BR112017000042B1 - Composto inibidores de desmetilase-1 lisina-específica e uso do mesmo, composição farmacêutica e método in vitro para regular a transcrição gênica em uma célula - Google Patents

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Toufike Kanouni
Zhe Nie
Jeffrey Alan Stafford
James Marvin Veal
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Abstract

composto inibidores de desmetilase-1 lisina-específica e uso do mesmo, composição farmacêutica e método in vitro para regular a transcrição gênica em uma célula. a presente invenção está relacionada de forma geral às composições e métodos para o tratamento de câncer e doença neoplásica. são aqui fornecidos compostos de derivado heterocíclico substituído e composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos. os compostos e composições em questão são úteis para inibição de desmetilase-1 lisina-específica. além disso, os compostos e composições em questão são úteis para o tratamento de câncer, por exemplo, câncer de próstata, câncer de mama, câncer da bexiga, câncer de pulmão e/ou melanoma e semelhantes.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA
[001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido U.S. Provisório 62/020.758, depositado em 3 de julho de 2014, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS
[002] Há uma necessidade na técnica por um tratamento eficaz de câncer e doença neoplásica.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[003] São aqui fornecidos compostos de derivado heterocíclico substituído e composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos. Os compostos e composições em questão são úteis para a inibição da enzima desmetilase-1 lisina-específica (LSD-1). Além disso, os compostos e composições em questão são úteis para o tratamento de câncer, por exemplo, câncer de próstata, câncer de mama, câncer da bexiga, câncer de pulmão e/ou melanoma e semelhantes. Os compostos de derivado heterocíclico substituído descritos nesse relatório descritivo são baseados em um sistema de anel heterocíclico central, por exemplo, pirrol ou imidazol, ou semelhantes. O referido sistema de anel heterocíclico central é ainda substituído com um grupo 4-cianofenil e um grupo amida substituída.
[004] Uma modalidade fornece um composto que possui a estrutura de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
Figure img0001
em que, A é C; B é N; e D é C-R3; ou A é N; B é C; e D é N; cada R3 é escolhido independentemente de hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; W1 e W2 são escolhidos independentemente de N, C-H ou C-F; X é escolhido de aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, ou heteroarilalquil opcionalmente substituído; Y é escolhido de hidrogênio, halogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, ou cicloalquilalquil opcionalmente substituído; e Z é escolhido de um N-heterociclil opcionalmente substituído, -N(H)-heterociclilalquil opcionalmente substituído, -N(Me)-heterociclilalquil opcionalmente substituído ou -N(R3)2.
[005] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[006] Uma modalidade fornece um método de regulação da transcrição gênica em uma célula, que compreende a inibição da atividade de desmetilase-1 lisina-específica por exposição da enzima desmetilase-1 lisina-específica a um composto de Fórmula (I).
[007] Uma modalidade fornece um método de tratamento de câncer em um paciente necessitado, que compreende a administração ao paciente de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[008] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados nesse relatório descritivo são aqui incorporados por referência no mesmo grau como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[009] Como usadas nesse relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas no singular “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referentes no plural, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Dessa forma, por exemplo, referência a “um agente” inclui vários desses agentes, e referência “à célula” inclui referência a uma ou mais células (ou a várias células) e equivalentes destas conhecidas por aqueles habilitados na técnica, e assim por diante. Quando faixas são usadas nesse relatório descritivo para propriedades físicas como, por exemplo, peso molecular, ou propriedades químicas como, por exemplo, fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades específicas contidas visam ser incluídas. O termo “cerca de”, quando se refere a um número ou uma faixa numérica, significa que o número ou faixa numérica citada é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro experimental estatístico) e, dessa forma, o número ou faixa numérica pode variar entre 1% e 15% do número ou faixa numérica estabelecida. O termo “que compreende” (e termos relacionados como, por exemplo, “compreendem” ou “compreende” ou “que possui” ou “que inclui”) não visa excluir que, em algumas outras modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição da matéria, composição, método ou processo, ou semelhantes, descrito nesse relatório descritivo, pode “consistir” ou “consistir basicamente” nas características descritas. Definições
[0010] Como usados no relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, a menos que especificado o contrário, os seguintes termos possuem os significados indicados abaixo.
[0011] “Amino” se refere ao radical -NH2.
[0012] “Ciano” se refere ao radical -CN.
[0013] “Nitro” se refere ao radical -NO2.
[0014] “Oxa” se refere ao radical -O-.
[0015] “Oxo” se refere ao radical =O.
[0016] “Tioxo” se refere ao radical =S.
[0017] “Imino” se refere ao radical =N-H.
[0018] “Oximo” se refere ao radical =N-OH.
[0019] “Hidrazino” se refere ao =N-NH2.
[0020] “Alquil” se refere a um radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste exclusivamente em átomos de carbono e hidrogênio, que não contém insaturação, que possui de um a quinze átomos de carbono (por exemplo, C1-C15 alquil). Em certas modalidades, um alquil compreende um a treze átomos de carbono (por exemplo, C1-C13 alquil). Em certas modalidades, um alquil compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, C1-C8 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende um a cinco átomos de carbono (por exemplo, C1-C5 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende um a quatro átomos de carbono (por exemplo, C1-C4 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende um a três átomos de carbono (por exemplo, C1-C3 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende um a dois átomos de carbono (por exemplo, C1-C2 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende um átomo de carbono (por exemplo, C1 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende cinco a quinze átomos de carbono (por exemplo, C5-C15 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5C8 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5 alquil). Em outras modalidades, um alquil compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 alquil). Em outras modalidades, o grupo alquil é selecionado de metil, etil, 1- propil (n-propil), 1-metiletil (iso-propil), 1- butil (n- butil), 1-metilpropil (sec-butil), 2-metilpropil (iso- butil), 1,1-dimetiletil (terc-butil), 1-pentil (n-pentil). O alquil está anexado ao resto da molécula por uma ligação simples. A menos que especificamente estabelecido de forma diferente no relatório descritivo, um grupo alquil é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, - N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)t-N(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), fluoralquil, carbociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), carbociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aralquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heteroaril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil) ou heteroarilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil).
[0021] “Alcóxi” se refere a um radical ligado por meio de um átomo de oxigênio da fórmula -O- alquil, em que alquil é uma cadeia alquil como definida acima.
[0022] “Alquenil” se refere a um grupo de radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste exclusivamente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, e que possui de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, um alquenil compreende dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, um alquenil compreende dois a quatro átomos de carbono. O alquenil está anexado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenil (ou seja, vinil), prop-1-enil (ou seja, alil), but-1-enil, pent-1-enil, penta- 1,4-dienil, e semelhantes. A menos que especificamente estabelecido de forma diferente no relatório descritivo, um grupo alquenil é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)t-N(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), fluoralquil, carbociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), carbociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aralquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heteroaril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil) ou heteroarilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil).
[0023] “Alquinil” se refere a um grupo de radical de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste exclusivamente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, que possui de dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, um alquinil compreende dois a oito átomos de carbono. Em outras modalidades, um alquinil compreende dois a seis átomos de carbono. Em outras modalidades, um alquinil compreende dois a quatro átomos de carbono. O alquinil está anexado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil, e semelhantes. A menos que especificamente estabelecido de forma diferente no relatório descritivo, um grupo alquinil é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanil, - ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)t-N(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Raé independentemente hidrogênio, alquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), fluoralquil, carbociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), carbociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aralquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heteroaril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil) ou heteroarilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil).
[0024] “Alquileno” ou “cadeia alquileno” se refere a uma cadeia hidrocarboneto divalente linear ou ramificada que liga o resto da molécula a um grupo radical, que consiste exclusivamente em carbono e hidrogênio, que não contém insaturação e que possui de um a doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, e semelhantes. A cadeia alquileno está anexada ao resto da molécula por meio de uma ligação simples e ao grupo radical por meio de uma ligação simples. Os pontos de adesão da cadeia alquileno ao resto da molécula e ao grupo radical pode ser por meio de um carbono na cadeia alquileno ou por meio de quaisquer carbonos dentro da cadeia. Em certas modalidades, um alquileno compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, C1-C8 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a cinco átomos de carbono (por exemplo, C1-C5 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a quatro átomos de carbono (por exemplo, C1-C4 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a três átomos de carbono (por exemplo, C1-C3 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um a dois átomos de carbono (por exemplo, C1-C2 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende um átomo de carbono (por exemplo, C1 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5-C8 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5 alquileno). Em outras modalidades, um alquileno compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 alquileno). A menos que especificamente estabelecido de forma diferente no relatório descritivo, uma cadeia alquileno é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)t-N(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), fluoralquil, carbociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), carbociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aralquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heteroaril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil) ou heteroarilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil).
[0025] “Alquinileno” ou “cadeia alquinileno” se refere a uma cadeia hidrocarboneto divalente linear ou ramificada que liga o resto da molécula a um grupo radical, que consiste exclusivamente em carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, e que possui de dois a doze átomos de carbono. A cadeia alquinileno está anexada ao resto da molécula por meio de uma ligação simples e ao grupo radical por meio de uma ligação simples. Em certas modalidades, um alquinileno compreende dois a oito átomos de carbono (por exemplo, C2-C8 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois a cinco átomos de carbono (por exemplo, C2-C5 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois a quatro átomos de carbono (por exemplo, C2-C4 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois a três átomos de carbono (por exemplo, C2-C3 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende dois átomos de carbono (por exemplo, C2 alquileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5-C8 alquinileno). Em outras modalidades, um alquinileno compreende três a cinco átomos de carbono (por exemplo, C3-C5 alquinileno). A menos que especificamente estabelecido de forma diferente no relatório descritivo, uma cadeia alquinileno é opcionalmente substituído por um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanil, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, - OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tORa (em que t é 1 ou 2), -S(O)tRa (em que t é 1 ou 2) e -S(O)t-N(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), fluoralquil, carbociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), carbociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aralquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heteroaril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil) ou heteroarilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil).
[0026] “Aril” se refere a um radical derivado de um sistema de anel hidrocarboneto aromático monocíclico ou multicíclico por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de anel. O sistema de anel hidrocarboneto aromático monocíclico ou multicíclico contém apenas hidrogênio e carbono de cinco a dezoito átomos de carbono, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é totalmente insaturado, ou seja, ele contém um sistema cíclico deslocalizado de n-elétrons (4n+2) de acordo com a teoria de Hückel. O sistema de anel do qual os grupos aril são derivados incluem, sem limitação, grupos como, por exemplo, benzeno, fluoreno, indano, indeno, tetralina e naftaleno. A menos que especificamente estabelecido de forma diferente no relatório descritivo, o termo “aril” ou o prefixo “ar-” (por exemplo, em “aralquil”) visa incluir radicais aril opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente de alquil, alquenil, alquinil, halo, fluoralquil, ciano, nitro, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, aralquinil opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, carbociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)- N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, - Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb- N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)t-N(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), fluoralquil, cicloalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), cicloalquilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aralquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heteroaril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil) ou heteroarilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e Rc é uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído, a menos que indicado de forma diferente.
[0027] “Aralquil” se refere a um radical da fórmula -Rc- aril, em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima, por exemplo, metileno, etileno, e semelhantes. A parte de cadeia alquileno do radical aralquil é opcionalmente substituída como descrito acima para uma cadeia alquileno. A parte de aril do radical aralquil é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo aril.
[0028] “Aralquenil” se refere a um radical da fórmula - Rd-aril, em que Rd é uma cadeia alquenileno como definida acima. A parte de aril do radical aralquenil é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo aril. A parte de cadeia alquenileno do radical aralquenil é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquenileno.
[0029] “Aralquinil” se refere a um radical da fórmula - Re-aril, em que Re é uma cadeia alquinileno como definida acima. A parte de aril do radical aralquinil é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo aril. A parte de cadeia alquinileno do radical aralquinil é opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alquinileno.
[0030] “Aralcoxi” se refere a um radical ligado por meio de um átomo de oxigênio da fórmula -O-Rc-aril, em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima, por exemplo, metileno, etileno, e semelhantes. A parte de cadeia alquileno do radical aralquil é opcionalmente substituída como descrito acima para uma cadeia alquileno. A parte de aril do radical aralquil é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo aril.
[0031] “Carbociclil” se refere a um radical hidrocarboneto não aromático monocíclico ou policíclico estável que consiste exclusivamente em átomos de carbono e hidrogênio, que inclui sistemas de anel fundidos ou em ponte, que possui de três a quinze átomos de carbono. Em certas modalidades, um carbociclil compreende três a dez átomos de carbono. Em outras modalidades, um carbociclil compreende cinco a sete átomos de carbono. O carbociclil está anexado ao resto da molécula por uma ligação simples. Carbociclil pode ser saturado (ou seja, contendo apenas ligações simples C-C) ou insaturado (ou seja, contendo uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas). Um radical carbociclil totalmente saturado também é denominado “cicloalquil”. Exemplos de cicloalquis monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil e ciclooctil. Um carbociclil insaturado também é denominado “cicloalquenil”. Exemplos de cicloalquenis monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil e ciclooctenil. Radicais carbociclil policíclico incluem, por exemplo, adamantil, norbornil (ou seja, biciclo[2.2.1]heptanil), norbornenil, decalinil, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanil, e semelhantes. A menos que estabelecido de forma diferente especificamente no relatório descritivo, o termo “carbociclil” visa incluir radicais carbociclil que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente de alquil, alquenil, alquinil, halo, fluoralquil, oxo, tioxo, ciano, nitro, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, aralquinil opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, carbociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)- N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, - Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb- N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)t-N(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), fluoralquil, cicloalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), cicloalquilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aralquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heteroaril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil) ou heteroarilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e Rc é uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído, a menos que indicado de forma diferente.
[0032] “Carbociclilalquil” se refere a um radical da fórmula -Rc-carbociclil, em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima. A cadeia alquileno e o radical carbociclil são opcionalmente substituídos como definido acima.
[0033] “Carbociclilalquinil” se refere a um radical da fórmula -Rc-carbociclil, em que Rc é uma cadeia alquinileno como definida acima. A cadeia alquinileno e o radical carbociclil são opcionalmente substituídos como definido acima.
[0034] “Carbociclilalcoxi” se refere a um radical ligado por meio de um átomo de oxigênio da fórmula -O-Rc- carbociclil, em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima. A cadeia alquileno e o radical carbociclil são opcionalmente substituídos como definido acima.
[0035] Como aqui usado, “bioisóstero de ácido carboxílico” se refere a um grupo ou porção funcional que exibe propriedades físicas, biológicas e/ou químicas similares a uma porção de ácido carboxílico. Exemplos de bioisósteros de ácido carboxílico incluem, sem limitação,
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e semelhantes.
[0036] “Halo” ou “halogênio” se refere aos substituintes de bromo, cloro, flúor ou iodo.
[0037] “Fluoralquil” se refere a um radical alquil, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais flúor, como definidos acima, por exemplo, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 1-fluormetil- 2-fluoretil, e semelhantes. A parte de alquil do radical fluoralquil pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquil.
[0038] “Heterociclil” se refere a um radical de anel não aromático de 3 a 18 membros estável que compreende dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A menos que especificamente estabelecido de forma diferente no relatório descritivo, o radical heterociclil é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fundidos ou em ponte. Os heteroátomos no radical heterociclil podem ser opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, são opcionalmente quaternizados. O radical heterociclil é parcial ou totalmente saturado. O heterociclil pode ser anexado ao resto da molécula por meio de qualquer átomo do anel (ou anéis). Exemplos desses radicais heterociclil incluem, sem limitação, dioxolanil, tienil[1,3]ditianil, decahidroisoquinolil, imidazolinil, imidazolidinil, isotiazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, 2-oxopiperazinil, 2- oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil, oxazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirrolidinil, pirazolidinil, quinuclidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-oxo-tiomorfolinil, e 1,1- dioxo-tiomorfolinil. A menos que especificamente estabelecido de forma diferente no relatório descritivo, o termo “heterociclil” visa incluir radicais heterociclil como definidos acima que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de alquil, alquenil, alquinil, halo, fluoralquil, oxo, tioxo, ciano, nitro, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, aralquinil opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, carbociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)- N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, - Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb- N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)t-N(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), fluoralquil, cicloalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), cicloalquilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aralquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heteroaril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil) ou heteroarilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e Rc é uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído, a menos que indicado de forma diferente.
[0039] “N-heterociclil” ou “heterociclil N-anexado” se refere a um radical heterociclil como definido acima que contém pelo menos um nitrogênio, e em que o ponto de adesão do radical heterociclil ao resto da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heterociclil. An radical N- heterociclil é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heterociclil. Exemplos desses radicais N- heterociclil incluem, sem limitação, 1-morfolinil, 1- piperidinil, 1-piperazinil, 1-pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolinil e imidazolidinil.
[0040] “C-heterociclil” ou “heterociclil C-anexado” se refere a um radical heterociclil como definido acima que contém pelo menos um heteroátomo e em que o ponto de adesão do radical heterociclil ao resto da molécula é através de um átomo de carbono no radical heterociclil. Um radical C- heterociclil é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heterociclil. Exemplos desses radicais C- heterociclil incluem, sem limitação, 2-morfolinil, 2- ou 3- ou 4-piperidinil, 2-piperazinil, 2- ou 3-pirrolidinil, e semelhantes.
[0041] “Heterociclilalquil” se refere a um radical da fórmula -Rc-heterociclil, em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima. Se o heterociclil é um heterociclil que contém nitrogênio, o heterociclil está opcionalmente anexado ao radical alquil no átomo de nitrogênio. A cadeia alquileno do radical heterociclilalquil é opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alquileno. A parte de heterociclil do radical heterociclilalquil é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heterociclil.
[0042] “Heterociclilalcoxi” se refere a um radical ligado por meio de um átomo de oxigênio da fórmula -O-Rc- heterociclil, em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima. Se o heterociclil é um heterociclil que contém nitrogênio, o heterociclil está opcionalmente anexado ao radical alquil no átomo de nitrogênio. A cadeia alquileno do radical heterociclilalcoxi é opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alquileno. A parte de heterociclil do radical heterociclilalcoxi é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heterociclil.
[0043] “Heteroaril” se refere a um radical derivado de um radical de anel aromático de 3 a 18 membros que compreende dois a dezessete átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Como aqui usado, o radical heteroaril pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é totalmente insaturado, ou seja, ele contém um sistema cíclico deslocalizado de n-elétrons (4n+2) de acordo com a teoria de Hückel. Heteroaril inclui sistemas de anel fundidos ou em ponte. O heteroátomo (ou heteroátomos) no radical heteroaril é opcionalmente oxidado. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, são opcionalmente quaternizados. O heteroaril está anexado ao resto da molécula por meio de qualquer átomo do anel (ou anéis). Exemplos de heteroaris incluem, sem limitação, azepinil, acridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3-benzodioxolil, benzofuranil, benzooxazolil, benzo[d]tiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioxepinil, benzo[b][1,4]oxazinil, 1,4- benzodioxanil, benzonaftofuranil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzodioxinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzotieno[3,2-d]pirimidinil, benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, carbazolil, cinnolinil, ciclopenta[d]pirimidinil, 6,7-diidro-5H- ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6- diidrobenzo[h]quinazolinil, 5,6-diidrobenzo[h]cinnolinil, 6,7-diidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, furo[3,2-c]piridinil, 5,6,7,8,9,10- hexahidrocicloocta[d]pirimidinil, 5,6,7,8,9,10- hexahidrocicloocta[d]piridazinil, 5,6,7,8,9,10- hexahidrocicloocta[d]piridinil, isotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, isoquinolil, indolizinil, isoxazolil, 5,8- metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinil, naftiridinil, 1,6- naftiridinonil, oxadiazolil, 2-oxoazepinil, oxazolil, oxiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10a- octahidrobenzo[h]quinazolinil, 1-fenil-1H-pirrolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirrolil, pirazolil, pirazolo[3,4- d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirrolil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, isoquinolinil, tetrahidroquinolinil, 5,6,7,8- tetrahidroquinazolinil, 5,6,7,8- tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 6,7,8,9- tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno[2,3- d]pirimidinil, tieno[3,2-d]pirimidinil, tieno[2,3- c]pridinil e tiofenil (ou seja, tienil). A menos que especificamente estabelecido de forma diferente no relatório descritivo, o termo “heteroaril” visa incluir radicais heteroaril como definidos acima que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de alquil, alquenil, alquinil, halo, fluoralquil, haloalquenil, haloalquinil, oxo, tioxo, ciano, nitro, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, aralquinil opcionalmente substituído, carbociclil opcionalmente substituído, carbociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído, -Rb-ORa, -Rb- OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb- C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb- N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tRa (em que t é 1 ou 2), -Rb-S(O)tORa (em que t é 1 ou 2) e -Rb-S(O)t-N(Ra)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada Raé independentemente hidrogênio, alquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), fluoralquil, cicloalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), cicloalquilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), aralquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heterociclilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), heteroaril (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil) ou heteroarilalquil (opcionalmente substituído com halogênio, hidróxi, metóxi ou trifluormetil), cada Rb é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e Rc é uma cadeia alquileno ou alquenileno linear ou ramificada, e em que cada um dos substituintes acima é não substituído, a menos que indicado de forma diferente.
[0044] “N-heteroaril” se refere a um radical heteroaril como definido acima que contém pelo menos um nitrogênio, e em que o ponto de adesão do radical heteroaril ao resto da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heteroaril. Um radical N-heteroaril é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heteroaril.
[0045] “C-heteroaril” se refere a um radical heteroaril como definido acima e em que o ponto de adesão do radical heteroaril ao resto da molécula é através de um átomo de carbono no radical heteroaril. Um radical C-heteroaril é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heteroaril.
[0046] “Heteroarilalquil” se refere a um radical da fórmula -Rc-heteroaril, em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima. Caso o heteroaril seja um heteroaril que contém nitrogênio, o heteroaril é opcionalmente anexado ao radical alquil no átomo de nitrogênio. A cadeia alquileno do radical heteroarilalquil é opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alquileno. A parte de heteroaril do radical heteroarilalquil é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heteroaril.
[0047] “Heteroarilalcoxi” se refere a um radical ligado por meio de um átomo de oxigênio da fórmula -O-Rc-heteroaril, em que Rc é uma cadeia alquileno como definida acima. Caso o heteroaril seja um heteroaril que contém nitrogênio, o heteroaril é opcionalmente anexado ao radical alquil no átomo de nitrogênio. A cadeia alquileno do radical heteroarilalcoxi é opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alquileno. A parte de heteroaril do radical heteroarilalcoxi é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heteroaril.
[0048] Os compostos revelados nesse relatório descritivo podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, dessa forma, dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R) ou (S). A menos que estabelecido de forma diferente, deseja-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos revelados nesse relatório descritivo sejam contempladas por essa revelação. Quando os compostos descritos nesse relatório descritivo contêm ligações duplas de alceno, e a menos que especificado de forma diferente, deseja-se que essa revelação inclua isômeros geométricos tanto E quanto Z (por exemplo, cis ou trans). Da mesma forma, todos os isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras, e todas as formas tautoméricas, também visam ser incluídos. O termo “isômero geométrico” se refere aos isômeros geométricos E ou Z (por exemplo, cis ou trans) de uma ligação dupla de alceno. O termo “isômero posicional” se refere aos isômeros estruturais em torno de um anel central, por exemplo, isômeros orto, meta e para em torno de um anel benzeno.
[0049] Um “tautômero” se refere a uma molécula na qual um deslocamento de próton de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula é possível. Os compostos apresentados nesse relatório descritivo podem, em certas modalidades, existir como tautômeros. Em circunstâncias nas quais a tautomerização é possível, existirá um equilíbrio químico dos tautômeros. A proporção exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo estado físico, temperatura, solvente e pH. Alguns exemplos de equilíbrio tautomérico incluem:
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[0050] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que um evento ou circunstância subsequentemente descrita pode ou não ocorrer e que a descrição inclui casos nos quais o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, “aril opcionalmente substituído” significa que o radical aril pode ou não ser substituído e que a descrição inclui tanto radicais aril substituídos quanto radicais aril que não possuem substituição.
[0051] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” inclui sais de adição tanto de ácido quanto de base. Um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos de derivado heterocíclico substituído descritos nesse relatório descritivo visa englobar qualquer uma e todas as formas de sal farmaceuticamente adequadas. Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos dos compostos descritos nesse relatório descritivo são sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis.
[0052] O termo “sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que retêm a eficácia e as propriedades biológicas das bases livres, que não são biologicamente ou de algum outro modo indesejáveis, e que são formados com ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido hidroiódico, ácido hidrofluórico, ácido fosforoso, e semelhantes. Também são incluídos sais que são formados com ácidos orgânicos como, por exemplo, ácidos mono- e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanóicos fenil-substituídos, ácidos hidróxi- alcanóicos, ácidos alcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos etc. e incluem, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e semelhantes. Dessa forma, sais exemplares incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, diidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, trifluoracetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinato, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanossulfonatos, e semelhantes. Também são contemplados sais de aminoácidos, por exemplo, arginatos, gluconatos e galacturonatos (veja, por exemplo, Berge S.M. e cols., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1997), que é incorporado nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade). Sais de adição ácida de compostos básicos podem ser preparados por contato das formas de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal de acordo com métodos e metodologias com as quais aqueles habilitados na técnica estão familiarizados.
[0053] O termo “sal de adição básica farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que retêm a eficácia e as propriedades biológicas dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de algum outro modo indesejáveis. Esses sais são preparados pela adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com metais ou aminas, por exemplo, metais alcalinos e alcalinos terrosos ou aminas orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, sem limitação, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. Sais derivados de bases orgânicas incluem, sem limitação, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas de troca iônica, por exemplo, resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2- dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, etilenodianilina, N- metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, poliamina e semelhantes. Veja Berge e cols., supra.
[0054] Como aqui usados, os termos “tratamento” ou “que trata”, ou “que atenua” ou “que melhora” são usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo. Esses termos se referem a uma abordagem para obtenção de resultados benéficos ou desejados incluindo, sem limitação, benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. O termo “benefício terapêutico” significa a erradicação ou melhora do distúrbio subjacente que está sendo tratado. Além disso, um benefício terapêutico é obtido com a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente, de tal modo que uma melhora seja observada no paciente, apesar do paciente ainda sofrer do distúrbio subjacente. Para o benefício profilático, as composições podem ser administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um paciente que relata um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, muito embora um diagnóstico dessa doença possa não ter sido feito.
[0055] O termo “pró-fármaco” visa indicar um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise em um composto biologicamente ativo descrito nesse relatório descritivo. Dessa forma, o termo “pró-fármaco” se refere a um precursor de um composto biologicamente ativo que é farmaceuticamente aceitável. Um pró-fármaco pode ser inativo quando administrado a um indivíduo, mas é convertido in vivo em um composto ativo, por exemplo, por hidrólise. O composto pró-fármaco frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade tecidual ou liberação retardada em um organismo mamífero {veja, por exemplo, Bundgard, H., “Design of Prodrugs” (1985), páginas 7-9, 2124 (Elsevier, Amsterdam).
[0056] Uma discussão de pró-fármacos é fornecida em Higuchi, T., e cols., “Prodrugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em “Bioreversible Carriers in Drug Design”, ed. Edward B. Roche, “American Pharmaceutical Association” e Pergamon Press, 1987, ambos incorporados na totalidade por referência nesse relatório descritivo.
[0057] O termo “pró-fármaco” também visa incluir quaisquer carreadores ligados covalentemente, que liberam o composto ativo in vivo quando esse pró-fármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Pró-fármacos de um composto ativo, como descritos nesse relatório descritivo, podem ser preparados por modificação de grupos funcionais presentes no composto ativo de tal forma que as modificações sejam clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, no composto ativo parente. Pró-fármacos incluem compostos nos quais um grupo hidróxi, amino ou mercapto é ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco do composto ativo é administrado a um indivíduo mamífero, se cliva para formar um grupo hidróxi livre, amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, sem limitação, derivados de acetato, formato e benzoato de grupos funcionais álcool ou amina nos compostos ativos e semelhantes. Compostos de derivado heterocíclico substituído
[0058] São descritos nesse relatório descritivo compostos de derivado heterocíclico substituído que são inibidores de desmetilase-1 lisina-específica. Esses compostos, e composições que compreendem esses compostos, são úteis para o tratamento de câncer e doença neoplásica. Os compostos descritos nesse relatório descritivo são úteis para o tratamento de câncer de próstata, câncer de mama, câncer da bexiga, câncer de pulmão e/ou melanoma e semelhantes.
[0059] Uma modalidade fornece um composto que possui a estrutura de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
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em que: A é C; B é N; e D é C-R3; ou A é N; B é C; e D é N; cada R3 é escolhido independentemente de hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; W1 e W2 são escolhidos independentemente de N, C-H ou C-F; X é escolhido de aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, ou heteroarilalquil opcionalmente substituído; Y é escolhido de hidrogênio, halogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, ou cicloalquilalquil opcionalmente substituído; e Z é escolhido de um N-heterociclil opcionalmente substituído, -N(H)-heterociclilalquil opcionalmente substituído, -N(Me)-heterociclilalquil opcionalmente substituído ou -N(R3)2.
[0060] Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que A é N; B é C; e D é N.
[0061] Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que A é C; B é N; e D é C-R3.
[0062] Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que A é C; B é N; e D é C-R3, e R3 é hidrogênio.
[0063] Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que A é C; B é N; e D é C-R3, e R3 é alquil opcionalmente substituído.
[0064] Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que W2 é C-H. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que W1 é C-F. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que W1 é C-H. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que W1 é N.
[0065] Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que X é aril opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que X é aril opcionalmente substituído e o aril opcionalmente substituído é um fenil opcionalmente substituído.
[0066] Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que X é heteroaril opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que X é heteroaril opcionalmente substituído e o heteroaril opcionalmente substituído é escolhido de um piridinil opcionalmente substituído, pirimidinil opcionalmente substituído, pirazinil opcionalmente substituído, pirazolil opcionalmente substituído, indazolil opcionalmente substituído, azaindazolil opcionalmente substituído, isoindazolil opcionalmente substituído, indolil opcionalmente substituído ou azaindolil opcionalmente substituído.
[0067] Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um N- heterociclil opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um N-heterociclil opcionalmente substituído e o N-heterociclil opcionalmente substituído é um N-heterociclil de 4, 5, 6 ou 7 membros. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um N-heterociclil opcionalmente substituído, e o N-heterociclil opcionalmente substituído é um N-heterociclil de 6 membros. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um N-heterociclil opcionalmente substituído, o N- heterociclil opcionalmente substituído é uma piperidina opcionalmente substituída. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um N-heterociclil opcionalmente substituído, o N- heterociclil opcionalmente substituído é uma piperidina opcionalmente substituída, e a piperidina opcionalmente substituída é uma 3-aminopiperidina opcionalmente substituída. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um N- heterociclil opcionalmente substituído e o N-heterociclil opcionalmente substituído é um N-heterociclil de 5 membros. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um N-heterociclil opcionalmente substituído, e o N-heterociclil opcionalmente substituído é uma pirrolidina opcionalmente substituída. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Z é um N-heterociclil opcionalmente substituído, o N-heterociclil opcionalmente substituído é uma pirrolidina opcionalmente substituída e a pirrolidina opcionalmente substituída é uma 3- aminopirrolidina opcionalmente substituída.
[0068] Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Y é hidrogênio. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Y é halogênio.
[0069] Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Y é alquil opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Y é alquil opcionalmente substituído, e o alquil opcionalmente substituído é um C1-C3 alquil opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Y é alquil opcionalmente substituído, e o alquil opcionalmente substituído é um C1 alquil opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Y é alquil opcionalmente substituído, e o alquil opcionalmente substituído é um grupo metil.
[0070] Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Y é cicloalquil opcionalmente substituído. Outra modalidade fornece o composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I), em que Y é cicloalquilalquil opcionalmente substituído.
[0071] Em algumas modalidades, o composto de derivado heterocíclico substituído descrito nesse relatório descritivo possui a estrutura fornecida na Tabela 1. TABELA 1
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[0072] Em algumas modalidades, o composto de derivado heterocíclico substituído descrito nesse relatório descritivo possui a estrutura fornecida na Tabela 2. TABELA 2
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Preparação dos compostos de derivado heterocíclico substituído
[0073] Os compostos usados nas reações descritas nesse relatório descritivo são feitos de acordo com técnicas de síntese orgânica conhecidas por aqueles habilitados nessa técnica, partindo de substâncias químicas disponíveis comercialmente e/ou de compostos descritos na literatura química. “Substâncias químicas disponíveis comercialmente” são obtidas de fontes comerciais padronizadas, incluindo Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluindo Sigma Chemical e Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD), e Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
[0074] Métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica são identificados por meio de vários livros de referência e bases de dados. Livros e tratados de referência que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos nesse relatório descritivo, ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluem por exemplo, “Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., Nova York; S.R. Sandler e cols., “Organic Functional Group Preparations”, 2a Edição, Academic Press, Nova York, 1983; H.O. House, “Modern Synthetic Reactions”, 2a Edição, W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T.L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry”, 2a Edição, John Wiley & Sons, Nova York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4a Edição, Wiley Interscience, Nova York, 1992. Livros e tratados de referência adequados adicionais que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos descritos nesse relatório descritivo, ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, Fuhrhop, J. e Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Segunda Edição, Revisada e Aumentada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3 527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R.C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” 2a Edição (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-190314; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” 4a Edição (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) “Modern Carbonil Chemistry” (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. “Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T.W.G. “Organic Chemistry” 7a Edição (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” 2a Edição (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Enciclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, em 8 volumes; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, em mais de 55 volumes; e “Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, em 73 volumes.
[0075] Reagentes específicos e análogos também podem ser identificados por meio dos índices de substâncias químicas conhecidas preparadas pelo “Chemical Abstract Service” da “American Chemical Society”, que estão disponíveis na maioria das bibliotecas públicas e universitárias, bem como por meio de bases de dados on-line (a “American Chemical Society”, Washington, D.C., pode ser contatada para mais detalhes). Substâncias químicas que são conhecidas, mas não estão disponíveis comercialmente em catálogos podem ser preparadas por estabelecimentos habituais de síntese química, em que muitos dos estabelecimentos de fornecimento químico padronizados (por exemplo, aqueles listados acima) fornecem serviços de síntese personalizados. Uma referência para a preparação e seleção de sais farmacêuticos dos compostos de derivado heterocíclico substituído descritos nesse relatório descritivo é P.H. Stahl & C.G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurique, 2002.
[0076] Os compostos de derivado heterocíclico substituído são preparados pelas vias sintéticas gerais descritas abaixo nos Esquemas 1-2.
[0077] Os compostos de derivado de pirrol substituído são preparados pela via sintética geral descrita abaixo no Esquema 1.
[0078] Em referência ao Esquema 1, o composto AE é obtido pela N-alquilação do composto AC com diversos haletos de alquila AD-X. O Composto AG é preparado a partir do composto de haleto de arila AE usando condições de acoplamento cruzado de aril mediado por paládio com ácidos borônicos AF-B(OH)2. O Composto AI é preparado a partir de composto de haleto de arila AG usando as condições de acoplamento cruzado de aril mediado por paládio com ácidos borônicos AH-B(OH)2. A hidrólise do composto AI gera o composto AJ. O acoplamento de amida é realizado com diversas aminas AKAK’-NH e composto AJ para formar o composto AL. Esquema 1
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[0079] Os compostos de derivado de imidazol substituído são preparados pela via sintética geral descrita abaixo no Esquema 2. Esquema 2
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[0080] Em referência ao Esquema 2, anilina substituída (BL-NH2) primeiro é tratada com uma base, seguido por reação com uma nitrila aromática (BK-CN) para formar um intermediário de amidina BM. O Composto BM é então tratado com α-bromo-oxobutanoato na presença de uma base em temperatura ambiente ou sob condição de aquecimento. Após o primeiro intermediário de alquilação ser formado, o tratamento com um ácido afeta a ciclização para gerar o composto BO. A saponificação seguida por acoplamento de HATU com uma amina gera o produto final BQ. Composições farmacêuticas
[0081] Em certas modalidades, o composto de derivado heterocíclico substituído como descrito nesse relatório descritivo é administrado como uma substância química pura. Em outras modalidades, o composto de derivado heterocíclico substituído descrito nesse relatório descritivo é combinado com um carreador farmaceuticamente adequado ou aceitável (também denominado nesse relatório descritivo um excipiente farmaceuticamente adequado (ou aceitável), excipiente fisiologicamente adequado (ou aceitável) ou carreador fisiologicamente adequado (ou aceitável)) selecionado com base em uma via de administração escolhida e prática farmacêutica-padrão como descrito, por exemplo, em “Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (Gennaro, 21a Edição, Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)), cuja revelação é incorporada nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade.
[0082] Consequentemente, é fornecida nesse relatório descritivo uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de derivado heterocíclico substituído, ou um estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou N-óxido deste, junto com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. O carreador (ou carreadores) (ou excipiente (ou excipientes)) é aceitável ou adequado caso seja compatível com os outros ingredientes da composição e não deletério ao receptor {ou seja, ao indivíduo) da composição.
[0083] Uma modalidade fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0084] Em certas modalidades, o composto de derivado heterocíclico substituído como descrito pela Fórmula (I) é substancialmente puro, na medida em que contém menos do que cerca de 5%, ou menos do que cerca de 1%, ou menos do que cerca de 0,1%, de outras pequenas moléculas orgânicas, por exemplo, intermediários ou subprodutos contaminantes que são criados, por exemplo, em uma ou mais das etapas de um método de síntese.
[0085] Formas de dosagem oral adequadas incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, sachês ou cápsulas de gelatina dura ou macia, metilcelulose ou de outro material adequado facilmente dissolvido no trato digestivo. Podem ser usados carreadores sólidos atóxicos adequados que incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, sacarose, carbonato de magnésio, e semelhantes. (See, por exemplo, “Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (Gennaro, 21a Edição, Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[0086] A dose da composição que compreende pelo menos um composto de derivado heterocíclico substituído como descrito nesse relatório descritivo pode diferir, dependendo da condição do paciente (por exemplo, humano), ou seja, estágio da doença, estado da saúde geral, idade, e outros fatores que aqueles habilitados na técnica médica utilizarão para determinar a dose.
[0087] As composições farmacêuticas podem ser administradas de uma forma apropriada à doença a ser tratada (ou evitada), como determinado por aqueles habilitados na técnica médica. Uma dose apropriada e uma duração e frequência de administração adequadas serão determinadas por fatores como, por exemplo, a condição do paciente, o tipo e gravidade da doença do paciente, a forma particular do ingrediente ativo, e o método de administração. Em geral, uma dose e um regime de tratamento apropriados fornecem a composição (ou composições) em uma quantidade suficiente para fornecer benefício terapêutico e/ou profilático (por exemplo, um resultado clínico final melhorado, por exemplo, remissões completas ou parciais mais frequentes, ou sobrevida livre de doença e/ou global mais longa, ou uma redução da gravidade dos sintomas. As doses ótimas podem geralmente ser determinadas com o uso de modelos experimentais e/ou experimentos clínicos. A dose ótima pode depender da massa corporal, peso ou volume de sangue do paciente.
[0088] As doses orais podem variar tipicamente de cerca de 1,0 mg até cerca de 1.000 mg, uma a quatro vezes, ou mais, por dia. Biologia
[0089] A epigenética é o estudo de alterações hereditárias na expressão gênica causadas por mecanismos diferentes da sequência de DNA subjacente. Os mecanismos moleculares que participam da regulação epigenética incluem metilação de DNA e modificações de cromatina/histona.
[0090] Os genomas de organismos eucarióticos são altamente organizados dentro do núcleo da célula. É necessária uma compactação tremenda para embalar os 3 bilhões de nucleotídeos do genoma humano no núcleo de uma célula. A cromatina é o complexo de DNA e proteína que constitui os cromossomos. As histonas são os principais componentes de proteína da cromatina, atuando como carretéis em torno dos quais o DNA se enovela. Alterações na estrutura da cromatina são afetadas por modificações covalentes de proteínas de histona e por proteínas de ligação não histona. São conhecidas várias classes de enzimas que podem modificar histonas em vários locais.
[0091] Há um total de seis classes de histonas (HI, H2A, H2B, H3, H4 e H5) organizadas em dois grupos: histonas nucleares (H2A, H2B, H3 e H4) e histonas vinculadoras (HI e H5). A unidade básica de cromatina é o nucleossomo, que consiste em cerca de 147 pares de bases de DNA embrulhados em torno do octâmero de histona nuclear, que consiste em duas cópias cada das histonas nucleares H2A, H2B, H3 e H4.
[0092] As unidades básicas de nucleossomo são ainda organizadas e condensadas pela agregação e enovelamento de nucleossomos para formar uma estrutura de cromatina altamente condensada. Uma gama de estados diferentes de condensação é possível, e a firmeza da estrutura de cromatina varia durante o ciclo celular, sendo mais compacta durante o processo de divisão celular.
[0093] A estrutura da cromatina tem um papel crucial na regulação da transcrição gênica, que não pode ocorrer eficientemente por cromatina altamente condensada. A estrutura de cromatina é controlada por uma série de modificações pós-tradução às proteínas de histona, notavelmente histonas H3 e H4, e mais comumente dentro das caudas de histona que se estendem além da estrutura central do nucleossomo. Essas modificações são acetilação, metilação, fosforilação, ribosilação, sumoilação, ubiquitinação, citrulinação, desiminação e biotinilação. O núcleo das histonas H2A e H3 também pode ser modificado. As modificações de histona são integrais para processos biológicos distintos como, por exemplo, regulação gênica, reparo de DNA e condensação de cromossomo.
[0094] A metilação de histona é um dos marcos mais importantes da cromatina; essas desempenham papéis importantes na regulação da transcrição, resposta ao dano de DNA, formação e manutenção de heterocromatina e inativação do cromossomo X. Uma descoberta recente também revelou que a metilação de histona afeta o resultado final do splicing de pré-mRNA por influência no recrutamento de reguladores de splicing. A metilação de histona inclui mono-, di- e trimetilação de lisinas, e monometilação, dimetilação simétrica e dimetilação assimétrica de argininas. Essas modificações podem ser uma marca de ativação ou de repressão, dependendo do local e grau de metilação. Histona desmetilases
[0095] Uma “desmetilase” ou “proteína desmetilase”, como citada nesse relatório descritivo, se refere a uma enzima que remove pelo menos um grupo metil de polipeptídeo. As desmetilases compreendem um domínio JmjC, e podem ser uma metil-lisina ou metil-arginina desmetilase. Algumas desmetilases atuam sobre histonas, por exemplo, atuam como uma histona H3 ou H4 desmetilase. Por exemplo, uma H3 desmetilase pode desmetilar uma ou mais de H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 e/ou H3K79. Alternativamente, uma H4 desmetilase pode desmetilar histona H4K20. São conhecidas desmetilases que podem desmetilar um substrato mono-, di- e/ou trimetilado. Além disso, histona desmetilases podem atuar em um substrato de histona nuclear metilado, um substrato de mononucleossomo, um substrato de dinucleossomo e/ou um substrato de oligonucleossomo, substrato de peptídeo e/ou cromatina (por exemplo, em um ensaio baseado em células).
[0096] A primeira lisina desmetilase descoberta foi a desmetilase-1 lisina-específica (LSD1/KDM1), que desmetila H3K4 ou H3K9 tanto mono- quanto dimetilada, usando flavina como um co-fator. Uma segunda classe de histona desmetilases que contém domínio Jumonji C (JmjC) foi prevista, e confirmada quando uma H3K36 desmetilase foi encontrada com o uso de um ensaio de liberação de formaldeído, que foi denominada histona desmetilase-1 contendo domínio JmjC (JHDM1/KDM2A).
[0097] Mais proteínas contendo domínio JmjC foram subsequentemente identificadas e elas podem ser filogeneticamente agrupadas em sete subfamílias: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY e somente domínio JmjC. LSD-1
[0098] A desmetilase-1 lisina-específica (LSD1) é uma histona lisina desmetilase que desmetila especificamente histona H3 monometilada e dimetilada em K4 e também desmetila histona H3 dimetilada em K9. Embora o alvo principal de LSD1 pareça ser histona lisinas mono- e dimetiladas, especificamente H3K4 e H3K9, há evidências na literatura que LSD1 pode desmetilar lisinas metiladas em proteínas não histona como, por exemplo, p53, E2F1, Dnmt1 e STAT3.
[0099] LSD1 possui um grau razoável de similaridade estrutural e identidade/homologia de aminoácidos para poliamina oxidases e monoamina oxidases, todas elas (ou seja, MAO-A, MAO-B e LSD1) sendo amina oxidases flavina- dependentes que catalisam a oxidação de ligações nitrogênio- hidrogênio e/ou ligações nitrogênio-carbono. LSD1 também inclui um domínio SWRIM do terminal N. Há duas variantes de transcrito de LSD1 produzidas por splicing alternativo. Métodos de uso
[00100] Em algumas modalidades, os compostos revelados nesse relatório descritivo são capazes de inibir a atividade de LSD1 em uma amostra biológica por contato da amostra biológica com um composto heterocíclico substituído como revelado nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, um composto heterocíclico substituído como revelado nesse relatório descritivo é capaz de modular o nível de metilação de histona-4 lisina-3 na amostra biológica. Em algumas modalidades, um composto heterocíclico substituído como revelado nesse relatório descritivo é capaz de modular os níveis de metilação de histona-3 lisina-9 na amostra biológica.
[00101] Em algumas modalidades, um composto heterocíclico substituído como revelado nesse relatório descritivo inibe a atividade de LSD1 em um grau maior do que MAO-A e/ou MAO-B.
[00102] Uma modalidade fornece um método de regulação da transcrição gênica em uma célula, que compreende a inibição da atividade de desmetilase-1 lisina-específica por exposição da enzima desmetilase-1 lisina-específica a um composto de Fórmula (I). Métodos de tratamento
[00103] São revelados nesse relatório descritivo métodos de modulação de desmetilação em uma célula ou em um indivíduo, de forma geral ou com relação a um ou mais genesalvo específicos. A desmetilação pode ser modulada para controlar diversas funções celulares incluindo, sem limitação: diferenciação; proliferação; apoptose; tumorigênese, leucemogênese ou outros eventos de transformação oncogênica; perda de cabelo; ou diferenciação sexual.
[00104] Uma modalidade fornece um método de tratamento de câncer em um paciente necessitado, que compreende a administração ao paciente de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00105] Em uma modalidade adicional, é fornecido um método para o tratamento de câncer em um indivíduo, em que o câncer é selecionado de câncer de próstata, câncer de mama, câncer da bexiga, câncer de pulmão ou melanoma.
[00106] Outras modalidades e usos serão evidentes para aqueles habilitados na técnica à luz das presentes revelações. Os exemplos seguintes são fornecidos meramente como ilustrativos de várias modalidades e não devem ser considerados como limitantes da invenção de forma alguma. EXEMPLOS I. Síntese química
[00107] A menos que observado de forma diferente, reagentes e solventes foram usados como recebidos de fornecedores comerciais. Solventes anidros e artigos de vidro secos ao forno foram usados para transformações sintéticas sensíveis à umidade e/ou ao oxigênio. Os rendimentos não foram otimizados. Os tempos de reação são aproximados e não foram otimizados. Cromatografia em coluna e cromatografia de camada delgada (TLC) foram realizadas em sílica gel, a menos que observado de forma diferente. Os espectros são dados em ppm (δ), e as constantes de acoplamento, J, são registradas em Hertz. Para espectros de próton, o pico de solvente foi usado como o pico de referência. Preparação 1A: etil 4-bromo-1-metil-5-p-tolil-1H- pirrol-2-carboxilato
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[00108] Uma mistura de etil 4,5-dibromo-1-metil-1H- pirrol-2-carboxilato (3,7 g, 11,9 mmol), ácido p- tolilborônico (1,62 g, 11,9 mmol), Pd(PPh3)4 (275 mg, 0,24 mmol) e 2 M de Na2CO3 (2,5 g, 23,8 mmol) em tolueno/etanol (30/10 ml) recebeu um jato de nitrogênio e foi agitada a 90°C por 3 h. Água foi adicionada e a solução foi extraída com EA (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com água, lavados com salmoura, secos e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (1:1, EA:PE) para gerar 530 mg (14%) do composto do título. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,27-4,32 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,24-7,30 (m, 4H). [M+H] calculado para C15H16BrNO2, 322-324; encontrado, 322 324. Preparação 1B: etil 4-(4-cianofenil)-1-metil-5-p- tolil-1H-pirrol-2-carboxilato
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[00109] Uma mistura de etil 4-bromo-1-metil-5-p-tolil- 1H-pirrol-2-carboxilato (530 mg, 1,65 mmol) foram adicionados ácido 4-cianofenilborônico (371 mg, 2,48 mmol), Pd(PPh)4 (190 mg, 0,17 mmol) e 2 M de Na2CO3 (1,7 ml, 3,4 mmol) em DMF (5 ml) recebeu um jato de nitrogênio e foi agitada a 90°C por 4 h. Água foi adicionada e a solução foi extraída com EA (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com água, lavados com salmoura, secos e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (1:5, EA:PE) para gerar 200 mg (35%) do composto do título. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,30-4,37 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,18-7,26 (m, 5H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H). [M+H] calculado para C22H20N2O2, 345; encontrado, 345. Preparação 1C: ácido 4-(4-cianofenil)-1-metil-5-p- tolil-1H-pirrol-2-carboxílico
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[00110] Uma solução de 2 M de NaOH (4 ml) foi adicionada a uma solução de etil 4-(4-cianofenil)-1-metil-5-p-tolil-1H- pirrol-2-carboxilato (200 mg, 0,58 mmol) em etanol/THF (6/2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução foi ajustada até pH=2-3 e extraída com DCM (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com água, lavados com salmoura, secos e concentrados para gerar 160 mg (87%) do composto do título. [M-H] calculado para C20H16N2O2, 315; encontrado, 315. Preparação 1D: (R)-terc-butil 1-(3-(4-cianofenil)-1- metil-2-p-tolil-1H-pirrol-5-carbonil)piperidin-3- ilcarbamato
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[00111] A uma mistura de ácido 4-(4-cianofenil)-1-metil- 5-p-tolil-1H-pirrol-2-carboxílico (160 mg, 0,5 mmol) em DCM (10 ml) foram adicionados EDCI (144 mg, 0,55 mmol), HOBT (68 mg, 0,75 mmol), (R)-terc-butil piperidin-3-ilcarbamato (110 mg, 0,55 mmol) e DIEA (129 mg, 2,0 mmol), e a solução foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada e a solução foi extraída com DCM (3x). Os orgânicos foram combinados, lavados com água, lavados com salmoura, secos e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (1:5, EA:PE) para gerar 130 mg (53%) do composto do título. [M+H] calculado para C30H34N4O3, 499; encontrado, 499. Exemplo 1: 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1- metil-2-p-tolil-1H-pirrol-3-il]-benzonitrila
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[00112] A uma solução de (R)-terc-butil 1-(3-(4- cianofenil)-1-metil-2-p-tolil-1H-pirrol-5- carbonil)piperidin-3-ilcarbamato (130 mg, 0,26 mmol) em EA (1 ml) foi adicionada uma solução 4 N de HCl em EA (2 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi concentrado in vacuo para gerar 108 mg (96%) do composto do título como o sal de HCl. 1H-RNM (CD3OD, 400 MHz): δ ppm 1,67-1,71 (m, 2H), 1,87-1,90 (m, 1H), 2,17-2,19 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 3,30-3,37 (m, 3H), 3,49 (s, 3H), 4,21 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,46-4,49 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26-7,29 (m, 4H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H). [M+H] calculado para C25H26N4O, 399; encontrado, 399. Exemplo 2: 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-2- (4-metóxi-fenil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]-2-flúor- benzonitrila
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[00113] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 7% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,70-1,73 (m, 2H), 1,88-1,91 (m, 1H), 2,20-2,22 (m, 1H), 3,35-3,37 (m, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,22 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,47-4,50 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,057,10 (m, 4H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,4 Hz, 1H). [M+H] calculado para C25H25N4O2, 433; encontrado, 433. Exemplo 3: 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1- (2-hidróxi-etil)-2-p-tolil-1H-pirrol-3-il]-benzonitrila
Figure img0075
[00114] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 14% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,71-1,74 (m, 2H), 1,86-1,87 (m, 1H), 2,17-2,20 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 3,36-3,42 (m, 5H), 4,17-4,49 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,257,30 (m, 4H), 7,45 (t, J = 8,8 Hz, 2H). [M+H] calculado para C26H28N4O2, 429; encontrado, 429. Exemplo 4: 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1- (2-hidróxi-etil)-2-p-tolil-1H-pirrol-3-il]-2-flúor- benzonitrila
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[00115] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 13% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,70-1,73 (m, 2H), 1,83-1,86 (m, 1H), 2,15-2,20 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 3,31-3,42 (m, 5H), 4,14-4,23 (m, 3H), 4,45-4,48 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,99-7,07 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H). [M+H] calculado para C26H27FN4O2, 447; encontrado, 447. Exemplo 5: 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1- metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-1H-pirrol-3-il]-benzonitrila
Figure img0077
[00116] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 21% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,67-1,76 (m, 2H), 1,89-1,92 (m, 1H), 2,19-2,21 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,32-3,39 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,164,20 (m, 1H), 4,48-4,51 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,40-8,43 (m, 1H), 8,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H). [M+H] calculado para C24H25N5O, 400; encontrado, 400. Exemplo 6: 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1- metil-2-piridin-4-il-1H-pirrol-3-il]-benzonitrila
Figure img0078
[00117] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 25% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,67-1,73 (m, 2H), 1,88-1,92 (m, 1H), 2,18-2,20 (m, 1H), 3,30-3,39 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,13-4,16 (m, 1H), 4,45-4,49 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,77 (d, J = 6,8 Hz, 2H). [M+H] calculado para C23H23N5O, 386; encontrado, 386. Exemplo 7: 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1- (2-hidróxi-etil)-2-(4-metóxi-fenil)-1H-pirrol-3-il]- benzonitrila
Figure img0079
[00118] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 16% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (300 MHz, CD3OD): δ ppm 1,67-1,73 (m, 2H), 1,82-1,86 (m, 1H), 2,13-2,15 (m, 1H), 3,32-3,42 (m, 5H), 3,81 (s, 3H), 4,14-4,25 (m, 3H), 4,43-4,49 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17-7,26 (m, 4H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H). [M+H] calculado para C26H28N4O3, 445; encontrado, 445. Exemplo 8: 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1- (2-hidróxi-etil)-2-(4-metóxi-fenil)-1H-pirrol-3-il]-2- flúor-benzonitrila
Figure img0080
[00119] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 15% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,70-1,76 (m, 2H), 1,86-1,89 (m, 1H), 2,01-2,06 (m, 1H), 3,36-3,48 (m, 5H), 3,87 (s, 3H), 4,18-4,26 (m, 3H), 4,86-4,51 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,04-7,10 (m, 4H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46-7,50 (m, 1H). [M+H] calculado para C26H27FN4O3, 463; encontrado, 463. Exemplo 9: 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1- (3-hidróxi-propil)-2-(4-metóxi-fenil)-1H-pirrol-3-il]-2-
Figure img0081
[00120] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 13% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,54-1,61 (m, 2H), 1,73-1,78 (m, 2H), 1,87-1,92 (m, 1H), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 3,24-3,49 (m, 5H), 4,11-4,21 (m, 3H), 4,38-4,41 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,017,08 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44-7,48 (m, 1H). [M+H] calculado para C27H29FN4O2, 461; encontrado, 461. Exemplo 10: 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)- 1-metil-2-(1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-1H-pirrol-3-il]- 2-flúor-benzonitrila
Figure img0082
[00121] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 21% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,69-1,77 (m, 2H), 1,90-1,96 (m, 1H), 2,00-2,22 (m, 1H), 3,33-3,42 (m, 3H), 3,53 (s, 3H), 4,17-4,24 (m, 4H), 4,50-4,53 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,04-7,07 (m, 2H), 7,437,47 (m, 1H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,50 (s, 1H). [M+H] calculado para C26H25FN6O, 457; encontrado, 457. Preparação 11A: 4-Ciano-N-(4-metilfenil) benzenocarboximidamida
Figure img0083
[00122] A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral) (2,34 g, 58,5 mmol, 60%, 1,5 equivalente) em DMSO (80 ml) a 0°C foram adicionados p-toluidina (4,6 g, 43,0 mmol, 1,1 equivalente) e 1,4-dicianobenzeno (5,0 g, 39,0 mmol). A mistura foi mantida a 0°C por 15 min e depois agitada em temperatura ambiente por 1 h. Água gelada (500 ml) foi adicionada mantendo-se agitação vigorosa. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para gerar 6,11 g do produto desejado como um sólido amarelo (67%). [M+H] calculado para C15H13N3, 236; encontrado, 236. Preparação 11B: Etil 2-(4-cianofenil)-5-metil-1-(4- metilfenil)imidazol-4-carboxilato
Figure img0084
[00123] A uma mistura de 4-ciano-N-(4- metilfenil)benzenocarboximidamida (470 mg, 2 mmol) em EtOH (10 ml) foi adicionado etil-3-bromo-2-oxobutanoato (500 mg, 2,4 mmol), seguido por bicarbonato de sódio (252 mg, 3 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90°C de um dia para o outro. O sólido foi filtrado e filtrado foi concentrado até um resíduo, que foi dissolvido em ácido acético (5 ml) e aquecido até 120°C por 3 h. A mistura de reação foi então concentrada e purificada por cromatografia instantânea em coluna (EtOAc/Hexano) para gerar o composto do título como um sólido laranja (270 mg, 40%). 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,31 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,29 (3H, s), 2,39 (3H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz). [M+H] calculado para C21H19N3O2, 346; encontrado, 346. Preparação 11C: ácido 2-(4-cianofenil)-5-metil-1-(4- metilfenil)imidazol-4-carboxílico
Figure img0085
[00124] Uma solução de etil 2-(4-cianofenil)-5-metil-1- (4-metilfenil)imidazol-4-carboxilato (240 mg, 0,8 mmol) em uma mistura de THF (2 ml) e EtOH (6 ml) foi tratada com 2 M de NaOH (2 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Ela foi então acidificada por 1 N HCl, seguida por extração com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca e concentrada para gerar o composto do título como um sólido laranja (120 mg, 48%). [M+H] calculado para C19H15N3O2, 318; encontrado, 318. Exemplo 11: 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]- 5-metil-1-(4-metilfenil)imidazol-2-il]benzonitrila
Figure img0086
[00125] A uma mistura de ácido 2-(4-cianofenil)-5-metil- 1-(4-metilfenil)imidazol-4-carboxílico (120 mg, 0,38 mmol), (R)-3-boc-aminopiperidina (114 mg, 0,57 mmol) e DIEA (126 uL, 0,57 mmol) em DMF foi adicionado HATU (217 mg, 0,57 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Ela foi então separada entre água e EtOAc. O extrato orgânico foi seco e concentrado até um resíduo, que foi dissolvido em CH2Cl2 (5 ml) e tratado com TFA (2 ml). Após 2 h, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para gerar o composto do título como o sal de ácido fórmico (20 mg, 16%) como um sólido branco. 1H- RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,35-1,52 (2H, m), 1,74 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,89 (1H, m), 3,20 (2H, m), 4,57 (2H. m), 7,28 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,45 (2H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,28 (1H, s). [M+H] calculado para C24H25N5O, 400; encontrado, 400. Preparação 12A: 4-bromo-3-flúor-N-(4- metoxifenil)benzenocarboximidamida
Figure img0087
[00126] A 20 ml de EtMgBr (1 M em THF) em 10 ml de THF, sob nitrogênio, foi cuidadosamente adicionada p-anisidina (1,23 g, 10 mmol). Após 30 minutos de agitação em temperatura ambiente, 4-bromo-3-fluorbenzeno nitrila (2,2 g, 11 mmol) em 5 ml THF foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 h. Água gelada (10 ml) foi cuidadosamente adicionada mantendo-se agitação vigorosa. A mistura de reação foi separada entre água e EtOAc. O extrato orgânico foi seco e concentrado até um resíduo, que foi purificado por coluna instantânea ISCO (EtOAc/Hexano). As frações foram coletadas, concentradas e trituradas com acetona e EtOAc para gerar 1,5 g do produto desejado como um sólido avermelhado (46%). [M+H] calculado para C14H12BrFN2O, 324; encontrado, 324. Preparação 12B: Etil 2-(4-bromo-3-fluorfenil)-5-metil- 1-(4-metoxifenil)imidazol-4-carboxilato
Figure img0088
[00127] O composto do título foi preparado em 97% de rendimento de acordo com o procedimento da Preparação 11B, exceto que o produto foi formado em um pote sem tratamento com ácido. [M+H] calculado para C20H18BrFN2O3, 434; encontrado, 434. Preparação 12C: ácido 2-(4-bromo-3-fluorfenil)-5- metil-1-(4-metoxifenil)imidazol-4-carboxílico
Figure img0089
[00128] O composto do título foi preparado em 88% de rendimento de acordo com o procedimento da Preparação 11C. [M+H] calculado para C18H14BrFN2O3, 406; encontrado, 406. Preparação 12D: N-[(3R)-1-[2-(4-bromo-3-fluorfenil)-1- (4-metoxifenil)-5-metilimidazol-4-carbonil]piperidin-3-il] carbamato
Figure img0090
[00129] A uma mistura de ácido 2-(4-bromo-3-fluorfenil)- 5-metil-1-(4-metoxifenil)imidazol-4-carboxílico (405 mg, 1 mmol), (R)-3-boc-aminopiperidina (300 mg, 1,5 mmol) e DIEA (331 μl, 2 mmol) em DMF foi adicionado HATU (570 mg, 1,5 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Ela foi então separada entre água e EtOAc. O extrato orgânico foi seco e concentrado até um resíduo, que foi purificado por coluna instantânea ISCO (EtOAc/Hexano) para gerar o composto do título (460 mg, 78%). [M+H] calculado para C28H32BrFN4O4, 588; encontrado, 588. Exemplo 12: 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]- 1-(4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0091
[00130] Em um vaso de microondas, foram adicionados N- [(3R)-1-[2-(4-bromo-3-fluorfenil)-1-(4-metoxifenil)-5- metilimidazol-4-carbonil]piperidin-3-il]carbamato (400 mg, 0,68 mmol), cianeto de zinco (400 mg, 3,4 mmol) e Pd(PPh3)4 (92 mg, 0,08 mmol) em 5 ml de DMF. A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 1 h em um forno de microondas. Ela foi então purificada por coluna instantânea ISCO (EtOAc/Hexano). As frações foram concentradas até um resíduo, que foi dissolvido em CH2Cl2 (5 ml) e tratado com TFA (2 ml). Após 2 h, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para gerar o composto do título como o sal de ácido fórmico (40 mg, 15%) como um sólido amarelo claro. 1H- RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,44 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,97 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,73 (2H, s), 2,89 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,56 (1H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,95 (1H, s), 8,30 (1H, br s). [M+H] calculado para C24H24FN5O2, 434; encontrado, 434. Exemplo 13: 4-[4-[(3R)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]- 1-(4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0092
[00131] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 7% de rendimento de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12 partindo de ácido 2-(4-bromo-3-fluorfenil)-5-metil-1-(4- metoxifenil)imidazol-4-carboxílico. 1H-RNM (400 MHz, DMSO- d6): δ 1,78 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,30 (1H, m), 3,60 (2H, m), 3,78 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,14 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,33-7,38 (3H, m), 7,85 (1H, m), 8,28 (1H, br s). [M+H] calculado para C23H22FN5O2, 420; encontrado, 420. Exemplo 14: 4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]- 1-(4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0093
[00132] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 10% de rendimento de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12 partindo de ácido 2-(4-bromo-3-fluorfenil)-5-metil-1-(4- metoxifenil)imidazol-4-carboxílico. 1H-RNM (400 MHz, DMSO- d6): δ 1,78 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,30 (1H, m), 3,60 (2H, m), 3,78 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,14 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,33-7,38 (3H, m), 7,85 (1H, m), 8,28 (1H, br s). [M+H] calculado para C23H22FN5O2, 420; encontrado, 420. Exemplo 15: 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]- 1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metilimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0094
[00133] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 22% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,58 (2H, m), 1,81 (1H, m), 2,06 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,98 (2H, m), 3,21 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,51 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,88 (2H, m), 7,98 (2H, m), 8,26 (1H, br s). [M+H] calculado para C23H23FN6O2, 435; encontrado, 435. Exemplo 16: 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]- 1-(3-flúor-4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0095
[00134] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 15% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,58 (2H, m), 1,81 (1H, m), 2,04 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,73 (2H, s), 3,18-3,31 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,52 (1H, m), 7,19 (2H, m), 7,37 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,54 (1H, m), 7,86 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,00 (2H, br s). [M+H] calculado para C24H23F2N5O2, 452; encontrado, 452. Exemplo 17: 4-[4-[(3S)-3-aminopiperidina-1-carbonil]- 1-(3-flúor-4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0096
[00135] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 6% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,42 (2H, m), 1,78 (1H, m), 1,98 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,90 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,54 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 (1H, m), 7,34 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,86 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,28 (1H, br s). [M+H] calculado para C24H23F2N5O2, 452; encontrado, 452. Exemplo 18: 4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]- 1-(3-flúor-4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0097
[00136] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 5% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,71 (1H, m), 2,04 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,49 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,16 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,86 (1H, m), 8,26 (1H, s). [M+H] calculado para C23H21F2N5O2, 438; encontrado, 438. Exemplo 19: 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]- 1-(3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0098
[00137] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 15% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12 usando bromopiruvato de etila. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,38 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,86 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,69 (1H, m), 7,19-7,31 (3H, m), 7,52 (2H, dd, J = 11,5 e 2,4 Hz), 7,90 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,97 (1H, s), 8,24 (1H, s). [M+H] calculado para C23H21F2N5O2, 438; encontrado, 438. Exemplo 20: 4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]- 1-(3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0099
[00138] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 8% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12 usando bromopiruvato de etila. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,711,84 (1H, m), 1,99-2,08 (1H, m), 3,37 (2H, m), 3,50 (1H, m), 3,71 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,06-4,18 (1H, m), 7,19-7,31 (3H, m), 7,54 (2H, dd, J = 11,5 Hz), 7,93 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,25 (1H, s). [M+H] calculado para C22H19F2N5O2, 424; encontrado, 424. Exemplo 21: 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]- 5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0100
[00139] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 6% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,45 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,97 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,20 (1H, m), 4,16 (1H, m), 4,23 (3H, s), 4,46-4,62 (1H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,39 (1H, m), 7,76-7,86 (2H, m), 8,27 (1H, s), 8,49 (1H, s). [M+H] calculado para C25H24FN7O, 458; encontrado, 458. Exemplo 22: 4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]- 5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0101
[00140] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 7% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,92 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,21 (4H, s & m), 3,70 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,81 (1H, m), 4,29 (3H, s), 7,11-7,21 (2H, m), 7,41 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,74-7,95 (4H, m), 8,48 (1H, s). [M+H] calculado para C24H22FN7O, 444; encontrado, 444. Exemplo 23: 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]- 5-metil-1-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0102
[00141] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 4% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,46 (2H, m), 1,77 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,97 (2H, m), 3,29 (2H, m), 4,13 (3H, s), 4,59 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (2H, m), 7,77 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,86-7,91 (2H, m), 8,17 (1H, s), 8,27 (1H, s). [M+H] calculado para C25H24FN7O, 458; encontrado, 458. Exemplo 24: 4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]- 5-metil-1-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0103
[00142] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 2% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,71-1,84 (1H, m), 2,00-2,09 (1H, m), 2,33 (3H, s), 3,53 (1H, m), 3,66 (2H, m), 3,84 (1H, m), 4,16 (4H, s & m), 7,14 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,36-7,42 (2H, m), 7,76 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,24 (1H, s). [M+H] calculado para C24H22FN7O, 444; encontrado, 444. Exemplo 25: 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]- 1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0104
[00143] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 4% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12 usando bromopiruvato de etila. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,49 (2H, m), 1,78 (1H, m), 1,99 (1H, m), 3,01 (1H, m), 3,19 (1H, m), 4,22 (3H, s), 4,42-4,96 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 9,0 e 2,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,2 e 1,4 Hz), 7,51 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 9 Hz), 7,82 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,87 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,02 (1H, s), 8,25 (1H, br s), 8,48 (1H, s). [M+H] calculado para C24H22FN7O, 444; encontrado, 444. Exemplo 26: 4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]- 1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0105
[00144] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 2% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12 usando bromopiruvato de etila. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,681,85 (1H, m), 2,01-2,13 (1H, m), 3,30-3,41 (2H, m), 3,513,86 (3H, m), 3,89 (1H, m), 4,20 (4H, s & m), 7,18 (1H, dd, J = 9,1 e 2,1 Hz), 7,25 (1H, m), 7,46 (1H, dd, J = 10,7 e 1,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,81 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,04 (1H, s), 8,25 (1H, br s), 8,48 (1H, s). [M+H] calculado para C23H20FN7O, 430; encontrado, 430. Exemplo 27: 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]- 1-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0106
[00145] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 2% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12 usando bromopiruvato de etila. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,59 (2H, m), 1,81 (1H, m), 2,03 (1H, m), 3,20 (1H, m), 4,11 (3H, s), 7,17 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,37 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,53 (1H, br s), 7,76-7,85 (3H, t & m, J = 8,6 Hz), 7,98 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,16 (1H, s). [M+H] calculado para C24H22FN7O, 444; encontrado, 444. Exemplo 28: 4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]- 1-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0107
[00146] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 4% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12 usando bromopiruvato de etila. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,801,94 (1H, m), 2,07-2,19 (1H, m), 3,32-3,46 (2H, m), 3,543,82 (3H, m), 4,03 (1H, m), 4,21 (4H, s & m), 7,19 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,9 e 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 10,6 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,86 (1H, m), 7,91 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,07 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,27 (1H, s). [M+H] calculado para C23H20FN7O, 430; encontrado, 430. Exemplo 29: 4-{5-[((3R)-3-aminopiperidil)carbonil]-1- metil-2-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-3-il}-2- fluorbenzeno-carbonitrila
Figure img0108
[00147] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 24% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,76-1,80 (m, 2H), 1,95-1,96 (m, 1H), 2,23-2,25 (m, 1H), 3,32-3,46 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 4,30 (s, 3H), 4,26-4,33 (m, 1H), 4,55 (d, J = 10,0 Hz 1H), 6,91 (s, 1H), 7,107,14 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,77- 7,80 (m, 2H), 8,41 (s, 1H). [M+H] calculado para C26H25FN6O, 457; encontrado, 457. Exemplo 30: N-((3R)pirrolidin-3-il)[4-(4-ciano-3- fluorfenil)-1-metil-5-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-2- il]carboxamida
Figure img0109
[00148] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 18% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ ppm 2,20-2,25 (m, 1H), 2,40-2,46 (m, 1H), 3,38-3,44 (m, 2H), 3,56-3,63 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,32 (s, 3H), 4,58-4,62 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 1,6, 11,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H)), 7,77-7,79 (m, 2H), 8,46 (s, 1H). [M+H] calculado para C25H23FN6O, 443; encontrado, 443. Exemplo 31: N-(2-aminoetil)[4-(4-ciano-3-fluorfenil)- 1-metil-5-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-2-il]-N- metilcarboxamida
Figure img0110
[00149] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 16% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ ppm 3,27-3,28 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,33 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,09 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 7,36(d, t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 8,50 (s, 1H). [M+H] calculado para C24H23FN6O, 431; encontrado, 431. Exemplo 32: [4-(4-ciano-3-fluorfenil)-1-metil-5-(2- metil(2H-indazol-5-il))pirrol-2-il]-N-[2-(metilamino)etil] carboxamida
Figure img0111
[00150] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 21% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ ppm 2,78 (s, 3H), 3,24-3,27 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,30 (s, 3H), 7,02 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 1,2, 10,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 8,41 (s, 1H). [M+H] calculado para C24H23FN6O, 431; encontrado, 431. Exemplo 33: N-[((3S)pirrolidin-3-il)metil][4-(4-ciano- 3-fluorfenil)-1-metil-5-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-2-
Figure img0112
[00151] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 19% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1,84-1,89 (m, 1H), 2,20-2,25 (m, 1H), 2,70-2,73 (m, 1H), 3,07-3,12 (m, 1H), 3,30-3,31 (m, 1H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,46-3,49 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,34 (s, 3H), 7,02 (dd, J = 1,6, 11,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,37-7,49 (m, 2H), 7,78-7,82 (m, 2H), 8,50 (s, 1H). [M+H] calculado para C26H25FN6O, 457; encontrado, 457. Exemplo 34: (R)-4-(5-(3-aminopiperidina-1-carbonil)-1- (3-hidroxipropil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirrol-3- il)-2-fluorbenzonitrila
Figure img0113
[00152] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 25% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,61-1,65 (m, 2H), 1,78-1,98 (m, 3H), 2,20-2,30 (m, 1H), 3,28-3,37 (m, 2H), 3,48-3,53 (m, 3H), 4,22-4,27 (m, 3H), 4,42 (s, 3H), 4,48-4,51 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,46-7,58 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,76 (s, 1H). [M+H] calculado para C28H29FN6O2, 501; encontrado, 501. Exemplo 35: (R)-4-(5-(3-aminopiperidina-1-carbonil)-1- (2-hidroxietil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirrol-3- il)-2-fluorbenzonitrila
Figure img0114
[00153] O composto do título foi preparado como o sal de HCl em 20% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,74-1,92 (m, 3H), 2,20-2,22 (m, 1H), 3,30-3,47 (m, 5H), 4,21-4,29 (m, 3H), 4,35 (s, 3H), 4,53-4,55 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,88 (s, 1H), 8,60 (s, 1H). [M+H] calculado para C27H27FN6O2, 487; encontrado, 487. Exemplo 36: (R)-4-(5-(3-aminopiperidina-1-carbonil)-1- (2-metoxietil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirrol-3-il)- 2-fluorbenzonitrila
Figure img0115
[00154] O composto do título foi preparado como a base livre em 26% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,76-1,80 (m, 2H), 1,97-1,99 (m, 1H), 2,27-2,29 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,25-3,42 (m, 5H), 4,284,34 (m, 3H), 4,37 (s, 3H), 4,62-4,65 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,09-7,13 (m, 2H), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,59 (s, 1H). [M+H] calculado para C28H29FN6O2, 501; encontrado, 501. Exemplo 37: (R)-2-(5-(3-aminopiperidina-1-carbonil)-3- (4-ciano-3-fluorfenil)-2-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-1- il)acetamida
Figure img0116
[00155] O composto do título foi preparado como a base livre em 25% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,64-1,68 (m, 1H), 1,88-2,14 (m, 3H), 3,41-3,43 (m, 2H), 3,55-3,57 (m, 1H), 3,71-3,75 (m, 1H), 3,88-3,92 (m, 4H), 4,76-4,78 (m, 1H), 5,22-5,25 (m, 1H), 7,04-7,07 (m, 3H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H). [M+H] calculado para C26H26FN5O3, 476; encontrado, 476. Exemplo 38: 4-(5-((R)-3-aminopiperidina-1-carbonil)-1- ((R)-2,3-diidroxipropil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H- pirrol-3-il)-2-fluorbenzonitrila
Figure img0117
[00156] O composto do título foi preparado como a base livre em 21% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,75-1,79 (m, 2H), 1,88-1,91 (m, 1H), 2,20-2,22 (m, 1H), 3,21 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,38-3,48 (m, 4H), 4,16-4,27 (m, 3H), 4,37 (s, 3H), 4,49-4,52 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,43-7,51 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). [M+H] calculado para C28H29FN6O3, 517; encontrado, 517. Exemplo 39: 4-(5-((R)-3-aminopiperidina-1-carbonil)-1- ((S)-2,3-diidroxipropil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H- pirrol-3-il)-2-fluorbenzonitrila
Figure img0118
[00157] O composto do título foi preparado como a base livre em 18% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,75-1,91 (m, 3H), 2,20-2,22 (m, 1H), 3,23 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,38-3,48 (m, 4H), 4,16-4,29 (m, 4H), 4,37 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,43 7,51 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,65(s, 1H). [M+H] calculado para C28H29FN6O3, 517; encontrado, 517. Exemplo 40: N-[((3R)pirrolidin-3-il)metil][4-(4-ciano- 3-fluorfenil)-1-metil-5-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-2- il]carboxamida
Figure img0119
[00158] O composto do título foi preparado como o sal de cloridrato em 4% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,86-1,92 (m, 1H), 2,22-2,27 (m, 1H), 2,72-2,75 (m, 1H), 3,09-3,14 (m, 1H), 3,31-3,34 (m, 1H), 3,42-3,51 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 4,31 (s, 3H), 7,04 (dd, J = 1,6, 11,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,757,80 (m, 2H), 8,40 (s, 1H). [M-H] calculado para C26H25FN6O, 457; encontrado, 457. Exemplo 41: ácido 4-{5-[((3R)-3-aminopiperidil) carbonil]-3-(4-ciano-3-fluorfenil)-2-(4-metoxifenil) pirrolil}butanóico
Figure img0120
[00159] O composto do título foi preparado como o sal de TFA em 3% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,60-1,67 (m, 4H), 1,82-1,84 (m, 1H), 1,93-1,97 (m, 2H), 2,10-2,13 (m, 1H), 3,30-3,32 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,954,02 (m, 2H), 4,18-4,20 (m, 1H), 4,44-4,78 (m, 1 H), 6,76 (s, 1H), 6,94-7,00 (m, 4H), 7,13-7,16 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 1H). [M+H] calculado para C28H29FN4O4, 505; encontrado, 505. Exemplo 42: 4-{5-[((3R)-3-aminopiperidil)carbonil]-3- (4-ciano-3-fluorfenil)-2-(4-metoxifenil)pirrolil}butanamida
Figure img0121
[00160] O composto do título foi preparado como o sal de cloridrato em 2% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 1. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,58-1,71 (m, 4H), 1,82-1,92 (m, 3H), 2,10-2,13 (m, 1H), 3,33-3,45 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,933,99 (m, 2H), 4,05-4,09 (m, 1H), 4,29-4,33 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,94-7,00 (m, 4H), 7,13-7,16 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 1H). [M+H] calculado para C28H30FN5O3, 504; encontrado, 504. Preparação 43A: 2-Metil-5-nitroindazol
Figure img0122
[00161] A uma solução de 5-nitroindazol (15 g, 91,95 mmol) em acetato de etila (150 ml), foi adicionado BF4OMe3 (17,68 g, 119,54 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 5 horas em temperatura ambiente NaHCO3 aquoso foi adicionado para ajustar o pH até 7-8, extraída com acetato de etila, seca, concentrada para gerar o composto do título (15 g, 92,5%). [M+H] calculado para C8H7N3O2, 178; encontrado, 178. Preparação 43B: 2-Metilindazol-5-amina
Figure img0123
[00162] Uma mistura de 2-metil-5-nitroindazol (12 g, 0,0678 mol) e Pd/C (1,2 g, 10%) em DCM/MeOH (120/120 ml) foi agitada por 3 horas a 50°C com 50 psi (344,73 kPa) de H2. A mistura de reação foi então filtrada, concentrada e purificada por cromatografia instantânea em coluna de sílica gel (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o composto do título (8,414 g, 85%). [M+H] calculado para C8H9N3, 148; encontrado, 148. Preparação 43C: 4-bromo-3-flúor-N-(2-metilindazol-5- il)benzenocarboximidamida
Figure img0124
[00163] A uma solução de EtMgBr (30 ml, 27,21 mmol, 0,9 M) em THF (15 ml) foi adicionada uma solução de 2- metilindazol-5-amina (2 g, 13,61 mmol) em THF (20 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 30 min em temperatura ambiente. Uma solução de 4-bromo-3-flúor- benzonitrila (2,978 g, 14,97 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. LC/MS mostrou que a reação estava completa. H2O foi adicionada e extraída com acetato de etila, seca, concentrada e purificada por cromatografia instantânea em coluna de sílica gel (PE/EA = 3/1 para EA) para gerar o composto do título (3,3 g, 70%). 1H-RNM (300 MHz, CDCl3): δ 4,21 (3H, s), 6,98 (1H, dd, J = 9,0 Hz, J = 1,8 Hz), 7,137,14 (1H, m), 7,60-7,72 (4H, m), 7,80 (1H, s). [M+H] calculado para C15H12BrFN4, 347; encontrado, 347. Preparação 43D: Etil 3-bromo-2-oxobutanoato
Figure img0125
[00164] A uma solução de 2-oxobutanoato de etila (5 g, 38,46 mmol) em DCM foi adicionado Br2 (6,15 g, 38,46 mmol) gota a gota a 0°C, e depois agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com NaHCO3 aquoso, seco e concentrado para gerar o composto do título (7 g, 88%). Preparação 43E: Etil 2-(4-bromo-3-fluorfenil)-5-metil- 1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-4-carboxilato
Figure img0126
[00165] Uma mistura de 4-bromo-3-flúor-N-(2- metilindazol-5-il)benzenocarboximidamida (3,3 g, 9,54 mmol), 3-bromo-2-oxobutanoato de etila (1,983 g, 9,54 mmol) e Na2CO3 (1,011 g, 9,54 mmol) em tolueno/EtOH (50 ml, 1/1) foi agitada de um dia para o outro a 100°C. Ela foi então filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em AcOH (20 ml) e agitado por 1 hora a 120°C. Ela foi então concentrada e purificada por cromatografia instantânea em coluna de sílica gel (PE/EA = 3/1 para EA) para gerar o composto do título (1,4 g, 32%). [M+H] calculado para C21H18BrFN4O2, 457; encontrado, 457. Preparação 43F: Etil 2-(4-ciano-3-fluorfenil)-5-metil- 1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-4-carboxilato
Figure img0127
[00166] Uma mistura de etil 2-(4-bromo-3-fluorfenil)-5- metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-4-carboxilato (1,1 g, 2,41 mmol), Zn(CN)2 (1,41 g, 12,05 mmol) e Pd(PPh3)4 (278 mg, 0,241 mmol) em DMA (10 ml) foi agitada de um dia para o outro a 110°C em um tubo lacrado. LC/MS mostrou que a reação estava completa, e ela foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea em coluna de sílica gel (PE/EA = 3/1 para EA) para gerar o composto do título (364 mg, 38%). [M+H] calculado para C22H18FN5O2, 404; encontrado, 404. Preparação 43G: ácido 2-(4-ciano-3-fluorfenil)-5- metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-4-carboxílico
Figure img0128
[00167] A uma solução de etil 2-(4-ciano-3-fluorfenil)- 5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-4-carboxilato (360 mg, 0,89 mmol) em THF/H2O (6 ml/2 ml) foi adicionado LiOH.H2O (187 mg, 4,45 mmol) em temperatura ambiente, e depois agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, acidificada até o pH 3-4, extraída com EA, seca e concentrada para gerar o composto do título_(334 mg, 100%). [M+H] calculado para C20H14FN5O2, 376; encontrado, 376. Exemplo 43: 4-[4-(4-Aminopiperidina-1-carbonil)-5- metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0129
[00168] Uma mistura de ácido 2-(4-ciano-3-fluorfenil)-5- metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-4-carboxílico (160 mg, 0,43 mmol), éster terc-butílico de ácido piperidin-4-il- carbâmico (85 mg, 0,43 mmol), HATU (178 mg, 0,47 mmol) e NMM (86 mg, 0,86 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. LC/MS mostrou que a reação estava completa, e ela foi concentrada para gerar o intermediário protegido com boc (239 mg, 100%). Uma solução do intermediário (239 mg, 0,43 mmol) em HCl/EA (5 ml) foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente, e LC/MS mostrou que a reação estava completa, e ela foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para gerar o composto do título (107 mg, 55%). 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,61-1,64 (2H, m), 2,07-2,10 (2H, m), 2,20 (3H, s), 3,20-3,22 (2H, m), 3,40-3,42 (1H, m), 4,19 (3H, s), 4,20-4,60 (2H, m), 7,327,46 (3H, m), 7,66-7,74 (2H, m), 7,95 (1H, s), 8,37 (1H, s). [M+H] calculado para C25H24FN7O, 458; encontrado, 458. Exemplo 44: N-(2-Aminoetil)-2-(4-ciano-3-fluorfenil)- N,5-dimetil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-4-carboxamida
Figure img0130
[00169] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 3% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 43. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 2,34 (3H, s), 3,33-3,40 (5H, m), 3,94-3,95 (2H, m), 4,33 (3H, s), 7,47-7,60 (3H, m), 7,85-7,88 (2H, m), 8,08 (1H, s), 8,53 (1H, s). [M+H] calculado para C23H22FN7O, 432; encontrado, 432. Exemplo 45: 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-5-metil-1-(2- metilindazol-5-il)-N-piperidin-3-ilimidazol-4-carboxamida
Figure img0131
[00170] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 2% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 43. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,89-1,94 (2H, m), 2,17-2,18 (2H, m), 2,49 (3H, s), 3,15-3,20 (2H, m), 3,33-3,36 (1H, m), 3,55-3,59 (1H, m), 4,35-4,37 (4H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 7,61-7,64 (1H, m), 7,77- 7,80 (1H, m), 7,88-7,91 (1H, m), 8,04 (1H, s), 8,59 (1H, s). [M+H] calculado para C25H24FN7O, 458; encontrado, 458. Exemplo 46: 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-5-metil-1-(2- metilindazol-5-il)-N-pirrolidin-3-ilimidazol-4-carboxamida
Figure img0132
[00171] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 3% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 43. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 2,27-2,28 (1H, m), 2,43-2,48 (4H, m), 3,43-3,50 (2H, m), 3,61-3,65 (2H, m), 4,31 (3H, s), 4,70-4,72 (1H, m), 7,38 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,74 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,96 (1H, s), 8,52 (1H, s). [M+H] calculado para C24H22FN7O, 444; encontrado, 444. Preparação 47A: N-(5-Flúor-2-metilfenil)acetamida
Figure img0133
[00172] Uma solução de 5-flúor-2-metilanilina (5g, 0,04 mol), Ac2O (4,08 g, 0,04 mol) e TEA (4,848 g, 0,048 mol) em DCM (20 ml) foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. H2O foi adicionada, extraída com DCM, seca, concentrada para gerar o composto do título (6 g, 90%). [M+H] calculado para C9H10FNO, 168; encontrado, 168. Preparação 47B: N-(5-Flúor-2-metil-4-nitrofenil) acetamida
Figure img0134
[00173] A uma solução de N-(5-flúor-2- metilfenil)acetamida (6 g, 3,593 mmol) em H2SO4 98% (36 ml) foi adicionado HNO3 70% (3,23 g, 3,593 mmol) a 0°C, e depois a mistura foi agitada por 1 hora nessa temperatura. TLC mostrou que a reação estava completa, e ela foi derramada em água gelada e extraída com DCM, seca, concentrada, para gerar o composto do título (6 g, 79%). [M+H] calculado para C9H9FN2O3, 213; encontrado, 213. Preparação 47C: 5-Flúor-2-metil-4-nitroanilina
Figure img0135
[00174] Uma solução de N-(5-flúor-2-metil-4- nitrofenil)acetamida (6 g, 35,93 mmol) em 5 N HCl (30 ml) foi agitada por 1 hora a 100°C. TLC mostrou que a reação estava completa, e ela foi resfriada e ajustada até o pH = 7-8 com Na2CO3, extraída com EA, seca e concentrada para gerar o composto do título (4,9 g, 80%). [M+H] calculado para C7H7FN2O2, 171; encontrado, 171. Preparação 47D: 6-Flúor-5-nitro-1H-indazol
Figure img0136
[00175] A uma solução de 5-flúor-2-metil-4-nitroanilina (4,9 g, 28,82 mmol) em AcOH (50 ml) foi adicionado NaNO2 (2,18 g, 31,71 mmol) em água (5 ml) em um banho de gelo. A mistura foi agitada por 2 horas em um banho de gelo. H2O foi adicionada e extraída com EA, seca, concentrada e purificada por cromatografia instantânea em sílica gel (PE/EA = 3/1) para gerar o composto do título (1,14 g, 21%). 1H-RNM (300 MHz, DMSO): δ 7.86 (1H, d, J = 12,0 Hz), 8,36 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 7,2 Hz), 13,71 (1H, s). [M+H] calculado para C7H4FN3O2, 182; encontrado, 182. Preparação 47E: 6-Flúor-2-metil-5-nitroindazol
Figure img0137
[00176] A uma solução de 6-flúor-5-nitro-1H-indazol (1,14 g, 6,30 mmol) em EA (150 ml) foi adicionado BF4-OMe3 (1,397 g, 9,45 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 5 horas em temperatura ambiente, NaHCO3 aquoso foi adicionado para ajustar o pH = 7-8, extraída com EA, seca e concentrada para gerar o composto do título (1 g, 81%). [M+H] calculado para C8H6FN3O2, 196; encontrado, 196. Preparação 47F: 6-Flúor-2-metilindazol-5-amina
Figure img0138
[00177] Uma mistura de 6-flúor-2-metil-5-nitroindazol (1 g, 5,128 mol) e Pd/C (200 mg, 10%) em DCM/MeOH (10/10 ml) foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente sob H2. LC/MS mostrou que a reação estava completa, e ela foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia instantânea em sílica gel (DCM/MeOH=20/1) para gerar o composto do título (400 mg, 47%). [M+H] calculado para C8H8FN3, 166; encontrado, 166. Preparação 47G: 4-bromo-3-flúor-N-(6-flúor-2- metilindazol-5-il)benzenocarboximidamida
Figure img0139
[00178] A uma solução de 6-flúor-2-metilindazol-5-amina (100 mg, 0,61 mmol) em tolueno (5 ml) foi adicionada uma solução de Al(CH3)3 (0,5 ml, 0,91 mmol) em THF a 0°C, e depois a mistura foi agitada por 3,5 horas em temperatura ambiente. Uma solução de 4-bromo-3-flúor-benzonitrila (241 mg, 1,21 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro a 75°C. LC/MS mostrou que a reação estava completa e, após concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (PE/EA = 3/1 para EA) para gerar o composto do título (120 g, 54%). [M+H] calculado para C15H11BrF2N4, 365; encontrado, 365. Exemplo 47: 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]- 1-(6-flúor-2-metilindazol-5-il)-5-metilimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0140
[00179] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 1% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 43 usando 4-bromo-3-flúor- N-(6-flúor-2-metilindazol-5-il)benzenocarboximidamida. 1H- RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,74-2,00 (3H, m), 2,19-2,29 (4H, m), 3,40-3,54 (3H, m), 4,12-4,48 (5H, m), 7,39-7,42 (1H, m), 7,56-7,60 (2H, m), 7,72-7,77 (1H, m), 8,17-8,20 (1H, m), 8,48 (1H, s). [M+H] calculado para C25H23F2N7O, 476; encontrado, 476. Exemplo 48: 4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1- carbonil]-1-(6-flúor-2-metilindazol-5-il)-5-il)-5- metilimidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0141
[00180] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 0,4% de rendimento global de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 47. 1H-RNM (300 MHz, CD3OD): δ 2,25-2,29 (4H, m), 2,53-2,55 (1H, m), 3,01 (6H, s), 4,004,15 (4H, m), 4,25 (3H, s), 4,49-4,55 (1H, m), 7,27-7,29 (1H, m), 7,42-7,62 (3H, m), 7,91-7,97 (1H, m), 8,41 (1H, s). [M+H] calculado para C26H25F2N7O, 490; encontrado, 490. Exemplo 49: 2-Flúor-4-[1-(6-flúor-2-metilindazol-5- il)-5-metil-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil] imidazol-2-il]benzonitrila
Figure img0142
[00181] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 0,2% de rendimento global de acordo com o procedimento para a preparação de exemplo 47. 1H-RNM (300 MHz, CD3OD): δ 2,30-2,51 (5H, m), 2,82 (3H, s), 3,91-4,41 (8H, m), 7,377,70 (4H, m), 8,15 (1H, br), 8,52 (1H, s). [M+H] calculado para C25H23F2N7O, 476; encontrado, 476. Preparação 50A: 7-Flúor-5-nitro-1H-indazol e 7-flúor- 4-nitro-1H-indazol
Figure img0143
[00182] A uma solução de 7-flúor-1H-indazol (7,2 g, 52,99 mmol) em H2SO4 98% (70 ml) foi adicionado KNO3 (5,62 g, 55,64 mmol) em porções a 0°C, e a mistura de reação foi agitada por 4 horas na mesma temperatura; a seguir, ela foi derramada em água gelada, extraída com EA, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas por H2O, NaHCO3 aquoso, e secas sobre Na2SO4 e, após concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (PE/EA = 3/1) para gerar uma mistura de 7-flúor-5-nitro-1H-indazol e 7- flúor-4-nitro-1H-indazol (8,23 g, 86%). Preparação 50B: 7-Flúor-2-metil-5-nitroindazol e 7- flúor-2-metil-4- nitroindazol
Figure img0144
[00183] A uma solução de uma mistura de 7-flúor-5-nitro- 1H-indazol e 7-flúor-4-nitro-1H-indazol (8,23 g, 45.47 mmol) em EA (100 ml) foi adicionado BF4-OMe3 (10,08 g, 68,20 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 5 horas em temperatura ambiente, NaHCO3 aquoso foi adicionado para ajustar o pH = 7-8, e mistura de reação foi extraída com EA, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas sobre Na2SO4, o solvente foi removido in vacuum para gerar uma mistura de composto 7-flúor-2-metil-5-nitroindazol e 7-flúor-2-metil- 4-nitroindazol (3,2 g, 36%). [M+H] calculado para C8H6FN3O2, 196; encontrado, 196. Preparação 50C: 7-Flúor-2-metilindazol-5-amina e 7- flúor-2-metilindazol-4-amina
Figure img0145
[00184] Uma mistura de 7-flúor-2-metil-5-nitroindazol e 7-flúor-2-metil-4-nitroindazol (3,2 g, 16,41 mol), Fe (9,2 g, 164 mmol) e NH4Cl (439 mg, 8,20 mmol) em EtOH 80% (30 ml) foi refluída por 4 horas. LC/MS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi filtrada e concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (PE/EA = 1/1) para gerar uma mistura de 7-flúor-2- metilindazol-5-amina (326 mg) e 7-flúor-2-metilindazol-4- amina (724 mg). 7-Flúor-2-metilindazol-5-amina: 1H-RNM (400 MHz, DMSO): δ 4,06 (3H, s), 4,96 (2H, s), 6,39 (1H, J = 1,2 Hz, d), 6,53 (1H, J = 13,6 Hz, 1,2 Hz, dd), 7,96 (1H, J = 2,8 Hz, d). [M+H] calculado para C8H8FN3, 166; encontrado, 166. 7-flúor-2-metilindazol-4-amina: 1H-RNM (400 MHz, DMSO): δ 4,12 (3H, s), 5,41 (2H, s), 5,84 (1H, J = 8,0 Hz, 2,8 Hz, dd), 6,67 (1H, J = 12 Hz, 7,6 Hz, dd), 8,32 (1H, J = 2,8 Hz, d). [M+H] calculado para C8H8FN3, 166; encontrado, 166. Exemplo 50: 4-[4-[(3S)-3-Aminopirrolidina-1-carbonil]- 1-(7-flúor-2-metilindazol-5-il)-5-metilimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0146
[00185] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 0,2% de rendimento global de acordo com o procedimento para a preparação de exemplo 47 usando 7-flúor-2- metilindazol-5-amina. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 2,15-2,23 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,47-2,48 (1H, m), 3,77-4,34 (8H, m), 7,18 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 10,2 Hz), 7,67-7,74 (2H, m), 8,49 (1H, s). [M+H] calculado para C24H21F2N7O, 462; encontrado, 462. Exemplo 51: 2-Flúor-4-[1-(7-flúor-2-metilindazol-5- il)-5-metil-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1- carbonil]imidazol-2-il]benzonitrila
Figure img0147
[00186] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 0,2% de rendimento global de acordo com o procedimento para a preparação de exemplo 47 7-flúor-2-metilindazol-5- amina. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 2,22-2,52 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,79 (3H, s), 3,85-4,40 (8H, m), 7,13-7,17 (1H, m), 7,35-7,37 (1H, m), 7,49-7,74 (3H, m), 8,48 (1H, s). [M+H] calculado para C25H23F2N7O, 476; encontrado, 476. Exemplo 52: 4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1- carbonil]-1-(7-flúor-2-metilindazol-5-il)-5-metilimidazol- 2-il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0148
[00187] O composto do titulo foi preparado como sal de TFA em 0,2% de rendimento global de acordo com o procedimento para a preparação de exemplo 47 usando 7-flúor-2- metilindazol-5-amina. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 2,22-2,52 (4H, m), 2,50-2,70 (1H, m), 3,03 (6H, s), 3,76-4,57 (8H, m), 7,22-7,24 (1H, m), 7,46-7,59 (2H, m), 7,75-7,90 (2H, m), 8,53 (1H, s). [M+H] calculado para C26H25F2N7O, 490; encontrado, 490. Preparação 53A: Etil 1-(3-cloro-2-metilindazol-5-il)- 2-(4-ciano-3-fluorfenil)-5-metilimidazol-4-carboxilato
Figure img0149
[00188] A uma solução de etil 2-(4-ciano-3-fluorfenil)- 5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-4-carboxilato (100 mg, 0,248 mmol) em ACN (10 ml) foi adicionado NCS (33 mg, 0,248 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro a 50°C. H2O foi adicionada e extraída com DCM, seca e concentrada, para gerar o composto do título (90 mg, 83%). 1H-RNM (300 MHz, CDCl3): δ 1,46 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,43 (3H, s), 4,25 (3H, s), 4,47 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,28-7,29 (1H, m), 7,41-7,45 (4H, m), 7,81-7,84 (1H, m). [M+H] calculado para C22H17ClFN5O2, 438; encontrado, 438. Preparação 53B: ácido 1-(3-cloro-2-metilindazol-5-il)- 2-(4-ciano-3-fluorfenil)-5-metilimidazol-4-carboxílico
Figure img0150
[00189] A uma solução de etil 1-(3-cloro-2-metilindazol- 5-il)-2-(4-ciano-3-fluorfenil)-5-metilimidazol-4- carboxilato (180 mg, 0,41 mmol) em THF/H2O (6 ml/2 ml) foi adicionado LiOH.H2O (35 mg, 0,82 mmol) em temperatura ambiente, e depois ela foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, acidificada até o pH= 3-4, e extraída com EA, seca e concentrada para gerar o composto do título (170 mg, 100%). [M+H] calculado para C20H13ClFN5O2, 410; encontrado, 410. Exemplo 53: 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]- 1-(3-cloro-2-metilindazol-5-il)-5-metilimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0151
[00190] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 37% de rendimento global de acordo com o procedimento para a preparação de exemplo 47 partindo de etil 1-(2- metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3-fluorfenil)-5- metilimidazol-4-carboxilato. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,631,66 (2H, m), 1,70-1,75 (1H, m), 2,05-2,06 (1H, m), 2,14 (3H, s), 3,29-3,33 (3H, m), 3,99-4,07 (1H, m), 4,08 (3H, s), 4,20-4,30 (1H, m), 7,19-7,24 (2H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,54-7,57 (1H, m), 7,66-7,71 (2H, m). [M+H] calculado para C25H23ClFN7O, 492; encontrado, 492. Exemplo 54: 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-5- metil-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil] imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0152
[00191] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 23% de rendimento global de acordo com o procedimento para a preparação de exemplo 53. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 2,37-2,39 (4H, m), 2,55-2,64 (1H, m), 2,85 (3H, s), 3,794,38 (5H, m), 4,25 (3H, s), 7,49-7,63 (3H, m), 7,80-7,86 (2H, m), 7,99 (1H, s). [M+H] calculado para C25H23ClFN7O, 492; encontrado, 492. Exemplo 55: 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-5- metil-4-[(3R)-3-(metilamino)piperidina-1-carbonil]imidazol- 2-il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0153
[00192] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 7% de rendimento global de acordo com o procedimento para a preparação de exemplo 53. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,77-2,07 (3H, m), 2,33-2,34 (4H, m), 2,83 (3H, s), 3,403,41 (1H, m), 3,79-4,50 (4H, m), 4,25 (3H, s), 7,50-7,64 (3H, m), 7,81-7,85 (2H, m), 8,03 (1H, s). [M+H] calculado para C26H25ClFN7O, 506; encontrado, 506. Exemplo 56: 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4- ciano-3-fluorfenil)-5-metil-N-[(3R)-1-metilpiperidin-3- il]imidazol-4-carboxamida
Figure img0154
[00193] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 7% de rendimento global de acordo com o procedimento para a preparação de exemplo 53. 1H-RNM (300 MHz, CD3OD): δ 1,70-2,14 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,88-2,99 (2H, m), 2,94 (3H, s), 3,53-3,68 (2H, m), 4,21 (3H, s), 4,22-4,28 (1H, m), 7,20-7,28 (2H, m), 7,49-7,60 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 9,0 Hz). [M+H] calculado para C26H25ClFN7O, 506; encontrado, 506. Preparação 57A: 3-Cloro-2-metil-5-nitroindazol
Figure img0155
[00194] Uma solução de 2-metil-5-nitroindazol (9 g, 50,85 mmol) e NCS (6,79 g, 50,85 mmol) em AcOH (60 ml) foi agitada de um dia para o outro a 70°C. A seguir, ela foi concentrada e dissolvida em EA, lavada por NaHCO3 aquoso e H2O, seca sobre Na2SO4, concentrada in vacuum para gerar o composto do título (10,7 g, 100%). 1H-RNM (300 MHz, CDCl3): δ 4,22 (3H, s), 7,69 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 9,6 Hz, 2,1 Hz), 8,62 (1H, d, J = 1,8 Hz). Preparação 57B: 3-Cloro-2-metilindazol-5-amina
Figure img0156
[00195] Uma mistura de 3-cloro-2-metil-5-nitroindazol (10,7 g, 50,85 mmol), Fe (28,40 g, 508,5 mmol) e NH4Cl (1,36 g, 25,35 mmol) em EtOH 80% (100 ml) foi refluída por 4 horas. LCMS mostrou que a reação estava completa e, após filtração, o resíduo foi concentrado para gerar o composto do título (9,2 g, 100%). [M+H] calculado para C8H8ClN3, 182; encontrado, 182. Exemplo 57: 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4- [(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2- il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0157
[00196] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 23% de rendimento global de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 47 usando 3-cloro-2- metilindazol-5-amina. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 2,36-2,65 (2H, m), 3,08 (6H, s), 3,86-4,25 (4H, m), 4,25 (3H, s), 4,624,90 (1H, m), 7,23-7,38 (2H, m), 7,52-7,69 (2H, m), 7,747,78 (2H, m), 8,12-8,15 (1H, m). [M+H] calculado para C25H23ClFN7O, 492; encontrado, 492. Exemplo 58: 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4- [(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-5- fluorimidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0158
[00197] Uma solução de 4-[1-(3-cloro-2-metilindazol-5- il)-4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carbonil]imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila (500 mg, 1,02 mmol) e Selectfluor (720 mg, 2,04 mmol) em ACN foi agitada de um dia para o outro a 70°C sob N2 e, após concentração, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para gerar o composto do título (7 mg, 1%). 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 2,20-2,28 (2H, m), 3,01 (6H, s), 3,55-4,71 (5H, m), 4,22 (3H, s), 7,24-7,29 (2H, m), 7,46-7,47 (1H, m), 7,58-7,63 (1H, m), 7,77-7,84 (2H, m). [M+H] calculado para C25H22ClF2N7O, 510; encontrado, 510. Exemplo 59: 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4- ciano-3-fluorfenil)-N-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]imidazol- 4-carboxamida
Figure img0159
[00198] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 5% de rendimento global de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 57. 1H-RNM (300 MHz, CD3OD): δ 1,70-2,14 (4H, m), 2,89-2,99 (2H, m), 2,94 (3H, s), 3,523,70 (2H, m), 4,21 (3H, s), 4,30-4,32 (1H, m), 7,19-7,33 (2H, m), 7,52-7,75 (4H, m), 8,02 (1H, s). [M+H] calculado para C25H23ClFN7O, 492; encontrado, 492. Exemplo 60: 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-5-metil-1-(2- metilindazol-5-il)-N-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]imidazol- 4-carboxamida
Figure img0160
[00199] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 5% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 43. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,64-2,15 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,93-2,97 (2H, m), 2,94 (3H, s), 3,56-3,67 (2H, m), 4,26 (3H, s), 4,26-4,28 (1H, m), 7,16-7,29 (2H, m), 7,45-7,59 (2H, m), 7,74-7,93 (2H, m), 8,35 (1H, s). [M+H] calculado para C26H26FN7O, 472; encontrado, 472. Exemplo 61: 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]- 1-(3-cloro-2-metilindazol-5-il)-5-fluorimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0161
[00200] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 3% de rendimento de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 58. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,301,43 (2H, m), 1,77- 1,80 (1H, m), 1,97-2,02 (1H, m), 2,852,88 (2H, m), 3,20-3,25 (1H, m), 4,13 (3H, s), 4,13-4,61 (2H, m), 7,16-7,22 (2H, m), 7,13-7,14 (1H, m), 7,52 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 (1H, s). [M+H] calculado para C24H20ClF2N7O, 496; encontrado, 496. Exemplo 62: 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-1-(3-flúor-4- metoxifenil)-5-metil-N-[(3R)-piperidin-3-il]imidazol-4- carboxamida
Figure img0162
[00201] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 0,2% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,87-1,88 (2H, m), 2,11-2,14 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,09-3,12 (2H, m), 3,30-3,33 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,254,40 (1H, m), 7,25-7,42 (4H, m), 7,57-7,60 (1H, m), 7,777,81 (1H, m). [M+H] calculado para C24H23F2N5O2, 452; encontrado, 452. Exemplo 63: 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-1-(3-flúor-4- metoxifenil)-5-metil-N-[(3S)-piperidin-3-il]imidazol-4- carboxamida
Figure img0163
[00202] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 0,2% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,87-1,88 (2H, m), 2,11-2,14 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,09-3,12 (2H, m), 3,30-3,33 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,254,40 (1H, m), 7,25-7,42 (4H, m), 7,57-7,60 (1H, m), 7,777,81 (1H, m). [M+H] calculado para C24H23F2N5O2, 452; encontrado, 452. Exemplo 64: 2-Flúor-4-[1-(3-flúor-4-metoxifenil)-5- metil-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil] imidazol-2-il]benzonitrila
Figure img0164
[00203] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 1% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (300 MHz, CD3OD): δ 2,18-2,32 (4H, m), 2,50-2,52 (1H, m), 2,80 (3H, s), 3,93-4,35 (5H, m), 3,96 (3H, s), 7,24-7,38 (4H, m), 7,497,52 (1H, m), 7,72-7,77 (1H, m). [M+H] calculado para C24H23F2N5O2, 452; encontrado, 452. Exemplo 65: 2-Flúor-4-[1-(3-flúor-4-metoxifenil)-4- [(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2- il]benzonitrila
Figure img0165
[00204] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 0,6% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12 usando bromopiruvato de etila. 1H-RNM (300 MHz, CD3OD): δ 2,18-2,32 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,93-4,35 (5H, m), 3,94 (3H, s), 7,23-7,40 (4H, m), 7,55-7,58 (1H, m), 7,80-7,82 (1H, m), 8,23-8,27 (1H, m). [M+H] calculado para C23H21F2N5O2, 438; encontrado, 438. Preparação 66A: 4-bromo-3-flúor-N-(3-flúor-4- metoxifenil)benzenocarboximidamida
Figure img0166
[00205] A uma solução de EtMgBr (48 ml, 42,55 mmol, 0,9 M) em THF (24 ml) foi adicionada uma solução de 3-flúor-4- metoxianilina (3 g, 21,28 mmol) em THF (30 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 30 min em temperatura ambiente. Uma solução de 4-bromo-3-fluorbenzonitrila (4,657 g, 23,40 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. LC/MS mostrou que a reação estava completa, H2O foi adicionada e extraída com EA, seca, concentrada e purificada por cromatografia instantânea em sílica gel (PE/EA = 3/1 para EA) para gerar 4-bromo-3-flúor- N-(3-flúor-4-metoxifenil)benzenocarboximidamida (4,68 g, 65%). [M+H] calculado para C14H11BrF2N2O, 341; encontrado, 341. Preparação 66B: Etil 2-(4-bromo-3-fluorfenil)-1-(3- flúor-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxilato F
Figure img0167
[00206] Uma mistura de 4-bromo-3-flúor-N-(3-flúor-4- metoxifenil)benzenocarboximidamida (4,68 g, 13,76 mmol), etil 3-bromo-2-oxopropanoato (2,684 g, 13,76 mmol) e Na2CO3 (1,459 g, 13,76 mmol) em tolueno/EtOH (100 ml, 1/1) foi agitada de um dia para o outro a 100°C; filtrada, concentrada, e o resíduo foi dissolvido em AcOH (50 ml) e agitado por 1 hora a 120°C, concentrado e purificado por cromatografia instantânea em sílica gel (PE/EA = 3/1 para EA) para gerar o composto do título (1,1 g, 18%). [M+H] calculado para C19H15BrF2N2O3, 437; encontrado, 437. Preparação 66C: Etil 2-(4-ciano-3-fluorfenil)-1-(3- flúor-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxilato
Figure img0168
[00207] Uma mistura de etil 2-(4-bromo-3-fluorfenil)-1- (3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxilato (1,1 g, 2,58 mmol), Zn(CN)2 (1,51 g, 12,89 mmol) e Pd(PPh3)4 (298 mg, 0,258 mmol) em DMA (5 ml) foi agitada de um dia para o outro a 110°C em um tubo lacrado. LC/MS mostrou que a reação estava completa, e ela foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea em sílica gel (PE/EA = 3/1 para EA) para gerar o composto do título (600 mg, 60%). [M+H] calculado para C20H15F2N3O3, 384; encontrado, 384. Preparação 66D: Etil 5-cloro-2-(4-ciano-3-fluorfenil)- 1-(3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxilato
Figure img0169
[00208] A uma solução de etil 2-(4-ciano-3-fluorfenil)- 1-(3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxilato (200 mg, 0,522 mmol) em AcOH (5 ml) foi adicionado NCS (70 mg, 0,522 mmol) em temperatura ambiente, e depois ela foi agitada de um dia para o outro a 50°C; concentrada, H2O foi adicionada e extraída com DCM, seca e concentrada para gerar o composto do título (196 mg, 90%). [M+H] calculado para C20H14ClF2N3O3, 418; encontrado, 418. Preparação 66E: ácido 5-cloro-2-(4-ciano-3- fluorfenil)-1-(3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxílico
Figure img0170
[00209] A uma solução de Etil 5-cloro-2-(4-ciano-3- fluorfenil)-1-(3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxilato (196 mg, 0,47 mmol) em THF/H2O (6 ml/2 ml), foi adicionado LiOH.H2O (100 mg, 2,35 mmol) em temperatura ambiente, e ela foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, acidificada até o pH 3-4, extraída com EA, seca e concentrada para gerar o composto do título (182 mg, 100%). [M+H] calculado para C18H10ClF2N3O3, 390; encontrado, 390. Preparação 66F: terc-butil N-[(3R)-1-[5-cloro-2-(4- ciano-3-fluorfenil)-1-(3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-4- carbonil]piperidin-3-il]carbamato
Figure img0171
[00210] Uma mistura de ácido 5-cloro-2-(4-ciano-3- fluorfenil)-1-(3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxílico (180 mg, 0,46 mmol), N-((3R)(3-piperidil))(terc- butóxi)carboxamida (93 mg, 0,46 mmol), HATU (194 mg, 0,51 mmol) e NMM (94 mg, 0,93 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. LC/MS mostrou que a reação estava completa, e ela foi concentrada para gerar o composto do título (260 mg, 100%). [M+H] calculado para C28H28ClF2N5O4, 572; encontrado, 572 Exemplo 66: 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]- 5-cloro-1-(3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0172
[00211] Uma solução de terc-butil N-[(3R)-1-[5-cloro-2- (4-ciano-3-fluorfenil)-1-(3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-4- carbonil]piperidin-3-il]carbamato (260 mg, 0,46 mmol) em HCl/EA (5 ml) foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. LC/MS mostrou que a reação estava completa, e ela foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para gerar o composto do título (117 mg, 54%). 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,65-1,67 (2H, m), 1,83-1,84 (1H, m), 2,08-2,09 (1H, m), 3,19-3,30 (3H, m), 3,86 (3H, s), 3,90-4,37 (2H, m), 7,067,37 (5H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,2 Hz). [M+H] calculado para C23H20ClF2N5O2, 472; encontrado, 472. Preparação 67A: ácido 2-(4-ciano-3-fluorfenil)-1-(3- flúor-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxílico
Figure img0173
[00212] A uma solução de etil 2-(4-ciano-3-fluorfenil)- 1-(3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxilato (300 mg, 0,78 mmol) em THF/H2O (9 ml/3 ml) foi adicionado LiOH.H2O (165 mg, 3,92 mmol) em temperatura ambiente, e ela foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, acidificada até o pH= 3-4, extraída com EA, seca e concentrada para gerar o composto do título (278 mg, 100%). [M+H] calculado para C18H11F2N3O3, 356; encontrado, 356. Preparação 67B: terc-butil N-[(3R)-1-[2-(4-Ciano-3- fiuorofenil)-1-(3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-4- carbonil]piperidin-3-il]carbamato
Figure img0174
[00213] Uma mistura de ácido 2-(4-ciano-3-fluorfenil)-1- (3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-4-carboxílico (300 mg, 0,78 mmol), N-((3R)(3-piperidil))(terc-butóxi)carboxamida (157 mg, 0,78 mmol), HATU (327 mg, 0,86 mmol) e NMM (158 mg, 1,566 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. LC/MS mostrou que a reação estava completa, e ela foi concentrada para gerar o composto do título (420 mg, 100%). [M+H] calculado para C28H29F2N5O4, 538; encontrado, 538. Exemplo 67: 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]- 5-flúor-1-(3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0175
[00214] A uma solução de terc-butil N-[(3R)-1-[2-(4- ciano-3-fluorfenil)-1-(3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-4- carbonil]piperidin-3-il]carbamato (420 mg, 0,78 mmol) em ACN (10 ml) foram adicionados Selectfluor (554 mg, 1,566 mmol) e 0,5 ml de AcOH foi agitada de um dia para o outro a 90°C, concentrada e purificada por HPLC preparativa para gerar o composto do título (17 mg, 4,7%). 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,98-2,30 (3H, m), 2,40-2,42 (1H, m), 3,53-3,55 (3H, m), 4,20 (3H, s), 4,62-4,73 (2H, m), 7,43-7,59 (5H, m), 7,917,94 (1H, m). [M+H] calculado para C23H20F3N5O2, 456; encontrado, 456. Exemplo 68: 2-Flúor-4-[5-flúor-1-(3-flúor-4- metoxifenil)-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil] imidazol-2-il]benzonitrila
Figure img0176
[00215] Uma solução de terc-butil N-[(3S)-1-[2-(4-ciano- 3-fluorfenil)-1-(3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-4- carbonil]pirrolidin-3-il]-N-metil carbamato (400 mg, 0,74 mmol) em ACN (10 ml) foram adicionados Selectfluor (528 mg, 1,49 mmol) e 0,5 ml de AcOH, e ela foi agitada de um dia para o outro a 90°C. Ela foi então concentrada e purificada por HPLC preparativa para gerar o composto do título (11 mg, 3%). 1H-RNM (400 MHz, DMSO- 6): δ 2,00-2,30 (2H, m), 2,63 (3H, d, J = 5,6 Hz), 3,55-4,29 (5H, m), 3,94 (3H, s), 7,207,21 (1H, m), 7,25-7,30 (1H, m), 7,38-7,39 (2H, m), 7,667,69 (1H, m), 7,90-7,91 (1H, m), 8,75-8,94 (2H, m). [M+H] calculado para C23H20F3N5O2, 456; encontrado, 456. Exemplo 69: 2-Flúor-4-[1-(4-metoxifenil)-5-metil-4- [(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2- il]benzonitrila
Figure img0177
[00216] O compo^o do titulo foi preparado como sal de TFA em 4% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (300 MHz CD3OD): δ 2,30-2,32 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,47-2,48 (1H encontrado, 434. Exemplo 70: 2-Flúor-4-[1-(4-metoxifenil)-5-metil-4- [(3R)-3-(metilamino)piperidina-1-carbonil]imidazol-2- il]benzonitrila
Figure img0178
[00217] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 2% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (300 MHz, CD3OD): δ 1,74-2,02 (3H, m), 2,26 (3H, s), 2,26-2,27 (1H, m), 2,79 (3H, s), 3,30-3,31 (2H, m), 3,67-3,74 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,97-4,08 (2H, m), 7,11-7,14 (2H, m), 7,41-7,45 (4H, m), 7,79-7,81 (1H, m). [M+H] calculado para C25H26FN5O2, 448; encontrado, 448. Exemplo 71: 2-Flúor-4-[1-(4-metoxifenil)-4-[(3S)-3- (metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2- il]benzonitrila
Figure img0179
[00218] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 6% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12 usando bromopiruvato de etila. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 2,44-2,64 (2H, m), 2,84 (3H, s), 3,96 (3H, m), 3,85-4,38 (5H, m), 7,10-7,13 (2H, m), 7,48-7,52 (3H, m), 7,62-7,65 (1H, m), 7,93 (1H, t, J = 7,2 Hz), 8,50 (1H, s). [M+H] calculado para C23H22FN5O2, 420; encontrado, 420. Exemplo 72: 2-Flúor-4-[1-(4-metoxifenil)-4-[(3R)-3- (metilamino)piperidina-1-carbonil]imidazol-2-
Figure img0180
[00219] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 6% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12 usando bromopiruvato de etila. 1H-RNM (300 MHz, CD3OD): δ 1,70-2,27 (4H, m), 2,80 (3H, s), 2,30-2,43 (3H, m), 3,85 (3H, s), 3,85-4,13 (2H, m), 7,06-7,08 (2H, m), 7,41-7,45 (3H, m), 7,55 (IH, d, J = 9,9 Hz), 7,84 (IH, t, J = 7,2 Hz), 8,27 (IH, s). [M+H] calculado para C24H24FN5O2, 434; encontrado, 434. Exemplo 73: 2-Flúor-4-[5-flúor-1-(4-metoxifenil)-4- [(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2- il]benzonitrila
Figure img0181
[00220] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 0,1% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 58. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,74-2,15 (2H, m), 2,33 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,204,23 (5H, m), 3,89 (3H, s), 7,02-7,04 (2H, m), 7,20-7,32 (4H, m), 7,56 (IH, t, J = 7,2 Hz). [M+H] calculado para C23H21F2N5O2, 438; encontrado, 438. Exemplo 74: 2-Flúor-4-[5-flúor-1-(4-metoxifenil)-4- [(3R)-3-(metilamino)piperidina-1-carbonil]imidazol-2- il]benzonitrila
Figure img0182
[00221] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 0,5% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 68. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD): δ 1,68-2,18 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,99-3,02 (1H, m), 3,54-3,70 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,87-4,48 (2H, m), 7,117,14 (2H, m), 7,30-7,37 (4H, m), 7,68 (1H, t, J = 7,6 Hz). [M+H] calculado para C24H23F2N5O2, 452; encontrado, 452. Exemplo 75: 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]- 5-cloro-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0183
[00222] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 0,4% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 66. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,43 (2H, m), 1,78 (1H, m), 1,95 (1H, m), 3,01 (1H, m), 4,25 (3H, s), 4,44 (1H, br s), 4,81 (1H, br s), 7,19 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,50 (1H, br s), 7,75 (1H, d, J = 9 Hz), 7,84 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,86 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,26 (1H, br s). [M+H] calculado para C24H21ClFN7O, 478; encontrado, 478. Preparação 76A: Etil 5-cloro-1-(3-cloro-2- metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3-fluorfenil)imidazol-4- carboxilato
Figure img0184
[00223] A uma solução de etil 2-(4-ciano-3-fluorfenil)- 1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-4-carboxilato (800 mg, 2,06 mmol) em ACN/AcOH (10/1 ml) foi adicionado NCS (550 mg, 4,12 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro a 50°C. H2O foi adicionada e extraída com DCM, seca, concentrada e purificada por cromatografia instantânea em sílica gel (PE/EA=2/1) para gerar o composto do título (140 mg, 15%). 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 1,45 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,24 (3H, s), 4,49 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,077,09 (1H, m), 7,26-7,29 (1H, m), 7,39-7,50 (3H, m), 7,82 (1H, d, J = 9,2 Hz). [M+H] calculado para C21H14Cl2FN5O2, 458; encontrado, 458. Exemplo 76: 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]- 5-cloro-1-(3-cloro-2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0185
[00224] O composto do título foi preparado como sal de TFA em 3% de rendimento global de acordo com o procedimento para a preparação de exemplo 53 partindo de etil 2-(4-ciano- 3-fluorfenil)-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-4- carboxilato. 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) : δ 1,77-1,81 (2H, m), 1,95-1,96 (1H, m), 2,20-2,21 (1H, m), 3,34-3,69 (3H, m), 4,20-4,22 (4H, m), 4,46-4,69 (1H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 7,40-7,46 (1H, m), 7,61-7,65 (1H, m), 7,79-7,81 (2H, m). [M+H] calculado para C24H20Cl2FN7O, 512; encontrado, 512. Exemplo 77: 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]- 5-flúor-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0186
[00225] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 0,1% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 58. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,28 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,89 (1H, m), 3,01 (1H, m), 4,25 (3H, s), 4,24 (1H, br s), 6,65 (1H, br s), 7,16 (1H, dd, J = 2 e 8,9 Hz), 7,27 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,50 (1H, br s), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,89 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,36 (1H, br s). [M+H] calculado para C24H21F2N7O, 462; encontrado, 462. Exemplo 78: 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]- 1-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-5-metilimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0187
[00226] O composto do título foi preparado como sal de ácido fórmico em 2% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12 usando 6- ciclopropilpiridin-3-amina. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,99 (2H, s), 1,16 (2H, d, J = 6,3 Hz), 1,49 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,97 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,24 (1H, m), 2,92 (2H, m), 3,07 (2H, m), 4,14 (1H, m), 4,50 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,36 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,87 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,43 (1H, br s). [M+H] calculado para C25H25FN6O, 445; encontrado, 445. Exemplo 79: 4-[4-[(3S)-3-Aminopirrolidina-1-carbonil]- 1-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-5-metilimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0188
[00227] O composto do título foi preparado como sal de ácido fórmico em 0,8% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12 usando 6- ciclopropilpiridin-3-amina. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,99 (2H, s), 1,05 (2H, d, J = 10,1 Hz), 1,76 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,12 (1H, m), 2,22 (3H, s), 3,37 (1H, m), 3,56 (1H, m), 3,66 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,06-4,15 (1H, m), 7,16 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 10,7 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,86 (1H, m), 8,44 (1H, br s). [M+H] calculado para C24H23FN6O, 431; encontrado, 431. Exemplo 80: 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonil]- 5-cloro-1-(6-ciclopropilpiridin-3-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0189
[00228] O composto do título foi preparado como sal de ácido fórmico em 4% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 66 usando 6- ciclopropilpiridin-3-amina. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,99 (2H, s), 1,12 (2H, s), 1,52 (2H, m), 1,82 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,92 (1H, m), 3,17 (2H, m), 4,12 (1H, m), 4,25 (1H, m), 4,45 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,85 (1H, m), 7,94 (1H, t, J = 6,8 Hz), 8,48 (1H, br s). [M+H] calculado para C24H22ClFN6O, 465; encontrado, 465. Exemplo 81: 4-[4-[(3S)-3-Aminopirrolidina-1-carbonil]- 5-cloro-1-(6-ciclopropilpiridin-3-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0190
[00229] O composto do título foi preparado como sal de ácido fórmico em 3% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 66 usando 6- ciclopropilpiridin-3-amina. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,99 (2H, s), 2,03 (1H, m), 2,22 (3H, m), 3,65 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,73 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,11 (1H, m), 4,25 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,46 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,85 (1H, m), 7,93 (1H, m), 8,49 (1H, br s). [M+H] calculado para C23H20ClFN6O, 451; encontrado, 451. Exemplo 82: 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-1-(3-flúor-4- metoxifenil)-5-metil-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]imidazol-4- carboxamida
Figure img0191
[00230] O composto do título foi preparado como sal de ácido fórmico em 2% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,98-2,05 (1H, m), 2,18-2,26 (1H, m), 2,32 (3H, s), 3,17-3,22 (2H, m), 3,36-3,42 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,58-4,64 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J = 1,5 e 8,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 1,5 e 8,7 Hz), 7,35 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 2,4 e 1 1,5 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 1,3 e 8,0 Hz), 7,88 (1H, t, J = 7,0 Hz), 8,45 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,09 (1H, br s). [M+H] calculado para C23H21F2N5O2, 438; encontrado, 438. Exemplo 83: 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-1-(3-flúor-4- metoxifenil)-5-metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]imidazol-4- carboxamida
Figure img0192
[00231] O composto do título foi preparado como sal de ácido fórmico em 5% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,99-2,07 (1H, m), 2,19-2,24 (1H, m), 2,32 (3H, s), 3,20 (2H, m), 3,38 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,61 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,57 (2H, t, J = 1 1,2 Hz), 7,87 (1H, t, J = 6,8 Hz), 8,47 (1H, d, J = 7,3 Hz), 9,16 (1H, br s). [M+H] calculado para C23H21F2N5O2, 438; encontrado, 438. Exemplo 84: 5-Cloro-2-(4-ciano-3-fluorfenil)-1-(3- flúor-4-metoxifenil)-N-[(3R)-piperidin-3-il]imidazol-4- carboxamida
Figure img0193
[00232] O composto do título foi preparado como sal de ácido fórmico em 4% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 66. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,56-1,65 (2H, m), 1,74-1,81 (2H, m), 2,64 (1H, t, J = 10,6 Hz), 2,75 (1H, t, J = 10,7 Hz), 2,98 (1H, d, J = 1 1,8 Hz), 3,08 (1H, d, J = 1 1,6 Hz), 3,93 (3H, s), 4,06 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (1H, m), 7,60 (2H, d, J = 10,4 Hz), 7,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,29 (1H, s). [M+H] calculado para C23H20ClF2N5O2, 472; encontrado, 472. Exemplo 85: 5-Cloro-2-(4-ciano-3-fluorfenil)-1-(3- flúor-4-metoxifenil)-N-[(3S)-piperidin-3-il]imidazol-4- carboxamida
Figure img0194
[00233] O composto do título foi preparado como sal de ácido fórmico em 3% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 66. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,55-1,61 (2H, m), 1,64-1,81 (2H, m), 2,60 (1H, t, J = 12,1 Hz), 2,69 (1H, t, J = 9,8 Hz), 2,93 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,03 (1H, d, J = 1 1,1 Hz), 3,93 (3H, s), 4,00 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (1H, m), 7,60 (2H, m), 7,91 (1H, t, J = 7,1 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,23 (1H, s). [M+H] calculado para C23H20ClF2N5O2, 472; encontrado, 472. Exemplo 86: 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-5-flúor-1-(3- flúor-4-metoxifenil)-N-[(3R)-piperidin-3-il]imidazol-4- carboxamida
Figure img0195
[00234] O composto do título foi preparado como sal de ácido fórmico em 4% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 68. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (2H, m), 1,23 (1H, m), 1,44 (1H, m), 1,76 (1H, m), 2,76 (1H, m), 2,93 (1H, m), 3,92 (3H, s), 6,27 (1H, s), 7,21 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,58 (2H, m), 7,91 (1H, m), 8,38 (1H, m). [M+H] calculado para C23H20F3N5O2, 456; encontrado, 456. Exemplo 87: 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-1-(3-flúor-4- metoxifenil)-5-metil-N-piperidin-4-ilimidazol-4-carboxamida
Figure img0196
[00235] O composto do título foi preparado como sal de ácido fórmico em 2% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,63-1,68 (1H, m), 1,82 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,73 (1H, t, J = 1 1,1 Hz), 3,14 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,92 (3H, s), 7,18 (1H, dd, J = 1,4 e 8,2 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 2,4 e 1 1,6 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 1,4 e 10,9 Hz), 7,87 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,27 (1H, br s), 8,34 (1H, br s). [M+H] calculado para C24H23F2N5O2, 452; encontrado, 452. Exemplo 88: 4-[4-[3-(Aminometil)azetidina-1-carbonil]- 1-(3-flúor-4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0197
[00236] O composto do título foi preparado como sal de ácido fórmico em 0,9% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,35 (3H, s), 2,72 (1H, m), 2,91 (2H, m), 3,75 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,06 (1H, t, J = 9,6 Hz), 4,36 (1H, m), 4,66 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 1,4 e 8,3 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,35 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 2,4 e 1 1,6 Hz), 7,85 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,32 (1H, br s). [M+H] calculado para C23H21F2N5O2, 438; encontrado, 438. Exemplo 89: 4-[4-[(3S)-3-Aminopirrolidina-1-carbonil]- 5-flúor-1-(3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0198
[00237] O composto do título foi preparado como sal de ácido fórmico em 0,1% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 68. Calculado para C22H18F3N5O2, 442; encontrado, 442. Exemplo 90: 4-[4-(1,7-Diazaspiro[4.4]nonano-7- carbonil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0199
[00238] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 1% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,77-1,92 (6H, m), 2,27 (3H, s), 2,95 (2H, m), 3,73 (1H, m), 3,99 (1H, m), 4,14 (1H, m), 4,23 (3H, s), 7,20 (2H, m), 7,37 (1H, m), 7,83 (3H, m), 8,18 (1H, m), 8,50 (1H, m). [M+H] calculado para C27H26FN7O, 484; encontrado, 484. Exemplo 91: 4-[4-(2,6-Diazaspiro[3.4]octano-6- carbonil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0200
[00239] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 2.3% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,06-2,22 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,32 (1H, m), 2,42 (1H, m), 3,51-3,58 (2H, m), 4,06 (1H, m), 4,14 (1H, m), 4,23 (3H, s), 7,22 (2H, m), 7,39 (1H, t, J = 11,2 Hz), 7,76-7,85 (3H, m), 8,29 (1H, s), 8,49 (1H, s). [M+H] calculado para C26H24FN7O, 470; encontrado, 470. Exemplo 92: 4-[4-(1,7-Diazaspiro[3.4]octano-7- carbonil)-5-metil-1-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0201
[00240] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 0,2% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 (1H, m), 2,06-2,22 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,60 (1H, m), 3,51-3,58 (2H, m), 4,06 (1H, m), 4,14 (1H, m), 4,23 (3H, s), 7,22 (2H, m), 7,39 (1H, t, J = 11,2 Hz), 7,76-7,85 (3H, m), 8,29 (1H, s), 8,49 (1H, s). [M+H] calculado para C26H24FN7O, 470; encontrado, 470. Exemplo 93: 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-(1,7- diazaspiro[3.4]octano-7-carbonil)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0202
[00241] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 0,8% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 57. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,14 (1H, m), 2,22 (2H, m), 2,67 (1H, m), 3,69 (1H, m), 3,89 (2H, m), 4,14 (1H, m), 4,22 (3H, s), 4,39 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 10,6 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,85 (2H, m), 8,16 (1H, s). [M+H] calculado para C25H21ClFN7O, 490; encontrado, 490. Exemplo 94: 4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1- carbonil]-5-metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0203
[00242] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 3% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,71-1,79 (1H, m), 1,99-2,13 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,67-2,74 (1H, m), 3,21-3,26 (1H, m), 3,46 (1H, m), 3,68-3,79 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,23 (3H, s), 4,23 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J = 1,4 e 11,2 Hz), 7,76-7,85 (2H, m), 8,47 (1H, s). [M+H] calculado para C26H26FN7O, 472; encontrado, 472. Exemplo 95: 4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1- carbonil]-5-metil-1-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0204
[00243] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 3,5% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,71-1,78 (1H, m), 2,06-2,11 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,43 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,24 (3H, s), 4,27 (1H, m), 7,08 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,31-7,41 (2H, m), 7,76 (1H, m), 7,86 (2H, m), 8,17 (1H, s). [M+H] calculado para C26H26FN7O, 472; encontrado, 472. Exemplo 96: 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4- [(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-5- metilimidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0205
[00244] O composto do título foi preparado como sal de ácido fórmico em 11% de rendimento global de acordo com o procedimento para a preparação de exemplo 53. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,79-1,92 (2H, m), 2,13 (1H, m), 2,26 (3H, s), 3,45-3,48 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,93 (1H, m), 4,19 (3H, s), 4,26 (1H, m), 7,19-7,29 (2H, m), 7,39-7,44 (1H, m), 7,79-7,85 (3H, m). [M+H] calculado para C26H25ClFN7O, 506; encontrado, 506. Exemplo 97: 2-Flúor-4-[5-metil-4-[(3S)-3- (metilamino)piperidina-1-carbonil]-1-(2-metilindazol-5- il)imidazol-2-il]benzonitrila
Figure img0206
[00245] O composto do título foi preparado como sal de ácido fórmico em 2,5% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,39-1,48 (2H, m), 1,76-1,78 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,36 (3H, d, J = 22,6 Hz), 2,66 (1H, m), 2,99-3,13 (2H, m), 4,15 (1H, m), 4,25 (3H, s), 4,40 (1H, m), 4,63 (1H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,38 (1H, m), 7,78 (2H, t, J = 9,6 Hz), 7,86 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,49 (1H, s). [M+H] calculado para C26H26FN7O, 472; encontrado, 472. Exemplo 98: 2-Flúor-4-[5-metil-4-[(3R)-3- (metilamino)piperidina-1-carbonil]-1-(2-metilindazol-5- il)imidazol-2-il]benzonitrila
Figure img0207
[00246] O composto do título foi preparado como sal de ácido fórmico em 2% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,47 (2H, m), 1,79 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,44 (3H, d, J = 17,2 Hz), 2,76 (2H, m), 3,04 (1H, m), 4,14 (1H, m), 4,22 (3H, s), 4,41 (1H, m), 4,65 (1H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (1H, m), 7,78 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,86 (1H, s), 8,20 (1H, br s), 8,48 (1H, s). [M+H] calculado para C26H26FN7O, 472; encontrado, 472. Exemplo 99: 4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1- carbonil]-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila
Figure img0208
[00247] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 0,5% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. [M+H] calculado para C25H24FN7O, 458; encontrado, 458. Exemplo 100: 4-[5-Cloro-4-[(3S)-3-(dimetilamino) pirrolidina-1-carbonil]-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2- il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0209
[00248] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 9% de rendimento partindo de 4-[4-[(3S)-3- (dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-1-(2-metilindazol-5- il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila usando NCS. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,68-1,83 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,20 (6H, s), 2,67-2,75 (1H, m), 3,67-3,80 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,20 (3H, s), 4,32 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,27 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,48 (1H, t, J = 11,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,84 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,45 (1H, br s). [M+H] calculado para C25H23ClFN7O, 492; encontrado, 492. Exemplo 101: 4-[5-Cloro-1-(3-cloro-2-metilindazol-5- il)-4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil] imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0210
[00249] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 10% de rendimento partindo de 4-[4-[(3S)- 3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-1-(2-metilindazol- 5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila com excesso de NCS. [M+H] calculado para C25H22Cl2FN7O, 526; encontrado, 526. Exemplo 102: 4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1- carbonil]-1-(2,3-dimetilindazol-5-il)-5-metilimidazol-2- il]-2-fluorbenzonitrila
Figure img0211
[00250] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 0,6% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,95-2,07 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,69 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,51 (2H, m), 3,57 (1H, m), 3,88 (1H, m), 4,02 (3H, s), 4,37 (1H, m), 7,01-7,09 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (1H, m), 7,86 (1H, s), 8,14 (1H, s). [M+H] calculado para C27H28FN7O, 486; encontrado, 486. Exemplo 103: 4-[1-(2,3-Dimetilindazol-5-il)-5-metil-4- [(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]- 2-fluorbenzonitrila
Figure img0212
[00251] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 1,7% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,81 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,03-2,08 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,39 (3H, d, J = 7,6 Hz), 2,61 (3H, s), 3,34-3,70 (4H, m), 3,93 (1H, m), 4,13 (3H, s), 4,16 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,79 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,19 (1H, s). [M+H] calculado para C26H26FN7O, 472; encontrado, 472. Exemplo 104: 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-1-(2,3- dimetilindazol-5-il)-5-metil-N-[(3R)-piperidin-3- il]imidazol-4-carboxamida
Figure img0213
[00252] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 0,2% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,58-1,68 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,67 (1H, m), 2,81 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,15 (1H, m), 4,10 (3H, s), 7,15 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,80 (1H, m), 7,87 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,16 (1H, s). [M+H] calculado para C26H26FN7O, 472; encontrado, 472. Exemplo 105: 4-[1-(2,3-Dimetilindazol-5-il)-5-metil-4- [(3R)-3-(metilamino)piperidina-1-carbonil]imidazol-2-il]-2- fluorobenzonitrila
Figure img0214
[00253] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 0,6% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,55 (2H, m), 1,82 (1H, m), 2,08 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,59 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,05 (2H, m), 3,47 (1H, m), 4,10 (3H, s), 4,42 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,37-7,48 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,79 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,88 (1H, s), 8,15 (1H, s). [M+H] calculado para C28H27FN7O, 486; encontrado, 486. Exemplo 106: 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4- ciano-3-fluorfenil)-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]imidazol-4-carboxamida
Figure img0215
[00254] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 14% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 57. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): 1,81 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,57 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,75 (2H, m), 4,18 (3H, s), 4,46 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 10,7 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,86 (1H, s), 8,10 (2H, s), 8,20 (1H, s). [M+H] calculado para C24H21ClFN7O, 478; encontrado, 478. Exemplo 107: 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4- ciano-3-fluorfenil)-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3- il]imidazol-4-carboxamida
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[00255] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 14% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 57. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): 1,87-1,94 (1H, m), 2,08-2,32 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,76 (1H, m), 2,83 (1H, m), 3,01 (2H, m), 4,17 (3H, s), 4,54 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 2 e 9,1 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 1,1 e 10,6 Hz), 7,83 (1H, s), 7,85 (1H, t, J = 16,5 Hz), 8,13 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 7,7 Hz). [M+H] calculado para C24H21ClFN7O, 478; encontrado, 478. Exemplo 108: 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-5-metil-1-(2- metilindazol-5-il)-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]imidazol- 4-carboxamida
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[00256] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 3% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,78 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,37 (1H, m), 2,64-2,69 (2H, m), 4,23 (3H, s), 4,44 (1H, m), 7,19 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 10,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,82 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,85 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,22 (1H, br s), 8,50 (1H, s). [M+H] calculado para C25H24FN7O, 458; encontrado, 458. Exemplo 109: 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-5-metil-1-(2- metilindazol-5-il)-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]imidazol- 4-carboxamida
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[00257] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 4% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 12. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,78 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,30 (6H, s), 2,41 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,68-2,73 (2H, m), 4,22 (3H, s), 4,44 (1H, m), 7,19 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 11,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,85 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,21 (1H, br s), 8,50 (1H, s). [M+H] calculado para C25H24FN7O, 458; encontrado, 458. Exemplo 110: 4-[1-(3-Cloro-6-flúor-2-metilindazol-5- il)-4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-5- metilimidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila
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[00258] O composto do título foi preparado como sal de ácido fórmico em 9% de rendimento por tratamento do Exemplo 48 com 1 equivalente de NCS. [M+H] calculado para C26H24ClF2N7O, 510; encontrado, 510. Exemplo 111: 4-[1-(3-Cloro-6-flúor-2-metilindazol-5- il)-5-metil-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1- carbonil]imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila
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[00259] O composto do título foi preparado como sal de ácido fórmico em 15% de rendimento por tratamento do Exemplo 49 com 1 equivalente de NCS. [M+H] calculado para C25H22ClF2N7O, 524; encontrado, 524. Exemplo 112: 4-[1-(3-Cloro-6-flúor-2-metilindazol-5- il)-4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil]-5- metilimidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila
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[00260] O composto do título foi preparado como sal de ácido fórmico em 15% de rendimento por tratamento do Exemplo 51 com 1 equivalente de NCS. [M+H] calculado para C25H22ClF2N7O, 524; encontrado, 524. Exemplo 113: 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4- [(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil]imidazol-2-il]- 2-fluorbenzonitrila
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[00261] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 6% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 57. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): 2,08-2,39 (3H, m), 2,66 (3H, s), 3,61 (1H, m), 3,72 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4,19 (3H, s), 4,31 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (1H, br s), 7,54 (1H, d, J = 11,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,84 (1H, s), 7,87 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,72 (1H, br s). [M+H] calculado para C24H21ClFN7O, 478; encontrado, 478. Exemplo 114: 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4- ciano-3-fluorfenil)-N-[(3R)-piperidin-3-il]imidazol-4- carboxamida
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[00262] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 4,6% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 57. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): 1,70 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,74 (1H, m), 2,94 (1H, m), 3,23 (2H, m), 4,19 (3H, s), 4,20 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,65 (1H, br s). [M+H] calculado para C24H21ClFN7O, 478; encontrado, 478. Exemplo 115: 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4- [(3R)-3-(metilamino)piperidina-1-fluorbenzonitrila
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[00263] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 6% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 57. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): 1,56 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,83 (1H, m), 2,11 (1H, m), 2,66 (3H, s), 3,25 (1H, m), 3,32 (2H, s), 4,19 (3H, s), 7,19 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,86 (2H, s), 8,13 (1H, s), 8,64 (1H, s). [M+H] calculado para C25H23ClFN7O, 492; encontrado, 492. Exemplo 116: 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4- [(3S)-3-(metilamino)piperidina-1-fluorbenzonitrila
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[00264] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 6% de rendimento global de acordo com o procedimento geral para a preparação do Exemplo 57. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): 1,54 (1H, m), 1,64 (1H, m), 1,82 (1H, m), 2,07 (1H, m), 2,62 (3H, s), 3,14 (1H, m), 3,32 (3H, s), 4,19 (3H, s), 7,19 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,53 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,86 (2H, s), 8,12 (1H, s). [M+H] calculado para C25H23ClFN7O, 492; encontrado, 492. Exemplo 117: 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4- ciano-3-fluorfenil)-5-metil-N-[(3R)-piperidin-3- il]imidazol-4-carboxamida
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[00265] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 2% de rendimento global por tratamento do Exemplo 97 protegido com Boc com 1 equivalente de NCS, seguido por desproteção. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): 1,65 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,78 (1H, t, J = 10,3 Hz), 3,00 (1H, m), 3,10 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,09 (1H, m), 4,19 (3H, s), 4,21 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,76-7,85 (3H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,29 (1H, m). [M+H] calculado para C25H23ClFN7O, 492; encontrado, 492. Exemplo 118: 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-5- metil-4-[(3S)-3-(metilamino)piperidina-1-carbonil]imidazol- 2-il]-2-fluorbenzonitrila
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[00266] O composto do título foi preparado como o sal de ácido fórmico em 2,5% de rendimento global por tratamento do Exemplo 98 protegido com Boc com 1 equivalente de NCS, seguido por desproteção. 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): 1,14 (1H, s), 1,40 (2H, m), 1,76 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,35 (3H, d, J = 25,9 Hz), 3,00 (2H, m), 4,15 (3H, s), 4,43 (1H, m), 4,66 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,42 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,84 (1H, s), 7,86 (1H, s), 8,23 (1H, s). [M+H] calculado para C26H25ClFN7O, 506; encontrado, 506. 11. Avaliação biológica Exemplo 1: Ensaio de inibição enzimática in vitro - LSD-1
[00267] Esse ensaio determina a habilidade de um composto de teste para inibir a atividade de desmetilase LSD1. LSD1 humana de comprimento total expressa em E. coli (Número de Acesso O60341) foi adquirida de Active Motif (N° de Catálogo 31334).
[00268] O ensaio enzimático de atividade de LSD1 se baseia na detecção por Transferência de Energia por Ressonância Fluorescente-Tempo Resolvida (TR-FRET). As propriedades inibidoras de compostos para LSD1 foram determinadas em formato de placa de 384 poços sob as seguintes condições de reação: 0,1-0,5 nM de LSD1, 50 nM de peptídeo H3K4mel-marcado com biotina (Catálogo de Anaspec Número 64355) , 2 μM de FAD em tampão de ensaio de 50 mM de HEPES, pH 7,3, 10 mM de NaCl, Brij35 0,005%, 0,5 mM de TCEP, 0,2 mg/ml de BSA. O produto de reação foi determinado quantitativamente por TR-FRET após a adição de reagente de detecção Estreptavidina-aloficocianina Phycolink (Prozyme) e anticorpo Európio-anti-histona H3 lisina 4 não modificada (H3K4)(PerkinElmer) na presença de inibidor de LSD1 como, por exemplo, 1,8 mM de cloridrato de Tranilcipromina (2- PCPA) em tampão de detecção LANCE (PerkinElmer) até uma concentração final de 12,5 nM e 0,25 nM, respectivamente.
[00269] A reação do ensaio foi realizada de acordo com o seguinte procedimento: 2 μl da mistura de 150 nM de peptídeo H3K4mel-marcado com biotina com 2 μl de composto de teste com diluição serial de 11 pontos em DMSO 3% foram adicionados a cada poço da placa, seguidos pela adição de 2 μl de 0,3 nM de LSD1 e 6 μM de FAD para iniciar a reação. A mistura de reação foi então incubada em temperatura ambiente por uma hora, e terminada pela adição de 6 μl de 1,8 mM de 2-PCPA em tampão de detecção LANCE contendo 25 nM de Estreptavidina- aloficocianina Phycolink e 0,5 nM de anticorpo Európio-anti- H3K4 não modificada. A reação enzimática é terminada dentro de 15 minutos caso 0,5 nM de LSD1 enzima seja usado na placa. As placas foram lidas por uma leitora de placas EnVision Multilabel em modo TR-FRET (excitação a 320 nm, emissão a 615 nm e 665 nm) após incubação por 1 hora em temperatura ambiente. Uma proporção foi calculada (665/615) para cada poço e ajustada para determinar a constante de inibição (IC50).
[00270] A habilidade dos compostos revelados nesse relatório descritivo para inibir a atividade de LSD1 foi quantificada, e o respectivo valor da IC50 foi determinado. A Tabela 3 fornece os valores da IC50 de vários compostos heterocíclicos substituídos revelados nesse relatório descritivo. TABELA 3
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Observação: Os dados de IC50 do ensaio bioquímico são designados dentro das seguintes faixas: A: < 0,10 μM B: > 0,10 μM até < 1,0 μM C: > 1,0 μM até < 10 μM D: > 10 μM Exemplo 2: Ensaio de inibição enzimática in vitro - seletividade para MAO
[00271] Proteínas de monoamina oxidase humana recombinante MAO-A e MAO-B são obtidas. MAOs catalisam a desaminação oxidativa de aminas primárias, secundárias e terciárias. A fim de monitorar as atividades enzimáticas de MAO e/ou sua taxa de inibição por inibidor (ou inibidores) de interesse, um ensaio de avaliação (de inibidor) baseado em fluorescência é realizado. 3-(2-Aminofenil)-3- oxopropanamina (diidrobrometo de quinuramina, Sigma Aldrich), um composto não fluorescente, é escolhido como um substrato. Quinuramina é um substrato não específico para atividades de ambas as MAOs. Embora passe por desaminação oxidativa por atividades de MAO, quinuramina é convertida em 4-hidroxiquinolina (4-HQ), um produto fluorescente resultante.
[00272] A atividade de monoamina oxidase é estimada por medição da conversão de quinuramina em 4-hidroxiquinolina. Os ensaios são realizados em placas pretas de 96 poços com fundo transparente (Corning) em um volume final de 100 μl. O tampão de ensaio é 100 mM de HEPES, pH 7,5. Cada experimento é realizado em triplicata dentro do mesmo experimento.
[00273] Resumidamente, uma quantidade fixa de MAO (0,25 μg para MAO-A e 0,5 μg para MAO-B) é incubada no gelo por 15 minutos no tampão de reação, na ausência e/ou na presença de várias concentrações de compostos como reveladas nesse relatório descritivo (por exemplo, de 0 a 50 μM, dependendo da potência do inibidor). Tranilcipromina (Biomol International) é usada como um controle para a inibição.
[00274] Após deixar a enzima (ou enzimas) interagir com o composto de teste, 60 a 90 μM de quinuramina são adicionados a cada reação para o ensaio de MAO-B e MAO-A, respectivamente, e a reação é deixada por 1 hora a 37°C no escuro. A desaminação oxidativa do substrato é interrompida por adição de 50 μl de 2 N NaOH. A conversão de quinuramina em 4-hidroxiquinolina é monitorada por fluorescência (excitação a 320 nm, emissão a 360 nm) usando uma leitora de microplacas (Infinite 200, Tecan). Unidades arbitrárias são usadas para medir os níveis de fluorescência produzidos na ausência e/ou na presença de composto de teste.
[00275] O máximo de atividade de desaminação oxidativa é obtido por medição da quantidade de 4-hidroxiquinolina formada pela desaminação de quinuramina na ausência de composto de teste e corrigida para a fluorescência de fundo. A Ki (IC50) de cada inibidor é determinada em Vmax/2. Exemplo 3: Ensaio celular de CD11b de LSD1
[00276] Para analisar a eficácia do inibidor de LSD1 em células, um ensaio de citometria de fluxo de CD11b foi realizado. A inibição de LSD1 induz a expressão de CD11b em células THP-1 (AML), que pode ser medida por citometria de fluxo. Células THP-1 foram semeadas a 100.000 células/poço em meio RPMI 1640 contendo Soro Bovino Fetal 10% em uma placa de 24 poços com um volume final de 500 μl por poço. Os compostos de teste de LSD1 foram diluídos serialmente em DMSO. As diluições foram adicionadas a cada poço de acordo até uma concentração final de DMSO 0,2%. As células foram incubadas a 37 graus Celsius em CO2 5% por 4 dias. Duzentos e cinquenta μl de cada poço foram transferidos para um poço em uma placa de fundo redondo de 96 poços. A placa foi centrifugada a 1.200 rpm em 4 graus Celsius em uma centrífuga Beckman Coulter Alegra 6KR por 5 minutos. O meio foi removido deixando as células no fundo dos poços. As células foram lavadas em 100 μl de HBSS gelada (Solução Salina Balanceada de Hank) mais solução de BSA 2% (Albumina Sérica Bovina) e centrifugadas a 1.200 rpm a 4 graus Celsius por 5 minutos. A lavagem foi removida. As células foram ressuspensas em 100 μl de HBSS mais BSA 2% contendo uma diluição 1:15 de anticorpo anti-CD11b de camundongo conjugado à APC (BD N° de Catálogo Pharmingen 555751) e incubadas no gelo por 25 minutos. As células foram centrifugadas e lavadas duas vezes em 100 μl de HBSS mais BSA 2%. Após a centrifugação final, as células foram ressuspensas em 100 μl de HBSS mais BSA 2% contendo 1 μg/ml de DAPI (4’,6-diamidino-2-fenilindol). As células foram então analisadas por citometria de fluxo em uma máquina BD FACSAria. As células foram analisadas para expressão de CD11b. O percentual de células que expressam CD11b para cada concentração de inibidor foi usado para determinar uma curva da IC50 para cada composto analisado.
[00277] A Tabela 4 fornece os valores da IC50 celular de vários compostos heterocíclicos substituídos revelados nesse relatório descritivo. Tabela 4
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Observação: os dados da IC50 do ensaio são designados dentro das seguintes faixas: A: < 0,10 μM B: > 0,10 μM até < 1,0 μM C: > 1,0 μM até < 10 μM D: > 10 μM Exemplo 4: Ensaio de proliferação da linhagem de células de AML Kasumi-1 (Ensaio celular MTS)
[00278] Ensaio celular colorimétrico para avaliar a habilidade de inibidores de pequena molécula de LSD-1 para efetuar a proliferação da linhagem de células de câncer de AML estabelecida Kasumi-1. Fundamentos do ensaio
[00279] Foi demonstrado que a proteína de LSD-1 tem um papel crucial na biologia de diversos tipos de câncer, incluindo SCLC e AML. Para demonstrar a inibição por pequena molécula de LSD-1 como uma terapia anticâncer potencial, foi implementado um ensaio para medir o grau de inibição proliferativa em uma linhagem de células de câncer estabelecida de AML. Princípio do ensaio
[00280] Esse ensaio celular MTS é um ensaio colorimétrico baseado em placa de 7 dias que quantifica a quantidade de NADH recém gerado na presença e ausência de composto de teste. Esses níveis de NADH são usados como um substituto para a quantificação da proliferação de células de câncer. Resumo do método do ensaio
[00281] A linhagem de células de câncer estabelecida Kasumi-1 com uma mutação p53 verificada foi adquirida de “American Type Culture Collection” (ATCC) e repicada rotineiramente de acordo com protocolos publicados da ATCC. Para ensaio de rotina, essas células foram semeadas em uma densidade de 20.000 células por 96 poços. Vinte e quatro horas após o plaqueamento, as células receberam uma diluição de 11 pontos de composto de teste com faixas de concentração final de 100 μM até 2,0 nM. As células são incubadas na presença de composto por 168 horas a 37°C, CO2 5%. Ao final desse período de incubação do composto, 80 μl do meio são removidos e 20 μl de solução “AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay CellTiter 96®” (Promega) são adicionados. As células são incubadas até que a OD490 seja >0,6. Os valores da IC50 são calculados usando a suíte de softwares IDBS XLfit e incluem valores de OD490 subtraídos do nível de fundo e normalização para controles de DMSO.
[00282] A Tabela 5 fornece os valores da IC50 celular de Kasumi-1 de vários compostos heterocíclicos substituídos revelados nesse relatório descritivo. Tabela 5
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Observação: os dados da IC50 do ensaio são designados dentro das seguintes faixas: A: < 0,10 μM C: > 1,0 μM até < 10 μM B: > 0,10 μM até < 1,0 μM D: > 10 μM Exemplo 5: Estudo de xenografia in vivo - Xenografia de MCF-7
[00283] Péletes de liberação temporizada contendo 0,72 mg de 17-β-Estradiol são implantados por via subcutânea em camundongos nu/nu. Células MCF-7 são desenvolvidas em RPMI contendo FBS 10% em CO2 5%, 37°C. As células são centrifugadas e ressuspensas em RPMI 50% (isento de soro) e Matrigel 50% a 1 x 107 células/ml. As células MCF-7 são injetadas por via subcutânea (100 μl/animal) no flanco direito 2-3 dias após a implantação do pélete e o volume do tumor (comprimento x largura2/2) é monitorado a cada duas semanas. Quando os tumores alcançam um volume médio de aproximadamente 200 mm3, os animais são randomizados e o tratamento é iniciado. Os animais são tratados com veículo ou composto diariamente por 4 semanas. O volume do tumor e o peso corporal são monitorados a cada duas semanas por todo o estudo. Ao término do período de tratamento, amostras plasma e do tumor são retiradas para análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas, respectivamente. Exemplo 6: Estudo de xenografia in vivo - Xenografia de LNCaP
[00284] Células LNCaP com um knockdown estável de LSD1 (células shLSD1) ou células de controle (por exemplo, células shNTC) são inoculadas no flanco dorsal de camundongos nude por injeção subcutânea (por exemplo, 3 x 106 células em 100 μl de RPMI 1640 50%/Matrigel BD). O peso do camundongo e o tamanho do tumor são medidos uma vez por semana e o volume do tumor é estimado usando a fórmula (7i/6)(LxW), em que L = o comprimento do tumor e W = a largura do tumor. Um teste- t de duas amostras é realizado para determinar as diferenças estatísticas no volume médio do tumor entre os dois grupos.
[00285] Células LNCaP não modificadas são inoculadas por injeção subcutânea no flanco dorsal de camundongos nude (por exemplo, 3 x 106 células em 100 μl de RPMI 1640 50%/Matrigel BD). Após três semanas, os camundongos são injetados por via intraperitoneal uma vez por dia com água (controle), pargilina (0,53 mg ou 1,59 mg; 1 ou 3 mM de concentração final, supondo 70% de biodisponibilidade) ou XB154 (4 ou 20 μg; 1 ou 5 μM de concentração final, supondo 70% de biodisponibilidade) ou tratados com um composto de teste (5 mg/kg cada semana ou 10 mg/kg cada semana). O tratamento continua por três semanas, e durante esse tempo o peso do camundongo e o volume do tumor são medidos como acima.
[00286] Células LNCaP shLSD1 ou células de controle são injetadas em camundongos nude como acima. Após três semanas, os camundongos são tratados com 2,6 μg de mitomicina C (concentração final prevista de 1 μM supondo 40% de biodisponibilidade), olaparib (por exemplo, cerca de 0,5 mg/kg a 25 mg/kg), ou veículo por via intraperitoneal uma vez por dia por três semanas. Em outros exemplos, células LNCaP não modificadas são injetadas em camundongos nude como acima.
[00287] Após três semanas, os camundongos são tratados com compostos de teste ou veículo como acima, mais MMC ou olaparib. O tratamento continua por três semanas, e durante esse tempo o peso do camundongo e o volume do tumor são medidos como acima.
[00288] Uma diminuição no volume do tumor comparado com o controle em camundongos injetados com células shLSD1 indica que a inibição de LSD1 diminui o crescimento do tumor in vivo.
[00289] Similarmente, uma diminuição no volume do tumor comparado com o controle em camundongos injetados com células LNCaP e tratados com um composto revelado nesse relatório descritivo indica que a inibição de LSD1 diminui o crescimento do tumor in vivo. Finalmente, uma diminuição no volume do tumor em camundongos injetados com células LNCaP e tratados com um composto revelado nesse relatório descritivo mais olaparib, quando comparados com camundongos tratados com um composto revelado nesse relatório descritivo isoladamente, indica que a inibição de LSD1 mais a inibição de PARP diminui o crescimento do tumor in vivo.
[00290] O tecido de xenografia coletado é examinado em busca de evidências de inibição de LSD1. Isso é avaliado com Western blots para examinar os níveis globais das marcas de histona 2MK4 e 2MK9, a expressão de genes de FA/BRCA, ubiquitinação de FANCD2 e níveis de proteína de LSD1 no caso das células shRNA. Uma diminuição em um ou mais desses parâmetros indica a inibição eficaz de LSD1. Adicionalmente, os efeitos sobre o reparo de dano de DNA são avaliados com coloração de focos de H2AX. III. Preparação de formas de dosagem farmacêutica Exemplo 1: Comprimido oral
[00291] Um comprimido é preparado por misturação de 48% por peso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 45% por peso de celulose microcristalina, 5% por peso de hidroxipropil celulose de baixa substituição, e 2%> por peso de estearato de magnésio. Os comprimidos são preparados por compressão direta. O peso total dos comprimidos compactados é mantido em 250-500 mg.

Claims (25)

1. Composto caracterizado pelo fato de possuir a estrutura de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
Figure img0260
em que, A é C; B é N; e D é C-R3; ou A é N; B é C; e D é N; R3 é hidrogênio; W1 e W2 são C-H; X é escolhido de aril opcionalmente substituído com halogênio, alquil ou alcóxi; ou heteroaril opcionalmente substituído com halogênio, alquil, alcóxi ou cicloalquil; Y é escolhido de hidrogênio, halogênio, alquil opcionalmente substituído com -OH, alcóxi ou carbonil; e Z é N-heterociclil opcionalmente substituído com -NH2, amina ou alquil.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é aril opcionalmente substituído com halogênio, alquil ou alcóxi.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o aril é fenil.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é heteroaril opcionalmente substituído com halogênio, alquil, alcóxi ou cicloalquil.
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que heteroaril é selecionado de piridinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, indazolil, azaindazolil, isoindazolil, indolil ou azaindolil.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é um N-heterociclil opcionalmente substituído com -NH2, amina ou alquil e o N-heterociclil é um N-heterociclil de 4, 5, 6 ou 7 membros.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o N-heterociclil é um N-heterociclil de 6 membros.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o N-heterociclil é piperidina.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a piperidina é 3-aminopiperidina.
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o N-heterociclil é um N-heterociclil de 5 membros.
11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o N-heterociclil é pirrolidina.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a pirrolidina é 3-aminopirrolidina.
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Y é hidrogênio.
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Y é halogênio.
15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Y é alquil opcionalmente substituído com -OH, alcóxi ou carbonil.
16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o alquil é C1-C3 alquil.
17. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o alquil é C1-C2 alquil.
18. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o alquil é um grupo metil.
19. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que A é N; B é C; e D é N.
20. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que A é C; B é N; e D é C-R3.
21. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é qualquer um dos seguintes: 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-metil-2-p- tolil-1H-pirrol-3-il]-benzonitrila; 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-2-(4-metóxi- fenil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]-2-flúor-benzonitrila; 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-(2-hidróxi- etil)-2-p-tolil-1H-pirrol-3-il]-benzonitrila; 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-(2-hidróxi- etil)-2-p-tolil-1H-pirrol-3-il]-2-flúor-benzonitrila; 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-metil-2-(6- metil-piridina-3-il)-1H-pirrol-3-il]-benzonitrila; 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-metil-2- piridina-4-il-1H-pirrol-3-il]-benzonitrila; 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-(2-hidróxi- etil)-2-(4-metóxi-fenil)-1H-pirrol-3-il]-benzonitrila; 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-(2-hidróxi- etil)-2-(4-metóxi-fenil)-1H-pirrol-3-il]-2-fluor- benzonitrila; 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-(3-hidróxi- propil)-2-(4-metóxi-fenil)-1H-pirrol-3-il]-2-fluor- benzonitrila; 4-[5-(3-(R)-amino-piperidina-1-carbonil)-1-metil-2-(1- metil-1H-benzoimidazol-5-il)-1H-pirrol-3-il]-2-flúor- benzonitrila; 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-5-metil-1-(4- metilfenil)imidazol-2-il]benzonitrila; 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(4- metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3R)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-1-(4- metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-1-(4- metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(6- metoxipiridin-3-il)-5-metilimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(3-flúor-4- metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3S)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(3-flúor-4- metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-1-(3-flúor- 4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(3-flúor-4- metoxifenil)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-1-(3-flúor- 4-metoxifenil)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-5-metil-1-(2- metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-5-metil-1- (2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-5-metil-1-(1- metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-5-metil-1- (1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(2- metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-1-(2- metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3R)-3-aminopiperidina-1-carbonil]-1-(1- metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3S)-3-aminopirrolidina-1-carbonil]-1-(1- metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-{5-[((3R)-3-aminopiperidil)carbonil]-1-metil-2-(2- metil(2H-indazol-5-il))pirrol-3-il}-2-fluorbenzeno- carbonitrila; N-((3R)pirrolidina-3-il)[4-(4-ciano-3-fluorfenil)-1- metil-5-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-2-il]carboxamida; N-(2-aminoetil)[4-(4-ciano-3-fluorfenil)-1-metil-5-(2- metil(2H-indazol-5-il))pirrol-2-il]-N-metilcarboxamida; [4-(4-ciano-3-fluorfenil)-1-metil-5-(2-metil(2H- indazol-5-il))pirrol-2-il]-N-[2- (metilamino)etil]carboxamida; N-[((3S)pirrolidina-3-il)metil][4-(4-ciano-3- fluorfenil)-1-metil-5-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-2- il]carboxamida; (R)-4-(5-(3-aminopiperidina-1-carbonila)-1-(3- hidroxipropil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirrol-3-il)- 2-fluorbenzonitrila; (R)-4-(5-(3-aminopiperidina-1-carbonila)-1-(2- hidroxietil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirrol-3-il)-2- fluorbenzonitrila; (R)-4-(5-(3-aminopiperidina-1-carbonila)-1-(2- metoxietil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirrol-3-il)-2- fluorbenzonitrila; (R)-2-(5-(3-aminopiperidina-1-carbonila)-3-(4-ciano-3- fluorfenil)-2-(4-metoxifenil)-1H-pirrol-1-il)acetamida; 4-(5-((R)-3-aminopiperidina-1-carbonila)-1-((R)-2,3- dihidroxipropil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirrol-3- il)-2-fluorbenzonitrila; 4-(5-((R)-3-aminopiperidina-1-carbonila)-1-((S)-2,3- dihidroxipropil)-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1H-pirrol-3- il)-2-fluorbenzonitrila; N-[((3R)pirrolidina-3-il)metil][4-(4-ciano-3- fluorfenil)-1-metil-5-(2-metil(2H-indazol-5-il))pirrol-2- il]carboxamida; Ácido 4-{5-[((3R)-3-aminopiperidil)carbonila]-3-(4- ciano-3-fluorfenil)-2-(4-metoxifenil)pirrolil}butanóico; 4-{5-[((3R)-3-aminopiperidil)carbonila]-3-(4-ciano-3- fluorfenil)-2-(4-metoxifenil)pirrolil}butanamida; 4-[4-(4-Aminopiperidina-1-carbonila)-5-metil-1-(2- metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; N-(2-Aminoetil)-2-(4-ciano-3-fluorfenil)-N,5-dimetil- 1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-4-carboxamida; 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5- il)-N-piperidin-3-ilimidazol-4-carboxamida; 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5- il)-N-pirrolidina-3-ilimidazol-4-carboxamida; 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonila]-1-(6-flúor- 2-metilindazol-5-il)-5-metilimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-carbonila]-1- (6-flúor-2-metilindazol-5-il)-5-metilimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 2-Flúor-4-[1-(6-flúor-2-metilindazol-5-il)-5-metil-4- [(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonila]imidazol-2- il]benzonitrila; 4-[4-[(3S)-3-Aminopirrolidina-1-carbonila]-1-(7-flúor- 2-metilindazol-5-il)-5-metilimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 2-Flúor-4-[1-(7-flúor-2-metilindazol-5-il)-5-metil-4- [(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonila]imidazol-2- il]benzonitrila; 4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-carbonila]-1- (7-flúor-2-metilindazol-5-il)-5-metilimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonila]-1-(3-cloro- 2-metilindazol-5-il)-5-metilimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-5-metil-4-[(3S)-3- (metilamino)pirrolidina-1-carbonila]imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-5-metil-4-[(3R)-3- (metilamino)piperidina-1-carbonila]imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3- fluorfenil)-5-metil-N-[(3R)-1-metilpiperidin-3-il]imidazol- 4-carboxamida; 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3- (dimetilamino)pirrolidina-1-carbonila]imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3- (dimetilamino)pirrolidina-1-carbonila]-5-fluorimidazol-2- il]-2-fluorbenzonitrila; 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3- fluorfenil)-N-[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]imidazol-4- carboxamida; 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5- il)-N-[(3R)-1-metilpiperidina-3-il]imidazol-4-carboxamida; 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonila]-1-(3-cloro- 2-metilindazol-5-il)-5-fluorimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-1-(3-flúor-4-metóxifenil)-5- metil-N-[(3R)-piperidina-3-il]imidazol-4-carboxamida; 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-1-(3-flúor-4-metoxifenil)-5- metil-N-[(3S)-piperidina-3-il]imidazol-4-carboxamida; 2-Flúor-4-[1-(3-flúor-4-metoxifenil)-5-metil-4-[(3S)- 3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonila]imidazol-2- il]benzonitrila; 2-Flúor-4-[1-(3-flúor-4-metoxifenil)-4-[(3S)-3- (metilamino)pirrolidina-1-carbonila]imidazol-2- il]benzonitrila; 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonila]-5-cloro-1- (3-flúor-4-metóxifenil)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonila]-5-flúor-1- (3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 2-Flúor-4-[5-flúor-1-(3-flúor-4-metoxifenil)-4-[(3S)- 3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonila]imidazol-2- il]benzonitrila; 2-Flúor-4-[1-(4-metoxifenil)-5-metil-4-[(3S)-3- (metilamino)pirrolidina-1-carbonila]imidazol-2- il]benzonitrila; 2-Flúor-4-[1-(4-metoxifenil)-5-metil-4-[(3R)-3- (metilamino)piperidina-1-carbonila]imidazol-2- il]benzonitrila; 2-Flúor-4-[1-(4-metoxifenil)-4-[(3S)-3- (metilamino)pirrolidina-1-carbonila]imidazol-2- il]benzonitrila; 2-Flúor-4-[1-(4-metoxifenil)-4-[(3R)-3- (metilamino)piperidina-1-carbonila]imidazol-2- il]benzonitrila; 2-Flúor-4-[5-flúor-1-(4-metoxifenil)-4-[(3S)-3- (metilamino)pirrolidina-1-carbonila]imidazol-2- il]benzonitrila; 2-Flúor-4-[5-flúor-1-(4-metoxifenil)-4-[(3R)-3- (metilamino)piperidina-1-carbonila]imidazol-2- il]benzonitrila; 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonila]-5-cloro-1- (2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonila]-5-cloro-1- (3-cloro-2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonila]-5-flúor-1- (2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonila]-1-(6- ciclopropilpiridina-3-il)-5-metilimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3S)-3-Aminopirrolidina-1-carbonila]-1-(6- ciclopropilpiridina-3-il)-5-metilimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3R)-3-Aminopiperidina-1-carbonila]-5-cloro-1- (6-ciclopropilpiridina-3-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3S)-3-Aminopirrolidina-1-carbonila]-5-cloro-1- (6-ciclopropilpiridina-3-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-1-(3-flúor-4-metoxifenil)-5- metil-N-[(3R)-pirrolidina-3-il]imidazol-4-carboxamida; 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-1-(3-flúor-4-metoxifenil)-5- metil-N-[(3S)-pirrolidina-3-il]imidazol-4-carboxamida; 5-Cloro-2-(4-ciano-3-fluorfenil)-1-(3-flúor-4- metoxifenil)-N-[(3R)-piperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida; 5-Cloro-2-(4-ciano-3-fluorfenil)-1-(3-flúor-4- metoxifenil)-N-[(3S)-piperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida; 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-5-flúor-1-(3-flúor-4- metoxifenil)-N-[(3R)-piperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida; 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-1-(3-flúor-4-metoxifenil)-5- metil-N-piperidin-4-ilimidazol-4-carboxamida; 4-[4-[3-(Aminometil)azetidina-1-carbonila]-1-(3-flúor- 4-metoxifenil)-5-metilimidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3S)-3-Aminopirrolidina-1-carbonila]-5-flúor-1- (3-flúor-4-metoxifenil)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-(1,7-Diazaspiro[4.4]nonano-7-carbonil)-5-metil-1- (2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-(2,6-Diazaspiro[3.4]octano-6-carbonil)-5-metil-1- (2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[4-(1,7-Diazaspiro[3.4]octano-7-carbonil)-5-metil-1- (1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-(1,7- diazaspiro[3.4]octano-7-carbonila)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-carbonila]-5- metil-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-carbonila]-5- metil-1-(1-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3- (dimetilamino)pirrolidina-1-carbonila]-5-metilimidazol-2- il]-2-fluorbenzonitrila; 2-Flúor-4-[5-metil-4-[(3S)-3-(metilamino)piperidina-1- carbonila]-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2- il]benzonitrila; 2-Flúor-4-[5-metil-4-[(3R)-3-(metilamino)piperidina-1- carbonila]-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2- il]benzonitrila; 4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-carbonila]-1- (2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[5-Cloro-4-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-1- carbonila]-1-(2-metilindazol-5-il)imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 4-[5-Cloro-1-(3-cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3- (dimetilamino)pirrolidina-1-carbonila]imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 4-[4-[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-carbonila]-1- (2,3-dimetilindazol-5-il)-5-metilimidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 4-[1-(2,3-Dimetilindazol-5-il)-5-metil-4-[(3S)-3- (metilamino)pirrolidina-1-carbonila]imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-1-(2,3-dimetilindazol-5-il)- 5-metil-N-[(3R)-piperidin-3-il]imidazol-4-carboxamida; 4-[1-(2,3-Dimetilindazol-5-il)-5-metil-4-[(3R)-3- (metilamino)piperidina-1-carbonila]imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3- fluorfenil)-N-[(3R)-1-metilpirrolidina-3-il]imidazol-4- carboxamida; 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3- fluorfenil)-N-[(3S)-1-metilpirrolidina-3-il]imidazol-4- carboxamida; 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5- il)-N-[(3R)-1-metilpirrolidina-3-il]imidazol-4-carboxamida; 2-(4-Ciano-3-fluorfenil)-5-metil-1-(2-metilindazol-5- il)-N-[(3S)-1-metilpirrolidina-3-il]imidazol-4-carboxamida; 4-[1-(3-Cloro-6-flúor-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3- (dimetilamino)pirrolidina-1-carbonila]-5-metilimidazol-2- il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[1-(3-Cloro-6-flúor-2-metilindazol-5-il)-5-metil-4- [(3S)-3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonila]imidazol-2-il]- 2-fluorbenzonitrila; 4-[1-(3-Cloro-6-flúor-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3- (dimetilamino)pirrolidina-1-carbonila]-5-metilimidazol-2- il]-2-fluorbenzonitrila; 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3- (metilamino)pirrolidina-1-carbonila]imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3- fluorfenil)-N-[(3R)-piperidina-3-il]imidazol-4-carboxamida; 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3R)-3- (metilamino)piperidina-1-carbonila]imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-4-[(3S)-3- (metilamino)piperidina-1-carbonila]imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila; 1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-2-(4-ciano-3- fluorfenil)-5-metil-N-[(3R)-piperidina-3-il]imidazol-4- carboxamida; ou 4-[1-(3-Cloro-2-metilindazol-5-il)-5-metil-4-[(3S)-3- (metilamino)piperidina-1-carbonila]imidazol-2-il]-2- fluorbenzonitrila.
22. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
23. Método in vitro para regular a transcrição gênica em uma célula caracterizado pelo fato de que compreende a inibição da atividade da desmetilase 1 específica da lisina pela exposição da enzima desmetilase 1 específica da lisina a um composto de Fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21.
24. Uso de um composto de Fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de próstata, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de pulmão, melanoma ou leucemia mieloide aguda.
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