BR112019016707A2

BR112019016707A2 - inibidores de mnk substituídos por piperidina e métodos relacionados aos mesmos

Info

Publication number: BR112019016707A2
Application number: BR112019016707A
Authority: BR
Inventors: T Ernst Justin; A Sprengeler Paul; Sperry Samuel; H Reich Siegfried
Original assignee: Effector Therapeutics Inc
Priority date: 2017-02-14
Filing date: 2018-02-13
Publication date: 2020-04-07
Also published as: DK3582776T3; KR20190117013A; MX2019009653A; US11878015B2; US11083727B2; IL268619B; CL2019002297A1; CO2019009423A2; CA3053493A1; US20220096472A1; WO2018152117A1; AU2022202864A1; US20180228803A1; JP2020507588A; PE20191349A1; TWI762579B; US20190275039A1; SG11201907356SA; AU2018220840A1; JP2022185050A

Abstract

a presente invenção refere-se a compostos de acordo com a fórmula (i), ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que x1, x2, r1, r2, r3 e n são como definidos aqui. são também descritas composições farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (i) bem como métodos para usar os compostos de fórmula (i) e as composições farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (i) como inibidores de mnk bem como produtos terapêuticos para o tratamento de doenças tais como o câncer.

Description

“INIBIDORES DE MNK SUBSTITUÍDOS POR PIPERIDINA

E MÉTODOS RELACIONADOS AOS MESMOS”

RELATÓRIO DESCRITIVO

CAMPO

[001] A presente invenção refere-se geralmente a compostos com atividade como inibidores da cinase de interação com MAP cinase (Mnk), bem como a composições e métodos relacionados contendo ou utilizando os mesmos. Tais compostos encontram utilidade em qualquer número de aplicações terapêuticas, incluindo o tratamento do câncer.

ANTECEDENTES

[002] O fator de iniciação eucariótica 4E (eIF4E) é um fator de tradução geral, mas tem o potencial de aumentar, de preferência, a tradução de RNAs mensageiros (mRNAs) que levam à produção de proteínas associadas a malignidade. Esta seletividade pode estar relacionada com um aumento da necessidade de eIF4E e dos seus parceiros de ligação para a tradução de mRNAs contendo estrutura secundária extensiva nas suas regiões 5’ não traduzidas (5’-UTRs). Estes mRNAs incluem aqueles que codificam certas proteínas que controlam a progressão do ciclo celular e a tumorigênese. Em condições celulares normais, a tradução destes mRNAs associados à malignidade é suprimida, uma vez que a disponibilidade de eIF4E ativo é limitada; no entanto, seus níveis podem aumentar quando o eIF4E é superexpresso ou hiperativado. Níveis elevados de eIF4E foram encontrados em muitos tipos de tumores e linhagens celulares de câncer, incluindo cânceres do cólon, mama, bexiga, pulmão, próstata, trato gastrointestinal, cabeça e pescoço, linfomas de Hodgkin e neuroblastomas.

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[003] Acredita-se que o início da tradução dependente de terminação depende da montagem de eIF4F, um complexo de fator de iniciação que inclui eIF4E, a proteína de estrutura de base eIF4G e eIF4A de RNA helicase. Como eIF4E é apenas uma dessas proteínas que se liga diretamente à estrutura de terminação de RNAm, ela é o fator chave para a montagem de eIF4F na terminação 5’. A proteína de suporet, eIF4G, também recruta a subunidade ribossômica 40S para o mRNA através de sua interação com eIF3 e se liga a eIF4B, uma proteína que auxilia a função RNA-helicase de eIF4A, facilitando assim a tradução de mRNAs contendo 5’-UTRs estruturados. A disponibilidade de eIF4E como parte do complexo de eIF4F é um fator limitante no controle da taxa de tradução e, portanto, o eIF4E é um importante regulador da tradução de mRNA.

[004] A regulação da atividade de eIF4E forma um nó de convergência das vias de sinalização de PI3K/Akt/mTOR e Ras/Raf/MAPK. A via de PI3K (fosfoinositídeo 3-cinase) /PTEN (fosfatase e homólogo de tensina deletadas no cromossomo 10)/Akt/mTOR (alvo de rapamicina em mamíferos) está frequentemente envolvida na tumogênese e na sensibilidade e resistência à terapia do câncer. A sinalização desregulada através da via de PI3K/PTEN/Akt/mT0R é frequentemente o resultado de alterações genéticas em componentes críticos desta via e/ou mutações nos receptores do fator de crescimento a montante ou nos componentes de sinalização. PI3K inicia uma cascata de eventos quando ativada, por exemplo, por fatores de crescimento extracelulares, mitógenos, citocinas e/ou receptores, PDK1 ativa Akt, que por sua vez fosforila e inativa o complexo supressor de tumor compreendendo TSC1 e 2 (complexo de esclerose tuberosa 1/2), resultando na ativação de mTORCl (alvo do complexo de rapamicina 1) por Rheb-GTP. A ativação de PDK1 e Akt por PI3Ks é regulada negativamente por PTEN.

[005] PTEN é um gene supressor de tumor crítico e é frequentemente mutado ou silenciado em cânceres humanos. Sua perda resulta na ativação

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3/63 de Akt e aumenta a sinalização a jusante de mTORCl. O envolvimento do complexo 1 de mTOR (mTORCl) na transformação neoplásica parece depender do seu papel regulador em relação ao complexo de eIF4F; a superexpressão de eIF4E pode conferir resistência à rapamicina. O mTORCl regula a montagem do complexo de eIF4F que é crítico para a tradução de mRNAs associados ao crescimento celular, prevenção de apoptose e transformação. O mTORCl alcança isso pela fosforilação e inativação de 4EBPs e a subsequente dissociação de 4E-BPs do eIF4E. Isto permite então que o eIF4E interaja com a proteína de suporte eIF4G, permitindo a montagem do complexo de eIF4F para a tradução de mRNA estruturados. O mTORCl também promove a ativação do ativador translacional S6K, que fosforila a proteína S6 ribossômica e outros substratos, incluindo eIF4B. A sinalização de mTORCl é inibida pela rapamicina e seus análogos (rapalogs), embora esses compostos atuem alostericamente, ao invés de inibirem diretamente a atividade da mTOR cinase.

[006] Dada a importância da via de PI3K/Akt/mTOR na regulação da tradução de mRNA de genes que codificam as proteínas pró-oncogénicas e sinalização de mTORCl ativada em uma alta proporção de cânceres, essas cinases têm sido ativamente perseguidas como alvos de fármacos oncológicos. Inúmeros inibidores farmacológicos foram identificados, alguns dos quais atingiram estágios clínicos avançados. No entanto, recentemente tornou-se claro que a via de mTOR participa de um loop de feedback complicado que pode prejudicar a ativação de Akt. Tem sido demonstrado que o tratamento prolongado de células cancerígenas ou pacientes com inibidores de mTOR causa uma elevada atividade de PI3K que leva à fosforilação de Akt e eIF4E, e promove a sobrevivência de células cancerígenas. O eIF4E, atuando a jusante de Akt e mTOR, recapitula a ação de Akt na tumorigênese e resistência a fármacos, e o eIF4E da via de sinalização de Akt é um mecanismo importante de oncogénese e resistência

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4/63 a fármacos in vivo.

[007] Além da via de PI3K/Akt/mTOR, o eIF4E é também o alvo da cascata de sinalização de Ras/Raf/MAP que é ativada por fatores de crescimento e pela via de MAP cinase p38 ativada por estresse. Erkl/2 e p38 então fosforilam a cinase de interação com MAP cinase 1 (Mnkl) e cinase de interação com MAP cinase 2 (Mnk2). A via de Erk também é ativada em muitos tipos de câncer, refletindo, por exemplo, mutações ativadoras em Ras (encontradas em cerca de 20% dos tumores) ou perda de função da proteína ativadora de Ras GTPase NE1. Mnkl e Mnk2 são proteínas treonina/serina cinases e especificamente fosforilina serina 209 (Ser209) de eIF4E dentro do complexo de eIF4F, em virtude da interação entre eIF4E e Mnks, que serve para recrutar Mnks para atuar em eIF4E. Camundongos com eIF4E mutados, nos quais Ser209 é substituído por alanina, não apresentam fosforilação de eIF4E e apresentam um crescimento tumoral significativamente atenuado. Significativamente, embora a atividade de Mnk seja necessária para a transformação oncogênica mediada por eIF4E, ela é dispensável para o desenvolvimento normal. A inibição farmacológica de Mnks apresenta, assim, uma estratégia terapêutica atrativa para o câncer.

[008] Apesar do aumento da compreensão da estrutura e função de Mnk, pouco progresso foi feito em relação à descoberta de inibidores farmacológicos de Mnk e relativamente poucos inibidores de Mnk foram relatados: CGP052088 (Tschopp et al., Mol Cell Biol Res Commun. 3(4):205211, 2000); CGP57380 (Rowlett et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 294(2):G452-459, 2008); and Cercosporamide (Konicek et al., Cancer Res. 71(5):1849-1857, 2011). Estes compostos, no entanto, foram principalmente utilizados para fins de validação de alvos de Mnk. Mais recentemente, os investigadores propuseram compostos adicionais para o tratamento de doenças influenciadas pela inibição da atividade de cinase de

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Mnkl e/ou Mnk2, incluindo, por exemplo, os compostos descritos na publicação do pedido de patente internacional WO 2014/044691 e os vários documentos de patentes aí citados, as 4- (di-hidropiridinon-3-il) amino-5metiltieno [2, 3-d] pirimidinas reveladas por Yu et al., European Journal of Med. Chem., 95: 116-126, 2015, e 6’-((6-aminopirimidin-4-il)amino)-8’metil-2’H-espiro[ciclo-hexano-l, 3’-imidazo[l, 5-a]piridina]-l’, 5’-diona e os vários compostos descritos na publicação do pedido de patente internacional WO 2015/200481.

[009] Sendo assim, embora tenham sido feitos avanços neste campo, continua a existir uma necessidade significativa na técnica de compostos com solubilidade melhorada enquanto retêm a potência para inibir especificamente Mnk e outra atividade do receptor. A presente invenção preenche esta necessidade e fornece outras vantagens relacionadas.

SUMÁRIO

[010] A presente invenção é dirigida a compostos que inibem ou modulam a atividade de Mnk, bem como estereoisômeros, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos como agentes terapêuticos candidatos. A presente invenção também é dirigida a composições contendo tais compostos e métodos associados para o tratamento de condições que se beneficiariam da inibição de Mnk, tal como o câncer.

[011] Em uma modalidade, a invenção é dirigida a compostos que se conformam à Fórmula (I), bem como a um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável de tais compostos:

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em que:

X¹ é CH2 e X² é NR² ou X¹ é NR² e X² é CH2;

R¹ é H, (Ci-C4)alquila, halogênio ou ciano;

R² é H, (Ci-Cs)alquila ou (Ci-Cs)haloalquila;

R³ é (Ci-Cs)alquila, ou R² e um R³ adjacente, ou R³ e um R³ adjacente, juntamente com os átomos do anel aos quais estão ligados, formam um anel de heterociclo ou de cicloalquila fundido de cinco ou seis membros; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4;

em que a alquila, o heterociclo e a cicloalquila são opcionalmente substituídos com OH, CN, NH₂, NO₂, halogênio, alquila e alcóxi.

[012] Em outra modalidade, as composições são divulgadas compreendendo um composto de estrutura (I) em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[013] Em uma modalidade adicional, são fornecidos métodos para tratar uma condição dependente de Mnk em um mamífero com necessidade do mesmo. Tais métodos compreendem administrar uma quantidade eficaz de um composto da estrutura (I), ou composições compreendendo o mesmo, ao mamífero. Tais condições incluem, mas não estão limitadas a várias

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7/63 formas de câncer, como discutido em mais detalhes abaixo.

[014] Estes e outros aspectos da invenção serão evidentes com referência à seguinte descrição detalhada. Para este fim, várias referências são aqui apresentadas as quais descrevem em mais detalhes certas informações, procedimentos, compostos e/ou composições de base, e são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[015] Na descrição a seguir, certos detalhes específicos são estabelecidos para fornecer um entendimento completo de várias modalidades da invenção. No entanto, um versado na técnica entenderá que a invenção pode ser praticada sem esses detalhes. A menos que o contexto exija de outro modo, ao longo do presente Relatório Descritivo e Reivindicações, a palavra “compreender” e suas variações, tais como “compreende” e “compreendendo” devem ser interpretadas em um sentido aberto e inclusivo (isto é, como “incluindo, mas sem limitação”).

[016] A referência ao longo deste Relatório Descritivo a “uma modalidade específica” ou a “uma modalidade” significa que um aspecto, estrutura ou característica particular descrita em relação à modalidade é incluído em pelo menos uma modalidade da presente invenção. Assim, as aparências das frases “em uma modalidade específica” ou “em uma modalidade” em vários lugares ao longo deste Relatório Descritivo não são necessariamente todas referentes à mesma modalidade. Além disso, os aspectos, estruturas ou características particulares podem ser combinados de qualquer maneira adequada em uma ou mais modalidades.

Definições

[017] Como usado na presente invenção, e salvo indicação em contrário, os seguintes termos e frases têm o significado indicado abaixo.

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[018] “Amino” se refere ao substituinte -NH2.

[019] Carboxila” se refere ao Substituinte -CO2H.

[020] “Carbonila” se refere a um grupo -C(0)- ou -C(=0)-. Ambas as notações são usadas de forma intercambiável dentro do Relatório Descritivo. [021] “Ciano” se refere ao substituinte -ON.

[022] “Acetila” se refere ao substituinte -C(O)CH3.

[023] Hidróxi” ou “hidroxila” se refere ao substituinte -OH.

[024] Oxo” se refere a um oxigênio do substituinte -0-.

[025] A frase “cinase de interação com MAP cinase” ou 0 termo “Mnk” se refere a todas as isoformas da proteína cinase de interação com MAP cinase incluindo Mnk-1 e Mnk-2.

[026] “Alquila” se refere a um radical de cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada saturada, consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, com um a doze átomos de carbono (C1-C12 alquila), de um a oito átomos de carbono (Ci-Cs alquila) ou de um a seis átomos de carbono (CiCõ alquila), e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. Grupos alquila exemplares incluem metila, etila, n-propila, 1-metiletil (iso-propila), n-butila, n-pentila, 1, 1-dimetiletila (t-butila), 3-metil-hexila, 2-metil-hexila e similares.

[027] “Alquila inferior” tem 0 mesmo significado que a alquila definida acima, mas com um a quatro átomos de carbono (C1-C4 alquila).

[028] “Alquileno” ou “cadeia de alquileno” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto divalente (alquila) linear ou ramificada que liga 0 resto da molécula a um grupo radical, consistindo apenas em carbono e hidrogênio, respectivamente. Os alquilenos podem ter de um a doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno e similares. A cadeia de alquileno está ligada ao resto da molécula através de uma ligação simples ou dupla. Os pontos de ligação da cadeia de alquileno ao resto da molécula podem ser através de um carbono ou de quaisquer dois carbonos dentro da

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9/63 cadeia. “Alquileno opcionalmente substituído” se refere a alquileno ou alquileno substituído.

[029] “Alcóxi” se refere a um radical da fórmula -0R_a onde R_a é uma alquila com o número indicado de átomos de carbono como definido acima. Exemplos de grupos alcóxi incluem, sem limitação, -O-metila (metóxi), -0etila (etóxi), -O-propila (propóxi), -O-isopropila (iso-propóxi) e similares.

[030] “Acila” se refere a um radical da fórmula -C(O)R_a onde R_a é um alquila com o número indicado de átomos de carbono.

[031] “Arila” se refere a um radical do sistema de anel de hidrocarboneto compreendendo hidrogênio, 6 a 18 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. Arilas exemplificadoras são o radical do sistema de anel de hidrocarboneto compreendendo hidrogênio e 6 a 9 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático; radical de sistema de anel de hidrocarboneto compreendendo hidrogênio e 9 a 12 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático; radical do sistema de anel de hidrocarbonetos compreendendo hidrogênio e 12 a 15 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático; ou radical do sistema de anel hidrocarboneto compreendendo hidrogênio e 15 a 18 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. Para os fins desta invenção, o radical arila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, o qual pode incluir sistemas de anel fundidos ou em ponte. Os radicais arila incluem, mas não se limitam a, radicais arila derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno e trifenileno. “Arila opcionalmente substituída” se refere a um grupo arila ou um grupo arila substituído.

[032] “Cicloalquila” se refere a um radical de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico não aromático que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio, que podem incluir sistemas de anel fundidos ou

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10/63 ligados, possuindo de três a quinze átomos de carbono, de preferência, com três a dez átomos de carbono, três a nove átomos de carbono, três a oito átomos de carbono átomos, três a sete átomos de carbono, três a seis átomos de carbono, três a cinco átomos de carbono, um anel com quatro átomos de carbono ou um anel com três átomos de carbono. O anel de cicloalquila pode ser saturado ou insaturado e ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. Radicais monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Os radicais policíclicos incluem, por exemplo, adamantila, norbornila, decalinila, 7, 7-dimetil-biciclo [2.2.1] heptanila e similares.

[033] Fundido” se refere a qualquer estrutura de anel aqui descrita que é fundida a uma estrutura de anel existente nos compostos da invenção. Quando o anel fundido é um anel de heterociclila ou um anel heteroarila, qualquer átomo de carbono na estrutura do anel existente que se torne parte do anel de heterociclila fundido ou o anel de heteroarila fundido pode ser substituído por um átomo de nitrogênio.

[034] “Halo” ou “halogênio” se refere a bromo (bromo livre), cloro (cloro livre), flúor (flúor livre) ou iodo (iodo livre).

[035] “Haloalquila” se refere a um radical alquila tendo o número indicado de átomos de carbono, como aqui definido, em que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alquila são substituídos com um halogênio (radicais halo), como definido acima. Os átomos de halogênio podem ser iguais ou diferentes. As haloalquilas exemplificadoras são trifluorometila, difluorometila, triclorometila, 2, 2, 2-trifluoroetila, 1, 2-difluoroetila, 3-bromo-2-íluoropropila, 1, 2-dibromoetila e similares.

[036] Heterociclila”, “heterociclo” ou “anel heterocíclico” se refere a um radical saturado ou insaturado de 3 a 18 membros que consiste em dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos, por exemplo, um a cinco heteroátomos, um a quatro heteroátomos, um a três heteroátomos, ou

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11/63 um a dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Heterociclos exemplificadores incluem, sem limitação, radicais saturados ou insaturados estáveis de 3-15 membros, radicais saturados ou insaturados de 3-12 membros estáveis, radicais saturados ou insaturados estáveis de 3-9 membros, radicais saturados ou insaturados de 8 membros estáveis, radicais saturados ou insaturados de 7 membros estáveis, radicais saturados ou insaturados de 6 membros estáveis ou radicais saturados ou insaturados de 5 membros estáveis.

[037] Salvo indicação em contrário especificamente no Relatório Descritivo, o radical heterociclila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, o qual pode incluir sistemas de anel fundidos ou em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclila pode estar parcialmente ou totalmente saturado. Exemplos de radicais heterocíclicos não aromáticos incluem, mas sem limitação, azetidinila, dioxolanila, tienil[l, 3]ditianila, deca-hidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octahidroindolila, octa-hidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetrahidrofurila, tietanila, tritianila, tetrahidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. As heterociclilas incluem heteroarilas, como aqui definidas, e exemplos de heterociclilas aromáticas estão listados na definição de heteroarilas abaixo.

[038] Heteroarila” ou “heteroarileno” se refere a um sistema de anel de 5 a 14 membros compreendendo átomos de hidrogênio, um a treze átomos de carbono, um a seis heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre e pelo menos um anel aromático.

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Para os fins desta invenção, o radical heteroarila pode ser um anel estável com 5-12 membros, um anel estável com 5-10 membros, um anel estável com 5-9 membros, um anel estável com 5-8 membros, um anel estável com 5-7 membros ou um anel estável de 6 membros que compreende pelo menos 1 heteroátomo, pelo menos 2 heteroátomos, pelo menos 3 heteroátomos, pelo menos 4 heteroátomos, pelo menos 5 heteroátomos ou pelo menos 6 heteroátomos. As heteroarilas podem ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos ou em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroarila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O heteroátomo pode ser um membro de um anel aromático ou não aromático, desde que pelo menos um anel no heteroarila seja aromático. Exemplos incluem, mas sem limitação, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][l, 4]dioxepinila, 1, 4-benzodioxanila, benzonafuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranila, benzofuranila, benzofuranona, benzotienil(benzotiofenil), benzotriazolila, benzo[4, 6]imidazo [1, 2-a]piridinila, carbazolila, cinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanona, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 1-oxidopiridinila, 1-oxidopirimidinila, 1-oxidopirazinila, 1oxidopiridazinila, 1-fenil-lH-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, quinuclidinila, isoquinolinila, tetrahidroquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila e tiofenila (isto é tienila).

[039] O composto da invenção pode existir em várias formas

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13/63 isoméricas, bem como em uma ou mais formas tautoméricas, incluindo tautômeros simples e misturas de tautômeros. O termo “isômero” pretende abranger todas as formas isoméricas de um composto desta invenção, incluindo formas tautoméricas do composto.

[040] Alguns compostos descritos aqui podem ter centros assimétricos e, portanto, existem em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas. Um composto da invenção pode estar na forma de um isômero óptico ou um diastereômero. Como consequência, a invenção abrange compostos da invenção e seus usos como aqui descritos na forma dos seus isômeros ópticos, diastereoisômeros e misturas dos mesmos, incluindo uma mistura racêmica. Os isômeros ópticos dos compostos da invenção podem ser obtidos por técnicas conhecidas, tais como síntese assimétrica, cromatografia quiral, ou via separação química de estereoisómeros, através do uso de agentes de resolução opticamente ativos. [041] Salvo indicação em contrário, “estereoisômero” significa um estereoisômero de um composto que está substancialmente isento de outros estereoisómeros desse composto. Assim, um composto estereoisomericamente puro possuindo um centro quiral estará substancialmente isento do enantiômero oposto do composto. Um composto estereoisomericamente puro com dois centros quirais estará substancialmente isento de outros diastereômeros do composto. Um composto estereoisomericamente puro típico compreende mais que cerca de 80% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 20% em peso de outros estereoisómeros do composto, por exemplo, mais que cerca de 90% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 10% em peso dos outros estereoisómeros do composto, ou mais que cerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 5% em peso dos outros estereoisómeros do composto, ou mais que cerca de 97% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 3% em peso dos outros

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14/63 estereoisômeros do composto.

[042] Se houver uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome dado a essa estrutura, a estrutura representada irá prevalecer. Adicionalmente, se a estereoquímica de uma estrutura ou de uma parte de uma estrutura não for indicada com, por exemplo, linhas em negrito ou tracejadas, a estrutura ou parte da estrutura deve ser interpretada como abrangendo todos os estereoisômeros da mesma. Em alguns casos, entretanto, onde existe mais de um centro quiral, as estruturas e nomes podem ser representadas como enantiômeros únicos para ajudar a descrever a estereoquímica relativa. Os versados na técnica da síntese orgânica saberão se os compostos são preparados como enantiômeros únicos a partir dos métodos utilizados para preparar os mesmos.

[043] Nesta descrição, um “sal farmaceuticamente aceitável” é um sal de ácido ou base orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem, por exemplo, sais de metais alcalinos, sais de alcalinos terrosos, sais de amônio, sais solúveis em água e insolúveis em água, tais como o acetato, amsonato (4,4-diaminostilbeno-2, 2-dissulfonato), benzenossulfonato, benzonato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, butirato, cálcio, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, clavulariato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilearanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio N-metilglucamínico, 3-hidróxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (l,l-meteno-bis-2-hidróxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenossulfonato, salicilato, estearato, subacetato,

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15/63 succinato, sulfato, sulfosaliculado, suramato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trieti-iodeto e valerato. Um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais de um átomo carregado em sua estrutura. Neste caso, o sal farmaceuticamente aceitável pode ter vários contraíons. Assim, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contraíons.

[044] Os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” se referem à melhoria ou erradicação de uma doença ou sintomas associados a uma doença. Em certas modalidades, tais termos se referem a minimizar a propagação ou agravamento da doença resultante da administração de um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos a um paciente com uma tal doença.

[045] O termo “quantidade eficaz” refere se a uma quantidade de um composto da invenção ou de outro ingrediente ativo suficiente para prover um benefício terapêutico ou profilático no tratamento ou prevenção de uma doença ou para retardar ou minimizar os sintomas associa-dos a uma doença Além disso, uma quantidade terapeuticamente eficaz em relação a um composto da invenção significa a quantidade do agente terapêutico sozinho, ou em combinação a outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento ou prevenção de uma doença. Usado com referência a um composto da invenção, o termo pode abranger uma quantidade que melhora a terapia geral, reduz ou evita sintomas ou causas de uma doença ou aumenta a eficácia terapêutica ou sinergiza com outro agente terapêutico.

[046] Os termos “modular”, “modulação” e similares se referem à capacidade de um composto em aumentar ou diminuir a função ou atividade de, por exemplo, MAP cinase interagindo cinase (Mnk). A “modulação”, nas suas várias formas, pretende abranger inibição, antagonismo, antagonismo parcial, ativação, agonismo e/ou agonismo parcial da atividade associada

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16/63 ao Mnk. Os inibidores de Mnk são compostos que se ligam, parcial ou totalmente, ao estímulo, diminuir, prevenir, retardar a ativação, inativar dessensibilizar ou sub-regular a transdução de sinais. A capacidade de um composto para modular a atividade de Mnk pode ser demonstrada em um ensaio enzimático ou em um teste baseado em células.

[047] Um “paciente” inclui um animal, tal como um ser humano, boi, cavalo, carneiro, cordeiro, porco, frango, peru, codorniz, gato, cão, camundongo, rato, coelho ou preá. O animal pode ser um mamífero, como um não primata e um primata (por exemplo, macaco e humano). Em uma modalidade, um paciente é um ser humano, tal como um lactente, criança, adolescente ou adulto humano.

[048] O termo “pró-fármaco” refere se a um precursor de um fármaco, um composto que, quando de sua administração a um paciente, sofre conversão química por processos metabólicos antes de se tornar um agente farmacológico ativo. Os pró-fármacos exemplares dos compostos de acordo com a Fórmula (I) são ésteres, acetamidas e amidas.

Compostos da invenção

[049] A presente invenção é geralmente direcionada a compostos abrangidos pelo gênero de Fórmula (I) ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[050] Em uma modalidade X¹ é CFU e X² é NR²· Em uma outra modalidade X¹ é NR² e X² é CEU.

[051] Em uma modalidade R¹ é H. De acordo com outra modalidade R¹ é metila. Em outra modalidade R¹ é Cl. Em ainda outra modalidade R¹ é ciano.

[052] Em uma modalidade R² é H.

[053] Em uma modalidade R² é metila. Em outra modalidade R² é etila. Em outra modalidade R² é isopropila. Em outra modalidade R² é tercPetição 870190101003, de 08/10/2019, pág. 19/68

17/63 butila.

[054] Em uma modalidade R² é 3, 3, 3-trifluoropropila. Em outra modalidade R² é 2, 2-difluoroetila.

[055] Em outra modalidade R² é metilciclopropano.

[056] Em uma modalidade R³ é H ou metila.

[057] Em uma modalidade, um composto de acordo com a Formula (I) ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado a partir dos compostos 3D, 3K, 3L, 3L, 3X, 3Y, rac-lF, lEa, lEb, rac-2E, 2Ea e 2Eb.

[058] Os compostos da invenção de acordo com a Fórmula (I) podem ser marcados isotopicamente por terem um ou mais átomos substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos de acordo com a Fórmula (I) incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro ou iodo. Ilustrativos de tais isótopos são ²H, ³H ⁿC ¹³C ¹⁴C ¹³N ¹⁵N ¹⁵O ¹⁷O ¹⁸O ³¹P ³²P ³⁵S ¹⁸F ³⁶C1 ¹²³I e ¹²⁵I respectivamente. Estes compostos radiomarcados podem ser usados para medir a biodistribuição, a concentração nos tecidos e a cinética de transporte a e excreção a partir de tecidos biológicos, incluindo um alvo ao qual um composto marcado é administrado. Os marcados também são usados para determinar a eficácia terapêutica, o sítio ou modo de ação e a afinidade de ligação de um candidato terapêutico com um alvo farmacologicamente importante. Certos compostos de acordo com a Fórmula I marcados radioativamente, portanto, são úteis em estudos de distribuição de fármaco e/ou a tecidos. Os isótopos radioativos trítio, isto é, ³H e carbono-14, isto é, ¹⁴C, são particularmente úteis para essa finalidade em vista de sua facilidade de incorporação e prontos meios de detecção.

[059] A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H, produz certas vantagens terapêuticas graças à maior estabilidade

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18/63 metabólica, por exemplo, maior meia-vida in vivo dos compostos contendo deutério A substituição de hidrogênio com deutério pode reduzir a dose necessária para efeito terapêutico e, portanto, pode ser, de preferência, em um ambiente de descoberta ou clínico.

[060] A substituição com isótopos emissores de positrons tais como C, ¹⁸F, ¹⁵O e ¹³N, fornece análogos marcados dos compostos da invenção que são úteis em estudos de Tomografia por emissão de Positrons (PET), por exemplo, para examinar a ocupação do receptor do substrato. Compostos de acordo com a Fórmula I isotopicamente marcados geralmente podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas dos versados na técnica ou por processos análogos aos descritos nas seções Preparados e exemplos, conforme dadas abaixo, usando um reagente de marcação isotópica apropriado.

[061] Modalidades da invenção aqui divulgada também pretendem abranger os produtos metabólicos in vivo dos compostos de acordo com a Fórmula (I). Tais produtos podem resultar de, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e processos similares devido primordialmente à atividade enzimática, quando da administração de um composto da invenção. Portanto, a invenção inclui compostos que são produzidos como subprodutos de atividade enzimática ou não enzimática em um composto da invenção após a administração de tal composto a um mamífero por um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico. Produtos metabólicos, em especial metabólitos farmacêuticamente ativos, são tipicamente identificados administrando um composto da invenção radiomarcado em uma dose detectável a um paciente, tal como um rato, camundongo, preá, macaco ou ser humano, por um período de tempo suficiente durante o qual o metabolismo ocorre, e isolando os produtos metabólicos da urina, do sangue ou de outras amostras biológicas coletadas do paciente que recebeu o composto radiomarcado.

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[062] A invenção também fornece formas em sal farmaceuticamente aceitável de compostos da Fórmula I. O escopo da presente invenção abrange tanto sais por adição de ácido como sais por adição de base, que são formados colocando um ácido farmaceuticamente adequado ou base farmaceuticamente adequada em contato com um composto da invenção. [063] Para essa finalidade, um “sal por adição de ácido farmacêuticamente aceitável” se refere aos sais que mantêm a eficácia e propriedades biológicas das bases livres, que não sejam biologicamente indesejáveis ou indesejáveis por algum outro motivo, e que sejam formados com ácidos inorgânicos tais como, entre outros, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares dos mesmos, e sais orgânicos tais como, entre outros, ácido acético, ácido 2, 2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido câncora-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácidoetano-1, 2-disulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galáctico, ácido gentísico, ácido glicoheptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido naftaleno-1, 5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido l-hidróxi-2naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicíclico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido ptoluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido undecilênico, e similares dos

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20/63 mesmos.

[064] Da mesma forma, um “sal de adição de base farmaceuticamente aceitável” refere se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biológicos ou indesejáveis. Estes sais são preparados por adição de uma base inorgânica ou orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, entre outros, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, sais de alumínio e similares. Os sais inorgânicos de preferência são os sais de amônio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas sem limitação, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas de ocorrência natural substituídas, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como resinas amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glicosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina e similares dos mesmos. Bases orgânicas particularmente de preferência são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina e cafeína.

[065] Geralmente, as cristalizações produzem um solvato do composto da invenção. Conforme usado neste documento, o termo “solvato” se refere a um agregado que compreende uma ou mais moléculas de um composto da invenção com uma ou mais moléculas de solvente. O solvente pode ser água, caso em que o solvato pode ser um hidrato. Alternativamente, o solvente pode ser um solvente orgânico. Sendo assim, os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, incluindo um monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato,

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21/63 tetrahidratoe e similares dos mesmos, bem como as formas solvatadas correspondentes. Os compostos da invenção podem ser solvatos verdadeiros, enquanto em outros casos os compostos da invenção podem meramente reter água adventícia ou ser uma mistura de água mais algum solvente adventício.

[066] Um “estereoisômero” refere se a um composto formado pelos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas com estruturas tridimensionais diferentes, que não são intercambiáveis. A presente invenção contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e inclui “enantiômeros”, que se referem a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens espelhadas não sobrepostas umas das outras.

[067] Os compostos da invenção, ou seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem conter um ou mais centros assimétricos e podem assim dar origem a enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-ou como (D)-ou (L)-para aminoácidos. A presente invenção visa a incluir todos esses isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras. Isômeros opticamente ativos (+) e (-), (R)- e (S)-ou (D)-e (L)-podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada. Técnicas convencionais para o preparo/isolamento de enantiômeros individuais incluem a síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou do racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) quiral. Quando os compostos descritos neste documento contém ligações olefínicas duplas ou outros centros de assimetria geométrica, e salvo especificação em contrário, tenciona-se que os compostos incluam isômeros geométricos tanto E como Z. Da mesma forma, todas as formas tautoméricas também devem ser

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22/63 incluídas.

[068] O termo “tautômero” refere se a uma mudança de prótons de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula. Um exemplo não limitativo de tautômeros inclui as formas enol/ceto, lactama/lactama, amida/imídica e amina/imina.

[069] Existem tautômeros similares para os compostos de Formula (I). Os compostos da invenção são sintetizados usando métodos sintéticos convencionais e, mais especificamente, usando os métodos gerais mencionados abaixo. Protocolos sintéticos específicos para vários compostos de acordo com a presente invenção são descritos nos Exemplos.

Formulações Farmacêuticas

[070] Em uma modalidade, um composto de acordo com a Fórmula (I) é formulado como composições farmaceuticamente aceitáveis que contêm um composto de Fórmula (I) em uma quantidade eficaz para tratar uma doença ou condição de interesse específica após a administração da composição farmacêutica a um mamífero. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem compreender um composto de Fórmula (I) em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[071] Sob esse aspecto, um “veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui, sem limitação, qualquer adjuvante, veículo, excipiente, glissante, adoçante, diluente, conservante, corante/ pigmento, realçador de sabor, agente tensoativo, agente umectante, dispersante, agente de suspensão, estabilizador, agente isotônico, solvente ou emulsificante que tenha sido aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos como aceitável para uso em humanos ou animais domésticos.

[072] Além disso, um “mamífero” inclui seres humanos e animais

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23/63 domésticos, como animais de laboratório e animais domésticos (por exemplo, gatos, cães, suínos, gado, ovelhas, cabras, cavalos, coelhos) e animais não domésticos, como animais silvestres e similares.

[073] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas combinando um composto da invenção a um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável apropriado e podem ser formuladas em preparados em formas sólidas, semissólidas, líquidas ou gasosas, tais como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pomadas, soluções, supositórios, injeções, inalantes, géis, microesferas e aerossóis. As típicas para administrar essas composições farmacêuticas incluem, entre outras, oral, tópica, transdérmica, por inalação, parenteral, sublingual, bucal, retal, vaginal e intranasal. 0 termo parenteral, conforme usado neste documento, inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intracisternais ou técnicas de infusão. As composições farmacêuticas da invenção são formuladas de modo a permitir que os ingredientes ativos nela contidos estejam biodisponíveis após a administração da composição a um paciente. As composições que serão administradas a um indivíduo ou paciente assumem a forma de uma ou mais unidades de dosagem, em que, por exemplo, um comprimido pode ser uma unidade de dosagem única, e um recipiente de um composto da invenção na forma de aerossol pode conter uma pluralidade de unidades de dosagem. Os verdadeiros métodos para preparar essas formas de dosagem são de conhecimento dos ou transparecerão aos especialistas nesta técnica; por exemplo, consulte Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). A composição a ser administrada conterá, em qualquer caso, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratamento de uma doença ou condição de interesse, de acordo com os ensinamentos desta invenção.

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[074] Uma composição farmacêutica da invenção pode estar na forma de um sólido ou líquido. Em um aspecto, o(s) veículo(s) são particulados, de modo que as composições estão, por exemplo, na forma de comprimido ou pó. 0 (s) veículo (s) podem ser líquidos, com as composições sendo, por exemplo, um xarope oral, líquido injetável ou um aerossol, que é útil, por exemplo, na administração inalatória. Quando destinada à administração oral, a composição farmacêutica é de preferência em forma ou sólida ou líquida, onde formas semi-sólidas, semilíquidas, em suspensão ou em gel são abrangidas entre as formas consideradas neste documento como sólidas ou líquidas.

[075] Como uma composição sólida para administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada em pó, grânulo, comprimido, pílula, cápsula, goma de mascar, bolacha ou forma similar. Essa composição sólida conterá tipicamente um ou mais diluentes inertes ou veículos comestíveis. Além disso, um ou mais dos seguintes podem se fazer presentes: aglutinantes, tais como carboximetilcelulose, etil celulose, celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; excipientes, tais como amido, lactose ou dextrinas, agentes desintegrantes, tais como ácido algínico, alginato de sódio, Primogel, amido de milho e similares dos mesmos; lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou Sterotex; glissantes, tais como dióxido de silício coloidal; adoçantes, tais como sacarose ou sacarina; um agente aromatizante, tal como aromatizante de hortelã-pimenta, salicilato de metila ou laranja; e um agente corante.

[076] Quando a composição farmacêutica está na forma de uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gelatina, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido como polietilenoglicol ou óleo.

[077] A composição farmacêutica pode estar na forma de um líquido, por exemplo, um elixir, xarope, solução, emulsão ou suspensão. 0 líquido pode ser para administração oral ou para administração por injeção, como

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25/63 dois exemplos. Quando destinada à administração oral, a composição de preferência contém, além dos presentes compostos, um ou mais agentes adoçantes, conservantes, corante/pigmento e realçadores de sabor. Em uma composição destinada a ser administrada por injeção, um ou mais de um agente tensoativo, conservante, agente umectante, agente dispersante, agente suspensor, tampão, estabilizante e agente isotônico podem ser incluídos.

[078] As composições farmacêuticas líquidas da invenção, sejam elas soluções, suspensões ou outra forma similar, podem incluir um ou mais dos adjuvantes a seguir: Diluentes estéreis tais como água para injeção, solução salina, de preferência soro fisiológico, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos, tais como mono ou diglicerídeos sintéticos que podem atuar como solvente ou meio de suspensão, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metil parabeno; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etilenodiamina tetra acético; tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parenteral pode ser encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos para doses múltiplas de vidro ou plástico. A solução salina fisiológica é um adjuvante de preferência. Uma composição farmacêutica injetável é de preferência estéril.

[079] Uma composição farmacêutica líquida da invenção destinada a administração parenteral ou oral deve conter uma quantidade de um composto da invenção tal que uma dosagem adequada seja obtida.

[080] A composição farmacêutica da invenção pode ser destinada à administração tópica, caso em que o veículo pode compreender adequadamente uma solução, emulsão, pomada ou base de gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dos seguintes itens: petrolato,

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26/63 lanolina, polietileno glicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes como água e álcool e emulsificantes e estabilizantes. Os agentes espessantes podem estar presentes em uma composição farmacêutica para administração tópica. Se destinada à administração transdérmica, a composição pode incluir um adesivo transdérmico ou dispositivo de iontoforese.

[081] A composição farmacêutica da invenção pode ser destinada à administração retal, na forma, por exemplo, de um supositório, que derreterá no reto e liberará o fármaco. A composição para administração retal pode conter uma base oleaginosa como um excipiente não irritante adequado. Tais bases incluem, sem limitação, lanolina, manteiga de cacau e polietileno glicol.

[082] A composição farmacêutica da invenção pode incluir vários materiais, que modificam a forma física de uma unidade de dosagem sólida ou líquida. Por exemplo, a composição pode incluir materiais que formam um invólucro de revestimento em torno dos ingredientes ativos. Os materiais que formam o invólucro de revestimento são tipicamente inertes e podem ser selecionados de, por exemplo, açúcar, goma-laca e outros agentes de revestimento entérico. Como alternativa, os ingredientes ativos podem ser encerrados em uma cápsula gelatinosa.

[083] A composição farmacêutica da invenção na forma sólida ou líquida pode incluir um agente que se liga ao composto da invenção e, desse modo, ajuda na distribuição do mesmo. Agentes adequados que podem atuar nessa capacidade incluem um anticorpo monoclonal ou policlonal, uma proteína ou um lipossoma.

[084] A composição farmacêutica da invenção pode consistir em unidades de dosagem que podem ser administradas como um aerossol. 0 termo aerossol é usado para indicar uma variedade de sistemas que variam dos de natureza coloidal a sistemas com embalagens pressurizadas. A

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27/63 distribuição pode ser feita por um gás liquefeito ou comprimido ou por um sistema de bomba adequado que dispensa os ingredientes ativos. Os aerossóis dos compostos da invenção podem ser distribuídos em sistemas monofásicos, bifásicos ou trifásicos a fim de distribuir o(s) ingrediente(s) ativo(s). A distribuição do aerossol inclui o recipiente necessário, ativadores, válvulas, sub-recipientes e similares, que juntos podem formar um kit. Os versados na técnica, sem muitos experimentos, serão capazes de determinar aerossóis de preferência.

[085] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por qualquer metodologia bem conhecida no campo farmacêutico. Por exemplo, uma composição farmacêutica destinada a ser administrada por injeção pode ser preparada combinando um composto da invenção com água destilada e estéril, de modo a formar uma solução. Um agente tensoativo pode ser adicionado para facilitar a formação de uma solução ou suspensão homogênea. Os agentes tensoativos são compostos que interagem de maneira não covalente com o composto da invenção de modo a facilitar a dissolução ou suspensão homogênea do composto no sistema de distribuição aquoso.

[086] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo um composto do Formulário I é administrada a um mamífero em uma quantidade suficiente para inibir a atividade de Mnk após a administração e, de preferência com toxicidade aceitável para o mesmo. A atividade Mnk dos compostos de Fórmula (I) pode ser determinada por um versado na técnica, por exemplo, como descrito nos Exemplos abaixo. As concentrações e dosagens apropriadas podem ser prontamente determinadas por um versado na técnica.

Uso Terapêutico

[087] Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente

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28/63 aceitáveis, são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz, que variará dependendo de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico usado; a estabilidade metabólica e duração da ação do composto; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o modo e tempo de administração; a taxa de excreção; a combinação de fármacos; a gravidade do transtorno ou condição em específico; e a submissão do paciente a terapia.

[088] A “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” refere se à quantidade de um composto da invenção que, quando administrada a um mamífero, de preferência um humano, é suficiente para efetuar o tratamento, conforme definido abaixo, de uma condição ou doença relacionada ao Mnk na o mamífero, de preferência um ser humano. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma “quantidade terapeuticamente eficaz” variará dependendo do composto, da condição e sua gravidade, da maneira de administração e da idade do mamífero a ser tratado, mas pode ser determinada rotineiramente por um versado na técnica tendo em conta seu próprio conhecimento e esta divulgação.

[089] Os compostos da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também podem ser administrados simultaneamente com, antes ou após a administração de um ou mais outros agentes terapêuticos. Essa terapia de combinação inclui a administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica que contém um composto da invenção e um ou mais agentes ativos adicionais, bem como a administração do composto da invenção e cada agente ativo em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto da invenção e o outro agente ativo pode ser administrado ao paciente juntos em uma composição de dosagem oral simples, tal como um comprimido ou cápsula, ou cada agente ser administrado em fórmulas de dosagem orais diferentes. Quando fórmulas de dosagem diferentes são usadas, os compostos da invenção e um

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29/63 ou mais agentes ativos adicionais podem ser administrados essencialmente ao mesmo tempo, isto é, simultaneamente, ou em tempos separadamente coordenados, isto é, em sequência; a terapia combinada é tida de modo a incluir todos esses regimes.

[090] Em certas modalidades, os compostos divulgados são úteis para inibir a atividade de Mnk e/ou podem ser úteis para analisar a atividade de sinalização de Mnk em sistemas modelo e/ou para prevenir, tratar ou melhorar um sintoma associado a uma doença, distúrbio ou patologia condição envolvendo Mnk, de preferência um ser humano afetado. Um composto que inibe a atividade de Mnk será útil na prevenção, tratamento, melhora ou redução dos sintomas ou da progressão de doenças com crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celulares descontrolados, respostas celulares inapropriadas, ou respostas celulares inflamatórias inapropriadas ou doenças acompanhadas por crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celulares descontrolados, ou respostas celulares inapropriadas, ou respostas celulares inflamatórias inapropriadas, em especial em que o crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celulares descontrolados, respostas imunológicas celulares inapropriadas, ou respostas celulares inflamatórias inapropriadas são mediados pelo Mnk, tais como, por exemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos e/ou metástases dos mesmos, incluindo leucemias e síndrome mielodisplásica, macroglobulinemia de Waldenstrom, e linfomas malignos, por exemplo, linfoma de células B, linfoma de células T, informa de células pilosas, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgin, e linfoma de Burkitt, tumores de cabeça e pescoço inclusive tumores de cérebro e metástases de cérebro, tumores de tórax inclusive tumores de pulmão de células não pequenas e de células pequenas, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, tumores mamíferos e ginecológicos, tumores urológicos incluindo tumores de rim, bexiga e próstata, tumores de pele e sarcomas e/ou metástases dos

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30/63 mesmos.

[091] Além disso, os compostos da invenção e suas composições farmacêuticas são terapêuticos candidatos à profilaxia e/ou terapia de doenças relacionadas com citocinas, como doenças inflamatórias, alergias ou outras condições associadas a citocinas pró-inflamatórias. Exemplos de doenças inflamatórias incluem, entre outros, inflamação crônica ou aguda, inflamação das articulações, tais como artrite inflamatória crônica, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, artrite reumatoide juvenil, síndrome de Reiter, artrite traumática reumatoide, artrite associada à rubéola, sinovite aguda e artrite gotosa; doenças de pele inflamatórias, tais como queimadura de sol, psoríase, psorías e eritrodérmica, psoríase pustular, eczema, dermatite, formação de enxerto aguda ou crônica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária e escleroderma; inflamação do trato gastrointestinal, tal como doença inflamatória intestinal, doença de Crohn e condições relacionadas, colite ulcerativa, colite e diverticulite; nefrite, uretrite, salpingite, ooforite, endomiometrite, espondilite, lúpus eritematoso sistêmico e transtornos relacionados, esclerose múltipla, asma, meningite, mielite, encefalomielite, encefalite, flebite, tromboflebite, doenças respiratórias tais como asma, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença pulmonar inflamatória e síndrome de angústia respiratória do adulto, e rinite alérgica; endocardite, osteomielite, febre reumática, pericardite reumática, endocardite reumática, miocardite reumática, doença reumática da válvula mitral, doença reumática da válvula aórtica, prostatite, prostatocistite, espondoartropatias, espondilite anquilosante, sinovite, tenossinovite, miosite, faringite, polimialgia reumática, tendinite ou bursite do ombro, gota, pseudo-gota, vasculite, doenças inflamatórias da tireoide selecionadas dentre tireoidite granulomatosa, tireoidite linfocítica, tireoidite fibrosa invasiva, tireoidite aguda; tireoide de Hashimoto, doença de Kawasaki, fenômeno de Raynaud,

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31/63 síndrome de Sjõgren, doença neuroinflamatória, sepse, conjuntivite, ceratite, iridociclite, neutire óptica, otite, linfoadenite, nasofararingite, sinusite, faringite, tonsilite, laringite, epiglotite, bronquite, pneumonia, estomatite, gengivite, oesofagite, gastrite, perito-nite, hepatite, colelitíase, colecistite, glomerulonefrite, doença de Good-pasture, glomerulonefrite crescêntica, pancreatite, endomiometrite, miometrite, metrite, cervicite, endocervicite, exocervicite, parametrite, tuberculose, vaginite, vulvite, silicose, sarcoidose, pneumoconiose, pirexia, poliartropatias inflamatórias, artropatias psoriásicas, fibrose intestinal, bronquiectasia e artropatias enteropáticas.

[092] Embora a inflamação seja o processo patogênico que une essas doenças, as terapias atuais só tratam os sintomas da doença e não a causa subjacente da inflamação. As composições da presente invenção são úteis para o tratamento e/ou profilaxia de doenças inflamatórias e complicações e distúrbios relacionados.

[093] Portanto, certas modalidades são direcionadas a um método para o tratamento de uma condição dependente de Mnk em um mamífero que dele necessita, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica conforme descrita acima (isto é, uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um ou mais compostos de Fórmula (I) a um mamífero.

[094] “Tratar” ou “tratamento”, conforme usado neste documento, abrange o tratamento da doença ou condição de interesse em um mamífero, de preferência um humano, com a doença ou condição de interesse e inclui:

(i) prevenir a doença ou condição de ocorrerem um mamífero, em especial quando o referido mamífero tiver predisposição para a condição, mas ainda não tiver sido diagnosticado com ela;

(ii) inibir a doença ou condição, isto é, interromper o desenvolvimento

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32/63 da mesma;

(iii) aliviar a doença ou condição, isto é, causar regressão da doença ou condição; ou (iv) aliviar os sintomas resultantes da doença ou condição, isto é, aliviar a dor sem abordar a doença ou condição subjacente. Conforme usados neste documento, os termos “doença” e “condição”podem ser usados de maneira intercambiável ou podem ser diferentes no que a enfermidade ou condição específica pode não ter um agente causador (de modo que a etiologia ainda não foi desvendada) e, portanto, não ser reconhecida como uma doença, mas somente como uma condição ou síndrome indesejável, em que um conjunto mais ou menos específico de sintomas foi identificado pelos médicos.

[095] Como descrito acima, a desregulação da síntese de proteínas é um evento comum em cânceres humanos. Um regulador chave do controle de tradução é o eIF4E, cuja atividade é uma determinante chave da tumorigenicidade. Como a ativação do eIF4E envolve a fosforilação de uma serina chave (Ser209) especificamente pelas quinases interagentes com MAP cinase (Mnk), os inibidores de Mnk são terapêuticos candidatos adequados para o tratamento de distúrbios proliferativos celulares, como o câncer. Uma grande variedade de cânceres, incluindo tumores sólidos, linfomas e leucemias, é passível de composição e métodos aqui divulgados. Os tipos de câncer que podem ser tratados incluem, entre outros: adenocarcinoma de mama, próstata e cólon; todas as formas de carcinoma broncogênico de pulmão; mieloide; melanoma; hepatoma; neuroblastoma; papiloma; apudoma; coristoma; braquioma; síndrome carcinoide maligna; doença do coração carcinoide ;ecarcinoma (porexemplo, carcinoma de Walker, carcinoma de células basais, carcinoma basoescamoso, carcinoma de

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Brown-Pearce, carcinoma ductal, tumor deehrlich, carcinomade Krebs 2, carcinoma de células de Merkel, carcinoma mucinoso, carcinoma de pulmão de células não pequenas, carcinoma de linfocitoides, carcinoma papilar, carcinoma cirroso, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogénico, carcinoma de células escamosas, e carcinoma de células transicionais). Outros tipos de cânceres que podem ser tratados incluem: transtornos histiocíticos; leucemia; histiocitose maligna; doença de Hodgkin; doença imunoproliferativa do intestino delgado; linfoma não Hodgkin; linfoma de células T, linfoma de células B, linfoma de células pilosas, linfoma de Burkitt, plasmacitoma; reticuloendoteliose; melano-ma; condroblastoma; condroma; condrossarcoma; fibroma; fibrossarcoma; tumores de células gigantes; histiocitoma; lipoma; lipossarcoma; mesotelioma; mixoma; mixossarcoma; osteoma; osteossarcoma; cordoma; craniofaringioma, disgerminoma; hamartoma; mesenquimoma mesonefroma; miossarcoma; ameloblastoma; cementoma; odontoma; teratoma; timoma; tumor trofoblástico.

[096] Outros cânceres que podemser tratados usando os compostos da invenção incluem, entre outros, adenoma; colangioma; colesteatoma; ciclindroma; cistadenocarcinoma; cistadenoma; tumores de células granulares, ginandroblastoma; hepatoma; hidradenoma; tumores de células das ilhotas; tumor de células de Leydig; papiloma; tumores de células de Sertoli; tumores de células da teca; leiomioma; leiomiossarcoma; mioblastoma; mioma; miossarcoma; rabdomioma; rabdomiossarcoma; ependimoma; ganglioneuroma; glioma; meduloblastoma; meningioma; neurilemoma; neuroblastoma; neuroepitelioma; neurofibroma; neuroma; paraganglioma; paraganglioma não cromafim.

[097] Em uma modalidade, os compostos da invenção são agentes terapêuticos candidatos para o tratamento de cânceres tais como angioceratoma; hiperplasia angiolinfoide comeosinofilia; angiomaesclero

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34/63 sante; angiomatose; glomangioma; hemangioendotelioma; hemangioma; hemangiopericitoma; hemangiossarcoma; linfangioma; linfangiomioma; linfangiossarcoma; pinealoma; carcinossarcoma; condrossarcoma; cistossarcoma filoide; fibrossarcoma; hemangiossarcoma; leiomiossarcoma; leucossarcoma; lipossarcoma; linfangiossarcoma; miossarcoma; mixossarcoma; carcinoma de ovário; rabdomiossarcoma; sarcoma; neoplasmas; nerofibromatose;e displasia cervical.

[098] Em uma modalidade específica, a presente divulgação fornece métodos para o tratamento de tumor sólido, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, câncer de bexiga, câncer gástrico, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, síndrome mielodisplásica, câncer no cérebro, câncer no SNC, glioma maligno, glioblastoma, câncer hepatocelular, carcinoma hepatocelular, câncer de tireóide, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer hematológico, leucemia, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de células peludas, linfoma difuso de células B grandes, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Burkitt, câncer pancreático, melanoma, mieloma, mieloma múltiplo, carcinoma pancreático, carcinoma de células renais, câncer renal, câncer cervical, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de próstata resistente à castração, câncer de ovário, câncer de mama ou triplo câncer de mama negativo. De acordo com esse método, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a Fórmula (I) ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrada a um paciente que foi diagnosticado com uma doença proliferativa celular, como uma Câncer. Alternativamente, uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com a Fórmula (I) ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrada a um paciente que foi diagnosticado com câncer.

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[099] Em certas modalidades, os compostos de acordo com a invenção são administrados a um paciente com câncer em conjunto com outras terapias convencionais contra o câncer, como tratamento por radiação ou cirurgia. A terapia de radiação é bem conhecida na arte e inclui terapias de raios X, como irradiação gama e terapias radiofarmacêuticas.

[100] Em certas modalidades, os compostos inibidores da Mnk da invenção são usados com pelo menos um agente anticâncer. Agentes anticâncer incluem fármacos quimioterápicos. Um agente quimioterápico inclui, e ntre outros, um inibidor da função da cromatina, um inibidor da topoisomerase, um fármaco inibidor de microtúbulos, um agente danificador de DNA, um antimetabólito (tal como antagonistas do folato, análogos da pirimidina, análogos da purina e análogos modificados com açúcar), um inibidor da síntese de DNA, um agente de interação com DNA (tal como um agente intercalante) e um inibidor de reparo do DNA.

[101] Os agentes quimioterápicos ilustrativos incluem, entre outros, os grupos a seguir: agentes antimetabólitos/anticâncer, tais como análogos da pirimidina (5-fluorouracila, floxuridina, capecitabina, gemcitabina e citarabina) e análogos da purina, antagonistas do folato e inibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentoestatina e 2-clorodeoxiadenosina (cladribina)); agentes antiproliferativos/antimitóticos incluindo produtos naturais tais como vinca alcalóides (vinblastina, vincristina e vinorrelbina), disruptores de microtúbulos, tais como taxano (paclitaxel, docetaxel), vincristina, vinblastina, nocodazol, epotilonas e navelbina, epidipodofilotoxinas (etoposido, teniposido), agentes danificadores de DNA (actinomicina, ansacrina, antraciclinas, bleomicina, bussulfano, camptotecina, carboplatina, clorambucila, cisplatina, ciclofosfamida, citoxano, dactinomicina, daunorubicina, doxorrubicina, epirrubicina, hexametilmelaminaoxaliplatina, ifosfamida, melfalano, mercloretamina, mitomicina, mitoxantrona, nitrosoureia, plicamicina, procarbazina, taxol,

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36/63 taxotere, temozolamida, teniposido, trietilenotiofosforamida e etoposido (VP 16)); antibióticos, tais como dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) emitomicina; enzimas (L-asparaginase que metaboliza sistematicamente a L-asparagina e priva células incapazes de sintetizar sua própria asparagina); agentes antiplaquetários; agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos, tais como mostardas de nitrogênio (mecloretamina, ciclofosfamida e análogos, melfalano, clorambucila), etileniminas e metilmelaminas (hexametilmelamina e tiotepa), sulfonatos de alquila-bussulfano, nitrosoureias (carmustina (BCNU)e análogos, estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC); antimetabólitos antiproliferativos/antimitóticos, tais como análogos do ácido fólico (metotrexato); complexos de coordenação da platina (cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxiureia, mitotano, aminoglutetimida; hormônios, análogos de hormônios (estrógeno, tamoxifeno, gosserrelina, bicalutamida, nilutamida) e inibidores da aromatase (letrozol, anastrozol); anticoagulantes (heparina, sais sintéticos de heparina e outros inibidores da trombina); agentes fibrinolíticos (tais como ativador do plasminogênio tecidual, estreptoquinas e euroquinase), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximabe; agentes antimigratórios; agentes antissecretórios (breveldina); imunossupressores (ciclosporina, tacrolimo (FK-506), sirolimo (rapamicina), azatioprina, micofenolato de mofetila); compostos antiangiogênicos (TNP470, genisteína) e inibidores de fatores decrescimento (inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), inibidores do fator de crescimento fibroblástico (FGF)); bloqueador do receptor da angiotensina; doadores de óxido nítrico; oligonucleotídeos antissentido; anticorpos (trastuzumabe, rituximabe); receptores de antígenos quiméricos; inibidores do ciclo celulareindutores de diferenciação (tretinoína); inibidores do mTOR, inibidores da topoisomerase (doxorrubicina

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37/63 (adriamicina), ansacrina, camptotecina, daunorrubicina, dactinomicina, eniposido, epirubicina, etoposido, idarrubicina, irinotecano (CPT-11) emitoxantrona, topotecano, irinotecano), corticoesteroides (cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilpednisolona, prednisona, eprenisolona); inibidores quinase à transdução de sinais dos fatores de cresci-mento; indutores da disfunção mitocondrial, toxinas tais como toxina colérica, ricina, exotoxina da Pseudomonas, toxina da Bordetella pertussisadenilato ciclase, ou toxina diftérica, e ativadores de caspase; e disruptores da cromatina.

[102] Em certas modalidades, um inibidor de Mnk de acordo com a presente invenção é usado simultaneamente, na mesma formulação ou em formulações separadas, ou sequencialmente com um (s) agente (s) adicional (is) como parte de um regime de terapia combinada.

[103] Os inibidores de Mnk de acordo com a Fórmula (I), incluindo sais correspondentes dos mesmos e composições farmacêuticas dos compostos de Fórmula (I), também são eficazes como agentes terapêuticos para o tratamento ou prevenção de distúrbios mediados por citocinas, como inflamação em um paciente, de preferência em um ser humano. Em uma modalidade, um composto ou composição de acordo com a invenção é particularmente útil para tratar ou prevenir uma doença selecionada dentre inflamação crônica ou aguda, artrite inflamatória crônica, artrite reumatoide, psoríase, DPOC, doença intestinal inflamatória, choque séptico, doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla e asma.

[104] Num aspecto adicional da invenção, os compostos da invenção ou formulações farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são fornecidos como inibidores da atividade de Mnk. Essa inibição é alcançada entrando em contato com uma célula que expressa Mnk com um composto ou uma formulação farmaceuticamente aceitável, para diminuir ou inibir a atividade de Mnk, para fornecer eficácia terapêutica para uma

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38/63 condição dependente de Mnk em um mamífero em necessidade do mesmo.

[105] As dosagens terapeuticamente eficazes de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou uma composição de um composto de Fórmula (I) geralmente variam de cerca de 1 a 2.000 mg/dia, de cerca de 10 a cerca de 1.000 mg/dia, de cerca de 10 a cerca de 500 mg/dia, de cerca de 10 a cerca de 250 mg/dia, de cerca de 10 a cerca de 100 mg/dia ou de cerca de 10 a cerca de 50 mg/dia. As dosagens terapeuticamente eficazes podem ser administradas em uma ou várias doses. Será tido em consideração, no entanto, que doses específicas dos compostos da invenção para qualquer paciente em particular dependerão de uma variedade de fatores como idade, sexo, peso corporal, condição geral de saúde, dieta, resposta individual do paciente a ser tratado, tempo de administração, gravidade da doença a ser tratada, atividade de determinado composto aplicado, forma de dosagem, modo de aplicação e medicação concomitante. A quantidade terapeuticamente eficaz para dada situação será prontamente determinada por experimentos rotineiros e está dentro das habilidades e parecer habituais dos médicos e clínicos. Em qualquer caso, o composto ou composição será administrado em dosagens e de uma maneira que permita que uma quantidade terapeuticamente eficaz seja distribuída com base na condição específica do paciente.

Métodos de Síntese Gerais

[106] Método 1:

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[107] Formação do intermediário IV, em que X = halogênio ou outro grupo de saída, como -OTf, -OTs ou -OMs, foi realizado expondo o composto II a uma cetona III ou um equivalente de cetona como Ilia, Illb ou IIIc em condições ácidas. Mais especificamente, a exposição de II em que X é Cl ou Br a uma cetona III em 1, 4-dioxano e ácido sulfúrico concentrado com aquecimento produz o intermediário IV.

Ilia Illb IIIc

[108] Os compostos de fórmula I foram sintetizados através de acoplamento de Buchwald-Hartwig, acoplamento do tipo Ullmann ou substituição aromática nucleofílica. Assim, ao entrar em contato com o intermediário IV em que X = halogênio ou outro grupo de saída, como -OTf, -OTs ou -OMs, com um composto de Fórmula V ou Va sob condições

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40/63 adequadas para acoplamento, ou substituição aromática nucleofílica originou compostos de Fórmula I ou Ia. Ia pode ser desprotegido para se obter I.

[109]

Método 2:

I Ia

[HO] Em um método alternativo, o grupo de saída X do intermediário

IV, em que X = halogénio ou outro grupo de saída como -OTf, -OTs ou -OMs, pode ser deslocado com um nucleófilo N apropriado em condições similares às descritas acima para a síntese de I, de modo a fornecer o intermediário

V ou o intermediário protegido Va . Va pode ser desprotegido para produzir

V.

[111] Os compostos de fórmula I ou Ia são facilmente sintetizados entrando em contato com o intermediário V com um composto de pirimidina

VI ou Via, 2 em que X = halogénio ou outro grupo de saída, como -OTf, OTs ou -OMs, nas condições de acoplamento Buchwald-Hartwig, Ullmanntipo de acoplamento ou substituição aromática nucleofílica. Ia pode ser desprotegido para se obter I.

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[112] Métodos sintéticos mais específicos para compostos de Fórmula I são apresentados abaixo. Deve ser entendido que se grupos de proteção (“P”) forem utilizados durante a síntese de intermediários, ou se um composto de Fórmula I contiver um ou mais grupos de proteção, esses grupos de proteção serão removidos por métodos conhecidos na técnica química.

[113] Deve ser entendido também que um grupo de composto de Fórmula I R¹, R² ou R³ pode ser preparado, em uma fase adequada da síntese por meio de métodos convencionais conhecidos na técnica química.

Exemplos

Os exemplos a seguir são fornecidos para fins de ilustração e não de limitação.

[114] Exemplo 1: (l?)-6-((6-amino-5-metilpirimidin-4-il)amino)-l’, 8dimetil- 2H- espiro [imidazo [1, 5- α ] piridina-3, 3’- piperidina] -1, 5-diona (Composto n° IFa) e (S|- -((6-amino-5-metilpirimidin-4-il) amino) -1 ‘,8dimetil- 2H- espiro [imidazo [1, 5- α ] piridina- 3, 3’-piperidina] -1, 5-diona (Composto n° lFb)

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Síntese de Ν-(6-((Γ, 8-dimetil-l, 5-dioxo-l, 5-di-hidro-2H-espiro [imidazo [1, 5a] piridina-3, 3’-piperidina]-6-il) amino) -5-metilpirimidin-4-il) ciclopropanocarboxamida (3):

[115] Uma suspensão de 7V-(6-amino-5-metilpirimidin-4-il) ciclopropanocarboxamida (1, 0, 82 g, 4, 29 mmol), 6-bromo-l’, 8-dimetil2H- espiro [imidazo [1, 5-a] piridina-3, 3’-piperidina] -1, 5-diona (2, 1, 40 g, 4, 29 mmol) e carbonato de césio (2, 79 g, 8, 58 mmol) em 1, 4-dioxano (20 mL) foi purgado com nitrogênio por 15 min. A esta mistura foi adicionado 9, 9-dimetil-4, 5-bis (difenilfosfino) xanteno (0, 12 g, 0, 21 mmol), 2(diciclohexilfosfino)-2’, 4’, 6’-triisopropilbifenil (0, 10 g, 0, 21 mmol)), tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (0, 20 g, 0, 21 mmol) e acetato de paládio (0, 049 g, 0, 21 mmol). A mistura foi purgada por mais 5 minutos e o frasco foi selado. A reação foi agitada a 100°C por 16 h. Após a conclusão, a massa da reação foi diluída com 5% de metanol em diclorometano (150 mL) e

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43/63 passada através de um leito de celite. 0 filtrado foi concentrado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna combiflash usando metanol a 3-5% em diclorometano para fornecer 77-(6-(( 1’, 8-dimetil-l, 5dioxo-1, 5-di-hidro-2) H- espiro [imidazo [1, 5- a ] piridina-3, 3’-piperidin] 6-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il) ciclopropanocarboxamida (3) como um sólido amarelo. Rendimento: 0, 96 g, 51%; MS (ESI) m/z 438, 1 [M+l]⁺.

(R)-6-((6-amino-5-metilpirimidin-4-il) amino)-1, 8-dimetil-2H-espiro [imidazo [1, 5-a]piridina-3, 3’-piperidina ] -1, 5-diona (Composto n° IFa) e (S)-6-((6-amino5-metilpirimidin-4-il) amino) -1 8-dimetil-2H-espiro [imidazo [1, 5-a] piridina3, 3’-piperidina] -1, 5-diona (Composto n°. IFb)

[116] A uma solução de 77-(6-(( 1’, 8-dimetil-l, 5-dioxo-l, 5-di-hidro2H- espiro [imidazo [1, 5-n]piridina-3, 3’- piperidin] -6-il) amino) -5metilpirimidin-4-il) ciclopropanocarboxamida (3, 0, 95 g, 2, 17 mmol) em tetrahidrofurano, etanol e água (1:1:1, 30 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (1, 22 g, 21, 71 mmol). A reação foi agitada a 60°C por 18h. Após a conclusão, a mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e extraída com 10% de metanol em diclorometano (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução salina, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna combiflash usando 78% de metanol em diclorometano para fornecer 6-((6-amino-5metilpirimidin-4-il)amino)-l’, 8-dimetil- 2H- espiro [imidazo[l, 5-n]piridina3, 3’-piperidina] -1, 5-diona (rac -1F) como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 555 mg, 69%; MS (ESI) m/z 370, 4 [M + 1]⁺.

[117] A purificação quiral do composto racémico 6-((6-amino-5metilpirimidin-4-il)amino)-l’, 8-dimetil- 2H- espiro [imidazo [1, 5- a ] piridina-3, 3’- piperidina] -1, 5-diona (Composto 1F) foi realizada por HPLC quiral SFC usando uma coluna Chiralpak-IA (250 χ 21 mm, 5 pm) usando

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44/63 uma mistura isocrática de 15% de metanol/dióxido de carbono. Pico-1: Rt= 17 min, ee = 98, 16%; Ή RMN (400 MHz, DMSO-dõ) δ 9, 82 (bs, 1H), 8, 48 (s, 1H), 8, 12 (s, 1H), 7, 98 (s, 1H), 6, 50 (s, 2H), 3.33- 3, 30 (m, 1H), 3, 022, 93 (m, 1H), 2, 81-2, 79 (m, 1H), 2, 46-2, 45 (m, 1H), 2, 44 (s, 3H), 2, 21 (s, 3H), 1, 98 (s, 3H), 1, 93-1, 91 (m, 2H), 1, 72-1, 68 (m, 1H), 1, 49-1, 47 (m, 1H). Pico-2: Re 19, 8 min, e.e. = 96, 58%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9, 87 (bs, 1H), 8, 48 (s, 1H), 8, 11 (s, 1H), 7, 98 (s, 1H), 6, 48 (s, 2H), 3, 33-3, 30 (m, 1H), 2, 99-2, 93 (m, 1H), 2, 81-2, 79 (m, 1H), 2, 49-2, 48 (m, 1H), 2, 44 (s, 3H), 2, 21 (s, 3H), 1, 98 (s, 3H), 1, 93-1, 91 (m, 2H), 1, 71-1, 68 (m, 1H), 1, 47 (d, J = 12 Hz, 1H).

[118] Exemplo 2: (J?)-4-amino-6-((U, 8-dimetil-l, 5-dioxo-l, 5-dihidro- 2H- espiro [imidazo [1, 5- α ] piridina-3, 3’ -piperidin] -6-il) amino) pirimidina-5-carbonitrila (Composto n° 2Fa) e (S)-4-amino-6-((l’, 8-dimetil1, 5-dioxo-l, 5-di-hidro- 2H- espiro [imidazo [1, 5- α ] piridina-3, 3’ piperidin] -6-il) amino) pirimidina-5-carbonitrila (Composto n° 2Fb)

2Fa

2Fb

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fv·; (O diojíano üiexaní;. 110 ‘C

2 3

Síntese de cloridrato de 6-bromo-8-metil-2H-espiro [imidazo 1, 5-a]piridina-3,

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3’-piperidina]-l, 5-diona (3)

[119] Um tubo selado foi carregado com 5-bromo-3-metil-6-oxo-l, 6di-hidropiridina-2-carboxamida (1, 10, 0 g, 43, 2 mmol), 3-oxopiperidina-lcarboxilato de terc-butila (2, 10, 31 g, 51, 8 mmol) e cloreto de hidrogênio 4 M em 1, 4-dioxano (100 mb) em 1, 4-dioxano (100 mL). A mistura de reação foi aquecida a 110°C por 16h. Após a conclusão, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo sólido foi lavado com éter para fornecer 6-bromo-8-metil-2H-espiro[imidazo [1, 5-a] piridina-3, 3’piperidina]-l, 5-diona hidrocloreto (3) como um sólido amarelo claro. Rendimento: 20, 0 g, 93%; MS (ESI) m/z 312, 27 [M + 1]⁺.

Síntese de ô-bromo-Γ, 8-dimetil-2H-espiro [imidazo [1, 5-a] piridina-3, 3’piperidina] -1, 5-diona (4)

[120] A uma solução de cloridrato de 6-bromo-8-metil-2Hespiro[imidazo[l, 5-a] piridina-3, 3’-piperidina] -1, 5-diona (3, 10, 0 g, 28, 8 mmol) em N, N- dimetilformamida (75 mL) foram adicionados N, Ndiisopropiletilamina (9, 29 g, 72, 04 mmol) e iodeto de metila (4, 50 g, 31, 7 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3h. Depois a mistura de reação foi extinta com água gelada e o precipitado sólido foi isolado por filtração. O sólido foi lavado com éter dietílico e seco sob pressão reduzida para fornecer 6-bromo-l’, 8dimetil-2H- espiro[imidazo[l, 5-a] piridina-3, 3’-piperidina]-l, 5-diona (4) como um sólido castanho claro. Rendimento: 5, 3 g, 57%; MS (ESI) m/z 326, 2[M + 1]⁺.

Síntese de terc-butil (Γ, 8-dimetil-l, 5-dioxo-l, 5-di-hidro-2H-espiro [imidazo [1, 5-a]piridina-3, 3’-piperidin] -6-il) carbamato (5)

[121] A uma solução de 6-bromo-l’, 8-dimetil- 2H- espiro [imidazo [1,

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5- a] piridina-3, 3’-piperidina]-l, 5-diona (4, 15, 0 g, 46, 1 mmol) em 1, 4dioxano (150 mb) em um tubo selado foram adicionados carbamato de tercbutil (7, 01 g, 59, 0 mmol) e carbonato de césio (30, 0 g, 92, 0 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por 15 min, seguida pela adição de 9, 9-dimetil-4, 5-bis (difenilfosfino) xanteno (2, 66 g, 4, 6 mmol) e tris (dibenzilidenacetona) dipaládio (4, 1 g, 4, 60 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio por mais 5 min e a mistura de reação foi aquecida a 100°C por 16 h. Após a conclusão, a massa da reação foi concentrada sob vácuo para dar o composto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (metanol a 3-5% em diclorimetano) para fornecer terc- butil (1 8-dimetil-l, 5-dioxo -1, 5-di-hidro-2H- espiro [imidazo [1, 5- a ] piridina-3, 3’-piperidin] -6-il) carbamato (5) como um sólido marrom escuro, que foi usado para o próximo passo sem qualquer purificação adicional. Rendimento: 9, 0 g, 54%; MS (ESI) m/z 363, 14 [M + 1]⁺·

Separação quiral de terc-butil (R)-(l’, 8-dimetil-l, 5-dioxo-1, 5-di-hidro-2Hespiro [imidazo [1, 5-a] piridina-3, 3’-piperidina ] -6-il) carbamato (5A) e tercbutil (S)-(l’, 8-dimetil-l, 5-dioxo-1, 5-di-hidro-2H-espiro [imidazo [1, 5-a] piridina-3, 3’-piperidin] -6-il) carbamato (5B)

[122] O composto racêmico terc-butil (1’, 8-dimetil-l, 5-dioxo-1, 5-dihidro-2H-espiro[imidazo [1, 5- a] piridina-3, 3’-piperidina] -6 -il) carbamato (5, 8, 0 g) foi purificado por quiral-SFC usando a coluna Chiralpak -IG (250 x 21 mm, 5 pm) usando um gradiente isocrático de 0, 2% de trietilanima em metanol/dióxido de carbono (40:60). Após purificação pico-1 foi isolado a Rt = 8, 0 min (2, 4 g, ee = 99, 82%) e pico-2 foi isolado a Rt = 12, 8 min (3, 4 g, ee = 99, 60%). A estereoquímica absoluta do pico 1 e do pico 2 não foi atribuída. Para facilitar a ilustração, o Pico-1 foi designado aleatoriamente como terc- butil (/?)-(!’, 8-dimetil-l, 5-dioxo-1, 5-di-hidro- 2H- espiro

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[imidazo [1, 5- a ] piridina-3, 3’-piperidin] -6-il) carbamato (5A) e o pico 2 foram aleatoriamente designados como terc- butil (8)-(1 8-dimetil-l, 5dioxo-1 Carbamato de, 5-di-hidro- 2H- espiro [imidazo [1, 5- a ] piridina-3, 3’-piperidin] -6-il) carbamato (5B)

Síntese de (R) -6-amino-l 8-dimetil-2H-espiro [imidazo [1, 5-a]piridina-3, 3’piperidina] -1, 5-diona (6A)

[123] A uma solução de terc- butil (R)-(l’, 8-dimetil-l, 5-dioxo-l, 5-dihidro- 2H- espiro [imidazo [1, 5- n] piridina-3, 3’-piperidin] -6-il) carbamato (5A, 2, 40 g, 6, 6 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio 4 M em 1, 4-dioxano (20 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3h. Após a conclusão, a massa da reação foi concentrada sob vácuo e o composto bruto foi suspenso em solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com diclorometano; a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi lavado com éter dietílico para dar o composto desejado (7?) -6-amino-l’, 8-dimetil- 2H- espiro [imidazo [1, 5- a ] piridina-3, 3’-piperidina]-l, 5-diona (6A) como um sólido marrom claro. Rendimento: 1, 7 g, 98%; MS (ESI) m/z 263, 3 [M+1]⁺.

Síntese de (R)-4-amino-6-((r, 8-dimetil-l, 5-dioxo-l, 5-di-hidro- 2H- espiro [imidazo [1, 5- a ] piridina-3, 3’ -piperidin] -6-il) amino) pirimidina-5carbonitrila (Composto n° 2Fa)

[124] A uma solução de (R) -6-amino-l’, 8-dimetil- 2H- espiro [imidazo [1, 5- a ] piridina-3, 3’-piperidina] -1, 5-diona (6A, 1, 70 g, 6, 4 mmol) em terc- butanol (25 mL) foram adicionados 4-amino-6-cloropirimidina-5carbonitrila (7, 1, 0 g, 6, 4 mmol) e ácido p- toluenossulfônico (1, 10 g, 6, 4 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 15h em um tubo selado. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi

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49/63 dissolvido em 20% de isopropanol/clorofórmio (100 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução de solução saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de silica gel usando combiflash (5-7% de metanol em diclorometano) para fornecer (1?) -4-amino-6-((l’, 8-dimetil-l, 5dioxo-1, 5) -di-hidro- 2H- espiro [imidazo [1, 5- a] piridina-3, 3’-piperidin] 6-il) amino) pirimidina-5-carbonitrila (Composto n°. 2Fa) como um sólido branco. Rendimento: 0, 61 g, 25%. MS (ESI) m/z 381, 13 [M + 1]⁺; ee = 97, 94%; Rt = 19, 96 min, Chiralpak IC (4, 6 χ 250 mm, 5 pm) usando um gradiente isocrático de metanol/dióxido de carbono (40:60). Ή RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10, 02 (s, 1H), 8, 58 (s, 1H), 8, 49 (s, 1H), 8, 34 (s, 1H), 7, 79 (bs, 2H), 3, 31- 3, 28 (m, 1H), 2, 98-2, 94 (m, 1H), 2, 82-2, 81 (m, 1H), 2, 45 (s, 3H), 2, 23 (s, 3H), 1, 99-1, 94 (m, 2H), 1, 72- 1, 70 (m, 1H), 1, 50 (d, J= 12, 76 Hz, 1H).

Síntese de (S)-6-amino-l’, 8-dimetil-2H-espiro [imidazo [1, 5-a] piridina-3, 3’piperidina] -1, 5-diona (6B).

[125] A uma solução de terc- butil (S)-( 1’, 8-dimetil-l, 5-dioxo-l, 5-dihidro- 2H- espiro [imidazo [1, 5- a] piridina-3, 3’-piperidin] -6-il) carbamato (5B, 3, 40 g, 9, 3 mmol) em diclorometano (30 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio 4 M em 1, 4-dioxano (30 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3h. Após a conclusão, a massa da reação foi concentrada sob vácuo e o composto bruto foi suspenso em solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com diclorometano; a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi lavado com éter dietílico para dar o composto desejado (S) -6-amino-l ‘, 8-dimetil- 2H- espiro [imidazo [1, 5- a ] piridina3, 3’-piperidina]-l, 5-diona (6B) como um sólido marrom claro. Rendimento: 2, 1 g, 85%; MS (ESI) m/z 263, 3[M + 1]⁺.

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Síntese de (S)-4-amino-6-((l’, 8-dimetil-l, 5-dioxo-l, 5-di-hidro- 2H- espiro [imidazo [1, 5- a ] piridina-3, 3’ -piperidin] -6-il) amino) pirimidina-5carbonitrila (Composto n° 2Fb)

[126] A uma solução de (S) -6-amino-l 8-dimetil- 2H- espiro [imidazo [1, 5- a] piridina-3, 3’-piperidina] -1, 5-diona (6B, 2, 0 g, 7, 6 mmol) em terc- butanol (30 mL) foram adicionados 4-amino-6-cloropirimidina-5carbonitrila (7, 1, 17 g, 7, 6 mmol) e ácido p- toluenossulfônico (1, 30 g, 7, 6 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 15h em um tubo selado. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 20% de isopropanol/clorofórmio (100 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução de solução saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna de silica gel usando combiflash (5-7% de metanol em diclorometano) para fornecer (S) -4-amino-6-((l’, 8-dimetil-l, 5dioxo-1, 5) -di-hidro- 2H- espiro [imidazo [1, 5- n] piridina-3, 3’-piperidin] 6-il) amino) pirimidina-5-carbonitrila (Composto n° 2Fb) como um sólido branco. Rendimento: 0, 49 g, 18%. MS (ESI) m/z 381, 17 [M + 1]⁺; ee = 95, 58%; Rt = 8, 89 min, Chiralpak IC (4, 6 x 250 mm, 5 pm) usando um gradiente isocrático de metanol/dióxido de carbono (40:60). Ή RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10, 02 (s, 1H), 8, 58 (s, 1H), 8, 49 (s, 1H), 8, 34 (s, 1H), 7, 79 (bs, 2H), 3, 29- 3, 28 (m, 1H), 2, 94-2, 91 (m, 1H), 2, 81-2, 80 (m, 1H), 2, 45 (s, 3H), 2, 22 (s, 3H), 1, 93-1, 88 (m, 2H), 1, 72- 1, 70 (m, 1H), 1, 49 (d, J= 12, 76 Hz, 1H).

Exemplo 3:

[127] Utilizando reagentes apropriados, os seguintes compostos podem ser feitos de acordo com os métodos gerais 1 ou 2.

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N° do composto	Estrutura
3A	0 \_Anh ryQt) ^N\ ff ^{NH 0} / h₂n
3B	0 \_AnH N V—NH O Pj H₂N '
3C	0 \Λνη N V—NH O Pj H₂N Cl
3D	0 \Anh N V— NH O y^N H₂N Cl
rac-lF	O \_Anh N V—NH O y^N h₂n '
3E	O \A^nhrtQO N V—NH O .^N

N° do composto	Estrutura
3F	0 \Λνη Ν v—NH O .^N H₂N Cl } Tf
3B	0 \Λνη Z\ V^F h₂n ' T
3H	0 \Λνη h₂n '
31	O \Anh Ν y—NH O P M Çf h₂n Cl /
3J	0 \_Λνη H₂N Cl ξ/
3K	0 \Anh Ν v—NH O Pj H₂N Cl

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3L	0 \Anh aQO N NH 0 PI H₂N Cl
3M	0 \AnH N VNH 0 H₂N Cl
3N	0 \_AnH N V— NH 0 .^N H₂N '
30	0 N p—NH 0 H₂N '
3P	0 N à—NH 0 H₂N Cl
3Q	0 \_Anh N V—NH H₂N '
3W	0 \AnH N v—NH 0 ,^N H₂N Cl '

3R	0 \Anh N y—NH 0^^ H₂N Cl
3S	0 H₂N Cl
3T	0 N v—NH 0 P\| H₂N '
3U	0 \Λνη -vW N v—NH 0 P\| h₂n\ N
rac-2F	0 \Anh M W N V NH 0 / h₂n \\ N
3V	0 \_Anh N v—NH 0 .^N H₂N ' '
2Fb	0 \Anh N 9— NH 0 p¹H₂N \ N

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3X	0 \Anh aQO N V- NH 0 p¹ H₂N Cl	3Z	0 \Λνη N X— NH 0 V_, H₂N Cl
3Y	0 \Anh N V NH 0 _Z ^N H₂N Cl	3AA	0 \Anh N V—NH 0 x,F )=\ \|Tf h₂n ' ^r
IFa	0 \Anh H₂N '	3BB	0 \Anh Qb Ν v—NH 0 \ H₂N Cl )Ç^F F ^F
IFb	0 N y—NH 0 N H₂N '	3CC	0 \Λνη N V—NH 0 H₂N Cl
2Fa	0 \Anh N V— NH 0 y h₂n\ n	3DD	0 H₂N Cl
3EE	0 yA™ Qfr N V—NH 0 Γ ' H₂N Cl	3LL	0 \ Anh ^F'v^^f Ν V— NH 0 J* H₂N '
3FF	0 \_Anh W N X—NH 0 H₂N Cl	3MM	0 Ν X— NH 0 p h₂n\\ N

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3GG	0 Riu rtWi, N V- NH 0 H₂N '	3NN	0 \=< ^NH N\ NH 0 / H₂N \\ N
3HH	0 )=¼ N v—NH O h₂n '	300	O \__Z^NHl . C^N7/ fí~ N )—4 X N\ NH 0 p H₂N '
311	O \=< ^NHL· n~ N )—4. X, l/ NH 0 J¹ H₂N Cl	3PP	O )=¼ rtHV N 5— NH O H₂N Cl
3JJ	O \_AnhL rV H N p—NH O H₂N '	3QQ	O NH η- N >—/ x J N⁷ NH 0 y^N H₂N Cl
3KK	O \ Z^NH Q-n< N^ NH 0 J¹¹ H₂N '	3 RR	O O-n ^ry H₂N Cl
3SS	O Nrt / -τ^νλ W vJ N p—NH O H₂n\\ N	3TT	0 \ X ^FX F \ Z^NH OXr ff— N )—ά X J Ν^Λ—NH 0 p h₂n\\ N

[128] Exemplo 4: 6’-((6-amino-5-cloropirimidin-4-il) amino) -8’-metíl

2’ H- espiro [ciclo-hexano-1, S’-imidazo [1, 5- η 1 piridina] -1 Cloridrato de

5’-diona (Composto n° 4A)

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h₂n ci composto 4a pode ser preparado de acordo com ο procedimento descrito no Exemplo 223 da Patente US n° 9.382.248.

Estudos Biológicos

Ensaio Celular de Sinalização peIF4E

[129] O eIF4E fosforilado é ensaiado usando o kit de teste CisBio peIF4E HTRF® (CisBio, N° de catálogo 64EF4PEG). As células são plaqueadas em placas tratadas com cultura de tecidos de 96 cavidades em meio de crescimento apropriado (90 pL). Os compostos (10X) são diluídos utilizando diluições em série de 3 vezes em meio de cultura de células e adicionados às células. As placas são incubadas por 2 horas a 37°C. O sobrenadante celular é cuidadosamente removido, aspirando o sobrenadante ou sacudindo a placa. Imediatamente 50 pL de tampão de lise suplementado (IX) são adicionados e incubados por pelo menos 30 minutos em temperatura ambiente sob agitação. Após a homogeneização por pipetagem para cima e para baixo, 16 pL de lisado celular são transferidos da placa de cultura de células de 96 cavidades para uma placa branca de pequeno volume de 384 cavidades. 4 mL de soluções de anticorpos prémisturados (vol/vol) são preparados no tampão de detecção e adicionados. A placa é coberta com um selador de placas e incubada durante a noite à temperatura ambiente. As emissões de fluorescência em dois comprimentos de onda diferentes são lidas (665nm e 620nm) em um Wallac Victor2. As taxas de emissão são convertidas em inibições percentuais e importadas para o software GraphPad Prism. A concentração de composto necessária

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56/63 para conseguir a inibição da atividade da enzima em 50% (IC50) é calculada utilizando concentrações que variam de 20 pM a 0, 1 nM (12-ponto da curva). Os valores de (IC50) são determinados utilizando um modelo de regressão não linear GraphPad Prism disponível em 5.

[130] Os resultados desses ensaios são apresentados na Tabela 1 abaixo. Para este fim, os valores de IC50 de menos do que 0, 001 μΜ são rotulados como “+++”, a partir de 0, 001 a 0, 01μΜ são rotulados como “++”, e maior do que 0, 01 μΜ são marcados como “+” (NA significa “não acessível”).

Inibição de MNK Diminuí a Expressão de Receptores e Ligantes do Ponto de Verificação Imune

[131] Após a ativação da sinalização do receptor de células T (TCR), as células T proliferam, produzem citocinas (por exemplo, IL-2) e induzem a expressão de receptores do ponto de verificação imune. A morte programada 1 (PD-1) é um receptor de ponto de verificação inibitório expresso na superfície das células T ativadas, bem como nas células mielóides. O ligante para PD-1, ligante de morte programado 1 (PD-L1, B7-H1/CD274) não é expresso por células T ou células epiteliais normais, mas é expresso por células apresentadoras de antígeno e superexpresso em vários cânceres. A interação de PD-1 com PD-L1 resulta em um efeito anti-proliferativo nas células T e, finalmente, na exaustão e apoptose das células T. Para estudar 0 papel da MNK em células T ativadas e células tumorais, foi examinado 0 efeito de um inibidor da MNK em moléculas de controle do ponto de verificação imune.

Expressão PD-1 (CD279)

[132] Para examinar 0 efeito dos inibidores de MNK na expressão de PD-1, foram utilizadas células Jurkat (Clone E6.1, ATCC, células T

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57/63 transformadas), que expressam PD-1 quando ativadas através da sinalização do receptor de célula T (TCR). Resumidamente, as células de Jurkat foram crescidas em IX RPMI com IX Pen/Strep, e 10% de FBS, em seguida, cerca de 3 x 10⁶ células Jurkat foram ativadas na presença de 1 μ g/ml de PHA (Sigma) e 50 ng/ml de PMA (Sigma) As células de teste foram tratadas simultaneamente com várias concentrações de um inibidor de MNK (0, 0, 01, 0, 1, 1, 3 e 10 μΜ). Após 48 horas, os sobrenadantes da cultura foram colhidos e examinados via ELISA em sanduíche quanto à presença de IL-2 utilizando IL-2 ELISA humano DuoSet humano (R&D Systems, Minneapolis, MN). O nível de PD-1 nas células Jurkat foi examinado através da incubação com bloco FcR humano e, em seguida, contatado com anticonjugado com aloficocianina (APC)-DP-l humanizado (5 μ 1 por volume de 100 de teste, BioLegend, San Diego, CA) durante 25 minutos a 4°C, sem lavagem das células, mancha de células mortas fixável (1: 10000; BD Biosciences, San Jose, CA) e incubou-se adicionalmente durante 10 minutos a 4°C. As células foram lavadas duas vezes com tampão de fluxo e, finalmente, as células foram fixadas com tampão de fixação por 15 minutos a 4°C. Após a fixação, as células foram lavadas duas vezes com tampão de fluxo e re-suspenso em tampão de fluxo e avaliado quanto à fluorescência usando o citômetro de fluxo BD Accuri C6. Os dados foram analisados utilizando o software do citômetro C6 (BD Biosciences, San Jose, CA) ou o citômetro Attune Nxt (Invitrogen, Carlsbad, CA).

[133] A ativação de células T Jurkat com PHA e PMA induziu a expressão de PD-1 na superfície celular de cerca de 25 a 30% das células Jurkat estimuladas em comparação com células não induzidas (Unstim) e induziu um aumento de 1.000 vezes na IL-Produção de 2 citocinas, respectivamente. O tratamento de células T Jurkat ativadas por PHA/PMA com o inibidor de MNK resultou em uma diminuição dependente da concentração na expressão do receptor inibidor imune PD-1, até uma

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58/63 redução de 50% na concentração mais alta em comparação ao controle. Além disso, esta redução da PD-1 não se deveu a um bloqueio na ativação das células T Jurkat per se, uma vez que a inibição da MNK por um inibidor da MNK não alterou a produção de citocinas, conforme medido pelos níveis de IL-2. Por fim, a inibição da MNK por vários inibidores diferentes da MNK não teve efeito na viabilidade celular. De fato, vários inibidores de MNK diferentes no ensaio de células T Jurkat mostraram a capacidade de regular negativamente os inibidores do ponto de verificação imune sem afetar a viabilidade celular. Os resultados desses ensaios são apresentados na Tabela 1 abaixo. Para esse fim, a porcentagem de inibição de células positivas para PD-1 (10 μΜ) de mais de 50% é rotulada como “+++”, de 10% a 50% é rotulada como “++” e menor que 10% são rotulados como “+” (NA significa “não disponível”).

Solubilidade Aquosa

[134] A solubilidade, o fenômeno da dissolução do soluto no solvente para dar um sistema homogêneo, é um dos parâmetros importantes para atingir a concentração desejada de um composto em circulação sistêmica para a resposta farmacológica desejada (antecipada). Os compostos com boa solubilidade aquosa são desejáveis porque resultam em boa biodisponibilidade in vivo devido à sua alta taxa de dissolução após a administração a um paciente. Os compostos com boa solubilidade aquosa também contribuem para a facilidade do desenvolvimento da formulação, fabricação da formulação e estabilidade da formulação.

Procedimento de Solubilidade Termodinâmica de Alto Rendimento

[135] Em uma placa de 96 cavidades, os estoques de 10 mM de DMSO (50-100 uL) de cada composto foram secos sob fluxo de nitrogênio aquecido usando um secador de placa SPE-96 (taxa de fluxo superior = 50 L/min,

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59/63 temperatura = 60°C, menor caudal = 20 L/min, temperatura = 80°C). Após a remoção completa do DMSO, os materiais restantes foram dissolvidos em solventes de teste, incluindo água desionizada, fluido intestinal simulado em estado de jejum (FaSSIF, pH 6, 5) e fluido gástrico simulado em estado de jejum (FaSSGF, pH 1, 6). Os compostos preparados como base livre foram avaliados em condições com e sem um equivalente de TFA adicionado. As concentrações máximas teóricas das soluções aquosas foram 10 mM. Cada cavidade foi tapada e incubada por um período de 18 horas à temperatura ambiente ou 37°C. A mistura das soluções durante o período de incubação foi realizada agitando a placa a 750 rpm ou adicionando StirStix (capilares de aço inoxidável) e agitando a mistura usando um agitador rotativo magnético. Após o período de incubação, alíquotas de cada cavidade foram filtradas. A solubilidade de todas as amostras foi quantificada após comparação com padrões de concentração conhecida por HPLC-UV.

[136] Os resultados da solubilidade aquosa são apresentados na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1: Atividade de sinalização de pEIF4E, atividade de inibição de PD-1 e solubilidade aquosa

Comp. No.	pEI4IE sinalização atividade	PD-1 inibição atividade	Aquoso Solubilidade
Dl H₂O	FaSSGF (pH 1,2)	FaSSIF (pH 6, 5)
Compostos substituídos por 3-piperidina
3A	+	NA
3B	+
3C	++	+ + +	2, 6	4, 1	0, 256
3D	++		3, 3	4, 4	0, 11

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rac-lF	++	+ +	4, 3	9, 8	0, 24
3E	+
3F	++		0, 24	0, 7	<1
3G	++
3H	+
31	+++
3J	++
3K	+	+++	1, 53	1, 68	0, 158
3L	++	+ + +	3, 2	3, 1	0, 07
3M
3N	++
30	+++
3P	+++
3Q	++
3R	+++			>2, 09	0, 068
3S	++	+ + +	4,2	10	0, 6
3T	+	+ +	10	10	0, 5
3U	+
rac-2F	++	+ +		1, 84	0, 079
3V	+			1, 82	0, 107
3W	++			1, 4	0, 593
3X	+++
3Y	+++
IFa	+	+ +	>1, 85	1, 53	0, 125
IFb	++	+ +	>1, 85	>1, 85	0, 088
2Fa	++	+ +	1, 84	1, 32	0, 077
2Fb	+	+ +	1, 77	1, 77	0, 151
311

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3JJ
3KK
3LL
3MM
3NN
300
3PP
3QQ
3 RR
3SS
3TT
Compostos substituídos em cicloalquila
4A	+++	₊₊₊	0, 0003	0, 26	0, 045
Compostos substituídos por 4-piperidina
3Z	++
3AA	++	+	4,4	3, 2	0, 03
3BB	+++	+
3CC	++	+ +	0, 77	1,9	0, 04
3DD	+++	+ + +	2, 1	3	0, 13
3EE	++	+++
3FF	+++	+ +
3GG	++			3, 6
3HH	++	+		2, 4	0, 018

[137] Os inventores descobriram inesperadamente que a taxa de dissolução de um composto inibidor de Mnk pode ser notavelmente melhorada em relação ao composto comparativo 4a por: (i) substituir a imidazopiridina no composto por 3- ou 4-piperidina; e (ii) substituindo a pirimidina no composto por alquil inferior, halogênio ou ciano. Tais

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62/63 substituições ou características estruturais induzem quiralidade nas moléculas.

[138] A melhoria na solubilidade aquosa dos compostos da invenção é especialmente significativa em ambientes de baixo pH, como no fluido gástrico ou estomacal. Por exemplo, como mostrado na Tabela 1, os compostos 3D, 3K, 3L, 3X, 3Y, rac-lF, IFa, IFb, rac-2F, 2Fa e 2Fb exibiram excelente solubilidade no fluido gástrico simulado em estado de jejum (FaSSGF), que possui um valor de pH de 1,6.

[139] Ê importante ressaltar que, além da solubilidade aquosa aprimorada, os compostos substituídos com 3 e 4-piperidina também mantiveram sua potência anticâncer na forma de sua capacidade de inibir a sinalização de pEIF4E. Em alguns casos, a potência anticâncer também se manifesta na capacidade desses compostos substituídos em 3 e 4piperidina em inibir a PD-1, como pode ser visto na Tabela 1.

[140] As várias modalidades descritas acima podem ser combinadas para fornecer outras modalidades. Todas as patentes nos EUA, publicações de pedidos de patentes nos EUA, pedidos de patentes nos EUA, patentes estrangeiras, pedidos de patentes estrangeiras e publicações não relacionadas a patentes mencionadas nesta especificação e/ou listadas na folha de dados do aplicativo são incorporados aqui por referência, na sua totalidade. Aspectos das modalidades podem ser modificados, se necessário, para empregar conceitos das várias patentes, pedidos e publicações para fornecer ainda outras modalidades.

[141] Essas e outras alterações podem ser feitas nas modalidades à luz da descrição detalhada acima. Em geral, nas Reivindicações a seguir, os termos usados não devem ser interpretados para limitar as Reivindicações às modalidades específicas divulgadas na especificação e nas Reivindicações, mas devem ser interpretados para incluir todas as modalidades possíveis, juntamente com o escopo completo de equivalentes

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63/63 aos quais tais Reivindicações têm direito. Portanto, as Reivindicações não são limitadas pela divulgação.

Claims

1, caracterizado por que o sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I) é um sal de ácido orgânico ou inorgânico selecionado do grupo que consiste em acetato, mesilato, sulfato, citrato, oxalato, cloridrato, dicloridrato, isotionato, lactato e laurato.

18. Composição Farmacêutica, caracterizada por que compreende (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1; (ii) em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

19. Método Para Tratamento de Condição Dependente de Mnk em Mamífero Com Necessidade do Mesmo, caracterizado por que compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a Fórmula (I), conforme definido na Reivindicação 1, ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a condição dependente de Mnk é câncer ou inflamação.

20. Método Para Tratamento de Tumor Sólido, câncer colorretal, câncer de bexiga, câncer gástrico, câncer esofágico, câncer de cabeça e pescoço, câncer do SNC, glioma maligno, glioblastoma, câncer hepatocelular, câncer de tireoide, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, melanoma, mieloma, câncer pancreático, carcinoma pancreático, carcinoma de células renais, câncer cervical, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de próstata resistente à castração, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de mama triplo negativo, leucemia, linfoma de Hodgkin, Linfoma não Hodgkin, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de células pilosas, linfoma difuso de células B grandes, linfoma de Burkitts, mieloma

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1, caracterizado por que é selecionado dos compostos 3D, 3K, 3L, 3X, 3Y, rac-lF, IFa, IFb, rac-2F, 2Fa e 2Fb.

17. Composto ou Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação

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1, caracterizado por que é selecionado dos compostos 3A, 3B, 30, 3D, rac1F, 3E, 3F, 3G, 3H, 31, 3J, 3K, 3L, 3M, 3N, 30, 3P, 3Q, 3R, 3S, 3T, 3U, rac2F, 3V, 3W, 3X, 3Y, IFa, IFb, 2Fa, 2Fb, 3Z, 3AA, 3BB, 3CC, 3DD, 3EE, 3FF, 3GG e 3HH.

16. Composto ou Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação

1, caracterizado por que X¹ é NR² e X² é CH2.

1. Composto, conforme definido na Fórmula (I):

ou Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que:

X¹ é CH2 e X² é NR² ou X¹ é NR² e X² é CH2;

R¹ é H, (Ci-C4)alquila, halogénio ou ciano;

R² é H, (Ci-Cs)alquila ou (Ci-Cs)haloalquila;

R³ é (Ci-Cs)alquila, ou R² e um R³ adjacente, ou R³ e um R³adjacente, juntamente com os átomos do anel aos quais estão ligados, formam um anel de heterociclo ou de cicloalquila fundido de cinco ou seis membros; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4;

em que a alquila, o heterociclo e a cicloalquila são opcionalmente substituídos com OH, CN, NH₂, NO₂, halogénio, alquila e alcóxi.

2/5

2. Composto ou Estereoisômero, Tautômero ou Sal

Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação

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3/5

I, caracterizado por que R² é terc-butila.

II. Composto ou Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R² é 3,3,3-trifluorpropila.

12. Composto ou Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R² é 2,2-diflouroetila.

13. Composto ou Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R² é metilciclopropano.

14. Composto ou Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R³ é H ou metila.

15. Composto ou Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação

3. Composto ou Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R¹ é metila.

4/5

4. Composto ou Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R¹ é Cl.

5. Composto ou Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R¹ é ciano.

6. Composto ou Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R² é H.

7. Composto ou Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R² é metila.

8. Composto ou Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R² é etila.

9. Composto ou Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R² é isopropila.

10. Composto ou Estereoisômero, Tautômero ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação

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5/5 múltiplo e síndrome mielodisplásico, em um mamífero com necessidade do mesmo, caracterizado por que compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula I, conforme definido na Reivindicação 1, ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.