BR112020002094A2

BR112020002094A2 - terapia adjuvante para o uso em tratamento de câncer de próstata

Info

Publication number: BR112020002094A2
Application number: BR112020002094-0A
Authority: BR
Inventors: F.M.J. Debruyne
Original assignee: Fund Sa
Priority date: 2017-08-01
Filing date: 2018-02-23
Publication date: 2020-07-28
Also published as: RU2020108631A; EP3661520B1; WO2019025031A1; CA3071660A1; MY197942A; JP2020530031A; US11771705B2; JP2023085303A; CN111295192A; ES2906380T3; PL3661520T3; US20230405019A1; RU2020108631A3; US20200246354A1; EP3661520A1; RU2758386C2; SG11202000881VA

Abstract

A presente invenção refere-se ao campo de tratamento de câncer de próstata e, em particular, o campo de tratamento de câncer de próstata pela Terapia de privação de androgênio (ADT). O presente tratamento envolve administração oral de um componente de estetrol em conjunto com ADT.

Description

“TERAPIA ADJUVANTE PARA O USO EM TRATAMENTO DE CÂNCER DE PRÓSTATA” CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se ao campo de tratamento de câncer de próstata e, em particular, o campo de tratamento de câncer de próstata pela Terapia de privação de androgênio (ADT). O presente tratamento envolve administração oral de um componente de estetrol em conjunto com ADT.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

[0002] O câncer de próstata é a segunda principal causa de mortalidade por câncer em homens nos EUA. Nas últimas seis décadas, a terapia hormonal tem sido um tratamento importante para o câncer de próstata avançado. Um desses métodos emprega dietilestilbestrol (DES) para suprimir a produção endógena de androgênio. O DES é uma substância conhecida por exibir atividade estrogênica. No entanto, o uso de DES é marcado por significativa toxicidade cardiovascular. As estratégias para reduzir eventos tromboembólicos, como redução da dose ou uso de varfarina sódica, foram menos do que satisfatórias (Malkwicz et al., “The role of diethylstilbestrol in the treatment of prostate cancer”, Urology, Agosto de 2001; 58(2 Suppl 1):108-13). Além disso, acredita-se que a aplicação do DES aumenta o risco de câncer de mama em homens.

[0003] Atualmente, o uso de DES e outros estrogênios foi substituído por tratamentos com agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) (atualmente o tratamento de primeira escolha), antagonistas e também tratamentos anti-androgênios (como enzalutamida, comercializados como Xtandi®), que ficou disponível mais recentemente.

[0004] Quando o tratamento com agonistas de GnRH é iniciado, durante as primeiras 2 a 3 semanas os níveis de hormônio luteinizante (LH) e testosterona (T) aumentam consideravelmente, o que é um efeito colateral muito indesejável e pode causar exacerbação dos sintomas, especialmente dor causada por metástases ósseas. Posteriormente, o receptor de GnRH é regulado para baixo e LH e T são inibidos.

[0005] Visto que, a Terapia de privação de androgênio (ADT) induz baixos níveis de estrogênio (como os estrogênios nos homens resultam da aromatização dos androgênios), que por sua vez induzem ondas de calor e suores, artralgia, distúrbios do sono, problemas de cognição e perda de memória, lipídios desfavoráveis alterações, alterações de humor (depressão/irritabilidade), fadiga, alterações na composição corporal e, muito importante, perda óssea (osteoporose e osteopenia) e fraturas, foi proposto complementar os pacientes tratados com ADT com estrogênios.

[0006] A administração oral de estrogênio, no entanto, induz um aumento no risco de eventos tromboembólicos e cardiovasculares devido ao metabolismo hepático de primeira passagem. Por esse motivo, não é considerada uma opção viável.

[0007] Alguns autores propuseram o uso de estrogênio transdérmico (Phillips et al, Oncology and Hematology Review, 2014; 10(1):42-47). Isso pode ser entregue na forma de adesivos ou géis para serem aplicados diariamente. A adesão do paciente a essas vias de administração é, no entanto, um problema, pois esses modos de administração representam uma carga diária significativa.

[0008] Outras vias para administrar estrogênios no contexto do tratamento do câncer de próstata por privação androgênica foram propostos, como no documento WO2004/096259. Este pedido ensina a administrar, em paralelo a uma formulação de liberação sustentada de um “GnRH, agonistas de GnRH ou antagonistas de GnRH”, uma segunda formulação de liberação sustentada compreendendo uma composição estrogênica para reduzir a perda aprimorada da densidade mineral óssea ou do calor descargas normalmente causadas pela administração de uma composição de GnRH.

[0009] Conforme especificado pelos requerentes do documento WO2004/096259, no entanto, a liberação do componente estrogênico deve ser imitada, durante a segunda fase da liberação, a uma taxa entre 10 e 100 µg de equivalente de estradiol por dia, de preferência não excedendo cerca de 50 µg de equivalente de estradiol por dia. Isso ocorre porque, devido ao aumento dos riscos cardiovasculares induzidos pela administração de estrogênios, os requerentes do documento WO2004/096259 precisam resolver o dilema de administrar estrogênios suficientes para neutralizar efetivamente os efeitos colaterais negativos da administração de GnRH sem aumentar desnecessariamente o risco associado a altos níveis de estrogênio (WO2004/096259 na página 10, linha

21 a página 11, linha 4). Eles propõem nessa extensão uma formulação de liberação sustentada que permite atingir um nível sérico equivalente ao estradiol de cerca de 10 pg/mL a cerca de 50 pg/mL. Vale a pena observar aqui que o estradiol se liga ao SHBG com alta afinidade de cerca de 40% (Hammond GL et al., Climacteric. 2008; 11 Suppl 1:41-6), de modo que apenas 60% da quantidade fornecida pela formulação de WO2004/096259 está biodisponível.

[0010] Dutman et al. (The effects of the human fetal estrogen estetrol (E4) in healthy men to estimate its potential use for the treatment of prostate cancer, Eur Urol Suppl (2017), 16(3) descreve um centro único, duplo-cego, randomizado, um estudo de dose múltipla controlado por placebo, realizado em homens saudáveis (40 a 70 anos). Uma primeira coorte recebeu diariamente uma dose única de 20 mg de estetrol e uma segunda coorte de 40 mg. Verificou-se que a testosterona total, testosterona livre, FSH e os níveis de estradiol diminuíram, os níveis de LH não mudaram e os níveis de SHBG aumentaram. As alterações observadas sugerem dependência da dose. Os parâmetros de peso corporal e segurança não mudaram. Durante o tratamento com estetrol libido diminuiu em 8 de 20 homens e a sensibilidade do mamilo foi relatada por 7 de 20 homens.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0011] A presente invenção fornece uma terapia adjuvante para o uso em tratamento de câncer de próstata por ADT que diminui ainda mais níveis de testosterona total e livre, alcança suplementação de estrogênio eficaz e mitiga os efeitos colaterais negativos de ADT.

[0012] Mais particularmente, a invenção refere-se a um tratamento de câncer de próstata que compreende administração oral simultânea, juntamente com a ADT, de um componente de estetrol em uma alta dose diária de pelo menos 20 mg por pelo menos 4 semanas, o dito componente de estetrol sendo selecionado a partir do estetrol; ésteres de estetrol em que o átomo de hidrogênio de pelo menos um dos grupos hidroxila foi substituído por um radical acila de um hidrocarboneto carboxílico, ácido sulfônico ou ácido sulfâmico de 1 a 25 átomos de carbono; e combinações dos mesmos. A presente invenção revolves em torno de várias descobertas surpreendentes pelo requerente.

[0013] Em primeiro lugar, a coadministração do componente de estetrol em uma alta dose oral diária de pelo menos 20 mg durante um período de pelo menos 4 semanas resulta em uma diminuição adicional pronunciada de níveis T, especialmente de níveis T livres biologicamente ativos.

[0014] Em segundo lugar, a coadministração do componente de estetrol de acordo com a invenção eficazmente mitiga sintomas hipoestrogênicos que são induzidos em pacientes com câncer de próstata por ADT.

[0015] Em terceiro lugar, a coadministração do componente de estetrol como descrito aqui diminui o risco de doença cardiovascular arterial. Isso é ainda explicado abaixo no contexto do “perfil lipídico aprimorado” que é observado em pacientes com câncer de próstata que foram tratados de acordo com a presente invenção.

[0016] Em caso a ADT emprega um agonista de GnRH, a combinação do início de administração de agonista de GnRH com administração oral do componente de estetrol oferece a vantagem que a síntese de LH é inibida imediatamente, desse modo suprimindo o aumento inicial de níveis T e LH (o surto). Esse surto atrasa a castração e causa exacerbação dos sintomas.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0017] A Figura 1 ilustra principais parâmetros de hormônio sexual medidos durante o estudo clínico descrito no Exemplo 1. Em particular, a Figura 1A refere-se à Testosterona Livre, a Figura 1B à Testosterona Total, a Figura 1C à Globulina de Ligação ao Hormônio Sexual (SHBG), a Figura 1D à Hormônio Luteinizante (LH), e a Figura 1E à Hormônio Folículo Estimulante (FSH). Para todas as Figuras 1A a 1E, os valores medidos no Dia 1 e no Dia 28 são mostrados para os grupos placebo, estetrol 20 mg, estetrol 40 mg e estetrol 60 mg.

[0018] A Figura 2 ilustra os principais parâmetros lipídicos, hemostáticos e ósseos medidos durante o estudo clínico descrito no Exemplo 1. Em particular, a Figura 2A refere-se ao Peso Corpóreo, a Figura 2B ao Colesterol Total, a Figura 2C ao Colesterol HDL, a Figura 2D a Colesterol LDL, a Figura 2E aos Triglicerídeos (TG), a Figura 2F ao Dímero D, a Figura 2G ao Fragmento 1+2, a Figura 2H à razão de APCr, a Figura 21 à osteocalcina e a Figura 2J à C-telopeptídeo (CTX1). Para todas as Figuras 2A à 2J, os valores medidos no Dia 1 e no Dia 28 são mostrados para os grupos placebo, estetrol 20 mg, estetrol 40 mg e estetrol 60 mg.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0019] Um primeiro aspecto da presente invenção refere-se ao tratamento de câncer de próstata em um paciente, o dito tratamento compreendendo terapia de privação de androgênio e coadministração do componente de estetrol (terapia adjuvante) em uma dose diária de pelo menos 20 mg por pelo menos 4 semanas, o dito componente de estetrol sendo selecionado a partir do estetrol; ésteres de estetrol em que o átomo de hidrogênio de pelo menos um dos grupos hidroxila foi substituído por um radical acila de um hidrocarboneto carboxílico, ácido sulfônico ou ácido sulfâmico de 1 a 25 átomos de carbono; e combinações dos mesmos. Definições:

[0020] O termo “componente de estetrol”, como usado ao longo deste documento, refere-se a substâncias selecionadas a partir do grupo consistindo em estetrol, ésteres de estetrol em que o átomo de hidrogênio de pelo menos um dos grupos hidroxila foi substituído por um radical acila de um hidrocarboneto carboxílico, ácido sulfônico ou ácido sulfâmico de 1 a 25 átomos de carbono; e combinações dos mesmos. Ainda mais preferivelmente, o componente de estetrol é estetrol (incluindo hidratos de estetrol). O mais preferencialmente, o componente de estetrol contido na unidade de dosagem é monoidrato de estetrol.

[0021] O termo “dose” ou “dosagem”, como usado aqui, a menos que indicado de outro modo, refere-se a uma quantidade administrada de componente de estetrol que é equivalente à dose oral especificada de monoidrato de estetrol. Assim, por exemplo, uma dose oral diária de 40 mg de um componente de estetrol específico é uma dose daquele componente de estetrol que é equivalente a uma dose oral diária de 40 mg de monoidrato de estetrol. Métodos de Tratamento

[0022] No presente tratamento, o componente de estetrol é preferencialmente administrado a um paciente com câncer de próstata submetido a ADT, em uma dosagem de não mais do que 80 mg por dia, mais preferencialmente de não mais do que 60 mg por dia.

[0023] O componente de estetrol é preferencialmente coadministrado juntamente com a ADT, enquanto a ADT é aplicada.

[0024] Em uma modalidade preferível, o componente de estetrol é administrado por um período de 12 semanas, o mais preferencialmente por pelo menos 50 semanas.

[0025] Em uma modalidade preferível específica, o componente de estetrol é coadministrado uma vez ao dia em uma dose unitária conveniente uma vez ao dia.

[0026] No presente tratamento, o componente de estetrol é preferencialmente administrado em uma quantidade suficiente para obter uma concentração mínima de plasma de estetrol de pelo menos 600 pg/mL, preferencialmente de pelo menos 1000 pg/mL, mais preferencialmente pelo menos 1500 pg/mL, ainda mais preferencialmente pelo menos 2000 pg/mL.

[0027] Geralmente, os níveis mínimos de plasma de estetrol resultantes não excederão 20.000 pg/mL, preferencialmente não excederão 18.000 pg/mL,

mais preferencialmente não excederão 16.000 pg/mL, ainda mais preferencialmente não excederão 14.000 pg/mL. Como usado aqui, “níveis mínimos” significa a menor concentração que um fármaco alcança antes da próxima dose ser administrada.

[0028] A segurança do componente de estetrol é um aspecto principal da presente tratamento pois permite suplementação de estrogênio muito mais eficaz do que pode ser obtida usando outros estrogênios. Além disso, devido ao efeito de redução de testosterona pronunciado que é obtido pela coadministração do componente de estetrol, o presente método é mais eficaz do que ADT por si.

[0029] A terapia de privação de androgênio que é utilizada de acordo com o presente tratamento preferencialmente compreende administração de um inativador de androgênio selecionado a partir de agonistas de GnRH, antagonistas de GnRH, anti-androgênios e combinações dos mesmos. Mais preferencialmente, a dita ADT compreende administração de agonista de GnRH.

[0030] Como uma consequência do efeito de redução do componente de estetrol em níveis T, o tratamento da invenção permite, em modalidades específicas, para um agonista de GnRH, antagonista, ou anti-androgênio específico, obter uma redução de 5%, preferencialmente 10%, ainda mais preferencialmente 20% da dose do dito agonista de GnRH, antagonista, ou anti-androgênio, enquanto mantém os mesmos níveis de castração de T. Esse efeito é ilustrado nas Figuras 1A e 1B, e é ainda descrito no Exemplo 1.

[0031] A coadministração do componente de estetrol de acordo com a presente invenção oferece a vantagem que mitiga os efeitos colaterais negativos de ADT, e especialmente o impacto desfavorável no perfil lipídico. Em uma outra modalidade, o tratamento da invenção tem um efeito favorável no perfil lipídico do paciente, como ainda definido aqui abaixo sob “perfil lipídico aprimorado”.

[0032] O presente tratamento oferece a vantagem que diminui o nível de plasma total e/ou livre de testosterona no paciente com mais eficiência do que ADT sem coadministração do componente de estetrol.

[0033] O presente tratamento ainda oferece as vantagens que o nível de colesterol LDL no paciente é mantido em um nível mais baixo do que sem coadministração do componente de estetrol, e sem um aumento indesejável nos níveis de TG como normalmente observado com estrogênios. Esse efeito é denominado aqui como um “perfil lipídico aprimorado”.

[0034] Juntamente com o impacto positivo em Colesterol LDL, a coadministração do componente de estetrol contribui para a manutenção de um nível de colesterol HDL mais alto, como é demonstrado no Exemplo 1 abaixo. Esses três efeitos simultâneos (diminuição de Colesterol LDL, aumento de colesterol HDL e níveis de TG estáveis) estão associados com um risco de diminuição da doença cardiovascular arterial. Como usado aqui, a “doença cardiovascular arterial” inclui condições como aterosclerose arterial e arterial trombose. “Doença cardiovascular arterial” inclui, sem limitação, doença arterial periférica.

[0035] A coadministração do componente de estetrol no presente tratamento eficazmente evita a perda de massa óssea, como medida pela densidade mineral óssea, no paciente durante o curso do tratamento combinado de acordo com a invenção, perda de massa óssea que é normalmente observada no paciente durante o curso de tratamento apenas com ADT. Em outras palavras, enquanto o tratamento apenas com ADT causa uma diminuição em massa óssea, o tratamento combinado de acordo com a invenção permite que uma prevenção em perda de massa óssea seja observada.

[0036] Além disso, a coadministração do componente de estetrol diminui a pontuação média de ondas de calor diárias para o paciente durante o curso do tratamento combinado de acordo com a invenção por pelo menos 40%, pelo menos 60%, pelo menos 80%, em comparação com a pontuação média de ondas de calor diárias para o paciente durante o curso de tratamento apenas com ADT. Como usado aqui, o termo “pontuação média de ondas de calor diárias” corresponde ao número de ondas de calor multiplicadas pelo severidade média por dia medida durante um período de tempo de 7 dias. Mais detalhes na determinação dessa pontuação podem ser encontrados na publicação por Irani et al. de 2010 (Lancet Oncol. 2010, 11, 147-54).

[0037] Em uma modalidade, onde o tratamento com ADT compreende a administração de um agonista de GnRH, coadministração do componente de estetrol de acordo com a invenção resulta em uma resposta de PSA mais rápida no paciente em comparação com o tratamento apenas com agonista de GnRH, quando o surto atrasa castração. Composições:

[0038] Um outro aspecto da invenção refere-se a uma unidade de dosagem farmacêutica adaptada para administração oral, compreendendo como um primeiro ingrediente ativo de 20 a 80 mg de um componente de estetrol selecionado a partir do estetrol, ésteres de estetrol em que o átomo de hidrogênio de pelo menos um dos grupos hidroxila foi substituído por um radical acila de um hidrocarboneto carboxílico, ácido sulfônico ou ácido sulfâmico de 1 a 25 átomos de carbono, e combinações dos mesmos, e como um segundo ingrediente ativo um inativador de androgênio selecionado a partir de agonistas de GnRH, antagonistas de GnRH, anti-androgênios e combinações dos mesmos.

[0039] De preferência, o componente de estetrol é estetrol (incluindo hidratos de estetrol). O mais preferencialmente, o componente de estetrol contido na unidade de dosagem é monoidrato de estetrol.

[0040] O componente de estetrol da invenção é preferencialmente contido na unidade de dosagem em uma quantidade de não mais do que 60 mg.

[0041] A unidade de dosagem oral de acordo com a invenção é preferencialmente uma forma de dosagem sólida ou semissólida como tabletes, cápsulas, hóstias, pelotas, pílulas, pós e grânulos. O termo “forma de dosagem sólida ou semissólida” também abrange cápsulas que contêm um líquido, por exemplo, um óleo, em que o presente componente de estetrol é dissolvido ou disperso. Tabletes e formas de dosagem sólida ou semissólida equivalentes podem adequadamente conter materiais como aglutinantes (por exemplo, hidroxipropilmetil celulose, polivinil pirrolidina, outros materiais celulósicos e amido), diluentes (por exemplo, lactose e outros açúcares, amido, difosfato de cálcio e materiais celulósicos), agentes desintegrantes (por exemplo, polímeros de amido e materiais celulósicos) e agentes lubrificantes (por exemplo, estearatos e talco).

[0042] Os anti-androgênios, como enzalutamida (comercializado como Xtandi®), pode adequadamente ser usado de acordo com a presente invenção.

[0043] Os antagonistas de GnRH e agonistas podem também ser usados de acordo com a presente invenção. Os antagonistas de GnRH são preferíveis porque tratamento com agonista inicialmente estimula tanto secreção de LH quanto de FSH, seguido por supressão profunda. A vantagem de antagonistas de GnRH em comparação com agonistas de GnRH é que eles causam redução imediata do nível de gonadotropina, sem aumento inicial de liberação de gonadotropina (o surto). Assim, os efeitos indesejáveis do tratamento de agonista de GnRH em secreção de LH e FSH são evitados com tratamento com antagonista.

[0044] A coadministração do componente de estetrol e um agonista de GnRH também suprime o surto indesejável. Como explicado aqui antes de, coadministração do componente de estetrol no início do tratamento de agonista de GnRH imediatamente inibe a síntese de LH e desse modo suprime o surto.

[0045] Um número de tais antagonistas de GnRH é disponível, como cetrorelix, ganirelix, abarelix, ou degarelix. As formulações comercialmente disponíveis correspondentes têm as seguintes doses e vias aprovadas de administração:  cetrorelix: 0,25 mg de injeção subcutânea, uma vez ao dia;  ganirelix: 0,25 mg de injeção subcutânea, uma vez ao dia;  abarelix: 100 mg a cada 4 semanas por via intramuscular;  degarelix: dose inicial de 240 mg subcutânea, então depois de 4 semanas, dose de manutenção de 80 mg a cada 4 semanas por via subcutânea.

[0046] Em uma modalidade específica onde o tratamento envolve o uso de um antagonista de GnRH, uma dose de 0,05 mg a 5 mg por dia, preferencialmente uma dose de 0,1 mg a 1 mg por dia, é usada.

[0047] Em uma outra modalidade específica onde o tratamento envolve o uso de um antagonista de GnRH injetável de ação prolongada, uma dose de 10 mg a 500 mg, preferencialmente uma dose de 50 mg a 250 mg, é usada a cada semana, a cada 2 semanas, a cada 4 semanas, a cada 2 meses, a cada 3 meses ou a cada 6 meses.

[0048] Os antagonistas de GnRH orais são adicionalmente conhecidos na técnica, como elagolix, um antagonista de GnRH oralmente ativo, não peptídeo que está atualmente em estudos clínicos de fase III. Doses de elagolix são 150 mg diárias (oral) e 200 mg duas vezes ao dia (oral). Outros antagonistas de GnRH oralmente ativo, não peptídeo que estão também em desenvolvimento incluem relugolix (TAK-385), KLH2109, e ASP-1707.

[0049] Além disso, vários agonistas de GnRH são disponíveis, como buserelina, goserelina, leuprolida, nafarelina, ou triptorelina. As formulações comercialmente disponíveis correspondentes têm as seguintes doses e vias aprovadas de administração:  buserelina: dose inicial (subcutânea) de 500 pg a cada 8 horas durante 7 dias. Durante a manutenção, via de administração subcutânea 200 pg/dia ou via de administração intranasal 400 pg (200 pg em cada narina) três vezes por dia;  goserelina: 3,6 mg por via subcutânea a cada 4 semanas;  leuprolida: 7,5 mg por via intramuscular ou subcutânea a cada 4 semanas, 22,5 mg a cada 3 meses, 30 mg a cada 4 meses e 45 mg a cada 6 meses;  nafarelina: spray nasal, 200 - 400 pg duas vezes por dia;  triptorelina: 3,75 mg por via intramuscular a cada 4 semanas, 11,25 mg a cada 3 meses, e 22,5 mg a cada 6 meses.

[0050] Ao usar um antagonista oral da GnRH ou anti-androgênio, o método de tratamento da invenção pode ser aplicado usando uma formulação oral desenvolvida propositadamente, como um comprimido, compreendendo uma combinação do antagonista da GnRH juntamente com o componente estetrol, por exemplo ambos em uma quantidade de dose diária.

[0051] Em uma modalidade particularmente preferível da invenção, a unidade de dosagem é uma formulação oral combinada que compreende um antagonista de GnRH ou um anti-androgênio, juntamente com o componente estetrol. Kit de Partes

[0052] Ainda um outro aspecto da invenção refere-se a um kit de partes compreendendo uma primeira composição farmacêutica compreendendo um inativador de androgênio selecionado a partir de agonistas de GnRH, antagonistas de GnRH, anti-androgênios e combinações dos mesmos; e uma segunda composição farmacêutica adaptada para administração oral compreendendo de 20 a 80 mg de um componente de estetrol selecionado a partir do estetrol, ésteres de estetrol em que o átomo de hidrogênio de pelo menos um dos grupos hidroxila foi substituído por um radical acila de um hidrocarboneto carboxílico, ácido sulfônico ou ácido sulfâmico de 1 a 25 átomos de carbono, e combinações dos mesmos, junto com instruções para o uso de acordo com o tratamento de câncer de próstata como descrito aqui.

[0053] A presente invenção foi descrita acima com referência à várias modalidades exemplificativas. Modificações e implementações alternativas de algumas partes ou elementos são possíveis e estão incluídas no escopo de proteção, conforme definido nas reivindicações anexas.

EXEMPLOS Exemplo 1: Segurança, farmacocinética e farmacodinâmicas de estetrol em homens saudáveis

[0054] Um estudo de fase múltipla, de fase I, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, para avaliar a segurança, farmacocinética e farmacodinâmica de várias dosagens de estetrol em homens saudáveis.

[0055] Os participantes do sexo masculino, com idades entre 40 e 70 anos, foram alocados a um dos seguintes grupos:  Grupo 1: 20 mg de E4 (estetrol) ou placebo;  Grupo 2: 40 mg de E4 (estetrol) ou placebo;  Grupo 3: 60 mg de E4 (estetrol) ou placebo.

[0056] Um total de 15 indivíduos foram atribuídos a cada grupo de dose: 10 indivíduos foram randomizados para receberem o tratamento ativo (E4), 5 indivíduos foram randomizados para receberem tratamento com placebo. No total 60 indivíduos participaram desse estudo. A randomização para um dos grupos de tratamento ocorreu depois que um participante foi considerado elegível, na Visita 2.

[0057] A dosagem começou no Grupo 1. Os outros grupos foram doseados consecutivamente. O escalonamento da dose para o próximo grupo de doses de E4 prosseguiu com base nos eventos adversos relatados (EAs), níveis de SHBG, lipídios e parâmetros hemostáticos. A decisão de continuar com o próximo nível mais alto de dose de E4 foi tomada pelo investigador, um especialista independente e o Patrocinador.

[0058] O E4 foi fornecido como comprimidos e tomado por via oral todas as manhãs entre 8:00 - 10:00, por 28 dias. A duração total do estudo, incluindo a triagem, foi de 84 dias para cada sujeito (Triagem do dia 28 até o dia -1, parte da Clínica do dia 1 ao dia 56).

Métodos de Avaliação Parâmetros primários:

[0059] Havia dois parâmetros de resultado primário neste estudo. O primeiro parâmetro primário foi a avaliação de segurança do E4. As variáveis de segurança incluíram sinais vitais, exames laboratoriais de rotina, exame físico, medição de ECG e monitoramento de (S) EAs.

[0060] Segundo parâmetro primário foi os hormônios relacionados à função da próstata. FSH, LH, E2, Testosterona total, Testosterona livre e globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG) foram medidos. Parâmetros secundários:

[0061] Os parâmetros secundários incluíram outros parâmetros farmacodinâmicos e farmacocinéticos. Os parâmetros farmacodinâmicos avaliados foram os seguintes:  Fatores hemostáticos: resistência a APC (extrínseca), fragmento de protrombina 1 + 2, inibidor da via do fator tecidual livre (TFPI), atividade antitrombina, atividade da proteína S, dímero D, angiotensinogênio;  Lipídios e lipoproteínas: colesterol total, triglicerídeos, colesterol HDL, colesterol LDL e lipoproteína (a) (Lp (a));  Carboidratos: glicose sérica em jejum;  Marcadores de remodelação óssea: osteocalcina, telopeptídeo de colágeno tipo I (CTX-1) e hormônio da paratireóide (PTH);  Antígeno específico da próstata (PSA).

[0062] A farmacocinética foi avaliada medindo- se os níveis mínimos de E4 nos dias 2, 7, 14 e 28. Além disso, no dia 28 antes e em vários momentos, após a administração das concentrações de E4, foram medidos. Resultados

[0063] Uma dose diária de 20 mg, 40 mg ou 60 mg de E4 foi bem tolerada por homens saudáveis com idades entre 40 e 70 anos. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes nos sinais vitais, ECG, exame físico e peso corporal.

[0064] As Figuras 1 e 2 mostram os níveis de marcadores no Dia 1 e no Dia 28 para alguns hormônios relacionados à função da próstata e para alguns parâmetros lipídicos, hemostáticos e ósseos, respectivamente.

[0065] A partir das Figuras 1a e 1b pode ser observado que os níveis de testosterona (testosterona livre e total) foram diminuídos pelos tratamentos. Além disso, a Figura 1c mostra o aumento de SHBG induzido pelos tratamentos. Os níveis de FSH (Figura 1e) diminuíram, enquanto não houve muita alteração no LH (Figura 1d). Este último pode ser devido ao tempo de amostragem, uma vez que os níveis de LH diminuíram após a administração de E4, mas apenas por algumas horas (esse hormônio é conhecido por ter uma secreção pulsátil com um intervalo de duas horas no sexo masculino).

[0066] Os diferentes parâmetros relatados na Figura 2 confirmam os efeitos estrogênicos benéficos de E4 no osso e a segurança do tratamento com essas doses. Com relação aos lipídios, foi observado um efeito significativamente menor no colesterol LDL em cerca de 20 %, acompanhado de um pequeno aumento no colesterol HDL e nenhuma alteração no TG.

Exemplo 2: Níveis plasmáticos de estetrol como uma função de dose administrada

[0067] Para cada grupo doseado com 2, 10, 20, 40 e 60 mg de estetrol diariamente (administração oral), 7 a 10 pacientes do sexo masculino foram testados quanto ao seu conteúdo plasmático em estetrol no dia 7 e no dia

14. Para cada grupo de dose, foi calculado o nível médio mínimo de todos os pacientes nos dois dias.

[0068] Como ilustrado na tabela 1, os resultados mostram uma boa linearidade da dose. Tabela 1 - Níveis plasmáticos mínimos de estetrol em função da dose oral administrada Dose oral de Nível de plasma, estetrol diária, pg/mL mg 2 198 10 1056 20 2187 40 4417 60 6157 Exemplo 3: Efeito e tolerabilidade de estetrol em pacientes com câncer de próstata tratados com terapia de privação de androgênio

[0069] Pacientes do sexo masculino que confirmaram histologicamente o adenocarcinoma da próstata e que estão qualificados para o tratamento com terapia de privação de androgênio (ADT: agonista da GnRH) estão incluídos. O estudo é controlado com placebo randomizado.

[0070] A randomização ocorre depois que um paciente é considerado elegível na visita da linha de base. Os indivíduos recebem o medicamento do estudo por um período total de 24 semanas.

[0071] Os indivíduos recebem medicação em estudo cego (administração oral) da seguinte maneira:  Produto em investigação: agonista de GnRH mais 40 mg de estetrol (E4) por dia;  Placebo: agonista de GnRH mais placebo.

[0072] Os medicamentos devem ser tomados de manhã entre 8:00 e 10:00. Todos os pacientes recebem concomitantemente uma dose profilática de dabigatran (220 mg uma vez ao dia) ou um outro anticoagulante.

[0073] Um total de 30 pacientes está sendo dosado da seguinte maneira: 20 pacientes no grupo estetrol e 10 pacientes no grupo de terapia de referência (placebo).

[0074] O objetivo principal é avaliar os efeitos adicionais de E4 no T total e T livre. Os objetivos secundários incluem a avaliação dos efeitos de E4 no SHBG, na resposta do PSA e nos lipídios e lipoproteínas.

[0075] Outros objetivos secundários incluem a avaliação do efeito da E4 na qualidade de vida relacionada à saúde em pacientes com câncer de próstata em tratamento com TDA (usando o Questionário da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento da Qualidade de Vida no Câncer EORTC QLQ-C30 (versão 3.0) e o Formulário Curto Composto do Índice de Câncer de Próstata Expendido (EPIC 26)) e efeitos sobre ondas de calor e renovação óssea (marcadores ósseos e medições DEXA).

[0076] Será mostrado que a administração diária de estetrol na dose prescrita é uma terapia eficaz para melhorar a eficácia e a qualidade de vida do tratamento com ADT para câncer de próstata. Exemplo 4: Efeitos de estetrol em testosterona supressão e qualidade de vida em pacientes com câncer de próstata tratados com terapia de privação de androgênio

[0077] Pacientes do sexo masculino que confirmaram histologicamente o adenocarcinoma da próstata e que estão qualificados para o tratamento com terapia de privação de androgênio (ADT: agonista da GnRH) participam de um estudo randomizado controlado por placebo. A randomização ocorre depois que um paciente é considerado elegível na consulta inicial. Os indivíduos recebem o medicamento do estudo por um período total de 24 semanas.

[0078] Os indivíduos recebem medicação do estudo às cegas:  Produto em investigação: agonista de GnRH mais 40 mg de estetrol monoidratado (E4) p.o. por dia;  Placebo: agonista de GnRH mais placebo.

[0079] A seleção do agonista de GnRH é deixada para os médicos que tratam os pacientes individualmente. Os medicamentos são tomados de manhã entre as 8:00 e as 10:00.

[0080] Um total de 60 pacientes é dosado da seguinte forma: 40 pacientes no grupo estetrol e 20 pacientes no grupo de terapia de referência (placebo).

[0081] Os efeitos da medicação sobre T total, T livre, SHBG, ondas de calor, resposta de PSA, parâmetros endócrinos, androgênios adrenais e o perfil lipídico são avaliados. Além disso, são avaliados os efeitos na qualidade de vida relacionada à saúde (usando o questionário de Avaliação Funcional da Próstata para

Terapia do Câncer (FACT-P) e um pequeno questionário sobre a presença e ausência de sintomas relacionados ao sistema endócrino (questionário Q-man) e os efeitos nos ossos rotatividade (marcadores ósseos).

[0082] Verificou-se que a administração oral diária de 40 mg de estetrol melhora a eficácia da ADT e melhora a qualidade de vida dos pacientes com câncer de próstata.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Estetrol para o uso no tratamento de câncer de próstata em um paciente, em que o dito tratamento compreende terapia de privação de androgênio compreendendo administração de um agonista de GnRH ou um antagonista de GnRH, e coadministração oral de estetrol em uma dose diária de 20 mg a 80 mg por pelo menos 4 semanas.

2. Estetrol para o uso, de acordo com a reivindicação 1, em que a terapia de privação de androgênio compreende administração de agonista de GnRH.

3. Estetrol para o uso, de acordo com a reivindicação 1, em que a terapia de privação de androgênio compreende administração oral de uma unidade de dosagem compreendendo um antagonista de GnRH, junto com estetrol.

4. Estetrol para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o estetrol é coadministrado em uma dose diária de não mais do que 60 mg.

5. Estetrol para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que estetrol é coadministrado uma vez ao dia por pelo menos 12 semanas.

6. Unidade de dosagem farmacêutica adaptada para administração oral, compreendendo como um primeiro ingrediente ativo de 20 a 80 mg de estetrol; e como um segundo ingrediente ativo um antagonista de GnRH.

7. Unidade de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, em que a unidade de dosagem contém não mais do que 60 mg de estetrol.

8. Kit de partes compreendendo uma primeira composição farmacêutica compreendendo um agonista de GnRH ou um antagonista de GnRH; e uma segunda composição farmacêutica adaptada para administração oral, compreendendo de 20 a 80 mg de estetrol, junto com instruções para o uso em um método de tratamento de câncer de próstata.

9. Kit de partes, de acordo com a reivindicação 8, em que a segunda composição farmacêutica contém não mais do que 60 mg de estetrol.

10. Kit de partes, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, em que a primeira composição farmacêutica compreende um agonista de GnRH.