BR112019017527B1 - Pentosano polissulfato, composição farmacêutica, anticoagulante,e, uso do pentosano polissulfato - Google Patents
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Abstract
a presente invenção fornece pentosano polissulfato possuindo um peso molecular médio de 5000 ou menos e um conteúdo de grupos acetila de 0% a 2,0% em massa, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. o pentosano polissulfato da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo exibe uma atividade anti-xa e uma razão de atividade anti-xa/anti-iia que são adequadas para utilização prática, e é útil como composições farmacêuticas como anticoagulantes.
Description
[001] A presente invenção se refere a pentosano polissulfato, uma composição farmacêutica e um anticoagulante.
[002] Convencionalmente, a heparina tem sido utilizada como um agente terapêutico para trombose, osteoartrite e semelhantes. No entanto, como a heparina é uma substância separada dos órgãos de animais, como bovinos ou suínos, é difícil controlar a qualidade dos mesmos. Além disso, do ponto de vista da ética religiosa, etc., pode haver um caso em que se hesita em usar a mesma em relação ao tratamento. Assim, tem sido desejado desenvolver um agente terapêutico alternativo que seja livre de componentes derivados de animais e seja utilizado em vez de heparina.
[003] Como tal substância utilizada em vez de heparina, por exemplo, o pentosano polissulfato é conhecido. O pentosano polissulfato é obtido pela sulfurização do xiloligossacarídeo derivado de plantas. Uma vez que tal pentosano polissulfato é uma substância isenta de componentes derivados de animais, espera-se a aplicação de pentosano polissulfato como agente terapêutico utilizado em vez de heparina (por exemplo, Documento Patentário 1).
[004] Sabe-se que o xilano contido nas madeiras duras tem um grupo acetila na posição 2 ou na posição 3 em uma proporção de 5 a 7 grupos acetila em relação a 10 xiloses em uma condição natural (Documento não patentário 1). Adicionalmente, o Documento Patentário 2 divulga que o pentosano polissulfato para utilização médica compreende uma unidade de xilose, que se liga ao ácido urônico na posição 4 e acetilada na posição 3. A partir do conteúdo divulgado no Documento Patentário 3, considera-se que atividades conhecidas de pentosano polissulfato são todas as atividades do pentosano polissulfato que compreendem uma quantidade constante de grupos acetila. Por conseguinte, o pentosano polissulfato que possui um baixo conteúdo de grupos acetila ainda não foi fornecido e a sua atividade ainda não foi conhecida.
[005] Documento Patentário 1: Publicação Internacional No. WO 2010/000013 Documento Patentário 2: Publicação Internacional No. WO 2014/114723
[006] Documento não Patentário 1: CMC Publishing Co., Ltd., “Wood chemicals no Gijytttsu (Techniques of wood chemicals)”, primeira edição publicada em 2007, p. 108
[007] É um problema da presente invenção fornecer sulfato de pentosano tendo uma atividade que é preferível para utilização médica.
[008] Os presentes inventores constataram que o pentosano polissulfato possuindo um baixo peso molecular médio e um baixo conteúdo de grupos acetila tem uma atividade inibidora de Xa e/ou uma razão de atividade anti-Xa/anti-IIa que são mais elevadas do que a do pentosano polissulfato convencionalmente conhecido. Os presentes inventores completaram a presente invenção com base nestes resultados.
[009] Especificamente, a presente invenção tem a seguinte configuração.
[0010] [1] Pentosano polissulfato possuindo um peso molecular médio de 5000 ou menos e um conteúdo de grupos acetila de 0% a 2,0% em massa, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0011] [2] O pentosano polissulfato de acordo com [1], que tem um conteúdo de grupos acetila de 0% a 0,3% em massa, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0012] [3] O pentosano polissulfato de acordo com [1] ou [2], que tem um peso molecular médio de 4000 ou menos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0013] [4] O pentosano polissulfato de acordo com qualquer um de [1] a [3], que tem uma estrutura representada pela seguinte fórmula, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que cada R representa independentemente um átomo de hidrogênio ou -SO3X1, e pelo menos um R é -SO3X1, em que X1 representa um átomo de hidrogênio ou um metal monovalente ou divalente; X representa um átomo de hidrogênio ou um metal monovalente ou divalente; e cada n1 e n2 representam independentemente um número inteiro de 0 ou mais e 15 ou menos, e pelo menos um de n1 e n2 é um número inteiro de 1 ou mais.
[0014] [5] O pentosano polissulfato de acordo com [4], em que, na fórmula acima, X representa sódio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0015] [6] O pentosano polissulfato de acordo com qualquer um de [1] a [5], que tem um grau de dispersão de 1,00 ou mais e 1,20 ou menos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0016] [7] Uma composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, o pentosano polissulfato de acordo com qualquer um de [1] a [6], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0017] [8] Um anticoagulante que compreende, como ingrediente ativo, o pentosano polissulfato de acordo com qualquer um de [1] a [6], ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0018] De outros pontos de vista, de acordo com a presente invenção, é fornecido o seguinte: um método para inibir a coagulação do sangue, compreendendo uma etapa de aplicar uma quantidade eficaz do pentosano polissulfato de acordo com qualquer um dos [1] a [6] acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; uso do pentosano polissulfato de acordo com qualquer um dos [1] a [6] acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de um anticoagulante; uso do pentosano polissulfato de acordo com qualquer um dos [1] a [6] acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo para inibir a coagulação do sangue; e o pentosano polissulfato de acordo com qualquer um dos [1] a [6] acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é utilizado como anticoagulante. Efeitos da Invenção
[0019] De acordo com a presente invenção, é fornecido pentosano polissulfato tendo uma atividade preferida para uso medicinal. Utilizando o pentosano polissulfato da presente invenção, pode ser fornecida uma composição farmacêutica e um anticoagulante.
[0020] A Figura 1 é um gráfico que mostra a atividade anti-IIa e a atividade anti-Xa de polissulfatos de pentosano possuindo diferentes conteúdos de grupos acetila.
[0021] A seguir, a presente invenção será descrita em detalhes. A descrição dos componentes descritos abaixo será baseada em modalidades representativas ou exemplos específicos; no entanto, a presente invenção não estará limitada a tais modalidades.
[0022] O pentosano polissulfato é um composto obtido por sulfurização de pelo menos um grupo hidroxila de xiloligossacarídeo. Na presente descrição, o pentosano polissulfato inclui sais de pentosano polissulfato, solvatos de pentosano polissulfato e solvatos dos sais de pentosano polissulfato. Os sais do pentosano polissulfato são de um modo preferido sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir pentosano polissulfato de sódio, pentosano polissulfato de potássio e pentosano polissulfato de cálcio. O solvato é preferivelmente um solvato farmaceuticamente aceitável, e o solvente pode ser, por exemplo, água.
[0023] O pentosano polissulfato derivado de xiloligossacarídeo ácido possui uma estrutura representada pela seguinte fórmula. O pentosano polissulfato da presente invenção pode compreender uma estrutura representada pela fórmula seguinte, ou pode compreender duas ou mais das estruturas representadas pela fórmula seguinte. Quando o presente pentosano polissulfato compreende duas ou mais das estruturas representadas pela fórmula seguinte, a estrutura seguinte mostra a unidade de repetição do pentosano polissulfato.
[0024] Aqui, no que diz respeito ao pentosano polissulfato da presente invenção representado pela fórmula anterior, cada R representa independentemente um átomo de hidrogênio, -COCH3 ou -SO3X1, e pelo menos um R é -SO3X'. Aqui, X' representa um átomo de hidrogênio ou um metal monovalente ou divalente, de um modo preferido representa um átomo de hidrogênio, sódio, potássio ou cálcio, de um modo mais preferido representa sódio, potássio ou cálcio e, de um modo particularmente preferido, representa sódio. X representa um átomo de hidrogênio ou um metal monovalente ou divalente, preferivelmente representa sódio, potássio ou cálcio e, de um modo particularmente preferido, representa sódio. Além disso, cada n1 e n2 representam independentemente um número inteiro de 0 ou mais e 15 ou menos, e pelo menos um de n1 e n2 é um número inteiro de 1 ou mais.
[0025] No pentosano polissulfato da presente invenção representado pela fórmula acima, n1 + n2 é de um modo preferido, 1 a 15, de um modo mais preferido, 2 a 12 e, de um modo mais preferido, 3 a 9.
[0026] Na fórmula acima, X é de um modo preferido um metal monovalente ou divalente, e é de um modo mais preferido um sal farmaceuticamente aceitável de pentosano polissulfato. Por exemplo, X é de um modo preferido sódio, potássio ou cálcio, e neste caso, o sal de pentosano polissulfato inclui pentosano polissulfato de sódio, pentosano polissulfato de potássio e pentosano polissulfato de cálcio. Entre outros, o sal de pentosano polissulfato particularmente preferível é pentosano polissulfato de sódio.
[0027] O pentosano polissulfato da presente invenção pode compreender uma estrutura representada pela fórmula acima, ou pode compreender duas ou mais das estruturas representadas pela fórmula acima. Quando o presente pentosano polissulfato compreende duas ou mais das estruturas representadas pela fórmula anterior, a estrutura acima mostra a unidade de repetição do pentosano polissulfato.
[0028] No pentosano polissulfato da presente invenção, uma porção que é o terminal da estrutura representada pela fórmula acima e não se liga à estrutura representada pela fórmula acima pode ser -OR. Ou seja, -OR pode se ligar ao terminal esquerdo (lado n1) da fórmula acima, ao passo que -R pode se ligar ao terminal direito (lado n2) da fórmula acima.
[0029] O pentosano polissulfato da presente invenção é obtido por sulfurização de xiloligossacarídeo ácido. Aqui, o xiloligossacarídeo ácido é formado pela ligação de pelo menos um ácido urônico a pelo menos uma unidade de xilose em uma única molécula de xiloligossacarídeo. Ou seja, o xiloligossacarídeo ácido possui, como cadeia lateral, pelo menos um resíduo de ácido urônico em uma única molécula de xiloligossacarídeo. Deve se notar que o número médio de resíduos de ácido urônico por molécula de xiloligossacarídeo ácido é de um modo preferido, 1 ou mais e 3 ou menos e, de um modo mais preferido, 1 ou mais e 2 ou menos. Aqui, o número de resíduos de ácido urônico contidos em uma única molécula de xiloligossacarídeo ácido pode ser medido por um método de ácido carbazol- sulfúrico ou por um método colorimétrico utilizando tetraborato de sódio.
[0030] Com base na acima mencionada Publicação Internacional WO 2014/114723 e “Wood Chemicals no Gijytitsu (Techniques of wood chemicals)” (CMC Publishing Co., Ltd.), assume-se que o conhecido pentosano polissulfato incluiria uma certa quantidade de unidades de xilose, ao qual se ligam os grupos acetila (-COCH3) bem como o(s) resíduo(s) do ácido urônico.
[0031] No pentosano polissulfato da presente invenção, o conteúdo de grupos acetila reduzido e, em particular, o conteúdo de grupos acetila que se ligam a unidades de xilose específicas, como descrito acima, também é reduzido.
[0032] Especificamente, o pentosano polissulfato da presente invenção tem um conteúdo de grupos acetila de 0% a 2,0% em massa. O conteúdo de grupos acetila no pentosano polissulfato da presente invenção é de um modo preferido de 0% a 1,0% em massa, de um modo mais preferido 0% a 0,4% em massa, ainda preferivelmente 0% a 0,3% em massa, e particularmente de um modo preferido, substancialmente 0% por massa. Ou seja, o pentosano polissulfato da presente invenção, de um modo particularmente preferido, não compreende substancialmente R que é - COCH3 na fórmula acima.
[0033] Tal como mostrado nos Exemplos mais adiante, o conteúdo de grupos acetila no pentosano polissulfato pode ser calculado a partir da proporção integral de picos na medição de 1H-RMN. Especificamente, em primeiro lugar, a medição de 1H-RMN é realizada utilizando uma solução de medição de 1H-RMN compreendendo uma quantidade específica de pentosano polissulfato e uma quantidade específica de substância padrão interna. No espectro obtido, obtém-se uma relação integral entre o pico de um grupo específico da substância padrão interna e o pico de um grupo acetila e obtém-se então a quantidade molar de grupos acetila na solução. Depois disso, a quantidade molar de grupos acetila é multiplicada por 43, e o valor obtido é então dividido pelo peso molecular médio obtido separadamente, de modo a obter % em massa.
[0034] O conteúdo de enxofre no pentosano polissulfato da presente invenção é de um modo preferido 10,0% em massa ou mais, de um modo mais preferido 12,0% em massa ou mais, ainda de um modo mais preferido 15,5% em massa ou mais, e particularmente de um modo preferido 16,5% em massa ou mais. Por outro lado, o conteúdo de enxofre no presente pentosano polissulfato é de um modo preferido 20,0% em massa ou menos. Aqui, o conteúdo de enxofre contido no pentosano polissulfato é um valor medido de acordo com o método de combustão do balão de oxigênio descrito na Farmacopeia Japonesa.
[0035] O peso molecular médio ponderado (Mw) do pentosano polissulfato da presente invenção é de 5000 ou menos e, de um modo preferido, 4000 ou menos. Como mostrado nos Exemplos atrás mencionados, o pentosano polissulfato da presente invenção tendo um peso molecular médio (Mw) de 5000 ou menos, e particularmente, de 4000 ou menos, pode obter atividade mais preferida na utilização médica. O peso molecular médio ponderado (Mw) do pentosano polissulfato da presente invenção pode ser, por exemplo, 3900 ou menos, pode também ser 3800 ou menos e pode ainda ser 3750 ou menos. Neste caso, o valor limite inferior do peso molecular médio ponderado (Mw) do pentosano polissulfato é de um modo preferido 1000.
[0036] O peso molecular médio numérico (Mn) do pentosano polissulfato é, de um modo preferido, 5000 ou menos. Pode ser, por exemplo, 4000 ou menos, pode ser 3900 ou menos, também pode ser 3800 ou menos, e pode ainda ser 3750 ou menos. Neste caso, o valor limite inferior do peso molecular médio numérico (Mn) do pentosano polissulfato é de um modo preferido 300.
[0037] O peso molecular médio ponderado (Mw) e o peso molecular médio numérico (Mn) do pentosano polissulfato da presente invenção podem ser medidos por GPC (cromatografia de permeação em gel). Como uma coluna GPC, o TSKge1 G2000SWXL fabricada pela Tosoh Corporation pode ser usado. Além disso, como condições para a GPC, as seguintes condições são adotadas.
[0038] Eluente: cloreto de sódio a 300 mM/tampão de acetato de sódio a 50 mM (pH 4,0) Taxa de fluxo: 1 mL/min Temperatura de medição: 40°C Detector: detector de índice de refração diferencial Tempo analítico: 15 minutos
[0039] O grau de dispersão do pentosano polissulfato da presente invenção é, de um modo preferido, 1,00 ou mais e 1,40 ou menos e, de um modo mais preferido, 1,00 ou mais e 1,35 ou menos. Além disso, o grau de dispersão do pentosano polissulfato é de um modo preferido 1,00 ou mais e 1,20 ou menos. Aqui, o grau de dispersão (D) do pentosano polissulfato é calculado de acordo com a seguinte equação. Grau de Dispersão (D) = Peso molecular médio ponderado (Mw)/Peso molecular médio numérico (Mn)
[0040] O pentosano polissulfato obtido pelo método de produção mencionado anteriormente tem elevada pureza e a sua distribuição do peso molecular tende a ser estreita. Além disso, o pentosano polissulfato obtido pelo método de produção mencionado anteriormente é excelente em termos de estabilidade de qualidade. (Uso pretendido de pentosano polissulfato: composição farmacêutica e anticoagulante)
[0041] O pentosano polissulfato da presente invenção pode ser utilizado para utilizações pretendidas, tais como produtos farmacêuticos, produtos alimentares e produtos cosméticos. Por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, o pentosano polissulfato da presente invenção (pentosano polissulfato, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo) pode ser fornecida. Em particular, uma vez que o presente pentosano polissulfato possui uma atividade anticoagulante, a composição farmacêutica acima descrita pode ser utilizada como um anticoagulante.
[0042] Em geral, a atividade anticoagulante se baseia na atividade de inibir fatores de coagulação sanguínea. Especificamente, quando a atividade anticoagulante é alta, uma reação de coagulação do sangue é inibida. Fatores de coagulação do sangue significam o sistema de ação de uma série de moléculas em um corpo vivo para a coagulação do sangue, durante o sangramento. Um grande número de fatores de coagulação do sangue é ativado sucessivamente, de modo que a fibrina é aglutinada e a hemostasia é realizada na porção de sangramento. Os fatores representativos da coagulação sanguínea podem incluir o fator Xa e o fator IIa, e a coagulação sanguínea pode ser inibida pela inibição desses fatores.
[0043] A atividade inibidora do fator Xa (atividade anti-Xa) do pentosano polissulfato é de um modo preferido 0,10 IU/mg ou mais, e de um modo mais preferido 0,12 IU/mg ou mais.
[0044] Por outro lado, a atividade inibidora do fator IIa (atividade anti-IIa) do pentosano polissulfato é de um modo preferido 0,50 IU/mg ou menos, de um modo mais preferido 0,40 IU/mg ou menos, e ainda de um modo mais preferido 0,30 IU/mg ou menos.
[0045] Aqui, a atividade inibidora do fator Xa (atividade anti-Xa) pode ser medida utilizando o Team Test (marca registada) Heparina S (fabricado pela Sekisui Medical Co., Ltd.).
[0046] Além disso, a atividade inibidora do fator IIa (atividade anti- IIa) pode ser medida utilizando Biofen heparina anti-IIa (fabricada por Hyphen Biomed).
[0047] A razão de atividade entre a atividade inibidora do fator Xa (atividade anti-Xa) do pentosano polissulfato e a atividade inibidora do fator IIa (atividade anti-IIa) do mesmo está de um modo preferido dentro de uma faixa predeterminada. Especificamente, o valor da atividade anti-Xa/atividade anti-IIa é de um modo preferido 0,50 ou mais, de um modo mais preferido 1,00 ou mais, ainda de um modo mais preferido 1,10 ou mais, e ainda de um modo mais preferido 1,20 ou mais.
[0048] No pentosano polissulfato da presente invenção, os valores da atividade anti-Xa, a atividade anti-IIa e a atividade anti-Xa/anti-IIa podem ser controlados dentro das faixas acima descritas. Ou seja, no pentosano polissulfato da presente invenção, a atividade anti-IIa pode ser suprimida para ser inferior à atividade anti-Xa. Ao controlar o valor da atividade anti- Xa/atividade anti-IIa dentro da faixa acima descrita, a atividade anticoagulante pode ser mais eficazmente aumentada, e a geração de efeitos colaterais como aumento do risco de sangramento ou redução de plaquetas pode ser suprimida.
[0049] Uma composição farmacêutica compreendendo o pentosano polissulfato da presente invenção pode ser utilizada, por exemplo, como um agente de tratamento de superfície para dispositivos médicos ou materiais médicos. Por exemplo, a composição farmacêutica compreendendo o pentosano polissulfato da presente invenção pode ser utilizada como um agente de tratamento de superfícies para órgãos artificiais implantáveis, vasos sanguíneos artificiais, cateteres, stents, sacos de sangue, lentes de contato, lentes intraoculares e instrumentos auxiliares cirúrgicos. Como método de imobilização da composição farmacêutica na superfície de um dispositivo médico ou material médico, por exemplo, um método compreendendo permitir que a composição farmacêutica entre em contato com um dispositivo médico ou um material médico e depois aplicar raios radioativos aos mesmos, é aplicado.
[0050] Caso contrário, a presente composição farmacêutica também pode ser usada como um agente oral ou uma preparação externa.
[0051] Como exemplo, o pentosano polissulfato da presente invenção pode ser obtido por um método para produzir pentosano polissulfato, compreendendo uma primeira etapa de obter xiloligossacarídeo ácido a partir de uma matéria-prima derivada de planta, uma segunda etapa para obter pentosano polissulfato do xiloligossacarídeo ácido, e também uma etapa de desacetilação. Aqui, a primeira etapa compreende uma etapa de despolimerização da matéria-prima derivada de plantas. A etapa de despolimerização da matéria-prima derivada de planta e uma etapa de sulfurização são realizadas nesta ordem, de modo que o pentosano polissulfato pode ser eficientemente produzido. Além disso, ao permitir que o método de produção compreenda uma etapa de desacetilação, torna-se possível reduzir os custos de produção de pentosano polissulfato com um baixo conteúdo de grupos acetila e, como resultado, o pentosano polissulfato pode ser fornecido a custos mais baixos.
[0052] Na presente invenção, o xiloligossacarídeo ácido é obtido por despolimerização de uma matéria-prima derivada de plantas. Exemplos da matéria-prima derivada de plantas podem incluir matérias-primas derivadas de madeira, matérias-primas derivadas de sementes, matérias-primas derivadas de grãos e matérias-primas derivadas de frutas. Além disso, exemplos de matérias-primas derivadas de plantas que podem ser usadas aqui também podem incluir algodão como línter de algodão ou fiapo de algodão, e plantas herbáceas, tais como kenaf, cânhamo, rami ou palha de arroz. Como tal matéria-prima derivada de plantas, as matérias-primas acima mencionadas derivadas de vários produtos podem ser combinadas entre si e podem então ser usadas.
[0053] Entre outras, como matéria-prima derivada de plantas, é de um modo preferido utilizada uma matéria-prima derivada da madeira. Exemplos da matéria-prima derivada de madeira podem incluir matérias-primas de madeira, tais como madeiras moles ou madeiras duras. Como matéria-prima derivada da madeira, pelo menos uma selecionada de madeiras moles e madeiras duras são de um modo preferido usadas, e as madeiras duras são de um modo mais preferido usadas. Além disso, como tal matéria-prima derivada de madeira, pode também ser utilizada uma mistura de madeiras moles e madeiras duras. Além disso, como tal matéria-prima derivada de madeira, uma casca pode também ser usada.
[0054] Exemplos das madeiras de lei podem incluir faia, Eucalyptus globulus, Eucalyptus grandis, Eucalyptus eurograndis, Eucalyptus pellita, Eucalyptus braciana e Acacia meamsii. Exemplos de madeiras macias podem incluir cedro japonês, cipreste japonês, pinho, hiba e cicuta japonesa.
[0055] A gravidade específica da matéria-prima derivada da madeira é de um modo preferido 450 kg/m3 ou mais e 700 kg/m3 ou menos, e de um modo mais preferido 500 kg/m3 ou mais e 650 kg/m3 ou menos. Ao determinar a gravidade específica da matéria-prima derivada da madeira dentro da faixa acima descrita, a eficiência da produção de xiloligossacarídeo ácido pode ser ainda melhorada.
[0056] A matéria-prima derivada da madeira é de um modo preferido aparas de madeira obtidas esmagando a madeira acima mencionada. Utilizando lascas de madeira como matérias-primas derivadas de plantas, a despolimerização das matérias-primas derivadas de plantas pode ser eficientemente realizada, e a eficiência da produção de xiloligossacarídeo ácido pode ser aumentada.
[0057] A etapa de despolimerização de uma matéria-prima derivada de planta é uma etapa de decompor quimicamente e/ou fisicamente uma matéria-prima derivada de planta para gerar xiloligossacarídeo ácido. Exemplos da etapa de decomposição química e/ou física podem incluir uma etapa de tratamento térmico, uma etapa de tratamento alcalino, uma etapa de tratamento ácido, uma etapa de tratamento enzimático, uma etapa de tratamento líquido iônico e uma etapa de tratamento catalítico. Entre estas etapas, a etapa de despolimerização é de um modo preferido pelo menos qualquer uma selecionada de uma etapa de tratamento térmico e uma etapa de tratamento enzimático, e de um modo mais preferido uma etapa de tratamento térmico. Além disso, a etapa de tratamento térmico pode também ser uma etapa de aquecimento e pressurização.
[0058] A etapa de despolimerização é de um modo preferido realizada em condições não alcalinas (que são, na presente descrição, pH 9 ou menos, de um modo preferido pH 8 ou menos, e de um modo mais preferido pH 7 ou menos).
[0059] A etapa de tratamento térmico é uma etapa de aquecimento de uma matéria-prima derivada de plantas na presença de uma solução. Em tal etapa de tratamento térmico, uma vez que a matéria-prima derivada de plantas é hidrolisada, a etapa de tratamento térmico pode ser referida como uma etapa de tratamento de hidrólise ou uma etapa de tratamento de pré-hidrólise. A solução utilizada na etapa de tratamento térmico é de um modo preferido água, e a razão (proporção em massa) da água para a matéria-prima derivada de planta é de um modo preferido de 1:1 a 1:10. Ao ajustar a razão da água para a matéria-prima derivada de planta dentro da faixa acima descrita, a reação de hidrólise pode ser eficientemente realizada. A água utilizada na etapa de tratamento térmico pode ser água, que é adicionada separadamente da matéria-prima derivada de planta, mas uma parte da água pode ser água originalmente contida na matéria-prima derivada de planta.
[0060] Na etapa de tratamento térmico, outros fármacos também podem ser adicionados, bem como a matéria-prima derivada de plantas e água. Exemplos de tais outros fármacos podem incluir álcali, ácido e um agente quelante. Além disso, os fármacos que auxiliam direta ou indiretamente a despolimerização de polissacarídeos, tais como um inibidor de incrustações, um agente de controle de picada e um líquido iônico, podem também ser adicionados.
[0061] A etapa de tratamento térmico é uma etapa de aquecimento de uma matéria-prima derivada de plantas na presença de água. A temperatura de aquecimento (temperatura do líquido) aplicada nesta etapa é de um modo preferido 30°C ou mais, de um modo mais preferido 50°C ou mais, ainda de um modo mais preferido 75°C ou mais, ainda de um modo mais preferido 90°C ou mais, particularmente de um modo preferido 100°C ou mais e, de um modo mais preferido, 120°C ou mais. Por outro lado, a temperatura de aquecimento (temperatura do líquido) é de um modo preferido 300°C ou menos, de um modo mais preferido 250°C ou menos e, de um modo ainda mais preferido 200°C ou menos.
[0062] O tempo de tratamento aplicado na etapa de tratamento térmico pode ser determinado, conforme apropriado, dependendo da temperatura de tratamento. Por exemplo, o tempo de tratamento é de um modo preferido de 5 minutos ou mais, de um modo mais preferido de 10 minutos ou mais, e ainda de um modo mais preferido de 20 minutos ou mais. Além disso, um fator P representado pela seguinte expressão é o produto da temperatura e do tempo no tratamento de aquecimento. É preferível ajustar o fator P dentro de uma faixa preferida.
[0063] Na expressão acima, P indica o fator P, T indica a temperatura absoluta (°C + 273,5), t indica o tempo de tratamento térmico e KH1(T)/K100°C indica as taxas relativas da hidrólise de uma ligação glicosídica.
[0064] Na etapa de tratamento térmico, o fator P é definido de um modo preferido 200 ou mais, de um modo mais preferido 250 ou mais, e ainda de um modo mais preferido 300 ou mais. Por outro lado, o fator P é de um modo preferido 1000 ou menos. Na etapa de tratamento térmico, o fator P é ajustado conforme apropriado, de modo que o grau médio de polimerização de xiloligossacarídeo ácido possa ser ajustado para estar dentro de uma faixa desejada. Ajustando o grau médio de polimerização do xiloligossacarídeo ácido, o peso molecular médio ponderado é ajustado para 2000 ou menos, e de um modo preferido para 1600 ou menos, de modo que o peso molecular do pentosano polissulfato obtido possa ser ajustado para 5000 ou menos, e de um modo preferido a 4000 ou menos.
[0065] Na etapa de tratamento térmico, o valor de pH de uma solução compreendendo uma matéria-prima derivada de planta é de um modo preferido pH 9 ou menos, de um modo mais preferido pH 8 ou menos e, de um modo ainda preferido pH 7 ou menos. Isto é, a etapa de tratamento térmico é de um modo preferido realizada em condições não alcalinas. Deve se notar que o valor de pH acima descrito indica o pH de uma solução antes do tratamento térmico ser realizado.
[0066] Na etapa de tratamento térmico, um ácido derivado de matéria- prima pode ser dissociado e a hidrólise ácida pode ser pelo menos parcialmente realizada. Exemplos do ácido derivado de matéria-prima vegetal podem incluir ácidos orgânicos, tais como ácido acético e ácido fórmico. Neste caso, o pH da solução compreendendo uma matéria-prima derivada de planta é ainda diminuído após a conclusão da hidrólise ácida.
[0067] No método para produzir o pentosano polissulfato, o tratamento térmico é de um modo preferido estabelecido como uma primeira etapa. Por esta etapa, a eficiência da produção de xilooligossacarídeo ácido pode ser melhorada e, além disso, a eficiência da produção do pentosano polissulfato pode ser melhorada. Ao estabelecer a etapa de tratamento térmico como uma primeira etapa, o número de etapas necessárias para obter o xiloligossacarídeo ácido pode ser significativamente reduzido, em comparação com o método convencional. Além disso, ao estabelecer, como primeira etapa, a etapa de tratamento térmico realizada sob condições não alcalinas, o xiloligossacarídeo ácido não é substituído por ácido hexenurônico e, assim, o xiloligossacarídeo ácido com coloração suprimida pode ser eficientemente produzido.
[0068] Na presente invenção, a etapa de despolimerização é de um modo preferido uma etapa de tratamento térmico, mas também pode ser adotada uma etapa diferente da etapa de tratamento térmico como etapa de despolimerização. Por exemplo, quando a etapa de despolimerização é uma etapa de tratamento enzimático, a etapa de despolimerização compreende uma etapa de misturar uma matéria-prima derivada de planta com uma enzima. Tal como a enzima, por exemplo, hemicelulase ou semelhantes podem ser utilizadas. Exemplos específicos da enzima que pode ser aqui utilizada podem incluir: preparações enzimáticas comercialmente disponíveis, tais como Cellulosin HC100 (nome do produto, fabricado por HBI Enzymes Inc.), Cellulosin TP25 (nome do produto, fabricado por HBI Enzymes Inc.), Cellulosin HC (nome do produto, fabricado pela HBI Enzymes Inc.), CALTAZYME (nome do produto, fabricado pela CLARIANT), ECOPULP (nome do produto, fabricado pela RHOM ENZYME), SUMIZYME (nome do produto, fabricado pela SHINNIHON CHEMICAL CO., LTD.), PULPZYME (fabricado pela Novo Nordisk) e MULTIFECT 720 (Genencor); e xilanase produzida por micro-organismos pertencentes ao gênero Tricodenna, gênero Termomyces, gênero Aureobasidium, gênero Streptomyces, gênero Aspergillus, gênero Clostridium, gênero Bacillus, gênero Dermatoga, gênero Thermoascus, gênero Cardoceram, gênero Thermomonospora, etc.
[0069] Na etapa de tratamento enzimático, adiciona-se uma enzima em uma solução preparada misturando uma matéria-prima derivada de planta com água. A temperatura da solução durante o tratamento é de um modo preferido de 10°C ou mais e 90°C ou menos, e de um modo mais preferido de 30°C ou mais e 60°C ou menos. A temperatura da solução é de um modo preferido uma temperatura próxima da temperatura ótima da enzima utilizada. Além disso, o pH da solução é de um modo preferido ajustado para estar dentro de uma faixa em que a atividade da enzima é aumentada e, por exemplo, o pH da solução é de um modo preferido ajustado a pH 3 ou mais e pH 10 ou menos.
[0070] Além disso, quando a etapa de despolimerização é uma etapa de tratamento alcalino ou uma etapa de tratamento com ácido, a etapa de despolimerização compreende uma etapa de misturar uma matéria-prima derivada de planta com uma solução alcalina ou uma solução ácida. Na etapa de tratamento alcalino, adiciona-se de um modo preferido hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Por outro lado, na etapa de tratamento com ácido, é de um modo preferido adicionado ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, etc. Além disso, neste caso também, aquecimento ou pressurização podem ser realizados, conforme apropriado.
[0071] Quando a etapa de despolimerização é pelo menos qualquer uma selecionada da etapa de tratamento enzimático, a etapa de tratamento alcalino, e a etapa de tratamento ácido, pode haver um caso em que, após a conclusão da etapa acima mencionada, uma etapa de compressão, uma etapa de extração, uma etapa de aquecimento, uma etapa de filtração, uma etapa de separação, uma etapa de purificação, uma etapa de concentração, uma etapa de desmineralização ou semelhantes são ainda estabelecidas. Além disso, pode também haver um caso em que, após a conclusão das etapas acima mencionadas, é estabelecida uma etapa de redução do peso molecular. Além disso, tais outras etapas podem incluir as etapas descritas no documento JP 2003-183303 A, e esses conteúdos são incorporados na presente descrição.
[0072] A primeira etapa pode ainda compreender uma etapa de filtração após a conclusão da etapa de despolimerização acima mencionada. Na etapa de filtração, o produto da reação é separado em um conteúdo sólido da matéria-prima derivada da planta e uma solução diferente do conteúdo sólido. Especificamente, estabelecendo a etapa de filtração após a etapa de despolimerização, o produto da reação é separado em um conteúdo sólido utilizado como matéria-prima da polpa e um filtrado. O conteúdo de sólidos utilizado como matéria-prima da polpa é submetido a uma etapa de digestão ou similar, que é realizada como pós-etapas, de modo que é convertido em uma matéria-prima de celulose (polpa dissolvente).
[0073] O filtrado recuperado pode ser dividido em uma camada de gás e uma camada líquida. Como a camada de gás contém grandes quantidades de furfural, esses furfurais podem ser recuperados e isolados. Por outro lado, a camada líquida contém uma grande quantidade de hemicelulose compreendendo xiloligossacarídeo ácido e xiloligossacarídeo neutro. Na etapa abaixo mencionada, o xiloligossacarídeo ácido contido nesta camada líquida pode ser separado e purificado.
[0074] A primeira etapa pode ainda compreender uma etapa de separação/purificação após a conclusão da etapa de despolimerização acima mencionada. Quando a primeira etapa compreende a etapa de filtração acima mencionada, a etapa de separação/purificação é de um modo preferido estabelecido após a etapa de filtração.
[0075] Na primeira etapa, a etapa de separação/purificação pode ser estabelecida imediatamente após a etapa de despolimerização. No entanto, é preferível que a etapa de filtração seja estabelecida após a etapa de despolimerização, de modo a estabelecer uma etapa de separação e purificação do xiloligossacarídeo ácido a partir do filtrado obtido. A etapa de filtração pode ser estabelecida como uma parte da etapa de separação/purificação, ou pode também ser estabelecido como uma primeira etapa que é independente da etapa de separação/purificação. A etapa de separação/purificação é uma etapa de separação e purificação de xiloligossacarídeo ácido. Uma vez que o filtrado obtido na etapa de filtração compreende xiloligossacarídeo neutro ou semelhante, bem como xiloligossacarídeo ácido, a etapa de separação/purificação é também considerada como uma etapa de remoção de outros sacarídeos, conforme necessário.
[0076] Na etapa de separação/purificação, é preferível adotar métodos, tais como, por exemplo, cromatografia de troca iônica, cromatografia de afinidade, filtração em gel, tratamento de troca iônica, tratamento com membrana NF, tratamento com membranas UF, tratamento com membrana RO, e um tratamento de carvão ativado. Na etapa de separação/purificação, é também preferível combinar uma pluralidade dos métodos acima mencionados uns com os outros. Entre outros, realizando cromatografia de troca iônica na etapa de separação/purificação, o xiloligossacarídeo ácido pode ser seletivamente separado e purificado. Na cromatografia de troca iônica, por adsorção de xiloligossacarídeo ácido, o xiloligossacarídeo ácido pode ser coletado principalmente a partir do líquido de açúcar (filtrado). Especificamente, o líquido de açúcar é primeiro tratado com uma resina de troca catiônica forte, de modo que os íons metálicos são removidos do líquido de açúcar. Subsequentemente, utilizando uma resina de troca aniônica forte, os íons sulfato ou semelhantes são removidos do líquido de açúcar. Em seguida, o líquido de açúcar resultante é tratado com uma resina de troca aniônica fraca, de modo que o xiloligossacarídeo ácido é adsorvido na resina. O oligossacarídeo ácido adsorvido na resina é eluído com sais de baixa concentração (NaCl, CaCl2, KCl, MgCl2, etc.), de modo que pode ser obtida uma solução ácida de xiloligossacarídeo contendo pequenas quantidades de impurezas.
[0077] A primeira etapa pode ainda compreender uma etapa de concentração. É preferível estabelecer tal etapa de concentração, por exemplo, após a etapa de filtração e antes da etapa de separação/purificação. Ao estabelecer tal etapa de concentração, a etapa de separação/purificação pode ser mais eficientemente realizada, e a eficiência de produzir o pentosano polissulfato pode ser melhorada.
[0078] Exemplos da etapa de concentração podem incluir uma etapa de tratamento de membrana utilizando uma membrana NF, uma membrana de ultrafiltração, uma membrana de osmose inversa, etc., e uma etapa de concentração ou semelhante utilizando evaporação ou semelhante.
[0079] Na etapa de concentração, a solução concentrada, de modo que o conteúdo do xiloligossacarídeo ácido se torna de um modo preferido 10% ou mais e 80% ou menos, e de um modo mais preferido 20% ou mais e 60% ou menos, em relação à massa total do concentrado.
[0080] O xiloligossacarídeo ácido obtido na primeira etapa pode estar na forma de uma solução ácida de xiloligossacarídeo. Contudo, realizando uma etapa de desidratação, o xiloligossacarídeo ácido também pode ser obtido na forma de um concentrado de xiloligossacarídeo ácido ou pós de xiloligossacarídeo ácido. No caso da produção de pós de xiloligossacarídeos ácidos, é preferível estabelecer adicionalmente uma etapa de pulverização após a conclusão da etapa de separação/purificação. Na presente invenção, ao estabelecer a etapa de desidratação, a sulfurização pode ser eficientemente realizada na etapa de sulfurização mencionada anteriormente.
[0081] Na etapa de pulverização, a solução de xiloligossacarídeo ácido obtida na etapa de separação/purificação tratada, por exemplo, utilizando um secador por pulverização, uma máquina de liofilização, uma máquina de secagem a ar quente ou um solvente orgânico solúvel em água, pós de xiloligossacarídeos ácidos podem ser obtidos.
[0082] Na segunda etapa, o xiloligossacarídeo ácido obtido nas etapas acima mencionadas é sulfurizado. O xiloligossacarídeo ácido obtido na primeira etapa é sulfurizado para obter pentosano polissulfato.
[0083] O grau médio de polimerização do xiloligossacarídeo ácido a ser submetido a sulfurização é de um modo preferido ajustado, conforme apropriado, dependendo do peso molecular do pentosano polissulfato obtido como produto final.
[0084] O grau médio de polimerização do xiloligossacarídeo ácido pode ser calculado dividindo a quantidade total de açúcar do xiloligossacarídeo ácido pela quantidade de açúcar redutor. Após o cálculo da quantidade total de açúcar, em primeiro lugar, uma solução de xiloligossacarídeo ácido é mantida a 50°C e é então centrifugada a 15000 rpm durante 15 minutos. Posteriormente, a quantidade total de açúcar de um sobrenadante é quantificada por um método de ácido fenol sulfúrico (“Kangento no Tenyo-Ho (Method of quantifying reducing sugar)”; Gakkai Shuppan Center). Aqui, a curva de calibração utilizada é produzida usando D- xilose (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Além disso, a quantidade de açúcares redutores é quantificada pelo método Somogyi-Nelson (“Kangento no Teiryo-Ho (Method of quantifying reducing sugar)”, Gakkai Shuppan Center). Também aqui, a curva de calibração utilizada é produzida usando D- xilose (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
[0085] Na etapa de sulfurização, ácido sulfúrico ou um derivado de ácido sulfúrico é adicionado à solução de xiloligossacarídeo ácido para realizar a sulfurização. Exemplos do derivado de ácido sulfúrico podem incluir o complexo de trióxido de enxofre piridina e ácido clorossulfônico. Nesta etapa, a concentração da solução de xiloligossacarídeo ácido é de um modo preferido 0,1% em massa ou mais e 20% em massa ou menos, e é preferível adicionar ácido sulfúrico à solução de xiloligossacarídeo ácido tendo essa concentração para resultar em uma concentração de 0,1% em massa ou mais e 50% em massa ou menos. Após a adição de ácido sulfúrico, o pH da solução de xiloligossacarídeo ácido é de um modo preferido, pH 1 ou mais e pH 9 ou menos.
[0086] A segunda etapa pode ainda compreender uma etapa de purificação pós-sulfurização após a conclusão da sulfurização. Ao estabelecer tal etapa de purificação de pós-sulfurização, pode se obter pentosano polissulfato com elevada pureza.
[0087] Na etapa de purificação de pós-sulfurização, são, de um modo preferido, adotados métodos tais como, por exemplo, centrifugação, filtração por membranas, diálise, um tratamento com solvente orgânico solúvel em água e um tratamento com carvão ativado. Entre estes, o tratamento com solvente orgânico solúvel em água e o tratamento com carvão ativado são, de um modo preferido, utilizados porque o pentosano polissulfato sulfurado pode ser seletivamente separado e purificado de acordo com estes tratamentos.
[0088] Na segunda etapa, o pentosano polissulfato sulfurado pode ser obtido na forma de uma solução de pentosano polissulfato. Contudo, submetendo o pentosano polissulfato sulfurado a uma etapa de pulverização, pode ser obtido na forma de pós de pentosano polissulfato. No caso da produção de pós de pentosano polissulfato, é preferível estabelecer adicionalmente uma etapa de pulverização após a conclusão da etapa de purificação pós-sulfurização.
[0089] Como etapa de pulverização, a solução de pentosano polissulfato obtida pela etapa de purificação de pós-sulfurização é tratada, por exemplo, utilizando um secador por pulverização, uma máquina de liofilização, uma máquina de secagem de ar quente ou um solvente orgânico solúvel em água, que os pós de polissulfato pentosano podem ser obtidos.
[0090] Uma etapa de desacetilação pode ser realizada em qualquer fase após a conclusão da etapa de despolimerização. Por tal etapa de desacetilação, o conteúdo de grupos acetila no pentosano polissulfato pode ser reduzido. Especificamente, a etapa de desacetilação é uma etapa de adição de bases a uma solução compreendendo uma substância obtida a partir de uma matéria-prima derivada de planta, tal como xiloligossacarídeo ácido (que também é referido como uma “solução compreendendo xiloligossacarídeo ácido, etc.” na presente descrição), para ajustar o pH da solução ao pH 11 ou mais. Na etapa de desacetilação, pode ser adequado se a solução obtida após despolimerização, o filtrado obtido pela etapa de filtração, a solução compreendendo xiloligossacarídeo ácido após a etapa de separação/purificação e antes da etapa de sulfurização, uma solução compreendendo xiloligossacarídeo ácido (pentosano polissulfato) após a etapa de sulfurização, etc. tem pH 11 ou mais. Entre estas soluções, em um caso em que a solução compreendendo xiloligossacarídeo ácido após a etapa de separação/purificação e antes da etapa de sulfurização é ajustado para ter pH 11 ou mais, pentosano polissulfato com um conteúdo reduzido de grupos acetila pode ser obtido com qualidade estável e além disso, um local ao qual os grupos acetila se ligam também pode ser sulfurado. Consequentemente, a eficiência de sulfurização e, adicionalmente, a eficiência de produção do pentosano polissulfato pode ser melhorada. Além disso, quando a solução compreendendo xiloligossacarídeo ácido (pentosano polissulfato) obtido após a etapa de sulfurização é ajustada para ter pH 11 ou mais, a etapa de purificação pode ser eficientemente promovida. A solução compreendendo xiloligossacarídeo ácido, etc. é de um modo preferido uma solução aquosa. Na presente descrição, a solução compreendendo xiloligossacarídeo ácido pode também ser referida como uma solução de xiloligossacarídeo ácido.
[0091] O valor de pH aplicado na etapa de desacetilação é de um modo preferido pH 11 a 14, e de um modo mais preferido pH 12 a 13. A solução a ser submetida à etapa de desacetilação é mantida de um modo preferido durante 0,5 horas ou mais e a pH 11 ou mais, de um modo mais preferido durante 1,0 hora ou mais e a pH 11 ou mais, ainda de um modo preferido durante 2,0 horas ou mais e a pH 11 ou mais, e particularmente de um modo preferido durante 3,0 horas ou mais e a pH 11 ou mais. Em particular, quando o valor de pH é inferior a 12, a solução é preferivelmente mantida durante 1,0 hora ou mais. Condições particularmente preferidas podem ser condições para manter a solução a pH 12 a 13 durante 3 horas ou mais.
[0092] Enquanto a solução acima descrita é mantida na faixa de pH acima descrita, a solução é de um modo preferido agitada. A temperatura aplicada enquanto a solução é mantida na faixa de pH acima descrita não é particularmente limitada, mas é de um modo preferido a temperatura ambiente.
[0093] Na etapa de desacetilação, as bases podem ser adicionadas a uma solução a ser submetida à etapa de desacetilação (uma solução compreendendo xiloligossacarídeo ácido, etc.). As bases adicionadas não são particularmente limitadas, desde que o pH desejado possa ser alcançado. A base adicionada é de um modo preferido hidróxido de sódio.
[0094] A etapa de desacetilação pode compreender uma etapa de ajuste do pH ajustando o pH de uma solução com pH 11 ou mais, que é obtido mantendo a solução na faixa de pH acima descrita e depois adicionando bases a um valor de pH inferior a 11. Na etapa de ajuste do pH, o valor de pH da solução pode ser ajustado para, por exemplo, pH 9 ou menos, pH 8 ou menos, pH 7 ou menos, pH 6 ou menos, pH 5 ou menos, pH 4 ou menos , ou semelhante. O ajuste pode ser realizado por adição de um ácido. Um exemplo do ácido usado é o ácido clorídrico.
[0095] A etapa de desacetilação compreende, de um modo preferido, uma etapa de desmineralização após a conclusão da etapa de ajuste de pH acima descrita. A desmineralização pode ser realizada, por exemplo, utilizando uma membrana de diálise ou uma membrana NF.
[0096] A etapa de desacetilação pode ainda compreender uma etapa de pulverizar o produto obtido para o tratamento subsequente.
[0097] Uma etapa de ajuste do peso molecular pode ser estabelecida entre a primeira etapa e a segunda etapa acima mencionadas. A etapa de ajuste do peso molecular pode ser realizada antes ou depois da etapa de desacetilação. Na etapa de ajuste do peso molecular, o peso molecular do xiloligossacarídeo ácido obtido na primeira etapa é ajustado. Por exemplo, na etapa de ajuste do peso molecular, o peso molecular do xiloligossacarídeo ácido é reduzido, de modo que o peso molecular médio do mesmo é definido para ser de um modo preferido 2000 ou menos, e de um modo mais preferido até 1600 ou menos.
[0098] Na etapa de ajuste de peso molecular, por exemplo, um tratamento ácido, um tratamento alcalino, um tratamento enzimático, um tratamento de membrana NF, um tratamento de membrana UF, um tratamento de membrana RO, um tratamento de filtração em gel, um tratamento de carvão ativado, um tratamento de troca iônica, um tratamento por eletrodiálise, ou semelhante é realizado, de modo que o pentosano polissulfato possuindo um peso molecular médio ponderal desejado pode ser obtido. Além disso, na etapa de ajuste do peso molecular, pode também ser adotado um método para realizar um tratamento de membrana para recuperar seletivamente o pentosano polissulfato, possuindo um peso molecular médio ponderado desejado.
[0099] O método para produzir o pentosano polissulfato pode ainda compreender uma etapa de separação/purificação após o ajuste do peso molecular, após a conclusão da etapa de ajuste do peso molecular. Exemplos da etapa de separação/purificação após o ajuste de peso molecular podem incluir filtração em gel, tratamento de troca iônica, tratamento com membranas NF, tratamento com membranas UF, tratamento com membrana RO, tratamento por eletrodiálise, tratamento com carvão ativado, tratamento com solvente orgânico solúvel em água e um tratamento cromatográfico. Ao estabelecer tal etapa de separação/purificação após o ajuste de peso molecular, o xiloligossacarídeo ácido possuindo um peso molecular desejado obtido na etapa de ajuste do peso molecular pode ser recuperado seletivamente, e assim, o pentosano polissulfato possuindo uma distribuição de peso molecular estreita pode ser eficientemente obtido.
[00100] A seguir, as características da presente invenção serão descritas mais especificamente com referência aos seguintes Exemplos de Produção. Os materiais, quantidades utilizadas, proporções, conteúdo de tratamento, procedimentos de tratamento, ou semelhantes, mostrados nos Exemplos de Produção seguintes, podem ser apropriadamente alterados na medida em que tais alterações não se afastem da essência da presente invenção. Portanto, o escopo da presente invenção não deve ser interpretado como sendo limitado pelos seguintes exemplos específicos.
[00101] Foram adicionadas 40 partes em massa de água a 10 partes em massa de aparas de madeira (madeira dura), e as aparas de madeira resultantes foram então tratadas termicamente a 160°C durante 3 horas. Posteriormente, utilizando o Prensa parafuso (fabricado pela Shinryo Corporation; 250 x 1000 SPHEN), foi realizada a separação sólido-líquido e o filtrado foi então recuperado. O filtrado foi filtrado através de um filtro de mangas com uma taxa de micron (fabricado pela ISP Filters) e 5 partes em massa de carvão ativado (fabricado por Mikura Kasei Kabushiki Kaisha; PM-SX) foram adicionadas ao filtrado obtido, seguido por tratamento a 50°C durante 2 horas. Em seguida, a mistura reacional incluindo o carvão ativado foi ainda filtrada através de um filtro cerâmico com uma taxa de micron de 0,2 μm (fabricada por Nihon Pall Co., Ltd.) para recuperar um filtrado límpido. O filtrado límpido foi 20 vezes concentrado utilizando uma membrana de osmose inversa (fabricada pela NITTO DENKO CORPORATION; NTR-7450) para obter um líquido concentrado de açúcar. O líquido concentrado de açúcar foi passado através de uma resina de troca iônica tipo 4 torres com 4 leitos consistindo de uma resina catiônica forte (fabricada pela Mitsubishi Chemical Corporation; PK-218), uma resina aniônica fraca (fabricada pela Mitsubishi Chemical Corporation; WA30), uma resina catiônica forte (fabricada pela Mitsubishi Chemical Corporation; PK-218) e uma resina aniônica fraca (fabricada pela Mitsubishi Chemical Corporation; WA30) na SV 1.5. O xiloligossacarídeo ácido foi adsorvido nas resinas aniônicas fracas da segunda e quarta torres e, posteriormente, uma solução aquosa de cloreto de sódio 50 mM foi passada através da segunda e quarta torres em SV 1.5, recuperando assim uma solução de xiloligossacarídeo ácido com um grau médio de polimerização inferior a 8. Adicionou-se hidróxido de sódio à solução de xiloligossacarídeo acídico obtida para se conseguir o pH mostrado na tabela e a solução misturada foi então agitada durante o período de tempo mostrado na tabela para realizar a desacetilação. À solução obtida, foi adicionado ácido clorídrico para atingir o valor de pH que foi inferior a 5 e a desmineralização foi então realizada utilizando uma membrana de diálise (fabricada por SPECTRUM; Spectra/Pore). A solução de xiloligossacarídeo ácido obtida foi pulverizada utilizando uma máquina de liofilização (fabricada pela EYELA).
[00102] A um balão separável de 100 mL, adicionou-se 10 mL de N,N- dimetilformamida, 2,4 g de um complexo de piridina trióxido de enxofre e 0,3 g dos pós de xiloligossacarídeo ácido produzidos pelo método acima mencionado, e a mistura obtida foi então reagida a 40°C durante 3 horas. Após arrefecimento, a mistura reacional obtida foi adicionada gota a gota a 500 mL de etanol, o precipitado gerado foi então coletado por filtração e 30 mL de água foram depois adicionados ao precipitado para o dissolver. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio obtida para ajustar o valor de pH para pH 10. A solução resultante foi adicionada gota a gota a 500 mL de etanol e o precipitado obtido foi então coletado por filtração. Posteriormente, adicionou-se 50 mL de água para dissolver o precipitado no mesmo e adicionou-se então carvão ativado à solução, seguido de agitação e filtração. Posteriormente, o filtrado foi concentrado usando um evaporador, e foi então pulverizado usando uma máquina de liofilização (fabricada pela EYELA).
[00103] Foram dissolvidos 35 mg de 3-(trimetilsilil)propionato de sódio-2,2,3,3-d4 (ISOTEC) em água pesada (KANTO KAGAKU) e, utilizando um balão de medição de 25 mL, diluiu-se a solução para preparar uma solução padrão interna. O pentosano polissulfato de sódio em cada um dos Exemplos e Exemplos Comparativos foi pesado (30 mg), e foi então dissolvido em 1 mL da solução padrão interna, de modo a preparar uma solução para utilização em RMN. A solução obtida foi transferida para um tubo de amostra de RMN (KANTO KAGAKU), e a medição de 1H RMN foi então realizada usando FT-RMN (JNM-LA400; JEOL Ltd.). Com base na proporção integral entre o pico do grupo trimetilsilila da substância padrão interna e o pico do grupo acetila do pentosano polissulfato de sódio, foi calculado o conteúdo dos grupos acetila.
[00104] O peso molecular médio ponderal (Mw) do pentosano polissulfato mostrado na Tabela 1 foi medido por GPC (cromatografia de permeação em gel). Como uma coluna GPC, YMC-Pack Diol-300 e YMC- Pack Diol-60 (fabricado pela YMC) foram ligados uns aos outros e foram utilizados. A medição foi realizada sob as seguintes condições.
[00105] Eluente: dihidrogenofosfato de potássio 25 mM/ hidrogenofosfato dipotássico 25 mM/cloreto de potássio 50 mM Taxa de fluxo: 0,7 mL/min Temperatura de medição: 40°C Detector: detector de índice de refração diferencial Tempo analítico: 40 minutos
[00106] De acordo com o método de combustão do balão de oxigênio descrito na Farmacopeia Japonesa, foi medido o conteúdo de enxofre no pentosano polissulfato de sódio.
[00107] Utilizando Test Team (marca registada) Heparina S (fabricada por Sekisui Medical Co., Ltd.), foi medida a atividade anti-Xa do pentosano polissulfato de sódio.
[00108] Utilizando Biofen heparina anti-IIa (fabricada por Hyphen Biomed), foi medida a atividade anti-IIa do pentosano polissulfato de sódio. [Tabela 1]
[00109] A atividade anti-IIa e a atividade anti-Xa mostradas na Tabela 1 também são mostradas em um gráfico (Figura 1).
[00110] Como se verifica a partir dos resultados apresentados na Tabela 1 e na Figura 1, o pentosano polissulfato de sódio dos Exemplos com um baixo conteúdo de grupos acetila exibiu uma razão de atividade anti- Xa/anti-IIa favorável e a sua atividade anti-Xa foi superior do que a do pentosano polissulfato de sódio dos Exemplos Comparativos, que não foi submetido a um tratamento de desacetilação.
[00111] Quando os pós de pentosano polissulfato de sódio foram obtidos a partir dos pós de xiloligossacarídeo ácido sob as condições do Exemplo Comparativo 1 e Exemplo 5, os rendimentos foram como mostrado na Tabela 2. [Tabela 2]
[00112] Foram adicionadas 40 partes em massa de água a 10 partes em massa de aparas de madeira (madeira dura), e as aparas de madeira resultantes foram então tratadas termicamente a 160°C durante 3 horas. Depois disso, utilizando a prensa de parafuso (fabricada por Shim-yo Corporation; 250 x 1000 SPH2EN), realizou-se a separação sólido-líquido e o filtrado foi então recuperado. O filtrado foi filtrado através de um filtro de mangas com uma taxa de micron de 1 pm (fabricado pela ISP Filters), e 5 partes em massa de carvão ativado (fabricado por Mikura Kasei Kabushiki Kaisha; PM-SX) foram adicionadas ao filtrado obtido, seguido por tratamento a 50°C durante 2 horas. Em seguida, a mistura reacional incluindo o carvão ativado foi ainda filtrada através de um filtro cerâmico com uma taxa de micron de 0,2 (fabricada por Nihon Pall Co., Ltd.) para recuperar um filtrado límpido. O filtrado límpido foi 20 vezes concentrado utilizando uma membrana de osmose inversa (fabricada pela NITTO DENKO CORPORATION; NTR- 7450) para obter um líquido concentrado de açúcar. O líquido concentrado de açúcar foi passado através de uma resina de troca iônica tipo 4 torres com 4 leitos consistindo de uma resina catiônica forte (fabricada pela Mitsubishi Chemical Corporation; PK-218), uma resina aniônica fraca (fabricada pela Mitsubishi Chemical Corporation; WA30) uma resina catiônica forte (fabricada pela Mitsubishi Chemical Corporation; PK-218) e uma resina aniônica fraca (fabricada pela Mitsubishi Chemical Corporation; WA30) na SV 1.5. O xiloligossacarídeo ácido foi adsorvido nas resinas aniônicas fracas da segunda e quarta torres, e depois disso, uma solução aquosa de cloreto de sódio 50 mM foi passada através da segunda e quarta torres a SV 1.5, recuperando assim uma solução de xiloligossacarídeo ácido. À solução de xiloligossacarídeo ácido obtida, foi adicionado hidróxido de sódio para alcançar o pH 13 e a solução mista foi então agitada durante 3 horas para realizar a desacetilação. À solução obtida, foi adicionado ácido clorídrico para atingir o valor de pH que foi inferior a 5 e a desmineralização foi então realizada utilizando uma membrana de diálise (fabricada por SPECTRUM; Spectra/Pore). A solução de xiloligossacarídeo ácido obtida foi pulverizada utilizando uma máquina de liofilização (fabricada pela EYELA).
[00113] A um frasco separável de 100 mL, foram adicionados 25 mL de N,N-dimetilformamida, 10 g de um complexo de piridina trióxido de enxofre e 2 g dos pós de xiloligossacarídeo ácido produzidos pelo método acima mencionado, e a mistura obtida foi então reagida a 40°C durante 3 horas. Após arrefecimento, a mistura reacional obtida foi adicionada gota a gota a 200 mL de etanol, o precipitado gerado foi então coletado por filtração e foram então adicionados 10 mL de água ao precipitado para o dissolver. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio obtida para ajustar o valor de pH a pH 10. A solução resultante foi adicionada gota a gota a 200 mL de etanol e o precipitado obtido foi então coletado por filtração. Em seguida, adicionou-se 10 mL de água ao precipitado para o dissolver, e adicionou-se então carvão ativado à solução, seguido de agitação e filtração. A operação para adicionar o filtrado obtido adicionado gota a gota a 200 mL de etanol e depois para coletar o precipitado por filtração foi repetida três vezes para realizar a purificação. Assim, o pentosano polissulfato de sódio do Exemplo 6 foi obtido.
[00114] O pentosano polissulfato de sódio foi obtido do mesmo modo que o do Exemplo 6, com a exceção de que, na seção anterior <Produção de xiloligossacarídeo ácido>, 40 partes em massa de água foram adicionadas a 10 partes em massa de aparas de madeira (madeiras duras) e as aparas de madeira resultantes foram então tratados com calor a 160°C durante 2 horas. (Exemplo 8)
[00115] O pentosano polissulfato de sódio foi obtido do mesmo modo que o do Exemplo 6, com a exceção de que, na seção anterior <Produção de xiloligossacarídeo ácido>, 40 partes em massa de água foram adicionadas a 10 partes em massa de aparas de madeira (madeiras duras) e as aparas de madeira resultantes foram então tratadas termicamente a 150°C durante 2 horas.
[00116] O pentosano polissulfato de sódio (derivado da faia) que era um produto comercialmente disponível foi utilizado como pentosano polissulfato de sódio.
[00117] Foram adicionadas 50 partes em peso de hidróxido de sódio 3 N a 10 partes em massa de aparas de madeira (árvore de folhas largas), e as aparas de madeira resultantes foram então tratadas termicamente a 155°C durante 2 horas. Após arrefecimento, utilizando-se o Prensa parafuso (fabricado pela Shinryo Corporation; 250 x 1000 SPH-EN), foi realizada a separação sólido-líquido. O resíduo sólido obtido foi lavado com água de troca iônica três vezes. Foram adicionadas 100 partes em massa de hidróxido de sódio 1 N a 10 partes em peso do resíduo sólido obtido, seguindo-se a realização de um tratamento térmico a 70°C durante 3 horas. Posteriormente, utilizando o Prensa parafuso (fabricado pela Shinryo Corporation; 250 x 1000 SPH-EN), foi realizada a separação sólido-líquido e o filtrado foi então recuperado. Foi adicionado ácido clorídrico 1 N a este filtrado para o neutralizar e o precipitado obtido foi então coletado por filtração. O precipitado obtido foi totalmente lavado com água de troca iônica e foi depois seco sob pressão reduzida. Além dos descritos acima, o pentosano polissulfato de sódio foi obtido do mesmo modo que o do Exemplo 6.
[00118] Um produto comercialmente disponível, o Cartrophen Vet (marca comercial registada) (fabricado pela DS Pharma Animal Health), foi submetido a desmineralização utilizando uma membrana de diálise (fabricada por SPECTRUM; Spectra/Pore) e foi depois pulverizado usando uma máquina de liofilização EYELA) para obter o pentosano polissulfato de sódio.
[00119] O peso molecular médio ponderado (Mw) do pentosano polissulfato de sódio obtido em cada um dos Exemplos 6 a 8 e Exemplos Comparativos 2 a 4 foi medido por GPC (cromatografia de permeação em gel). Como uma coluna GPC, foi utilizado o TSKgel G2000SWXL fabricado pela Tosoh Corporation, e a medição foi realizada sob as seguintes condições.
[00120] Eluente: cloreto de sódio a 300 mM/tampão de acetato de sódio a 50 mM (pH 4,0) Taxa de fluxo: 1 mL/min Temperatura de medição: 40°C Detector: detector de índice de refração diferencial Tempo analítico: 15 minutos
[00121] O conteúdo de grupos acetila, o conteúdo de enxofre, a atividade anti-Xa e a atividade anti-IIa foram medidos dos mesmos modos que os dos Exemplos 1 a 5. [Tabela 3]
[00122] Como mostrado na Tabela 3, no pentosano polissulfato de sódio de todos os Exemplos e Exemplos Comparativos, o conteúdo de grupos acetila foi baixo, a atividade anti-Xa foi suficientemente elevada. Adicionalmente, o pentosano polissulfato de sódio dos Exemplos 6 a 8 tendo um peso molecular médio de 5000 ou menos, exibiu uma elevada razão de atividade anti-Xa/anti-IIa.
Claims (10)
1. Pentosano polissulfato, caracterizado pelo fato de ter um peso molecular médio de 5000 Daltons ou menos e um conteúdo de grupos acetila de 0% a 0,3% em massa, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Pentosano polissulfato de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter um conteúdo de grupos acetila de 0% em massa, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Pentosano polissulfato de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ter um peso molecular médio de 4000 Daltons ou menos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Pentosano polissulfato de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura representada pela seguinte fórmula, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que cada R representa independentemente um átomo de hidrogênio ou -SO3X1, e pelo menos um R é -SO3X1, em que X1 representa um átomo de hidrogênio ou um metal monovalente ou divalente; X representa um átomo de hidrogênio ou um metal monovalente ou divalente; e cada n1 e n2 representam independentemente um número inteiro de 0 ou mais e 15 ou menos, e pelo menos um de n1 e n2 é um número inteiro de 1 ou mais.
5. Pentosano polissulfato de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que, na fórmula acima, X e/ou X1 representa sódio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Pentosano polissulfato de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ter um grau de dispersão de 1,00 ou mais e 1,20 ou menos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender, como um ingrediente ativo, o pentosano polissulfato como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Anticoagulante, caracterizado pelo fato de compreender, como um ingrediente ativo, o pentosano polissulfato como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Uso do pentosano polissulfato como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de uma composição farmacêutica para inibição da coagulação do sangue.
10. Uso do pentosano polissulfato como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de uma composição farmacêutica para inibição dos fatores de coagulação do sangue.
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