CN107445872B - 一种具有潜在脑靶向性的化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于本发明涉及药用化合物合成制备研究技术领域，具体公开了一种具有潜在脑靶向性的化合物及其制备方法与应用。本发明设计的目标化合物为全新的结构及全新化合物，该化合物以丙磺舒为脑靶向载体，以非甾体抗炎药萘普生为模型药物，使其能够作为治疗老年痴呆的脑靶向前药，能够显著提高治疗效果，并降低非甾体抗炎药的副总用；其制备过程简单，相对产率较高，化学稳定性较好，原料来源广泛，价格低廉，降低了制造成本，其良好的生物相容性，具有良好的研究和应用价值。

Description

一种具有潜在脑靶向性的化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药用化合物合成制备研究技术领域，具体是指一种具有潜在脑靶向性的化合物及其制备方法与应用。
背景技术
老年痴呆症(AD)是一种退行性神经***紊乱症，发病初期表现为短期记忆障碍，并不断发展到严重认知障碍和身体残疾，且伴有各种神经症状。据国外研究报道，大约年龄每增加5-6岁，AD的发病率就会增加一倍。据不完全统计,老年痴呆症的发病率从65岁时的5％增加到85岁的47％[2],全球AD 患者为1700—2500万。在西方国家老年痴呆已成为继心脑血管疾病和肿瘤之后威胁人类健康的第三大杀手。美国用于老年痴呆相关的研究费用仅次于艾滋病，而排行第二。目前中国约有该病患者500万人之多，发病率与欧美国家相近。
老年痴呆的危害性极大，不仅使病人情感人格障碍、认知功能障碍、记忆功能障碍、语言功能障碍、视觉空间功能障碍、个人生活自理能力障碍、社会生活能力障碍；并且由此带来的巨大社会负担已成为重要的公共卫生问题，对社会经济发展造成一定的阻力，因此，开发和研究切实有效的药物和给药***有非常重要的意义。WHO把老年痴呆确定为21世纪五大重点防治疾病之一，我国也在‘十五’、‘十一五’、‘十二五’以及‘十三五’科技攻关课题上把老年痴呆的防治作为重点研究课题。
抗痴呆药物的研究和开发已引起世界各国医药界的高度重视，此类药物开发的新品数目超过了任何其它治疗类药物开发的数目，老年痴呆症治疗药物的市场销售额一直在稳步增长。我国人口老龄化的进程日趋加快，研制开发治疗老年痴呆的药物具有较好的社会效益和经济价值。
老年性痴呆的病因和发病机制至今不明，因此尚无特殊治疗方案和药物。目前所采用的治疗方法主要是尽量减轻疾病过程中所出现的各种症状,延缓痴呆的进一步发展。常用的药物包括胆碱酯酶抑制剂、胰岛素样激素、结晶抑制剂、PPAR-γ激动剂、分泌酶抑制药、基因治疗药以及减轻炎症药物(非甾体抗炎药)等。
其中非甾体抗炎药可通过抑制与老年斑形成有关的炎症反应，如抑制小胶质细胞增生或干扰了老年斑形成而治疗阿尔茨海默病。日前常用的药物有吲哚美辛、替尼达普、阿司匹林、布洛芬、萘普生等。非甾体抗炎药作为经典的抗炎药，拥有明确的不良反应和成熟的合成途径，其来源广泛，价格低廉，有良好的应用前景。但由于非甾体抗炎药萘普生其脑靶向性差，选择性低，有胃肠道和肾脏的毒副作用，因此在使用非甾体抗炎药作为治疗老年性痴呆的药物受到极大的制约。
发明内容
本发明的目的在于提供一种全新的结构及全新化合物，该化合物来源广泛，价格低廉，对老年痴呆疾病治疗提供新内容，且该化合物具有良好的生物相容性以及良好的经济效益，具有潜在的脑靶向性。
本发明的另一个目的在于提供全新化合物的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供上述全新化合物的具体应用。
本发明通过下述技术方案实现：
一种具有潜在脑靶向性的化合物，其通式为：
Figure GDA0002405657410000031
其中，R1、R2表示的原子或基团相同，且为O或NH，n≥1。
该具有潜在脑靶向性的化合物可以为：
Figure GDA0002405657410000032
。
盖具有潜在脑靶向性的化合物也可以为：
Figure GDA0002405657410000033
。
上述一种具有潜在脑靶向性的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)使用萘普生和桥接化合物通过混合酸酐法或DCC法合成中间体化合物M-1粗品；
(2)对中间体化合物M-1粗品分离纯化后进行结构鉴定，并测其收率；
(3)再使用分离纯化后的中间体化合物M-1与丙磺舒通过混合酸酐法或 DCC法得到目标化合物TBN-1粗品；
(4)对目标化合物TBN-1粗品分离纯化后进行结构鉴定。
为了更好的进行该具有潜在脑靶向性的化合物的制备，进一步地，所述步骤(1)中中间体化合物M-1粗品采用混合酸酐法合成，具体合成过程为：
(1.1)将萘普生溶解于四氢呋喃，在冰盐浴下冷却，搅拌下加入N-甲基吗啉；
(1.2)然后缓慢滴加氯甲酸异丁酯，5～30分钟后，缓慢滴加桥接化合物的四氢呋喃溶液，
(1.3)待完全反应后，除去溶剂，将产物溶于酯类化合物；
(1.4)先后使用强酸和饱和盐溶液进行洗涤，得中间体化合物M-1粗品。
为了更好的进行该具有潜在脑靶向性的化合物的制备，进一步地，所述步骤(1.3)中使用TLC监测反应的完成情况，使用的酯类化合物为乙酸乙酯。
为了更好的进行该具有潜在脑靶向性的化合物的制备，进一步地，所述步骤(1.4)中，产物溶于酯类化合物后，分别用1mol/L HCl溶液、饱和NaHCO3溶液，饱和NaCl溶液洗涤2次。
为了更好的进行该具有潜在脑靶向性的化合物的制备，进一步地，所述中间体化合物M-1粗品和目标化合物TBN-1粗品分离纯化过程相同，均是对有机层用无水Na2SO4干燥后，旋转蒸发除去酯类化合物，再使用硅胶柱层析纯化；其中，使用硅胶柱层析纯化的流动相均为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，中间体化合物M-1流动相中乙酸乙酯/石油醚为5:1～3:1；目标化合物TBN-1 流动相中乙酸乙酯/石油醚为6:1～3:1。
为了更好的进行该具有潜在脑靶向性的化合物的制备，进一步地，所述中间体化合物M-1和目标化合物TBN-1均通过1H-NMR、ESI-MS等手段进行结构鉴定。
使用上述化合物作为制备治疗老年痴呆疾病药物的应用，所述的防老年痴呆药物指防治阿尔兹海默病药物，所述药物含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明所述化合物的设计路线如下：
Figure GDA0002405657410000051
该路线以丙磺舒、萘普生和乙二醇为起始原料，首先将萘普生与乙二醇通过混合酸酐法或DCC法生成化合物M-1，分离纯化后与丙磺舒通过混合酸酐法得到目标化合物粗品。
目标化合物粗品经过柱层析分离纯化后得到最终的目标化合物TBN-1；目标化合物M-和TBN-1已经经过1H-NMR、ESI-MS等手段进行结构鉴定。
设计的目标化合物为全新的结构及全新化合物，其合成纯化及结构鉴定都是创新的内容；利用靶向手段增加抗AD药物的治疗效果，降低其毒副作用，为AD的治疗提供新内容；发明涉及的药物和靶向载体均是生物相容性好且来源广泛、价格低廉的老药，使目标化合物具有良好的生物相容性以及良好的经济效益。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
(1)本发明设计的目标化合物为全新的结构及全新化合物，该化合物以丙磺舒为脑靶向载体，以非甾体抗炎药萘普生为模型药物，使其能够作为治疗老年痴呆的脑靶向前药，能够显著提高治疗效果，并降低非甾体抗炎药的副总用；
(2)本发明所述目标化合物制备过程简单，相对产率较高，化学稳定性较好，原料来源广泛，价格低廉，降低了制造成本，其良好的生物相容性，具有良好的研究和应用价值。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明 的其他特征、目的和优点将会变得更为明显：
图1为模拟血液环境中目标化合物TBN-1释放原药的释放度折线图；
图2为模拟不同pH环境下目标化合物TBN-1释放原药的释放度折线图。
具体实施方式
为使本发明的目的、工艺条件及优点作用更加清楚明白，结合以下实施实例，对本发明作进一步详细说明，但本发明的实施方式不限于此，在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内，此处所描述的具体实施实例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
本实施例采用：丙磺舒、萘普生、乙二醇作为原料，合成最终目标化合物 TBN-1。
Figure GDA0002405657410000061
其具体的合成路线如下：
Figure GDA0002405657410000071
该路线以丙磺舒、萘普生和乙二醇为起始原料，首先将萘普生与乙二醇通过混合酸酐法生成中间体化合物M-1，分离纯化后与丙磺舒通过混合酸酐法得到目标化合物TBN-1粗品，目标化合物TBN-1粗品经过柱层析分离纯化后得到最终的目标化合物TBN-1。
具体用量，及其制备过程如下：
1、使用仪器
电子天平(上海海康电子仪器厂)
N-1000旋转蒸发仪(EYELA)
ZF-2型三用紫外仪(上海市安亭电子仪器厂)
Waters 2695-2487HPLC高效液相色谱仪(美国)
2、试剂处理
所用有机溶剂均为国产分析纯试剂，用通常方法干燥和纯化。四氢呋喃、***、二氧六环使用前经过钠/二苯甲酮除水处理；乙腈使用前经过五氧化二磷和无水K2CO3除水处理；二氯甲烷使用前均经过氢化钙除水处理；甲醇，乙醇使用前经过镁除水处理；DMF，三乙胺使用前经蒸馏提纯。薄层色谱(TLC) 在预制的0.5mm厚的GF254硅胶板上进行。柱层析吸附剂为硅胶H(60型) (所用硅胶均为青岛海洋化工厂出品)。
3、中间体化合物M-1的合成及鉴定
将萘普生(0.12g，0.5mmol)溶解于10ml的THF，在冰盐浴下冷却，搅拌下加入N-甲基吗啉(0.06ml，0.5mmol)，然后缓慢滴加氯甲酸异丁酯 (0.065ml，0.5mmol)，10分钟后，缓慢滴加乙二醇(0.25g，4.5mmol)的THF 混合溶液10ml，搅拌反应6h，TLC监测反应完成后旋转蒸发除去溶剂，产物溶于乙酸乙酯，分别用1mol/LHCl溶液、饱和NaHCO3溶液，饱和NaCl溶液洗涤2次，有机层用无水Na2SO4干燥后旋转蒸发除去乙酸乙酯，使用硅胶柱层析纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝5:1-3:1)得到白色固体化合物M-1(0.10g，收率76％)。
核磁共振氢谱鉴定结果：
1H-NMR(400MHz,d-CDCl3):δ＝1.582-1.600(m,4H,CH3+OH),3.737-3.760(t,2 H,CH2-OH),3.894-3.914(m,4H,OCOCH+O-CH3),4.196-4.225(m,2H,COOCH2),7.1 10-7.716(m,6H,C10H6).
质谱鉴定结果：ESI-MS(m/z):calcd.for274.12,obsd.297.25([M+Na]+).
4、目标化合物TBN-1的合成及鉴定
将丙磺舒(0.14g，0.5mmol)溶解于10ml的THF，在冰盐浴下冷却，搅拌下加入N-甲基吗啉(0.06ml，0.5mmol)，然后缓慢滴加氯甲酸异丁酯 (0.065ml，0.5mmol)，10分钟后，缓慢滴加化合物M-1(0.13g，0.5mmol) 和N-甲基吗啉(0.06ml，0.5mmol)的THF混合溶液10ml，搅拌反应6h，TLC 监测反应完成后旋转蒸发除去溶剂，产物溶于乙酸乙酯，分别用1mol/LHCl 溶液、饱和NaHCO3溶液，饱和NaCl溶液洗涤2次，有机层用无水Na2SO4干燥后旋转蒸发除去乙酸乙酯，使用硅胶柱层析纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚＝6:1-3:1)得到白色固体目标化合物TBN-1。
核磁共振氢谱鉴定结果：
1H-NMR(400MHz,d-CDCl3):δ＝0.849-0.885(t,6H,NCH2CH2CH3×2),1.483-1.5 58(m,4H,NCH2CH2CH3×2),1.574-1.592(d,3H,OCOCHCH3),3.039-3.077(t,4H,NC H2CH2CH3×2),3.869-3.905(m,1H,OCOCH),3.933(s,3H,C10H6-OCH3),4.367-4.489( m,4H,COOCH2CH2OOC),7.077-7.815(m,10H,C10H6+C6H4).
质谱鉴定结果：ESI-MS(m/z):calcd.for541.21,obsd.564.64([M+Na]+).
实施例2：
本实施例在上述实施例的基础上，使用相同原料，即丙磺舒、萘普生、乙二醇，采用DCC法同样可以获得最终目标化合物TBN-1。由于DCC法属于常规化合物合成方法，由上述混合酸酐法借鉴，可以得出使用DCC法制备最终目标化合物TBN-1的过程，这里不再赘述。
实施例3：
本实施例验证上述实施例制备得到的化合物可以作为制备治疗老年痴呆疾病药物的应用，所述的防老年痴呆药物指防治阿尔兹海默病药物，所述药物含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
因此需要对该化合物做如下生物活性测试，其中选择鼠类作为主要研究对象：
1、药物释放试验：
通过药物释放试验用以确定药物母体可以从载体上释放而发挥药效。
方法如下：配置用生理盐水稀释到50％的大鼠血浆，将待测试目标化合物 TBN-1加入5ml上述溶液中使化合物浓度为100μmol/ml，于37℃水浴中保温。在特定的时间段分别取出待测液超滤后用HPLC检测。根据血液中不同时间的原药药物浓度，测试其药物释放度，具体实验结果如表一所示：
表一血液中不同时间的原药药物浓度(μmol/ml)
时间(h) 血液中原药药物浓度(μmol/ml)
0 0
1 16
2 29
3 40
4 49
6 54
12 59
24 64
36 69
48 76
由表一内数据可知，目标化合物TBN-1在6小时时释放出了50％以上地原药，到48小时时接近80％，如图1所示，目标化合物TBN-1释放药物过程中能够在血液中维持较高的原药(萘普生)药物浓度，由此证明，目标化合物 TBN-1有较好的药物释放性。
2、稳定性试验：
通过药物稳定性试验可以判断目标化合物体外保存和体内运输的稳定性。
方法如下：分别配置不同pH值的酸性、碱性溶液以及pH＝7的生理盐水，将待测试目标化合物TBN-1加入5ml上述溶液中使化合物浓度为100μg/ml，于37℃水浴中保温。在特定的时间段分别取出待测液超滤后用HPLC检测。具体实验结果如表二所示：
表二：不同溶液中不同时间的药物浓度(μmol/ml)变化
Figure GDA0002405657410000111
由表二数据内容可知，原药(萘普生)在生理盐水(pH＝7)中浓度较低，其在酸性环境比碱性环境中原药(萘普生)药物浓度略低，如图2所示，原药(萘普生)在生理盐水中经历48小时后，原药释放不到7％，因此推测前药目标化合物TBN-1在保存和体内运输时，具有较好的稳定性。
3、体内分布试验：
通过体内分布试验可以测得目标化合物TBN-1脑靶向前药在脑、肝、肾、血液中的分布情况，进而验证其脑靶向性。
方法如下：准备50只KM小鼠，在通风的笼子中喂养保证KM小鼠的健康，在注射前12小时让KM小鼠禁食，避免食物对药物测定的干扰，提供充足的水，以确保采血的充足。将KM小鼠随机分成7组，每组7只。第1组为空白对照，只通过腹腔注射生理盐水。第2-4组为对照组，是通过腹腔以1mg/kg 的剂量注射萘普生原药。剩下3组为实验组，分别以原药含量1mg/kg的剂量腹腔注射目标化合物TBN-1。对照组和实验组给药后，分别于2h、6h、和12 h尾静脉取血，随即颈椎脱臼处死，迅速解剖处死KM小鼠取出脑、肝、肾各器官。KM小鼠血浆100μl混匀后，加入1ml三氯甲烷进行混合，20min后，以1200r·min-1的转速离心15分钟，取出有机层，在60℃下挥干溶剂，残渣用流动相100μl溶解，取20μl进样测定，记录色谱图，按外标法用标准曲线计算，即得每1ml血浆中萘普生的浓度(μg·ml-1)，再换算为(μg·g-1)。取出的器官用生理盐水洗至无残留血液，用滤纸吸干血迹。取KM小鼠脑、肝、肾组织约0.5g，精密称定后加入两倍质量的生理盐水溶液匀浆。在混匀后的匀浆液中加入3ml三氯甲烷，混合15min后，以1200r·min-1的转速离心15分钟，取出有机层，在60℃下挥干溶剂，残渣用流动相100μl溶解，取20μl进样测定，记录色谱图，计算萘普生的峰面积(Am)，按外标法分别用标准曲线计算，即得每1g脑、肝、肾组织中萘普生的浓度(μg·g-1)。具体实验结果如表三所示：
表三不同组织中萘普生的浓度
Figure GDA0002405657410000121
Figure GDA0002405657410000131
由表三内实验数据可知，注射目标化合物，能够明显提高脑内萘普生的药物浓度，并相应降低药物在其他器官的药物浓度，由此可证明，测得目标化合物TBN-1脑靶向前药的脑靶向性效果较好，能够有效穿透血脑屏障屏障，使萘普生直接作用于大脑，提高疗效，同时减少萘普生对其他器官组织的影响。
4、急性毒性实验：
通过急性毒性实验来验证课题得到的前药是否可以降低原药的毒副作用，并为其用药的安全范围提供参考。
方法如下：
课题通过测定其半数致死量(LD50)来衡量其毒性。首先进行预试验，即找出引起100％和0％死亡率的剂量Dm和Dn。取小鼠随机分组，每组4只。用10倍稀释配制系列浓度的药液，以0.lml/20g的剂量尾静脉注射给药，进而在4/4和0/4致死组的上下，按1:.0.7递减或0.7:1递增药液量给药。如果某组死亡数为4/4，其前一组是2/4或3/4，则该组剂量为Dm，同法找出Dn。然后进行正式试验，将小鼠按体重分笼后，随机分为九组，每组10只，雌雄各半，前四组分别以0.lml/20g剂量尾静脉注射不同剂量的化合物TBN-1溶液，后五组以0.lml/20g剂量尾静脉注射不同剂量的萘普生溶液，并立即记录现象，存活小鼠观察一周后处死，逐天记录动物毒性反应情况及死亡数，计算LD50。具体实验结果如表四所示：
表四目标化合物TBN-1与萘普生的致死率
组别 死亡数(只) 死亡率(％)
1 2 20
2 1 10
3 1 20
4 2 30
5 1 10
6 2 20
7 2 20
8 2 20
9 1 10
由表四内数据可知，注射目标化合物TBN-1小鼠的致死率略高于注射萘普生小鼠的致死率，说明前药的毒性与萘普生毒性无显著差异，因此前药的毒性在合理范围内，可以作为药品使用。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种具有潜在脑靶向性的化合物，其通式为：
Figure FDA0002405657400000011
其中，R1、R2表示的原子或基团相同，且为O或NH，n≥1。
2.根据权利要求1所述的一种具有潜在脑靶向性的化合物为：
Figure FDA0002405657400000012
。
3.根据权利要求1所述的一种具有潜在脑靶向性的化合物为：
Figure FDA0002405657400000013
。
4.根据权利要求1所述一种具有潜在脑靶向性的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)使用萘普生和桥接化合物通过混合酸酐法或DCC法合成中间体化合物M-1粗品；
(2)对中间体化合物M-1粗品分离纯化后进行结构鉴定，并测其收率；
(3)再使用分离纯化后的中间体化合物M-1与丙磺舒通过混合酸酐法或DCC法得到目标化合物TBN-1粗品；
(4)对目标化合物TBN-1粗品分离纯化后进行结构鉴定。
5.根据权利要求4所述一种具有潜在脑靶向性的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中中间体化合物M-1粗品采用混合酸酐法合成，具体合成过程为：
(1.1)将萘普生溶解于四氢呋喃，在冰盐浴下冷却，搅拌下加入N-甲基吗啉；
(1.2)然后缓慢滴加氯甲酸异丁酯，5～30分钟后，缓慢滴加桥接化合物的四氢呋喃溶液，
(1.3)待完全反应后，除去溶剂，将产物溶于酯类化合物；
(1.4)先后使用强酸和饱和盐溶液进行洗涤，得中间体化合物M-1粗品。
6.根据权利要求5所述一种具有潜在脑靶向性的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1.3)中使用TLC监测反应的完成情况，使用的酯类化合物为乙酸乙酯。
7.根据权利要求5或6所述一种具有潜在脑靶向性的化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1.4)中，产物溶于酯类化合物后，分别用1mol/L HCl溶液、饱和NaHCO3溶液，饱和NaCl溶液洗涤2次。
8.根据权利要求4或5所述一种具有潜在脑靶向性的化合物的制备方法，其特征在于，所述中间体化合物M-1粗品和目标化合物TBN-1粗品分离纯化过程相同，均是对有机层用无水Na2SO4干燥后，旋转蒸发除去酯类化合物，再使用硅胶柱层析纯化；其中，使用硅胶柱层析纯化的流动相均为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，中间体化合物M-1流动相中乙酸乙酯/石油醚为5:1～3:1；目标化合物TBN-1流动相中乙酸乙酯/石油醚为6:1～3:1。
9.根据权利要求4或5所述一种具有潜在脑靶向性的化合物的制备方法，其特征在于，所述中间体化合物M-1和目标化合物TBN-1均通过1H-NMR、ESI-MS手段进行结构鉴定。
10.使用权利要求1～3任一项所述的一种具有潜在脑靶向性的化合物作为制备治疗老年痴呆疾病药物的应用，所述的防老年痴呆药物指防治阿尔兹海默病药物，所述药物含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
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