BR112018074823B1 - Composições liofilizadas, método de produção de uma composição, uso das composições e kit - Google Patents

Composições liofilizadas, método de produção de uma composição, uso das composições e kit Download PDF

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Abstract

Aspectos da invenção incluem composições de óxido de polialquileno asparagina. Em alguns casos, a composição é uma composição liofilizada estável ao armazenamento. Em alguns casos a composição liofilizada inclui um ou mais de um tampão, um sal e um açúcar. Aspectos da invenção ainda incluem métodos de fabricação das composições. As composições encontram uso em uma variedade de aplicações, por exemplo, no tratamento de uma condição neoplásica em um indivíduo.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS E INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[001] Este pedido reivindica o benefício do pedido de patente provisório norte-americano no. US 62/344,249, depositado em 1 de junho de 2016; pedido de patente provisório norte-americano no. US 62/344,252, depositado em 1 de junho de 2016 e pedido de patente provisório norte- americano no. US 62/344,256, depositado em 1 de junho de 2016, cada um dos quais sendo aqui incorporados por referência em sua totalidade.
INTRODUÇÃO
[002] A L-asparaginase é uma enzima que hidrolisa o aminoácido L-asparagina por meio de uma reação de desaminação para produzir L-aspartato e amônia. A E. coli contém duas isoenzimas asparaginase: L-asparaginase I e L- asparaginase II. A L-asparaginase I está localizada no citosol e apresenta uma baixa afinidade para a asparagina. No entanto, a L-asparaginase II está localizada no periplasma e apresenta uma alta afinidade para a L- asparagina. A L-asparaginase II da E. coli é um tetrâmero de subunidades idênticas.
[003] A L-asparaginase II é também conhecida como L- asparagina amidohidrolase, tipo EC-2, EC 3.5.1.1. A L- asparaginase é conhecida por apresentar valor terapêutico no tratamento da leucemia. A L-asparaginase é um amido hidrolase a qual catalisa L-asparagina em ácido L-aspártico e amônia. Ela tem um papel principal no metabolismo da L- asparagina em plantas, animais e micro-organismos. Já está bem estabelecido que a atividade terapêutica da enzima é causada pela depleção / remoção da L-asparagina circulatória, nutriente essencial para a proliferação e sobrevivência de células tumorais (leucêmicas) que estão comprometidas na capacidade de síntese da L-asparagina, porém não para as células normais. A administração de L- asparaginase a pacientes leucêmicos induz a morte seletiva das células tumorais pela hidrólise da L-asparagina, resultando no tratamento de tumores malignos.
[004] Em alguns casos, a L-asparaginase, por si só, sofre de desvantagens típicas da terapêutica de proteínas, tal como uma elevada taxa de depuração de uma proteína estranha ao paciente, e o potencial para indução de uma resposta imune em um paciente tratado com esta enzima. De modo a abordar estas deficiências, pode ser utilizado um derivado conjugado de polietilenoglicol de L-asparaginase (PEG - asparaginase). A PEG - asparaginase pode ser produzida usando L-asparaginase II extraída de E. coli e pode ser substancialmente não-antigênica e pode exibir uma reduzida taxa de depuração da circulação de um paciente.
[005] Uma formulação de injeção líquida de PEG - asparaginase (Oncaspar®) foi previamente aprovada para o mercado comercial pela Administração de Alimentos e Fármacos dos EUA (FDA - Food and Drugs Administration) . O Oncaspar® foi aprovado como um tratamento de primeira linha de pacientes com leucemia linfoblástica aguda (ALL) como um componente de um regime quimioterápico multiagente. Em adição, o Oncaspar® foi aprovado para o tratamento de pacientes com ALL e hipersensibilidade à asparaginase (por exemplo, formas nativas de L-asparaginase).
SUMÁRIO
[006] Aspectos da invenção incluem composições de óxido de polialquileno asparaginase. Em alguns casos, as composições incluem um ou mais de um tampão e um sal. Em outros aspectos, a composição é uma composição liofilizada estável ao armazenamento. Em alguns casos, a composições liofilizadas incluem um ou mais de um tampão, um sal e um açúcar. Aspectos da invenção ainda incluem métodos de fabricação das composições. As composições encontram uso em uma variedade de aplicações, por exemplo, no tratamento de uma condição neoplásica em um indivíduo.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[007] A FIG. 1 mostra um diagrama de fluxo de processos para um método de fabricação de uma composição liofilizada estável ao armazenamento de acordo com modalidades da presente divulgação.
[008] A FIG. 2 mostra um gráfico de pureza (%) versus tempo (semanas) a 40 °C para uma composição liofilizada estável ao armazenamento de acordo com modalidades da presente divulgação.
[009] A FIG. 3 mostra um gráfico de potência (IU/mL) versus tempo (semanas) a 40 °C para uma composição liofilizada estável ao armazenamento de acordo com modalidades da presente divulgação.
[0010]A FIG. 4 mostra um gráfico de pureza (%) versus tempo (semanas) a 25 °C para uma composição liofilizada estável ao armazenamento de acordo com modalidades da presente divulgação.
[0011]A FIG. 5 mostra um gráfico de potência (IU/mL) versus tempo (semanas) a 25 °C para uma composição liofilizada estável ao armazenamento de acordo com modalidades da presente divulgação.
[0012]A FIG. 6 mostra um diagrama de fluxo de processos para um método de fabricação de uma composição liofilizada estável ao armazenamento, de acordo com modalidades da presente divulgação. A formulação final e etapas de filtração são mostradas.
[0013]A FIG. 7 mostra um diagrama de fluxo de processos para um método de fabricação de uma composição liofilizada estável ao armazenamento, de acordo com modalidades da presente divulgação. O enchimento asséptico e as etapas de liofilização são mostradas.
[0014]A FIG. 8 mostra um gráfico de pureza por GF-HPLC (%) versus tempo (meses) para uma composição liofilizada armazenada a 2 - 8 °C (por exemplo, 5 °C), de acordo com modalidades da presente divulgação.
[0015]A FIG. 9 mostra um gráfico de potência (atividade) (IU/mL) versus tempo (meses) para uma composição liofilizada armazenada a 2 - 8 °C (por exemplo, 5 °C), de acordo com modalidades da presente divulgação.
[0016]A FIG. 10 mostra um gráfico de agregados totais por GF-HPLC versus tempo (meses) para uma composição liofilizada armazenada a 2 - 8 °C (por exemplo, 5 °C), de acordo com modalidades da presente divulgação.
[0017]A FIG. 11 mostra um gráfico de pureza por GF-HPLC (%) versus tempo (meses) para uma composição liofilizada armazenada sob condições aceleradas (25 ± 3 °C; 60 % ± 5 % UR), de acordo com modalidades da presente divulgação.
[0018]A FIG. 12 mostra um gráfico de potência (atividade) (IU/mL) versus tempo (meses) para uma composição liofilizada armazenada sob condições aceleradas (25 ± 3 °C; 60 % ± 5 % UR), de acordo com modalidades da presente divulgação.
[0019]A FIG. 13 mostra um gráfico de agregados totais por GF-HPLC versus tempo (meses) para uma composição liofilizada armazenada sob condições aceleradas (25 ± 3 °C; 60 % ± 5 % UR), de acordo com modalidades da presente divulgação.
[0020]A FIG. 14 mostra um gráfico de pureza por GF-HPLC (%) versus tempo (meses) para uma composição liofilizada armazenada sob condições de estresse de aquecimento (40 ± 2 °C; 75 % ± 5 % UR), de acordo com modalidades da presente divulgação.
[0021]A FIG. 15 mostra um gráfico de potência (atividade) (IU/mL) versus tempo (meses) para uma composição liofilizada armazenada sob condições de estresse de aquecimento (40 ± 2 °C; 75 % ± 5 % UR), de acordo com modalidades da presente divulgação.
[0022]A FIG. 16 mostra um gráfico de agregados totais por GF-HPLC versus tempo (meses) para uma composição liofilizada armazenada sob condições de estresse de aquecimento (40 ± 2 °C; 75 % ± 5 % UR), de acordo com modalidades da presente divulgação.
DEFINIÇÕES
[0023]Na descrição das modalidades da presente divulgação, os seguintes termos podem ser empregados e tem a intenção de ser definidos como indicado abaixo.
[0024] Por “substancialmente purificado” entende-se o isolamento de uma substância de modo que a substância inclua a maioria da amostra na qual ela reside. Por exemplo, uma amostra que é substancialmente purificada contém 50 % ou mais da substância de interesse, tal como 60 % ou mais da substância de interesse, tal como 75 % ou mais da substância de interesse, tal como 90 % ou mais da substância de interesse, tal como 95 % ou mais da substância de interesse, incluindo 99 % ou mais da substância de interesse. Qualquer protocolo conveniente pode ser empregado para purificar a substância de interesse e inclui, porém não está limitado a, filtração (por exemplo, diafiltração, ultrafiltração, etc.), precipitação seletiva, cristalização, cromatografia de troca iônica, cromatografia de afinidade e sedimentação de acordo com a densidade.
[0025] Por “isolado” entende-se descrever um composto de interesse que se encontra num ambiente diferente daquele no qual o composto ocorre naturalmente. "Isolado" significa incluir compostos que estão dentro de amostras que são substancialmente enriquecidas para o composto de interesse e/ou em que o composto de interesse é parcialmente ou substancialmente purificado.
[0026]Os termos “paciente” e “indivíduo” são usados de forma intercambiável e são usados em seu sentido convencional para se referir a um organismo vivo que sofre ou que está sujeito a uma condição que pode ser prevenida ou tratada pela administração de uma composição da presente divulgação e inclui tanto humanos como animais não humanos. Exemplos de indivíduos incluem, porém não estão limitados a, humanos, chimpanzés e outros macacos e espécies de macacos; animais de fazenda tais como gado bovino, ovelhas, porcos, cabras e cavalos; mamíferos domésticos, como cães e gatos; animais de laboratório, incluindo roedores, tais como camundongos, ratos e cobaias; aves, incluindo aves domésticas, selvagens e de caça, como galinhas, perus e outros pássaros galináceos, patos, gansos e similares. O termo não denota uma determinada idade. Assim, indivíduos adultos, jovens e recém-nascidos são de interesse. “Quantidade farmaceuticamente eficaz” e “quantidade terapeuticamente eficaz” referem-se a uma quantidade de um composto ou composição suficiente para tratar um distúrbio ou doença especificado ou um ou mais dos seus sintomas e/ou para evitar a ocorrência da doença ou distúrbio. Em referência às condições neoplásicas, uma quantidade farmaceuticamente ou terapeuticamente eficaz inclui uma quantidade suficiente para, dentre outras coisas, reduzir a quantidade e/ou a ocorrência do câncer em indivíduo, e/ou diminuir a taxa de crescimento do câncer.
[0027] O termo “tratar” ou “tratamento”, como aqui utilizado, significa tratar ou o tratamento de uma doença ou condição médica em um paciente, tal como um mamífero (por exemplo, um humano) que inclui: (a) evitar que a doença ou condição médica ocorra, tal como o tratamento profilático de um indivíduo; (b) melhorar a doença ou condição médica, tal como eliminar ou causar a regressão da doença ou condição médica em um paciente; (c) suprimir a doença ou condição médica, por exemplo, retardando ou interrompendo o desenvolvimento da doença ou condição médica em um paciente; ou (d) aliviar um sintoma da doença ou condição médica em um paciente.
[0028] O termo “condições fisiológicas” pretende englobar aquelas condições compatíveis com células vivas, por exemplo, condições predominantemente aquosas de temperatura, pH, salinidade, etc., que são compatíveis com células vivas.
[0029]Antes de as modalidades da presente divulgação serem descritas em grandes detalhes, deve ser entendido que as modalidades não estão limitadas às modalidades particulares aqui descritas; uma vez que as modalidades podem variar. É também para ser entendido que a terminologia aqui usada é para fins de descrever apenas modalidades particulares, e a terminologia não se destina a ser limitativa. O escopo das modalidades da presente divulgação será limitado apenas pelas reivindicações anexas. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que o normalmente entendido por um técnico no assunto ao qual esta invenção pertence. Quando uma faixa de valores é fornecida, entende-se que cada valor interveniente, para o décimo da unidade do limite inferior, a menos que o contexto claramente indique o contrário, entre o limite superior e inferior dessa faixa e qualquer outro valor declarado ou interveniente na faixa declarada, é abrangido nas modalidades da presente divulgação. Os limites superior e inferior dessas faixas menores podem ser incluídos, independentemente, nas faixas menores e também estão abrangidos nas modalidades da presente divulgação, sujeito a qualquer limite especificamente excluído na faixa declarada. Quando a faixa indicada inclui um ou ambos os limites, as faixas excluindo um ou ambos os limites incluídos estão também incluídas na invenção. Determinadas faixas são aqui apresentadas com valores numéricos sendo precedidos pelo termo “cerca de”. O termo “cerca de” é aqui utilizado para fornecer suporte literal para o número exato que ele precede, bem como um número próximo ou aproximadamente o número que o termo precede.
[0030]Ao determinar se um número está próximo ou aproximadamente um número especificamente citado, o número próximo ou aproximado não citado pode ser um número que, no contexto no qual este é apresentado, fornece o equivalente substancial do número especificamente recitado.
[0031] Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes citados neste relatório descritivo são aqui incorporados por referência na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência. Além disso, cada publicação, patente ou pedido de patente citado é aqui incorporado por referência para divulgar e descrever a matéria objeto em relação a qual as publicações são citadas. A citação de qualquer publicação é para a sua divulgação antes da data de depósito e não deve ser interpretada como uma admissão de que a invenção aqui descrita não tem o direito de antedatar tal publicação em virtude da invenção anterior. Além disso, as datas de publicação fornecidas podem ser diferentes das datas reais de publicação, que podem necessitar ser confirmadas independentemente.
[0032]É notado que as reivindicações podem ser elaboradas para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, esta declaração tem a intenção de servir como base antecedente para o uso de tal terminologia exclusiva como “somente”, “apenas” e similares em conexão com a citação de elementos de reivindicação ou o uso de uma limitação "negativa". Como será evidente para um técnico no assunto ao ler esta descrição, cada uma das modalidades individuais aqui descritas e ilustradas tem componentes e características discretas as quais podem ser prontamente separadas de ou combinadas com as características de qualquer uma das outras várias modalidades sem sair do escopo das modalidades da presente divulgação. Qualquer método citado pode ser executado na ordem dos eventos citados ou em qualquer outra ordem que seja logicamente possível. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes aos aqui descritos também possam ser usados na prática ou no teste das modalidades da presente divulgação, os métodos e materiais ilustrativos representativos são agora descritos.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0033]Aspectos da invenção incluem composições de óxido de polialquileno asparaginase. Em alguns casos, as composições incluem um ou mais de um tampão e um sal. Aspectos da invenção ainda incluem métodos de fabricação das composições. As composições encontram uso em uma variedade de aplicações, por exemplo, no tratamento de uma condição neoplásica em um indivíduo.
[0034]Aspectos da invenção incluem composições liofilizadas de óxido de polialquileno asparaginase estáveis ao armazenamento. Em alguns casos, as composições liofilizadas incluem um ou mais de um tampão, um sal e um açúcar. Aspectos da invenção ainda incluem métodos de fabricação das composições. As composições encontram uso em uma variedade de aplicações, por exemplo, no tratamento de uma condição neoplásica (por exemplo, leucemia mieloide aguda (AML)) em um indivíduo.
[0035]Aspectos da invenção incluem um método de tratamento de um indivíduo para AML. Os métodos incluem a administração ao indivíduo de uma dosagem de um óxido de polialquileno asparaginase eficaz para tratar o indivíduo para AML. Aspectos da invenção ainda incluem composições contendo óxido de polialquileno asparaginase e kits que podem ser usados nos métodos objeto.
[0036]Ao descrever ainda mais as modalidades da presente divulgação, composições (por exemplo, líquidas e liofilizadas) são primeiro descritas em maiores detalhes. Em seguida, os métodos de fabricação, métodos de uso e kits que incluem a composição objeto são também descritos.
COMPOSIÇÕES
[0037]Aspectos da presente divulgação incluem uma composição de um óxido de polialquileno asparaginase que inclui um grupo óxido de polialquileno covalentemente ligado por um ligante a uma asparaginase. A composição pode ainda incluir um ou mais de um tampão e um sal. Em determinadas modalidades, a composição é uma composição liofilizada estável ao armazenamento. A composição liofilizada estável ao armazenamento pode ainda incluir um ou mais de um tampão, um sal e um açúcar.
[0038] Como aqui descrito, as composições da presente divulgação podem incluir um óxido de polialquileno asparaginase. Um óxido de polialquileno asparaginase inclui uma asparaginase covalentemente ligada por um ligante a um ou mais grupos óxido de polialquileno. A asparaginase é uma enzima que pode ser composta por quatro subunidades idênticas com um sítio ativo por tetrâmero. Por exemplo, a enzima asparaginase pode ser L-asparaginase (por exemplo, L-asparaginase II), a qual hidrolisa o aminoácido L- asparagina (também conhecido como ácido (S)-2,4-diamino-4- oxobutanoico, ou asparagina, ou abreviada como Asn ou N) para produzir L-aspartato (também conhecido como ácido (S)- 2-aminosuccínico) e amônia de acordo com a seguinte reação:
[0039]Em alguns casos, a asparaginase pode hidrolisar o aminoácido L-glutamina (também conhecido como ácido (S)- 2,5-diamino-5-oxopentanoico, ou abreviado como Gln ou Q) para produzir L-glutamato (também conhecido como ácido (S)- 2-aminopentanodioico) e amônia de acordo com a seguinte reação:
[0040]As reações acima que são mediadas pela L- asparaginase podem também ser referidas como uma reação de desaminação. Em alguns casos, a L-asparaginase na composição é derivada de uma fonte procariótica, tal como uma bactéria, incluindo, porém não limitada a, a bactéria Escherichia coli (E. coli). Como tal, a asparaginase na composição objeto pode ser uma asparaginase de E. coli. Em alguns casos, a asparaginase é expressa por E. coli. A asparaginase pode ser recuperada e purificada a partir de um meio de cultura contendo a E. coli que expressa a asparaginase. Em adição às asparaginases do tipo selvagem, a asparaginase pode também ser uma asparaginase de ocorrência não natural e/ou uma asparaginase sinteticamente produzida e/ou um fragmento ativo de uma asparaginase de ocorrência natural e/ou sintética. Exemplos de asparaginases que podem ser empregadas nas modalidades da invenção incluem, porém não se limitam a, aquelas descritas em: 9,322,008; 9,127,266; 9,051,561; 8,617,868; 7,807,436; 6,991,788; 6,537,547; 6,436,396; 6,368,845; 6,274,367; 6,251,388; 6,165,735; 6,140,101; 6,087,151; 6,042,825; 5,854,051; 5,310,670; 4,729,957 e 4,617,271; as descrições das quais são aqui incorporadas por referência.
[0041] Como descrito acima, a asparaginase na composição de óxido de polialquileno asparaginase é uma asparaginase covalentemente ligada a um ou mais grupos óxido de polialquileno. Por exemplo, a asparaginase pode incluir um ou mais grupos óxido de polialquileno covalentemente ligados à asparaginase por meio de um processo de modificação pós-translacional. O óxido de polialquileno asparaginase pode incluir um ou mais grupos óxido de polialquileno covalentemente ligado à asparaginase em uma ou mais posições na asparaginase. Por exemplo, um grupo óxido de polialquileno pode ser covalentemente ligado a um resíduo de aminoácido da asparaginase. Em alguns casos, o grupo óxido de polialquileno está covalentemente ligado a um grupo amino de um resíduo de aminoácido da asparaginase. Em algumas modalidades, o grupo óxido de polialquileno está covalentemente ligado a uma cadeia lateral do aminoácido de uma aminoácido N-terminal na asparaginase. Em algumas modalidades, o grupo óxido de polialquileno está covalentemente ligado a um grupo épsilon-amino da lisina (K) na asparaginase. Em algumas modalidades, o grupo óxido de polialquileno está covalentemente ligado a uma cadeia lateral do aminoácido do aminoácido N-terminal e um grupo épsilon-amino da lisina (K) na asparaginase.
[0042]Em alguns casos, o óxido de polialquileno asparaginase é substancialmente não antigênico. Por “não- antigênico” ou “substancialmente não antigênico”, significa que uma composição que não provoca uma resposta imune significativa em um indivíduo quando a composição é administrada ao indivíduo. Em alguns casos, o óxido de polialquileno asparaginase apresenta uma taxa reduzida de depuração da circulação de um indivíduo quando comparado a uma asparaginase não modificada. Por exemplo, a meia-vida de eliminação de um óxido de polialquileno asparaginase pode ser 1 dia ou mais, tal como 2 dias ou mais, ou 3 dias ou mais, ou 4 dias ou mais, ou 5 dias ou mais, ou 6 dias ou mais, ou 7 dias ou mais, ou 8 dias ou mais, ou 9 dias ou mais, ou 10 dias ou mais, ou 11 dias ou mais, ou 12 dias ou mais, ou 13 dias ou mais, ou 14 dias ou mais, ou 15 dias ou mais, ou 16 dias ou mais, ou 17 dias ou mais, ou 18 dias ou mais, ou 19 dias ou mais, ou 20 dias ou mais. Em algumas modalidades, a meia-vida de eliminação de um óxido de polialquileno asparaginase é de 3 dias ou mais. Em algumas modalidades, a meia-vida de eliminação de um óxido de polialquileno asparaginase é de 5 dias ou mais.
[0043]O grupo óxido de polialquileno que está ligado à asparaginase pode ser qualquer grupo óxido de polialquileno fisiologicamente compatível. Os poli(óxidos de alquileno) (PAO), os quais são também conhecidos como polioxi alquilenos (POA), são produzidos pela polimerização de óxidos de alquileno (por exemplo, óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno). Um homopolímero é formado apenas de um tipo de óxido de alquileno, enquanto um copolímero é formado a partir de dois ou mais óxidos de alquileno diferentes, conhecidos como copolímeros de óxido de alquileno (AOC). Exemplos do primeiro são poli(óxido de etileno) (PEO), o qual é um polímero de óxido de etileno (EO), e poli(óxido de propileno) (PPO), o qual é um polímero de óxido de propileno (PO). O poli(óxido de etileno) também é comumente conhecido como polietilenoglicol (PEG) ou polioxi etileno (POE). O peso molecular desses polímeros é geralmente caracterizado como a média de uma distribuição de comprimentos (ou unidades de repetição). Além das formas lineares padrão, as formas ramificadas ou em estrela de poli(óxidos de alquileno) são produzidas ao iniciar a reação de polimerização com um iniciador poli funcional com múltiplos grupos hidroxila, amino ou tiol, cada um dos quais pode servir como um ponto de partida para o crescimento da cadeia polimérica. Por exemplo, o uso de glicerol (três grupos hidroxila) como iniciador resulta em um polímero com três ramificações, enquanto o penta eritritol resulta em um polímero com quatro ramificações. Convencionalmente, os polímeros deste tipo com 3 a 10 ramificações são denominados “ramificados” enquanto aqueles com mais de 10 ramificações são denominados polímeros “estrela”. Os copolímeros tipo “pente” são semelhantes às formas ramificada e tipo estrela, porém, o iniciador dos copolímeros tipo pente é um polímero poli funcional com múltiplos grupos hidroxila, amino ou tiol espaçados ao longo da estrutura do iniciador, cada um dos quais podendo servir como ponto de partida para o crescimento da cadeia polimérica. Os copolímeros "enxertados" são produzidos pela adição de cadeias poliméricas pendentes ao longo de uma estrutura de polímero que possui ligações C = C insaturadas em grupos funcionais pendentes (por exemplo, hidroxila) a partir das quais as cadeias pendentes podem ser adicionadas usando uma cadeia polimérica monofuncional reativa. Todos os poli(óxidos de alquileno) contêm, além de múltiplas unidades repetidas derivadas do óxido de alquileno, um único resíduo correspondente à molécula utilizada para iniciar a síntese do polímero. Para polímeros lineares, isto pode ser um alquilenoglicol correspondente ao óxido de alquileno utilizado para a síntese (por exemplo, etilenoglicol e óxido de etileno, respectivamente) e, assim, o resíduo derivado do iniciador será indistinguível a partir das outras unidades de repetição na cadeia polimérica. Porém, moléculas pequenas, diferentes dos alquileno glicóis, são frequentemente usadas como iniciadores, exemplos incluem metanol ou N-butanol (para polímeros lineares) e trimetilol propano, glicerol e penta eritritol (para polímeros ramificados) ou etileno diamina. A massa do iniciador em relação à massa da cadeia polimérica final é, geralmente, muito pequena e pode, normalmente, ser desprezada. Assim, o termo poli(óxido de alquileno) é utilizado aqui no seu sentido habitual, e inclui tanto poli(óxidos de alquileno) iniciados com uma molécula de alquilenoglicol e poli(óxidos de alquileno) iniciados com outra molécula pequena.
[0044]Em determinadas modalidades, um grupo óxido de polialquileno fisiologicamente compatível é substancialmente estável em condições compatíveis com células vivas, por exemplo, condições predominantemente aquosas de uma temperatura, pH, salinidade, etc. que são compatíveis com células vivas. Em determinadas modalidades, um grupo óxido de polialquileno é solúvel em água. O termo “polímero solúvel em água” se refere a um grupo óxido de polialquileno que é substancialmente solúvel em água, tal como em condições aquosas encontradas no corpo de um indivíduo. Os grupos óxido de polialquileno de interesse incluem, porém não estão limitados a cadeias lineares de polilaquileno glicóis. As cadeias lineares de polilaquileno glicóis empregadas em determinadas modalidades da invenção são da fórmula estrutural que segue: em que R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil inferior e suas misturas, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquil inferior e n é um número inteiro positivo. Por “alquil inferior” entende-se um grupo alquil apresentando de um a quatro átomos de carbono, isto é, os isômeros metil, etil, propil, butil e isômeros dos anteriores. R pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metil e suas misturas, R1 pode ser selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metil, e n pode ser um número inteiro positivo selecionado para fornecer o tamanho polimérico desejado. Em alguns casos, os poli(alquileno glicóis) empregados em modalidades da invenção são poli(etilenoglicol), poli(propilenoglicol), suas misturas, e copolímeros de poli(etilenoglicol) e poli(propilenoglicol), em que um dos grupos hidroxila terminais do polímero podem ser substituídos por um grupo alquil inferior.
[0045]Em algumas modalidades, o óxido de polialquileno é um polietilenoglicol (PEG). Em determinadas modalidades, o polietilenoglicol (PEG) apresenta um peso molecular de 1.000 a 20.000 Dalton. Em determinadas modalidades, o PEG apresenta um peso molecular de 1.000 a 20.000 Dalton, ou 1.000 a 19.000 Dalton, ou 1.000 a 18.000 Dalton, ou 1.000 a 17.000 Dalton, ou 1.000 a 16.000 Dalton, ou 1.000 a 15.000 Dalton, ou 1.000 a 14.000 Dalton, ou 1.000 a 13.000 Dalton, ou 1.000 a 12.000 Dalton, ou 1.000 a 11.000, ou 1.000 a 10.000, ou 1.500 a 10.000 Dalton, ou 2.000 a 10.000 Dalton, ou 2.000 a 9.000 Dalton, ou 2.000 a 8.000 Dalton, ou 2.000 a 7.000 Dalton, ou 2.000 a 6.000 Dalton, ou 3.000 a 6.000 Dalton ou 4.000 a 6.000 Dalton, ou 4.500 a 5.500 Dalton. Em determinadas modalidades, o PEG apresenta um peso molecular de 2.000 a 10.000 Dalton. Em determinadas modalidades, o PEG apresenta um peso molecular de 4.000 a 6.000 Dalton. Em determinadas modalidades, o PEG apresenta um peso molecular de 5.000 Dalton. Em alguns casos, o polietilenoglicol é um metoxi polietilenoglicol (por exemplo, mono metoxi polietilenoglicol, ou “mPEG”).
[0046] Como descrito acima, o grupo óxido de polialquileno pode estar covalentemente ligado à asparaginase. Em alguns casos, o grupo óxido de polialquileno está covalentemente ligado por um ligante à asparaginase. Como tal, o grupo óxido de polialquileno pode estar covalentemente ligado à asparaginase através do ligante. O ligante pode ser qualquer grupo funcional conveniente que permite a ligação do grupo óxido de polialquileno à asparaginase. Por exemplo, o ligante pode incluir um grupo funcional reativo que fornece uma ligação covalente entre o grupo óxido de polietileno e a asparaginase. Em alguns casos, o ligante inclui um grupo funcional reativo que fornece uma ligação covalente entre o grupo óxido de polietileno e um resíduo de aminoácido da asparaginase. Por exemplo, o ligante pode incluir um grupo funcional reativo que fornece uma ligação covalente entre o grupo óxido de polialquileno e um grupo amino de um resíduo de aminoácido de uma asparaginase. Exemplos de tais grupos funcionais reativos incluem, porém não estão limitados a, p-nitrofenoxi, tiazolidinil tiona, N-hidroxi succinimidil, ou outros grupos funcionais reativos adequados, tais como, porém não limitado a, N-hidroxibenzotriazolil, halogênio, N-hidroxiftalimidil, imidazolil, O-acil-ureias, pentafluoro fenol ou 2,4,6-triclorofenol e similares. Em alguns casos, o grupo funcional reativo do ligante é o N-hidroxi succinimidil. De acordo, após a ligação covalente do grupo óxido de polialquileno à asparaginase, o ligante pode incluir grupos funcionais, tais como, porém não limitado a, um ligante de uretano (também conhecido como ligante de carbamato), um ligante de succinato e similares.
[0047]Em determinadas modalidades, o ligante inclui um ligante de uretano (também conhecido como um ligante carbamato). Por exemplo, uma reação para a ligação do metoxi polietilenoglicol (mPEG) a um grupo amino de um aminoácido de um polipeptídeo (por exemplo, asparaginase) através de um ligante uretano (carbamato) é mostrado abaixo.
[0048]Na reação mostrada acima, metoxi polietilenoglicol succinimidil carbonato (também referido como SC-PEG) é reagido com um grupo amino de um aminoácido de um polipeptídeo (por exemplo, asparaginase) para produzir uma polietilenoglicol asparaginase com um ligante uretano (carbamato). SC-PEG-asparaginase é também descrito em Angiolillo, AL., et al., “Propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas de SC-PEG 1-asparaginase de E. coli (EZN-2285) no tratamento de pacientes com leucemia linfoblástica aguda (ALL): Resultados do Grupo de Oncologia Infantil (COG) estudo AALL07P4”, 2012, Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) Encontro Anual, Pôster 9543; e Angiolillo, AL., et al., “Propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas de Calaspargase Pegol L-Asparaginase de Escherichia coli no tratamento de pacientes com Leucemia linfoblástica aguda: Resultados do Grupo de Oncologia Infantil (COG) estudo AALL07P4”, J Clin. Oncology, 32(34), 2014, 3874 - 3882.
[0049]Em determinadas modalidades, o ligante inclui um ligante de succinato (também referido como um ligante de succinil). Por exemplo, uma reação para a ligação do metoxi polietilenoglicol (mPEG) a um grupo amino de um aminoácido de um polipeptídeo (por exemplo, asparaginase) através de um ligante de succinato é mostrado abaixo.
[0050]Na reação mostrada acima, o metoxi polietilenoglicol succinimidil succinato (também referido como SS-PEG) é reagido com um grupo amino de um aminoácido de um polipeptídeo (por exemplo, asparaginase) para produzir um polietilenoglicol asparaginase com um ligante de succinato. SS-PEG-asparaginase é também descrito nas patentes norte-americanas nos. US 5,122,614; 5,324,844 e 5,612,460, a descrição de cada uma das quais sendo aqui incorporada por referência.
[0051]Em determinadas modalidades, a composição que contém o óxido de polialquileno asparaginase é uma composição desidratada. Como aqui utilizado, uma composição desidratada é uma composição que inclui água em uma baixa quantidade, tal como 25 % ou menos, ou 20 % ou menos, ou 15 % ou menos, ou 10 % ou menos, ou 9 % ou menos, ou 8 % ou menos, ou 7 % ou menos, ou 6 % ou menos, ou 5 % ou menos, ou 4 % ou menos, ou 3 % ou menos, ou 2 % ou menos ou 1 % ou menos de água como medida por titulação de Karl Fischer (KF). Em alguns casos, uma composição desidratada apresenta 3 % ou menos de água como medida por titulação de Karl Fischer. Em alguns casos, uma composição desidratada apresenta 1 % ou menos de água como medida por titulação de Karl Fischer. Em alguns casos, uma composição desidratada apresenta 0,5 % ou menos água como medida por titulação de Karl Fischer. Qualquer protocolo conveniente pode ser usado para produzir uma composição desidratada, tal como o aumento da temperatura da composição (por exemplo, aquecimento), redução da pressão, liofilização (também conhecida como secagem por congelamento) e similares, e combinações das mesmas.
[0052]Em determinadas modalidades, a liofilização é usada para produzir uma composição desidratada e, então, a composição (por exemplo, a composição que contém o óxido de polialquileno asparaginase) é uma composição liofilizada. Em alguns casos, uma composição liofilizada é uma composição em que a água tenha sido removida da composição por sublimação, em que a água na composição sofra uma transição de fase a partir de um sólido para um gás. Por exemplo, uma composição liofilizada pode ser uma composição em que a água tenha sido removida de uma composição por congelamento da composição (por exemplo, congelamento da água na composição) e, então, redução da pressão em torno da composição de modo que a água na composição sofra sublimação. Como descrito acima, uma composição liofilizada pode incluir água em uma baixa quantidade, tal como 25 % ou menos, ou 20 % ou menos, ou 15 % ou menos, ou 10 % ou menos, ou 9 % ou menos, ou 8 % ou menos, ou 7 % ou menos, ou 6 % ou menos, ou 5 % ou menos, ou 4 % ou menos, ou 3 % ou menos, ou 2 % ou menos, ou 1 % ou menos, ou 0,5 % ou menos, ou 0,25 % ou menos, ou 0,1 % ou menos de água como medida por titulação de Karl Fischer (KF). Em determinadas modalidades, a composição liofilizada pode incluir água em uma baixa quantidade, tal como entre cerca de 0,1 % a cerca de 25 %, ou cerca de 0,25 % a cerca de 20 %, ou cerca de 0,5 % a cerca de 15 %, ou cerca de 1 % a cerca de 10 %, ou cerca de 2 % a cerca de 9 %, ou cerca de 3 % a cerca de 8 %, ou cerca de 4 % a cerca de 7 %, ou cerca de 5 % a cerca de 6 % como medida por titulação de Karl Fischer (KF). Em determinadas modalidades, a composição liofilizada pode incluir água em uma quantidade baixa, tal como entre cerca de 0,1 % a cerca de 5 %, ou cerca de 0,25 % a cerca de 4 %, ou cerca de 0,5 % a cerca de 3 %, ou cerca de 1 % a cerca de 2 % como medida por titulação de Karl Fischer (KF). Em alguns casos, uma composição liofilizada apresenta 3 % ou menos de água como medida por titulação de Karl Fischer. Em alguns casos, uma composição liofilizada apresenta 1 % ou menos de água como medida por titulação de Karl Fischer. Em alguns casos, uma composição liofilizada apresenta 0,5 % ou menos de água como medida por titulação de Karl Fischer.
[0053] Devido ao baixo teor de água de uma composição liofilizada como descrito acima, a composição liofilizada pode estar na forma de um sólido. Em alguns casos, a composição liofilizada sólida é um pó. Em alguns casos, uma composição liofilizada pode facilitar o armazenamento da composição por um intervalo de tempo estendido (por exemplo, quando comparado a uma formulação líquida da mesma composição). Por exemplo, uma composição liofilizada pode ser uma composição estável ao armazenamento (por exemplo, uma composição liofilizada estável ao armazenamento), em que a composição é substancialmente estável por um intervalo de tempo estendido. Por “estável” ou “estável em armazenamento” ou “substancialmente estável” significa uma composição que não degrada significativamente e/ou perde atividade ao longo de um intervalo de tempo estendido. Por exemplo, uma composição estável ao armazenamento pode não apresentar impurezas significativas devido a degradação da composição ao longo de um intervalo de tempo estendido, tal como 10 % ou menos de impurezas, ou 9 % ou menos, ou 8 % ou menos, ou 7 % ou menos, ou 6 % ou menos, ou 5 % ou menos, ou 4 % ou menos, ou 3 % ou menos, ou 2 % ou menos, ou 1 % ou menos produtos de degradação ao longo de um intervalo de tempo estendido. Em determinadas modalidades, uma composição estável ao armazenamento pode apresentar entre cerca de 1 % a cerca de 10 %, ou cerca de 2 % a cerca de 9 %, ou cerca de 3 % a cerca de 8 %, ou cerca de 4 % a cerca de 7 %, ou cerca de 6 % a cerca de 5 % menos de produtos de degradação ao longo de um intervalo de tempo estendido. Em determinados casos, uma composição estável ao armazenamento apresenta 5 % ou menos de impurezas ao longo de um intervalo de tempo estendido. Em alguns casos, uma composição estável ao armazenamento retém substancialmente sua atividade ao longo de um intervalo de tempo estendido, tal como retém 100 % da sua atividade, ou 99 % ou mais, ou 98 % ou mais, ou 97 % ou mais, ou 96 % ou mais, ou 95 % ou mais, ou 94 % ou mais, ou 93 % ou mais, ou 92 % ou mais, ou 91 % ou mais, ou 90 % ou mais, ou 85 % ou mais, ou 80 % ou mais, ou 75 % ou mais da sua atividade ao longo de um intervalo de tempo estendido. Em algumas modalidades, uma composição estável ao armazenamento substancialmente retém sua atividade ao longo de um intervalo de tempo estendido, tal como entre cerca de 75 % a cerca de 100 %, ou cerca de 80 % a cerca de 99 %, ou cerca de 85 % a cerca de 98 %, ou cerca de 90 % a cerca de 97 %, ou cerca de 91 % a cerca de 96 %, ou cerca de 92 % a cerca de 95 %, ou cerca de 93 % a cerca de 94 % mais da sua atividade ao longo de um intervalo de tempo estendido. Por exemplo, uma composição estável ao armazenamento pode reter 90 % ou mais da sua atividade ao longo de um intervalo de tempo estendido. Em alguns casos, uma composição estável ao armazenamento retém 95 % ou mais da sua atividade ao longo de um intervalo de tempo estendido. Um intervalo de tempo estendido é um intervalo de tempo tal como 1 semana ou mais, ou 2 semanas ou mais, ou 3 semanas ou mais, ou 1 mês ou mais, ou 2 meses ou mais, ou 3 meses ou mais, ou 4 meses ou mais, ou 6 meses ou mais, ou 9 meses ou mais, ou 1 ano ou mais, ou 1,5 anos (por exemplo, 18 meses) ou mais, ou 2 anos ou mais, ou 2,5 anos (por exemplo, 30 meses) ou mais, ou 3 anos ou mais, ou 3,5 anos (por exemplo, 42 meses) ou mais, ou 4 anos ou mais, ou 4,5 anos (por exemplo, 54 meses) ou mais, ou 5 anos ou mais. Por exemplo, um intervalo de tempo estendido pode ser de 6 meses ou mais. Em alguns casos, um intervalo de tempo estendido é de 9 meses ou mais. Em alguns casos, um intervalo de tempo estendido é de 1 ano (por exemplo, 12 meses) ou mais. Em alguns casos, um intervalo de tempo estendido é de 1,5 anos (por exemplo, 18 meses) ou mais. Em alguns casos, um intervalo de tempo estendido é de 2 anos (por exemplo, 24 meses) ou mais. Em algumas modalidades, um intervalo de tempo estendido pode ser entre cerca de 1 semana a cerca de 3 semanas, ou cerca de 1 mês a cerca de 6 meses, ou cerca de 6 meses a cerca de 9 meses, ou cerca de 1 ano a cerca de 1,5 anos, ou cerca de 1 ano a cerca de 2 anos, ou cerca de 1 ano a cerca de 3 anos, ou cerca de 1 ano a cerca de 4 anos, ou cerca de 1 ano a cerca de 5 anos. Em algumas modalidades, uma composição estável ao armazenamento é substancialmente estável por um intervalo de tempo estendido em temperatura ambiente, tal como uma temperatura de 20 a 40 °C, ou 25 a 35 °C, ou 25 a 30 °C. Em alguns casos, uma composição estável ao armazenamento é substancialmente estável por um intervalo de tempo estendido em uma temperatura inferior a temperatura ambiente, tal como uma temperatura de 0 a 20 °C, ou 0 a 15 °C, ou 0 a 10 °C, ou 2 a 8 °C.
[0054]Em alguns casos, a composição inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz do óxido de polialquileno asparaginase. A atividade enzimática do óxido de polialquileno asparaginase pode ser medida em Unidades Internacionais (UI), as quais correspondem à quantidade de enzima requerida para gerar 1 μmol de amônia por minuto em um pH de 7,3 e temperatura de 37 °C. Em alguns casos, o óxido de polialquileno asparaginase pode estar presente na composição em uma quantidade (por exemplo, o óxido de polialquileno asparaginase pode apresentar uma potência (atividade)) que varia de 100 a 5.000 IU/g, tal como 500 a 4.500 IU/g, ou 500 a 4.000 IU/g, ou 500 a 3.500 IU/g, ou 500 a 3.000 IU/g, ou 500 a 2.500 IU/g, ou 500 a 2.000 IU/g, ou 500 a 1.500 IU/g, ou 500 a 1.000 IU/g, ou 600 a 900 IU/g ou 700 a 800 IU/g. Em determinados casos, o óxido de polialquileno asparaginase pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 500 a 1.000 IU/g. Por exemplo, o óxido de polialquileno asparaginase pode apresentar uma potência (atividade) que varia de 500 a 1.000 IU/g. Em determinados casos, o óxido de polialquileno asparaginase está presente na composição em uma quantidade que varia de 700 a 800 IU/g. Por exemplo, o óxido de polialquileno asparaginase pode apresentar uma potência (atividade) que varia de 700 a 800 IU/g. Em determinados casos, o óxido de polialquileno asparaginase está presente na composição em uma quantidade de 750 IU/g. Por exemplo, o óxido de polialquileno asparaginase pode apresentar uma potência (atividade) de 750 IU/g.
[0055]Em alguns casos, o óxido de polialquileno asparaginase na composição está presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz, em que o óxido de polialquileno asparaginase apresenta uma atividade específica de 50 IU/mg de proteína ou mais, tal como 55 IU/mg de proteína ou mais, ou 60 IU/mg de proteína ou mais, ou 65 IU/mg de proteína ou mais, ou 70 IU/mg de proteína ou mais, ou 75 IU/mg de proteína ou mais, ou 80 IU/mg de proteína ou mais, ou 85 IU/mg de proteína ou mais, ou 90 IU/mg de proteína ou mais, ou 95 IU/mg de proteína ou mais, ou 100 IU/mg de proteína ou mais, ou 105 IU/mg de proteína ou mais, ou 110 IU/mg de proteína ou mais, ou 115 IU/mg de proteína ou mais, ou 120 IU/mg de proteína ou mais, ou 125 IU/mg de proteína ou mais, ou 130 IU/mg de proteína ou mais, ou 135 IU/mg de proteína ou mais, ou 140 IU/mg de proteína ou mais, ou 145 IU/mg de proteína ou mais, ou 150 IU/mg de proteína ou mais. Por exemplo, o óxido de polialquileno asparaginase na composição pode apresentar uma atividade específica de 85 IU/mg de proteína ou mais. Em algumas modalidades, o óxido de polialquileno asparaginase na composição apresenta uma atividade específica que varia de 50 a 150 IU/mg de proteína, ou 55 a 145 IU/mg de proteína, ou 60 a 140 IU/mg de proteína, ou 65 a 135 IU/mg de proteína, ou 70 a 130 IU/mg de proteína, ou 75 a 125 IU/mg de proteína, ou 80 a 120 IU/mg de proteína, ou 85 a 115 IU/mg de proteína, ou 90 a 110 IU/mg de proteína, ou 95 a 105 IU/mg de proteína. Em alguns casos, o óxido de polialquileno asparaginase na composição apresenta uma atividade específica que varia de 50 a 150 IU/mg de proteína, tal como 65 a 140 IU/mg de proteína, ou 70 a 135 IU/mg de proteína, ou 75 a 130 IU/mg de proteína, ou 75 a 125 IU/mg de proteína. Por exemplo, o óxido de polialquileno asparaginase na composição pode apresentar uma atividade específica que varia de 75 a 125 IU/mg de proteína.
[0056]Em determinadas modalidades, o óxido de polialquileno asparaginase na composição está presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz, em que o óxido de polialquileno asparaginase na composição está presente em uma quantidade que varia de 1 mg/mL a 15 mg/mL, tal como 1,5 mg/mL a 4,5 mg/mL, ou 2 mg/mL a 14 mg/mL, ou 2,5 mg/mL a 13,5 mg/mL, ou 3 mg/mL a 13 mg/mL, ou 3,5 mg/mL a 12,5 mg/mL, ou 4 mg/mL a 12 mg/mL, ou 4,5 mg/mL a 11,5 mg/mL, ou 4,5 mg/mL a 11 mg/mL, ou 4,5 mg/mL a 10,5 mg/mL, ou 4,5 mg/mL a 10 mg/mL, ou 4,5 mg/mL a 9,5 mg/mL, ou 4,5 mg/mL a 9 mg/mL, ou 4,5 mg/mL a 8,5 mg/mL, ou 5 mg/mL a 8 mg/mL. Em alguns casos, o óxido de polialquileno asparaginase na composição está presente em uma quantidade que varia de 4,5 mg/mL a 8,5 mg/mL.
[0057]Quando administrado a ,um indivíduo, a co,mposição pode incluir uma quantidade do óxido de polialquileno asparaginase suficiente para distribuir de 100 a 5.000 IU/m2 do óxido de polialquileno asparaginase ao indivíduo, tal como de 500 a 5.000 IU/m2 ou 500 a 4.500 IU/m2, ou 500 a 4.000 IU/m2, ou 500 a 3.500 IU/m2 ou 500 a 3.000 IU/m2, ou 1.000 a 3.000 IU/m2, ou 1.500 a 3.000 IU/m2, ou 1.750 a 3.000 IU/m2, ou 2.000 a 3.000 IU/m2, ou 2.000 a 2.750 IU/m2 ou 2.250 a 2.750 IU/m2 do óxido de polialquileno asparaginase ao indivíduo. Por exemplo, a composição pode incluir uma quantidade do óxido de polialquileno asparaginase suficiente para distribuir de 1.500 a 3.000 IU/m2 do óxido de polialquileno asparaginase ao indivíduo. Em determinados casos, a composição inclui uma quantidade do óxido de polialquileno asparaginase suficiente para distribuir de 2.000 a 2.750 IU/m2 do óxido de polialquileno asparaginase ao indivíduo. Em determinados casos, a composição inclui uma quantidade do óxido de polialquileno asparaginase suficiente para distribuir de 2.250 a 2.750 IU/m2 do óxido de polialquileno asparaginase ao indivíduo. Por exemplo, a composição pode incluir uma quantidade do óxido de polialquileno asparaginase suficiente para distribuir 2.500 IU/m2 do óxido de polialquileno asparaginase ao indivíduo.
[0058]Em determinadas modalidades, a dosagem administrada ao indivíduo é uma dosagem líquida, por exemplo, uma dosagem aquosa. Em algumas modalidades, em adição ao óxido de polialquileno asparaginase, a dosagem inclui um tampão e um sal.
[0059]As composições da presente divulgação, em adição ao óxido de polialquileno asparaginase, pode incluir componentes adicionais. Por exemplo, a composição pode incluir um tampão. Tampões adequados para uso nas composições da presente divulgação incluem tampões que são compatíveis com o óxido de polialquileno asparaginase e adequadas para a administração a um indivíduo, por exemplo, por injeção ou administração intravenosa. Exemplos de tampões adequados incluem, porém não se limitam a, tampões fosfato (por exemplo, tampão salino fosfatado (PBS)), tampão salino fosfatado de Dulbecco (DPBS), solução de sal balanceada de Hank (HBSS), solução de sal balanceada de Earle (EBSS), tampão Tris, tampão lactato de Ringer e similares, e combinações dos mesmos. O tampão incluído na composição pode ser um tampão que mantém o pH da composição em um pH fisiologicamente compatível, tal como um pH que varia de 6 a 8, ou um pH de cerca de 7, por exemplo 7,2, 7,3 ou 7,4. Em alguns casos, o tampão é um tampão fosfato. O tampão fosfato pode incluir fosfato de sódio dibásico (também conhecido como fosfato dissódio ou fosfato hidrogênio de sódio; Na2HPO4) e/ou fosfato de sódio monobásico (também conhecido como monossódio fosfato; NaH2PO4).
[0060]Em alguns casos, a quantidade de fosfato de sódio dibásico na composição varia de 0,05 a 5 % em peso, tal como 0,1 a 4,5 % em peso, ou 0,1 a 4 % em peso, ou 0,1 a 3,5 % em peso, ou 0,1 a 3 % em peso, ou 0,1 a 2,5 % em peso, ou 0,1 a 2 % em peso, ou 0,1 a 1 % em peso, ou 0,1 a 0,9 % em peso, ou 0,1 a 0,8 % em peso, ou 0,1 a 0,7 % em peso, ou 0,1 a 0,6 % em peso, ou 0,2 a 0,6 % em peso, ou 0,3 a 0,6 % em peso, ou 0,4 a 0,6 % em peso, ou 0,5 a 0,6 % em peso. Por exemplo, o fosfato de sódio dibásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,1 a 1,0 % em peso. Em determinados casos, o fosfato de sódio dibásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,2 a 0,8 % em peso. Em determinados casos, o fosfato de sódio dibásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,3 a 0,6 % em peso. Em determinados casos, o fosfato de sódio dibásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,5 a 0,6 % em peso. Por exemplo, o fosfato de sódio dibásico pode estar presente na composição em uma quantidade de cerca de 0,6 % em peso, tal como 0,56 % em peso (ou 0,558 % em peso). Em determinadas modalidades, a quantidade de fosfato de sódio monobásico na composição varia de 0,005 a 2 % em peso, tal como 0,01 a 1,8 % em peso, ou 0,01 a 1,6 % em peso, ou 0,01 a 1,4 % em peso, ou 0,01 a 1,2 % em peso, ou 0,01 a 1,0 % em peso, ou 0,01 a 0,8 % em peso, ou 0,01 a 0,6 % em peso, ou 0,01 a 0,4 % em peso, ou 0,01 a 0,2 % em peso, ou 0,02 a 0,18 % em peso, ou 0,03 a 0,16 % em peso, ou 0,04 a 0,16 % em peso, ou 0,045 a 0,15 % em peso, ou 0,04 a 0,14 % em peso, ou 0,05 a 0,14 % em peso, ou 0,1 a 0,2 % em peso, ou 0,1 a 0,15 % em peso. Por exemplo, o fosfato de sódio monobásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,05 a 0,2 % em peso. Em determinados casos, o fosfato de sódio monobásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,01 a 0,2 % em peso. Em determinados casos, o fosfato de sódio monobásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,09 a 0,15 % em peso. Em determinados casos, o fosfato de sódio monobásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,1 a 0,2 % em peso. Em determinados casos, o fosfato de sódio monobásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,1 a 0,15 % em peso. Por exemplo, o fosfato de sódio monobásico pode estar presente na composição em uma quantidade de 0,12 % em peso (ou 0,129 % em peso).
[0061]Outro componente adicional que pode ser incluído nas composições da presente divulgação é um sal. Os sais adequados para utilização nas composições da presente divulgação incluem sais que sejam compatíveis com o óxido de polialquileno asparaginase e sejam adequados para administração a um indivíduo, por exemplo, por injeção ou administração intravenosa. Exemplos de sais adequados incluem, porém não se limitam a, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio e similares, e suas combinações. Em determinados casos, o sal é cloreto de sódio.
[0062]Em alguns casos, a quantidade de sal (por exemplo, cloreto de sódio) na composição varia de 0,05 a 5 % em peso, tal como 0,05 a 4 % em peso, ou 0,05 a 3 % em peso, ou 0,05 a 2 % em peso, ou 0,1 a 5 % em peso, ou 0,1 a 4 % em peso, ou 0,1 a 3 % em peso, ou 0,1 a 2 % em peso, ou 0,1 a 1,5 % em peso, ou 0,1 a 1 % em peso, ou 0,2 a 1 % em peso, ou 0,3 a 1 % em peso, ou 0,4 a 1 % em peso, ou 0,5 a 1 % em peso, ou 0,6 a 1 % em peso, ou 0,7 a 1 % em peso, ou 0,8 a 1 % em peso, ou 0,8 a 0,9 % em peso. Por exemplo, o sal (por exemplo, cloreto de sódio) pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,5 a 1 % em peso. Por exemplo, o sal (por exemplo, cloreto de sódio) pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,2 a 2 % em peso. Em determinados casos, o sal (por exemplo, cloreto de sódio) pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,7 a 1 % em peso. Em determinados casos, o sal (por exemplo, cloreto de sódio) pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,8 a 0,9 % em peso. Por exemplo, o sal (por exemplo, cloreto de sódio) pode estar presente na composição em uma quantidade de 0,85 % em peso.
[0063]Em determinadas modalidades, o óxido de polialquileno asparaginase contendo a composição é uma composição liofilizada. Composições liofilizadas da presente divulgação, em adição ao óxido de polialquileno asparaginase, podem ainda incluir um tampão, um sal e um açúcar. Por exemplo, aspectos da presente divulgação incluem uma composição liofilizada estável ao armazenamento de um óxido de polialquileno asparaginase que inclui um grupo óxido de polialquileno covalentemente ligado por um ligante a uma asparaginase, um tampão, um sal, e um açúcar.
[0064] Tampões adequados para uso nas composições liofilizadas da presente divulgação incluem tampões que são compatíveis com o óxido de polialquileno asparaginase e adequados para a administração a um indivíduo, por exemplo, por injeção ou administração intravenosa. Exemplos de tampões adequados incluem aqueles descritos acima. Em alguns casos, o tampão é um tampão fosfato. Em determinadas modalidades, o tampão fosfato pode incluir fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico. Em alguns casos, a quantidade de fosfato de sódio dibásico na composição varia de 0,05 a 1 % em peso, tal como 0,1 a 0,9 % em peso, ou 0,1 a 0,8 % em peso, ou 0,1 a 0,7 % em peso, ou 0,1 a 0,6 % em peso, ou 0,1 a 0,5 % em peso, ou 0,1 a 0,4 % em peso, ou 0,2 a 0,4 % em peso, ou 0,2 a 0,3 % em peso, ou 0,25 a 0,3 % em peso. Por exemplo, o fosfato de sódio dibásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,1 a 0,5 % em peso. Em determinados casos, o fosfato de sódio dibásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,2 a 0,4 % em peso. Em determinados casos, o fosfato de sódio dibásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,25 a 0,3 % em peso. Por exemplo, o fosfato de sódio dibásico pode estar presente na composição em uma quantidade de cerca de 0,3 % em peso, tal como 0,28 % em peso (ou 0,279 % em peso). Em determinadas modalidades, a quantidade de fosfato de sódio monobásico na composição varia de 0,005 a 1 % em peso, tal como 0,01 a 0,9 % em peso, ou 0,01 a 0,8 % em peso, ou 0,01 a 0,7 % em peso, ou 0,01 a 0,6 % em peso, ou 0,01 a 0,5 % em peso, ou 0,01 a 0,4 % em peso, ou 0,01 a 0,3 % em peso, ou 0,01 a 0,2 % em peso, ou 0,01 a 0,1 % em peso, ou 0,02 a 0,09 % em peso, ou 0,03 a 0,08 % em peso, ou 0,04 a 0,08 % em peso, ou 0,045 a 0,075 % em peso, ou 0,04 a 0,07 % em peso, ou 0,05 a 0,07 % em peso. Por exemplo, o fosfato de sódio monobásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,01 a 0,1 % em peso. Em determinados casos, o fosfato de sódio monobásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,05 a 0,07 % em peso. Em determinados casos, o fosfato de sódio monobásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,045 a 0,075 % em peso. Por exemplo, o fosfato de sódio monobásico pode estar presente na composição em uma quantidade de 0,06 % em peso.
[0065]Em determinados aspectos, as composições liofilizadas da presente divulgação incluem um sal. Sais adequados para uso nas composições da presente divulgação incluem sais que são compatíveis com o óxido de polialquileno asparaginase e adequados para a administração a um indivíduo, por exemplo, por injeção ou administração intravenosa. Exemplos de sais adequados incluem aqueles descritos acima. Em determinados casos, o sal é cloreto de sódio.
[0066]Em alguns casos, a quantidade de sal (por exemplo, cloreto de sódio) na composição varia de 0,05 a 1 % em peso, tal como 0,1 a 0,9 % em peso, ou 0,1 a 0,8 % em peso, ou 0,1 a 0,7 % em peso, ou 0,1 a 0,6 % em peso, ou 0,1 a 0,5 % em peso, ou 0,2 a 0,5 % em peso, ou 0,3 a 0,5 % em peso, ou 0,4 a 0,5 % em peso, ou 0,4 a 0,45 % em peso. Por exemplo, o sal (por exemplo, cloreto de sódio) pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,1 a 1 % em peso. Em determinados casos, o sal (por exemplo, cloreto de sódio) pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,3 a 0,5 % em peso. Em determinados casos, o sal (por exemplo, cloreto de sódio) pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,4 a 0,45 % em peso. Por exemplo, o sal (por exemplo, cloreto de sódio) pode estar presente na composição em uma quantidade de cerca de 0,4 % em peso, tal como 0,425 % em peso. Outro componente que pode ser incluído nas composições da presente divulgação é um açúcar. Açúcares adequados para uso nas composições da presente divulgação incluem açúcares que são compatíveis com o óxido de polialquileno asparaginase e adequados para a administração a um indivíduo, por exemplo, pela injeção ou administração intravenosa. Exemplos de açúcares adequados incluem, porém não se limitam a, sacarose, manitol, maltose, trealose, 2-hidroxipropil-beta- ciclodextrina (HPCD), lactose, glucose, frutose, galactose, glicosamina e similares, e combinações dos mesmos. Em determinados casos, o açúcar é um dissacarídeo. Por exemplo, o dissacarídeo pode ser sacarose.
[0067]Em alguns casos, a quantidade de açúcar (por exemplo, sacarose) na composição varia de 0,1 a 25 % em peso, tal como 0,5 a 20 % em peso, ou 1 a 15 % em peso, ou 1 a 10 % em peso, ou 1 a 9 % em peso, ou 1 a 8 % em peso, ou 2 a 7 % em peso, ou 2 a 6 % em peso, ou 3 a 5 % em peso, ou 4 a 5 % em peso. Por exemplo, o açúcar (por exemplo, sacarose) pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 1 a 10 % em peso. Em determinados casos, o açúcar (por exemplo, sacarose) pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 3 a 5 % em peso. Em determinados casos, o açúcar (por exemplo, sacarose) pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 4 a 5 % em peso. Por exemplo, o açúcar (por exemplo, sacarose) pode estar presente na composição em uma quantidade de 4,5 % em peso.
[0068]Em algumas modalidades, a composição compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em um óxido de polialquileno asparaginase apresentando uma potência (atividade) que varia de 500 a 1.000 IU/g, fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 0,1 a 1,0 % em peso, fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 0,01 a 0,2 % em peso, um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade que varia de 0,2 a 2 % em peso, e água.
[0069]Em algumas modalidades, a composição compreende, consiste essencialmente de, ou consiste em um óxido de polialquileno asparaginase apresentando uma potência (atividade) que varia de 700 a 800 IU/g, fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 0,2 a 0,8 % em peso, fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 0,1 a 0,14 % em peso, um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade que varia de 0,6 a 1,0 % em peso, e água.
[0070]Em algumas modalidades, a composição compreende, consiste essencialmente de, ou consiste em um óxido de polialquileno asparaginase apresentando uma potência (atividade) que varia de 700 a 800 IU/g, fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 0,5 a 0,6 % em peso, fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 0,09 a 0,15 % em peso, um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade que varia de 0,8 a 0,9 % em peso, e água.
[0071]Em algumas modalidades, a composição compreende, consiste essencialmente de, ou consiste em um óxido de polialquileno asparaginase apresentando uma potência (atividade) de 750 IU/g, fosfato de sódio dibásico em uma quantidade de cerca de 0,6 % em peso, fosfato de sódio monobásico em uma quantidade de cerca de 0,1 % em peso, um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade de cerca de 0,9 % em peso, e água.
[0072]Em algumas modalidades, a composição compreende, consiste essencialmente de, ou consiste em um óxido de polialquileno asparaginase apresentando uma potência (atividade) de 750 IU/g, fosfato de sódio dibásico em uma quantidade de 0,56 % em peso (ou 0,558 % em peso), fosfato de sódio monobásico em uma quantidade de 0,13 % em peso (ou 0,129 % em peso), um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade de 0,85 % em peso, e água.
[0073]Em algumas modalidades, a composição compreende, consiste essencialmente de, ou consiste em um óxido de polialquileno asparaginase, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, sal (por exemplo, cloreto de sódio), e água. Em outras modalidades, a composição compreende, consiste essencialmente de, ou consiste em um óxido de polialquileno asparaginase, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, sal (por exemplo, cloreto de sódio), açúcar (por exemplo, sacarose), e água.
[0074]Em algumas modalidades, a composição compreende, consiste essencialmente de, ou consiste em um óxido de polialquileno asparaginase apresentando uma potência (atividade) que varia de 500 a 1.000 IU/g, fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 0,1 a 0,5 % em peso, fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 0,01 a 0,1 % em peso, um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade que varia de 0,1 a 1 % em peso, um açúcar (por exemplo, sacarose) em uma quantidade que varia de 1 a 10 % em peso, e água.
[0075]Em algumas modalidades, a composição compreende, consiste essencialmente de, ou consiste em um óxido de polialquileno asparaginase apresentando uma potência (atividade) que varia de 700 a 800 IU/g, fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 0,2 a 0,4 % em peso, fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 0,05 a 0,07 % em peso, um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade que varia de 0,3 a 0,5 % em peso, um açúcar (por exemplo, sacarose) em uma quantidade que varia de 3 a 5 % em peso, e água.
[0076]Em algumas modalidades, a composição compreende, consiste essencialmente de, ou consiste em um óxido de polialquileno asparaginase apresentando uma potência (atividade) que varia de 700 a 800 IU/g, fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 0,25 a 0,3 % em peso, fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 0,045 a 0,075 % em peso, um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade que varia de 0,4 a 0,45 % em peso, um açúcar (por exemplo, sacarose) em uma quantidade que varia de 4 a 5 % em peso e água.
[0077]Em algumas modalidades, a composição compreende, consiste essencialmente de, ou consiste em um óxido de polialquileno asparaginase apresentando uma potência (atividade) de 750 IU/g, fosfato de sódio dibásico em uma quantidade de cerca de 0,3 % em peso, fosfato de sódio monobásico em uma quantidade de cerca de 0,06 % em peso, um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade de cerca de 0,4 % em peso, um açúcar (por exemplo, sacarose) em uma quantidade de cerca de 4,5 % em peso, e água.
[0078]Em algumas modalidades, a composição compreende, consiste essencialmente de, ou consiste em um óxido de polialquileno asparaginase apresentando uma potência (atividade) de 750 IU/g, fosfato de sódio dibásico em uma quantidade de 0,28 % em peso (ou 0,279 % em peso), fosfato de sódio monobásico em uma quantidade de 0,06 % em peso, um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade de 0,43 % em peso (ou 0,425 % em peso), um açúcar (por exemplo, sacarose) em uma quantidade de 4,5 % em peso, e água.
[0079]Em determinados casos, a composição (por exemplo, composição líquida ou liofilizada) é uma composição estéril. Por “estéril”, entende-se que não há substancialmente nenhum componente imunogênico na composição, tal como, por exemplo substancialmente nenhum micróbio (por exemplo, fungos, bactérias, vírus, formas de esporo, etc.). Em alguns casos, uma composição está presente em um recipiente. Fornecer uma composição em um recipiente pode facilitar a manutenção de uma composição como uma composição estéril. Por exemplo, o recipiente pode estar configurado para a manutenção da composição dentro do recipiente em um ambiente estéril. Como tal, o recipiente pode ser um recipiente selado, por exemplo, o recipiente pode incluir uma vedação, tal como uma vedação impermeável à água e/ou impermeável ao ar. A vedação pode ser removida do recipiente para permitir que o usuário acesse o conteúdo do recipiente. Em alguns casos, a vedação pode ser um selo quebradiço, em outros casos, a vedação pode estar configurada para permitir a inserção de uma agulha, cânula ou seringa no interior do recipiente sem remover a vedação do recipiente. Em alguns casos, uma vedação configurada para permitir o acesso ao interior do recipiente sem remover a vedação do recipiente pode facilitar a manutenção do conteúdo do recipiente (por exemplo, uma composição no recipiente) em um ambiente estéril antes da administração de uma composição a um indivíduo. Materiais adequados para a vedação incluem, por exemplo, vedações de borracha ou polímero, tal como, porém não limitada a, borracha silicone, borracha natural, borracha de estireno-butadieno, copolímeros de etileno-propileno, policloropreno, poliacrilato, polibutadieno, poliuretano, estireno- butadieno e combinações dos mesmos. Por exemplo, em determinadas modalidades, a vedação é um septo perfurável por uma agulha, seringa ou cânula. A vedação também pode fornecer acesso conveniente a uma amostra no recipiente, bem como uma barreira protetora que cobre a abertura do recipiente. Em alguns casos, a vedação é uma vedação removível, tal como uma tampa rosqueada ou de encaixe que pode ser aplicada na abertura do recipiente. Por exemplo, uma tampa rosqueada pode ser aparafusada sobre a abertura antes ou depois de uma amostra ter sido adicionada ao recipiente.
[0080]Em alguns casos, o recipiente é um recipiente de dosagem unitária. O recipiente de dosagem unitária se refere a um recipiente que contém uma ou mais dosagens unitárias para a administração a um indivíduo. Em algumas modalidades, um recipiente de dosagem unitária inclui uma quantidade pré-determinada de uma composição objeto calculada em uma quantidade suficiente para produzir um efeito desejado em um indivíduo. Determinadas modalidades das composições podem ser fornecidas em um recipiente de dosagem unitária adequado para a administração individual de dosagens precisas. A quantidade de composição ativa administrada a um indivíduo pode depender do indivíduo que está sendo tratado, a severidade da aflição e o modo de administração. Por exemplo, o recipiente de dosagem unitária pode conter uma quantidade da composição para ser administrada como aqui descrito em uma quantidade eficaz para alcançar o efeito desejado no indivíduo sendo tratado. Em determinados casos, um recipiente de dosagem unitária inclui uma composição apresentando um óxido de polialquileno asparagina em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Quantidades terapeuticamente eficazes de óxido de polialquileno asparagina são descritas acima. Em determinadas modalidades, o recipiente de dosagem unitária é um vial. Em alguns casos, o vial é um vial selado (por exemplo, como descrito acima em relação ao recipiente selado).
[0081]O recipiente pode ser composto de qualquer material conveniente que seja compatível com o óxido de polialquileno asparaginase e outros componentes de uma composição. Por exemplo, o recipiente pode ser um recipiente compatível com sólido configurado para conter um sólido (por exemplo, uma composição liofilizada). Em alguns casos, o recipiente é um recipiente compatível com líquido configurado para conter um líquido. Os recipientes também podem ser compatíveis com sólidos e líquidos, nos quais o recipiente é configurado para conter sólidos e líquidos. Em alguns casos, um líquido no recipiente pode ser um líquido aquoso, e nestes casos, o recipiente pode ser compatível com composições aquosas. Por "compatível", entende-se que o recipiente é substancialmente inerte (por exemplo, não reage significativamente com) ao líquido e/ou à composição de outros componentes em contato com o recipiente. Exemplos de materiais adequados para recipientes incluem, porém não se limitam a, vidro e plástico. Por exemplo, o recipiente pode ser constituído por vidro, tal como, porém não limitado a, vidro de silicato, vidro de borossilicato, vidro de borossilicato de sódio (por exemplo, PYREX™), vidro de quartzo fundido, vidro de sílica fundida e similares. Outros exemplos de materiais de recipiente adequados para o recipiente incluem plásticos, tal como, porém não limitado a, polipropileno, polimetilpenteno, politetrafluoretileno (PTFE), perfluoro éteres (PFE), etileno propileno fluorado (FEP), perfluoroalcoxi alcanos (PFA), polietileno tereftalato (PET), polietileno (PE), poli éter éter cetona (PEEK), poliestireno e similares. Em determinados casos, o recipiente é um vial e, como tal, pode ser um vial de vidro. Como descrito acima, o recipiente pode ser um recipiente selado e, como tal, pode ser um vial de vidro selado.
[0082] Como descrito em maiores detalhes abaixo, composições líquidas ou reconstituídas da presente divulgação podem ser administradas a um indivíduo, por exemplo por injeção ou intravenosamente. Em determinadas modalidades, antes da administração da composição reconstituída a um indivíduo, uma composição sólida, por exemplo, como descrita acima, pode ser combinada com um líquido para fornecer uma composição líquida adequada para a administração, por exemplo, pela injeção ou intravenosamente. Em alguns casos, antes da administração da composição a um indivíduo, uma composição sólida pode ser combinada com água (por exemplo, água para injetáveis, API) para fornecer uma composição aquosa adequada para administração, por exemplo, por injeção ou intravenosamente. Por exemplo, uma composição liofilizada pode ser reconstituída com água (por exemplo, água para injetáveis, API) para produzir uma unidade de dosagem reconstituída adequada para a administração a um indivíduo, por exemplo, pela injeção ou intravenosamente.
[0083] Como aqui definido, aspectos da presente divulgação incluem uma composição que inclui: um óxido de polialquileno asparaginase que inclui um grupo óxido de polialquileno covalentemente ligado por um ligante a uma asparaginase; um tampão e um sal. Em determinadas modalidades, como descrito acima, o óxido de polialquileno é um polietilenoglicol. Em determinadas modalidades, como descrito acima, o ligante é um ligante uretano (carbamato). Em determinadas modalidades, como descrito acima, a asparaginase é uma asparaginase de E. coli. Em determinadas modalidades, como descrito acima, o tampão é um tampão fosfato. Em determinadas modalidades, como descrito acima, o sal é cloreto de sódio. De acordo, determinadas modalidades da composição incluem uma polietilenoglicol asparaginase que inclui um grupo polietilenoglicol covalentemente ligado por um ligante de uretano a uma asparaginase de E. coli; um tampão fosfato e um sal. Cada um dos componentes das três composições (por exemplo, peso molecular de polietilenoglicol, quantidade de polietilenoglicol asparaginase, quantidade e tipo de tampão fosfato, quantidade e tipo de sal) é como descrito em detalhes acima.
[0084] Como aqui definido, aspectos da presente divulgação incluem uma composição liofilizada estável ao armazenamento que inclui: um óxido de polialquileno asparaginase que inclui um grupo óxido de polialquileno covalentemente ligado por um ligante a uma asparaginase; um tampão, um sal e um açúcar. Em determinadas modalidades, como descrito acima, o óxido de polialquileno é um polietilenoglicol. Em determinadas modalidades, como descrito acima, o ligante é um ligante uretano (carbamato). Em determinadas modalidades, como descrito acima, a asparaginase ser uma asparaginase de E. coli. Em determinadas modalidades, como descrito acima, o tampão é um tampão fosfato. Em determinadas modalidades, como descrito acima, o sal é cloreto de sódio. Em determinadas modalidades, como descrito acima, o açúcar é um dissacarídeo (por exemplo, sacarose). De acordo, determinadas modalidades da composição liofilizada estável ao armazenamento incluem um polietilenoglicol asparaginase que inclui um grupo polietilenoglicol covalentemente ligado por um ligante de uretano a uma asparaginase de E. coli; um tampão fosfato, um sal e um dissacarídeo. Cada um dos componentes destas composições (por exemplo, peso molecular de polietilenoglicol, quantidade de polietilenoglicol asparaginase, quantidade e tipo de tampão fosfato, quantidade e tipo de sal, quantidade e tipo de dissacarídeo, etc.) é tal como descrito em detalhes acima.
[0085]As composições da presente divulgação podem ainda incluir outros componentes, tal como excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais ou um veículo de distribuição de dosagem como parte da composição. Excipientes podem incluir, porém não se limitam a, carboidratos, sais inorgânicos, sais orgânicos, agentes antimicrobianos, antioxidantes, surfactantes, água (por exemplo, água para injetáveis (API)), álcoois, polióis, glicerina, óleos vegetais, fosfolipídeos, tampões, ácidos, bases e quaisquer combinações dos mesmos. Um carboidrato tal como um açúcar, um açúcar derivado tal como um alditol, ácido aldônico, um açúcar esterificado e/ou um polímero de açúcar também podem ser empregados. Alguns excipientes de carboidratos de interesse incluem, por exemplo, monossacarídeos, tal como frutose, maltose, galactose, glicose, D-manose, sorbose e similares; dissacarídeos, tal como lactose, sacarose, trealose, celobiose e similares; polissacarídeos, tal como rafinose, melezitose, maltodextrinas, dextranos, amidos e similares; e alditóis, tais como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol (glucitol), piranosil sorbitol, mioinositol e similares. Os sais inorgânicos e orgânicos podem incluir, porém não limitam a, um ácido cítrico, cloreto de sódio, cloreto de potássio, sulfato de sódio, nitrato de potássio, fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico e quaisquer combinações dos mesmos.
[0086]Em determinadas modalidades, composições da presente divulgação podem também incluir um agente antimicrobiano para prevenir ou deter o crescimento microbiano, como o cloreto de benzalcônio, o cloreto de benzetônio, o álcool benzílico, o cloreto de cetilpiridínio, o clorobutanol, o fenol, o álcool feniletílico, o nitrato fenilmercúrico, o temporsol e quaisquer combinações dos mesmos.
[0087]Um ou mais antioxidantes também podem ser incluídos na composição. Antioxidantes, os quais podem reduzir ou prevenir a oxidação e, portanto, a deterioração da composição, podem incluir, por exemplo, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, propil galato, bissulfito de sódio, formaldeído sulfoxilato de sódio, metabissulfito de sódio e quaisquer combinações dos mesmos.
[0088]Um ou mais surfactantes pode também estar incluído nas composições da presente divulgação. Por exemplo, surfactantes adequados podem incluir, porém não se limitam a, polissorbatos, tal como “Tween 20” e “Tween 80”, e Pluronics, tal como F68 e F88 (BASF, Mount Olive, New Jersey); ésteres de sorbitano; lipídeos, tal como fosfolipídeos, tal como lecitina e outras fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, ácidos graxos e ésteres graxos; esteroides, tal como colesterol; agentes quelantes, tal como EDTA; e zinco e outros cátions.
[0089]Ácidos ou bases podem também estar presentes em composições da presente divulgação. Por exemplo, ácidos pode incluir, porém não se limitam a, ácido clorídrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fórmico, ácido tricloroacético, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico e quaisquer combinações dos mesmos. Os exemplos de bases incluem, porém, não se limitam a, hidróxido de sódio, acetato de sódio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, acetato de amônio, acetato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, citrato de sódio, formiato de sódio, sulfato de sódio, sulfato de potássio, fumarato de potássio, quaisquer combinações dos mesmos.
[0090]A quantidade de qualquer excipiente individual na composição pode variar dependendo da natureza e função do excipiente, veículo de distribuição de dosagem e necessidades particulares da composição. Em alguns casos, a quantidade ótima de qualquer excipiente individual é determinada através da experimentação de rotina, isto é, pelo preparo das composições contendo quantidades variadas do excipiente (que varia de baixo e alto), examinando a estabilidade e outros parâmetros e, então, determinando a faixa na qual o desempenho ótimo é atingido com nenhum efeito adverso significativo. Em geral, no entanto, o(s) excipiente(s) estarão presentes na composição em uma quantidade de 1 % a 99 % em peso, tal como de 5 % a 98 % em peso, tal como de 15 % a 95 % em peso do excipiente, incluindo 30 % ou menos em peso, ou 20 % ou menos em peso, ou 10 % ou menos em peso. Excipientes farmacêuticos junto com outros excipientes que podem ser empregados nas composições são descritos em “Remington: a ciência e prática da farmácia ”, 22a edição, Williams & Williams, (2012), o “Livro médico de mesa ”, 70a edição, PDR Network, Montvale, NJ (2015), e Rowe, RC., “Manual de Excipientes Farmacêuticos”, 7a edição, Editora Farmacêutica, New York, NY, (2012), a descrição de cada um dos quais é aqui incorporada por referência.
MÉTODOS DE USO
[0091]Aspectos da presente divulgação também incluem métodos de uso das composições (por exemplo, líquidas e liofilizadas) aqui descritas. Em determinadas modalidades, o método de uso é um método de desaminação da asparagina em um indivíduo. Como descrito acima, a enzima asparaginase pode mediar uma reação de desaminação em que o aminoácido asparagina é hidrolisado para produzir aspartato e amônia, por exemplo, de acordo com a seguinte reação:
[0092]Em alguns casos, a atividade da asparaginase reduz a concentração da asparagina em um indivíduo, tal como reduz a concentração da asparagina no plasma do indivíduo. A depleção da asparagina em um indivíduo pode, adversamente, afetar células do indivíduo que dependem da presença da asparagina para a síntese da proteína. Por exemplo, a síntese da proteína nas células que perdem a habilidade de sintetizar sua própria asparagina (por exemplo, células que perdem a enzima asparagina sintetase) podem ser adversamente afetadas pela falta de asparagina exógena, a qual, por sua vez, pode levar à apoptose das células. Em alguns casos, as células em um indivíduo que dependem da presença de asparagina para a síntese de proteína podem estar associadas com uma condição neoplásica, tal como um câncer. De acordo, métodos da presente divulgação incluem métodos para o tratamento de um indivíduo para uma condição neoplásica, tal como métodos para o tratamento de um indivíduo para um câncer. De acordo, composições da presente divulgação que incluem um óxido de polialquileno asparaginase pode ser terapeuticamente eficaz para o tratamento da condição neoplásica, tal como um câncer. Em determinadas modalidades, células não neoplásicas no indivíduo não são significativamente afetadas pelas composições de óxido de polialquileno asparaginase da presente divulgação. Por exemplo, células não neoplásicas no indivíduo podem apresentar a enzima asparagina sintetase e, então, retém a habilidade de sintetizar asparagina.
[0093]Em determinadas modalidades, a condição neoplásica a ser tratada no indivíduo inclui condições neoplásicas que são receptivas ao tratamento pela administração de um óxido de polialquileno asparaginase ao indivíduo, por exemplo, condições neoplásicas que dependem de exógena asparagina. Por exemplo, as condições neoplásicas que podem ser tratadas pela administração de um óxido de polialquileno asparaginase a um indivíduo inclui cânceres, tal como tumores sólidos ou tumores líquidos.
[0094]Em alguns casos, a condição neoplásica é caracterizada pela presença de um tumor sólido. De acordo, em algumas modalidades, um método da presente divulgação é um método de tratamento de um indivíduo para um tumor sólido usando um óxido de polialquileno asparaginase (por exemplo, uma composição líquida ou reconstituída de óxido de polialquileno asparaginase liofilizada da presente divulgação). Métodos de tratamento de um indivíduo para uma condição neoplásica são úteis para o tratamento de uma ampla variedade de tumores sólidos, incluindo carcinomas e sarcomas. Tipos de tumores sólidos podem incluir, porém não se limitam a, câncer pancreático, melanoma, câncer de células escamosas, câncer de pulmão de células não- escamosas (CPNPC), câncer de cólon, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de colo uterino, câncer de próstata e similares. Por exemplo, os carcinomas que podem ser tratados com o uso do método incluem, porém não se limitam a, carcinoma esofágico, carcinoma hepatocelular, carcinoma basocelular (uma forma de câncer de pele), carcinoma de células escamosas (vários tecidos), carcinoma de bexiga, incluindo carcinoma de transição celular (neoplasia maligna da bexiga), carcinoma broncogênico, carcinoma do cólon, carcinoma colorretal, carcinoma gástrico, carcinoma pulmonar, incluindo carcinoma de células pequenas e carcinoma de células não pequenas do pulmão, carcinoma adrenocortical, carcinoma de tireoide, carcinoma pancreático, carcinoma da mama, carcinoma do ovário, carcinoma da próstata, adenocarcinoma, carcinoma da glândula sudorípara, carcinoma das glândulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma das células renais, carcinoma ductal in situ, carcinoma ductal biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilm, carcinoma cervical, carcinoma uterino, carcinoma testicular, carcinoma osteogênico, carcinoma epitelial, carcinoma nasofaríngeo, etc.
[0095] Sarcomas que podem ser tratados usando um método objeto incluem, porém não se limitam a, fibrosarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, cordoma, sarcoma osteogênico, osteossarcoma, angiossarcoma, endoteliolosarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, sarcoma de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma e outros sarcomas de partes moles.
[0096]Outros tumores sólidos que podem ser tratados usando o método objeto incluem, porém não se limitam a, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma, e retinoblastoma.
[0097]Em alguns casos, a condição neoplásica é caracterizada pela presença de um tumor líquido. Por exemplo, um tumor líquido pode incluir células de câncer metastático (por exemplo, células tumorais circulatórias (CTC)), cânceres sanguíneos e similares e combinações dos mesmos. Exemplos de cânceres sanguíneos incluem, porém não se limitam a, leucemia, linfoma e mieloma. Em alguns casos, o câncer é leucemia. De acordo, em algumas modalidades, o método é um método de tratamento de um indivíduo para leucemia usando um óxido de polialquileno asparaginase (por exemplo, líquido ou uma composição reconstituída de óxido de polialquileno asparaginase liofilizada da presente divulgação).
[0098] Diversos tipos de leucemia podem ser passíveis de tratamento usando os métodos objeto. Por exemplo, a leucemia pode ser uma leucemia aguda. Uma leucemia aguda pode ser caracterizada por um aumento rápido no número de células sanguíneas imaturas. Um aumento rápido nas células sanguíneas imaturas pode resultar em aglomeração, o que, nos tumores, pode fazer com que a medula óssea produza significativamente menos células sanguíneas saudáveis. Sendo assim, os métodos da presente divulgação incluem métodos para o tratamento de uma leucemia aguda em um indivíduo, por exemplo, pela administração ao indivíduo de uma dosagem de um óxido de polialquileno asparaginase (por exemplo, uma composição líquida ou reconstituída de óxido de polialquileno asparaginase liofilizada da presente divulgação) eficaz para tratar o indivíduo para leucemia aguda.
[0099]Em outros casos, a leucemia é uma leucemia crônica. Em alguns casos, uma leucemia crônica pode ser caracterizada por um aumento no número de células sanguíneas brancas relativamente maduras, porém anormais. A leucemia crônica pode levar um intervalo de tempo estendido para desenvolver (por exemplo, meses ou anos), em que as células sanguíneas brancas anormais são produzidas em uma taxa significativamente mais alta do que o normal. Assim, métodos da presente divulgação incluem métodos para o tratamento de um indivíduo para leucemia crônica, por exemplo, pela administração ao indivíduo de uma dosagem de um óxido de polialquileno asparaginase (por exemplo, uma composição líquida ou reconstituída de óxido de polialquileno asparaginase liofilizada da presente divulgação) eficaz para tratar o indivíduo para leucemia crônica.
[00100] Em determinadas modalidades, a leucemia é uma leucemia linfoblástica (também referida como leucemia linfocítica). A leucemia linfoblástica pode ser caracterizada pelo tipo de célula sanguínea afetada pela leucemia. Na leucemia linfoblástica, a mudança anormal nas células sanguíneas ocorre nas células da medula óssea que normalmente desenvolvem os linfócitos. Por exemplo, a leucemia linfoblástica pode ser uma leucemia de células B. Logo, métodos da presente divulgação incluem métodos para o tratamento de um indivíduo para a leucemia linfoblástica (leucemia linfocítica), por exemplo, pela administração ao indivíduo de uma dosagem de um óxido de polialquileno asparaginase (por exemplo, uma composição líquida ou reconstituída de óxido de polialquileno asparaginase liofilizada da presente divulgação) eficaz para tratar o indivíduo para leucemia linfoblástica (leucemia linfocítica). Por exemplo, um tipo específico de leucemia linfoblástica que pode ser tratado usando os métodos objeto inclui leucemia linfoblástica aguda (ALL). Nestas modalidades, os métodos da presente divulgação incluem métodos para o tratamento de um indivíduo para leucemia linfoblástica aguda (ALL), por exemplo, pela administração ao indivíduo de uma dosagem de um óxido de polialquileno asparaginase (por exemplo, composição líquida ou reconstituída de óxido de polialquileno asparaginase liofilizada da presente divulgação) eficaz para tratar o indivíduo para ALL. Outros tipos de leucemia linfoblástica que podem ser tratadas usando os métodos objeto incluem, porém não se limitam a, leucemia linfocítica crônica (CLL). Nestas modalidades, métodos da presente divulgação incluem métodos para o tratamento de um indivíduo para leucemia linfocítica crônica (CLL), por exemplo, pela administração ao indivíduo de uma dosagem de um óxido de polialquileno asparaginase (por exemplo, composição líquida ou liofilizada reconstituída de óxido de polialquileno asparaginase da presente divulgação) eficaz para tratar o indivíduo para CLL.
[00101] Em outras modalidades, a leucemia é uma leucemia mieloide (também referida como leucemia mielogênica). Uma leucemia mieloide pode ser caracterizada pelo tipo de célula sanguínea afetada pela leucemia. Na leucemia mieloide, a mudança anormal nas células sanguíneas ocorre nas células da medula óssea que normalmente se desenvolvem em células sanguíneas vermelhas e/ou plaquetas. Logo, os métodos da presente divulgação incluem métodos para o tratamento de um indivíduo para leucemia mieloide (leucemia mielogênica), por exemplo, pela administração ao indivíduo de uma dosagem de um óxido de polialquileno asparaginase (por exemplo, composição líquida ou reconstituída de óxido de polialquileno asparaginase liofilizada da presente divulgação) eficaz para tratar o indivíduo para leucemia mieloide (leucemia mielogênica). Por exemplo, um tipo específico de leucemia mieloide que pode ser tratado usando os métodos objeto que incluem leucemia mieloide aguda (AML). Nestas modalidades, os métodos da presente divulgação incluem métodos para o tratamento de um indivíduo para leucemia mieloide aguda (AML), por exemplo, pela administração ao indivíduo uma dosagem de um óxido de polialquileno asparaginase (por exemplo, uma composição líquida ou reconstituída de óxido de polialquileno asparaginase liofilizada da presente divulgação) eficaz para tratar o indivíduo para AML.
[00102] Exemplos de AML incluem, porém não se limitam a, AMLs com translocações citogenéticas recorrentes, AML com displasia multilinhagem e outras AMLs. Por exemplo, AMLs com translocações citogenéticas recorrentes incluem, dentre outros, AML com t(8;21)(q22;q22), AMLI(CBF-alfa)/ETO, leucemia promielocítica aguda (AML com t(15;17)(q22;q11-12) e variantes, PML/RAR-alfa), AML com eosinófilos anormais da medula óssea (inv(16)(p13q22) ou t(16;16)(p13;q11), CBFb/MYH11X) e AML com anormalidades 11q23 (MLL). Exemplos de AML com displasia multilinhagem pode incluir aquelas que estão associadas com ou sem síndrome mielodisplástica prévia. Outros tipos de leucemia mieloide aguda incluem, por exemplo, AML minimamente diferenciada, AML sem maturação, AML com maturação, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia eritróide aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia basofílica aguda e panimielose aguda com mielofibrose.
[00103] Outros tipos de leucemia mieloide que podem ser tratados usando os métodos objeto incluem, porém não se limitam a, leucemia mielogênica crônica (CML). Nestas modalidades, os métodos da presente divulgação incluem métodos para o tratamento de um indivíduo para leucemia mielogênica crônica (CML), por exemplo, pela administração ao indivíduo de uma dosagem de um óxido de polialquileno asparaginase (por exemplo, uma composição líquida ou reconstituída de óxido de polialquileno asparaginase liofilizada da presente divulgação) eficaz para tratar o indivíduo para CML.
[00104] Em alguns casos, a asparaginase pode mediar a desaminação da glutamina, em que o aminoácido glutamina é hidrolisado para produzir glutamato e amônia, por exemplo, de acordo com a seguinte reação:
[00105] Em alguns casos, a atividade da asparaginase reduz a concentração de glutamina em um indivíduo, tal como reduz a concentração plasmática da glutamina no indivíduo. Similar à discussão acima, uma depleção de glutamina em um indivíduo pode, adversamente, afetar células no indivíduo que dependem da presença de glutamina para a síntese da proteína. Por exemplo, a síntese da proteína nas células que não tem a habilidade de sintetizar sua própria glutamina (por exemplo, células que não tem a enzima glutamina sintetase) pode ser adversamente afetada por uma falta de glutamina exógena, a qual, por sua vez, pode levar à apoptose das células. Em alguns casos, células em um indivíduo que dependem da presença de glutamina para a síntese da proteína podem ser associadas com uma condição neoplásica, tal como um câncer. De acordo, métodos da presente divulgação incluem métodos para o tratamento de um indivíduo para uma condição neoplásica, tal como métodos para o tratamento de um indivíduo para um câncer, em que a condição neoplásica pode depender da glutamina exógena. Por exemplo, modalidades dos métodos objeto incluem métodos de desaminação da glutamina em um indivíduo. Em determinadas modalidades, células não neoplásicas no indivíduo não são significativamente afetadas pelo óxido de polialquileno asparaginase administrado ao indivíduo. Por exemplo, células não neoplásicas no indivíduo podem apresentar a falta da enzima glutamina sintetase e, dessa forma, retém a habilidade de sintetizar glutamina.
[00106] Como descrito acima, composições da presente divulgação incluem composições liofilizadas estáveis ao armazenamento. Antes da administração da composição a um indivíduo, uma composição liofilizada pode ser combinada com um líquido para fornecer uma composição líquida adequada para a administração, por exemplo por injeção ou intravenosamente. Em alguns casos, antes da administração da composição a um indivíduo, uma composição liofilizada é combinada com água (por exemplo, água para injetáveis, API) para fornecer uma composição aquosa adequada para a administração, por exemplo, por injeção ou intravenosamente. Por exemplo, métodos da presente divulgação podem incluir a reconstituição de uma composição liofilizada (por exemplo, uma composição liofilizada estável ao armazenamento) da presente divulgação. A reconstituição da composição liofilizada pode produzir uma unidade de dosagem reconstituída. Em alguns casos, a unidade de dosagem reconstituída é adequada para a administração ao indivíduo, por exemplo, pela injeção ou intravenosamente. Em determinadas modalidades, a reconstituição da composição liofilizada inclui a combinação da composição liofilizada (por exemplo, a composição liofilizada estável ao armazenamento) com água (por exemplo, água para injetáveis, API).
[00107] A unidade de dosagem líquida ou reconstituída pode incluir uma quantidade predeterminada da composição da presente divulgação calculada em uma quantidade suficiente para produzir um efeito terapêutico desejado em um indivíduo. A quantidade da composição em uma unidade de dosagem (por exemplo, líquida ou reconstituída) que é administrada a um indivíduo pode depender do indivíduo sendo tratado, a severidade da aflição e o modo de administração. Por exemplo, a unidade de dosagem pode incluir uma quantidade da composição a ser administrada como aqui descrito em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[00108] Determinadas modalidades da unidade de dosagem podem incluir uma quantidade do óxido de polialquileno asparaginase que varia de 100 a 5.000 IU/mL, tal como 500 a 4.500 IU/mL, ou 500 a 4.000 IU/mL, ou 500 a 3.500 IU/mL, ou 500 a 3.000 IU/mL, ou 500 a 2.500 IU/mL, ou 500 a 2.000 IU/mL, ou 500 a 1.500 IU/mL, ou 500 a 1.000 IU/mL, ou 600 a 900 IU/mL, ou 700 a 800 IU/mL. Em determinados casos, a unidade de dosagem inclui uma quantidade do óxido de polialquileno asparaginase que varia de 500 a 1.000 IU/mL. Em determinados casos, a unidade de dosagem inclui uma quantidade do óxido de polialquileno asparaginase que varia de 700 a 800 IU/mL. Por exemplo, a unidade de dosagem pode incluir 750 IU/mL do óxido de polialquileno asparaginase.
[00109] Em determinadas modalidades, a unidade de dosagem inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, atividade específica) do óxido de polialquileno asparaginase, tal como 50 IU/mg de proteína ou mais, tal como 55 IU/mg de proteína ou mais, ou 60 IU/mg de proteína ou mais, ou 65 IU/mg de proteína ou mais, ou 70 IU/mg de proteína ou mais, ou 75 IU/mg de proteína ou mais, ou 80 IU/mg de proteína ou mais, ou 85 IU/mg de proteína ou mais, ou 90 IU/mg de proteína ou mais, ou 95 IU/mg de proteína ou mais, ou 100 IU/mg de proteína ou mais, ou 105 IU/mg de proteína ou mais, ou 110 IU/mg de proteína ou mais, ou 115 IU/mg de proteína ou mais, ou 120 IU/mg de proteína ou mais, ou 125 IU/mg de proteína ou mais, ou 130 IU/mg de proteína ou mais, ou 135 IU/mg de proteína ou mais, ou 140 IU/mg de proteína ou mais, ou 145 IU/mg de proteína ou mais, ou 150 IU/mg de proteína ou mais. Por exemplo, a unidade de dosagem pode apresentar uma atividade específica de 85 IU/mg de proteína ou mais. Em algumas modalidades, a unidade de dosagem apresenta uma atividade específica que varia de 50 a 150 IU/mg de proteína, ou 55 a 145 IU/mg de proteína, ou 60 a 140 IU/mg de proteína, ou 65 a 135 IU/mg de proteína, ou 70 a 130 IU/mg de proteína, ou 75 a 125 IU/mg de proteína, ou 80 a 120 IU/mg de proteína, ou 85 a 115 IU/mg de proteína, ou 90 a 110 IU/mg de proteína, ou 95 a 105 IU/mg de proteína. Em alguns casos, a unidade de dosagem apresenta uma atividade específica que varia de 50 a 150 IU/mg de proteína, tal como 65 a 140 IU/mg de proteína, ou 70 a 135 IU/mg de proteína, ou 75 a 130 IU/mg de proteína, ou 75 a 125 IU/mg de proteína. Por exemplo, a unidade de dosagem pode apresentar uma atividade específica que varia de 75 a 125 IU/mg de proteína.
[00110] Em determinadas modalidades, a unidade de dosagem inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, concentração da proteína) do óxido de polialquileno asparaginase em uma quantidade que varia de 1 mg/mL a 15 mg/mL, tal como 1,5 mg/mL a 14,5 mg/mL, ou 2 mg/mL a 14 mg/mL, ou 2,5 mg/mL a 13,5 mg/mL, ou 3 mg/mL a 13 mg/mL, ou 3,5 mg/mL a 12,5 mg/mL, ou 4 mg/mL a 12 mg/mL, ou 4,5 mg/mL a 11,5 mg/mL, ou 4,5 mg/mL a 11 mg/mL, ou 4,5 mg/mL a 10,5 mg/mL, ou 4,5 mg/mL a 10 mg/mL, ou 4,5 mg/mL a 9,5 mg/mL, ou 4,5 mg/mL a 9 mg/mL, ou 4,5 mg/mL a 8,5 mg/mL, ou 5 mg/mL a 8 mg/mL. Em alguns casos, a unidade de dosagem inclui o óxido de polialquileno asparaginase em uma quantidade que varia de 4,5 mg/mL a 8,5 mg/mL.
[00111] Quando administrado a um indivíduo, a unidade de dosagem pode incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz do óxido de polialquileno asparaginase de modo que a unidade de dosagem distribui de 100 a 5.000 IU/m2 do óxido de polialquileno asparaginase ao indivíduo, tal como de 500 a 5.000 IU/m2, ou 500 a 4.500 IU/m2, ou 500 a 4.000 IU/m2 ou 500 a 3.500 IU/m2, ou 500 a 3.000 IU/m2, ou 1.000 a 3.000 IU/m2, ou 1.500 a 3.000 IU/m2, ou 1.750 a 3.000 IU/m2, ou 2.000 a 3.000 IU/m2 ou 2.000 a 2.750 IU/m2, ou 2.250 a 2.750 IU/m2 do óxido de polialquileno asparaginase ao indivíduo. Por exemplo, a unidade de dosagem pode distribuir de 1.500 a 3.000 IU/m2 do óxido de polialquileno asparaginase ao indivíduo. Em determinados casos, a unidade de dosagem distribui de 2.000 a 2.750 IU/m2 do óxido de polialquileno asparaginase ao indivíduo. Em determinados casos, a unidade de dosagem distribui de 2.250 a 2.750 IU/m2 do óxido de polialquileno asparaginase ao indivíduo. Por exemplo, a unidade de dosagem pode distribuir 2.500 IU/m2 do óxido de polialquileno asparaginase ao indivíduo.
[00112] Em determinadas modalidades, a unidade de dosagem inclui um tampão, tal como um tampão descrito em detalhes acima. Por exemplo, a unidade de dosagem pode incluir um tampão fosfato, e como tal pode incluir fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico.
[00113] Em alguns casos, a unidade de dosagem inclui um tampão fosfato e, como tal, pode incluir fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico. Em determinados casos, a unidade de dosagem inclui fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 0,5 a 10 mg/g, tal como 1 a 9 mg/g, ou 1 a 8 mg/g, ou 1 a 7 mg/g, ou 2 a 7 mg/g, ou 3 a 6 mg/g, ou 4 a 6 mg/g, ou 5 a 6 mg/g. Por exemplo, a unidade de dosagem pode incluir fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 4 a 6 mg/g. Em determinados casos, a unidade de dosagem inclui fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 5 a 6 mg/g. Por exemplo, a unidade de dosagem pode incluir fosfato de sódio dibásico em uma quantidade de cerca de 5,5 mg/g, tal como 5,6 mg/g (ou 5,58 mg/g). Em determinadas modalidades, a unidade de dosagem inclui fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 0,05 a 5 mg/g, tal como 0,1 a 4,5 mg/g, ou 0,1 a 4 mg/g, ou 0,1 a 3,5 mg/g, ou 0,1 a 3 mg/g, ou 0,1 a 2,5 mg/g, ou 0,1 a 2 mg/g, ou 0,5 a 2 mg/g, ou 1 a 2 mg/g, ou 1 a 1,5 mg/g. Por exemplo, a unidade de dosagem pode incluir fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 1 a 2 mg/g. Em determinados casos, a unidade de dosagem inclui fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 1 a 1,5 mg/g. Por exemplo, a unidade de dosagem pode incluir fosfato de sódio monobásico em uma quantidade de 1,2 mg/g (ou 1,29 mg/g).
[00114] Em determinadas modalidades, a unidade de dosagem inclui um sal. Sais adequados para uso na unidade de dosagem incluem sais que são compatíveis com o óxido de polialquileno asparaginase e adequados para a administração a um indivíduo, por exemplo, por injeção ou administração intravenosa. Exemplos de sais adequados incluem, porém não se limitam a, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, e similares, e combinações dos mesmos.
[00115] Em determinados casos, a unidade de dosagem inclui um sal, tal como cloreto de sódio. Em alguns casos, a unidade de dosagem inclui um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade que varia de 1 a 20 mg/g, tal como 1 a 19 mg/g, ou 1 a 18 mg/g, ou 1 a 17 mg/g, ou 1 a 16 mg/g, ou 1 a 15 mg/g, ou 2 a 15 mg/g, ou 3 a 15 mg/g, ou 4 a 15 mg/g, ou 5 a 14 mg/g, ou 5 a 13 mg/g, ou 5 a 12 mg/g, ou 5 a 11 mg/g, ou 5 a 10 mg/g, ou 5 a 9 mg/g, ou 6 a 9 mg/g, ou 7 a 9 mg/g, ou 8 a 9 mg/g. Por exemplo, a unidade de dosagem pode incluir um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade que varia de 1 a 10 mg/g. Em determinados casos, a unidade de dosagem inclui um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade que varia de 5 a 10 mg/g. Em determinados casos, a unidade de dosagem inclui um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade que varia de 6 a 9 mg/g. Em determinados casos, a unidade de dosagem inclui um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade que varia de 8 a 9 mg/g. Por exemplo, a unidade de dosagem pode incluir um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade de 8,5 mg/g.
[00116] Em alguns casos, a formulação que é administrada a um indivíduo é a injeção de formulação líquida de PEG - asparaginase, conhecida comercialmente como Oncaspar®, a qual é aprovada para o mercado comercial pela Administração de Alimentos e Fármacos (FDA - Food and Drugs Administration. Oncaspar® (pegaspargase) é L- asparaginase (L-asparagina amidohidrolase) que está covalentemente conjugada ao monometoxi polietilenoglicol (mPEG), o qual está presente em uma solução estéril clara, incolor, livre de preservativos, isotônica em salina tamponada com fosfato, pH 7,3. Cada milímetro contém 750 ± 150 Unidades Internacional de pegaspargase, fosfato de sódio dibásico, USP (5,58 mg), fosfato de sódio monobásico, USP (1,20 mg) e cloreto de sódio, USP (9,5 mg) em água para injetáveis, USP.
[00117] Em determinadas modalidades, a unidade de dosagem administrada ao indivíduo é uma unidade de dosagem preparada a partir da composição liofilizada, por exemplo, uma composição liofilizada estável ao armazenamento como aqui descrito. A unidade de dosagem preparada a partir da composição liofilizada pode ser uma dosagem líquida. Em adição ao óxido de polialquileno asparaginase, modalidades da unidade de dosagem (por exemplo, uma dosagem reconstituída a partir de uma composição liofilizada) pode incluir um tampão, um sal e um açúcar.
[00118] Em determinadas modalidades, a unidade de dosagem reconstituída inclui um tampão, tal como um tampão descrito em detalhes acima. Em alguns casos, a unidade de dosagem reconstituída inclui fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 0,5 a 10 mg/g, tal como 1 a 9 mg/g, ou 1 a 8 mg/g, ou 1 a 7 mg/g, ou 1 a 6 mg/g, ou 1 a 5 mg/g, ou 1 a 4 mg/g, ou 2 a 4 mg/g, ou 2 a 3 mg/g, ou 2,5 a 3 mg/g. Por exemplo, a unidade de dosagem reconstituída pode incluir fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 1 a 5 mg/g. Em determinados casos, a unidade de dosagem reconstituída pode incluir fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 2 a 4 mg/g. Em determinados casos, a unidade de dosagem reconstituída pode incluir fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 2,5 a 3 mg/g. Por exemplo, a unidade de dosagem reconstituída pode incluir fosfato de sódio dibásico em uma quantidade de cerca de 3 mg/g, tal como 2,8 mg/g (ou 2,79 mg/g). Em determinadas modalidades, a unidade de dosagem reconstituída inclui fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 0,05 a 1 mg/g, tal como 0,1 a 0,9 mg/g, ou 0,1 a 0,8 mg/g, ou 0,2 a 0,8 mg/g, ou 0,3 a 0,8 mg/g, ou 0,4 a 0,8 mg/g, ou 0,45 a 0,75 mg/g, ou 0,5 a 0,7 mg/g. Por exemplo, a unidade de dosagem reconstituída pode incluir fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 0,45 a 0,75 mg/g. Em determinados casos, a unidade de dosagem reconstituída inclui fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 0,5 a 0,7 mg/g. Por exemplo, a unidade de dosagem reconstituída pode incluir fosfato de sódio monobásico em uma quantidade de 0,6 mg/g.
[00119] Em determinadas modalidades, a unidade de dosagem reconstituída inclui um sal, tal como um sal descrito em detalhes acima. Em determinados casos, a unidade de dosagem reconstituída inclui um sal, tal como cloreto de sódio. Em alguns casos, a unidade de dosagem reconstituída inclui um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade que varia de 0,5 a 10 mg/g, tal como 1 a 9 mg/g, ou 1 a 8 mg/g, ou 1 a 7 mg/g, ou 1 a 6 mg/g, ou 1 a 5 mg/g, ou 2 a 5 mg/g, ou 3 a 5 mg/g, ou 4 a 5 mg/g, ou 4 a 4,5 mg/g. Por exemplo, a unidade de dosagem reconstituída pode incluir um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade que varia de 1 a 10 mg/g. Em determinados casos, a unidade de dosagem reconstituída inclui um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade que varia de 3 a 5 mg/g. Em determinados casos, a unidade de dosagem reconstituída inclui um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade que varia de 4 a 4,55 mg/g. Por exemplo, a unidade de dosagem reconstituída pode incluir um sal (por exemplo, cloreto de sódio) em uma quantidade de cerca de 4 mg/g, tal como 4,25 mg/g.
[00120] Em determinadas modalidades, a unidade de dosagem reconstituída inclui um açúcar, tal como um açúcar descrito em detalhes acima. Em determinados casos, a unidade de dosagem reconstituída inclui um açúcar tal como um dissacarídeo. Em alguns casos, a unidade de dosagem reconstituída inclui um açúcar, tal como sacarose. Em alguns casos, a unidade de dosagem reconstituída inclui uma quantidade de açúcar (por exemplo, sacarose) que varia de 1 a 250 mg/g, tal como 5 a 200 mg/g, ou 10 a 150 mg/g, ou 10 a 100 mg/g, ou 10 a 90 mg/g, ou 10 a 80 mg/g, ou 20 a 70 mg/g, ou 20 a 60 mg/g, ou 30 a 50 mg/g, ou 40 a 50 mg/g. Por exemplo, a unidade de dosagem reconstituída pode incluir um açúcar (por exemplo, sacarose) em uma quantidade que varia de 10 a 100 mg/g. Em determinados casos, a unidade de dosagem reconstituída pode incluir um açúcar (por exemplo, sacarose) em uma quantidade que varia de 30 a 50 mg/g. Em determinados casos, a unidade de dosagem reconstituída pode incluir um açúcar (por exemplo, sacarose) em uma quantidade que varia de 40 a 50 mg/g. Por exemplo, a unidade de dosagem reconstituída pode incluir um açúcar (por exemplo, sacarose) em uma quantidade de 45 mg/g.
[00121] Em determinadas modalidades, a unidade de dosagem (por exemplo, líquida ou reconstituída) apresenta um pH compatível com as condições fisiológicas. Em alguns casos, o pH da unidade de dosagem varia de 6 a 8. Em alguns casos, o pH da unidade de dosagem varia de 7 a 8. Por exemplo, o pH da unidade de dosagem pode variar de 7 a 7,5. Em alguns casos, o pH da unidade de dosagem é 7,2. Em alguns casos, o pH da unidade de dosagem é 7,3. Em alguns casos, o pH da unidade de dosagem é 7,4.
[00122] Em determinadas modalidades, o método pode incluir a administração da unidade de dosagem ao indivíduo para desaminar as asparaginas no indivíduo. A via de administração pode ser selecionada de acordo com uma variedade de fatores que incluem, porém não limitado a, a condição a ser tratada, o tipo de composição e/ou dispositivo usado, o paciente a ser tratado e similares. Vias de administração úteis nos métodos descritos incluem, porém não se limitam a, vias oral e parenteral, tal como intravenosa (iv), intraperitoneal (ip), intramuscular (im), retal, tópica, oftálmica, nasal e transdérmica. Por exemplo, composições adequadas para injeção podem ser administradas por uma administração intravenosa, intramuscular, intradérmica, subcutânea, sublingual, intraóssea ou outra via de administração.
[00123] Em alguns casos, a administração da unidade de dosagem ao indivíduo inclui administrar intravenosamente a unidade de dosagem ao indivíduo. Em alguns casos, a administração da unidade de dosagem ao indivíduo inclui administrar intramuscularmente a unidade de dosagem ao indivíduo.
[00124] Em alguns casos, a administração da unidade de dosagem reconstituída ao indivíduo inclui administrar intravenosamente a unidade de dosagem reconstituída ao indivíduo. Em alguns casos, a administração da unidade de dosagem reconstituída ao indivíduo inclui administrar intramuscularmente a unidade de dosagem reconstituída ao indivíduo.
[00125] Em determinadas modalidades, o método inclui a administração da unidade de dosagem ao indivíduo de acordo com um regime de tratamento. Por exemplo, em alguns casos, um indivíduo a ser tratado pode ter sido prescrito um regime de tratamento por um operador de saúde. Em alguns casos, um regime de tratamento inclui, porém não está necessariamente ligado a, administração cinco vezes ao dia, quatro vezes ao dia, três vezes ao dia, duas vezes ao dia, uma vez ao dia, três vezes por semana, duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez por mês, uma vez a cada 5 semanas, uma vez a cada 6 semanas, uma vez a cada 7 semanas, uma vez a cada dois meses e qualquer combinação dos mesmos.
[00126] Em algumas modalidades, o regime de tratamento inclui a administração de uma ou mais doses ao longo de um intervalo de tempo estendido. Em alguns casos, uma única dose (por exemplo, uma unidade de dosagem única) é administrada ao indivíduo e a dose inicial pode ser seguida por uma ou mais doses administradas ao indivíduo em um tempo subsequente. Em alguns casos, mais do que uma dose (por exemplo, mais do que uma unidade de dosagem) é administrada ao indivíduo e as doses iniciais podem ser seguidas por uma ou mais doses administradas ao indivíduo em um tempo subsequente. Por exemplo, uma única dose (por exemplo, uma unidade de dosagem única) pode ser administrada ao indivíduo e uma única dose pode ser seguida por uma única dose administrada ao indivíduo em um tempo subsequente. Doses únicas adicionais podem ser administradas em pontos subsequentes no tempo. Em outros casos, uma única dose (por exemplo, uma unidade de dosagem única) pode ser administrada ao indivíduo e a única dose pode ser seguida por duas doses administradas ao indivíduo em um tempo subsequente. Doses adicionais únicas ou múltiplas podem ser administradas em pontos subsequentes no tempo.
[00127] Em determinados casos, o regime de tratamento inclui múltiplas fases. O regime de tratamento pode incluir múltiplas fases em que o programa de dosagem é diferente em cada fase do regime de tratamento. Em alguns casos, é prescrito um regime de tratamento a um indivíduo com duas fases; uma fase de indução e uma fase de consolidação. Em determinados casos, é prescrito um regime de tratamento a um indivíduo com duas fases em que o programa de dosagem da primeira fase é diferente do programa de dosagem da segunda fase. Por exemplo, pode ser prescrito um regime de tratamento a um indivíduo com duas fases incluindo uma fase de indução e uma fase de consolidação, em que o programa de dosagem da fase de indução é diferente do programa de dosagem da fase de consolidação. Em outras modalidades, pode ser prescrito a um indivíduo um regime de tratamento com três fases; uma fase de indução, uma fase de consolidação e uma fase de manutenção. Em alguns casos, é prescrito a um indivíduo um regime de tratamento com três fases incluindo uma fase de indução, uma fase de consolidação e uma fase de manutenção, em que o programa de dosagem de cada fase é diferente das outras fases. Por exemplo, pode ser prescrito a um indivíduo um regime de tratamento com três fases, incluindo uma fase de indução, uma fase de consolidação e uma fase de manutenção, em que os programas de dosagem da fase de indução, da fase de consolidação e da fase de manutenção são, cada, diferentes um do outro.
[00128] Em determinadas modalidades, o comprimento do tempo do tratamento durante cada fase do regime de tratamento é o mesmo ou, em outros casos, pode ser diferente. Por exemplo, o comprimento de tempo durante a fase de indução pode ser de 1 semana ou mais, tal como 2 semanas ou mais, ou 3 semanas ou mais, ou 4 semanas ou mais, ou 5 semanas ou mais, ou 6 semanas ou mais, ou 7 semanas ou mais, ou 8 semanas ou mais. Em alguns casos, o comprimento de tempo durante a fase de indução é de 4 semanas. Em alguns casos, o comprimento de tempo durante a fase de indução é de 5 semanas.
[00129] Em determinadas modalidades, o comprimento de tempo durante a fase de consolidação é de 1 semana ou mais, tal como 2 semanas ou mais, ou 3 semanas ou mais, ou 4 semanas ou mais, ou 5 semanas ou mais, ou 6 semanas ou mais, ou 7 semanas ou mais, ou 8 semanas ou mais, ou 9 semanas ou mais, ou 10 semanas ou mais, ou 11 semanas ou mais, ou 12 semanas ou mais, ou 13 semanas ou mais, ou 14 semanas ou mais, ou 15 semanas ou mais, ou 16 semanas ou mais, ou 17 semanas ou mais, ou 18 semanas ou mais, ou 19 semanas ou mais, ou 20 semanas ou mais, ou 21 semanas ou mais, ou 22 semanas ou mais, ou 23 semanas ou mais, ou 24 semanas ou mais, ou 25 semanas ou mais, ou 26 semanas ou mais, ou 27 semanas ou mais, ou 28 semanas ou mais, ou 29 semanas ou mais, ou 30 semanas ou mais, ou 31 semanas ou mais, ou 32 semanas ou mais. Em alguns casos, o comprimento de tempo durante a fase de consolidação é de 8 semanas. Em alguns casos, o comprimento de tempo durante a fase de consolidação é de 27 semanas. Em alguns casos, o comprimento de tempo durante a fase de consolidação é de 30 semanas.
[00130] Em determinadas modalidades, o comprimento de tempo durante a fase de manutenção é de 1 semana ou mais, tal como 2 semanas ou mais, ou 3 semanas ou mais, ou 4 semanas ou mais, ou 5 semanas ou mais, ou 6 semanas ou mais, ou 7 semanas ou mais, ou 8 semanas ou mais, ou 9 semanas ou mais, ou 10 semanas ou mais, ou 12 semanas ou mais, ou 16 semanas ou mais, ou 20 semanas ou mais, ou 24 semanas ou mais, ou 28 semanas ou mais, ou 32 semanas ou mais, ou 36 semanas ou mais, ou 40 semanas ou mais, ou 44 semanas ou mais, ou 48 semanas ou mais, ou 52 semanas ou mais, ou 56 semanas ou mais, ou 60 semanas ou mais, ou 64 semanas ou mais, ou 68 semanas ou mais, ou 72 semanas ou mais, ou 76 semanas ou mais, ou 80 semanas ou mais, ou 84 semanas ou mais, ou 88 semanas ou mais, ou 92 semanas ou mais, ou 96 semanas ou mais, ou 100 semanas ou mais, ou 104 semanas ou mais, ou 108 semanas ou mais, ou 112 semanas ou mais, ou 116 semanas ou mais, ou 120 semanas ou mais, ou 124 semanas ou mais, ou 128 semanas ou mais, ou 132 semanas ou mais, ou 136 semanas ou mais, ou 140 semanas ou mais, ou 144 semanas ou mais, ou 148 semanas ou mais, ou 152 semanas ou mais, ou 156 semanas ou mais, ou 160 semanas ou mais, ou 164 semanas ou mais, ou 168 semanas ou mais, ou 172 semanas ou mais, ou 176 semanas ou mais, ou 180 semanas ou mais. Em alguns casos, o comprimento de tempo durante a fase de manutenção é de 8 semanas. Em alguns casos, o comprimento de tempo durante a fase de manutenção é de 88 semanas. Em alguns casos, o comprimento de tempo durante a fase de manutenção é de 104 semanas. Em alguns casos, o comprimento de tempo durante a fase de consolidação é de 140 semanas. Em alguns casos, o comprimento de tempo durante a fase de manutenção é de 156 semanas. Em alguns casos, o comprimento de tempo durante a fase de manutenção varia de 88 a 104 semanas. Em alguns casos, o comprimento de tempo durante a fase de manutenção varia de 88 a 140 semanas. Em alguns casos, o comprimento de tempo durante a fase de manutenção varia de 88 a 156 semanas.
[00131] Exemplos dos regimes de tratamentos que podem ser administrados a um indivíduo incluem, porém não se limitam a, aqueles aqui descritos. Em determinadas modalidades, o regime de tratamento inclui a administração de uma unidade de dosagem única a um indivíduo em uma fase de indução e unidades de dosagem múltiplas durante a fase de manutenção. Em determinadas modalidades, o regime de tratamento inclui a administração de uma unidade de dosagem única a um indivíduo em uma fase de indução e unidades de dosagem múltiplas durante uma fase de consolidação. Por exemplo, as unidades de dosagem múltiplas podem ser administradas ao indivíduo pela administração de uma unidade de dosagem ao indivíduo a cada 3 semanas (por exemplo, durante a fase de consolidação). Em alguns casos, uma unidade de dosagem única é administrada ao indivíduo uma vez a cada 3 semanas. Como descrito acima, a fase de consolidação pode ser de 30 semanas e, então, um total de 10 unidades de dosagem pode ser administrado ao indivíduo (por exemplo, uma unidade de dosagem única pode ser administrada ao indivíduo uma vez a cada 3 semanas por 30 semanas). Unidades de dosagem adicionais ou menores podem ser administradas ao indivíduo entre a fase de indução e a fase de consolidação, ou após a fase de consolidação, como desejado ou prescrito por um operador de saúde.
[00132] Em outros exemplos, o regime de tratamento pode incluir a administração de uma unidade de dosagem única a um indivíduo em uma fase de indução e unidades de dosagem múltiplas durante uma fase de consolidação, em que as unidades de dosagem múltiplas podem ser administradas ao indivíduo pela administração de uma unidade de dosagem ao indivíduo a cada 2 semanas. Em alguns casos, uma unidade de dosagem única é administrada ao indivíduo uma vez a cada 2 semanas. Como descrito acima, a fase de consolidação pode ser de 30 semanas e, então, um total de 15 unidades de dosagem podem ser administradas ao indivíduo (por exemplo, uma unidade de dosagem única pode ser administrada ao indivíduo uma vez a cada 2 semanas por 30 semanas). Unidades de dosagem adicionais (ou menores) podem ser administradas ao indivíduo entre a fase de indução e a fase de consolidação ou após a fase de consolidação, como desejado ou prescrito por um orientador de saúde.
[00133] Em outras modalidades, o regime de tratamento inclui a administração de uma unidade de dosagem única a um indivíduo em uma fase de indução, unidades de dosagem múltiplas durante uma fase de consolidação e unidades de dosagem múltiplas durante uma fase de manutenção. Por exemplo, as unidades de dosagem múltiplas podem ser administradas ao indivíduo durante a fase de consolidação em determinados dias após o início da fase de consolidação. Em alguns casos, as unidades de dosagem múltiplas podem ser administradas ao indivíduo durante a fase de consolidação pela administração de mais do que uma unidade de dosagem ao indivíduo ao mesmo tempo. Por exemplo, as unidades de dosagem múltiplas podem ser administradas ao indivíduo durante a fase de consolidação pela administração de mais do que uma unidade de dosagem ao indivíduo em um dia particular após a iniciação da fase de consolidação e mais do que uma unidade de dosagem ao indivíduo em um dia subsequente durante a fase de consolidação. Um exemplo deste tipo de regime de tratamento pode incluir a administração de 2 unidades de dosagem ao indivíduo no dia 15 após o início da fase de consolidação e 2 unidades de dosagem no dia 43 após o início da fase de consolidação. Unidades de dosagem adicionais (ou menores) podem ser administradas ao indivíduo entre a fase de indução e a fase de consolidação, ou após a fase de consolidação, porém antes da fase de manutenção, como desejado ou prescrito por um orientador de saúde.
[00134] Em determinadas modalidades, as unidades de dosagem múltiplas durante a fase de manutenção podem ser administradas ao indivíduo em determinados dias após o início da fase de manutenção. Em alguns casos, as unidades de dosagem múltiplas podem ser administradas ao indivíduo durante a fase de manutenção pela administração de mais do que uma unidade de dosagem ao indivíduo ao mesmo tempo. Por exemplo, as unidades múltiplas durante a fase de manutenção podem ser administradas ao indivíduo pela administração de mais do que uma unidade de dosagem ao indivíduo em um dia particular após o início da fase de manutenção e mais do que uma unidade de dosagem ao indivíduo em um dia subsequente durante a fase de manutenção. Um exemplo deste tipo de regime de tratamento pode incluir a administração de 2 unidades de dosagem ao indivíduo no dia 2 após o início da fase de manutenção e 2 unidades de dosagem no dia 22 após o início da fase de manutenção. Outro exemplo de um regime de tratamento durante a fase de manutenção pode incluir a administração de 2 unidades de dosagem ao indivíduo no dia 4 após o início da fase de manutenção e 2 unidades de dosagem no dia 43 após o início da fase de manutenção. Em alguns casos, um regime de tratamento pode incluir múltiplas fases de manutenção. Em determinados casos, o programa de dosagem durante cada fase de manutenção pode ser o mesmo ou, em outros casos, o programa de dosagem durante cada fase de manutenção pode ser diferente. Unidades de dosagem adicionais (ou menores) podem ser administradas ao indivíduo entre a fase de consolidação e a fase de manutenção, ou após a fase de manutenção, ou entre diferentes fases de manutenção, como desejado ou prescrito por um orientador de saúde.
[00135] Em determinadas modalidades, unidades de dosagem da presente divulgação podem ser administradas antes de, concomitante a ou subsequente a outros agentes ativos para o tratamento de condições relacionadas ou não relacionadas, por exemplo, em terapia de combinação. Exemplos de tais terapias adicionais incluem terapias de radiação, terapias cirúrgicas e terapias quimioterapêuticas. Se fornecidas ao mesmo tempo com outros agentes ativos, unidades de dosagem da presente divulgação podem ser fornecidas na mesma ou em uma formulação diferente. Por exemplo, a terapia concomitante pode ser alcançada através da administração de uma unidade de dosagem e uma composição farmacêutica apresentando pelo menos um outro agente ativo, tal como um agente quimioterapêutico, o qual, em combinação, fornece uma dose terapeuticamente eficaz, de acordo com um regime de tratamento particular. A administração de composições farmacêuticas separadas pode ser realizada simultaneamente em diferentes tempos (por exemplo, sequencialmente, em qualquer ordem, no mesmo dia, em dias diferentes), desde que um efeito terapeuticamente eficaz da combinação dessas substâncias seja causado no indivíduo que passa pela terapia.
[00136] De acordo, aspectos da presente divulgação ainda incluem terapias de combinação. Em determinadas modalidades, o método objeto inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais. Por terapia de combinação, entende-se que um óxido de polialquileno asparaginase (por exemplo, como aqui descrito) pode ser utilizada em uma combinação com outro agente terapêutico para tratar uma única doença ou condição. Em determinadas modalidades, um composto da presente divulgação é administrado concomitantemente com a administração de outro agente terapêutico, que pode ser administrado como um componente de uma composição incluindo o composto da presente divulgação ou como um componente de uma composição diferente. Em determinadas modalidades, a composição incluindo um composto da presente divulgação é administrada antes ou após a administração de outro agente terapêutico.
[00137] Os compostos objeto podem ser utilizados em conjunto com qualquer agente útil no tratamento de uma condição neoplásica, tal como agentes anticâncer e agentes antitumorais. Uma classe de agentes anticâncer de interesse inclui agentes quimioterápicos. “Quimioterapia” significa a administração de um ou mais fármacos quimioterapêuticos e/ou outros agentes a um paciente com câncer por diversos métodos, incluindo intravenoso, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutâneo, transdérmico, bucal ou inalação. Agentes de interesse os quais podem ser usados em conjunto com os compostos objeto incluem, porém não se limitam a, agentes quimioterápicos para câncer, agentes que atuam para reduzir a proliferação celular, agentes antimetabólitos, agentes que afetam os microtúbulos, moduladores hormonais e esteroides, produtos naturais e modificadores de resposta biológica, por exemplo, como descritos em maiores detalhes abaixo.
[00138] Agentes quimioterápicos para câncer incluem não-compostos peptídicos (isto é, não-proteináceos) que reduzem a proliferação de células cancerígenas e abrangem agentes citotóxicos e agentes citostáticos. Exemplos não limitativos de agentes quimioterápicos incluem agentes alquilantes, nitrosoureias, antimetabólitos, antibióticos antitumorais, alcalóides vegetais (vinca) e hormônios esteróides. Compostos peptídicos também podem ser usados. Agentes quimioterápicos para câncer adequados incluem dolastatina e análogos ativos e seus derivados; os análogos ativos e seus derivados (por exemplo, monometil auristatina D (MMAD), monometil auristatina E (MMAE), monometil auristatina F (MMAF) e similares). Vide, por exemplo, os documentos, por exemplo, WO 96/33212, WO 96/14856 e US 6,323,315. Por exemplo, dolastatina 10 ou auristatina PE podem ser incluídas em um conjugado anticorpo - fármaco da presente divulgação. Agentes quimioterápicos para câncer adequados também incluem maytansinoids e análogos ativos e derivados do mesmo (vide, por exemplo, EP 1391213; e Liu et al (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 8618 - 8623); duocarmicinas e análogos ativos e derivados do mesmo (por exemplo, incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB 1- TMl); e benzodiazepinas e análogos ativos e derivados do mesmo (por exemplo, pirrol benzodiazepinas (PBD)).
[00139] Os agentes que atuam na redução da proliferação celular são conhecidos na técnica e são amplamente utilizados. Tais agentes são agentes alquilantes, tais como mostardas nitrogenada, nitrosoureias, derivados da etilenimina, alquilsulfonatos e triazenos, incluindo, porém não limitado a, mecloretamina, ciclofosfamida (Cytoxan™), melfalano (L-sarcolisina), carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), semustina (metil- CCNU), estreptozocina, clorozotocina, mostarda de uracil, clormetina, ifosfamida, clorambucil, pipobroman, trietilenomelamina, trietilenotiofosforamina, bussulfano, dacarbazina e temozolomida.
[00140] Agentes antimetabólitos incluem análogos de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inibidores da adenosina desaminase, incluindo, porém não limitado a, citarabina (CYTOSAR-U), arabinosideo de citosina, fluorouracil (5-FU), floxuridina (FudR), 6- tioguanina, 6-mercaptopurina (6-MP), pentostatina, 5- fluorouracil (5-FU), metotrexato, 10- propargil-5,8- dideazafolato (PDDF, CB3717), ácido 5,8- dideazatetrahidrofólico (DDATHF), leucovorina, fosfato de fludarabina, pentostatina e gemcitabina.
[00141] Produtos naturais adequados e seus derivados, (por exemplo, alcaloides da vinca, antibióticos antitumorais, enzimas, linfocinas e epipodofilotoxinas), incluem, porém não se limitam a, Ara-C, paclitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®), desoxicoformicina, mitomicina-C, azatioprina; brequinar; alcaloides, por exemplo vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, etc.; podofilotoxinas, por exemplo, etoposideo, teniposideo, etc.; antibióticos, por exemplo antraciclina, hidrocloreto de daunorubicina (daunomicina, rubidomicina, cerubidina), idarubicina, doxorubicina, epirubicina e derivado de morfolina, etc.; biciclopeptídeos de fenoxizona, por exemplo dactinomicina; glicopéptideos básicos, por exemplo bleomicina; glicosideos de antraquinona, por exemplo plicamicina (mitramicina); antracenodionas, por exemplo mitoxantrona; indoliedionas azirinopirrol, por exemplo mitomicina; imunossupressores macrocíclicos, por exemplo ciclosporina, FK-506 (tacrolimus, prograf), rapamicina, etc.; e similares.
[00142] Outros agentes citotóxicos antiproliferativos são navelbene, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida e droloxafina. Os agentes que afetam os microtúbulos que têm atividade antiproliferativa também são adequados para o uso e incluem, porém não se limitam a, alocolchicina (NSC 406042), halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (por exemplo, NSC 33410), dolstatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®), derivados Taxol®, docetaxel (Taxotere®), tiocolchicina (NSC 361792), tritil-cisterina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, epotilonas naturais e sintéticas incluindo, por exemplo, porém não limitado a, epotilona A, epotilona B, discodermolida; estramustina, nocodazol e similares.
[00143] Moduladores hormonais e esteroides (incluindo análogos sintéticos) que são adequados para uso como adrenocorticosteróides, por exemplo, prednisona, dexametasona, etc.; estrogênios e progestinas, por exemplo caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, estradiol, clomifeno, tamoxifeno; etc.; e supressores adrenocorticais, por exemplo aminoglutetimida; 7-etinilestradiol; dietilestilbestrol, testosterona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, metilprednisolona, metil-testosterona, prednisolona, triancinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, Flutamida (Drogenil), Toremifeno (Fareston) e Zoladex®. Os estrogênios estimulam a proliferação e diferenciação; portanto, compostos que se ligam ao receptor de estrogênio são usados para bloquear essa atividade. Corticosteróides podem inibir a proliferação de células T.
[00144] Outros agentes quimioterápicos adequados incluem complexos metálicos, por exemplo cisplatina (cis- DDP), carboplatina, etc.; ureias, por exemplo hidroxiureia; e hidrazinas, por exemplo N-metilhidrazina; epidofilotoxina; um inibidor de topoisomerase; procarbazina; mitoxantrona; leucovorina; tegafur; etc. Outros agentes anti-proliferativos de interesse incluem imunosupressores, por exemplo ácido micofenólico, talidomida, desoxiespergualina, azasporina, leflunomida, mizoribina, azaspirano (SKF 105685); Iressa® (ZD1839, 4-(3- cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-(3-(4-morfolinil) propoxi)quinazolina); etc.
[00145] Taxanos são adequados para uso. “Taxanos” incluem paclitaxel, bem como qualquer derivado ou pró- fármaco de taxano ativo. “Paclitaxel” (o qual deve ser aqui entendido como incluindo análogos, formulações e derivados tal como, por exemplo, docetaxel, TAXOL™, TAXOTERE™ (uma formulação de docetaxel), análogos de 10-desacetil de paclitaxel e análogos de 3’N-desbenzoil-3’N-t- butoxicarbonil) pode ser prontamente preparada utilizando técnicas conhecidas por um técnico no assunto (vide também WO 94/07882, WO 94/07881, WO 94/07880, WO 94/07876, WO 93/23555, WO 93/10076; U.S. Pat. Nos. 5,294,637; 5,283,253; 5,279,949; 5,274,137; 5,202,448; 5,200,534; 5,229,529; e EP 590,267), ou obtida a partir de uma variedade de fontes comerciais, incluindo por exemplo, Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo. (T7402 de Taxus brevifolia ou T-1912 de Taxus yannanensis). Paclitaxel deve ser entendido por se referir não apenas a forma quimicamente disponível de paclitaxel, porém análogos e derivados (por exemplo, Taxotere™ docetaxel, como notado acima) e conjugados de paclitaxel (por exemplo, paclitaxel-PEG, paclitaxel-dextrano ou paclitaxel-xilose). Também incluídos no termo “taxano” são uma variedade de derivados conhecidos, incluindo ambos derivados hidrofílico, e derivados hidrofóbicos. Os derivados de taxano incluem, porém não limitados a, derivados de galactose e manose descritos no pedido de patente internacional no. WO 99/18113; piperazina e outros derivados descritos em WO 99/14209; derivados de taxano descritos em WO 99/09021, WO 98/22451, e patente no. US 5,869,680; derivados de 6-tio descritos em WO 98/28288; derivados de sulfonamida descritos na patente no. US 5,821,263 e derivados de taxol descritos na patente no. US 5,415,869. Ele ainda inclui pró-fármacos de paclitaxel incluindo, porém não limitado a, e aqueles descritos em WO 98/58927; WO 98/13059; e patente no. US 5,824,701.
[00146] Modificadores de resposta biológica adequados para o uso incluem, porém não se limitam a, (1) inibidores da atividade da tirosina quinase (RTK); (2) inibidores da atividade da serina / treonina quinase; (3) antagonistas de antígenos associados a tumores, tal como anticorpos que se ligam especificamente a um antígeno de tumor; (4) agonistas do receptor de apoptose; (5) interleucina-2; (6) IFN-α; (7) IFN-y; (8) fatores estimulantes de colônia e (9) inibidores da angiogênese.
[00147] Indivíduos que podem ser tratados usando os métodos e composições da presente divulgação incluem indivíduos de qualquer idade. Em alguns casos, o indivíduo pode ser um adulto. Por exemplo um indivíduo adulto humano pode ter 18 anos ou mais. Indivíduos que podem ser tratados usando os métodos e composições da presente divulgação também incluem indivíduos jovens. Por exemplo, um indivíduo humano jovem pode ter menos do que 18 anos de idade. Em alguns casos, a faixa de idade dos indivíduos varia de 1 mês a 18 anos, tal como 1 ano a 18 anos, incluindo 2 anos a 18 anos, por exemplo, 5 anos a 16 anos.
[00148] Em alguns casos, os métodos incluem o diagnóstico de um indivíduo como apresentando AML. Um indivíduo pode ser diagnosticado como apresentando AML usando qualquer protocolo conveniente. Em alguns casos, o sistema de classificação francês, americano e britânico (FAB) é empregado para diagnosticar e classificar leucemia mieloide aguda. A diagnose da leucemia mieloide aguda requer que os mieloblastos constituam 30 % (ou 20 %, com base em um sistema de classificação recente da Organização Mundial da Saúde (OMS)) ou mais de células da medula óssea ou células sanguíneas brancas circulatórias. As propriedades hematológicas da doença definem os diversos subtipos descritos abaixo. A nomenclatura FAB (M1 a M7) classifica os subtipos de leucemia mieloide aguda de acordo com os elementos medulares normais que são os blastos mais semelhança mais próxima. Em alguns casos, os métodos incluem a determinação da viabilidade de um indivíduo diagnostico como apresentando AML para o tratamento usar uma composição de óxido de polialquileno asparaginase, por exemplo, como aqui descrito. Em alguns casos, os métodos incluem o monitoramento da eficácia de tratamento. A eficácia do tratamento pode ser monitorada usando qualquer protocolo conveniente.
MÉTODOS DE FABRICAÇÃO
[00149] Aspectos da presente divulgação incluem métodos de fabricação das composições de óxido de polialquileno asparaginase acima descritas. Em alguns casos, o método é um método de fabricação de composições de óxido de polialquileno asparaginase líquidas, como aqui descrito. O método pode incluir a fabricação de uma composição aquosa que inclui um óxido de polialquileno asparaginase apresentando um grupo óxido de polialquileno covalentemente ligado por um ligante a uma asparaginase, um tampão e um sal.
[00150] Modalidades dos métodos de fabricação da composição de óxido de polialquileno asparaginase pode incluir a fabricação de uma composição concentrada aquosa. Por exemplo, o método de fabricação da composição concentrada aquosa pode incluir uma ou mais das etapas de: preparo de uma solução de asparaginase (por exemplo, L- asparaginase); ligação ao óxido de polialquileno (por exemplo, polietilenoglicol) a um asparaginase; clarificação do óxido de polialquileno asparaginase; filtração e concentração da solução do óxido de polialquileno asparaginase; diluição da solução do óxido de polialquileno asparaginase; filtração da solução do óxido de polialquileno asparaginase e enchimento da solução do óxido de polialquileno asparaginase em um recipiente estéril e armazenamento da solução do óxido de polialquileno asparaginase.
[00151] No método de fabricação da composição concentrada aquosa, uma solução de asparaginase (por exemplo, L-asparaginase) pode ser preparada. A asparaginase pode ser misturada com uma solução, tal como uma solução aquosa (por exemplo, uma solução aquosa tamponada). Exemplos de tampões adequados incluem, porém não se limitam a, um tampão fosfato, tampão de salina fosfatada (PBS), tampão de salina fosfatada de Dulbecco (DPBS), solução de sal balanceada de Hank (HBSS), solução de sal balanceada de Earle (EBSS), tampão Tris, tampão lactato de Ringer, tampão borato e similares e combinações dos mesmos. Em alguns casos, a asparaginase é misturada com um tampão fosfato.
[00152] O tampão fosfato pode incluir fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico. Em alguns casos, a quantidade de fosfato de sódio dibásico na composição concentrada aquosa varia de 0,05 a 5 % em peso, tal como 0,1 a 4,5 % em peso, ou 0,1 a 4 % em peso, ou 0,1 a 3,5 % em peso, ou 0,1 a 3 % em peso, ou 0,1 a 2,5 % em peso, ou 0,1 a 2 % em peso, ou 0,1 a 1 % em peso, ou 0,1 a 0,9 % em peso, ou 0,1 a 0,8 % em peso, ou 0,1 a 0,7 % em peso, ou 0,1 a 0,6 % em peso, ou 0,2 a 0,6 % em peso, ou 0,3 a 0,6 % em peso, ou 0,4 a 0,6 % em peso, ou 0,5 a 0,6 % em peso. Por exemplo, o fosfato de sódio dibásico pode estar presente na composição concentrada aquosa em uma quantidade que varia de 0,1 a 1 % em peso. Em determinados casos, o fosfato de sódio dibásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,2 a 0,8 % em peso. Em determinados casos, o fosfato de sódio dibásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,3 a 0,6 % em peso. Em determinados casos, o fosfato de sódio dibásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,5 a 0,6 % em peso. Por exemplo, o fosfato de sódio dibásico pode estar presente na composição em uma quantidade de cerca de 0,6 % em peso, tal como 0,56 % em peso (ou 0,558 % em peso). Em determinadas modalidades, a quantidade de fosfato de sódio monobásico na composição concentrada aquosa varia de 0,005 a 2 % em peso, tal como 0,01 a 1,8 % em peso, ou 0,01 a 1,6 % em peso, ou 0,01 a 1,4 % em peso, ou 0,01 a 1,2 % em peso, ou 0,01 a 1,0 % em peso, ou 0,01 a 0,8 % em peso, ou 0,01 a 0,6 % em peso, ou 0,01 a 0,4 % em peso, ou 0,01 a 0,2 % em peso, ou 0,02 a 0,18 % em peso, ou 0,03 a 0,16 % em peso, ou 0,04 a 0,16 % em peso, ou 0,045 a 0,15 % em peso, ou 0,04 a 0,14 % em peso, ou 0,05 a 0,14 % em peso, ou 0,1 a 0,2 % em peso, ou 0,1 a 0,15 % em peso. Por exemplo, o fosfato de sódio monobásico pode estar presente na composição concentrada aquosa em uma quantidade que varia de 0,05 a 0,2 % em peso. Em determinados casos, o fosfato de sódio monobásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,01 a 0,2 % em peso. Em determinados casos, o fosfato de sódio monobásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,09 a 0,15 % em peso. Em determinados casos, o fosfato de sódio monobásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,1 a 0,2 % em peso. Em determinados casos, o fosfato de sódio monobásico pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,1 a 0,15 % em peso. Por exemplo, o fosfato de sódio monobásico pode estar presente na composição em uma quantidade de 0,12 % em peso (ou 0,129 % em peso).
[00153] Componentes adicionais que podem ser incluídos na composição concentrada aquosa incluem um sal. Exemplos de sais adequados incluem, porém não se limitam a, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, e similares, e combinações dos mesmos. Em determinados casos, o sal é cloreto de sódio.
[00154] Em alguns casos, a quantidade de sal (por exemplo, cloreto de sódio) na composição concentrada aquosa varia de 0,05 a 5 % em peso, tal como 0,05 a 4 % em peso, ou 0,05 a 3 % em peso, ou 0,05 a 2 % em peso, ou 0,1 a 5 % em peso, ou 0,1 a 4 % em peso, ou 0,1 a 3 % em peso, ou 0,1 a 2 % em peso, ou 0,1 a 1,5 % em peso, ou 0,1 a 1 % em peso, ou 0,2 a 1 % em peso, ou 0,3 a 1 % em peso, ou 0,4 a 1 % em peso, ou 0,5 a 1 % em peso, ou 0,6 a 1 % em peso, ou 0,7 a 1 % em peso, ou 0,8 a 1 % em peso, ou 0,8 a 0,9 % em peso. Por exemplo, o sal (por exemplo, cloreto de sódio) pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,5 a 1 % em peso. Por exemplo, o sal (por exemplo, cloreto de sódio) pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,2 a 2 % em peso. Em determinados casos, o sal (por exemplo, cloreto de sódio) pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,7 a 1 % em peso. Em determinados casos, o sal (por exemplo, cloreto de sódio) pode estar presente na composição em uma quantidade que varia de 0,8 a 0,9 % em peso. Por exemplo, o sal (por exemplo, cloreto de sódio) pode estar presente na composição em uma quantidade de 0,85 % em peso.
[00155] Outros aspectos da presente divulgação incluem os métodos de fabricação das composições liofilizadas estáveis ao armazenamento aqui descritas. Em alguns casos, o método é um método de fabricação de composição de óxido de polialquileno asparaginase liofilizada como aqui descrito. O método pode incluir a liofilização de uma composição aquosa que inclui um óxido de polialquileno asparaginase apresentando um grupo óxido de polialquileno covalentemente ligado por um ligante a uma asparaginase, um tampão, um sal e um açúcar de maneira suficiente para produzir uma composição liofilizada estável ao armazenamento de óxido de polialquileno asparaginase.
[00156] Em determinadas modalidades, a liofilização é usada para desidratar a composição concentrada aquosa. Em alguns casos, a liofilização inclui a remoção da água da composição concentrada aquosa. A água pode ser removida pela sublimação da água na composição. Por exemplo, a água na composição pode passar por uma fase de transição de sólida para gasosa. Em alguns casos, a liofilização inclui p congelamento da composição (por exemplo, congelamento da água na composição) e, então, redução da pressão em torno da composição de modo que a água na composição passe por sublimação. Durante a liofilização, a temperatura da composição pode ser reduzida, por exemplo, para uma temperatura inferior ao ponto de congelamento da água na composição. Por exemplo, a temperatura da composição pode ser reduzida a 0°C ou menos, ou -5 °C ou menos, ou -10 °C ou menos, ou -15 °C ou menos, ou -20 °C ou menos, ou -25 °C ou menos, ou -30 °C ou menos, ou -35 °C ou menos, ou -40 °C ou menos, ou -45 °C ou menos, ou -50 °C ou menos, ou -55 °C ou menos, ou -60 °C ou menos, ou -65 °C ou menos, ou -75 °C ou menos. Em alguns casos, a temperatura da composição é reduzida a -45 °C. Em alguns casos, a temperatura da composição é reduzida a -30 °C.
[00157] Em determinadas modalidades, a pressão em torno da composição é reduzida para menos do que a pressão atmosférica padrão. Por exemplo, a pressão em torno da composição pode ser reduzida a 500 T ou menos, tal como 250 T ou menos, ou 100 T ou menos, ou 50 T ou menos, ou 10 T ou menos, ou 1 T ou menos, ou 500 mT ou menos, ou 400 mT ou menos, ou 300 mT ou menos, ou 200 mT ou menos, ou 100 mT ou menos, ou 90 mT ou menos, ou 80 mT ou menos, ou 70 mT ou menos, ou 60 mT ou menos, ou 50 mT ou menos, ou 40 mT ou menos, ou 30 mT ou menos, ou 20 mT ou menos, ou 10 mT ou menos. Em alguns casos, a pressão em torno da composição é reduzida para 60 mT ou menos, tal como 50 mT.
[00158] Em algumas modalidades, a liofilização pode ainda incluir o aumento da temperatura da composição enquanto a pressão em torno da composição é reduzida. Por exemplo, a temperatura da composição pode ser aumentada de uma temperatura mínimo como descrito acima a uma temperatura superior à temperatura mínima. Em alguns casos, a temperatura é aumentada para facilitar a sublimação da água na composição em torno da pressão reduzida.
[00159] Modalidades do método de fabricação da composição de óxido de polialquileno asparaginase liofilizada podem ainda incluir a fabricação da composição concentrada aquosa, a qual é subsequentemente liofilizada. Um diagrama de fluxo de processos de um método de fabricação da composição concentrada aquosa é mostrado na FIG. 1. Como mostrado na FIG. 1, o método de fabricação da composição concentrada aquosa pode incluir uma ou mais das etapas de: preparo de uma solução de asparaginase (por exemplo, L-asparaginase) (10); ligação a um óxido de polialquileno (por exemplo, polietilenoglicol) à asparaginase (20); clarificação do óxido de polialquileno asparaginase (30); filtração e concentração da solução do óxido de polialquileno asparaginase (40); diluição da solução do óxido de polialquileno asparaginase (50); filtração da solução do óxido de polialquileno asparaginase e enchimento da solução do óxido de polialquileno asparaginase em um recipiente estéril (60); e armazenamento da solução do óxido de polialquileno asparaginase (70).
[00160] No método de fabricação da composição concentrada aquosa, uma solução da asparaginase (por exemplo, L-asparaginase) pode ser preparada. A asparaginase pode ser misturada com uma solução, tal como uma solução aquosa (por exemplo, uma solução aquosa tamponada). Exemplos de tampões adequados incluem, porém não se limitam a, um tampão fosfato, tampão salina fosfatada (PBS), tampão salina fosfatada de Dulbecco (DPBS), solução de sal balanceada de Hank (HBSS), solução de sal balanceada de Earle (EBSS), tampão Tris, tampão lactato de Ringer, tampão borato e similares e combinações dos mesmos. Em alguns casos, a asparaginase é misturada com um tampão fosfato.
[00161] Em algumas modalidades, o tampão fosfato pode incluir fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico. Em alguns casos, a quantidade de fosfato de sódio dibásico na composição concentrada aquosa varia de 0,05 a 1 % em peso, tal como 0,1 a 0,9 % em peso, ou 0,1 a 0,8 % em peso, ou 0,1 a 0,7 % em peso, ou 0,1 a 0,6 % em peso, ou 0,1 a 0,5 % em peso, ou 0,1 a 0,4 % em peso, ou 0,2 a 0,4 % em peso, ou 0,2 a 0,3 % em peso, ou 0,25 a 0,3 % em peso. Por exemplo, o fosfato de sódio dibásico pode estar presente na composição concentrada aquosa em uma quantidade que varia de 0,1 a 0,5 % em peso. Em determinadas modalidades, a quantidade de fosfato de sódio monobásico na composição concentrada aquosa varia de 0,005 a 1 % em peso, tal como 0,01 a 0,9 % em peso, ou 0,01 a 0,8 % em peso, ou 0,01 a 0,7 % em peso, ou 0,01 a 0,6 % em peso, ou 0,01 a 0,5 % em peso, ou 0,01 a 0,4 % em peso, ou 0,01 a 0,3 % em peso, ou 0,01 a 0,2 % em peso, ou 0,01 a 0,1 % em peso, ou 0,02 a 0,09 % em peso, ou 0,03 a 0,08 % em peso, ou 0,04 a 0,08 % em peso, ou 0,045 a 0,075 % em peso, ou 0,04 a 0,07 % em peso, ou 0,05 a 0,07 % em peso. Por exemplo, o fosfato de sódio monobásico pode estar presente na composição concentrada aquosa em uma quantidade que varia de 0,01 a 0,1 % em peso.
[00162] Componentes adicionais que podem ser incluídos na composição concentrada aquosa incluem um sal. Exemplos de sais adequados incluem, porém não se limitam a, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, e similares, e combinações dos mesmos. Em determinados casos, o sal é cloreto de sódio.
[00163] Em alguns casos, a quantidade de sal (por exemplo, cloreto de sódio) na composição concentrada aquosa varia de 0,05 a 1 % em peso, tal como 0,1 a 0,9 % em peso, ou 0,1 a 0,8 % em peso, ou 0,1 a 0,7 % em peso, ou 0,1 a 0,6 % em peso, ou 0,1 a 0,5 % em peso, ou 0,2 a 0,5 % em peso, ou 0,3 a 0,5 % em peso, ou 0,4 a 0,5 % em peso, ou 0,4 a 0,45 % em peso. Por exemplo, o sal (por exemplo, cloreto de sódio) pode estar presente na composição concentrada aquosa em uma quantidade que varia de 0,1 a 1 % em peso
[00164] Outro componente que pode ser incluído na composição concentrada aquosa é um açúcar. Exemplos de açúcares adequados incluem, porém não se limitam a, sacarose, manitol, maltose, trealose, 2-hidroxipropil-beta- ciclodextrina (-HPCD), lactose, glicose, frutose, galactose, glicosamina e similares, e combinações dos mesmos. Em determinados casos, o açúcar é um dissacarídeo. Por exemplo, o dissacarídeo pode ser sacarose.
[00165] Em alguns casos, a quantidade de açúcar (por exemplo, sacarose) na composição concentrada aquosa varia de 0,1 a 25 % em peso, tal como 0,5 a 20 % em peso, ou 1 a 15 % em peso, ou 1 a 10 % em peso, ou 1 a 9 % em peso, ou 1 a 8 % em peso, ou 2 a 7 % em peso, ou 2 a 6 % em peso, ou 3 a 5 % em peso, ou 4 a 5 % em peso. Por exemplo, o açúcar (por exemplo, sacarose) pode estar presente na composição concentrada aquosa em uma quantidade que varia de 1 a 10 % em peso.
[00166] Após a preparação de uma solução de asparaginase, uma asparaginase pode ser ligada a um óxido de polialquileno (por exemplo, polietilenoglicol), de tal forma que o óxido de polialquileno é covalentemente ligado a uma asparaginase para produzir um conjugado de óxido de polialquileno asparaginase. Após a preparação do óxido de polialquileno asparaginase, a solução pode sofrer clarificação. Em alguns casos, a clarificação inclui a filtração da solução através de um filtro para remoção da matéria particulada da solução. O passo de filtragem pode produzir uma asparaginase de óxido de polialquileno substancialmente purificada.
[00167] Em alguns casos, a solução de óxido de polialquileno asparaginase filtrada é, então, submetida a diafiltração e etapa de concentração. A solução de óxido de polialquileno asparaginase pode ser diafiltrada usando uma membrana de ultrafiltração e um concentrado resultante do óxido de polialquileno asparaginase pode ser obtido. O concentrado a partir da etapa de diafiltração pode, então, ser diluído de modo que a solução contenha uma concentração do óxido de polialquileno asparaginase desejada. Tampões adequados úteis para a etapa de diluição incluem aqueles acima descritos. Em alguns casos, um tampão fosfato é usado para diluir a solução de óxido de polialquileno asparaginase, logo, a fabricação da composição concentrada aquosa desejada. Por exemplo, o concentrado da etapa de diafiltração pode ser diluído de modo que a composição concentrada aquosa resultante inclui uma quantidade de óxido de polialquileno asparaginase apresentando uma potência (atividade) que varia de 100 a 5.000 IU/mL, tal como 500 a 4.500 IU/mL, ou 500 a 4.000 IU/mL, ou 500 a 3.500 IU/mL, ou 500 a 3.000 IU/mL, ou 1.000 a 3.000 IU/mL, ou 1.500 a 3.000 IU/mL. Em determinados casos, a composição concentrada aquosa inclui o óxido de polialquileno asparaginase em uma quantidade que varia de 1.500 a 3.000 IU/mL. Em alguns casos, a quantidade de óxido de polialquileno asparaginase na composição concentrada aquosa é maior do que a quantidade de óxido de polialquileno asparaginase na composição reconstituída liofilizada aqui descrita. Em alguns casos, a diafiltração produz uma asparaginase de óxido de polialquileno substancialmente purificada.
[00168] A composição concentrada aquosa pode então ser filtrada e preenchida em um recipiente estéril. Os materiais de recipiente adequados para o recipiente incluem polímeros, polipropileno, polimetilpenteno, politetrafluoretileno (PTFE), perfluoro éteres (PFE), etileno propileno fluorado (FEP), perfluoroalcoxi alcanos (PFA), polietileno tereftalato (PET), polietileno (PE), poli éter éter cetona (PEEK), poliestireno e similares. Por exemplo, o recipiente pode ser um saco de polímero estéril. Uma composição concentrada aquosa pode ser armazenada no recipiente por um período de tempo, e pode ser processada dentro da composição liofilizada estável ao armazenamento da presente divulgação.
[00169] Modalidades do método podem ainda incluir o transporte da composição concentrada aquosa para uma localização remota. Uma “localização remota” é uma localização que não seja a localização na qual a composição concentrada aquosa é fabricada. Por exemplo, uma localização remota poderia ser outra localização (por exemplo, escritório, laboratório, etc.) na mesma cidade, outra localização em uma cidade diferente, outra localização em um estado diferente, outra localização em um país diferente, etc. Como tal, quando um item é indicado como sendo “remoto” a partir de outro, significa que os dois itens podem estar na mesma sala, porém separados, ou pelo menos em salas diferentes ou prédios diferentes, e pode ser pelo menos uma milha, dez milhas ou cem milhas de distância ou mais distantes.
[00170] Em determinadas modalidades, como descrito acima, o método inclui a liofilização da composição concentrada aquosa de maneira suficiente para produzir uma composição liofilizada estável ao armazenamento de óxido de polialquileno asparaginase. Em alguns casos, a liofilização pode ser realizada em um recipiente de dosagem unitária. A liofilização da composição concentrada aquosa para produzir a composição liofilizada estável ao armazenamento de óxido de polialquileno asparaginase no recipiente de dosagem unitária pode facilitar a fabricação da composição liofilizada no recipiente de dosagem unitária, por exemplo, pela eliminação da necessidade de liofilizar a composição concentrada aquosa em um recipiente separado e, então, transferir a composição liofilizada do recipiente separado para o recipiente de dosagem unitária. Como tal, em algumas modalidades, o método inclui a introdução da composição concentrada aquosa no recipiente de dosagem unitária e liofilização da composição concentrada aquosa no recipiente de dosagem unitária. Como descrito acima, o recipiente de dosagem unitária pode ser um vial, tal como um vial de vidro.
[00171] Após a liofilização, o método pode ainda incluir a selagem da composição liofilizada no recipiente de dosagem unitária. Por exemplo, uma selagem ou tampa que pode ser aplicada à abertura do recipiente de dosagem unitária, assim, selando o recipiente de dosagem unitária. Os recipientes selados podem ser armazenados por um intervalo de tempo estendido, tal como 1 semana ou mais, ou 2 semanas ou mais, ou 3 semanas ou mais, ou 1 mês ou mais, ou 2 meses ou mais, ou 3 meses ou mais, ou 4 meses ou mais, ou 6 meses ou mais, ou 9 meses ou mais, ou 1 ano ou mais, ou 1,5 anos (por exemplo, 18 meses) ou mais, ou 2 anos ou mais, ou 2,5 anos (por exemplo, 30 meses) ou mais, ou 3 anos ou mais, ou 3,5 anos (por exemplo, 42 meses) ou mais, ou 4 anos ou mais, ou 4,5 anos (por exemplo, 54 meses) ou mais, ou 5 anos ou mais. Por exemplo, um intervalo de tempo estendido pode ser de 6 meses ou mais. Em alguns casos, os recipientes selados podem ser armazenados por 9 meses ou mais. Em alguns casos, os recipientes selados podem ser armazenados por 1 ano (por exemplo, 12 meses) ou mais. Em alguns casos, os recipientes selados podem ser armazenados por 1,5 anos (por exemplo, 18 meses) ou mais. Em alguns casos, os recipientes selados podem ser armazenados por 2 anos (por exemplo, 24 meses) ou mais.
KITS
[00172] São Também Fornecidos Kits Para Uso Na Prática Os Métodos Objeto, Em Que Os Kits Podem Incluir Uma Ou Mais Das Composições Líquidas E/Ou Liofilizadas Acima. Por Exemplo, O Kit Pode Incluir Um Recipiente De Dosagem Unitária Que Contém Uma Composição Líquida Como Aqui Descrito. Ou, Por Exemplo, O Kit Pode Incluir Um Recipiente De Dosagem Unitária Que Contém Uma Composição Liofilizada como Aqui Descrito. Em Alguns Casos, O Kit Inclui Dois Ou Mais Recipientes De Dosagem Unitária Contendo, Cada, Uma Composição Líquida Como Aqui Descrito. Em Alguns Casos, O Kit Inclui Dois Ou Mais Recipientes De Dosagem Unitária Contendo, Cada, Uma Composição Liofilizada Como Aqui Descrito. Em Alguns Casos, O Kit Inclui Dois Ou Mais Recipientes De Dosagem Unitária, Em Que Um Ou Mais Dos Recipientes De Dosagem Unitária Contém Uma Composição Líquida Como Aqui Descrito E Um Ou Mais Do Recipiente De Dosagem Unitárias Contém A Composição Liofilizada Como Aqui Descrita. Em Determinadas Modalidades, O Kit Inclui Uma Embalagem Configurada Para Conter O(S) Recipiente(S) De Dosagem Unitária. A Embalagem Pode Ser Uma Embalagem Selada, Tal Como Uma Embalagem Estéril Selada. Uma Embalagem Estéril Pode Ser Configurada Para Ser Vedada Do Ambiente Externo, De Tal Modo Que Não Há Substancialmente Micróbios (Tais Como Fungos, Bactérias, Vírus, Formas De Esporo, Etc.) Dentro Da Embalagem. Em Alguns Casos, A Embalagem É Selada, Tal Como Uma Embalagem Resistente A Vapor De Água, Opcionalmente Sob Um Selo Hermético E/Ou Vácuo.
[00173] Em determinadas modalidades, o kit inclui um tampão. Por exemplo, o kit pode incluir um líquido de diluição, por exemplo, um tampão de diluição, o qual pode ser adequado para a administração a um indivíduo, e similares. O kit pode ainda incluir outros componentes, por exemplo, dispositivos de administração, fontes líquidas, etc., as quais encontram uso na prática dos métodos objeto. Os diversos componentes nos kits podem ser embalados como desejado, por exemplo, juntos ou separadamente. Os componentes dos kits objeto podem estar presentes em recipientes separados ou componentes múltiplos podem estar presentes em um único recipiente, em que os recipientes e/ou embalagem (ou uma porção dos mesmos) do kit pode ser estéril, como desejado.
[00174] Em adição aos componentes acima mencionados, os kits objeto podem ainda incluir instruções para o uso dos componentes do kit para praticar os métodos objeto. As instruções para a prática dos métodos objeto são, em geral, gravadas em um meio de gravação adequado. Por exemplo, as instruções podem ser impressas, tal como em papel ou plástico, etc. Como tal, as instruções podem estar presentes nos kits como um folheto informativo, no rótulo do recipiente do kit ou componentes do mesmo (isto é, associado a embalagem ou segunda embalagem), etc. Em outras modalidades, as instruções estão presentes como um arquivo de dados de armazenamento eletrônico presente em um meio de armazenamento adequado para leitura por computador, por exemplo, uma unidade flash portátil, CD-ROM, DVD-ROM, Blu- ray, etc. Em ainda outras modalidades, as instruções reais não estão presentes no kit, porém o direcionamento para obtenção das instruções por uma fonte remota, por exemplo, através da Internet, é fornecido. Um exemplo desta modalidade é um kit que inclui um endereço da web no qual as instruções podem ser visualizadas e/ou a partir do qual as instruções podem ser baixadas. Tal como com as instruções, esta modalidade para obtenção das instruções é gravada em um substrato adequado.
UTILIDADE
[00175] As composições objeto (por exemplo, composições líquidas ou liofilizada estáveis ao armazenamento) e métodos encontram uso em aplicações em que existe um desejo em tratar um indivíduo para uma doença ou condição passível de tratamento pela administração de um óxido de polialquileno asparaginase. Por exemplo, as composições objeto (por exemplo, composições líquidas ou liofilizada estáveis ao armazenamento) e métodos encontram uso no tratamento de uma condição neoplásica em um indivíduo. Em alguns casos, as composições objeto (por exemplo, composições líquidas ou liofilizada estáveis ao armazenamento) e métodos encontram uso no tratamento de um câncer em um indivíduo. Exemplos de tipos de cânceres passíveis de tratamento usando as composições objeto (por exemplo, composições líquidas ou liofilizada estáveis ao armazenamento) e métodos incluem, porém não se limitam a, leucemia, tal como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML) e similares. De acordo, a composição liofilizada estável ao armazenamentos e métodos objeto encontram uso no fornecimento de um tratamento terapeuticamente eficaz para as condições neoplásicas, tal como um câncer, incluindo, porém não limitado a, leucemia, tal como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML) e similares.
[00176] A composição liofilizada estável ao armazenamento e métodos da presente divulgação encontram uso no tratamento de indivíduos de qualquer idade. Em alguns casos, as composições objeto (por exemplo, composições líquidas ou liofilizada estáveis ao armazenamento) e métodos encontram uso no tratamento de um adulto. Por exemplo, um indivíduo humano adulto pode ter 18 anos ou mais. Em outros casos, as composições (por exemplo, composições líquidas ou liofilizada estáveis ao armazenamento) e métodos encontram uso no tratamento de um jovem. Por exemplo, um indivíduo humano jovem pode ter menos de 18 anos de idade.
[00177] As composições e métodos da presente divulgação encontram uso em aplicações em que a composição estável ao armazenamento é desejada. Por exemplo, as composições e métodos da presente divulgação encontram uso no fornecimento de uma composição estável ao armazenamento que é estável (por exemplo, não degrada significativamente e/ou retém substancialmente toda a sua atividade) por um intervalo de tempo estendido. Por exemplo, as composições e métodos da presente divulgação encontram uso no fornecimento de uma composição estável ao armazenamento que é estável por um intervalo de tempo estendido, tal como 1 semana ou mais, ou 2 semanas ou mais, ou 3 semanas ou mais, ou 1 mês ou mais, ou 2 meses ou mais, ou 3 meses ou mais, ou 4 meses ou mais, ou 6 meses ou mais, ou 9 meses ou mais, ou 1 ano ou mais, ou 1,5 anos (por exemplo, 18 meses) ou mais, ou 2 anos ou mais, ou 2,5 anos (por exemplo, 30 meses) ou mais, ou 3 anos ou mais, ou 3,5 anos (por exemplo, 42 meses) ou mais, ou 4 anos ou mais, ou 4,5 anos (por exemplo, 54 meses) ou mais, ou 5 anos ou mais. Em alguns casos, as composições e métodos da presente divulgação encontram uso no fornecimento de uma composição estável ao armazenamento que é estável por 9 meses ou mais. Em alguns casos, as composições e métodos da presente divulgação encontram uso no fornecimento de uma composição estável ao armazenamento que é estável por 1 ano (por exemplo, 12 meses) ou mais. Em alguns casos, as composições e métodos da presente divulgação encontram uso no fornecimento de uma composição estável ao armazenamento que é estável por 1,5 anos (por exemplo, 18 meses) ou mais. Em alguns casos, as composições e métodos da presente divulgação encontram uso no fornecimento de uma composição estável ao armazenamento que é estável por 2 anos (por exemplo, 24 meses) ou mais. Em determinadas modalidades, as composições e métodos da presente divulgação encontram uso no fornecimento de uma composição estável ao armazenamento que aumenta a validade da a composição em até a 1 semana, ou 2 semanas, ou 3 semanas, ou 1 mês, ou 2 meses, ou 3 meses, ou 4 meses, ou 6 meses, ou 9 meses, ou 1 ano, ou 1,5 anos (por exemplo, 18 meses), ou 2 anos, ou 2,5 anos (por exemplo, 30 meses), ou 3 anos, ou 3,5 anos (por exemplo, 42 meses), ou 4 anos ou mais, ou 4,5 anos (por exemplo, 54 meses), ou 5 anos. Em determinadas modalidades, as composições e métodos da presente divulgação encontram uso no fornecimento de uma composição estável ao armazenamento que aumenta a validade da composição em 1 mês a 5 anos, ou 6 meses a 4 anos, ou 9 meses a 3 anos ou de 1 ano a 2 anos.
[00178] Em determinadas modalidades, dosagens da presente divulgação podem ser administradas antes de, concomitante a ou após outra uma ou mais terapias de condição neoplásica para o tratamento de condições relacionadas ou não relacionadas. Se fornecido no mesmo tempo que as outras terapias de condição neoplásica, as dosagens da presente divulgação podem ser fornecidas na mesma formulação ou em uma formulação diferente. Por exemplo, uma terapia concomitante pode ser alcançada pela administração de uma dosagem e uma composição farmacêutica apresentando pelo menos um outro agente ativo, tal como um agente quimioterápico, o qual, em combinação, fornece uma dose terapeuticamente eficaz, de acordo com um regime particular de tratamento. A administração de composições farmacêuticas ou tratamentos separados pode ser realizada simultaneamente ou em diferentes tempos (por exemplo, sequencialmente, na mesma, no mesmo dia ou em dias diferentes), contanto que um efeito terapeuticamente eficaz da combinação destas substâncias é causado no indivíduo sob terapia. De acordo, métodos e composições da presente divulgação encontram uso no tratamento de um indivíduo usando uma terapia de combinação que inclui a administração de um óxido de polialquileno asparaginase da presente divulgação em combinação com um ou mais agente(s) ativo(s) adicionais e/ou terapias (por exemplo, radiação, quimioterapia, imunoterapia, etc.).
[00179] Como pode ser apreciado a partir da divulgação fornecida acima, as modalidades da presente divulgação apresentam uma ampla variedade de aplicações. De acordo, os exemplos aqui apresentados são oferecidos para fins de ilustração e não tem a intenção de serem interpretados como uma limitação das modalidades da presente divulgação de qualquer forma. Os técnicos no assunto reconhecerão prontamente uma variedade de parâmetros não críticos que poderiam ser alterados ou modificados para produzir resultados essencialmente similares. Assim, os exemplos a seguir são apresentados de modo a fornecer aos técnicos no assunto uma descrição completa de como fazer e utilizar as modalidades da presente divulgação, e não pretendem limitar o escopo do que os inventores consideram como sua invenção nem pretendem representar que os experimentos abaixo sejam todos ou os únicos experimentos realizados. Esforços têm sido feitos para garantir a precisão em relação aos números usados (por exemplo, temperatura, etc.), porém alguns erros experimentais e desvios devem ser considerados. A menos que indicado de outra forma, as partes são partes em peso, peso molecular é peso molecular médio, a temperatura está em graus Celsius e a pressão é ou está próxima da atmosférica.
[00180] Os exemplos a seguir são oferecidos apenas para fins ilustrativos e não tem a intenção de limitar o escopo das modalidades da presente divulgação de forma alguma. Esforços têm sido feitos para garantir a precisão em relação aos números usados (por exemplo, quantidades, temperaturas, etc.), porém, alguns erros experimentais e desvios devem, claro, ser permitidos.
EXEMPLOS Exemplo 1
[00181] Uma composição de volume concentrado que incluiu uma polietilenoglicol asparaginase apresentando um ligante SS-PEG foi produzida de acordo com o seguinte protocolo. Após a fabricação da composição de volume concentrado, uma composição liofilizada foi produzida a partir da composição de volume concentrado de acordo com o protocolo descrito abaixo. A FIG. 1 mostra um diagrama de fluxo de processos para um método de fabricação de uma composição liofilizada estável ao armazenamento de acordo com modalidades da presente divulgação.
Preparo da solução de L-Asparaginase
[00182] A quantidade de L-asparaginase requerida para o processamento foi calculada, pesada dentro de um béquer de aço inoxidável de 6 L e misturado por 5 a 10 minutos. A quantidade de tampão fosfato necessária para diluir a L-asparaginase para uma concentração alvo de 5 mg/mL foi calculada e pesada. A L-asparaginase foi, então, adicionada ao tampão fosfato e misturada em um vaso de pressão de aço inoxidável de 7 galões (31,82 L) por 10 a 15 minutos. As amostras foram tomadas e submetidas para testes de proteína e atividade específica.
Peguilação
[00183] A Quantidade De Ss-peg Requerida Para Esta Etapa Foi Calculada E Pesada. O Vaso De Pressão De Aço Inoxidável De 7 Galões (31,82 L) Contendo A Solução Diluída De L-asparaginase Foi Aquecida De 29 A 31 °c Sob Agitação Leve. Uma Vez Que A Solução De L-asparaginase Alcançou A Faixa De Temperatura Adequada, A Velocidade Do Misturador Foi Aumentada E A Bomba De Titulação Foi Iniciada. Uma Vez Que O Ph Foi Ajustado Para 7,7 - 7,9 Com Naoh 0,5 N, O Ss- Peg Foi Adicionado Ao Vaso De Pressão De Aço Inoxidável De 7 Galões (31,82 L). Após 30 Minutos, A Bomba De Titulação Foi Cessada E A Jaqueta De Temperatura Foi Desconectada.
Clarificação
[00184] O material do processo foi, então, filtrado através de um filtro de 0,45 μm (Millipore, Billerica, Massachusetts) para outro vaso de pressão de aço inoxidável de 7 galões (31,82 L) usando uma bomba peristáltica de diafiltração. Após a clarificação, o tampão fosfato foi adicionado ao vaso de pressão de aço inoxidável de 7 galões (31,82 L) original e bombeado através de um filtro de 0,45 μm para dentro do vaso de pressão de aço inoxidável de 7 galões (31,82 L) como um rinsado.
Diafiltração / Concentração
[00185] A quantidade de PBS requerida para uma diafiltração de 15X foi calculada e o sistema de diafiltração foi preparado. O vaso de pressão de aço inoxidável de 7 galões (31,82 L) foi posicionado em uma escala. Um sistema de diafiltração Millipore Pellicon®-2 foi configurado com membranas com limites de peso molecular nominal de 100.000 Da, os quais foram pré-condicionados usando uma bomba peristáltica de diafiltração e 5 L de PBS. O sistema de controle de nível, incluindo uma bomba peristáltica de tampão, foi então configurada e o vaso de pressão de aço inoxidável de 7 galões (31,82 L) foi posicionado no topo de uma escala. O sistema Pellicon®-2 foi preenchido com polietilenoglicol asparaginase para condicionamento e recirculado por 5 minutos. Após o condicionamento, a linha de resíduos de permeado foi aberta e a diafiltração foi iniciada. Após 15 e 30 minutos, uma amostra foi obtida da linha de resíduos de permeado em um vial e submetida a testes de atividade e proteína. O material destinado à liofilização foi diafiltrado e, então, concentrado para 18,0 mg/mL ou mais e uma potência de 1,850 IU/mL ou mais. Quando a diafiltração estava completa, o volume de material em processo no vaso de pressão de aço inoxidável de 7 galões (31,82 L) foi ajustado para atingir a concentração alvo (18,0 mg/mL ou mais para o processo para a formulação liofilizada) pela remoção da quantidade adequada de permeado. O PBS foi, então, bombeado através do sistema para o vaso de pressão de aço inoxidável de 7 galões (31,82 L) como um rinsado.
[00186] Ensaios de controle de qualidade do produto após a diafiltração, incluindo uma determinação do perfil de impureza do produto, foram realizados. A atividade enzimática da enzima permeada (EEA) foi medida após 15 minutos e 30 minutos para assegurar que o produto era retido pela membrana de diafiltração. PEG livre e N-hidroxi succinimida (NHS) foram componentes do perfil de impurezas relacionadas ao processo medido no produto final. Os controles formais em processo para a operação da unidade de diafiltração são apresentados na Tabela 1 abaixo.
[00187] Os dados de NHS e dados de PEG livre gerados a partir de três composições da substância farmacêutica (por exemplo, volume da composição de substância farmacêuticas concentrada) destinada a liofilização são mostrados na Tabela 2 abaixo. Os dados gerados demonstraram que pequenas mudanças no processo de diafiltração / concentração não afetam a qualidade do produto. Tabela 1: Especificações para o volume das composições de substâncias farmacêuticas destinados à liofilização Tabela 2: Análise do lote do volume concentrado das composições de substâncias farmacêuticas * valores tomados a partir do teste das amostras após diafiltração / pré-diluição
Diluição
[00188] O material em processo foi misturado no vaso de pressão de aço inoxidável de 7 galões (31,82 L) antes de as amostras serem coletadas para os testes de atividade e proteína. O volume de material em processo foi, então, diluído com PBS para trazer a concentração da proteína para um valor alvo de > 18,0 mg/mL (alvo 20,0 mg/mL), (^ 1850 IU/mL de atividade) para a substância farmacêutica destinada para a composição liofilizada. O material diluído em processo foi, então, misturado antes de as amostras serem removidas para testes de garantia de qualidade (vide Tabela 1).
Filtração estéril
[00189] A solução concentrada para a liofilização foi filtrada em 0,2 μm para um saco estéril descartável de 20 L para armazenamento até que a liofilização fosse realizada. Uma amostra foi coletada e submetida ao teste de esterilidade. O volume da composição de substância farmacêutica que inclui o polietilenoglicol asparaginase para liofilização pode ser mantido no saco de 20 L a 2 - 8 °C por até 2 meses antes da liofilização.
Fechamento do recipiente
[00190] O volume da composição de substância farmacêutica que incluiu a polietilenoglicol asparaginase para liofilização foi processado em uma composição liofilizada após a etapa de filtração em 0,2 μm e distribuição em um saco de bioprocessamento pré esterilizado descartável de 20 L. O material de construção do saco incluiu camadas de polietileno de baixa densidade (LDPE), polietileno linear de baixa densidade (LLDPE), nylon, e etileno vinil álcool (EVOH). A superfície de contato direto com o produto (camada interna) era de LDPE. Cada saco apresentou duas aberturas com uma tubagem anexa que foi fixada ao saco e pregueada para fechar com grampos até que este estivesse pronto para receber o volume da composição de substância farmacêutica que incluiu a polietilenoglicol asparaginase para liofilização. Os sacos foram irradiados e liberados com base na exposição de 25 - 40 kGy, submetidas ao teste de endotoxina Limulus Amebocyte Lysate (LAL), teste de selagem 100 % visual e de vazamento de ar, bem como inspeção 100 % visual após a montagem. Os resultados dos testes de qualificação mostraram que a camada interna da bolsa passou nos testes de reatividade biológica, incluindo o teste de plásticos USP <88> Classe IV, teste de citotoxicidade USP <87> e teste de atributos físico-químicos USP <661>. Além disso, os sacos estavam em conformidade com a USP <788> para material particulado em injeções e todos os testes extraíveis estavam de acordo com as exigências do fabricante.
Estabilidade da substância farmacêutica em tempo de espera
[00191] O volume concentrado do material da substância farmacêutica foi monitorado a 0, 2, 4, 6, 8 e 12 semanas a 2 - 8 °C. As amostras de estabilidade foram mantidas em sacos de amostra de 250 mL com superfície de contato de produto de polietileno. Os dados do plano de testes são apresentados na Tabela 3 para o Lote 1, na Tabela 4 para o Lote 2 e na Tabela 5 para o Lote 3.
[00192] Os dados de estabilidade para o volume concentrado de substância farmacêutica destinado às composições liofilizadas atenderam ao critério de aceitação ao longo do plano de testes de 12 semanas e indicaram que um tempo de espera de 2 meses entre a fabricação do volume concentrado da substância farmacêutica e a fabricação da composição liofilizada foi aceitável. Tabela 3: Dados de estabilidade para o lote 1 armazenado a 2 - 8 °C Tabela 4: Dados de estabilidade para o lote 2 armazenado a 2 - 8 °C * valores tomados a partir do teste das amostras após diafiltração / pré-diluição Tabela 5: Dados de estabilidade para o lote 2 armazenado a 2 - 8 °C
Composição liofilizada
[00193] O pó da composição liofilizada para injeção foi produzido em um vial de único uso contendo 3.750 IU de L-asparaginase peguilhada ativa (750 IU/mL após a reconstituição com 5,2 mL de API). Os componentes da composição liofilizada incluíram 4,5 % de sacarose, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico e cloreto de sódio após a reconstituição. A composição da composição liofilizada é fornecida na Tabela 6. Em adição, a composição liofilizada foi fornecida em um recipiente de vial de vidro tratado (Nipro Type 1) apresentando uma selagem em alumínio de 20 mm do tipo flip-off. Tabela 6: Componentes da composição de polietilenoglicol – asparaginase * valores são após a reconstituição com API
Desenvolvimento da formulação de polietilenoglicol - asparaginase liofilizada
[00194] O objetivo do desenvolvimento de uma formulação liofilizada de polietilenoglicol asparaginase alcançar uma composição liofilizada estável que fosse adequada para um armazenamento de 2 - 8 °C ou 25 °C por pelo menos 18 meses.
[00195] Experimentos iniciais para avaliar a viabilidade de uma composição liofilizada de polietilenoglicol asparaginase foram realizados. Cinco variações das composições liofilizadas foram investigadas. Cada formulação continha 5 mg/mL de polietilenoglicol asparaginase em tampão fosfato de 50 mM, pH 6,5 e 5 % p/v de um dos cinco diferentes crio protetores (manitol, maltose, sacarose, trealose e/ou HPCD). Em adição, a polietilenoglicol asparaginase sem um crio protetor foi também submetida à liofilização. Estas seis composições liofilizadas foram comparadas a um lote de polietilenoglicol asparaginase em formulação líquida (Oncaspar®) que foi usada para o preparo destas diferentes formulações. O método SEC-Purity (GF-HPLC) foi usado para avaliar a qualidade das composições de polietilenoglicol asparaginase. Os resultados do estudo são apresentados na Tabela 7. Como visto a partir da Tabela 7, a sacarose mostrou-se mais eficaz na preservação da pureza do polietilenoglicol asparaginase durante a liofilização. A pureza (83,0 %) da composição liofilizada com 5 % de sacarose foi comparável à pureza (83,8 %) da formulação líquida de polietilenoglicol asparaginase que foi usada para o preparo de seis formulações para a subsequente liofilização. Tabela 7: Resultados do estudo de viabilidade para a liofilização do polietilenoglicol – asparaginase 1 Todas as formulações também continham 5 mL de Oncaspar em 5 mM de tampão fosfato, pH 6,5 2 tempo de retenção esperado para Oncaspar
[00196] Diversos diferentes excipientes (por exemplo, sacarose, trealose, manitol, polissorbato 80) foram avaliados como agentes estabilizantes potenciais para incluir na composição liofilizada. Quatro experimentos, cada um incluindo quatro diferentes composições, foram realizados. Pequenas bateladas liofilizadas de polietilenoglicol asparaginase em escala piloto foram preparadas com diferentes excipientes e avaliadas frente a estabilidade. Uma lista de formulações que foram testadas é mostrada na Tabela 8. Tabela 8: Composições de polietilenoglicol - asparaginase testadas
[00197] Todos os lotes descritos na Tabela 8 foram avaliados em testes de estabilidade a 5 ° C, 25 ° C e 40 ° C, e avaliados com um painel de testes (Atividade, Atividade específica, Proteína, pH, Pureza (GF-HPLC), Agregados (GF-HPLC) e Particulados), que avaliaram os atributos primários de qualidade da polietilenoglicol asparaginase na liberação e na estabilidade. Com base nessas análises dos dados de estabilidade coletados a partir das 16 diferentes formulações descritas na Tabela 8, a sacarose foi identificada como um protetor crioprotetor adequado (por exemplo, agente estabilizante).
[00198] Várias concentrações de sacarose foram testadas para avaliar a concentração adequada para um produto mais robusto (isto é, protocolo de liofilização menos impactante) e mais estável. Bateladas adicionais em escala piloto foram preparadas contendo diferentes concentrações de sacarose, como resumido na Tabela 9. As concentrações de sacarose e PEG-asparaginase mostradas na Tabela 9 mostram as quantidades presentes no volume concentrado da substância farmacêutica. Durante o processo de liofilização, os vials foram preenchidos em 2,5 mL antes de iniciar a liofilização. Esses vials liofilizados foram reconstituídos com 5,0 mL, resultando em concentrações finais de sacarose e PEG-asparaginase que foram de aproximadamente metade daquelas mostradas na tabela. Este estudo demonstrou que o aumento no teor de açúcar permitiu maiores temperaturas de liofilização, o que foi menos estressante para o produto liofilizado, e também reduziu o tempo total de liofilização e resultou em um produto liofilizado mais seco (mais estável). Tabela 9: Composições de sacarose testadas 1 Concentração durante a liofilização em 2,5 mL / vial. A concentração diminuiu pela metade após a reconstituição do produto final com 5 mL / vial de API.
[00199] Os cinco lotes descritos na Tabela 9 foram também avaliados em testes de estabilidade a 5 °C, 25 °C e 40 °C. Atributos de qualidade como Atividade, Atividade específica, Proteína, pH, Pureza (GF-HPLC), Agregados (GF- HPLC) e Particulados foram avaliados durante este estudo de estabilidade. Os resultados de pureza e de potência dos estudos de estabilidade acelerados (25 °C) e sob estresse (40 °C) para estes lotes são mostrados nas FIGs. 2 - 5. Estes dados de estabilidade indicaram que a formulação contendo 10 % de sacarose (5 % de sacarose após a reconstituição do produto final com 5 mL / vial de API) forneceu um produto com a melhor estabilidade em relação a pureza e potência. Outros atributos de qualidade foram menos afetados por diferentes formulações, e também foram estáveis no lote com 10 % de sacarose. A FIG. 2 mostra um gráfico de pureza (%) versus tempo (semanas) a 40 °C para composições de PEG-asparaginase liofilizadas dos lotes 5A, 5B, 5C, 5D, 5E e 1A. A FIG. 3 mostra um gráfico da potência (IU/mL) versus tempo (semanas) a 40 °C para composições de PEG-asparaginase liofilizadas dos Lotes 5C, 5D, 5E e 1A. A FIG. 4 mostra um gráfico de pureza (%) versus tempo (semanas) a 25 °C para composições de asparaginase de PEGasparaginase liofilizadas dos Lotes 5A, 5B, 5C, 5D, 5E e 1A. A FIG. 5 mostra um gráfico de potência (IU/mL) versus tempo (semanas) a 25 °C para composições de PEGasparaginase liofilizadas dos Lotes 5C, 5D, 5E e 1A.
Liofilização
[00200] Um tampão foi preparado que incluía água para injetáveis (API), fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, cloreto de sódio e sacarose. O tampão foi usado para diluição do volume concentrado da substância farmacêutica.
[00201] A API foi adicionada a um béquer a 90 % do peso alvo requerido para produzir a solução de tampão. Fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico e cloreto de sódio foram, então, pesados individualmente e adicionados à API e misturados até a dissolução. A quantidade necessária de sacarose foi pesada e adicionada à mistura da solução de tampão e misturada até se dissolver. O pH da solução foi, então, medido e ajustado para 7,3 ± 0,1 com adição lenta de NaOH. A API foi adicionada à solução de tampão conforme necessário, e a densidade da solução de volume concentrado foi usada para pesar o volume requerido de solução de volume concentrado necessária para o tamanho da batelada. Uma amostra do tampão foi coletada para um ensaio de sacarose. A solução em volume concentrado foi adicionada à solução tampão e a solução final foi misturada durante não menos do que 10 minutos. Após a finalização da mistura, as medições de pH confirmatórias (7,3 ± 0,1) foram obtidas a partir do topo, meio e fundo do vaso, e as amostras foram coletadas para testes da carga biológica em processo de proteína, densidade, sacarose e pré-filtração.
[00202] Após a formulação final, a solução foi submetida a filtração estéril. O conjunto de tubagem de filtração previamente esterilizado foi posicionado no vaso do volume formulado e o volume foi, então, filtrado através de dois filtros de 0,22 μm localizados no conjunto de tubagem de filtração dentro de um saco de bioprocessamento pré-esterilizado de 10 L no preparo para enchimento. Uma vez que todo o produto foi transferido para o saco de bioprocessamento de 10 L, o conjunto de tubagem de filtração foi desconectado do saco de bioprocessamento e os filtros foram testados para a integridade. Uma amostra de 20 mL de pré-liofilização foi coletada do filtro à montante (não filtrado) e testado para especificações do produto farmacêutico finalizado.
[00203] Um diagrama de fluxo ilustrando a formulação final e etapa do processo de filtração estéril é mostrada na FIG. 6.
Enchimento asséptico e liofilização
[00204] Após a finalização da filtração estéril, o saco biológico de 10 L contendo uma solução de volume de API foi conectada ao conjunto de tubagem de enchimento e os vials do produto foram, então, preenchidos em um peso de enchimento alvo de 2,5 g/vial e parcialmente parados usando o preenchedor Flexicon FMB210. Pesos de enchimento foram monitorados ao realizar o mínimo de uma checagem de peso (1 vial) para cada bandeja preenchida (limite da ação: 2.43 - 2,57 g, limite alerta: 2,38 - 2,62 g) durante a operação de enchimento. Quando a operação de enchimento foi completa, 20 vials pré liofilizados foram testados e todos os vials preenchidos remanescentes foram transferidos para bandejas de liofilização de aço inoxidável e subsequentemente preenchidos dentro de um sistema de secagem por congelamento 270 ft2 (25,08 m2) Hull pré resfriado (5 °C) para liofilização. O processo de liofilização incluiu as etapas mostradas na Tabela 10. Tabela 10: Ciclo de liofilização - parâmetros do processo
[00205] Após o ciclo de liofilização ser completo, a câmara evacuada foi preenchida com gás nitrogênio e os vials foram completamente esmerilhados. Um diagrama de fluxo ilustrando o processo de enchimento asséptico e liofilização é mostrado na FIG. 7. Os vials completamente esmerilhados foram, então, embalados em caixas (90 vials / caixa) e, então, estocados e/ou transportados. Especificações da composição liofilizada
[00206] As especificações do produto para a composição liofilizada são mostradas na Tabela 11. Tabela 11: Especificações para a composição liofilizada 1 Com a exceção do teste de aparência pré reconstituição, todos os testes foram realizados após a reconstituição com API
Análise dos lotes
[00207] A análise dos lotes para os lotes de produtos de composição liofilizada é fornecida na Tabela 12 abaixo. Os resultados para todas os três lotes estão dentro das especificações de liberação. Tabela 12: Análise dos lotes para as composições liofilizadas
Estudos de estabilidade
[00208] Os Lotes 1, 2, e 3 dos produtos farmacológicos liofilizados foram posicionados em testes de estabilidade em longo prazo (2 - 8 °C) e acelerados (25 ± 3 °C; 60 % ± 5 % UR). Estes lotes foram, também, posicionados em testes de estabilidade de estresse de aquecimento (40 ± 2 °C; 75 % ± 5 % UR) para avaliar o perfil de degradação do produto induzida pelo aquecimento.
Estabilidade em longo prazo (2 - 8 °C)
[00209] Dados de estabilidade gerados para os lotes de produto farmacológico liofilizado armazenados sob condições em longo prazo (2 - 8 °C) são fornecidos nas Tabelas 13 - 16. Dados de estabilidade em longo prazo indicaram que o produto farmacológico liofilizado armazenado a 5 ± 3 °C permaneceram bem dentro do critério de aceitação para todos os pontos no tempo de estabilidade. Os dados do teor de água (KF) variaram de 0,96 % - 1,35 % (especificação = não maior do que 3,0 %) na condição de armazenamento a 2 - 8 °C durante 12 semanas. Diferente de produtos farmacológicos líquidos comerciais, os quais demonstraram um aumento na atividade e uma diminuição na pureza ao longo do tempo, esta tendência não foi observada para as composições liofilizadas. Gráficos de estabilidade para a pureza (FIG. 8) e potência (FIG. 9), bem como agregados (FIG. 10), em 2 - 8 °C são mostrados nas figuras anexas. Tabela 13: Dados de estabilidade em longo prazo para o lote 1 1 Teste foi realizado em 9 meses usando água MilliQ para reconstituição do produto farmacológico. Tabela 14: Dados de estabilidade em longo prazo para o lote 2 1 Teste foi realizado em 9 meses usando água MilliQ para a reconstituição do produto farmacológico. Tabela 15: Dados de estabilidade em longo prazo para o lote 1 (vertical) 1Teste foi realizado em 9 meses usando água MilliQ para a reconstituição do produto farmacológico. Tabela 16: Dados de estabilidade em longo prazo para o lote 3 (invertido)
Estabilidade acelerada (25 ± 3 °C; 60 % ± 5 % UR)
[00210] Dados de estabilidade para os lotes de produto farmacológico liofilizado armazenado sob condições aceleradas (25 ± 3 °C; 60 % ± 5 % UR) são fornecidas nas Tabelas 17 - 20. Dados de estabilidade indicam que o produto farmacológico liofilizado armazenado em condições aceleradas permanece bem dentro do critério de aceitação para todos os pontos no tempo de estabilidade. O teor de água (KF) varia de 1,12 % - 1,23 % (especificação = não maior do que 3,0 %) na condição de armazenamento de 25 °C durante 4 semanas. Os gráficos de estabilidade para os atributos de qualidade pureza (FIG. 11) e potência (FIG. 12), bem como agregados (FIG. 13), a 25 ± 3 °C são fornecidos nas figuras anexas. Tabela 17: Dados de estabilidade acelerada para o Lote 1 Tabela 18: Dados de estabilidade acelerada para o Lote 2 Tabela 19: Dados de estabilidade acelerada para o Lote 3 (vertical) Tabela 20: Dados de estabilidade acelerada para o Lote 3 (invertido)
Estabilidade sob estresse de aquecimento (40 ± 2 °C; 75 % ± 5 % UR)
[00211] Dados de estabilidade para os lotes do produto farmacológico liofilizado armazenados sob condições de estresse (40 ± 2 °C; 75 % ± 5 % UR) são fornecidos nas Tabelas 21 - 24. Dados de estabilidade indicam que o aquecimento para o Lote 1 Tabela 22: Dados de estabilidade sob estresse de aquecimento para o Lote 2 Tabela 23: Dados de estabilidade sob estresse de aquecimento para o Lote 3 (vertical) Tabela 24: Dados de estabilidade sob estresse de aquecimento para o Lote 3 (invertido)
Exemplo 2
[00212] Uma composição que incluiu um polietilenoglicol asparaginase apresentando um ligante SC- PEG (isto é, ligante succinimidil carbonato) foi produzido - calaspargase pegol (succinimidil carbonato - polietilenoglicol [SC-PEG] L-asparaginase de E. coli). A composição da composição é fornecida na Tabela 25. Tabela 25: Componentes da Composição de Calaspargase Pegol
Exemplo 3
[00213] Após a fabricação da composição de volume concentrado, a composição liofilizada da calaspargase pegol pode ser produzida a partir da composição de volume concentrado. A FIG. 1 mostra um exemplo de um diagrama de fluxo de processo que pode ser usada para fazer uma composição liofilizada estável ao armazenamento de acordo com modalidades da presente divulgação. O pó da composição liofilizada para injeção pode ser produzido em um vial de único uso contendo 3.750 UI de calaspargase pegol ativo (750 IU/mL após a reconstituição com 5,2 mL de API). Os componentes da composição liofilizada podem incluir 4,5 % de sacarose, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico e cloreto de sódio após a reconstituição. A composição da composição liofilizada é fornecida na Tabela 26. Tabela 26: Componentes da Composição de Calaspargase Pegol valores são após a reconstituição com API
Exemplo 4
[00214] O objetivo deste estudo foi fornecer informações comparativas de farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD) e imunogenicidade para a pegaspargase líquida (PEG-L asparaginase; Oncaspar®) e a pegaspargase liofilizada, quando administrada intravenosamente, por meio de injeção in bolus, a cães beagle uma vez (Dia 1) ou uma vez por semana por 4 semanas (Dias 1, 15, 22, 29 e 36). Como a pegaspargase liofilizada reconstituída será administrada intravenosamente aos humanos, a mesma via de administração foi utilizada neste estudo. Um estudo de PK / PD de dose única e de dose repetida foi necessário para determinar e comparar a farmacocinética e farmacodinâmica das versões líquidas e liofilizadas reconstituídas em uma dose equivalente.
[00215] Cães beagle (nominalmente 5/sexo/grupo) foram administrados com 500 IU/kg de pegaspargase líquida ou pegaspargase liofilizada reconstituída por injeção intravenosa em um volume de dose de 0,667 mL/kg (vide a Tabela 27). Os beagles era de aproximadamente 6 meses de idade com machos de 7,2 kg a 10,7 kg e fêmeas de 5,6 kg a 8,2 kg.
[00216] A pegaspargase líquida (5 mL de tampão PBS com 50 mM de fosfato e 0,85 % de salina em pH 7,2 - 7,4) foi usada tal como fornecida e nenhuma preparação foi necessária. A pegaspargase liofilizada (vide Exemplo 1) foi preparada pela administração pela (uso de uma seringa calibre 21) reconstituição do conteúdo de um vial com 5,2 mL de água para injetáveis (API) usando técnicas assépticas para alcançar uma concentração de 750 IU/mL. O conteúdo do vial foi gentilmente agitado até dissolução completa. A mistura foi visualmente inspecionada para a matéria particulada, turvação ou descoloramento antes da administração. Formulações frescas foram preparadas para cada dia da administração da dose, mantidas em temperatura ambiente e usadas dentro de 2 horas de preparo. Tabela 27: Protocolo e Regime de Dosagem
[00217] Os animais dos Grupos 1 e 3 receberam uma dose única de pegaspargase líquida ou pegaspargase liofilizada, respectivamente, no Dia 1. Os animais dos Grupos 2 e 4 receberam doses repetidas de pegaspargase líquida ou pegaspargase liofilizada, respectivamente. Injeção intravenosa in bolus lento (por aproximadamente 2 minutos) dentro de 2 horas após a preparação do artigo de teste foram administradas. Um cateter de demora (cateter não-borboleta) foi usado, seguido por uma lavagem salina para limpar a tampa do cateter de qualquer volume de dose restante. Uma agulha reta foi inserida na tampa do cateter para garantir que a colocação da agulha permanecesse consistente ao longo da duração de 2 minutos.
[00218] Amostras de sangue foram obtidas de todos os animais nos dias 1 e 36 para análise farmacocinética e farmacodinâmica. Aproximadamente 1,0 mL de sangue total foi obtido em cada ponto de tempo. Os animais não foram anestesiados e não foram submetidos ao jejum antes da coleta de sangue. O sangue foi coletado em tubos contendo anticoagulante heparina sódica e colocado em gelo úmido na posição vertical. A centrifugação por 5 minutos (a aproximadamente 3000 rpm, a aproximadamente 4 °C) da amostra de sangue para obtenção do plasma começou dentro de 5 minutos da coleta da amostra de sangue.
[00219] PD: Uma alíquota de 125 μl de plasma foi pipetada para um criotubo pré-preenchido com 125 μL de SeraPrep para determinação da asparagina. O tubo foi invertido por 3 vezes para misturar o SeraPrep e imediatamente congelado por flash com nitrogênio ou metanol líquido /gelo seco dentro de 15 minutos da coleta da amostra de sangue. Todas as alíquotas contendo SeraPrep foram analisadas para determinação de asparagina por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) com detecção por espectrometria de massa (LC - MS /mS).
[00220] PK: O restante do plasma foi dividido em dois criotubos para a determinação da atividade da asparaginase e congelamento flash dentro de 30 minutos a partir da coleta da amostra de sangue. Todas as alíquotas não contendo SeraPrep foram analisadas para a atividade da asparaginase por uma reação de mistura de enzimas colorimétrica.
Resultados
[00221] Análises conduzidas durante o período de tratamento para a pegaspargase liofilizada confirmaram que as formulações das doses de concentrações adequadas (concentração da proteína esperada de 6,6 mg/mL e atividade de 741 IU/mL, por análise de batelada) foram administradas (Tabela 28). Tabela 28: Química analítica
[00222] Concentrações plasmáticas média dos grupos (Cmax) da asparaginase e média das áreas sob a curva do tempo de concentração da asparaginase plasmática estimada até 552 horas após a dosagem (AUC0-552) no Dia 1 e após dosagens repetidas no Dia 36 são resumidas para cada grupo (sexos combinados) na Tabela 29. Tabela 29: Bioequivalência: dados médios dos grupos (sexos combinados)
[00223] O estudo foi projetado como um grupo paralelo e os dados foram analisados estatisticamente usando análise de técnicas de variância. Dados de Cmax e AUC0-552 de ambos os dias foram analisados usando um modelo ANOVA com formulação, tempo, sexo e suas interações como fatores.
[00224] As duas formulações de pegaspargase foram analisadas em relação à Cmax e AUC0-552 e os CIs 90 % bilaterais correspondentes para a proporção de média geométrica são resumidos na Tabela 30. Tabela 30: Dados farmacocinéticos
[00225] Para o Cmax, houve evidência de bioequivalência a uma vez que o intervalo de confiança (0,867 a 0,970) estava contido na região crítica. Para a AUC0-552, houve evidência de bioequivalência uma vez que o intervalo de confiança (0,841 a 0,996) estava contido na região crítica.
[00226] Concentração plasmática máxima média (Cmax) da pegaspargase e as áreas sob a curva de tempo de concentração de pegaspargase no plasma estimado até 552 horas após a dose (AUC0-552) no Dia 1 e após repetidas dosagens no Dia 36 são resumidas abaixo (por sexo) com desvios padrões nos parênteses na Tabela 31. Tabela 31: Concentração plasmática - perfis de tempo
[00227] As relações entre as concentrações plasmáticas máximas médias (Cmax) das asparaginase, as áreas médias sob a curva de tempo de concentração da asparaginase no plasma (AUC0-552) e o nível da dose para a formulação liofilizada são expressos como uma proporção comparada com a formulação líquida e apresentada na Tabela 32. Tabela 32: Relação entre Cmax média, AUC média e nível de dose
[00228] Os valores de Cmax e AUC0-552 da exposição sistêmica de cães à asparaginase foram similares após a administração da pegaspargase liofilizada reconstituída, comparada à formulação líquida, no Dia 1 e após repetidas administrações no Dia 36. Não houve evidência de uma diferença significativa entre as formulações para AUC0-552, porém, havia alguma evidência de uma diferença entre os valores de Cmax das diferentes formulações em que a Cmax após administração do produto liofilizado era ligeiramente inferior (8 %) do que quando doseado como a formulação líquida.
[00229] Os valores de Cmax e AUC0-552 da exposição sistêmica de cães à asparaginase foram, em geral, semelhantes aos índices de exposição em machos e não houve evidência de diferenças estatisticamente significativas relacionadas ao sexo na exposição sistêmica para Cmax ou AUC0-552.
[00230] Outros parâmetros avaliados durante o estudo foram: viabilidade, observações clínicas, peso corporal, consumo alimentar, taxas respiratórias, temperatura corporal, hematologia, coagulação e bioquímica sanguínea; não foram observados efeitos adversos relacionados ao artigo de teste.
[00231] Após doses intravenosas repetidas (Dia 36), os valores de Cmax e extensão (AUC0-552) da exposição sistêmica de cães à asparaginase foram maiores do que aqueles valores após uma dose única (Dia 1) e essas diferenças foram estatisticamente significativas (p < 0,001). As razões de acumulação média, calculadas com base nos valores de AUC0-552 (note que animais diferentes forneceram os dados em cada dia), foram superiores a um, indicando que a acumulação de asparaginase ocorreu após a administração intravenosa repetida de pegaspargase líquida.
[00232] No geral, as duas formulações de pegaspargase mostraram-se equivalentes em relação a Cmax e AUC0-552, pois os correspondentes dois lados de 90 % de CIs para a razão das médias geométricas caíram completamente dentro das margens convencionais de bioequivalência, que varia de 0,8 a 1,25. Não houve diferença significativa entre as duas formulações para AUC0-552. A exposição sistêmica à asparaginase foi similar entre os dois produtos e algum acúmulo ocorreu em ambos os sexos com a repetição das doses. A asparagina foi completamente suprimida por até 336 horas em todos os animais e até 552 horas na maioria deles.
[00233] Em resumo, não houve diferenças notáveis entre as doses de 500 IU/kg tanto com a pegaspargase líquida ou com a pegaspargase liofilizada reconstituída e elas tinham perfis farmacocinéticos, farmacodinâmicos e imunogênicos comparáveis.
MODALIDADES
[00234] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece uma composição liofilizada estável ao armazenamento que inclui um óxido de polialquileno asparaginase apresentando um grupo óxido de polialquileno covalentemente ligado por um ligante a uma asparaginase. A composição liofilizada estável ao armazenamento também inclui um tampão, um sal, e um açúcar.
[00235] Em algumas modalidades, o grupo óxido de polialquileno inclui um grupo polietilenoglicol. Em algumas modalidades, o grupo polietilenoglicol apresenta um peso molecular que varia de 2.000 a 10.000 Dalton. Em algumas modalidades, o grupo polietilenoglicol apresenta um peso molecular de 5.000 Dalton.
[00236] Em algumas modalidades, a asparaginase é asparaginase de E. coli.
[00237] Em algumas modalidades, o ligante é um ligante de uretano. Em algumas modalidades, o ligante é um ligante de succinato.
[00238] Em algumas modalidades, o óxido de polialquileno asparaginase está presente em uma quantidade que varia de 500 a 1.000 IU/g.
[00239] Em algumas modalidades, o tampão inclui um tampão fosfato. Em algumas modalidades, o tampão fosfato inclui fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico. Em algumas modalidades, o fosfato de sódio dibásico está presente em uma quantidade que varia de 0,1 a 0,5 % em peso. Em algumas modalidades, o fosfato de sódio monobásico está presente em uma quantidade que varia de 0,01 a 0,1 % em peso.
[00240] Em algumas modalidades, o sal é cloreto de sódio. Em algumas modalidades, o cloreto de sódio está presente em uma quantidade que varia de 0,1 a 1 % em peso.
[00241] Em algumas modalidades, o açúcar inclui um dissacarídeo. Em algumas modalidades, o dissacarídeo inclui sacarose. Em algumas modalidades, o açúcar inclui sacarose em uma quantidade que varia de 1 a 10 % em peso.
[00242] Em algumas modalidades, a composição está presente em um recipiente de dosagem unitária. Em algumas modalidades, o recipiente de dosagem unitária é um vial. Em algumas modalidades, o vial é um vial de vidro selado.
[00243] Em algumas modalidades, o óxido de polialquileno asparaginase está presente em uma quantidade de 750 IU/g, o grupo óxido de polialquileno inclui um grupo polietilenoglicol com um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de uretano, o tampão é um tampão fosfato incluindo fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 0,25 a 0,3 % em peso e fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 0,05 a 0,07 % em peso, o sal é cloreto de sódio em uma quantidade que varia de 0,4 a 0,45 % em peso, e o açúcar é sacarose em uma quantidade que varia de 4 a 5 % em peso.
[00244] Em algumas modalidades, o óxido de polialquileno asparaginase está presente em uma quantidade de 750 IU/g, o grupo óxido de polialquileno inclui um grupo polietilenoglicol com um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de uretano, o tampão é um tampão fosfato incluindo fosfato de sódio dibásico em uma quantidade de 0,279 % em peso e fosfato de sódio monobásico em uma quantidade de 0,06 % em peso, o sal é cloreto de sódio em uma quantidade de 0,425 % em peso, e o açúcar é sacarose em uma quantidade de 4,5 % em peso.
[00245] Em algumas modalidades, o óxido de polialquileno asparaginase está presente em uma quantidade de 750 IU/g, o grupo óxido de polialquileno inclui um grupo polietilenoglicol com um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de succinato, o tampão é um tampão fosfato incluindo fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 0,25 a 0,3 % em peso e fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 0,05 a 0,07 % em peso, o sal é cloreto de sódio em uma quantidade que varia de 0,4 a 0,45 % em peso, e o açúcar é sacarose em uma quantidade que varia de 4 a 5 % em peso.
[00246] Em algumas modalidades, o óxido de polialquileno asparaginase está presente em uma quantidade de 750 IU/g, o grupo óxido de polialquileno inclui um grupo polietilenoglicol com um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de succinato, o tampão é um tampão fosfato incluindo fosfato de sódio dibásico em uma quantidade de 0,279 % em peso e fosfato de sódio monobásico em uma quantidade de 0,06 % em peso, o sal é cloreto de sódio em uma quantidade de 0,425 % em peso, e o açúcar é sacarose em uma quantidade de 4,5 % em peso.
[00247] Em algumas modalidades, o óxido de polialquileno asparaginase está presente em uma quantidade de 750 IU/g, o grupo óxido de polialquileno inclui um grupo polietilenoglicol com um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de uretano, o tampão é um tampão fosfato incluindo fosfato de sódio dibásico em uma quantidade de 0,558 % em peso e fosfato de sódio monobásico em uma quantidade de 0,129 % em peso, e o sal é cloreto de sódio em uma quantidade de 0,85 % em peso.
[00248] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece uma composição liofilizada estável ao armazenamento que inclui um polietilenoglicol asparaginase apresentando um grupo polietilenoglicol covalentemente ligado por um ligante de succinato a uma asparaginase de E. coli. Em outra modalidade, a presente divulgação fornece uma composição liofilizada estável ao armazenamento que inclui um polietilenoglicol asparaginase apresentando um grupo polietilenoglicol covalentemente ligado por um ligante de uretano a uma asparaginase de E. coli. A composição liofilizada estável ao armazenamento também inclui um tampão fosfato, um sal, e opcionalmente um dissacarídeo como indicado nas modalidades acima.
[00249] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de desaminação da asparagina em um indivíduo pela administração de uma composição tal como aqui descrita.
[00250] Em algumas modalidades, o método inclui a reconstituição de uma composição liofilizada estável ao armazenamento de acordo com a presente divulgação para produzir uma unidade de dosagem reconstituída, e administração da unidade de dosagem reconstituída ao indivíduo para desaminar a asparagina no indivíduo. Em algumas modalidades, a reconstituição inclui a combinação da composição liofilizada estável ao armazenamento com água para injetáveis (API).
[00251] Em algumas modalidades, a unidade de dosagem inclui 700 a 800 IU/mL de óxido de polialquileno asparaginase.
[00252] Em algumas modalidades, a unidade de dosagem inclui 2,5 a 6 mg/g de fosfato de sódio dibásico. Em algumas modalidades, a unidade de dosagem inclui 2,5 a 3 mg/g de fosfato de sódio dibásico. Em algumas modalidades, a unidade de dosagem inclui 5 a 6 mg/g de fosfato de sódio dibásico. Em algumas modalidades, a unidade de dosagem inclui 5,25 a 5,75 mg/g de fosfato de sódio dibásico.
[00253] Em algumas modalidades, a unidade de dosagem inclui 0,45 a 1,5 mg/g de fosfato de sódio monobásico. Em algumas modalidades, a unidade de dosagem inclui 0,45 a 0,75 mg/g de fosfato de sódio monobásico. Em algumas modalidades, a unidade de dosagem inclui 1 a 2 mg/g de fosfato de sódio monobásico. Em algumas modalidades, a unidade de dosagem inclui 1 a 1,5 mg/g de fosfato de sódio monobásico.
[00254] Em algumas modalidades, a unidade de dosagem inclui 4 a 9 mg/g de cloreto de sódio. Em algumas modalidades, a unidade de dosagem inclui 4 a 4,5 mg/g de cloreto de sódio. Em algumas modalidades, a unidade de dosagem inclui 8 a 9 mg/g de cloreto de sódio.
[00255] Em algumas modalidades, a unidade de dosagem inclui sacarose. Em algumas modalidades, a sacarose está presente em uma quantidade que varia de 40 a 50 mg/g.
[00256] Em algumas modalidades, a unidade de dosagem reconstituída distribui de 1.500 a 3.000 IU/m2 de óxido de polialquileno asparaginase ao indivíduo. Em algumas modalidades, a unidade de dosagem reconstituída distribui de 2.000 a 2.750 IU/m2 de óxido de polialquileno asparaginase ao indivíduo.
[00257] Em algumas modalidades, o método é um método de tratamento do indivíduo para uma condição neoplásica. Em algumas modalidades, a condição neoplásica é um câncer. Em algumas modalidades, o câncer é uma leucemia. Em algumas modalidades, a leucemia é leucemia linfoblástica aguda (ALL). Em algumas modalidades, a leucemia é leucemia mieloide aguda (AML).
[00258] Em algumas modalidades, foi prescrito ao indivíduo um regime de tratamento que inclui uma fase de indução, uma fase de consolidação e uma fase de manutenção. Em algumas modalidades, o método inclui a administração de uma unidade de dosagem única reconstituída ao indivíduo na fase de indução e unidades de dosagem múltipla reconstituídas durante a fase de manutenção. Em algumas modalidades, as unidades de dosagem múltipla reconstituídas são administradas ao indivíduo pela administração de uma unidade de dosagem reconstituída ao indivíduo a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, as unidades de dosagem múltipla reconstituídas são administradas ao indivíduo pela administração de uma unidade de dosagem reconstituída ao indivíduo a cada 2 semanas.
[00259] Em algumas modalidades, o indivíduo é um jovem. Em algumas modalidades, o indivíduo é um adulto.
[00260] Em algumas modalidades, o óxido de polialquileno asparaginase está presente em uma quantidade de 750 IU/mL, o grupo óxido de polialquileno inclui um grupo polietilenoglicol com um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de uretano, o tampão é um tampão fosfato incluindo fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 2,5 a 3 mg/g e fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 0,5 a 0,7 mg/g, o sal é cloreto de sódio em uma quantidade que varia de 4 a 4,5 mg/g, e o açúcar é sacarose em uma quantidade que varia de 40 a 50 mg/g.
[00261] Em algumas modalidades, o óxido de polialquileno asparaginase está presente em uma quantidade de 750 IU/mL, o grupo óxido de polialquileno inclui um grupo polietilenoglicol com um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de uretano, o tampão é um tampão fosfato incluindo fosfato de sódio dibásico em uma quantidade de 2,79 mg/g e fosfato de sódio monobásico em uma quantidade de 0,6 mg/g, o sal é cloreto de sódio em uma quantidade de 4,25 mg/g, e o açúcar é sacarose em uma quantidade de 45 mg/g.
[00262] Em algumas modalidades, o óxido de polialquileno asparaginase está presente em uma quantidade de 750 IU/mL, o grupo óxido de polialquileno inclui um grupo polietilenoglicol com um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de succinato, o tampão é um tampão fosfato incluindo fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 2,5 a 3 mg/g e fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 0,5 a 0,7 mg/g, o sal é cloreto de sódio em uma quantidade que varia de 4 a 4,5 mg/g, e o açúcar é sacarose em uma quantidade que varia de 40 a 50 mg/g.
[00263] Em algumas modalidades, o óxido de polialquileno asparaginase está presente em uma quantidade de 750 IU/mL, o grupo óxido de polialquileno inclui um grupo polietilenoglicol com um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de succinato, o tampão é um tampão fosfato incluindo fosfato de sódio dibásico em uma quantidade de 2,79 mg/g e fosfato de sódio monobásico em uma quantidade de 0,6 mg/g, o sal é cloreto de sódio em uma quantidade de 4,25 mg/g, e o açúcar é sacarose em uma quantidade de 45 mg/g.
[00264] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de fabricação de uma composição de óxido de polialquileno asparaginase liofilizada pela liofilização de uma composição concentrada aquosa de maneira suficiente para produzir uma composição de óxido de polialquileno asparaginase estável ao armazenamento liofilizada. A composição concentrada aquosa inclui um óxido de polialquileno asparaginase apresentando um grupo óxido de polialquileno covalentemente ligado por um ligante a uma asparaginase, um tampão, um sal, e um açúcar.
[00265] Em algumas modalidades, a composição concentrada aquosa inclui 1.500 a 3.000 IU/mL de óxido de polialquileno asparaginase.
[00266] Em algumas modalidades, a composição concentrada aquosa inclui 0,1 a 0,5 % em peso de fosfato de sódio dibásico.
[00267] Em algumas modalidades, a composição concentrada aquosa inclui 0,01 a 0,1 % em peso de fosfato de sódio monobásico.
[00268] Em algumas modalidades, a composição concentrada aquosa inclui 0,1 a 1 % em peso de cloreto de sódio.
[00269] Em algumas modalidades, a composição concentrada aquosa inclui sacarose. Em algumas modalidades, a sacarose está presente em uma quantidade que varia de 1 a 10 % em peso. Em algumas modalidades, o método também inclui a fabricação da composição concentrada aquosa.
[00270] Em algumas modalidades, o método também inclui a introdução da composição concentrada aquosa no recipiente de dosagem unitária e liofilização da composição concentrada aquosa no recipiente de dosagem unitária. Em algumas modalidades, o recipiente de dosagem unitária é um vial. Em algumas modalidades, o vial é um vial de vidro. Em algumas modalidades, o método também inclui a selagem da composição liofilizada no recipiente de dosagem unitária.
[00271] Em algumas modalidades, o grupo óxido de polialquileno inclui um grupo polietilenoglicol. Em algumas modalidades, o grupo polietilenoglicol apresenta um peso molecular que varia de 2.000 a 10.000 Dalton. Em algumas modalidades, o grupo polietilenoglicol apresenta um peso molecular de 5.000 Dalton.
[00272] Em algumas modalidades, a asparaginase é asparaginase de E. coli.
[00273] Em algumas modalidades, o ligante é um ligante de uretano. Em algumas modalidades, o ligante é um ligante de succinato.
[00274] Em algumas modalidades, o óxido de polialquileno asparaginase está presente em uma quantidade de 750 IU/g, o grupo óxido de polialquileno inclui um grupo polietilenoglicol com um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase ser asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de uretano, o tampão é um tampão fosfato incluindo fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 0,25 a 0,3 % em peso e fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 0,05 a 0,07 % em peso, o sal é cloreto de sódio em uma quantidade que varia de 0,4 a 0,45 % em peso, e o açúcar é sacarose em uma quantidade que varia de 4 a 5 % em peso.
[00275] Em algumas modalidades, o óxido de polialquileno asparaginase está presente em uma quantidade de 750 IU/g, o grupo óxido de polialquileno inclui um grupo polietilenoglicol com um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de succinato, o tampão é um tampão fosfato incluindo fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 0,25 a 0,3 % em peso e fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 0,05 a 0,07 % em peso, o sal é cloreto de sódio em uma quantidade que varia de 0,4 a 0,45 % em peso, e o açúcar é sacarose em uma quantidade que varia de 4 a 5 % em peso.
[00276] Em outras modalidades, a presente divulgação fornece um kit que inclui dois recipientes de dosagem unitárias adicionais contendo, cada, uma composição liofilizada estável ao armazenamento. A composição liofilizada estável ao armazenamento inclui um óxido de polialquileno asparaginase apresentando um grupo óxido de polialquileno covalentemente ligado por um ligante a uma asparaginase, um tampão, um sal e um açúcar.
[00277] Em algumas modalidades, o grupo óxido de polialquileno inclui um grupo polietilenoglicol. Em algumas modalidades, o grupo polietilenoglicol apresenta um peso molecular que varia de 2.000 a 10.000 Dalton. Em algumas modalidades, o grupo polietilenoglicol apresenta um peso molecular de 5.000 Dalton.
[00278] Em algumas modalidades, a asparaginase é asparaginase de E. coli.
[00279] Em algumas modalidades, o ligante é um ligante de uretano. Em algumas modalidades, o ligante é um ligante de succinato.
[00280] Em algumas modalidades, o óxido de polialquileno asparaginase está presente em uma quantidade que varia de 500 a 1.000 IU/g.
[00281] Em algumas modalidades, o tampão inclui um tampão fosfato. Em algumas modalidades, o tampão fosfato inclui fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico. Em algumas modalidades, o fosfato de sódio dibásico está presente em uma quantidade que varia de 0,1 a 0,5 % em peso. Em algumas modalidades, o fosfato de sódio monobásico está presente em uma quantidade que varia de 0,01 a 0,1 % em peso.
[00282] Em algumas modalidades, o sal é cloreto de sódio. Em algumas modalidades, o cloreto de sódio está presente em uma quantidade que varia de 0,1 a 1 % em peso.
[00283] Em algumas modalidades, o açúcar inclui um dissacarídeo. Em algumas modalidades, o dissacarídeo inclui sacarose. Em algumas modalidades, o açúcar inclui sacarose em uma quantidade que varia de 1 a 10 % em peso
[00284] Em algumas modalidades, os recipientes de dosagem unitária são vials. Em algumas modalidades, os vials são vials de vidro. Em algumas modalidades, os recipientes de dosagem unitária são selados.
[00285] Em algumas modalidades, o óxido de polialquileno asparaginase está presente em uma quantidade de 750 IU/g, o grupo óxido de polialquileno inclui um grupo polietilenoglicol com um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de uretano, o tampão é um tampão fosfato incluindo fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 0,25 a 0,3 % em peso e fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 0,05 a 0,07 % em peso, o sal é cloreto de sódio em uma quantidade que varia de 0,4 a 0,45 % em peso, e o açúcar é sacarose em uma quantidade que varia de 4 a 5 % em peso.
[00286] Em algumas modalidades, o óxido de polialquileno asparaginase está presente em uma quantidade de 750 IU/g, o grupo óxido de polialquileno inclui um grupo polietilenoglicol com um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de succinato, o tampão é um tampão fosfato incluindo fosfato de sódio dibásico em uma quantidade que varia de 0,25 a 0,3 % em peso e fosfato de sódio monobásico em uma quantidade que varia de 0,05 a 0,07 % em peso, o sal é cloreto de sódio em uma quantidade que varia de 0,4 a 0,45 % em peso, e o açúcar é sacarose em uma quantidade que varia de 4 a 5 % em peso
[00287] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método de tratamento de um indivíduo para leucemia mieloide aguda (AML). O método inclui a administração ao indivíduo de uma dosagem de um óxido de polialquileno asparaginase eficaz para tratar o indivíduo para AML, em que o óxido de polialquileno asparaginase apresenta um grupo óxido de polialquileno covalentemente ligado por um ligante a uma asparaginase.
[00288] Em algumas modalidades, o grupo óxido de polialquileno inclui um grupo polietilenoglicol. Em algumas modalidades, o grupo polietilenoglicol apresenta um peso molecular que varia de 2.000 a 10.000 Dalton. Em algumas modalidades, o grupo polietilenoglicol apresenta um peso molecular de 5.000 Dalton.
[00289] Em algumas modalidades, a asparaginase é asparaginase de E. coli.
[00290] Em algumas modalidades, o ligante é um ligante de uretano. Em algumas modalidades, o ligante é um ligante de succinato.
[00291] Em algumas modalidades, a dosagem inclui 700 a 800 IU/mL do óxido de polialquileno asparaginase.
[00292] Em algumas modalidades, a dosagem inclui um tampão e um sal. Em algumas modalidades, o tampão inclui um tampão fosfato. Em algumas modalidades, o tampão fosfato inclui fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico. Em algumas modalidades, a dosagem inclui 5,25 a 5,75 mg/g de fosfato de sódio dibásico. Em algumas modalidades, a dosagem inclui 1,0 a 1,5 mg/g de fosfato de sódio monobásico. Em algumas modalidades, o sal é cloreto de sódio. Em algumas modalidades, a dosagem inclui 8 a 9 mg/g de cloreto de sódio.
[00293] Em algumas modalidades, a dosagem inclui 750 IU/mL do óxido de polialquileno asparaginase, o grupo polietilenoglicol apresenta um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de uretano, o tampão é um tampão fosfato que inclui 5,25 a 5,75 mg/g de fosfato de sódio dibásico e 1 a 1,5 mg/g de fosfato de sódio monobásico, e o sal inclui 8 a 9 mg/g de cloreto de sódio.
[00294] Em algumas modalidades, a dosagem inclui 750 IU/mL do óxido de polialquileno asparaginase, o grupo polietilenoglicol apresenta um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de uretano, o tampão é um tampão fosfato que inclui 5,58 mg/g de fosfato de sódio dibásico e 1,29 mg/g de fosfato de sódio monobásico e o sal inclui 8,5 mg/g de cloreto de sódio.
[00295] Em algumas modalidades, a dosagem inclui 750 IU/mL de óxido de polialquileno asparaginase, o grupo polietilenoglicol apresenta um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de succinato, o tampão é um tampão fosfato que inclui 5,25 a 5,75 mg/g de fosfato de sódio dibásico e 1 a 1,5 mg/g de fosfato de sódio monobásico e o sal inclui 8 a 9 mg/g de cloreto de sódio.
[00296] Em algumas modalidades, a dosagem inclui 750 IU/mL de óxido de polialquileno asparaginase, o grupo polietilenoglicol apresenta um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de succinato, o tampão é um tampão fosfato que inclui 5,58 mg/g de fosfato de sódio dibásico e 1,29 mg/g de fosfato de sódio monobásico e o sal inclui 8,5 mg/g de cloreto de sódio.
[00297] Em algumas modalidades, a dosagem inclui um tampão, um sal e um açúcar. Em algumas modalidades, o tampão inclui um tampão fosfato. Em algumas modalidades, o tampão fosfato inclui fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico. Em algumas modalidades, a dosagem inclui 2,5 a 3 mg/g de fosfato de sódio dibásico. Em algumas modalidades, a dosagem inclui 0,45 a 0,75 mg/g de fosfato de sódio monobásico. Em algumas modalidades, o sal é cloreto de sódio. Em algumas modalidades, a dosagem inclui 4 a 4,5 mg/g de cloreto de sódio. Em algumas modalidades, o açúcar inclui um dissacarídeo. Em algumas modalidades, o dissacarídeo inclui sacarose. Em algumas modalidades, a sacarose está presente em uma quantidade que varia de 40 a 50 mg/g.
[00298] Em algumas modalidades, a dosagem inclui 750 IU/mL do óxido de polialquileno asparaginase, o grupo polietilenoglicol apresenta um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de uretano, o tampão é um tampão fosfato que inclui 2,5 a 3 mg/g de fosfato de sódio dibásico e 0,5 a 0,7 mg/g de fosfato de sódio monobásico, o sal inclui 4 a 4,5 mg/g de cloreto de sódio e o açúcar inclui 40 a 50 mg/g de sacarose.
[00299] Em algumas modalidades, a dosagem inclui 750 IU/mL do óxido de polialquileno asparaginase, o grupo polietilenoglicol apresenta um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de uretano, o tampão é um tampão fosfato que inclui 2,79 mg/g de fosfato de sódio dibásico e 0,6 mg/g de fosfato de sódio monobásico, o sal inclui 4,25 mg/g de cloreto de sódio, e o açúcar inclui 45 mg/g de sacarose.
[00300] Em algumas modalidades, a dosagem inclui 750 IU/mL do óxido de polialquileno asparaginase, o grupo polietilenoglicol apresenta um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de succinato, o tampão é um tampão fosfato que inclui 2,5 a 3 mg/g de fosfato de sódio dibásico e 0,5 a 0,7 mg/g de fosfato de sódio monobásico, o sal inclui 4 a 4,5 mg/g de cloreto de sódio e o açúcar inclui 40 a 50 mg/g de sacarose.
[00301] Em algumas modalidades, a dosagem inclui 750 IU/mL de óxido de polialquileno asparaginase, o grupo polietilenoglicol apresenta um peso molecular de 5.000 Dalton, a asparaginase é asparaginase de E. coli, o ligante é um ligante de succinato, o tampão é um tampão fosfato que inclui 2,79 mg/g de fosfato de sódio dibásico e 0,6 mg/g de fosfato de sódio monobásico, o sal inclui 4,25 mg/g de cloreto de sódio e o açúcar inclui 45 mg/g de sacarose.
[00302] Em algumas modalidades, o método também inclui a fabricação da dosagem pela reconstituição de uma composição liofilizada estável ao armazenamento.
[00303] Em algumas modalidades, a dosagem distribui de 1.500 a 3.000 IU/m2 de óxido de polialquileno asparaginase ao indivíduo. Em algumas modalidades, a dosagem distribui de 2.000 a 2.750 IU/m2 de óxido de polialquileno asparaginase ao indivíduo.
[00304] Em algumas modalidades, foi prescrito ao indivíduo um regime de tratamento que inclui uma fase de indução, uma fase de consolidação e uma fase de manutenção. Em algumas modalidades, o método inclui a administração de uma única dosagem ao indivíduo na fase de indução e múltiplas dosagens durante a fase de manutenção. Em algumas modalidades, as múltiplas dosagens são administradas ao indivíduo pela administração de uma dosagem ao indivíduo a cada 3 semanas. Em algumas modalidades, as múltiplas dosagens são administradas ao indivíduo pela administração de uma dosagem ao indivíduo a cada 2 semanas.
[00305] Em algumas modalidades, o indivíduo é um jovem. Em algumas modalidades, o indivíduo é um adulto.
[00306] Embora as modalidades acima tenham sido descritas em alguns detalhes para fins de ilustração e exemplo com o objetivo de clareza de entendimento, é prontamente aparente para um técnico no assunto, em vista dos ensinamentos desta divulgação, que determinadas mudanças e modificações podem ser feitas na mesma sem fugir do escopo das reivindicações anexas.
[00307] De acordo, o antecedente ilustra meramente os princípios das modalidades da presente divulgação. Será apreciado que os técnicos no assunto serão capazes de formular diversas disposições as quais, embora não explicitamente aqui descritas ou mostradas, incorporam os princípios das modalidades da presente divulgação e estão inclusas no escopo. Além disso, todos os exemplos e linguagem condicional aqui recitados são principalmente pretendidos para auxiliar o leitor no entendimento dos princípios das modalidades da presente divulgação e os conceitos contribuídos pelos inventores para promover a técnica e devem ser interpretados como sendo sem limitação aos exemplos e condições especificamente citados. Ainda, todas as declarações aqui recitam princípios, aspectos e modalidades da presente divulgação, bem como exemplos específicos das mesmas, e tem a intenção de abranger ambos equivalentes estruturais e funcionais do mesmo. Adicionalmente, pretende-se que tais equivalentes incluam ambos os equivalentes atualmente conhecidos e os equivalentes desenvolvidos no futuro, isto é, quaisquer elementos desenvolvidos que realizem a mesma função, independente da estrutura. O escopo das modalidades da presente divulgação, dessa forma, não tem a intenção de ser limitativo para as modalidades aqui mostradas e descritas. Em vez disso, o escopo das modalidades da presente divulgação está abrangido nas reivindicações anexas.

Claims (18)

1. Composição liofilizada reconstituída caracterizada por compreender: um óxido de polialquileno asparaginase a uma concentração de 100 a 5.000 IU/mL da referida composição; fosfato de sódio dibásico a uma concentração de 0,1% a 0,8% em peso; fosfato de sódio monobásico a uma concentração de 0,01% a 0,5% em peso; um sal a uma concentração de 0,05% a 1%; e um açúcar a uma concentração de 0,1% a 25% em peso, em que o óxido de polialquileno asparaginase compreende uma asparaginase covalentemente ligada a um grupo de óxido de polialquileno.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: a) a concentração do fosfato de sódio dibásico é de 0,1% a 0,5% em peso, ou 0,2% a 0,3% em peso; e b) a concentração de fosfato de sódio monobásico é de 0,01% a 0,1% em peso, ou 0,05% a 0,07% em peso.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato a concentração do açúcar é de 0,5% a 20% em peso, de 1% a 10%, ou de 4% a 5% em peso.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o sal é cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, ou suas combinações, opcionalmente em que o sal é cloreto de sódio.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o açúcar é um monossacarídeo, um dissacarídeo ou um polissacarídeo; opcionalmente em que o açúcar é sacarose, manitol, maltose, trealose, 2-hidroxipopil-beta-ciclodextrina (β-HPCD), lactose, glicose, frutose, galactose, glucosamina, ou suas combinações, mais opcionalmente em que o açúcar é sacarose.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracteri zada pelo fato de que a concentração do óxido de polialquileno asparaginase é: a) 500 a 1.000 IU/mL da referida composição; b) 700 a 800 IU/mL da referida composição; ou c) 750 IU/mL da referida composição.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o grupo óxido de polialquileno compreende um grupo polietilenoglicol, opcionalmente em que a) o grupo polietilenoglicol tem um peso molecular que varia de 2.000 a 10.000 daltons; ou b) o grupo polietilenoglicol tem um peso molecular de 5.000 daltons.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato do ligante ser um ligante de uretano ou um ligante de succinato.
9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de compreender ainda hidróxido de sódio ou ácido clorídrico.
10. Composição liofilizada estável ao armazenamento, a composição caracterizada por compreender: um óxido de polialquileno asparaginase; um tampão fosfato compreendendo fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico; um sal; e um açúcar, em que a composição liofilizada estável ao armazenamento é capaz de formar a composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, por meio da reconstituição da composição liofilizada estável ao armazenamento com água para injetáveis (API).
11. Método de produção de uma composição de óxido de polialquileno-asparaginase liofilizada, caracterizado pelo fato de que o método compreende a liofilização de uma composição concentrada aquosa compreendendo: (i) um óxido de polialquileno-asparaginase compreendendo um grupo óxido de polialquileno covalentemente ligado por um ligante a uma asparaginase; (ii) um tampão, que compreende fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico; (iii) um sal; e (iv) um açúcar de maneira suficiente para produzir uma composição de óxido de polialquileno asparaginase liofilizado estável ao armazenamento, conforme definida na reivindicação 10, opcionalmente em que o método compreende ainda a introdução de uma composição concentrada aquosa em um recipiente de dosagem unitária e a composição concentrada aquosa liofilizada no recipiente de dosagem unitária, opcionalmente em que a dosagem unitária recipiente é um vial, tal como um vial de vidro selado.
12. Uso de um óxido de polialquileno asparaginase compreendendo um grupo óxido de polialquileno covalentemente ligado por um ligante a uma asparaginase, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição liofilizada estável ao armazenamento para o tratamento de uma condição neoplásica, em que a condição neoplásica é um câncer, opcionalmente em que o câncer é uma leucemia, opcionalmente em que a leucemia é leucemia linfoblástica aguda (ALL), opcionalmente em que a leucemia é leucemia mieloide aguda (AML).
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ainda compreender um tampão e um sal.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato do tampão compreender um tampão fosfato, opcionalmente em que o tampão fosfato compreende fosfato de sódio dibásico e fosfato de sódio monobásico, opcionalmente em que compreende 5,25 a 5,75 mg/g de fosfato de sódio dibásico, opcionalmente em que compreende 1 a 1,5 mg/g de fosfato de sódio monobásico.
15. Uso, de acordo a reivindicação 13, caracterizado pelo fato do sal ser cloreto de sódio, opcionalmente em que compreende 8 a 9 mg/g de cloreto de sódio.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ainda compreender um tampão, um sal e um açúcar.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato do açúcar compreender um dissacarídeo, opcionalmente em que o dissacarídeo compreende sacarose, opcionalmente em que a sacarose está presente em uma quantidade que varia de 40 a 50 mg/g.
18. Kit, caracterizado por compreender um ou mais recipientes de dosagem unitária contendo, cada, uma composição liofilizada estável ao armazenamento, definida na reivindicação 10.
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