BR112018001424B1 - Compostos, composição farmacêutica e usos de um composto - Google Patents

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Abstract

compostos, composição farmacêutica e métodos para o tratamento de uma doença neoplásica, para o tratamento de um distúrbio inflamatório ou distúrbio autoimune, para o tratamento de uma doença neurodegenerativa e para o tratamento de um distúrbio metabólico. a presente invenção se refere aos novos compostos com baixa citotoxicidade para o bloqueio do sistema de proteassoma de ubiquitinação em doenças. consequentemente, estes compostos podem ser utilizados no tratamento de distúrbios de tratamento incluindo, mas não limitados aos cânceres, doenças neurodegenerativas, doenças inflamatórias e distúrbios autoimunes e distúrbios metabólicos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere à identificação de alvos inovadores de droga para a terapia de distúrbios. Em especial, a presente invenção se refere aos alvos inovadores de droga com baixa citotoxicidade para o bloqueio do sistema de proteassoma de ubiquitinação em doenças.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] O câncer é uma doença em que as células do corpo se desenvolvem fora de controle. A maioria dos métodos atuais de tratamento do câncer resulta em grave toxicidade geral para o corpo humano. A radiação e a quimioterapia apresentam efeitos deletérios para o hospedeiro, provocando morbidade e mortalidade significativas. Por conseguinte, existe uma necessidade no estado da técnica de métodos não invasivos e não tóxicos de tratamento de câncer e prevenção do crescimento tumoral. No entanto, o câncer não pode ser efetivamente curado. Por conseguinte, existe uma necessidade de desenvolver um composto para efetivamente tratar um câncer, mas com baixa citotoxicidade.
[003] A inflamação é um mecanismo que protege os mamíferos dos patógenos invasores. No entanto, enquanto a inflamação transitória é necessária para proteger um mamífero da infecção, a inflamação descontrolada provoca danos nos tecidos e é a causa subjacente de muitas doenças. A inflamação normalmente é iniciada pela ligação de um antígeno ao receptor do antígeno das células T. A ligação do antígeno por uma célula T inicia o influxo de cálcio na célula por meio de canais de íons de cálcio, tais como os canais de Ca2+ ativados por Ca2+ (CRAC). O influxo de íons de cálcio, por sua vez, inicia uma cascata de sinalização que conduz à ativação dessas células e uma resposta inflamatória caracterizada pela produção de citoquinas. A superprodução de citoquinas pró-inflamatórias diferente da IL-2 também está implicada em muitas doenças autoimunes. Por conseguinte, existe uma necessidade contínua de novas drogas que superem uma ou mais das deficiências de drogas atualmente utilizadas para o tratamento ou prevenção de distúrbios inflamatórios, distúrbios alérgicos e distúrbios autoimunes.
[004] Os proteassomas são parte de um mecanismo principal pelo qual as células regulam a concentração de proteínas específicas e degradam as proteínas dobradas incorretamente. Os proteassomas são grandes complexos componentes múltiplos em formato de anel ou cilindro comum a todas as células eucarióticas. Os proteassomas são grandes complexos de protease de subunidades múltiplas, localizados no núcleo e citosol, que seletivamente degradam as proteínas intracelulares. Os proteassomas desempenham um papel importante na degradação de muitas proteínas envolvidas no ciclismo, proliferação e apoptose das células. Eles possuem, pelo menos, três atividades de endopeptidase distintas, que incluem a hidrólise de ligações peptídicas no lado carboxila de resíduos de amino ácidos hidrofóbicos, básicos e ácidos. Os proteassomas, através de sua atividade de degradação de proteínas, foram implicados em diversas funções celulares importantes, incluindo o reparo do DNA, a progressão do ciclo celular, transdução de sinal, transcrição e apresentação de antígenos.
[005] A inibição do proteassoma representa uma nova estratégia importante no tratamento do câncer.
[006] As patentes US 7.442.830, US 8.003.819 e US 8.058.262 se referem aos compostos de ácido borônico e de éster borônico úteis como inibidores de proteassoma. A patente US 8.389.564 fornece a salinosporamida utilizada para o tratamento e/ou melhora de uma doença ou condição, tal como o câncer, uma doença e/ou inflamação microbiana. A publicação WO 2010/005534 fornece os compostos que possuem atividade como inibidores de proteassomas.
[007] No entanto, existe uma necessidade contínua de inibidores novos e/ou aprimorados de proteassoma.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[008] Um aspecto da presente invenção é fornecer um composto que possui a seguinte Fórmula (I):
[009] Outro aspecto da presente invenção é fornecer os compostos que possuem a seguinte Fórmula (II):
[010] Outro aspecto da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica contendo um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II).
[011] Um outro aspecto é fornecer um método para a inibição da ligase ITCH E3, que compreende a administração de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) a uma célula ou a um indivíduo.
[012] Outro aspecto adicional é fornecer um método para o tratamento de um câncer, que compreende a administração de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) a uma célula ou a um indivíduo.
[013] Outro aspecto adicional é fornecer um método para o tratamento de distúrbios autoimunes, que compreende a administração de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) a uma célula ou a um indivíduo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[014] A presente invenção se refere aos novos compostos com baixa citotoxicidade para o bloqueio do sistema ubiquitinação-proteassoma em doenças. Consequentemente, estes compostos podem ser utilizados para o tratamento de distúrbios incluindo, mas não limitados aos cânceres, distúrbios inflamatórios e distúrbios autoimunes.
DEFINIÇÕES E TERMOS
[015] Os termos não especificamente definidos no presente devem ser entendidos de acordo com os significados que lhes seriam fornecidos por um técnico no assunto à luz da descrição e do contexto. Conforme utilizado na presente invenção, no entanto, a menos que especificado em contrário, os seguintes termos possuem o significado indicado de acordo com as seguintes convenções.
[016] Os termos “um” e “uma” se referem a um ou mais.
[017] Os termos “doença” e “distúrbio” podem ser utilizados no presente de maneira intercambiável.
[018] Os termos “tratar” e “tratamento” abrangem o tratamento preventivo, isto é, profilático ou terapêutico, isto é, o tratamento curativo e/ou paliativo. Por conseguinte, os termos “tratar” e “tratamento” compreendem o tratamento terapêutico de pacientes que desenvolveram dita condição anteriormente, em especial, sob a forma manifesta. O tratamento terapêutico pode ser um tratamento sintomático para aliviar os sintomas da indicação específica ou tratamento causal, a fim de reverter ou reverter parcialmente as condições da indicação ou interromper ou retardar a progressão da doença. Por conseguinte, os compostos, composições e métodos da presente invenção podem ser utilizados, por exemplo, como tratamento terapêutico durante um período de tempo, bem como para a terapia crônica. Além disso, os termos “tratar” e “tratamento” compreendem o tratamento profilático, isto é, um tratamento de pacientes em risco para desenvolver uma condição mencionada anteriormente, por conseguinte, reduzindo dito risco.
[019] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne a doença ou condição especial, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença especial ou condição, ou (iii) previne ou atrasa o início de um ou mais sintomas da doença ou condição especial, descrita no presente.
[020] O termo “substituído”, conforme utilizado no presente, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo, radical ou porção designado são substituídos por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo não seja excedida e que a substituição resulte em um composto aceitável e estável.
[021] O termo “farmaceuticamente aceitável” é utilizado no presente para se referir aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que estão, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para a utilização em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, e proporcional a uma relação benefício / risco razoável.
[022] Conforme utilizado no presente, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere aos derivados dos compostos descritos em que o composto original é modificado produzindo seus sais de ácidos ou de base. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados aos sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como as aminas, piridina, pirimidina e quinazolina; os sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como os ácidos carboxílicos; e similares.
[023] Conforme utilizado no presente, o termo “estereoisômero “ é um termo geral para todos os isômeros de moléculas individuais que diferem apenas na orientação dos seus átomos no espaço. Inclui os enantiômeros e isômeros de compostos com mais de um centro quiral que não são imagens espelhadas entre si (diastereoisômeros).
[024] O termo “centro quiral” se refere a um átomo de carbono ao qual quatro grupos diferentes estão conectados.
[025] Os termos “enantiômero” e “enantiomérico” se referem a uma molécula que não pode ser sobreposta na sua imagem espelhada e, por conseguinte, é oticamente ativa, em que o enantiômero roda o plano de luz polarizada em uma direção e o seu composto de imagem espelhada roda o plano de luz polarizada na direção oposta.
[026] O termo “racêmico” se refere a uma mistura de partes iguais de enantiômeros que são oticamente inativos.
[027] O termo “resolução” se refere à separação ou concentração ou depleção de uma das duas formas enantioméricas de uma molécula.
[028] Conforme utilizado no presente, halo ou halogênio se refere ao fluoro, cloro, bromo ou iodo.
[029] Conforme utilizado no presente, o termo “alquila “ se refere às cadeias hidrocarbonadas lineares ou ramificadas que contêm o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, a “alquila C1-C6” é selecionada a partir de hidrocarbonetos não cíclicos de cadeia linear e ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquila C1-C6 de cadeia linear representativos incluem a -metila, -etila, -n-propila, -n-butila, -n-pentila e -n- hexila. As alquilas C1-C6 ramificadas representativas incluem -a isopropila, - sec - butila, -isobutila, -terc-butila, -isopentila, -neopentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 3-etilbutila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2, 2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila e 3,3- dimetilbutila.
[030] Conforme utilizado no presente, o termo “alquenila” se refere às cadeias de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono e uma ou mais ligações duplas. Por exemplo, a “alquenila C2-C6” é selecionada a partir de hidrocarbonetos não cíclicos de cadeia linear e ramificada contendo de 2 a 6 átomos de carbono e que inclui, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono. Os grupos alquenila C2-C6 de cadeia linear e ramificada representativos incluem -a vinila, -alila, -1-butenila, - 2-butenila, -isobutilenila, -1-pentenila, -2-pentenila, -3-metil-1-butenila, -2-metil- 2-butenila, -2,3-dimetil-2-butenila, -1-hexenila, 2-hexenila e 3-hexenila.
[031] Conforme utilizado no presente, a “alquinila C2-C6” é selecionada a partir de hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear e ramificada contendo de 2 a 6 átomos de carbono e que inclui, pelo menos, uma ligação tripla carbono-carbono. Os grupos alquinila C2-C6 de cadeia linear e ramificada representativos incluem os grupos -acetilenila, -propinila, -1-butirila, -2-butirila, - 1-pentinila, -2-pentinila, -3-metil-1-butinila, -4-pentinila, -1-hexinila, -2-hexinila e -5-hexinila.
[032] O termo “alquileno C1-Cn” em que n é um número inteiro 1 a n, isoladamente ou em combinação com outro radical, significa um radical alquila divalente acíclico, de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a n átomos de carbono. Por exemplo, o termo alquileno C1-C4 inclui o -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, - (CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(CH(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, - (CH2-CH(CH3)-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-- CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-(CH(CH3)- CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, - (CHCH(CH3)2)- e - C(CH3)(CH2CH3)-.
[033] Conforme utilizado no presente, o termo “cicloalquila” se refere a um grupo selecionado a partir de cicloalquila C3-C12 e, de preferência, uma cicloalquila C3-C8. Os grupos cicloalquila típicos incluem a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila e ciclononila.
[034] Conforme utilizado no presente, o termo “heterociclila” se refere aos grupos contendo um a quatro heteroátomos, cada um selecionado a partir de O, S e N, em que cada grupo heterocíclico contém de 4 a 10 átomos no seu sistema de anel e em que o anel de dito grupo não contém dois átomos O ou S adjacentes. Os grupos heterociclila típicos incluem a pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotiinila, tetraidropiranila, diidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidina, sulfolanila, morfolina, tiomorfolina, tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiotepano, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 2- pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3- dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidrotienila, diidrofuranila, diidroquinazolinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H-indolila e quinolizinila.
[035] Conforme utilizado no presente, o termo “alcóxi” se refere a um grupo alcóxi linear ou ramificado contendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, o alcóxi C1-C6 significa um grupo alcóxi linear ou ramificado contendo, pelo menos, 1 e, no máximo, 6 átomos de carbono. Os exemplos de “alcóxi” conforme utilizados no presente incluem, mas não estão limitados ao metóxi, etóxi, propóxi, prop-2-óxi, butóxi, but-2-óxi, 2-metilprop-1- óxi, 2-metilprop-2-óxi, pentóxi e hexilóxi. O ponto de ligação pode estar no oxigênio ou no átomo de carbono.
[036] Conforme utilizado no presente, o termo “alquiltio” (também designado como alquilssulfanila) se refere aos grupos alquila de cadeia linear ou ramificada (de preferência, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono (alquiltio C1-C6) que estão ligados ao restante da molécula por meio de um átomo de enxofre em qualquer ligação no grupo alquila. Os exemplos de alquiltio C1-C4 incluem o metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, sec-butiltio, isobutiltio e terc-butiltio. Os exemplos de alquiltio C1-C6 incluem, além dos mencionados para o alquiltio C1-C4, o 1-, 2- e 3-pentiltio, 1-, 2- e 3-hexiltio e seus isômeros posicionais.
[037] Conforme utilizado no presente, o termo “alcoxialquila” se refere ao grupo -alq1-O-alq2 em que alq1 é a alquila ou alquenila, e alq2 é a alquila ou alquenila.
[038] Conforme utilizado no presente, o termo “alquilamino” se refere ao grupo -NRR' em que R é a alquila e R' é o hidrogênio ou alquila.
[039] Conforme utilizado no presente, o termo “arila” se refere a um grupo selecionado a partir de arila C6-C14, especialmente, a arila C6-C10. Os grupos arila C6-C14 típicos incluem os grupos fenila, naftila, fenantrila, antracila, indenila, azulenila, bifenila, bifenilenila e fluorenila.
[040] Conforme utilizado no presente, o termo “heteroarila” se refere a um grupo contendo 5 a 14 átomos de anel; 6, 10 ou 14 elétrons pi compartilhados em uma matriz cíclica; e contendo os átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre. Os exemplos de grupos heteroarila incluem a indazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tetrazolila, triazinila, azepinila, oxazepinila, morfolinila, tiazepinila, diazepinila, tiazolinila, benzimidazolila, benzoxazolila, imidazopiridinila, benzoxazinila, benzotiazinila, oxazolopiridinila de benzotiofenila, benzofuranila, quinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, benzotiazolila, ftalimido, benzofuranila, benzodiazepinila, indolila, indanila, azaindazolila, deazapurinila e isoindolila.
[041] Conforme utilizado no presente, o termo “amino” ou “grupo amino” se refere ao -NH2.
[042] Conforme utilizado no presente, o termo “opcionalmente substituído” se refere a um grupo que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Por exemplo, em que os grupos alquila C1-C6, alquenila C2C6, alquinila C2-C6, -O-alquila C1-C6, alquenila -O-C2-C6 e alquinila-O-C2-C5 são referidos como sendo opcionalmente substituídos, eles podem ou não ser substituídos. Quando substituídos, eles podem ser substituídos por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em halo, halo(alquila C1-C6), halo2(alquila C1-C6), halo3(alquila C1-C6), arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, aril(alquila C1C6), aril(alquenila C2-C6), aril(alquinila C2-C6), cicloalquila(alquila C1-C6), heterociclo(alquila C1-C6), hidroxila(alquila C1-C6), amino(alquila C1-C6), carbóxi(alquila C1-C6), alcóxi(alquila C1-C6), nitro, amino, ureido, ciano, alquilcarbonilamino, hidroxila, tiol, alquilcarbonilóxi, azido, alcóxi, carbóxi, aminocarbonila e alquiltio C1-C6. Os substituintes opcionais de preferência incluem o halo, halo(alquila C1-C6), halo2(alquila C1-C6), halo3(alquila C1-C6), hidroxila(alquila C1-C6), amino(alquila C1-C6), hidroxila, nitro, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6 e amino. Os números de preferência, de substituintes opcionais são 1, 2 ou 3.
COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO OU UM TAUTÔMERO OU SEU ESTEREOISÔMERO, OU UM SOLVATO, PRÓ-DROGA OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL
[043] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto que possui a seguinte Fórmula (I): - em que - R1 é o halogênio, alquila, alquenila, alquinila, NH2, NO2, OH ou CN; - cada R2 é idêntico ou diferente, representando o H, alquila, alquenila C2-C10, alquinila, NH2, NO2, alquilóxi C1-C10, alquiltio, alquilamino, alquiloxialquila, OH ou CN, arila ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S; - R3 é o H, alquila, alquenila, alquinila, NH2, NO2, OH ou CN; - R4 é o H, alquila, alquenila, alquinila, NH2, NO2, OH ou CN, ou R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio anexado do mesmo e R5 formam um anel bicíclico fundido contendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O; N e S; - R5 é o alquilen-R6 em que R6 é o OH, NO2, CN, alquila, alquenila, alquinila, NRaRb, cicloalquila, arila, anel heterocíclico contendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O; N e S ou anel heterocíclico fundido contendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S, cada um de cicloalquila, arila, anel heterocíclico e anel heterocíclico fundido é não substituído ou substituído por um a três de OH; halogênio; NH2; NO2, CN, alquila; alquenila; alquinila; alquilóxi; heteroarila contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S, não substituídos ou substituídos por alquila, alquenila, alquinila, OH, halogênio, CN, NH2 ou NO2; e - Ra e Rb são idênticos ou diferentes, independentemente representando o H; OH; alquila; alquenila; alquinila; alquilóxi; cicloalquila; heterociclila; alquilenoamino; alquilen-N-(alquil)2; arila não substituída ou substituída por OH, halogênio, CN, NH2, NO2, alquila, alquenila, alquinila, alquilóxi ou heteroarila; heteroarila não substituída ou substituída por OH, halogênio, CN, NH2, NO2, alquila, alquenila, alquinila ou alquilóxi; alquilen- heteroarila; ou alquilen-heterociclila não substituído ou substituído por alquila; - X é o -C(O), -S(O)2 ou -NH-C(O)-; - m é um número inteiro a partir de 0 a 3; e - n é um número inteiro a partir de 0 a 7; - ou um tautômero ou seu estereoisômero, ou um solvato, pró- droga ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[044] Em algumas realizações de Fórmula (I), m é 0; R1 é o halogênio; n é qualquer número inteiro a partir de 1 a 4; R3 é o H; X é o C(O); R4 é o H; R5 é o alquilen-R6 em que R6 é o NRaRb, anel heterocíclico C5-C7 contendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S; ou anel heterocíclico condensado C10-C12 contendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S; e Ra e Rb são a alquila.
[045] Em algumas realizações de Fórmula (I), m é 0; R1 é o halogênio; n é qualquer número inteiro a partir de 1 a 2; R3 é o H; X é o C(O); R4 é o H; R5 é o (CH2)1-4R6 em que R6 é a pirrolidinila, oxolanila, tiolanila, pirrolila, furanila, tiofenila, piperidinila, oxanila, tianila, morfolinoila, piridinila, piperidinila, piperazinila, tiopiranila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila; benzimidazolila; pirazolila; indazolila; pirazolila; quinolinila; indolila; indazolila; azaindolila; azaindazolila; deazapurinila; ou indanila.
[046] Em algumas realizações de Fórmula (I), m é 0; R1 é o halogênio; n é qualquer número inteiro a partir de 1 a 2; R3 é o H; X é o C(O); R4 é o H; R5 é o (CH2)1-4R6 em que R6 é a pirrolidinila não substituída ou substituída, morfolinoila, piridinila, piperidinila, piperazinila ou indolila.
[047] Em algumas realizações de Fórmula (I), m é 0; R1 é o Cl; n é 1; R3 é o H, x é o C(O); R4 é o HR5 é o CH2CH2N(CH3)2, pirrolidinila substituída por etila ou CH2N(CH2CH3)2.
[048] Em algumas realizações, a Fórmula (I), os compostos incluem, mas não estão limitados ao seguinte: – m é 0; R3 é o H; X é o C(O); e R é
[049] Em algumas realizações de Fórmula (I), o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: - ou um tautômero ou seu estereoisômero, ou um droga ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[050] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto com a seguinte Fórmula (II): - em que - Y é o -N-, -N-(CH2)n- ou -NC(O)-; - m é um número inteiro a partir de 0 a 4; - R1 é o halogênio, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, NH2, NO2, OH ou CN; - cada R2 é idêntico ou diferente, representando o H, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, NH2, NO2, alquilóxi C1-C10, alquiltio C1-C10, alquilamino C1-C10, alquilóxi C1-C10-alquila C1-C10, OH ou CN, arila C6-C10 ou heterocíclico C5-C7 contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S; - R3 é o H, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, NH2, NO2, OH, CN ou R3 em conjunto com R7 formam um anel heterocíclico; e - R7 é a arila não substituída ou substituída por um a cinco de OH, halogênio, NH2, NO2, CN, alquila, alquenila, alquinila, alquilóxi, arila, NHSO2-arila, em que a arila é não substituída ou substituída por alquilóxi, OH, halogênio, NH2, NO2, CN, alquila, alquenila, alquinila, alquiltio, alquilamino, alquiloxialquila ou heteroarila não substituída ou substituída por alquila, alquenila, alquinila, OH, halogênio, CN, NH2 ou NO2; anel heterocíclico não substituído ou substituído por alquilóxi, OH, halogênio, NH2, NO2, CN, alquila, alquenila, alquinila, alquiltio, alquilamino, alquiloxialquila, -SO2arila não substituída ou substituída por alquilóxi, OH, halogênio, NH2, NO2, CN, alquila, alquenila, alquinila, alquiltio, alquilamino ou alquiloxialquila, ou -C(O)arila não substituída ou substituída por um a cinco de OH, halogênio, NH2, NO2, CN, alquila, alquenila, alquinila, alquilóxi ou arila; ou anel heterocíclico fundido não substituído ou substituído por alquilóxi, OH, halogênio, NH2, NO2, CN, alquila, alquenila, alquinila, alquiltio, alquilamino, alquiloxialquila, -SO2arila não substituída ou substituída por alquilóxi, OH, halogênio, NH2, NO2, CN, alquila, alquenila, alquinila, alquiltio, alquilamino ou alquiloxialquila; - ou um tautômero ou seu estereoisômero, ou um solvato, pró- droga ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[051] Em uma realização de Fórmula (II), m é 0; R1 é o halogênio; Y é o -N-; R3 é o H ou alquila C1-C10; e R7 é a fenila não substituída ou substituída por um a cinco halogêneos, alquilóxi C1-C10, -N(H)S(O2)fenila não substituída ou substituída por alquilóxi C1-C10 ou alquilpiperazinila C1-C10; quinolinila, indolila ou indolinila não substituída ou substituída por S(O2)fenila substituída por alquilóxi C1-C10.
[052] Em uma realização de Fórmula (II), m é 0; R1 é o halogênio; Y é uma ligação; e R3 em conjunto com R7 formam uma isoindolinila.
[053] Em uma realização de Fórmula (II), m é 0; R1 é o halogênio; Y é o -NC(O)- ou -N-(CH2)1-4; R3 é o H; e R7 é a fenilalquila C1-C4 ou piperazinilalquila C1-C10.
[054] Em uma realização de Fórmula (II), m é 0; R1 é o halogênio; Y é um grupo -N- ou -N-(CH2)1-4; R3 é o H; e R7 é a indolinila substituída por C(O)fenila substituída por um a quatro OH ou alquila C1-C10.
[055] Em algumas realizações, a Fórmula (I), os compostos incluem, mas não estão limitados ao seguinte:
[056] A presente invenção descrita no presente também abrange as pró-drogas dos compostos descritos. As pró-drogas são consideradas como sendo quaisquer veículos covalentemente ligados que liberam um composto ativo de Fórmula (I) ou Fórmula (II) in vivo. Os exemplos não limitantes de pró- drogas incluem os ésteres de compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), e estes podem ser preparados reagindo tais compostos com os anidridos tais como o anidrido succínico.
[057] A presente invenção descrita no presente também engloba os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos. Em uma realização, a presente invenção inclui qualquer e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos dos compostos descritos, que compreendem os sais de adição de ácido inorgânico e orgânico e sais básicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma porção básica ou ácida através dos métodos químicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido adequado em água ou em um diluente orgânico tal como o éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila, ou uma mistura destes. Por exemplo, tais sais incluem os acetatos, ascorbatos, benzenossulfonatos, benzoatos, besilatos, bicarbonatos, bitartratos, brometos / hidrobrometos, edetatos / edetatos de Ca, carbonatos, cloretos, cloretos, citrato, edisilatos, etanodisulfonatos, esolatos de estolatos, fumaratos, gluceptatos, gluconatos, glutamatos, glicolatos, glicollilarsnilatos, hexilresorcinatos, hidrabaminas, hidroxialatos, hidroxinaftoatos, iodetos, isotionatos, lactatos, lactobionatos, malatos, maleatos, mandelatos, metanossulfonatos, mesilatos, metilbromuros, metíados, metilsulfatos, mucatos, napsilatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pantotenatos, fenilacetatos, fosfatos / difosfatos, poligalacturonato, propionatos, salicilatos, estearatos subacetados, succinatos, sulfamidas, sulfatos, tannatos, tartratos, teoclatos, toluenosulfonatos, triiodetos, amônio, benzatinas, cloroprocinas, colinas, dietanolaminas, etilenodiaminas, megluminas e procainas. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com os cátions de metais tais como o alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e similares. (Vide Pharmaceutical salts, Birge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19.)
[058] A presente invenção descrita no presente também engloba os solvatos dos compostos descritos. Um tipo de solvato é um hidrato. Os solventes normalmente não contribuem significativamente para a atividade fisiológica ou toxicidade dos compostos e, como tal, podem funcionar como equivalentes farmacológicos.
[059] A presente invenção descrita no presente também engloba os tautômeros e isômeros dos compostos descritos. Uma determinada Fórmula ou nome químico deve abranger os tautômeros e todos os isômeros estéreos, óticos e geométricos (por exemplo, os enantiômeros, diastereômeros, isômeros E/Z, e similares) e seus racematos, bem como as misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, misturas de diastereômeros ou misturas de qualquer uma das formas anteriores, em que tais isômeros e enantiômeros existem, bem como os sais, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos tais como, por exemplo, os hidratos incluindo os solvatos dos compostos ou solvatos livres de um sal do composto.
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO
[060] Os compostos da presente invenção podem ser preparados utilizando os métodos conhecidos dos técnicos no assunto tendo em vista esta descrição. Por exemplo, os compostos de preferência da presente invenção podem ser preparados conforme mostrado nos esquemas seguintes:
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E TRATAMENTOS DOS MÉTODOS DA PRESENTE INVENÇÃO
[061] Consequentemente, os compostos da presente invenção são alvos potenciais no tratamento e/ou prevenção de doenças neoplásicas, doenças neurodegenerativas, doenças inflamatórias e/ou distúrbios metabólicos. Em algumas realizações, a doença neoplásica inclui, mas não está limitada ao tumor benigno e câncer. Em algumas realizações, a doença neurodegenerativa inclui, mas não está limitada ao ALS, doença de Parkinson, doença de Alzheimer e doença de Huntington. Em algumas realizações, a doença autoimune e inflamatória inclui, mas não está limitada a diabetes mellitus dependente de insulina (IDDM), diabetes mellitus, esclerose múltipla, encefalomielite autoimune experimental, encefalomielite disseminada aguda, artrite, artrite reumatoide, artrite autoimune experimental, miastenia gravis, tireoidite, Doença de Hashimoto, mixedema primário, tireotoxicosis, anemia perniciosa, gastrite atrófica autoimune, doença de Addison, menopausa prematura, infertilidade masculina, diabetes juvenil, síndrome de boa postura, pênfigo vulgar, penfigóide, oftalmia simpática, uveite cutânea, hemolicanemia autoimune, leucofenia idiopática, cirrose biliar primária, hepatite crônica ativa Hb.sub,s-ve, cirrose criptogênica, colite ulcerativa, síndrome de Sjogren, esclerodermia, granulomatose de Wegener, poli / dermatomiosite, LE discoide, lúpus eritematoso sistêmico, doença de cronoide, psoríase, anquilossonlineilite, síndrome do anticorpo antifosfolipídico, anemia aplástica, hepatite autoimune, doença celíaca, doença de graves, síndrome de guillain-barre (GBS), púrpura trombocitopênica idiopática, síndrome de mioclonia de opsoclonus (OMS), neurite ótica, tireoidite de ORd, pênfigo, poliartrite, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, Arterite temporal de Takayasu, anemia hemolítica autoimune quente, granulomatose de Wegener, alopecia universalis, doença de behcet, doença de Chagas, síndrome da fadiga crônica, disautonomia, endometriose, hidradenite supurativa, cistite intersticial, neuromiotonia, sarcoidose, esclerodermia, colite ulcerativa, vitiligo, vulvodinia, doenças inflamatórias da pele, dermatite de contato alérgica, gastrite por H. pylory, doença inflamatória nasal crônica, arteriosclerose e doença do enxerto versus hospedeiro. Em algumas realizações, o distúrbio metabólico inclui, mas não está limitado a diabetes, pressão alta, colesterol, elevação do nível de triglicerídeos, comprometimento da glicemia de jejum e resistência à insulina.
[062] O composto da presente invenção está presente na composição em uma quantidade que é eficaz para o tratamento de um distúrbio especial, incluindo os cânceres, doença de Parkinson, doença de Alzheimer e doença de Huntington, restenose, inflamação, artrite reumatoide, distúrbio inflamatório, lesão tecidual devido à inflamação, doenças hiperproliferativas, psoríase severa ou artrítica, doenças que desgastam os músculos, doenças infecciosas crônicas, resposta imune anormal, condições envolvendo as placas vulneráveis, lesões relacionadas às condições isquêmicas e infecção e proliferação viral.
[063] O composto da presente invenção pode ser administrado a um mamífero na forma de um produto químico bruto, sem quaisquer outros componentes presentes. O composto, de preferência, é administrado como parte de uma composição farmacêutica contendo o composto combinado com um veículo farmaceuticamente aceitável adequado. Esse veículo pode ser selecionado a partir de excipientes, diluentes e auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.
[064] As composições farmacêuticas dentro do âmbito da presente invenção incluem todas as composições em que um composto da presente invenção é combinado com um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma realização de preferência, o composto está presente na composição em uma quantidade que é eficaz para alcançar o propósito terapêutico pretendido. Embora as necessidades individuais possam variar, a determinação de intervalos ideais de quantidades eficazes de cada composto está dentro da habilidade da técnica. Normalmente, os compostos podem ser administrados a um mamífero, por exemplo, um ser humano em uma dose de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal do mamífero, ou uma quantidade equivalente de um sal, pró-droga ou solvato farmaceuticamente aceitável, por dia para o tratamento, prevenção ou melhora do distúrbio especial. De preferência, a dose varia a partir de cerca de 0,1 a cerca de 90 mg, cerca de 0,1 a cerca de 80 mg, cerca de 0,1 a cerca de 70 mg, cerca de 0,1 a cerca de 60 mg, cerca de 0,1 a cerca de 50 mg, cerca de 0,1 a cerca de 40 mg, cerca de 0,1 a cerca de 30 mg, cerca de 0,1 a cerca de 20 mg, cerca de 0,1 a cerca de 10 mg, cerca de 0,1 a cerca de 5 mg, cerca de 0,5 a cerca de 100 mg, cerca de 0,5 a cerca de 90 mg, cerca de 0,5 a cerca de 80 mg, cerca de 0,5 a cerca de 70 mg, cerca de 0,5 a cerca de 60 mg, cerca de 0,5 a cerca de 50 mg, cerca de 0,5 a cerca de 40 mg, cerca de 0,5 a cerca de 30 mg, cerca de 0,5 a cerca de 20 mg, cerca de 0,5 a cerca de 10 mg, cerca de 0,5 a cerca de 5 mg, cerca de 1 a cerca de 100 mg, cerca de 1 a cerca de 90 mg, cerca de 1 a cerca de 80 mg, cerca de 1 a cerca de 70 mg, cerca de 1 a cerca de 60 mg, cerca de 1 a cerca de 50 mg, cerca de 1 a cerca de 40 mg, cerca de 1 a cerca de 30 mg, cerca de 1 a cerca de 20 mg, cerca de 1 a cerca de 10 mg, cerca de 5 a cerca de 100 mg, cerca de 5 a cerca de 90 mg, cerca de 5 a cerca de 80 mg, cerca de 5 a cerca de 70 mg, cerca de 5 a cerca de 60 mg, cerca de 5 a cerca de 50 mg, cerca de 5 a cerca de 40 mg, cerca de 5 a uma cerca de 30 mg, cerca de 5 a cerca de 20 mg, cerca de 5 a cerca de 10 mg, cerca de 10 a cerca de 100, cerca de 20 a cerca de 100, cerca de 30 a cerca de 100, cerca de 40 a cerca de 100, cerca de 50 a cerca de 100, cerca de 60 a cerca de 100, cerca de 70 a cerca de 100, cerca de 80 a cerca de 100, cerca de 5 a cerca de 90, cerca de 10 a cerca de 90, cerca de 10 a cerca de 80, cerca de 10 a cerca de 70, cerca de 10 a cerca de 60, cerca de 10 a cerca de 50, cerca de 10 a cerca de 40, cerca de 10 a cerca de 30, cerca de 20 a cerca de 90, cerca de 20 a cerca de 80, cerca de 20 a cerca de 70, cerca de 20 a cerca de 60, cerca de 20 a cerca de 50, cerca de 20 a cerca de 40, cerca de 30 a cerca de 90, cerca de 30 a cerca de 80, cerca de 30 a cerca de 70, cerca de 30 a cerca de 60, cerca de 30 a cerca de 50, cerca de 40 a cerca de 90, cerca de 40 a cerca de 80, cerca de 40 a cerca de 60, cerca de 50 a cerca de 90, cerca de 50 a cerca de 80, cerca de 50 a cerca de 70 por kg de peso corporal do mamífero, ou uma quantidade equivalente de um sal, pró-droga ou solvato farmaceuticamente aceitável por dia. Uma dose oral útil de um composto da presente invenção administrado a um mamífero é a partir de cerca de 1 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal do mamífero (a dose, de preferência, é conforme mencionado acima) ou uma quantidade equivalente do sal, pró-droga ou seu solvato farmaceuticamente aceitável. Para a injeção intramuscular, a dose normalmente é cerca de metade da dose oral.
[065] Uma dose oral unitária pode compreender de cerca de 5 a cerca de 100 mg e, de preferência, de cerca de 5 a cerca de 100 mg de um composto. A dose unitária pode ser administrada uma ou mais vezes diariamente, por exemplo, como um ou mais comprimidos ou cápsulas, cada um contendo de cerca de 0,01 mg a cerca de 50 mg do composto, ou uma quantidade equivalente de um sal, pró-droga ou solvato farmaceuticamente aceitável.
[066] Os compostos da presente invenção podem ser úteis em combinação com um ou mais segundos agentes terapêuticos, especialmente, os agentes terapêuticos adequados para o tratamento e/ou prevenção das condições e doenças apresentadas anteriormente.
[067] Por exemplo, no tratamento do câncer, o segundo agente terapêutico pode ser um inibidor mitótico (tal como um taxano (de preferência, o paclitaxel ou docetaxel), alcalóide de vinca (de preferência, a vinblastina, vincristina, vindesina ou vinorelbina) e vepesídeo; um antibiótico de antraciclina (tais como a doxorrubicina, daunorrubicina, daunorubicina, epirrubicina, idarubicina, valrubicina ou mitoxantrona), um análogo de nucleósido (tal como a gemcitabina), um inibidor de EGFR (tal como o gefitinib e erlotinib), um antimetabolito de folato (tal como o trimetoprim, pirimetamina ou pemetrexed); cisplatina ou carboplatina. Os exemplos do segundo agente terapêutico incluem, mas não estão limitados ao tamoxifeno, taxol, vinblastina, etoposido (VP-16), adriamicina, 5-fluorouracila (5FU), camptotecina, actinomicina-D, mitomicina C, combretastatina(s)), mais especialmente o docetaxel (taxotere), cisplatina (CDDP), ciclofosfamida, doxorrubicina, metotrexato, paclitaxel e vincristina e seus derivados e pró-drogas.
[068] Outros segundos agentes terapêuticos úteis incluem os compostos que interferem com a replicação do DNA, mitose, segregação cromossômica e/ou atividade da tubulina. Tais compostos incluem a adriamicina, também conhecida como doxorrubicina, etopósido, verapamil, podofilotoxina(s), combretastatina(s) e similares. Também podem ser utilizados os agentes que perturbam a síntese e a fidelidade dos precursores polinucleotídicos. Especialmente úteis são os agentes que foram submetidos a testes extensivos e estão prontamente disponíveis. Como tal, os agentes de preferência tal como o 5-fluorouracilo (5-FU), de preferência, são utilizados pelo tecido neoplásico, tornando este agente especialmente útil para direcionar as células neoplásicas.
[069] O termo “angiogênese” se refere à geração de novos vasos sanguíneos, em geral, em um tecido ou órgão. Sob condições fisiológicas normais, os humanos ou animais sofrem a angiogênese somente em situações restritas específicas. A angiogênese descontrolada (persistente e/ou não regulamentada) está relacionada a diversos estados patológicos e ocorre durante o desenvolvimento e metástase do tumor. Consequentemente, o agente antiangiogênese também pode ser utilizado como o segundo agente anticancerígeno. Outros segundos agentes anticancerígenos incluem, mas não estão limitados aos alquiladores tais como a ciclofosfamida, edelfosina, estramustina e melfalano; antimetabolitos tais como a fluorouracila, metotrexato, mercaptopurina, UFT, tegafur, uracil e citarabina; bleomicina antitumoral, daunorrubicina, doxorubicina e epirrubicina; antibióticos tais como a mitomicina e mitoxantrona; topoisomerase tais como a camptotecina, irinotecano, etoposido, topotecano; taxanos docetaxel, paclitxael, alcalóides de vinca, vinblastina, vincristina, cisplatina e octreótida.
[070] Os inibidores de histona desacetilase (inibidores de HDAC) também podem ser utilizados como o segundo agente terapêutico. Os exemplos incluem, mas não estão limitados aos ácidos hidroxâmicos (ou hidroxamatos), tal como a tricotatina A, tetrapéptidos cíclicos (tal como a trapoxina B) e depsipéptidos, benzamidas, cetonas eletrofílicas e compostos de ácido alifático tais como o fenilbutirato e ácido valproico.
[071] Por exemplo, no tratamento de inflamação, o segundo agente terapêutico inclui, mas não está limitado ao corticosteroide, um lubrificante, um agente queratolítico, um derivado de vitamina D3, PUVA e antralina, β2-agonista e um corticosteroide.
[072] Por exemplo, no tratamento da doença autoimune, o segundo agente terapêutico inclui, mas não está limitado aos imunossupressores, NSAIDs, inibidores de COX-2, biológicos, inibidores de calcineurina não esteroides, agentes antiinflamatórios esteroides, ácido 5-amino salicílico, DMARDs, sulfato de hidroxicloroquina, moduladores inflamatórios, agentes que interferem na ação das células B e penicilamina.
[073] Os veículos e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis são familiares aos técnicos no assunto. Para as composições formuladas como soluções líquidas, os veículos e/ou diluentes aceitáveis incluem a solução salina e água estéril, e opcionalmente podem incluir os antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e outros aditivos comuns. As composições também podem ser formuladas como pílulas, cápsulas, grânulos ou comprimidos que contêm, além de um composto da presente invenção, os diluentes, dispersantes e agentes tensoativos, aglutinantes e lubrificantes. Um técnico no assunto nesta técnica ainda pode formular o composto da presente invenção de uma maneira adequada e de acordo com práticas aceitas, tais como as descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1990.
[074] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento de uma doença em associação com o bloqueio do sistema de ubiquitação-proteassoma em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto da presente invenção. A doença inclui, mas não está limitada ao câncer e condições relacionadas conforme discutido acima. Consequentemente, em primeiro lugar, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um câncer em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto da presente invenção. Tal método inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo em uma quantidade suficiente para o tratamento da condição. Por exemplo, os cânceres incluem, mas não estão limitados ao grupo que consiste em: neuroblastoma; câncer de pulmão; câncer do ducto biliar; carcinoma de pulmão de células não pequenas; carcinoma hepatocelular; carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço; carcinoma cervical de células escamosas; linfoma; carcinoma nasofaringeal; câncer de intestino; câncer de colo; carcinoma cervical uterino; câncer de vesícula biliar; câncer de próstata; câncer de mama; tumores testiculares de células germinativas; câncer colorretal; glioma; câncer de tireoide; carcinoma basocelular; câncer do estroma gastrointestinal; hepatoblastoma; câncer do endométrio; câncer do ovário; câncer de pâncreas; câncer de células renais, sarcoma de Kaposi, leucemia crônica, sarcoma, câncer de reto, câncer de garganta, melanoma, câncer de colo, câncer de bexiga, mastocitoma, carcinoma mamário, adenocarcinoma mamário, carcinoma de células escamosas faríngeas, câncer testicular, câncer gastrointestinal ou câncer de estômago e câncer urotelial.
[075] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento de distúrbios inflamatórios e distúrbios autoimunes e condições relacionadas conforme discutido acima. Tais métodos incluem administrar um composto da presente invenção a um indivíduo em uma quantidade suficiente para o tratamento da condição. De preferência, os distúrbios são a reestenose, inflamação, artrite reumatoide, lesão tecidual devido à inflamação, doenças hiperproliferativas, psoríase severa ou artrítica, doenças inflamatórias musculares, doenças infecciosas crônicas, resposta imune anormal, condições envolvendo as placas vulneráveis, lesões relacionadas às condições isquêmicas, e infecção ou proliferação viral.
[076] O intervalo de doses dos compostos de Fórmula geral (I) aplicáveis por dia normalmente é de 5 a 100 mg, de preferência, de 5 a 100 mg por kg de peso corporal do doente. Cada unidade de dosagem pode convenientemente pode conter de 5 a 100 mg de um composto, de acordo com a presente invenção.
[077] A quantidade terapeuticamente eficaz ou a dose terapêutica atual, evidentemente, irá depender de fatores conhecidos pelos técnicos no assunto, tais como a idade e peso do paciente, via de administração e gravidade da doença. Em qualquer caso, a combinação será administrada em dosagens e de uma maneira que permita que uma quantidade terapeuticamente eficaz seja administrada com base na condição única do indivíduo.
[078] Para a administração oral, as composições farmacêuticas adequadas da presente invenção incluem os pós, grânulos, pílulas, comprimidos, pastilhas, mastigáveis, géis e cápsulas, bem como os líquidos, xaropes, suspensões, elixires e emulsões. Estas composições também podem incluir os agentes antioxidantes, aromatizantes, conservantes, suspensores, espessantes e emulsionantes, colorantes, agentes aromatizantes e outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis. As formulações para a administração oral podem ser formuladas para a liberação imediata ou liberação modificada, em que a versão modificada inclui a liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.
[079] Para a administração parentérica, os compostos da presente invenção são administrados diretamente na corrente sanguínea, no músculo ou em um órgão interno via intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea ou outra injeção ou infusão. As formulações parenterais podem ser preparadas em soluções aquosas de injeção que podem conter, além do composto da presente invenção, os tampões, antioxidantes, bacteriostáticos, sais, carboidratos e outros aditivos comumente empregados em tais soluções. As administrações parenterais podem ser de liberação imediata ou liberação modificada (como um depósito injetado ou implantado).
[080] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados topicamente, (intra)dermicamente, ou transdermicamente à pele ou mucosa. As formulações típicas incluem s géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, curativos, espumas, adesivos de pele, bolachas, implantes e microemulsões. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados através da inalação ou administração intranasal, tal como com um pó seco, um pulverizador de aerossol ou como gotas. As vias adicionais de administração para os compostos da presente invenção incluem a intravaginal e retal (por meio de um supositório, pessário ou enema) e ocular e aural.
ANÁLISE BIOLÓGICA BLOQUEIO DA UBIQUITAÇÃO DE ITCH
[081] Os compostos da presente invenção e um composto de controle (tal como o Composto (44) da publicação WO 2010/005534) como um composto comparativo foram utilizados para testar o bloqueio da auto- ubiquitinação de ITCH. Os resultados mostram que os compostos da presente invenção bloqueiam a auto-ubiquitnação de ITCH (dependente de Lys) de maneira mais eficiente do que o composto de controle (vide Figura 1). [Referência para o ensaio in vitro: Scialpi F, Malatesta M, Peschiaroli A, Rossi M, Melino G e Bernassola F. Itch self-polyubiquitylation occurs through lysine-63 linkages. Biochem Pharmacol. 1 de dezembro de 2008; 76 (11):1515-21. Referência para o ensaio in vivo: Chang L, Kamata H, Solinas G, Luo JL, Maeda S, Venuprasad K, Liu YC e Karin M. The E3 ubiquitin ligase itch couples JNK activation to TNFalpha-induced cell death by inducing c-FLIP(L) turnover. Cell. 10 de fevereiro de 2006; 124 (3): 601-13.]
ATIVIDADE ANTIPROLIFERATIVA CONTRA AS LINHAGENS DE CÉLULAS NORMAIS HUMANAS E DE CÂNCER UTILIZANDO O TESTE DE INIBIÇÃO DO CRESCIMENTO (GI50)
[082] Os compostos da presente invenção foram submetidos a uma análise de inibição de crescimento. As células foram semeadas em placas de plástico de 96 cavidades e expostas ao MPT0L132, MPT0L133 e MPT0L134 durante 48 horas. A viabilidade celular foi avaliada utilizando a análise de brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio. A inibição do crescimento foi expressa como a porcentagem de células sobreviventes em células de controle tratadas com a droga versus tratadas com o DMSO. Os resultados são mostrados da seguinte maneira.
EFEITOS DOS COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO EM RELAÇÃO À PRODUÇÃO DE IL-6 EM CÉLULAS DE MACRÓFAGOS MURIAIS DE RAW264.7
[083] Cultura celular. As células de macrófagos de camundongos RAW264.7 foram adquiridas do Centro de Pesquisa e Pesquisa de Bioresource (Hsinchu, Taiwan) e as células cultivadas a 37° C em 5% de CO2 / 95% de ar, respectivamente, 90% de F-12 de Ham ou Águia modificada de Dulbecco médio, ambos contendo 10% de soro bovino fetal inativado pelo calor (FBS) (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) e 1% de penicilina / estreptomicina (Indústrias Biológicas, Israel).
[084] Determinação de IL-6. Para determinar o efeito de MPT0L132, MPT0L133 e MPT0L134 na produção de citocinas IL-6 a partir de células estimuladas por LPS, as células RAW 264.7 (1 x 106) foram plaqueadas e pré-tratadas na presença ou ausência de MPT0L132, MPT0L133 e MPT0L134 durante 1 h, e em seguida, estimuladas com o LPS (25 ng/mL) durante 24 h a 37° C. Os sobrenadantes foram coletados e as concentrações de citoquinas IL-6 foram medidas através de um conjunto ELISA.
EFEITOS DOS COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO NA PRODUÇÃO DE IL-6 EM CÉLULAS DE RAFLS (CÉLULAS DE SlNOVIÓCITOS SIMILARES A FIBROBLASTOS DE ARTRITE REUMATÓIDE HUMANA)
[085] Cultura celular. Os sinoviócitos do tipo fibroblastos de artrite reumatoide humana (RAFLS) de Cell Application Inc. (San Diego, CA, EUA) foram cultivados em meio de crescimento de sinoviócitos do mesmo fornecedor.
[086] Determinação de IL-6. O RA-FLS (2,5x104) foi tratado com diversas concentrações de MPT0L132, MPT0L133 e MPT0L134 durante 24 h,, em seguida, o meio foi coletado e analisado para IL-6 utilizando o conjunto ELISA comercial.
COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO INIBEM O DESENVOLVIMENTO DE ARTRITE EM UM MODELO DE ARTRITE INDUZIDA POR ADJUVANTE (AIA)
[087] Modelo in vitro de artrite induzida por adjuvante (AIA). Os camundongos machos Lewis de cinco semanas de idade foram obtidos do National Laboratory Animal Center (Taipei, Taiwan). O adjuvante completo de Freund (CFA) foi preparado suspendendo o Mycobacterium butyricum (Difco) morto por calor em 3 mg/mL de óleo mineral. A artrite induzida por CFA foi induzida por injeção intradérmica de 100 μL da emulsão CFA na base da pata traseira direita no dia 0. OMPT0L132, MPT0L133 e MPT0L134 (cada um para 25 mg/kg, po, qd), bortezomib (1 mg/kg, ip, qwk), o controle positivo de indometacina (1 mg/kg, po, qwk) ou o veículo foi administrado através da sonda a partir do dia 2 ao dia 21. Nos dias 0, 2, 6, 9, 13, 17 e 21, os animais foram pesados e os dois volumes de pata traseira medidos utilizando um pletismômetro digital (Diagnostic & Research Instruments Co. Ltd, Taipei, Taiwan). No dia 21, a tomografia microcomputadorizada (microCT) das patas foi realizada pelo Core Facilities Center do National Research Program for Biopharmaceuticals utilizando um varredor micro-CT in vivo (Skyscan 1176, Bruker Corp., Kontich, Bélgica) com resolução de 18 μm e varredura de 180o com uma etapa de rotação de 0.8o por imagem, tempo de integração de 300 ms, energia de fotão de 70 keV e corrente de 350 μA.
TRATAMENTO COM OS COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO PARA A PREVENÇÃO DA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA (DMO) E PERDA DE TEOR MINERAL ÓSSEO (BMC) NO MODELO AIA
[088] A quantificação da densidade mineral do osso volumétrico (BMD) e do volume ósseo (BV) foi realizada em uma área óssea definida que variava de 12 mm dos tarsais até o término do calcâneo. O teor mineral ósseo (BMC) foi descrito pelo produto de BV e BMD. EXEMPLOS EXEMPLO 25 - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N- (piridin-4-ilmetil)benzamida (27)
[089] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 4-aminometilpiridina (0,13 mL, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (diclorometano:metanol = 9:1, Rf = 0,48) para fornecer o (27) (0,31 g, 81,57%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 4,47 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,28 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 6,3 Hz, 1H), de 7,80 a 7,87 (m, 3H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 9,08 (t, J = 6,0 Hz, 1H). EXEMPLO 41 - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2- morfolinoetil)benzamida (43)
[090] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,13 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 2-morfolinoetanamina (0,17 mL, 1,32 mmol) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. O resíduo foi filtrado através da filtração através da sucção para a produção de um produto vermelho. O resíduo era sem a purificação adicional para fornecer o (43) (0,23 g, 57,58%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ de 2,38 a 2,45 (m, 6H), 3,54 (s, 4H), 4,99 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), de 7,71 a 7,84 (m, 4H), 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,33 (t, J = 5,1 Hz, 1H). EXEMPLO 42 - N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2- il)amino)metil)benzamida (44)
[091] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), HBTU (0,50 g, 1,32 mmol), DIPEA (0,13 mL, 1,32 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionado a triptamina (0,21 g, 1,32 mmol) à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre sílica gel (acetato de etila:n-hexano = 2:1, Rf = 0,45) para fornecer o (44) (0,13 g, 30,53%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ de 2,72 a 2,94 (m, 2H), de 3,47 a 3,54 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), de 6,92 a 6,98 (m, 1H), de 7,01 a 7,07 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz 1H), de 7,73 a 7,82 (m, 4H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,54 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 10,78 (s, 1H). EXEMPLO 43 - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2- (dimetilamino)etil)benzamida (45)
[092] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), EDC.HCl (0,25 g, 1,32 mmol), HOBt (0,14 g, 1,06 mmol), NMM (0,23 mL, 2,11 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 2- dimetilaminoetilamina (0,12 mL, 1,06 mmol) à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (diclorometano:metanol = 9:1, Rf = 0,33) para fornecer o (45) (0,05 g, 13,79%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, CD3OD): δ 2,92 (s, 6H), 3,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,68 a 7,81 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 8,02 a 8,06 (m, 2H). EXEMPLO 44 - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2- (pirrolidin-1-il)etil)benzamida (46)
[093] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), EDC.HCl (0,25 g, 1,32 mmol), HOBt (0,14 g, 1,06 mmol), NMM (0,23 mL, 2,11 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 2- (pirrolidin-1-il)etanamina (0,13 mL, 1,06 mmol) à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (diclorometano:metanol = 9:1, Rf = 0,33) para fornecer o (46) (0,22 g, 57,09%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,89 (s, 4H), de 3,22 a 3,25 (m, 5H), de 3,54 a 3,60 (m, 3H), 5,00 (t, J = 7,2 Hz, 2H) 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), de 7,72 a 7,82 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,94 a 7,98 (m, 2H), 8,08 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,74 (t, J = 5,7 Hz, 1H). EXEMPLO 45 - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2- (dietilamino)etil)benzamida (47)
[094] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), EDC.HCl (0,25 g, 1,32 mmol), HOBt (0,14 g, 1,06 mmol), NMM (0,23 mL, 2,11 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 2- dietilaminoetilamina (0,15 mL, 1,06 mmol) à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (diclorometano:metanol = 9:1, Rf = 0,30) para fornecer o (47) (0,06 g, 15,50%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, CD3OD): δ 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 6H), de 3,32 a 3,38 (m, 3H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), de 7,67 a 7,80 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H), de 8,02 a 8,06 (m, 2H). EXEMPLO 46 - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2- (piperidin-1-il)etil)benzamida (48)
[095] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), EDC.HCl (0,25 g, 1,32 mmol), HOBt (0,14 g, 1,06 mmol), NMM (0,23 mL, 2,11 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 2- (piperidin-1-il)etanamina (0,15 mL, 1,06 mmol) à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (diclorometano:metanol = 9:1, Rf = 0,55) para fornecer o (48) (0,08 g, 20,11%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ de 1,42 a 1,44 (m, 2H), de 1,58 a 1,60 (m, 4H), 2,78 (br, 6H), 3,44-3,48 (m, 2H), 4,99 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), de 7,71 a 7,84 (m, 4H), de 7,94 a 7,97 (m, 2H), 8,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,53 (br, 1H). EXEMPLO 47 - 4-(((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)metil)-N-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etil)benzamida (49)
[096] Uma mistura de (97) (0,30 g, 0,88 mmol), EDC.HCl (0,25 g, 1,32 mmol), HOBt (0,14 g, 1,06 mmol), NMM (0,23 mL, 2,11 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada durante um tempo, ao qual, em seguida, foi adicionada a 2-(4- metilpiperazin-1-il)etilamina (0,16 mL, 1,06 mmol) à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (diclorometano:metanol = 9:1, Rf = 0,19) para fornecer o (49) (0,08 g, 19,47%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,13 (s, 3H), de 2,36 a 2,42 (largo, 12H), 4,91 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 2H), de 7,67 a 7,77 (m, 4H), 7,88 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,98 (largo, 1H), 8,25 (largo, 1H). EXEMPLO 92 - N-(4-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)fenil)-4- metoxibenzenossulfonamida (71)
[097] 127 (0,1 g, 0,33 mmol) foi dissolvida em diclorometano (10 mL) e a qual, em seguida, foram adicionados a trietilamina (0,01 mL, 0,07 mmol) e cloreto de 4-metoxibenzenossulfonila (0,07 g, 0,34 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila:n-hexano = 1:2, Rf = 0,14) para fornecer o (71) (0,01 g, 6,68%) como um sólido vermelho. NMR 1H (500 MHz, d-Acetona): δ 3,85 (s, 3H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), de 7,79 a 7,86 (m, 2H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H). EXEMPLO 93 - 2-((3-aminofenil)amino)-3-cloronaftaleno-1,4-diona (73)
[098] Uma mistura de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (2,14 g, 9,43 mmol) e benzeno-1,3-diamina (1,50 g, 9,25 mmol) e etanol (25 mL) foi submetida ao refluxo durante a noite. A solução foi evaporada para fornecer um resíduo, que foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (EtOAc:n- hexano = 1:2, Rf = 0,33) para fornecer o (73) (0,90 g, 32,57%). NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 6,39 (s, 1H), de 7,09 a 7,16 (m, 1H), 7,61 (brs, 1H), de 7,66 a 7,83 (m, 3H), de 8,10 a 8,15 (m, 1H), de 8,17 a 8,22 (m, 2H). EXEMPLO 94 - N-(3-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)fenil)-4- metoxibenzenossulfonamida (72)
[099] 73 (0,1 g, 0,33 mmol) foi dissolvida em diclorometano (5 mL) e a qual, em seguida, foram adicionados a trietilamina (0,01 mL, 0,07 mmol) e cloreto de 4-metoxibenzenossulfonila (0,07 g, 0,34 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila:n-hexano = 1:2, Rf = 0,19) para fornecer o (72) (0,01 g, 6,68%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 3,85 (s, 3H), 6,51 (brs, 1H), de 6,82 a 6,92 (m, 5H), 7,21 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), de 7,68 a 7,73 (m, 3H), 7,78 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H). EXEMPLO 96 - 2-cloro-3-((4-fluorofenil)amino)naftaleno-1,4-diona (128)
[100] Uma mistura de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,50 g, 2,20 mmol) e 4-fluoroanilina (0,43 mL, 4,40 mmol) e etanol (5 mL) foi submetida ao refluxo durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e lavada com o diclorometano, acetato de etila e metanol. O resíduo era sem a purificação adicional para fornecer o (128) (0,20 g, 30,30%). NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ de 7,15 a 7,17 (m, 4H), de 7,77 a 7,89 (m, 2H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 9,29 (s, 1H). EXEMPLO 97 - 2-cloro-3-(etil(4-fluorofenil)amino)naftaleno-1,4-diona (75)
[101] 128 (0,20 g, 0,66 mmol) foi dissolvida em DMF (1 mL) e foi adicionado o NaH (0,04 g, 0,86 mmol), em seguida, foi agitada durante um tempo e a qual foi adicionado o iodoetano (0,08 mL, 0,99 mmol) lentamente a 0° C. A mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e a agitação continuou durante 1 h adicional. O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (EtOAc:n-hexano = 1:9) para fornecer o composto (75) (0,01 g, 4,59%). NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,92 (q, J = 7,2 Hz, 2H), de 6,86 a 6,89 (m, 2H), de 6,98 a 7,01 (m, 2H), de 7,68 a 7,78 (m, 2H), de 7,99 a 8,02 (m, 1H), de 8,16 a 8,19 (m, 1H). EXEMPLO 98 - 2-cloro-3-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)naftaleno-1,4- diona (76)
[102] Uma mistura de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,37 g, 1,60 mmol) e 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (0,3 g, 1,46 mmol) foi dissolvida em EtOH (5 mL). A mistura de reação foi agitada e refluxada durante 16 h. O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (diclorometano:metanol = 29:1) para fornecer o (76) (0,12 g, 21,52%). NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 2,36 (s, 3H), 2,58 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,23 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), de 7,65 a 7,77 (m, 3H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H). EXEMPLO 99 - 2-cloro-3-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)naftaleno-1,4-diona (77)
[103] Uma mistura de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,37 g, 1,60 mmol) e 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina (0,3 g, 1,46 mmol) foi dissolvida em EtOH (5 mL). A reação foi agitada e refluxada durante 16 h. O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (diclorometano:metanol = 29:1) para fornecer o (77) (0,10 g, 17,30%). NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,15 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,26 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), de 7,65 a 7,70 (m, 2H), de 7,77 a 7,79 (m, 1H) de 8,10 a 8,13 (m, 1H), de 8,18 a 8,20 (m, 1H). EXEMPLO 100 - 2-cloro-3-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)naftaleno-1,4-diona (78)
[104] Uma mistura de 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,20 g, 0,88 mmol) e 2-fluoro-4-iodoanilina (0,19 g, 0,80 mmol) foi dissolvida em EtOH (15 mL) e agitada e refluxada durante 3 dias. O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila:n-hexano = 1:9, Rf = 0,25) para fornecer o (78) (0,08 g, 23,39%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,09 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,01 (m, 2H), 9,22 (br, 1H). EXEMPLO 101 2-cloro-3-((2,4,6-tricloro-3,5-dimetoxifenil)amino)naftaleno-1,4- diona (79)
[105] Uma mistura de 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,20 g, 0,88 mmol), carbonato de potássio (0,17 g, 1,20 mmol) e 2,4,6-cloro-3,5-metoxianilina (0,21 g, 0,80 mmol) foi dissolvida em DMF (2 mL) e foi agitada a 1200° C durante a noite. O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila:n-hexano = 1:15, Rf = 0,15) para fornecer o (79) (0,18 g, 50,32%) como um sólido amarelo. NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 3,93 (s, 6H), 7,31 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,19 (m, 1H). EXEMPLO 102 2-((3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)amino)-5- iodobenzonitrila (80)
[106] Uma mistura de 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,20 g, 0,88 mmol), carbonato de potássio (0,17 g, 1,20 mmol) e 2-amino-5-iodobenzonitrila (0,20 g, 0,80 mmol) foi dissolvida em DMF (2 mL) e foi agitada a 1200° C durante a noite. O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila:n-hexano = 1:9, Rf = 0,05) para fornecer o (80) (0,15 g, 43,14%) como um sólido amarelo. NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6,80 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,94 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,20 (m, 1H). EXEMPLO 103 - 2-cloro-3-((quinolin-6-il)amino)naftaleno-1,4-diona (81)
[107] Uma mistura de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,50 g, 2,20 mmol) e 6-aminoquinolina (0,63 g, 4,40 mmol) foi dissolvida em etanol (5 mL). A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 16 h. O resíduo foi filtrado e lavado com o diclorometano, acetato de etila e metanol. O produto era sem a purificação adicional para fornecer o (81) (0,38 g, 51,60%). NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,50 (q, J = 4,2 Hz, 1H), de 7,56 a 7,62 (m, 2H), de 7,79 a 7,93 (m, 3H), 8,03 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), de 8,78 a 8,80 (m, 1H). EXEMPLO 104 - 2-cloro-3-(quinolin-3-ilamino)naftaleno-1,4-diona (82)
[108] Uma mistura de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,50 g, 2,20 mmol) e 3-aminoquinolina (0,63 g, 4,40 mmol) foi dissolvida em etanol (5 mL). A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 16 h. O resíduo foi filtrado e lavado com o diclorometano, acetato de etila e metanol. O produto era sem a purificação adicional para fornecer o (82) (0,31 g, 42,09%). NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,57 (t, J = 7,2 Hz, 1H), de 7,64 a 7,69 (m, 1H), de 7,77 a 7,91 (m, 4H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), de 8,00 a 8,04 (m, 2H). EXEMPLO 105 - 2-cloro-3-(quinolin-5-ilamino)naftaleno-1,4-diona (83)
[109] Uma mistura de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,50 g, 2,20 mmol) e 5-aminoquinolina (0,63 g, 4,40 mmol) foi dissolvida em etanol (5 mL). A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 16 h. O resíduo foi filtrado e lavado com o diclorometano, acetato de etila e metanol. O produto era sem a purificação adicional para fornecer o (83) (0,46 g, 62,46%). NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ de 7,24 a 7,27 (m, 1H), 7,48 (q, J = 4,2 Hz, 1H), de 7,68 a 7,82 (m, 4H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), de 8,15 a 8,22 (m, 2H), de 8,33 a 8,36 (m, 1H), de 8,97 a 8,98 (m, 1H). EXEMPLO 106 - 2-((1H-indol-6-il)amino)-3-cloronaftaleno-1,4-diona (84)
[110] 6-nitroindol (0,30 g, 1,85 mmol) foi dissolvida em etanol (10 mL) e foi adicionado 10% de Pd/C como catalisador. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O resíduo foi filtrado e sem a purificação adicional para obter o produto. Ao produto foi dissolvido em etanol (20 mL) e foi adicionada a 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,42 g, 1,85 mmol). A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 0,5 h. O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila:n-hexano = 1:3, Rf = 0,25) para fornecer o (84) (0,15 g, 25,12%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, d-Acetona): δ 6,49 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,36 (t, J = 3,0 Hz, 1H) 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), de 7,79 a 7,92 (m, 2H), de 8,10 a 8,20 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 10,31 (s, 1H). EXEMPLO 107 - 2-((1H-indol-5-il)amino)-3-cloronaftaleno-1,4-diona (85)
[111] Uma mistura de 5-nitroindol (0,50 g, 3,08 mmol) foi dissolvida em etanol (10 mL) e foi adicionado 10% de Pd/C como catalisador. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O resíduo foi filtrado e sem a purificação adicional para obter o produto. Ao produto foi dissolvido em etanol (10 mL) e foi adicionada a 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,50 g, 2,20 mmol). A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 1 h. O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila:n-hexano = 1:3, Rf = 0,28) para fornecer o (85) (0,15 g, 21,13%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ de 6,55 a 6,57 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), de 7,41 a 7,42 (m, 1H), de 7,66 a 7,72 (m, 1H), de 7,75 a 7,81 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,14 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H). EXEMPLO 108 - 2-cloro-3-((1-((4-metoxifenil)sulfonil)indolin-5-il)amino)naftaleno- 1,4-diona (86)
[112] Uma mistura de 5-nitroindol (0,50 g, 3,08 mmol) foi dissolvida em DMF (3 mL) e foi adicionado o NaH (0,15 g, 3,75 mmol) e, em seguida, foi agitada durante algum tempo, ao qual, em seguida, foi adicionado o cloreto de 4-metoxibenzenossulfonila (0,64 g, 3,08 mmol) e foi agitada durante 0,5 horas. O resíduo foi bruscamente resfriado com água e extraído através de diclorometano (30 mL*3). O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila:n-hexano = 1:3, Rf = 0,31) para obter o produto branco. Em seguida, o produto branco (0,16 g, 0,48 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e agitado sob H2 durante 1 h. O resíduo era sem a purificação adicional e dissolvido em EtOH (15 mL). À mistura de reação foi adicionada a 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,06 g, 0,26 mmol) e agitada e submetida ao refluxo durante 1 hora. O resíduo foi filtrado e purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila:n-hexano = 1:2, Rf = 0,08) para fornecer o (86) (0,46 g, 50,46%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 2,86 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,96 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz 2H) 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), de 7,76 a 7,81 (m, 1H), 8,13 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H). EXEMPLO 109 - 2-cloro-3-((1-((4-metoxifenil)sulfonil)indolin-7-il)amino)naftaleno- 1,4-diona (87)
[113] Uma mistura de 5-bromo-7-nitroindol (0,50 g, 2,07 mmol), cloreto de 4-metoxibenzenossulfonila (0,64 g, 3,11 mmol) e piridina (3,0 mL) foi agitada e refluxada durante a noite. O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila:n-hexano = 1:2, Rf = 0,35) para obter o produto amarelo. Em seguida, o produto amarelo foi dissolvido em MeOH (5 mL) e sob H2 e 40 psi durante a noite. O resíduo era sem a purificação adicional para se obter como um sólido preto. Uma mistura de resíduo (0,51 g, 1,68 mmol) e 2,3-dicloro-1,4-naftaquinona (0,40 g, 1,76 mmol) foi dissolvida em EtOH (15 mL) e agitada e submetida ao refluxo durante 3 dias. O resíduo foi filtrado e purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (acetato de etila:n-hexano = 1: 4, Rf = 0,15) para fornecer o (87) (0,46 g, 50,46%) como um sólido vermelho. NMR 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2,22 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz), 2H), 7,82 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 8,04 (m, 2H), 9,38 (s, 1H). EXEMPLO 110 - 2-cloro-3-(quinolin-8-ilamino)naftaleno-1,4-diona (88)
[114] Uma mistura de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,50 g, 2,2 mmol) e 8-aminoquinolina (0,63 g, 4,40 mmol) foi dissolvida em etanol (5 mL). A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 16 h. O resíduo foi filtrado e lavado com o diclorometano, acetato de etila e metanol. O produto era sem a purificação adicional para fornecer o (88) (0,35 g, 47,52%). NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), de 7,64 a 7,78 (m, 4H), de 7,94 a 7,97 (m, 2H), 8,05 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 8,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H). EXEMPLO 111 - 2-cloro-3-(isoindolin-2-il)naftaleno-1,4-diona (89)
[115] Uma mistura de 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,34 g, 1,50 mmol) e isoindolina (0,30 g, 2,52 mmol) foi dissolvida em etanol (10 mL). A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante a noite. O resíduo foi filtrado e sem a purificação adicional para fornecer o (89) (0,23 g, 49,50%) como um sólido vermelho. NMR 1H (500 MHz, DMSO-d6): de 7,28 a 7,31 (m, 2H), de 7,37 a 7,40 (m, 2H), de 7,71 a 7,74 (m, 1H), de 7,77 a 7,80 (m, 1H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H). EXEMPLO 112 - N-(3-cloro-1,4-dioxo-1,4-diidronaftalen-2-il)-4-metoxibenzamida (90)
[116] Uma mistura de cloreto de p-anisoila (0,49 mL, 3,61 mmol) foi lentamente adicionada à correspondente 2-amino-3-cloro-1,4-naftoquinona (0,50 g, 2,4 mmol) e NaH (0,15 g, 3,61 mmol) em DMF (3 mL) a 0° C. A mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e a agitação continuou durante 1 h adicional. O resíduo foi purificado através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (EtOAc:n-hexano = 1:2) para fornecer o (90) (0,04 g, 4,88%) como um sólido vermelho. NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,84 (s, 3H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), de 7,89 a 7,92 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), de 8,03 a 8,05 (m, 1H), de 8,06 a 8,12 (m, 1H), 10,27 (s, 1H). EXEMPLO 113 - 2-cloro-3-((4-(4-metilpiperazin-1-il)benzil)amino)naftaleno-1,4- diona (91)
[117] Uma mistura de 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzaldeído (1,0 g, 4,90 mmol), t-butilcarbamato (1,72 g, 14,69 mmol), trietilsilano (1,56 mL, 9,79 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (21 mL) e TFA (0,75 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante a noite. A mistura foi lavada com o NaHCO3 saturado (aq.) e NaCl saturado (aq.) e processada. Ao resíduo, o TFA (3,1 mL) foi adicionado e foi agitado durante 2 h. A reação foi bruscamente resfriada com o NaHCO3 saturado (aq.) e uma extração foi conduzida com o diclorometano. O resíduo foi dissolvido em etanol (10 mL) e ao qual a 2,3-dicloro- 1,4-naftoquinona (0,82 g, 3,60 mmol) foi adicionada e a mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. A reação foi purificada através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (diclorometano:metanol = 30:1) para fornecer o (91) (0,10 g, 5,16%) como um sólido roxo. NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 2,36 (s, 3H), 2,59 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,24 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 4,97 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,13 (s l, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H). EXEMPLO 114 - 2-cloro-3-((4-(4-etilpiperazin-1-il)benzil)amino)naftaleno-1,4- diona (92)
[118] Uma mistura de 4-(4-etilpiperazin-1-il)benzaldeído (1,50 g, 6,87 mmol), t-butilcarbamato (2,41 g, 20,61 mmol), trietilsilano (2,2 mL, 13,74 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (29,3 mL) e TFA (1,05 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante a noite. A mistura foi lavada com o NaCl saturado (aq.) e NaCl saturado (aq.) e processada. Ao resíduo, o TFA (4,4 mL) foi adicionado e foi agitado durante 2 h. A reação foi bruscamente resfriada com o NaHCO3 saturado (aq.) e uma extração foi conduzida com o diclorometano. O resíduo foi dissolvido em etanol (10 mL) e ao qual a 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona (0,95 g, 4,20 mmol) foi adicionada e a mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. A reação foi purificada através da coluna de modo flash sobre gel de sílica (diclorometano:metanol = 30:1) para fornecer o (92) (0,08 g, 2,84%) como um sólido roxo. NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 1,13 (t, J = 4,5 Hz, 3H), 2,47 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 3,0 Hz, 4H), 3,23 (t, J = 3,0 Hz, 4H), 4,95 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 6,13 (s largo, 1H), 6,92 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 4,8 Hz, 1H).

Claims (19)

1. COMPOSTO, caracterizado por possuir a seguinte Fórmula (I): em que - R1 é o halogênio, alquila, alquenila, alquinila, NH2, NO2, OH ou CN; - cada R2 é idêntico ou diferente, representando o H, alquila, alquenila C2-C10, alquinila, NH2, NO2, alquilóxi C1-C10, alquiltio, alquilamino, alquiloxialquila, OH ou CN, arila ou heterocíclico contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S; - R3 é o H, alquila, alquenila, alquinila, NH2, NO2, OH ou CN; - R4 é o H, alquila, alquenila, alquinila, NH2, NO2, OH ou CN, ou R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio anexado do mesmo e R5 formam um anel bicíclico fundido contendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S; - R5 é o alquileno-R6 em que R6 é o OH, NO2, CN, alquila, alquenila, alquinila, NRaRb, cicloalquila, arila, anel heterocíclico contendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S ou anel heterocíclico fundido contendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S, cada um de cicloalquila, arila, anel heterocíclico e anel heterocíclico fundido é não substituído ou substituído por um a três de OH, halogênio, NH2, NO2, CN, alquila, alquenila, alquinila, alquilóxi, heteroarila contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S, não substituídos ou substituídos por alquila, alquenila, alquinila, OH, halogênio, CN, NH2 ou NO2; e - Ra e Rb são idênticos ou diferentes, independentemente representando o H; OH; alquila; alquenila; alquinila; alquilóxi; cicloalquila; heterociclila; alquilenoamino; alquilen-N-(alquil)2; arila não substituída ou substituída por OH, halogênio, CN, NH2, NO2, alquila, alquenila, alquinila, alquilóxi ou heteroarila; heteroarila não substituída ou substituída por OH, halogênio, CN, NH2, NO2, alquila, alquenila, alquinila ou alquilóxi; alquilen- heteroarila; ou alquilen-heterociclila não substituído ou substituído por alquila; - X é o -C(O), -S(O)2 ou -NH-C(O)-; - m é um número inteiro a partir de 0 a 3; e - n é um número inteiro a partir de 1 a 4; em que a alquila é uma alquila C1-C6, a alquenila é uma alquenila C2-C6, a alquinila é uma alquinila C2-C6, o alquilóxi é um alcóxi C1-6, o alquilamino se refere ao grupo --NRR' onde R é uma alquila C1-C6 e R' é hidrogênio ou uma alquila C1-C6, a alquiloxialquila se refere ao grupo -alki-O-alk2 onde alki é uma alquila C1-C6 ou uma alquenila C2-C6, e alk2 é uma alquila C1-C6 ou uma alquenila C2-C6, a arila é uma arila C6-14, o anel heterocíclico ou heterocíclico ou a heterociclila tem de 4 a 10 átomos em seu sistema de anel, o alquileno é um alquileno C1-4, a cicloalquila é uma cicloalquila C3-C12, o alquilenoamino é um alquilenoamino C1-4, o alquilen-N-(alquil)2 é um alquilen C1-4 -N-(alquil C1-C6)2 e o alquileno-R6 é um alquileno C1-4-R6; ou um seu tautômero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por m ser 0; R1 ser o halogênio; R3 ser o H; X ser o C(O); R4 ser o H; R5 ser o alquileno-R6 em que R6 é o NRaRb, anel heterocíclico C5-C7 contendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S; ou anel heterocíclico condensado C10-C12 contendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S; e Ra e Rb serem a alquila.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por m ser 0; R1 ser o halogênio; n ser qualquer número inteiro de 1 a 2; R3 ser o H; X ser o C(O); R4 ser o H; R5 ser o (CH2)1-4R6 em que R6 é a pirrolidinila, oxolanila, tiolanila, pirrolila, furanila, tiofenila, piperidinila, oxanila, tianila, morfolinila, piridinila, piperazinila, tiopiranila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tiazolila; benzimidazolila; pirazolila; indazolila; quinolinila; indolila; azaindolila; azaindazolila; deazapurinila; ou indanila.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por m ser 0; R1 ser o halogênio; n ser qualquer número inteiro de 1 a 2; R3 ser o H; X ser o C(O); R4 ser o H; R5 ser o (CH2)1-4R6 em que R6 é a pirrolidinila, morfolinila, piridinila, piperidinila, piperazinila ou indolila não substituída ou substituída.
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por m ser 0; R1 ser o Cl; n ser 1; R3 ser o H, X ser o C(O); R4 ser o H; R5 ser o - CH2CH2N(CH3)2, pirrolidinila substituída por etila ou -CH2CH2N(CH2CH3)2.
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: ou um seu tautômero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
8. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por ainda compreender um segundo agente terapêutico.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo segundo agente terapêutico ser um inibidor mitótico (tais como os taxanos (de preferência, o paclitaxel, docetaxel), alcalóides de vinca (de preferência, a vinblastina, vincristina, vindesina e vinorelbina) e vepesídea; um antibiótico antraciclina (tal como a doxorrubicina, daunorrubicina, epirubicina, idarubicina, valrubicina e mitoxantrona), um análogo de nucleósido (tal como a gemcitabina), um inibidor de EGFR (tais como o gefitinib e erlotinib), um antimetabolito de folato (tais como trimetoprim, pirimetamina e pemetrexed); cisplatina, carboplatina ou um inibidor de HDAC.
10. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo segundo agente terapêutico ser um corticosteroide, um lubrificante, um agente queratolítico, um derivado de vitamina D3, PUVA e antralina, β2-agonista, um corticosteroide, imunossupressor, NSAID e inibidor de COX-2, biológico, inibidor de calcineurina não esteroide, agente anti-inflamatório esteroidal, ácido 5-amino salicílico, DMARDs, sulfato de hidroxicloroquina, modulador inflamatório, agentes que interferem com a ação das células B ou a penicilamina.
11. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser para preparar um medicamento para o tratamento de uma doença neoplásica em uma célula ou em um indivíduo que dela necessite.
12. USO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pela doença neoplásica ser um tumor benigno ou um câncer.
13. USO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo câncer ser selecionado a partir do grupo que consiste em: neuroblastoma; câncer de pulmão; câncer do ducto biliar; carcinoma de pulmão de células não pequenas; carcinoma hepatocelular; carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço; carcinoma cervical de células escamosas; linfoma; carcinoma nasofaringeal; câncer de intestino; câncer de colo; carcinoma cervical uterino; câncer de vesícula biliar; câncer de próstata; câncer de mama; tumores testiculares de células germinativas; câncer colorretal; glioma; câncer de tireoide; carcinoma basocelular; câncer do estroma gastrointestinal; hepatoblastoma; câncer do endométrio; câncer do ovário; câncer de pâncreas; câncer de células renais, sarcoma de Kaposi, leucemia crônica, sarcoma, câncer de reto, câncer de garganta, melanoma, câncer de bexiga, mastocitoma, carcinoma mamário, adenocarcinoma mamário, carcinoma de células escamosas faríngeas, câncer testicular, câncer gastrointestinal ou câncer de estômago e câncer urotelial.
14. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser para o preparo de um medicamento para o tratamento de um distúrbio inflamatório ou distúrbio autoimune em uma célula ou em um indivíduo que dela necessite.
15. USO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo distúrbio inflamatório ou distúrbio autoimune ser o restenose, inflamação, artrite reumatoide, lesão tecidual devido à inflamação, doenças hiperproliferativas, psoríase grave ou artrítica, doenças que desgastam o músculo, doenças infecciosas crônicas, resposta imune anormal, condições envolvendo as placas vulneráveis, lesões relacionadas às condições isquêmicas e infecção ou proliferação viral.
16. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser para o preparo de um medicamento para o tratamento de uma doença neurodegenerativa em uma célula ou em um indivíduo que dela necessite.
17. USO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pela doença neurodegenerativa ser o ALS, doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou doença de Huntington.
18. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser para o preparo de um medicamento para o tratamento de um distúrbio metabólico em uma célula ou em um indivíduo que dela necessite.
19. USO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo distúrbio metabólico ser a diabetes, pressão arterial elevada, colesterol, nível elevado de triglicerídeos, comprometimento da glicemia de jejum ou resistência à insulina.
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