BR112018069530B1 - composições de forma de dosagem que compreendem um inibidor da tirosina quinase de bruton - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÕES DE FORMA DE DOSAGEM QUE COMPREENDEM UM INIBIDOR DA TIROSINA QUINASE DE BRUTONu A invenção refere-se de uma maneira geral a composições de comprimidos farmacêuticos que compreendem ácido fumárico e o composto (S) -2 -(3' -(hidroximetil) -1 -metil -5 -( (5 -(2 -metil -4 -(oxetan -3 -il)piperazin -1 - il)piridin -2 -il) amino) -6 -oxo -1, 6 -diidro [ 3 f 4 I bipiridin] -2' -il) -7,7 -dimetil -2,3,4,6,7,8 -hexahidro - lH -ciclabertota [4,5] pirrolo [1,2 -a] pirazin -1 -ona de base livre que é um inibidor de tirosina quinase de Bruton. A invenção refere-se ainda a dispersões sólidas amorfas que compreendem pelo menos um polímero e ao composto de base livre inibidor de quinase de Bruton. A invenção refere-se ainda aos sais de mesilato cristalino, sais de cloreto cristalino e sais de sulfato cristalino do composto de base livre inibidor de quinase de Bruton. De acordo com alguns aspectos, os sais cristalinos estão na forma de polimorfos únicos.

Description

COMPOSIÇÕES DE FORMA DE DOSAGEM QUE COMPREENDEM UM INIBIDOR DA TIROSINA QUINASE DE BRUTON Remissão A Pedido Relacionado
[001] O presente pedido reivindica o benefício da prioridade do pedido de patente provisório dos Estados Unidos N°. 62/301.373 depositado em 29 de fevereiro de 2016, que é incluído no presente contexto na sua totalidade.
Campo da Invenção
[002] De uma maneira geral, o campo da invenção refere-se a composições de forma de dosagem farmacêuticas que compreendem compostos que inibem a atividade da Tirosina Quinase de Bruton (Btk) que são de utilidade para o tratamento de distúrbios mediados pela Btk incluindo inflamação, enfermidades imunológicas e câncer.
Antecedentes
[003] As quinases protéicas, a mais ampla família de enzimas humanas, englobam bem mais de 500 proteínas. A Tirosina quinase de Bruton (Btk) é um membro da família Tec das tirosinas quinases e é um regulador do desenvolvimento precoce de células B, bem como da ativação, sinalização e sobrevivência de células B maduras.
[004] A sinalização de células B através do receptor de células B (BCR) pode levar a uma ampla gama de resultados biológicos que, por sua vez, dependem do estágio de desenvolvimento da célula-B. A magnitude e a duração dos sinais do BCR devem ser reguladas com precisão. A sinalização mediada por BCR aberrante pode causar ativação desregulada de células B e/ou a formação de auto-anticorpos patogênicos, dando origem a várias enfermidades autoimunes e/ou inflamatórias. A mutação da Btk em seres humanos resulta em agamaglobulinemia ligada ao X (XLA) . Esta enfermidade está associada ao comprometimento da maturação das células B, diminuição da produção de imunoglobulinas, respostas imunitárias independentes de células T comprometidas e atenuação marcante do sinal de cálcio sustentado por estimulação com BCR. Evidências para o papel da Btk em distúrbios alérgicos e/ou enfermidade auto-imune e/ou enfermidade inflamatória foram estabelecidas em modelos de camundongos deficientes em Btk. Por exemplo, em modelos pré-clínicos de murídeos padrão de lúpus eritematoso sistêmico (LES), demonstrou-se que a deficiência de Btk resulta em uma melhora acentuada quanto à progressão da enfermidade. Além disso, camundongos com deficiência de Btk também podem ser resistentes ao desenvolvimento de artrite induzida por colágeno e podem ser menos suscetíveis à artrite induzida por Staphylococcus. Um grande corpo de evidências apóia o papel das células B e do sistema imunológico humoral na patogênese de enfermidades autoimunes e/ou inflamatórias. As terapêuticas baseadas em proteínas (tais como Rituxan) desenvolvidas para esgotar as células B, representam uma abordagem para o tratamento de um número de enfermidades autoimunes e/ou inflamatórias. Devido ao papel da Btk na ativação das células B, os inibidores da Btk podem ser úteis como inibidores da atividade patogênica mediada pelas células B (tal como a produção de auto-anticorpos). A Btk também é expressa em osteoclastos, mastócitos e monócitos e tem se mostrado importante para a função dessas células. Por exemplo, a deficiência de Btk em camundongos está associada à ativação de mastócitos mediada por IgE prejudicada (diminuição acentuada da liberação de TNF-alfa e outras citoquinas inflamatórias) e a deficiência de Btk em seres humanos está associada à produção de TNF-alfa grandemente reduzida por monócitos ativados.
[005] Deste modo, a inibição da atividade de Btk pode ser de utilidade para o tratamento de distúrbios alérgicos e/ou autoimunes e/ou enfermidades inflamatórias tais como: SLE, artrite reumatóide, diversas vasculites, púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), miastenia grave, rinite alérgica e asma (Di Paolo et al (2011) Nature Chem. Biol. 7(1):41-50; Liu et al (2011) Jour. of Pharm. e Exper. Ther. 338(1):154-163). Além disso, foi relatado que a Btk desempenha um papel na apoptose; Assim, a inibição da atividade da Btk pode ser útil para o câncer, bem como para o tratamento do linfoma de células B, leucemia e outras neoplasias hematológicas. Além disso, dado o papel da Btk na função dos osteoclastos, a inibição da atividade da Btk pode ser útil para o tratamento de distúrbios ósseos tais como a osteoporose. Já foram relatados inibidores específicos da Btk (Liu (2011) Drug Metab. e Disposition 39(10):1840-1849; U.S. Pat. N°. 7.884.108, WO 2010/056875; U.S. Pat. N°. 7.405.295; U.S. Pat. N°. 7.393.848; WO 2006/053121; U.S. Pat. No. 7.947.835; US 2008/0139557; U.S. Pat. N°. 7.838.523; US 2008/0125417; US 2011/0118233; PCT/US2011/050034 "PIRIDINONES/PYRAZINONES, METHOD OF MAKING, e METHOD OF USE THEREOF", depositado em 31 de agosto de 2011; PCT/US2011/050013 "PYRIDAZINONES, METHOD OF MAKING, e METHOD OF USE THEREOF", filed 31 Aug. 2011; U.S. Ser. N°. 13/102,720 "PYRIDONE e AZA-PYRIDONE COMPOSTOS e METHODS OF USE", depositado em 6 de maio de 2011) .
[006] A patente U.S. N° . 8,716, 274 (incluída por referência no presente caso em sua totalidade) expõe classes de compostos de heteroaril piridina e aza-piridona que são de utilidade para a inibição da Btk. O Composto (A) ilustrado em seguida é compreendido por um composto inibidor particular da Btk, onde o asterisco refere-se a um centro quiral:
Figure img0001
O enantiômero S do composto (A) é compreendido por: (S) -2 -(3’ -(hidroximetil) -1 -metil -5 -((5 -(2 -metil -4 - (oxetan -3 -il) piperazin -1 -il) piridin -2 -il)amino) -6 -oxo -1,6 -diidro - [3,4’ -bipiridin] -2’ -il) -7,7 -dimetil -2,3,4,6,7,8 -hexahidro -1H -ciclabertota [4,5] pirrolo [1,2 -a] pirazin -1 -ona. O enantiômero R do composto (A) é compreendido por: (R) -2 -(3’ -(hidroximetil) -1 -metil -5 -((5 -(2 -metil -4 -(oxetan -3 -il)piperazin -1 -il)piridin -2 -il) amino) -6 -oxo -1,6 -diidro - [3,4’ -bipiridin] -2’ -il) -7,7 -dimetil -2,3,4,6,7,8 -hexahidro -1H -ciclabertota [4,5] pirrolo [1,2 -a] pirazin -1 -ona.
[007] O Composto (A) é compreendido por uma base fraca que exibe um perfil de solubilidade dependente de pH que é dotada de uma solubilidade aquosa de cerca de 6,5 mg/mL em pH 2,6 e uma solubilidade de cerca de 0,001 mg/mL sob pH 5,0. Muitos dos pacientes que poderiam se beneficiar do tratamento com inibidores de Btk tomam um agente redutor de ácido estomacal ("ARA"), como um inibidor da bomba de prótons ("PPI") para o tratamento da enfermidade do refluxo gástrico. Problematicamente, tais pacientes podem ser aclorídricos e exibir um pH do estômago de aproximadamente 4 até 6%, reduzindo deste modo a solubilidade e a biodisponibilidade concomitante dos inibidores de Bkt de base fraca, tais como o composto (A). Assim, pode haver diminuição da exposição ao medicamento em pacientes que tomam ARAs.
[008] Existe, portanto, uma necessidade em proporcionar composições que mitiguem os riscos de solubilidade dependentes de pH associados ao composto (A) e que proporcionem biodisponibilidade aperfeiçoada em pacientes que exibem acloridria.
Descrição Resumida
[009] De acordo ,com alguns aspectos, são proporcionadas composições de comprimidos. Os comprimidos compreendem desde cerca de 25 mg até cerca de 300 mg de uma base livre da estrutura (I)
Figure img0002
e desde cerca de 5%, em peso, até cerca de 50%, em peso, de ácido fumárico.
[0010] De acordo com alguns aspectos, são proporcionadas composições de sal. As composições de sal compreendem um cátion formado a partir de um una base livre com a estrutura (I) exposta anteriormente no presente caso e um ânion, tais como um ânion selecionado a partir de mesilato, cloreto e sulfato.
[0011] De acordo com alguns aspectos, proporcionam-se composições de dispersões sólidas amorfas. As composições compreendem um componente polimérico e desde cerca de 20%, em peso, até cerca de 60%, em peso, de uma base livre com a estrutura (I) exposta anteriormente no presente caso.
[0012] De acordo com alguns outros aspectos, são proporcionadas composições farmacêuticas que compreende: (i) a combinação de desde cerca de 25 mg até cerca de 300 mg de uma base livre que é dotada da estrutura (I) e desde cerca de 5%, em peso, até cerca de 50%, em peso, de ácido fumárico, (ii) composições de sal que compreendem um cátion formado a partir de uma base livre dotada da estrutura (I) e um ânion selecionado a partir de mesilato, cloreto e sulfato, ou (iii) dispersões sólidas amorfas que compreendem um componente polimérico desde cerca de 20%, em peso, até cerca de 60%, em peso, de uma base livre dotada da estrutura (I).
[0013] De acordo com outros aspectos, proporciona-se um método de tratamento de uma condição selecionada a partir de distúrbios imunológicos, câncer, doença cardiovascular, infecção viral, inflamação, distúrbios do metabolismo / função endócrina e distúrbios neurológicos em um paciente com acloridria. O método compreende administrar uma composição farmacêutica tal como descrita anteriormente a um paciente com necessidade desse tratamento.
[0014] De acordo com outros aspectos, é proporcionado um kit para o tratamento de uma condição selecionada a partir de distúrbios imunológicos, câncer, doença cardiovascular, infecção viral, inflamação, distúrbios do metabolismo / função endócrina e distúrbios neurológicos em um paciente com acloridria. O kit compreende: (1) uma composição farmacêutica tal como se descreveu anteriormente; e (2) instruções para o uso.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
[0015] A Figura 1 proporciona uma sobreposição de padrões de difração de raios X no pó (XRPD) de cristais do Tipo A de base livre do composto (I) usados em alguns exemplos no presente caso e padrão de cristais do Tipo A de base livre do composto (I).
[0016] A Figura 2 proporciona um gráfico de análise termogravimétrica (TGA) e um gráfico calorimétrico de varredura diferencial (DSC) para cristais do Tipo A de base livre do composto (I).
[0017] A Figura 3A proporciona uma sobreposição de padrões de XRPD de cristais de sal de mesilato do tipo A do composto (I). A Figura 3B proporciona um padrão de XRPD dos cristais de sal de mesilato do tipo A do composto (I) preparados de acordo com um aspecto da presente exposição.
[0018] A Figura 4 proporciona um gráfico de sorção dinâmica de vapor (DVS) de sal de mesilato do tipo A do composto (I).
[0019] A Figura 5 proporciona um gráfico XPRD de um sal de mesilato do tipo A do composto (I) antes e depois de DVS.
[0020] A Figura 6 proporciona uma sobreposição de padrões de XRPD de cristais do tipo A de sal de mesilato do composto (I) preparados de acordo com um aspecto da presente exposição quando comparados com cristais do tipo A de sal de mesilato do composto (I) padrão.
[0021] A Figura 7 proporciona um gráfico de TGA e um gráfico de DSC para cristais do tipo A de sal de mesilato do composto (I).
[0022] A Figura 8 proporciona um gráfico de 1H NMR de cristais do tipo A de sal de mesilato do composto (I) .
[0023] A Figura 9 proporciona um gráfico da taxa de dissolução de base livre do composto (I) in vitro em um meio de estômago aclorídrico simulado (pH 4,5, 0-30 min.) e em um meio intestinal simulado (pH 6, 5, 30-240 min.) quando combinado com cada um de ácido fumárico, ácido succínico e ácido cítrico.
[0024] A Figura 10 proporciona um gráfico da taxa de dissolução de base livre do composto (I) in vitro em um meio de estômago aclorídrico simulado (pH 4,5, 0-30 min.) e em um meio intestinal simulado (pH 6, 5, 30-240 min.) na ausência de ácido fumárico e em combinação com várias concentrações de ácido fumárico.
[0025] A Figura 11 proporciona um gráfico de taxas de dissolução in vitro de comprimidos que compreendem base livre do composto (I) que não contém ácido fumárico e em comprimidos que compreendem base livre do composto (I) em combinação com quantidades variáveis de ácido fumárico em um meio de estômago aclorídrico simulado (pH 4,5, 0-30 min.) e em um meio intestinal simulado (pH 6, 5, 30-240 min.).
[0026] A Figura 12 proporciona um gráfico de dissolução in vitro de dispersões sólidas amorfas preparadas a partir de base livre do composto (I) e um polímero em um meio de estômago normal simulado (pH de 1) e em um meio intestinal simulado.
[0027] A Figura 13 proporciona um gráfico de dissolução in vitro de dispersões sólidas amorfas preparadas a partir de base livre do composto (I) e de um polímero da Figura 12 em um meio de estômago aclorídrico simulado (pH de 4) e em um meio intestinal simulado.
[0028] A Figura 14 proporciona um gráfico de dissolução in vitro de dispersões sólidas amorfas preparadas a partir de base livre do composto (I) e de um polímero da Figura 12 em um meio de estômago aclorídrico simulado (pH de 5) e em um meio intestinal simulado.
[0029] A Figura 15A proporciona um gráfico de dissolução in vitro de dispersões sólidas amorfas preparadas a partir de base livre do composto (I) e um polímero em um meio de estômago normal simulado (pH de 1) e em um meio intestinal simulado. A Figura 15B amplia a faixa de concentração para a fase intestinal simulada da experiência.
[0030] A Figura 16A proporciona um gráfico de dissolução in vitro of dispersões sólidas amorfas preparadas a partir de base livre do composto (I) e um polímero em um meio de estômago aclorídrico simulado (pH de 4.5) e em um meio intestinal simulado. A Figura 16B amplia a faixa de concentração para a fase intestinal simulada da experiência.
[0031] A Figura 17 proporciona um primeiro gráfico de concentração de plasma contra tempo para comprimidos que compreende a base livre do composto (I) e ácido fumárico em um estudo farmacocinético canino.
[0032] A Figura 18 proporciona um segundo gráfico de concentração de plasma contra tempo para comprimidos que compreende a base livre do composto (I) e ácido fumárico em um estudo farmacocinético canino.
[0033] A Figura 19A proporciona um gráfico de Cmax (ng / mL) plasmática humana in vivo para uma dose na forma de comprimidos de 200 mg de base livre do composto (I) em combinação com ácido fumárico em uma relação de 1:1%, em peso, sob condições de jejum, sob condições de alimentação, e sob condições de alimentação em que o indivíduo recebeu 20 mg de Rabeprazol (PPI) duas vezes por dia (BID) . A Figura 19B proporciona um gráfico de plasma humano in vivo AUCinf (hr*ng/mL) para uma dose na forma de comprimidos de 200 mg de base livre do composto (I) em combinação com ácido fumárico em uma relação 1:1%, em peso, sob condições de jejum, sob condições de alimentação, e sob condições de alimentação em que o indivíduo recebeu 20 mg de Rabeprazol (PPI) duas vezes por dia (BID).
[0034] A Figura 20A proporciona um gráfico de Cmax (ng/ml) no plasma humano in vivo para: (i) uma dose de 2 00 mg de pó em cápsula de base livre do composto (I) na ausência de excipientes e na ausência de ácido fumárico, (ii) uma dose em comprimido de 200 mg de base livre do composto (I) que compreende uma relação, em peso, de 1:1 de ácido fumárico, e (iii) e uma dose de base livre do composto (I) na forma de comprimido de 200 mg que compreende uma relação, em peso, de 1:1 de ácido fumárico, em que o indivíduo recebeu 20 mg de Rabeprazol (PPI) duas vezes por dia (BID) . A Figura 20B proporciona um gráfico de AUCinf de plasma humano in vivo (hr*ng/mL) para: (i) uma dose de 200 mg de pó em cápsula da base livre do composto (I) na ausência de excipientes e na ausência de ácido fumárico, (ii) uma dose de 200 mg de base livre do composto (I) na forma de comprimido que compreende uma relação, em peso, 1:1 de ácido fumárico, e (iii) e uma dose de 200 mg de base livre do composto (I) na forma de comprimido que compreende sob uma relação de 1:1, em peso, ácido fumárico, em que o indivíduo recebeu 20 mg de Rabeprazol (PPI) duas vezes por dia (BID).
[0035] A Figura 21A proporciona um gráfico de concentração de plasma in vivo humano (ng/mL) contra tempo para uma dose de um pó em cápsula que contém 100 mg de base livre do composto (I) na ausência de excipientes e na ausência de ácido fumárico sob (i) condições de jejum, (ii) condições de alimentado, (iii) condições de jejum em que o paciente foi administrado com 20 mg de Rabeprazol (PPI) duas vezes por dia (BID) durante três dias antes, e no dia, da dosagem do composto (I), e (iv) condições alimentado em que em que se administraram ao paciente 20 mg de Rabeprazol (PPI) duas vezes por dia (BID) durante três dias antes de, e no dia, de dosagem do composto (I). A Figura 21B proporciona um gráfico de concentração de plasma humano in vivo (ng/mL, escala logarítmica) contra tempo para uma dose de pó em cápsula que continha 100 mg de base livre do composto (I) na ausência de excipientes e na ausência de ácido fumárico sob condições de jejum, sob condições alimentado, e sob (i) condições de jejum, condições alimentado, (ii) condições alimentado, (iii) condições de jejum em que se administraram ao paciente 20 mg de Rabeprazol (PPI) duas vezes por dia (BID) durante três dias antes de, e no dia de, dosagem do composto (I), e (iv) condições alimentado em que se administraram ao paciente 20 mg de Rabeprazol (PPI) duas vezes por dia (BID) durante três dias antes e no dia da aplicação da dosagem do composto (I).
[0036] A Figura 22A proporciona um gráfico de concentração de plasma humano in vivo (ng/mL) contra tempo para uma dose de um pó em cápsula que continha 100 mg de base livre do composto (I) na ausência de excipientes e na ausência de ácido fumárico sob condições de jejum. A Figura 22B proporciona um gráfico de concentração de plasma humano in vivo (ng/mL, escala logarítmica) contra tempo para uma dose de um pó em-cápsula que contém 100 mg de base livre do composto (I) na ausência de excipientes e na ausência de ácido fumárico sob condições de jejum.
[0037] A Figura 23A proporciona um gráfico de concentração de plasma humano in vivo (ng/mL) contra tempo para uma dose de um pó em cápsula que contém 100 mg de base livre do composto (I) na ausência de excipientes e na ausência de ácido fumárico sob condições de alimentado. A Figura 23B proporciona um gráfico de concentração de plasma humano in vivo (ng/mL) contra tempo para uma dose de um pó em cápsula que contém 100 mg de base livre do composto (I) na ausência de excipientes e na ausência de ácido fumárico sob condições de alimentado.
[0038] A Figura 24A proporciona um gráfico de concentração de plasma humano in vivo (ng/mL) contra tempo para uma dose de um pó em cápsula que contém 100 mg de base livre do composto (I) na ausência de excipientes e na ausência de ácido fumárico sob condições de jejum em que se administraram ao paciente 20 mg de Rabeprazol (PPI) duas vezes por dia (BID) durante três dias antes de e no dia de aplicação da dosagem do composto (I). A Figura 24B proporciona um gráfico de concentração de plasma humano in vivo (ng/mL, escala logarítmica) contra tempo para uma dose de um pó em cápsula que contém 100 mg de base livre do composto (I) na ausência de excipientes e na ausência de ácido fumárico sob condições de jejum em que se administraram ao paciente 20 mg de Rabeprazol (PPI) duas vezes por dia (BID) durante três dias antes de e no dia de aplicação da dosagem do composto (I).
[0039] A Figura 25A proporciona um gráfico de concentração de plasma humano in vivo (ng/mL) contra tempo para uma dose de um pó em cápsula que contém 100 mg de base livre do composto (I) na ausência de excipientes e na ausência de ácido fumárico sob condições de alimentação em que se administraram ao paciente 20 mg de Rabeprazol (PPI) duas vezes por dia (BID) durante três dias antes de e no dia de aplicação da dosagem do composto (I). A Figura 25B proporciona um gráfico de concentração de plasma humano in vivo (ng/mL, escala logarítmica) contra tempo para uma dose de um pó em cápsula que contém 100 mg de base livre do composto (I) na ausência de excipientes e na ausência de ácido fumárico sob condições de alimentação em que se administraram ao paciente 20 mg de Rabeprazol (PPI) duas vezes por dia (BID) durante três dias antes de e no dia de aplicação da dosagem do composto (I).
[0040] A Figura 26A proporciona um gráfico de Cmax de plasma humano in vivo (ng/mL) para uma dose de um pós na cápsula que continha 100 mg de base livre do composto (I) na ausência de excipientes e na ausência de ácido fumárico sob (i) condições de jejum, (ii) condições alimentado, (iii) condições de jejum em que se administraram ao paciente 20 mg de Rabeprazol (PPI) duas vezes por dia (BID) durante três dias antes de, e no dia aplicação de dosagem do composto (I), e (iv) condições alimentado em que se administraram ao paciente 20 mg de Rabeprazol (PPI) duas vezes por dia (BID) durante três dias antes de, e no dia da aplicação da dosagem do composto (I). A Figura 26B proporciona um gráfico de AUCinf em plasma humano in vivo (hr*ng/mL) para uma dose de um pó em cápsula que continha 100 mg de base livre do composto (I) na ausência de excipientes e na ausência de ácido fumárico sob (i) condições de jejum, (ii) condições alimentado, (iii) condições de jejum em que se administraram ao paciente 20 mg de Rabeprazol (PPI) duas vezes por dia (BID) durante três dias antes de e no dia de aplicação da dosagem do composto (I), e (iv) condições alimentado em que se administraram ao paciente 20 mg de Rabeprazol (PPI) duas vezes por dia (BID) durante três dias antes de, e no dia de aplicação da dosagem do composto (I).
[0041] A Figura 27 proporciona uma sobreposição de padrões de XRPD de cristais de tipo A de cloreto do composto (I) e sal do cloreto amorfo do composto (I) .
[0042] A Figura 28 proporciona uma sobreposição de padrões de pó XRPD de cristais de tipo A de cloreto do composto (I) preparados sob escala de 100 mg de acordo com um primeiro aspecto da exposição e (ii) preparados sob escala de 500 mg de acordo com um segundo aspecto da exposição quando comparados ao padrão de cristais do tipo A de cloreto do composto (I).
[0043] A Figura 29 proporciona uma sobreposição de padrões de pó XRPD de cristais de sal de cloreto do tipo A do composto (I) preparados de acordo com um terceiro aspecto da exposição quando comparados ao padrão de cristais do tipo A de sal de cloreto do composto (I) .
[0044] A Figura 30 proporciona um padrão XRPD de cristais de Tipo A de sal de sulfato do composto (I) preparados de acordo com um aspecto da exposição.
[0045] A Figura 31 proporciona uma sobreposição de padrões de XRPD em pó de cristais do tipo A de sal de sulfato do composto (I) preparados a partir de base livre do composto (I) e ácido sulfúrico em relações molares de base livre para ácido de 0,49:1 e 0,81:1 quando comparados à base livre do composto (I).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0046] Referência será feita agora em detalhes para determinados aspectos da exposição, exemplos dos quais são ilustrados nas fórmulas e estruturas associadas. Muito embora a exposição seja descrita em conjunto com os aspectos enumerados, será entendido que eles não pretendem limitar a invenção a esses aspectos. Pelo contrário, a invenção destina-se a abranger todas as alternativas, modificações e equivalentes que possam ser incluídos no âmbito da presente invenção, tal como definido pelas reivindicações. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá muitos métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos no presente caso, que poderiam ser utilizados na prática da presente invenção. A presente invenção não se limita aos métodos e materiais descritos. Na eventualidade de um ou mais da literatura, patentes e materiais similares incluídos diferirem ou contradizerem o presente pedido, incluindo mas não limitado a termos definidos, uso do termo, técnicas descritas, ou assemelhados, o presente pedido é preponderante. A não ser que esteja definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados no presente caso têm o mesmo significado que o comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual esta exposição se encontra vinculada. Muito embora métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos no presente caso possam ser utilizados na prática ou testes da invenção, métodos e materiais adequados são descritos a seguir. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes, e outras referências mencionados no presente caso são incluídos por referência na sua totalidade. A nomenclatura utilizada no presente pedido baseia-se na nomenclatura sistemática da IUPAC, salvo indicação em contrário.
[0047] A exposição está relacionada com composições farmacêuticas que compreendem o enantiômero S do composto (A): (S) -2 -(3’ -(hidroximetil) -1 -metil -5 -((5 -(2 -metil -4 -(oxetan -3 -il)piperazin -1 -il) piridin -2 -il) amino) -6 -oxo -1,6 -diidro -[3,4’ -bipiridin] -2’ -il) -7,7 -dimetil -2,3,4,6,7,8 -hexahidro -1H -ciclabertota [4,5] pirrolo [1,2 -a] pirazin -1 -ona, exposto adiante como o composto (I), na forma de uma base livre ou de um sal.
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[0048] Alguns aspectos da exposição referem-se a composições de comprimidos que compreendem a base livre do composto (I) em combinação com ácido fumárico. Alguns outros aspectos da exposição referem-se a composições de sal que compreende um cátion formado a partir de base livre do composto (I). Alguns aspectos adicionais da exposição referem-se a dispersões sólidas amorfas que compreendem a base livre do composto (I) e um componente polimérico. Cada uma das várias composições da presente exposição proporciona a dissolução aperfeiçoada do composto (I) em um pH que varia desde cerca de 4 até cerca de 6 em comparação com a base livre do composto (I) isoladamente.
[0049] DEFINIÇÕES
[0050] Da forma que é utilizado no presente caso "acloridria" e "aclorídrico" refere-se aos estados onde a produção de ácido clorídrico em secreções gástricas do estômago e outros órgãos digestivos é baixa ou está ausente. Um pH típico do estômago associado com a acloridria varia desde cerca de 4 até cerca de 6. De acordo com alguns aspectos da exposição, a acloridria pode resultar do uso de antiácidos ou fármacos que diminuem a produção de ácido gástrico ou fármacos que diminuem a produção de ácido gástrico (tais como antagonistas do receptor H2) ou transporte (tais como inibidores da bomba de prótons ("PPI")).
[0051] Da forma que é utilizado no presente caso, o termo "amorfo" ou "forma amorfa" tem como finalidade significar que a substância, componente, ou produto em questão não é essencialmente cristalino tal como determinado, por exemplo, por XRPD ou onde a substância, componente, ou produto em questão, por exemplo, não é birrefringente quando observado microscopicamente. De acordo com determinados aspectos, uma amostra que compreende uma forma amorfa de uma substância pode ser essencialmente isenta de outras formas amorfas e/ou formas cristalinas.
[0052] Da forma que é utilizado no presente caso, o termo "dispersão sólida amorfa" ("ASD") refere-se às composições que são dotadas de um ingrediente ativo amorfo essencialmente disperso em um polímero ou mistura de polímeros.
[0053] Da forma que é utilizado no presente caso, "essencialmente" refere-se a pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 99%, em uma base especificada.
[0054] Da forma que são usados no presente caso, os termos "cristalino" e "cristal" referem-se a uma forma sólida cristalina de um composto químico, que inclui, sendo que não se fica limitado aos mesmos, uma forma de cristal de componente único ou de vários componentes, por exemplo, um polimorfo de um composto; ou um solvato, um hidrato, a citrato, um co-cristal, um sal de um composto, ou um polimorfo do mesmo. O termo "formas de cristal" e termos relacionados no presente caso referem-se às várias modificações cristalinas de uma determinada substância, incluindo, sendo que não se fica limitado aos mesmos, polimorfos, solvatos, hidratos, co-cristais e outros complexos moleculares, assim como sais, solvatos de sais, hidratos de sais, outros complexos moleculares de sais, e polimorfos dos mesmos. As formas de cristal de uma substância podem ser obtidas por meio de vários métodos, tais como são conhecidos na técnica. Esses métodos incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, cristalização por fusão, resfriamento por fusão, recristalização de solvente, recristalização em espaços confinados tais como, por exemplo, em nano poros ou capilares, recristalização em superfícies ou moldes tais como, por exemplo, em polímeros, recristalização na presença de aditivos, tais como, por exemplo, contra-moléculas de co-cristal, dessolvatação, desidratação, evaporação rápida, resfriamento rápido, resfriamento lento, difusão de vapor, sublimação, moagem e moagem por queda de solvente.
[0055] As técnicas usadas para a caracterização de formas cristalinas e de formas amorfas são conhecidas no campo da técnica e incluem, sendo que não se fica limitado às mesmas, análise termogravimétrica ("TGA"), calorimetria diferencial de varredura ("DSC"), difração de pó por raios X ("XRPD"), difratometria de raios X de cristal único, espectroscopia vibracional, por exemplo, espectroscopia IR e de Raman, ressonância magnética nuclear de estado sólido ("NMR"), microscopia óptica, microscopia óptica de estágio quente, microscopia eletrônica de varredura ("SEM"), cristalografia eletrônica e análise quantitativa, análise granulométrica ("PSA"), análise de área de superfície, estudos de solubilidade e estudos de dissolução.
[0056] Da forma que são usados no presente caso, os termos "polimorfo" e "forma polimórfica" referem-se a uma das duas formas mais cristalinas que compõem a mesma molécula, moléculas ou íons. Diferentes polimorfos podem ser dotados de diferentes propriedades físicas, tais como, por exemplo, temperaturas de fusão, aquecimentos de fusão, solubilidades, taxas de dissolução e/ou espectros vibracionais, como resultado da disposição ou conformação das moléculas na rede cristalina. As diferenças nas propriedades físicas exibidas pelos polimorfos podem afetar os parâmetros farmacêuticos, tais como estabilidade no armazenamento, compressibilidade, densidade (importante na formulação e fabricação do produto), e taxa de dissolução (um fator importante na biodisponibilidade). Diferenças na estabilidade podem resultar de alterações na reatividade química (por exemplo, oxidação diferencial, de forma tal que uma forma de dosagem descolore mais rapidamente quando composta de um determinado polimorfo do que quando composta de outro polimorfo), alterações mecânicas (por exemplo, comprimidos que se desmancham em armazenamento como cineticamente favorecido o polimorfo se converte em polimorfo termodinamicamente mais estável), ou ambos (por exemplo, os comprimidos de um polimorfo são mais suscetíveis à fragmentação em alta umidade). Como resultado das diferenças de solubilidade / dissolução, no caso extremo, algumas transições polimórficas podem resultar em falta de potência ou, no outro extremo, toxicidade. Além disso, as propriedades físicas de uma forma de cristal podem ser importantes no processamento; Por exemplo, um polimorfo pode ter maior probabilidade de formar solvatos ou pode ser difícil de filtrar e lavar sem impurezas (por exemplo, a forma da partícula e a distribuição de dimensão pode ser diferente entre os polimorfos).
[0057] Da forma que é utilizado no presente caso, o termo "estereomericamente puro" significa uma composição que compreende um estereoisômero de um composto e se apresenta essencialmente isento de outros estereoisômeros desse composto. De acordo com determinados aspectos, proporciona-se no presente caso um composto (I) estereomericamente puro ou um sal ou solvato do mesmo que é essencialmente isento dos outros estereoisômeros que incluem, por exemplo, (R) -2 -(3’ -(hidroximetil) -1 -metil -5 -((5 -(2 -metil -4 -(oxetan -3 -il) piperazin -1 -il) piridin -2 -il) amino) -6 -oxo -1,6 -diidro -[3,4’ -bipiridin] -2’ -il) -7,7 -dimetil -2,3,4,6,7,8 -hexahidro -1H -ciclabertota [4,5] pirrolo [1,2 -a] pirazin -1 -ona. De acordo com determinados aspectos, um composto estereomericamente puro compreende mais do que cerca de 80 por cento, em peso, de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 20 por cento, em peso, de outros estereoisômeros do composto, mais do que cerca de 90 por cento, em peso, de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 10 por cento, em peso, dos outros estereoisômeros do composto, mais do que cerca de 95 por cento, em peso, de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 5 por cento, em peso, dos outros estereoisômeros do composto, mais do que cerca de 97 por cento, em peso, de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 3 por cento, em peso, dos outros estereoisômeros, ou mais do que cerca de 99 por cento, em peso, de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 1 por cento, em peso, dos outros estereoisômeros do composto. De acordo com determinados aspectos, o termo composto (I) "estereomericamente puro" significa que o composto é constituído de aproximadamente 100%, em peso, deste estereoisômero particular. As percentagens mencionadas anteriormente são baseadas na quantidade total dos estereoisômeros combinados do composto.
[0058] Na descrição no presente caso, na eventualidade de ocorrer uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome dado a essa estrutura, então prevalece a estrutura representada. Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou porção de uma estrutura não é indicada, por exemplo, por linhas em negrito ou tracejadas, a estrutura ou parte da estrutura deve ser interpretada como abrangendo todos os estereoisômeros da mesma. Não obstante, em alguns casos, onde existe mais do que um centro quiral, as estruturas e nomes podem ser representados como enantiômeros simples para ajudar a descrever a estereoquímica relativa.
[0059] Da forma que é utilizado no presente caso, uma forma cristalina ou amorfa que é "essencialmente pura" contém menos do que cerca de 10 por cento, em peso, de uma ou mais de uma outra forma cristalina ou amorfa, menos do que cerca de 5 por cento, em peso, de uma ou mais de uma outra forma cristalina ou amorfa, menos do que cerca de 3 por cento, em peso, de uma ou mais de uma outra forma cristalina ou amorfa, menos do que cerca de 1 por cento, em peso, de uma ou mais de uma outra forma cristalina ou amorfo, ou menos do que cerca de 0,5 por cento, em peso, de uma ou mais de uma outra forma cristalina ou amorfa. De acordo com determinados contextos, da forma que é usado no presente caso, composto (I) "essencialmente puro" ou um sal ou solvato do mesmo pode significar isento de outros compostos químicos, por exemplo, precursores que não reagiram e produtos colaterais que possam estar presentes nos processos de preparação. De acordo com outros contextos, da forma que é usado no presente caso, uma forma sólida "essencialmente pura" (por exemplo, forma cristalina ou forma amorfa) do composto (I) ou um sal ou solvato do mesmo pode significar isento de outras formas sólidas do composto (I) ou seus sais ou solvatos. Desse modo, composto (I) "essencialmente puro" pode compreender, de acordo com determinados aspectos, menos do que cerca de 10%, 5%, 3%, 2%, 1%, 0,75%, 0,5%, 0,25%, ou 0,1%, em peso, de uma ou mais outras formas de cristais e formas amorfas do composto e/ou outros compostos. De acordo com determinados aspectos, uma forma sólida que é essencialmente pura é essencialmente isenta de uma ou mais outras formas de cristais particulares, formas amorfas, e/ou outros compostos químicos.
[0060] Os termos "tratar" e "tratamento" referem-se ao tratamento terapêutico, em que o objetivo é retardar (diminuir) uma alteração fisiológica indesejada ou distúrbio, como o desenvolvimento ou disseminação de artrite ou câncer. Para fins desta exposição, os resultados clínicos desejados incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, a alívio de sintomas, diminuição da extensão da enfermidade, estado de enfermidade estabilizado (isto é, não piora), atraso ou retardamento da progressão da enfermidade, melhoria ou paliação do estado de enfermidade, e remissão (parcial ou total), detectável ou indetectável. "Tratamento" também pode significar prolongar a sobrevida em relação à sobrevida esperada se não estiver recebendo tratamento. Aqueles que precisam de tratamento incluem aqueles com a condição ou transtorno.
[0061] A frase "quantidade terapeuticamente efetiva" significa uma quantidade de um composto da presente exposição que (i) trata a enfermidade, condição ou distúrbio em particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da enfermidade, condição, ou distúrbio particular, ou (iii) impede ou atrasa o aparecimento de mais sintomas da enfermidade, condição ou distúrbio particular descrito no presente caso. No caso do câncer, a quantidade terapeuticamente efetiva do fármaco pode reduzir o número de células cancerígenas; reduzir o tamanho do tumor; inibir (isto é, diminuir até certo ponto e de preferência sustar) a infiltração de células cancerosas em órgãos periféricos; inibir (isto é, diminuir até certo ponto e de preferência sustar) a metástase do tumor; inibir, em certa medida, o crescimento do tumor; e/ou aliviar, em certa medida, um ou mais dos sintomas associados ao câncer. Na medida em que o fármaco pode impedir o crescimento e/ou matar as células cancerígenas existentes, pode ser citostático e/ou citotóxico. Para a terapia do câncer, a eficácia pode ser medida, por exemplo, avaliando-se o tempo até a progressão da doença (PTT) e/ou determinando a taxa de resposta (RR).
[0062] Da forma que é usado no presente caso "distúrbio inflamatório" pode referir-se a qualquer enfermidade, distúrbio, ou síndrome em que uma resposta inflamatória excessiva ou não regulada conduz a sintomas inflamatórios excessivos, danos no tecido do hospedeiro, ou perda de função do tecido. "Distúrbio inflamatório" também se refere a um estado patológico mediado pelo influxo de leucócitos e/ou quimiotaxia de neutrófilos.
[0063] Da forma que é usada no presente caso "Inflamação" refere-se a uma resposta de proteção, localizada, provocada por lesão ou destruição de tecidos, que serve para destruir, diluir, ou descartar (seqüestrar) tanto o agente nocivo quanto o tecido lesionado. A inflamação está notavelmente associada ao influxo de leucócitos e/ou quimiotaxia de neutrófilos. A inflamação pode resultar da infecção por organismos patogênicos e vírus e de meios não infecciosos, tais como trauma ou reperfusão após infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, resposta imune ao antígeno estranho e respostas auto-imunes. Consequentemente, os distúrbios inflamatórios passíveis de tratamento com o composto de Fórmula I abrangem distúrbios associados a reações do sistema de defesa específico, bem como a reações do sistema de defesa não específico.
[0064] Os termos "câncer" referem-se ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracterizada pelo crescimento celular desregulado. Um "tumor" compreende uma ou mais células cancerígenas. Exemplos de câncer incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, e leucemia ou malignidades linfóides. Exemplos mais específicos de tais cânceres incluem o câncer de células escamosas (por exemplo, câncer epitelial de células escamosas), o câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de células não pequenas ("NSCLC"), adenocarcinoma do pulmão e carcinoma escamoso do pulmão, câncer do peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou estomacal incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer de ovário, câncer de fígado, câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, endometrial ou carcinoma uterino, carcinoma das glândulas salivares, câncer dos rins ou renal, câncer da próstata, câncer da vulva, câncer da tireóide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma peniano, bem como câncer da cabeça e pescoço.
[0065] Um "agente quimioterapêutico" é compreendido por um composto químico de utilidade no tratamento do câncer, independentemente do mecanismo de ação. As classes de agentes quimioterapêuticos incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos: agentes de alquilação, antimetabolitos, alcalóides vegetais de veneno de fuso, antibióticos citotóxicos / antitumorais, inibidores de topoisomerase, anticorpos, fotossensibilizadores, inibidores de e-quinase. Os agentes quimioterápicos incluem os compostos usados em "terapia direcionada" e quimioterapia convencional. Exemplos de agentes quimioterápicos incluem: erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracil, 5-fluorouracil, CAS No. 5121-8), gemcitabine (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), cisplatin (cis-diamina, dicloroplatina (II), CAS No. 15663-27-1), carboplatina (CAS No. 41575-94-4), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4.3.0] nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifen ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil) fenoxi]-N,N-dimetiletanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), e doxorubicin (ADRIAMYClNO), Akti-1/2, HPPD, e rapamicina.
[0066] Mais exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem: oxaliplatin (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (Mek inhibitor, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek inhibitor, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (PI3K inhibitor, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (PI3K inhibitor, Novartis), XL-147 (PI3K inhibitor, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorin (folinic acid), rapamycin (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY 4 3-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecan (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (Cremophor-free), formulações de nanopartículas de paclitaxel formuladas com albumina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), chloranmbucil, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamide (TELCYTA®, Telik), tiotepa e ciclosfosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®); sulfonatos de alquila tais como bussulfan, improssulfan e pipossulfan; aziridinas tais como benzodopa, carboquona, meturedopa, e uredopa; etileniminas e metilamelaminas que incluem altretamina, trietileno melamina, trietileno fosforamida, trietileno tiofsoforamida e trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacin e bulatacinona); a camptotecina (incluindo o análogo sintético topotecan); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo sua adozelesina, carzelesina e análogos sintéticos de bizelesina); criptoficinas (com particularidade criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicin (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobin; pancratistatina; a sarcodictiina; spongistatina; mostardas de nitrogênio tais como clorambucil, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, meclorethamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalan, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracil; nitroso ureias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, e ranimnustina; antibióticos tais como os antibióticos de enedina (por exemplo, caliqueamicinaa, caliqueamicina gama1I, caliqueamicina Ômega I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tais como clodronato; uman esperamicina; bem como cromóforos de neocarzinostatina e cromóforos antibióticos de enedina cromoproteína relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azasserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinisa, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina e deoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, nemorubicina, marcelomicina, mitomicinas tais como mitomicin C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tais como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de putina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostana, testolactona; anti-adrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tais como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracil; amisacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptínio; uma epotilona; etoglucid; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinan; lonidainina; maitansinoides tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenameta; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilinico; 2-etilidrazida; procarbazina; complexo de polissacarideo PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxana; rizoxina; sizofurano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposida (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; teniposida; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinóides tais como ácido retinóico; e sais, ácidos e derivados de qualquer um dos expostos anteriormente farmaceuticamente aceitáveis.
[0067] Igualmente incluídos na definição de "agente quimioterapêutico" estão: (i) agentes anti-hormonais que atuam no sentido de regular ou inibir a ação hormonal em tumores tais como anti-estrogênios e moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifen (que inclui NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifen, trioxifeno, queoxifeno, LY117018, onapristona, e FARESTON® (citrato de toremifeno); (ii) inibidores de aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas adrenais, tais como, por exemplo, 4(5)-imidazois, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestania, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis), e ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-andrógenos tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, e goserelin; da mesma forma que troxacitabina (um análogo de 1,3-dioxolano nucleosídeo citosina); (iv) inibidores de proteínas de-cinase tais como inibidores de MEK (documento WO 2007/044515); (v) inibidores de lipase quinase; (vi) oligonucleidos anti-sentido, com particularidade aqueles que inibem a expressão de genes em vias de sinalização implicadas na proliferação celular aberrante, por exemplo, PKC-alfa, Raf e H-Ras, tal como oblimersen (GENASENSE, Genta Inc.); (vii) ribozimas tais como inibidores da expressão de VEGF (por exemplo, ANGIOZYME®) e inibidores da expressão de HER2; (viii) vacinas tais como vacinas de terapia de genes, por exemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, e VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inibidores da topoisomerase 1 tais como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogênicos tais como bevacizumab (AVASTIN ?, Genentech); os sais, ácidos e derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos citados anteriormente.
[0068] Igualmente incluídos na definição de "agente quimioterapêutico" estão os anticorpos terpêuticos tais como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech / Biogen Idec), pertuzumab (OMNITARGT™, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia), e o conjugado do fármaco do anticorpo, gemtuzumab ozogamicin (MYLOTARG®, Wyeth).
[0069] O termo "folheto informativo" é usado para se referir a instruções habitualmente incluídas em embalagens comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informações sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contra-indicações e/ou advertências referentes ao uso de tais produtos terapêuticos.
[0070] O termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se a componentes ou excipientes que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis e que são quimicamente e/ou toxicologicamente compatíveis, com os outros ingredientes que compreendem uma formulação e/ou o mamífero a ser tratado com o mesmo.
[0071] COMPRIMIDOS
[0072] Alguns aspectos da exposição referem-se às composições de comprimidos farmacêuticos que compreende a base livre do composto (I) e um ácido. De acordo com alguns aspectos, o ácido é compreendido por um ácido orgânico ou um ácido inorgânico. De acordo com alguns aspectos, o ácido é compreendido por um ácido orgânico selecionado a partir de ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, e ácido tartárico. De acordo com alguns aspectos particulares, o ácido é compreendido por ácido fumárico.
[0073] O conteúdo da base livre do composto (I) em uma composição de comprimido é compreendido por cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg ou cerca de 300 mg, e suas variações, tais como desde cerca de 25 mg até cerca de 300 mg, desde cerca de 25 mg até cerca de 200 mg, desde cerca de 25 mg até cerca de 100 mg, desde cerca de 50 mg até cerca de 150 mg, desde cerca de 100 mg até cerca de 200 mg, desde cerca de 100 mg até cerca de 300 mg, ou desde cerca de 150 mg até cerca de 250 mg. Com base no peso do comprimido, o conteúdo da base livre na composição do comprimido é compreendido por cerca de 5%, em peso, cerca de 10%, em peso, cerca de 15%, em peso, cerca de 20%, em peso, cerca de 25%, em peso, cerca de 30%, em peso, cerca de 35%, em peso, ou cerca de 40%, em peso, e suas variações, tais como desde cerca de 5%, em peso, até cerca de 40%, em peso, desde cerca de 10%, em peso, até cerca de 40%, em peso, desde cerca de 15%, em peso, até cerca de 35%, em peso, desde cerca de 15%, em peso, até cerca de 30%, em peso, ou desde cerca de 20%, em peso, até cerca de 25%, em peso,
[0074] O conteúdo de ácido orgânico (por exemplo, ácido fumárico) na composição do comprimido é compreendido por cerca de 5%, em peso, cerca de 10%, em peso, cerca de 15%, em peso, cerca de 20%, em peso, cerca de 25%, em peso, cerca de 30%, em peso, cerca de 35%, em peso, cerca de 40%, em peso, cerca de 45%, em peso, ou cerca de 50%, em peso, e suas variações, tais como desde cerca de 5%, em peso, até cerca de 50%, em peso, desde cerca de 5%, em peso, até cerca de 40%, em peso, desde cerca de 5%, em peso, até cerca de 30%, em peso, desde cerca de 5%, em peso, até cerca de 20%, em peso, desde cerca de 10%, em peso, até cerca de 30%, e peso, desde cerca de 15%, em peso, até cerca de 25%, em peso, desde cerca de 20%, em peso, até cerca de 25%, em peso, desde cerca de 5%, em peso, até cerca de 15%, em peso, ou desde cerca de 10%, em peso, até cerca de 15%, em peso, . De acordo com alguns outros aspectos, o ácido fumárico encontra-se presente na forma de um componente extragranular no comprimido. De acordo com alguns outros aspectos, o ácido fumárico encontra-se presente no comprimido na forma de um componente intra-granular. De acordo com alguns outros aspectos, o ácido fumárico pode estar presente tanto na forma de um componente intragranular como na forma de um componente extra-granular.
[0075] A relação, em peso, da base livre do composto (I) para o ácido orgânico (ácido fumárico) é compreendida por cerca de 1:5, cerca de 1:4.5, cerca de 1:4, cerca de 1:3.5 cerca de 1:3, cerca de 1:2.5, cerca de 1:2, cerca de 1:1.5, cerca de 1:1, cerca de 1.5:1, cerca de 2:1, cerca de 2.5:1 ou cerca de 3:1, e variações das mesmas, tais como desde cerca de 1:5 até cerca de 3:1, desde cerca de 1:1 até cerca de 1:5, desde cerca de 1:2 até cerca de 1:5, desde cerca de 1:3 até cerca de 1:5, desde cerca de 1:3 até cerca de 3:1, desde cerca de 1:2 até cerca de 2:1, desde cerca de 1:1.5 até cerca de 1.5:1, ou desde cerca de 1.2:1 até cerca de 1:1.2.
[0076] O peso do comprimido é compreendido adequadamente por cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1400 mg ou cerca de 1500 mg.
[0077] De acordo com alguns aspectos da exposição, a relação, em peso, da base livre do composto (I) para o ácido fumárico é compreendida por cerca de 1:5, cerca de 1:4, cerca de 1:3, cerca de 1:2, cerca de 1:1, desde cerca de 1:1 até cerca de 1:5, desde cerca de 1:2 até cerca de 1:5 ou desde cerca de 1:3 até cerca de 1:5. De acordo com esses aspectos, o conteúdo da base livre do composto (I) é compreendida por cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg, desde cerca de 25 mg até cerca de 100 mg ou desde cerca de 25 mg até cerca de 50 mg. De acordo com esses aspectos, tais como se encontram descritos de forma mais detalhada em outra parte no presente caso, o conteúdo de ácido fumárico no comprimido pode ser de até cerca de 50%, em peso, . De acordo com alguns outros aspectos da exposição, a relação, em peso, da base livre do composto (I) para o ácido fumárico é compreendida por cerca de 2:1, cerca de 1.5:1, cerca de 1.2:1, cerca de 1:1, cerca de 1:1.2, cerca de 1:1.5 ou cerca de 1:2, e suas variações, tais como desde cerca de 2:1 até cerca de 1:2, desde cerca de 1.5:1 até cerca de 1:1.5, ou desde cerca de 1.2:1 até cerca de 1:1.2. De acordo com esses aspectos, o conteúdo da base livre do composto (I) é compreendido por cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, e suas variações, tais como desde cerca de 100 mg até cerca de 300 mg ou desde cerca de 150 mg até cerca de 250 mg. s
[0078] O comprimidos da presente exposição proporcionam farmacocinética de base livre do composto (I) aperfeiçoada em seres humanos que exibem acloroidria quando comparados à base livre do composto (I) formulada com a ausência de um ácido orgânico. A farmacocinética de acloroidria de seres humanos in vivo para uma dosagem de comprimido e que compreende 200 mg de base livre do composto (I) são tais como expostas em seguida. De acordo com alguns aspectos, a meia-vida terminal (t1/2) é compreendida por cerca de 5 horas, cerca de 10 horas, cerca de 15 horas, cerca de 20 horas, ou cerca de 25 horas, e variações construídas a partir de combinações dos referidos valores, por exemplo, desde cerca de 5 até cerca de 25 horas, desde cerca de 5 até cerca de 20 horas, ou desde cerca de 5 até cerca de 15 horas. De acordo com alguns aspectos, o tempo para a concentração máxima de plasma (tmax) é compreendido por cerca de 0,5 horas, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, ou cerca de 4 horas, e variações construídas a partir de combinações dos ditos valores, por exemplo, desde cerca de 0,5 até cerca de 4 horas, desde cerca de 0,5 até cerca de 3 horas, ou desde cerca de 1 até cerca de 3 horas. De acordo com alguns aspectos, a concentração de plasma máxima (Cmax) é compreendida por cerca de 80 ng/mL, cerca de 100 ng/mL, cerca de 150 ng/mL, cerca de 200 ng/mL, cerca de 250 ng/mL, cerca de 300 ng/mL, cerca de 350 ng/mL, cerca de 400 ng/mL, cerca de 450 ng/mL, cerca de 500 ng/mL, cerca de 800 ng/mL, cerca de 1000 ng/mL ou cerca de 1200 ng/mL, e variações construídas a partir de combinações dos referidos valores, por exemplo, desde cerca de 80 até cerca de 1200 ng/mL, desde cerca de 200 até cerca de 1000 ng/mL, ou desde cerca de 400 até cerca de 800 ng/mL. De acordo com alguns aspectos, a concentração de plasma depois de 12 horas (C12) é compreendida por cerca de 20 ng/mL, cerca de 30 ng/mL, cerca de 40 ng/mL, cerca de 50 ng/mL, cerca de 60 ng/mL, cerca de 70 ng/mL ou cerca de 80 ng/mL, e variações construídas a partir de combinações dos ditos valores, por exemplo, desde cerca de 20 até cerca de 80 ng/mL, desde cerca de 20 até cerca de 60 ng/mL, ou desde cerca de 30 até cerca de 50 ng/mL. De acordo com alguns aspectos, a área sob a curva de concentração sobre o período de tempo de dosagem para 12 horas (AUC0-12) é compreendida por cerca de 500 h*ng/mL, cerca de 1000 h*ng/mL, cerca de 1500 h*ng/mL, cerca de 2000 h*ng/mL, ou cerca de 2500 h*ng/mL, e variações construídas a partir de combinações dos referidos valores, por exemplo, desde cerca de 500 até cerca de 2500 h*ng/mL ou 1000 até cerca de 2000 h*ng/mL. De acordo com alguns aspectos, a área sob a curva de concentração sobre o período de tempo de dosagem para 24 horas (AUC0-24) é compreendida por cerca de 800 h*ng/mL, cerca de 1000 h*ng/mL, cerca de 1500 h*ng/mL, cerca de 2000 h*ng/mL, cerca de 2500 h*ng/mL, cerca de 3000 h*ng/mL, cerca de 3500 h*ng/mL, ou cerca de 4000 h*ng/mL, e variações construídas a partir de combinações dos referidos valores, por exemplo, desde cerca de 800 até cerca de 4000 h*ng/mL, desde cerca de 1500 até cerca de 3000 h*ng/mL, ou desde cerca de 2000 até cerca de 3000 h*ng/mL. De acordo com alguns aspectos, a área sob a curva de concentração sobre o período de tempo de dosagem para “ (72 horas) (AUC0-“) é compreendida por cerca de 900 h*ng/mL, cerca de 1500 h*ng/mL, cerca de 2000 h*ng/mL, cerca de 2500 h*ng/mL, cerca de 3000 h*ng/mL, cerca de 3500 h*ng/mL, cerca de 4000 h*ng/mL, ou cerca de 4500 h*ng/mL, e variações construídas a partir de combinações dos referidos valores, por exemplo, desde cerca de 900 até cerca de 4500 h*ng/mL, desde cerca de 1500 até cerca de 4000 h*ng/mL, ou desde cerca de 2000 até cerca de 3000 h*ng/mL.
[0079] As composições de comprimido da presente exposição podem compreender ainda adequadamente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir de, sendo que não se fica limitado aos mesmos, enchimentos (diluentes), agentes de desintegração, agentes de ligação, agentes de deslizamento, e lubrificantes. Um enchimento (ou diluente) pode ser usado para aumentar o volume do medicamento em pó que está sendo comprimido. Um agente de desintegração pode ser usado para influenciar o comprimido a se decompor em pequenos fragmentos, idealmente em partículas de fármaco individuais, quando ingerido e, desse modo, promover a rápida dissolução e absorção do fármaco. Um aglutinante pode ser usado para assegurar que os grânulos e os comprimidos possam ser formados com a força mecânica necessária e manter um comprimido coeso depois de ter sido comprimido, evitando que ele se desmanche em seus pós componentes durante o empacotamento, transporte e manuseio de rotina. Um agente deslizante pode ser usado para melhorar a fluidez do pó durante a produção. Um lubrificante pode ser usado para assegurar que o pó não fique aderente ao equipamento usado para pressionar o comprimido durante a fabricação, para melhorar o fluxo do pó durante a mistura e a pressão, e para reduzir ao mínimo a fricção e fratura à medida que os comprimidos acabados são ejetados a partir do equipamento.
[0080] Os enchimentos e ligantes podem incluir hidrogeno fosfato de cálcio, celulose micro cristalina (Avicel®), lactose, ou qualquer outro agente de volume adequado. Exemplos de enchimentos adequados incluem celulose micro cristalina, tal como Avicel PH 101, Avicel PH 10 2, Avicel PH 200, Avicel PH 105, Avicel DG, Ceolus KG 802, Ceolus KG 1000, SMCCSO e Vivapur 200; lactose mono-hidratada, tal como Lactose FastFlo; celulose micro cristalina co-processada com outros excipientes, tais como celulose micro cristalina co-processada com mono-hidrato de lactose (MicroceLac 100) e celulose micro cristalina co-processada com diido de silio coloidal (SMCCSO, Prosolv 50 e Prosolv HD 90); misturas de derivados de isomaltulose, tais como galenIQ; e outros enchimentos adequados e suas combinações. O enchimento pode estar presente como um componente intra-granular e/ou como um componente extragranular. De acordo com alguns aspectos particulares, as composições de comprimido da presente invenção compreendem lactose e celulose micro cristalina.
[0081] Os agentes de desintegração podem ser incluídos nas formulações expostas no presente caso para promover a separação dos grânulos uns dos outros dentro do compacto e para manter a separação dos grânulos libertados uns dos outros. Os agentes de desintegração podem estar presentes como um componente intra-granular e/ou como um componente extra-granular. Os agentes de desintegração podem incluir qualquer agente de desintegração adequado tal como, por exemplo, polímeros reticulados tais como polivinil pirrolidona reticulada e carboximetil celulose sódica reticulada ou croscarmelose sódica. De acordo com alguns aspectos particulares, o agente de desintegração é compreendido por croscarmelose sódica. Adequadamente, o conteúdo de agente de desintegração é compreendido por cerca de 1%, em peso, cerca de 1,5%, em peso, cerca de 2%, em peso, cerca de 2,5%, em peso, cerca de 3%, em peso, cerca de 3,5%, em peso, cerca de 4%, em peso, cerca de 4,5%, em peso, ou cerca de 5%, em peso, e suas variações, tais como desde cerca de 1%, em peso, até cerca de 5%, em peso, ou desde cerca de 2%, em peso, até cerca de 4%, em peso.
[0082] Os agentes deslizantes podem incluir, por exemplo, dióxido de silício coloidal, incluindo sílica altamente dispersa (Aerosil®) , ou qualquer outro lubrificante adequado, tais como gorduras de origem animal ou vegetal ou veras. De acordo com determinados aspectos particulares, o lubrificante é compreendido por sílica fumada. Adequadamente, o lubrificante é compreendido por cerca de 0,1%, em peso, cerca de 0,5%, em peso, cerca de 1%, em peso, cerca de 1,5%, em peso, cerca de 2%, em peso, cerca de 2,5%, em peso, ou cerca de 3%, em peso, e suas variações, tais como desde cerca de 0,1%, em peso, até cerca de 3%, em peso, desde cerca de 0,5%, em peso, até cerca de 2%, em peso, desde cerca de 0,5%, em peso, até cerca de 1,5%, em peso.
[0083] Lubrificantes podem ser utilizados na compactação de grânulos na composição farmacêutica. Os lubrificantes podem incluir, por exemplo, polietileno glicol (por exemplo, dotado de um peso molecular desde cerca de 1000 até cerca de 6000), estearatos de magnésio e cálcio, estearil fumarato de sódio, talco ou qualquer outro lubrificante adequado. Em alguns aspectos particulares, o lubrificante é compreendido por estearato de magnésio e/ou fumarato de estearil de sódio. O lubrificante pode estar presente como um componente intra-granular e/ou como um componente extra-granular. O conteúdo de lubrificante é compreendido adequadamente por cerca de 0,5%, em peso, cerca de 1%, em peso, cerca de 1,5%, em peso, cerca de 2%, em peso, cerca de 2,5%, em peso, cerca de 3%, em peso, cerca de 3,5%, em peso, cerca de 4%, em peso, cerca de 4,5%, em peso, ou cerca de 5%, em peso, e suas variações, tais como desde cerca de 0,5%, em peso, até cerca de 5%, em peso, desde cerca de 1%, em peso, até cerca de 4%, em peso, desde cerca de 1%, em peso, até cerca de 3%, em peso, ou desde cerca de 1%, em peso, até cerca de 2%, em peso.
[0084] Um revestimento, tal como um revestimento de película, pode ser aplicado aos comprimidos da presente exposição. Um revestimento de película pode ser usado, por exemplo, para contribuir para a facilidade com que o comprimido pode ser ingerido. Um revestimento de película pode também ser utilizado para melhorar a aparência do sabor. Se desejado, o revestimento da película pode ser compreendido por um revestimento entérico. O revestimento de película pode compreender um material de formação de película, tal como hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, copolímeros de acrilato ou metacrilato e copolímeros enxertados de álcool polivinílico de polietileno glicol, tais como Opadry e Kollicoat IR. Em adição a um polímero de formação de película, o revestimento de película pode compreender ainda um plastificante, e. polietileno glicol, um agente tensioativo, por exemplo, um tipo Tween®, e opcionalmente um pigmento, e. dióxido de titânio ou óxidos de ferro. O revestimento de película pode também compreender talco como um agente anti-adesivo. O revestimento da película normalmente representa menos do que 5%, em peso, da forma de dosagem.
[0085] De acordo com alguns aspectos da exposição, os comprimidos podem ser preparados por meio de um processo que compreende pré-mistura, compressão direta de comprimidos e revestimento. De acordo com outros aspectos, os comprimidos podem ser preparados por meio de um processo que compreende (i) pré-mistura, (ii) granulação e dimensionamento, tal como por compactação por rolagem e moagem ou por meio de granulação a seco, (iii) mistura / lubrificação, (iv) compressão dos comprimidos, e (v) revestimento.
[0086] A pré-mistura é projetada para se proporcionar homogeneidade substancial dos componentes intra-granulares antes da compactação por rolos. Equipamentos de pré-mistura e parâmetros de processo relacionados que proporcionam misturas essencialmente homogêneas são conhecidos das pessoas versadas na técnica. São conhecidos na técnica os misturadores adequados e qualquer aparelho tipicamente utilizado na indústria farmacêutica para misturar uniformemente dois ou mais componentes, incluindo misturadores em forma de V, misturadores de duplo cone, misturadores de cuba (recipiente), e misturadores de tambor rotativo. O volume da mistura combinada, o enchimento do misturador, a velocidade de rotação e o tempo de rotação podem ser adequadamente determinados pelas pessoas versadas na técnica, de modo a obter-se uma mistura de componentes essencialmente homogênea. O volume do liquidificador é de cerca de 2 L, cerca de 50 L, cerca de 100 L, cerca de 200 L, cerca de 250 L, cerca de 500 L, cerca de 650 L ou cerca de 1000 L. A seleção de preenchimento de mistura permite a convecção e movimento tridimensional de material, e é compreendida adequadamente por cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60% ou cerca de 70%, e suas variações, tais como cerca de 30% até cerca de 60%, de cerca de 45% a cerca de 65%, de 32% até 53% ou de 32% até 40%. O tempo de mistura é adequadamente: 5 min., 10 min., 15 min., 20 min., 30 min., 40 min., 50 min., 60 min., ou mais. A velocidade de rotação é adequadamente, por exemplo, 2 rpm, 3 rpm, 4 rpm, 5 rpm, 6 rpm, 7 rpm, 8 rpm, 9 rpm ou 10 rpm.
[0087] A granulação e dimensionamento podem ser obtidos mediante utilização de qualquer método adequado conhecido da pessoa versada na técnica. De acordo com alguns aspectos particulares da exposição, a granulação e dimensionamento compreende granulação a seco, moagem e peneiramento (seleção em crivo). De acordo com outros aspectos da exposição, a granulação a seco é compreendida por compactação por rolos. A granulação e o dimensionamento melhoram as características de fluxo e compressão da mistura de fármacos e excipientes ativos. A compactação de rolos é um processo em que as partículas de pó de pré-mistura são levadas a aderirem em conjunto, resultando em entidades de multipartículas granulares maiores. A compactação de rolos geralmente compreende três operações unitárias, incluindo um sistema de alimentação, uma unidade de compactação e uma unidade de fresagem / peneiramento. Na unidade de compactação, a pré-mistura é compactada entre rolos que operam em contra-rotação pela aplicação de uma força de compactação de rolos (expressa em kN / cm) para proporcionarem uma massa formada de material compactado, tal como uma fita ou uma folha. A distância entre os rolos é definida como a largura do intervalo. A fita formada de material compactado é processada em uma unidade de redução de dimensão por moagem para formar grânulos que são peneirados para se produzir uma pluralidade de grânulos que são dotados de uma distribuição de dimensão de partícula desej ada.
[0088] Os compactadores de rolos e equipamentos de moagem estão disponíveis comercialmente a partir de vários fabricantes, incluindo Gerteis, Fitzpatrick® e Freund-Vector. Esse equipamento geralmente proporciona controle da força de compactação do rolo, largura do intervalo ou folga, velocidade do rolo e taxa de alimentação. As superfícies dos rolos podem ser lisas, recartilhadas, a superfície de um rolo pode ser lisa e a outra superfície do rolo pode ser recartilhada. Em qualquer um dos vários aspectos, a pré-mistura é carregada em uma tremonha de alimentação do compactador de rolos. A compactação de rolos é realizada sob uma força e dimensão de intervalo especificadas, e o processo é realizado, de preferência, sob controle do intervalo. Em qualquer um dos vários aspectos da exposição, a dimensão do intervalo é compreendida por cerca de 2 mm, cerca de 3 mm, cerca de 4 mm ou cerca de 5 mm, ou mais, e suas variações, tais como desde cerca de 2 mm até cerca de 5 mm, desde cerca de 2 mm até cerca de 4 mm, desde cerca de 3 mm até cerca de 5 mm ou desde cerca de 4 mm até cerca de 5 mm. A força de compactação do rolo é de cerca de 1 kN/cm, cerca de 2 kN/cm, cerca de 3 kN/cm, cerca de 4 kN/cm, cerca de 5 kN/cm, cerca de 6 kN/cm, cerca de 7 kN/cm ou cerca de 8 kN/cm, ou mais, e suas variações, tais como desde cerca de 1 kN/cm até cerca de 8 kN/cm, desde cerca de 2 kN/cm até cerca de 5 kN/cm ou desde cerca de 2 kN/cm até cerca de 4 kN/cm. As fitas ou folhas formadas podem ser moídas através de uma tela para produzir grânulos. De acordo com alguns aspectos da exposição, a tela é parte integrante do moinho. Em qualquer um dos vários aspectos da exposição, a dimensão da tela de fresagem é 0,5 mm, 0,75 mm, 1,0 mm, 1,25 mm, 1,5 mm, 1,75 mm, 2,0 mm, 2,25 mm ou 2,5 mm, e suas variações, tais como desde cerca de 0,5 mm até cerca de 2,5 mm, desde cerca de 0,5 mm até cerca de 2,0 mm, desde cerca de 0,5 mm até cerca de 1,5 mm, desde cerca de 0,5 mm até cerca de 1,25 mm, desde cerca de 0,75 mm até cerca de 2,5 mm, desde cerca de 0,75 mm até cerca de 2,0 mm, desde cerca de 0,75 mm até cerca de 1,5 mm, ou desde cerca de 0,75 mm até cerca de 1,25 mm.
[0089] Na etapa final de mistura, grânulos formados por compactação por rolete e moagem são carregados em um misturador e qualquer componente extra-granular, como um agente desintegrante (por exemplo, croscarmelose sódica) e lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio ou estearil fumarato de sódio), e opcionalmente ácido orgânico (por exemplo, ácido fumárico), é adicionado ao misturador para formar uma mistura. A etapa de mistura final proporciona uma distribuição essencialmente homogênea de qualquer agente de desintegração externo e lubrificante, proporcionando uma condição de processabilidade aceitável durante a compressão do comprimido. Liquidificadores adequados e variáveis de processo relacionadas encontram-se descritos anteriormente neste contexto.
[0090] Enchimento, lubrificante e desintegrantes são tipicamente eliminados por peneiramento antes da mistura. Os métodos de peneiramento são conhecidos da pessoa versada na técnica. De acordo com um exemplo específico de pré-mistura da exposição, o enchimento (por exemplo, lactose mono-hidratada e MCC) e agente de desintegração (por exemplo, croscarmelose sódica) são eliminados por peneiramento e são combinados com o composto (I) em um liquidificador, e os conteúdos do liquidificador são misturado por um tempo de mistura (por exemplo, 30 minutos) sob uma taxa de rotação fixa (por exemplo, 6 rpm). O lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio) é eliminado por peneiração e é adicionado a um misturador que contém carga misturada, agente de desintegração e composto (I). O conteúdo do misturador é misturado durante um tempo de mistura (por exemplo, de 2 minutos até 30 minutos) sob uma velocidade de rotação fixa (por exemplo, 5 rpm a 10 rpm) para formar a pré-mistura.
[0091] Na etapa de formação de comprimido, um molde de matriz de formação de comprimido é preenchido com material de mistura final e a mistura é comprimida para formar um miolo de comprimido que é ejetado. As prensas para comprimidos adequadas são conhecidas no campo da técnica e encontram-se disponíveis comercialmente a partir, por exemplo, da Riva-Piccola, Carver, Fette, Tecnologia de Embalagem Bosch, GEA e Natoli Engineering Company. De um modo geral, cada comprimido é produzido pressionando-se os grânulos dentro de uma matriz, feita de aço temperado. A matriz é tipicamente uma forma de disco com um orifício cortado através de seu centro. O pó é comprimido no centro da matriz por dois punções de aço temperado que se encaixam na parte superior e inferior da matriz, formando assim o comprimido. A compressão do comprimido pode ser realizada em dois estágios com o primeiro estágio, pré-compressão, envolvendo o calcamento do pó e compactando-se ligeiramente a mistura antes da aplicação da força e compressão principal para a formação definitiva do comprimido. O comprimido é ejetado a partir da matriz depois da compressão.
[0092] A força de compressão principal afeta as características do comprimido, tais como dureza e aparência. A força de compressão principal tem ainda um impacto na aderência da mistura final ao ferramental de comprimidos durante a compressão, com maior força levando a menor aderência e, consequentemente, menos comprimidos de aparência defeituosa. Além disso, a compressibilidade da mistura final pode influenciar a qualidade (tal como a presença ou ausência de defeitos) do miolo do comprimido resultante. Os parâmetros do processamento de compactação, como força de compressão e tempo de execução, também podem ter um impacto. De acordo com alguns aspectos da exposição, a força de compressão é compreendida por cerca de 5 kN, cerca de 6 kN, cerca de 7 kN, cerca de 8 kN, cerca de 9 kN, cerca de 10 kN, cerca de 11 kN, cerca de 12 kN, cerca de 13 kN, cerca de 14 kN, cerca de 15 kN, cerca de 16 kN, cerca de 17 kN, cerca de 18 kN, cerca de 19 kN, cerca de 20 kN, ou mais, e suas variações, tais como desde cerca de 5 kN até cerca de 20 kN, desde cerca de 14 kN até cerca de 19 kN, desde cerca de 14 kN até cerca de 18 kN, ou desde cerca de 8 kN até cerca de 13 kN.
[0093] Os núcleos ou miolos dos comprimidos podem ser revestidos por película para garantir que os comprimidos sejam essencialmente insípidos e inodoros, e sejam fáceis de engolir. O revestimento da película também evita a formação de poeira durante o empacotamento e garante a robustez durante o transporte. O revestimento de película pode ser adequadamente realizado por modalidades conhecidas na técnica, tais como por revestimento em panela. Equipamento de revestimento adequado inclui, sem limitação, uma Glatt GC1000S.
[0094] De acordo com alguns aspectos da exposição, núcleos de comprimidos são carregados em uma panela de revestimento e aquecidos para uma temperatura desejada. A suspensão de revestimento é preparada para um conteúdo de sólidos visado. Uma vez que os comprimidos estejam dentro da faixa de temperatura visada, a rotação e a pulverização do tambor são executadas em taxas-desejadas projetadas para alcançar um ganho de peso predeterminado de cerca de 3%, em peso, cerca de 4%, em peso ou cerca de 5% em peso. . A temperatura do ar de saída é mantida em uma faixa para garantir que a temperatura do produto desejado seja obtida durante todo o revestimento. Uma vez terminada a pulverização, os comprimidos revestidos são submetidos a secagem e resfriados antes da descarga dos comprimidos revestidos por película. Uma solidez de revestimento de uma suspensão em revestimento é apropriadamente de cerca de 10%, em peso, em cerca de 20%, em peso. A taxa de pulverização do revestimento por kg de núcleos de comprimidos é apropriadamente de cerca de 0,5 g / min. até cerca de 2,5 g / min., ou seja, cerca de 1 g / min. até cerca de 2 g / min.. A temperatura do revestimento é adequada desde cerca de 30°C até cerca de 60°C, a partir de cerca de 40°C até cerca de 50°C. A velocidade de rotação da panela é adequadamente de cerca de 2 até cerca de 20 rpm, com cerca de 4 até cerca de 15 rpm, ou seja, cerca de 8 até cerca de 12 rpm. O volume de entrada de ar varia com o tamanho do lote e é adequado a partir de cerca de 300 m3 / h, a partir de cerca de 1000 a cerca de 1250 m3 / h.
[0095] DISPERSÕES SÓLIDAS AMORFAS
[0096] De um modo geral, as dispersões sólidas amorfas da presente invenção compreendem um componente polimérico e de cerca de 20%, em peso, de cerca de 60%, em peso, da base livre do composto (I) . De acordo com alguns aspectos, o conteúdo da base livre do composto (I) é de cerca de 30%, em peso, a cerca de 50%, em peso, de cerca de 40%, em peso, até cerca de 50%, em peso, cerca de 50% em peso. De acordo com alguns aspectos, a temperatura de transição vítrea das dispersões sólidas amorfas é pelo menos 115°C, pelo menos a 125°C, pelo menos 150°C, tal como 100°C, cerca de 110°C, cerca de 120°C, cerca de 130°C, cerca de 140°C, cerca de 150°C, cerca de 160°C, ou cerca de 170°C.
[0097] As dispersões sólidas amorfas podem ser caracterizadas por dissolução aquosa em cerca de pH 1 que é representativo do pH normal do estômago, sob um pH de cerca de 4 até cerca de 6 que é representativo de um pH de acloridria do estômago, e/ou sob um pH de cerca de 6,5 até cerca de 7 que é representativo do pH intestinal. Mais particularmente, a dissolução da base livre do composto (I) contida em dispersões sólidas amorfas em tampão aquoso de pH 1 sob 37°C após 20 minutos é de cerca de 1 mg / mL até cerca de 2 mg / mL ou de 1 mg / mL até cerca de 1,5 mg / mL. A dissolução da base livre do composto contida na dispersão sólida amorfa em tampão aquoso de pH 4,5 sob 37°C após 20 minutos é de pelo menos 0,1 mg / mL, pelo menos 0,2 mg / mL, pelo menos 0,3 mg / mL, ou de cerca de 0,1 mg / mL até cerca de 0,35 mg / mL. A dissolução da base livre do composto contida na dispersão sólida amorfa em meio fluido intestinal simulado em estado de jejum de pH 6,8 sob 37°C após 60 minutos e após 180 minutos é de pelo menos 0,05 mg / mL, pelo menos 0,075 mg / mL, ou de cerca de 0,075 mg / mL até cerca de 0,1 mg / mL.
[0098] De acordo com alguns aspectos opcionais da presente exposição, as dispersões sólidas amorfas da presente exposição podem compreender ainda um ácido. De acordo com esses aspectos, a relação molar equivalente do ácido para a base livre varia desde cerca de 1:1 até cerca de 10:1, desde cerca de 2:1 até cerca de 10:1, desde cerca de 2:1 até cerca de 5:1, desde cerca de 2:1 até cerca de 4:1, ou cerca de 3:1. O ácido pode ser compreendido adequadamente por um ácido orgânico ou um ácido inorgânico. Os ácidos orgânicos adequados incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico e ácido tartárico. Os ácidos inorgânicos adequados incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, ácido clorídrico e ácido sulfúrico.
[0099] As dispersões sólidas amorfas que compreendem um ácido podem ser caracterizadas por dissolução aquosa sob cerca de pH 1, sob um pH de cerca de 4,5, e/ou sob um pH de cerca de 6,8 tal como se encontra descrito em outra parte no presente caso. Com maior particularidade, a dissolução da base livre do composto contido na dispersão de sólido amorfo em tampão aquoso de pH 1 sob 37°C depois de 20 minutos é compreendida por pelo menos 1,5 mg/mL, pelo menos 2 mg/mL ou desde cerca de 2 mg/mL até cerca de 2,5 mg/mL. A dissolução de uma base livre de composto contida na dispersão de sólido amorfo em tampão aquoso de pH 4,5 sob 37°C depois da 20 minutos é de pelo menos 1 mg/mL, pelo menos 1.25 mg/mL, ou desde cerca de 1 mg/mL até cerca de 1.5 mg/mL. A dissolução do composto de base livre contido na dispersão de sólido amorfo em meio fluido intestinal simulado em estado de jejum de pH 6,8 sob 37°C depois de 60 minutos e depois de 180 minutos é de pelo menos 0,05 mg/mL, ou desde cerca de 0,05 mg/mL até cerca de 0,08 mg/mL.
[00100] Exemplos não limitativos de polímeros adequados para o uso isoladamente ou em combinação incluem alquilcelulose, hidroxialquil celuloses, hidroxialquila alquilcelulose, metilcelulose (MC), etilcelulose (CE) , hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetil celulose (HPMC), hidroxietil metilcelulose (HEMC), succinato de hidroxipropil metilcelulose, acetato de succinato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS), carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de potássio, succinato de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, copolímero de ácido poliacrílico, polímeros de ácido poli (met) acrílico, poli (hidroxialquil acrilatos), poli (hidroxialquil metacrilatos), polivinilpirrolidona (PVP), homopolímeros de vinilpirrolidona copolímeros de vinilpirrolidona, povidona, copolímero de vinilacetato de vinilpirrolidona- (copovidona), copolímeros de acetato de vinil, copolímeros de propionato de vinil, copolímeros de acetato de vinil e ácido crotônico, polietileno glicol, álcool polivinílico, acetato de polivinil parcialmente hidrolisado, gelatina, alginato de sódio, amido solúvel, goma de acácia, dextrina, ácido hialurônico, condroitim sulfato de sódio, alginato de propilenoglicol, ágar, tragacanto, goma de xantano, copolímeros de metacrilato de aminoalquila, polivinilacetal dietilaminoacetato, copolímero de metacrilato, copolímero de amino metacrilato, copolímero L de ácido metacrílico, copolímero de ácido metacrílico LD, copolímero de ácido metacrílico S, macrogol, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, copolímeros de óxido de etileno (EO) e óxido de propileno (PO), carragenanos, galactomananos, e Soluplus®. Soluplus® é um copolímero de enxerto à base de polietileno glicol, acetato de polivinil e polivinil caprolactama fornecido pela BASF. De acordo com alguns aspectos particulares, o componente polimérico é adequadamente selecionado de entre polivinilpirrolidona, copovidona, hidroxipropil metil celulose, succinato de acetato de hipromelose, copolímero de amino metacrilato, Soluplus® e combinações dos mesmos.
[00101] As dispersões sólidas amorfas da presente invenção podem ser preparadas por meio de qualquer processo que resulte em o composto (I) estando essencialmente no estado amorfo e essencialmente disperso de forma homogênea por todo o polímero. Exemplos de métodos para preparar dispersões sólidas amorfas incluem processos de extrusão por fusão e métodos de processamento de solventes, tais como secagem por pulverização e precipitação a partir da solução com um anti-solvente.
[00102] Nos métodos de processamento de solventes, os componentes que vão sendo dissolvidos (I) e um ou mais polímeros são dissolvidos em um solvente ou sistema de solventes no qual os componentes são solúveis. Após a dissolução, o solvente é rapidamente removido por evaporação ou dispersões sólidas amorfas são precipitadas por mistura com um anti-solvente. Processos exemplificativos incluem secagem por pulverização, revestimento por pulverização (revestimento em painel, revestimento em leito fluidizado, e assim por diante) , e precipitação por mistura rápida da solução com CO2 ou um anti-solvente. De preferência, o processo compreende a remoção do solvente para proporcionar uma solução sólida de composto (I) dispersa no(s) polímero(s).
[00103] Os solventes adequados podem ser compreendidos por qualquer composto orgânico em que o composto (I) e o polímero(s) são mutuamente solúveis. De preferência, o solvente é volátil e é dotado de um ponto de ebulição de não mais do que 150°C. Uma lista não exclusiva de solventes inclui: alcoóis tais como metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol e i-butanol; cetonas tais como acetona, metil etil cetona e metil i-butil cetona; ésteres tais como acetato de etil e acetato de propil; e outros solventes tais como acetonitrila, cloreto de metileno, tolueno, e 1,1,1-tricloroetano. Solventes de menor volatilidade, tais como dimetil acetamida ou dimetilsulfóxido também podem ser utilizados. Também podem ser usadas misturas de solventes, tais como 50% de metanol e 50% de acetona, . De acordo com alguns aspectos, o sistema de solventes é composto de água em combinação com um solvente orgânico em uma relação de volume de solvente orgânico para água de cerca de 80:20, cerca de 85:15, cerca de 90:10 ou cerca de 95: 5. . Exemplos não limitativos de tais sistemas de solventes incluem acetona e água e metanol e água.
[00104] Em métodos de secagem por pulverização, em um aparelho de secagem por pulverização, uma solução que compreende o composto (I) e pelo menos um polímero é atomizada na forma de pequenas gotículas e o solvente é removido rapidamente por evaporação para proporcionar uma dispersão de sólido amorfo em bruto. Uma taxa de evaporação rápida do solvente é obtida tipicamente ao ser mantida a pressão parcial do solvente no aparelho de secagem por pulverização bem abaixo da pressão de vapor do sob a temperatura das gotículas de secagem por meio de (1) sustentação da pressão no aparelho de secagem por pulverização sob um vácuo parcial (tais como desde cerca de 0,01 até cerca de 0,50 atm), (2) mistura das gotículas de líquido com um gás de secagem quente, ou (3) uma combinação destas. Os métodos de secagem por pulverização são conhecidos na técnica (vide, por exemplo, Perry’s Chemical Engineers’ Handbook, Eighth Edition, McGraw-Hill, 2007) e equipamento de secagem por pulverização encontra-se disponível comercialmente, tal como a partir da Glatt, Freund-Vector e Fitzpatrick. De uma maneira geral, a temperatura do gás de secagem e fluxo e dimensão da gota atomizada são selecionados para proporcionar partículas sólidas de dispersão amorfa formadas que estão suficientemente secas no momento em que atingem a parede da câmara do aparelho de secagem por pulverização de tal modo que um pó fino não adere apreciavelmente à parede. O tempo real para atingir este nível de secura depende, em parte, da dimensão das gotículas. O diâmetro das gotículas varia de um modo geral desde cerca de 1 μm até cerca de 500 μm, desde cerca de 1 μm até cerca de 100 μm, desde cerca de 1 μm até cerca de 50 μm, ou desde cerca de 1 μm até cerca de 25 μm. Tipicamente, uma grande relação superfície / volume de gotículas e uma grande força motriz para a evaporação do solvente, proporciona tempos de secagem de alguns segundos ou menos. Acredita-se que uma taxa de secagem rápida propicia uma dispersão homogênea do fármaco dentro da matriz de polímero em comparação com a menor taxa de secagem, podendo ocorrer alguma separação de fases em fases ricas em polímero e ricas em fármaco. De um modo geral, os tempos de formação de partículas de dispersão sólida amorfa devem ser inferiores a 100 segundos, menos do que 10 segundos, ou até menos do que 1 segundo.
[00105] De acordo com alguns aspectos da exposição, a dispersão sólida amorfa é preparada por extrusão em fusão que compreende as etapas de preparação de uma massa fundida homogênea que compreende o composto (I) e um ou mais polímeros e que solidifica a massa fundida por resfriamento. De acordo com alguns aspectos, a massa fundida pode ainda conter um ou mais agentes de solubilização. De um modo geral, "fusão" refere-se a uma transição de uma mistura de composto (I) - polímero em um estado líquido ou semelhante a borracha no qual o composto (I) é distribuído de forma homogênea dentro de uma matriz de polímero. Na extrusão por fusão, acredita-se que o(s) polímero(s) se funde(m) e o composto (I) se dissolve no fundido para formar uma solução. A mistura dos componentes de fusão pode ocorrer antes, durante ou após a formação do fundido. Por exemplo, os componentes podem ser misturados primeiro e depois derretidos ou simultaneamente misturados e derretidos. Tipicamente, o fundido é homogeneizado para aperfeiçoar a eficiência da dispersão do composto (I) . De acordo com alguns aspectos opcionais, o polímero pode ser derretido e o composto (I) é subsequentemente adicionado, misturado e homogeneizado. A temperatura de fusão é uma função da identidade do(s) polímero(s) e carga do composto (I). De um modo geral, a temperatura de fusão varia desde cerca de 70°C até cerca de 250°C, desde cerca de 80°C até cerca de 180°C, ou desde cerca de 100°C até cerca de 140°C.
[00106] O composto (I) pode estar na forma de um sólido, uma solução, ou dispersão em um solvente adequado, tal como se encontra descrito em algum ponto do presente caso. Quando o solvente está presente, pelo menos uma parte do solvente é evaporada ou eliminada após a preparação do banho. Vários aditivos podem ser incluídos na fusão, por exemplo, reguladores de fluxo (por exemplo, sílica coloidal), lubrificantes, agentes de volume (enchimentos), desintegrantes, plastificantes, estabilizadores (por exemplo, antioxidantes), estabilizadores de luz, sequestrantes de radicais, conservantes (por exemplo, biocidas) e combinações dos mesmos.
[00107] Métodos de processamento de extrusão por fusão e equipamento são conhecidos na técnica. Particularmente adequadas são extrusores ou amassadeiras. Os extrusores adequados incluem extrusores de parafuso único, extrusores de parafusos engranzados, e extrusores de múltiplos parafusos. De acordo com alguns aspectos, o extrusor é compreendido por um extrusor de parafuso gêmeo co-rotativo ou contra-rotativo que pode opcionalmente ser equipado com discos de amassar ou outros elementos de parafuso para misturar ou dispersar o fundido. Os extrusores são tipicamente aquecidos por um elemento de aquecimento e/ou por uma secção encamisada através da qual passa vapor ou óleo aquecido para proporcionar, pelo menos, uma porte da energia necessária para fundir, misturar e dissolver os componentes. O calor gerado por fricção e cisalhamento do material no extrusor também pode proporcionar uma quantidade substancial de energia para a mistura e auxiliar na formação de uma fusão homogênea dos componentes.
[00108] A morfologia extrudada do extrusor pode, adequadamente, variar de pastosa a viscosa. De acordo com alguns aspectos, antes da solidificação, o extrudado pode ser moldado diretamente em comprimidos, tal como por uma calandra que compreende dois rolos contra-rotativos com depressões mutuamente correspondentes em sua superfície. Uma ampla gama de formas de comprimidos pode ser obtida mediante utilização de rolos com diferentes formas de depressões. De acordo com alguns aspectos, as películas podem ser formadas usando-se roletes sem depressões em sua superfície. De acordo com alguns outros aspectos, o extrudado pode ser moldado em uma forma desejada por meio de moldagem por injeção. Ainda de acordo com outros aspectos, o extrudado pode ser submetido a extrusão de perfil através de uma matriz e cortado em pedaços, antes da solidificação (corte a quente) ou após a solidificação (corte a frio).
[00109] De acordo com alguns aspectos, o material de dispersão sólido amorfo extrudado por fusão pode moído ou triturado na forma de grânulos tal como se descreveu anteriormente. Então, os grânulos podem ser colocados em cápsulas ou podem ser comprimidos. Excipientes para comprimidos e cápsulas preenchidas adequados e os métodos de preparação encontram-se descritos em outro local no presente caso.
[00110] As composições de ASD da presente exposição proporcionam uma base livre do composto (I) aperfeiçoada em comparação com uma base livre do composto (I) isoladamente. A dissolução da base livre do composto (I) formulada em uma composição ASD em tampão aquoso de pH 1 sob 37°C após 20 minutos é compreendida por desde cerca de 1 mg/mL até cerca de 2 mg/mL ou desde 1 mg/mL até cerca de 1.5 mg/mL. A dissolução de base livre do composto (I) formulada em uma composição de ASD em tampão aquoso de pH 4,5 sob 37°C depois de 20 minutos é compreendida por pelo menos 0,1 mg/mL, pelo menos 0,2 mg/mL, pelo menos 0,3 mg/mL, ou desde cerca de 0,1 mg/mL até cerca de 0,35 mg/mL. A dissolução de base livre do composto (I) formulada em uma composição de ASD em tampão aquoso de pH 4,5 sob 37°C depois de 20 minutos é compreendida por pelo menos 0,1 mg/mL, pelo menos 0,2 mg/mL, pelo menos 0,3 mg/mL, ou desde cerca de 0,1 mg/mL até cerca de 0,35 mg/mL.
[00111] As composições de ASD da presente descrição que compreendem ainda um ácido proporcionam uma dissolução aperfeiçoada da base livre do composto (I) sob pH 4 a 5, em comparação com a base livre do composto (I) isoladamente. A dissolução da base livre do composto (I) formulada em uma composição de ASD em tampão aquoso de pH 1 sob 37°C depois de 20 minutos é compreendida por pelo menos 1,5 mg/mL, pelo menos 2 mg/mL ou desde cerca de 2 mg/mL até cerca de 2,5 mg/mL. A dissolução da base livre do composto (I) formulada em uma composição de ASD em tampão aquoso de pH 4,5 sob 37°C depois de 20 minutos é compreendida por pelo menos 1 mg/mL, pelo menos 1,25 mg/mL, ou desde cerca de 1 mg/mL até cerca de 1,5 mg/mL. A dissolução da base livre do composto (I) formulada em uma composição de ASD em tampão aquoso de pH 6,8 sob 37°C depois de 20 minutos é compreendida por pelo menos e depois da de 60 minutos e depois de 180 minutos é compreendida por pelo menos 0,05 mg/mL, ou desde cerca de 0,05 mg/mL até cerca de 0,08 mg/mL.
[00112] As composições de ASD da presente descrição que compreendem ainda um ácido proporcionam uma dissolução aperfeiçoada da base livre do composto (I) sob pH 4 a 5, em comparação com a base livre do composto (I) isoladamente. As composições de ASD proporcionam um Cmax in vitro sob pH 4 a 5 de pelo menos 200 μΜ, pelo menos 300 μΜ, pelo menos 400 μΜ, pelo menos 500 μΜ, pelo menos 600 μΜ, pelo menos 700 μΜ, pelo menos 800 μΜ ou pelo menos 900 μΜ Cmax. As composições de ASD proporcionam um AUC in vitro sob pH 4 a 5 de pelo menos 5.000 hr*μM, pelo menos 10.000 hr*μM, pelo menos 15.000 hr*μM, pelo menos 20.000 hr*μM, pelo menos 25.000 hr*μM, ou pelo menos 30.000 hr*μM. As composições de ASD proporcionam um Cmax in vitro sob pH intestinal de pelo menos 100 μΜ, pelo menos 150 μΜ, pelo menos 200 μΜ, ou pelo menos 250 μΜ. As composições de ASD proporcionam um AUC in vitro sob pH intestinal de pelo menos 10.000 hr*μM, pelo menos 15.000 hr*μM, pelo menos 20.000 hr*μM, pelo menos 25.000 hr*μM ou pelo menos 30.000 hr*yM.
[00113] SAIS DO COMPOSTO (I)
[00114] De acordo com alguns aspectos, são proporcionados sais de mesilato cristalino, cloreto e sulfato do composto (I).
[00115] A Forma A do sal de mesilato do Composto (I) mesilato é preparada de uma maneira geral por meio de um processo que compreende: (i) formar uma solução de base livre do composto (I) Forma A em um solvente adequado, (ii) combinar a solução com um excesso estequiométrico de ácido metanossulfônico para formar o sal de mesilato do composto (I) em solução, (iii) formação da Forma A do sal de mesilato do composto (I) por cristalização, (iv) isolamento da forma A de sal de mesilato do composto (I) cristalizado, (v) opcionalmente a lavagem da Forma A do sal de mesilato do composto (I) isolado, e (vi) secagem. Solventes adequados incluem os solventes próticos polares tais como metanol, etanol, álcool isopropílico e ácido acético, os solventes apróticos polares tais como diclorometano ("DCM"), tetrahidrofurano ("THF"), acetato de etil, acetonitrila ("ACN"), dimetilformamida ("DMF"), dimetilsulfóxido e acetona, e suas combinações. De acordo com alguns aspectos, o solvente é compreendido por um sistema solvente que compreende um ou mais solventes próticos polares e/ou apróticos polares e água. De acordo com alguns aspectos, o solvente é compreendido por metanol, etanol ou álcool isopropílico. De acordo com outros aspectos, o solvente é compreendido pelo etanol. A concentração da base livre do composto (I) no solvente é compreendida adequadamente por cerca de 0,05 mmol/mL, cerca de 0,1 mmol/mL, cerca de 0,15 mmol/mL, cerca de 0,2 mmol/mL, cerca de 0,25 mmol/mL, cerca de 0,3 mmol/mL, cerca de 0,4 mmol/mL, cerca de 0,5 mmol/mL, cerca de 0,6 mmol/mL, ou cerca de 0,7 mmol/mL. A temperatura da dissolução é compreendida adequadamente por cerca de 45°C, cerca de 50°C, cerca de 55°C, cerca de 60°C, cerca de 65°C, ou cerca de 70°C. Ácido metanossulfônico é adicionado em excesso estequiométrico e a relação molar da base livre do composto (I) para o ácido metanossulfônico é compreendido durante adequadamente por cerca de 1:1,01, cerca de 1:1,05, cerca de 1:1,1, cerca de 1:1,15, ou cerca de 1:2. De acordo com alguns aspectos, depois da adição do ácido metanossulfônico, a solução é resfriada para menos do que cerca de 50°C, tal como cerca de 45°C, cerca de 40°C, cerca de 35°C, ou cerca de 30°C e mantida sob essa temperatura tal como durante cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de uma hora, ou mais. A solução resfriada é semeada com cristais da Forma A do sal de mesilato do composto (I) para formar uma pasta fluida e mantida com agitação durante cerca de 30 minutos, cerca de uma hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, ou mais. A Quantidade de cristal de semente é adequadamente cerca de 0,5%, em peso, cerca de 1%, em peso, cerca de 2%, em peso, cerca de 3%, em peso, cerca de 4%, em peso, ou cerca de 5%, em peso, com base na quantidade de base livre do composto (I). A mistura semeada é resfriada sob uma taxa controlada de até cerca de 5°C, cerca de 10°C, cerca de 15°C, cerca de 20°C, ou cerca de 25°C, em que a taxa de resfriamento é adequadamente de cerca de 0.05°C/min., cerca de 0.1°C/min., cerca de 0.15°C/min., cerca de 0.2°C/min., cerca de 0.5°C/min. ou cerca de 1°C/min. A mistura resfriada é mantida com agitação sob a temperatura durante cerca de 1 hora, cerca de 5 horas, cerca de 10 horas, cerca de 15 horas, ou cerca de um dia. Os cristas da Forma A do sal de mesilato co composto (I) podem ser adequadamente isolados e coletados por meio de técnicas de separação de sólidos-líquidos tais como são conhecidas no campo da técnica, tais como filtração e centrifugação. Os cristais coletados podem ser submetidos a secagem por meio de técnicas conhecidas no campo da técnica, tais como secagem a vácuo sob uma temperatura menor do que cerca de 50°C. Sob determinados aspectos, a cristalização é induzida ou promovida por meio da adição de um anti-solvente à pasta fluida que compreende o sal de mesilato do composto (I) em solução e os cristais de semente de Forma A do sal de mesilato do composto (I) antes da etapa de resfriamento final. A seleção de um anti-solvente adequado refere-se à identidade do sistema de solvente. De acordo com alguns aspectos, os anti-solventes adequados incluem os solventes não polares, tais como pentano, heptano, hexano e éter dietílico. A quantidade de anti-solvente para solvente é compreendida adequadamente por cerca de 0,25:1 v/v, cerca de 0,5:1 v/v, cerca de 0,75:1 v/v, cerca de 1:1 v/v, cerca de 1:1,5 v/v, cerca de 1:2 v/v, ou cerca de 1:4. O rendimento da base livre de sal de mesilato do composto (I) é adequadamente maior do que 90%.
[00116] De acordo com determinados aspectos, a forma de sal cristalino de mesilato do composto (I) proporcionada no presente caso é essencialmente pura. Por exemplo, em vários aspectos, a pureza do sal de mesilato cristalino é de pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, pelo menos cerca de 99,2%, pelo menos cerca de 99,5%, pelo menos cerca de 99,6%, pelo menos cerca de 99,7% ou pelo menos cerca de 99,8% , em peso, da forma de cristal simples, com o restante do peso total podendo ser de outras formas cristalinas ou amorfas e/ou outros compostos. De acordo com alguns aspectos, a relação equivalente do composto (I) para o ânion de mesilato é compreendida por cerca de 1:1.
[00117] De acordo com um aspecto, o sal de mesilato cristalino é compreendido essencialmente por uma forma cristalina de componente único ou um único polimorfo. De acordo com aspectos, a forma cristalina é essencialmente isenta de uma forma amorfa do composto (I). De acordo com determinados aspectos, proporciona-se um sal de mesilato cristalino do composto (I) que é dotado de um padrão XRPD que compreende um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, ou mais do que dez; ou pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, ou pelo menos sete) picos característicos selecionados a partir de picos com Graus de ângulo 2θ de acordo com a tabela 4. De acordo com determinados aspectos, o sal de mesilato cristalino é dotado de um padrão XRPD essencialmente como proporcionado na Figura 3B. De acordo com outros aspectos, o sal de mesilato cristalino é dotado de um padrão XRPD que compreende um ou mais picos (por exemplo, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, ou pelo menos sete picos) selecionados a partir de picos com graus de ângulo 2θ ± 0,2 graus de ângulo 2θ de cerca de 3,78, cerca de 6,48, cerca de 7,91, cerca de 9,92, cerca de 11,89, cerca de 14,26, cerca de 15,12, cerca de 15,89, cerca de 17,24, cerca de 18,10, cerca de 19,86, cerca de 20,55 e cerca de 21,41, De acordo com outros aspectos, o sal de mesilato cristalino é dotado de um padrão XRPD que compreende um ou mais picos (por exemplo, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, ou pelo menos sete picos) selecionado a partir de picos expressos em values d (Ã) de cerca de 23,35, cerca de 13,63, cerca de 11,18, cerca de 8,92, cerca de 7,44, cerca de 6,21, cerca de 5,86, cerca de 5,58, cerca de 5,14, cerca de 4,90, cerca de 4,47, cerca de 4,32 e cerca de 4,15.
[00118] De acordo com alguns aspectos, o sal de mesilato cristalino exibe dois picos endotérmicos no DSC entre a temperatura ambiente e cerca de 300°C, onde um primeiro pico endotérmico ocorre entre cerca de 110°C até cerca de 125°C, entre cerca de 115°C até cerca de 120°C, ou desde cerca de 117°C até cerca de 118°C e onde um segundo pico endotérmico ocorre em entre cerca de 210°C até cerca de 225°C, entre cerca de 214°C até cerca de 219°C, ou desde cerca de 216°C até cerca de 218°C. De acordo com determinados aspectos, o sal de mesilato cristalino é dotado de um padrão de DSC essencialmente como proporcionado na Figura 7.
[00119] De acordo com determinados aspectos, o sal de mesilato cristalino do composto (I) é dotado de um traçado isotérmico de adsorção dinâmica de vapor ("DVS") correspondente essencialmente ao traçado isotérmico DVS da Figura 4. De acordo com determinados aspectos, a sal de mesilato cristalino do composto (I) tal como proporcionado no presente caso não exibe alteração de peso significativa (por exemplo, menos do que cerca de 0,05%, em peso,, menos do que cerca de 0,1%, em peso, menos do que cerca de 0,15%, em peso, ou menos do que cerca de 0,2 %, em peso,) desde cerca de 0% até cerca de 95% de umidade relativa.
[00120] De acordo com alguns aspectos, são proporcionados sais de cloreto do composto (I). De acordo com alguns aspectos, a Forma A do sal de cloreto do composto (I) é preparada de uma maneira geral por meio de um processo que compreende: (i) formar uma solução de Forma A de base livre do composto (I) em um solvente adequado, (ii) combinar a solução com um excesso estequiométrico de ácido clorídrico para formar o sal de cloreto do composto (I) na solução, (iii) formação da Forma A de sal de cloreto do composto (I) por meio de cristalização, (iv) isolamento da Forma A de sal de cloreto do composto (I) cristalizada, (v) opcionalmente lavagem da Forma A de sal de cloreto do composto (I) isolada e (vi) secagem. Os solventes adequados incluem os solventes próticos polares e os solventes apróticos polares, tais como se encontram descritos em outra parte no presente caso. De acordo com alguns aspectos, o solvente é compreendido por um sistema de solventes que compreende um ou mais solventes próticos polares e/ou apróticos polares e água. De acordo com alguns aspectos, o solvente é compreendido por THF ou ACN. De acordo com alguns aspectos particulares, o solvente é compreendido por um sistema de solventes que compreende tetrahidrofurano e água em que a relação v/v do THF para água é compreendida por cerca de 5:1, cerca de 10:1, cerca de 15:1, cerca de 19:1 ou cerca de 20:1, e suas variações. De acordo com alguns outros aspectos particulares, o sistema de solventes compreende THF, água e ACN. A concentração da base livre do composto (I) no solvente é compreendida adequadamente por cerca de 0,05 mmol/mL, cerca de 0,1 mmol/mL, cerca de 0,15 mmol/mL, cerca de 0,2 mmol/mL, cerca de 0,25 mmol/mL, cerca de 0,3 mmol/mL, cerca de 0,4 mmol/mL, cerca de 0,5 mmol/mL, cerca de 0,6 mmol/mL, ou cerca de 0,7 mmol/mL. A temperatura de dissolução é compreendida adequadamente por cerca de 20°C, cerca de 25°C, cerca de 30°C, cerca de 35°C, cerca de 40°C, cerca de 45°C, cerca de 50°C, cerca de 55°C, cerca de 60°C, cerca de 65°C, ou cerca de 70°C. HCl é adicionado em excesso estequiométrico e a relação molar da base livre do composto (I) para HCl é compreendida adequadamente por cerca de 1:1,01, cerca de 1:1,05, cerca de 1:1,1, cerca de 1:1,15, ou cerca de 1:2. O HCl é adequadamente cerca de 0,1 M, cerca de 0,20 M, cerca de 0,3 M ou cerca de 0,4 M, De acordo com alguns aspectos, o HCl é preparado pela diluição de HCl concentrado com o solvente usado para dissolver a base livre do composto (I) (por exemplo, THF) . De acordo com alguns outros aspectos, o HCl é preparado pela diluição de HCl concentrado com etanol. De acordo com alguns aspectos, depois da adição de HCl, a solução é resfriada para menos do que cerca de 50°C, tal como cerca de 45°C, cerca de 40°C, cerca de 35°C, ou cerca de 30°C e mantida nessa temperatura tal como durante cerca de 5 minutos, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de uma hora, ou mais. A solução é semeada com cristais de Forma A de sal de cloreto do composto (I) para formar uma pasta fluida. A quantidade de cristal de semente é compreendida adequadamente por cerca de 0,5%, em peso, cerca de 1%, em peso, cerca de 2%, em peso, cerca de 3%, em peso, cerca de 4%, em peso, ou cerca de 5%, em peso, com base na quantidade de base livre do composto (I). De acordo com alguns aspectos, a solução é semeada e cristalizada sob uma temperatura de cerca de 5°C, cerca de 10°C, cerca de 15°C, cerca de 20°C, cerca de 25°C ou cerca de 25°C. A mistura resfriada é mantida com agitação sob temperatura durante cerca de 10 horas, cerca de 18 horas, cerca de um dia, cerca de 2 dias, ou mais tempo. Os cristais de Forma A do sal de cloreto do composto (I) podem ser adequadamente isolados e coletados por meio de técnicas de separação de sólido-líquido que são conhecidas no campo da técnica, tais como filtração e centrifugação. Os cristais coletados podem ser submetidos a secagem por meio de técnicas que são conhecidas no campo da técnica, tais como secagem a vácuo sob uma temperatura de of menos do que cerca de 50°C. De acordo com alguns aspectos, a cristalização pode ser induzida ou promovida por meio de adição de um anti-solvente à pasta fluida que compreende sal de cloreto do composto (I) em solução e cristais de semente de Forma A do sal de cloreto do composto (I) antes da etapa de resfriamento final. A seleção de um anti-solvente adequado refere-se à identidade do sistema de solventes. De acordo com alguns aspectos, anti-solventes que são adequados incluem solventes não polares, tais como pentano, heptano, hexano e éter dietílico. A quantidade de anti-solvente para solvente é compreendida adequadamente por cerca de 0,25:1 v/v, cerca de 0,5:1 v/v, cerca de 0,75:1 v/v, cerca de 1:1 v/v, cerca de 1:1,5 v/v, cerca de 1:2 v/v, ou cerca de 1:4. O rendimento da base livre do sal de cloreto do composto (I) é compreendido adequadamente por mais do que 90%.
[00121] Os sais do Tipo A de cloreto do composto (I) proporcionam uma dissolução aperfeiçoada sob pH 4 a 5 em comparação com a base livre do composto (I). Pelo menos 50 por cento, em peso, do sal de mesilato dissolve-se nem um meio aquoso de pH 4,5 sob 37°C em 10 minutos e pelo menos 80 por cento, em peso, do sal de mesilato dissolvem-se no meio aquoso de pH 4,5 sob 37°C em 30 minutos.
[00122] De acordo com determinados aspectos, a forma de sal de cloreto do composto (I) proporcionada no presente caso é essencialmente pura. Por exemplo, em vários aspectos, a pureza do sal de cloreto cristalino é de pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, pelo menos cerca de 99,2%, pelo menos cerca de 99,5%, pelo menos cerca de 99,6%, pelo menos cerca de 99,7% ou pelo menos cerca de 99,8%, em peso, de uma única forma cristalina, podendo o restante do peso total ser compreendido por outras formas cristalinas ou amorfas e/ou outros compostos. De acordo com alguns aspectos, a relação equivalente do composto (I) para o ânion de cloro é compreendida por cerca de 1:1. De acordo com um aspecto, o sal de cloreto cristalino é compreendido essencialmente por uma única forma cristalina de componente ou um único polimorfo. De acordo com aspectos, a forma cristalina é essencialmente isenta de uma forma amorfa do composto (I). De acordo com determinados aspectos, o sal de cloreto do composto (I) cristalino é dotado de um padrão XRPD essencialmente como proporcionado na Figura 28 e/ou na Figura 29. De acordo com alguns aspectos, o sal de cloreto cristalino é dotado de um padrão XRPD que compreende um ou mais picos (por exemplo, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, ou pelo menos sete picos) selecionados a partir dos picos com graus de ângulo 2θ ± 0,2 graus de ângulo 2θ de cerca de 3,97, cerca de 6,83, cerca de 7,92, cerca de 10,46, cerca de 11,87, cerca de 14,21, cerca de 15,79 e cerca de 19,76.
[00123] De acordo com alguns aspectos, são proporcionados sais de sulfato do composto (I). De acordo com alguns aspectos, a Forma A do sal de sulfato do composto (I) é preparada de uma maneira geral por meio de um processo que compreende: (i) formar uma solução da Forma A de base livre do composto (I) em um solvente adequado, (ii) combinar a solução com um excesso estequiométrico de ácido sulfúrico para formar o sal de sulfato do composto (I) na solução , (iii) formação da Forma A de sal de sulfato do composto (I) por meio de cristalização, (iv) isolamento da Forma A de sal de sulfato do composto (I), (v) opcionalmente lavagem da Forma A de sal de sulfato do composto (I) isolada, e (vi) secagem. Os solventes adequados incluem solventes próticos polares e solventes apróticos polares tal como se encontra descrito em outra parte no presente caso. De acordo com alguns aspectos, o solvente para a dissolução da base livre do composto (I) é compreendida por DCM e a cristalização é realizada em um sistema de solvente que compreende DCM e ACN. A concentração da base livre do composto (I) no solvente é compreendida adequadamente por cerca de 0,05 mmol/mL, cerca de 0,1 mmol/mL, cerca de 0,15 mmol/mL, cerca de 0,2 mmol/mL, cerca de 0,25 mmol/mL, cerca de 0,3 mmol/mL, cerca de 0,4 mmol/mL, cerca de 0,5 mmol/mL, cerca de 0,6 mmol/mL, ou cerca de 0,7 mmol/mL. A temperatura de dissolução é adequadamente cerca de 15°C, cerca de 20°C, cerca de 25°C, cerca de 30°C, cerca de 35°C, cerca de 40°C, cerca de 45°C, cerca de 50°C, cerca de 55°C, cerca de 60°C, cerca de 65°C, ou cerca de 70°C. De acordo com alguns aspectos, a dissolução é realizada sob desde cerca de 15°C até cerca de 30°C (temperatura ambiente) . H2SO4 ié adicionado em uma quantidade estequiométrica para a preparação do sal mono-sulfato, e a relação molar da base livre do composto (I) para H2SO4 é compreendida adequadamente por cerca de 1:1,01, cerca de 1:1,05, cerca de 1:1,1, cerca de 1:1,15, ou cerca de 1:1,2. O H2SO4 é adequadamente cerca de 0,1 M, cerca de 0,20 M, cerca de 0,3 M ou cerca de 0,4 M. De acordo com alguns aspectos, o H2SO4 é preparado pela diluição do H2SO4 concentrado com o solvente usado para dissolver a base livre do composto (I) (por exemplo, DCM) . De acordo com alguns aspectos, depois da adição de H2SO4, a solução que compreende o sulfato do composto (I) é aquecida para mais do que 30°C, tal como até cerca de 35°C ou cerca de 40°C quando então a solução é semeada com cristais de Forma A de sal de sulfato do composto (I) para formarem uma pasta fluida. A quantidade de cristais de semente é compreendida adequadamente por cerca de 1%, em peso, cerca de 3%, em peso, cerca de 5%, em peso, cerca de 10%, em peso, com base na quantidade de base livre do composto (I). De acordo com alguns aspectos, antes da adição de cristais de semente, uma primeira parte de um anti-solvente pode ser adicionada à solução de sulfato do composto (I). De acordo com alguns desses aspectos, o anti-solvente é compreendido por ACN e a quantidade of solução de sulfato do composto (I) para anti-solvente é compreendida por cerca de 1:1 v/v, cerca de 1,5:1 v/v, cerca de 2:1 v/v, cerca de 2,5:1 v/v ou cerca de 3:1 v/v. Depois da adição da semente, anti-solvente é adicionado à pasta fluida durante um período de tempo de cerca de 1 hora, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas ou cerca de 18 horas. A quantidade of solução de sulfato do composto (I) para anti-solvente é compreendida por cerca de 1:2 v/v, cerca de 1:3 v/v, cerca de 1:4 v/v, cerca de 1:5 v/v, cerca de 1:6 v/v, cerca de 1:7 v/v, cerca de 1:8 v/v, cerca de 1:9 v/v, ou cerca de 1:10 v/v. Depois da adição do anti-solvente, a pasta fluida é resfriada para menos do que 30°C, tal como cerca de 25°C, cerca de 20°C, cerca de 15°C, cerca de 10°C, ou cerca de 5°C durante um período de tempo de cerca de 0,5 hora, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas ou cerca de 6 horas, ou mais, e mantida sob a temperatura durante cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, ou mais. Os cristais da Forma A de sal desulfato do composto (I) podem ser adequadamente isolados e coletados por meio de técnicas de separação de sólido-líquido conhecidas no campo da técnica tais como filtração e centrifugação. Os cristais coletados podem ser submetidos a secagem por meio de técnicas conhecidas no campo da técnica, tais como secagem a vacuo sob uma temperatura de menos do que cerca de 60°C. O rendimento da base livre de sal de sulfato do composto (I) é compreendido adequadamente por mais do que 90%.
[00124] De acordo com determinados aspectos, a forma de sal de sulfato do composto (I) proporcionada no presente caso é essencialmente pura. Por exemplo, de acordo com vários aspectos, a pureza do sal de sulfato cristalino é de pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, pelo menos cerca de 99%, pelo menos cerca de 99,2%, pelo menos cerca de 99,5%, pelo menos cerca de 99,6%, pelo menos cerca de 99,7% ou pelo menos cerca de 99,8%, em peso, de uma única forma cristalina, com o restante do peso total que pode ser de outras formas cristalinas ou amorfas e/ou outros compostos. De acordo com alguns aspectos, a relação equivalente do composto (I) para o ânion de sulfato é compreendida por cerca de 1:1. De acordo com um aspecto, o sal de sulfato do composto (I) cristalino é compreendido por essencialmente por uma única forma cristalina do componente ou um único polimorfo. De acordo com aspectos, a forma cristalina é essencialmente isenta de uma forma amorfa do composto (I). De acordo com determinados aspectos, o sal de sulfato do composto (I) cristalino é dotado de um padrão XRPD essencialmente como proporcionado na Figura 30. De acordo com alguns aspectos, o sal de sulfato cristalino é dotado de um padrão XRPD que compreende um ou mais picos (por exemplo, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, pelo menos seis, ou pelo menos sete picos) selecionados a partir de picos com graus de ângulo 2θ ± 0,2 graus de ãngulo 2θ de 3,72, 5,17, 10,34, 11,53, 13,76, 14,71, 15, 06, 16, 29, 18,28 e 19,74. De acordo com alguns aspectos, o sal de sulfato de composto (I) cristalino exibe três picos endotérmicos em DSC entre a temperatura ambiente e cerca de 300°C, onde um primeiro pico endotérmico ocorre entre cerca de 130°C até cerca de 145°C, entre cerca de 136°C até cerca de 140°C, ou desde cerca de 137°C até cerca de 139°C; onde um segundo pico endotérmico ocorre sob entre cerca de 210°C até cerca de 225°C, entre cerca de 214°C até cerca de 219°C, ou desde cerca de 216°C até cerca de 218°C; e em que um terceiro pico endotérmico ocorre sob entre cerca de 265°C até cerca de 280°C, entre cerca de 270°C até cerca de 275°C, ou desde cerca de 271°C até cerca de 273°C.
[00125] MÉTODOS DE TRATAMENTO
[00126] As composições de forma de dosagem da presente exposição são de utilidade para o tratamento de um paciente humano ou animal que sofre de uma enfermidade ou distúrbio decorrentes do crescimento, função ou comportamento celular anormal associados com a quinase Btk tais como distúrbios imunológicos, câncer, doença cardiovascular, infecção viral, inflamação, distúrbios metabólicos/função endócrina. Os pacientes que sofrem de tal enfermidade ou distúrbio podem ser deste modo tratados por um método que compreende a administração aos mesmos de uma quantidade terapêutica de uma composição de forma de dosagem da presente exposição. A condição do paciente pode ser deste modo aperfeiçoada ou melhorada.
[00127] As composições de forma de dosagem da presente exposição podem ser dosadas e administradas em quantidades, concentrações, horários, percurso, veículos e via de administração, compatíveis com as boas práticas médicas. Os fatores para consideração neste contexto incluem o distúrbio particular a ser tratado, o mamífero particular a ser tratado, o estado clínico do paciente individual, a causa do distúrbio, o local de aplicação do agente, o método de administração, o agendamento da administração e outros fatores do conhecimento médico. A "quantidade terapeuticamente efetiva” do composto a administrado será regulada por tais considerações, e é compreendida pela quantidade mínima necessária para melhorar, ou tratar o distúrbio indicado. De um modo geral, como uma proposição geral, a quantidade farmaceuticamente efetiva inicial de composto (I) está situada na faixa de cerca de 0,1 mg/kg/dia até cerca de 100 mg/kg/dia, desde cerca de 0,5 mg/kg/dia até cerca de 20 mg/kg/dia, ou desde cerca de 1 mg/kg/dia até cerca de 10 mg/kg/dia com base no peso corporal do paciente.
[00128] As composições de forma de dosagem da presente exposição são de utilidade para o tratamento de enfermidades ou condições tais como enfermidades artríticas, tais como artrite reumatóide, artrite mono articular, osteoartrite, artrite gotosa, espondilite; Doença de Behçet; septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia gram-negativa, septicemia gram-positiva, e síndrome do choque tóxico; síndrome de lesão de múltiplos órgãos secundária a septicemia, trauma ou hemorragia; distúrbios oftálmicos tais como conjuntivite alérgica, conjuntivite vernal, uveíte e oftalmopatia associada a tireóide; granuloma eosinófico; enfermidades pulmonares ou respiratórias, tais como asma, bronquite crônica, rinite alérgica, SDRA, enfermidade inflamatória pulmonar crônica (por exemplo, enfermidade pulmonar obstrutiva crônica), silicose, sarcoidose pulmonar, pleurisia, alveolite, vasculite, enfisema, pneumonia, bronquiectasia e toxicidade pulmonar por oxigênio; lesão de reperfusão do miocárdio, cérebro ou extremidades; fibrose tal como fibrose cística; formação de queloides ou formação de tecido cicatricial; aterosclerose; enfermidades autoimunes, tais como o lúpus eritematoso sistêmico (LES), tireoidite autoimune, esclerose múltipla, algumas formas de diabetes, e síndrome de Reynaud; e distúrbios de rejeição de transplantes tais como GVHD e rejeição de aloenxertos; glomerulonefrite crônica; enfermidades inflamatórias do intestino, tais como enfermidade inflamatória do intestino crônica (CIBD), doença de Crohn, colite ulcerosa e enterocolite necrosante; dermatoses inflamatórias tais como dermatite de contacto, dermatite atópica, psoríase, ou urticária; febre e mialgias devidas a infecção; distúrbios inflamatórios centrais ou do sistema nervoso periférico, tais como meningite, encefalite e traumatismo cranioencefálico ou medular devido a pequenos traumas; Síndrome de Sjogren; enfermidades envolvendo diapedese de leucócitos; hepatite alcoólica; pneumonia bacteriana; enfermidades mediadas pelo complexo antígeno-anticorpo; choque hipovolêmico; Diabetes mellitus tipo I; hipersensibilidade aguda e tardia; estados patológicos devido a discrasia e metástase de leucócitos; lesão térmica; síndromes associadas à transfusão de granulócitos; e toxicidade induzida por citocinas.
[00129] De acordo com alguns aspectos, as enfermidades ou condições tratáveis são sistêmicas e inflamação local, artrite, inflamação relacionada à supressão imunológica, rejeição de órgãos transplantados, alergias, colite ulcerativa, doença de Crohn, dermatite, asma, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, esclerodermia/esclerose sística, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), vasculite associada por anticorpos anti-citoplasma de neutrófilos (ANCA), enfermidade pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e psoríase. De acordo com alguns aspectos particulares, a enfermidade ou condição é selecionada a partir de artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, e nefrite lúpica.
[00130] As composições de forma de dosagem da presente exposição também são de utilidade para o tratamento de câncer selecionado a partir de mama, ovário, cérvix, próstata, testículos, trato geniturinário, esôfago, laringe, glioblastoma, neuro blastoma, estômago, pele, ceratoacantoma, pulmão, carcinoma epidermóide, carcinoma de células grandes, carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC), carcinoma de pequenas células, adenocarcinoma de pulmão, osso, cólon, adenoma, pâncreas, adenocarcinoma, tireóide, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma da bexiga, carcinoma do fígado e vias biliares, carcinoma renal, carcinoma pancreático, distúrbios mieloides, linfoma, células pilosas, cavidade bucal, nasofaríngea, faringe, lábio, língua, boca, intestino delgado, cólon-reto, intestino grosso, reto, cérebro e sistema nervoso central, de Hodgkin, leucemia, brônquios, tireóide, fígado e duto biliar intra-hepático, hepatocelular, gástrico, glioma/glioblastoma, endométrio, melanoma, rim e pelve renal, bexiga urinária, corpo uterino, colo do útero, mieloma múltiplo, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfocítica, leucemia linfóide crônica (LLC), leucemia mielóide, cavidade oral e faringe, linfoma não-Hodgkin, melanoma e adenoma do cólon viloso.
[00131] De acordo com alguns aspectos da exposição, proporciona-se um artigo de manufatura, ou "kit", que compreende um recipiente que contém uma composição de forma de dosagem da presente exposição de utilidade para o tratamento de enfermidades e distúrbios descritos anteriormente no presente caso. O kit pode compreender ainda um rótulo (bula) ou folheto informativo sobre ou associado ao recipiente. O termo "folheto informativo" é usado para se referir a instruções habitualmente incluídas em embalagens comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informações acerca das indicações, uso, dosagem, administração, contra-indicações e/ou advertências referentes ao uso de tais produtos terapêuticos. Recipientes adequados incluem, por exemplo, frascos, embalagens tipo blister, e outros assemelhados. O recipiente pode ser formado a partir de uma variedade de materiais, tais como vidro ou plástico. A bula ou folheto informativo indica que a composição da forma de dosagem é usada para tratar a condição de escolha, tais como artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico ou nefrite lúpica. O rótulo ou folheto informativo também pode indicar que a composição da forma de dosagem pode ser usada para tratar outros distúrbios.
[00132] O kit pode compreender ainda orientações quanto à administração das composições da forma de dosagem da presente exposição e, se presente, uma segunda formulação farmacêutica tal como se encontra descrito em outra parte no presente caso. Por exemplo, o kit pode compreender ainda instruções para a administração simultânea, sequencial ou separada a primeira e segunda composições farmacêuticas a um paciente com necessidade das mesmas.
[00133] De acordo com outro aspecto, os kits podem proporcionar um número de doses unitárias. Esses kits podem incluir um cartão com as dosagens orientadas na ordem do seu uso pretendido. Um exemplo de tal kit é um "blister". Os blisters são bastante conhecidos na indústria de embalagem e são amplamente utilizados para embalar formas de dosagem unitária farmacêuticas. Se desejado, pode ser fornecido um auxiliar de memória, por exemplo, na forma de números, letras, ou outras marcações ou com uma inserção de calendário, designando os dias no horário de tratamento no qual as dosagens podem ser administradas.
[00134] De acordo com um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica tal como se encontra descrita no presente caso para o uso no tratamento de uma condição selecionada a partir de distúrbios imunológicos, câncer, doença cardiovascular, infecção viral, inflamação, distúrbios metabólicos / função endócrina e distúrbios neurológicos em um paciente aclorídrico.
[00135] De acordo com um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica tal como descrita para utilização no tratamento de um estado selecionado de inflamação local e sistêmica, artrite, inflamação relacionada com a supressão imunológica, rejeição de transplante de órgãos, alergias, colite ulcerativa, doença de Crohn, dermatite, asma, lúpus eritematoso, nefrite lúpica, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, esclerodermia / esclerose sistêmica, púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), vasculite associada por anticorpos anti-citoplasma de neutrófilos (ANCA), enfermidade pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e psoríase.
[00136] De acordo com um aspecto, a invenção refere-se ma uma composição farmacêutica tal como descrita no presente caso para o uso no tratamento de uma condição selecionada a partir de artrite reumatóide, lúpus sistêmico eritematoso e nefrite lúpica.
[00137] De acordo com um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica tal como se encontra descrita no presente caso para o uso no tratamento de uma condição que é compreendida por um câncer selecionado a partir de mama, ovário, colo do útero, próstata, testículos, trato geniturinário, esôfago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estômago, pele, ceratoacantoma, pulmão, carcinoma epidermóide, carcinoma de grandes células, carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC), carcinoma de pequenas células, adenocarcinoma pulmonar, osso, cólon, adenoma, pâncreas, adenocarcinoma, tireóide, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma da bexiga, carcinoma hepático e das vias biliares, carcinoma renal, pancreático, distúrbios mielóides, linfoma, cavidade bucal, nasofaríngeo, faringe, lábio, língua, boca, intestino delgado, cólon-reto, intestino grosso, reto, cérebro e sistema nervoso central, de Hodgkin, leucemia, brônquios, tireoide, fígado e duto biliar intra-hepático, hepatocelular gástrico, glioma / glioblastoma, endométrio, melanoma, pelve renal e renal, bexiga urinária, corpo uterino, colo uterino, mieloma múltiplo, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, leucemia linfocítica, leucemia linfoide crônica (CLL), leucemia mielóide, cavidade oral e faringe, linfoma não Hodgkin, melanoma e adenoma do cólon viloso.
[00138] De acordo com um aspecto, a invenção refere-se ao uso de uma composição farmacêutica descrita no presente caso para a fabricação de um medicamento adequado para o tratamento de uma condição selecionada a partir de distúrbios imunológicos, câncer, doença cardiovascular, infecção viral, inflamação, distúrbios da função endócrina / metabolismo e distúrbios neurológicos em um paciente aclorídrico.
[00139] TERAPIA DE COMBINAÇÃO E KITS
[00140] As composições de forma de dosagem da presente exposição podem ser empregadas isoladamente ou em combinação com um agente terapêutico adicional para o tratamento de uma enfermidade ou distúrbio descrito no presente caso, tal como inflamação ou um distúrbio hiperproliferante (por exemplo, câncer). A terapêutica adicional pode ser compreendida por um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador, um agente quimioterapêutico, um intensificador de apoptose, um fator neurotrópico, um agente para o tratamento de doença cardiovascular, um agente para o tratamento de enfermidade hepática, um agente antiviral, um agente para tratar distúrbios sanguíneos, um agente para tratar diabetes, e um agente para tratar distúrbios de imunodeficiência. O segundo agente terapêutico pode ser compreendido por um agente anti-inflamatório de AINE. O segundo agente terapêutico pode ser um agente quimioterapêutico. O segundo composto da formulação de combinação farmacêutica ou regime de dosagem tem, de preferência, atividades complementares ao composto (I) de tal modo que não afetam negativamente um ao outro. Este composto está presente em combinação em quantidades que são eficazes para o propósito pretendido.
[00141] A terapia de combinação pode ser administrada de forma simultânea ou em regime sequencial. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser dosada em duas ou mais administrações. A administração combinada inclui co-administração, utilizando formulações separadas em uma única formulação farmacêutica, e administração consecutiva em qualquer ordem, em que de preferência existe um período de tempo enquanto ambos (ou todos) os agentes ativos exercem simultaneamente as suas atividades biológicas. As dosagens adequadas para qualquer um dos agentes co-administrados supracitados são aquelas presentemente utilizadas e podem ser diminuídas devido à ação combinada (sinergia) dos agentes terapêuticos adicionais.
[00142] A terapia de combinação pode ser sinérgica, de tal modo que o efeito alcançado quando os ingredientes ativos utilizados em conjunto é maior do que a soma dos efeitos que resultam da utilização do composto separadamente. Um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os ingredientes ativos são: (1) administrados ou entregues simultaneamente; (2) administrados em alternância ou em paralelo; ou (3) por algum outro regime. Quando administrados em terapia alternada, um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os compostos são administrados ou entregues sequencialmente. De um modo geral, durante a terapia alternada, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, isto é, em série, enquanto que na terapia de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas em conj unto.
[00143] Em terapia de combinação, um kit pode compreender (a) um primeiro recipiente com uma composição de forma de dosagem da presente exposição e, opcionalmente, (b) um segundo recipiente com uma segunda formulação farmacêutica contida para co-administração com a forma de dosagem das composições da presente exposição. Em tais aspectos, o kit pode compreender um recipiente para conter as composições separadas, tais como um frasco dividido ou um pacote de folha dividida; no entanto, as composições separadas podem também estar contidas dentro de um único recipiente indiviso. Tipicamente, o kit compreende instruções para a administração dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são preferencialmente administrados em diferentes formas de dosagem (por exemplo, oral e parenteral), são administrados em diferentes intervalos de dosagem, ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo médico que faz a prescrição.
[00144] EXEMPLOS
[00145] A não ser que de outro modo especificado, análise in vitro de estômago e dissolução do intestino delgado foi realizada em um aparelho de dois estágios. No primeiro estágio, um primeiro vaso sob agitação foi usado para simular a dissolução no estômago. A dissolução do estômago deve ser medida sob 37°C em pH normal (cerca de pH 1), pH do estômago aclorídrico (na faixa de cerca de 4 até cerca de 6) , ou sob um pH intermediário por seleção de 500 ml de meio com um pH desejado, tais como 1 ou 4,5, e com tempos de amostragem típicos de 5, 15 e 25 minutos. Depois de um tempo de dissolução de 30 minutos, o conteúdo foi transferido para um vaso submetido a agitação de segunda etapa usado para simular o intestino delgado que continha 1000 mL de um tampão Fluido Intestinal Simulado em Estado de Jejum (FaSSIF) sob 37°C, com um pH de 6,5 com tempos de amostragem típicos de 35, 45, 60, 90, 120, 180 e 240 minutos.
[00146] A não ser que de outro modo especificado, os padrões de XRPD foram adquiridos em um difractômetro PANalytical Empyrean (Almelo, Holanda). As amostras foram suavemente achatadas em um suporte de amostra de inserção de silício de fundo zero. Uma faixa de varredura 2Θ contínua de 3° a 40° é usada com uma fonte de radiação Cu Κα (λ1,54056 Ã) e uma potência geradora de 45 kV e 40 mA. Foi usada uma dimensão de etapa de 2Θ de 0,0167 graus / etapa com um tempo de etapa de 17,780 segundos / etapa. As experiências foram realizadas sob a temperatura ambiente e sob a umidade ambiente.
[00147] A não ser que de outro modo especificado, obtiveram-se termogramas de DSC utilizando-se um calorímetro TA Instruments Q2000/Q200 Differential Scanning (New Castle, DE, USA) . A amostra foi ponderada diretamente em um recipiente DSC de alumínio. Foi usada a configuração de recipiente fechado. A não ser que de outro modo especificado, a temperatura foi aumentada de 25aC para 300°C sob a taxa de 10°C / min.
[00148] A não ser que de outro modo especificado, os termogramas TGA foram adquiridos utilizando-se um Analisador Termogravimétrico TA Instruments Q5000 / Q500 (New Castle, DE, EUA). As amostras foram pesadas no recipiente. Salvo indicação em contrário, a temperatura foi aumentada a partir da temperatura ambiente para 300°C sob a taxa de 10°C / min.
[00149] A não ser que de outro modo especificado, os DVS foram adquiridos utilizando-se procedimentos padrão em um tipo DVS Intrinsic 1 da Surface Measurement Systems Ltd. (Alperton, Middlesex, Reino Unido). A corrida isotérmica padrão é um ciclo começando em humidade relativa ("RH") 0% até RH 95% em intervalos de 10%, seguido por secagem sob a RH 0% em intervalos de 10% RH (intervalo de 5% entre RH 90% e 95% ).
[00150] Exemplo 1: Polimorfo cristalino de tipo A de mesilato do composto (I)
[00151] Preparou-se material de partida de base livre do composto (I) tal como descrito no documento de patente US 8.716.274 B2. O material de partida do composto (I) foi caracterizado por XRPD contra um padrão do Tipo A de base livre do composto (I). Os resultados de XRPD estão expostos na Figura 1 e mostram que o material de base livre de partida é do Tipo A e está de acordo com um padrão de Tipo A da base livre do composto (I). Os dados de TGA e DSC estão expostos na Figura 2. Os dados de TGA exibem uma perda de peso de até 0,9% até 250°C e uma endotermia de fusão acentuada com 278,6°C com um início sob 276,4°C.
[00152] Em uma primeira experiência de preparação do polimorfo A do mesilato de composto (I), combinaram-se 100 mg (cerca de 0,15 mmol) de base livre do composto (I) tipo A com 15,7 mg (cerca de 0,16 mmol) de ácido metanossulfônico em frasco de 5 mL. Adicionou-se 1 ml de etanol ao frasco e submeteu-se a agitação (750 rpm, magneticamente) sob 50°C para se obter uma solução límpida. A solução foi resfriada a 40°C e mantida sob 40°C durante 10 minutos. Adicionaram-se cerca de 3 mg de sal de mesilato do composto (I) do tipo A e a mistura foi mantida sob 40°C durante 60 minutos. A mistura foi resfriada para 20°C sob uma taxa de 0,1°C / minuto e mantida em 20°C durante 10 horas. Os sólidos foram então isolados por meio de centrifugação sob 10,000 rpm e foram então submetidos a secagem sob vácuo à temperatura ambiente. Os sólidos secos foram recolhidos para produzir 106,9 mg de mesilato de polimorfo de tipo A do composto (I) para um rendimento de 93,4%. O padrão XRPD para o mesilato tipo A do composto (I) preparado em relação ao mesilato tipo A do composto (I) é apresentado na Figura 3. Os dados de pico XRPD para a base livre do composto (I) do Tipo A são citados na Tabela 1.
[00153] Tabela 1: Dados de XRPD de Base Livre do Composto (I) do Tipo A
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[00154] Em uma segunda experiência para preparação do polimorfo A de mesilato do composto (I) A, uma segunda solução de estoque de ácido metanossulfônico em etanol foi preparada pela adição de 3,037g (cerca de 31,6 mmol) de ácido metanossulfônico a 100 mL de etanol e vortexação. A solução estoque ácida foi armazenada à temperatura ambiente até o uso. A base livre do composto (I) tipo A (20,0g, cerca de 30,1 mmol) foi combinada com 100 ml de etanol em um cristalizador encamisado de três tubuladuras de 500 ml com um agitador tipo âncora de 2-voadores e foi agitada a 50°C a 350 rpm. A solução estoque ácida foi misturada com o conteúdo do cristalizador em 20 minutos para produzir uma solução de cor castanha. A solução foi resfriada para 40°C e mantida sob 40°C durante 20 minutos. Adicionaram-se cristais de semente de mesilato de tipo A (0,2 g) a uma solução. Os cristais de semente foram dissolvidos após 10 minutos. A solução foi ainda resfriada para 35°C e mantida sob 35°C durante 30 minutos. Adicionaram-se cristais de semente de mesilisato do tipo A (0,8 g) de Composto (I) a uma solução, após o que a solução ficou turva. A mistura foi mantida sob 35°C durante 1 hora. Depois de 12 horas, 100 mL de n heptano foram carregados no cristalizador e depois disso mantidos sob 35°C durante 2 horas. A mistura foi então resfriada para 20°C e mantida sob 20°C durante 3 horas. O conteúdo do cristalizador foi coletado por filtração e submetido a secagem sob 40°C durante 15 horas. O processo produziu 24,0 g de sólidos de mesilato do tipo A de composto (I) com um rendimento de 92,8%.
[00155] O produto depois da secagem continha 5,9% de etanol residual, possivelmente devido à natureza da estrutura do canal que deprimiu a eficácia da secagem a vácuo. Considerando as propriedades observadas da estrutura do canal proposto, foram instalados experimentos em diferentes atmosferas úmidas para avaliar a possibilidade de substituição do etanol por água. Como resumido na Tabela 2 abaixo, após a exposição nas condições ambiente (RT / 26% RH) e RT / 57% RH (controlada por solução aquosa saturada de NaBr) durante 24 horas, foi observada uma diminuição significativa de etanol e de n-heptano, indicando que a secagem úmida, sob a RT / (desde cerca de 25% RH até cerca de 55% RH), pode ser efetiva para a remoção de etanol. Na Tabela 2, "TGA" refere-se à análise termográfica, "KF" refere-se a Karl Fisher, "EtOH" refere-se a etanol com resultados reportados em ppm, e "n-Hep" refere-se a n-heptano com resultados reportados em ppm, "Úmido"refere-se à umidade.
[00156] Tabela 2
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[00157] O produto mesilato de Tipo A do composto (I) foi analisado por meio de DVS com os resultados reportados na Figura 4. Sem estar vinculado a nenhuma teoria em particular, tal como se encontra ilustrado na Figura 4, o ressalto observado a 25°C / 80% UR pode ter sido causado pela substituição do solvente orgânico residual por água. Os resultados do XRPD para o produto antes e depois da DVS são apresentados na Figura 5, onde não foi observada alteração significativa na forma sólida. Sem estar vinculado a nenhuma teoria em particular, acredita-se que os resultados de XRPD da Figura 5 indicam uma provável estrutura de canal para o produto mesilato de Tipo A do composto (I).
[00158] O produto mesilato de Tipo A do composto (I) foi analisado e os resultados encontram-se reportados na Tabela 3 onde "PLM" refere-se a microscopia de luz polarizada; "XRPD" refere-se a difratometria de pó ao raio-X; "NMR" refere-se a ressonância magnética nuclear; "HPLC" refere-se a cromatografia de líquido de alta pressão; e "GC" refere-se a cromatografia de gás. Em detalhes adicionais, foi obtido um produto tipo agulha que se conformava ao mesilato Tipo A, conforme a comparação do padrão XRPD na Figura 6. Os dados da TGA mostraram uma perda de peso de 9,3% até 140°C, e duas endotermias sob 117,4°C e 216,9°C (pico de temperatura) foram observadas no DSC (Figura 7). Os resultados de 1H RMN na Figura 8 indicam uma estequiometria de 1,00 para o mesilato do Tipo A do composto (I) reprovado. Os dados de pico de XRPD para o sal de mesilato de Tipo A do composto (I) são citados na Tabela 4.
[00159] Tabela 3
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[00160] Tabela 4: Dados XRPD de Sal de Mesilato Tipo A do Composto (I)
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Figure img0008
[00161] A dissolução de 100 mg de sal de mesilato do composto (I) foi avaliada em 2 mL de meio aquoso de pH 4,5 em 37°C durante o tempo em comparação com a dissolução de 100 mg de base livre do composto (I) em 2 mL do tampão. Os resultados estão expostos na Tabela 5 em seguida, em que o pH do meio que compreende o sal de mesilato do composto (I) dissolvido foi 4.3 e o pH do meio que compreende a base livre do composto (I) dissolvido foi 4,8.
[00162] Tabela 5
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[00163] Exemplo 2: Dissolução da base livre do composto (I) versus pH
[00164] A solubilidade da base livre do composto (I) foi avaliada em tampões de pH variáveis incluindo Fluido Intestinal Simulado de Estado Alimentado ("FeSSIF") (pH 5) e Fluido Intestinal Simulado de Estado em Jejum ("FaSSIF") (pH 6,8). Os resultados estão reportados na Tabela 6 em seguida.
[00165] Tabela 6
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[00166] Exemplo 3: Efeito do ácido na dissolução da base livre do composto (I)
[00167] Em uma primeira experiência, o ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico e ácido fumárico foram avaliados quanto à capacidade de dissolver a base livre do composto (I) em tampão HCl 0,0000316N com pH 4,5 (representativo de um estômago aclorídrico) comparado a uma base livre na ausência de ácido. Nos ensaios, foram utilizados 3 comprimidos, cada um contendo 100 mg de base livre do composto (I) (20%, em peso), combinados com 150 mg de ácido (30%, em peso) e o estômago e o intestino delgado in vitro. A dissolução foi avaliada no aparelho de dois estágios descrito em outros lugares no presente caso. Os resultados são apresentados na Figura 9 em que o pH do estômago assinalado indica o pH no tempo de amostragem de 25 minutos e o pH do intestino delgado indica o pH intestinal simulado no tempo de amostragem de 240 minutos.
[00168] O efeito de 10%, 20% e 30% de conteúdo ácido fumárico foi avaliado quanto à capacidade de dissolução da base livre do composto (I) em relação à ausência de base fumárica no sistema descrito anteriormente no presente caso. Nos ensaios, 3 comprimidos, cada um contendo 100 mg de base livre do composto (I) (20%, em peso), combinados com 50 mg de ácido (10%, em peso), 100 mg de ácido (20%, em peso, ), e 150 mg de ácido (30%, em peso) foram utilizados, e a dissolução in vitro do estômago e do intestino delgado foi avaliada no aparelho de dois estágios descrito em outro local neste contexto. Os resultados são apresentados na Figura 10 em que o pH do estômago ilustrado indica o pH no tempo de amostragem de 25 minutos e o pH do intestino delgado indica o pH intestinal simulado no tempo de amostragem de 240 minutos.
[00169] Exemplo 4: Dissolução de comprimidos que compreendem a base livre do composto (I) e ácido fumárico
[00170] Prepararam-se comprimidos da composição exposta na Tabela 7 mais adiante, em que "API" refere-se ao ingrediente farmacêutico ativo da base livre do composto (I), "FA" refere-se a um ácido fumárico, "MCC" refere-se a uma celulose micro cristalina, "Cros-Na" refere-se a croscarmelose sódica, "SiO2" refere-se a um dióxido de silício coloidal, "estearato Mg" refere-se a um estearato de magnésio, e onde todos os valores são reportados em %, em peso. A análise in vitro da dissolução do estômago e do intestino delgado foi realizada no aparelho de duas fases descrito noutro local no presente caso, no qual o pH do estômago foi simulado. As amostras foram avaliadas no tempo indicado para a concentração de composto (I) em solução. Os resultados são apresentados na Figura 11.
[00171] Tabela 7
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[00172] Exemplo 5: Dispersões sólidas amorfas que compreendem base livre de composto (I) e pelo menos um polímero
[00173] Várias dispersões de sólidos amorfos que compreendem a base livre do composto (I) e pelo menos um polímero foram preparadas por meio de secagem por pulverização de 10g (base de sólidos) de soluções de pulverização que compreendem 10%, em peso, de sólidos em uma acetona 90:10 para a água (p / p). Para as formulações de ASD 7 a 14: um teor de base livre do composto (I) ("API") era 20%, em peso; a pressão de atomização foi de 2,67 bar (24 psi); A taxa de fluxo de gás de secagem foi de 43 kg / h. Para as formulações de ASD 32 a 35, 41 e 42: a pressão de atomização variou de 24 a 3,22 bar (32 psi); a taxa de fluxo de gás de secagem foi de 43 kg / h; o conteúdo da API era 20% em peso (ASD # 32, 33, 35 e 41), 30%, em peso (ASD # 42) , ou 50%, em peso (ASD # 34) . Para as formulações de ASD 56 a 63: o conteúdo da API foi de 50%, em peso; a pressão de atomização foi de 3,08 bar (30 psi); A taxa de fluxo de gás de secagem foi de 43 kg / h. As formulações de ASD e os parâmetros de secagem por pulverização encontram-se expostos na Tabela 8 mais adiante. "ASD" refere-se ao número de referência da composição de dispersão de sólido amorfo, "API: poly" refere-se a razão de base livre do composto (I) cristalina para polímero (1) ou a razão de base livre do composto (I) cristalina para polímero (1) ) e para polímero (2). "Fluxo" refere-se a uma taxa de fluxo da solução em mL / min. "Estanho" refere-se a temperatura de entrada em °C. "Tout" refere-se a temperatura de saída em °C. "Tg" refere-se à temperatura de transição vítrea em °C. A copovidona utilizada foi Kollidon VA64 e o PVP utilizado foi o Kollidon 17PF.
[00174] Tabela 8
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* As formulações ASD 41, 57, 58, 62 e 63 continham adicionalmente 3 equivalentes molares de HCl na solução de pulverização.
[00175] A análise de Tg foi realizada por meio de calorimetria diferencial exploratória modulada com os seguintes parâmetros: (1) Instrumento: TA Q-2000, RCS90 chiller; (2) Faixa de temperatura: 0-200°C; (3) Taxa de aquecimento: 5°C / min.; e (4) Modulação: ± 2°C / 20 seg. Cada uma das formulações de ASD 7 a 14, 41, 42 e 56 a 63 exibiu uma única Tg sem picos cristalinos abaixo da Tg, em conformidade com a formação de uma dispersão sólida amorfa intimamente misturada. As formulações de ASD 32 a 34 eram dotadas de uma Tg semelhante na gama de 63 a 73°C em conformidade com Eudragit E100 sob 20% de carga de fármaco; não obstante, estas misturas com polímeros baseados em PVP, bem como a formulação de carga de fármaco superior mostraram um segundo valor de Tg indicando possivelmente, sem com isso se ficar vinculado a qualquer teoria particular, que os polímeros de ASD são separados por fases ou domínios não homogêneos formados por dispersão (isto é, regiões ricas ou pobres em API ou em qualquer um dos polímeros, no caso de dispersões ternárias). De acordo com uma teoria, e sem com isso se ficar vinculado a qualquer teoria particular, isso pode indicar que a API está segregando para domínios ricos em Eudragit com Tg baixa.
[00176] A base livre do composto (I) e as formulações de ASD foram analisadas por meio de difração por raios-x com os seguintes parâmetros: (1) Instrumento: Bruker D2 Phaser; (2) Modalidade de varredura: Coupled 2θ- θ; (3) Tempo de varredura: 1 segundo; (4) faixa de 2θ: 1° a 40°; (5) Incremento: 0,01°; (6) Voltagem: 30 kV; (7) Corrente: 10 mA; (8) Rotação: 15 r/min.; (9) Tipo de suporte: Recipiente; (10) Largura da fissura de divergência: 1,0 mm; e (11) Largura de aresta: 1,0 mm. Análise de XRD indicou que a base livre do composto (I) parecia ser cristalino e cada formulação de ASD parecia ser amorfa sem qualquer evidência de picos cristalinos.
[00177] O desempenho de dissolução da base livre do composto (I) não formulada e formulações de ASD foi avaliada por meio de um ensaio de dissolução de dois estágios que mediram a solubilidade cinética in vitro durante 210 minutos. O ensaio foi realizado em um aparelho USP II modificado (pás). A experiência mediu o fármaco total dissolvido na presença de excesso de API sólido (condições de não imersão), o que incluiu uma combinação de fármaco ligado a um polímero 'livre' e coloidal em solução. Em algumas avaliações - para se simular o ambiente gástrico de pH relativamente alto em pacientes que tomam inibidores da bomba de prótons - foram usados diferentes meios gástricos simulados para iniciar a experiência de dois estágios: pH 1 (tampão HCl) ou pH 4 ou 5 (tampões de acetato) uma concentração nominal de composto (I) de 2,0 mg / mL. De acordo com outras experiências, o tampão de acetato foi substituído por uma solução de HCl diluído sob pH assemelhado, para melhor imitar o ambiente esperado in vivo. Depois da 30 minutos, o material de teste foi transferido para meio de fluido intestinal simulado em estado de jejum (FaSSIF) consistindo em sais biliares fisiologicamente relevantes (SIF Powder, Biorelevant Inc.) em tampão de fosfato 100 mM, e a concentração de composto (I) foi diluída para 1,0 mg / mL . O pH do tampão de fosfato foi ajustado conforme necessário para se obter um pH intestinal simulado de 6,8 ± 0,1 no segundo estágio da experiência de dissolução. O material de teste foi amostrado periodicamente durante o teste e as amostras foram centrifugadas sob 13.000 rpm. O sobrenadante foi diluído 1:1, em que o diluente da amostra e a concentração do composto (I) foi medida por meio de HPLC. Os parâmetros do teste de dissolução são os seguintes: (1) Aparelho de dissolução: Distek 2100C, recipientes em miniatura (100 mL) ; (2) taxa de agitação: 100 r / min.; (3) Temperatura: 37°C; (4) meio gástrico: HCl de pH 1, acetato de pH 4, ou tampão de acetato de pH 5; (5) meio intestinal: FaSSIF, pH 6,8; (6) tempo de transferência gástrica: 30 min.; (7) Tempo total: 210 min.: e (8) Diluente da amostra 50:40:10 H2O: ACN: MeOH.
[00178] Os resultados da dissolução da base livre do composto (I) não formulada em três condições gástricas indicaram que a dissolução cinética foi maior do que em meio gástrico de pH 1, onde ele foi plenamente dissolvido sob a concentração dosada de cerca de 2000 ug/mL. Após a transferência para o meio intestinal, o teste que começou na condição mais ácida manteve a maior super saturação, indicando que a maior dissolução gástrica leva a uma melhor dissolução intestinal, apesar do pH intestinal ser o mesmo em todas as experiências. Os resultados de dissolução não-sumidora para as formulações de ASD 7 a 14 são apresentados na Tabela 9 exposta mais adiante, onde Cmax está em μΝ e AUC está em h * mM. As formulações com maior aumento na dissolução gástrica e intestinal em pH 1 (ou seja, populações de pacientes normais) foram as que incluíram Eudragit E100, copolímero catiônico baseado em dimetilaminoetil metacrilato, butilmetacrilato, e metilmetacrilato, que é usado como revestimento de proteção de comprimidos e é concebido para se dissolver sob pH gástrico até 5. As formulações de Eudragit E100 também proporcionaram o maior aumento na AUC (quando se considera o fármaco total em solução) na porção intestinal simulada da experiência em todas as condições de pH. Em todos os casos, as formulações de dispersão sólida deram maior AUC intestinal. As Figuras 12 a 14 mostram os resultados de dissolução não-rebaixada de ASD para cada condição de pH marcada ao longo do tempo..
[00179] Tabela 9
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[00180] Na Tabela 10 exposta em seguida estão ilustrados os Resultados de dissolução não-rebaixada para formulações de ASD 32 a 35. AUC gástrica foi semelhante para todas as formulações de ASD em todas as condições de pH. Dos ASD testados, o 20:80 Composto (I) : Eudragit E100 (ASD # 32) apresentou a maior AUC intestinal em todas as condições de pH.
[00181] Tabela 10
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[00182] Resultados de dissolução não rebaixada para formulações de ASD 35, 41 e 42 e API não formuladas estão e34xpostas na Tabela 11 em seguida onde "Ace" refere-se a um tampão de acetato.
[00183] Tabela 11
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[00184] A formulação de sal de HCl com Eudragit E100 apresentou a maior AUC intestinal simulada in vitro em comparação com API e não formulada sob 20:80: Eudragit E100, particularmente no pH gástrico mais alto testado, indicando que esta abordagem pode ser útil para melhorar a dissolução . O Composto (I) 30:70: Eudragit E100 resultou em AUC intestinal menor em todas as condições de pH do que o 20:80 Composto (I): Eudragit E100 testado anteriormente.
[00185] Nas Figuras 15A, 15B, 16A e 16B estão expostos os resultados de dissolução não-rebaixados para as formulações de ASD 56 a 63. A dissolução não-rebaixada foi realizada da forma que se descreveu anteriormente, exceto por um pH gástrico intermediário de 4,5 (HCl) usado no lugar das condições gástricas pH 4 e 5 previamente testadas separadamente. As Figuras 15A (pH gástrico pH 1) e 16A (pH gástrico pH 4,5) representam toda a faixa de concentração testada, e as Figuras 15B e 16B ampliam a faixa de concentração para a fase intestinal simulada da experiência (por exemplo, 350 μg/mL).
[00186] Todas as formulações de ASD proporcionaram uma sustentação da dissolução aumentada de 3 a 4 vezes após a transferência gástrica em relação ao API cristalino, e todos os quatro polímeros foram realizados de uma forma equivalente dentro da variabilidade experimental após a transferência gástrica. Os resultados indicam que sob 50% de carga de fármaco, acredita-se que a dissolução do fármaco amorfo propriamente dito, em vez de qualquer interação específica com polímeros, determina o desempenho da dissolução. Enquanto o desempenho inicial de dissolução no pH gástrico parecesse bastante diferente dependendo do polímero utilizado, todas as curvas convergiram para uma dissolução de equilíbrio similar de cerca de 100 μg / mL sob as condições do pH intestinal. A adição de sal de HCl aos ASDs aumentou de uma forma significativa a dissolução em pH gástrico elevado de 4,5, mas o aumento não foi indicado quando sob um pH intestinal simulado de 6.
[00187] As formulações de ASD 60 (50:50 API: Copovidona), 59 (50:50 API: HPMC) e 56 (50:50 HPMCAS-L) foram avaliadas quanto à estabilidade sob curto prazo. Foram utilizadas duas configurações de embalagem - Aberta e Fechada -. Para a embalagem aberta, 1g da formulação ASD foi colocada em um frasco HDPE branco de 75 cc sem tampa, e uma bola de algodão colocada no gargalo da garrafa. Para a embalagem fechada, 1g da formulação ASD foi colocada em um saco de LDPE de 4 "x6" (4 mil), com gola de ganso e fechado com braçadeira de plástico. A bolsa colocada em uma bolsa de 4 "x 6", selada termicamente com um pacote de 0,5 g de sílica dessecante entre o saco de LDPE e a folha. Os recipientes fechados e abertos foram armazenados sob 40°C e sob 75% RH. Os pontos de tempo de amostragem foram de 2 semanas e 4 semanas.
[00188] As formulações de ASD testadas foram de pó branco-sujo a cinza claro, cuja aparência permaneceu inalterada durante 4 semanas em condições aceleradas. Observou-se algum aumento no aglomerado de pós, mas estes aglomerados foram facilmente quebrados para se obter um pó com fluência. A potência e substância relacionada com a potência foram determinadas por meio de HPLC da seguinte forma: (1) Coluna: Agilent Poroshell EC-C18 150 x 3,0 mm, 2,7 μm,· (2) Fase Móvel A: formiato de amônio 10 mM (aq.) PH 3,7; (3) Fase B móvel: acetonitrila 80:20: metanol; (4) Gradiente: 0 min. (10% fase móvel B), 2 min. (45% fase móvel B), 10 min. (50% fase móvel B), 15 min. (75% fase móvel B), 18 min. (95% fase móvel B), 20 min. (95% fase móvel B), 20,1 min. (10% fase móvel B) e 30 min. (10% fase móvel B); (5) Temperatura da Coluna: 40°C; (6) Fluxo: 0,5 mL / min.; (7) Temperatura da amostra: RT; (8) Volume de Injeção: 10 μL,· (9) Método de Detecção: UV; (10) Comprimento de onda de detecção: 245 nm; (11) Largura de banda de detecção: 4 nm; (12) Tempo de execução: 30 min.; (13) Concentração visada: 0,20 mg / mL; e (14) Diluente: 70:30 acetonitrila: água. Os resultados de estabilidade encontram-se expostos na Tabela 12, onde "Total Rel. Sub. "Refere-se um total de substâncias relacionadas
[00189] Tabela 12
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[00190] Exemplo 6: Avaliação farmacocinética da base livre do composto (I) em combinação com ácido fumárico em um modelo canino.
[00191] A farmacocinética ("PK") do Exemplo 4 Comprimidos DCT-1 (que compreende 15%, em peso, de base livre do composto (I)) e no ácido fumárico), ACT-8 (que compreende 15%, em peso, de base livre do composto (I)) e 10%, em peso, de ácido fumárico), ACT-9 (que compreende 15%, em peso, de base livre do composto (I) e 15%, em peso, de ácido fumárico) e ACT-11 (que compreende 15%, em peso, de base livre do composto (I) e 5%, em peso, de ácido fumárico) foram avaliados em um modelo de absorção dependente de um pH canino (vide Zhou, R., et al., "pH-dependent dissolution in vitro e absorption in vivo of weakly basic drugs: development of a canine model", Pharm. Res. 2005 Feb;22(2): 188-92), incluído por referência no presente caso na sua totalidade. No estudo, 6 grupos de tratamento consistindo de 5 cães machos da raça beagle foram dosados oralmente de acordo com o protocolo descrito na Tabela 13 mais adiante, onde "API" refere-se a uma base livre do composto (I), e "FA" ácido fumárico. A pentagastrina estimula a secreção de ácido gástrico e foi administrada sob 6 μg/kg por injeção intramuscular em 30 minutos (± 2 minutos) antes da dosagem do comprimido. A famotidina inibe a secreção de ácido gástrico e foi administrada em 40 mg/cão por administração oral em 180 minutos (± 10 minutos) antes da dosagem do comprimido.
[00192] Tabela 13
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[00193] Os resultados estão expostos em seguida na Tabela 14 e nas Figuras 17 e 18 onde Cmax em yM, AUC está em hr*yM, e "FA" refere-se a ácido fumárico. Na Figura 17, "G1" refere-se ao Grupo 1, "G2" refere-se ao grupo 2, "G3" refere-se ao grupo 3, "G4" refere-se ao grupo 4, "G5" refere-se ao grupo 5, e "G6" refere-se ao grupo 6.
[00194] Tabela 14
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[00195] Os resultados indicam que o aumento da concentração do comprimido de ácido fumárico resulta em um aumento aparentemente dependente da concentração na absorção e exposição para cães tratados com famotidina.
[00196] Exemplo 7: Avaliação PK da base livre do composto (I) em combinação com ácido fumárico quando comparado ao sal de mesilato do composto (I) em um modelo canino.
[00197] A PK de comprimidos designados por ACT-19 (que compreendem base livre de composto (I) e ácido fumárico) e MSY-1 (sal de mesilato) também foi avaliada em um modelo canino tal como se encontra descrito em outra parte no presente caso. As formulações de comprimido encontram-se expostas na Tabela 15 mais adiante, em que o comprimido MSY-1 continha 15%, em peso, do composto (I) em uma base de base livre; "FA" refere-se a um ácido fumárico; "MCC" refere-se a uma celulose micro cristalina; "Cros-Na" refere-se a croscarmelose sódica; "SiO2" refere-se a um dióxido de silício coloidal; O estearato Mg refere-se a um estearato de magnésio; "D1001" a "D1005" refere-se a cães individuais; e onde todos os valores são informados em %, em peso. Cada cão recebeu uma dose de 200 mg (I) (base livre) e em que a fase 1 refere-se a dosagem com comprimidos ACT-19 e a fase 2 refere-se a dosagem com comprimidos MSY-1.
[00198] Tabela 15
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[00199] A concentração plasmática de tempo -concentração resulta em μΝ para a fase 1 (base livre do composto (I) + ácido fumárico) e a fase 2 (sal de mesilato do composto (I)) encontra-se descrita nas Tabelas 16 a 19 expostas em seguida.
[00200] Tabela 16: Resultados de concentração de plasma, Fase 1 (comprimidos ACT-19) e Fase 2 (comprimidos MSY-1)
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[00201] Tabela 17: Resultados a partir da Tabela 16 sem D1003 da Fase 1 e D1005 da Fase 2
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[00202] Tabela 18: Resultados da Concentração em Tempo para a estudos da Fase 1 e da Fase 2.
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[00203] Tabela 19: Resultados da Concentração em Tempo para estudos da Fase 1 e da Fase2 sem D1003 da Fase 1 e D1005 da Fase 2
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[00204] Exemplo 8: Avaliação PK da base livre do composto (I) em combinação com ácido fumárico em seres humanos
[00205] O Exemplo 8 envolveu um ensaio clínico em seres humanos para investigar o perfil PK (farmacocinético) de comprimidos que contêm base livre do composto (I) e ácido fumárico versus o perfil PK de pó em cápsula ("PIC") contendo base livre do composto (I) na ausência de ácido fumárico e excipientes.
[00206] Em um primeiro estudo, a concepção do estudo PK foi um estudo único, randomizado, aberto, de duas partes. Tanto a Parte 1 quanto a Parte 2 utilizaram uma metodologia de cruzamento de duas vias, com uma sequência fixa e três períodos destinados a investigar o efeito da formulação, alimento e Rabeprazol sobre a PK da base comparativa livre do composto (I) formulada em cápsulas sem ácido fumárico e formulado em comprimidos em combinação com ácido fumárico em indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino (de potencial não-materno) (N = 32). O Rabeprazol é um inibidor da bomba de prótons administrado por via oral que inibe a liberação de ácido gástrico. A metodologia da Parte 1 e Parte 2 está resumida na Tabela 20 exposta em seguida:
[00207] Tabela 20
Figure img0031
[00208] Os regimes de tratamento são resumidos da seguinte forma. Tratamento A: Pó de comparação em formulação de cápsula que compreende 200 mg API sob condições de jejum. Tratamento B: Formulação de comprimido que compreende 200 mg API sob condições de jejum. Tratamento C: Formulação de comprimido que compreende 200 mg API sob condições de jejum em combinação com 20 mg de Rabeprazol duas vezes por dia. Tratamento D: Formulação de comprimido que compreende 200 mg API sob condições de jejum. Tratamento E: Formulação de comprimido que compreende 200 mg API sob condições de alimentação. Tratamento F: Formulação de comprimido que compreende 200 mg API sob condições de alimentação em combinação com 20 mg de Rabeprazol duas vezes por dia. A refeição alimentada foi compreendida por uma refeição típica que compreende proteínas, carboidratos e ácidos graxos com moderação. As amostras para análise PK foram coletadas no Dia 1, 0 horas (pré-dose), e em 1/2, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 e 72 horas após dose.
[00209] Entre outros efeitos farmacocinéticos, o estudo foi concebido para detectar uma diferença de duas vezes na exposição à farmacocinética entre os tratamentos após a administração de dose única. O estudo foi adicionalmente concebido para medir o efeito de uma refeição típica (tratamento E) em parâmetros farmacocinéticos da base livre do comprimido do composto (I) (D Tratamento) (por exemplo, AUCü—, Cmax, Tmax, t1/2 aparente) pela comparação de parâmetros farmacocinéticos de alimentado versus jejum depois de uma única dose oral. O estudo foi ainda concebido de forma a medir o efeito do PPI (Rabeprazol) sobre os parâmetros farmacocinéticos do comprimido em base livre do composto (I) em jejum (Tratamento C) (por exemplo, AUCo-~, Cmax, Tmax, t1/2 aparente) VS comprimido em jejum (Tratamento B). O estudo foi ainda projetado para medir o efeito do PPI (Rabeprazol) em parâmetros PK de comprimido de base livre do composto (I) na condição alimentado (Tratamento F) (por exemplo, AUCo-~, Cmax, Tmax, t1/2 aparente) VS comprimido em jejum (Tratamento D).
[00210] As cápsulas de comparação foram compreendidas por formulações de pó em cápsula contendo 50 mg de base livre do composto (I) sem ácido fumárico e utilizando um invólucro de cápsula de gelatina opaca azul clara de tamanho 0.
[00211] Os comprimidos compreenderam os componentes listados na Tabela 21. Os comprimidos foram preparados da seguinte forma: Misturaram-se os componentes intra-granulares. A mistura intra-granular foi comprimida usando-se uma prensa de Carver e depois moída por meio de almofariz e pilão para formar a base livre do composto (I) intra-granulado. Os intragramas foram então misturados com os componentes extra-granulares para formar uma mistura de comprimido. A mistura de comprimido foi comprimida de modo a formar comprimidos mediante utilização de uma prensa Carver.
[00212] Tabela 21: Comprimidos de base livre do composto (I)
Figure img0032
Figure img0033
[00213] Os resultados da PK do estudo 1 são apresentados na Tabela 22 e os resultados da PK do estudo 2 são apresentados na Tabela 23, em que T1/2 e Tmax são reportados em horas, Cmax e C12 são reportados em ng / mL, AUC é reportada em h*ng/mL, "SD" refere-se a um desvio padrão, "CV" refere-se ao coeficiente de variação, "Geo. A média refere-se à média geométrica, IC 95% menor refere-se ao intervalo de confiança baseado na média geométrica mais baixa, e IC 95% superior refere-se ao intervalo de confiança baseado na média geométrica superior.
[00214] Tabela 22: Resultados PK do estudo 2
Figure img0034
Figure img0035
[00215] Tabela 23: Resultados PK do estudo 1
Figure img0036
Figure img0037
[00216] Resultados em escala linear da concentração plasmática Cmax (ng/mL) para Comprimidos (em jejum), Comprimidos (Alimentado) e Comprimidos (Alimentado + PPI) estão representados na Figura 19A. Resultados em escala linear de plasma AUCinf (hr*mg/mL) para Comprimidos (em jejum), Comprimidos (Alimentado) e Comprimidos (Alimentado + PPI) estão representados na Figura 19B. Resultados em escala linear de concentração plasmática Cmax (ng/mL) para Cápsulas (em jejum), Comprimidos (em jejum) e Comprimidos (em jejum + PPI) estão representados na Figura 20A. Resultados em escala linear de plasma AUCinf (hr*mg/mL) para Cápsulas (em jejum), Comprimidos (em jejum) e Comprimidos (em jejum + PPI) estão representados na Figura 20B.
[00217] No segundo estudo comparativo, foi realizada uma avaliação de alimento de dose única e PPI PK para composições da forma de dosagem PIC contendo apenas 100 mg de base livre do composto (I) (ou seja, com ausência de ácido fumárico e excipientes). O protocolo encontra-se detalhado na Tabela 24 em seguida, em que cada painel continha 10 pacientes humanos.
[00218] Tabela 24
Figure img0038
[00219] Os resultados para plasma Cmax (yM), plasma AUCInf (hr*yM) , plasma AUC0-24 (hr*yM) , plasma HL -Lambda-z (hr) , plasma Tmax (hr) e plasma AUClast (hr*yM) estão representados na Tabela 25 em seguida.
[00220] Tabela 25
Figure img0039
Figure img0040
[00221] As relações dos parâmetros de PK pelos painéis J a M estão representados na Tabela 26 exposta em seguida onde "J" refere-se a um Painel J (Rápido) , "K" refere-se a um Painel K (Alimentado) , "L" refere-se a Painel L (Jejum + Rabeprazol PPI), e "M" refere-se ao Painel M (Alimentado + Rabeprazol PPI).
[00222] Tabela 26
Figure img0041
[00223] Os resultados comparativos para a concentração média (μΜ) para os painéis J a M contra tempo (h) estão representados na Figura 21A (escala linear) e 21B (escala logarítmica). Os resultados comparativos da concentração plasmática (yM) para indivíduos no painel J contra tempo (h) estão representados na Figura 22A (escala linear) e 22B (escala logarítmica). Os resultados comparativos da concentração plasmática (μΜ) para indivíduos no painel K contra tempo (h) estão representados na Figura 23A (escala linear) e 23B (escala logarítmica). Os resultados comparativos da concentração plasmática (μΜ) para indivíduos no painel L contra tempo (h) estão representados na Figura 24A (escala linear) e 24B (escala logarítmica). Os resultados comparativos da concentração plasmática (μΜ) para indivíduos no painel M contra tempo (h) estão representados na Figura 25A (escala linear) e 25B (escala logarítmica). Os resultados da escala linear comparativa da concentração plasmática de Cmax (μΜ) para o Painel J (Jejum), Painel K (Alimentado), Painel L (Fast + Rabeprazol PPI) e Painel M (Alimentado + Rabeprazol PPI) estão representados na Figura 26A. Os resultados comparativos da escala linear AUCinf (h * mM) do plasma para o Painel J, Painel K, Painel L e Painel M Estão representados na Figura 26B.
[00224] Os resultados do segundo estudo (comparativo) para o PIC da base livre do composto (I) dosado na ausência de ácido fumárico indicam alta variabilidade em indivíduos em jejum e uma grande diminuição na exposição do composto (I) quando um é administrado PPI. Em contraste, a combinação de base livre do composto (I) e ácido fumárico do primeiro estudo do Exemplo 8 mostrou uma variabilidade reduzida em indivíduos em jejum e manutenção da exposição terapêutica ao composto (I) quando é administrado um PPI.
[00225] Exemplo 9: Preparação de comprimidos que compreendem base livre do composto (I) e ácido fumárico
[00226] Os comprimidos eram dotados dos componentes detalhados na Tabela 27. Os comprimidos foram preparados do seguinte modo: Misturaram-se os componentes intra-granulares. A mistura intra-granular foi esmagada utilizando-se uma prensa Carver e então moída por meio de almofariz e pilão para formar a base livre do composto (I) intra-granulada. Os intra-grânulos foram então misturados com os componentes extra-granulares para formar uma mistura de comprimido. A mistura de comprimido foi comprimida para formar comprimidos mediante utilização de uma prensa Carver.
[00227] Tabela 27
Figure img0042
Figure img0043
[00228] Exemplo 10: Preparação dos Sais de Cloreto Amorfo e Cristalino do Composto (I)
[00229] O sal de cloreto amorfo de composto (I) foi preparado como se segue. O HCl concentrado (37%) foi diluído para 0,2 M com diclorometano ("DCM"). Cerca de 200 mg de base livre do composto (I) tipo A foram adicionados a um frasco de vidro de 20 mL ao qual foram adicionados 1,5 mL de DCM para gerar uma solução límpida. Solução de HCl / DCM suficiente (1,52 mL) foi adicionada gota a gota para proporcionar uma razão molar de base livre do composto (I) para HCl de 1:1,1. Cerca de 2 mg de cristal de semente de polimorfos do tipo A de sal de composto (I) foi adicionado ao frasco como semente, depois do que se adicionou 1 mL de acetato de etil, resultando deste modo em uma mistura com uma aparência turva. A mistura foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 1 dia e os sólidos foram então isolados por meio de centrifugação e submetidos a secagem sob a temperatura ambiente. Os sólidos foram então coletados e analisados por HPLC quanto a pureza e por XRPD. Determinou-se a pureza por meio de HPLC como sendo de 99,8% e tendo estequiometria de 1. Os resultados de XRPD para o sal de cloreto amorfo e o sal cristalino de tipo A estão representados na Figura 27 em comparação com um sal de cloreto cristalino de tipo A do composto (I) de referência.
[00230] Numa primeira avaliação para preparar o polimorfo de tipo A do sal do composto (I), HCl concentrado (37%) foi diluído para 0,2 M com tetra-hidrofurano ("THF"). Foram adicionados 100 mg de base livre do composto (I) Tipo A a um frasco de vidro de 20 mL ao qual foram adicionados 1,5 mL de THF / H2O (19: 1, v / v) para gerar uma solução límpida. O HCl diluído foi adicionado a uma solução de base livre em incrementos de 170 μL até que a razão estequiométrica de composto (I) para HCl atingisse 1,1. Desse modo, cerca de 8 mg de cristal de semente de polimorfos do tipo A de sal do composto (I) resultaram em uma mistura. A mistura foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 1 dia e os sólidos foram então isolados por meio de centrifugação e submetidos a secagem sob a temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados e analisados por meio de HPLC quanto a pureza e por meio de XRPD. A pureza por meio de HPLC foi determinada como sendo de 99,41% e tendo uma estequiometria de 1. Em uma segunda avaliação para a preparação do polimorfo do tipo A do sal de cloreto do composto (I), HCl concentrado (37%) foi diluído para 0,2 M com THF/H2O (19:1, v/v). Adicionaram-se cerca de 500 mg de base livre do composto (I) a um frasco de vidro de 20 mL ao qual foram adicionados 7,5 mL de THF/H2O (19:1, v/v) para gerar uma solução límpida. Um total de 4,1 mL do HCl 0,2 M foi adicionado gota a gota a uma solução de base livre até a razão estequiométrica do composto (I) para HCl ter atingido 1,1. Cerca de 8 mg de cristal de semente de polimorfo do tipo A de sal do composto (I) resultando desse modo em uma mistura. A mistura foi submetida a agitação sua temperatura ambiente durante 18 horas e os sólidos foram então isolados por meio de centrifugação e submetidos a secagem sob a temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados e analisados por meio de HPLC quanto a pureza e por XRPD. A pureza por HPLC foi determinada como sendo de 99,74% e tendo uma estequiometria igual a 1. Os resultados de XRPD para os preparados de sal de cloreto cristalino de tipo A do composto (I) na escala de 100 mg e 500 mg quando comparados ao sal do tipo A de cloreto cristalino do composto (I) de referência estão representados na Figura 28.
[00231] De acordo com uma terceira avaliação para preparar o polimorfo do tipo A do sal de cloreto do composto (I), combinaram-se cerca de 20 mg de base livre do composto (I) do Tipo A com 0,5 mL de ACN em um frasco de vidro. Cerca de 0,17 mL de HC1 0,2 M em etanol foram adicionados em uma relação de carga molar de base livre para ácido de 1: 1,1. Cerca de 2 mg de sal de cloreto de tipo A do composto (I) foram adicionados ao frasco como semente para formar uma mistura. A mistura foi submetida a agitação sob 5°C durante cerca de 2 dias. Os sólidos foram então isolados por centrifugação e submetidos a secagem sob a temperatura ambiente. Os sólidos foram então coletados e analisados por HPLC quanto a pureza e por XRPD. A pureza analisada por HPLC foi determinada como sendo de 99,04% e dotada de uma estequiometria de 1. Os resultados do XPRD estão representados na Figura 29. Os dados de pico de XRPD para o polimorfo do tipo A do sal de composto (I) estão relacionados na Tabela 28.
[00232] Tabela 28: Dados XRPD de polimorfo do tipo A de sal de cloreto do Composto (I)
Figure img0044
[00233] Exemplo 11: Preparação de Sais de Sulfato Cristalino do Composto (I)
[00234] Polimorfo de tipo A de sal de sulfato do composto (I) foi preparado de acordo com o método exposto em seguida. Cerca de 0,9 g de base livre do composto (I) do Tipo A foi combinado com 4,6 ml de DCM em um cristalizador de 10 ml seguido de agitação sob cerca de 20°C para se obter uma solução límpida. Adicionou-se, gota a gota, 7,44 mL de H2SO4 0,2 M durante 0,5 hora, com agitação. O conteúdo foi transferido para um segundo cristalizador de 100 mL para se remover material semelhante a gel. A solução foi aquecida a 35°C seguida pela adição de 5,5 mL de ACN. Adicionou-se 100 mg de semente de sal sulfato de composto (I) tipo A para formar uma mistura turva. A mistura foi submetida a agitação sob 35°C durante 0,5 hora e 60 ml de ACN foram adicionados durante 12 horas. Depois disso, a mistura foi resfriada para 20°C durante 2 horas e depois submetida a agitação agitada sob 20°C durante 3 horas. Os cristais foram isolados por filtração e lavados com 2 mL de ACN. Os cristais úmidos foram submetidos a secagem sob 45°C sob vácuo durante 4 horas. Os sólidos foram recolhidos proporcionando 1,1 g com um rendimento de cerca de 87,9%. Os cristais foram caracterizados por XRPD (Figura 30), TGA / DSC, 1H NMR e HPLC. Os resultados da TGA indicaram uma perda de peso de 9,1% até 100°C. Os resultados do DSC indicaram três endotermos sob 138,0°C, 216,8°C e 272,0°C (temperatura de pico) . Os resultados de 1H RMN indicaram 5,8% de resíduos de ACN no composto (I) tipo sulfato A. Os resultados de HPLC indicaram 99,48% de pureza.
[00235] A estequiometria da formação de sulfato foi avaliada em que dois lotes do sulfato tipo A do composto (I) foram preparado tal como se encontra descrito em outra parte no presente caso e sob relações molares de base livre do composto (I) para ânion de sulfato de 0,49:1 e 0,81:1. A base livre tipo A não reagiu foi observada a partir do lote preparado na razão molar de 0,49: 1, sugerindo ser mais provável que o sulfato do tipo A do composto (I) seja compreendido por um sal mono-sulfato. Os resultados do XRPD para o polimorfo do tipo A do sal sulfato do composto (I) encontram-se expostos na Tabela 29.
[00236] Tabela 29: Dados de XRPD do polimorfo do sal de sulfato do tipo A do Composto (I)
Figure img0045
Figure img0046
[00237] Ao introduzir elementos da presente exposição ou as suas concretizações preferidas, os artigos "um", "uns", "o/a" e "dito" pretendem significar que há um ou mais dos elementos. Os termos "que compreende", "incluindo" e "tendo" têm a intenção de ser inclusivos e significam que pode haver outros elementos além dos elementos listados.
[00238] A presente descrição usa exemplos para expor a invenção, incluindo a melhor modalidade, e também para permitir a qualquer pessoa versada na técnica levar a inversão à condição prática, incluindo o preparo e utilização de quaisquer dispositivos ou sistemas e a realização de quaisquer métodos incluídos. O escopo patenteável da invenção encontra-se definido por meio das reivindicações, e pode incluir outros exemplos que ocorram às pessoas versadas na técnica. Pretende-se que estes outros exemplos fiquem situados dentro do âmbito das reivindicações, se tiverem elementos estruturais que não diferem da linguagem literal das reivindicações, se incluírem elementos estruturais equivalentes com diferenças substanciais em relação às linguagens literais das reivindicações.

Claims (8)

  1. Composição de comprimido caracterizada pelo fato de que compreende:
    • (1) de 25 mg até 300 mg de uma base livre da estrutura (I):
      Figure img0047
      10-[3-(hidroximetil)-4-[1-metil-5-[[5-[(2S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-il]amino]-6-oxopiridin-3-il]piridin-2-il]-4,4-dimetil-1,10-diazatriciclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-ona;
    • (2) ácido fumárico, em que a relação em peso da base livre da estrutura (I) para o ácido fumárico é de 1:5 a 3:1; e
    • (3) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de materiais de enchimento, aglutinantes, desintegrantes, librificantes e deslizantes.
  2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o teor de base livre do composto (I) no comprimido é de 25 mg até 250 mg.
  3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o teor de ácido fumárico na composição do comprimido é de 5% em peso até 30% em peso.
  4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o teor de ácido fumárico na composição do comprimido é de 10% em peso até 30% em peso.
  5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o peso do comprimido é de 100 mg a 1000 mg.
  6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a relação em peso da base livre do composto (I) para o ácido fumárico é de 1:5 até 3:1, em que o teor de base livre do composto (I) é de 25 mg até 100 mg.
  7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o ácido fumárico está presente na forma de um componente extra-granular.
  8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que:
    • (i) o comprimido compreende um componente intragranular e um componente extra-granular;
    • (ii) o desintegrante está presente como um componente intra-granular e como um componente extragranular;
    • (iii) o ácido fumárico está presente como um componente extra-granular;
    • (iv) o material de enchimento compreende lactose monoidratada e celulose microcristalina;
    • (v) o desintegrante compreende croscarmelose sódica; e
    • (vi) o lubrificante compreende estearato de magnésio.
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