BR112019009455A2 - forma cristalina do antagonista do receptor de gnrh e método de preparação - Google Patents
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Abstract
é fornecida uma forma cristalina de um antagonista do receptor gnrh e um método de preparação para isso. especificamente, é fornecida uma forma cristalina i de 1- (4- (7- (2,6-difluorobenzil) -3- ((dimetilamino) metil) -5- (6- metoxipiridazin-3-il) -4, 6- dicarbonil -4, 5, 6, 7- tetrahidro -2h- pirazol [3,4-d] pirimidina-2-il) fenil) -3- metoxiurea (um composto de fórmula i) e um método de preparação, o uso do mesmo em uma composição farmacêutica e o uso da forma cristalina i e a composição na preparação de uma medicamento para o tratamento de doenças associadas a um antagonista do receptor de gnrh.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: FORMA CRISTALINA DO ANTAGONISTA DO RECEPTOR DE GNRH E MÉTODO DE PREPARAÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] | A presente invenção se refere à forma |
cristalina I | de 1- (4- (7- (2, 6- dif luorobenzil) -3- |
((dimetilamino) metil) -5- (6-metoxipiridazin-3-il) -4, 6dioxo- 4,5,6,7- tetrahidro -2H- pirazol [3,4-d] pirimidina2- il) fenil)-3-metoxiurea e uma preparação método, uso do mesmo em uma composição farmacêutica, e uso da forma
cristalina I | e da composição na preparação de um medicamento |
para o tratamento e/ou prevenção de uma doença associada ao antagonista do receptor de GnRH.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] | A endometriose é uma doença ginecológica |
dependente | de estrogênio comum, que é ocorrida |
frequentemente nas mulheres em idade de gravidez, embora o
mecanismo da | ação da mesma seja obscuro. Presentemente, a |
endometriose | é diagnosticada principalmente por |
laparoscopia, | e tratada por cirurgia, ou controlada tomando |
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2/38 contraceptivo, agonistas do receptor de GnRH ou progestogênio para reduzir os niveis do estrogênio no corpo.
[003] O hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), também conhecido como hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH), é um fator de regulação central do sistema endócrino e reprodutivo. A secreção e liberação de gonadotropina como hormônio luteinizante (LH) e hormônio foilculo-estimulante (FSH) podem regular o desenvolvimento normal do ovário e corpo lúteo, e desempenham um papel importante no eixo hipotálamo-pituitário-gonadal. O receptor GnRH desempenha seu papel regulador através do acoplamento com proteína G que ativa o segundo sistema de mensageiro de fosfatidilinositol e cálcio. O LH regula a produção de esteroides sexuais, enquanto o FSH regula a espermatogênese masculina e o desenvolvimento folicular feminino.
[004] LH e FSH são liberados na circulação, e se ligam aos receptores nas células específicas de ovários ou testículos para estimular a produção de esteroides. Doenças como a endometriose, leiomioma uterino e câncer de próstata são agravadas na presença de esteroides sexuais, e peptídeo
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3/38 de ação prolongada agonistas do receptor GnRH e antagonistas precisam ser administrados para o controle terapêutico.
[005] Há muitas questões a serem resolvidas para compostos de peptideos, incluindo absorção oral, forma de dosagem, volume de dose, estabilidade de medicamentos, ação sustentada, e estabilidade metabólica e semelhantes. A razão primária pela qual a terapia do antagonista do receptor do GnRH de molécula pequena é superior à terapia baseada em peptideo existente é que os antagonistas do receptor de GnRH de molécula pequena podem ser diretamente administrados oralmente, o que é conveniente e eficiente.
[006] O mecanismo indireto da inibição do tumor mediado por agonistas do receptor de GnRH se encontra em reduzir gonadotropinas pituitárias (FSH, LH) pela ação a longo prazo no eixo hipotálamo-pituitário-gonadal, reduzindo desse modo a secreção de hormônios sexuais e indiretamente inibindo o crescimento das células tumorais. Os antagonistas do receptor de GnRH inibem diretamente a liberação de gonadotropinas pituitárias, inibindo assim o crescimento das células tumorais.
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4/38 [007] Uma série de pedidos da patente atualmente divulgando antagonistas do receptor de GnRH de molécula pequena inclui W02006096785, W02010026993, WO2011076687 e WO2012175514. Os antagonistas do receptor de GnRH de molécula pequena têm bons prospetos da aplicação como medicamentos na indústria farmacêutica. O depositante fornece um antagonista do receptor de GnRH de alta eficiência e de baixa toxicidade com uma estrutura nova, que tenha a eficácia e o efeito excelentes, e possa efetivamente tratar uma doença do sistema endócrino e reprodutivo no pedido de patente WO2015062391A1 (Data de publicação 7 de maio de 2015) . Seu nome quimico é 1-(4-(7-(2, 6-difluorobenzil) -3- ((dimetilamino) metil)-5(6-metoxipiridazin-3-il)-4, 6- dioxo -4, 5, 6, 7-tetrahidro2H-pirazol [3,4-d] pirimidina-2-il) fenil) -3- metoxiurea, e a estrutura é mostrada abaixo
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5/38 [008] A estrutura cristalina de um ingrediente farmaceuticamente ativo geralmente afeta a estabilidade quimica do medicamento. As diferenças na forma cristalina, no método de preparação e na condição do armazenamento podem conduzir às mudanças na estrutura cristalina do composto, e às vezes acompanhando a produção de outras formas cristalina. Em geral, um produto de medicamento amorfo não tem uma estrutura cristalina regular, e muitas vezes tem outros defeitos, tais como a baixa estabilidade do produto, filtração dificil, fácil aglomeração, e baixa liquidez, que muitas vezes levam a dificuldades na amplificação da produção. A estabilidade das formas cristalinas existentes necessita de ser melhorada. Portanto, é necessário melhorar as várias propriedades do composto acima. Há uma necessidade
de | encontrar | um | forma cristalina nova | com pureza elevada e |
boa | estabilidade | quimica. | ||
SÍNTESE | DA | INVENÇÃO | ||
[009] | 0 | problema técnico a | ser resolvido pela |
presente invenção é fornecer a forma cristalina I de 1- (4(7- (2, 6- difluorobenzil)-3- ((dimetilamino) metil) -5- (6
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6/38 metoxipiridazin-3-il)-4, 6-dioxo- 4, 5, 6, 7- tetrahidro-2Hpirazol [3,4-d] pirimidin-2-il) fenil)-3-metoxiurea (como mostrado na formula (I)). A forma cristalina tern boa estabilidade e pode melhor ser aplicada na prática clínica, e o solvente da cristalização usado é baixo em toxicidade e baixo em resíduo.
[0010] A solução técnica da presente invenção é a seguinte:
[0011] A presente invenção fornece a forma cristalina I de um composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de que: a forma cristalina I tem um espectro de difração de pó de raios X, que é obtido usando a radiação de Cu-Κα e é representada pelo ângulo de difração ângulo 2Θ, em que há picos característicos em 5,56, 9,15, 9,79, 11,08, 19,59, 20,25 e 22,16, onde a faixa de erro de ângulo 2Θ de cada pico característico é de ± 0,2,.
HNH.NA. —o o (I)
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7/38 [0012] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a presente invenção fornece a forma cristalina I do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de que: a forma cristalina I tem um espectro de difração de pó de raios X, que é obtido usando a radiação de Cu-Κα e é representada pelo ângulo de difração de ângulo 2Θ, em que há picos característicos em 5,56, 9,15, 9,79, 10,29, 11,08, 14,21, 16,61, 19,59, 20,25, 22,16 e 25,69, onde a faixa de erro de ângulo 2Θ de cada pico característico é de ± 0,2.
[0013] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a presente invenção fornece a forma cristalina I do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de que: a forma cristalina I tem um espectro de difração de pó de raios X, que é obtido usando a radiação de Cu-Κα e representado por ângulo de difração de ângulo 2Θ, em que
existem | picos | característicos em 5,22, 5,56 | , 9, 15 | , 9,79, | |
10,29, | 11,08, | 13,38, 13,81, | 14,21, 14,89, | 16,61, | 17,19, |
18,47, | 19,59, | 20,25, 22,16, | 23,32, 24,67, | 25,69, | 26, 72, |
28,73, | 29, 38, | 31,78, 34,02 e | 36,95, em que a | faixa | de erro |
de ângulo de 2 | Θ de cada pico | característico | é de ± | 0,2 . |
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8/38 [0014] Em uma modalidade preferida da presente invenção, a presente invenção fornece a forma cristalina I do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de que: o valor de pico endotérmico de fusão do espectro de calorimetria de varredura diferencial (DSC) é de 160 °C a 175 °C, preferencialmente de 165 °C a 170 °C, e mais preferencialmente 168,17 °C.
[0015] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a presente invenção fornece ainda um método para preparar a forma cristalina I do composto de fórmula (I), compreendendo as seguintes etapas de:
[0016] (1) método I, dissolvendo o composto de fórmula (I) em um solvente orgânico para precipitar um cristal, filtragem, lavagem e secagem do cristal para obter a forma cristalina desejada I, em que o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em um álcool, cetona, éster, éter, um solvente misturado de um éter e um álcool, e um solvente misturado de uma cetona e água, o solvente de álcool é selecionado a partir do grupo consistindo de metanol, etanol e isopropanol, o solvente de
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9/38 cetona é selecionado a partir de acetona, o solvente de éster é selecionado a partir de acetato de etila, o solvente de éter é selecionado a partir de tetrahidrofurano, o solvente misturado do éter e do álcool é selecionado a partir do grupo constituído por tetrahidrofurano/ etanol e tetrahidrofurano/ isopropanol, o solvente misturado de uma cetona e água é selecionado a partir de acetona/água, a proporção do álcool para o éter no solvente misturado do álcool e do éter é de 0,1:1 a 1:0,1, preferivelmente tetrahidrofurano/etanol = 1:1 ou tetrahidrofurano/ isopropanol =1:1, a relação da cetona para a água no solvente misturado de cetona e de água é de 0,1:1 a 1:0,1 e, preferencialmente, acetona/água = 5:1;
[0017] (2) método II, acrescentando o composto de fórmula (I) em um solvente, polpação da mistura, filtrando, lavando e secando um cristal para obter a forma cristalina I desejada, em que o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo constituído por um álcool, cetona, éster, éter, um solvente misturado de um éter e um álcool, e um solvente misturado de uma cetona e água, o solvente de álcool é selecionado a partir do grupo constituído por metanol, etanol
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10/38 e isopropanol, o solvente de cetona é selecionado a partir de acetona, o solvente de éster é selecionado a partir de etil acetato, o solvente de éter é selecionado a partir de tetrahidrofurano, o solvente misturado de éter e álcool é selecionado a partir do grupo constituído por tetrahidrofurano/ etanol e tetrahidrofurano/ isopropanol, o solvente misturado de cetona e água é selecionado de acetona/ água, a relação do álcool para o éter no solvente misturado do álcool e do éter é de 0,1:1 a 1:0,1, preferivelmente tetrahidrofurano/ etanol = 1:1 ou tetrahidrofurano/ isopropanol =1:1, a relação de cetona para água no solvente misturado de cetona e água são de 0,1:1 a 1:0,1, preferivelmente acetona/água = 1:1, a temperatura para a polpação é da temperatura ambiente à temperatura do ponto de ebulição do solvente, a temperatura ambiente é preferivelmente de 15 a 30 °C, e mais preferivelmente 25 °C.
[0018] A presente invenção se relaciona ainda com uma composição farmacêutica da forma cristalina I do composto de fórmula (I), caracterizada pelo fato de compreender um ou
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11/38 mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0019] A presente invenção se relaciona ainda com o uso da forma cristalina I do composto de fórmula (I) ou a composição farmacêutica da forma cristalina I na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença associada ao antagonista do receptor de GnRH, em que a doença é selecionada a partir do grupo constituído por uma doença endócrina e do sistema reprodutivo.
[0020] A forma cristalina I resultante do composto de fórmula (I) é determinada pelo espectro de difração de pó de raios X (XRPD) e calorimetria de varredura diferencial (DSC). Enquanto isso, o solvente residual no cristal resultante também é determinado.
[0021] A forma cristalina I do composto de fórmula (I) preparada de acordo com o método da presente invenção não contém, ou contém apenas um teor relativamente baixo de solvente residual, que satisfaz a exigência da Farmacopeia Nacional em relação à limitação do solvente residual dos medicamentos. Consequentemente, o cristal da presente
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12/38 invenção é apropriado para o uso como o ingrediente ativo farmacêutico.
[0022] O método de recristalização não é particularmente limitado e pode ser realizado por um processo de recristalização convencional. Por exemplo, o material, isto é, o composto de fórmula (I), pode ser dissolvido em um solvente orgânico sob aquecimento, a seguir a solução é resfriada lentamente para precipitar um cristal. Após a conclusão da cristalização, o cristal desejado pode ser obtido através de filtragem e secagem.
[0023] O método da cristalização da presente invenção inclui a cristalização à temperatura ambiente, a cristalização pelo resfriamento e semelhantes.
[0024] O material de partida usado no método para preparar a forma cristalina da presente invenção pode ser o composto de fórmula (I) em qualquer forma, e as formas especificas incluem, mas não estão limitadas a, forma amorfa, formas cristalina arbitrárias e semelhantes.
[0025] Modalidade preferida
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13/38 [0026] Na descrição e reivindicações do presente pedido, salvo indicação em contrário, os termos científicos e técnicos aqui utilizados têm os significados geralmente compreendidos por uma pessoa habilitada na técnica. No entanto, a fim de entender melhor a presente invenção, definições e explicações de alguns termos relevantes são fornecidas abaixo. Além disso, quando as definições e explicações dos termos previstos no presente pedido são incompatíveis com os significados geralmente compreendidos por uma pessoa habilitada na técnica, as definições e explicações dos termos previstas no presente pedido devem prevalecer.
[0027] O termo polpação usado na presente invenção se refere a um método de purificação que utiliza a propriedade que a solubilidade de um composto é baixa em um solvente, enquanto a solubilidade das impurezas é boa no solvente. A purificação de polpação pode remover a cor, mudar a forma cristalina ou remover pequenas quantidades de impurezas.
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14/38 [0028] O termo Ci-s alquil usado na presente invenção se refere a um alquil linear ou ramificado contendo 1-6 átomos de carbono, e seus exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a: metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, isopentil, 2-metilbutil, neo-pentil, 1-etilpropil, n-hexil, isohexil, 3-metilpentil, 2-metilpentil, 1-metilpentil, 3, 3dimetilbuil, 2, 2-dimetilbutil, 1, 1-dimetilbutil, 1, 2dimetilbutil, 1, 3-dimetilbutil, 2, 3- dimetilbutil, 2etilbutil, 1, 2-dimetilpropil, etc.
[0029] O termo hidroxi usado na presente invenção se refere ao grupo -OH.
[0030] O termo solvente cetônico utilizado na presente invenção se refere a um composto no qual um grupo carbonil (-C (O)-) é ligado a dois grupos de hidrocarbonetos. As cetonas podem ser classificadas em cetonas alifáticas, cetonas alicilicas, cetonas aromáticas, cetonas saturadas e cetonas insaturadas, dependendo do grupo de hidrocarbonetos na molécula. Seus exemplos específicos incluem, mas não estão
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15/38 limitados a: acetona, metil butanona ou metil isobutil cetona.
[0031] O termo solvente éster utilizado na
presente | invenção se | refere a uma | combinação | de | um ácido |
orgânico | inferior com | 1 a 4 átomos | de carbono | e | um álcool |
inferior | com 1 a 6 | átomos de | carbono. Seus | exemplos |
específicos incluem, mas não estão limitados a: acetato de etila, acetato de isopropila ou acetato de butila.
[0032] O termo solvente éter usado na presente invenção se refere a um composto de cadeia ou um composto cíclico com uma ligação éter -O- e tendo de 1 a 10 átomos de carbono. Os seus exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a: propileno glicol metil éter, tetrahidrofurano ou 1, 4- dioxano.
[0033] 0 termo | solvente alcoólico | utilizado | na | ||
presente invenção | se | refere a | um grupo | derivado | da |
substituição de um | ou | mais átomos | de hidrogênio no | Cl-6 | |
alquil por um ou mais | hidróxidos, | , em que o | hidróxi | e o | |
Ci-6 alquil são | como definido | acima. | Seus exemplos |
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16/38 específicos incluem, mas não estão limitados a: metanol, etanol, propanol ou 2-propanol.
[0034] O termo solvente misturado usado na presente invenção se refere a um solvente obtido misturando um ou mais tipos diferentes de solventes orgânicos em uma determinada proporção, ou um solvente obtido misturando um solvente orgânico e água em uma determinada proporção. A proporção é a proporção do volume, que é de 0,1:1 a 1:0,1, e preferivelmente 1:1 ou 5:1. O solvente misturado é preferencialmente um solvente misturado de um álcool e um éter, um solvente misturado de um álcool e água, ou um solvente misturado de uma cetona e água.
[0035] O termo espectro de difração de pó de raio X ou XRPD utilizado na presente invenção se refere a um espectro de difração de pó de raio X gue é obtido de acordo com a fórmula de Bragg 2d Sen θ = ηλ (onde λ é o comprimento de onda do raio X, λ = 1,54056 Â, a ordem de difração n é qualquer número inteiro positivo, geralmente tomando o pico de difração de primeira ordem, n = 1) , quando o raio X é incidente em um determinado plano atômico de um cristal ou
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17/38 uma amostra cristalina parcial tendo um espaçamento de plano d-lattice em um ângulo de brilho Θ (o ângulo complementar do ângulo de incidência, também chamado de ângulo de Bragg), a equação de Bragg pode ser satisfeita.
[0036] O termo calorimetria de varredura diferencial ou DSC utilizado na presente invenção significa medir a diferença de temperatura e o fluxo de calor entre a amostra e a referência durante o processo de aquecimento ou de temperatura constante da amostra, para caracterizar todas as alterações fisicas e quimicas associadas ao efeito térmico e para obter informações de mudança de fase da amostra.
[0037] O termo ângulo 2Θ ou 2Θ utilizado na presente invenção se refere ao ângulo de difração, Θ é o ângulo de Bragg, e a unidade de que é ° ou grau. O intervalo de erro de 2Θ é de ± 0,1 a ± 0,5, preferencialmente de ± 0,1 a ± 0,3 e, preferencialmente, ± 0,2.
[0038] O termo espaçamento Interplanar ou distância Interplanar (valor d) utilizado na presente invenção significa que a estrutura do espaço seleciona três vetores unitários a, b, c, onde cada um deles conecta dois pontos de
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18/38 estrutura adjacentes, e os três vetores dividem a estrutura em unidades juxtagonais paralelas justapostas, denominadas espaçamento interplanar. A estrutura do espaço é dividida de acordo com as linhas de unidade de paralelepípedo determinadas para obter um conjunto de grades lineares, que é chamado de uma estrutura do espaço ou um Lattice. A estrutura reflete a periodicidade da estrutura cristalina com pontos geométricos e linhas. Diferentes planos cristalinos têm diferentes espaçamentos interplanares (isto é, distância entre dois planos cristalinos paralelos adjacentes); a unidade é Â ou Angstrom.
[0039] A presente invenção se relaciona ainda com uma composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina I do composto de fórmula (I) e, opcionalmente, um ou mais carreadores e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica pode ser formulada em qualquer forma de dosagem farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, a forma cristalina I ou a formulação farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em comprimidos, cápsulas, pílulas, grânulos, soluções, suspensões, xaropes, injeções
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19/38 (incluindo solução de injeção, pó estéril para injeção, e solução injetável concentrada), supositórios, inalantes ou sprays.
[0040] Além disso, a composição farmacêutica da presente invenção também pode ser administrada a um paciente ou indivíduo em necessidade de tal tratamento por qualquer modo de administração adequado, tal como a administração oral, parenteral, retal, intrapulmonar ou tópica. Para a administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada em uma formulação oral, por exemplo, uma formulação sólida oral, como um comprimido, cápsula, pílula, grânulo, e semelhantes; ou uma formulação líquida oral, tal como uma solução oral, uma suspensão oral, um xarope, e semelhantes. Quando formulado em uma formulação oral, a composição farmacêutica pode ainda incluir um enchimento adequado, aglutinante, desintegrante, lubrificante, e semelhantes. Para a administração parenteral, a composição farmacêutica pode ser formulada em uma formulação de injeção, incluindo uma solução de injeção, pó estéril para injeção e solução concentrada para injeção. Quando formulado em uma formulação
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20/38 de injeção, a composição farmacêutica pode ser produzida por um método convencional na indústria farmacêutica atual. Quando uma formulação de injeção é formulada, um agente adicional não pode ser adicionado à preparação farmacêutica, ou um agente adicional apropriado pode ser adicionado dependendo da natureza do medicamento. Para a administração retal, a formulação farmacêutica pode ser formulada em um supositório e semelhantes. Para a administração intrapulmonar, a formulação farmacêutica pode ser formulada em um inalante ou spray e semelhantes. Em determinadas modalidades preferidas, a forma cristalina I da presente invenção está presente na composição farmacêutica ou medicamento em uma quantidade terapêutica e/ou profilaticamente efetiva. Em determinadas modalidades preferidas, a forma cristalina I da presente invenção está presente na composição farmacêutica ou medicamento em dose unitária.
[0041] A forma cristalina I do composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser usada para preparar um medicamento para tratamento e/ou prevenção de uma doença
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21/38 associada ao antagonista do receptor de GnRH. Portanto, o presente pedido se relaciona ainda com o uso da forma cristalina I do composto de fórmula (I) da presente invenção na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença associada ao antagonista do receptor de GnRH em um indivíduo. Além disso, o presente pedido se refere ainda a um método de inibição de uma doença associada ao antagonista do receptor de GnRH, compreendendo a administração de uma quantidade terapêutica e/ou profilaticamente efetiva da forma cristalina I do composto de fórmula (I) da presente invenção ou da composição farmacêutica da presente invenção a um indivíduo em necessidade da mesma.
[0042] Em determinadas modalidades preferidas, a doença é uma doença associada com o antagonista do receptor de GnRH: uma doença do sistema endócrino e reprodutivo.
Efeitos vantajosos da presente invenção [0043] Em comparação com a técnica prévia, a solução técnica da presente invenção tem as seguintes vantagens:
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22/38 [0044] (1) a forma cristalina I do composto de fórmula (I) da presente invenção não contém ou contém apenas um teor relativamente baixo de solvente residual, o que cumpre a exigência da Farmacopeia Nacional relativa à limitação do solvente residual dos produtos de medicamento. Consequentemente, o cristal da presente invenção é apropriado para o uso como o ingrediente ativo farmacêutico.
[0045] (2) os resultados experimentais mostram que a forma cristalina I do composto de fórmula (I) preparada de acordo com a presente invenção tem alta pureza, e é inalterada sob as condições de iluminação, alta temperatura e alta umidade, conforme determinado por XRPD, e é estável. A mudança de pureza do HPLC é ligeira, e a estabilidade química é elevada. A forma cristalina I do composto de fórmula (I) preparada pela solução técnica da presente invenção pode atender às exigências de produção, transporte e armazenamento de medicamentos. Seu processo de preparação é estável, repetível e controlável, podendo ser adaptado à produção industrial.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
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23/38 [0046] A Figura 1 mostra o espectro XRPD da forma cristalina I do composto de fórmula (I).
[0047] A Figura 2 mostra o espectro de DSC da forma cristalina I do composto de fórmula (I).
[0048] A Figura 3 mostra o espectro XRPD da forma cristalina A do composto de fórmula (I).
[0049] A Figura 4 mostra o espectro de DSC da forma cristalina A do composto de fórmula (I).
[0050] A Figura 5 mostra o espectro XRPD da forma cristalina B do composto de fórmula (I).
[0051] A Figura 6 mostra o espectro de DSC da forma cristalina B do composto de fórmula (I).
[0052] A Figura 7 mostra o espectro XRPD da forma cristalina C do composto de fórmula (I).
[0053] A Figura 8 mostra o espectro de DSC da forma cristalina C do composto de fórmula (I).
[0054] A Figura 9 mostra o espectro XRPD da forma cristalina D do composto de fórmula (I).
[0055] A Figura 10 mostra o espectro de DSC da forma cristalina D do composto de fórmula (I).
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DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0056] A presente invenção será ilustrada pelos seguintes exemplos em detalhes. Os exemplos da presente invenção se destinam meramente a descrever a solução técnica da presente invenção, e não devem ser considerados como limitando o espirito e o escopo da presente invenção.
[0057] Condições de ensaio para os instrumentos utilizados nos experimentos:
1. Calorimetro de Varredura Diferencial, DSC [0058] Tipo de instrumento: Mettler Toledo DSC 1 STAR6 System [0059] Gás de purga: Nitrogênio [0060] Taxa de aquecimento: 10,0 °C /min [0061] Faixa de temperatura: 40 - 300 °C [0062] 2. Difração de Pó de raio X, XRPD [0063] Tipo do instrumento: Difratômetro de pó de raio X D8 Focus Bruker [0064] Raio: raio monocromático de Cu-Κα (λ = 1,5406) [0065] Modalidade da escaneamento: Θ/2Θ, escala de escaneamento: 2 - 40
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25/38 [0066] Tensão: 40 kV, corrente elétrica: 40 mA
Exemplo 1 [0067] O 1- (4- (7- (2, 6- difluorobenzil) -3((dimetilamino) metil) -5- (6-metoxipiridazin-3-il) -4, 6dioxo-4, 5, 6, 7- tetrahidro -2H- pirazol [3,4-d] pirimidina2- 11) fenil) -3- metoxiurea bruto (300 mg, 0,49 mmol) (preparados de acordo com o método do Exemplo 11 do WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, um solvente misturado de acetona/ água (5 mL, V:V = 5:1) foi adicionado, e a mistura foi aquecida sob refluxo. O aquecimento foi interrompido quando o sólido foi dissolvido completamente, e a solução foi resfriada para precipitar um cristal. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 212 mg de um sólido. A amostra cristalina foi determinada por XRPD, e existem picos característicos no ângulo de
difração | 2Θ de | 5,19 ( | 17,02), 5, | 48 (16, | 10), 9, | 08 (9,73) | , 9,73 |
(9,08) , | 10,24 | (8, 63 | ) , 11,01 | (8,03) , | 13, 80 | (6,41) , | 14, 13 |
(6,26) , | 14, 82 | (5, 97 | ), 15,35 | (5,77), | 16,56 | (5,35) , | 18,31 |
(4,84) , | 18, 65 | (4,75 | ), 19,50 | (4,55) , | 20,18 | (4,40) , | 22, 07 |
(4,03) , | 23,26 | (3, 82 | ), 24,59 | (3,62) , | 25, 61 | (3,48), | 26, 66 |
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26/38 (3,34), 28, 69 (3, 11), 29, 30 (3, 05), 33, 96 (2, 64) e 36,91 (2,43) . A forma cristalina foi definida como forma cristalina I.
Exemplo 2 [0068] O composto bruto de fórmula (I) (300 mg, 0,49 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, acetona (6 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 221 mg de um sólido. O espectro XRPD da amostra de cristais é mostrado na Figura 1. O espectro de DSC é mostrado na Figura 2, em que um pico endotérmico de fusão está em aproximadamente 168,17 °C, e a temperatura do início da fusão é 154,23 °C. Os picos característicos são mostrados na tabela a seguir:
[0069] Tabela 1. Picos característicos da forma cristalina I
Pico No. | 2Θ [°] | d [Â] |
Pico 1 | 5,22 | 16, 92 |
Pico 2 | 5,56 | 15, 88 |
Pico 3 | 9, 15 | 9,66 |
Pico 4 | 9,79 | 9, 03 |
Pico 5 | 10,29 | 8,59 |
Pico 6 | 11, 08 | 7, 98 |
Pico 7 | 13, 38 | 6, 61 |
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27/38
Pico 8 | 13, 81 | 6,41 |
Pico 9 | 14,21 | 6, 23 |
Pico 10 | 14, 89 | 5, 94 |
Pico 11 | 16, 61 | 5, 33 |
Pico 12 | 17, 19 | 5,16 |
Pico 13 | 18,47 | 4, 80 |
Pico 14 | 19, 59 | 4,53 |
Pico 15 | 20,25 | 4,38 |
Pico 16 | 22, 16 | 4, 01 |
Pico 17 | 23, 32 | 3, 81 |
Pico 18 | 24, 67 | 3, 61 |
Pico 19 | 25, 69 | 3, 47 |
Pico 20 | 26, 72 | 3, 33 |
Pico 21 | 28,73 | 3, 11 |
Pico 22 | 29, 38 | 3, 04 |
Pico 23 | 31,78 | 2, 81 |
Pico 24 | 34, 02 | 2, 63 |
Pico 25 | 36, 95 | 2,43 |
Exemplo 3 [0070] O composto bruto de fórmula (I) (500 mg, 0,82 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionado metanol (50 mL) , e a mistura foi aquecida sob refluxo. O aquecimento foi interrompido quando o sólido foi dissolvido, e a solução foi agitada para precipitar um cristal. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 350 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.
Exemplo 4
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28/38 [0071] O composto bruto de fórmula (I) (500 mg, 0,82 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionado o etanol (125 mL) , e a mistura foi aquecida ao refluxo. O aquecimento foi interrompido quando o sólido foi dissolvido, e a solução foi agitada para precipitar um cristal. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 406 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.
Exemplo 5 [0072] O composto bruto de fórmula (I) (500 mg, 0,82 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionado isopropanol (10 mL), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 445 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.
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Exemplo 6 [0073] O composto bruto de fórmula (I) (500 mg, 0,82 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionada acetona (25 mL) , e a mistura foi aquecida sob refluxo. O aquecimento foi interrompido quando o sólido foi dissolvido, e a solução foi agitada para precipitar um cristal. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 251 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.
Exemplo 7 [0074] O composto bruto de fórmula (I) (300 mg, 0,49 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionado acetato de etila (9 mL), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 224 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de
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30/38 estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.
Exemplo 8 [0075] O composto bruto de fórmula (I) (300 mg, 0,49 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionado tetrahidrofurano/ etanol (8 mL, V: V = 1:1), e a mistura foi aquecida ao refluxo. O aquecimento foi interrompido quando o sólido foi dissolvido, e a solução foi agitada para precipitar um cristal. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 197 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.
Exemplo 9 [0076] O composto bruto de fórmula (I) (300 mg, 0,49 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionado tetrahidrofurano/ isopropanol (12 mL, V: V = 1:1), e a mistura foi aquecida ao refluxo. O aquecimento foi interrompido quando o sólido foi dissolvido, e a solução foi
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31/38 agitada para precipitar um cristal. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 182 mg de um sólido. 0 produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.
Exemplo 10 [0077] O composto bruto de fórmula (I) (300 mg, 0,49 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionado metanol (6 mL) , e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 239 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.
Exemplo 11 [0078] O composto bruto de fórmula (I) (300 mg, 0,49 mmol) (preparado de acordo com o método do Exemplo 11 de WO2015062391A1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionado o etanol (6 mL), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 231 mg de um sólido. O produto foi
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32/38 identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.
Exemplo 12 [0079] O 1- (4- (7- (2,6-Difluorobenzil) -3((dimetilamino) metil) -5- (6- metoxipiridazin-3-il) -4, 6dioxo -4,5,6,7- tetrahidro -2H- pirazol [3,4-d] pirimidina -2- il) fenil)-3-metoxiurea (500 mg, 0,82 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 1) foi adicionado a um balão de reação, foi adicionada água purificada (10 mL), e a mistura foi macerada por 5 horas à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca para obter 369 mg de um sólido. A forma cristalina foi identificada como forma cristalina A por XRPD e espectros DSC.
[0080] | A | forma | cristalina | resultante | A | foi |
adicionada | a um | balão | de reação, o | etanol (4 | mL) | foi |
adicionado, | e a | mistura | foi agitada | durante a | noite à |
temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 89 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.
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Exemplo 13 [0081] 1- (4- (7- (2, 6-Difluorobenzil)-3((dimetilamino) metil) -5- (6- metoxipiridazin-3-il) -4, 6dioxo -4, 5, 6, 7- tetrahidro -2H- pirazol [3,4-d] pirimidina-2-il) fenil) -3- metoxiurea (300 mg, 0,49 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 1) foi adicionado a um balão de reação, acetonitrila (9 mL) foi adicionado, e a mistura foi aquecida ao refluxo. O aquecimento foi interrompido quando o sólido foi dissolvido completamente, e a solução foi resfriada para precipitar um cristal. A mistura foi filtrada e seca para obter 243 mg de um sólido. A forma cristalina foi identificada como forma cristalina B por XRPD e espectros DSC.
[0082] | A | forma | cristalina | resultante | B | foi |
adicionada | a um | balão | da reação, o | etanol (4 | mL) | foi |
adicionado, | e a | mistura | foi agitada | durante a | noite | na |
temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 80 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.
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Exemplo 14 [0083] 1- (4- (7- (2, 6- Difluorobenzil) -3((dimetilamino) metil) -5- (6-metoxipiridazin-3-il) -4, 6dioxo -4, 5, 6, 7- tetrahidro-2H-pirazol [3,4-d] pirimidina -2- il) fenil) -3- metoxiurea (300 mg, 0,49 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 1) foi adicionado a um balão de reação, 1, 4- dioxano (15 mL) foi adicionado, e a mistura foi aquecida ao refluxo. O aquecimento foi interrompido quando o sólido foi dissolvido completamente, e a solução foi resfriada para precipitar um cristal. A mistura foi
filtrada e | seca | para obter 205 mg de | um sólido. | A | forma |
cristalina | foi identificada como forma | cristalina C | por | XRPD | |
e espectros | DSC. | ||||
[0084] | A | forma cristalina | resultante | C | foi |
adicionada | a um | balão de reação, o | etanol (10 | mL) | foi |
adicionado, | e a | mistura foi agitada | durante a | noite na |
temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 78 mg de um sólido (rendimento: 78,0 %). O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.
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Exemplo 15 [0085] 1- (4- (7- (2, 6- Difluorobenzil) -3((dimetilamino) metil) -5- (6- metoxipiridazin-3-il) -4, 6dioxo -4,5,6,7- tetrahidro -2H- pirazol [3,4-d] pirimidina -2- 11) fenil) -3 -metoxiurea (300 mg, 0,49 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 1) foi adicionado a um balão de reação, tetrahidrofurano/ água (15 mL, V :V = 1:1) foi adicionado, e a mistura foi aquecida ao refluxo. O aquecimento foi interrompido quando o sólido foi dissolvido completamente, e a solução foi resfriada para precipitar um cristal. A mistura foi filtrada e seca para obter 205 mg de um sólido. A forma cristalina foi identificada como forma
cristalina | D por | XRPD e | espectros DSC. | ||||
[0086] | A | forma | cristalina | resultante | D | foi | |
adicionada | a um | balão | da reação, o | etanol | (10 | mL) | foi |
adicionado, | e a | mistura foi agitada | durante | a | noite | na |
temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seca sob vácuo para obter 78 mg de um sólido. O produto foi identificado como forma cristalina I depois de estudar e comparar os espectros XRPD e DSC da amostra de cristais.
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Exemplo 16 [0087] A amostra do produto da forma cristalina I preparada no Exemplo 1 e as amostras de produtos de cristais A, B, C e D preparados nos Exemplos 12, 13, 14 e 15 foram distribuídos horizontalmente no ar para testar a estabilidade da amostra em condições de iluminação (4500 Lux) , aquecimento (40 °C, 60 °C) e umidade elevada (RH 75 %, RH 90 %). As coletas foram realizadas no dia 5 e dia 10. A pureza detectada por HPLC é mostrada na Tabela 2.
Resultados do teste:
[0088]
Tabela 2. Comparação da estabilidade da forma cristalina I do composto de fórmula (I) da presente invenção e formas cristalina A, B, C e D do composto de fórmula (I)
Número do Lote | Tempo (dia) | Iluminação | 40°C | 60°C | RH 75% | RH 90% |
Forma cristalina I | 0 | 99,36% | 99,36% | 99,36% | 99,36% | 99,36% |
5 | 99,26% | 99,33% | 99,24% | 99,22% | 99,27% | |
10 | 99,20% | 99,41% | 99,30% | 99,31% | 99,27% | |
Forma cristalina A | 0 | 97,86% | 97,86% | 97,86% | 97,86% | 97,86% |
5 | 97,27% | 97,50% | 97,62% | 97,61% | 97,59% | |
10 | 97,13% | 97,52% | 97,50% | 97,65% | 97,79% | |
Forma cristalina B | 0 | 99,69% | 99,69% | 99,69% | 99,69% | 99,69% |
5 | 99,39% | 99,45% | 99,45% | 99,52% | 99,47% | |
10 | 99,19% | 99,03% | 99,34% | 99,34% | 99,34% | |
0 | 99,75% | 99,75% | 99,75% | 99,75% | 99,75% |
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Forma cristalina C | 5 | 98,30% | 99,57% | 99,53% | 99,51% | 99,54% |
10 | 96,83% | 99,35% | 99,47% | 99,48% | 99,38% | |
Forma cristalina D | 0 | 99,67% | 99,67% | 99,67% | 99,67% | 99,67% |
5 | 99,43% | 99,44% | 99,48% | 99,57% | 99,57% | |
10 | 99,22% | 99,31% | 99,40% | 99,34% | 99,39% |
Conclusão do teste [0089] Os resultados do teste de estabilidade na
Tabela 2 mostraram que:
[0090] Ao ser espalhado no ar sob condições de iluminação, de umidade elevada e de alta temperatura, a diminuição de dados da pureza do HPLC da forma cristalina I do composto de fórmula (I) era menos do que aquela das formas cristalina A, B, C e D, e a forma cristalina não foi mudada pelo teste XRPD, indicando que a estabilidade da forma cristalina I da presente invenção é significativamente melhor do que a das formas cristalina A, B, C e D.
Exemplo 17 [0091] A amostra da forma cristalina I do composto de fórmula (I) preparada de acordo com o método do Exemplo 1 foi moida, aquecida e comprimida. Os resultados da estabilidade das formas cristalinas, do teste XRPD e do teste DSC da amostra são mostrados na Tabela 3.
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Resultados do teste:
[0092] Tabela 3. Estudo de estabilidade especial da forma cristalina I do composto de fórmula (I)
Amostra | Processo de Tratamento | Procedimento experimental | teste XRPD | Pico DSC |
Forma | Tratamento de | 1 g da amostra da | Forma | 166,16 |
cristalina | moagem por 10 | forma cristalina I do | cristalina | °C |
I | minutos | composto de fórmula (I) foi molda por 10 minutos em um almofariz com atmosfera de nitrogênio. | I | |
Forma | Tratamento de | 1 g da amostra da | Forma | 168,36 |
cristalina | aquecimento | forma cristalina I do | cristalina | °C |
I | por 3 horas a 80°C | composto de fórmula (I) foi espalhada em plano e aquecida a 80°C por 3 horas. | I | |
Forma | Tratamento de | A amostra da forma | Forma | 168,97 |
cristalina I | Compressão | cristalina I do composto de fórmula (I) foi comprimida. | cristalina I | °C |
Conclusão do teste:
[0093] Os resultados do estudo de estabilidade na
Tabela 3 mostraram que a forma cristalina não foi modificada durante o procedimento de moagem, aquecimento e compressão, indicando que a forma cristalina I da presente invenção é estável.
Claims (7)
1) método I, dissolver o composto de fórmula (I) em um solvente orgânico para precipitar um cristal, filtrar, lavar e secar o cristal para obter a forma cristalina I desejada, em que o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo constituído por um álcool, cetona, éster, éter, um solvente
isopropanol, o solvente cetona é preferencialmente acetona, o solvente éster é preferencialmente acetato de etila, o solvente éter é preferencialmente tetrahidrofurano, o solvente misturado do éter e o álcool são preferencialmente
Petição 870190043555, de 09/05/2019, pág. 57/72
1. Forma cristalina I de um composto de fórmula (I) caracterizada pelo fato de que: a forma cristalina I tem um espectro de difração de pó de raios X, que é obtido usando a radiação de Cu-Κα e representada pelo ângulo de difração ângulo 2Θ, em que há picos característicos em 5,56, 9,15, 9,79, 11,08, 19,59, 20,25 e 22,16, em que a faixa de erro do ângulo 2Θ de cada pico característico é ± 0,2, .
HNH.N% —o o (I)
2) método II, acrescentar o composto de fórmula (I) em um solvente, polpação da mistura, filtrar, lavar e secar um cristal para obter a forma cristalina I desejada, em que o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo constituído por um álcool, cetona, éster, éter, um solvente misturado de um éter e um álcool, e um solvente misturado de uma cetona e água, o solvente de álcool é selecionado a partir do grupo constituído por metanol, etanol e isopropanol, o solvente cetona é preferencialmente acetona, o solvente éster é preferencialmente acetato de etila, o solvente éter é preferencialmente tetrahidrofurano, o solvente misturado do éter e o álcool é preferencialmente tetrahidrofurano/etanol ou tetrahidrofurano/isopropanol, e o solvente misturado da cetona e água é preferencialmente acetona/água.
2/4
13,38, 13,81,
20,25, 22,16,
31,78, 34,02 e
14,21, 14,89,
23,32, 24,67,
36,95, em que a
16,61, 17,19,
25, 69, 26, 72, faixa de erro
18,47, 19, 59,
28,73, 29, 38, do ângulo 2Θ de cada pico caracteristico é de ± 0,2.
2. Forma cristalina I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina I tem picos característicos em 5,56, 9,15, 9,79, 10,29, 11,08, 14,21, 16,61, 19,59, 20,25, 22,16 e 25,69, em que a faixa de erro do ângulo 2Θ de cada pico característico é ± 0,2.
3/4 tetrahidrofurano/etanol ou tetrahidrofurano/isopropanol, e o solvente misturado da cetona e da água é preferencialmente acetona/água;
3. Forma cristalina I, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina I tem picos característicos em 5,22, 5,56, 9,15, 9,79, 10,29, 11,08,
Petição 870190043555, de 09/05/2019, pág. 56/72
4/4
175 °C, preferivelmente de 165 °C a 170 °C, e mais preferivelmente 168,17 °C.
4. Método para preparar a forma cristalina I do composto de fórmula (I), conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o método compreende as seguintes etapas de:
5. Forma cristalina I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o valor de pico endotérmico de fusão do espectro DSC é de 160 °C a
Petição 870190043555, de 09/05/2019, pág. 58/72
6. Composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina I, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de compreender um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
7. Uso da forma cristalina I do composto de fórmula (I) conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou a composição farmacêutica compreendendo a forma cristalina I conforme definida na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença associada com o antagonista do receptor GnRH, no qual a doença é uma doença endócrina e do sistema reprodutivo.
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