métodos e resultados específicos discutidos são meramente ilustrativos da presente invenção, e não devem ser interpretados como limitantes da descrição. Seguem abaixo alguns exemplos da composição extrudada de acordo com a presente descrição. Exemplo 1: Composições extrudadas de enzalutamida
[061] A composição extrudada foi preparada pelas etapas a seguir:
1. Quantidades necessárias de enzalutamida e polímero foram tomadas e bem misturadas.
2. As misturas foram alimentadas a uma velocidade controlada a uma extrusora de duplo parafuso, através de um alimentador de pó gravimétrico, e extrudadas a uma temperatura controlada.
3. Os extrudados foram coletados na matriz da extrusora e moídos em diferentes tamanhos para uso direto ou posterior processamento de acordo. Tabela 1: Representa as Composições Extrudadas de Enzalutamida e polímero com diferentes razões, temperaturas de extrusão, temperaturas de transição vítrea (Tg), cristalinidade da dispersão e a aparência física dos extrudados. Composição Extrudada Razão Temperatura Tg Cristalinidade Aparência (ºC) (ºC) por PXRD Enzalutamida:HMPC AS 1:3 180-200 95 Amorfa Filamento Transparente Enzalutamida:HMPC AS 1:2 180-200 93 Amorfa Filamento Transparente Enzalutamida:HMPC AS 1:0,7 180-200 98 Parcialmente Filamento cristalina Translúcido Enzalutamida:SOLUPLUS 1:2 180-200 84 Amorfa Filamento Transparente Enzalutamida:SOLUPLUS 1:1 190-200 79 Parcialmente Filamento cristalina Translúcido Exemplo 2: Composições de comprimido compreendendo extrudados de enzalutamida Exemplo 2a Exemplo 2b Exemplo 2c Exemplo 2d Exemplo 2e Exemplo 2f Enzalutamida Enzalutamida Enzalutamida Enzaluta- Enzaluta- Enzalutamida HPMC-AS Polímero de Eudragt® L mida mida PVP-VA 64 Hidroxipro- Enxerto PLA- (100-55) CO-PVP PVP-VA 64 Eudragit® E pilcelulose PVA-PEG Celulose Polivinil Eudragit® 100 Lactose Hidroxietil- microcrista- pirrolido L Lactose Estearato de celulose lina -na (100-55) Estearato de Magnésio Celulose Croscarmelo- Lactose Lactose magnésio microcrista- se sódica Estearato Estearato lina Estearato de de de Croscarmelo- magnésio magnésio magnésio se sódica Estearato de magnésio
[062] O procedimento a seguir foi usado para formar composições para comprimidos compreendendo extrudados de enzalutamida. Em primeiro lugar, as composições extrudadas de enzalutamida e polímero foram preparadas de acordo com o exemplo 1. Os extrudados foram misturados com os excipientes, conforme especificado nos exemplos (2a-2f), e misturados bem, e grânulos foram preparados pelo método de granulação a seco e, finalmente, os grânulos foram prensados em comprimidos. Exemplo 3: Estudo da Estabilidade
[063] A estabilidade das composições extrudadas da presente invenção foi avaliada através de estudos de estabilidade acelerada. Uma composição de comprimido compreendendo 160 mg de enzalutamida foi preparada de acordo com a fórmula descrita na Tabela 2 e o processo do Exemplo 2. A composição de comprimido foi submetida a estudo de estabilidade em diferentes condições de temperatura e umidade. A composição se mostrou estável em condições aceleradas. A Tabela 3 representa os dados do resultado do estudo. Tabela 2: Composição de Comprimido de 160 mg de Enzalutamida Quantidade do Exemplo Quantidade do Exemplo Ingredientes 3a (mg) 3b (mg) Enzalutamida 160 160 HPMC AS 320 106 Celulose 101,1 94,8 microcristalina Lactose 101,1 94,8 Croscarmelose sódica 14,0 40 Estearato de magnésio 1,3 1,3 Dióxido de silício 2,5 2,5 coloidal Total 700 499,4
Tabela 3: Dados da estabilidade da composição de comprimido de 160 mg de enzalutamida Dados da Estabilidade – Exemplo 3a Condição Ensaio Teor de Pureza RRT Umidade 0,9 0,9 1,11 Inicial 97,9 2,84 99,91 0,02 0,05 0,02 25 ºC/60% 96,6 2,79 99,91 0,02 0,05 0,02 UR (1M) 25 ºC/60% 95,9 2,62 99,91 0,02 0,05 0,02 UR (2M) 40 ºC/75% 96,7 2,91 99,90 0,03 0,05 0,02 UR (1M) 40 ºC/75% 96,6 2,94 99,89 0,04 0,05 0,02 UR (2M) Estudos de Dissolução:
[064] O padrão de liberação de fármacos da composição preparada de acordo com o exemplo 3a foi avaliado através de estudos de dissolução realizados pelo método da pá descrito na Farmacopeia dos Estados Unidos (USP-34-NF 29). A propriedade de liberação do fármaco foi avaliada em meios de dissolução a pH 6,8 (USP-II- 50 rpm). O perfil de dissolução é mostrado na Figura 1. A composição apresenta características de dissolução melhoradas quando comparadas ao perfil de dissolução da composição de comprimido seca por pulverização (veja o Exemplo 24 do Documento US 20140179749). Com data de 8 de agosto de 2018
Claims (10)
1. Composição farmacêutica oral extrudada, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) 160 mg ou 80 mg de enzalutamida, e (ii) um ou mais polímeros.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as quantidades de enzalutamida e polímeros estão presentes em uma razão em peso de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:5.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as quantidades de enzalutamida e polímeros estão presentes em uma razão em peso de 1:0,7 a 1:2.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero é selecionado a partir de um ou mais polímeros celulósicos ou polímeros não celulósicos, ou suas misturas.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o polímero celulósico é selecionado a partir de um ou mais dentre acetato de hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celulose, metil celulose, hidroxietil metil celulose, acetato de hidroxietil celulose, hidroxietil etil celulose, succinato acetato de hidroxipropil metil celulose, succinato de hidroxipropil metil celulose, succinato acetato de hidroxipropil celulose, succinato de hidroxietil metil celulose, succinato acetato de hidroxietil celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose, succinato acetato de hidroxietil metil celulose, ftalato acetato de hidroxietil metil celulose e suas misturas.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que os polímeros não celulósicos são selecionados a partir de um ou mais dentre polímeros e copolímeros de vinila, copolímeros de álcool polivinílico e acetato de polivinila; polivinil pirrolidona; vinil acetato de polivinilpirrolidona, copolímeros de polietileno e álcool polivinílico, polímeros de vinila funcionalizados com ácido carboxílico, copolímeros de metacrilatos e acrilatos, copolímeros de enxerto de polietileno glicol, polivinilcaprolactama e polivinilacetato e suas misturas.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o polímero são copolímeros de enxerto de polietileno glicol, polivinilcaprolactama e polivinilacetato.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o polímero é succinato acetato de hidroxipropil metil celulose.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
10. Composição farmacêutica oral extrudada caracterizada por compreender: (i) 160 mg de enzalutamida, e (ii) um ou mais polímeros selecionados a partir de succinato acetato de hidroxipropil metil celulose, copolímeros de enxerto de polietileno glicol, polivinilcaprolactama e polivinilacetato, em que as quantidades de enzalutamida e polímeros estão presentes em uma razão em peso de 1:2 ou 1:1.
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