BR112019016400A2

BR112019016400A2 - composições de complexos de gálio (iii) para administração oral

Info

Publication number: BR112019016400A2
Application number: BR112019016400A
Authority: BR
Inventors: G Stetsko Gina; Roy Rhinebarger Rickey
Original assignee: Altum Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2017-02-10
Filing date: 2018-02-09
Publication date: 2020-04-07
Also published as: US10933021B2; CN110381945A; WO2018146551A2; PH12019501868A1; US10548849B2; IL268379A; EP3582778B1; US20180228734A1; US20200038334A1; WO2018146551A4; CA3051545A1; JP2020513030A; EP3582778A4; KR20190121784A; MY194485A; EP3582778A2; RU2019128191A; MX2019009510A; RU2019128191A3; WO2018146551A3

Abstract

a presente invenção refere-se a formas de dosagem de complexos de gálio apropriados para liberação oral e métodos de preparação das mesmas. tais formas de dosagem são úteis para o tratamento de doenças, incluindo, mas não limitado a, câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÕES DE COMPLEXOS DE GÁLIO (III) PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL.

Referência - Cruzada Para Pedido de Patente Relacionado [0001] Este pedido de patente reivindica prioridade para pedido de patente provisório U.S. número de série 62/457 712 depositado em 10 de fevereiro de 2017, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

Campo da Invenção [0002] A invenção está no campo de formulações de dosagem em particular a formulações de complexos de gálio (III), para administração oral.

Antecedentes da Técnica [0003] Complexos de gálio (III), especificamente tris-(8quinolinolato) de gálio (III) (GaQ3) demonstraram promessa como agentes antitumor para tratamento de câncer (ver Jakupec, M.A. and Keppler, B.H., Current Topics in Medicinal Chemistry (2004) 4, 15751583; Bernstein, L.R., etallotherapeutic Drugs and Metal-Based Diagnostic Agents (2005) Chapter 14: 259-277; and Jakupec, M.A. and Keppler, B.A., Metal Ions in Biological Systems (2004) 425-448.). É acreditado que o mecanismo de ação para estas drogas é derivado de indução de apoptose. GaQ3 é um agente antitumor muito mais forte do que simples sais de gálio como nitrato de gálio (aproximadamente 3x indução de apoptose). Na separação de linhas de células de painel de 60 tumores NCI, GaQ3 exibiu um padrão muito diferente de atividade antitumor comparado a nitrato de gálio. GaQ3 é ativo contra linhas de células de tumor resistentes a nitrato de gálio.

[0004] Gálio foi verificado ser benéfico como um anti-inflamatório, para tratamento de condições relacionadas a metabolismo de osso e cálcio e para formação de imagem de tumor assim como para

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2/24 tratamentos de câncer.

[0005] Em experimentos clínicos com nitrato de gálio, infusão contínua sobre 5-7 dias foi requerida para obtenção de ótima atividade antitumor, indicando que uma exposição sistêmica contínua a um certo nível de gálio é necessária para eficácia (ver Bernstein, 2005, supra). Este modo de liberação é inconveniente e não prático. Para resolver este problema, um método de liberação mais conveniente usando dosagem oral é proposto como a rota ideal de administração parra obter a necessária exposição contínua. Adicionalmente, dosagem IV contínua é acreditada ser a altos níveis em soro de íon gálio livre (o cátion Ga³⁺)· Isto pode ser inevitável com sais de gálio como nitrato de gálio, mas pode ser evitado com uma forma complexada de gálio tal como GaQ3, contato que a mesma seja estável em circulação in vivo.

[0006] Uma forma complexada de gálio, tal como GaQ3, é lipofílica e é mais facilmente incorporada em tecidos do que íon gálio, aperfeiçoando biodisponibilidade comparada a sais de gálio simples. Estudos de ligação em soro humano mostram que GaQ3 se liga muito fracamente a albumina, mas fortemente a transferrina (Tf), e é muito estável em pH 7,4 em soro. (Ver Groessel, M. and Hartinger, C.G., Electrophoresis (2009) 30, 2720-2727 and Hummer, A.A. et al., J. Med. Chem. (2012) 55:5601-5613).

[0007] Duas propriedades de GaQ3 apresentam obstáculos desafiantes com relação a desenvolvimento farmacêutico de uma forma de dosagem oral: solubilidade aquosa muito pobre, e falta de estabilidade do complexo de gálio nas condições aquosas ácidas no estômago.

[0008] Solubilidade de GaQ3 em água é reportada ser aproximadamente 18-22 ppm. (Ver Timerbaev, A. R., Metallomics (2009) 1, 193-198). Solubilidade é aperfeiçoada em isopropanol, acetona, DMSO, e outros solventes não aquoso que não são práticos

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3/24 para uso em formas de dosagem oral.

[0009] A estrutura complexada de GaQ3 é completamente interrompida em valores de pH abaixo de pKa de 8-hidroxiquinolina (8HQ; pKa = 5,01). Neste ou em menores valores de pH, os ligantes 8HQ são reprotonados, liberando o cátion Ga³⁺. Isto é indesejável porque os benefícios providos pelos ligantes (alta lipofilicidade, afinidade de ligação de proteína e evitação de cátions Ga³⁺ livre) são perdidos, pelo que eliminando a vantajosa estrutura de GaQ3 requerida para liberação oral bem-sucedida de gálio.

[0010] Um estudo clínico de GaQ3 oral foi conduzido na Europa com sete pacientes que foram dosados com comprimidos revestidos entéricos (Ver Hofheinz, R.-D., et al, Int. Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics (2005) 43:590-591 and Collery, P. et al, Metal Ions in Biology and Medicine (2006) 521-524.). Neste estudo, o núcleo do comprimido foi uma formulação convencional simples compreendida por GaQ3 cristalino combinado com amido de milho, lactose, polivinil pirrolidona, e estearato de magnésio. Os núcleos de comprimido prensados com resistências de doses de 10 mg, 20 mg, e 30 mg foram então revestidos em caçarola usando uma combinação de polímeros Eudragit L e S, mais acetona, isopropanol, triacetina e agentes corantes para diferenciação de resistência de dosagem. Não foi feita nenhuma tentativa para reduzir o tamanho de partícula ou natureza cristalina do GaQ3 além do que foi derivado da síntese química do composto (tamanho de partícula médio aproximado de 10 a 20 pm). Embora os resultados deste estudo tenham indicado que a droga foi bem tolerada, confirmação de fármaco cinéticas lineares não foi possível e uma explícita recomendação de dose para ainda estudo não foi identificada. (Ver Timerbaev, 2009, supra). Embora uma tentativa tenha sido feita para inibir a perda de estrutura ligante usando um revestimento entérico, foi postulado que uma significante

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4/24 quantidade da droga não foi absorvida, limitando assim dramaticamente a biodisponibilidade.

[0011] Os resultados desta primeira avaliação clínica de GaQ3 sugeriram que a baixa solubilidade do composto cristalino possuindo uma faixa de tamanho de partícula normalmente adequada para uma formulação convencional resultou em pobre biodisponibilidade e fármaco cinéticas não lineares. Os dados indicaram que embora uma porção de GaQ3 sobreviveu intacta após trânsito através de estômago, a absorção observada foi um pouco errática através do intestino.

[0012] Assim, o desafio no avanço de GaQ3 oral em desenvolvimento clínico é manutenção de GaQ3 intacto durante trânsito através de estômago e liberação de uma forma mais solúvel de GAQ3 dentro do trato intestinal onde o composto seja estável e possa ser absorvido intacto.

[0013] Este desafio é satisfeito por: 1) formação de uma forma sólida não cristalina de GaQ3 e 2) uso de um revestimento entérico sobre a forma de dosagem final ou subunidades dentro de forma final para prevenir exposição aos efeitos desestabilizadores de ácido gástrico.

Descrição da Invenção [0014] Assim, em um aspecto, a invenção é direcionada a uma forma de dosagem para administração oral de GaQ3 ou um seu derivado que compreende uma forma amorfa ou nanocristalina de dito GaQ3 ou um seu derivado protegido por um revestimento de liberação entérica ou retardada. Em algumas modalidades, o GaQ3 ou seu derivado é misturado com um dispersante para manter sua forma amorfa ou nanocristalina.

[0015] As formulações da invenção resultam em desejáveis fármaco cinéticas onde quando o dito GaQ3 encapsulado é

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5/24 administrado a cães em uma dose de 10 mg/kg a Cmax em plasma é pelo menos 100 vezes a Cmax em plasma de cães administrados com 10 mg/kg de GaQ3 cristalino e a AUC em plasma é pelo menos 200 vezes aquela de cães administrados com quantidades comparáveis de GaQ3 cristalino. As formulações também têm desejável solubilidade e no caso de formas amorfas, resistência para conversão de volta a um estado cristalino sob tensão ou exposição à umidade.

[0016] A invenção também inclui métodos para administração de GaQ3 ou seu derivado utilizando as formulações da invenção. Tais formulações são úteis no tratamento de câncer e condições associadas com metabolismo de osso e cálcio.

Breve Descrição Dos Desenhos [0017] A Figura 1 mostra curvas de XRD para dispersões de GaQ3 cristalino e GaQ3 amorfo.

[0018] A Figura 2 mostra retenção de estado amorfo de GaQ3 em uma dispersão 1:1 com Eudragit L-100 quando exposta a água.

[0019] A Figura 3 mostra as cinéticas de dissolução para várias dispersões de GaQ3 como comparadas a GaO3.

Modos de Realização da Invenção [0020] “GaQ3” refere-se a tris-(S-quinolinolato) de gálio (III), como mostrado em Fórmula 1 e também inclui derivados como descrito em Fórmula 2.

Fórmula 1 [0021] Derivados de tris-(S-quinolinolato) de gálio (III), incluem aqueles de Fórmula 2.

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6/24

R³ R⁴

R² R⁵

Fórmula 2 onde:

[0022] cada um de R¹, R², R³, R⁴, R⁵, e R⁶ são independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, SO3M; cadeia hidrocarboneto C1-12 reta ou ramificada, saturada ou insaturada, onde 0-6 unidades metileno são independentemente substituídas por -O-, NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, ou -NHC(O)O-;

[0023] onde:

[0024] M é metal alcalino.

[0025] Tipicamente 5 de cada de R¹, R², R³, R⁴, R⁵, e R⁶ são H e 0 R restante em cada conjunto é halo ou uma cadeia de hidrocarboneto C1-12 reta ou ramificada, saturada ou insaturada, onde 0-6 unidades metileno são independentemente substituídas por -O-, -NH-, -S-, OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -SO-, -SO2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(O)NH-, ou -NHC(O)O-.

[0026] Sais farmaceuticamente aceitáveis são incluídos daqueles compostos da invenção que são apropriados para formação de tais sais. Por exemplo, onde um ou mais de R¹-R⁶ compreende -NH- este pode estar na forma de um sal de adição ácida incluindo aqueles derivados de ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis.

[0027] “GaQ3”, como aqui usado inclui derivados como mostrado

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7/24 em fórmula 2.

[0028] Solubilidade do GaQ3 é aperfeiçoada através de conversão de GaQ3 cristalino a forma amorfa ou nanocristalina. Uma vez que não há treliça de cristal na forma amorfa, dissolução do sólido é aperfeiçoada a partir de uma forma cristalina. O estado amorfo representa uma completa perda de ordem cristalina de faixa curta ou longa e a energia requerida para uma molécula de droga dissolver no trato gastrointestinal é muito menor, resultando em uma melhor taxa e extensão de absorção. A forma amorfa ou sua dispersão pode ser preparada através de secagem de espargimento, extrusão de fusão quente, evaporação rotatória, evaporação rotatória, secagem congelamento ou processamento de fluido supercrítico.

[0029] Uma alternativa para um estado completamente amorfo é uma forma nanocristalina onde, similarmente, o estado de energia de treliça cristalina é reduzido, neste caso, através de uma área de superfície dramaticamente aumentada. Redução de tamanho de partícula de drogas cristalinas para aperfeiçoar solubilidade (ou dissolução) pode ser perseguida através de vários meios mecânicos e químicos bem conhecidos. Métodos típicos envolvem trituração química, mecânica (moagem úmida), microfluidização, processamento de fluido supercrítico, secagem de espargimento, e técnicas de precipitação. Um tamanho de partícula médio de menos que cerca de 400 nanometres (nm) é tipicamente requerido para aperfeiçoamento da solubilidade (US 5 145 684), mas a faixa de tamanho na composição pode ser de 80 nm - 500 nm, ou 100 nm - 300 nm, incluindo valores intermediários. A distribuição de tamanho não precisa ser uniforme.

[0030] Assim, um método alternativo de aumento de dissolução de GaQ3 é produzir partículas cristalinas com um tamanho de partícula médio de menos que 500 nm, isto é, os ditos nanocristais. Isto pode

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8/24 ser obtido usando uma moagem úmida para triturar o tamanho cristalino de GaQ3 nesta faixa de tamanho com o auxílio de um modificador de superfície para ajudar a manter partículas discretas durante e após o método de moagem. Uma dispersão de nanopartículas de GaQ3 pode ser preparada usando um DYNO-MILL (model KDL, fabricado por Willy A. BAchoffen AG Maschinenfabrik). [0031] O modificador de superfície pode ser misturado com água de alta pureza em uma quantidade suficiente para encher o moinho. GaQ3 pulverizado seco (preferivelmente moído ou micronizado em jato de ar, tamanho de partícula médio de 1-10 pm) pode ser adicionado à solução acima e rolado em um moinho de rolos por uma semana. Esta etapa assegura uma dispersão uniforme do GaQ3 na solução de modificador de superfície, pelo que reduzindo o tempo de tratamento requerido no moinho de meios [0032] Esta pré-mistura então pode ser adicionada a um vaso de contenção e agitada com u m misturador de impulsor convencional em baixa velocidade para manter uma mistura homogênea para o método de moagem de meios. A câmara de moagem de moinho pode ser parcialmente enchida com esferas de vidro silica e a pré-mistura pode ser continuamente recirculada através de moinho de meios.

[0033] Em geral, a droga cristalina é vantajosamente processada para converter a mesma a um estado amorfo ou microcristalino na presença de dispersantes. As formulações da invenção assim provêm u ma maneira para manter seu estado amorfo ou de nanopartículas em uma forma de dosagem durante estocagem e asseguram que a liberação de GaQ3 ocorre em uma maneira controlada para boa absorção. Um “agente dispersante” ou “dispersante”, tal como um polímero miscível pode ser usado para inibir cristalização, pelo que rendendo um estado sólido não cristalino de longa duração. (Ver Chiou, W.L. and Riegelman, S., J. Pharm. Sci. (1971) 60, 1281-1302

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9/24 and Yu, L, Adv. Drug Delivery Rev., (2001) 48, 27-42).

[0034] O GaQ3 disperso ou simplesmente amorfo ou nanocristalino exibe uma explosão instantânea de solubilidade quando misturado com meio aquoso, assim exibindo uma concentração de pico inicial.

[0035] Apropriados dispersantes incluem gelatina, caseína, lecitina, goma acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalc^Aonio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerila, álcool cetoestearilico, cera emulsificante cetomagrogol, sorbitano ésteres, polioxietileno alquil éteres, derivados de óleo polioxietileno caster, ésteres de ácido polioxietileno sorbitano graxo, polietilenoglicóis, copolímeros de ácido metacrílico : metacrilato, copolímeros de metacrilato de amino alquila, estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecil sulfato de sódio, carboximetil celulose de cálcio, carboximetil celulose de sódio, metil celulose, hidroxi etil celulose, hidroxipropil celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose, celulose não cristalina, silicato de alumínio magnésio, trietanolamina, álcool polivinílico, e polivinil pirrolidona.

[0036] Em adição a prevenção de GaQ3 de reversão para um estado cristalino, também é necessário evitar as condições ácidas no estômago a partir de dissociação de complexo, isto é, evitar degradação química do complexo GaQ3 após administração oral. O uso de um revestimento de liberação retardada ou entérico pode prover passagem segura através de ambiente de baixo pH do estômago retardando dissolução até o maior pH do intestino delgado ser atingido. Por isso, formulações da invenção usam um revestimento protetor para o GaQ3 amorfo ou em nanopartículas.

[0037] Um teste controle de dissolução foi estabelecido para verificar que a desejada formulação oral desejada retém sua integridade em um ambiente gástrico simulado (estágio 1), e então

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10/24 libera interiamente o GaQ3 no ambiente intestinal simulado (estágio 2). [0038] Vários materiais são disponíveis na técnica para prover o revestimento de liberação entérica ou retardada. Estes incluem goma laca (ésteres de ácido aleurtico), acetato ftalato de celulose (CAP), poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila), acetato trimelitato de celulose (CAT), poli(acetato ftalato de vinila) (PVAP), e ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP), assim como fibras de plantas e plásticos. (Ver, por exemplo, Hussan, S.D. et al., 105 IOSRJ Pharm (2012) 2:5-11). Tais revestimentos também podem incluir hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celulose, copolímeros de metacrilato de amino alquila (Eudragit E30D), copolímeros de ácido metacrílico : metacrilato, Eudragit L-100, triacetina, citrato de trietila, polióis como glicerol, propileno glicol, polietileno glicóis PEG (genericamente os graus 200-6000) ou ésteres orgânicos como ftalato ésteres (dietila, dibutila), citrato ésteres (trietila, acetil trtietila, acetil tribuila), e óleos / glicerídeos como óleo de mamona, monoglicerídeos acetilados e óleo de coco fracionado.

[0039] O termo “carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável” refere-se a um carreador, adjuvante, ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual ele é formulado. Estes também podem ser incluídos na formulação.

[0040] Carreadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que também podem ser usados nas composições incluem, mas não são limitados a, lactose, lactose secada por espargimento, sorbitol celulose microcristalina, di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico, di-hidrato de sulfato de cálcio, gelatina, glicose, derivados de celulose - metil celulose, etil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celulose, amido, polivinil pirrolidona (Povidona), alginato de sódio, carboximetil celulose, acácia, ácido esteárico, estearato de

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11/24 magnésio, estearato de cálcio, talco, parafina, lauril sulfato de sódio, benzoato de sódio, PEG 400, 600, 8000, dióxido de silício coloidal (Aerosil), e amido de milho.

[0041] As composições da invenção são formuladas para administração oral para um sujeito. As composições podem ser construídas em formas de dosagem em uma variedade de maneiras. A forma física da composição pode variar - ela pode ser um comprimido revestido simples, uma suspensão de micropartículas revestidas, uma cápsula contendo uma multiplicidade de mini comprimidos revestidos ou micropartículas, etc. Uma realização provê um comprimido revestido entericamente ou uma cápsula contendo GaQ3, onde o GaQ3 está em um estado amorfo (não cristalino) com excipientes farmacêuticos comumente usados. Uma outra realização provê uma cápsula revestida entericamente contendo GaQ3, onde o GaQ3 está em um estado amorfo em uma formulação pulverizada. Uma outra realização provê uma forma de dosagem unitária revestida entericamente (comprimido ou cápsula) contendo GaQ3, onde o GaQ3 está em um estado amorfo ou nanocristalino. Uma outra realização da presente invenção provê uma cápsula enchida com micropartículas revestidas que contêm GaQ3 amorfo ou nanocristalino. Micropartículas esféricas inertes (celulose ou açúcar) podem ser revestidas com o GaQ3 nanocristalino ou amorfo pulverizado usando uma solução ligante e subsequentemente revestidas com um revestimento de polímero de liberação retardada ou entérica. Uma outra realização provê uma cápsula enchida com minicomprimidos revestidos. Os minicomprimidos contêm o GaQ3 amorfo ou nanocristalino com outros excipientes que são comprimidos em comprimidos finos que são subsequentemente revestidos com um revestimento de polímero de liberação retardada ou entérica antes de enchimento em uma cápsula.

[0042] Em mais detalhes, uma suspensão nanocristalina ou amorfa

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12/24 então pode ser transformada em uma forma de dosagem sólida para administração oral através de espargimento de suspensão de nanocristal sobre esferas de celulose ou açúcar usando um revestidor de leito fluido, tal como um Glatt GPCG-2. Este equipamento proporciona a capacidade de evaporação de veículo da suspensão de nanocristal ou amorfo, pelo que depositando os nanocristais ou pulverizado amorfo sobre a superfície das esferas. Estas esferas então podem ser revestidas com um sub-revestimento e revestimento de polímero entérico ou retardado e as partículas finais subsequentemente podem ser enchidas em cápsulas. Uma variante desta abordagem é adicionar outros materiais à suspensão de pulverizado ou nanocristalina antes de espargimento da mesma, tais como polímeros, tensoativos e/ou agentes ligantes.

[0043] Uma forma de dosagem líquida, tal como uma suspensão aquosa é possível através de combinação de partículas revestidas finais, descritas acima, com típicos excipientes em uma forma pulverizada usada para formulações de suspensão aquosa e colocando a mistura em uma garrafa para subsequente reconstituição usando uma quantidade prescrita de água purificada.

[0044] Uma outra abordagem é preparar múltiplos mini comprimidos que são então revestidos com revestimento entérico ou retardado antes de enchimento em uma concha de cápsula. Alternativamente, as partículas revestidas podem ser incorporadas em um comprimido de dissolução oral “fusão rápida” para rápida dissolução sobre a língua.

[0045] Uma outra abordagem é combinar partículas sólidas de GaQ3 amorfo ou nanocristalino em um veículo não aquoso, tal como um óleo vegetal ou polietileno glicol e então enchendo esta combinação em conchas de cápsulas que são então revestidas com revestimento entérico ou retardado.

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13/24 [0046] As nanopartículas ou pulverizado amorfo formado pode ser espargido sobre típicos adjuvantes ou micropartículas farmacêuticas ou incorporado em formulações de comprimidos em uma maneira similar às formulações descritas acima para a forma de droga amorfa, para a preparação de comprimidos, cápsulas ou suspensões aquosas. [0047] Em específicas modalidades ilustrativas dentro do escopo da invenção, vários polímeros foram avaliados para prevenção de cristalização incluindo acetato ftalato de celulose (CAP), copovidona ou polivinil pirrolidona (Plasdone S-360) e Eudragit L-100 (copolímero de ácido metacrílico e acrilato de metila : poli (ácido metacrílico-cometacrilato de metila 1:1). Diferentes experimentos examinaram a indução e manutenção de caráter amorfo, aperfeiçoada solubilidade (inicial e de longo termo) após um desafio com exposição sustentada a calor e condições de tensão de alta umidade relativa. Os resultados destes experimentos indicaram bons resultados para Eudragit L-100.

[0048] Assim, em certas modalidades, a presente invenção provê uma dispersão amorfa de GaQ3 em uma matriz polímero, onde a matriz polímero é Eudragit L-100. Em outras modalidades, a matriz polímero é selecionada de CAP, copovidona, uma variante de Eudragit ou outros polímeros ou materiais.

[0049] Em certas modalidades, a presente invenção provê uma dispersão amorfa de GaQ3 em uma matriz polímero, onde a razão em peso de GaQ3 : polímero está entre 1:9 e 9:1. Em outras modalidades, a razão em peso é 7:3, 3:2, 5:5, 2:3 ou 3:7. Em outras modalidades, a dispersão amorfa é compreendida por 40% GaQ3 e 60% Eudragit L100 peso / peso. Ainda em uma outra realização, a dispersão amorfa contém entre 30 a 60% GaQ3 e 40 a 70% Eudragit L-100 todos em peso / peso. Uma formulação de comprimido revestido - entérico foi preparada como um produto protótipo para ainda avaliação usando uma razão de dispersão de GaQ3 : Eudragit L-100 de 40:60 peso /

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14/24 peso.

[0050] Celulose microcristalina foi incluída na formulação como material de enchimento e agente de volume uma vez que ela é insolúvel mas intumesce em água e ajuda a proporcionar forma e estabilidade física para o comprimido e tem alta compressibilidade e lubricidade inerente. Polivinil pirrolidona foi incluída na formulação como um ligante e aperfeiçoador de solubilidade. Sódio croscarmelose (carboximetil celulose de sódio reticulada internamente) foi incluído na formulação como um desintegrante. Dióxido de silício foi incluído na formulação como u8m auxiliar de fluxo e para aperfeiçoar o processamento da formulação pulverizada após compactação com rolo, e para aperfeiçoar escoamento de pulverizado na tremonha durante fabricação de comprimido. Estearato de magnésio foi incluído na formulação como um lubrificante e evita que a formulação fique grudada nas superfícies de contato da prensa de formação de comprimido durante compressão de comprimido. Advantia Prime e Advantia Performance são formulações de revestimento farmacêuticas proprietárias fabricadas por ISP Corporation e estes materiais foram usados para provimento de sub-revestimento primário e revestimento entérico secundário sobre os comprimidos acabados, respectivamente. [0051] Alternativamente, nanopartículas ou pulverizado amorfo secado por espargimento de uma selecionada razão de droga / polímero é espargido s obre pequenas esferas fabricadas de celulose (Cellets TM) ou esferas de açúcar usando equipamento de revestimento de leito fluido tal como um Glatt GPCG-2 ou maior. Em uma outra realização a dispersão líquida de GaQ3 / Eudragit L-100 é diretamente espargida sobre as esferas pequenas formando uma camada amorfa da dispersão.

[0052] As esferas com camada de droga são então revestidas com um sub-revestimento e um revestimento entérico ou justo um

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15/24 revestimento entérico (Eudragit L-100) ou com um revestimento de liberação retardada. As pérolas revestidas então podem ser enchidas em uma concha de cápsula.

[0053] O termo “sujeito”, como aqui usado, significa um animal, por exemplo, um mamífero ou especificamente um humano. O animal pode ser um modelo de laboratório para uma doença a ser tratada, tal como um rato ou camundongo.

[0054] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas oralmente a um sujeito em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não limitado a, cápsulas, comprimidos, mini comprimidos revestidos encapsulados, micropartículas revestidas encapsuladas, suspensões de micropartículas revestidas e cápsulas líquidas revestidas enchidas com suspensão não aquosa de GaQ3. No caso de comprimidos ou minicomprimidos para uso oral, carreadores comumente usados incluem lactose e outros materiais de enchimento, como celulose microcristalina e amido de milho. Agentes lubrificantes, como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose, e outros materiais de enchimento, tais como, celulose microcristalina, amido de milho secado, agentes lubrificantes e de fluxo, como estearato de magnésio e dióxido de silício. Para micropartículas em cápsulas, esferas de açúcar ou celulose, e agentes ligantes como polivinil pirrolidona ou hidroxipropil metil celulose proporcionam a formulação.

[0055] Quando suspensões aquosas são requeridas para uso oral, micropartículas contendo ingrediente ativo nanocristalino ou amorfo podem ser incorporadas nas ou sobre as micropartículas e então combinadas com agentes emulsificantes e de suspensão em uma forma pulverizada para subsequente reconstituição com água

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16/24 purificada antes de administração. Se desejado, certos agentes adoçantes, aromatizantes ou corantes também podem ser adicionados. Em certas modalidades, composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção são revestidas entericamente e/ou revestidas com polímeros que retardam a liberação no trato gastrointestinal.

[0056] Para produtos líquidos orais, carreadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições desta invenção incluem, mas não são limitados a trocadores de ions, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas de soro, como albumina de soro humano, substâncias tampões como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato de di-sódio, hidrogeno fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, silica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias baseadas em celulose, polietilenoglicol, carboximetil celulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.

[0057] A quantidade do composto ativo da presente invenção que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma composição em uma forma de dosagem variará dependendo do hospedeiro tratado e o particular modo de administração. Preferivelmente, as composições devem ser formuladas de modo que uma dosagem de droga entre 0,01-100 mg/kg de peso de corpo / dia pode ser administrada a um sujeito.

[0058] Também deve ser entendido que uma específica dosagem e regime de tratamento para qualquer particular sujeito dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do específico composto empregado, a idade, peso de corpo, saúde geral, sexo,

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17/24 dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de drogas, e o julgamento do médico tratando e a severidade da particular doença sendo tratada. A quantidade de um composto ativo da presente invenção na composição também dependerá do particular composto ativo na composição.

[0059] Como notado acima, o sujeito para quem a formulação é para ser administrada tipicamente está submetido a uma condição tal como câncer, inflamação, ou uma condição de metabolismo de osso ou cálcio que é indesejável. A invenção, entretanto, reside na formulação bem sucedida de complexos de gálio, isto é, GaQ3 incluindo seus derivados de modo que biodisponibilidade é assegurada através de combinação de um revestimento de liberação entérica ou retardada que evita prematura dissolução ou degradação do complexo no ambiente ácido do estômago, e a obtenção bem sucedida de solubilidade do composto ativo através de provimento de uma forma de nanopartículas ou amorfa que pode ser preservada através de provi mento de um apropriado dispersante.

[0060] As composições da invenção também são caracterizadas por sua habilidade para provimento de fármaco cinéticas favoráveis. Um modelo em cães foi testado o qual estabeleceu as habilidades das formulações reivindicadas para provimento de resultados favoráveis de concentração máxima (Cmax) e área sob a curva (AUG) em plasma. Especificamente, foi mostrado que as composições da invenção provêm uma Cmax em plasma que é pelo menos 100 vezes a Cmax em plasma quando GaQ3 cristalino é administrado oralmente. Os efeitos superiores da composição sobre Cmax também podem ser tais que elas exibam uma Cmax pelo menos 50 vezes aquela de GaQ3 cristalino, ou pelo menos 20 vezes a Cmax de GaQ3 cristalino, ou 10 vezes a Cmax de GaQ3 cristalino.

[0061] Similarmente, as composições da invenção proverão uma

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AUG em plasma pelo menos 200 vezes a AUG em plasma de sujeitos administrados com a mesma quantidade de GaQ3 cristalino, ou pelo menos 100 vezes, ou pelo menos 50 vezes, ou pelo menos 20 vezes, ou pelo menos 10 vezes da AUG em plasma comparada àquela provida por uma quantidade similar de GaQ3 cristalino.

[0062] Como mostrado nos exemplos abaixo, valores de Cmax e AUC foram estabelecidos em cães machos e fêmeas. As formulações da invenção exibem Cmax e AUC em cães “equivalentes” àquelas descritas - isto é, dentro de 80%-125% destes valores. “Equivalente”, como aqui usado é definido como dentro de 80%-125% do referente. Exemplos [0063] Os exemplos que se seguem são para ilustração e não limitam a invenção.

Exemplo 1

Formação de GaQ3 amorfo disperso [0064] Vários agentes dispersantes de evaporação rotatória e secagem de espargimento (SDD) foram empregados usando:

[0065] Acetato succinato de hidroxipropil metil celulose (grau HG);

[0066] Ftalato de hidroxipropil metil celulose (grau 55);

[0067] Polivinil pirrolidona (graus K-12, K-29/32 e K-90); e [0068] Eudragit L-100 [0069] Estes foram supridos como razões em peso de GaQ3 :

polímero de 1:1. Eudragit L-100 ainda foi avaliado em razões em peso de ~1:2e~1:3.

[0070] Em mais detalhes estas dispersões secadas por espargimento foram preparadas com uma abordagem de dois fluidos, onde o GaQ3 foi pré-dissolvido em diclorometano e Eudragit L-100 pré-dissolvido em metanol. Taxas de espargimento foram ajustadas para renderem a razão em peso de 1:1 de GaQ3 para o agente dispersante polimérico, e o resultante produto secado sob vácuo. Isto

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19/24 foi realizado inicialmente em uma escala piloto de 1,7 gramas, e então em escalas de ~4,2 e 5,2 gramas. Estes resultados foram suficientes para engajar em ainda escalada de SDD, seguido por desenvolvimento de formulação de produto droga fi nal. Dispersões secadas por espargimento foram preparadas usando um GEA-Niro SD Micro Spray Dryer em uma razão de 30:70 (peso / peso) GaQ3 para dispersante. Após secagem, todas as amostras foram testadas em triplicatas para solubilidade cinética não imersão em uma solução de fluido intestinal simulado.

[0071] Técnicas analíticas usadas para avaliação incluíram microscopias de luz polarizada (PLM) e de estágio quente (HSM), difração pulverizada de raios-x (XRPD), calorimetria de exploração diferencial (DSC) e DSC modulada, e análises termogravimétricas com infravermelho (TGA-IR). XRPD (observação do efeito halo amorfo amplo vs. reflexões finamente definidas em específicos valores 20) e PLM (ausência de birrefringência de partícula consistente com caráter amorfo) foram os métodos mais úteis para verificar obtenção e retenção do estado amorfo para todas as misturas preparadas e testadas. XRPD de vários GaQ3 e misturas dispersantes são mostrados na Figura 1.

[0072] Como mostrado maior parte de dispersantes mantém GaQ3 em um estado amorfo. A Figura 1 mostra uma dispersão com Eudragit L-100 que em particular mostra clara retenção do estado amorfo. Em adição, amostras da dispersão de GaQ3 / Eudragit L-100 1:1 submetida a água, fluido gástrico simulado USP (SGF) e fluido intestinal simulado USP (SIF); (feitas pastas por 24 horas) não mostraram evidência aparente de cristalização. Esta resistência é mostrada em mais detalhes na Figura 2.

[0073] Um estudo de otimização de carga de droga também foi conduzido através de ajuste de taxa de alimentação líquida das

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20/24 soluções estoques de GaQ3 e Eudragit em dispersões secadas por espargimento preparadas em razões de GaQ3 : Eudragit L-100 de 35:65, 40:60, 50:50, e 60:40 (peso / peso). Amostras foram secadas em vácuo por cinco dias a 45°C a 55°C, então analisadas através de aparência visual, identificação, ensaio e pureza por HPLC, umidade Karl Fischer, XRPD e PLM. Testes de estabilidade foram conduzidos em um mês a 25°C/60% de umidade relativa e 40°C/75% de umidade relativa por uma semana e um mês. PLM revelou alguma birrefringência para a dispersão de GaQ3 / Eudragit L-100 60:40, mas todos os resultados de XRPD indicaram caráter predominantemente amorfo. Esta verificação indica que Eudragit L-100 na razão de 60:40 bloqueou restauração da forma cristalina. Investigação mais detalhada usando PLM indicou a caracterização como “amorfa”.

Exemplo 2

Preparação de Comprimidos Revestidos Entéricos [0074] Bateladas de engenharia de comprimidos de 4 mg e 20 mg foram preparadas. Revestimento entérico de comprimido foi realizado sobre ambos núcleos de comprimidos de 4 mg e 20 mg usando um sistema O’Hara Labcoat I com uma caçarola de revestimento de 15”. Testes iniciais de comprimidos incluíram aparência, teor de água, dissolução, ensaio de HPLC e pureza. Estes exemplos de experimentos compararam o uso de componentes Advantia Oreferred HS ou Advantia Prime como o revestimento base (3% peso / peso aplicado como suspensões aquosas), seguido por revestimento final com Advantia Performance Coating (10% peso / peso suspensão aquosa) para prover a proteção entérica para ambas resistências de dosagem. Testes de estabilidade foram conduzidos sobre todos os quatro lotes de comprimidos em condições de 25°C/60% de umidade relativa e 40°C/75% de umidade relativa por um e três meses. Foi concluído que o sub-revestimento de Advantia Prime proporcionou

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21/24 uma percebida vantagem e foi selecionado sobre Advantia Preferred HS. As composições dos comprimidos são mostradas na Tabela 1.

Tabela 1. Fórmulas para comprimidos revestidos entéricos de GaQ3 de 4 mg e 20 mg

Componente	Dose de 4 mg	Dose de 20 mg
	Mg	%	Mg	%
Substância droga GaQ3	4,0	2,0	20	10,0
Eudragit L-100	6,0	3,0	30	15,0
Celulose microcristalina, NF	178,0	89,0	138,0	69,0
Polivinil pirrolidona, NF	4,0	2,0	4,0	2,0
Sódio croscarmellose, NF	6,0	3,0	6,0	3,0
Dióxido de silício, NF	1,0	0,5	1,0	0,5
Estearato de magnésio, NF	1,0	0,5	1,0	0,5
Núcleo de Comprimido	200,0	100,0	200,0	100,0
Advantia Prime*	6,0		6,0
Advantia Performance White**	21,0		—
Advantia Performance Yellow**	—		21,0
Peso Total de Comprimido	227,0		227,0

*revestimento baseado em celulose solúvel em água, ** polímero entérico baseado em acrílico

Exemplo 3

Fármaco Cinéticas em Cães [0075] Fármaco cinéticas orais foram estudadas em cães para comparar a biodisponibilidade de GaQ3 cristalino não modificado com uma dispersão de polímero amorfo de GaQ3 em uma cápsula revestida entérica. GaQ3 cristalino não modificado em cápsulas de gelatina foi comparado com dispersão amorfa de GaQ3 (dispersão secada por espargimento de GaQ3 30% e Eudragit L-100 70%) em cápsulas de gelatina revestidas entéricas com polímero Eudragit L

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100. Cápsulas forram administradas a cães em uma dose de 10 mg/kg de GaQ3, e plasma foi coletado pré-dose, 0,5, 1, 3, 5, 8, 24, 48, e 72 horas. Concentrações de GaQ3 no plasma foram quantificadas por ICP-MS.

[0076] Para a droga cristalina não modificada, a Cmax (concentração máxima) de GaQ3 no plasma foi 16,1 ng/mL em 3 horas. Para a dispersão amorfa, a Cmax de GaQ3 no plasma foi 2335,6 ng/mL em 3 horas. Isto representa um aumento de 145 vezes em Cmax para a dispersão amorfa quando comparada à droga cristalina não modificada. Para a droga cristalina não modificada, a AUC (área sob a curva) de GaQ3 no plasma foi 213,8 ng*h/ml_ e para a dispersão amorfa, a AUC de GaQ3 no plasma foi 60546 ng*h/ml_. Isto representa um aumento de 283 vezes em AUC para a dispersão amorfa quando comparada à droga cristalina não modificada.

[0077] Exemplo 4 [0078] Estudo de Cães de 28 Dias [0079] Doses de um pulverizado de GaQ3 : Eudragit L-100 40:60 foram enchidas em cápsulas de gelatina que foram revestidas por imersão em uma solução de polímero opf Eudragit L-100 e citrato de trietila (plastificante). As cápsulas revestidas foram administradas a grupos de cães machos e fêmeas no estado jejuado.

[0080] Amostras de sangue foram coletadas de todos os animais, pré-dose, e em 30 minutos e 1, 3, 5, 8, 24 horas após dosagem em Dias 1 e 28.

[0081] Um resumo dos parâmetros tóxico cinéticos / fármaco cinéticos é mostrado na Tabela 2.

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Tabela 2

Grupo	Dose (mg/m²)	Dose (mg/kg)	Tmax (h)	Cmax (ng/mL)	Tiast (h)	AUCiast (h*ng/mL)	AUCq-24 (h*ng/mL)
Dia 1, Fêmeas
2	2,5	0,125	3,0	36,73	24	492,6	492,6
3	10	0,5	3,7	199,70	24	2825,2	2825,2
4	20	1,0	4,4	329,38	24	4380,9	4380,9
Dia 1, Machos
2	2,5	0,125	2,3	24,53	13	232,0	451,1
3	10	0,5	3,0	123,33	24	1536,4	1536,4
4	20	1,0	3,4	309,61	24	4227,4	4227,4
Dia 28, Fêmeas
2	2,5	0,125	3,0	36,09	24	579,5	579,5
3	10	0,5	2,3	288,48	24	4540,8	4540,8
4	20	1,0	2,6	496,78	43	9572,6	7551,8
Dia 28, Machos
2	2,5	0,125	2,3	38,07	24	567,5	567,5
3	10	0,5	3,0	271,66	24	3871,4	3871,4
4	20	1,0	3,0	494,69	43	9398,3	7516,0

Exemplo 5

Cinéticas de Dissolução [0082] As cinéticas de dissolução de GaQ3 cristalino foram comparadas com aquelas de GaQ3 amorfo disperso em vários dispersantes através de medição de concentração de GaQ3em água como uma função de tempo para dispersões de GaQ3 amorfo: dispersante / 30:70. Os resultados são mostrados na Figura 3. Como mostrado, pico de dissolução mais imediato foi obtido com taxas iniciais dependentes da natureza do dispersante, enquanto GaQ3 cristalino dissolve somente lentamente sem um pico inicial de dissolução.

[0083] Curvas de solubilidade cinética também foram determinadas para amostras tensionadas e não tensionadas de cada

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24/24 razão de GaQ3 : polímero. A área mais alta sob a curva (solubilidade expressa como mg-h/mL) foi verificada para a dispersão de GaQ3/Eudragit L-100 40:60.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma de dosagem oral caracterizada por compreender GaQ3 incluindo seus derivados protegido por um revestimento de liberação retardada ou entérica, onde o dito GaQ3 está em forma amorfa ou de nanopartículas.
2. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por dito GaQ3 ser misturado com um dispersante.
3. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por dito GaQ3 encapsulado estar contido em uma cápsula, comprimido, micropartícula ou mini comprimido.
4. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por quando administrada a cães em uma dose de GaQ3 de 10 mg/kg, prover uma Cmax em plasma pelo menos 100 vezes a Cmax em plasma de cães administrados com 10 mg/kg de GaQ3 cristalino.
5. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por, quando administrada a cães em uma dose de GaQ3 de 10 mg/kg, prover uma Cmax em plasma pelo menos 100 vezes a Cmax em plasma de cães administrados com 10 mg/kg de GaQ3 cristalino.
6. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por, quando administrada a cães em uma dose de GaQ3 de 10 mg/kg, prover uma AUC em plasma pelo menos 200 vezes a AUC em plasma de cães administrados com 10 mg/kg de GaQ3 cristalino.
7. Forma de dosagem oral de acordo co m a reivindicação 2, caracterizada por, quando administrada a cães em uma dose de GaQ3 de 10 mg/kg, prover uma AUC em plasma pelo menos 200 vezes a AUC em plasma de cães administrados com 10 mg/kg de GaQ3 cristalino.

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8. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por, quando administrada a cães em uma dose de GaQ3 de 10 mg/kg, prover uma Cmax em plasma equivalente a 2336 ng/mL.
9. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por, quando administrada a cães em uma dose de GaQ3 de 10 mg/kg, prover uma Cmax em plasma equivalente a 2336 ng/mL.
10. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por, quando administrada a cães em uma dose de GaQ3 de 10 mg/kg, prover uma AUC em plasma equivalente a 60546 ng*h/ml_.
11. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por, quando administrada a cães em uma dose de GaQ3 de 10 mg/kg, prover uma AUC em plasma equivalente a 60546 ng*h/ml_.
12. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação

1, caracterizada por, quando ad ministrada a cães fêmeas jejuadas em uma dose de GaQ3 de 1 mg/kg, prover uma AUC em plasma equivalente a 4381 ng*h/ml_.
13. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação

2, caracterizada por, quando administrada a cães fêmeas jejuadas em uma dose de GaQ3 de 1 mg/kg, prover uma AUC em plasma equivalente a 4381 ng*h/ml_.
14. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação

1, caracterizada por, quando administrada a cães machos jejuados em uma dose de GaQ3 de 1 mg/kg, prover uma AUC em plasma equivalente a 4227 ng*h/ml_.
15. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação

2, caracterizada por, quando administrada a cães machos jejuados em uma dose de GaQ3 de 1 mg/kg, prover uma AUC em plasma equivalente a 4227 ng*h/ml_.

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16. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação

1, caracterizada por, quando administrada a cães fêmeas jejuadas em uma dose de GaQ3 de 1 mg/kg, prover uma Cmax em plasma equivalente a 330 mg/mL.
17. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação

2, caracterizada por, quando administrada a cães fêmeas jejuadas em uma dose de GaQ3 de 1 mg/kg, prover uma Cmax em plasma equivalente a 330 ng/mL.
18. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação

1, caracterizada por, quando administrada a cães machos jejuados em uma dose de GaQ3 de 1 mg/kg, prover uma Cmax em plasma equivalente a 310 ng/mL.
19. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação

2, caracterizada por, quando administrada a cães machos jejuados em uma dose de GaQ3 de 1 mg/kg, prover uma Cmax em plasma equivalente a 310 ng/mL.
20. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por dito GaQ3 manter seu estado nanocristalino ou amorfo quando exposto a água ou a 75% de umidade relativa.
21. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por dito GaQ3 ser tris-(S-quinolinolato) de gálio (III) amorfo ou nanocristalino em uma dispersão 1:1 peso / peso com Eudragit L-100 e ter o padrão de difração de raios-x pulverizado (XRD) mostrado na Figura 1, curva A.
22. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por dito GaQ3 ser amorfo ou microcristalino e exibir um pico imediato de dissolução quando misturado com meio aquoso.
23. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por dito GaQ3 ser amorfo ou nanocristalino e exibir uma explosão imediata de solubilidade quando misturado com meio

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4/6 aquoso.
24. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por revestimento de liberação entérica ou retardada compreender shellac (ésteres de ácido aleurtico), acetato ftalato de celulose (CAP), poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila), acetato trimelitato de celulose (CAT), poli(acetato ftalato de vinila) (PVAP), ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP), fibras de plantas, plásticos, hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celulose, copolímeros de ácido metacrílico : metacrilato, copolímeros de metacrilato de amino alquila, acetato de celulose, triacetina, citrato de trietila, polióis como glicerol, propileno glicol, polietileno glicóis PEG ou ésteres orgânicos como ftalato ésteres (dietila, dibutila), citrato ésteres (trietila, acetil trietila, acetil tributila), ou óleos / glicerídeos, monoglicerídeos acetilados ou óleo de coco fracionado ou suas combinações.
25. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por revestimento de liberação entérica ou retardada compreender goma laca (ésteres de ácido aleurtico), acetato ftalato de celulose (CAP), poli(ácido metacrílico-co-metacrilato de metila), acetato trimelitato de celulose (CAT), poli(acetato ftalato de vinila) (PVAP), ftalato de hidroxipropil metil celulose (HPMCP), fibras de plantas, plásticos, hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celulose, copolímeros de ácido metacrílico : metacrilato, copolímeros de metacrilato de amino alquila, acetato de celulose, triacetina, citrato de trietila, polióis como glicerol, propileno glicol, polietileno glicóis PEG ou ésteres orgânicos como ftalato ésteres (dietila, dibutila), citrato ésteres (trietila, acetil trietila, acetil tributila), ou óleos / glicerídeos, monoglicerídeos acetilados ou óleo de coco fracionado ou suas combinações.
26. Formulação de acordo com a reivindicação 2,

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5/6 caracterizada por dispersante compreender gelatina, caseína, lecitina, goma acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerila, álcool cetoestearílico, cera emulsificante cetomacrogol, sorbitano ésteres, polioxietileno alquil éteres, derivados de óleo de mamona polioxietileno, ésteres de ácido polioxietileno sorbitano graxo, polietilenoglicóis, copolímeros de ácido metacrílico : metacrilato, copolímeros de metacrilato de amino alquila, estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecil sulfato de sódio, carboximetil celulose de cálcio, carboximetil celulose de sódio, metil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose, celulose não cristalina, silicato de alumínio magnésio, trietanolamina, álcool polivinílico, ou polivinil pirrolidona ou suas combinações.
27. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por revestimento de liberação retardada ou entérico compreender um copolímero de ácido metacrílico : metacrilato.
28. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por revestimento de liberação retardada ou entérico compreender um copolímero de ácido metacrílico : metacrilato.
29. Formulação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por dispersante compreender um copolímero de ácido metacrílico : metacrilato.
30. Método para administrar um complexo de gálio a um sujeito caracterizado por compreender provimento de dito sujeito com a formulação como definida na reivindicação 1.
31. Método para administrar um complexo de gálio a um sujeito, caracterizado por compreender provimento do dito sujeito com a formulação como definida na reivindicação 2.
32. Método de acordo com a reivindicação 31,

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6/6 caracterizado por sujeito ser humano ou um modelo animal de laboratório.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por sujeito ser humano ou modelo animal de laboratório.
34. Método de acordo com a reivindicação31, caracterizado por sujeito requerer tratamento para câncer.
35. Método de acordo com a reivindicação32, caracterizado por sujeito requerer tratamento para câncer.
36. Método de acordo com a reivindicação31, caracterizado por GaQ3 ser tris-(8-quinolinolato) de gálio (III).
37. Método de acordo com a reivindicação32, caracterizado por GaQ3 ser tris-(8-quinolinolato) de gálio (III).

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1/3

A = GaQ3 : Eudragit L-100 /1:1 amorfo

B = GaQ3 : Eudragit L-100 /1:1 amorfo umedecido

C = GaQ3 : PVP-K12 /1:1 amorfo

D = GaQ3 : HPMCP, H55 /1:1 amorfo

E - GaQ3 cristalino

Petição 870190076301, de 08/08/2019, pág. 51/53 íscaia arbitrária y

A = GaQ3 : Eudragit L-100 /1:1 amorfo

B = GaQ3 : Eudragit L-100 / 1:1 amorfo umedecido

C ~ GaQ3 : Eudragit L-100 /1:1 amorfo exposto a 75% de umidade reiativa

FIG. 2

Petição 870190076301, de 08/08/2019, pág. 52/53

3/3

A = 30:70 GaQ3 .Eudragit L-100

B ^:::: 30:70 GaQ3:Eudragit S-100

C GaQ3 : Copovidona 30:70

D = 30:70 GaQ3:CAP

E - 30:70 GaQ3:HPMCAS-M

F = GaQ3 : HPMC-P, grau 55 30:70

G ~ GaQ3 cristalino