BR112018001863B1

BR112018001863B1 - Processo para a preparação de n-[2-[[[1-(4-clorofenil)- 1h-pirazol-3-il] oxi]metil]fenil]

Info

Publication number: BR112018001863B1
Application number: BR112018001863-5A
Authority: BR
Inventors: Eric George Klauber; Timo Frassetto; Reinhold NIEMES; Ralf Bauer; Jochen Schroeder
Original assignee: Basf Se
Priority date: 2015-08-10
Filing date: 2016-08-02
Publication date: 2023-11-14
Also published as: BR112018001863A2; WO2017025377A1; US20180230104A1; EP3334712A1; US10273216B2; CN107848981A; EP3334712B1; MX2018001731A; CA2994399A1; CA2994399C

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE N- [2 - [[[1- (4-CLOROFENIL) -1HPIRAZOL- 3- IL] OXI] METIL] FENIL]. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N- [2 - [[[1- (4-clorofenil) -1H-pirazol-3-il] oxi] metil] fenil] -N-metoxicarbamato de metila (I) cristalino, compreendendo a) reação de um composto da fórmula II com um agente de alquilação na presença de uma base na presença de um solvente polar selecionado de álcoois e cetonas b) a adição de água.

Description

DESCRIÇÃO

[01] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-[2-[[[1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]metil]fenil]-N- metoxicarbamato de metila cristalino (I) compreendendo: com um agente de alquilação na presença de uma base na presença de um solvente polar selecionado de álcoois e cetonas; b) a adição de água.

[02] A produção de N-[2-[[[1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3- il]oxi]metil]fenil]-N-metoxicarbamato de metila (I) por reação de um composto de fórmula II com um agente de alquilação é descrita, por exemplo, no artigo de revisão de Zheng et al (Agrochemicals 2014, 53 (6): 463-465), em Modern Crop Protection Compounds, Vol 2, © 2007 na página 489 ou vários pedidos de patente chinesa CN104211641A, CN104592117A, CN102399190A e US 6,255,489.

[03] Todos estes documentos referem-se à reação em solventes, no entanto, a produção alvo de material cristalino não está descrita nela. O material cristalino é vantajoso para por exemplo para produzir formulações à base de água livre de solvente tais como concentrados em suspensão (formulações SC ou FS).

[04] Geralmente, a produção de piraclostrobina cristalina requer uma etapa de cristalização adicional, por exemplo como descrito no documento de patente CN102399190A ou US7816392.

[05] Realizar uma reação de alquilação na presença de álcoois e uma base fornece certas desvantagens, uma vez que pode ocorrer uma reação secundária indesejada de DMS com o álcool. Am. Ind. Hyg. Assoc. J. 46 (3), 111114 (1985) ensina que 95% de DMS em metanol ou etanol são degradados dentro de 15 minutos à temperatura ambiente na presença de solução aquosa de NaOH a 1 mol/L ou solução de Na2CO3 a 1 mol/L.

[06] As cetonas podem sofrer autocondensação (reação de aldol) na presença de bases.

[07] Assim, nem álcoois nem cetonas seriam escolhidos para processos de síntese em grande escala, usualmente, os solventes apróticos polares seriam a opção preferida.

[08] Surpreendentemente, verificou-se que o processo como descrito acima resulta em uma maneira conveniente de produzir piraclostrobina cristalina com rendimentos elevados sem a necessidade de usar outro solvente para cristalização como uma etapa adicional.

[09] Assim, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de N-[2-[[[1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]oxi]metil]fenil]-N- metoxicarbamato de metila cristalino (I), compreendendo: com um agente de alquilação, na presença de uma base, na presença de um solvente polar selecionado de álcoois e cetonas; b) adicionar água.

[10] O solvente é de preferência selecionado de álcoois C1-C5 ou cetonas C3-C6, em que álcoois C1-C5 são preferidos.

[11] Os álcoois C1-C5 preferidos são o metanol, o etanol, o n- propanol, o isopropanol, o n-butanol, o isobu-tanol, o 2-butanol e o terc-butanol, o álcool isomamílico e as suas misturas, em que o metanol é mais preferido.

[12] As cetonas C3-C6 preferidas são a acetona, metil-etil-cetona ou butanona (n-butanona, metil-etil-cetona), metil-isobutil-cetona. Mais preferidas são cetonas C3-C4, tais como acetona ou butanona.

[13] As bases adequadas são geralmente compostos inorgânicos e bases orgânicas. Os exemplos de bases inorgânicas são, tais como, hidróxidos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos (por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio e hidróxido de cálcio), óxidos de metais alcalinos e de metais alcalino- terrosos (por exemplo, óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de cálcio e óxido de magnésio), carbonatos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio, carbonato de cálcio e magnésio) e também hidrogenocarbonatos de metais alcalinos (por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de magnésio e também alcóxidos de metais alcalinos e alcalino-terrosos (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio e di-metoxi -magnésio).

[14] Exemplos para bases orgânicas são alcoolato de metal alcalino e metal alcalino-terroso tal como metanolato de sódio ou potássio, etanolato de sódio ou potássio.

[15] Os hidróxidos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso (por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio e hidróxido de cálcio), carbonatos de metais alcalinos e carbonato de alca (carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de magnésio e cálcio) e hidrogenocarbonatos de metal alcalino (por exemplo hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de magnésio) são particularmente preferidos.

[16] Os agentes de metilação adequados são cloreto de metila, iodeto de metila, brometo de metila ou sulfonato de metila, sulfato de metila, sulfato de dimetila, brosilato de metila, mesilato de metila, tosilato de metila, triflato de metila, carbonato de metila. Os agentes de metilação preferidos são o sulfato de dimetila.

[17] A razão molar da base e do composto II pode ser variada. Geralmente, o intervalo é de 10:1 a 1:10 por exemplo 5:1 a 1:5, 3:1 a 1:3, 1:1, 1:1,5 e semelhantes.

[18] Razões análogas aplicam-se para a razão molar de sulfato de dimetila: o composto II é 10:1 a 1:10 por exemplo 5:1 a 1:5, 3:1 a 1:3, 1:1, 1:1,5 e ou similar.

[19] A base pode ser adicionada na forma sólida ou, alternativamente, dissolvida ou dispersa no solvente ou na forma de uma solução aquosa dependendo do solvente e da base escolhida.

[20] Neste caso, a base está presente na forma de uma solução aquosa, o teor de água é minimizado até um ponto em que a base se situe no limite da solubilidade da respectiva base.

[21] Em princípio, o teor de água na solução global deve ser minimizado. De preferência, não deve exceder uma concentração de 50% em relação ao solvente, mais preferivelmente não deve exceder 20%.

[22] A quantidade de água adicionada na etapa b) deve ser suficiente para obter uma precipitação suficiente e pelo menos parcialmente solubilizar os sais resultantes da reação, por exemplo, a razão de solvente para água adicionada não deve exceder 4:1.

[23] Em uma outra forma de concretização, durante a adição de água, podem ser adicionados cristais de semente de piraclostrobina para facilitar e / ou acelerar a cristalização.

[24] Em geral, a temperatura de reação na alquilação é de -78 °C até ao ponto de ebulição da mistura de reação, de preferência de 0 a 100 °C, e particularmente de preferência de 60 a 90 °C.

[25] Devido à presença de sais, a solubilidade e / ou a miscibilidade com a água do respectivo solvente podem diminuir.

[26] Assim, em uma outra forma de concretização da presente invenção, o processo de acordo com a presente invenção compreende como etapa adicional c), que é caracterizado pelas seguintes etapas i) a ii): i) separação de fase; e ii) evaporação do solvente sob pressão reduzida ou pressão atmosférica.

[27] A invenção é ainda ilustrada, mas não limitada pelos seguintes exemplos:

[28] Exemplo 1 - reação e precipitação em metanol: foram dissolvidos 27,9 g (93,9% em peso, 70 mmol) de carbamato (II) em 155 g de metanol sob nitrogênio. Adicionou-se 26,5 g (210 mmol, 3,0 eq) de sulfato de dimetila de uma vez seguido por 25,1 g de uma solução de KOH a 47% em peso (210 mmol, 3,0 eq) em 5 minutos. A mistura foi aquecida a 49 °C e o aquecimento externo foi aplicado e a mistura foi colocado sob refluxo durante 60 minutos. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, uma pequena quantidade de cristais de semente foi adicionada à mistura e foram adicionados 40 g de água dentro de 15 minutos para completar a cristalização. O produto foi filtrado e lavado com 80 g de água. Após a secagem a 50 °C, obteve-se 27,4 g (95,3% em peso, 67 mmol, 96%). A bebida mãe concentrada não continha quantidades significativas de produto. 0,9 g de produto (3% de rendimento) estava aderindo às paredes do vaso e foi removido por uma lavagem com metanol. Rendimento químico total: 99%.

[29] Exemplo 2: reação e precipitação em metanol, remoção de sais antes da cristalização: 27,9 g (93,9% em peso, 70 mmol) de carbamato (II) foram dissolvidos em 155 g de metanol sob nitrogênio. Adicionou-se 26,5 g (210 mmol, 3,0 eq) de sulfato de dimetila de uma vez seguido por 25,1 g de uma solução de KOH a 47% em peso (210 mmol, 3,0 eq) em 5 minutos. A mistura foi aquecida a 49 °C e o aquecimento externo foi aplicado e a mistura foi colocada sob refluxo durante 60 min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, os sais inorgânicos foram filtrados. Uma pequena quantidade de cristais de semente foi adicionada ao filtrado e foram adicionados 40 g de água para completar a cristalização. O produto foi filtrado e lavado com água. Após a secagem a 50 °C, obteve-se 23,1 g (97,4% em peso, 58,0 mmol, 83%). O licor- mãe concentrado (8,4 g, 31,8% em peso, 7,1 mmol, 10% de rendimento) que continha o produto adicional. 0,23 g de produto (1% de rendimento), estava aderindo às paredes do vaso e foi removido por uma lavagem com metanol. Rendimento químico total: 94%.

[30] Exemplo 3 - reação e precipitação em metanol, base reduzida / excesso de DMS: foram dissolvidos 13,8 g (95,0% em peso, 35,1 mmol) de carbamato (II) em 77 g de metanol sob nitrogênio. Adicionaram-se 6,3 g de solução a 47% em peso de KOH (53 mmol, 1,5 eq) seguido de 6,6 g (52 mmol, 1,5 eq) de dimetilsulfato em 30 minutos. A mistura foi aquecida a 80 °C e agitada posteriormente durante 60 min. Arrefeceu-se a mistura para 50 °C, adicionou-se 7,9 g de água para dissolver os sais e a mistura foi arrefecida lentamente até 30 °C. Adicionaram-se mais 1,9 g de água para dissolver os sais precipitados. Após arrefecimento a 20 °C, adicionaram-se lentamente 90 g de água para precipitar o produto. O produto foi filtrado, lavado duas vezes com 20 g de água e seco a 40 °C. Rendimento: 13,6 g de produto (98,3% em peso, 34,5 mmol, 98%).

[31] Exemplo 4 - reação e precipitação em isobutanol: 34,2 g (91 mmol) de carbamato (II) foram dissolvidos em 205 g de isobutanol sob nitrogênio. Foram adicionados 35,0 g (274 mmol, 3,0 eq) de sulfato de dimetila seguido de 32,2 g de uma solução de KOH a 47% em peso (270 mmol, 3,0 eq) em 3 minutos. Quando a temperatura interna atingiu 40 °C a mistura foi aquecida a 80 °C e mantida durante 15 minutos a esta temperatura. Adicionaram-se 207 g de água a 80 °C e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 1 h para retirar excesso de sulfato de dimetila. A mistura bifásica foi arrefecida a 40 °C e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 207 g de água. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida a 50 °C/50 mbar a 220 ml. A mistura foi arrefecida a 12 °C, adicionaram-se cristais de semente e manteve-se a mistura a 12 °C durante a noite. Para completar a precipitação, a temperatura foi reduzida para 0 °C. O produto cristalino foi recuperado por filtração, lavado com água e seco, produzindo 29,4 g (99,9% em peso, 76 mmol, 83%). O produto adicional foi encontrado no licor-mãe (12%) e nas paredes do recipiente de reação (3%) resultando em um rendimento químico total de 98%.

[32] Exemplo 5 - reação e precipitação em metiletilcetona: foram dissolvidos 41,1 g (92,7% em peso, 102 mmol) de carbamato (II) em 230 g de metiletilcetona sob nitrogênio. Adicionou-se 38,6 g (306 mmol, 3,0 eq) de sulfato de dimetila seguido de 36,5 g de uma solução de KOH a 47% em peso (306 mmol, 3,0 eq) em uma porção. A mistura foi aquecida a 38 °C e o aquecimento externo foi aplicado e a mistura foi agitada durante 60 minutos a 80 °C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se 300 g de água para dissolver os sais inorgânicos. As fases foram separadas e a fase orgânica concentrada iniciou até a precipitação do produto. Adicionou-se uma pequena quantidade de cristais de semente e agitou-se a mistura durante 16 h à temperatura ambiente. A filtração e a secagem a 50 °C produziu 32,5 g (93% em peso, 78 mmol, 77%) do produto. O licor-mãe (8,0 g, 61% em peso, 12,6 mmol, 12% de rendimento) que continha o produto adicional. 2,5 g de produto (7% de rendimento), estava aderindo às paredes do vaso e foi removido por uma lavagem com metanol. Rendimento químico total: 96%.

[33] Exemplo de comparação 1- reação e precipitação falha de tolueno: 37,9 g (93,9% em peso, 95 mmol) de carbamato (II) foram dissolvidos em 231 g de tolueno sob nitrogênio. Adicionou-se 36,0 g (286 mmol, 3,0 eq) de sulfato de dimetila seguido de 34,1 g de uma solução de KOH a 47% em peso (286 mmol, 3,0 eq) em uma porção. A mistura foi aquecida a 35 °C e o aquecimento externo foi aplicado e a mistura foi agitada durante 15 minutos a 80 °C. Adicionaram-se 216 g de água em 40 minutos e a mistura foi agitada a 80 °C durante 1 h. As fases foram separadas à temperatura ambiente e a fase orgânica foi lavada duas vezes com 216 g de água. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida a 55 °C / 50 mbar até uma massa total de 87 g. A mistura foi arrefecida a 34 °C, adicionaram-se 50 mg de cristais de semente. Como nenhuma precipitação ocorreu, a temperatura baixou para 22 °C e outros 20 mg de cristais de semente foram adicionados. Não houve precipitação, mesmo quando a temperatura foi reduzida para 5 °C. Eventualmente, o solvente foi removido em um evaporador rotativo fornecendo 38,8 g de produto bruto (91,6% em peso, 92 mmol, 96% de rendimento).

[34] Exemplo comparativo 2 - reação e precipitação falha a partir de acetato de metila: 81,9 g (92,7% em peso, 203 mmol) de carbamato (II) foram dissolvidos em 526 g de acetato de metila sob nitrogênio. Adicionou-se 77,6 g (609 mmol, 3,0 eq) de sulfato de dimetila seguido de 72,7 g de uma solução de KOH a 47% em peso (609 mmol, 3,0 eq) numa porção. A mistura foi aquecida a 44 °C e agitada durante 60 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se 150 g de água para dissolver os sais inorgânicos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi concentrada a 300 mbar. Mesmo quando a pressão foi reduzida para 50 mbar para remover completamente o acetato de metila, não foi observada nenhuma precipitação. O produto foi obtido como uma massa fundida.

Claims

1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE N-[2-[[[1-(4- CLOROFENIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]OXI]METIL]FENIL]-N-METOXICARBAMATO DE METILA CRISTALINO (I), caracterizado por compreender: com um agente de alquilação, na presença de uma base, na presença de um solvente polar selecionado a partir de álcoois ou cetonas, seguida pela a) adição de água; em que o solvente é selecionado a partir de álcoois C1-C5 ou a partir de C3-C6-cetonas; e em que o composto N-[2-[[[1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3- il]oxi]metil]fenil]-N-metoxicarbamato de metila cristalino (I) é obtido na etapa b).

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo solvente ser selecionado a partir do grupo de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, 2-butanol e terc-butanol, álcool isoamílico e suas misturas.

3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo solvente ser selecionado a partir de metanol.

4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo solvente ser selecionado de acetona e metil etil cetona.

5. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo agente de metilação ser selecionado a partir de cloreto de metila, iodeto de metila, brometo de metila ou sulfonato de metila, sulfato de metila, sulfato de dimetila, brosilato de metila, mesilato de metila, tosilato de metila, triflato de metila, carbonato de metila.

6. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por compreender uma etapa adicional c) que compreende as seguintes etapas i) a ii): i) separação de fases; e ii) evaporação do solvente sob pressão reduzida ou atmosférica.