BR112020002106B1

BR112020002106B1 - GEL COMPOSITION, PREPARATION METHOD AND USE

Info

Publication number: BR112020002106B1
Application number: BR112020002106-7A
Authority: BR
Inventors: Joaquín BALASCH RISUEÑO; Marta Embid López
Original assignee: Laboratorios Kin, S.A
Priority date: 2017-08-04
Filing date: 2018-08-03
Publication date: 2023-04-18
Also published as: PE20200698A1; BR112020002106A8; CN110996891A; CN110996891B; CR20200058A; IE20170230A1; EP3661480A1; IE87094B1; PH12020550032A1; CL2020000293A1; MX2020001363A; BR112020002106A2; NI202000007A; WO2019025599A1

Abstract

A invenção se refere a uma composição em gel compreendendo clorexidina e / ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ácido hialurônico e / ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e uma matriz gelatinosa, em que a matriz gelatinosa compreende água, e derivados de celulose. A invenção também se refere a um método para o preparo dos geis e aos usos particulares dos geis no campo dos cosméticos para a cavidade oral, higiene, prevenção de doenças da cavidade oral e tratamento das referidas doenças.The invention relates to a gel composition comprising chlorhexidine and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof; hyaluronic acid and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a gelatinous matrix, wherein the gelatinous matrix comprises water, and cellulose derivatives. The invention also relates to a method for preparing the gels and the particular uses of the gels in the field of cosmetics for the oral cavity, hygiene, prevention of diseases of the oral cavity and treatment of said diseases.

Description

Campo técnicotechnical field

[1] A invenção se refere ao campo da higiene da cavidade oral e a composições com princípios ativos e ingredientes para preservar a saúde da cavidade oral. Logo, este se refere a composições utilizáveis no campo da odontologia ou odonto estomatologia.[1] The invention relates to the field of hygiene of the oral cavity and compositions with active principles and ingredients to preserve the health of the oral cavity. Therefore, this refers to compositions usable in the field of dentistry or dental stomatology.

Antecedentes da técnicaBackground of the technique

[2] De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), a saúde oral é um estado de estar livre de diversas disfunções que afetam a cavidade oral, incluindo dor crônica na boca e face, câncer oral e de garganta, feridas na boca, defeitos congênitos tais como fissura labial e palatina, doença periodontal (gengiva), decaimento dentário e perda de dentes. Os fatores de risco são a alimentação pouco saudável, o tabaco, o uso nocivo de álcool e a má higiene oral. É amplamente reconhecido que a saúde bucal contribui para a saúde total e é um componente essencial da qualidade de vida.[2] According to the World Health Organization (WHO), oral health is a state of being free from various disorders that affect the oral cavity, including chronic pain in the mouth and face, oral and throat cancer, mouth sores , birth defects such as cleft lip and palate, periodontal (gum) disease, tooth decay and tooth loss. Risk factors are unhealthy diet, tobacco, harmful use of alcohol and poor oral hygiene. It is widely recognized that oral health contributes to overall health and is an essential component of quality of life.

[3] Os tecidos orais requerem a manutenção da higiene oral adequada pela escovação dentária, fio dental, dentifrícios, geis, enxaguantes bucais, etc. Em particular, os enxaguantes bucais são utilizados em adição à escovação dentária convencional e para redução do acúmulo de placa bacteriana. Estes enxaguantes bucais também são usados para pacientes.[3] Oral tissues require maintenance of proper oral hygiene by toothbrushing, flossing, dentifrices, gels, mouthwashes, etc. In particular, mouthwashes are used in addition to conventional toothbrushing and to reduce plaque buildup. These mouthwashes are also used for patients.

[4] Estas composições para os cuidados orais também são usadas para tratar o mau hálito, principalmente através do controle do crescimento de microrganismos na cavidade oral. Por esta razão, as composições compreendem compostos que permitem reduzir a formação da placa bacteriana e a atividade dos microrganismos, ao mesmo tempo em que são seguras e respeitosas para os tecidos gengivais e dentários.[4] These oral care compositions are also used to treat bad breath, primarily by controlling the growth of microorganisms in the oral cavity. For this reason, the compositions comprise compounds that make it possible to reduce the formation of bacterial plaque and the activity of microorganisms, while being safe and respectful of gingival and dental tissues.

[5] Com este objetivo, existem composições para a higiene oral compreendendo clorexidina amplamente conhecidas e comercializadas. A clorexidina é, até o momento, o antisséptico oral mais comumente utilizado, atuando como bactericida e bacteriostático. É uma biguanida. A clorexidina (CHX) tem alguns efeitos colaterais, tais como a coloração dos dentes e da mucosa lingual com um aumento da formação de cálculos supra gengivais; além disso, foram relatados distúrbios de sabor, bem como descoloração de alguns materiais restauradores.[5] With this objective, there are compositions for oral hygiene comprising chlorhexidine widely known and marketed. Chlorhexidine is, so far, the most commonly used oral antiseptic, acting as both bactericidal and bacteriostatic. It's a biguanide. Chlorhexidine (CHX) has some side effects, such as discoloration of the teeth and lingual mucosa with increased formation of supragingival calculus; in addition, taste disturbances have been reported, as well as discoloration of some restorative materials.

[6] Além disso, o ácido hialurônico (HA) é o principal componente da matriz extracelular de muitos tecidos e está presente na saliva humana atuando como um lubrificante. O HA possui um papel na cura de lesões orais agudas e crônicas, especialmente alterações periodontais. O HA forma uma película superficial protetora sobre a mucosa oral. In vivo, a atividade de inibição do crescimento da placa do HA em modelos de recrescimento de placas de 4 dias é comparável ao CHX. O HA é também conhecido como um agente muco adesivo.[6] In addition, hyaluronic acid (HA) is the main component of the extracellular matrix of many tissues and is present in human saliva acting as a lubricant. HA has a role in healing acute and chronic oral lesions, especially periodontal changes. HA forms a protective surface film on the oral mucosa. In vivo, the plaque growth inhibition activity of HA in 4-day plaque regrowth models is comparable to CHX. HA is also known as a mucoadhesive agent.

[7] Composições líquidas compreendendo ambos os compostos são conhecidas. Estas são enxaguantes bucais que objetivam preservar a higiene oral. Exemplos destas composições são comercializados e também descritos na literatura patentária, tal como no pedido PCT WO 9852612, em que composições antissépticas a base de água compreendendo, dentre outros, ácido hialurônico e clorexidina são reportados. Outros exemplos das referidas composições são os produtos colutório comercializados EllaDent Perio 020 e CURASEPT®ADS Perio.[7] Liquid compositions comprising both compounds are known. These are mouthwashes that aim to preserve oral hygiene. Examples of these compositions are commercially available and also described in patent literature, such as in PCT application WO 9852612, in which water-based antiseptic compositions comprising, among others, hyaluronic acid and chlorhexidine are reported. Other examples of said compositions are the marketed mouthwash products EllaDent Perio 020 and CURASEPT®ADS Perio.

[8] Usar as rinsagens implica no inconveniente de eles precisarem ser retidos na boca durante um período pré- determinado para se alcançar o efeito. Além disso, eles precisam ser usados mais do que uma vez por dia e, frequentemente, para garantir a sua eficácia no caso, por exemplo, de feridas nas gengivas devido à intervenção cirúrgica ou devido a um processo patológico.[8] Using rinses has the inconvenience that they need to be held in the mouth for a predetermined period to achieve the effect. Furthermore, they need to be used more than once a day and frequently to ensure their effectiveness in the case, for example, of gum wounds due to surgical intervention or due to a pathological process.

[9] Composições de longa duração para a distribuição de ativos são formuladas como geis com consistência adequada. Os geis são aplicados nas gengivas e os ativos são gradualmente liberados.[9] Long-lasting active delivery compositions are formulated as gels with adequate consistency. The gels are applied to the gums and the actives are gradually released.

[10] Os geis compreendendo apenas clorexidina incluem hidroxi etil celulose, por exemplo, como agente de formação de gel (por exemplo: gel gengival Curasept ADS 350; gel dental TrisDent e gel gengival Oralsan). Por outro lado, o hialuronato de sódio em formulações em gel podem ser produzidos, por exemplo, com carbopol (também denominado carbômero) (por exemplo: gel aquoso Neutrogena Hydro Boost; gel de hidratação Ultimate; gel Bionect e gel Thealoz Duo). Porém, a mistura de ambos os tipos de gel a fim de apresentar um gel com os dois ingredientes ativos, clorexidina e ácido hialurônico ou um dos seus sais, fornece, como resultado, uma formulação gelatinosa com um precipitado de clorexidina.[10] Gels comprising only chlorhexidine include hydroxy ethyl cellulose, for example, as a gel-forming agent (for example: Curasept ADS 350 gingival gel; TrisDent dental gel and Oralsan gingival gel). On the other hand, sodium hyaluronate in gel formulations can be produced, for example, with carbopol (also called carbomer) (for example: Neutrogena Hydro Boost aqueous gel; Ultimate hydration gel; Bionect gel and Thealoz Duo gel). However, mixing both types of gel in order to present a gel with the two active ingredients, chlorhexidine and hyaluronic acid or one of its salts, results in a gelatinous formulation with a chlorhexidine precipitate.

[11] No entanto, é descrito no estado da técnica geis compreendendo ambos clorexidina e ácido hialurônico. Um exemplo é o gel para higiene feminina da patente suíça CH691030, em que hialuronato de sódio e clorexidina, dentre outros ingredientes, são ingredientes de uma mistura compreendendo carragenina como agente de formação de gel. A carragenina é mencionada como um agente de formação de gel adequado o qual, junto com o hialuronato, fornece um gel deslizante, compacto, filamentoso, transparente, limpo e incolor. Os inventores do CH691030 propõem o gel também para a desinfecção da cavidade oral, embora nenhum exemplo específico seja fornecido.[11] However, prior art gels comprising both chlorhexidine and hyaluronic acid are described. An example is the gel for feminine hygiene of the Swiss patent CH691030, in which sodium hyaluronate and chlorhexidine, among other ingredients, are ingredients of a mixture comprising carrageenan as a gel-forming agent. Carrageenan is mentioned as a suitable gel-forming agent which, together with hyaluronate, provides a smooth, compact, filamentous, transparent, clean and colorless gel. The inventors of CH691030 propose the gel also for the disinfection of the oral cavity, although no specific example is given.

[12] Outra composição em gel compreendendo clorexidina e ácido hialurônico é descrita na patente russa RU2286764. O gel é particularmente mencionado para uso no tratamento de doenças inflamatórias da cavidade oral e ele compreende uma combinação de poli vinil álcool com alginato de sódio como agente de formação de gel.[12] Another gel composition comprising chlorhexidine and hyaluronic acid is described in Russian patent RU2286764. The gel is particularly mentioned for use in the treatment of inflammatory diseases of the oral cavity and it comprises a combination of polyvinyl alcohol with sodium alginate as a gelling agent.

[13] Embora tenham sido divulgados os geis acima mencionados, dentistas e cirurgiões ainda administram separadamente soluções de clorexidina e composições com ácido hialurônico. Isso se deve, principalmente, ao fato de não existirem geis comercialmente disponíveis com ambos os ativos, ou mesmo composições líquidas com ambos os compostos a serem utilizados na cavidade oral. Uma razão provável é, como indicado, devido ao fato de que a clorexidina e o ácido hialurônico tendem a precipitar quando estão juntos. Isso pode ocorrer devido ao fato de a clorexidina ser um preservante catiônico. Preservantes catiônicos e HA são incompatíveis, resultando na sua conjugação e precipitação, conforme divulgado no pedido PCT WO 2008144185. Nesta pedido PCT, o ácido hialurônico e outro preservante catiônico, em particular, o cloreto de benzalcônio, foram finalmente misturados, preparando primeiro soluções separadas de HA e do cloreto de benzalcônio e, em seguida, combinando-as para evitar precipitação.[13] Although the aforementioned gels have been publicized, dentists and surgeons still administer chlorhexidine solutions and hyaluronic acid compositions separately. This is mainly due to the fact that there are no commercially available gels with both actives, or even liquid compositions with both compounds to be used in the oral cavity. A likely reason is, as stated, due to the fact that chlorhexidine and hyaluronic acid tend to precipitate when they are together. This may be due to the fact that chlorhexidine is a cationic preservative. Cationic preservatives and HA are incompatible, resulting in their conjugation and precipitation, as disclosed in PCT application WO 2008144185. In this PCT application, hyaluronic acid and another cationic preservative, in particular benzalkonium chloride, were finally mixed, first preparing separate solutions of HA and benzalkonium chloride and then combining them to prevent precipitation.

[14] Logo, composições com ambos os ingredientes não são estáveis por um período longo. Este é o motivo pelo qual não existem composições em gel no mercado com clorexidina e ácido hialurônico, embora seja uma solicitação feita por dentistas e cirurgiões.[14] Therefore, compositions with both ingredients are not stable for a long time. This is the reason why there are no gel compositions on the market with chlorhexidine and hyaluronic acid, although it is a request made by dentists and surgeons.

[15] Por outro lado, alguns geis nos quais todos os ingredientes desejados podem ser estavelmente incorporados juntos em uma matriz gelatinosa apresentam a desvantagem de suas propriedades adesivas no tecido não serem boas ou serem comprometidas, logo, fazendo com que elas não sejam úteis.[15] On the other hand, some gels in which all the desired ingredients can be stably incorporated together in a gelatinous matrix have the disadvantage that their tissue adhesive properties are not good or are compromised, thus rendering them not useful.

[16] Em adição, muitos dos agentes de formação de gel são sensíveis ao pH e não realizam suas funções no pH final desejado, em geral, cerca de 7 - 8, para composições orais. Ainda, alguns agentes de formação de gel podem alterar o pH final de composições fazendo com que elas não sejam úteis para o tratamento da cavidade oral.[16] In addition, many of the gel forming agents are pH sensitive and do not perform their functions at the desired final pH, generally around 7 - 8, for oral compositions. Furthermore, some gel forming agents can alter the final pH of compositions making them not useful for treating the oral cavity.

[17] Logo, fica evidente que existe ainda no campo uma necessidade de formulações alternativas que evitem os inconvenientes acima mencionados, embora sejam eficazes para a higiene bucal.[17] Therefore, it is evident that there is still a need in the field for alternative formulations that avoid the aforementioned drawbacks, while still being effective for oral hygiene.

Sumário da invençãoSummary of the invention

[18] Os inventores determinaram que a clorexidina, ou um sal da mesma, e ácido hialurônico, ou um sal do mesmo, podem ser formulados juntos como uma composição em gel transparente com boas propriedades de aderência para a cavidade oral (em particular, ao esmalte dentário e gengivas) e também para superfícies da pele, se um carboxi (C1-C3) alquil celulose e / ou um sal do mesmo é utilizado como agente de formação de gel na matriz gelatinosa que conforma o gel. Em adição, as composições apresentam altas propriedades hidratantes e são versáteis em termos de que uma ampla faixa de concentrações da clorexidina e do ácido hialurônico pode ser incorporada no gel.[18] The inventors have determined that chlorhexidine, or a salt thereof, and hyaluronic acid, or a salt thereof, can be formulated together as a clear gel composition with good adhesion properties for the oral cavity (in particular, when tooth enamel and gums) and also for skin surfaces, if a carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and/or a salt thereof is used as a gel-forming agent in the gelatinous matrix that forms the gel. In addition, the compositions show high moisturizing properties and are versatile in terms of that a wide range of chlorhexidine and hyaluronic acid concentrations can be incorporated into the gel.

[19] Assim, um primeiro aspecto da invenção é uma composição em gel compreendendo: - uma quantidade eficaz de clorexidina (CHX) e / ou um sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável da mesma, sendo a referida quantidade eficaz uma porcentagem em peso compreendida de 0.05 % p / p a 1.5 % p / p, em relação ao peso total da composição em gel; - uma quantidade eficaz de ácido hialurônico (HA) e / ou um sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável da mesma; e - uma matriz gelatinosa compreendendo água, e um derivado de celulose, o referido derivado de celulose compreendendo carboxi (C1-C3) alquil celulose e / ou um sal do mesmo, junto com excipientes e / ou carreadores farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitáveis.[19] Thus, a first aspect of the invention is a gel composition comprising: - an effective amount of chlorhexidine (CHX) and / or a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt thereof, said effective amount being a percentage by weight comprised of 0.05 % w / w to 1.5 % w / w, based on the total weight of the gel composition; - an effective amount of hyaluronic acid (HA) and/or a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt thereof; and - a gelatinous matrix comprising water, and a cellulose derivative, said cellulose derivative comprising carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and/or a salt thereof, together with pharmaceutically or cosmetically acceptable excipients and/or carriers.

[20] O carboxi (C1-C3) alquil celulose na matriz gelatinosa atua como espessante ou agente de formação de gel e forma, opcionalmente com outros excipientes ou carreadores, uma matriz hidrofílica que incorpora os ativos clorexidina e / ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e o ácido hialurônico e / ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.[20] The carboxy (C1-C3) alkyl cellulose in the gelatinous matrix acts as a thickener or gelling agent and forms, optionally with other excipients or carriers, a hydrophilic matrix that incorporates the chlorhexidine actives and/or a pharmaceutically acceptable salt of the itself, and hyaluronic acid and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[21] Nesta composição em gel, ácido hialurônico e / ou um sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável do mesmo, contribui também para conformar o gel por ser um composto polimérico que se comporta da mesma forma quando dissolvido na água da matriz gelatinosa. Logo, ele é também um agente espessante. No caso particular da composição em gel sendo usada para a higiene da cavidade oral e / ou tratamento, este HA também atua como muco adesivo.[21] In this gel composition, hyaluronic acid and/or a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt thereof also contributes to shaping the gel as it is a polymeric compound that behaves in the same way when dissolved in the water of the gelatinous matrix. Therefore, it is also a thickening agent. In the particular case of the gel composition being used for hygiene of the oral cavity and/or treatment, this HA also acts as a mucus adhesive.

[22] Esta composição em gel supõe uma necessidade amplamente solicitada por médicos e cidadãos como um todo, uma vez que permite a administração simultânea de um antisséptico e de um composto para curar qualquer lesão tecidual (ou seja, para a cavidade oral ou outras cavidades lesionadas, incluindo cavidades contendo mucosa).[22] This gel composition is a widely requested need by doctors and citizens as a whole, since it allows the simultaneous administration of an antiseptic and a compound to cure any tissue injury (i.e. to the oral cavity or other cavities lesions, including cavities containing mucosa).

[23] Além disso, a composição em gel não apenas soluciona o problema da precipitação da clorexidina no ácido hialurônico ou de ambos quando eles estão juntos em geis, porém também da manutenção do pH em valores desejados para uso oral (a saber, pH de 7 a 8). Além disso e de forma surpreendente, a composição em gel mantém sua consistência e transparência no caso da sua incolor (a qual significa que pelo menos nenhuma precipitação de clorexidina está presente) com uma ampla faixa de concentrações de clorexidina e ácido hialurônico. Logo, nenhuma precipitação ocorre. Isto abre a opção de preparo de uma ampla variedade de composições com estes ingredientes ativos.[23] Furthermore, the gel composition not only solves the problem of precipitation of chlorhexidine into hyaluronic acid or both when they are together in gels, but also of maintaining the pH at desired values for oral use (namely, pH of 7 to 8). Furthermore and surprisingly, the gel composition maintains its consistency and transparency in the case of its colorless (which means that at least no precipitation of chlorhexidine is present) with a wide range of concentrations of chlorhexidine and hyaluronic acid. Therefore, no precipitation occurs. This opens up the option of preparing a wide variety of compositions with these active ingredients.

[24] Além disso, como será mostrado nos exemplos abaixo, a composição em gel apresenta as propriedades adesivas adequadas que permitem seu uso por um longo período de tempo. Assim, se o gel está bem aderido nas gengivas e / ou dentes ou até mesmo em outras superfícies, tais como topicamente ou superfícies de pele, então, baixos números de aplicações diárias são requeridas para alcançar o efeito desejado.[24] Furthermore, as will be shown in the examples below, the gel composition has adequate adhesive properties that allow its use over a long period of time. Thus, if the gel adheres well to gums and/or teeth or even to other surfaces, such as topically or skin surfaces, then low numbers of daily applications are required to achieve the desired effect.

[25] Em um segundo aspecto, a invenção abrange um método para o preparo de uma composição em gel tal como definida no primeiro aspecto e suas modalidades, o método compreendendo: (a) formar uma dispersão aquosa homogeneizada, a referida dispersão compreendendo clorexidina e / ou um sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável da mesma, disperso em um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em poli alquileno glicol, glicerina, propileno glicol e misturas dos mesmos; e ácido hialurônico e / ou um sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável da mesma, dissolvido em água; e (b) adicionar à dispersão aquosa homogeneizada da etapa (a), um derivado de celulose, o referido derivado de celulose compreendendo carboxi (C1-C3) alquil celulose e / ou um sal do mesmo, para obter uma composição em gel.[25] In a second aspect, the invention encompasses a method for preparing a gel composition as defined in the first aspect and its embodiments, the method comprising: (a) forming a homogenized aqueous dispersion, said dispersion comprising chlorhexidine and / or a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt thereof, dispersed in a solvent selected from the group consisting of polyalkylene glycol, glycerine, propylene glycol and mixtures thereof; and hyaluronic acid and/or a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt thereof, dissolved in water; and (b) adding to the homogenized aqueous dispersion of step (a) a cellulose derivative, said cellulose derivative comprising carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and/or a salt thereof, to obtain a gel composition.

[26] Logo, o método compreende a gelatinização do carboxi (C1-C3) alquil celulose e / ou um sal do mesmo em uma dispersão aquosa homogeneizada compreendendo ácido hialurônico e / ou um sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável da mesma, dissolvido em água e clorexidina e / ou um sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável da mesma, disperso em um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em poli alquileno glicol, glicerina, propileno glicol e misturas dos mesmos.[26] Thus, the method comprises gelatinizing carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and/or a salt thereof in a homogenized aqueous dispersion comprising hyaluronic acid and/or a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt thereof, dissolved in water and chlorhexidine and/or a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt thereof, dispersed in a solvent selected from the group consisting of polyalkylene glycol, glycerine, propylene glycol and mixtures thereof.

[27] Para “gelatinização” do carboxi (C1-C3), a alquil celulose deve ser entendida que este ingrediente é adicionado em uma solução aquosa e a formação de gel é promovida (ou corre).[27] For "gelatinization" of carboxy (C1-C3) alkyl cellulose it should be understood that this ingredient is added into an aqueous solution and gel formation is promoted (or corrected).

[28] As composições em gel, tal como definida acima, permitem o tratamento de muitas das doenças, lesões ou distúrbios da cavidade oral, para as quais o ácido hialurônico é eficaz e nas quais condições antissépticas são requeridas ou desejadas. Além disso, os geis da invenção são úteis para a preservação de uma boa saúde da cavidade oral, em particular das gengivas, após a escovação.[28] Gel compositions, as defined above, allow the treatment of many of the diseases, injuries or disorders of the oral cavity, for which hyaluronic acid is effective and in which antiseptic conditions are required or desired. Furthermore, the gels of the invention are useful for preserving the good health of the oral cavity, in particular the gums, after brushing.

[29] Logo, outro aspecto da invenção é uma composição em gel tal como definida acima, para uso como um medicamento.[29] Thus, another aspect of the invention is a gel composition as defined above, for use as a medicine.

[30] A invenção também se refere, então, ao uso das composições em gel tal como definidas acima, como composições farmacêuticas ou cosméticas tópicas. Logo, as composições em gel podem ser aplicadas a qualquer superfície da pele ou mucosa, nas quais ela permanece pelo tempo necessário para permitir que todos os ativos realizem seus efeitos. Em adição, os referidos geis, como acima indicado, são incolores e transparentes dentro do teste de estabilidade estabelecido nos campos cosmético e farmacológico. Como são incolores, nenhuma precipitação de clorexidina e / ou de um sal da mesma ocorreu.[30] The invention also relates, then, to the use of the gel compositions as defined above, as topical pharmaceutical or cosmetic compositions. Therefore, the gel compositions can be applied to any surface of the skin or mucosa, where it remains for the time necessary to allow all the actives to carry out their effects. In addition, said gels, as indicated above, are colorless and transparent within the established stability test in the cosmetic and pharmacological fields. As they are colorless, no precipitation of chlorhexidine and/or a salt thereof has occurred.

[31] Outro aspecto da invenção é o uso de uma composição em gel tal como definida acima, como agente de cuidados cosméticos (ou tão simples quanto um cosmético). Isto se aplica, em particular, quando nenhuma doença está presente, porém, a administração do gel melhora a aparência da superfície na qual ele é aplicado. Por exemplo, a melhora na elasticidade da pele ou aparência da cavidade oral, levando para uma aparência de gengiva e de mucosa da boca saudáveis. Este efeito cosmético também auxilia a apresentar uma condição adequada do tecido que evita ou minimiza o risco de doenças (em particular ou da cavidade oral) e / ou permite uma cura melhorada no caso de dano ao tecido por qualquer razão (isto é, exodontia).[31] Another aspect of the invention is the use of a gel composition as defined above, as a cosmetic care agent (or as simple as a cosmetic). This applies in particular when no disease is present, however administration of the gel improves the appearance of the surface to which it is applied. For example, improvement in the elasticity of the skin or appearance of the oral cavity, leading to a healthy appearance of gums and oral mucosa. This cosmetic effect also helps to present a proper tissue condition that avoids or minimizes the risk of disease (in particular or of the oral cavity) and/or allows for improved healing in the event of tissue damage for any reason (i.e. tooth extraction). .

[32] Ainda, outro aspecto da invenção é o uso de uma composição em gel tal como definida acima, como agente cosmético de higiene bucal para hidratação, fortalecimento e melhora da aparência das mucosas e gengivas orais, em que o referido gel compreende quantidades cosmeticamente eficazes de ácido hialurônico e / ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo, e quantidades cosmeticamente eficazes de clorexidina, sendo a referida quantidade eficaz uma porcentagem em peso compreendida de 0.05 % p / p a 1.5 % p / p, em relação ao peso total da composição em gel. Assim, outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica tópica ou cosmética, a qual compreende uma quantidade eficaz de clorexidina e / ou um sal da mesma; ácido hialurônico e / ou um sal do mesmo; e uma matriz gelatinosa compreendendo água e um derivado de celulose, o referido derivado de celulose compreendendo carboxi (C1-C3) alquil celulose e / ou um sal do mesmo, junto com um ou mais excipientes ou carreadores tópicos farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitáveis adequados.[32] Still, another aspect of the invention is the use of a gel composition as defined above, as a cosmetic oral hygiene agent for moisturizing, strengthening and improving the appearance of oral mucosa and gums, wherein said gel comprises cosmetically effective amounts of hyaluronic acid and/or a cosmetically acceptable salt thereof, and cosmetically effective amounts of chlorhexidine, said effective amount being a percentage by weight ranging from 0.05% w/w to 1.5% w/w, relative to the total weight of the composition in gel. Thus, another aspect of the invention is a topical pharmaceutical or cosmetic composition which comprises an effective amount of chlorhexidine and/or a salt thereof; hyaluronic acid and/or a salt thereof; and a gelatinous matrix comprising water and a cellulose derivative, said cellulose derivative comprising carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and/or a salt thereof, together with one or more suitable pharmaceutically or cosmetically acceptable topical excipients or carriers.

[33] Ainda, outro aspecto da invenção é o uso das composições em gel compreendendo clorexidina, ou um sal da mesma, e ácido hialurônico, ou um sal do mesmo, e um carboxi (C1-C3) alquil celulose na matriz gelatinosa, como um agente para a higiene da cavidade oral. Este aspecto está mais relacionado com o efeito cosmético da combinação de ingredientes ativos, os quais permitem uma aparência saudável das gengivas e dentes. Este aspecto pode também ser formulado como uma composição em gel tal como definida acima, para uso como agente de cuidados cosméticos da cavidade oral. Alternativamente, para uso de uma composição em gel tal como definida acima, compreendendo clorexidina, ou um sal da mesma; ácido hialurônico, ou um sal do mesmo; e um carboxi (C1-C3) alquil celulose na matriz gelatinosa, como agente cosmético da cavidade oral. O uso cosmético da composição em gel da invenção implica no uso de excipientes ou carreadores cosmeticamente aceitáveis que podem ser coincidentes com excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.[33] Yet another aspect of the invention is the use of gel compositions comprising chlorhexidine, or a salt thereof, and hyaluronic acid, or a salt thereof, and a carboxy (C1-C3) alkyl cellulose in the gelatinous matrix, as an agent for hygiene of the oral cavity. This aspect is more related to the cosmetic effect of the combination of active ingredients, which allow for a healthy appearance of gums and teeth. This aspect may also be formulated as a gel composition as defined above, for use as an oral cavity cosmetic care agent. Alternatively, for use a gel composition as defined above, comprising chlorhexidine, or a salt thereof; hyaluronic acid, or a salt thereof; and a carboxy (C1-C3) alkyl cellulose in the gelatinous matrix, as a cosmetic agent for the oral cavity. The cosmetic use of the gel composition of the invention implies the use of cosmetically acceptable excipients or carriers which can be coincident with pharmaceutically acceptable excipients or carriers.

[34] Ainda, outro aspecto da invenção é o uso de carboxi (C1-C3) alquil celulose e / ou um sal do mesmo como agente de suspensão da clorexidina em ácido hialurônico contendo composições na forma de geis.[34] Yet another aspect of the invention is the use of carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and/or a salt thereof as a suspending agent for chlorhexidine in hyaluronic acid containing compositions in the form of gels.

[35] Sendo assim, com o melhor conhecimento dos inventores, é proposta pela primeira vez uma composição em gel na qual a clorexidina é suspendida (o qual significa que nenhuma precipitação ocorre) em uma composições em gel contendo ácido hialurônico.[35] Therefore, to the best knowledge of the inventors, a gel composition is proposed for the first time in which chlorhexidine is suspended (which means that no precipitation occurs) in a gel composition containing hyaluronic acid.

Breve descrição das figurasBrief description of figures

[36] A FIG. 1, relacionada ao Exemplo 2, é um gráfico comparativo dos níveis de muco adesão de um gel da invenção ao longo do tempo, registrado por meio de um teste gravimétrico em um plano inclinado com temperatura controlada tratado com mucina. As barras de erro mostram o desvio padrão para cada conjunto de dados. A porcentagem de pontuação de adesão (abreviada como AS (%)) no eixo Y é indicado como porcentagem de adesão. O eixo X mostra o tempo (T) em minutos (min). Cada conjunto de dados inclui dados da água (primeira coluna do conjunto), dados de água em um plano inclinado contendo mucina (segunda coluna do conjunto), amostra (terceira coluna do conjunto) e amostra em um plano inclinado contendo mucina (quarta coluna do conjunto).[36] FIG. 1, related to Example 2, is a graph comparing the levels of mucus adhesion of a gel of the invention over time, recorded by means of a gravimetric test on a temperature-controlled inclined plane treated with mucin. Error bars show the standard deviation for each data set. The percentage of adherence score (abbreviated AS (%)) on the Y-axis is indicated as percentage of adherence. The X axis shows time (T) in minutes (min). Each dataset includes data from water (first column of the set), data from water on an inclined plane containing mucin (second column of the set), sample (third column of the set) and sample on an inclined plane containing mucin (fourth column of the set). set).

Descrição detalhada da invençãoDetailed description of the invention

[37] Todos os termos aqui utilizados neste pedido, a menos se indicados em contrário, devem ser entendidos no seu significado comum, tal como conhecido na técnica. Outras definições mais específicas para certos termos, tal como utilizadas no presente pedido, são as estabelecidas abaixo e têm a intenção de aplicar uniformemente em todo o relatório descritivo e reivindicações, a menos que uma definição expressa de outra forma forneça uma definição mais ampla.[37] All terms used herein in this application, unless otherwise noted, are to be understood in their common meaning as known in the art. Other more specific definitions for certain terms, as used in this application, are set forth below and are intended to apply uniformly throughout the specification and claims, unless an otherwise express definition provides a broader definition.

[38] Um “agente de formação de gel” (ou gelante) é um agente espessante que forma um gel, se dissolvendo na fase líquida como uma mistura de coloide que forma uma estrutura interna fracamente coesiva. Um agente espessante ou espessante é uma substância a qual pode aumentar a viscosidade de um líquido sem modificar, substancialmente, suas outras propriedades. Os agentes espessantes usados nos produtos cosméticos, farmacêuticos ou de higiene pessoal incluem diversos líquidos tais como polietileno glicol, polímeros sintéticos tais como carbômero (um nome de marca para ácido poli acrílico) e gomas vegetais. Um gel é um material sólido tipo gelatina que pode apresentar propriedades que varia de mole e fraco para duro e forte. Os geis são definidos como um sistema reticulado substancialmente diluído, o qual não exibe fluxo quando no estado fixo. Em peso, os geis são, na maioria, líquidos, embora eles se comportem como sólidos devido à rede reticulada tridimensional dentro do líquido. É a reticulação dentro do fluido que fornece a um gel a sua estrutura (dureza) e contribui para a adesividade (aderência). Neste sentido, os geis são uma dispersão de moléculas de um líquido dentro de um sólido na qual o sólido é a fase contínua e o líquido é a fase descontínua. A composição em gel da invenção é também aqui denominada como gel aquoso.[38] A “gelling agent” (or gellant) is a thickening agent that forms a gel, dissolving in the liquid phase as a colloid mixture that forms a weakly cohesive internal structure. A thickening agent or thickener is a substance which can increase the viscosity of a liquid without substantially changing its other properties. Thickening agents used in cosmetic, pharmaceutical or personal care products include various liquids such as polyethylene glycol, synthetic polymers such as carbomer (a brand name for polyacrylic acid) and vegetable gums. A gel is a gelatin-like solid material that can exhibit properties ranging from soft and weak to hard and strong. Gels are defined as a substantially dilute crosslinked system which does not exhibit flow when in the fixed state. By weight, gels are mostly liquids, although they behave like solids due to the three-dimensional lattice within the liquid. It is crosslinking within the fluid that gives a gel its structure (hardness) and contributes to stickiness (adherence). In this sense, gels are a dispersion of molecules of a liquid within a solid in which the solid is the continuous phase and the liquid is the discontinuous phase. The gel composition of the invention is also referred to herein as an aqueous gel.

[39] Por “matriz gelatinosa”, deve ser entendido, no sentido da presente invenção, como uma composição compreendendo um solvente; em particular água, e um agente de formação de gel. A matriz gelatinosa mantém todos os solutos (ingredientes ativos) completamente dissolvidos ou completamente suspendidos no solvente, todos eles incorporados na estrutura interna fracamente coesiva formada pelo agente de formação de gel.[39] By "gelatinous matrix", it should be understood, in the sense of the present invention, as a composition comprising a solvent; in particular water, and a gelling agent. The gelatinous matrix keeps all solutes (active ingredients) either completely dissolved or completely suspended in the solvent, all of which are incorporated into the loosely cohesive internal structure formed by the gelling agent.

[40] “Carboxi (C1-C3) alquil celulose” é um derivado de celulose com grupos carboxi (C1-C3) alquil (-(C1-C3) alquil COOH) ligado a algum dos grupos hidroxila dos monômeros glicopiranose que fazem a estrutura da celulose. Ele pode ser representado como na fórmula (I). Um exemplo particular é carboxi metil celulose. O carboxi (C1-C3) alquil celulose é, com frequência, usado como o seu sal de sódio, tal como o carboxi metil celulose de sódio.

R= H ou -(Ci-C3)alquilCθ2H[40] “Carboxy (C1-C3) alkyl cellulose” is a cellulose derivative with carboxy (C1-C3) alkyl groups (-(C1-C3) alkyl COOH) attached to one of the hydroxyl groups of the glycopyranose monomers that make up the structure of cellulose. It can be represented as in formula (I). A particular example is carboxy methyl cellulose. Carboxy (C1-C3) alkyl cellulose is often used as its sodium salt, as is sodium carboxy methyl cellulose.

R= H or -(C1-C3)alkylCθ2H

[41] Ao longo do relatório descritivo e reivindicações, o termo (C1-C3) alquil, deve ser interpretado como linear ou ramificado.[41] Throughout the specification and claims, the term (C1-C3) alkyl should be interpreted as linear or branched.

[42] Dependendo da porcentagem em peso dos monômeros de fórmula (I) e do grau / quantidade de substituição, o qual é proporcional ao número médio de grupos carboxi metil em uma unidade monomérica, as propriedades do derivado de celulose podem ser moduladas. Por exemplo, ao assumir que a concentração permanece a mesma; a adição de mais substituições também aumenta a viscosidade.[42] Depending on the percentage by weight of the monomers of formula (I) and the degree / amount of substitution, which is proportional to the average number of carboxy methyl groups in a monomeric unit, the properties of the cellulose derivative can be modulated. For example, by assuming that the concentration remains the same; adding more substitutions also increases the viscosity.

[43] Por “agente de suspensão”, deve ser entendido de acordo com este relatório descritivo, um composto que evita a precipitação de outros compostos em uma matriz particular (por exemplo, em uma matriz gelatinosa). Na presente invenção, o carboxi (C1-C3) alquil celulose, em particular o carboxi metil celulose, é utilizado como agente de suspensão de CHX no gel aquoso compreendendo ácido hialurônico ou um sal do mesmo. O carboxi (C1-C3) alquil celulose é também usado como agente espessante ou agente de formação de gel.[43] By “suspending agent” is to be understood according to this specification, a compound that prevents the precipitation of other compounds in a particular matrix (for example, in a gelatinous matrix). In the present invention, carboxy (C1-C3) alkyl cellulose, in particular carboxy methyl cellulose, is used as a suspending agent for CHX in an aqueous gel comprising hyaluronic acid or a salt thereof. Carboxy (C1-C3) alkyl cellulose is also used as a thickening agent or gelling agent.

[44] O termo “cavidade oral” abrange, de acordo com este relatório descritivo, as duas regiões da boca; o vestíbulo e a própria cavidade oral. O vestíbulo é a área entre os dentes, lábios e bochechas. A cavidade oral está ligada nas laterais e na frente pelo processo alveolar (contendo os dentes) e no fundo pelo istmo das fauces. A parte superior é formada pelo palato duro e palato mole e a parte inferior é formada pelos músculos milo hioideo e é ocupada principalmente pela língua. Uma membrana - a mucosa oral, alinha as laterais e, sob a superfície da língua para as gengivas, alinha o aspecto interno do osso maxilar (mandíbula). Ele recebe as secreções das glândulas salivares sub maxilares e sublingual.[44] The term “oral cavity” encompasses, according to this specification, both regions of the mouth; the vestibule and the oral cavity itself. The vestibule is the area between the teeth, lips and cheeks. The oral cavity is connected at the sides and front by the alveolar process (containing the teeth) and at the bottom by the isthmus of the fauces. The upper part is formed by the hard and soft palate and the lower part is formed by the mylohyoid muscles and is mainly occupied by the tongue. A membrane - the oral mucosa, lines the sides and, under the surface of the tongue to the gums, lines the inner aspect of the jawbone (jaw). It receives secretions from the submaxillary and sublingual salivary glands.

[45] A expressão “excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis” se refere a materiais, composições ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Cada componente deve ser farmaceuticamente aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica. Eles devem ser também adequados para uso em contato com o tecido ou órgão de humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade ou outros problemas ou complicações proporcional a uma relação risco / benefício razoável. No caso particular em que os geis são usados na cavidade oral, os excipientes são oralmente aceitáveis, o que significa que eles podem ser usados sem problemas ou complicações caso eles sejam finalmente engolidos e alcancem o trato digestivo.[45] The expression “pharmaceutically acceptable excipients or carriers” refers to pharmaceutically acceptable materials, compositions or vehicles. Each component must be pharmaceutically acceptable in the sense of being compatible with the other ingredients of the pharmaceutical composition. They must also be suitable for use in contact with human and animal tissue or organs without excessive toxicity, irritation, allergic response, immunogenicity or other problems or complications commensurate with a reasonable risk/benefit ratio. In the particular case where the gels are used in the oral cavity, the excipients are orally acceptable, which means that they can be used without problems or complications if they are finally swallowed and reach the digestive tract.

[46] A expressão “quantidade terapeuticamente eficaz” como aqui utilizada, se refere à quantidade de um composto que, quando administrada, é suficiente para evitar o desenvolvimento de, ou aliviar, em alguma extensão, um ou mais dos sintomas da doença a qual este é endereçado. A dose particular do composto administrada de acordo com esta invenção será, claro, determinada pelas circunstâncias particulares em torno do caso, incluindo o composto administrado, a rota de administração, a condição particular sendo tratada e considerações similares.[46] The term "therapeutically effective amount" as used herein, refers to that amount of a compound which, when administered, is sufficient to prevent the development of, or alleviate, to some extent, one or more of the symptoms of the disease which this is addressed. The particular dose of the compound administered in accordance with this invention will, of course, be determined by the particular circumstances surrounding the case, including the compound administered, the route of administration, the particular condition being treated and similar considerations.

[47] O termo “cosmeticamente aceitável” se refere a aqueles excipientes ou carreadores adequados para uso em contato com a mucosa da cavidade oral e o esmalte sem toxicidade indevida, incompatibilidade, instabilidade, resposta alérgica, dentre outros. O termo também se refere a “dermatologicamente aceitável” incluindo excipientes ou carreadores adequados para uso em contato com a pele humana sem toxicidade indevida, incompatibilidade, instabilidade, resposta alérgica, dentre outros.[47] The term “cosmetically acceptable” refers to those excipients or carriers suitable for use in contact with the oral cavity mucosa and enamel without undue toxicity, incompatibility, instability, allergic response, among others. The term also refers to "dermatologically acceptable" including excipients or carriers suitable for use in contact with human skin without undue toxicity, incompatibility, instability, allergic response, among others.

[48] Tal como indicado, um primeiro aspecto da invenção é, brevemente, uma composição em gel compreendendo clorexidina e / ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ácido hialurônico e / ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma matriz gelatinosa compreendendo carboxi (C1-C3) alquil celulose e / ou um sal do mesmo, junto com excipientes e / ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.[48] As indicated, a first aspect of the invention is, briefly, a gel composition comprising chlorhexidine and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hyaluronic acid and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a gelatinous matrix comprising carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and/or a salt thereof, together with pharmaceutically acceptable excipients and/or carriers.

[49] A clorexidina e / ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, ácido hialurônico e / ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estão, ambos, na composição em gel em quantidades terapeuticamente eficazes ou cosmeticamente eficazes.[49] Chlorhexidine and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hyaluronic acid and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof are both in the gel composition in therapeutically effective or cosmetically effective amounts.

[50] Em uma modalidade particular do primeiro aspecto da invenção, os sais de carboxi (C1-C3) alquil celulose são selecionados dentre sais de metais alcalinos, sais de metais alcalinos terrosos, sais de amônio quaternário e misturas dos mesmos. Em uma modalidade mais particular, os sais são sais de metais alcalinos selecionados dentre sódio, potássio e misturas dos mesmos. Em uma modalidade particular dos geis do primeiro aspecto, o carboxi (C1-C3) alquil celulose é carboxi metil celulose ou um sal do mesmo. Em uma modalidade particular, o sal de carboxi (C1-C3) alquil celulose é um sal de metal alcalino de carboxi metil celulose. Em uma modalidade particular, o sal de carboxi (C1-C3) alquil celulose é carboxi metil celulose de sódio. Em outra modalidade particular, o sal de carboxi (C1-C3) alquil celulose é um sal de metais alcalinos terrosos de carboxi metil celulose.[50] In a particular embodiment of the first aspect of the invention, the carboxy (C1-C3) alkyl cellulose salts are selected from alkali metal salts, alkaline earth metal salts, quaternary ammonium salts and mixtures thereof. In a more particular embodiment, the salts are alkali metal salts selected from sodium, potassium and mixtures thereof. In a particular embodiment of the gels of the first aspect, the carboxy (C1-C3) alkyl cellulose is carboxy methyl cellulose or a salt thereof. In a particular embodiment, the carboxy (C1-C3) alkyl cellulose salt is an alkali metal salt of carboxy methyl cellulose. In a particular embodiment, the carboxy (C1-C3) alkyl cellulose salt is sodium carboxy methyl cellulose. In another particular embodiment, the carboxy (C1-C3) alkyl cellulose salt is an alkaline earth metal salt of carboxy methyl cellulose.

[51] Carboxi metil celulose é conhecido como um carreador farmacêutico bioadesivo da patente norte americana US 5192802 ou da patente norte americana US 6117415. Nestes documentos, o carboxi metil celulose é utilizado em combinação com goma xantana ou alginato de sódio para promover a adesão às membranas mucosas e, assim, liberar ativos farmacêuticos de interesse de um modo controlado. Em US 6117415, é também mencionado que o grau e a quantidade do carboxi metil celulose podem ser ajustados na pasta de dentes de acordo com a viscosidade desejada da pasta.[51] Carboxy methyl cellulose is known as a bioadhesive pharmaceutical carrier from US patent US 5192802 or US patent US 6117415. In these documents, carboxy methyl cellulose is used in combination with xanthan gum or sodium alginate to promote adhesion to adhesives. mucous membranes and thus release pharmaceutical actives of interest in a controlled manner. In US 6117415, it is also mentioned that the degree and amount of carboxy methyl cellulose can be adjusted in the toothpaste according to the desired viscosity of the paste.

[52] Os geis da invenção são concebidos e objetivam permanecer na superfície desejada da aplicação por um período de tempo que permite que os ativos no gel sejam liberados e, então, realizar seu efeito. O carboxi metil celulose ou carboxi (C1-C3) alquil celulose e sais do mesmo, fornecem ao gel da invenção a adesão requerida e, de forma surpreendente, resulta em um ingrediente que permite juntar a administração de dois ingredientes ativos que tendem a precipitar quando misturados juntos nas matrizes gelatinosas. Em adição, com a presença de carboxi (C1-C3) alquil celulose na matriz gelatinosa, amplas faixas de ingredientes chaves são permitidas, em particular, amplas faixas de concentrações de ácido hialurônico ou de um sal do mesmo e de clorexidina ou de um sal da mesma.[52] The gels of the invention are designed and intended to remain on the desired surface of the application for a period of time that allows the actives in the gel to be released and then perform their effect. Carboxy methyl cellulose or carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and its salts provide the required adhesion to the gel of the invention and, surprisingly, result in an ingredient that allows to join the administration of two active ingredients that tend to precipitate when mixed together in the gelatinous matrices. In addition, with the presence of carboxy (C1-C3) alkyl cellulose in the gelatinous matrix, wide ranges of key ingredients are permitted, in particular wide ranges of concentrations of hyaluronic acid or a salt thereof and chlorhexidine or a salt of the same.

[53] Em uma modalidade, a composição em gel da presente invenção é uma em que o carboxi (C1-C3) alquil celulose apresenta um teor da porção carboxi (C1-C3) alquil de 15 % a 30 % em peso do peso do carboxi (C1-C3) alquil celulose; preferencialmente de 19 % a 24 % em peso do peso do carboxi (C1-C3) alquil celulose. Medidas do teor das porções de carboxi (C1-C3) alquil podem ser realizadas por qualquer método conhecido na técnica.[53] In one embodiment, the gel composition of the present invention is one in which the carboxy (C1-C3) alkyl cellulose has a carboxy (C1-C3) alkyl moiety content of 15% to 30% by weight of the weight of the carboxy(C1-C3)alkyl cellulose; preferably from 19% to 24% by weight of the carboxy (C1-C3) alkyl cellulose. Measurements of the content of carboxy(C1-C3)alkyl moieties can be performed by any method known in the art.

[54] Em outra modalidade particular, opcionalmente, em combinação com as modalidades acima ou abaixo, a composição em gel da presente invenção é uma em que o carboxi (C1-C3) alquil celulose, em particular o carboxi metil celulose, apresenta um grau de substituição de 1.15 a 1.45 medido de acordo com o padrão americano ASTM D1439. Em uma modalidade particular, o carboxi (C1-C3) alquil celulose é Blanose 12M31P, um carboxi metil celulose.[54] In another particular embodiment, optionally in combination with the above or below embodiments, the gel composition of the present invention is one in which the carboxy (C1-C3) alkyl cellulose, in particular the carboxy methyl cellulose, has a degree of from 1.15 to 1.45 measured in accordance with American Standard ASTM D1439. In a particular embodiment, the carboxy (C1-C3) alkyl cellulose is Blanose 12M31P, a carboxy methyl cellulose.

[55] Em outra modalidade, a composição da presente invenção é uma em que o carboxi (C1-C3) alquil celulose apresenta uma viscosidade de 1500 mPa.s a 6500 mPa.s; preferencialmente de 3100 mPa.s a 6500 mPa.s. O termo “viscosidade” se refere à resistência de fluido em cisalhar, também chamada viscosidade dinâmica ou viscosidade de cisalhamento e definida matematicamente como um quociente da taxa de tensão ao cisalhamento. Usualmente, a viscosidade é medida pelo uso de dispositivos tais como viscosímetros rotacionais ou reômetros os quais medem o torque exercido em um eixo em contato com a amostra quando ela é rotacionada em uma velocidade angular precisamente controlada. A conversão do torque e velocidade para taxa de tensão e cisalhamento, respectivamente, é direta pela multiplicação por constantes de calibração. Na presente invenção, as medidas de viscosidade são realizadas usando um viscosímetro Brookfield, eixo #2 (SP2), operando a 0.3 rpm).[55] In another embodiment, the composition of the present invention is one in which the carboxy (C1-C3) alkyl cellulose has a viscosity of 1500 mPa.s to 6500 mPa.s; preferably from 3100 mPa.s to 6500 mPa.s. The term “viscosity” refers to fluid resistance to shear, also called dynamic viscosity or shear viscosity and defined mathematically as a quotient of the shear stress ratio. Usually, viscosity is measured by the use of devices such as rotational viscometers or rheometers which measure the torque exerted on a shaft in contact with the sample when it is rotated at a precisely controlled angular velocity. Conversion of torque and speed to stress and shear rate, respectively, is straightforward by multiplication by calibration constants. In the present invention, viscosity measurements are performed using a Brookfield viscometer, spindle #2 (SP2), operating at 0.3 rpm).

[56] Em outra modalidade particular, a porcentagem em peso de carboxi (C1-C3) alquil celulose, em relação ao peso total da composição em gel é de 1.0 % a 5.0%. Mais em particular, é de 1.0 % a 4.0 %. Ainda mais em particular, é de 2.0 % a 3.0 %.[56] In another particular embodiment, the percentage by weight of carboxy (C1-C3) alkyl cellulose, in relation to the total weight of the gel composition is from 1.0% to 5.0%. More particularly, it is from 1.0% to 4.0%. Even more privately, it is 2.0% to 3.0%.

[57] Em outra modalidade particular do primeiro aspecto da invenção, as formulações em gel compreendem um sal farmaceuticamente aceitável da clorexidina selecionado a partir do grupo que consiste em gliconato de clorexidina, acetato de clorexidina, cloridrato de clorexidina (ou hidrocloreto) e clorexidina base, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade mais particular, opcionalmente em combinação com qualquer modalidade acima ou abaixo, o sal farmaceuticamente aceitável de clorexidina é gliconato de clorexidina. O gliconato de clorexidina é também conhecido como digliconato de clorexidina (aqui utilizado de forma intercambiável).[57] In another particular embodiment of the first aspect of the invention, the gel formulations comprise a pharmaceutically acceptable salt of chlorhexidine selected from the group consisting of chlorhexidine gluconate, chlorhexidine acetate, chlorhexidine hydrochloride (or hydrochloride) and chlorhexidine base , and mixtures thereof. In a more particular embodiment, optionally in combination with any embodiment above or below, the pharmaceutically acceptable salt of chlorhexidine is chlorhexidine gluconate. Chlorhexidine gluconate is also known as chlorhexidine digluconate (used interchangeably herein).

[58] Em outra modalidade particular, opcionalmente em combinação com qualquer das modalidades acima ou abaixo, a clorexidina e / ou seus sais estão em uma porcentagem em peso de 0.05 a 1.5 %, em relação ao peso total da formulação em gel. Mais em particular, é de 0.10 % a 1.0 % em peso. Também mais em particular, é de 0.1 % a 0.5 %, ainda mais em particular de 0.1 % a 0.3 % em peso. Também mais em particular, é de 0.10 % a 0.25 % em peso. Ainda mais em particular, é selecionado dentre 0.10 %, 0.15 %, 0.20 %, 0.21 %, 0.22 %, 0.23 %, 0.24 % e 0.25%, todas as porcentagens em peso em relação ao peso total da formulação em gel.[58] In another particular embodiment, optionally in combination with any of the above or below embodiments, the chlorhexidine and/or its salts are in a percentage by weight of 0.05 to 1.5%, relative to the total weight of the gel formulation. More particularly, it is from 0.10% to 1.0% by weight. Also more particularly, it is from 0.1% to 0.5%, even more particularly from 0.1% to 0.3% by weight. Also more particularly, it is from 0.10% to 0.25% by weight. Even more particularly, it is selected from 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.21%, 0.22%, 0.23%, 0.24% and 0.25%, all percentages by weight relative to the total weight of the gel formulation.

[59] Como acima indicado, o ácido hialurônico é o principal componente da matriz extracelular de muitos tecidos e está presente na saliva humana que atua como um lubrificante. O ácido hialurônico é também um agente muco adesivo que atua como agente de cura em casos em que os tecidos são machucados devido às intervenções cirúrgicas ou devido a determinadas doenças. Sendo assim, o ácido hialurônico não é apenas um dos ingredientes ativos na formulação quando o tecido deve ser reparado, como também promove a adesão. Na presente invenção, a adesão à mucosa e / ou esmalte é também alcançada devido à presença de carboxi (C1-C3) alquil celulose, tal como exposto acima.[59] As indicated above, hyaluronic acid is the main component of the extracellular matrix of many tissues and is present in human saliva which acts as a lubricant. Hyaluronic acid is also a mucoadhesive agent that acts as a healing agent in cases where tissues are injured due to surgical interventions or due to certain diseases. Therefore, hyaluronic acid is not only one of the active ingredients in the formulation when tissue must be repaired, it also promotes adhesion. In the present invention, adhesion to the mucosa and/or enamel is also achieved due to the presence of carboxy (C1-C3) alkyl cellulose, as exposed above.

[60] Em uma modalidade particular dos geis da invenção, opcionalmente em combinação com qualquer modalidade acima ou abaixo, o ácido hialurônico e / ou um dos seus sais apresenta um peso molecular de pelo menos 1.3 MDa. Mais em particular, é de 1.3 a 2.5 MDa.[60] In a particular embodiment of the gels of the invention, optionally in combination with any embodiment above or below, hyaluronic acid and/or one of its salts has a molecular weight of at least 1.3 MDa. More in particular, it is 1.3 to 2.5 MDa.

[61] Ainda em outra modalidade particular do primeiro aspecto, o sal farmaceuticamente aceitável do ácido hialurônico é selecionado a partir do grupo que consiste em sais de metais alcalinos, sais de metais alcalinos terrosos e combinações dos mesmos. Em uma modalidade mais particular, o sal é um sal de metal alcalino do ácido hialurônico. Ainda em outra modalidade mais particular, a composição em gel compreende ácido hialurônico como o sal de sódio (isto é: hialuronato de sódio).[61] In yet another particular embodiment of the first aspect, the pharmaceutically acceptable salt of hyaluronic acid is selected from the group consisting of alkali metal salts, alkaline earth metal salts and combinations thereof. In a more particular embodiment, the salt is an alkali metal salt of hyaluronic acid. In yet another more particular embodiment, the gel composition comprises hyaluronic acid as the sodium salt (i.e., sodium hyaluronate).

[62] Tal como indicado, devido à presença de carboxi (C1-C3) alquil celulose, ambos o ácido hialurônico (ou seus sais) bem como a clorexidina (ou seus sais) estão estavelmente incorporados na composição em gel sem mostrar precipitação. Esta é alcançada, de forma surpreendente, dentro de uma ampla faixa de concentrações de ácido hialurônico. Assim, em outra modalidade particular, a porcentagem em peso do ácido hialurônico ou de um sal do mesmo, em relação ao peso total da composição em gel é de 0.1 a 1.0 %. Mais em particular, é de 0.1 a 0.8 %, em particular 0.75 %. Em outra modalidade particular, é de 0.1 a 0.5 % e, ainda mais em particular, é de 0.1 a 0.30 %. Mais em particular, é de 0.10 a 0.25 %. Ainda mais em particular, esta é selecionada de 0.10 %, 0.15 %, 0.20 %, 0.21 %, 0.22 %, 0.23 %, 0.24 % e 0.25%.[62] As indicated, due to the presence of carboxy (C1-C3) alkyl cellulose, both hyaluronic acid (or its salts) as well as chlorhexidine (or its salts) are stably incorporated in the gel composition without showing precipitation. This is surprisingly achieved within a wide range of hyaluronic acid concentrations. Thus, in another particular embodiment, the weight percentage of hyaluronic acid or a salt thereof, in relation to the total weight of the gel composition is from 0.1 to 1.0%. More specifically, it is from 0.1 to 0.8%, in particular 0.75%. In another particular embodiment, it is from 0.1 to 0.5% and, even more in particular, it is from 0.1 to 0.30%. More particularly, it is from 0.10 to 0.25%. Even more particularly, this is selected from 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.21%, 0.22%, 0.23%, 0.24% and 0.25%.

[63] Em uma modalidade mais particular, a composição em gel de acordo com o primeiro aspecto compreende: - uma porcentagem em peso de clorexidina ou de um sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável da mesma, em relação ao peso total da composição em gel de 0.05 % a 1.5 %; - uma porcentagem em peso do ácido hialurônico ou de um sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável do mesmo, em relação ao peso total da composição de 0.1 % a 1.0 %; e - uma porcentagem em peso de carboxi (C1-C3) alquil celulose e / ou um sal do mesmo, em relação ao peso total da composição de 1.0 % a 5.0 %.[63] In a more particular embodiment, the gel composition according to the first aspect comprises: - a percentage by weight of chlorhexidine or a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt thereof, relative to the total weight of the gel composition of 0.05 % to 1.5%; - a percentage by weight of hyaluronic acid or a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt thereof, relative to the total weight of the composition from 0.1% to 1.0%; and - a percentage by weight of carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and/or a salt thereof, relative to the total weight of the composition from 1.0% to 5.0%.

[64] Esta modalidade particular é uma composição em gel adequada para ser uma composição oral em gel, mais em particular para a aplicação na cavidade oral. Assim, ela é um gel para ser usado na cavidade oral para o tratamento das disfunções, doenças ou qualquer condição, tal como promover o reparo no tecido ou regeneração após a extração dental (exodontia). O gel se adere amplamente no tecido oral (principalmente gengivas e alvéolo dental no caso de exodontia) e permite a distribuição controlada de ambos clorexidina e ácido hialurônico (ou qualquer um dos seus sais), ambos os compostos ativos sendo eficazes uma vez que eles não precipitam na composição em gel.[64] This particular embodiment is a gel composition suitable to be an oral gel composition, more particularly for application to the oral cavity. Thus, it is a gel to be used in the oral cavity for the treatment of dysfunctions, diseases or any condition, such as promoting tissue repair or regeneration after tooth extraction (exodontia). The gel adheres widely to oral tissue (mainly gums and tooth socket in the case of tooth extraction) and allows the controlled distribution of both chlorhexidine and hyaluronic acid (or any of its salts), both active compounds being effective since they do not precipitate in the gel composition.

[65] Então, em uma modalidade particular, o gel é uma composição tópica em gel para a cavidade oral compreendendo excipientes e / ou carreadores oralmente, farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitáveis.[65] So, in a particular embodiment, the gel is a topical gel composition for the oral cavity comprising orally, pharmaceutically or cosmetically acceptable excipients and/or carriers.

[66] Ao longo do relatório descritivo, quantidades são principalmente indicadas como porcentagens (%) em peso em relação ao peso total da composição, se não indicado o contrário. Esta porcentagem em peso é também indicada com a abreviação “p / p”.[66] Throughout the specification, amounts are primarily stated as percentages (%) by weight relative to the total weight of the composition, if not otherwise indicated. This percentage by weight is also indicated with the abbreviation “w / w”.

[67] Na composição em gel de acordo com o primeiro aspecto da invenção, a matriz gelatinosa com carboxi (C1C3) alquil celulose ou um sal do mesmo, porém também o ácido hialurônico ou um sal do mesmo, contribuem para a consistência do gel da composição, principalmente devido à sua natureza polimérica e comportamento em água.[67] In the gel composition according to the first aspect of the invention, the gelatinous matrix with carboxy (C1C3) alkyl cellulose or a salt thereof, but also hyaluronic acid or a salt thereof, contribute to the gel consistency of the composition, mainly due to its polymeric nature and behavior in water.

[68] Em outra modalidade particular do primeiro aspecto da invenção, a matriz gelatinosa compreende, além de água e do derivado de celulose compreendendo carboxi (C1-C3) alquil celulose ou um sal do mesmo como agente de formação de gel, em particular carboxi metil celulose, agentes de formação de gel adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em propileno glicol, carbômeros (tais como Carbopol®), outros derivados de celulose (tais como etil celulose, metil celulose, hidroxi etil celulose, hidroxi propil celulose), silicato de magnésio alumínio (tal como Veegum®), polivinil álcool, alginato de sódio, goma adragante, goma xantana e misturas dos mesmos.[68] In another particular embodiment of the first aspect of the invention, the gelatinous matrix comprises, in addition to water and the cellulose derivative comprising carboxy (C1-C3) alkyl cellulose or a salt thereof as a gel-forming agent, in particular carboxy methyl cellulose, additional gelling agents selected from the group consisting of propylene glycol, carbomers (such as Carbopol®), other cellulose derivatives (such as ethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxy ethyl cellulose, hydroxy propyl cellulose), magnesium aluminum silicate (such as Veegum®), polyvinyl alcohol, sodium alginate, gum tragacanth, xanthan gum and mixtures thereof.

[69] Então, em outra modalidade particular, opcionalmente em combinação com qualquer modalidade acima ou abaixo, a composição em gel de acordo com a invenção compreende: - uma quantidade eficaz de clorexidina (CHX) e / ou um sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável da mesma, sendo a referida quantidade eficaz uma porcentagem em peso compreendida de 0.05 % p / p a 1.5 % p / p, em relação ao peso total da composição em gel; - e quantidade eficaz de ácido hialurônico (HA) e / ou um sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável do mesmo; e - uma matriz gelatinosa compreendendo água, e um derivado de celulose, o referido derivado de celulose compreendendo carboxi (C1-C3) alquil celulose e / ou um sal do mesmo, junto com excipientes e / ou carreadores farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitáveis; a referida matriz gelatinosa compreendendo, em adição, um composto selecionado a partir do grupo que consiste em poli alquileno glicol, glicerina, propileno glicol e misturas dos mesmos.[69] Then, in another particular embodiment, optionally in combination with any modality above or below, the gel composition according to the invention comprises: - an effective amount of chlorhexidine (CHX) and/or a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt of the same, said effective amount being a percentage by weight comprised of 0.05% w/w to 1.5% w/w, relative to the total weight of the gel composition; - and effective amount of hyaluronic acid (HA) and/or a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt thereof; and - a gelatinous matrix comprising water, and a cellulose derivative, said cellulose derivative comprising carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and/or a salt thereof, together with pharmaceutically or cosmetically acceptable excipients and/or carriers; said gelatinous matrix comprising, in addition, a compound selected from the group consisting of polyalkylene glycol, glycerine, propylene glycol and mixtures thereof.

[70] Este composto selecionado a partir do grupo que consiste em poli alquileno glicol, glicerina, propileno glicol e misturas dos mesmos é, de fato, um solvente, logo, ele atua como um solvente dos outros ingredientes. Sendo assim, em outra modalidade particular do primeiro aspecto da invenção, o gel ainda compreende um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em poli alquileno glicol, glicerina, propileno glicol e misturas dos mesmos.[70] This compound selected from the group consisting of polyalkylene glycol, glycerin, propylene glycol and mixtures thereof is, in fact, a solvent, hence it acts as a solvent for the other ingredients. Therefore, in another particular embodiment of the first aspect of the invention, the gel further comprises a solvent selected from the group consisting of polyalkylene glycol, glycerin, propylene glycol and mixtures thereof.

[71] Os inventores observaram que, com o uso de um solvente de natureza poliol selecionado a partir do grupo que consiste em propileno glicol, glicerina e misturas dos mesmos, clorexidina ou um dos seus sais pode ser dispersa e misturada com uma solução aquosa de ácido hialurônico ou seus sais, evitando a precipitação da clorexidina. A presença adicional na composição do carboxi (C1-C3) alquil celulose ou um sal do mesmo permitiu composições em gel altamente estáveis nas quais ambos clorexidina e ácido hialurônico estão suspendidos e nenhuma precipitação ocorre. Em adição, a presença do carboxi (C1-C3) alquil celulose ou um sal do mesmo melhora a adesão às superfícies nas quais a composição em gel é aplicada. Em particular, melhora a adesão na pele do animal e aos tecidos da cavidade oral (esmalte dos dentes e gengivas). Assim, a composição em gel é uma composição tópica em gel altamente estável para a pele e para os tecidos da cavidade oral.[71] The inventors have observed that, with the use of a solvent of polyol nature selected from the group consisting of propylene glycol, glycerin and mixtures thereof, chlorhexidine or one of its salts can be dispersed and mixed with an aqueous solution of hyaluronic acid or its salts, preventing the precipitation of chlorhexidine. The additional presence in the composition of carboxy (C1-C3) alkyl cellulose or a salt thereof allowed for highly stable gel compositions in which both chlorhexidine and hyaluronic acid are suspended and no precipitation occurs. In addition, the presence of carboxy (C1-C3) alkyl cellulose or a salt thereof improves adhesion to surfaces to which the gel composition is applied. In particular, it improves adhesion to the animal's skin and to the tissues of the oral cavity (tooth enamel and gums). Thus, the gel composition is a highly stable topical gel composition for the skin and tissues of the oral cavity.

[72] Embora o carboxi (C1-C3) alquil celulose ou um sal do mesmo também esteja como agente de formação de gel na matriz gelatinosa, nenhuma precipitação é observada, a composição em gel compreende, em uma modalidade particular, compostos adicionais que auxiliam evitar a precipitação quando as composições em gel compreendem uma grande quantidade de ingredientes. Logo, em uma modalidade particular, as composições em gel do primeiro aspecto compreendem compostos quelantes selecionados a partir do grupo que consiste em EDTA, compostos fosfonato, compostos gliconato, compostos citrato e combinações dos mesmos. Em uma modalidade particular, opcionalmente em combinação com qualquer modalidade acima ou abaixo, o composto quelante está compreendido em uma porcentagem em peso em relação ao peso total da composição em gel de 0.05 % a 1 %. Mais em particular, é de 0.1 % a 0.40 %. Mais em particular, é de 0.1 % a 0.20 %. Mais em particular, o composto quelante é ácido etileno diamina tetra acético (EDTA) ou um sal do mesmo, tal como EDTA dissódico. Ainda mais em particular, EDTA ou seu sal de sódio, estão compreendidos em uma porcentagem em peso de 0.1 % a 0.20 %. Em outra modalidade particular, o composto quelante é um composto gliconato ou um sal do mesmo; em particular, é um sal de metal alcalino, mais em particular, é um gliconato de sódio. Em uma modalidade mais particular, o composto gliconato ou o gliconato de sódio estão compreendidos em uma porcentagem em peso de 0.2 % a 0.40 %. Ainda em outra modalidade particular, o composto quelante é um composto citrato ou um sal do mesmo; em particular, é um sal de metal alcalino, mais em particular, é citrato de sódio. Em uma modalidade mais particular, o composto citrato ou o citrato de sódio estão compreendidos em uma porcentagem em peso de 0.1 % a 1.0 %.[72] Although carboxy(C1-C3) alkyl cellulose or a salt thereof is also present as a gelling agent in the gelatinous matrix, no precipitation is observed, the gel composition comprises, in a particular embodiment, additional compounds that help to avoid precipitation when gel compositions comprise a large amount of ingredients. Thus, in a particular embodiment, the gel compositions of the first aspect comprise chelating compounds selected from the group consisting of EDTA, phosphonate compounds, gluconate compounds, citrate compounds, and combinations thereof. In a particular embodiment, optionally in combination with any embodiment above or below, the chelating compound is comprised in a percentage by weight relative to the total weight of the gel composition from 0.05% to 1%. More particularly, it is from 0.1% to 0.40%. More particularly, it is from 0.1% to 0.20%. More particularly, the chelating compound is ethylene diamine tetraacetic acid (EDTA) or a salt thereof, such as disodium EDTA. Even more in particular, EDTA or its sodium salt, are comprised in a percentage by weight of 0.1% to 0.20%. In another particular embodiment, the chelating compound is a gluconate compound or a salt thereof; in particular it is an alkali metal salt, more in particular it is sodium gluconate. In a more particular embodiment, the compound gluconate or sodium gluconate is comprised in a percentage by weight of 0.2% to 0.40%. In yet another particular embodiment, the chelating compound is a citrate compound or a salt thereof; in particular it is an alkali metal salt, more in particular it is sodium citrate. In a more particular embodiment, the citrate compound or sodium citrate is comprised in a percentage by weight of 0.1% to 1.0%.

[73] Estes compostos quelantes, também denominados agentes quelantes, quelantes ou agentes sequestrantes são moléculas poli dentadas que estabelecem ligações coordenadas com íons metálicos. A quelação de íons metálicos melhora sua estabilidade dentro do solvente em que eles são dissolvidos. No presente caso, no solvente incorporado no agente de formação de gel. Mais em particular, na água incorporada no agente de formação de gel.[73] These chelating compounds, also called chelating agents, chelating agents, or sequestering agents, are polydentate molecules that establish coordinate bonds with metal ions. Chelation of metal ions improves their stability within the solvent in which they are dissolved. In the present case, in the solvent incorporated in the gel-forming agent. More particularly, in the water incorporated in the gelling agent.

[74] Em outra modalidade particular, as composições em gel da presente invenção ainda compreendem um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em um óleo essencial, um preservante, um saborizante, um umectante, um emulsificante, um agente quelante e agente de formação de gel adicional além do carboxi (C1-C3) alquil celulose, um agente antimicrobiano, um veículo aquoso (isto é, água) e misturas dos mesmos.[74] In another particular embodiment, the gel compositions of the present invention further comprise one or more compounds selected from the group consisting of an essential oil, a preservative, a flavoring agent, a humectant, an emulsifier, a chelating agent and an of additional gel formation in addition to carboxy (C1-C3) alkyl cellulose, an antimicrobial agent, an aqueous vehicle (i.e., water) and mixtures thereof.

[75] Dentre os óleos essenciais, a composição em gel do primeiro aspecto da invenção compreende, em uma modalidade particular, óleo selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de tomilho, eugenol, óleo de eucalipto, óleo de alecrim, óleo de menta, óleo de folha de canela, óleo de folha de trevo, óleo de melaleuca (tea tree) e óleo de Origanum.[75] Among the essential oils, the gel composition of the first aspect of the invention comprises, in a particular embodiment, oil selected from the group consisting of thyme oil, eugenol, eucalyptus oil, rosemary oil, peppermint oil , cinnamon leaf oil, clover leaf oil, tea tree oil and origanum oil.

[76] Embora a clorexidina ou um dos seus sais atue por si só como agente antimicrobiano, em outra modalidade particular do primeiro aspecto, opcionalmente em combinação com qualquer modalidade acima ou abaixo, a composição em gel compreende um agente antimicrobiano adicional. Em uma modalidade mais particular, o agente antimicrobiano adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido salicílico ou um éster ou sal do mesmo, tal como metil salicilato, alexidina, triclosan, cloreto de cetil piridínio, delmopinol, amil metacresol, cloreto de benzalcônio, octenidina (na forma de um dos seus sais), e misturas dos mesmos.[76] While chlorhexidine or one of its salts acts as an antimicrobial agent by itself, in another particular embodiment of the first aspect, optionally in combination with any embodiment above or below, the gel composition comprises an additional antimicrobial agent. In a more particular embodiment, the additional antimicrobial agent is selected from the group consisting of salicylic acid or an ester or salt thereof, such as methyl salicylate, alexidine, triclosan, cetyl pyridinium chloride, delmopinol, amyl metacresol, benzalkonium, octenidine (as one of its salts), and mixtures thereof.

[77] Em outra modalidade particular, opcionalmente em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo, a composição em gel apresenta um pH de 7.0 a 8.0. Nesta faixa de pH, o gel está adequado para o uso particular na cavidade oral, tal como acima indicado. Em adição e vantajosamente, o agente de formação de gel carboxi (C1-C3) alquil celulose não altera seu pH, o que significa que, no pH adequado, nenhuma precipitação de clorexidina e / ou um dos seus sais irá ocorrer.[77] In another particular embodiment, optionally in combination with any of the above or below embodiments, the gel composition has a pH of 7.0 to 8.0. In this pH range, the gel is suitable for particular use in the oral cavity, as indicated above. In addition and advantageously, the carboxy (C1-C3) alkyl cellulose gelling agent does not change its pH, which means that, at the proper pH, no precipitation of chlorhexidine and/or one of its salts will occur.

[78] A invenção também abrange um método para o preparo de uma composição em gel tal como definida acima, e compreendendo as etapas de: (a) formar uma dispersão aquosa homogeneizada, a referida dispersão compreendendo clorexidina e / ou um sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável da mesma, dispersa em um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em polialquileno glicol, glicerina, propileno glicol e misturas dos mesmos; e ácido hialurônico e / ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dissolvido em água; e (b) adicionar à dispersão aquosa homogeneizada da etapa (a), um derivado de celulose, o referido derivado de celulose compreendendo carboxi (C1-C3) alquil celulose e / ou um sal do mesmo, para obter uma composição em gel.[78] The invention also encompasses a method for preparing a gel composition as defined above, and comprising the steps of: (a) forming a homogenized aqueous dispersion, said dispersion comprising chlorhexidine and/or a pharmaceutically or cosmetically salt acceptable thereof, dispersed in a solvent selected from the group consisting of polyalkylene glycol, glycerin, propylene glycol and mixtures thereof; and hyaluronic acid and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, dissolved in water; and (b) adding to the homogenized aqueous dispersion of step (a) a cellulose derivative, said cellulose derivative comprising carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and/or a salt thereof, to obtain a gel composition.

[79] Em uma modalidade particular deste método, o solvente no qual a clorexidina e / ou um sal da mesma está dispersa, é selecionado dentre os poliois propileno glicol, glicerina e misturas dos mesmos. Em outra modalidade particular, opcionalmente em combinação com qualquer modalidade acima ou abaixo, o solvente é selecionado a partir dos poli éteres polietileno glicol, polipropileno glicol e misturas dos mesmos, os quais são também denominados neste relatório descritivo como polialquileno glicois. Ainda em outra modalidade particular, os solventes nos quais a clorexidina e / ou um sal da mesma está disperso é uma mistura de um ou mais poliois e um ou mais poli alquileno glicois. Mais em particular, o solvente é uma mistura de polipropileno glicol e polietileno glicol.[79] In a particular embodiment of this method, the solvent in which the chlorhexidine and/or a salt thereof is dispersed, is selected from polyols, propylene glycol, glycerin and mixtures thereof. In another particular embodiment, optionally in combination with any embodiment above or below, the solvent is selected from polyethers, polyethylene glycol, polypropylene glycol and mixtures thereof, which are also referred to in this specification as polyalkylene glycols. In yet another particular embodiment, the solvent in which the chlorhexidine and/or a salt thereof is dispersed is a mixture of one or more polyols and one or more polyalkylene glycols. More particularly, the solvent is a mixture of polypropylene glycol and polyethylene glycol.

[80] Em outra modalidade particular, opcionalmente em combinação com qualquer modalidade acima ou abaixo, o ácido hialurônico e / ou um sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável da mesma está dissolvido em água deionizada.[80] In another particular embodiment, optionally in combination with any embodiment above or below, hyaluronic acid and/or a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt thereof is dissolved in deionized water.

[81] Então, em uma modalidade particular, e a fim de melhorar a dissolução da clorexidina, ou um sal da mesma, e do ácido hialurônico, ou um sal do mesmo, uma pré-mistura pode ser preparada com um solvente de natureza poliol, mais em particular com propileno glicol, glicerina ou uma mistura de ambos, o referido poliol atua como dispersante da clorexidina ou de um sal da mesma. Opcionalmente, a referida pré mistura aquosa é, em outra modalidade particular, derivatizada com polialquileno glicois, os referidos polialquileno glicois solúveis em água e com um peso molecular de 50 a 200 Da. O solvente é, em outra modalidade particular, opcionalmente derivatizado com óleos. Exemplos de óleos a serem adicionados na pré mistura incluem óleo de rícino.[81] Then, in a particular embodiment, and in order to improve the dissolution of chlorhexidine, or a salt thereof, and hyaluronic acid, or a salt thereof, a premix can be prepared with a solvent of polyol nature , more in particular with propylene glycol, glycerin or a mixture of both, said polyol acts as a dispersant for chlorhexidine or a salt thereof. Optionally, said aqueous premix is, in another particular embodiment, derivatized with polyalkylene glycols, said polyalkylene glycols soluble in water and having a molecular weight of 50 to 200 Da. The solvent is, in another particular embodiment, optionally derivatized with oils. Examples of oils to add to the premix include castor oil.

[82] Esta pré mistura é, ainda, completada com o carboxi (C1-C3) alquil celulose e / ou um sal do mesmo, o qual evolui para uma consistência de gel uma vez que entra em contato com a pré mistura aquosa.[82] This premix is further completed with carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and/or a salt thereof, which evolves to a gel consistency once it comes into contact with the aqueous premix.

[83] Tal como acima indicado, este carboxi (C1-C3) alquil celulose e / ou um sal do mesmo, em particular carboxi metil celulose, permite que a clorexidina e o ácido hialurônico e / ou seus sais sejam estavelmente suspendidos no gel aquoso.[83] As indicated above, this carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and/or a salt thereof, in particular carboxy methyl cellulose, allows chlorhexidine and hyaluronic acid and/or its salts to be stably suspended in the aqueous gel .

[84] A composição em gel do primeiro aspecto é para uso como um medicamento. Em uma modalidade mais particular ela é para uso no tratamento de doenças, disfunções ou condições da cavidade oral selecionadas a partir do grupo que consiste em placa e cálculo, decaimento, gengivite, periodontite, mucosite, úlceras orais, sensibilidade dental e combinações dos mesmos. Este aspecto pode também ser formulado como o uso da composição em gel tal como definida acima, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença, disfunção ou condição da cavidade oral selecionada a partir do grupo que consiste em placa e cálculo, decaimento, gengivite, periodontite, mucosite, úlceras orais, sensibilidade dental e combinações dos mesmos. A presente invenção também se refere a um método para o tratamento ou prevenção de doenças, disfunções ou condições da cavidade oral, selecionadas a partir do grupo que consiste em placa e cálculo, decaimento, gengivite, periodontite, mucosite, úlceras orais, sensibilidade dental, e combinações dos mesmos compreendendo a administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto do gel, tal como definido acima, junto com excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis, em um indivíduo em necessidade do mesmo, incluindo um humano.[84] The gel composition of the first aspect is for use as a medicine. In a more particular embodiment it is for use in the treatment of diseases, disorders or conditions of the oral cavity selected from the group consisting of plaque and calculus, decay, gingivitis, periodontitis, mucositis, oral ulcers, tooth sensitivity and combinations thereof. This aspect can also be formulated as the use of the gel composition as defined above, for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease, dysfunction or condition of the oral cavity selected from the group consisting of plaque and calculus. , decay, gingivitis, periodontitis, mucositis, oral ulcers, tooth sensitivity and combinations thereof. The present invention also relates to a method for treating or preventing diseases, disorders or conditions of the oral cavity, selected from the group consisting of plaque and calculus, decay, gingivitis, periodontitis, mucositis, oral ulcers, tooth sensitivity, and combinations thereof comprising administering a pharmaceutically effective amount of the compound from the gel, as defined above, together with pharmaceutically acceptable excipients or carriers, to a subject in need thereof, including a human.

[85] Assim, a invenção se refere, em particular, ao uso da composição em gel no tratamento de doenças da cavidade oral que afetam as gengivas e / ou dentes e / ou a mucosa oral.[85] Thus, the invention relates, in particular, to the use of the gel composition in the treatment of diseases of the oral cavity that affect the gums and/or teeth and/or the oral mucosa.

[86] A placa dentária é um biofilme ou massa de bactéria que cresce nas superfícies dentro da boca. É um depósito incolor pegajoso no início, porém, quando forma tártaro (também conhecido como cálculo), geralmente é marrom ou amarelo pálido. É comumente encontrado entre os dentes, na frente dos dentes, atrás dos dentes, nas superfícies mastigatórias, ao longo da linha da gengiva ou abaixo das margens cervicais da linha da gengiva. A placa dentária é também conhecida como placa microbiana, biofilme oral, biofilme dental, biofilme de placa dentária ou biofilme bacteriano de placa bacteriana. A progressão e a formação de placa dentária podem originar decaimento dentário - a destruição localizada dos tecidos do dente por ácido produzido a partir da degradação bacteriana do açúcar fermentável - e problemas periodontais como gengivite e periodontite; portanto, é importante interromper a massa de bactérias e removê-la. O controle da placa e a remoção podem ser alcançados com a correta escovação diária ou duas vezes ao dia e o uso de auxiliares interdentais, como fio dental e escovas interdentais. A higiene bucal é importante, pois os biofilmes dentais podem se tornar ácidos, causando desmineralização dos dentes (também conhecida como cárie dentária) ou endurecendo-se no cálculo dental.[86] Dental plaque is a biofilm or mass of bacteria that grows on surfaces inside the mouth. It is a colorless, sticky deposit at first, but when it forms tartar (also known as calculus), it is usually brown or pale yellow. It is commonly found between teeth, in front of teeth, behind teeth, on chewing surfaces, along the gum line or below the cervical margins of the gum line. Dental plaque is also known as microbial plaque, oral biofilm, dental biofilm, dental plaque biofilm or bacterial plaque biofilm. The progression and formation of dental plaque can lead to tooth decay - the localized destruction of tooth tissues by acid produced from bacterial degradation of fermentable sugar - and periodontal problems such as gingivitis and periodontitis; therefore, it is important to stop the mass of bacteria and remove it. Plaque control and removal can be achieved with proper daily or twice-daily brushing and the use of interdental aids such as dental floss and interdental brushes. Oral hygiene is important, as dental biofilms can become acidic, causing demineralization of the teeth (also known as tooth decay) or hardening into dental calculus.

[87] O decaimento ou decaimento de dentes, também conhecido como cárie ou cárie dentária, é uma quebra de dentes devido a ácidos produzidos por bactérias. As cavidades podem ter várias cores diferentes, do amarelo ao preto. Os sintomas podem incluir dor e dificuldade em comer. As complicações podem incluir inflamação do tecido ao redor do dente, perda de dentes, infecção ou formação de abscesso. A principal causa da cárie é o ácido das bactérias, que dissolve os tecidos duros dos dentes (esmalte, dentina e cemento). O ácido é produzido a partir de resíduos alimentares ou açúcar na superfície do dente. Os açúcares simples nos alimentos são a principal fonte de energia dessas bactérias e, portanto, uma dieta rica em açúcar simples é um fator de risco. Os fatores de risco incluem condições que resultam em menos saliva, como: diabetes mellitus, síndrome de Sjogren e alguns medicamentos. Medicamentos que diminuem a produção de saliva incluem anti-histamínicos e antidepressivos. A cárie também está associada à pobreza, má limpeza da boca e retração gengival, resultando na exposição das raízes dos dentes.[87] Tooth decay or decay, also known as caries or tooth decay, is a breakage of teeth due to acids produced by bacteria. The cavities can have many different colors, from yellow to black. Symptoms can include pain and difficulty eating. Complications can include inflammation of the tissue around the tooth, tooth loss, infection or abscess formation. The main cause of caries is acid from bacteria, which dissolves the hard tissues of the teeth (enamel, dentin and cementum). Acid is produced from food residue or sugar on the surface of the tooth. The simple sugars in food are the main source of energy for these bacteria, and therefore a diet high in simple sugar is a risk factor. Risk factors include conditions that result in less saliva, such as: diabetes mellitus, Sjogren's syndrome and some medications. Medications that decrease saliva production include antihistamines and antidepressants. Caries is also associated with poverty, poor cleaning of the mouth, and receding gums, resulting in exposed tooth roots.

[88] A gengivite (“inflamação do tecido das gengivas”) é uma doença não destrutiva que ocorre ao redor dos dentes. A forma mais comum de gengivite, e a forma mais comum de doença periodontal em geral, é uma resposta aos biofilmes bacterianos (também chamados de placa bacteriana) que estão ligados às superfícies dos dentes, denominada gengivite induzida por placas. Embora alguns casos de gengivite nunca progridam para periodontite, os dados indicam que a periodontite é sempre precedida por gengivite. A gengivite é reversível com boa higiene oral; no entanto, sem tratamento, a gengivite pode progredir para periodontite, na qual a inflamação das gengivas resulta em destruição dos tecidos e reabsorção óssea ao redor dos dentes. A periodontite pode levar à perda de dentes.[88] Gingivitis (“inflammation of the gum tissue”) is a non-destructive disease that occurs around the teeth. The most common form of gingivitis, and the most common form of periodontal disease in general, is a response to bacterial biofilms (also called plaque) that are attached to tooth surfaces, called plaque-induced gingivitis. Although some cases of gingivitis never progress to periodontitis, data indicate that periodontitis is always preceded by gingivitis. Gingivitis is reversible with good oral hygiene; however, without treatment, gingivitis can progress to periodontitis, in which inflammation of the gums results in tissue destruction and bone resorption around the teeth. Periodontitis can lead to tooth loss.

[89] A periodontite, também conhecida como doença gengival e piorreia, se refere a um conjunto de doenças inflamatórias que afetam os tecidos ao redor dos dentes. A periodontite envolve perda progressiva do osso alveolar ao redor dos dentes e, se não tratada, pode levar ao afrouxamento e subsequente perda dos dentes. A periodontite é causada por microrganismos que aderem e crescem nas superfícies dos dentes, juntamente com uma resposta imune excessivamente agressiva contra esses microrganismos. Um diagnóstico de periodontite é estabelecido inspecionando os tecidos gengivais moles ao redor dos dentes com uma sonda (isto é, um exame clínico) e avaliando as radiografias do paciente (isto é, um exame radiográfico), para determinar a quantidade de perda óssea ao redor dos dentes.[89] Periodontitis, also known as gum disease and pyorrhea, refers to a group of inflammatory diseases that affect the tissues around the teeth. Periodontitis involves progressive loss of the alveolar bone around the teeth and, if left untreated, can lead to loosening and subsequent loss of the teeth. Periodontitis is caused by microorganisms adhering to and growing on tooth surfaces, along with an overly aggressive immune response against these microorganisms. A diagnosis of periodontitis is established by inspecting the soft gingival tissues around the teeth with a probe (i.e., a clinical examination) and evaluating the patient's radiographs (i.e., a radiographic examination) to determine the amount of bone loss around the teeth. of the teeth.

[90] A mucosite é a inflamação dolorosa e a ulceração das membranas mucosas que revestem o trato digestivo, geralmente como um efeito adverso do tratamento quimioterápico e radioterápico para o câncer. A mucosite pode ocorrer em qualquer parte do trato gastrointestinal (TGI), porém, a mucosite oral se refere à inflamação e ulceração específicas que ocorrem na boca. A mucosite oral é uma complicação comum e muitas vezes debilitante do tratamento do câncer. A mucosite oral e gastrointestinal (GI) afeta quase todos os pacientes submetidos à quimioterapia em altas doses e transplante de células- tronco hematopoiéticas (TCTH), 80 % dos pacientes com doenças malignas da cabeça e pescoço que recebem radioterapia e uma ampla gama de pacientes que recebem quimioterapia.[90] Mucositis is painful inflammation and ulceration of the mucous membranes lining the digestive tract, usually as an adverse effect of chemotherapy and radiotherapy treatment for cancer. Mucositis can occur anywhere in the gastrointestinal (GI) tract, however, oral mucositis refers to specific inflammation and ulceration that occur in the mouth. Oral mucositis is a common and often debilitating complication of cancer treatment. Oral and gastrointestinal (GI) mucositis affects nearly all patients undergoing high-dose chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), 80% of patients with head and neck malignancies receiving radiotherapy, and a wide range of patients who receive chemotherapy.

[91] As úlceras orais ou úlceras na boca são úlceras que ocorrem na membrana mucosa da cavidade oral. As úlceras na boca são muito comuns, ocorrendo em associação com muitas doenças e por diversos mecanismos, mas geralmente não há causa subjacente grave. As duas causas mais comuns de ulceração oral são trauma local (por exemplo, fricção de uma borda afiada em um preenchimento quebrado) e estomatite aftosa (“aftas”), uma condição caracterizada pela formação recorrente de úlceras orais por razões amplamente desconhecidas. As úlceras na boca geralmente causam dor e desconforto, e podem alterar a escolha de alimentos da pessoa durante a cura (por exemplo, evitar alimentos e bebidas ácidas ou picantes).[91] Oral ulcers or mouth ulcers are ulcers that occur on the mucous membrane of the oral cavity. Mouth ulcers are very common, occurring in association with many diseases and through a variety of mechanisms, but there is usually no serious underlying cause. The two most common causes of oral ulceration are local trauma (eg, friction from a sharp edge on a broken filling) and aphthous stomatitis (“thrush”), a condition characterized by the recurrent formation of oral ulcers for largely unknown reasons. Mouth ulcers often cause pain and discomfort, and may change a person's food choices as they heal (for example, avoiding acidic or spicy foods and drinks).

[92] A sensibilidade dental ou hipersensibilidade da dentina (abreviada para DH ou DHS, e também denominada dentina sensível, sensibilidade da dentina, sensibilidade cervical e hipersensibilidade cervical) é uma dor dentária de caráter agudo e de curta duração, decorrente de superfícies expostas da dentina em resposta a estímulos, normalmente térmico, evaporativo, tátil, osmótico, químico ou elétrico; e que não possa ser atribuído a nenhuma outra doença dentária. Um grau de sensibilidade da dentina é normal, mas a dor geralmente não é sentida nas atividades diárias, como beber uma bebida gelada. Portanto, embora os termos sensibilidade da dentina e dentina sensível sejam usados indiferentemente para se referir à hipersensibilidade dentária, o último termo é o mais preciso. A principal causa da DH é a recessão gengival (gengivas em retrocesso), com exposição das superfícies radiculares, perda da camada de cemento e camada residual, e desgaste dos dentes. As gengivas em retrocesso podem ser um sinal de trauma em longo prazo devido à escovação excessiva ou forte, ou escovar com uma pasta de dente abrasiva (abrasão dental) ou um sinal de periodontite crônica (doença gengival).[92] Tooth sensitivity or dentin hypersensitivity (abbreviated DH or DHS, and also called sensitive dentin, dentin sensitivity, cervical sensitivity, and cervical hypersensitivity) is an acute, short-lived toothache resulting from exposed tooth surfaces. dentin in response to stimuli, usually thermal, evaporative, tactile, osmotic, chemical, or electrical; and that cannot be attributed to any other dental disease. A degree of dentin sensitivity is normal, but pain is usually not felt with everyday activities, such as drinking a cold drink. Therefore, although the terms dentin sensitivity and sensitive dentin are used interchangeably to refer to tooth hypersensitivity, the latter term is more accurate. The main cause of HD is gingival recession (removing gums), with exposure of root surfaces, loss of cementum layer and residual layer, and tooth wear. Receding gums can be a sign of long-term trauma from excessive or heavy brushing, or brushing with an abrasive toothpaste (dental abrasion) or a sign of chronic periodontitis (gum disease).

[93] Os geis da invenção são, em outra modalidade particular, para uso no tratamento de tecidos da cavidade oral após um processo de exodontia. Em particular, os referidos tecidos da cavidade oral incluem as gengivas.[93] The gels of the invention are, in another particular embodiment, for use in the treatment of oral cavity tissues after an extraction process. In particular, said tissues of the oral cavity include the gums.

[94] Uma extração dentária (também chamada de extração de dentes, exodontia, exodôntica ou, informalmente, arrancamento dentário) é a remoção de dentes do alvéolo dentário (cavidade) do osso alveolar. As extrações são realizadas por uma ampla variedade de razões, mas mais comumente para remover dentes que se tornaram intransitáveis por decaimento dentário, doença periodontal ou traumatismo dentário, principalmente quando associados a dor de dente. Às vezes, os dentes do siso são impactados (presos e incapazes de crescer normalmente na boca) e podem causar infecções recorrentes da gengiva (pericoronite). Na ortodontia, se os dentes estiverem amontoados, os dentes sadios podem ser extraídos (geralmente bicúspides) para criar espaço para que o restante dos dentes possa ser ajeitado.[94] A tooth extraction (also called a tooth extraction, tooth extraction, tooth extraction, or, informally, tooth extraction) is the removal of teeth from the tooth socket (cavity) of the alveolar bone. Extractions are performed for a wide variety of reasons, but most commonly to remove teeth that have become impassable due to tooth decay, periodontal disease, or dental trauma, particularly when associated with toothache. Sometimes wisdom teeth are impacted (stuck and unable to grow normally in the mouth) and can cause recurrent gum infections (pericoronitis). In orthodontics, if the teeth are crowded together, the sound teeth can be extracted (usually bicuspid) to create space for the rest of the teeth to be straightened.

[95] A extração dentária é, geralmente, relativamente direta, e a grande maioria pode ser realizada rapidamente, enquanto o indivíduo está acordado, usando injeções anestésicas locais para eliminar sensações dolorosas. Depois que o dente é removido, os pontos são usados para substituir a gengiva na posição normal. No entanto, a exodontia é um ato cirúrgico realizado na cavidade oral, produzindo dano tecidual. O pós-operatório na exodontia é um processo desafiador, afetando a qualidade de vida do paciente devido à dor e inflamação na área associada a eventos de cicatrização. Dessa forma, após uma extração dentária, é formado um coágulo sanguíneo no alvéolo dentário e na regeneração e recuperação do tecido. Os processos de cicatrização precoce incluem formação de tecido de granulócitos no alvéolo dentário que é progressivamente substituído por um novo tecido ósseo.[95] Tooth extraction is generally relatively straightforward, and the vast majority can be performed quickly while the individual is awake, using local anesthetic injections to eliminate painful sensations. After the tooth is removed, stitches are used to replace the gum in its normal position. However, tooth extraction is a surgical act performed in the oral cavity, producing tissue damage. The postoperative period in tooth extraction is a challenging process, affecting the patient's quality of life due to pain and inflammation in the area associated with healing events. In this way, after a tooth extraction, a blood clot is formed in the tooth socket and tissue regeneration and recovery. Early healing processes include formation of granulocyte tissue in the tooth socket which is progressively replaced by new bone tissue.

[96] Por outro lado, os geis definidos acima, compreendendo clorexidina (ou um sal da mesma), ácido hialurônico (ou um sal do mesmo) e uma matriz gelatinosa com carboxi (C1-C3) alquil celulose são, de acordo com outro aspecto, para uso como cuidados cosméticos da cavidade oral. Isto significa que eles são, em particular, para uso na melhora da aparência das gengivas e dentes.[96] On the other hand, the gels defined above, comprising chlorhexidine (or a salt thereof), hyaluronic acid (or a salt thereof) and a gelatinous matrix with carboxy (C1-C3) alkyl cellulose are, according to another aspect, for use as cosmetic care of the oral cavity. This means that they are, in particular, for use in improving the appearance of gums and teeth.

[97] Logo, as composições em gel da invenção são usadas como agente de cuidados cosméticos. Mais em particular, eles são usados como composições cosméticas tópicas.[97] Therefore, the gel compositions of the invention are used as a cosmetic care agent. More particularly, they are used as topical cosmetic compositions.

[98] A composição em gel, tal como definida acima, é utilizada, de acordo com outro aspecto da invenção, como um agente cosmético de cuidados na cavidade oral. Sendo assim, a invenção se refere também como composições em gel para uso em cosméticos. Estas composições cosméticas em gel compreendem uma quantidade eficaz de clorexidina e / ou um sal da mesma; ácido hialurônico e / ou um sal do mesmo; e uma matriz gelatinosa compreendendo água e um derivado de celulose, o referido derivado de celulose compreendendo carboxi (C1-C3) alquil celulose e / ou um sal do mesmo, junto com excipientes e / ou carreadores cosmeticamente e oralmente aceitáveis adequados.[98] The gel composition as defined above is used, according to another aspect of the invention, as a cosmetic care agent in the oral cavity. Therefore, the invention also relates to gel compositions for use in cosmetics. These cosmetic gel compositions comprise an effective amount of chlorhexidine and/or a salt thereof; hyaluronic acid and/or a salt thereof; and a gelatinous matrix comprising water and a cellulose derivative, said cellulose derivative comprising carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and/or a salt thereof, together with suitable cosmetically and orally acceptable excipients and/or carriers.

[99] O gel é usado como agente cosmético de higiene bucal para a hidratação, fortalecimento e melhora aparência das mucosas e gengivas orais, o referido gel compreendendo, tal como acima indicado, quantidades cosmeticamente eficazes de ácido hialurônico e / ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo e quantidades cosmeticamente eficazes de clorexidina e / ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo, a referida quantidade eficaz da clorexidina ou sal sendo uma porcentagem em peso compreendida de 0.05 % p / p a 1.5 % p / p, em relação ao peso total da composição em gel.[99] The gel is used as a cosmetic oral hygiene agent for moisturizing, strengthening and improving the appearance of oral mucous membranes and gums, said gel comprising, as indicated above, cosmetically effective amounts of hyaluronic acid and/or a cosmetically acceptable salt of the same and cosmetically effective amounts of chlorhexidine and/or a cosmetically acceptable salt thereof, said effective amount of the chlorhexidine or salt being a percentage by weight comprised of 0.05% w/w to 1.5% w/w, relative to the total weight of the gel composition.

[100] Em uma modalidade mais particular do uso do gel como agente cosmético de higiene bucal é para cuidados cosméticos diários e para a proteção da mucosa e gengivas.[100] A more particular modality of the use of the gel as a cosmetic agent for oral hygiene is for daily cosmetic care and for the protection of the mucosa and gums.

[101] Este efeito cosmético é alcançado em qualquer um dos tecidos da cavidade oral, em particular, em gengivas, dentes e mucosa oral, porém, as composições cosméticas em gel da invenção podem também ser aplicadas na pele, uma vez que, devido à consistência em gel, ele permanece por um tempo adequado na superfície e, assim, permite a absorção de qualquer um dos ativos que o gel contenha.[101] This cosmetic effect is achieved in any of the tissues of the oral cavity, in particular, in gums, teeth and oral mucosa, however, the cosmetic gel compositions of the invention can also be applied to the skin, since, due to the gel consistency, it remains for an adequate time on the surface and thus allows the absorption of any of the actives that the gel contains.

[102] Assim, composições cosméticas tópicas em gel, tal como definidas acima, são usadas também como um agente de cuidados com a pele, em que os cuidados com a pele compreendem melhora de pelo menos um dos seguintes sintomas: aspereza, escamação, desidratação, rigidez, rachaduras, redução de cicatrizes e falta de elasticidade.[102] Thus, topical cosmetic gel compositions as defined above are also used as a skin care agent, wherein the skin care comprises improvement of at least one of the following symptoms: roughness, scaling, dehydration , stiffness, cracking, reduced scarring and lack of elasticity.

[103] O termo “quantidades seguras e eficazes” é definido como qualquer quantidade suficiente para melhorar significativamente a aparência cosmética da pele e / ou tecidos da cavidade oral sem irritação substancial, porém baixa o suficiente para evitar efeitos colaterais sérios (com uma relação risco / benefício razoável), dentro do escopo do bom senso médico. A quantidade segura e eficaz de clorexidina e / ou um sal da mesma e do ácido hialurônico e / ou um sal do mesmo irá variar com a idade e condição física do consumidor, a condição da mucosa oral ou pele, a duração do tratamento, a natureza de qualquer tratamento concorrente, a combinação específica de ingredientes ativos empregados, o carreador cosmeticamente aceitável particular utilizado e fatores similares como fatores no conhecimento e expertise de qualquer médico responsável.[103] The term “safe and effective amounts” is defined as any amount sufficient to significantly improve the cosmetic appearance of the skin and/or tissues of the oral cavity without substantial irritation, yet low enough to avoid serious side effects (with a risk ratio / reasonable benefit), within the scope of good medical sense. The safe and effective amount of chlorhexidine and/or a salt thereof and hyaluronic acid and/or a salt thereof will vary with the age and physical condition of the consumer, the condition of the oral mucosa or skin, the duration of treatment, the nature of any concurrent treatment, the specific combination of active ingredients employed, the particular cosmetically acceptable carrier used, and similar factors as factors in the knowledge and expertise of any responsible physician.

[104] A invenção também se refere a composições em gel compreendendo clorexidina e / ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ácido hialurônico e / ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e carboxi (C1-C3) alquil celulose e / ou um sal do mesmo, junto com excipientes e / ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis, em que os excipientes e ou carreadores compreendem um derivado de celulose selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxi propil celulose (hidroxil C3C6 celulose), hidroxi propil metil celulose e misturas dos mesmos, em que os excipiente(s), opcionalmente, substituem o carboxi (C1-C3) alquil celulose e / ou um sal do mesmo.[104] The invention also relates to gel compositions comprising chlorhexidine and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hyaluronic acid and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and/or a salt thereof, together with pharmaceutically acceptable excipients and/or carriers, wherein the excipients and/or carriers comprise a cellulose derivative selected from the group consisting of hydroxy propyl cellulose (C3C6 hydroxyl cellulose), hydroxy propyl methyl cellulose and mixtures thereof , wherein the excipient(s) optionally replace carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and/or a salt thereof.

[105] Ao longo do relatório descritivo e das reivindicações, a palavra “compreende”, e variações da palavra, não pretendem excluir outras características técnicas, aditivos, componentes ou etapas. Além disso, a palavra “compreende” abrange o caso de “consistindo em”. Objetos, vantagens e características adicionais da invenção se tornarão aparentes para um técnico no assunto ao examinar o relatório descritivo ou podem ser ensinados pela prática da invenção. Os exemplos a seguir são fornecidos para fins de ilustração e eles não tem a intenção de serem limitativos da presente invenção. Além disso, a presente invenção cobre todas as combinações possíveis de modalidades particulares e preferidas aqui descritas.[105] Throughout the specification and claims, the word "comprises", and variations of the word, are not intended to exclude other technical features, additives, components or steps. Also, the word "comprises" covers the case of "consisting of". Additional objects, advantages and features of the invention will become apparent to a person skilled in the art when examining the specification or can be taught by practice of the invention. The following examples are provided for purposes of illustration and they are not intended to be limiting of the present invention. Furthermore, the present invention covers all possible combinations of particular and preferred embodiments described herein.

ExemplosExamples Exemplo 1 - Formulações aquosas em gel para uso tópicoExample 1 - Aqueous gel formulations for topical use

[106] A Tabela 1 a seguir mostra uma composição em gel particular da invenção com gliconato de clorexidina e hialuronato de sódio. Tabela 1 - Fórmula para composição em gel incolor, compreendendo 0.24 % em peso de ácido hialurônico.

[106] Table 1 below shows a particular gel composition of the invention with chlorhexidine gluconate and sodium hyaluronate. Table 1 - Formula for colorless gel composition, comprising 0.24% by weight of hyaluronic acid.

[107] Esta composição não apresentou qualquer precipitado de clorexidina e / ou ácido hialurônico.[107] This composition did not show any precipitate of chlorhexidine and/or hyaluronic acid.

[108] A Tabela 2 a seguir mostra a aparência e consistência de diversas composições em gel compreendendo clorexidina e ácido hialurônico. A presença de carboxi metil celulose forneceu consistência em gel adequada (incolor ou branco), porém sem precipitação observada. Tabela 2 - Outras composições em gel da invenção.

Tabela 3 - Fórmula para composição em gel incolor compreendendo 1.0 % em peso de ácido hialurônico. Composição para 100 g

Tabela 4 - Fórmula para composição em gel incolor compreendendo 0.75 % em peso de ácido hialurônico. Composição para 100 g

Tabela 5 - Fórmula para composição em gel incolor compreendendo 0.50 % em peso de ácido hialurônico. Composição para 100 g

[108] Table 2 below shows the appearance and consistency of various gel compositions comprising chlorhexidine and hyaluronic acid. The presence of carboxy methyl cellulose provided adequate gel consistency (colorless or white), but no precipitation was observed. Table 2 - Other gel compositions of the invention.

Table 3 - Formula for colorless gel composition comprising 1.0% by weight of hyaluronic acid. Composition for 100 g

Table 4 - Formula for colorless gel composition comprising 0.75% by weight of hyaluronic acid. Composition for 100 g

Table 5 - Formula for colorless gel composition comprising 0.50% by weight of hyaluronic acid. Composition for 100 g

[109] Estes outros exemplos particulares de composições com quantidades mais altas de ácido hialurônico (0.50 %, 0.75 % e 1.0 % em relação ao peso total da composição em gel) não mostrou qualquer precipitado de clorexidina e / ou ácido hialurônico. Elas foram suplementadas com um adoçante (sucralose) a fim de mascarar o sabor amargo do ácido hialurônico. A adição do adoçante não alterou a consistência e transparência do gel.[109] These other particular examples of compositions with higher amounts of hyaluronic acid (0.50%, 0.75% and 1.0% relative to the total weight of the gel composition) did not show any precipitate of chlorhexidine and/or hyaluronic acid. They were supplemented with a sweetener (sucralose) in order to mask the bitter taste of hyaluronic acid. The addition of the sweetener did not change the consistency and transparency of the gel.

Exemplo 2 - Ensaio para a avaliação das propriedades muco adesivas de um produto tópicoExample 2 - Test for the evaluation of the mucoadhesive properties of a topical product

[110] O gel incolor do Exemplo 1 (Tabela 1; composição em gel com 0.24 % do ácido hialurônico) foi testada a fim de avaliar as propriedades muco adesivas através do teste gravimétrico em um plano inclinado com temperatura controlada tratado com mucina.[110] The colorless gel of Example 1 (Table 1; gel composition with 0.24% hyaluronic acid) was tested in order to evaluate the mucoadhesive properties through gravimetric testing on a temperature-controlled inclined plane treated with mucin.

[111] O objetivo do teste é avaliar as propriedades muco adesivas de um produto tópico através da análise do desprendimento cinético da amostra a partir de um plano inclinado de aço, com e sem um biofilme de mucina. A muco adesão verdadeira da amostra é determinada a partir de um atraso do deslizamento da amostra e no desprendimento do plano causado pela mucina.[111] The purpose of the test is to evaluate the mucoadhesive properties of a topical product by analyzing the kinetic release of the sample from an inclined steel plane, with and without a mucin biofilm. The true mucus adhesion of the sample is determined from a delay in sample sliding and plane detachment caused by mucin.

[112] O plano de aço foi posicionado horizontalmente e o controle de temperatura foi ajustado com 60 minutos de antecedência. 4 ml da amostra analisada ou água deionizada foram posicionados na distância de corrida pré definida e deixados para assentar por 2 minutos - Para iniciar a corrida, o plano foi ajustado na inclinação de 45°. A quantidade de amostra desprendida do plano caiu em uma placa de Petri e foi pesada automaticamente a cada 60 segundos. Para as medidas gravimétricas, foi utilizada uma balança analítica Ohaus Explorer Pro equipada com uma impressora térmica. O registro cronometrado da medição foi controlado diretamente pelo software da balança[112] The steel plane was positioned horizontally and the temperature control was set 60 minutes in advance. 4 ml of the analyzed sample or deionized water were positioned at the predefined running distance and left to settle for 2 minutes - To start the running, the plane was set at a 45° incline. The amount of sample detached from the plane fell into a Petri dish and was automatically weighed every 60 seconds. For gravimetric measurements, an Ohaus Explorer Pro analytical balance equipped with a thermal printer was used. Timed recording of the measurement was controlled directly by the balance software

[113] A amostra foi testada sem diluição. Cada corrida foi realizada em três réplicas e as corridas realizadas incluíram: água deionizada sem mucina; água deionizada com mucina; amostra analisada sem mucina e amostra analisada com mucina.[113] The sample was tested without dilution. Each run was performed in three replicates and the runs performed included: deionized water without mucin; deionized water with mucin; sample analyzed without mucin and sample analyzed with mucin.

[114] O plano foi limpo com precisão e preparado antes de cada corrida. Para as corridas com a película de mucina, o plano foi pré revestido com uma suspensão de 8 % em água de mucina gástrica suína tipo II (Sigma Aldrich) espalhada para fazer uma película uniforme.[114] The plan was precisely cleaned and prepared before each race. For mucin pellicle runs, the flat was precoated with an 8% suspension in water of porcine gastric mucin type II (Sigma Aldrich) spread to make a uniform pellicle.

[115] As condições de teste para a amostra foram como segue:[115] The test conditions for the sample were as follows:

[116] Temperatura: 36 °C[116] Temperature: 36°C

[117] Inclinação do plano de aço: 45°[117] Steel plane inclination: 45°

[118] Comprimento da superfície de corrida: 10 cm[118] Running surface length: 10cm

[119] Duração da corrida: 60 segundos.[119] Race duration: 60 seconds.

[120] Para determinar um valor de muco adesão, foi considerada a média do peso registrado em cada unidade de tempo, junto com o seu desvio padrão. Cada valor foi também comparado com o peso total da amostra aplicada, a fim de construir um gráfico de aderência versus tempo.[120] To determine a mucus adherence value, the average of the weight recorded in each unit of time was considered, along with its standard deviation. Each value was also compared with the total weight of the applied sample, in order to construct a graph of adherence versus time.

[121] A porcentagem da adesão foi calculada de acordo com a seguinte fórmula: Adesão % = (P0-Pt) / P0 * 100 Em que: P0 é o peso da amostra aplicada no plano em T = 0; Pt é o peso da amostra desprendida do plano de aço em cada tempo final t.[121] The percentage of adherence was calculated according to the following formula: Adherence % = (P0-Pt) / P0 * 100 Where: P0 is the weight of the sample applied to the plane at T = 0; Pt is the weight of the sample detached from the steel plane at each final time t.

[122] A fim de exibir propriedades muco adesivas, uma amostra tem que apresentar uma porcentagem de adesão versus o controle sem mucina significativamente maior (p < 0,05) do que aquele exibido pela água, a qual interage com a proteína apenas através da absorção higroscópica.[122] In order to exhibit mucoadhesive properties, a sample must exhibit a significantly higher percentage of adhesion versus the control without mucin (p < 0.05) than that exhibited by water, which interacts with the protein only through the hygroscopic absorption.

[123] Os resultados são reportados a seguir na Tabela 6 como a porcentagem de adesão ao longo do tempo ± desvio padrão. Tabela 6

[123] Results are reported below in Table 6 as percent adherence over time ± standard deviation. Table 6

[124] Como pode ser deduzido a partir desta Tabela 6, a amostra do exemplo 1 mostrou uma muco adesão de 46,1 % quando estabilizada versus uma percentagem de água deionizada igual a 12,33 %. A porcentagem correspondente à adesão da amostra sem mucina foi de 22,37 %. Como a adesão diferencial versus o controle negativo foi estatisticamente significativa (p < 0,0001), pode ser concluído que a amostra testada (Exemplo 1) apresentou propriedades de muco adesão.[124] As can be deduced from this Table 6, the example 1 sample showed a mucus adhesion of 46.1% when stabilized versus a percentage of deionized water equal to 12.33%. The percentage corresponding to adherence of the sample without mucin was 22.37%. As the differential adhesion versus the negative control was statistically significant (p < 0.0001), it can be concluded that the sample tested (Example 1) showed mucus adhesion properties.

[125] Os dados são também derivados da FIG. 1, na qual há um gráfico comparativo dos níveis de muco adesão de um gel da invenção ao longo do tempo, registrado por meio de um teste gravimétrico em um plano inclinado com temperatura controlada tratado com mucina. As barras de erro mostram o desvio padrão para cada conjunto de dados. A pontuação de adesão (%) no eixo Y é indicada como porcentagem de adesão. O eixo X mostra o tempo em minutos (min). Cada conjunto de dados inclui dados da água (primeira coluna do conjunto), dados da água em um plano inclinado contendo mucina (segunda coluna do conjunto), amostra (terceira coluna do conjunto) e amostra em um plano inclinado contendo mucina (quarta coluna do conjunto).[125] Data is also derived from FIG. 1, in which there is a comparative graph of the levels of mucus adhesion of a gel of the invention over time, recorded by means of a gravimetric test on a temperature-controlled inclined plane treated with mucin. Error bars show the standard deviation for each data set. The adherence score (%) on the Y-axis is indicated as percentage of adherence. The X axis shows time in minutes (min). Each dataset includes data from water (first column of the set), data from water on an inclined plane containing mucin (second column of the set), sample (third column of the set) and sample on an inclined plane containing mucin (fourth column of the set). set).

[126] Todos estes dados permitem concluir por um lado que, usando o carboxi (C1-C3) alquil celulose particular e / ou um sal do mesmo, a mistura compreendendo hialuronato de sódio e gliconato de clorexidina apresentaram uma consistência de gel na qual nenhuma precipitação de clorexidina foi observada. Logo, era uma composição em gel incolor. Por outro lado, o gel apresentou propriedades muco adesivas, logo, sendo capaz de ser topicamente aplicado em qualquer superfície, tal como pele ou até mesmo superfícies contendo mucina tal como as gengivas da cavidade oral. Estas propriedades adesivas permitem que qualquer ativo contido no gel, por exemplo, o hialuronato de sódio e a clorexidina, dentre outros ativos, permaneçam na superfície por tempo suficiente para fornecer seus efeitos.[126] All these data allow to conclude on the one hand that, using the particular carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and/or a salt thereof, the mixture comprising sodium hyaluronate and chlorhexidine gluconate showed a gel consistency in which neither Chlorhexidine precipitation was observed. Soon, it was a colorless gel composition. On the other hand, the gel showed mucoadhesive properties, thus being able to be applied topically on any surface, such as the skin or even mucin-containing surfaces such as the gums of the oral cavity. These adhesive properties allow any active contained in the gel, for example, sodium hyaluronate and chlorhexidine, among other actives, to remain on the surface long enough to provide its effects.

Exemplo 3 - Ensaio clínico da eficácia do gel da invenção compreendendo clorexidina e ácido hialurônicoExample 3 - Clinical trial of the effectiveness of the gel of the invention comprising chlorhexidine and hyaluronic acid

[127] O gel do exemplo 1 (Tabela 1) foi testado a fim de observar se o gel com ambos os ativos poderia ser usado juntamente na prática odontológica após a extração dental. A evolução do grau de dor e inflamação pós extração, bem como o grau de cicatrização (ou grau de cura, usado como sinônimo de cicatrização) foram avaliados. Os aspectos secundários que foram avaliados incluíram a facilidade de aplicação e manejo do gel, sua consistência e sabor, bem como se houve qualquer efeito na formação do biofilme.[127] The gel from example 1 (Table 1) was tested in order to see if the gel with both actives could be used together in dental practice after tooth extraction. The evolution of the degree of pain and inflammation after extraction, as well as the degree of scarring (or degree of cure, used synonymously with scarring) were evaluated. Secondary aspects that were evaluated included the ease of application and handling of the gel, its consistency and taste, as well as whether there was any effect on biofilm formation.

Materiais e métodosMaterials and methods

[128] Um ensaio clínico prospectivo duplo cego foi conduzido com 30 pacientes. O grupo experimental (ou o grupo teste) incluiu 15 pacientes os quais receberam o gel do Exemplo 1. O grupo controle incluiu também 15 pacientes, os quais receberam como placebo um gel sem ácido hialurônico e clorexidina. Pacientes voluntários do Centro de Implantologia e Cirurgia Oral (Madri, Espanha) com uma necessidade de exodontia foram devidamente informados do ensaio e todos deram a autorização obrigatória. Os pacientes foram recrutados de acordo com os parâmetros de inclusão (idade 18 - 39; extração dental das peças 15 - 25 35 - 45 devido ao decaimento ou doença periodontal sem qualquer infecção; pessoas com boa saúde; nenhum consumo de drogas). O ensaio foi autorizado pelo comitê ético do Hospital Clínico San Carlos de Madrid (Espanha) com o código 18/129RX.[128] A prospective double-blind clinical trial was conducted with 30 patients. The experimental group (or the test group) included 15 patients who received the gel of Example 1. The control group also included 15 patients who received a gel without hyaluronic acid and chlorhexidine as a placebo. Volunteer patients from the Center for Implantology and Oral Surgery (Madrid, Spain) with a need for tooth extraction were duly informed of the trial and all gave the mandatory authorization. Patients were recruited according to the inclusion parameters (age 18 - 39; tooth extraction 15 - 25 35 - 45 due to decay or periodontal disease without any infection; people in good health; no drug use). The trial was authorized by the ethical committee of the Hospital Clínico San Carlos de Madrid (Spain) under code 18/129RX.

[129] Em relação ao grau de cicatrização, a distância medida em milímetros (mm) no momento da extração foi determinada. A medida foi a extremidade média da língua ou extremidade vestibular média palatina do alvéolo dentário, a qual foi determinada novamente após 24, 48 e 72 horas após a extração dentária.[129] Regarding the degree of scarring, the distance measured in millimeters (mm) at the time of extraction was determined. The measurement was the middle extremity of the tongue or the midpalatal buccal extremity of the tooth socket, which was determined again after 24, 48 and 72 hours after tooth extraction.

[130] Em relação à dor sentida e à inflamação, uma escala visual analógica foi utilizada para questionar os pacientes acerca da severidade da dor: sem dor (classificação 0), leve (classificação de 1 a 2), moderada (classificação de 3 a 7) e intensa (classificação de 8 a 9).[130] Regarding perceived pain and inflammation, a visual analogue scale was used to ask patients about the severity of pain: no pain (score 0), mild (score 1 to 2), moderate (score 3 to 7) and intense (rating 8 to 9).

[131] Os resultados são mostrados nas Tabelas 7 a 10 a seguir. Tabela 7 - Cicatrização do grupo controle

Tabela 8 - Dor no grupo controle

Tabela 9 - Cicatrização do grupo teste

Tabela 10 - Dor no grupo teste

[131] The results are shown in Tables 7 to 10 below. Table 7 - Control group healing

Table 8 - Pain in the control group

Table 9 - Healing of the test group

Table 10 - Pain in the test group

[132] Em vista dos resultados obtidos, a exposição da estatística descritiva foi feita.[132] In view of the results obtained, the exposition of descriptive statistics was made.

[133] Com relação à variável do grau de cicatrização, foi observado no grupo controle (pacientes 1 a 15) uma exposição média inicial pós extração de 5,6 mm, similar aos 5,2 mm do grupo experimental. Às 48 h, no grupo controle, o fechamento se estendeu a um espaço marginal de 3,2 mm e, no teste, foi de 2,13 mm, mostrando uma melhora próxima a 1 mm no grupo teste. De forma similar, foi traduzida na avaliação dos grupos às 48 h, que foi de 1,4 mm e 0,5 mm de valores médios em ambos os grupos controle e experimental, respectivamente. Destaca-se que o grupo experimental às 72 h teve um fechamento completo também mantido na medida da semana. O grupo controle apresentou valores de 0,5 mm e 0,13 mm naqueles momentos, respectivamente, que poderiam ser influenciados em parte pela presença de uma osteíte alveolar nos voluntários do grupo controle.[133] Regarding the degree of healing variable, an average initial post-extraction exposure of 5.6 mm was observed in the control group (patients 1 to 15), similar to 5.2 mm in the experimental group. At 48 h, in the control group, the closure extended to a marginal space of 3.2 mm and, in the test, it was 2.13 mm, showing an improvement close to 1 mm in the test group. Similarly, it translated into the 48 h group assessment, which was 1.4 mm and 0.5 mm mean values in both control and experimental groups, respectively. It is noteworthy that the experimental group at 72 h had a complete closure also maintained in the measure of the week. The control group presented values of 0.5 mm and 0.13 mm at those moments, respectively, which could be partly influenced by the presence of alveolar osteitis in the volunteers in the control group.

[134] Com relação a dor após a extração, o grupo controle apresentou valores médios de 3.2 - 2 - 1 e 0.6 de acordo com os tempos observados de 24h - 48h - 72h e após uma semana da extração. Os valores no grupo experimental foram de 1.9 - 1 - 0.4 e 0.13 nos mesmos tempos de determinação. Logo, os resultados em relação à dor foram também menores em todos os estágios de observação no grupo experimental, quando comparado ao controle.[134] Regarding pain after extraction, the control group had mean values of 3.2 - 2 - 1 and 0.6 according to the observed times of 24h - 48h - 72h and after one week of extraction. Values in the experimental group were 1.9 - 1 - 0.4 and 0.13 at the same determination times. Therefore, the results regarding pain were also lower in all observation stages in the experimental group, when compared to the control.

[135] Deve ser notado que alguns pacientes no grupo controle desenvolveram uma osteíte alveolar, tal como acima mencionado. Este tipo de inflamação, a qual é uma complicação pós-operatória da extração dental, não foi detectada em qualquer um dos pacientes do grupo experimental. Além disso, não foi detectado qualquer caso de reação adversa (alergia).[135] It should be noted that some patients in the control group developed an alveolar osteitis, as mentioned above. This type of inflammation, which is a postoperative complication of tooth extraction, was not detected in any of the patients in the experimental group. In addition, no case of adverse reaction (allergy) was detected.

[136] Com base nos resultados, as conclusões a seguir foram alcançadas. 1. O grau de cicatrização avaliado no grupo experimental resultou em uma melhora no grupo experimental em relação ao grupo controle, especialmente nas primeiras 24 - 72 h. 2. A dor sentida pelo paciente, também em valores médios, parece apresentar valores menores em todos os tempos questionados no grupo experimental em relação ao grupo controle. 3. Os resultados obtidos mostram que o produto do Exemplo 1 (Tabela 1), com base na clorexidina e ácido hialurônico, apresentam propriedades satisfatórias em relação à percepção do nível de dor e do grau de cura após a extração dental (cicatrização).[136] Based on the results, the following conclusions were reached. 1. The degree of healing evaluated in the experimental group resulted in an improvement in the experimental group compared to the control group, especially in the first 24 - 72 h. 2. The pain felt by the patient, also in mean values, seems to have lower values at all times questioned in the experimental group compared to the control group. 3. The results obtained show that the product of Example 1 (Table 1), based on chlorhexidine and hyaluronic acid, has satisfactory properties in relation to the perception of the level of pain and the degree of healing after dental extraction (healing).

Exemplo 4 - Uso cosmético do gel da invençãoExample 4 - Cosmetic use of the gel of the invention

[137] Uma composição em gel oral tal como descrita no Exemplo 1 (Tabela 1), foi testada em um grupo de voluntários com diversas idades e que não sofriam de nenhuma doença oral (saudáveis). O objetivo era avaliar o efeito cosmético (estético) da composição em gel oral em termos de aparência das gengivas, principalmente devido a hidratação ligada à presença de ácido hialurônico e fortalecimento das gengivas.[137] An oral gel composition as described in Example 1 (Table 1), was tested on a group of volunteers of different ages who did not suffer from any oral disease (healthy). The objective was to evaluate the cosmetic (aesthetic) effect of the oral gel composition in terms of the appearance of the gums, mainly due to hydration linked to the presence of hyaluronic acid and strengthening of the gums.

[138] O estudo foi conduzido de acordo com a Regulação do Parlamento Europeu e Regulação do Conselho (EC) n° 1223/2009 de 30 de novembro de 2009 para cosméticos.[138] The study was conducted in accordance with European Parliament Regulation and Council Regulation (EC) No. 1223/2009 of 30 November 2009 for cosmetics.

[139] Os voluntários incluíam 30 pessoas as quais participaram no estudo (informados para não utilizar qualquer tipo de anti-histamínicos ou agentes farmacológicos). Eles receberam uma embalagem da composição oral em gel contendo ácido hialurônico e foram obrigados a usá-la regularmente durante 3 semanas através: do espalhamento sobre as gengivas limpas com movimentos de massagem circulares; da não utilização de outros produtos com mesma finalidade ou finalidade similar, da cessão imediata em caso de quaisquer efeitos colaterais na área testada e de relatos ao dermatologista, observação e registro das observações.[139] Volunteers included 30 people who participated in the study (informed not to use any type of antihistamines or pharmacological agents). They received a pack of the oral gel composition containing hyaluronic acid and were required to use it regularly for 3 weeks by: spreading it over clean gums with circular massaging movements; the non-use of other products with the same purpose or similar purpose, the immediate assignment in case of any side effects in the tested area and reports to the dermatologist, observation and recording of observations.

[140] Os parâmetros avaliados incluíram: irritação das membranas e gengivas; melhora da aparência e condição das gengivas e membranas mucosas; proteção das gengivas e membranas; manutenção da mucosa oral em boa condição; fortalecimento das gengivas; hidratação intensiva das membranas; uso para melhora da aparência das gengivas.[140] Parameters evaluated included: irritation of membranes and gums; improvement in the appearance and condition of the gums and mucous membranes; protection of gums and membranes; keeping the oral mucosa in good condition; strengthening of the gums; intensive hydration of the membranes; use to improve the appearance of gums.

[141] Com base em pesquisas realizadas por dermatologistas e endocrinologistas / diabetologistas, avaliações individuais dos indivíduos e entrevistas coletadas, verificou-se que: 1. A formulação cosmética não causa qualquer sintoma que poderia demonstrar seus malefícios, isto é, efeitos alérgicos ou tóxicos - irritantes para a mucosa, membranas ou gengivas. As pessoas envolvidas nos testes não reportaram qualquer sintoma sério, isto é, coceira, contradição ou outros que podem sugerir um impacto negativo do produto testado na pele. 2. Tal opinião não se aplica aos participantes com uma alergia a qualquer componente da formulação avaliada. 3. Testes realizados durante o uso, bem como observações de dermatologistas confirmaram que o gel oral é um produto cosmético que pode ser recomendado para os cuidados diários e proteção das mucosas e gengivas de pessoas de todas as idades. 4. Os produtos testados usados de acordo com as recomendações, devido à boa composição dos princípios ativos, apresentam efeitos benéficos e multidirecionais a fim de melhorar o estado das mucosas e da cavidade bucal. 5. Cada aplicação contribui para a melhora da hidratação da mucosa oral, a qual traz alívio e restaura o sentimento de conforto. 6. As pessoas que participam da avaliação da eficácia do produto testado confirmam que, durante seu uso, existe uma melhora notável na condição das membranas mucosas e gengivas. 7. Com base na opinião dos participantes, foi confirmado que o produto testado durante sua aplicação traz um sentimento de frescor de longa duração. 8. O gel foi caracterizado por: a consistência certa, o sabor agradável, a alta eficiência no uso, a durabilidade adequada do efeito, a qual não se modifica durante a aplicação e a qual encoraja o uso regular da preparação.[141] Based on surveys carried out by dermatologists and endocrinologists / diabetologists, individual assessments of individuals and interviews collected, it was found that: 1. The cosmetic formulation does not cause any symptoms that could demonstrate its harm, ie allergic or toxic effects - irritants to the mucous membranes, membranes or gums. The people involved in the tests did not report any serious symptoms, ie itching, contradiction or others that could suggest a negative impact of the tested product on the skin. 2. Such an opinion does not apply to participants with an allergy to any component of the evaluated formulation. 3. Tests carried out during use, as well as observations by dermatologists, have confirmed that the oral gel is a cosmetic product that can be recommended for the daily care and protection of mucous membranes and gums for people of all ages. 4. The tested products used in accordance with the recommendations, due to the good composition of the active principles, have beneficial and multidirectional effects in order to improve the condition of the mucous membranes and the oral cavity. 5. Each application contributes to the improvement of hydration of the oral mucosa, which brings relief and restores the feeling of comfort. 6. People who participate in evaluating the effectiveness of the tested product confirm that, during its use, there is a noticeable improvement in the condition of the mucous membranes and gums. 7. Based on the opinion of the participants, it was confirmed that the product tested during its application brings a long-lasting feeling of freshness. 8. The gel was characterized by: the right consistency, the pleasant taste, the high efficiency in use, the adequate durability of the effect, which does not change during application and which encourages the regular use of the preparation.

[142] Em adição, as pessoas que participaram do estudo indicaram que o produto testado apresentou uma consistência adequada, cor estética e fragrância aceitáveis. Além disso, as substâncias ativas bem compostas contidas no produto avaliado com cada aplicação garantem o cuidado adequado das membranas mucosas e gengivas de pessoas de diferentes idades.[142] In addition, people who participated in the study indicated that the tested product had an adequate consistency, acceptable aesthetic color, and fragrance. In addition, the well-composed active substances contained in the product evaluated with each application ensure proper care of the mucous membranes and gums of people of different ages.

Lista de CitaçõesList of Citations

[143] Literatura patentária[143] Patent literature

[144] WO 9852612[144] WO 9852612

[145] CH 691030[145] CH 691030

[146] RU 2286764[146] RU 2286764

[147] WO 2008144185[147] WO 2008144185

[148] US 5192802[148] US 5192802

[149] US 6117415[149] US 6117415

Claims

1. Composição em gel CARACTERIZADA pelo fato de compreender: - uma quantidade eficaz de clorexidina e / ou um sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável da mesma, sendo a referida quantidade eficaz uma porcentagem em peso compreendida de 0.05 % p / p a 1.5 % p / p, em relação ao peso total da composição em gel; - uma quantidade eficaz de ácido hialurônico e / ou um sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável do mesmo; e - uma matriz gelatinosa compreendendo água e um derivado de celulose, o referido derivado de celulose compreendendo carboxi (C1-C3) alquil celulose e / ou um sal do mesmo, junto com excipientes e / ou carreadores farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitáveis.1. Gel composition CHARACTERIZED in that it comprises: - an effective amount of chlorhexidine and/or a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt thereof, said effective amount being a percentage by weight ranging from 0.05% w/w to 1.5% w/w , relative to the total weight of the gel composition; - an effective amount of hyaluronic acid and / or a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt thereof; and - a gelatinous matrix comprising water and a cellulose derivative, said cellulose derivative comprising carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and/or a salt thereof, together with pharmaceutically or cosmetically acceptable excipients and/or carriers.

2. Composição em gel, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de o carboxi (C1-C3) alquil celulose ser carboxi metil celulose ou um sal do mesmo.2. Gel composition, according to claim 1, CHARACTERIZED by the fact that the carboxy (C1-C3) alkyl cellulose is carboxy methyl cellulose or a salt thereof.

3. Gel, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de o sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável da clorexidina ser selecionado a partir do grupo que consiste em gliconato de clorexidina, acetato de clorexidina, cloridrato de clorexidina e misturas dos mesmos.3. Gel, according to claim 1 or 2, CHARACTERIZED in that the pharmaceutically or cosmetically acceptable salt of chlorhexidine is selected from the group consisting of chlorhexidine gluconate, chlorhexidine acetate, chlorhexidine hydrochloride and mixtures thereof.

4. Composição em gel, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de o sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável do ácido hialurônico ser selecionado a partir do grupo que consiste em sais de metais alcalinos, sais de metais alcalinos terrosos, e misturas dos mesmos.4. Gel composition, according to any one of claims 1 to 3, characterized by the fact that the pharmaceutically or cosmetically acceptable salt of hyaluronic acid is selected from the group consisting of salts of alkali metals, salts of alkaline earth metals , and mixtures thereof.

5. Composição em gel, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de o sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável do ácido hialurônico ser o sal de metal alcalino hialuronato de sódio.5. Gel composition, according to claim 4, CHARACTERIZED by the fact that the pharmaceutically or cosmetically acceptable salt of hyaluronic acid is the alkaline metal salt sodium hyaluronate.

6. Composição em gel, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de ainda compreender um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em polialquileno glicol, glicerina, propileno glicol e misturas dos mesmos.6. Gel composition, according to any one of claims 1 to 5, characterized by the fact that it further comprises a solvent selected from the group consisting of polyalkylene glycol, glycerin, propylene glycol and mixtures thereof.

7. Composição em gel, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de ainda compreender um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em um óleo essencial, um preservante, um saborizante, um umectante, um emulsificante, um agente quelante e agente de formação de gel adicional além do carboxi (C1-C3) alquil celulose, um agente antimicrobiano, um veículo aquoso e misturas dos mesmos.7. Gel composition, according to any one of claims 1 to 6, characterized by the fact that it further comprises one or more compounds selected from the group consisting of an essential oil, a preservative, a flavoring agent, a humectant, a emulsifier, a chelating agent and additional gelling agent in addition to carboxy (C1-C3) alkyl cellulose, an antimicrobial agent, an aqueous vehicle and mixtures thereof.

8. Composição em gel, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, CARAC TERIZADA pelo fato de a porcentagem em peso de ácido hialurônico ou de um sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável do mesmo, em relação ao peso total da composição é de 0.1 % a 1.0 %.8. Gel composition, according to any one of claims 1 to 7, CHARACTERIZED by the fact that the percentage by weight of hyaluronic acid or a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt thereof, in relation to the total weight of the composition is of 0.1% to 1.0%.

9. Composição em gel, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, CARAC TERIZADA pelo fato de a porcentagem em peso de carboxi (C1-C3) alquil celulose e / ou um sal do mesmo, em relação ao peso total da composição é de 1.0 % a 5.0 %.9. Gel composition, according to any one of claims 1 to 8, CHARACTERIZED by the fact that the percentage by weight of carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and / or a salt thereof, in relation to the total weight of the composition is from 1.0% to 5.0%.

10. Composição em gel, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de: - a porcentagem em peso de clorexidina ou de um sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável da mesma, em relação ao peso total da composição em gel é de 0.05 % a 1.5 %; - a porcentagem em peso de ácido hialurônico ou de um sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável do mesmo, em relação ao peso total da composição é de 0.1 % a 1.0 %; e - a porcentagem em peso de carboxi (C1-C3) alquil celulose e / ou um sal do mesmo, em relação ao peso total da composição é de 1.0 % a 5.0 %.10. Gel composition, according to any one of claims 1 to 9, characterized by the fact that: - the percentage by weight of chlorhexidine or a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt thereof, in relation to the total weight of the gel composition is from 0.05% to 1.5%; - the weight percentage of hyaluronic acid or a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt thereof, in relation to the total weight of the composition is from 0.1% to 1.0%; and - the weight percentage of carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and/or a salt thereof, in relation to the total weight of the composition is from 1.0% to 5.0%.

11. Composição em gel, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, CARACTERIZADA pelo fato de o pH ser de 7.0 a 8.0.11. Gel composition, according to any one of claims 1 to 10, CHARACTERIZED by the fact that the pH is 7.0 to 8.0.

12. Composição em gel, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de ser composição tópica em gel para a cavidade oral compreendendo excipientes e / ou carreadores oralmente, farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitáveis.12. Gel composition, according to any one of claims 1 to 11, characterized by the fact that it is a topical gel composition for the oral cavity comprising orally, pharmaceutically or cosmetically acceptable excipients and/or carriers.

13. Método para o preparo de uma composição em gel, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: (a) formar uma dispersão aquosa homogeneizada, a referida dispersão compreendendo clorexidina e / ou um sal farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitável da mesma, disperso em um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em polialquileno glicol, glicerina, propileno glicol e misturas dos mesmos; e ácido hialurônico e / ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dissolvido em água, em que a quantidade de clorexidina é tal que a percentagem em peso é compreendida de 0.05% p/p a 1.5% p/p, em relação com o peso total da composição em gel; e (b) adicionar à dispersão aquosa homogeneizada da etapa (a), um derivado de celulose, o referido derivado de celulose compreendendo carboxi (C1-C3) alquil celulose e / ou um sal do mesmo, para obter uma composição em gel.13. Method for preparing a gel composition, as defined in any one of claims 1 to 12, characterized by the fact that it comprises: (a) forming a homogenized aqueous dispersion, said dispersion comprising chlorhexidine and / or a pharmaceutically acceptable salt or cosmetically acceptable thereof, dispersed in a solvent selected from the group consisting of polyalkylene glycol, glycerine, propylene glycol and mixtures thereof; and hyaluronic acid and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, dissolved in water, in which the amount of chlorhexidine is such that the percentage by weight is comprised from 0.05% w/w to 1.5% w/w, in relation to the total weight the gel composition; and (b) adding to the homogenized aqueous dispersion of step (a) a cellulose derivative, said cellulose derivative comprising carboxy (C1-C3) alkyl cellulose and/or a salt thereof, to obtain a gel composition.

14. Uso da composição em gel, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento de placa e cálculo, decaimento, gengivite, periodontite, mucosite, úlceras orais, sensibilidade dental e combinações dos mesmos.14. Use of the gel composition, as defined in any one of claims 1 to 12, CHARACTERIZED by the fact that it is to prepare a medicine for the treatment of plaque and calculus, decay, gingivitis, periodontitis, mucositis, oral ulcers, tooth sensitivity and combinations thereof.

15. Uso da composição em gel, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento de tecidos da cavidade oral após um processo de exodontia.15. Use of the gel composition, as defined in any one of claims 1 to 12, characterized by the fact that it is to prepare a medicine for the treatment of tissues of the oral cavity after an extraction process.

16. Uso de uma composição em gel, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, CARAC TERIZADO pelo fato de ser como agente cosmético de higiene bucal para a hidratação, fortalecimento e melhora da aparência das mucosas e gengivas orais, preferencialmente, o agente cosmético de higiene bucal ser para os cuidados cosméticos diários da mucosa e gengivas; em que o referido gel compreende quantidades cosmeticamente eficazes de ácido hialurônico e / ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo, e quantidades cosmeticamente eficazes de clorexidina, e / ou um sal cosmeticamente aceitável da mesma, a referida quantidade eficaz da clorexidina ou sal sendo uma porcentagem em peso compreendida de 0.05 % p / p a 1.5 % p / p, em relação ao peso total da composição em gel.16. Use of a gel composition, as defined in any one of claims 1 to 12, CARAC TERIZED because it is as a cosmetic agent for oral hygiene for hydration, strengthening and improvement of the appearance of oral mucous membranes and gums, preferably the cosmetic agent for oral hygiene is for the daily cosmetic care of the mucosa and gums; wherein said gel comprises cosmetically effective amounts of hyaluronic acid and/or a cosmetically acceptable salt thereof, and cosmetically effective amounts of chlorhexidine, and/or a cosmetically acceptable salt thereof, said effective amount of the chlorhexidine or salt being a percentage by weight comprised from 0.05% w/w to 1.5% w/w, based on the total weight of the gel composition.