BR112020002104A2

BR112020002104A2 - análogos de 1,2-di-hidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

Info

Publication number: BR112020002104A2
Application number: BR112020002104-0A
Authority: BR
Inventors: Peter Qinhua HUANG; Brant Clayton Boren; Kevin Duane Bunker; Hui Liu; Sunil Paliwal
Original assignee: Recurium Ip Holdings, Llc
Priority date: 2017-08-01
Filing date: 2018-07-31
Publication date: 2020-08-04
Also published as: JP7203816B2; RU2020105058A3; TW201910335A; CA3071405A1; MX2020001235A; EP3661918A1; US11124518B2; RU2020105058A; AU2018312448A1; US20200157112A1; CN111094253B; KR20200034781A; AR112774A1; AU2018312448B2; WO2019028008A1; CN111094253A; JP2020529993A; EP3661918A4; US20210317124A1; IL272262A

Abstract

São fornecidos na presente invenção compostos da Fórmula (I). Tais compostos, bem como os seus sais e composições farmaceuticamente aceitáveis, são úteis para o tratamento de doenças ou condições, que incluem as condições caracterizadas por proliferação celular excessiva, como câncer de mama.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANÁLOGOS DE 1,2-DI-HIDRO-3H-PIRAZOLO[3,4-D]PIRIMIDIN-3-ONA"

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA A QUAISQUER PEDIDOS DE PRIORIDADE

[0001] Todos e quaisquer pedidos para os quais é identificada uma reivindicação de prioridade estrangeira ou nacional, por exemplo, na folha de dados ou solicitação do pedido, conforme depositada com o presente pedido, são por meio deste documento incorporados a título de referência sob 37 CFR

1.57 e as disposições 4.18 e 20.6, incluindo o pedido provisório US n° 62/539.734, depositado em 1° de agosto de 2017.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] O pedido refere-se a compostos que são inibidores do WEE1 e a métodos de uso dos mesmos para tratar condições caracterizadas por proliferação celular excessiva, como câncer.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0003] A quinase WEE1 desempenha um papel significativo na parada do ponto de checagem G2–M do ciclo celular para reparo do DNA antes da entrada na mitose. As células normais reparam o DNA danificado durante a parada em G1. As células cancerosas frequentemente têm um ponto de checagem G1–S deficiente e dependem de um ponto de checagem G2–M funcional para o reparo do DNA. O WEE1 é super expressado em vários tipos de câncer.

SUMÁRIO

[0004] Algumas modalidades fornecem um composto da Fórmula (I) ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0005] Algumas modalidades aqui reveladas referem-se a uma composição farmacêutica que pode incluir uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente, excipiente farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos.

[0006] Algumas modalidades aqui descritas referem-se a um método para aliviar e/ou tratar um câncer aqui descrito que pode incluir a administração de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) a um indivíduo que tem um câncer aqui descrito. Outras modalidades aqui descritas referem-se ao uso de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) na fabricação de um medicamento para aliviar e/ou tratar um câncer aqui descrito. Ainda outras modalidades aqui descritas referem-se a uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) para aliviar e/ou tratar um câncer aqui descrito.

[0007] Algumas modalidades aqui descritas referem-se a um método para inibir a replicação de uma neoplasia maligna ou um tumor que pode incluir colocar a neoplasia ou o tumor em contato com uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), sendo que a neoplasia maligna ou o tumor se deve a um câncer aqui descrito. Outras modalidades aqui descritas referem-se ao uso de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) na fabricação de um medicamento para inibir a replicação de uma neoplasia maligna ou um tumor, sendo que a neoplasia maligna ou o tumor é devido a um câncer aqui descrito. Ainda outras modalidades aqui descritas referem-se a uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) para inibir a replicação de uma neoplasia maligna ou um tumor, sendo que a neoplasia maligna ou o tumor é devido a um câncer aqui descrito.

[0008] Algumas modalidades aqui descritas referem-se a um método para aliviar e/ou tratar um câncer aqui descrito que pode incluir colocar uma neoplasia maligna ou um tumor em contato com uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) a um indivíduo que tem um câncer aqui descrito. Outras modalidades aqui descritas referem-se ao uso de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) na fabricação de um medicamento para aliviar ou tratar um câncer aqui descrito que pode incluir colocar em contato com uma neoplasia maligna ou um tumor, sendo que a neoplasia maligna ou o tumor é devido a um câncer aqui descrito. Ainda outras modalidades aqui descritas referem-se ao uso de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) para aliviar ou tratar um câncer aqui descrito que pode incluir colocar em contato com uma neoplasia maligna ou um tumor, sendo que a neoplasia maligna ou o tumor é devido a um câncer aqui descrito.

[0009] Algumas modalidades aqui descritas se referem a um método para inibir a atividade de WEE1 em uma célula (por exemplo, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 mutadas, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 do tipo selvagem, inibir a atividade de WEE1 em células deficientes em p53 e/ou diminuir a superexpressão de WEE1 em células) que podem incluir o fornecimento de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) para uma célula cancerosa de um câncer aqui descrito. Outras modalidades aqui descritas se referem ao uso de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) na fabricação de um medicamento para inibir a atividade de WEE1 (por exemplo, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 mutadas, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 do tipo selvagem, inibir a atividade de WEE1 em células deficientes em p53 e/ou diminuir a superexpressão de WEE1 em células). Ainda outras modalidades aqui descritas se referem a uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) para inibir a atividade de WEE1 (por exemplo, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 mutadas, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 do tipo selvagem, inibir a atividade de WEE1 em células deficientes em p53 e/ou diminuir a superexpressão de WEE1 em células).

[0010] Algumas modalidades aqui descritas se referem a um método para aliviar ou tratar um câncer aqui descrito que pode incluir inibir a atividade de WEE1 (por exemplo, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 mutadas, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 do tipo selvagem, inibir a atividade de WEE1 em células deficientes em p53 e/ou diminuir a superexpressão de WEE1 em células), com o uso de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou de uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Outras modalidades aqui descritas referem-se ao uso de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou de uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) na fabricação de um medicamento para aliviar ou tratar um câncer aqui descrito mediante a inibição da atividade de WEE1 (por exemplo, inibição da atividade de WEE1 em células TP53 mutadas, inibição da atividade de WEE1 em células TP53 do tipo selvagem, inibição da atividade de WEE! em células deficientes em p53 e/ou diminuição da superexpressão de WEE1 em células). Ainda outras modalidades aqui descritas se referem a uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) para aliviar ou tratar um câncer aqui descrito pela inibição da atividade de WEE1 (por exemplo, inibição da atividade de WEE1 em células TP53 mutadas, inibição da atividade de WEE1 em células TP53 do tipo selvagem, inibição da atividade de WEE1 em células deficientes em p53 e/ou diminuição da superexpressão de WEE1 em células).

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0011] A WEE1 é uma tirosina quinase que é um componente crítico do controle do ponto de checagem G2 do ciclo celular mediado por ATR que evita a entrada em mitose em resposta ao dano no DNA celular. A ATR fosforila e ativa CHK1, que por sua vez ativa WEE1, levando à fosforilação seletiva de quinase dependente de ciclina 1 (CDK1) em Tyr15, assim estabilizando o complexo CDK1- ciclina B e impedindo a progressão do ciclo celular. Este processo confere uma vantagem em termos de sobrevivência ao permitir que as células tumorais tenham tempo para reparar o DNA danificado antes de entrarem em mitose. A inibição de WEE1 anula o ponto de checagem G2, contribuindo para que as células cancerosas com danos no DNA entrem em mitose não programada e sofram morte celular por catástrofe mitótica. Portanto, a inibição de WEE1 tem o potencial de sensibilizar células tumorais a agentes que danificam o DNA, como cisplatina. Definições

[0012] Exceto onde definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção têm o mesmo significado que é comumente compreendido pelo versado na técnica. Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações aqui mencionadas estão aqui incorporadas a título de referência em sua totalidade exceto onde especificado em contrário. No caso em que haja uma pluralidade de definições para um termo, aqueles nesta seção prevalecem exceto onde especificado em contrário.

[0013] Sempre que um grupo é descrito como sendo "opcionalmente substituído", esse grupo pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dos substituintes indicados. De modo semelhante, quando um grupo é descrito como sendo "não substituído ou substituído" se substituído, o substituinte(s) pode(m) ser selecionado(s) dentre um ou mais dos substituintes indicados. Se nenhum substituinte for indicado, entende-se que o grupo "opcionalmente substituído" ou "substituído" indicado pode ser substituído com um ou mais grupos individualmente e independentemente selecionados a partir de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, aril(alquila), cicloalquil(alquila), heteroaril(alquila), heterociclil(alquila), hidroxila, alcoxila, acila, ciano, halogênio, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N- tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxila, O- carboxila, nitro, sulfenila, sulfinila, sulfonila, haloalquila, haloalcoxila, um amino, um grupo amina monossubstituído, um grupo amina dissubstituído, uma amina(alquila) monossubstituída e uma amina(alquila) dissubstituída.

[0014] Para uso na presente invenção, "Ca a Cb" em que "a" e "b" são números inteiros referem-se ao número de átomos de carbono em um grupo. O grupo indicado pode conter de "a" até "b", inclusive, átomos de carbono. Dessa forma, por exemplo, um grupo "alquila C1 a C4" refere-se a todos os grupos alquila tendo de 1 a 4 carbonos, ou seja, de CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- e (CH3)3C-. Se nenhum "a" e "b" for designado, o intervalo mais amplo descrito nessas definições deve ser assumido.

[0015] Se dois grupos "R" forem descritos como sendo "tomados juntos", os grupos R e os átomos aos quais eles estão ligados podem formar uma cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila ou heterociclo. Por exemplo, sem limitação, se Ra e Rb de um grupo NRaRb forem indicados sendo "tomados juntos", isso significa que eles são covalentemente ligados um ao outro para formar um anel: Ra

N Rb

[0016] Para uso na presente invenção, o termo "alquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático completamente saturado. A porção alquila pode ser de cadeia ramificada ou linear. Exemplos de grupos alquila ramificados incluem, mas não se limitam a, isopropila, sec-butila, t-butila e similares. Exemplos de grupos alquila de cadeia linear incluem, mas não se limitam a, metila, etila, n-propila, n- butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila e similares. O grupo alquila pode ter de 1 a 30 átomos de carbono (sempre que aparecer na presente invenção, uma faixa numérica como "1 a 30", se refere a cada número inteiro na dada faixa; por exemplo, "1 a 30 átomos de carbono" significa que o grupo alquila pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 30 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo "alquila" onde nenhuma faixa numérica é designada). O grupo alquila pode também ser uma alquila de tamanho médio tendo 1 a 12 átomos de carbono. O grupo alquila pode também ser uma alquila inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono. Um grupo alquila pode ser substituído ou não substituído.

[0017] O termo "alquenila" usado na presente invenção refere-se a um radical de cadeia linear ou ramificada monovalente de dois a vinte átomos de carbono contendo uma ligação dupla de carbono incluindo, mas não se limitando a, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2-butenila e similares. Um grupo alquenila pode ser não substituído ou substituído.

[0018] O termo "alquinila" usado na presente invenção refere-se a um radical monovalente de cadeia linear ou ramificada de dois a vinte átomos de carbono contendo uma ligação tripla de carbono incluindo, mas não se limitando a, 1-propinila, 1-butinila, 2-butinila e similares. Um grupo alquinila pode ser não substituído ou substituído.

[0019] Para uso na presente invenção, "cicloalquila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto mono ou multicíclico completamente saturado (sem ligações duplas ou triplas). Quando compostos por dois ou mais anéis, os anéis podem ser unidos em uma forma fundida, em ponte ou espiro. Para uso na presente invenção, o termo "fundido" refere-se a dois anéis que têm dois átomos e uma ligação em comum. Para uso na presente invenção, o termo "cicloalquila em ponte" refere-se a compostos nos quais a cicloalquila contém uma ligação de um ou mais átomos que conectam átomos não adjacentes. Para uso na presente invenção, o termo "espiro" refere-se a dois anéis que têm um átomo em comum e os dois anéis não estão ligados por uma ponte. Os grupos cicloalquila podem conter de 3 a 30 átomos nos um ou mais anéis, de 3 a 20 átomos nos um ou mais anéis, de 3 a 10 átomos nos um ou mais anéis, de 3 a 8 átomos nos um ou mais anéis, ou de 3 a 6 átomos nos um ou mais anéis. Um grupo cicloalquila pode ser não substituído ou substituído. Exemplos de grupos monocicloalquila incluem, mas não se limitam a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Exemplos de grupos cicloalquila fundidos são deca-hidronaftalenila, dodeca-hidro-1H- fenalenila e tetradeca-hidroantracenila; exemplos de grupos cicloalquila em ponte são biciclo[1.1.1]pentila, adamantanila e norbornanila; e exemplos de grupos cicloalquila espiro incluem espiro[3,3]heptano e espiro[4,5]decano.

[0020] Para uso na presente invenção, "cicloalquenila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto mono ou multicíclico que contém uma ou mais ligações duplas em ao menos um anel; embora, caso haja mais de uma, as ligações duplas não possam formar um sistema de elétrons pi completamente deslocalizado ao longo de todos os anéis (de outro modo, o grupo seria "arila", conforme aqui definido). Grupos cicloalquenila podem conter 3 a 10 átomos no um ou mais anéis, 3 a 8 átomos no um ou mais anéis, ou 3 a 6 átomos nos um ou mais anéis. Quando compostos por dois ou mais anéis, os anéis podem ser conectados em uma forma fundida, em ponte ou espiro. Um grupo cicloalquenila pode ser não substituído ou substituído.

[0021] Para uso na presente invenção, "arila" refere-se a um sistema de anel aromático carbocíclico (apenas de carbonos) monocíclico ou multicíclico (incluindo sistemas de anéis fundidos em que dois anéis carbocíclicos compartilham uma ligação química) que tem um sistema de elétrons pi completamente deslocalizado em todos os anéis. O número de átomos de carbono em um grupo arila pode variar. Por exemplo, o grupo arila pode ser um grupo arila C6-C14, um grupo arila C6-C10, ou um grupo arila C6. Exemplos de grupos arila incluem, mas não se limitam a, benzeno, naftaleno e azuleno. Um grupo arila pode ser substituído ou não substituído.

[0022] Para uso na presente invenção, "heteroarila" refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico (um sistema de anel com sistema de elétrons pi totalmente deslocalizado) que contém um ou mais heteroátomos (por exemplo, 1, 2 ou 3 heteroátomos), ou seja, um elemento diferente de carbono, incluindo, mas não se limitando a, nitrogênio, oxigênio e enxofre. O número de átomos nos um ou mais anéis de um grupo heteroarila pode variar. Por exemplo, o grupo heteroarila pode conter 4 a 14 átomos nos um ou mais anéis, 5 a 10 átomos nos um ou mais anéis, ou 5 a 6 átomos nos um ou mais anéis, como nove átomos de carbono e um heteroátomo; oito átomos de carbono e dois heteroátomos; sete átomos de carbono e três heteroátomos; oito átomos de carbono e um heteroátomo; sete átomos de carbono e dois heteroátomos; seis átomos de carbono e três heteroátomos; cinco átomos de carbono e quatro heteroátomos; cinco átomos de carbono e um heteroátomo; quatro átomos de carbono e dois heteroátomos; três átomos de carbono e três heteroátomos; quatro átomos de carbono e um heteroátomo; três átomos de carbono e dois heteroátomos; ou dois átomos de carbono e três heteroátomos. Além disso, o termo "heteroarila" inclui sistemas de anéis fundidos nos quais dois anéis, como ao menos um anel arila e ao menos um anel heteroarila, ou ao menos dois anéis heteroarila, compartilham ao menos uma ligação química.

Exemplos de anéis heteroarila incluem, mas não se limitam a, furano, furazano, tiofeno, benzotiofeno, ftalazina, pirrol, oxazol, benzoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4- oxadiazol, tiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, benzotiazol, imidazol, benzimidazol, indol, indazol, pirazol, benzopirazol, isoxazol, benzoisoxazol, isotiazol, triazol, benzotriazol, tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, purina, pteridina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, cinolina e triazina. Um grupo heteroarila pode ser substituído ou não substituído.

[0023] Para uso na presente invenção, "heterociclila" ou "heteroaliciclila" refere-se a um sistema de anel monocíclico, bicíclico e tricíclico de três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, e até 18 membros em que os átomos de carbono, juntamente com de 1 a 5 heteroátomos constituem o dito sistema de anel. Um heterociclo pode, opcionalmente, conter uma ou mais ligações insaturadas situadas de tal forma, entretanto, que um sistema de elétrons pi totalmente deslocalizado não ocorre em todos os anéis. Os um ou mais heteroátomos são um elemento diferente de carbono incluindo, mas não se limitando a, oxigênio, enxofre e nitrogênio. Um heterociclo pode conter, ainda, uma ou mais funcionalidades carbonila ou tiocarbonila, de modo a fazer a definição incluir sistemas-oxo e sistemas-tio como lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas e carbamatos cíclicos. Quando compostos por dois ou mais anéis, os anéis podem ser unidos em uma forma fundida, em ponte ou espiro. Para uso na presente invenção, o termo "fundido" refere-se a dois anéis que têm dois átomos e uma ligação em comum. Para uso na presente invenção, o termo "heterociclila em ponte" ou "heteroaliciclila em ponte" refere- se a compostos nos quais a heterociclila ou heteroaliciclila contém uma ligação de um ou mais átomos que conectam átomos não adjacentes. Para uso na presente invenção, o termo "espiro" refere-se a dois anéis que têm um átomo em comum e os dois anéis não estão ligados por uma ponte. Os grupos heterociclila e heteroaliciclila podem conter de 3 a 30 átomos no(s) anel(is), 3 a

20 átomos no(s) anel(is), 3 a 10 átomos no(s) anel(is), 3 a 8 átomos no(s) anel(is) ou 3 a 6 átomos no(s) anel(is). Por exemplo, cinco átomos de carbono e um heteroátomo; quatro átomos de carbono e dois heteroátomos; três átomos de carbono e três heteroátomos; quatro átomos de carbono e um heteroátomo; três átomos de carbono e dois heteroátomos; dois átomos de carbono e três heteroátomos; um átomo de carbono e quatro heteroátomos; três átomos de carbono e um heteroátomo; ou dois átomos de carbono e um heteroátomo. Adicionalmente, quaisquer nitrogênios em um grupo heteroalicíclico podem ser quaternizados. Os grupos heterociclila ou heteroalicíclicos podem ser não substituídos ou substituídos. Exemplos de tais grupos "heterociclila" ou "heteroaliciclila" incluem mas não estão limitados a, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, 1,2-dioxolano, 1,3-dioxolano, 1,4- dioxolano, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiina, 1,3-oxatiolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, 1,4-oxatiano, tetra-hidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, di- hidrouracila, trioxano, hexa-hidro-1,3,5-triazina, imidazolina, imidazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, morfolina, oxirano, piperidina N-óxido, piperidina, piperazina, pirrolidina, azepano, pirrolidona, pirrolidiona, 4-piperidona, pirazolina, pirazolidina, 2-oxopirrolidina, tetra-hidropirano, 4H-pirano, tetra-hidrotiopirano, tiamorfolina, sulfóxido de tiamorfolina, sulfona de tiamorfolina e seus análogos benzo-fundidos (por exemplo, benzimidazolidinona, tetra-hidroquinolina e/ou 3,4-metilenodioxifenila). Exemplos de grupos heterociclila espiro incluem 2- azaspiro[3.3]heptano, 2-oxaspiro[3.3]heptano, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano, 2,6-diazaspiro[3.3]heptano, 2-oxaspiro[3.4]octano e 2-azaspiro[3.4]octano.

[0024] Como usado aqui, "aralquila" e "aril(alquila)" referem-se a um grupo arila conectado, como um substituinte, através de um grupo alquileno inferior. O grupo alquileno e arila inferior de uma aralquila pode ser substituído ou não substituído. Exemplos incluem, mas não se limitam a benzila, 2-fenilalquila, 3- fenilalquila e naftilalquila.

[0025] Conforme usado aqui, "heteroaralquila" e "heteroaril(alquila)" referem-se a um grupo heteroarila conectado, como um substituinte, através de um grupo alquileno inferior. O grupo alquileno e heteroarila inferior da heteroaralquila pode ser substituído ou não substituído. Exemplos incluem, mas não se limitam a 2- tienilalquila, 3-tienilalquila, furilalquila, tienilalquila, pirrolilalquila, piridilalquila, isoxazolilalquila e imidazolilalquila e seus análogos benzo-fundidos.

[0026] Uma "heteroaliciclil(alquila)" e "heterociclil(alquila)" se referem a um grupo heterocíclico ou heteroalicíclico conectado, como um substituinte, através de um grupo alquileno inferior. O alquileno inferior e a heterociclila de uma (heteroaliciclil)alquila pode ser substituído ou não substituído. Exemplos incluem, mas não se limitam a, tetra-hidro-2H-piran-4-il(metila), piperidin-4-il(etila), piperidin-4-il(propila), tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il(metila) e 1,3-tiazinan-4-il(metila).

[0027] Para uso na presente invenção, os "grupos alquileno inferiores" são grupos de -CH2- encadeados de cadeia linear que formam ligações para conectar fragmentos moleculares por meio de seus átomos de carbono terminais. Exemplos incluem mas não se limitam a metileno (-CH2-), etileno (- CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) e butileno (-CH2CH2CH2CH2-). Um grupo alquileno inferior pode ser substituído pela substituição de um ou mais hidrogênios do grupo alquileno inferior e/ou pela substituição de ambos os hidrogênios no mesmo carbono por um grupo cicloalquila (por exemplo, ).

[0028] Como usado aqui, o termo "hidroxila" refere-se a um grupo -OH.

[0029] Como usado aqui, "alcoxila" se refere à fórmula -OR na qual R é uma alquila, uma alquenila, uma alquinila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquila), aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heterociclil(alquila), conforme definidos na presente invenção. Uma lista não- limitadora de alcoxilas é metoxila, etoxila, n-propoxila, 1-metiletoxila (isopropoxila), n-butoxila, iso-butoxila, sec-butoxila, ter-butoxila, fenoxila e benzoxila. Uma alcoxila pode ser substituída ou não substituída.

[0030] Para uso na presente invenção, "acila" refere-se a um hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclila, aril(alquila), heteroaril(alquila) e heterociclil(alquila) conectados, como substituintes, por meio de um grupo carbonila. Exemplos incluem formila, acetila, propanoíla, benzoíla e acrila. Uma acila pode ser substituída ou não substituída.

[0031] Um grupo "ciano" refere-se a um grupo "-CN".

[0032] O termo "átomo de halogênio" ou "halogênio", para uso na presente invenção, significa qualquer um dos átomos rádio estáveis da coluna 7 da tabela periódica dos elementos, como flúor, cloro, bromo e iodo.

[0033] Um grupo "tiocarbonila" refere-se a um grupo "-C(=S)R" no qual R pode ser igual ao definido em relação à O-carboxila. Uma tiocarbonila pode ser substituída ou não substituída.

[0034] Um grupo "O-carbamila" se refere a um grupo "-OC(=O)N(RARB)" no qual RA e RB podem ser, independentemente, hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, uma alquinila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquila), aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heterociclil(alquila). Uma O-carbamila pode ser substituída ou não substituída.

[0035] Um grupo "N-carbamila" refere-se a um grupo "ROC(=O)N(RA)-" no qual R e RA podem ser, independentemente, hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, uma alquinila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, arila, heteroarila,

heterociclila, cicloalquil(alquila), aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heterociclil(alquila). Uma N-carbamila pode ser substituída ou não substituída.

[0036] Um grupo "O-tiocarbamila" se refere a um grupo "-OC(=S)-N(RARB)" no qual RA e RB podem ser, independentemente, hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, uma alquinila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquila), aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heterociclil(alquila). Uma O-tiocarbamila pode ser substituída ou não substituída.

[0037] Um grupo "N-tiocarbamila" refere-se a um grupo "ROC(=S)N(RA)-" no qual R e RA podem ser, independentemente, hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, uma alquinila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquila), aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heterociclil(alquila). Uma N-tiocarbamila pode ser substituída ou não substituída.

[0038] Um grupo "C-amido" se refere a um grupo "-C(=O)N(RARB)" no qual RA e RB podem ser, independentemente, hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, uma alquinila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquila), aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heterociclil(alquila). Um C-amido pode ser substituído ou não substituído.

[0039] Um grupo "N-amido" refere-se a um grupo "RC(=O)N(RA)-" no qual R e RA podem ser, independentemente, hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, uma alquinila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquila), aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heterociclil(alquila). Um N-amido pode ser substituído ou não substituído.

[0040] Um grupo "S-sulfonamido" se refere a um grupo "-SO2N(RARB)" no qual RA e RB podem ser, independentemente, hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, uma alquinila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquila), aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heterociclil(alquila). Um S-sulfonamido pode ser substituído ou não substituído.

[0041] Um grupo "N-sulfonamido" refere-se a um grupo "RSO2N(RA)-" no qual R e RA podem ser, independentemente, hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, uma alquinila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquila), aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heterociclil(alquila). Um N-sulfonamido pode ser substituído ou não substituído.

[0042] Um grupo "O-carboxila" refere-se a um grupo "RC(=O)O-" no qual R pode ser hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, uma alquinila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquila), aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heterociclil(alquila), conforme aqui definido. Uma O- carboxila pode ser substituída ou não substituída.

[0043] Os termos "éster" e "C-carboxila" referem-se a um grupo "- C(=O)OR" no qual R pode ser igual ao definido em relação à O-carboxila. Um éster e uma C-carboxila podem ser substituídos ou não substituídos.

[0044] Um grupo "nitro" se refere a um grupo "–NO2".

[0045] Um grupo "sulfenila" refere-se a um grupo "-SR" no qual R pode ser hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, uma alquinila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquila), aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heterociclil(alquila). Uma sulfenila pode ser substituída ou não substituída.

[0046] Um grupo "sulfinila" refere-se a um grupo "-S(=O)R" no qual R pode ser igual ao definido em relação à sulfenila. Uma sulfinila pode ser substituída ou não substituída.

[0047] Um grupo "sulfonila" refere-se a um grupo "SO2R" n no qual R pode ser igual ao definido em relação à sulfenila. Uma sulfonila pode ser substituída ou não substituída.

[0048] Como usado na presente invenção, "haloalquila" refere-se a um grupo alquila no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio (por exemplo, mono-haloalquila, di-haloalquila, tri-haloalquila e poli-haloalquila). Tais grupos incluem, mas não se limitam a, clorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1-cloro-2-fluorometila, 2-fluoroisobutila e pentafluoroetila. Uma haloalquila pode ser substituída ou não substituída.

[0049] Para uso na presente invenção, "haloalcoxila" refere-se a um grupo alcoxila no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio (por exemplo, mono-haloalcoxila, di-haloalcoxila e tri-haloalcoxila). Tais grupos incluem, mas não se limitam a, clorometoxila, fluorometoxila, difluorometoxila, trifluorometoxila, 1-cloro-2-fluorometoxila e 2-fluoroisobutoxila. Uma haloalcoxila pode ser substituída ou não substituída.

[0050] O termo "amino", conforme usado aqui, refere-se a um grupo -NH2.

[0051] Um grupo "amina monossubstituído" refere-se a um grupo "-NHRA" no qual RA pode ser uma alquila, uma alquenila, uma alquinila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquila), aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heterociclil(alquila), conforme aqui definido. Um RA pode ser substituído ou não substituído. Exemplos de grupos amino monossubstituídos incluem, mas não se limitam a,-NH(metila), -NH (fenila) e similares.

[0052] Um grupo "amina dissubstituída" refere-se a um grupo "-NRARB" no qual RA e RB podem ser, independentemente, uma alquila, uma alquenila, uma alquinila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquil(alquila), aril(alquila), heteroaril(alquila) ou heterociclil(alquila), conforme aqui definido. RA, e RB podem ser independentemente substituídos ou não substituídos. Exemplos de grupos amino dissubstituídos incluem, mas não se limitam a,-N(metil)2,-N(fenil)(metil), -N (etil)(metil) e similares.

[0053] Como usado na presente invenção, grupo "amina(alquila) monossubstituída" se refere a um grupo amina monossubstituído conforme aqui fornecido conectado, como um substituinte, através de um grupo alquileno inferior. Uma amina(alquila) monossubstituída pode ser substituída ou não substituída. Exemplos de grupos amina(alquila) monossubstituídos incluem,

mas não se limitam a, −CH2NH(metila), −CH2NH(fenila), −CH2CH2NH(metila), −CH2CH2NH(fenila) e similares.

[0054] Como usado na presente invenção, o termo "amina(alquila) dissubstituída" refere-se a uma amina dissubstituída, conforme aqui fornecida, conectada, como um substituinte, por meio de um grupo alquileno inferior. Uma amina(alquila) dissubstituída pode ser substituída ou não substituída. Exemplos de grupos amina(alquila) dissubstituídos incluem, mas não se limitam a, −CH2N(metila)2, −CH2N(fenil)(metila), −NCH2(etil)(metila), −CH2CH2N(metila)2, −CH2CH2N(fenil)(metila), −NCH2CH2(etil)(metila) e similares.

[0055] Quando o número de substituintes não é especificado (por exemplo, haloalquila), pode haver um ou mais substituintes presentes. Por exemplo, "haloalquila" pode incluir um ou mais halogênios iguais ou diferentes. Como outro exemplo, "C1-C3-alcoxifenila" pode incluir um ou mais dos grupos alcoxila iguais ou diferentes contendo um, dois ou três átomos.

[0056] Para uso na presente invenção, um radical indica espécies com um único elétron não pareado, de modo que a espécie que contém o radical pode ser ligada de modo covalente a outra espécie. Portanto, neste contexto, um radical não é necessariamente um radical livre. Ao invés disso, um radical indica uma porção específica de uma molécula maior. O termo "radical" pode ser usado de maneira intercambiável com o termo "grupo".

[0057] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de um composto que não causa irritação significativa a um organismo ao qual ele é administrado e não interrompe a atividade biológica e as propriedades do composto. Em algumas modalidades, o sal é um sal de adição de ácido do composto. Os sais farmacêuticos podem ser obtidos pela reação de um composto com ácidos inorgânicos como ácido hidro-hálico (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido bromídrico), um ácido sulfúrico, um ácido nítrico e um ácido fosfórico (como di-hidrogenofosfato de 2,3-di-hidroxipropila). Os sais farmacêuticos podem também ser obtidos pela reação de um composto com um ácido orgânico como ácidos carboxílicos ou sulfônicos alifáticos ou aromáticos, por exemplo, ácido fórmico, acético, succínico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metanossulfônico, etanossulfônico, p-toluenossulfônico, trifluoroacético, benzoico, salicílico, 2-oxopentanodioico ou naftalenossulfônico. Os sais farmacêuticos também podem ser obtidos reagindo-se um composto com uma base para formar um sal como um sal de amônio, um sal de metal alcalino, como um sal de sódio, de potássio ou de lítio, um sal de metal alcalino- terroso, como um sal de cálcio ou um sal de magnésio, um sal de carbonato, um sal de bicarbonato, um sal de bases orgânicas como diciclo-hexilamina, N-metil- D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, C1-C7 alquilamina, ciclo-hexilamina, trietanolamina, etilenodiamina, e sais com aminoácidos como arginina e lisina. Para os compostos da Fórmula (I), os versados na técnica compreendem que quando um sal é formado por protonação de um grupo à base de nitrogênio (por exemplo, NH2), o grupo à base de nitrogênio pode ser associado a uma carga positiva (por exemplo, o NH2 pode se tornar NH3+) e a carga positiva pode ser equilibrada por um contraíon carregado negativamente (como Cl-).

[0058] Deve-se compreender que, em qualquer composto aqui descrito que tem um ou mais centros quirais, se uma estereoquímica absoluta não for expressamente indicada, então cada centro pode independentemente ser de configuração R ou configuração S ou uma mistura dos mesmos. Dessa forma, os compostos aqui fornecidos podem ser enantiomericamente puros, enantiomericamente enriquecidos, mistura racêmica, diastereomericamente puros, diastereomericamente enriquecidos, ou uma mistura estereoisomérica. Além disso, entende-se que, em qualquer composto aqui descrito como tendo uma ou mais ligações duplas que geram isômeros geométricos que podem ser definidos como E ou Z, cada ligação dupla pode ser independentemente E ou Z uma mistura dos mesmos. Da mesma forma, entende-se que, em qualquer composto descrito, todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.

[0059] Deve-se compreender que quando os compostos apresentados na presente invenção têm valências não preenchidas, então as valências devem ser preenchidas com hidrogênios ou seus isótopos, por exemplo, hidrogênio-1 (prótio) e hidrogênio-2 (deutério).

[0060] Deve-se compreender que os compostos aqui descritos podem ser marcados isotopicamente. A substituição por isótopos como deutério pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, como, por exemplo, maior meia-vida in vivo ou menor dosagem necessária. Cada elemento químico, conforme representado em uma estrutura do composto, pode incluir qualquer isótopo do dito elemento. Por exemplo, em uma estrutura do composto, um átomo de hidrogênio pode ser explicitamente mostrado ou entendido como estando presente no composto. Em qualquer posição do composto na qual um átomo de hidrogênio possa estar presente, este átomo pode ser qualquer isótopo do hidrogênio, incluindo, mas não se limitando a, hidrogênio-1 (prótio) e hidrogênio-2 (deutério). Dessa forma, a referência na presente invenção a um composto abrange todas as formas isotópicas potenciais, a menos que o contexto claramente indique de outro modo.

[0061] Entende-se que os métodos e as combinações aqui descritos incluem formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos, que incluem os diferentes arranjos de empacotamento cristalinos da mesma composição elementar de um composto), fases amorfas, sais, solvatos e hidratos. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol ou similares. Em outras modalidades, os compostos aqui descritos existem sob a forma não solvatada. Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente, e podem ser formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol ou similares. Os hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Além disso, os compostos aqui fornecidos podem existir sob as formas não solvatadas, bem como formas solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os propósitos dos compostos e métodos aqui fornecidos.

[0062] Quando um intervalo de valores é fornecido, entende-se que o limite superior e o limite inferior, e cada valor interveniente entre o limite superior e o inferior do intervalo, é abrangido pelas modalidades.

[0063] Os termos e expressões usadas neste pedido, bem como suas variações, especialmente nas reivindicações em anexo, exceto onde indicado em contrário, devem ser interpretados como abertos e não limitadores. Como exemplos do anteriormente mencionado, o termo "incluindo" deve ser interpretado como significando "incluindo, sem limitação," "incluindo, mas não se limitando a," ou similares; o termo "compreendendo", para uso na presente invenção, é sinônimo de "incluindo", "contendo" ou "caracterizado por", e é inclusivo ou aberto e não exclui elementos ou etapas do método adicionais não mencionadas; o termo "tendo" deve ser interpretado como "tendo ao menos"; o termo "inclui" deve ser interpretado como "inclui mas não se limita a"; o termo "exemplo" é usado para fornecer casos exemplificativos do item em discussão, não uma lista exaustiva ou limitadora; e o uso de termos como "de preferência" "preferencial", "desejado" ou "desejável", e palavras de significado similar não deve ser entendido como implicando que certos recursos são críticos, essenciais, ou mesmo importantes para a estrutura ou função, mas pretende meramente destacar características alternativas ou adicionais que podem ou não ser utilizadas em uma modalidade específica. Além disso, o termo "compreendendo" deve ser interpretado como sinônimo das expressões "tem ao menos" ou "inclui ao menos". Quando usado no contexto de um composto,

composição ou dispositivo, o termo "compreendendo" significa que o composto, a composição ou o dispositivo inclui ao menos os recursos ou componentes mencionados, mas pode também incluir recursos ou componentes adicionais. Da mesma forma, um grupo de itens ligados com a conjunção "e" não deve ser interpretado como uma exigência de que cada um desses itens esteja presente no agrupamento, mas deve ser lido como "e/ou", a menos que o contexto indique de outro modo. De igual modo, um grupo de itens ligados com a conjunção "ou" não deve ser entendido como uma exigência de exclusividade mútua entre esse grupo, mas deve ser lido como "e/ou" a menos que expressamente especificado em contrário.

[0064] Em relação ao uso de substancialmente quaisquer termos no plural e/ou no singular na presente invenção, os versados na técnica podem ir do plural para o singular e/ou do singular para o plural, conforme for adequado ao contexto e/ou à aplicação. As várias permutações no singular/plural podem ser expressamente aqui apresentadas por razões de clareza. O artigo indefinido "um" ou "uma" não exclui uma pluralidade. O simples fato de certas medidas serem mencionadas em reivindicações dependentes mutuamente diferentes não indica que uma combinação dessas medidas não possa ser usada com vantagem. Quaisquer sinais de referência nas reivindicações não devem ser interpretados como limitadores do escopo. Compostos

[0065] Algumas modalidades aqui reveladas se referem a um composto da Fórmula (I) ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo a revelado na presente invenção estrutura: (I)

em que R1 pode ser selecionado dentre uma alquila C1-4 opcionalmente substituída, uma alquenila C2-4 opcionalmente substituída, uma alquinila C2-4 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída e uma cicloalquilC3-6(alquila C1-4), sendo que quando substituída, a alquila C1-4, a alquenila C2-4 e a alquinila C2-4 podem ser independentemente substituídas com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, alcoxila C1-4, haloalquila C1-4, haloalcoxila C1-4, ciano, amino, mono-alquilC1-4 amina e di-alquilC1-4 amina, e sendo que os anéis da cicloalquila C3-6 e da cicloalquilC3-6(alquila C1-4) podem ser independentemente substituídos com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, alquila C1-4, alcoxila C1-4, haloalquila C1-4, haloalcoxila C1-4, ciano, amino, mono-alquilC1-4 amina e di- alquilC1-4 amina; R2 é uma arila opcionalmente substituída ou um heteroarila opcionalmente substituída, sendo que a arila ou a heteroarila são substituídas, a arila e a heteroarila podem ser independentemente substituídas com um ou mais substituintes selecionados dentre uma alquila C1-4 não substituída e

;

R3 é hidrogênio ou uma alquila C1-4 não substituída; A1 pode ser CR6A ou N (nitrogênio); A2 pode ser CR6B ou N (nitrogênio); Z1 pode ser uma ligação simples, -C(=O)- ou um grupo alquileno C1-6 opcionalmente substituído, sendo que um ou dois ou mais grupos metileno constituindo o grupo alquileno C 1-6 opcionalmente substituído podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigênio ou um grupo carbonila, e sendo que o grupo alquileno C 1-6 é substituído, um ou mais grupos metileno podem ser independentemente substituídos com um grupo alquila C1-6 não substituído; Z2 pode ser N (nitrogênio) ou C (carbono), e quando Z2 é N, então R4c está ausente; R4a e R4b podem ser independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, uma C1-6 alquila não substituída, uma hidroxi(alquila C1-6) não substituída, uma alcoxi(alquila C1-6) não substituída, uma acila C2-7 não substituída, uma -C-carboxila não substituída tendo 2 a 7 carbonos, uma alquilC1-7sulfonila não substituída; ou R4a e R4b juntos podem formar um alquileno C1-6 opcionalmente substituído, sendo que um ou mais grupos metileno constituindo o grupo C1-6 podem ser independentemente opcionalmente substituídos por um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinila, um grupo sulfonila, um grupo carbonila ou –(NR5)-, e sendo que quando o grupo alquileno C1-6 é substituído, um ou mais grupos metileno podem ser independentemente substituídos com um substituinte selecionado dentre halogênio e uma alquila C1-6 não substituída; ou R4a e R4b juntamente com Z2 podem formar uma cicloalquila C3-6 monocíclica não substituída e uma heterociclila de 4, 5, ou 6 membros não substituída; R4c pode ser selecionado dentre halogênio, hidroxila, uma alquila C1-6 não substituída e uma hidroxi(alquila

1-6) não substituída; R5 pode ser hidrogênio, uma alquila C1-6 não substituída ou uma haloalquila C1-6 não substituída; R6A e R6B podem ser, independentemente, hidrogênio, halogênio ou alquila C1-4 não substituída; e o anel B pode ser uma cicloalquila C5-7 monocíclica opcionalmente substituída, uma heterociclila monocíclica de 5 a 7 membros opcionalmente substituída ou uma heterociclila bicíclica de 7 a 10 membros opcionalmente substituída, sendo que o anel B é substituído, o anel B é substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, uma alquila C1-6 opcionalmente substituída, uma haloalquila C1-6 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, uma heteroarila opcionalmente substituída, uma heterociclila opcionalmente substituída, uma aril(alquila C1-6) opcionalmente substituída, uma heteroaril(alquila C1-6) opcionalmente substituída, uma heterociclil(alquila C1-6) opcionalmente substituída, uma acila opcionalmente substituída, –hidroxi(alquila C1-6) opcionalmente substituída, um –C-amido opcionalmente substituído, uma –C- amido(alquila C1-6) opcionalmente substituída, um –N-amido opcionalmente substituído, uma –N-amido(alquila C1-6) opcionalmente substituída, uma amina monossubstituída opcionalmente substituída, uma amina(alquila C1-6) monossubstituída opcionalmente substituída, uma amina(alquila C1-6) dissubstituída opcionalmente substituída, e uma sulfonila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades o anel B é substituído, é substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre uma alquila C1-6 opcionalmente substituída, uma haloalquila C1-6 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída, uma heterociclila (alquila C1-6) opcionalmente substituída, uma acila opcionalmente substituída, uma –C-amido(alquila C1-6) opcionalmente substituída, um –N-amido opcionalmente substituído, uma amina monossubstituída opcionalmente substituída, uma amina dissubstituída opcionalmente substituída, uma amina(alquila C1-6) monossubstituída, uma amina(alquila C1-6) dissubstituída opcionalmente substituído e uma sulfonila opcionalmente substituída.

[0066] Em algumas modalidades, R1 pode ser uma alquila C1-4 opcionalmente substituída, como uma versão opcionalmente substituída das seguintes: metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc-butila. Em algumas modalidades, R1 pode ser uma alquila C1-4 não substituída. Em outras modalidades, R1 pode ser uma alquenila C2-4 opcionalmente substituída. Por exemplo, R1 pode ser uma etenila substituída ou não substituída, uma propenila substituída ou não substituída ou uma butenila substituída ou não substituída. Em ainda outras modalidades, R1 pode ser uma alquinila C2-4 opcionalmente substituída como uma etinila substituída ou não substituída, uma propinila substituída ou não substituída ou uma butinila substituída ou não substituída. Em ainda outras modalidades, R1 pode ser uma cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída. Por exemplo, R1 pode ser uma ciclopropila monocíclica opcionalmente substituída, uma ciclobutila monocíclica opcionalmente substituída, uma ciclopentila monocíclica opcionalmente substituída, uma ciclo- hexila monocíclica opcionalmente substituída, uma ciclopentila (fundida, em ponte ou espiro) bicíclica opcionalmente substituída, ou uma ciclo-hexila (fundida, em ponte ou espiro) bicíclica opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R1 pode ser uma biciclo[1.1.1]pentila substituída. Em algumas modalidades, R1 pode ser uma ciclopropila monocíclica substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R1 pode ser uma cicloalquil(C3-6)(alquila C1-4) opcionalmente substituída. Exemplos adequados de cicloalquilas C3-6 que podem ser parte da cicloalquil(C3-6)(alquila C1-4) são aqui descritos, e incluem uma ciclopropila monocíclica opcionalmente substituída, uma ciclobutila monocíclica opcionalmente substituída, uma ciclopentila monocíclica opcionalmente substituída, uma ciclo-hexila monocíclica opcionalmente substituída, uma ciclopentila (fundida, em ponte ou espiro) bicíclica opcionalmente substituída, ou uma ciclo-hexila bicíclica opcionalmente substituída. Para a (alquila C1-4) da cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída, a alquila C1-4 pode ser metileno, etileno, propileno ou butileno, sendo que cada um pode ser opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, a (alquila C 1-4) da cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída pode ser metileno não substituído, etileno não substituído, propileno não substituído ou butileno não substituído.

[0067] Em algumas modalidades, R 2 pode ser uma arila opcionalmente substituída, por exemplo, R2 pode ser uma fenila opcionalmente substituída ou uma naftila opcionalmente substituída. Em outras modalidades, R2 pode ser uma heteroarila opcionalmente substituída. A heteroarila opcionalmente substituída por R2 pode ser monocíclica ou bicíclica. Em algumas modalidades,

R2 pode ser uma heteroarila monocíclica opcionalmente substituída. Várias heteroarilas bicíclicas pode estar presente em R 2. Em algumas modalidades, R2 pode ser uma heterociclila contendo nitrogênio, monocíclica, opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R2 pode ser substituído por 1 substituinte. Em outras modalidades, R2 pode ser substituído por dois, três, quatro ou cinco substituintes. Quando substituídos por múltiplos substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes um do outro.

[0068] Em algumas modalidades, quando R 2 é substituído, R2 pode ser substituído com uma alquila C1-4 não substituída. Exemplos de alquilas C 1-4 são descritos na presente invenção. Em outras modalidades, quando R 2 é substituído, R2 pode ser substituído com .

Em algumas modalidades, Z1 pode ser uma ligação simples. Em outras modalidades, Z1 pode ser -C(=O)-. Em ainda outras modalidades, Z1 pode ser um grupo alquileno C1-6 opcionalmente substituído, sendo que um ou dois ou mais grupos metileno constituindo o grupo alquileno C1-6 opcionalmente substituído podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigênio ou um grupo carbonila, e sendo que quando o grupo alquileno C1-6 é substituído, um ou mais grupos metileno podem ser independentemente substituídos com um grupo alquila C1-6 não substituído. Vários grupos alquileno C1-6 são conhecidos pelos versados na técnica e incluem, mas não se limitam a, metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno e hexileno. Vários grupos alquila C1-6 também são conhecidos pelos versados na técnica. Exemplos de grupos alquila C1-6 são metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, pentila (de cadeia linear e ramificada) e hexila (de cadeia linear e ramificada). Em ainda outras modalidades, Z1 pode ser N (nitrogênio). Em algumas modalidades, Z2 pode ser N (nitrogênio). Como aqui fornecido, quando Z2 é N (nitrogênio), então R4c está ausente. Em outras modalidades, Z2 pode ser C (carbono).

[0069] Em algumas modalidades, R 4a e R4b podem ser independentemente selecionados dentre hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, uma alquila C1-6 não substituída, uma hidroxi(alquila C 1-6) não substituída, uma alcoxi(alquila C1-6) não substituída, uma acila C 2-7 não substituída, uma -C-carboxila não substituída tendo 2 a 7 carbonos, um -C-amido não substituído e uma alquilC1-7sulfonila não substituída. Em algumas modalidades, R4a e R4b podem ser independentemente hidroxila ou uma alquila C 1-6 não substituída. Por exemplo, um dentre R4a e R4b pode ser hidroxila, e a outra dentre R 4a e R4b pode ser uma alquila C 1-6 não substituída, como metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, terc-butila, pentila (de cadeia linear ou ramificada) e hexila (de cadeia linear ou ramificada). Em algumas modalidades, um dentre R4a e R4b pode ser hidroxila, e a outra dentre R 4a e R4b pode ser metila. Em outras modalidades, R4a e R4b podem ser independentemente alquila C 1-6 não substituída ou uma hidroxi(alquila C1-6) não substituída. Em ainda outras modalidades, R4a e R4b podem ser independentemente uma alquila C 1-6 não substituída ou uma alquilC1-7sulfonila não substituída. Como um exemplo, um dente R4a e R4b pode ser uma alquila C1-6 não substituída (como metila), e a outra dentre R4a e R4b pode ser uma alquilC1-7sulfonila (como uma metilsulfenila não substituída). Em ainda outras modalidades, R 4a e R4b podem ser, cada um, uma alquila C1-6 não substituída. Em algumas modalidades, R 4a e R4b podem ser, cada um, metila. R 4a e R4b juntos formam um alquileno C 1-6 opcionalmente substituído, sendo que um ou dois ou mais grupos metileno constituindo o grupo C1-6 podem ser independentemente opcionalmente substituídos por um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinila, um grupo sulfonila, um grupo carbonila ou –(NR5)-, e sendo que quando o grupo alquileno C1-6 é substituído, um ou mais grupos metileno são independentemente substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio e uma alquila C 1-6 não substituída. R4a e R4b juntamente com Z2 formam uma cicloalquila C 3-6 monocíclica não substituída e uma heterociclila de 4, 5, ou 6 membros não substituída. Exemplos de cicloalquilas monocíclicas C3-6 são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo- hexila. Exemplos de heterociclilas de 4, 5 ou 6 membros não substituídas incluem, mas não se limitam a, azetidinila, morfolinila, piperazinila e piperidila.

[0070] Em algumas modalidades, inclusive aquelas no parágrafo acima, R4c pode ser selecionado dentre halogênio, hidroxila, uma alquila C 1-6 não substituída e uma hidroxi(aquila C1-6) não substituída. Por exemplo, quando a R4c é halogênio, R4c pode ser F, Cl, Br ou I. Em algumas modalidades, incluindo aquelas no parágrafo acima, R4c pode ser hidroxila. Em outras modalidades, inclusive aquelas no parágrafo acima, R 4c pode ser uma alquila C1-6 não substituída. Exemplos de alquilas C 1-6 são descritos na presente invenção. Em algumas modalidades, incluindo aquelas no parágrafo acima, R4c, pode ser metila. Em ainda outras modalidades, inclusive aquelas no parágrafo acima, R4c pode ser uma hidroxi(alquila R1-6).

[0071] Conforme descrito na presente invenção, R2 podem ser substituído com .

Exemplos de incluem, mas não se limitam a, os seguintes: , , e , , .

[0072] Em algumas modalidades, R3 pode ser hidrogênio. Em outras modalidades, R3 pode ser uma alquila C1-4 não substituída. Por exemplo, R3 pode ser metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc-butila.

[0073] Em algumas modalidades, A1 pode ser CR6A. Em outras modalidades, A1 pode ser N (nitrogênio). Em algumas modalidades, incluindo aquelas deste parágrafo, A2 pode ser CR6B. Em outras modalidades, A2 pode ser N. Em algumas modalidades, R6A pode ser hidrogênio. Em outras modalidades, R6A pode ser halogênio. Em ainda outras modalidades, R 6A pode ser uma alquila C1-4 não substituída. Em algumas modalidades, R6B pode ser hidrogênio. Em outras modalidades, R6B pode ser halogênio. Em ainda outras modalidades, R6B pode ser uma alquila C1-4 não substituída. Exemplos de halogênios e alquilas C1-4 adequadas são aqui descritos. Em algumas modalidades, A1 e A2 podem ser, cada uma N. Em outras modalidades, A1 pode ser CH; e A2 pode ser CH. Em ainda outras modalidades, A1 pode ser N; e A2 pode ser CR6B. Em ainda mais outras modalidades, A1 pode ser CR6A; e A2 pode ser N.

[0074] Em algumas modalidades, o anel B pode ser uma cicloalquila C 5-7 monocíclica opcionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, o anel B pode ser uma heterociclila monocíclica de 5 a 7 membros opcionalmente substituída. Em ainda outras modalidades, o anel B pode ser uma heterociclila bicíclica de 7 a 10 membros opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, o anel B pode ser uma cicloalquila C5 monocíclica substituída ou não substituída. Em outras modalidades, o anel B pode ser uma cicloalquila C 6 monocíclica substituída ou não substituída.

[0075] Exemplos de anéis para o anel B incluem os seguintes: , , , , , e , sendo que os asteriscos indicam os pontos de fixação ao anel , sendo que cada anel pode ser opcionalmente substituído em um carbono do anel, e sendo que cada anel pode ser opcionalmente substituído em um nitrogênio do anel. Quando um nitrogênio no anel é substituído, o hidrogênio do grupo NH no anel é substituído com um substituinte.

[0076] Exemplos adicionais de anéis para o anel B incluem os seguintes: e , sendo que os asteriscos indicam os pontos de fixação ao anel

, sendo que cada anel pode ser opcionalmente substituído em um carbono do anel, e sendo que cada anel pode ser opcionalmente substituído em um nitrogênio do anel. Quando um nitrogênio no anel é substituído, o hidrogênio do grupo NH no anel é substituído com um substituinte.

[0077] Quando o anel B é substituído, qualquer dos hidrogênios ligados ao anel B pode ser substituído por um substituinte mencionado para "opcionalmente substituído" incluindo qualquer hidrogênio ligado a um nitrogênio. Em algumas modalidades, o nitrogênio do anel B pode ser substituído. Em algumas modalidades, ao menos um carbono no anel B pode ser substituído. Em algumas modalidades, um carbono do anel B pode ser substituído. Em algumas modalidades, o anel B pode ser substituído em uma posição. Em outras modalidades, o anel B pode ser substituído em duas posições. Em ainda outras modalidades, o anel B pode ser substituído em três posições. Em outras modalidades, o anel B pode ser não substituído.

[0078] Em algumas modalidades, o anel B é substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, uma alquila C1-6 opcionalmente substituída, uma haloalquila C1-6 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, uma heteroarila opcionalmente substituída, uma heterociclila opcionalmente substituída, uma aril(alquila C1-6) opcionalmente substituída, uma heteroaril(alquila C1-6) opcionalmente substituída, uma heterociclil(alquila C1-6) opcionalmente substituída, uma acila opcionalmente substituída, –hidroxi(alquila C1-6) opcionalmente substituída, um –C-amido opcionalmente substituído, uma –C- amido(alquila C1-6) opcionalmente substituída, um –N-amido opcionalmente substituído, uma –N-amido(alquila C1-6) opcionalmente substituída, uma amina monossubstituída opcionalmente substituída, uma amina(alquila C1-6) monossubstituída opcionalmente substituída, uma amina(alquila C1-6) dissubstituída opcionalmente substituída, e uma sulfonila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades o anel B é substituído, é substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre uma alquila C1-6 opcionalmente substituída, uma haloalquila C1-6 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída, uma heterociclila (alquila C1-6) opcionalmente substituída, uma acila opcionalmente substituída, uma –C-amido(alquila C1-6) opcionalmente substituída, um –N-amido opcionalmente substituído, uma amina monossubstituída opcionalmente substituída, uma amina dissubstituída opcionalmente substituída, uma amina(alquila C1-6) monossubstituída, uma amina(alquila C1-6) dissubstituída opcionalmente substituído e uma sulfonila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, o anel B é substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, um alquila C1-6 não substituída, uma haloalquila C1-6 não substituída, uma cicloalquila C3-6 não substituída, uma heterociclil(alquila C1-6) não substituída, uma acila não substituída, uma –C-amido(alquila C1-6 não substituída, uma amina monossubstituída não substituída, uma amina dissubstituída não substituída, uma hidroxi(C1-6 alquila) não substituída, uma amina(alquila C1-6 monossubstituída não substituída, uma amina C1-6) dissubstituída não substituída, um –N-amido substituído (sendo que o –N-amido pode ser –NH- C(=O)-(CH2)1-4-NR7AR7B, e R7Ae R7B podem ser independentemente hidrogênio ou uma alquila C1-6 não substituída e uma sulfonila não substituída (sendo que a sulfonila não substituída pode -S(=O)2-uma alquila C1-4 não substituída).

[0079] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) pode ter a estrutura da Fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

(Ia) em que: R1 pode ser uma alquenila não substituída; o anel C pode ser uma heteroarila monocíclica; R 4a pode ser hidroxila; R 4b e R4c podem ser independentemente uma alquila C1-4 não substituída; A1 pode ser CH ou N; e o anel B pode ser uma cicloalquila C 5-7 monocíclica opcionalmente substituída, uma heterociclila monocíclica de 5 a 7 membros opcionalmente substituída ou uma heterociclila bicíclica de 7 a 10 membros opcionalmente substituída, sendo que o anel B é substituído, o anel B é substituído com um ou mais substituintes selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, alquila C1-6 não substituída, uma haloalquila C 1-6 não substituída, uma cicloalquila C1-6 não substituída, uma heterociclil(alqula C 1-6) não substituída, uma acila não substituída, uma –C-amido(alquila C1-6) não substituída, uma amina monossubstituída não substituída, uma amina dissubstituída opcionalmente substituída, um –N-amido não substituído, sendo que o –N-amido substituído é –NH-C(=O)-(CH2)1-4-NR7AR7B, e R7Ae R7B são, independentemente, hidrogênio ou uma alquila C1-6 não substituída e uma sulfonila não substituída, sendo que a sulfonila não substituída é -S(=O)2-uma alquila C1-4 não substituída.

[0080] Em algumas modalidades da Fórmula (Ia), A1 pode ser CH. Em algumas modalidades da Fórmula (Ia), R1 é –CH2CH=CH2. Em algumas modalidades da Fórmula (IA), o anel C pode ser uma heteroarila monocíclica contendo nitrogênio como uma piridinila. Quando o anel C é piridinila, o anel C e podem ter a seguinte estrutura: , em que R4a pode ser hidroxila; e R4b e R4c podem ser, cada um, uma alquila C1-4 não substituída. Em algumas modalidades da Fórmula (Ia), o anel B pode ser selecionado dentre , , , , , , , , e , sendo que os asteriscos indicam os pontos de fixação para o anel , sendo que cada anel pode ser opcionalmente substituído em um átomo de carbono de anel, e sendo que cada anel pode ser opcionalmente substituído em um átomo de nitrogênio no anel. Conforme aqui fornecido, o anel B pode ser não substituída ou substituída com um ou mais substituintes. Por exemplo, quando o anel B é substituído, o anel B pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes.

[0081] Em algumas modalidades, o anel B das Fórmulas (I) e (Ia) pode ser substituído com fluoro, cloro, metila, etila, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -

CH2CHF2, -CH2OH, -CH2CH2OH, ciclopropila, ciclobutila, oxetanila, -C(=O)CH3, - S(=O)2CH3, -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2C(=O)NH(CH3), - CH2CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2CH2C(=O)NH(CH3), -NH(CH3), -N(CH3)2, - NHC(=O)CH2NH(CH3), -NHC(=O)CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH3), -CH2CH2NH(CH3), - CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2pirrolidinila e -CH2CH2pirrolidinila.

[0082] Exemplos de um composto da Fórmula (I) incluem: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , e , ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriormente mencionados.

[0083] Exemplos de compostos da Fórmula (I) incluem os seguintes:

, , , , , , , e , ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriormente mencionados. Síntese

[0084] Os compostos da Fórmula (I), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser produzidos pelos versados na técnica através de várias maneiras usando técnicas conhecidas, conforme detalhado nos ensinamentos aqui fornecidos. Por exemplo, em uma modalidade, os compostos da Fórmula (I) são preparados de acordo com o esquema geral 1 conforme aqui mostrado.

[0085] Em geral, as reações de acoplamento de reações entre compostos das Fórmulas Gerais A e B para formar compostos da Fórmula (I), conforme ilustrado no esquema geral 1, podem ser realizadas de uma maneira similar às reações conforme descrito na presente invenção nos Exemplos, mediante o ajuste adequado dos reagentes e das condições descritas nos Exemplos. Quaisquer etapas preliminares de reação necessárias para formar os compostos de partida da Fórmula geral A e B, ou outros precursores, podem ser executadas pelas pessoas versadas na técnica. No esquema geral 1, A 1, A2, R1, R2, R3 e anel B podem ser conforme descritos na presente invenção.

Esquema geral 1 Composições farmacêuticas

[0086] Algumas modalidades aqui descritas referem-se a uma composição farmacêutica que pode incluir uma quantidade eficaz de um ou mais compostos aqui descritos (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um veículo, diluente, excipiente farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos.

[0087] O termo "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um ou mais compostos e/ou sais aqui revelados com outros componentes químicos, como diluentes ou veículos. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. As composições farmacêuticas também podem ser obtidas pela reação de compostos com ácidos inorgânicos ou orgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico e ácido salicílico. As composições farmacêuticas serão geralmente adaptadas à via de administração específica pretendida.

[0088] O termo "fisiologicamente aceitável" define um veículo, diluente ou excipiente que não interrompe a atividade e as propriedades biológicas do composto, nem causa danos ou lesões apreciáveis a um animal ao qual a aplicação da composição é pretendida.

[0089] Para uso na presente invenção, um "veículo" refere-se a um composto que facilita a incorporação de um composto em células ou tecidos. Por exemplo, sem limitação, sulfóxido de dimetila (DMSO) é um veículo comumente utilizado que facilita a absorção de muitos compostos orgânicos nas células ou nos tecidos de um indivíduo.

[0090] Para uso na presente invenção, um "diluente" refere-se a um ingrediente em uma composição farmacêutica que não tem atividade farmacológica apreciável, mas pode ser farmaceuticamente necessário ou desejável. Por exemplo, um diluente pode ser usado para aumentar o volume de um fármaco potente cuja massa seja pequena demais para fabricação e/ou administração. Ele pode também ser um líquido para a dissolução de um fármaco a ser administrado por injeção, ingestão ou inalação. Uma forma de diluente comum na técnica é uma solução aquosa tamponada, por exemplo, mas sem limitação, solução salina tamponada com fosfato que imita o pH e a isotonicidade do sangue humano.

[0091] Para uso na presente invenção, um "excipiente" refere-se a uma substância essencialmente inerte que é adicionada a uma composição farmacêutica para fornecer, sem limitação, volume, consistência, estabilidade, capacidade de ligação, lubrificação, capacidade de desintegração etc., à composição. Por exemplo, estabilizantes como antioxidantes e agentes quelantes de metal são excipientes. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende um antioxidante e/ou um agente quelante de metal. Um "diluente" é um tipo de excipiente.

[0092] As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser administradas a um paciente humano per se, ou em composições farmacêuticas nas quais elas são misturadas com outros ingredientes ativos, como, por exemplo, em terapia de combinação, ou veículos, diluentes, excipientes ou combinações dos mesmos. A formulação adequada depende da via de administração escolhida. As técnicas para a formulação e administração dos compostos aqui descritos são conhecidas pelos versados na técnica.

[0093] As composições farmacêuticas aqui reveladas podem ser fabricadas de uma maneira conhecida, por exemplo, por meio de processos convencionais de misturação, dissolução, granulação, produção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou compactação. Adicionalmente, os ingredientes ativos estão contidos em uma quantidade eficaz para atingir seu propósito pretendido. Muitos dos compostos usados nas combinações farmacêuticas aqui reveladas podem ser fornecidos como sais com contraíons farmaceuticamente compatíveis.

[0094] Existem múltiplas técnicas para a administração de um composto, sal e/ou composição incluindo, mas não se limitando a, administração oral, retal, pulmonar, tópica, por aerossol, injeção, infusão e parenteral, incluindo injeções intramusculares, subcutâneas, intravenosas, intramedulares, intraperitoneais, intraventriculares, intraperitoneais, intranasais e intraoculares. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado por via oral.

[0095] Pode-se também administrar o composto, sal e/ou composição de maneira local e não sistêmica, por exemplo, através de injeção ou implante do composto diretamente na área afetada, frequentemente em uma formulação de depósito ou liberação sustentada. Além disso, pode-se administrar o composto em um sistema de liberação de fármaco direcionado, por exemplo, em um lipossoma revestido com um anticorpo específico para um tecido. Os lipossomas serão direcionados e absorvidos seletivamente pelo órgão. Por exemplo, a liberação intranasal ou pulmonar para atingir uma doença ou condição respiratória pode ser desejável.

[0096] As composições podem, se for desejado, ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitária contendo o ingrediente ativo. A embalagem pode, por exemplo, compreender uma folha metálica ou plástica, como uma embalagem do tipo blíster. A embalagem ou o dispositivo dispensador pode ser acompanhado de instruções para administração. A embalagem ou o dispensador pode, também, ser acompanhado de um aviso associado ao recipiente de acordo com a forma sugerida por uma agência governamental que regula a fabricação, o uso ou a venda de produtos farmacêuticos, cujo aviso reflete a aprovação pela agência da forma do fármaco para administração humana ou veterinária. Tal aviso, por exemplo, pode ser o rótulo aprovado pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) para fármacos sujeitos à prescrição médica, ou a bula aprovada. As composições que podem incluir um composto e/ou sal aqui descrito, formuladas em um veículo farmacêutico compatível também podem ser preparadas, colocadas em um recipiente adequado e etiquetadas para o tratamento de uma condição indicada. Usos e métodos de tratamento

[0097] Algumas modalidades aqui descritas referem-se a um método para aliviar e/ou tratar um câncer aqui descrito que pode incluir a administração de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) a um indivíduo que tem um câncer aqui descrito. Outras modalidades aqui descritas referem-se ao uso de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) na fabricação de um medicamento para aliviar e/ou tratar um câncer aqui descrito. Ainda outras modalidades aqui descritas referem-se a uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) para aliviar e/ou tratar um câncer aqui descrito.

[0098] Algumas modalidades aqui descritas referem-se a um método para inibir a replicação de uma neoplasia maligna ou um tumor que pode incluir colocar a neoplasia ou o tumor em contato com uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou um composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), sendo que a neoplasia maligna ou o tumor se deve a um câncer aqui descrito. Outras modalidades aqui descritas referem-se ao uso de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) na fabricação de um medicamento para inibir a replicação de uma neoplasia maligna ou um tumor, sendo que a neoplasia maligna ou o tumor é devido a um câncer aqui descrito. Ainda outras modalidades aqui descritas referem-se a uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) para inibir a replicação de uma neoplasia maligna ou um tumor, sendo que a neoplasia maligna ou o tumor é devido a um câncer aqui descrito.

[0099] Algumas modalidades aqui descritas referem-se a um método para aliviar e/ou tratar um câncer aqui descrito que pode incluir colocar uma neoplasia maligna ou um tumor em contato com uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) a um indivíduo que tem um câncer aqui descrito. Outras modalidades aqui descritas referem-se ao uso de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) na fabricação de um medicamento para aliviar ou tratar um câncer que pode incluir colocar em contato com uma neoplasia maligna ou um tumor, sendo que a neoplasia maligna ou o tumor é devido a um câncer aqui descrito. Ainda outras modalidades aqui descritas referem-se ao uso de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) para aliviar ou tratar um câncer que pode incluir colocar em contato com uma neoplasia maligna ou um tumor, sendo que a neoplasia maligna ou o tumor é devido a um câncer aqui descrito.

[0100] Algumas modalidades aqui descritas se referem a um método para inibir a atividade de WEE1 (por exemplo, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 mutadas, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 do tipo selvagem, inibir a atividade de WEE1 em células deficientes em p53 e/ou diminuir a superexpressão de WEE1 em células) que podem incluir o fornecimento de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) para uma célula cancerosa de um câncer aqui descrito. Outras modalidades aqui descritas se referem ao uso de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) na fabricação de um medicamento para inibir a atividade de WEE1 (por exemplo, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 mutadas, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 do tipo selvagem, inibir a atividade de WEE1 em células deficientes em p53 e/ou diminuir a superexpressão de WEE1 em células). Ainda outras modalidades aqui descritas se referem a uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) para inibir a atividade de WEE1 (por exemplo, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 mutadas, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 do tipo selvagem, inibir a atividade de WEE1 em células deficientes em p53 e/ou diminuir a superexpressão de WEE1 em células). Algumas modalidades aqui descritas se referem a um método para inibir a atividade de WEE1 (por exemplo, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 mutadas, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 do tipo selvagem, inibir a atividade de WEE1 em células deficientes em p53 e/ou diminuir a superexpressão de WEE1 em células) que podem incluir o fornecimento de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) para uma célula cancerosa de um câncer aqui descrito.

Outras modalidades aqui descritas se referem a um método para inibir a atividade de WEE1 (por exemplo, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 mutadas, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 do tipo selvagem, inibir a atividade de WEE1 em células deficientes em p53 e/ou diminuir a superexpressão de WEE1 em células) que podem incluir colocar uma célula cancerosa de um câncer aqui descrito com uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e desse modo inibir a atividade de WEE1.

[0101] Algumas modalidades aqui descritas se referem a um método para aliviar ou tratar um câncer aqui descrito que pode incluir inibir a atividade de WEE1 (por exemplo, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 mutadas, inibir a atividade de WEE1 em células TP53 do tipo selvagem, inibir a atividade de WEE1 em células deficientes em p53 e/ou diminuir a superexpressão de WEE1 em células), com o uso de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou de uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Outras modalidades aqui descritas referem-se ao uso de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou de uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) na fabricação de um medicamento para aliviar ou tratar um câncer aqui descrito mediante a inibição da atividade de WEE1 (por exemplo, inibição da atividade de WEE1 em células TP53 mutadas, inibição da atividade de WEE1 em células TP53 do tipo selvagem, inibição da atividade de WEE! em células deficientes em p53 e/ou diminuição da superexpressão de WEE1 em células). Ainda outras modalidades aqui descritas se referem a uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) para aliviar ou tratar um câncer aqui descrito pela inibição da atividade de WEE1 (por exemplo, inibição da atividade de WEE1 em células TP53 mutadas, inibição da atividade de WEE1 em células TP53 do tipo selvagem, inibição da atividade de WEE1 em células deficientes em p53 e/ou diminuição da superexpressão de WEE1 em células). Algumas modalidades aqui descritas se referem a um método para melhorar ou tratar um câncer aqui descrito que pode incluir o contato de uma célula cancerosa com uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), sendo que o composto inibe a atividade de WEE1 (por exemplo, inibição da atividade de WEE1 em células TP53 mutadas, inibição da atividade de WEE1 em células TP53 do yipo selvagem, inibição da atividade de WEE1 em células deficientes em p53 e/ou diminuição da superexpressão de WEE1 em células).

[0102] Algumas modalidades aqui reveladas referem-se a um método para inibir a atividade de WEE1 que pode incluir fornecer uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) a um indivíduo que tem um câncer aqui descrito ou uma célula cancerosa de um câncer descrito na presente invenção. Outras modalidades aqui reveladas referem-se ao uso de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) na fabricação de um medicamento para inibir a atividade de WEE1. Ainda outras modalidades aqui reveladas referem-se a um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) para inibir a atividade de WEE1.

[0103] Exemplos de cânceres adequados incluem, mas não se limitam a: cânceres cerebrais, cânceres cervicocerebrais, cânceres de esôfago, cânceres da tireoide, cânceres de células pequenas, cânceres de células não pequenas, cânceres de mama, cânceres de pulmão (por exemplo câncer de pulmão de células pequenas e câncer de pulmão de células não pequenas), cânceres de estômago, cânceres da vesícula biliar/ducto biliar, cânceres de fígado, cânceres pancreáticos, cânceres de cólon, cânceres retais, cânceres ovarianos, coriocarcinomas, cânceres do corpo do útero, cânceres uterocervicais, cânceres da pelve renal/uréter, cânceres de bexiga, cânceres de próstata, cânceres do pênis, cânceres de testículo, cânceres fetais, câncer de Wilms, cânceres de pele, melanoma maligno, neuroblastomas, osteossarcomas, tumores de Ewing tumores, sarcomas de partes maciais, leucemia aguda, leucemias linfáticas crônicas, leucemias mielocíticas crônicas, policitemia vera, linfomas malignos, mieloma múltiplo, linfomas de Hodgkin, e linfomas de não Hodgkin.

[0104] Conforme descrito na presente invenção, um câncer pode se tornar resistente a um ou mais agentes anticâncer. Em algumas modalidades, um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou uma composição farmacêutica que inclui um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser usado para tratar e/ou aliviar um câncer que se tornou resistente a um ou mais agentes anticâncer (como um ou mais inibidores de WEE1). Exemplos de agentes anticâncer contra os quais um indivíduo pode desenvolver resistência incluem, mas não se limitam a, inibidores de WEE1 (como AZD1775). Em algumas modalidades, o câncer que se tornou resistente a um ou mais agentes anticâncer pode ser um câncer aqui descrito.

[0105] Vários inibidores de WEE1 conhecidos podem causar um ou mais efeitos colaterais indesejáveis no indivíduo sendo tratado. Exemplos de efeitos colaterais indesejáveis incluem, mas não se limitam a, trombocitopenia, neutropenia, anemia, diarreia, vômitos, náusea, dor abdominal e constipação. Em algumas modalidades, um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode diminuir o número e/ou a gravidade de um ou mais efeitos colaterais associados a um inibidor de WEE1 conhecido. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode resultar em uma gravidade de um efeito colateral (como um daqueles aqui descritos) que é 25% menor em comparação com a gravidade do mesmo efeito colateral experimentado por um indivíduo que recebe um inibidor de WEE1 conhecido (como AZD1775, formalmente conhecido como MK1775 (CAS No.: 955365-80-7, 2-alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenilamino)-1,2-di-hidropirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona)). Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, resulta em uma série de efeitos colaterais que é 25% menor em comparação com o número de efeitos colaterais experimentados por um indivíduo que recebe um inibidor de WEE1 conhecido (por exemplo, AZD1775). Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, resulta em uma gravidade de um efeito colateral (como um dentre aqueles descritos na presente invenção) que está na faixa de cerca de 10% a cerca de 30% menor em comparação com a gravidade do mesmo efeito colateral experimentado por um indivíduo que recebe um inibidor WEE1 conhecido (como AZD1775). Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, resulta em uma série de efeitos colaterais que está na faixa de cerca de 10% a cerca de 30% menor comparado ao número de efeitos colaterais experimentados por um indivíduo que recebe um inibidor WEE1 conhecido (por exemplo, AZD1775).

[0106] O um ou mais compostos da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que podem ser usados para tratar, aliviar e/ou inibir o crescimento de um câncer no qual a inibição da atividade de WEE1 é benéfica, são fornecidos em qualquer uma das modalidades descritas nos parágrafos [0064] a [0079], sob o título "Compostos".

[0107] Para uso na presente invenção, um "indivíduo" refere-se a um animal que é o objeto de tratamento, observação ou experimento. "Animal" inclui invertebrados e vertebrados de sangue frio e quente, como peixes, moluscos, répteis e, em particular, mamíferos. "Mamífero" inclui, mas não se limita a, camundongos, ratos, coelhos, cobaias, cães, gatos, ovelhas, cabras, vacas, cavalos, primatas, como macacos, chimpanzés e macacos, e, em particular, seres humanos. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser humano. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser uma criança e/ou um bebê, por exemplo, uma criança ou bebê com febre. Em outras modalidades, o indivíduo pode ser um adulto.

[0108] Como usado aqui, os termos "tratar", "tratamento", "tratando", "terapêutico," e "terapia" não significam necessariamente a cura ou supressão total da doença ou condição. Qualquer alívio de quaisquer sinais ou sintomas indesejados da doença ou condição, em qualquer extensão, pode ser considerado tratamento e/ou terapia. Além disso, o tratamento pode incluir ações que podem piorar a sensação geral de bem-estar ou a aparência do paciente.

[0109] Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidade eficaz" são usados para indicar uma quantidade de um composto ativo, ou agente farmacêutico, que induz a resposta biológica ou medicinal indicada. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto, sal ou composição pode ser a quantidade necessária para tratar, aliviar ou minorar um ou mais sintomas da doença ou condição, ou para prolongar a sobrevida do indivíduo sendo tratado. Essa resposta pode ocorrer em um tecido, um sistema, um animal ou um ser humano, e inclui o alívio dos sinais ou sintomas da doença ou condição sendo tratada. A determinação de uma quantidade eficaz está bem dentro da capacidade dos versados na técnica, tendo em vista a revelação aqui fornecida. A quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos aqui apresentados necessária como uma dose dependerá da via de administração, do tipo de animal, incluindo ser humano, que está sendo tratado, e das características físicas do animal específico sendo considerado. A dose pode ser ajustada para se obter um efeito desejado, mas dependerá de fatores como peso, dieta, medicação concomitante e outros fatores que serão reconhecidos pelos versados na técnica.

[0110] Por exemplo, uma quantidade eficaz de um composto, ou radiação, é a quantidade que resulta em: (a) a redução, o alívio ou desaparecimento de um ou mais sintomas causados pelo câncer, (b) a redução do tamanho do tumor, (c) a eliminação do tumor, e/ou (d) a estabilização da doença a longo prazo (interrupção do crescimento) do tumor. No tratamento do câncer de pulmão (como câncer de pulmão de células não pequenas) uma quantidade terapeuticamente eficaz é a quantidade que alivia ou elimina tosse, falta de ar e/ou dor. Como um outro exemplo, uma quantidade eficaz, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz, de um inibidor de WEE1 é a quantidade que resulta na redução da atividade de WEE1 e/ou em fosforilação (como fosforilação de CDC2). A redução na atividade de WEE1 é conhecida pelos versados na técnica e pode ser determinada pela análise da atividade intrínseca da quinase WEE1 e da fosforilação do substrato a jusante.

[0111] A quantidade do composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é necessária para uso no tratamento variará não apenas com o composto ou sal específico selecionado, mas também com a via de administração, a natureza e/ou os sintomas da doença ou condição sendo tratada(s) e a idade e condição do paciente e será por fim selecionada de acordo com a decisão do médico atendente ou clínico. Em casos de administração de um sal farmaceuticamente aceitável, as dosagens podem ser calculadas como a base livre. Conforme será entendido pelos versados na técnica, em certas situações, pode ser necessário administrar os compostos revelados na presente invenção em quantidades que ultrapassam, ou mesmo ultrapassam muito, as faixas de dosagem aqui descritas com o propósito de tratar eficaz e agressivamente doenças ou condições particularmente agressivas.

[0112] Em geral, entretanto, uma dose adequada em geral estará, com frequência, na faixa de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. Por exemplo, uma dose adequada pode estar na faixa de cerca de 0,10 mg/kg a cerca de 7,5 mg/kg de peso corporal por dia, como cerca de 0,15 mg/kg a cerca de 5,0 mg/kg de peso corporal do receptor por dia, cerca de 0,2 mg/kg a 4,0 mg/kg de peso corporal do receptor por dia, ou qualquer quantidade intermediária. O composto pode ser administrado sob a forma de dosagem unitária; por exemplo, contendo de 1 a 500 mg, 10 a 100 mg, 5 a 50 mg ou qualquer quantidade intermediária, de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.

[0113] A dose desejada pode ser convenientemente apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas em intervalos adequados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. A própria subdose pode ser adicionalmente dividida, por exemplo, em várias administrações distintas espaçadas.

[0114] Conforme será prontamente evidente ao versado na técnica, a dosagem em vivo útil para ser administrada e o modo particular de administração variarão dependendo da idade, do peso, da gravidade da enfermidade, da espécie de mamífero sendo tratada, dos compostos específicos empregados, e do uso específico para o qual esses compostos são empregados. A determinação dos níveis de dosagem eficazes, ou seja, os níveis de dosagem necessários para se alcançar o resultado desejado, pode ser realizada por uma pessoa versada na técnica usando métodos de rotina, por exemplo, testes clínicos em seres humanos, estudos in vivo e estudos in vitro. Por exemplo, as dosagens úteis de um composto da Fórmula (I), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser determinadas pela comparação de sua atividade in vitro, e sua atividade in vivo em modelos animais. Tal comparação pode ser feita mediante a comparação a um fármaco estabelecido, como cisplatina e/ou gemcitabina)

[0115] A quantidade e o intervalo das dosagens podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis plasmáticos da porção ativa que são suficientes para manter os efeitos de modulação, ou concentração eficaz mínima (MEC). A MEC irá variar para cada composto, mas pode ser estimada a partir de dados in vivo e/ou in vitro. As dosagens necessárias para atingir a MEC dependerão das características individuais e da via de administração. Entretanto, ensaios de HPLC ou bioensaios podem ser usados para determinar as concentrações plasmáticas. Os intervalos de dosagem podem também ser determinados com o uso do valor da MEC. As composições devem ser administradas usando um regime que mantenha os níveis plasmáticos acima da MEC durante 10 a 90% do tempo, de preferência, entre 30 a 90% e com a máxima preferência, entre 50 a 90%. Em casos de administração local ou absorção seletiva, a concentração local eficaz do fármaco pode não estar relacionada à concentração plasmática.

[0116] Deve ser observado que o médico responsável sabe como e quando terminar, interromper ou ajustar a administração devido à toxicidade ou a disfunções de órgãos. De modo contrário, o médico responsável também sabe ajustar o tratamento para níveis mais elevados caso a resposta clínica não seja adequada (excluindo a toxicidade). A magnitude de uma dose administrada no tratamento do distúrbio de interesse varia com a gravidade da doença ou condição a ser tratada e com a via de administração. A gravidade da doença ou condição pode, por exemplo, ser avaliada, em parte, por métodos-padrão de avaliação de prognóstico. Além disso, a dose e, talvez, a frequência da administração, também variará de acordo com a idade, o peso corporal e a resposta do paciente individual. Um programa comparável ao discutido acima pode ser usado em medicina veterinária.

[0117] Os compostos, sais e composições apresentadas na presente invenção podem ser avaliados para eficácia e toxicidade usando métodos conhecidos. Por exemplo, a toxicologia de um composto específico, ou de um subconjunto dos compostos, compartilhando certas porções químicas, pode ser estabelecida pela determinação da toxicidade in vitro em relação a uma linhagem celular, como uma linhagem de células de mamífero e, de preferência, humana. Os resultados desses estudos são frequentemente preditivos de toxicidade em animais, como mamíferos, ou mais especificamente, seres humanos. Alternativamente, a toxicidade de compostos particulares em um modelo animal, como camundongos, ratos, coelhos, cães ou macacos, pode ser determinada usando métodos conhecidos. A eficácia de um composto específico pode ser estabelecida com o uso de vários métodos reconhecidos, como métodos in vitro, modelos animais ou testes clínicos em seres humanos. Ao selecionar um modelo para determinar a eficácia, o versado na técnica pode ser guiado pelo estado da técnica a escolher um modelo, dose, via de administração e/ou regime adequados. Exemplos

[0118] Modalidades adicionais são apresentadas com mais detalhes nos exemplos a seguir, que não se destinam, de modo algum, a limitar o escopo das reivindicações.

Intermediário 1 2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0119] O Intermediário 1 foi preparado de acordo com WO 2008/133866 e Matheson et al., ACS Chemical Biology (2016) 11(4):921-930, que estão aqui incorporados por referência para o propósito limitado de síntese do Intermediário 1. Procedimento geral A Método de acoplamento em duas etapas

[0120] A uma solução do Intermediário 1 (1 eq) em THF/água (0,2 a 0,5 M) adicionou-se oxona (3 eq) à temperatura ambiente, e a reação foi agitada durante 1 hora. A reação foi diluída com água e extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o Intermediário B como um semissólido amarelo pálido. A uma solução agitada do Intermediário B (1 eq) em tolueno (0,3 a 0,5 M) adicionou- se DIPEA (3 eq) e o Intermediário C (1 eq). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi diluída com água, extraída com EA, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna ou HPLC de fase reversa para fornecer o produto Fórmula (I).

Procedimento geral B Método de acoplamento em recipiente único ("one-pot coupling")

[0121] A uma solução do Intermediário 1 (1 eq) em tolueno (0,2 a 0,5 M), adicionou-se mCPBA (2,0 eq). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. DIPEA (5,0 eq) e a amina correspondente (1,0 eq) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. NaHCO3 foi adicionado, e a mistura foi extraída 3x com EA. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na 2SO4), e concentrados sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna ou HPLC de fase reversa para fornecer o produto Fórmula (I). Exemplo 1 2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-((2'-metil-2',3'-di-hidro-1'H-espiro- [ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-il)amino)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona

[0122] Ácido 2-(2-iodofenil)acético 100 g, 381,67 mmol) foi dissolvido em MeOH (400 mL). SOCl2 (34 mL, 458,01 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente com agitação, e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 1 hora. O solvente foi removido sob vácuo. O material bruto resultante foi dissolvido em acetato de etila (250 mL), lavado com NaHCO 3 saturado (1 x 100 mL), salmoura (1 x 100 mL) e seco (Na2SO4). O solvente foi removido para produzir 2-(2-iodofenil)acetato de metila (100 g, 95%) como um óleo marrom. MS (ESI) m/z 276,9 [M+H]+.

[0123] A uma solução de 2-iodobenzoato de metila (100 g, 362,31 mmol) em DMF (350 mL) adicionou-se cianeto de cobre (I) (35,6 g, 398,55 mmol). A mistura resultante foi agitada a 130 °C durante 5 horas. A reação foi diluída com 5% de solução aquosa de NH 4OH (350 mL). Após agitação por 30 minutos, a mistura foi extraída com CH 2Cl2 (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. A mistura bruta resultante foi purificada por meio de cromatografia flash (SiO 2, 7% de EA/éter de petróleo) para produzir 2-(2-cianofenil)acetato de metila (56 g, 86%) como um óleo marrom. MS (ESI) m/z 176,0 [M+H]+.

[0124] O hidreto de sódio (14,5 g, 604,20 mmol) foi suspenso em DMF seco (500 mL). A mistura foi resfriada até 0 °C sob N2. A essa solução, adicionou-se 2-(2-cianofenil)acetato de metila (53 g, 302,87 mmol) em DMF (50 mL) a 0 °C e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. 1,2-Dibromoetano (52,4 mL, 605,7 mmol) foi, então, adicionado à mistura de reação a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos e à temperatura ambiente durante 1 hora. Após o término da reação, adicionou-se água fria (300 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 750 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL) e concentradas. A mistura bruta resultante foi purificada por cromatografia flash (SiO2, 5% de EA/éter de petróleo para produzir 1-(2-cianofenil)ciclopropano-1-carboxilato de metila (40 g, 65%) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 202,1 [M+H]+.

[0125] 1-(2-Cianofenil)ciclopropanocarboxilato de metila (38 g, 56,18 mmol), MeOH (500 mL) e catalisador Ni-Raney (19 g) foram adicionados a uma bomba de aço. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob pressão de hidrogênio de 50 psi por 15 horas. Após o término da reação, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com 30% de MeOH:DCM. O solvente foi removido, e o produto bruto resultante foi purificado por meio de cromatografia flash (SiO 2, 30% de EA/éter de petróleo) para produzir 1',2'-di-hidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-3'-ona (25 g, 78%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 174,0 [M+H]+.

[0126] Nitrato de potássio (15,4 g, 152,48 mmol) foi adicionado durante 5 minutos a uma solução de ácido sulfúrico (650 mL) de 1',2'-di-hidro-3'H- espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-3'-ona (25 g, 144,51 mmol). A reação foi agitada durante 10 minutos e então vertida em água fria. O precipitado foi removido por filtração e lavado com água para obter 7'-nitro-1'H- espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-3'(2'H)-ona (20 g, 63%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 219,0 [M+H]+.

[0127] BF3·OEt2 (47,3 mL, 366,4 mmol) foi adicionado a uma suspensão a 0 °C de NaBH4 (10,4 g, 275,3 mmol) em THF (40 mL) e, então, agitado durante 1 hora. Uma solução de 7'-nitro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-3'(2'H)- ona (20 g, 91,74 mmol) em THF (400 mL) foi adicionada à reação. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A reação foi resfriada, e neutralizada com NaHCO3 saturado. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOH e HCl (5 N) foi adicionado. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. A reação foi resfriada, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com NaHCO3 sat., e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca (Na 2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para produzir 7'-nitro-2',3'-di-hidro-1'H- espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina] (14,6 g, 78%). MS (ESI) m/z 205,0 [M+H]+.

[0128] NaCNBH3 (9,8 g, 157,45 mmol) foi adicionado a uma solução de 7'- nitro-2',3'-di-hidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina] (14,6 g, 71,57 mmol) em MeOH (400 mL). Formaldeído (37% aq., 5,8 mL, 213,10 mmol) e ácido acético (4,0 mL, 71,57 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi neutralizada com NaHCO3 saturado. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída em água e extraída com 5% de MeOH:DCM (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida. A mistura bruta resultante foi purificada por cromatografia flash (SiO2, 3% de MeOH/DCM) para produzir 2'- metil-7'-nitro-2',3'-di-hidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina] (11,5 g, 73%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 219,2 [M+H]+.

[0129] 2'-Metil-7'-nitro-2',3'-di-hidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina] (1,5 g, 6,88 mmol) foi adicionado a uma bomba de aço seguido de MeOH (50 mL) e catalisador Ni-Raney (0,75 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 durante 3 horas. Após o término, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com 30% de MeOH:DCM. O filtrado foi concentrado e seco para produzir 2'- metil-2',3'-di-hidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-amina (0,78 g, 63%) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 189,2 [M +H]+.

[0130] O Exemplo 1 foi preparado de acordo com o procedimento geral B com o uso de 2'-metil-2',3'-di-hidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-amina. Ponto de fusão: 115-117 °C; RMN 1H (DMSO–d6, 400 MHz) δ 10,17 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,01 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 6,66 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,71-5,61 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,01-4,96 (m, 1H), 4,86-4,78 (m, 1H), 4,68 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,44 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,46 (s, 6H), 0,93-0,79 (m, 4H); MS (ESI) m/z 498,2 [M+H]+.

Exemplo 2 Cloridrato de 2-alil-6-((2',3'-di-hidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'- il)amino)-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona

[0131] A uma solução agitada de 7'-nitro-2',3'-di-hidro-1'H- espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina] (3 g, 14,63 mmol) em 1,4-dioxano: H2O (45 mL, 2:1) adicionou-se NaOH 1 N (15 mL) a 0 °C. Após 5 minutos, dicarbonato de di-terc-butila (3,7 mL, 16,91 mmol) foi adicionado a 0 °C, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi acidificada com KHSO4 (pH: 2 a 3, então a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 mL), secas com Na2SO4 e concentradas. A mistura bruta resultante foi purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 20% EA/éter de petróleo) para produzir 7'-nitro- 1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina]-2'(3'H)-carboxilato de terc-butila (2,5 g, 56%) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 249,0 [M-C4H8+H]+.

[0132] A uma solução agitada de 7'-nitro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'- isoquinolina]-2'(3'H)-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 3,28 mmol) em EtOH (50 mL) adicionou-se cloreto estanoso (3,74 g, 19,67 mmol) seguido de cloreto de amônio (1,04 g, 19,672 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada a 70 °C durante 1 horas. Após o término da reação, a reação bruta foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (20 mL) e o pH foi ajustado com NaHCO3 saturado para pH 8 a 9. A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite,

lavada com 30% de MeOH: DCM (3 x 100 mL) e concentrada para produzir 7'- amino-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina]-2'(3'H)-carboxilato de terc-butila (615 mg, 93%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 275,4 [M+H]+.

[0133] 7'-(2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina]- 2'(3'H)-carboxilato de terc-butila foi preparado de acordo com o procedimento geral B com o uso de terc-butil-7'-amino-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'- isoquinolina]-2'(3'H)-carboxilato. MS (ESI) m/z 584,6 [M+H]+.

[0134] A uma solução agitada de 7'-(2-alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)- 3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-1'H-espiro[ciclopropano- 1,4'-isoquinolina]-2'(3'H)-carboxilato de terc-butila (110 mg, 0,22 mmol) em 1,4- dioxano (2 mL) adicionou-se HCl 4,0 M em 1,4-dioxano (2 mL) a 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e codestilada (2x) com éter dietílico para produzir o Exemplo 2 (110 mg, 88%) como um sólido esbranquiçado. Ponto de fusão: 246-248 °C; RMN (1H DMSO–d6, 400 MHz) δ 10,30 (br s, 1H), 9,29 (br s, 2H), 8,89 (s, 1H), 8,05 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,63 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,72-5,61 (m, 1H), 4,99 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,84-4,80 (m, 1H), 4,69 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,41-4,34 (m, 2H), 3,28-3,24 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,11-1,05 (d, J=5,6 Hz, 4H); MS (ESI) m/z 484,2 [M+H]+. Exemplo 3 2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-((2'-isopropil-2',3'-di-hidro-1'H- espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-il)amino)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona

[0135] A uma solução agitada de 7'-nitro-2',3'-di-hidro-1'H- espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina] (0,7 g, 3,41 mmol) em DMF (6 mL) adicionou-se K2CO3 (1,88 g, 13,66 mmol) seguido de 2-iodopropano (0,68 mL, 6,83 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Água (50 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída com EA (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. A reação bruta foi purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 30% EA/éter de petróleo para produzir 2'- isopropil-7'-nitro-2',3'-di-hidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina] (0,45 g, 53%) como um líquido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 247,3 [M+H]+.

[0136] A uma solução agitada de 2'-isopropil-7'-nitro-2',3'-di-hidro-1'H- espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina] (0,38, 1,54 mmol) em etanol (12 mL) adicionou-se SnCl2 (1,75 g, 9,27 mmol) seguido de NH 4Cl (0,48 g, 9,23 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada a 70 °C por 1 hora. Após o término, a reação bruta foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (20 mL) e o pH foi ajustado com NaHCO 3 saturado para 8 a 9. A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite, lavada com 30% de MeOH: DCM (3 x 100 mL) e concentrada para produzir para produzir 2'-isopropil-2',3'-di-hidro- 1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-amina (0,18 g, 54%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 217,2 [M+H]+.

[0137] O Exemplo 3 foi preparado de acordo com o procedimento geral B com o uso de 2'-isopropil-2',3'-di-hidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]- 7'-amina. Ponto de fusão: 118-120 °C; RMN 1H (DMSO–d6, 400 MHz) δ 10,17

(br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,99 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 1H), 7,32 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,72-5,59 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,98 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,82 (d, J=18,8 Hz, 1H), 4,68 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,86-2,80 (m, 1H), 2,51 (s, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,06 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,00-0,78 (m, 4H); MS (ESI) m/z 526,3 [M+H]+. Exemplo 4 6-((2'-Acetil-2',3'-di-hidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-il)amino)-2- alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 3-ona

[0138] A uma solução agitada de 7'-nitro-2',3'-di-hidro-1'H-espiro[ciclopropano- 1,4'-isoquinolina] (500 mg, 2,45 mmol) em THF (10 mL) adicionou-se Et3N (0,825 mL, 6,13 mmol) a 0 °C. Após 5 minutos, cloreto de acetila (0,19 mL, 2,69 mmol) foi adicionado a 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), secas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi triturado com pentano para produzir 1-(7'- nitro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina]-2'(3'H)-il)etanona (386 mg, 63%) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 247,3 [M+H]+.

[0139] A uma solução agitada de 1-(7'-nitro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'- isoquinolina]-2'(3'H)-il)etanona (380 mg, 1,54 mmol) em EtOH (20 mL) adicionou-se SnCl 2 (1,76 g, 9,27 mmol) seguido de NH4Cl (0,49 g, 9,27 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada a 70 °C por 1 hora. Após o término, a reação bruta foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (20 mL) e o pH foi ajustado com NaHCO3 saturado para 8 a 9. A reação foi filtrada através de um bloco de Celite, lavada com 30% de MeOH:DCM (3 x 100 mL) e concentrada para fornecer 1-(7'-amino-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina]-2'(3'H)-il)etanona (305 mg, 91%) como um líquido amarelo claro. MS (ESI) m/z 217,3 [M+H]+.

[0140] O Exemplo 4 foi preparado de acordo com o procedimento geral B com o uso de 1-(7'-amino-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina]-2'(3'H)- il)etanona. Ponto de fusão: 181-183 °C; RMN 1H (DMSO–d6, 400 MHz, VT RMN a 80 °C) δ 10,27 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,12-8,01 (m, 1H), 7,76 (d, J=10 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,62 (d, J=10 Hz, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 6,77 (d, J=11,2 Hz, 1H), 5,72-5,62 (m, 1H), 5,04-4,83 (m, 3H), 4,70-4,66 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,47 (s, 6H), 0,99-0,90 (m, 4H); MS (ESI) m/z 526,3 [M+H]+. Exemplo 5 2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-((2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-7-il)amino)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0141] À solução concentrada de H2SO4 (62 mL) a 4 °C adicionou-se por gotejamento 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (15 g, 112,78 mmol) mantendo-se a temperatura abaixo de 15 °C. À mistura sob agitação a 4 °C adicionou-se NaNO3 (12,5, 148,80 mmol) mantendo-se a temperatura interna abaixo de 10 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi adicionada a NH4OH (185 mL) até um pH final = 8. A mistura foi extraída com DCM (3 x 150 mL), lavada com salmoura (75 mL) e seca (Na2SO4).

O solvente foi removido. O produto bruto resultante foi dissolvido em EtOH (50 mL) e HCl concentrado (14 mL) foi adicionado. O sólido resultante foi filtrado e lavado com éter dietílico para produzir 7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (13 g, 86%) como uma mistura de isômeros. MS (ESI) m/z: 179,1 [M+H]+.

[0142] A uma solução agitada de 7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (10 g, 56,18 mmol) em 1,2-dicloroetano seco (200 mL) adicionou-se formalina (2,3 mL, 61,80 mmol, 37%. Formaldeído aq) seguido de NaCNBH3 (52 g, 245,35 mmol). A reação foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido a vácuo, e a mistura foi diluída com EA (200 mL). NaHCO3 sat. (200 mL) foi adicionado sob agitação vigorosa. As camadas foram separadas e a camada de água foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob vácuo para produzir um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia (SiO2, MeOH/DCM) para produzir uma mistura de 3 regioisômeros (5 g, 26,041 mmol). A mistura de regioisômeros (4 g) foi purificada por SFC-Prep (Lux Amylose- 2, (4,6 x 250 mm), 90% de CO2:10% 0,5% de DEA em etanol) para produzir 2- metil-7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (1,5 g). MS (ESI) m/z 193,0 [M+H]+.

[0143] A uma solução agitada de 2-metil-7-nitro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (700 mg, 3,64 mmol) em EtOH (75 mL) adicionou-se 10% de Pd/C (350 mg). A reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 à temperatura ambiente durante 3 horas. Após o término, a reação bruta foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com 30% de MeOH: DCM (3 x 10 mL). O solvente foi removido para produzir 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-amina (560 mg, 94%) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 163,2 [M+H]+.

[0144] O Exemplo 5 foi preparado de acordo com o procedimento geral B com o uso de 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-amina. Ponto de fusão: 213-215 °C; RMN 1H (DMSO–d6, 400 MHz) δ 10,18 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,00 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,42-7,37 (m,

1H), 7,05 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,69-5,61 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,98 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,86-4,78 (m, 1H), 4,68 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,77 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,64-2,57 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 472,5 [M+H]+. Exemplo 6 Cloridrato de 2-alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-((1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-7-il)amino)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0145] A uma solução agitada de 7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (4 g, 22,41 mmol) em 1,4-dioxano: H2O (2:1, 60 mL) adicionou-se NaOH 1N (20 mL) a 0 °C. Após 5 minutos, dicarbonato de di-terc-butila (5,66 mL, 24,68 mmol) foi adicionado a 0 °C, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi acidificada com KHSO 4 (pH: 2 a 3), então a mistura foi extraída com EA (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 mL), secas (Na 2SO4) e concentradas. O bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (SiO 2, 20% EA/éter de petróleo) para produzir 7-nitro-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (4,8 g, 77%) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 223,2 [M-C4H8+H]+.

[0146] A uma solução agitada de 7-nitro-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de terc-butila (3,5 g, 12,59 mmol) em EtOH (50 mL) adicionou-se 10% de Pd/C úmido (3 g), e a reação foi agitada sob uma atmosfera de H 2 à temperatura ambiente durante 3 horas. Após o término da reação, a reação bruta foi filtrada através de um bloco de Celite, lavada com 30% de MeOH:DCM (3 x 100 mL) e concentrada para produzir 7-amino-3,4-di-

hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (2,6 g, 83%) como um líquido amarelo claro. MS (ESI) m/z 193,2 [M-C4H8+H]+.

[0147] 7-(2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila foi preparado de acordo com o procedimento geral B com o uso de 7-amino-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila. MS (ESI) m/z 558,3 [M+H]+.

[0148] A uma solução agitada de 7-(2-alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2- il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-3,4-di-hidroiso- quinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (130 mg, 0,23 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) adicionou-se HCl 4,0 M em 1,4-dioxano (2 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e codestilada com éter dietílico (2x) para produzir o Exemplo 6 (92 mg, 83%) como um sólido esbranquiçado. Ponto de fusão: 234-236 °C; RMN 1H (DMSO–d6, 400 MHz) δ 10,24 (br s, 1H), 9,07 (br s, 2H), 8,89 (s, 1H), 8,04 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,63 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,19 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,74-5,61 (m, 1H), 4,99 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,86-4,78 (m, 1H), 4,69 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,30-4,25 (m, 2H), 3,39 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,96 (t, J=6,0 Hz, 2H), 1,16 (s, 6H); MS (ESI) m/z 458,5 [M+H]+. Exemplo 7 2-Alil-6-((2-etil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il)amino)-1-(6-(2-hidroxipropan-2- il)piridin-2-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0149] A uma solução agitada de 7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (5 g, 28,09 mmol) em DMF (20 mL) adicionou-se K2CO3 (15,5 g, 112,36 mmol) seguido de iodeto de etila (4,4 mL, 56,18 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Água (50 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 30% EA/éter de petróleo) para produzir 2-etil-7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (3,1 g, 54%) como um líquido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 207,1 [M+H]+.

[0150] A uma solução agitada de 2-etil-7-nitro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (3,1 g, 15,05 mmol) em EtOH (50 mL) adicionou-se 10% de Pd/C sólido (3 g), e a reação foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 durante 3 horas. Após o término, a reação foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com 30% de MeOH:DCM (3 x 100 mL) e concentrada para produzir 2-etil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-amina (2,1 g, 79%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 177,0 [M+H]+.

[0151] O Exemplo 7 foi preparado de acordo com o procedimento geral B com o uso de 2-etil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-amina. RMN 1H (DMSO–d6, 400 MHz) δ 10,26 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,98 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,72-5,59 (m, 1H), 5,32 (br s, 1H), 4,98 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,82 (d, J=18,4 Hz, 1H), 4,68 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,75 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,64 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,57-2,53 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,12 (t, J=6,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 486,5 [M+H]+. Exemplo 8 6-((2-Acetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il)amino)-2-alil-1-(6-(2-hidroxipropan- 2-il)piridin-2-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0152] A uma solução agitada de 7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (1 g, 5,62 mmol) em THF (15 mL) adicionou-se Et3N (1,6 mL, 14,04) a 0 °C. Após 5 minutos, cloreto de acetila (0,35 mL, 5,62 mmol) foi adicionado a 0 °C, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com EA (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), salmoura (25 mL), secas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. A mistura bruta foi triturada com pentano para produzir 1-(7-nitro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)etanona (600 mg, 50%) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 221,2 [M+H]+.

[0153] A uma solução agitada de 1-(7-nitro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)etanona (600 mg, 2,72 mmol) em EtOH (30 mL) adicionou-se 10% de Pd/C úmido (600 mg), e a reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 3 horas. Após o término, a reação bruta foi filtrada através de um bloco de Celite, lavada com 30% de MeOH:DCM (3 x 30 mL) e concentrada para produzir 1-(7- amino-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)etanona (320 mg, 62%) como um líquido amarelo claro. MS (ESI) m/z 191,3 [M+H]+.

[0154] O Exemplo 8 foi preparado de acordo com o procedimento geral B com o uso de 1-(7-amino-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)etanona. Ponto de fusão: 222-224 °C; RMN 1H (DMSO–d6, 400 MHz) δ 10,26 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,14-8,02 (m, 1H), 7,82-7,73 (m, 2H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,45-7,34 (m, 1H), 7,12 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,73-5,61 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,99 (t, J=10,4 Hz, 1H), 4,82 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,72-4,67 (m, 2H), 4,61 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,66 (t,

J=5,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J=6,0 Hz, 1H), 2,70 (t, J=6,0 Hz, 1 Hz), 2,10 (s 3H), 1,46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 500,5 [M+H]+. Exemplo 9 2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-((2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-7-il)amino)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0155] A uma solução agitada de 7'-nitro-2',3'-di-hidro-1'H- espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina] (500 mg, 2,45 mmol) em DMF (5 mL) adicionou-se K2CO3 (1,55 g, 11,23 mmol) a 0 °C. Após 5 minutos, cloreto de metanossulfonila (0,4 mL, 5,62 mmol) adicionou-se a 0 °C, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi diluída com água e extraída com EA (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), secas (Na2SO4), e concentradas. O produto bruto foi triturado com pentano para produzir 2-(metilsulfonil)-7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (505 mg, 70%) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 257,3 [M+H]+.

[0156] A uma solução agitada de 2-(metilsulfonil)-7-nitro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (500 mg, 1,95 mmol) em EtOH (20 mL) adicionou-se cloreto estanoso (2,26 g, 11,72 mmol) seguido de NH4Cl (0,621 g, 11,72 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada a 70 °C durante 1 hora. Após o término, a reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água, basificada com NaHCO3 aquoso sat. (pH 8 a 9), filtrada através de um bloco de Celite e lavada com 30% de MeOH: DCM (3 x 100 mL). O filtrado foi concentrado para produzir 2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-amina (356 mg, 80%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 227,2 [M+H]+.

[0157] O Exemplo 9 foi preparado de acordo com o procedimento geral B com o uso de 2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-amina. RMN 1H (DMSO–d6, 400 MHz) δ 10,28 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,03 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,72-5,61 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,99 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,80 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,69 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,44 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,87 (t, J=6,0 Hz, 2H), 1,46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 536,2 [M+H]+. Exemplo 10 2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-((2-isopropil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-7-il)amino)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0158] A uma solução agitada de 7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (4 g, 22,47 mmol) em DMF (20 mL) adicionou-se K2CO3 (12,42 g, 89,88 mmol) seguido de 2-iodopropano (11,23 mL, 112,35 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Água (50 mL) foi adicionada à reação, e a reação foi extraída com EA (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), secas (Na2SO4) e concentradas. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 30% EA/éter de petróleo) para produzir 2-isopropil-7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (3,2 g, 65%) como um líquido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 221,0 [M+H]+.

[0159] A uma solução agitada de 2-isopropil-7-nitro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (0,4 g, 1,81 mmol) em EtOH (50 mL) adicionou-se 10% de Pd/C úmido (0,3 g), e a reação foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 3 horas. Após o término da reação, a reação bruta foi filtrada através de um bloco de Celite, lavada com 30% de MeOH:DCM (3 x 100 mL) e concentrada para produzir 2-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-amina (0,280 g, 81%) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 191,2 [M+H]+.

[0160] O Exemplo 10 foi preparado de acordo com o procedimento geral B com o uso de 2-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-amina. Ponto de fusão: 159-161 °C; RMN 1H (DMSO–d6, 400 MHz) δ 10,18 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,97 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,61- 7,56 (m, 1H), 7,35 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,72-5,59 (m, 1H), 5,31 (br s, 1H), 4,98 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,82 (d, J=18,8 Hz, 1H), 4,68 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,87 (sep, J=6,4 Hz, 1H), 2,76-2,64 (m, 4H), 1,46 (s, 6H), 1,08 (d, J=6,4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 500,5 [M+H]+. Exemplo 11 Cloridrato de 2-alil-6-((4,4-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il)amino)-1-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0161] 4,4-Dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina foi sintetizada de acordo com o documento US 7.507.748, que está aqui incorporado a título de referência para o propósito limitado da síntese de 4,4-dimetil-7-nitro-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina.

[0162] A uma solução agitada de 4,4-dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (750 mg, 3,66 mmol) em 1,4-dioxano: H2O (2:1, 12 mL) adicionou-se uma solução 1N de NaOH (4 mL) a 0 °C. A reação foi agitada durante 5 minutos e Boc2O (0,92 mL, 4,02 mmol) foi adicionado. O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi acidificada com KHSO4 (pH: 2 a 3) e extraída com EA (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob vácuo. A mistura bruts foi purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 20% de EA/éter de petróleo éter.) para produzir terc-butil-4,4-dimetil-7-nitro-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato (700 mg, 63%) como um líquido amarelo pálido. MS (ESI) m/z 307,2 [M+H]+.

[0163] A uma solução agitada de terc-butil-4,4-dimetil-7-nitro-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato (0,7 g, 2,29 mmol) em etanol (50 mL) adicionou- se SnCl2 (2,6 g, 13,72 mmol) seguido de NH4Cl (0,72 g, 13,72 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 70 °C por 1 hora. Após o término da reação por cromatografia em camada delgada (TLC, "thin-layer chromatography") a reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água, basificado com NaHCO3 sat. (pH: 8 a 9), e filtrado através de Celite. O filtrado foi extraído com 30% de MeOH: DCM (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir terc-butil-7-amino-4,4- dimetil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato (500 mg, 79%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 277,5 [M+H]+.

[0164] 7-((2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)amino)-4,4-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de terc-butila foi preparado de acordo com o procedimento geral A com o uso de terc-butil-7-amino-4,4-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa

(água/CH3CN, 0,1% de ácido fórmico) para produzir (170 mg, 22%) do título como um sólido esbranquiçado; MS (ESI) m/z 586,4 [M+H]+.

[0165] A uma solução de 7-(2-alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-3- oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il-amino)-4,4-dimetil-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (170 mg, 0,290 mmol) em 1,4- dioxano (5 mL) adicionou-se HCl 4N em 1,4-dioxano (10 mL) a 0 °C. O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi codestilado com éter dietílico para produzir o Exemplo 11 (160 mg) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,32 (br s, 1H), 9,12 (br s, 2H),8,89 (s, 1H), 8,05 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,63 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,70-5,63 (m, 1H), 5,0 (d, J=4,8 Hz, 1H) 4,69 (d, J=6,4 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,23 (s, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,34 (m, 6H); MS (ESI) m/z 486,3 [M+H]+. Exemplo 12 2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-((2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-7-il)amino)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0166] A uma solução agitada de 4,4-dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (1,0 g, 4,85 mmol) foi dissolvida em DCE (20 mL), formaldeído (37% de solução aquosa) (0,8 mL, 7,28 mmol) foi adicionado seguido de NaCNBH3 (4,46 g, 21,36 mmol) a 0 °C. O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi bruscamente esfriada com NaOH 1N, diluída com água (50 mL) e extraída com

EA (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água fria, salmoura (100 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 15% EA/éter de petróleo para produzir 2,4,4-trimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (900 mg, 84%) como um sólido amarelo; MS (ESI) m/z 221,1 [M+H]+.

[0167] A uma solução agitada de 2,4,4-trimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (500 mg, 2,26 mmol) em EtOH (30 mL) adicionou-se SnCl2 (2,58 g, 13,57 mmol) e NH4Cl (0,72 g, 13,57 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 70 °C durante 1 hora. Após o término da reação por TLC, a reação foi concentrada a vácuo, diluída com água e basificada com NaHCO3 sat. (pH: 8 a 9. A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite, e o filtrado foi extraído com 30% de MeOH:DCM (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para produzir 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-7-amina (400 mg, 92%) como um óleo marrom. RMN 1H (DMSO- d6, 300 MHz) δ 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,38 (dd, J=7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,16 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 2H), 1,15 (s, 6H).

[0168] O Exemplo 12 foi sintetizado de acordo com o procedimento geral A 1 com o uso de 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-amina. RMN H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,22 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,01 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,41 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,75-5,60 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,99 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,81 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,68 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,23 (s, 6H); MS (LCMS) m/z 500,3 [M+H]+. Exemplo 13 Cloridrato de 2-alil-6-((2-(2-hidroxietil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il)amino)-1- (6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0169] A uma solução agitada de 7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (3,0 g, 16,85 mmol) em DMF (80 mL) adicionou-se K2CO3 (9,3 g, 67,42 mmol) seguido de (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (8,0 g, 33,71 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Água (200 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com Et2O (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com Na2SO4 e concentradas. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 15% EA/éter de petróleo) para produzir 2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (2,0 g, 35%) como um óleo marrom; MS (LCMS) m/z 337,2 [M+H]+.

[0170] A uma solução agitada de 2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-7-nitro- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (1,0 g, 2,98 mmol) em EtOH (50 mL) adicionou-se SnCl2 (3,38 g, 17,86 mmol) seguido de NH4Cl (0,946 g, 17,86 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada a 70 °C durante 1 hora. Após o término, o solvente foi removido a vácuo, diluído com água, basificada com solução saturada de NaHCO3 (pH 8 a 9), e filtrado através de um bloco de Celite. A mistura foi extraída com 30% de MeOH:DCM (3 x 100 mL), seca (Na2SO4), e concentrada para produzir 2-(2-(terc-butildimetil-sililoxi)etil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-amina (750 mg, 82%) como um semissólido marrom; MS (LCMS) m/z 307,2 [M+H]+.

[0171] 2-Alil-6-(2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-7-ilamino)-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3(2H)-ona foi preparada de acordo com o procedimento geral A com o uso de 2-(2-(terc-butildimetil-sililoxi)etil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-7-amina; MS (ESI) m/z 616,4 [M+H]+.

[0172] A uma solução agitada de 2-alil-6-(2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-ilamino)-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3(2H)-ona (130 mg, 0,21 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) adicionou-se HCl 4,0 M em 1,4-dioxano (2 mL) a 0 °C. O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e codestilada (2x) com éter dietílico para produzir o Exemplo 13 (103 mg, 97%) como um sólido esbranquiçado. Ponto de fusão: 210-212 °C; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,47 (brs, 1H), 10,35 (brs, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,09 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,72-5,61 (m, 1H), 4,99 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,82 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,69 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,58-4,49 (m, 1H), 4,44-4,34 (m, 1H), 3,93-3,86 (m, 3H), 3,41-3,30 (m, 3H), 3,25-3,12 (m, 1H), 3,01-2,93 (m, 1H), 1,46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 502,3 [M+H]+. Exemplo 14 2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-((2-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-7-il)amino)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0173] A uma solução agitada de 7-nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (850 mg, 4,77 mmol) em MeOH (10 mL) adicionou-se oxetan-3-ona (152 mg, 0,77 mmol) e ZnCl2 (1,7 g, 23,87 mmol) seguido de NaCNBH3 (3,2 g, 23,87 mmol) a 0 °C. O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi diluída com água (25 mL) e extraída com EA (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (alumina neutra) para produzir 7-nitro-2-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (750 mg, 68%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 235,3 [M+H]+.

[0174] A uma solução agitada de 7-nitro-2-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (750 mg, 3,20 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado 10% de Pd/Cr (150 mg, 20% em peso). A reação foi agitada durante 16 horas sob H 2. A reação foi filtrada através de um bloco de Celite, e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir 2-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-amina (600 mg, 91%); MS (ESI) m/z 205,3 [M+H]+.

[0175] O Exemplo 14 foi preparado de acordo com o procedimento geral A com o uso de 2-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,71-5,62 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,99 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,81 (d, J=18,0 Hz, 1H), 4,69-4,64 (m, 4H), 4,55 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,79-2,74 (m, 2H), 2,54-2,49 (m, 2H), 1,45 (s, 6H); MS (ESI) m/z 514,2 [M+H]+. Exemplo 15 Cloridrato de 2-alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-((1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il)amino)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0176] 6-((2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)amino)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila foi preparado de acordo com o procedimento geral A com o uso de 6-amino-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila; MS (ESI) m/z 558,3 [M+H]+.

[0177] A uma solução de 6-(2-alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-3- oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il-amino)-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,22 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) adicionou-se HCl 4 M em 1,4-dioxano (10 mL) a 0 °C. O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. Éter dietílico foi adicionado e a reação foi concentrada. Esse processo foi repetido seguido de secagem sob alto vácuo para produzir o Exemplo 15 (114 mg) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6,) δ 10,36 (s, 1H), 9,16 (br s, 2H), 8,90 (s, 1H), 8,04 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,64 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,72-5,60 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,99 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,82 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,74-4,68 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,45-3,38 (m, 2H), 3,00 (t, J=6,0 Hz, 2H), 1,46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 458,3 [M+H]+. Exemplo 16 2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-((2-metil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il)amino)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0178] A uma solução agitada de terc-butil-6-amino-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato (500 mg, 2,01 mmol) em THF (10 mL) adicionou-se LiAlH4 (382 mg, 10,07 mmol) a 0 °C. O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada a 60 °C por 16 horas. A reação foi rapidamente esfriada com Na2SO4, e a reação foi então filtrada através de um bloco de Celite. O filtrado foi secado (Na2SO4), filtrado e concentrados a vácuo para produzir 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-amina (350 mg) como um semissólido marrom. MS (ESI) m/z 163,0 [M+H]+.

[0179] O Exemplo 16 foi sintetizado de acordo com o procedimento geral A com o uso de 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,2 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,01 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,72-5,60 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,99 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,82 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,69 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,85-2,78 (m, 2H), 2,68-2,58 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 472,2 [M+H]+. Exemplo 17 Cloridrato de 2-alil-6-((2-(2-hidroxietil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)amino)-1- (6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0180] A uma solução agitada de 6-amino-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de terc-butila (4 g, 16,13 mmol) em tolueno (40 mL) adicionou-se DIPEA (2,82 mL, 16,13 mmol) seguido de anidrido ftálico (2,63 g, 17,74 mmol). A reação foi agitada sob refluxo durante 16 horas. Após o término, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EA (200 mL) e lavada com NaHCO3 sat., (2 x 50 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob vácuo para produzir 6-(1,3-dioxoisoindolin- 2-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (5,1 g, 85% de rendimento) como um sólido marrom claro; MS (ESI) m/z 401,3 [M+Na]+.

[0181] A uma solução agitada de 6-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (2 g, 5,29 mmol) em CH 2Cl2 (20 mL) adicionou-se 4 HCl 4 M em dioxano (20 mL) a 0 °C. O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.

Após o término da reação por TLC, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi triturado com n-pentano para produzir cloridrato de 2-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il) isoindolina-1,3-diona (1,6 g, 94%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 279,4 [M+H]+.

[0182] A uma solução à temperatura ambiente de cloridrato de 2-(1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il)isoindolina-1,3-diona (2 g, 7,19 mmol) em acetona (20 mL), foram adicionados (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (2,58 g, 10,79 mmol) seguido de K 2CO3 (2,98 g, 21,58 mmol). A reação foi agitada a 50 °C durante 24 horas. Após o término, a reação foi diluída com EA (200 mL) e lavada com NaHCO 3 sat. (100 mL), água (100 mL) (100 mL) e salmoura. A camada orgânica combinada foi seca (Na 2SO4), e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, 5% EA/éter de petróleo) para produzir 2-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il)isoindolina-1,3-diona (1,1 g, 35%) como um sólido esbranquiçado; MS (ESI) m/z 437,5 [M+H]+.

[0183] A uma solução agitada de 2-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)isoindolina-1,3-diona (500 mg, 1,14 mmol) em EtOH:H2O (9:1, 10 mL) adicionou-se NH2NH2 (0,07 mL, 2,29 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após o término da reação por TLC, a reação foi concentrada, dissolvida em DCM (10 mL) e agitada durante 10 minutos. A mistura de reação foi então filtrada para separar o sólido precipitado. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 2-(2- ((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-amina (240 mg, 68%) como um sólido amarelo; MS (ESI) m/z 307,4 [M+H]+.

[0184] 2-Alil-6-((2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il)amino)-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-1,2-di-hidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona foi sintetizada de acordo com o procedimento geral A com o uso de 2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-amina; MS (ESI) m/z 617,1 [M+H]+.

[0185] A uma solução agitada, a 0 °C, de 2-alil-6-((2-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)amino)-1-(6-(2- hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona (300 mg, 0,49 mmol) em dioxano (4 mL) adicionou-se HCl 4 M em dioxano (1 mL). O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após o término da reação por TLC, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com éter dietílico para produzir o Exemplo 17 (233 mg, 95%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (br s, 1H), 10,34 (br s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,07 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,82 (br s, 1H), 7,78 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,72-5,64 (m, 1H), 4,99 (dd, J=10,0, 0,8 Hz,1H), 4,81 (dd, J=17,2, 1,2 Hz, 1H), 4,70 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,50 (d, J=14,4 Hz, 1H), 4,34-4,26 (m, 1H), 3,86 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,80-3,73 (m, 1H), 3,44-3,19 (m, 4H), 3,05-2,97 (m, 1H), 1,46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 502,5 [M+H]+. Exemplo 18 2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-((2-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il)amino)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0186] A uma solução agitada, a 0 °C, de 6-amino-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato de terc-butila (1 g, 4,02 mmol) em DCM (15 mL) adicionou-se Et3N (1,7 mL, 12,07 mmol) seguido de (CF3CO)2O (0,85 mL, 6,03 mmol). O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após o término da reação, a reação foi diluída com DCM (20 mL) lavada com NaHCO3 sat. (2 x 20 mL), água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca (Na2SO4) e evaporada sob vácuo para produzir 6-(2,2,2- trifluoroacetamido)-3,4-di-hidro isoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (1,2 g, 81%) como um sólido marrom; MS (ESI) m/z 289,4 [(M-tBu)+H]+.

[0187] A uma solução agitada, a 0 °C, de terc-butil-6-(2,2,2- trifluoroacetamido)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato (5,7 g, 16,56 mmol) em DCM (30 mL) adicionou-se HCl 4 M em dioxano (30 mL). O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido, e o resíduo foi tratado com NaHCO 3 sat. aq. (100 mL) e extraído com DCM (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e salmoura (100 mL), secas (Na2SO4) e evaporadas sob vácuo para produzir 2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il) acetamida (3,8 g, 94%). MS (ESI) m/z 245,3 [M+H]+.

[0188] A uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)acetamida (3,8 g, 15,57 mmol) em DCM (38 mL) adicionou-se oxetan-3-ona (1,12 g, 15,57 mmol) e uma quantidade catalítica de AcOH. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Na(OAc) 3 BH (9,9 g, 46,72 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Após o término da reação por TLC, a reação foi diluída com DCM (100 mL e lavada com solução saturada de NaHCO 3. A camada orgânica separada foi lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL), seca (Na 2SO4) e evaporada sob vácuo para produzir 2,2,2-trifluoro-N-(2-(oxetan-3-il)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-6-il)acetamida (2,8 g, 60%); MS (ESI) m/z 301,3 [M+H]+.

[0189] A uma solução agitada à temperatura ambiente de 2,2,2-trifluoro-N- (2-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)acetamida (450 mg, 1,50 mmol) em MeOH (5 mL) adicionou-se K2CO3 (0,62 g, 4,50 mmol). A reação foi agitada a 70 °C durante 32 horas. A reação foi filtrada, e o filtrado foi evaporado. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO 2, 30% EA/éter de petróleo) para produzir 2-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-amina (220 mg, 72%); MS (ESI) m/z 205,2 [M+H]+.

[0190] O Exemplo 18 foi preparado de acordo com o procedimento geral A com o uso de 2-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,30 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,03 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,62 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,70-5,63 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,99 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,81 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,69 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4,62 (t, J=6,4 Hz, 2H), 4,53 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,58 (t, J=6,4 Hz, 1H), 3,40 (s, 2H). 2,82 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,55-2,50 (m, 2H), 1,46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 514,5. Exemplo 19 7-((2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-il)amino)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona

[0191] O Exemplo 19 foi preparado de acordo com o procedimento geral B com o uso de 7-amino-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona disponível para comercialização. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,43 (brs, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,51 (brs, 1H), 8,06 (t, J=10,8 Hz, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,89 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J=10,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J=10,8 Hz, 1H), 5,74-5,61 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,99 (d, J=14,0 Hz, 1H), 4,86-4,77 (m, 1H), 4,72 (d, J=7,6 Hz, 2H), 3,42-3,35 (m, 2H), 2,86 (t, J=8,4 Hz, 2H), 1,45 (s, 6H); MS (ESI) m/z 472,2 [M+H]+.

Exemplo 20 7-((2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-il)amino)-2-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona

[0192] 7-Amino-2-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona foi preparada de acordo com o documento WO 2016/086200, que está incorporado a título de referência para o propósito limitado da síntese de 7-Amino-2-metil-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona.

[0193] O Exemplo 20 foi preparado de acordo com o procedimento geral A com o uso de 7-amino-2-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,47(br s, 1H), 8,04 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,74-7,68 (m, 1H), 7,59 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,73-5,63 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,00 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,82 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,71 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,55 (t, J=6,0 Hz, 2H). 3,08 (s, 3H), 2,94 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 6H); MS (ESI) m/z 486,3 [M+H]+. Exemplo 21 Cloridrato de 2-alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-(isoindolin-5-ilamino)- 1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0194] Terc-butil-5-((2-alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-3-oxo-2,3-di- hidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)amino)-isoindolina-2-carboxilato foi preparado de acordo com o procedimento geral A com o uso de 5- aminoisoindolina-2-carboxilato de terc-butila; MS (ESI) m/z 544,3 [M+H]+.

[0195] A uma solução agitada, a 0 °C, de terc-butil-5-((2-alil-1-(6-(2- hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-3-oxo-2,3-d-hidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- il)amino)isoindolina-2-carboxilato (105 mg, 0,19 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL), adicionou-se HCl 4M em 1,4-dioxano (3 mL). O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e codestilada com Et2O para produzir o Exemplo 21 (90 mg) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6,) δ 10,42 (br s, 1H), 9,58 (br s, 2H), 8,91 (s, 1H), 8,04 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,73- 5,62 (m, 1H), 4,99 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,82 (d, J=16,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4,54-4,46 (m, 4H), 1,46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 444,2 [M+H]+. Exemplo 22 2-Alil-6-((2-(dimetilamino)-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)amino)-1-(6-(2- hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0196] A uma solução agitada de 5-nitro-1H-inden-2(3H)-ona (1 g, 5,65 mmol) em DCM (15 mL) adicionou-se AcOH (1,6 mL, 28,25 mmol) seguido de N,N-dimetilamina (2 M em THF) (5,6 mL, 11,30 mmol) a 0 °C. Após 15 minutos, NaCNBH3 (4,79 g, 22,60 mmol) foi adicionado. O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada, diluída com água, e o pH foi ajustado para 11 com NaOH 1N. A mistura foi extraída com 5% de MeOH:DCM (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 mL), secas (Na2SO4) e concentradas para produzir N,N-dimetil-5-nitro-2,3-di-hidro-1H-inden-2-amina (1,1 g, 94%) como um óleo escuro; MS (LCMS) m/z 207,0.

[0197] A uma solução agitada à temperatura ambiente de N,N-dimetil-5-nitro- 2,3-di-hidro-1H-inden-2-amina (1,09 g, 5,27 mmol) em EtOH (50 mL) adicionou-se SnCl2 (5,5 g, 28,98 mmol) seguido de NH4Cl (1,54 g, 28,98 mmol). A reação foi agitada a 70 °C durante 1 hora. Após o término, a reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água e o pH foi ajustado com NaHCO3 sat. (pH 8 a 9). A reação foi filtrada através de um bloco de Celite, extraída com 30% de MeOH: DCM (3 x 100 mL) e concentrada para produzir N,N-dimetil-2,3-di-hidro-1H-indeno- 2,5-diamina (550 mg, 59%) como um sólido marrom; MS (LCMS) m/z 177,1 [M+H]+.

[0198] Exemplo 22 foi preparado de acordo com o procedimento geral A com o uso de N,N-dimetil-2,3-di-hidro-1H-indeno-2,5-diamina. Ponto de fusão: 186- 188 °C; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,18 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,99 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,62 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,72-5,61 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,99 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,82 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,68 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,04-2,89 (m, 3H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 486,3 [M+H]+. Exemplo 23 2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-((2-metilisoindolin-5-il)amino)-1,2-di- hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0199] O Exemplo 23 foi preparado de acordo com o procedimento geral A com o uso de 2-metilisoindolin-5-amina disponível para comercialização. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,29 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,01 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,72-5,60 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,99 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,81 (d, J=18,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,45 (s, 6H); MS (ESI) m/z 458,2 [M+H]+. Exemplo 24 2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-((7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-1,7- naftiridin-2-il)amino)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0200] Em um tubo sob pressão, a uma solução agitada de 4-iodopiridin-3- amina (12 g, 54,54 mmol) em DMF (50 mL) adicionou-se TEA (11,01 g, 109,08 mmol), Pd(OAc)2 (3,67 g, 5,45 mmol), e (O-tolil)3P (3,32 g, 10,90 mmol). Uma solução foi desgaseificada com argônio, seguida de adição de acrilato de etila (6,544 g, 65,44 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 80 °C durante 16 horas. A reação foi diluída com EA (200 mL), lavada com água (2 x 100 mL), salmoura (150 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (SiO 2, EA/éter de petróleo) para produzir (E)-3-(3-aminopiridin-4-il) acrilato de etila (6,0 g, 57%) como um semissólido; MS (ESI) m/z 193,0 [M+H]+.

[0201] A uma solução agitada de (E)-3-(3-aminopiridin-4-il) acrilato de etila (5,0 g, 26,04 mmol) em EtOH (60 mL) adicionou-se NaOEt (21% em EtOH p/v, 42 mL, 130,2 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas.

A reação foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 3% MeOH/DCM) para produzir 1,7-naftiridin-2(1H)- ona (900 mg, 23%) como um sólido esbranquiçado; MS (ESI) m/z 147,0[M+H]+.

[0202] 1,7-Naftiridin-2(1H)-ona (900 mg, 6,16 mmol) foi suspensa em EtOH (6 mL) e aquecida a 70°C durante 10 minutos. Brometo de benzila (6 mL) foi adicionado. A mistura foi refluxada durante 16 horas e então resfriada até a temperatura ambiente. O precipitado sólido foi filtrado, lavado com EtOH e seco sob vácuo para produzir 7-benzil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,7-naftiridin-7-ium (1,3 g, 89%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 237,1 [M+H]+.

[0203] A uma solução agitada, a 0 °C, de 7-benzil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,7- naftiridin-7-ium (1,3 g, 5,49 mmol) em EtOH (10 mL) adicionou-se NaBH4 (1,037 g, 27,42 mmol). A reação foi agitada durante 30 minutos a 0 °C. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e HCl 6N (3 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. O pH foi ajustado para 10 com o uso de uma solução de NaOH 2N e então extraída com EA (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter 7-benzil-5,6,7,8-tetra-hidro-1,7-naftiridin-2(1H)-ona (850 mg) como um sólido esbranquiçado; MS (ESI) m/z 241,1 [M+H]+.

[0204] Em uma bomba de aço, a uma solução agitada de 7-benzil-5,6,7,8- tetra-hidro-1,7-naftiridin-2(1H)-ona (900 mg, 3,75 mmol) em MeOH (8,0 mL) adicionou-se Pd/C (300 mg) e TFA (0,5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de H2 (50 psi) durante 5 horas. A reação foi filtrada através de um bloco de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 5,6,7,8-tetra-hidro-1,7-naftiridin-2(1H)-ona (sal de TFA) (700 mg, 66%) como um semissólido; MS (ESI) m/z 151,0 [M+H]+.

[0205] A uma solução agitada de 5,6,7,8-tetra-hidro-1,7-naftiridin-2(1H)-ona (sal de TFA) (700 mg, 4,66 mmol) em MeOH (10 mL) adicionou-se paraformaldeído (1,4 g, 46,6 mmol) e Pd/C (500 mg). A reação foi agitada sob H2 durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite, e sob pressão reduzida para produzir 7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-1,7-naftiridin-2(1H)- ona (600 mg, 78%) como um semissólido; MS (ESI) m/z 165,1 [M+H]+.

[0206] Uma mistura de POCl3 (4 mL) e 7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-1,7- naftiridin-2(1H)-ona (600 mg, 3,65 mmol) foi refluxada durante 48 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em água. O pH foi ajustado para 8 com NaHCO 3 sat., e a mistura foi extraída com 10% de MeOH em DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 2-cloro-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-1,7-naftiridina (250 mg, 37%) como um sólido amarelo pálido; MS (ESI) m/z 183,1 [M+H]+.

[0207] Em um tubo sob pressão, a uma solução agitada de 2-cloro-7-metil- 5,6,7,8-tetra-hidro-1,7-naftiridina (250 mg, 1,37 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL), foram adicionados benzofenona imina (495 mg, 2,74 mmol) e Cs2CO3 (1,113 g, 3,42 mmol). A mistura foi desgaseificada com argônio durante 10 minutos, então Xantphos (79 mg, 0,14 mmol) e Pd2(dba)3 (62 mg, 0,07 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A reação foi aquecida até 100 °C durante 16 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um bloco de Celite e lavada com 10% de MeOH/DCM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir N-(7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-1,7-naftiridin-2-il)-1,1- difenilmetanimina bruta (1,0 g) como u semissólido. MS (ESI) m/z 328,1 [M+H]+.

[0208] A uma solução agitada de N-(7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-1,7-naftiridin-2- il)-1,1-difenilmetanimina (1,0 g, 3,05 mmol) em MeOH (10 mL), adicionou-se NH2OH·HCl (1,059 g, 15,25 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em água (30 mL) e extraído com EA (1 x 20 mL). O pH da camada aquosa foi ajustado para 8 usando-se NaHCO3 sat., e a mistura foi extraída com 10% de MeOH/DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas

(Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter 7-metil-5,6,7,8- tetra-hidro-1,7-naftiridin-2-amina (120 mg, 79%) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,09 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,24 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,63 (br s, 2H), 3,25 (s, 2H), 2,65-2,50 (m, 4H), 2,31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 164,1 [M+H]+.

[0209] O Intermediário B (120 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral A. A uma solução agitada de 7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-1,7- naftiridin-2-amina (120 mg, 0,74 mmol) em THF (4 mL) adicionou-se 1M em THF LiHMDS (2,2 mL, 2,20 mmol) a 0 °C seguido de adição do Intermediário B (290 mg, 0,74 mmol). O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi rapidamente resfriada com NH4Cl sat. (20 mL) e extraída com EA (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrila, 10 mM de NH4HCO3) para produzir o Exemplo 24 (22 mg) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (br s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,03 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,73-5,63 (m, 1H), 5,60 (br s, 1H), 4,99 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,82 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,72 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,66-2,59 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 473,4 [M+H]+. Exemplo 25 2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-((6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-1,6- naftiridin-3-il)amino)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0210] O Exemplo 25 foi preparado de acordo com o procedimento geral A com o uso de 6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-1,6-naftiridin-3-amina disponível comercialmente. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,54 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,73 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J=7,2 Hz, 1H), 5,71-5,61 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,99 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,82 (d, J=18,8 Hz, 1H), 4,68 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2,72- 2,65 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,45 (s, 6H); MS (ESI) m/z 473,2 [M+H]+. Exemplo 26 2-Alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-((6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-1,6- naftiridin-2-il)amino)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0211] O Intermediário B bruto (170 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral A. A uma solução agitada de 6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-1,6- naftiridin-2-amina (170 mg, 1,04 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se LiHMDS (1 M em THF) (3,2 mL, 3,13 mmol). A reação foi agitada durante 10 minutos e resfriada para 0 °C. O Intermediário B (447 mg, 1,15 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado. O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi resfriada rapidamente com NH 4Cl sat. (5 mL) e extraída com EA (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas (Na 2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto resultante foi triturado com acetonitrila para produzir o Exemplo 26 (70 mg) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,41 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,03 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,4

Hz, 1H), 5,72-5,61 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,99 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,82 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,72 (d, J=6,4 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,83 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,69 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 473,4 [M+H]+. Exemplo 27 2-Alil-6-((4,4-difluoro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il)amino)-1-(6-(2- hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0212] A uma solução agitada de 2-bromo-5-clorobenzonitrila (15 g, 69,76 mmol) em DMSO (150 mL) adicionou-se 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (35,22 g, 174,4 mmol) e cobre em pó (23,05 g, 362,75 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida até 65 °C e agitada durante 16 horas. A reação foi vertida em 10% de uma solução aquosa de KH2PO4 e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi extraída com EA (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 2-(4-cloro-2-cianofenil)-2,2-difluoroacetato de etila (17 g, bruto) como um óleo marrom. Uma mistura de H2SO4 (50 mL) conc. e 2-(4-cloro-2-cianofenil)- 2,2-difluoroacetato de etila (17 g, 65,63 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EA (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL) e salmoura (200 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (SiO2, EA/éter de petróleo) para produzir 7-cloro-4,4-difluoroisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (2,5 g, 15%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 230,40 [M-H]-.

[0213] BF3-Et2O (6,14 g, 43,28 mmol) foi adicionado, por gotejamento a 0 °C, uma solução sob agitação de NaBH4 (1,23 g, 32,46 mmol) em THF (15 mL). O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. 7-Cloro-4,4-difluoroisoquinolina-1,3(2H,4H)-diona (2,5 g, 10,82 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada, e a reação foi refluxada durante 2 horas. O pH foi ajustado para 8 usando-se NaHCO3 sat., e a mistura foi então concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi dissolvida em EtOH (30 mL). HCl 6N (1 mL) foi adicionado, e a mistura foi refluxada durante 1 hora. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em água (20 mL). O pH foi ajustado para 8 usando-se uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com EA (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 7-cloro-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (2,2 g, 98%) com um óleo incolor; MS (ESI) m/z 204,3 [M+H]+.

[0214] A uma solução agitada de 7-cloro-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (2,2 g, 10,83 mmol) em ácido fórmico (30 mL) adicionou-se paraformaldeído (3,24 g, 108,3 mmol), e a mistura foi aquecida até 100 °C durante 16 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em água (15 mL). O pH foi ajustado para 8 usando-se NaHCO3 sat., e a mistura foi extraída com EA (2 x 10 mL). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (SiO 2, EA/éter de petróleo) para produzir 7-cloro-4,4-difluoro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (1,2 g, 51%) como um sólido esbranquiçado; MS (ESI) m/z 218,3 [M+H]+.

[0215] O Intermediário B (2,2 g) foi preparado de acordo com o procedimento geral A. A uma solução agitada do Intermediário B (2,2 g, 5,65 mmol) em isopropanol (25 mL) adicionou-se NH3 aq. (10 mL) por gotejamento a 0 °C. O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi extraída com DCM (2 x 10 mL), e as camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi triturado com éter dietílico para produzir 2-alil-6- amino-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-3-ona (530 mg, 29%) como um sólido esbranquiçado; MS (ESI) m/z 327,5 [M+H]+.

[0216] A uma solução agitada de 2-alil-6-amino-1-(6-(2-hidroxipropan-2- il)piridin-2-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona (1,0 g, 3,07 mmol) e 7-cloro-4,4-difluoro-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,665 g, 3,07 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) adicionou-se NaOtBu (0,588 g, 6,13 mmol). A solução resultante foi desgaseificada com argônio durante 10 minutos. Brettphos (65 mg, 0,122 mmol) e pré-catalisador G3 (27 mg, 0,03 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida até 100 °C durante 2 horas em micro-ondas. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com 10% de MeOH em DCM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (SiO 2, EA/éter de petróleo). O composto foi purificado adicionalmente por HPLC de fase reversa (água/acetonitrila, 0,1% de ácido fórmico) para produzir o Exemplo 27 (35 mg) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (br s, 1H), 7,83 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,76 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 3H), 6,07-5,94 (m, 1H), 5,32 (br s, 1H), 5,19 (d, J=17,6 Hz, 1H), 5,12 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,73 (d, J=4,4 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,07 (t, J=12,4 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,68 (s, 1H), 1,43 (s, 6H); MS (ESI) m/z 508,13 [M+H]+. Exemplo 28 Cloridrato de 2-alil-6-((4,4-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il)amino)-1-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

[0217] A uma solução agitada de 7-cloro-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (3,8 g, 18,71 mmol) em DCM (40 mL) adicionou-se DIPEA (9,78 mL, 56,13 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (6,24 mL, 28,06 mmol) a 0 °C. O banho de gelo foi removido, e reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi diluída com DCM (150 mL) e lavada com água (200 mL) e salmoura (100 mL). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 20% EA/éter de petróleo) para produzir 7-cloro-4,4-difluoro-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (3,5 g, 61%) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,0 (t, J=11,2 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H).

[0218] A uma solução agitada de 2-alil-6-amino-1-(6-(2-hidroxipropan-2- il)piridin-2-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona (1,0 g, 3,07 mmol) e 7- cloro-4,4-difluoro-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,929 g, 3,07 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) adicionou-se NaOtBu (0,588 g, 6,13 mmol). A solução resultante foi desgaseificada com argônio. Brettphos (65 mg, 0,122 mmol) e pró-catalisador de G3 (27 mg, 0,03 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida até 100 °C no micro-ondas durante 2 horas. A reação foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com 10% de MeOH em DCM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrila, NH4HCO3) 10 mM para produzir 7-((2-alil-1-(6-(2- hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- il)amino)-4,4-difluoro-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila(100 mg)como um sólido branco; MS (ESI) m/z 594,2 [M+H]+.

[0219] A uma solução agitada de 7-((2-alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin- 2-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)amino)-4,4-difluoro-3,4- di-hidroisoquinolina -2(1H)-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,17 mmol) em Et2O (4 mL) adicionou-se por gotejamento HCl 2 M em Et2O (3 mL) a 0 °C. O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com pentano e éter dietílico para produzir o Exemplo 28 (73 mg, mmol, 82%) como um sólido amarelo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (br s, 1H), 10,13 (br s, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,08 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,83-7,70 (m, 3H), 7,65 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,71-5,64 (m, 1H), 5,01 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,82 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,70 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,04 (t, J=11,6 Hz, 2H), 1,46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 494,2 [M+H]+. Exemplos 29 e 30 Cloridrato de (R)-2-alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-((1,4,4-trimetil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il)amino)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 3-ona (29) Cloridrato de (S)-2-alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-6-((1,4,4-trimetil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il)amino)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 3-ona (30) (29) (30)

[0220] A uma solução agitada à temperatura ambiente de 2-metil-2- fenilpropan-1-amina (3 g, 20,10 mmol) em piridina (1,78 mL, 22,11 mmol) adicionou-se Ac2O (2,28 mL, 24,12 mmol). A reação foi aquecida até 90 °C durante 2 horas. Após o término, a reação foi vertida em gelo e HCl conc. (20 mL) foi adicionado. As camadas aquosas foram extraídas com EA (2 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com NaHCO3 sat. (30 mL), secos (Na2SO4) e evaporados sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 20% de EA/hexanos) para produzir N-(2-metil- 2-fenilpropil)acetamida (2,7 g, 70%); MS (ESI) m/z 192,4 [M+H]+.

[0221] N-(2-Metil-2-fenilpropil)acetamida (20 g, 104,5 mmol) em PPA (200 mL, 10 vol) foi aquecida até 200 °C durante 3 horas. Após o término, a mistura foi vertida em gelo e basificada com NH 3 aq. A mistura foi extraída com EA (3 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (200 mL), secos (Na2SO4) e evaporados sob pressão reduzida para produzir 1,4,4 - trimetil-3,4-di-hidroisoquinolina (15 g, 83%); MS (ESI) m/z 174,2 [M+H]+.

[0222] A uma solução agitada de 1,4,4-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolina (8 g, 46,17 mmol) em MeOH (10 mL) adicionou-se NaBH4 (2,07 g, 55,40 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após o término, a reação foi concentrada, e a mistura foi particionada entre NH4Cl sat. e EA. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e evaporada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 3% de MeOH/DCM) para produzir o composto 1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (4,8 g, 59%); MS (ESI) m/z 176,2 [M+H]+.

[0223] A uma solução agitada de 1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (400 mg, 2,71 mmol) em H 2SO4 (4 mL) adicionou-se, por gotejamento a -10 °C, HNO3 (0,1 mL, 2,44 mmol). A reação foi agitada a -10 °C durante 2 horas. Após o término, a reação foi colocada em gelo esmagado, basificada com solução saturada de NaHCO3 (200 mL) e extraída com EA (2 x 300 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (300 mL) seca (Na 2SO4) e evaporada sob pressão reduzida para produzir 1,4,4-trimetil-7-nitro-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina (420 mg) como um óleo; MS (ESI) m/z 221,1 [M+H]+.

[0224] A uma solução agitada à temperatura ambiente de 1,4,4-trimetil-7- nitro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (420 mg, 1,91 mmol) bruto em DCM (6 mL) adicionou-se TEA (0,4 mL, 2,86 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (0,52 mL, 2,29 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após o término, a reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com água (20 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e evaporada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 3% de MeOH/DCM) para produzir 1,4,4-trimetil-7-nitro-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc- butila (430 mg, 70%) como um óleo marrom; MS (ESI) m/z 265,2 [M-tBu+H]+.

[0225] A uma solução agitada de 1,4,4-trimetil-7-nitro-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato de terc-butila (4 g, 12,48 mmol) em MeOH (40 mL) adicionou-se Pd/C (400 mg, 10% p/p), e a mistura de reação foi agitada sob H2 à temperatura ambiente durante 16 horas. Após o término por TLC, a reação foi filtrada através de um bloco de Celite, e o filtrado foi evaporado. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 30% de EA/hexano) para produzir 7-amino-1,4,4- trimetil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (2,1 g, 58%) como um óleo; MS (ESI) m/z 291,5 [M+H]+.

[0226] O Intermediário B bruto (800 mg) foi preparado de acordo com o procedimento geral A. Em um frasco pequeno de micro-ondas, a uma solução agitada do Intermediário B (800 mg, 2,06 mmol) em dioxano (15 mL) adicionou- se 7-amino-1,4,4-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (596 mg, 2,06 mmol) e DIPEA (1,07 mL, 6,165 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada a 90 °C durante 2 horas no micro-ondas. Após o término, a reação foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna (SiO2, 50% de EA/Hex) para produzir 600 mg que foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrila, 10 mM de NH4HCO3) para produzir 7-((2-alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-3-oxo-2,3- di-hidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)amino)-1,4,4-trimetil-3,4-di-

hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila racêmico (250 mg) como um sólido esbranquiçado. Os enantiômeros foram separados por cromatografia SFC (com fluido supercrítico) (Chiralpak AD-H (30 x 250 mm), CO2, MeOH) para produzir o pico 1 ((R)-7-((2-alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-3-oxo-2,3-di- hidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)amino)-1,4,4-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato de terc-butila, 85 mg), MS (ESI) m/z 600,7 [M+H]+; e o pico 2 ((S)-7-((2-alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)amino)-1,4,4-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de terc-butila, 105 mg); MS (ESI) m/z 600,7 [M+H]+. Observe que a estereoquímica para os picos 1 e 2 é definida de maneira arbitrária.

[0227] A uma solução agitada de (R)-7-((2-alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2- il)piridin-2-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)amino)-1,4,4- trimetil-3,4-di-hidro-isoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (pico 1) (85 mg, 0,141 mmol) em dioxano (0,9 mL) adicionou-se HCl 4 M em dioxano (0,9 mL) a 0 °C. O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após o término, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi triturado com n-pentano/éter dietílico para produzir o Exemplo 29 (50 mg, 66%) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,29 (br s, 1H), 9,42 (br s, 1H), 8,94 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,03 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8 Hz, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H), 7,44 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,70-5,63 (m, 1H), 4,99 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,82 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,66 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,53-4,52 (m, 1H), 3,30-3,17 (m, 2H), 1,53 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,46 (s, 6H), 1,34 (d, J=14,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 500,6 [M+H]+.

[0228] A uma solução agitada de (S)-7-((2-alil-1-(6-(2-hidroxipropan-2- il)piridin-2-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)amino)-1,4,4- trimetil-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (pico 2) (105 mg, 0,175 mmol) em dioxano (1 mL) adicionou-se HCl 4 M em dioxano (1 mL) a 0 °C. O banho de gelo foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após ao término, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi triturado com n-pentano/éter dietílico para produzir o Exemplo 30 (61 mg, 65%) como um sólido esbranquiçado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,29 (br s, 1H), 9,56 (br s, 1H), 9,03 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,03 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8 Hz, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H), 7,44 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,70-5,63 (m, 1H), 4,99 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,82 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,66 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,53-4,52 (m, 1H), 3,30-3,17 (m, 2H), 1,53 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,46 (s, 6H), 1,34 (d, J=14,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 500,6 [M+H]+. A estequiometria para os Exemplos 29 e 30 é arbitrariamente definida. Procedimento A Ensaio de ligação de WEE1

[0229] A quinase Wee1 foi determinada usando-se o ensaio de transferência de energia de ressonância por fluorescência (FRET). Em placas de 384 poços, Weel quinase (concentração final de 2 nM) foi misturada com o traçador marcado AlexaFluor 178 (concentração final de 50 nM, Kd = 24 nM), anticorpo Eu-anti-GST (concentração final DE 2 nM) e então O inibidor (0,003 a 10 micromolar) em um volume final de 16 µL de tampão quinase (50 mM HEPES pH 7,5, 0,01% de BRIJ- 35, 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA. A placa foi agitada durante 30 segundos, incubada durante 60 minutos à temperatura ambiente, e os resultados registrados no leitor de placa de fluorescência. Os resultados são mostrados na Tabela 1. Procedimento B Ensaio de proliferação celular de células SW480

[0230] Células SW480 [ATCC (CRL-228™)] foram cultivadas e mantidas em meio RPMI-1640 1:4 com 10% de FBS (inativado por calor) e 1% de penicilina-estreptomicina. As células foram tratadas com compostos diluídos em DMSO e diluições em série com um fator de diluição de 3x, 10 pontos. As placas foram colocadas para incubar durante 4 dias a 37 °C com 5% de CO 2. Antes de serem desenvolvidas pela adição de 100 µL de reagente de CellTiter-

Glo (Promega) à placa de ensaio, as placas foram agitadas brevemente por 2 minutos e deixadas para incubar à temperatura ambiente durante 60 minutos. O fundo das placas foi colado com vedação branca e a luminescência foi registrada com Enspire ou Envision. Os resultados são mostrados na Tabela 1. Procedimento C Ensaio de proliferação celular de células H23

[0231] Células H23[ATCC (CRL-5800™)] foram cultivadas e mantidas em meio RPMI-1640 com 10% de FBS e penicilina- estreptomicina a 1%. As células foram tratadas com compostos diluídos em DMSO e diluições em série com um fator de diluição de 5x, 9 pontos. As placas foram colocadas para incubar durante 4 dias a 37 °C com 5% de CO2. Antes de serem desenvolvidas pela adição de 100 µL de reagente de CellTiter-Glo (Promega) à placa de ensaio, as placas foram agitadas brevemente por 2 minutos e deixadas incubar à temperatura ambiente durante 10 minutos. As placas são lidas com um leitor de placas M5e de acordo com o protocolo CellTiter Glo. O software GraphPad Prism foi usado para obter os valores de IC50. Os resultados são mostrados na Tabela 1 à temperatura ambiente durante 60 minutos. O fundo das placas foi colado com vedação branca e a luminescência foi registrada com Enspire ou Envision. Os resultados são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1. Dados de Wee1 enzimáticos e celulares IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) Exemplo n° enzimática para SW480 para H23 para Wee1 AZD1775 A B B 1 A B A 2 A C A 3 A - - 4 A - - 5 A B A

IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) Exemplo n° enzimática para SW480 para H23 para Wee1 6 A B B 7 A - B 8 A B C 9 A B - 10 A - - 11 A - A 12 A C A 13 A C B 14 - - B 15 A C B 16 A C A 17 - - B 18 A - B 19 A C C 20 A B B 21 A - B 22 A C B 23 A - B 24 B - - 25 A - - 26 B - - 27 - - C 28 A - B 29 A - B 30 A - A Para IC50 enzimática de Wee1: A = uma única IC50 ≤10 nM; B = uma única IC50 ≥10 nM e ≤ 100 nM; C = uma única IC50 ≥100 nM.

Para IC 50 para SW480: A = uma única IC 50 ≤100 nM; B = uma única IC 50 ≥100 nM e ≤ 1000 nM; C = uma única IC 50 ≥1000 nM.

Para IC 50 de H23: A = uma única IC 50 ≤100 nM; B = uma única IC 50 ≥100 nM e ≤ 1000 nM; C = uma única IC 50 ≥1000 nM.

[0232] Além disso, embora o anteriormente mencionado tenha sido descrito em alguns detalhes por meio de ilustrações e exemplos para propósitos de clareza e entendimento, será compreendido pelos versados na técnica que várias modificações podem ser feitas sem se desviar do caráter da presente descrição.

Portanto, deve-se compreender claramente que as formas aqui reveladas são apenas ilustrativas e não se destinam a limitar o escopo da presente descrição, mas também a abranger todas as modificações e alternativas que vêm com o verdadeiro escopo e espírito da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ter a estrutura: (I) em que: R1 é selecionado do grupo que consistem em uma alquila C 1-4 opcionalmente substituída, uma alquenila C2-4 opcionalmente substituída, uma alquinila C2-4 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída e uma cicloalquilC3-6(alquila C1-4), sendo que quando substituída, a alquila C1-4, a alquenila C2-4 e a alquinila C2-4 são independentemente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, alcoxila C 1-4, haloalquila C1-4, haloalcoxila C1-4, ciano, amino, mono-alquilC1-4 amina e di-alquilC1-4 amina, e sendo que os anéis da cicloalquila C3-6 e da cicloalquilC 3-6(alquila C1-4) são independentemente substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila C 1-4, alcoxila C1-4, haloalquila C1-4, haloalcoxila C1-4, ciano, amino, mono-alquilC1-4 amina e di-alquilC1-4 amina; R2 é uma arila opcionalmente substituída ou um heteroarila opcionalmente substituída, sendo que a arila ou a heteroarila são substituídas, a arila e a heteroarila são independentemente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em uma alquila C 1-4 não substituída e

;

R3 é hidrogênio ou uma alquila C1-4 não substituída; A1 é CR6A ou N; A2 é CR6B ou N; Z1 é uma ligação simples, -C(=O)- ou um grupo alquileno C1-6 opcionalmente substituído, sendo que um ou dois mais grupos metileno constituindo o grupo alquileno C1-6 opcionalmente substituído são independentemente substituídos por um átomo de oxigênio ou um grupo carbonila, e sendo que o grupo alquileno C1-6 é substituído, um ou mais grupos metileno são independentemente substituídos com um grupo alquila C1-6 não substituído; Z2 é N ou C, e quando Z2 é N, então R4c está ausente; R4a e R4b são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, uma C 1-6 alquila não substituída, uma hidroxi(alquila C1-6) não substituída, uma alcoxi(alquila C 1-6) não substituída, uma acila C 2-7 não substituída, uma -C-carboxila não substituída tendo 2 a 7 carbonos, uma alquilC1-7 sulfonila não substituída; ou R4a e R4b juntos formam um alquileno C 1-6 opcionalmente substituído, sendo que um ou mais grupos metileno constituindo o grupo C 1-6 são independentemente opcionalmente substituídos por um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinila, um grupo sulfonila, um grupo carbonila ou –(NR5)-, e sendo que quando o grupo alquileno C 1-6 é substituído, um ou mais grupos metileno são independentemente substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio e uma alquila C1-6 não substituída; ou

R4a e R4b juntamente com Z2 formam uma cicloalquila C3-6 monocíclica não substituída e uma heterociclila de 4, 5, ou 6 membros não substituída; R4c é selecionado do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, uma alquila C1-6 não substituída e uma hidroxi(alquila C1-6) não substituída; R5 é hidrogênio, uma alquila C 1-6 não substituída ou uma haloalquila C1-6 não substituída; R6A e R6B são, independentemente, hidrogênio, halogênio ou alquila C1-4 não substituída; e O anel B é uma cicloalquila C5-7 monocíclica opcionalmente substituída, uma heterociclila monocíclica de 5 a 7 membros opcionalmente substituída ou uma heterociclila bicíclica de 7 a 10 membros opcionalmente substituída, sendo que o anel B é substituído, o anel B é substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, uma alquila C1-6 opcionalmente substituída, uma haloalquila C1-6 opcionalmente substituída, uma cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, uma heteroarila opcionalmente substituída, uma heterociclila opcionalmente substituída, uma aril(alquila C1-6) opcionalmente substituída, uma heteroaril(alquila C1-6) opcionalmente substituída, uma heterociclil(alqula C1-6) opcionalmente substituída, uma acila opcionalmente substituída, –hidroxi(alquila C1-6) opcionalmente substituída, um –C-amido opcionalmente substituído, uma –C-amido(alquila C1-6) opcionalmente substituída, um –N-amido opcionalmente substituído, uma –N- amido(alquila C1-6) opcionalmente substituída, uma amina monossubstituída opcionalmente substituída, uma amina(alquila C1-6) monossubstituída opcionalmente substituída, uma amina(alquila C1-6) dissubstituída opcionalmente substituída, e uma sulfonila opcionalmente substituída.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser uma alquila C1-4 opcionalmente substituída.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser uma alquenila C2-4 opcionalmente substituída.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R 1 ser uma alquinila C2-4 opcionalmente substituída.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser uma cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser uma cicloalquilC3-6(alquila C1-4) opcionalmente substituída.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R2 ser uma arila opcionalmente substituída.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R2 ser uma heteroarila opcionalmente substituída.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 8, caracterizado por R2 ser substituído com uma alquila C1-4 não substituída.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 8, caracterizado por R2 ser substituído com .

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por Z1 ser uma ligação simples.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por Z1 ser -C(=O)-

13. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por Z1 ser um grupo alquileno C 1-6, sendo que um ou dois mais grupos metileno constituindo o grupo alquileno C1-6 opcionalmente substituído são independentemente opcionalmente substituídos por um átomo de oxigênio ou um grupo carbonila, e sendo que quando o grupo alquileno C 1-6 é substituído, um ou mais grupos metileno são independentemente substituídos com um grupo alquila C1-6 não substituído.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizado por Z2 ser N.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizado por Z2 ser C.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 16, caracterizado por R 4a e R4b serem independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, uma alquila C 1-6 não substituída, uma hidroxi(alquila C 1-6) não substituída, uma alcoxi(alquila C1-6) não substituída, uma acila C 2-7 não substituída, uma -C-carboxila não substituída tendo 2 a 7 carbonos, um -C-amido não substituído e uma alquil C1-7 sulfonila não substituída.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por R4a e R4b serem independentemente hidroxila ou uma alquila C1-6 não substituída.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por R4a e R4b serem independentemente uma alquila C1-6 não substituída ou uma hidroxi(alquila C1-6).

19. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por R4a e R4b serem independentemente uma alquila C 1-6 não substituída ou uma alquil C1-7 sulfonila não substituída.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por R4a e R4b serem, cada, uma alquila 1-6 não substituída.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 16, caracterizado por R4a e R4b juntos formarem um alquileno C1-6 opcionalmente substituído, sendo que um ou mais grupos metileno constituindo o grupo C1-6 são independentemente opcionalmente substituídos por um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinila, um grupo sulfonila, um grupo carbonila ou – (NR5)-, e sendo que quando o grupo alquileno C1-6 é substituído, um ou mais grupos metileno são independentemente substituídos com um substituinte selecionado dentre halogênio e uma alquila C1-6 não substituída.

22. Composto, de acordo cm qualquer uma das reivindicações 10 a 16, caracterizado por R4a e R4b juntamente com Z2 formarem uma cicloalquila C3-6 monocíclica não substituída e uma heterociclila de 4, 5 ou 6 membros não substituída.

23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13 ou 15 a 22, caracterizado por R4c ser uma alquila C1-6 não substituída.

24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado por R 1 ser hidrogênio.

25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado por R 3 ser uma alquila C1-4 não substituída.

26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado por A 1 ser CR6A.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por R6A ser hidrogênio.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por R6A ser halogênio.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por R6A ser uma alquila C1-4 não substituída.

30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado por A 1 ser N.

31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado por A 2 ser CR6B.

32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por R6B ser hidrogênio.

33. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por R6B ser halogênio.

34. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por R6B ser uma alquila C1-4 não substituída.

35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado por A 2 ser N.

36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado por o anel B ser uma cicloalquila C 5-7 monocíclica opcionalmente substituída.

37. Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado por o anel B ser uma cicloalquila C5 monocíclica opcionalmente substituída.

38. Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado por o anel B ser uma cicloalquila C6 monocíclica opcionalmente substituída.

39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado o anel B ser uma heterociclila monocíclica de 5 a 7 membros opcionalmente substituída.

40. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por o anel B ser selecionado do grupo que consiste em: , , , , , e , sendo que os asteriscos indicam os pontos de fixação ao anel ,

sendo que cada anel pode ser opcionalmente substituído em um carbono do anel, e sendo que cada anel pode ser opcionalmente substituído em um nitrogênio do anel.

41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado por o anel B ser uma heterociclila bicíclica de 7 a 10 membros opcionalmente substituída.

42. Composto, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado por o anel B ser selecionado do grupo que consiste em: e , sendo que os asteriscos indicam os pontos de fixação ao anel , sendo que cada anel pode ser opcionalmente substituído em um carbono do anel, e sendo que cada anel pode ser opcionalmente substituído em um nitrogênio do anel.

43. Composto, de acordo com a reivindicação 1, sendo o composto caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: , , ,

, , ,

, , , , , , , e , ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriormente mencionados.

44. Composto, de acordo com a reivindicação 1, sendo o composto caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: , , , , , , , e , ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriormente mencionados.

45. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender uma quantidade eficaz do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, um diluente ou um excipiente farmaceuticamente aceitável, ou uma combinação dos mesmos.

46. Método para aliviar ou tratar um câncer caracterizado por compreender administrar uma quantidade eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 45, a um indivíduo que tem o câncer, sendo que o câncer é selecionado dentre um câncer de cérebro, um câncer cervicocerebral, um câncer de esôfago, um câncer de tireoide, uma câncer de células pequenas, um câncer de células não pequenas, um câncer de mama, um câncer de pulmão, um câncer de estômago, um câncer de vesícula biliar/ducto biliar, um câncer de fígado, câncer pancreático, um câncer de cólon, um câncer retal, um câncer de ovário, um coriocarcinoma, um câncer do corpo do útero, um câncer uterocervical, um câncer de pelve renal/uréter, um câncer de bexiga, um câncer de próstata, um câncer de pênis, um câncer testicular, um câncer fetal, um câncer de Wilms, um câncer de pele, melanoma maligno, um neuroblastoma, osteossarcoma, um tumor de Ewing, um sarcoma de parte macia, uma leucemia aguda, uma leucemia linfática crônica, uma leucemia mielocítica crônica, policitemia vera, um linfoma maligno, mieloma múltiplo, um linfoma de Hodgkin, e um linfoma não de Hodgkin.

47. Método para inibir a replicação de um crescimento ou um tumor malignos caracterizado por compreender colocar o crescimento ou o tumor em contato com uma quantidade eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 45, sendo que o crescimento ou o tumor malignos é devido a um câncer selecionado dentre um câncer de cérebro, um câncer cervicocerebral, um câncer de esôfago, um câncer de tireoide, uma câncer de células pequenas, um câncer de células não pequenas, um câncer de mama, um câncer de pulmão, um câncer de estômago, um câncer de vesícula biliar/ducto biliar, um câncer de fígado, câncer pancreático, um câncer de cólon, um câncer retal, um câncer de ovário, um coriocarcinoma, um câncer de corpo de útero, um câncer uterocervical, um câncer de pelve renal/uréter, um câncer de bexiga, um câncer de próstata, um câncer de pênis, um câncer testicular, um câncer fetal, um câncer de Wilms, um câncer de pele, melanoma maligno, um neuroblastoma, osteossarcoma, um tumor de Ewing, um sarcoma de parte macia, uma leucemia aguda, uma leucemia linfática crônica, uma leucemia mielocítica crônica, policitemia vera, um linfoma maligno, mieloma múltiplo, um linfoma de Hodgkin, e um linfoma não de Hodgkin.

48. Método para aliviar ou tratar um câncer caracterizado por compreender colocar um crescimento ou um tumor malignos em contato com uma quantidade eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 45, sendo que o crescimento ou o tumor malignos se deve a um câncer selecionado dentre um câncer de cérebro, um câncer cervicocerebral, um câncer de esôfago, um câncer de tireoide, uma câncer de células pequenas, um câncer de células não pequenas, um câncer de mama, um câncer de pulmão, um câncer de estômago, um câncer de vesícula biliar/ducto biliar, um câncer de fígado, câncer pancreático, um câncer de cólon, um câncer retal, um câncer de ovário, um coriocarcinoma, um câncer de corpo de útero, um câncer uterocervical, um câncer de pelve renal/uréter, um câncer de bexiga, um câncer de próstata, um câncer de pênis, um câncer testicular, um câncer fetal, um câncer de Wilms, um câncer de pele, melanoma maligno, um neuroblastoma, osteossarcoma, um tumor de Ewing, um sarcoma de parte macia, uma leucemia aguda, uma leucemia linfática crônica,

uma leucemia mielocítica crônica, policitemia vera, um linfoma maligno, mieloma múltiplo, um linfoma de Hodgkin, e um linfoma não de Hodgkin.

49. Método para aliviar ou tratar a atividade de WEE1 caracterizado por compreender fornecer uma quantidade eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 45 a um célula de câncer, sendo que a célula de câncer é de um câncer selecionado dentre um câncer de cérebro, um câncer cervicocerebral, um câncer de esôfago, um câncer de tireoide, uma câncer de células pequenas, um câncer de células não pequenas, um câncer de mama, um câncer de pulmão, um câncer de estômago, um câncer de vesícula biliar/ducto biliar, um câncer de fígado, câncer pancreático, um câncer de cólon, um câncer retal, um câncer de ovário, um coriocarcinoma, um câncer do corpo do útero, um câncer uterocervical, um câncer de pelve renal/uréter, um câncer de bexiga, um câncer de próstata, um câncer de pênis, um câncer testicular, um câncer fetal, um câncer de Wilms, um câncer de pele, melanoma maligno, um neuroblastoma, osteossarcoma, um tumor de Ewing, um sarcoma de parte macia, uma leucemia aguda, uma leucemia linfática crônica, uma leucemia mielocítica crônica, policitemia vera, um linfoma maligno, mieloma múltiplo, um linfoma de Hodgkin, e um linfoma não de Hodgkin.

50. Método para inibir a atividade de WEE1 caracterizado por compreender fornecer uma quantidade eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 45, a um indivíduo que tem um câncer ou uma célula de câncer, sendo que o câncer é selecionado dentre um câncer de cérebro, um câncer cervicocerebral, um câncer de esôfago, um câncer de tireoide, uma câncer de células pequenas, um câncer de células não pequenas, um câncer de mama, um câncer de pulmão, um câncer de estômago, um câncer de vesícula biliar/ducto biliar, um câncer de fígado, câncer pancreático, um câncer de cólon, um câncer retal, um câncer de ovário, um coriocarcinoma, um câncer do corpo do útero, um câncer uterocervical, um câncer de pelve renal/uréter, um câncer de bexiga, um câncer de próstata, um câncer de pênis, um câncer testicular, um câncer fetal, um câncer de Wilms, um câncer de pele, melanoma maligno, um neuroblastoma, osteossarcoma, um tumor de Ewing, um sarcoma de parte macia, uma leucemia aguda, uma leucemia linfática crônica, uma leucemia mielocítica crônica, policitemia vera, um linfoma maligno, mieloma múltiplo, um linfoma de Hodgkin, e um linfoma não de Hodgkin.

51. Uso de uma quantidade eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 45 na fabricação de um medicamento para aliviar ou tratar um câncer, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre um câncer de cérebro, um câncer cervicocerebral, um câncer de esôfago, um câncer de tireoide, uma câncer de células pequenas, um câncer de células não pequenas, um câncer de mama, um câncer de pulmão, um câncer de estômago, um câncer de vesícula biliar/ducto biliar, um câncer de fígado, câncer pancreático, um câncer de cólon, um câncer retal, um câncer de ovário, um coriocarcinoma, um câncer do corpo do útero, um câncer uterocervical, um câncer de pelve renal/uréter, um câncer de bexiga, um câncer de próstata, um câncer de pênis, um câncer testicular, um câncer fetal, um câncer de Wilms, um câncer de pele, melanoma maligno, um neuroblastoma, osteossarcoma, um tumor de Ewing, um sarcoma de parte macia, uma leucemia aguda, uma leucemia linfática crônica, uma leucemia mielocítica crônica, policitemia vera, um linfoma maligno, mieloma múltiplo, um linfoma de Hodgkin, e um linfoma não de Hodgkin.

52. Uso de uma quantidade eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 45 na fabricação de um medicamento para inibir a replicação de um crescimento ou um tumor malignos, caracterizado pelo fato de que o crescimento ou o tumor malignos se deve a um câncer selecionado dentre um câncer de cérebro, um câncer cervicocerebral, um câncer de esôfago, um câncer de tireoide, uma câncer de células pequenas, um câncer de células não pequenas, um câncer de mama, um câncer de pulmão, um câncer de estômago, um câncer de vesícula biliar/ducto biliar, um câncer de fígado, câncer pancreático, um câncer de cólon, um câncer retal, um câncer de ovário, um coriocarcinoma, um câncer do corpo do útero, um câncer uterocervical, um câncer de pelve renal/uréter, um câncer de bexiga, um câncer de próstata, um câncer de pênis, um câncer testicular, um câncer fetal, um câncer de Wilms, um câncer de pele, melanoma maligno, um neuroblastoma, osteossarcoma, um tumor de Ewing, um sarcoma de parte macia, uma leucemia aguda, uma leucemia linfática crônica, uma leucemia mielocítica crônica, policitemia vera, um linfoma maligno, mieloma múltiplo, um linfoma de Hodgkin, e um linfoma não de Hodgkin.

53. Uso de uma quantidade eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 45 na fabricação de um medicamento para aliviar ou tratar um crescimento ou um tumor malignos, caracterizado pelo fato de que o crescimento ou o tumor malignos se deve a um câncer selecionado dentre um câncer de cérebro, um câncer cervicocerebral, um câncer de esôfago, um câncer de tireoide, uma câncer de células pequenas, um câncer de células não pequenas, um câncer de mama, um câncer de pulmão, um câncer de estômago, um câncer de vesícula biliar/ducto biliar, um câncer de fígado, câncer pancreático, um câncer de cólon, um câncer retal, um câncer de ovário, um coriocarcinoma, um câncer do corpo do útero, um câncer uterocervical, um câncer de pelve renal/uréter, um câncer de bexiga, um câncer de próstata, um câncer de pênis, um câncer testicular, um câncer fetal, um câncer de Wilms, um câncer de pele, melanoma maligno, um neuroblastoma, osteossarcoma, um tumor de Ewing, um sarcoma de parte macia, uma leucemia aguda, uma leucemia linfática crônica, uma leucemia mielocítica crônica, policitemia vera, um linfoma maligno, mieloma múltiplo, um linfoma de Hodgkin, e um linfoma não de Hodgkin.