BR112016007329B1 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto para manufatura de um medicamento para tratamento de câncer, doenças autoimunes ou doenças virais - Google Patents

composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto para manufatura de um medicamento para tratamento de câncer, doenças autoimunes ou doenças virais Download PDF

Info

Publication number
BR112016007329B1
BR112016007329B1 BR112016007329-0A BR112016007329A BR112016007329B1 BR 112016007329 B1 BR112016007329 B1 BR 112016007329B1 BR 112016007329 A BR112016007329 A BR 112016007329A BR 112016007329 B1 BR112016007329 B1 BR 112016007329B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
dihydrobenzo
dioxin
carboxamido
carboxamide
methylphenyl
Prior art date
Application number
BR112016007329-0A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112016007329A2 (pt
Inventor
Keith Jones
Carl Rye
Nicola Chessum
Matthew Cheeseman
Adele Elisa Pasqua
Kurt Gordon Pike
Paul Frank Faulder
Original Assignee
Cancer Research Technology Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cancer Research Technology Limited filed Critical Cancer Research Technology Limited
Publication of BR112016007329A2 publication Critical patent/BR112016007329A2/pt
Publication of BR112016007329B1 publication Critical patent/BR112016007329B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA TRATAMENTE DE UMA CONDIÇÃO OU DOENÇA MEDIADA POR HSF1. A presente invenção se refere a compostos da fórmula I I em que A1, A2, R4 e Q são conforme aqui definido. Os compostos da presente invenção são inibidores de fator de choque térmico 1 (HSF1). Em particular, a presente invenção se refere ao uso destes compostos como agentes terapêuticos por o tratamento e/ou prevenção de doenças proliferativas, tal como câncer. A presente invenção também se refere a processos para a preparação destes compostos, e às composições farmacêuticas compreendendo-os.

Description

INTRODUÇÃO
[001] A presente invenção se refere aos compostos inéditos que agem como inibidores de atividade do fator de choque térmico 1 (HSF1). A presente invenção adicionalmente se refere a processos para preparar os compostos aqui definidos, às composições farmacêuticas compreendendo-os e ao seu uso no tratamento de condições ou doenças mediadas por HSF1 (tais como câncer, doenças autoimunes e doenças virais).
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Câncer é causado por proliferação celular descontrolada e desregulada. Precisamente, o que faz com que uma célula se torne maligna e prolifere de uma maneira descontrolada e desregulada foi o foco de pesquisa intensa durante as últimas décadas. Esta pesquisa levou à identificação de inúmeros alvos moleculares associados com caminhos metabólicos chaves que são conhecidos por ser associados à malignância.
[003] Fator de choque térmico 1 (HSF1) é uma molécula alvo como esta. HSF1 é o regulador mestre da resposta ao choque térmico, no qual múltiplos genes são induzidos na resposta ao aumento de temperatura outros estresses. Nas temperaturas não choque em humanos e outros vertebrados, HSF1 é produzido constitutivamente, mas é inativo e ligado por proteína HSP90. Em uma temperatura elevada, HSF1 é liberado por HSP90, se move do citoplasma para o núcleo e trimeriza. Esta forma de HSF1 ativo se liga às sequências chamadas elementos de choque térmico (HSE) no DNA e ativa a transcrição de genes de choque térmico por RNA polimerase II. O HSE tem uma sequência consenso de três repetições de NGAAN e está presente nas regiões promotoras dos genes HSP90, HSP70 e HSP27. Durante a interrupção da resposta ao choque térmico, HSF1 é fosforilado por proteína quinases ativadas por mitógeno (MAPKs) e glicogênio sintase quinase 3 (GSK3) e retorna a um estado inativo. A bioquímica de HSFl é descrita em mais detalhes em, inter alia, Chu et al. 1996 J. Biol. Chem. 271 :30847-30857 e Huang et al. 1997 J. Biol. Chem. 272:26009-26016.
[004] HSF1 também interage com fatores adicionais. Por exemplo, HSF1 se liga a proteína quinase dependente de DNA (DNA-PK), que está envolvido no reparo do DNA. HSF1 também é alvo de proteína quinases ativadas por mitógeno e sua atividade é sub-regulada quando a cascata de sinalização de RAS é ativa.
[005] Proteínas de fator de choque térmico adicionais em humanos incluem HSF2, HSF3, e HSF4. HSF 1, HSF2, e HSF3 são todas reguladores positivos de expressão do gene de choque térmico, enquanto que HSF4 é um regulador negativo. HSF1, HSF2 e HSF4 exerce um papel no controle de transcrição de outras proteínas de choque térmico. As várias proteínas HSF compartilham cerca de 40% de identidade de sequência.
[006] Atividade de HSF1 foi implicada em várias doenças, incluindo câncer, e doenças autoimunes e virais. HSF1 e outras proteínas de choque térmico (cuja expressão é aumentada em HSF1) são sobre-expressas, ou de outra forma foram implicadas, nos cânceres de mama, endometrial, fibrossarcoma, gástrico, rim, fígado, pulmão, linfoma, neuroectodérmica, neuroblastoma, sarcoma de Ewing, próstata, pele, células escamosa, e testicular, leucemia (por exemplo, leucemia promielocítica), e doença de Hodgkin.
[007] Desta maneira, há uma necessidade de agentes farmacologicamente ativos que são capazes de inibir HSF1. Tais agentes são agentes quimioterápicos potencialmente úteis para o tratamento de doenças ou condições nas quais atividade de HSF1 é mediada.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] Em um aspecto, a presente invenção provê um composto, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme aqui definido.
[009] Em um outro aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica que compreende um composto conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0010] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um composto conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme aqui definido, para uso em terapia.
[0011] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um composto conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme aqui definido, para uso no tratamento de condições ou doenças mediadas por HSF1 (por exemplo, câncer, doenças autoimunes ou doenças virais).
[0012] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um composto conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme aqui definido, para uso no tratamento de uma condição proliferativa.
[0013] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um composto conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme aqui definido, para uso no tratamento de câncer. Em uma modalidade particular, o câncer é um câncer humano.
[0014] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um composto conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme aqui definido, para uso na produção de um efeito inibitório de HSF1.
[0015] Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um composto conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de condições ou doenças mediadas por HSF1 (por exemplo, câncer, doenças autoimunes ou doenças virais).
[0016] Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um composto conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma condição proliferativa.
[0017] Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um composto conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer. Adequadamente, o medicamento é para uso no tratamento de cânceres humanos.
[0018] Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um composto conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito inibitório de HSF1.
[0019] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um método de inibir HSF1 in vitro ou in vivo, o dito método compreendendo colocar uma célula em contato com uma quantidade efetiva de um composto conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0020] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um método de inibir proliferação celular in vitro ou in vivo, o dito método compreendendo colocar uma célula em contato com uma quantidade efetiva de um composto conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0021] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um método de tratar uma condição ou doença mediada por HSF1 (por exemplo, câncer, doenças autoimunes ou doenças virais), em um paciente em necessidade de tal tratamento, o dito método compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme aqui definido.
[0022] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um método de tratar um distúrbio proliferativo em um paciente em necessidade de tal tratamento, o dito método compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme aqui definido.
[0023] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o dito método compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme aqui definido.
[0024] A presente invenção adicionalmente provê um método de sintetizar um composto conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0025] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um composto conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, que pode ser obtido, ou obtido por, ou diretamente obtido por um método de síntese conforme aqui definido.
[0026] Em um outro aspecto, a presente invenção provê intermediários inéditos aqui definidos que são adequados para uso em qualquer um dos métodos sintéticos aqui apresentados.
[0027] Características preferidas, adequadas e opcionais de qualquer um aspecto particular da presente invenção também são características preferidas, adequadas e opcionais de qualquer outro aspecto.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0028] A menos que de outra forma estabelecido, os seguintes termos usados na especificação e reivindicações têm os seguintes significados apresentados a seguir.
[0029] Percebe-se que referências a “tratar” ou “tratamento” incluem profilaxia, bem, como o alívio dos sintomas estabelecidos de uma condição. “Tratar” ou “tratamento” de um estado, distúrbio ou condição, desta forma, inclui: (1) prevenir ou atrasar o aparecimento de sintomas clínicos do estado, distúrbio ou condição que desenvolvem em um humano que podem ser afetados com ou predispostos ao estado, distúrbio ou condição, mas ainda não experimentaram ou apresentaram sintomas clínicos ou subclínicos do estado, distúrbio ou condição, (2) inibir o estado, distúrbio ou condição, isto é, deter, reduzir ou atrasar o desenvolvimento da doença ou uma recaída da mesma (no caso de tratamento de manutenção) ou pelo menos um sintoma clínico ou subclínico do mesmo, ou (3) aliviar ou atenuar a doença, isto é, causar a regressão do estado, distúrbio ou condição ou pelo menos um de seus sintomas clínicos ou subclínicos.
[0030] Uma “quantidade terapeuticamente efetiva” significa a quantidade de um composto que, quando administrado a um mamífero para tratar uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A “quantidade terapeuticamente efetiva” variará dependendo do composto, da doença e sua severidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.
[0031] Neste pedido de patente, o termo “alquila” inclui grupos alquila de cadeia tanto reta quanto ramificada. Referências aos grupos alquila individuais, tal como “propila” são específicas para a versão de cadeia reta somente e referências aos grupos alquila de cadeia ramificada individuais, tal como “isopropila” são específicas para versão de cadeia ramificada somente. Por exemplo, “alquila (C 1 a 6)” inclui alquila (C 1 a 4), alquila (C 1 a 3), propila, isopropila e t-butila. Uma convenção similar se aplica a outros radicais, por exemplo “fenil alquila (C 1 a 6)” inclui fenil alquila (C 1 a 4), benzila, 1-feniletila e 2-feniletila.
[0032] O termo “(C m a n)” ou “grupo (C m a n)” usado sozinho ou como prefixo, se refere a qualquer grupo tendo m a n átomos de carbono.
[0033] “Cicloalquila (C 3 a 8)” significa um anel de hidrocarboneto contendo de 3 a 8 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[1.1.1]pentano e biciclo[2.2.1]heptila.
[0034] O termo “heteroalquila (1-8C)” se refere a uma cadeia alquila compreendendo 1 a 8 átomos de carbono que adicionalmente compreendem um, dois ou três heteroátomos presentes na cadeia alquila que são selecionados do grupo que consiste em N, O, ou S.
[0035] O termo “halo” se refere a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0036] O termo “haloalquila” ou “haloalcóxi” é aqui usado para se referir a um grupo alquila ou alcóxi, respectivamente, em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por átomos de halogênio (por exemplo, flúor). Exemplos de grupos haloalquila e haloalcóxi incluem grupos fluoroalquila e fluoroalcóxi, tais como grupos -CHF2, -CH2CF3, ou perfluoroalquil/alcóxi, tal como -CF3, -CF2CF3 ou -OCF3.
[0037] O termo “carbociclila”, “carbocíclico” ou “carbociclo” significa um sistema(s) de anel carbocíclico não aromático saturado ou parcialmente saturado monocíclico, ou fundido, ligado ou espiro bicíclico. Anéis monocíclicos carbocíclicos contêm de cerca de 3 a 12 (adequadamente de 3 a 7) átomos do anel. Bicíclicos carbociclos contêm de 7 a 17 átomos de carbono nos anéis, adequadamente 7 a 12 átomos de carbono, nos anéis. Anéis bicíclicos carbocíclicos podem ser sistemas de anel fundidos, espiro, ou ligados.
[0038] O termo “heterociclila”, “heterocíclico” ou “heterociclo” significa um sistema(s) de anel heterocíclico não aromático saturado ou parcialmente saturado monocíclico, ou fundido, ligado ou espiro bicíclico. Anéis monocíclicos heterocíclicos contêm de cerca de 3 a 12 (adequadamente de 3 a 7) átomos do anel, com de 1 a 5 (adequadamente 1, 2 ou 3) heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel. Bicíclicos heterociclos contêm de 7 a 17 átomos no membro, adequadamente 7 a 12 átomos no membro, no anel. Anéis bicíclicos heterocíclicos podem ser sistemas de anel fundidos, espiro ou ligados. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem éteres cíclicos, tais como oxiranila, oxetanila, tetraidrofuranila, dioxanila, e éteres cíclicos substituídos. Heterociclos contendo nitrogênio incluem, por exemplo, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tetraidrotriazinila, tetraidropirazolila, e similares. Heterociclos contendo enxofre típicos incluem tetraidrotienila, di-hidro-1,3- ditiol, tetraidro-2H-tiopirano, e hexa-hidrotiepina. Outros heterociclos incluem di-hidro-oxatiolila, tetraidro-oxazolila, tetraidro-oxadiazolila, tetraidrodioxazolila, tetraidro-oxatiazolila, hexa-hidrotriazinila, tetraidro-oxazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetraidropirimidinila, dioxolinila, octa-hidrobenzofuranila, octa-hidrobenzimidazolila, e octa- hidrobenzotiazolila. Para heterociclos contendo enxofre, os heterociclos de enxofre oxidado contendo grupos SO ou SO2 também estão incluídos. Exemplos incluem as formas de sulfóxido e sulfona de tetraidrotienila e tiomorfolinila, tal como tetraidrotieno 1,1-dióxido e tiomorfolinil 1,1-dióxido. Um valor adequado para um grupo heterociclila que carrega 1 ou 2 substituintes oxo (=O) ou tioxo (=S) é, por exemplo. 2-oxopirrolidinila. 2- tioxopirrolidinila. 2-oxoimidazolidinila. 2-tioxoimidazolidinila. 2- oxopiperidinila, 2,5-dioxopirrolidinila, 2,5-dioxoimidazolidinila ou 2,6-dioxopiperidinila. Grupos heterociclila particulares são heterociclilas saturados monocíclicos de 3 a 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, por exemplo, azetidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranoila, pirrolidinila, morfolinila, tetraidrotienila, tetraidrotienil 1,1-dióxido, tiomorfolinila, tiomorfolinil 1,1-dióxido, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila ou homopiperazinila. Versados na técnica perceberia que qualquer heterociclo pode ser ligado a um outro grupo por meio de qualquer átomo adequado, tal como por meio de um átomo de carbono ou nitrogênio. Entretanto, referência aqui a piperidino ou morfolino se refere a um anel piperidin-1-ila ou morfolin-4-ila que é ligado ao nitrogênio do anel. Adequadamente, o termo “heterociclila”, “heterocíclico” ou “heterociclo” se referirá aos anéis monocíclicos de 4, 5, 6 ou 7 membros conforme definido anteriormente.
[0039] Por “sistemas de anel ligados” entende-se sistemas de anel em que dois anéis compartilham mais que dois átomos, ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas 131 a 133, 1992. Exemplos de sistemas de anel heterociclila ligados incluem, aza-biciclo[2.2.1]heptano. 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptano, aza-biciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo[3.2.1]octano e quinuclidina.
[0040] Por “sistemas de anel espiro bicíclico” entende-se que os dois sistemas do anel compartilham um átomo de carbono espiro comum, isto é, o anel heterocíclico é ligado a um anel carbocíclico ou heterocíclico adicional através de um único átomo de carbono espiro comum. Exemplos de sistemas do anel espiro incluem 6-azaspiro[3.4]octano. 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octano. 2- azaspiro[3.3]heptano e 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano.
[0041] “Heterociclil(C m a n)alquila” significa um grupo heterociclila covalentemente anexado a um grupo (C m a n)alquileno, ambos os quais são aqui definidos.
[0042] O termo “heteroarila” ou “heteroaromático” significa um anel aromático mono-, bi-, ou policíclico que incorpora um ou mais (por exemplo, 1 a 4, particularmente 1, 2 ou 3) heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos de grupos heteroarila são grupos monocíclicos e bicíclicos contendo de cinco a doze membros no anel, e mais normalmente de cinco a dez membros no anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico de 5 ou 6 membros ou um anel bicíclico de 9- ou 10- membros, por exemplo, uma estrutura bicíclica formada de anéis de cinco e seis membros ou dois anéis de seis membros fundidos. Cada anel pode conter até cerca de quatro heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente, o anel heteroarila conterá até 3 heteroátomos, mais normalmente até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Em uma modalidade, o anel heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis heteroarila podem ser básicos, como no caso deum imidazol ou piridina, ou essencialmente não básico, como no caso de um nitrogênio do indol ou pirrol. No geral, o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, incluindo qualquer substituinte do grupo amino do anel, será menor que cinco. Adequadamente, o termo “heteroarila” ou “heteroaromático” se referirá a anéis de heteroarila monocíclicos de 5 ou 6 membros, conforme definido anteriormente.
[0043] Exemplos de heteroarila incluem furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, 1,3,5-triazenila, benzofuranila, indolila, isoindolila, benzotienila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotiazolila, indazolila, purinila, benzofurazanila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinila, cinnolinila, pteridinila, naftiridinila, carbazolila, fenazinila, benzisoquinolinila, piridopirazinila, tieno[2,3-b]furanila, 2H-furo[3,2-b]-piranoila, 5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila, 1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolila, 4H-imidazo[4,5-d]tiazolila, pirazino[2,3-d]piridazinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinila. “Heteroarila” também cobre sistemas de anel parcialmente aromáticos bi- ou policíclicos em que pelo menos um anel é um anel aromático e um ou mais dos outros anéis é um anel não aromático, saturado ou parcialmente saturado, provido que pelo menos um anel contém um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos de grupos heteroarila parcialmente aromático incluem, por exemplo, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila. 2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolinila, di-hidrobenztienila, di-hidrobenzfuranila, 2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxinila, benzo[1,3]dioxolila, 2,2-dioxo-1,3-di-hidro-2- benzotienila, 4,5,6,7-tetraidrobenzofuranila, indolinila, 1,2,3,4-tetraidro-1,8-naftiridinila, 1,2,3,4-tetraidropirido[2,3-b]pirazinila e 3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinila.
[0044] Exemplos de grupos heteroarila de cinco membros incluem, mas sem se limitar a, grupos pirrolila, furanila, tienila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila.
[0045] Exemplos de grupos heteroarila de seis membros incluem, mas sem se limitar a, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila e triazinila.
[0046] Um grupo heteroarila bicíclico pode ser, por exemplo, um grupo selecionado de: a) um anel de benzeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; b) um anel de piridina fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; c) um anel de pirimidina fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel; d) um anel de pirrol fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; e) um anel de pirazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel; f) um anel de pirazina fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel; g) um anel de imidazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel; h) um anel de oxazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel; i) um anel de isoxazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel; j) um anel de tiazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel; k) um anel de isotiazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel; l) um anel de tiofeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; m) um anel de furano fundido a um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; n) um anel ciclo-hexila fundido a um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; e o) um anel ciclopentila fundido a um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel.
[0047] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo um anel de 6 membros fundido a um anel de cinco membros incluem, mas sem se limitar a, grupos benzofuranila, benzotiofenila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, indolizinila, indolinila, isoindolinila, purinila (por exemplo, adeninila, guaninila), indazolila, benzodioxolila, pirrolopiridina, e pirazolopiridinila.
[0048] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos contendo dois anéis de seis membros fundidos incluem, mas sem se limitar a, grupos quinolinila, isoquinolinila, cromanila, tiocromanila, cromenila, isocromenila, cromanila, isocromanila, benzodioxanila, quinolizinila, benzoxazinila, benzodiazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinnolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.
[0049] “Heteroaril alquila (C m a n)” significa um grupo heteroarila covalentemente anexado a um grupo alquileno (C m a n), ambos os quais são aqui definidos. Exemplos de grupos heteroaralquila incluem piridin-3-ilmetila, 3-(benzofuran-2-il)propila, e similares.
[0050] O termo “arila” significa um anel cíclico ou policíclico aromático tendo de 5 a 12 átomos de carbono. O termo arila inclui tanto espécies monovalentes quanto divalentes. Exemplos de grupos arila incluem, mas sem se limitar a, fenila, bifenila, naftila e similares. Em modalidade particular, um arila é fenila ou naftila, especialmente fenila.
[0051] O termo “aril alquila (C m a n)” significa um grupo arila covalentemente anexado a um grupo alquileno (C m a n), ambos os quais são aqui definidos. Exemplos de grupos aril- alquila (C m a n) incluem benzila, feniletila, e similares.
[0052] Este pedido de patente também faz uso de vários termos compósitos para descrever grupos compreendendo mais que uma funcionalidade. Tais termos serão entendidos por um versado na técnica. Por exemplo, heterociclil alquila (C m a n) compreende alquila (C m a n) substituído por heterociclila.
[0053] O termo “opcionalmente substituído” se refere tanto a grupos, estruturas quanto moléculas que são substituídos e as que não são substituídas.
[0054] Onde substituintes opcionais são escolhidos de “um ou mais” grupos, entende-se que esta definição inclui todos os substituintes sendo escolhidos de um dos grupos especificados ou os substituintes sendo escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados.
[0055] A frase “composto da invenção” significa os compostos que são aqui descritos, tanto genérica quanto especificamente.
Compostos da invenção
[0056] Em um aspecto, a presente invenção provê um composto da fórmula I mostrado a seguir:
Figure img0001
em que: A1 é selecionado de N ou CR1, A2 é selecionado de N ou CR2, com a condição de que somente um de A1 ou A2 pode ser N; R1 e R2 são cada independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, alquila (C 1 a 2), alcóxi (C 1 a 2), haloalquila (C 1 a 2) ou haloalcóxi (C 1 a 2); R4 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, CF3, OCF3, ciano, NO2, alquila (C 1 a 4), alcóxi (C 1 a 4), ou um grupo da fórmula: W-X-Y-Z em que W está ausente ou alquileno (C 1 a 3); X é -O- ou -N(Ra)-, em que Ra é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); Y está ausente ou um alquileno (C 1 a 3); Z é hidrogênio, alquila (C 1 a 6) ou cicloalquila (C 3 a 6); e em que qualquer grupo alquileno, alquila ou cicloalquila presente em um grupo substituinte R4 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, NRbRc, alcóxi (C 1 a 2), haloalquila (C 1 a 2) ou haloalcóxi (C 1 a 2), e em que Rb e Rc são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); Q é selecionado de um grupo da fórmula II:
Figure img0002
em que A4a e A4b são cada independentemente selecionados de N ou CR9, em que cada R9 presente é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, ciano, nitro, hidróxi, NRdRe, alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros; em que Rd e Re são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou grupo alquila (C 1 a 3); e em que qualquer alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros presentes em um grupo substituinte R9 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, nitro, hidróxi, NRfRg ou alcóxi (C 1 a 3), em que Rf e Rg são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); A4c é N ou CR10; R10 é selecionado de hidrogênio, halo, amino, ciano, nitro, hidróxi ou um grupo W1-X1-Y1-X4-Z1 em que W1 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRhRi]p- em que p é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Rh e Ri são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X1 está ausente ou -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -N(Rj)C(O)N(Rj)-, -S-, - SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, ou -N(Rj)SO2- em que Rj é selecionado de hidrogênio ou metila; Y1 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRkRl]q- em que q é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Rk e Rl são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X4 está ausente ou -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -N(Rj)C(O)N(Rj)-, -S-, - SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, ou -N(Rj)SO2- em que Rj é selecionado de hidrogênio ou metil; e Z1 é alquila (C 1 a 6), alquenila (C 2 a 6), alquinila (C 2 a 6), arila, cicloalquila (C 3 a 6), cicloalquenila (C 3 a 6), heteroarila ou heterociclila; e em que Z1 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, nitro, hidróxi, cabóxi, NRmRn, alcóxi (C 1 a 4), alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 8), cicloalquil (C 3 a 8)-alquila (C 1 a 3), alcanoila (C 1 a 4), alquilsulfonila (C 1 a 4), arila, arilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclil-alquila (C 1 a 2), heteroarila, heteroarilóxi, heteroaril-alquila (C 1 a 2), C(O)NRmRn, NRmC(O)Rn, NRmS(O)2Rn e S(O)2NRmRn; em que Rm e Rn são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (C 1 a 4) ou cicloalquila (C 3 a 6) ou cicloalquil (C 3 a 6)alquila (C 1 a 2); ou Rm e Rn podem ser ligados, de maneira tal que, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; e em que qualquer grupo alquila, arila, heterociclila ou heteroarila presente em um grupo substituinte em Z1 é opcionalmente substituído adicionalmente por halo, ciano, nitro, hidróxi, cabóxi, NRoRp, alcóxi (C 1 a 2), ou alquila (C 1 a 2); em que Ro e Rp são selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); com a condição de que R10 é somente hidrogênio ou t-butila quando pelo menos um de A4a e A4b é N ou CR9 em que R9 é um substituinte conforme definido anteriormente a não ser hidrogênio; ou Q é um grupo da fórmula III:
Figure img0003
em que A5 é selecionado de N ou CR5, onde R5 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, nitro, hidróxi, NRqRu, alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros; em que Rq e Ru são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou grupo alquila (C 1 a 3), e em que qualquer alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros presente em um grupo substituinte R5 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, nitro, hidróxi, NRvRw, ou alcóxi (C 1 a 3), em que Rv e Rw são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); Anel A é: um anel fenila fundido; um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros fundido; um anel heteroarila de 5 ou 6 membros fundido compreendendo um ou dois heteroátomos independentemente de N, S ou O; ou um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros fundido compreendendo um ou dois heteroátomos independentemente de N, S ou O; A6 é selecionado de N, O, S, S(O), S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60, onde R6 é selecionado de hidrogênio, oxo, flúor, cloro, alquila (C 1 a 2), alcóxi (C 1 a 2), haloalcóxi (C 1 a 2) ou haloalquila (C 1 a 2) e R60 é hidrogênio, O-, alquila (C 1 a 6), - C(O)-R>I, -C(O)O-R6i, ou -C(O)N(R62)R6i, em que R61 é selecionado de hidrogênio, alquila (C 1 a 6), cicloalquila (C 3 a 6), arila, heteroarila ou heterociclila e R62 é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); A7 é selecionado de N, O, CR7, S, S(O), S(O)2, C(R7)2, NR70, onde R70 é hidrogênio, O-, alquila (C 1 a 6), -C(O)-R71, -C(O)O-R71, ou - C(O)N(R72)R71, em que R71 é selecionado de hidrogênio, alquila (C 1 a 6), cicloalquila (C 3 a 6), arila, heteroarila ou heterociclila e R72 é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); m é 0, 1 ou 2; R7 e R11 são cada independentemente halo, ciano, oxo, ou um grupo W2-X2-Y2-X3-Z2 em que W2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRxRy]r- em que r é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Rx e Ry são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X2 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORz)-, - N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, - N(Rz)C(O)N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, ou -N(Rz)SO2, em que Rz é selecionado de hidrogênio ou metila; Y2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRaaRbb]s- em que s é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Raa e Rbb são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X3 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORcc)-, - cc cc cc cc cc cc N(R )-, -N(R )-C(O)-, -N(R )-C(O)O-, -C(O)-N(R )-, -N(R )C(O)N(R )-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, ou -N(Rcc)SO2,em que Rcc é selecionado de hidrogênio ou metila; e Z2 é hidrogênio, alquila (C 1 a 6), alquenila (C 2 a 6), alquinila (C 2 a 6), arila, cicloalquila (C 3 a 6), cicloalquenila (C 3 a 6), heteroarila, ou heterociclila, e em que Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, nitro, hidróxi, cabóxi, NRddRee, alcóxi (C 1 a 4), alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 8), cicloalquil (C 3 a 8)-alquila (C 1 a 3), alcanoila (C 1 a 4), alquilsulfonila (C 1 a 4), arila, arilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclil-alquila (C 1 a 2), heteroarila, heteroarilóxi, heteroaril-alquila (C 1 dd ee dd ee dd ee dd ee dd a 2), C(O)NR R , NR C(O)R , NR SO2R e SO2NR R ; em que R e Ree são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 6) ou cicloalquil (C 3 a 6)alquila (C 1 a 2); ou Rdd e Ree podem ser ligados, de maneira tal que, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; e em que qualquer grupo alquila, arila, heterociclila ou heteroarila presente em um grupo substituinte em Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por halo, ciano, nitro, hidróxi, cabóxi, NRffRgg, alcóxi (C 1 a 2), ou alquila (C 1 a 2); em que Rff e Rgg são selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); com a condição de que quando R7 for hidrogênio (isto é quando W2, X2, Y2, e X3 estão ausentes e Z2 é hidrogênio) então o anel A não seja um anel dioxano fundido; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0057] Em uma modalidade, quando Ai e A2 são ambos CH e R4 é H, Q não é pirid-4-ila, isto é
[0058] Conforme indicado anteriormente, Ri0 é somente hidrogênio ou t-butila quando pelo menos um de A4a e A4b é N ou CR9 em que R9 é um substituinte conforme aqui definido a não ser hidrogênio (isto é R9 é selecionado de halo, ciano, nitro, hidróxi, NRdRe, alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros; em que Rd e Re são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou grupo alquila (C 1 a 3); e em que qualquer alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros presentes em um R9 grupo substituinte é opcionalmente substituído por halo, ciano, nitro, hidróxi, NRfRg ou alcóxi (C 1 a 3), em que Rf e Rg são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3)).
[0059] Os sistemas do anel A fundido mostrados na fórmula III são constituídos de dois átomos de carbono do anel fundido adjacente, os átomos A6 e A7 e tanto um, dois ou três átomos do anel adicionais ligam A7 ao anel fundido (dependendo se o anel A é um anel de 5, 6 ou 7 membros fundidos, respectivamente). Para evitar dúvidas, quanto m é 1 ou 2 então cada grupo R11 presente reside em um, dois ou três átomos do anel adicionais que estão presentes no Anel A (isto é eles não estão presentes nos átomos A6 e A7).
[0060] Compostos particulares da invenção incluem, por exemplo, compostos da fórmula I, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que, a menos que de outra forma estabelecido, cada de A1, A2, R1, R2, R4, Q, A4a, A4b, A4c, R10, A5, anel A, A6, A7, R7, m e R11 tem qualquer dos significados definidos daqui em diante ou em qualquer um dos parágrafos (1) a (42) daqui em diante: (1) A1é N; (2) A1 é CR1; (3) R1 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metila, metóxi, -CF3 ou -OCF3; (4) R1 é selecionado de hidrogênio ou flúor; (5) R1 é hidrogênio; (6) A2 é N; (7) A2 é CR2; (8) R2 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metila, metóxi, -CF3 ou -OCF3; (9) R2 é selecionado de hidrogênio ou flúor; (10) R2 é hidrogênio; (11) R4 é selecionado de flúor, cloro, bromo, iodo, CF3, OCF3, ciano, NO2, alquila (C 1 a 4), alcóxi (C 1 a 4), ou um grupo da fórmula: W-X-Y-Z em que (12) está ausente ou alquileno (C 1 a 3); X é -O- ou -N(Ra)-, em que Ra é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); Y está ausente ou um alquileno (C 1 a 3); Z é hidrogênio, alquila (C 1 a 6) ou cicloalquila (C 3 a 6); e em que qualquer grupo alquileno, alquila ou cicloalquila presente em um grupo substituinte R4 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, NRbRc, alcóxi (C 1 a 2), haloalquila (C 1 a 2) ou haloalcóxi (C 1 a 2), e em que Rb e Rc são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou metila; (12) R4 é selecionado de flúor, cloro, bromo, iodo, CF3, OCF3, ciano, NO2, alquila (C 1 a 4), alcóxi (C 1 a 4), ou um grupo da fórmula: W-X-Y-Z em que W está ausente ou alquileno (C 1 a 3); X é -O- ou -N(Ra)-, em que Ra é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); Y está ausente ou um alquileno (C 1 a 2); Z é hidrogênio, alquila (C 1 a 6) ou cicloalquila (C 3 a 6); e em que qualquer grupo alquileno, alquila ou cicloalquila presente em um grupo substituinte R4 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, NRbRc, alcóxi (C 1 a 2), haloalquila (C 1 a 2) ou haloalcóxi (C 1 a 2), e em que Rb e Rc são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou metila; (13) R4 é selecionado de flúor, cloro, bromo, iodo, CF3, OCF3, ciano, alquila (C 1 a 2), alcóxi (C 1 a 2), ou um grupo da fórmula: W-X-Y-Z em que W está ausente ou alquileno (C 1 a 2); X é -O- ou -N(Ra)-, em que Ra é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); Y está ausente ou um alquileno (C 1 a 2); Z é hidrogênio, alquila (C 1 a 6) ou cicloalquila (C 3 a 6); e em que qualquer grupo alquileno, alquila ou cicloalquila presente em um grupo substituinte R4 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, NRbRc, alcóxi (C 1 a 2), ou haloalquila (C 1 a 2); e em que Rb e Rc são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou metila; (14) R4 é selecionado de flúor, cloro, bromo, CF3, OCF3, ciano, alquila (C 1 a 2), alcóxi (C 1 a 2), ou um grupo da fórmula: W-X-Y-Z em que W está ausente ou metileno; X é -O- ou -N(Ra)-, em que Ra é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); Y está ausente ou metileno; Z é hidrogênio ou alquila (C 1 a 6); e em que qualquer grupo alquileno ou alquila presente em um grupo substituinte R4 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, NRbRc ou alcóxi (C 1 a 2), e em que Rb e Rc são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou metila; (15) R4 é selecionado de flúor, cloro, bromo, CF3, ciano, alquila (C 1 a 2), ou um grupo da fórmula: W-X-Y-Z em que W está ausente ou metileno; X é -O- ou -N(Ra)-, em que Ra é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); Y é ausente; Z é hidrogênio ou alquila (C 1 a 6); e em que qualquer grupo alquileno ou alquila presente em um grupo substituinte R4 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, NRbRc ou alcóxi (C 1 a 2), e em que Rb e Rc são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou metila; (16) R4 é selecionado de flúor, cloro ou alquila (C 1 a 2); (17) R4 é selecionado de flúor, cloro ou metila; (18) R4 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, CF3, OCF3, ciano, NO2, alquila (C 1 a 4), alcóxi (C 1 a 4), ou um grupo da fórmula: W-X-Y-Z em que W está ausente ou alquileno (C 1 a 3); X é -O- ou -N(Ra)-, em que Ra é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); Y está ausente ou um alquileno (C 1 a 3); Z é hidrogênio, alquila (C 1 a 6) ou cicloalquila (C 3 a 6); e em que qualquer grupo alquileno, alquila ou cicloalquila presente em um grupo substituinte R4 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, NRbRc, alcóxi (C 1 a 2), haloalquila (C 1 a 2) ou haloalcóxi (C 1 a 2), e em que Rb e Rc são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou metila; (19) R4 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, CF3, OCF3, ciano, NO2, alquila (C 1 a 4), alcóxi (C 1 a 4), ou um grupo da fórmula: W-X-Y-Z em que W está ausente ou alquileno (C 1 a 2); X é -O- ou -N(Ra)-, em que Ra é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); Y está ausente ou um alquileno (C 1 a 2); Z é hidrogênio, alquila (C 1 a 6) ou cicloalquila (C 3 a 6); e em que qualquer grupo alquileno, alquila ou cicloalquila presente em um grupo substituinte R4 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, NRbRc, alcóxi (C 1 a 2), haloalquila (C 1 a 2) ou haloalcóxi (C 1 a 2), e em que Rb e Rc são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou metila; (20) R4 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, CF3, OCF3, ciano, alquila (C 1 a 2), alcóxi (C 1 a 2), ou um grupo da fórmula: W-X-Y-Z em que W está ausente ou alquileno (C 1 a 2); X é -O- ou -N(Ra)-, em que Ra é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); Y está ausente ou um alquileno (C 1 a 2); Z é hidrogênio, alquila (C 1 a 6) ou cicloalquila (C 3 a 6); e em que qualquer grupo alquileno, alquila ou cicloalquila presente em um grupo substituinte R4 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, NRbRc, alcóxi (C 1 a 2), ou haloalquila (C 1 a 2); e em que Rb e Rc são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou metila; (21) R4 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, CF3, OCF3, ciano, alquila (C 1 a 2), alcóxi (C 1 a 2), ou um grupo da fórmula: W-X-Y-Z em que W está ausente ou metileno; X é -O- ou -N(Ra)-, em que Ra é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); Y está ausente ou metileno; Z é hidrogênio ou alquila (C 1 a 6); e em que qualquer grupo alquileno ou alquila presente em um grupo substituinte R4 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, NRbRc ou alcóxi (C 1 a 2), e em que Rb e Rc são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou metila; (22) R4 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, CF3, ciano, alquila (C 1 a 2), ou um grupo da fórmula: W-X-Y-Z em que W está ausente ou metileno; X é -O- ou -N(Ra)-, em que Ra é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); Y é ausente; Z é hidrogênio ou alquila (C 1 a 6); e em que qualquer grupo alquileno ou alquila presente em um grupo substituinte R4 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, NRbRc ou alcóxi (C 1 a 2), e em que Rb e Rc são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou metila; (23) Q é selecionado de um grupo da fórmula II:
Figure img0004
em que A4a e A4b são cada independentemente selecionados de N ou CR9, em que R9 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, nitro, hidróxi, NRdRe, alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros; em que Rd e Re são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); e em que qualquer grupo alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros presente em um grupo substituinte R9 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, hidróxi, NRfRg ou alcóxi (C 1 a 3), em que Rf e Rg são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); A4c é N ou CR10; R10 é selecionado de hidrogênio, halo, amino, ciano, nitro, hidróxi ou um grupo W1-X1-Y1-X4-Z1 em que W1 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRhRi]p- em que p é um número inteiro selecionado de 1 ou 2, e Rh e Ri são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou metila; X1 está ausente ou -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, - N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, ou -N(Rj)SO2- em que Rj é selecionado de hidrogênio ou metila; - 1 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRkRl]q- em que q é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Rk e Rl são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X4 está ausente ou -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, - N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, ou -N(Rj)SO2- em que Rj é selecionado de hidrogênio ou metila; e Z1 é alquila (C 1 a 6), arila, heteroarila ou heterociclila; e em que Z1 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, hidróxi, cabóxi, NRmRn, alcóxi (C 1 a 2), alquila (C 1 a 2), cicloalquila (C 3 a 6), cicloalquila (C 3 a 6)-alquila (C 1 a 2), (C 1 a 2) alcanoila, alquila (C 1 a 2) sulfonila, arila, arilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclil-alquila (C 1 a 2), heteroarila, heteroarilóxi, heteroaril-alquila (C 1 a 2), C(O)NRmRn, NRmC(O)Rn, NRmS(O)2Rn e S(O)2NRmRn; em que Rm e Rn são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 4); ou Rm e Rn podem ser ligados, de maneira tal que, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; e em que qualquer grupo alquila, arila, heterociclila ou heteroarila presente em um grupo substituinte em Z1 é opcionalmente substituído adicionalmente por halo, ciano, hidróxi, NRoRp, alcóxi (C 1 a 2), ou alquila (C 1 a 2); em que Ro e Rp são selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); ou Q é um grupo da fórmula III:
Figure img0005
em que A5 é selecionado de N ou CR5, onde R5 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, NRqRu, alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros; em que Rq e Ru são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); e em que qualquer grupo alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros presente em um grupo substituinte R5 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, nitro, hidróxi, NRvRw, ou alcóxi (C 1 a 3), em que Rv e Rw são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); Anel A é: um anel fenila fundido; um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros fundido; um anel heteroarila de 5 ou 6 membros fundido compreendendo um ou dois heteroátomos independentemente de N, S ou O; ou um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros fundido compreendendo um ou dois heteroátomos independentemente de N, S ou O; A6 é selecionado de N, O, S, S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60, onde R6 é selecionado de hidrogênio, oxo, flúor, cloro, alquila (C 1 a 2), alcóxi (C 1 a 2), haloalcóxi (C 1 a 2) ou haloalquila (C 1 a 2) e R60 é hidrogênio, O-, alquila (C 1 a 6), - C(O)-R6i, -C(O)O-R6i, ou -C(O)N(R62)R6i, em que R>i é selecionado de hidrogênio, alquila (C 1 a 6), arila, heteroarila ou heterociclila e R>2 é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); A7 é selecionado de N, O, CR7, S, S(O)2, C(R7)2, NR70, onde R70 é hidrogênio, O-, alquila (C 1 a >), -C(O)-R71, -C(O)O-R71, ou - C(O)N(R72)R71, em que R71 é selecionado de hidrogênio, alquila (C 1 a >), arila, heteroarila ou heterociclila e R72 é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); m é 0, 1 ou 2; R7 e R11 são cada independentemente halo, ciano, oxo, ou um grupo W2-X2-Y2-X3-Z2 em que W2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRxRy]r- em que r é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Rx e Ry são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X2 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORz)-, - N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, ou -N(Rz)SO2, em que Rz é selecionado de hidrogênio ou metila; Y2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRaaRbb]s- em que s é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Raa e Rbb são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X3 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORcc)-, - N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, - S(O)2N(Rcc)-, ou -N(Rcc)SO2,em que Rcc é selecionado de hidrogênio ou metila; e Z2 é hidrogênio, alquila (C 1 a 6), alquenila (C 2 a 6), arila, cicloalquila (C 3 a 6), heteroarila, ou heterociclila, e em que Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, nitro, hidróxi, cabóxi, NRddRee, alcóxi (C 1 a 4), alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 8), alcanoila (C 1 a 2), alquil (C 1 a 2) sulfonila, arila, arilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclil-alquila (C 1 a 2), heteroarila, heteroarilóxi, heteroaril-alquila (C 1 a 2), C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree e SO2NRddRee; em que Rdd e Ree são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 6); ou Rdd e Ree podem ser ligados, de maneira tal que, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; e em que qualquer grupo alquila, arila, heterociclila ou heteroarila presente em um grupo substituinte em Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por halo, ciano, nitro, hidróxi, cabóxi, NRffRgg, alcóxi (C 1 a 2), ou alquila (C 1 a 2); em que Rff e Rgg são selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); (24) Q é um grupo da fórmula II conforme aqui definido; (25) A4a e A4b são cada independentemente selecionados de N ou CR9, em que R9 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, NRdRe, alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros; em que Rd e Re são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); e em que qualquer grupo alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros presente em um grupo substituinte R9 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, hidróxi, NRfRg ou alcóxi (C 1 a 3), em que Rf e Rg são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); (26) A4a e A4b são cada independentemente selecionados de N ou CR9, em que R9 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, NRdRe, alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros; em que Rd e Re são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); (27) A4c é N; (28) A4c é CR10; (29) R10 é selecionado de hidrogênio, halo, amino, ciano, hidróxi ou um grupo W1-X1-Y1-X4-Z1 em que W1 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRhRi]p- em que p é um número inteiro selecionado de 1 ou 2, e Rh e Ri são hidrogênio; X1 está ausente ou -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rj)-, - N(Rj)-C(O)-, - N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, ou -N(Rj)SO2- em que Rj é selecionado de hidrogênio ou metila; - 1 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRkRl]q- em que q é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Rk e Rl são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou metila; X4 está ausente ou -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rj)-, - N(Rj)-C(O)-, - N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, ou -N(Rj)SO2- em que Rj é selecionado de hidrogênio ou metila; e Z1 é alquila (C 1 a 6), arila, heteroarila ou heterociclila; e em que Z1 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, hidróxi, cabóxi, NRmRn, alcóxi (C 1 a 2), alquila (C 1 a 2), cicloalquila (C 3 a 6), alcanoila (C 1 a 2), alquil (C 1 a 2) sulfonila, arila, arilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclil-alquila (C 1 a 2), heteroarila, heteroarilóxi, heteroaril-alquila (C 1 a 2), C(O)NRmRn, NRmC(O)Rn, NRmS(O)2Rn e S(O)2NRmRn; em que Rm e Rn são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 4); ou Rm e Rn podem ser ligados, de maneira tal que, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; e em que qualquer grupo alquila, arila, heterociclila ou heteroarila presente em um grupo substituinte em Z1 é opcionalmente substituído adicionalmente por halo, ciano, hidróxi, NRoRp, alcóxi (C 1 a 2), ou alquila (C 1 a 2); em que Ro e Rp são selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); (30) R10 é selecionado de hidrogênio, halo, amino, ciano, hidróxi ou um grupo W1-X1-Y1-X4-Z1 em que W1 é ausente; X1 está ausente ou -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rj)-, - N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, ou -N(Rj)SO2- em que Rj é selecionado de hidrogênio ou metila; Y1 está ausente ou um grupo ligante da fórmula [CRkR']q- em que q é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Rk e Rl são hidrogênio; X4 está ausente ou -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rj)-, - N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, ou -N(Rj)SO2- em que Rj é selecionado de hidrogênio ou metila; e Z1 é alquila (C 1 a 6), arila, heteroarila ou heterociclila; e em que Z1 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, hidróxi, NRmRn, alcóxi (C 1 a 2), alquila (C 1 a 2), cicloalquila (C 3 a 6), alcanoila (C 1 a 2), alquil (C 1 a 2) sulfonila, arila, arilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclil-alquila (C 1 a 2), heteroarila, heteroarilóxi, heteroaril-alquila (C 1 a 2), C(O)NRmRn, NRmC(O)Rn, NRmS(O)2Rn e S(O)2NRmRn; em que Rm e Rn são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 4); ou Rm e Rn podem ser ligados, de maneira tal que, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; e em que qualquer grupo alquila, arila, heterociclila ou heteroarila presente em um grupo substituinte em Z1 é opcionalmente substituído adicionalmente por halo, ciano, hidróxi, NRoRp, alcóxi (C 1 a 2), ou alquila (C 1 a 2); em que Ro e Rp são selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); (31) A4a e A4b são CR9 e A4c é CR10, ou um ou dois de A4a, A4b e A4c são N e os outros são CR9 (no caso de A4a e A4b) ou CR10 (no caso de A4c); (32) A4a e A4b são CR9 e A4c é CR10, ou um de A4a, A4b e A4c é N e os outros são CR9 (no caso de A4a e A4b) ou CR10 (no caso de A4c); (33) A5 é selecionado de N ou CR5, onde R5 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, NRqRu, alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros; em que Rq e Ru são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); e em que qualquer grupo alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros presente em um grupo substituinte R5 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, hidróxi, NRvRw, ou alcóxi (C 1 a 3), em que Rv e Rw são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); (34) A5 é selecionado de N ou CR5, onde R5 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, NRqRu, alquila (C 1 a 3), ou alcóxi (C 1 a 3); em que Rq e Ru são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); e em que qualquer grupo alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3) presente em um R5 grupo substituinte é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, hidróxi, NRvRw, ou alcóxi (C 1 a 2), em que Rv e Rw são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); (35) Anel A é: um anel heteroarila de 5 ou 6 membros fundido compreendendo um ou dois heteroátomos independentemente de N, S ou O; ou um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros fundido compreendendo um ou dois heteroátomos independentemente de N, S ou O; (36) A6 é selecionado de N, O, S, S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60, onde R6 é selecionado de hidrogênio, oxo, flúor, cloro, alquila (C 1 a 2), alcóxi (C 1 a 2), haloalcóxi (C 1 a 2) ou haloalquila (C 1 a 2); e R60 é hidrogênio, O-, alquila (C 1 a 6), - C(O)-R61, -C(O)O-R61, ou -C(O)N(R62)R61, em que RÓI é selecionado de hidrogênio, alquila (C 1 a 6), arila, heteroarila de 5 ou 6 membros ou heterociclila de 5 ou 6 membros e Ró2 é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); (37) Aó é selecionado de N, O, S, S(O)2, CRó, C(Ró)2, NRó0, onde Ró é selecionado de hidrogênio, oxo, alquila (C 1 a 2), alcóxi (C 1 a 2), haloalcóxi (C 1 a 2) ou haloalquila (C 1 a 2); e R60 é hidrogênio, O-, alquila (C 1 a 6), - C(O)-R61, -C(O)O-R61, ou -C(O)N(R62)R61, em que RÓI é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 6), e R62 é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); (38) A7 é selecionado de N, O, CR7, S, S(O)2, C(R7)2, NR70, onde R70 é hidrogênio, O-, alquila (C 1 a 6), -C(O)-R71, -C(O)O-R71, ou - C(O)N(R72)R71, em que R71 é selecionado de hidrogênio, alquila (C 1 a 6), arila, heteroarila de 5 ou 6 membros ou heterociclila de 5 ou 6 membros e R72 é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); (39) A7 é selecionado de N, O, CR7, S, S(O)2, C(R7)2, NR70, onde R70 é hidrogênio, O-, alquila (C 1 a 6), -C(O)-R71, -C(O)O-R71, ou - C(O)N(R72)R71, em que R71 é selecionado de hidrogênio, alquila (C 1 a 6), arila, heteroarila de 5 ou 6 membros ou heterociclila de 5 ou 6 membros e R72 é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); (40) R7 é selecionado de halo, ciano, oxo, ou um grupo W2-X2-Y2-X3-Z2 em que W2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRxRy]r- em que r é um número inteiro selecionado de 1, 2, ou 3, e Rx e Ry são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X2 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rz)-, -N(Rz)- C(O)-, - N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, ou -N(Rz)SO2, em que Rz é selecionado de hidrogênio ou metila; - 2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRaaRbb]s- em que s é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Raa e Rbb são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X3 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rcc)-, - N(Rcc)-C(O)-, - N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, - S(O)2N(Rcc)-, ou - N(Rcc)SO2,em que Rcc é selecionado de hidrogênio ou metila; e Z2 é hidrogênio, alquila (C 1 a 6), alquenila (C 2 a 6), arila, cicloalquila (C 3 a 6), heteroarila, ou heterociclila, e em que Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, hidróxi, cabóxi, NRddRee, alcóxi (C 1 a 4), alquila (C 1 a 4), alcanoila (C 1 a 2), alquil (C 1 a 2) sulfonila, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree e SO2NRddRee; em que Rdd e Ree são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 6); ou Rdd e Ree podem ser ligados, de maneira tal que, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; e em que qualquer grupo alquila, arila, heterociclila ou heteroarila presente em um grupo substituinte em Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por halo, ciano, nitro, hidróxi, cabóxi, NRffRgg, alcóxi (C 1 a 2), ou alquila (C 1 a 2); em que Rff e Rgg são selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); (41) R7 é selecionado de halo, ciano, oxo, ou um grupo W2-X2-Y2-X3-Z2 em que W2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRxRy]r- em que r é um número inteiro selecionado de 1, 2, ou 3, e Rx e Ry são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X2 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rz)-, -N(Rz)- C(O)-, - N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, ou -N(Rz)SO2, em que Rz é selecionado de hidrogênio ou metila; - 2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRaaRbb]s- em que s é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Raa e Rbb são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X3 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rcc)-, - N(Rcc)-C(O)-, - N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, - S(O)2N(Rcc)-, ou - N(Rcc)SO2,em que Rcc é selecionado de hidrogênio ou metila; e Z2 é hidrogênio, alquila (C 1 a 6), alquenila (C 2 a 6), fenila, cicloalquila (C 3 a 6), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros, e em que Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, hidróxi, cabóxi, NRddRee, alcóxi (C 1 a 4), alquila (C 1 a 4), alcanoila (C 1 a 2), alquil (C 1 a 2) sulfonila, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree e SO2NRddRee; em que Rdd e Ree são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 6); ou Rdd e Ree podem ser ligados, de maneira tal que, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; (42) m é 0 ou 1; (43) m é 0; (44) m é 1; (45) m é 2; (6) R11 é selecionado de halo, ciano, oxo, ou um grupo W2-X2-Y2-X3-Z2 em que W2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRxRy]r- em que r é um número inteiro selecionado de 1, 2, ou 3, e Rx e Ry são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X2 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rz)-, -N(Rz)- C(O)-, - N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, ou -N(Rz)SO2, em que Rz é selecionado de hidrogênio ou metila; - 2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRaaRbb]s- em que s é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Raa e Rbb são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X3 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rcc)-, - N(Rcc)-C(O)-, - N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, - S(O)2N(Rcc)-, ou - N(Rcc)SO2,em que Rcc é selecionado de hidrogênio ou metila; e Z2 é hidrogênio, alquila (C 1 a 6), alquenila (C 2 a 6), arila, cicloalquila (C 3 a 6), heteroarila, ou heterociclila, e em que Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, hidróxi, cabóxi, NRddRee, alcóxi (C 1 a 4), alquila (C 1 a 4), alcanoila (C 1 a 2), alquil (C 1 a 2) sulfonila, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree e SO2NRddRee; em que Rdd e Ree são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 6); ou Rdd e Ree podem ser ligados, de maneira tal que, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; e em que qualquer grupo alquila, arila, heterociclila ou heteroarila presente em um grupo substituinte em Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por halo, ciano, nitro, hidróxi, cabóxi, NRffRgg, alcóxi (C 1 a 2), ou alquila (C 1 a 2); em que Rff e Rgg são selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); (46) R11 é selecionado de halo, ciano, oxo, ou um grupo W2-X2-Y2-X3-Z2 em que W2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRxRy]r- em que r é um número inteiro selecionado de 1, 2, ou 3, e Rx e Ry são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X2 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rz)-, -N(Rz)- C(O)-, - N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, ou -N(Rz)SO2, em que Rz é selecionado de hidrogênio ou metila; - 2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRaaRbb]s- em que s é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Raa e Rbb são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X3 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rcc)-, - N(Rcc)-C(O)-, - N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, - S(O)2N(Rcc)-, ou - N(Rcc)SO2, em que Rcc é selecionado de hidrogênio ou metila; e Z2 é hidrogênio, alquila (C 1 a 6), alquenila (C 2 a 6), fenila, cicloalquila (C 3 a 6), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros, e em que Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, hidróxi, cabóxi, NRddRee, alcóxi (C 1 a 4), alquila (C 1 a 4), alcanoila (C 1 a 2), alquil (C 1 a 2) sulfonila, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree e SO2NRddRee; em que Rdd e Ree são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 6); ou Rdd e Ree podem ser ligados, de maneira tal que, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; (47) Q é um grupo da fórmula III conforme aqui definido; (48) Q é um grupo da fórmula III conforme aqui definido em que Anel A é um heterocíclico de 5 ou 6 membros fundido ou anel compreendendo um átomo de N; (49) Q é um grupo da fórmula:
Figure img0006
em que R7, R11 e m cada têm qualquer uma das definições apresentadas aqui. (50) Q é um grupo da fórmula:
Figure img0007
em que R7 tem qualquer uma das definições apresentadas aqui. (51) Q é um grupo da fórmula:
Figure img0008
em que R7 é um grupo W2-X2-Y2-X3-Z2 em que W2 é um grupo ligante da fórmula -[CRxRy]r- em que r é 1, Rx é hidrogênio e Ry é selecionado de hidrogênio ou metila; X2 é ausente; Y2 é ausente; X3 é ausente; e Z2 é um heterociclila ligada ao nitrogênio de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente compreendendo um átomo de nitrogênio adicional, e em que Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, hidróxi, cabóxi, NRddRee, alcóxi (C 1 a 4), alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 6), cicloalquil (C 3 a 6)alquila (C 1 a 2), alcanoila (2C), alquil (C 1 a 2) sulfonila, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree e SO2NRddRee; em que Rdd e Ree são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 6); (52) Q é um grupo da fórmula:
Figure img0009
em que R7 é um grupo W2-X2-Y2-X3-Z2 em que W2 é um grupo ligante da fórmula -[CRxRy]r- em que r é 1, Rx é hidrogênio e Ry é selecionado de hidrogênio ou metila; X2 é ausente; Y2 é ausente; X3 é ausente; e Z2 é um heterociclila ligada ao nitrogênio de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente compreendendo um átomo de nitrogênio adicional, e em que Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente no átomo de nitrogênio adicional por metila, etila, propila ou ciclopropilmetila e/ou em um átomo de carbono por metila, flúor ou cloro.
[0061] Adequadamente, tanto A1 quanto A2 são CR1 e CR2 respectivamente, ou A1 é N e A2 é CR2.
[0062] Adequadamente, R1 e R2 são selecionados de hidrogênio ou halo (por exemplo, flúor). Mais adequadamente, R1 e R2 são selecionados de hidrogênio ou flúor. Mais adequadamente, R1 e R2 são hidrogênio.
[0063] Em uma modalidade, A1 e A2 são CR1 e CR2 respectivamente. Tais compostos têm a fórmula estrutural IA mostrada a seguir:
Figure img0010
IA em que R1, R2, R4 e Q cada têm qualquer uma das definições aqui apresentadas.
[0064] Adequadamente, nos compostos da fórmula I ou IA, R1 e R2 são ambos selecionados de hidrogênio ou um de R1 e R2 é halo (especialmente flúor) e o outro é hidrogênio. Mais adequadamente, tanto R1 quanto R2 são hidrogênio.
[0065] Em uma modalidade, A1 e A2 são ambos CH. Tais compostos têm a fórmula estrutural IB mostrada a seguir:
Figure img0011
IB em que R4 e Q cada têm qualquer uma das definições aqui apresentadas.
[0066] Adequadamente, em compostos da fórmula I, IA ou IB, R4 tem qualquer uma das definições apresentadas nos parágrafos (11) a (22) anterior. Mais adequadamente, R4 é conforme definido em qualquer um dos parágrafos (14), (15), (16) ou (17) anterior. Em uma modalidade particular, R4 é metila, flúor ou cloro.
[0067] Adequadamente, nos compostos da fórmula I, IA ou IB, Q é conforme definido em qualquer um dos parágrafos (23) a (53) anterior. Em uma modalidade particular, Q é conforme definido em qualquer um dos parágrafos (50), (51), (52) ou (53) anterior.
[0068] Em uma modalidade dos compostos da fórmula I, IA ou IB, Q tem uma das fórmulas estruturais IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIIa e IIIb mostradas a seguir:
Figure img0012
em que R9, R10, A5, A6, A7, R11 e m cada têm qualquer uma das definições anteriores; anel A1 é um anel carbocíclico de 5 membros fundido, anel heterocíclico de 5 membros fundido ou anel heteroarila de 5 membros; anel A2 é um anel carbocíclico de 6 ou 7 membros fundido, anel heterocíclico de 6 ou 7 membros ou anel heteroarila de 6 membros.
[0069] Adequadamente, em compostos da fórmula I, IA ou IB, anel A1 é um anel heterocíclico de 5 membros fundido ou anel heteroarila de 5 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O ou S.
[0070] Adequadamente, em compostos da fórmula I, IA ou IB anel A2 é um heterocíclico de 6 membros fundido ou heteroarila de 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O ou S.
[0071] Em uma modalidade dos compostos da fórmula I, IA ou IB, Q é um grupo da fórmula estrutural IIIa ou IIIb conforme mostrado anteriormente.
[0072] Em uma modalidade particular dos compostos da fórmula I, IA ou IB, Q é um grupo da fórmula estrutural IIIb conforme definido anteriormente.
[0073] Em uma modalidade dos compostos da fórmula I, IA ou IB Q é selecionado de um dos seguintes:
Figure img0013
Figure img0014
Figure img0015
em que A5, R5, R6, R7, R60, R11 e m cada têm qualquer uma das definições aqui.
[0074] Em uma modalidade dos compostos da fórmula I, IA ou IB, Q é selecionado de:
Figure img0016
em que A5, R60, R7, R11 e m cada têm qualquer uma das definições aqui.
[0075] Em uma modalidade dos compostos da fórmula I, IA ou IB, Q é selecionado de:
Figure img0017
em que R5, R60, R7, R11 e m cada têm qualquer uma das definições aqui.
[0076] Em uma modalidade particular dos compostos da fórmula I, IA ou IB, Q é selecionado de:
Figure img0018
em que R7 tem qualquer uma das definições apresentadas anteriormente.
[0077] Em uma modalidade particular dos compostos da fórmula I, IA ou IB, Q é:
Figure img0019
em que R5, R7, R11 e m cada têm qualquer uma das definições aqui.
[0078] Em uma modalidade particular dos compostos da fórmula I ou IA, Q é:
Figure img0020
em que R7 tem qualquer uma das definições apresentadas anteriormente.
[0079] Adequadamente, R7 é conforme definido em qualquer um dos parágrafos (50), (51), (52) ou (53) anterior.
[0080] Compostos particulares da presente invenção incluem qualquer um dos compostos exemplificados no presente pedido de patente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e, em particular, qualquer um dos seguintes: N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxine-6-carboxamido)-2- metilfenil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)isoquinolina-7-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-metoxietóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(4-metil-3-(2-oxo-2H-cromene-6-carboxamido)fenil)-2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(3-(3,4-dimetoxibenzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(3-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-carboxamido)-4-metilfenil)- 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1-metilindolina-5-carboxamida; N-(4-metil-3-(1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5- carboxamido)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(3-(croman-6-carboxamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)quinazolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-4-metoxiquinolina-6-carboxamida; 2-cloro-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(tiazol-4-ilmetóxi)nicotinamida; N-(4-metil-3-(2-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-5- carboxamido)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(3-(1,3-di-hidroisobenzofuran-5-carboxamido)-4- metilfenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1-metil-1H-indol-5-carboxamida; N-(3-(benzofuran-5-carboxamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(3-(benzo[b]tiofeno-5-carboxamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(4-metil-3-(4-(piridin-2-ilmetóxi)benzamido)fenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(4-metil-3-(4-(tiazol-5-ilmetóxi)benzamido)fenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; terc-butil (2-((6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)quinolin-2-il)óxi)etil)carbamato; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-4-metóxi-2-(2-metoxietóxi)quinolina-6-carboxamida; 6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)carbamoil)quinolina 1-óxido; 4-ciano-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(piridin-2-ilmetóxi)nicotinamida; N-(3-(4-metóxi-3-metilbenzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(3-(4-metoxibenzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(3-(3-cloro-4-metoxibenzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metoxiquinolina-6-carboxamida; terc-butil 5-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)indolina-1-carboxilato; terc-butil 6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-morfolinoquinolina-6-carboxamida; N5-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-N2-metilpiridina-2,5-dicarboxamida; N-(4-metil-3-(5,6,7,8-tetraidronaftaleno-2-carboxamido)fenil)- 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; terc-butil (3-((6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)quinolin-2-il)óxi)propil)carbamato; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-fenilnicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-((3-iodofenil)amino)nicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(3-(3-metoxibenzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(3-(4-bromo-3-metoxibenzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(3-(4-metóxi-3,5-dimetilbenzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1,6-naftiridina-3-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1,7-naftiridina-3-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1,8-naftiridina-3-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)isoquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)quinolina-3-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-oxo-1,2-di-hidroquinolina-6-carboxamida; (R)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)- 2-metilfenil)-2-((1-metilpirrolidin-3-il)óxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(3-(dimetilamino)propóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(3-(piperidin-1-il)propóxi)quinolina-6-carboxamida; (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-(piperidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(3-morfolinopropóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolina-6-carboxamida; 2-(2-(azetidin-1-il)etóxi)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6- carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-(dimetilamino)etóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)quinolina-6-carboxamida; (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-morfolinoetóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida formato; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)propóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-(dimetilamino)etil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((dimetilamino)metil)quinolina-6-carboxamida; 2-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etóxi)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6- carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((1-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)óxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-hidroxietil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(3-(metilamino)propóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-etilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((N-metilpropionamido)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(metilamino)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-propionamidoetóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepina-7-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((2-propionamidoetil)amino)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)indolina-5-carboxamida; terc-butil ((6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-2- il)metil)(metil)carbamato; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((metilamino)metil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((dimetilamino)metil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carboxamida; 2-(2-aminoetóxi)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida; 2-amino-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)benzo[d]tiazol-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida; N-(3-(4-hidroxibenzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(fenilamino)nicotinamida; 2-amino-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-4-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)isonicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1H-indazol-5-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-morfolinoisonicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; N-(4-metil-3-(4-(tiazol-4-ilmetóxi)benzamido)fenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(etilamino)nicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolina-6-carboxamida; 6-amino-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)nicotinamida; 2-amino-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)isonicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(1H-pirazol-1-il)nicotinamida; N-(3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(4-metil-3-(6-metil-2-naftamido)fenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-3-metil-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-4-(2-(dimetilamino)etilamino)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-4-(3-(dimetilamino)propilamino)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metil-4-(metil(1-metilpirrolidin-3-il)amino)quinolina-6- carboxamida; N-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)- 2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)benzo[d]tiazol-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(metilamino)benzo[d]tiazol-6-carboxamida; 2-amino-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)benzo[d]tiazol-7-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etilamino)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metil-4-(2-morfolinoetilamino)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metilquinolina-6- carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(3-(1-metilpiperidin-4-ilóxi)fenilamino)nicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)nicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)nicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(3-((dimetilamino)metil)fenilamino)nicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)fenilamino)nicotinamida; N-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- (trifluorometil)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(7-flúor-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamido)-2- metilfenil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepine-7- carboxamido)-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- etilfenil)quinolina-6-carboxamida; N-(4-metil-3-(2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6- carboxamido)fenil)-2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-carboxamida; N-(4-metil-3-(2-metilquinolina-6-carboxamido)fenil)-2,3-di- hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-8-fluoroquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(metoximetil)quinolina-6-carboxamida; N-(2-bromo-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida; N-(2-bromo-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(2-ciano-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-5,6,7,8-tetraidroquinolina-3-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(1-hidroxietil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-morfolinoetil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(isopropoximetil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(((tetraidrofuran-2-il)metóxi)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((2-(pirrolidin-1-il)etóxi)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)quinolina-3-carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-3-((2-metoxietil)amino)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6- carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(isobutoximetil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(1-metoxietil)quinolina-6-carboxamida; (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-6-carboxamida; (R)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)- 2-metilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-3-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)isoquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-5-(2-hidroxietil)quinolina-3-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-5-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolina-3-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-8-(2-metoxietóxi)quinolina-6-carboxamida; 5-allil-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-3-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-8-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)quinolina-6-carboxamida; ácido 3-((6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)quinolin-2-il)(metil)amino)propanóico; terc-butil (4-((6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)quinolin-2-il)óxi)butil)carbamato; N-(5-amino-2-((dimetilamino)metil)fenil)-2-metilquinolina-6- carboxamida; N-(5-amino-2-((dimetilamino)metil)fenil)-2-metilquinolina-6- carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- (metoximetil)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- (hidroximetil)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1-metil-1,3-di-hidrobenzo[c]isotiazol-5-carboxamida 2,2-dióxido; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida; 2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-carboxamido)-2-fluorofenil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-(piperidin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-(piperazin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida; (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; (R)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)- 2-fluorofenil)-2-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; 2-((4-(terc-butil)piperazin-1-il)metil)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-fluorofenil)quinolina-6- carboxamida; 2-((4-ciclopropilpiperazin-1-il)metil)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-fluorofenil)quinolina-6- carboxamida; 2-((4-(sec-butil)piperazin-1-il)metil)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-fluorofenil)quinolina-6- carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-(((1S,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)metil)quinolina-6-carboxamida; 2-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-ilmetil)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-fluorofenil)quinolina-6- carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((3-metilazetidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((4-etil-1,4-diazepan-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-(3-(piperidin-1-il)propóxi)quinolina-6-carboxamida N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-(3-(piperidin-1-il)propóxi)quinolina-6-carboxamida; (rac)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)- 2-fluorofenil)-2-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; 2-((4-(terc-butil)piperazin-1-il)metil)-N-(2-cloro-5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-(piperazin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida; 2-((4-(sec-butil)piperazin-1-il)metil)-N-(2-cloro-5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-((4-ciclopropilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida 2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(2-cloro-5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-((3-metilazetidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; 2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; (R)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)- 2-metilfenil)-2-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((3-metoxipirrolidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(piperidin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- vinilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida; (R)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)- 2-fluorofenil)-2-((4-etil-2-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((4-etil-2-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-(1-(4-etilpiperazin-1-il)etil)quinolina-6-carboxamida; N-(2-bromo-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; 2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(2-bromo-5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida; (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((4-isopropil-2-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida (R)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)- 2-fluorofenil)-2-((4-isopropil-2-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0081] Os vários grupos funcionais e substituintes que constituem os compostos da presente invenção são tipicamente escolhidos, de maneira tal que o peso molecular do composto não exceda 1.000, Mais normalmente, o peso molecular do composto será menor que 750, por exemplo, menor que 700, ou menor que 650, ou menor que 600, ou menor que 550, Mais preferivelmente, o peso molecular é menor que 525 e, por exemplo, é 500 ou menos.
[0082] Características adequadas e preferidas de qualquer dos compostos da presente invenção também podem ser características adequadas de qualquer outro aspecto.
[0083] Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoracético, fórmico, cítrico ou maleico. Além de um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que é suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica que disponibiliza um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
[0084] Compostos que têm a mesma molecular formula, mas diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou do arranjo de seus átomos no espaço são denominados “isômeros”. Isômeros que diferem no arranjo de seis átomos no espaço são denominados “estereoisômeros”. Estereoisômeros que não são imagens especulares um do outro são denominados “diastereômeros” e os que são imagens especulares não superponíveis um do outro são denominados “enantiômeros”. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, ele é ligado a quatro diferentes grupos, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento R- e S- de Cahn e Prelog, ou pela maneira em que a molécula gira o plano da luz polarizada e designada como dextrorotatória ou levorotatória (isto é, como (+) ou (-)-isômeros, respectivamente). Um composto quiral pode existir tanto como enantiômero individual quanto como uma mistura do mesmo. Uma mistura contendo proporções iguais dos enantiômeros é chamada uma “mistura racêmica”.
[0085] Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos, desta forma, podem ser produzidos como (R)- ou (S)-estereoisômeros individuais ou na forma de misturas dos mesmos. A menos que indicado de outra forma, a descrição ou enumeração de um composto particular na especificação e reivindicações deve incluir tanto enantiômeros individuais quanto misturas, racêmicas ou outras, dos mesmos. Os métodos para a determinação da estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (ver discussão no capítulo 4 de “Advanced Organic Chemistry”, 4a edição J. March, John Wiley e Sons, New York, 2001), por exemplo, por síntese de materiais de partida oticamente ativos ou por resolução de uma forma racêmica. Alguns dos compostos da invenção podem ter centros isoméricos geométricos (E- e Z- isômeros). Deve- se entender que a presente invenção engloba todos os isômeros ópticos, diastereoisômeros e geométricos e misturas dos mesmos que possuem atividade inibitória de HSF1.
[0086] A presente invenção também engloba compostos da invenção conforme aqui definido que compreendem uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode ser em qualquer forma isotópica, incluindo 1H, 2H (D) e 3H (T); C pode ser em qualquer forma isotópica incluindo 12C, 13C, e 14C; e O pode ser em qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 18O; e similares.
[0087] Também se pode entender que certos compostos da invenção podem existir nas formas solvatadas, bem, como não solvatadas, tal como, por exemplo, formas hidratadas. Deve-se entender que a invenção engloba todas as formas solvatadas que possuem atividade inibitória de HSF1.
[0088] Também se pode entender que certos compostos da invenção podem apresentar polimorfismo, e que a invenção engloba todas tais formas que possuem atividade inibitória de HSF1.
[0089] Compostos da invenção podem existir de inúmeras formas tautoméricas diferentes e referências aos compostos da invenção incluem todas tais formas. Para evitar dúvida, onde um composto pode existir em uma de várias formas tautoméricas, e somente uma é especificamente descrita ou mostrada, todas as outras são, entretanto, adotadas pelos compostos da invenção. Exemplos de formas tautoméricas incluem formas ceto-, enol-, e enolato-, como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (lustrado a seguir), imina/enamina, amida/imino álcool, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enotiol, e nitro/aci-nitro.
Figure img0021
keto enol enolate
[0090] Compostos da invenção contendo uma função amina também podem formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto da fórmula I que contém uma função amina também inclui o N-óxido. Onde um composto contém várias funções amina, um ou mais que um átomo de nitrogênio pode ser oxidado para formar um N-óxido. Exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio de um heterociclo contendo nitrogênio. N-Óxidos podem ser formados por tratamento da amina correspondente com um agente oxidante, tal como peróxido de hidrogênio ou um per-ácido (por exemplo, um ácido peroxicarboxílico), ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente. N- óxidos podem ser preparados pelo procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) em que o composto amina reage com ácido m- cloroperoxibenzoico (MCPBA), por exemplo, em um solvente inerte, tal como diclorometano.
[0091] Os compostos da invenção podem ser administrados na forma de um promedicamento que é desintegrado no corpo humano ou animal para liberar um composto da invenção. Um promedicamento pode ser usado para alterar as propriedades físicas e/ou as propriedades farmacocinéticas de um composto da invenção. Um promedicamento pode ser formado quando o composto da invenção contém um grupo ou substituinte adequado ao qual um grupo que modifica propriedade pode ser anexado. Exemplos de promedicamentos incluem derivados de éster cliváveis in vivo que podem ser formados em um grupo carbóxi ou um grupo hidróxi em um composto da invenção e derivados de amida cliváveis in vivo que podem ser formados em um grupo carbóxi ou um grupo amino em um composto da invenção.
[0092] Desta maneira, a presente invenção inclui os compostos da fórmula I ou IA conforme aqui definido anteriormente quando disponíveis por síntese orgânica e quando disponíveis no corpo humano ou animal por maio de clivagem de um promedicamento do mesmo. Desta maneira, a presente invenção inclui os compostos da fórmula I que são produzidos por meio de síntese orgânica e também tais compostos que são produzidos no corpo humano ou animal por meio de metabolismo de um composto precursor, que é um composto da fórmula I pode ser um composto sinteticamente produzido ou um composto metabolicamente produzido.
[0093] Um promedicamento farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da fórmula I ou IA é um que é baseado no julgamento médico razoável como sendo adequado para administração ao corpo humano ou animal sem atividades farmacológicas indesejáveis e sem toxicidade indevida.
[0094] Várias formas de promedicamento foram descritas, por exemplo, nos seguintes documentos: a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, capítulo 5 “Design and Application of Prodrugs”, de H. Bundgaard p. 113 a 191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984); g) T. Higuchi e V. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14; e h) E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987.
[0095] Um promedicamento farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da fórmula I que possui um grupo carbóxi é, por exemplo, um éster clivável in vivo do mesmo. Um éster clivável in vivo de um composto da fórmula I contendo um grupo carbóxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal para produzir o ácido pai. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxi incluem ésteres de alquila C1-6, tais como metil, etil e terc-butil, alcóximetil C1-6 ésteres, tais como metoximatil ésteres, alcanoiloximatil C1- 6ésteres, tal como pivaloiloximatil ésteres, 3-ftalidil ésteres, cicloalquil CC 3 a 8arbonilóxi ésteres de alquila C1-6, tal como ciclopentilcarboniloximatila e 1- ciclo-hexilcarboniloxietil ésteres, 2-oxo-1,3-dioxolnilmetil ésteres, tais como 5-metil-2-oxo-1,3- dioxoln-4-ilmetil ésteres e alcoxicarbonilóxi C1-6 ésteres de alquila C1-6, tais como metoxicarboniloximatila e 1-metoxicarboniloxietil ésteres.
[0096] Um promedicamento farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da fórmula I que possui um grupo hidróxi é, por exemplo, um éster clivável in vivo ou éter do mesmo. Um éster clivável in vivo ou éter de um composto da fórmula I contendo um grupo hidróxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável ou éter que é clivado no corpo humano ou animal para produzir o composto hidróxi pai. Grupos que formam éster farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidróxi incluem ésteres inorgânicos, tais como fosfato ésteres (incluindo ésteres fosforamídicos cíclicos). Grupos que formam éster farmaceuticamente aceitáveis adequados adicionais para um grupo hidróxi incluem grupos C1-10 alcanoila, tais como grupos acetila, benzoila, fenilacetila e benzoila substituído e fenilacetila, grupos alcóxicarbonila C1-10, tais como grupos etoxicarbonila, N,N -(Ci-6)2 carbamoila. 2-dialquilaminoacetila e 2- carboxiacetila. Exemplos de substituintes do anel nos grupos fenilacetila e benzoila incluem aminometila. N-alquilaminometila, N,N- dialquilaminometila, morfolinometila, piperazin-1-ilmetila e 4-( alquil C1- 4)piperazin-1-ilmetila. Grupos que formam éter farmaceuticamente aceitáveis adequados para um grupo hidróxi incluem grupos α-aciloxialquila, tais como grupos acetoximatila e pivaloiloximatila.
[0097] Um promedicamento farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da fórmula I que possui um grupo carbóxi é, por exemplo, uma amida clivável in vivo do mesmo, por exemplo, uma amida formada com uma amina, tal como amônia, um alquilamina C1-4, tal como metilamina, um (alquila C1-4)2 amina, tal como dimetilamina. N-etil-N-metilamina ou dietilamina, um alcóxi C1-4 - alquilamina C2-4, tal como 2-metoxietilamina, um fenil- alquilamina C1-4, tais como benzilamina e aminoácidos, tal como glicina ou um éster do mesmo.
[0098] Um promedicamento farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da fórmula I que possui um grupo amino é, por exemplo, um derivado de amida clivável in vivo do mesmo. Amidas farmaceuticamente aceitáveis adequadas de um grupo amino incluem, por exemplo, uma amida formada com grupos alcanoila C1-10, tais como grupos acetila, benzoila, fenilacetila e benzoila substituído e fenilacetila. Exemplos de substituintes do anel nos grupos fenilacetila e benzoila incluem aminometila. N- alquilaminometila, N,N-dialquilaminometila, morfolinometila, piperazin-1- ilmetila e 4-( alquil C1-4)piperazin-1-ilmetila.
[0099] Os efeitos in vivo de um composto da fórmula I pode ser exercido, em parte, por um ou mais metabólitos que são formados no corpo humano ou animal depois da administração de um composto da fórmula I. Conforme estabelecido anteriormente, os efeitos in vivo de um composto da fórmula I também podem ser exercidos por meio de metabolismo de um composto precursor (um promedicamento).
[00100] Também se deve perceber que compostos da fórmula I também podem ser covalentemente ligados (em qualquer posição adequada) a outros grupos, tais como, por exemplo, frações de solubilização (por exemplo, polímeros PEG), frações que os possibilitam de ser ligados a um suporte sólido (tais como, por exemplo, frações contendo biotina), e ligantes de alvejamento (tais como anticorpos ou fragmentos de anticorpo). Síntese
[00101] Na descrição dos métodos sintéticos aqui descritos, deve-se entender que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha do solvente, atmosfera da reação, temperatura da reação, duração do experimento e procedimentos de finalização podem ser selecionados por um versado na técnica.
[00102] Um versado na técnica de síntese orgânica entende que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e condições de reação utilizados.
[00103] Materiais de partida necessários podem ser obtidos por procedimentos padrão de química orgânica. A preparação de tais materiais de partida é descrita em conjunto com as seguintes variantes de processo representativas e nos exemplos em anexo. Alternativamente, materiais de partida necessários são obtidos por procedimentos análogos aos ilustrados que estão nas habilidades de um químico orgânico.
[00104] Percebe-se que durante a síntese dos compostos da invenção nos processos definidos a seguir, ou durante a síntese de certos materiais de partida, pode ser desejável proteger certos grupos substituintes para prevenir sua reação indesejada. O químico versado percebera quando tal proteção é requerida, e como tais grupos de proteção podem ser colocados no lugar, e finalmente removidos.
[00105] Para exemplos de grupos de proteção ver um dos muitos textos gerais no assunto, por exemplo, ‘Protective Groups in Organis Synthesis’ de Theodora Green (publicante: John Wiley & Sons). Grupos de proteção podem ser removidos por qualquer método conveniente descrito na literatura ou conhecido por versados em química conforme apropriado para a remoção do grupos de proteção em questão, tais métodos sendo escolhidos de maneira a efetuar remoção dos grupos de proteção com o mínimo de perturbação dos grupos em qualquer lugar na molécula.
[00106] Assim, se reagentes incluírem, por exemplo, grupos, tais como amino, carbóxi ou hidróxi, pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.
[00107] A título do exemplo, grupos de proteção adequados para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupo alcanoila, tal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo, um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo, benziloxicarbonila, ou um grupo aroila, por exemplo, benzoila. As condições de desproteção para os grupos de proteção anteriores necessariamente variam com a escolha dos grupos de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila, tal como um grupo alcanoila ou alcóxicarbonila ou um grupo aroila pode ser removido por, por exemplo, hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente, um grupo acila, tal como um grupo terc-butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoracético e um grupo arilmetoxicarbonila, tal como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio em carbono, ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, BF3.OEt2. Grupos de proteção alternativos para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloila, que pode ser removido por tratamento com um alquilamina, por exemplo, dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.
[00108] Grupos de proteção adequados para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupo alcanoila, tal como acetila, um grupo aroila, por exemplo, benzoila, ou um grupo arilmetila, por exemplo, benzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção anteriores necessariamente variarão com a escolha dos grupos de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila, tal como um alcanoila ou um grupo aroila pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio, sódio ou amônia. Alternativamente, um grupo arilmetila, tal como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio em carbono.
[00109] Grupos de proteção adequados para um grupo carbóxi são, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo metila ou um etila que pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base, tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo, um grupo t-butila que pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico, tal como ácido trifluoracético, ou por exemplo, um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio em carbono.
[00110] Resinas também podem ser usadas como grupos de proteção.
[00111] Os compostos da invenção podem ser preparados usando técnicas sintéticas que são conhecidas na técnica (conforme ilustrado nos exemplos em anexo).
[00112] Em um aspecto particular, a presente invenção provê um método de sintetizar um composto da fórmula I conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, o método compreendendo: a) reagir um composto da fórmula A:
Figure img0022
Fórmula A em que A1, A2, e R4 cada têm qualquer um dos significados definidos anteriormente; com um composto da fórmula B: Q-COOH Fórmula B em que Q é conforme aqui definido; e b) opcionalmente daí em diante e, se necessário: i) remover quaisquer grupos de proteção presentes; ii) converter o composto fórmula I em um outro composto da fórmula I; e/ou iii) formar um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00113] Adequadamente, a reação de acoplamento entre fórmula A e fórmula B acontece na presença de um solvente adequado. Qualquer solvente adequado ou mistura de solventes pode ser usado para esta reação. Um versado na técnica saberá como selecionar solventes ou misturas de solventes adequados para uso nestas reações. Exemplos de solventes adequados incluem DMA, 1,4-dioxano, DMF e tolueno.
[00114] Um versado na técnica será capaz de selecionar condições de reação apropriadas para usar de maneira a facilitar esta reação. Adequadamente, a reação é realizada em condições anidras e na presença de um atmosfera inerte, tal como argônio ou nitrogênio. A reação também pode ser realizada a temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada por um período de tempo adequado de, por exemplo, 2 horas a 7 dias, ou mais adequadamente 2 a 10 horas. Se desejado, a mistura de reação pode ser aquecida tanto convencionalmente quanto usando irradiação de micro-ondas.
[00115] Adequadamente, a reação de acoplamento entre fórmula A e fórmula B acontece na presença de um agente de acoplamento. Agentes de acoplamento adequados são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, em Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606 a 631. Um exemplo de um agente de acoplamento adequado é HATU.
[00116] O composto da fórmula A pode ser preparado por processos conhecidos na técnica, e adequadamente pelos processos aqui descritos com referência aos exemplos.
[00117] O composto da fórmula B pode ser preparado por processos conhecidos na técnica, e adequadamente pelos processos aqui descritos com referência aos exemplos.
[00118] Na etapa (b) dos processos anteriores, se grupos de proteção adequados está presente, então, condições de desproteção adicionais podem ser empregadas. Grupos de proteção adequados incluem terc-butoxicarbonato e dimetilacetal. Condições típicas compreendem um ácido adequado em um solvente adequado, tal como ácido trifluoracético em tanto DCM quanto THF.
[00119] Um composto racêmico da fórmula 1 pode ser separado usando cromatografia de separação quiral adequada para fornecer os enantiômeros desejados.
[00120] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um método de sintetizar um composto da fórmula II, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, o método compreendendo: a) reagir um composto da fórmula C:
Figure img0023
Fórmula C em que Q e R4 cada têm qualquer um dos significados definidos anteriormente; com um composto da fórmula D:
Figure img0024
Fórmula D em que A1 e A2 são conforme definido anteriormente; e b) opcionalmente daí em diante e, se necessário: i) remover quaisquer grupos de proteção presentes; ii) converter o composto fórmula II em um outro composto da fórmula II; e/ou iii) formar um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00121] Adequadamente, as condições de reação para o acoplamento entre composto C e composto D são conforme definido anteriormente para o acoplamento entre compostos A e B.
[00122] Em um aspecto adicional da invenção, é provido um composto da fórmula II que pode ser obtido/obtido/ou diretamente obtido por qualquer um dos processos definidos ou exemplificados aqui. Atividade Biológica
[00123] Os seguintes ensaios biológicos podem ser usados para medir os efeitos farmacológicos dos compostos da presente invenção. Ensaio Arrayscan
[00124] Células U2OS (1.500 por poço) foram plaqueadas em 40 μL de meio DMEM (contendo 10% de soro fetal e 2 mM Glutamax T-1) em placas de 384 poços costar e deixadas durante toda a noite a 37 °C e 5% de CO2 para aderir.
[00125] Células foram então dosadas com composto diluído em DMSO (120 nL adicionado a cada poço para dar 0,0313-30 μM concentrações de composto) e incubadas a 37 °C e 5% de CO2. Depois de 1 h de tratamento com composto, todos os poços, exceto poços min foram dosados com 17- AAG diluído em DMSO (10 nL adicionados a cada poço para dar 250 nM de concentração final) e placas foram incubadas durante toda a noite a 37 °C e 5% de CO2. No dia seguinte, as células foram fixadas pela adição de 20 μL/poço de 12% de formaldeído com 1:1.700 Hoechst em PBS por 10 min a temperatura ambiente. O fixador foi decantado e os poços lavados uma vez com 50 μL de salina tamponada com fosfato (PBS). A PBS foi subsequentemente aspirada, e as células foram permeabilizadas pela adição de 20 μL/poço de PBS 0,3% de Triton X-100 por 20 min a temperatura ambiente. Os poços foram então lavados com 80 μL de PBS antes da adição de 20 μL de anticorpos combinados primários e secundários diluídos em PBS (1:10.000 anti-Hsp72 de camundongo #SPA-810 comprado da Stressgen e 1:3.000 IgG anti-camundongo de cabra Alexa Fluor 488 (H+L) #A-11001 sondas moleculares), por 2 h a temperatura ambiente. Os poços foram então lavados com 50 μL de PBS. Finalmente, 50 μL de PBS foram adicionados a cada poço e as placas foram vedadas prontas para analisar. Análise foi realizada usando um instrumento Cellomics Arrayscan VTI e o algoritmo de análise compartmental Cellomics Arrayscan para medir os níveis celulares de HSP72. Resultados são reportados como valores IC50 para inibição de níveis de HSP72 e são ponderados de pelo menos 2 medições independentes. Ensaio ELISA a base de célula (Cellisa)
[00126] Células U2OS (5 a 8x104células/mL) ou células SK-OV-3 (5 a 8x104células/mL) foram semeadas em placas de 96 poços e incubadas a 37 oC por 48 h. Compostos foram então adicionados em uma faixa de concentrações e incubados por 1 h antes ada adição de 17-AAG (250 nM). Células foram então incubadas por 18 h. O meio foi removido, lavado 2x com PBS e células foram então fixadas com solução de fixação (4% de paraformaldeído, 0,3% de TritonX-100 em PBS) por 30 min a 4 oC. As placas foram então lavadas 2x com PBS antes do bloqueio com 5% de leite por 30 min a 37 oC. Depois da lavagem das placas 4x com 0,1% de Tween-20/água deionizada, anticorpo HSP72 (SPA-810, Enzo Life) foi adicionado por 1,5 h a 37 oC. Depois de 4x lavagens, as placas foram incubadas com anticorpo anti-camundongo marcado com európio (0,6 ug/mL) em tampão de ensaio Delfia (Perkin Elmer) por 1 h a 37 oC. Depois da lavagem das placas, solução de melhoramento de Delfia foi adicionada, agitada por 10 min antes da leitura no leitor de placa Envision (Perkin-Elmer) com excitação a 340 nm e emissão a 615 nm. As placas foram lavadas novamente antes da determinação da proteína usando o ensaio com ácido biconconínico (ensaio BCA, Pierce Biotechnology). As contagens de európio foram normalizadas para a quantidade de proteína em cada poço. O valor de concentração inibitória de 50% do composto foi então calculado. Ensaio Titre Blue
[00127] O ensaio de viabilidade celular titre blue (Promega, USA) provê um método homogêneo, fluorimétrico para estimar o número de células viáveis. Ele usa corante indicador azul escuro, resazurina, para medir a capacidade metabólica das células, que é um indicador da viabilidade celular. Células viáveis são capazes de reduzir resazurina a resorufina (rosa), que é altamente fluorescente. Resumidamente, U2OS ou SK-OV-3 (6x103 células/mL) foram semeados em placas de 384 poços e foram incubadas por 24 h. Compostos (em uma faixa de concentrações) foram adicionados usando o manipulador de líquido ECHO 550 (Labcite, USA) e então deixados a 37oC por 96h. Reagente titre blue foi adicionado a cada poço e deixado a 37oC por 3 a 4h. Fluorescência foi medida usando a máquina Envision (Perkin Elmer, UK).
[00128] No geral, a atividade dos compostos da fórmula I pode ser demonstrada nos ensaios Arrayscan e Cellisa por um valor IC50 menor que 15 μM. Adequadamente, compostos têm um valor IC50 menor que 10 μM nestes ensaios, mais adequadamente menor que 5 μM, ainda mais adequadamente menor que 2 μM e mais adequadamente menor que 1 μM. Compostos preferidos da invenção têm um valor IC50 menor que 500 nM nos ensaios Arrayscan e Cellulisa.
[00129] As atividades dos compostos da invenção no ensaio anterior são mostradas na seção do exemplo em anexo. Composições Farmacêuticas
[00130] De acordo com um aspecto adicional da invenção é provida uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção conforme aqui definido anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[00131] As composições da invenção podem ser em uma forma adequada para uso oral (por exemplo, como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou macias, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersíveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, unguentos, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, na forma de um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, na forma de um pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplo, na forma de uma solução aquosa ou oleosa para dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal ou intramuscular ou como um supositório para dosagem retal).
[00132] As composições da invenção podem ser obtidas por procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais bem conhecidas na técnica. Assim, composições pretendidas para uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes.
[00133] Uma quantidade efetiva de um composto da presente invenção para uso em terapia de doença proliferativa é uma quantidade suficiente para sintomaticamente aliviar em um animal de sangue quente, particularmente um humano os sintomas de infecção, para diminuir a progressão da infecção, ou reduzir em pacientes com sintomas de infecção o risco de piorar.
[00134] A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única necessariamente variará dependendo do hospedeiro tratado e da via particular de administração. Por exemplo, uma formulação pretendida para administração oral a humanos geralmente conterá, por exemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente ativo (mais adequadamente de 0,5 a 100 mg, por exemplo, de 1 a 30 mg) composto com uma quantidade de excipientes apropriada e conveniente que pode variar de cerca de 5 a cerca de 98 porcento em peso da composição total.
[00135] O tamanho da dose para propósitos terapêuticos ou profiláticos de um composto da fórmula I naturalmente variará de acordo com a natureza e severidade das condições, da idade e sexo do animal ou paciente e da via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos de medicina.
[00136] No uso de um composto da invenção para propósitos terapêuticos ou profiláticos ele será geralmente administrado, de maneira tal que uma dose diária na faixa, por exemplo, 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal seja recebido, dado se requerido em doses divididas. No geral, doses inferiores serão administradas quando uma via parenteral é empregada. Assim, por exemplo, para administração intravenosa ou intraperitoneal, uma dose na faixa, por exemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal geralmente será usada. Similarmente, para administração por inalação, uma dose na faixa, por exemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal será usada. Administração oral também pode ser adequada, particularmente na forma de comprimido. Tipicamente, formas de dosagem unitária conterão cerca de 0,5 mg a 0,5 g de um composto desta invenção. Usos Terapêuticos e Aplicações
[00137] Os compostos da presente invenção funcionam como inibidores de atividade de HSF1. Desta maneira, os compostos da invenção são agentes potencialmente úteis para o tratamento de doenças ou condições em que atividade de HSF1 é implicada.
[00138] Em um aspecto, a presente invenção provê um composto da fórmula I, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme aqui definido para uso em terapia.
[00139] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um método de inibir atividade de HSF1 em uma célula, o método compreendendo administrar à dita célula o composto da fórmula I conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00140] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um método de inibir HSF1 in vitro ou in vivo, o dito método compreendendo colocar uma célula em contato com uma quantidade efetiva de um composto, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme aqui definido.
[00141] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um método de inibir atividade de HSF1 em um sujeito humano ou animal em necessidade de tal inibição, o método compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidade efetiva de um composto da fórmula I conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00142] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um composto da fórmula I conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de doença ou condição associada com atividade de HSF1.
[00143] Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um composto da fórmula I conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de doença ou condição associada com atividade de HSF1.
[00144] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção provê um método de tratar um distúrbio proliferativo em um sujeito humano ou animal, o método compreendendo administrar ao dito sujeito uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto da fórmula I conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00145] Atividade de HSF1 implicou em várias doenças, incluindo câncer, e doenças autoimunes e virais.
[00146] A ampla atividade de HSF1 e o papel que exerce em muitos estados de doença são discutidos na literatura científica, ver, por exemplo:
[00147] Evans, C. G.; Chang, L.; Gestwicki, J. E., Heat Shock Protein 70 (Hsp70) as an Emerging Medicament Target. J Med Chem 2010. 53 (12), 4585-4602;
[00148] Calderwood, S. K.; Khaleque, M. A.; Sawyer, D. B.; Ciocca, D. R., Heat Shock Protein in cancer: chaperones of tumorigenesis. Trends Biochem Sci 2006. 31 (3), 164-172;
[00149] Dai, C.; Whitesell, L.; Rogers, A. B.; Lindquist, S., Heat chock factor 1 is a powerful multifaceted modifier of carcinogenesis. Cell 2007. 130 (6), 1005-1018;
[00150] Whitesell, L.; Lindquist, S., Inhibiting the transcription factor HSF1 as a anticancer strategy. Expert Opin Ther Tar 2009. 13 (4), 469-478; e
[00151] Powers, M. V.; Workman, P., Inibidores of the heat chock response: Biology and pharmacology. Febs Lett 2007. 581 (19), 3758-3769;
[00152] cujos conteúdos estão aqui incorporados pela referência.
[00153] HSF1 e outras proteínas de choque térmico (cuja expressão é aumentada por HSF1) são sobre-expressas, ou de outra forma implicaram em, em cânceres de mama, endometrial, fibrosarcoma, gástrico, rim, fígado, pulmão, linfoma, neuroectodérmica, neuroblastoma, sarcoma de Ewing, próstata, pele, células escamosas, e testicular, leucemia (por exemplo, leucemia promielocítica), câncer de cabeça e pescoço, e doença de Hodgkin.
[00154] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção provê um composto da fórmula I conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um distúrbio proliferativo.
[00155] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um composto da fórmula I conforme aqui definido, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um distúrbio proliferativo.
[00156] O termo “distúrbio proliferativo” são usados indiferentemente aqui e se refere a uma proliferação celular indesejada ou descontrolada de células excessivas ou anormais que são indesejadas, tal como, neoplástica ou crescimento hiperplástico, seja in vitro ou in vivo. Exemplos de condições proliferativas incluem, mas sem se limitar a, proliferação celular pré-maligna e maligna incluindo, mas sem se limitar a, neoplasmas e tumores malignos, cânceres, leucemias, psoríase, doenças ósseas, distúrbio fibroproliferativos (por exemplo, dos tecidos conectivos), e aterosclerose. Qualquer tipo de célula pode ser tratada incluindo, mas sem se limitar a, pulmão, cólon, mama, ovário, próstata, fígado, pâncreas, cérebro e pele.
[00157] Os efeitos antiproliferativos dos compostos da presente invenção têm aplicação particular no tratamento de cânceres humanos em virtude de suas propriedades inibitórias de HSF1.
[00158] O efeito anticancerígeno pode surgir através de um ou mais mecanismos incluindo, mas sem se limitar a, regulação da proliferação celular, a inibição da angiogênese (a formação de novos vasos sanguíneos), a inibição de metástase (a disseminação de um tumor de sua origem), a inibição de invasão (a disseminação de células tumorais nas estruturas normais da vizinhança), ou a promoção de apoptose (morte programada da célula).
[00159] Desta forma, em um outro aspecto, a presente invenção provê um composto, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme aqui definido para uso no tratamento de câncer.
[00160] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um composto, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme aqui definido na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer.
[00161] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção provê um método de tratar câncer em um paciente em necessidade de tal tratamento, o dito método compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica conforme aqui definido.
[00162] A invenção adicionalmente provê um método de tratamento do corpo humano ou animal, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ativo, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica. Vias de Administração
[00163] Os compostos da invenção ou composição farmacêutica compreendendo o composto ativo podem ser administrados a um sujeito por qualquer via conveniente de administração, seja sistêmica/periférica ou topicamente (isto é, no sítio da ação desejada).
[00164] Vias de administração incluem, mas sem se limitar a, oral (por exemplo, por ingestão); bucal; sublingual; transdérmica (incluindo, por exemplo, por um adesivo ou emplastro, etc.); transmucosal (incluindo, por exemplo, por um adesivo ou emplastro, etc.); intranasal (por exemplo, por pulverização nasal); ocular (por exemplo, por colírios); pulmonar (por exemplo, por inalação ou terapia de insuflação usando, por exemplo, por meio de um aerossol, por exemplo, através da boca ou nariz); retal (por exemplo, por supositório ou enema); vaginal (por exemplo, por pessário); parenteral, por exemplo, por injeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intratecal, intraespinhal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, subaracnóide, e intrasternal; por implante de um depósito ou reservatório, por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente Terapias de Combinação
[00165] O tratamento antiproliferativo definido anteriormente pode ser aplicado como uma única terapia ou pode envolver, além dos composto da invenção, cirurgia convencional, radioterapia ou terapia com um agente quimioterápico ou um agente alvejado molecularmente. Tal terapia adicional pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais: (i) outros medicamentos antiproliferativos/antineoplásticos e combinações dos mesmos, conforme usado em oncologia médica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalan, clorambucila, busulfan, temozolamida e nitrosoureoas); antimetabólitos (por exemplo, gemcitabina e antifolatos, tais como fluoropirimidinas tipo 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida, e hidroxiureia); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas tipo adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agente antimitóticos (por exemplo, alcalóides da vinca tipo vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides tipo taxol e taxotere e inibidores de poloquinase); e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas tipo etoposídeo e teniposídeo, amsacrina, topotecano e camptotecina); (ii) agentes citostáticos, tais como antioestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrógenos (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogênios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5a-redutase, tal como finasterida; (iii) agentes anti-invasão [por exemplo, inibidores da família c- Src quinase tipo 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin- 1-il)etoxi]-5-tetraidropirano-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Pedido de patente internacional WO 01/94341). N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinibe, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) e bosutinibe (SKI-606), e inibidores de metaloproteinase tipo marimastat, inibidores de uroquinase, função do receptor ativador de plasminogênio ou anticorpos para Heparanase]; (iv) inibidores da função do fator de crescimento: por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos do fator de crescimento e anticorpos do receptor do fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], o anti- anticorpo EGFR panitumumab, o anticorpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225] e qualquer fator de crescimento ou anticorpos do receptor do fator de crescimento descritos por Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11- 29); tais inibidores também incluem inibidores de tirosina quinase, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores da tirosina quinase da família EGFR, tal como N-(3- cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839). N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4- amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropóxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inibidores de tirosina quinase erbB2, tal como lapatinibe); inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito; inibidores da família do fator de crescimento de insulina; inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaqueta, tal como imatinibe e/ou nilotinibe (AMN107); inibidores de serina/treonina quinases (por exemplo, inibidores de sinalização Ras/Raf, tal como inibidores de farnesil transferase, por exemplo, sorafenibe (BAY 43-9006), tipifarnibe (R115777) e lonafarnibe (SCH66336)), inibidores de sinalização celular através de MEK e/ou AKT quinases, inibidores c-kit, inibidores abl quinase, inibidores PI3 quinase, inibidores Plt3 quinase, inibidores CSF-1R quinase, inibidores quinase receptora de IGF (fator de crescimento tipo insulina); inibidores de aurora quinase (por exemplo, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 E AX39459) e inibidores de quinase dependente de ciclina, tal como inibidores CDK2 e/ou CDK4; (v) agentes antiangiogênicos, tais como os que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, [por exemplo, o anticorpo do fator de crescimento da célula endotelial antivascular bevacizumab (Avastin™) e, por exemplo, um inibidor de tirosina quinase receptora de VEGF, tal como vandetanibe (ZD6474), vatalanibe (PTK787), sunitinibe (SU11248), axitinibe (AG-013736), pazopanibe (GW 786034) e 4-(4-flúor-2- metilindol-5-ilóxi)-6-metóxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)quinazolina (AZD2171; Exemplo 240 em WO 00/47212), compostos, tais como os descritos nos pedidos de patente internacionais WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354 e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função de integrina αvβ3 e angiostatina)]; (vi) agentes de dano vascular, tal como Combretastatina A4 e compostos descritos nos pedidos de patente internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; (vii) um antagonista do receptor endotelina, por exemplo, zibotentan (ZD4054) ou atrasentan; (viii) inibidores HSP90 (por exemplo, geldanamicina, radicicol ou 17-N-Allilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG)); (ix) terapias anti-sentido, por exemplo, os que se referem aos alvos listados anteriormente, tal como ISIS 2503, um antisentido anti-ras; (x) abordagens de terapia de gene, incluindo por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes, tais como abordagens como p53 aberrante ou BRCA1 aberrante ou BRCA2, GDEPT (terapia de promedicamento de enzima direcionada ao gene), tais como os que usam citosina deaminase, timidina quinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia, tal como terapia de gene de resistência a múltiplos medicamentos; e (xi) abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do paciente, tal como transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator que estimula colônia de granulócito- macrófago, abordagens para diminuir a energia da célula T, abordagens que usam células imune transfectadas, tais células dendríticas transfectadas com citocina, abordagens que usam linhas de célula tumoral transfectadas com citocina e abordagens que usam anticorpos anti-idiotípicos.
[00166] É previsto que os HSF1 inibidores da presente invenção são particularmente adequados para terapia de combinação com agentes antitumorais que inibem HSP90 (por exemplo, geldanamicina, radicicol ou 17-N-Allilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG)).
[00167] Tal tratamento conjunto pode ser alcançado por meio de dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção na faixa de dosagem descrita anteriormente e o outro agente farmaceuticamente ativo na sua faixa de dosagem aprovada.
[00168] De acordo com este aspecto da invenção é provida uma combinação adequada para uso no tratamento de um câncer (por exemplo, um câncer que envolve um tumor sólido) compreendendo um composto da invenção conforme aqui definido anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um outro agente antitumoral.
[00169] De acordo com este aspecto da invenção é provida uma combinação adequada para uso no tratamento de um câncer (por exemplo, um câncer que envolve um tumor sólido) compreendendo um composto da invenção conforme aqui definido anteriormente, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e qualquer um dos agentes antitumorais listados em (i) a (xi) anterior.
[00170] Em um aspecto adicional da invenção é provido um composto da invenção ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um agente antitumoral selecionado de um listado em (i) a (xi) aqui anteriormente.
[00171] Aqui, onde o termo “combinação” é usado deve-se entender que isto se refere a administração simultânea, separada ou sequencial. Em um aspecto da invenção “combinação” se refere a administração simultânea. Em um outro aspecto da invenção “combinação” se refere a administração separada. Em um aspecto adicional da invenção “combinação” se refere a administração sequencial. Onde a administração é sequencial ou separada, o atraso na administração do segundo componente não deveria ser, tal como perder o efeito benéfico da combinação.
[00172] De acordo com um aspecto adicional da invenção é provida uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumoral selecionado de um listado em (i) a (xi) aqui anteriormente, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[00173] Em um outro aspecto, o compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de outras doenças ou condições mediadas por HSF1, tais como doenças autoimunes e virais. No caso de doenças autoimunes, os compostos da invenção podem ser combinados com outros agentes para o tratamento de condições autoimunes, por exemplo, esteroides e outros agentes imunossupressores. No caso de doença viral, os compostos da invenção podem ser administrados com um ou mais agentes antivirais adicionais. Exemplos Preparação de Composto 1. N-(4-metil-3-nitrofenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamida
[00174] Cloreto de oxalila (1,40 mL, 16,6 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de ácido 1,4-benzodioxano-6-carboxílico (2,486 g, 13,80 mmol) e DMF (0,027 mL, 0,34 mmol) em DCM seco (34 mL). A mistura de reação foi agitada a rt por 3,5 h, e então concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM e concentrado novamente. Este resíduo foi dissolvido em DCM seco (12 mL) e adicionado em gotas a uma solução de 4-metil-3-nitroanilina (2,100 g, 13,80 mmol) e piridina (2,23 mL, 27,6 mmol) em DCM seco (25 mL). A mistura de reação foi agitada a rt por 2 h, e então concentrada. O sólido resultante foi suspenso em MeOH, diluído com água e então isolado por filtração e lavado com água para disponibilizar o composto título (4,24 g, 98%) na forma de um sólido colorido laranja claro. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,39 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,34-4,29 (m, 4H), 2,49 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C16H15N2O5 (M + H)+, 315,0976; encontrado 315,0982. Preparação do composto 2. N-(3-amino-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamida
[00175] Paládio (10% em carbono ativado, 0,567 g) foi adicionado a uma suspensão de Composto 1 (4,237 g, 13,48 mmol) em etanol (90 mL) e acetato de etila (90 mL). A mistura de reação foi agitada em hidrogênio (1 atm) a 28 °C durante toda a noite, filtrada através de celite com EtOAc, e concentrada, para disponibilizar o composto título (3,803 g, 99%) na forma de um sólido amorfo amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 9,70 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,32 - 4,26 (m, 4H), 2,01 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C16H17N2O3 (M + H)+, 285,1234; encontrado 285,1233. Exemplo 1. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)quinolina-6-carboxamida
[00176] 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU, 3,34 g, 8,79 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 6-quinolinacarboxílico (1,34 g, 7,74 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (DIEA, 2,76 mL, 15,8 mmol) em DMF seco (40 mL). A mistura de reação foi agitada por 6 min, antes que o composto 2 foi adicionado (2,00 g, 7,03 mmol). A mistura de reação foi agitada a rt durante toda a noite, diluída com água e o precipitado resultante isolado por filtração, lavado com água e seco para disponibilizar o composto título (3,09 g, 100%) na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,18 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,02 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,34-4,28 (m, 4H), 2,25 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C26H22N3O4 (M + H)+, 440,1605; encontrado 440,1598. Exemplos 2 a 48
[00177] Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o procedimento para o exemplo 1, substituindo o ácido carboxílico apropriado por ácido 6-quinolinacarboxílico:
[00178] Exemplo 2. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)isoquinolina-7-carboxamida
[00179] Exemplo 3. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(2-metoxietóxi)quinolina-6-carboxamida
[00180] Exemplo 4. N-(4-metil-3-(2-oxo-2H-cromeno-6- carboxamido)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00181] Exemplo 5. N-(3-(3,4-dimetoxibenzamido)-4-metilfenil)-2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00182] Exemplo 6. N-(3-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-carboxamido)-4- metilfenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00183] Exemplo 7. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-1-metilindolina-5-carboxamida
[00184] Exemplo 8. N-(4-metil-3-(1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5- carboxamido)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00185] Exemplo 9. N-(3-(croman-6-carboxamido)-4-metilfenil)-2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00186] Exemplo 10. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)quinazolina-6-carboxamida
[00187] Exemplo 11. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-4-metoxiquinolina-6-carboxamida
[00188] Exemplo 12. 2-cloro-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6-carboxamida
[00189] Exemplo 13. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-6-(tiazol-4-ilmetóxi)nicotinamida
[00190] Exemplo 14. N-(4-metil-3-(2-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-5- carboxamido)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00191] Exemplo 15. N-(3-(1,3-di-hidroisobenzofuran-5- carboxamido)-4-metilfenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00192] Exemplo 16. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-1-metil-1H-indol-5-carboxamida
[00193] Exemplo 17. N-(3-(benzofuran-5-carboxamido)-4-metilfenil)- 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00194] Exemplo 18. N-(3-(benzo[b]tiofeno-5-carboxamido)-4- metilfenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00195] Exemplo 19. N-(4-metil-3-(4-(piridin-2- ilmetóxi)benzamido)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00196] Exemplo 20. N-(4-metil-3-(4-(tiazol-5- ilmetóxi)benzamido)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00197] Exemplo 21, terc-butil (2-((6-((5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)quinolin- 2-il)óxi)etil)carbamato
[00198] Exemplo 22. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-4-metóxi-2-(2-metoxietóxi)quinolina-6- carboxamida
[00199] Exemplo 23, 6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)quinolina 1-óxido
[00200] Exemplo 24, 4-ciano-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6-carboxamida
[00201] Exemplo 25. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-6-(piridin-2-ilmetóxi)nicotinamida
[00202] Exemplo 26. N-(3-(4-metóxi-3-metilbenzamido)-4-metilfenil)- 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00203] Exemplo 27. N-(3-(4-metoxibenzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00204] Exemplo 28. N-(3-(3-cloro-4-metoxibenzamido)-4-metilfenil)- 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00205] Exemplo 29. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-metoxiquinolina-6-carboxamida
[00206] Exemplo 30, terc-butil 5-((5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)indolina- 1-carboxilato
[00207] Exemplo 31, terc-butil 6-((5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato
[00208] Exemplo 32. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-morfolinoquinolina-6-carboxamida
[00209] Exemplo 33, N5-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-N2-metilpiridina-2,5-dicarboxamida
[00210] Exemplo 34. N-(4-metil-3-(5,6,7,8-tetraidronaftaleno-2- carboxamido)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00211] Exemplo 35, terc-butil (3-((6-((5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)quinolin- 2-il)óxi)propil)carbamato
[00212] Exemplo 36. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida
[00213] Exemplo 37. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-6-fenilnicotinamida
[00214] Exemplo 38. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-6-((3-iodofenil)amino)nicotinamida
[00215] Exemplo 39. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida
[00216] Exemplo 40. N-(3-(3-metoxibenzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00217] Exemplo 41. N-(3-(4-bromo-3-metoxibenzamido)-4- metilfenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00218] Exemplo 42. N-(3-(4-metóxi-3,5-dimetilbenzamido)-4- metilfenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00219] Exemplo 43. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-1,6-naftiridina-3-carboxamida
[00220] Exemplo 44. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-1,7-naftiridina-3-carboxamida
[00221] Exemplo 45. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-1,8-naftiridina-3-carboxamida
[00222] Exemplo 46. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)isoquinolina-6-carboxamida
[00223] Exemplo 47. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-3-carboxamida
[00224] Exemplo 48. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-oxo-1,2-di-hidroquinolina-6-carboxamida Tabela A
Figure img0025
Figure img0026
Figure img0027
Figure img0028
Figure img0029
Figure img0030
Preparação do composto 3. (R)-6-bromo-2-((1-metilpirrolidin-3- il)óxi)quinolina
[00225] NaH (60% em óleo mineral, 0,049 g, 1,24 mmol) foi adicionado a uma solução de (R)-(-)-1-metil-3-hidroxipirrolidina (0,125 g, 1,24 mmol) em THF seco (3,5 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 5 min, então aquecida a et, e agitada por 35 min antes que o 6-bromo- 2-cloroquinolina (0,250 g, 1,03 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi então aquecida a refluxo por 5 h, resfriada a rt, concentrada para remover a maioria do THF, diluída com água e NaHCO3(aq) saturado, extraída com DCM (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (1x), secas (MgSO4), e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 2 a 5% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título (206 mg, 65%) na forma de um óleo amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,68-5,63 (m, 1H), 2,94 - 2,88 (m, 2H), 2,83 (dd, J = 10,8, 5,9 Hz, 1H), 2,49 - 2,36 (m, 5H), 2,08-2,01 (m, 1H). HRMS (ESI+): calculado para C14H1579BrN2O (M + H)+, 307,0440; encontrado 307,0447. Preparação do composto 4. ácido (R)-2-((1-metilpirrolidin-3- il)óxi)quinolina-6-carboxílico cloridrato
[00226] nBuLi (2,28 M em hexano, 0,437 mL, 0,996 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução do composto 3 (0,204 g, 0,664 mmol) em THF seco (2,2 mL) a -78 °C. Um precipitado se formou, o que prejudicou eficiente agitação, assim THF adicional (1,0 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 40 a 45 min antes que o CO2 foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por poucos minutos, antes de ser aquecida a rt. Água foi adicionada, e a mistura de reação concentrada para remover THF. A solução aquosa resultante foi lavada com EtOAc (1x) e então acidificada com HCl 2 M a pH 2 a 3, e então conc até secura para disponibilizar o composto título (266 mg, contém LiBr), na forma de um sólido branco desbotado, e foi usado nas reações subsequentes sem purificação adicional. Nota: o RMN 1H mostra 2 conjuntos de picos para cada próton, que mostrou correlações NOE positivas que indicam que estes são 2 espécies de inter-conversão. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,11 (v br s, 1H), 11,46 (br s, 0,5H), 11,15 (br s, 0,5H), 8,61-8,58 (m, 1H), 8,50-8,46 (m, 1H), 8,19-8,14 (m, 1H), 7,7-7,814 (m, 1H), 7,17-7,10 (m, 1H), 5,81 - 5,76 (m, 0,5H), 5,73 - 5,69 (m, 0,5H), 4,15 - 4,06 (m, 0,5H), 3,80-3,74 (m, 0,5H), 3,73-3,61 (m, 1H), 3,59-3,53 (m, 0,5H), 3,32 - 3,10 (m, 1,5H), 2,89-2,83 (m, 3H), 2,74 - 2,62 (m, 0,5H), 2,50 - 2,40 (m, 0,5H), 2,38 - 2,28 (m, 0,5H), 2,26 - 2,15 (m, 0,5H). HRMS (ESI+): calculado para C15H17N2O3 (M + H)+, 273,1234; encontrado 273,1234. Exemplo 49. (R)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)- 2-metilfenil)-2-((1-metilpirrolidin-3-il)óxi)quinolina-6-carboxamida
[00227] 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU, 0,111 g, 0,293 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 4 (0,086 g, 0,23 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,17 mL, 1,0 mmol) em DMF seco (1,7 mL). A mistura de reação foi agitada por 4 min, antes que o composto 2 (0,050 g, 0,18 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a rt durante toda a noite, diluída com água e o precipitado resultante isolado por filtração, lavado com água, e seca. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 5 a 12% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título (73 mg, 77%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,07 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,65-5,58 (m, 1H), 4,35 - 4,26 (m, 4H), 2,99-2,94 (m, 1H), 2,84-2,77 (m, 2H), 2,50 - 2,36 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,98 - 1,87 (m, 1H). HRMS (ESI+): calculado para C31H31N4O5 (M + H)+, 539,2289; encontrado 539,2285. Exemplos 50 a 74
[00228] Os seguintes compostos foram preparados como para o exemplo 49 substituindo o composto ácido carboxílico apropriado pelo composto 4.
[00229] Exemplo 50. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)quinolina-6- carboxamida
[00230] Exemplo 51. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(3-(dimetilamino)propóxi)quinolina-6- carboxamida
[00231] Exemplo 52. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(3-(piperidin-1-il)propóxi)quinolina-6- carboxamida
[00232] Exemplo 53. (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metóxi)quinolina-6- carboxamida
[00233] Exemplo 54. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(2-(piperidin-1-il)etóxi)quinolina-6- carboxamida
[00234] Exemplo 55. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(3-morfolinopropóxi)quinolina-6-carboxamida
[00235] Exemplo 56. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)quinolina-6- carboxamida
[00236] Exemplo 57. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)etóxi)quinolina-6- carboxamida
[00237] Exemplo 58. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)quinolina- 6-carboxamida
[00238] Exemplo 59. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolina-6-carboxamida
[00239] Exemplo 60. 2-(2-(azetidin-1-il)etóxi)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6- carboxamida
[00240] Exemplo 61. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6- carboxamida
[00241] Exemplo 62. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(2-(dimetilamino)etóxi)quinolina-6- carboxamida
[00242] Exemplo 63. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6- carboxamida
[00243] Exemplo 64. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)quinolina-6- carboxamida
[00244] Exemplo 65. (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6- carboxamida
[00245] Exemplo 66. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(2-morfolinoetóxi)quinolina-6-carboxamida
[00246] Exemplo 67. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida formato
[00247] Exemplo 68. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)propóxi)quinolina-6- carboxamida
[00248] Exemplo 69. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(2-(dimetilamino)etil)quinolina-6-carboxamida
[00249] Exemplo 70. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida
[00250] Exemplo 71. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-((dimetilamino)metil)quinolina-6-carboxamida
[00251] Exemplo 72. 2-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etóxi)-N-(5-(2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6- carboxamida
[00252] Exemplo 73. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-((1-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)óxi)quinolina-6- carboxamida
[00253] Exemplo 74. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-6-carboxamida Tabela B
Figure img0031
Figure img0032
Figure img0033
Figure img0034
Preparação do composto 5.1 etil 2-(6-bromoquinolin-2-il)acetato
[00254] nBuLi (1,84 M em hexano, 7,54 mL, 13,9 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de di-isopropilamina (2,02 mL, 14,3 mmol) em éter dietílico seco (15 mL) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada por 35 min a -78 °C, antes de uma solução de 6-bromo-2- metilquinolina (1,00 g, 4,50 mmol) em éter seco (15 mL) foi adicionado em gotas. Esta solução foi agitada a -78 °C por 35 min, antes de clorofórmio de etila (0,495 mL, 5,18 mmol) em éter seco (3,75 mL) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 15 min, antes da finalização com água (4 mL). A mistura de reação foi então aquecida a rt, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3(aq) saturada (2x), salmoura (1x), seca (MgSO4), filtrada e concentrada a um volume de vários mL. Esta lama foi diluída com um volume igual de heptano e a mistura mantida na geladeira por 2 dias. Os sólidos foram então isolados por filtração, lavados com heptano frio:EtOAc (2:1). Uma quantidade adicional do sólido foi isolada deste filtrado. Isto disponibilizou o composto título (1,014 g, 77%) na forma de um sólido laranja claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C13H1379BrNO2 (M + H)+, 294,0124; encontrado 294,0126. Preparação do composto 6.1 2-(6-bromoquinolin-2-il)etanol
[00255] Etanol (1,97 mL, 33,8 mmol) foi adicionado em gotas à solução do composto 5 (0,993 g, 3,38 mmol) e boroidreto de lítio (0,147 g, 6,75 mmol) em THF seco (37,5 mL) a rt. A mistura de reação foi agitada a rt por 5 horas, então finalizada pela adição lenta de MeOH (3,5 mL), concentrada, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3(aq) saturada (1x), água (1x), salmoura (1x), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 50 a 60% EtOAc em PE para disponibilizar o composto título (663 mg, 78%) na forma de um sólido colorido laranja claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,46 (br s, 1H), 4,15 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 5,4 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C11H1179BrNO (M + H)+, 252,0018; encontrado 252,0019. Preparação do composto 7. 6-bromo-2-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)quinolina
[00256] A uma solução de imidazol (0,122 g, 1,78 mmol) em DCM seco (7 mL) foi adicionado o composto 6 (0,300 g, 1,19 mmol) seguido por cloreto de terc-butildimetilsilila (0,206 g, 1,37 mmol). A mistura de reação foi agitada a rt por 70 min, lavada com água (1x), HCl 0,25 M (1x), salmoura (1x), seca (MgSO4), filtrada e concentrada para disponibilizar o composto título (440 mg, 100%) na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 8,49 (br s, 1H), 8,36 (br s, 1H), 8,01 (br d, J = 9,1 Hz 1H), 7,96 (br d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 0,74 (s, 9H), -0,10 (s, 6H). HRMS (ESI+): calculado para C17H2579BrNOSi (M + H)+, 366,0883; encontrado 366,0883. Preparação do composto 8. ácido 2-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)quinolina-6-carboxílico
[00257] A uma suspensão do composto 7 (0,424 g, 1,16 mmol) em THF seco (8 mL) a -78 °C foi adicionado em gotas nBuLi (1,84 M em hexano, 0,755 mL, 1,39 mmol). A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 40 min antes que o sólido CO2 foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 15 min, então aquecida a rt, concentrada, diluída com água, lavada com DCM (2x). A fase aquosa foi acidificada a pH 3 com HCl 2 M, então extraída com DCM (2x). Os valores de DCM iniciais foram então adicionados à fase aquosa, e depois da agitação, o pH da fase aquosa foi reajustado a 3. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais uma vez com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas, e o material bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 25 a 33% EtOAc em PE mais 0,5% de ácido acético para disponibilizar o composto título (66 mg, 17%) na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,83 (s, 9H), -0,05 (s, 6H). HRMS (ESI+): calculado para C18H26NO3Si (M + H)+, 322,1676; encontrado 322,1676. Exemplo 75. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-hidroxietil)quinolina-6-carboxamida
[00258] HATU (0,079 g, 0,21 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 8 (0,060 mg, 0,18 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,064 mL, 0,36 mmol) em DMF seco (1,2 mL). Mistura Rxn agitada por 4 min, antes que o composto 2 (0,047 g, 0,16 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a rt durante toda a noite, diluída com água e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco. A 93 mg (0,16 mmol) deste intermediário em THF seco (4 mL), fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 0,233 mL, 0,233 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura de reação foi agitada a rt por 5 horas, diluída com água e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco para disponibilizar o composto título (58 mg, 74%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,14 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,35-4,27 (m, 4H), 3,89 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C28H26N3O5 (M + H)+, 484,1867; encontrado 484,1868. Preparação do composto 9. terc-butil (3-((6-bromoquinolin-2-il)óxi)propil) (metil)carbamato
[00259] Di-terc-butil dicarbonato (0,749 g, 3,43 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-metilamino-1-propanol (0,327 mL, 3,37 mmol) em DCM seco (12 mL). A mistura de reação foi agitada a rt por 2 horas, e então lavada com salmoura (1x). A fase aquosa foi extraída com DCM (1x) e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas para disponibilizar o composto intermediário (640 mg, 100%) na forma de um óleo incolor que foi usado sem purificação. NaH (60% em óleo mineral, 0,073 g, 1,82 mmol) foi adicionado a uma solução deste intermediário (0,300 g, 1,58 mmol) em THF seco (5 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 5 min, então aquecida a et, e agitada por 30 min antes que o 6-bromo-2- cloroquinolina (0,384 g, 1,58 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 4 horas, resfriada, concentrada, diluída com água e NaHCO3 saturada (aq), e extraída com DCM (2x). A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada. 6-bromo-2-cloroquinolina não reagido (~70 mg) foi removido cristalizando-o a partir de etanol quente. O filtrado foi concentrado e então purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 10 a 12,5% de EtOAc em PE para disponibilizar o composto título (348 mg, 56%) na forma de um óleo incolor. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,85 (br s, 1H), 7,68-7,65 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,42 (br s, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,10 - 1,98 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). HRMS (ESI+): calculado para C18H2479BrN2O3 (M + H)+, 395,0965; encontrado 395,0963. Preparação do composto 10. ácido 2-(3-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)propóxi) quinolina-6-carboxílico
[00260] nBuLi (2,2 M em hexano, 0,13 mL, 0,29 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução do composto 9 (0,105 g, 0,266 mmol) em THF seco (1 mL) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada nesta temperatura por 35 min antes que o sólido CO2 foi adicionado. Depois da agitação por 5 min, a mistura de reação foi aquecida a rt, finalizada com água, e então concentrada para remover THF, diluída com água, lavado com EtOAc (1x). A fase aquosa foi acidificada com HCl 2 M a pH 2-3 então extraída com DCM (2x). A fase DCM foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para disponibilizar o composto título (68 mg, 71%) na forma de um óleo incolor que solidificou com o tempo. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,54 (br s, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,44 (br s, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). HRMS (ESI+): calculado para C19H25N2O5 (M + H)+, 361,1758; encontrado 361,1761. Preparação do composto 11. terc-butil (3-((6-((5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)carbamoil)quinolin-2-il)óxi)propil)(metil)carbamato
[00261] Isto foi preparado conforme no exemplo 1, substituindo o composto 10 por ácido 6-quinolinacarboxílico. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 1 a 3% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título em um rendimento de 71% na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,25 (d, acoplamento ocultado pelo pico do solvente, 1H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,34 - 4,27 (m, 4H), 3,49-3,42 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). HRMS (ESI+): calculado para C35H49N5O7 (M + H)+, 627,2813; encontrado 627,2815. Exemplo 76. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(3-(metilamino)propóxi)quinolina-6-carboxamida
[00262] Ácido trifluoracético (2,50 mL) foi adicionado a uma solução do composto 11 (0,080 g, 0,13 mmol) em DCM seco (3 mL). A mistura de reação foi agitada a rt por 40 min, diluído com DCM, lavada com NaHCO3(aq) (2x) saturado - nota: um precipitado se formou, que se prendeu à vidraria - isto foi dissolvido em MeOH, diluído com DCM, lavado com água (1x), e esta fase aquosa foi extraída com DCM (2x). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O sólido bruto foi triturado em éter e o solvente decantado (2x), para disponibilizar o composto título (46 mg, 68%) um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,07 (s, 2H), 8,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,33-4,28 (m, 4H), 2,68 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,94 (p, J = 6,7 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C30H31N4O5 (M + H)+, 527,2289; encontrado 527,2288. Preparação do composto 12. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-vinilquinolina-6-carboxamida
[00263] Uma mistura do exemplo 39 (0,034 g, 0,075 mmol), dibenzil (clorometil) fosfato (0,037 g, 0,11 mmol), brometo de tetrabutilamônio (2,4 mg, 7,6 μmol), e carbonato de potássio (0,026 g, 0,19 mmol) em DMF seco (0,7 mL) foi aquecida em um micro-ondas a 100 °C por 30 min. A mistura de reação foi então resfriada a rt, diluída com água, e o precipitado resultante isolado por filtração, lavado com água e seco. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 50 a 67% de EtOAc em PE para disponibilizar o composto título (25 mg, 71%) na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,16 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 17,7, 10,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 17,7, 0,9 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 11,0, 0,8 Hz, 1H), 4,34-4,28 (m, 4H), 2,25 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C28H24N3O4 (M + H)+, 466,1761; encontrado 466,1299. Exemplo 77. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-etilquinolina-6-carboxamida
[00264] Uma suspensão do composto 12 (0,018 g, 0,039 mmol) em acetato de etila (5 mL) e metanol (3 mL) foi aquecido suavemente de maneira a dissolver o sólido. A solução foi desgaseificada, à qual 10% de Pd/C (0,002 g, 0,04 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em 1 atm hidrogênio a rt por 3 horas, filtrada através de celite com 1:1 MeOH:EtOAc, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 25 a 33% de EtOAc em DCM para disponibilizar o composto título (10 mg, 56%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,13 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,34-4,28 (m, 4H), 2,99 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C28H26N3O4 (M + H)+, 468,1918; encontrado 468,1886. Preparação do composto 13. metil 2-formilquinolina-6-carboxilato
[00265] Metil 2-metilquinolina-6-carboxilato (1,00 g, 4,97 mmol) foi adicionado a uma suspensão de dióxido de selênio (0,689 g, 6,21 mmol) em 1,4-dioxano seco (7,1 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante toda a noite, resfriada, diluída com DCM, filtrada através de celite com DCM, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando gradiente de 20 a 40% de EtOAc em PE para disponibilizar o composto título (737 mg, 69%) na forma de um sólido amarelo. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,25 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C12H10NO3 (M + H)+, 216,0655; encontrado 216,0658. Preparação do composto 14. metil 2-(((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)metil)quinolina-6-carboxilato
[00266] Metilamina (2 M em THF, 2,79 mL, 5,58 mmol) foi adicionada a uma solução do composto 13 (0,400 g, 1,86 mmol) em DCM seco (15 mL). A mistura de reação foi vedada e agitada a rt por 4 horas. Na(OAc)3BH (0,591 g, 2,79 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 4 horas, depois de cujo tempo mais solução de metilamina (2 M em THF, 0,93 mL, 1,86 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante toda a noite a rt, diluída com DCM, lavada com NaHCO3(aq) saturada. A fase aquosa foi extraída com DCM (1x). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas para prover o intermediário de amina secundária que foi usado sem nenhuma purificação adicional. Este intermediário (0,483 g, 2,10 mmol) foi dissolvido em DCM seco (10 mL), ao qual foi adicionado di-terc-butil dicarbonato (0,504 g, 2,31 mmol) e a mistura de reação foi agitada a rt por 3 horas, diluída com DCM, lavada com salmoura (1x). A fase aquosa foi extraída com DCM (1x). As fases orgânicas combinadas foram ecas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 12,5 a 20% de EtOAc em PE para disponibilizar o composto título (478 mg, 69%) na forma de um óleo amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,58 (br s, 1H), 8,29 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,24 (br s, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (br dd, J = 27,5, 8,2 Hz, 1H), 4,74 (ap d, 2H), 2,95 (ap d, 3H), 1,48 (ap d, 9H). Observe que esta RMN mostra a presença de rotâmetros ligados à amida na razão ~ 1:1. HRMS (ESI+): calculado para C18H23N2O4 (M + H)+, 331,1652; encontrado 331,1650. Preparação do composto 15. ácido 2-(((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)metil)quinolina-6-carboxílico
[00267] NaOH(aq) (1,988 M, 3,09 mL, 6,14 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 14 (0,406 g, 1,23 mmol) em THF (6 mL). MeOH (2,5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante toda a noite a rt, concentrada para remover solventes orgânicos, diluída com água, lavada com EtOAc (1x). A fase aquosa foi acidificada com HCl 2 M a pH 3, e o sólido resultante isolado por filtração, lavado com água e seco para disponibilizar o composto título (344 mg, 88%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,66 (ap d, 1H), 8,38-8,32 (m, 1H), 8,32-8,23 (m, 1H), 8,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,40 (m, 1H), 4,77 (ap d, 2H), 2,97 (ap d, 3H), 1,48 (ap d, 9H). Observe que este espectro mostra a presença de rotâmeros ligados à amida na razão ~ 1:1. HRMS (ESI+): calculado para C17H21N2O4 (M + H)+, 317,1496; encontrado 317,1499. Preparação do composto 16. terc-butil ((6-((5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)carbamoil)quinolin-2-il)metil)(metil)carbamato
[00268] O composto título foi preparado conforme no exemplo 1 usando Composto 15 no lugar de ácido 6-quinolinacarboxílico. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,40 (br s, 1H), 8,30-8,24 (m, 1H), 8,19-8,14 (m, 2H), 7,96 (br s, 1H), 7,92 - 7,86 (m, 2H), 7,72 (br d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,76 (ap d, 2H), 2,97 (ap d, 3H), 1,48 (ap d, 9H). Observe que este espectro mostra a presença de rotâmeros ligados à amida na razão ~ 1:1. Somente as constantes de acoplamento reais sãos listadas, não as aparentes. HRMS (ESI+): calculado para C33H35N4O6 (M + H)+, 583,2554; encontrado 583,2546. Exemplo 78. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((N-metilpropionamido)metil)quinolina-6-carboxamida
[00269] TFA (1,0 mL) foi adicionado a uma solução do composto 16 (0,056 g, 0,096 mmol) em DCM seco (1,5 mL). A mistura de reação foi agitada a rt por 45 min, diluída com DCM, lavada com NaHCO3(aq) saturado (1x) que fez com que um sólido pegajoso se formasse. Isto foi dissolvido usando uma mistura de DCM e MeOH, e esta fase orgânica foi lavada com NaHCO3(aq) saturado (1x). Esta fase aquosa foi extraída com DCM (1x), então diluída com água e salmoura, e então extraída com CHCl3 (1x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x), secas (MgSO4), filtradas e concentradas para disponibilizar o intermediário bruto (44 mg) na forma de um sólido branco desbotado. Cloreto de propionila (3,0 μL, 0,034 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário (0,015 g, 0,031 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (8,1 μL, 0,047 mmol) em DCM seco (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada a rt por 3,5 horas, concentrada, e o sólido branco resultante triturado em água, e o sólido isolado por filtração, lavado com água e seco para disponibilizar o composto título (12,5 mg, 70% durantes 2 etapas) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,16 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,65 (ap dd, J = 2,1 Hz, 1H), 8,52 (ap dd, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31-8,25 (m, 1H), 8,08 (ap dd, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,85 (ap d, 2H), 4,36 - 4,25 (m, 4H), 3,02 (ap d, 3H), 2,43 (ap dq, J = 7,3 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,02 (ap dt, J = 7,3 Hz, 5H). Observe que este espectro mostra a presença de rotâmeros ligados à amida na razão ~ 1,8:1. Somente as constantes de acoplamento reais são listadas, não as aparentes. HRMS (ESI+): calculado para C31H31N4O5 (M + H)+, 539,2289; encontrado 539,2283. Preparação do composto 17.2 etil 2-cloroquinolina-6-carboxilato
[00270] Ácido 3-cloroperbenzoico (75%, 1,675 g, 7,280 mmol) foi adicionado a uma solução de etil quinolina-6-carboxilato (1,127 g, 5,601 mmol) em DCM seco (16 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi então aquecida a et, e agitada durante toda a noite. A mistura de reação foi lavada com 10% de sulfito de sódio aquoso (1x), NaHCO3(aq) saturado (1x), salmoura (1x), seca (MgSO4), filtrada e concentrada para dar o N-óxido intermediário (1,22 g, 100%) na forma de um sólido marrom claro. O intermediário N-óxido foi dissolvido em DCM seco (14 mL), e a isto foi adicionado oxicloreto de fósforo (6,94 mL, 74,5 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante toda a noite, resfriada a rt, concentrada, diluída com DCM, lavada com NaHCO3(aq) saturado (1x). Devido à presença de uma emulsão, a fase orgânica (e maioria da emulsão mista) foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3(aq) saturado (2x). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (1x), e as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura (1x), secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica primeiro usando um gradiente de 6,7 a 25% de EtOAc em PE, e este material ainda impuro foi repurificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 0 a 1,5% de EtOAc em tolueno para disponibilizar o composto título (270 mg, 20%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C12H1135ClNO2 (M + H)+, 236,0473; encontrado 236,0473. Preparação do composto 18. ácido 2-cloroquinolina-6-carboxílico
[00271] Uma suspensão do composto 17 (0,100 g, 0,424 mmol) em HCl (32%, 2 mL) foi aquecida a 95 °C por 75 min, resfriada a rt e concentrada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 1:1 PE:EtOAc + 0,5% de ácido acético para disponibilizar o composto título (28 mg, 32%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,37 (br s, 1H), 8,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H). HRMS (ESI+): calculado para C10H735ClNO2 (M + H)+, 208,0160; encontrado 208,0162. Preparação do composto 19. 2-cloro-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6- carboxamida
[00272] O composto título foi preparado conforme no exemplo 1 usando o composto 18 no lugar de ácido 6-quinolinacarboxílico. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,22 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,33-4,28 (m, 4H), 2,24 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C26H2135ClN3O4 (M + H)+, 474,1215; encontrado 474,1181. Exemplo 79. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(metilamino)quinolina-6-carboxamida
[00273] Uma suspensão do composto 19 (0,025 g, 0,053 mmol) em metilamina (33% em EtOH, 0,75 mL) foi aquecida no micro-ondas a 100 °C por 75 min, diluída com água produzindo uma suspensão coloidal que não foi filtrável. Esta mistura foi concentrada quase até secura, então triturada em água. O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco para disponibilizar o composto título (17 mg, 68%) na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,05 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,38 - 4,25 (m, 4H), 2,93 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C27H25N4O4 (M + H)+, 469,1870; encontrado 469,1875. Exemplo 80 - preparação de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-1.2,3.4-tetraidroquinolina-6-carboxamida
[00274] Uma suspensão do exemplo 39 (0,097 g, 0,22 mmol) e Pd/C (10%, 0,025 g) em MeOH (8 mL), Acetato de etila (6 mL), e 10 gotas de ácido acético glacial foram agitadas em 1 atm de hidrogênio a 40 °C durante toda a noite, filtrada através de celite com EtOAc, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 10 a 22% de EtOAc em DCM para disponibilizar o composto título (72 mg, 74%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,01 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 4H), 7,50 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,34 (br s, 1H), 4,34-4,27 (m, 4H), 3,27 - 3,20 (m, 2H), 2,71 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,85 - 1,76 (m, 2H).
[00275] HRMS (ESI+): calculado para C26H26N3O4 (M + H)+, 444,1718; encontrado 444,1812. Exemplo 81 - preparação de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(2-propionamidoetóxi)quinolina-6- carboxamida
[00276] Cloreto de propionila (2,5 μL, 0,029 mmol) foi adicionado a uma solução do exemplo 89 (0,013 g, 0,026 mmol) em DCM seco (0,75 mL) e DMF (0,15 mL). A mistura de reação foi agitada a rt por 2,5 horas, concentrado para remover DCM, então diluída com água, extraída com DCM (3x), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. Adicionado heptano e concentrado (2x) para remover DMF residual. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 2 a 3,5% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título (10 mg, 71%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,07 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 8,04 (br t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,34 - 4,27 (m, 4H), 3,51 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C31H31N4O6 (M + H)+, 555,2238; encontrado 555,2228. Preparação do composto 20.3 6-bromo-3.4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona
[00277] Uma solução de 6-amino-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-ona (0,500 g, 3,10 mmol) em 8 mL 25% de HBr(aq) e 1 mL 50% de HBr(aq) foi resfriada a 0° C antes de uma solução de nitrito de sódio (0,263 g, 3,82 mmol) em água (1,25 mL) foi adicionado em gotas. Esta mistura de reação foi então adicionada em gotas a uma solução resfriada de brometo de cobre (I) (0,458 g, 3,19 mmol) em 50% de HBr(aq) (2,38 mL). A mistura de reação foi agitada a 0° C por 1 h, então aquecida a rt, diluída com um pouco de água, extraída com 4:1 Et2O:EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 12:1 PE:EtOAc para disponibilizar o composto título (444 mg, 64%) na forma de um óleo laranja claro. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 2,94 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,68 - 2,61 (m, 2H), 2,14 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C10H1079BrO (M + H)+, 224,9910; encontrado 224,9910. Preparação do composto 21. (E)-6-bromo-3.4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona oxima
[00278] A uma suspensão de cloridrato de hidroxilamina (0,204 g, 2,93 mmol) em EtOH seco (2,5 mL) foi adicionado acetato de potássio (0,288 g, 2,93 mmol), seguido por uma solução do composto 20 (0,440 g, 1,96 mmol) em EtOH seco (2,5 mL). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 75 min, resfriada e concentrada. Ao resíduo foi adicionado água e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco para disponibilizar o composto título (429 mg, 91%) na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 2,79 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,76 - 2,71 (m, 2H), 1,92 - 1,82 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C10H1179BrNO (M + H)+, 240,0018; encontrado 240-0018. Preparação do composto 22, terc-butil 7-bromo-2,3.4.5-tetraidro-1H- benzo[b]azepina-1-carboxilato
[00279] Hidreto de di-isobutilamônio (1 M em hexano) (9,86 mL, 9,86 mmol) foi adicionado em gotas durante 10 min a uma solução do composto 21 (0,263 g, 1,10 mmol) em DCM seco (10 mL) a 0 °C. Depois da agitação por poucos minutos, a mistura de reação foi aquecida a rt e agitada por 3 dias, resfriada a 0 °C, então adicionado fluoreto de sódio (1,84 g, 43,8 mmol) seguido por água (0,75 mL) em gotas. Agitada a 0 °C por 1 hr, então filtrada através de celite com EtOAc, e o filtrado concentrado para disponibilizar o intermediário 7-bromo-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepina na forma de um óleo amarelo claro. Este material foi combinado com 45 mg de material bruto de uma reação separada, dissolvido em DCM seco (4 mL) ao qual di-terc- butil dicarbonato (0,411 g, 1,88 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi então agitada a rt durante toda a noite.
[00280] 4-Dimetilaminopiridina (0,015 g, 0,13 mmol) foi então adicionada e mistura de reação foi aquecida a refluxo por 4 horas, resfriada, diluída com DCM, lavada com HCl 0,5 M (1x), água (1x), seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 5% a 8% de EtOAc em PE para disponibilizar o composto título (258 mg, 63%) na forma de um óleo incolor. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,86 - 2,75 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,93 - 1,73 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). LRMS (ESI+): 270,01, 272,01 (1:1, dp-tBu), e 226,02, 228,02 (1:1, dp- Boc) Preparação do composto 23. terc-butil 7-((5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)-2,3.4.5- tetraidro-1H-benzo[b]azepina-1-carboxilato
[00281] nBuLi (1,84 M em hexano, 0,313 mL, 0,577 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução do composto 22 (0,171 g, 0,524 mmol) em THF seco (2,5 mL) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a esta temperatura por 35 min, e então CO2 sólido foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por poucos minutos, então aquecida a rt, agitada por 20 min, e então finalizada com água e concentrada até secura para disponibilizar o intermediário lítio 1-(terc-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetraidro- 1H-benzo[b]azepina-7-carboxilato na forma de um sólido marrom claro. Uma porção deste intermediário (0,060 g, 0,20 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,088 mL, 0,50 mmol) foi dissolvida em DMF seco (1,5 mL). A isto foi adicionado hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio (HATU, 0,104 g, 0,272 mmol) seguido pelo composto 2 (0,043 g, 0,151 mmol) e a mistura de reação foi agitada a rt durante toda a noite, diluída com água e o precipitado resultante isolado por filtração, lavado com água e seco. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 10 a 14% de EtOAc em DCM para disponibilizar o composto título (22 mg, 26%) na forma de um sólido amorfo marrom claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,09 (br s, 1H), 7,77 (br s, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,35 - 4,26 (m, 4H), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,33 (br s, 3H), 1,891,75 (m, 4H), 1,52 (br s, 2H), 1,39 (br s, 9H). HRMS (ESI+): calculado para C32H36N3O6 (M + H)+, 558,2599; encontrado 558,2582. Exemplo 82. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2,3.4.5-tetraidro-1H-benzo[b]azepina-7-carboxamida
[00282] Ácido trifluoracético (0,50 mL, 6,5 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 23 (0,016 g, 0,029 mmol) em DCM seco (0,75 mL). A mistura de reação foi agitada a rt por 1 h, e então concentrada. Uma pequena quantidade de MeOH foi adicionada para dissolver o resíduo, seguido por uma pequena quantidade de água, e finalmente NaHCO3 saturado (aq). O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 14 a 20% de EtOAc em DCM para disponibilizar o composto título (7 mg, 53%) na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,03 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,33-4,27(m, 4H), 3,07-3,02 (m, 2H), 2,79 - 2,72 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,69-1,63 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C27H28N3O4 (M + H)+, 458,2074; encontrado 458,2081. Preparação do composto 24. etil 2-((2-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)amino)quinolina-6-carboxilato
[00283] N-Boc-etilenodiamina (0,082 mL, 0,52 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 17 (0,081 g, 0,34 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,120 mL, 0,687 mmol) em THF seco (1,5 mL). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 24 horas. O material foi então transferido para um frasco de micro-ondas e aquecido a 100 °C por 2 horas, 110 °C por 8 horas, e então a 120 °C por 3 horas. Uma quantidade adicional de N-Boc- etilenodiamina (0,054 mL, 0,34 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida no micro-ondas a 120 °C por 2horas, e então mantida a rt por 5 dias, concentrada, diluída com EtOAc, lavada com água. A fase aquosa foi acidificada com poucas gotas de HCl 2 M, então usada para lavar a fase orgânica. A fase aquosa resultante foi novamente acidificada e usada para lavar a fase orgânica. A fase aquosa resultante foi ajustada a pH 3 a 4 com NaOH 1 M, então usada para lavar a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com salmoura (1x), seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 28% a 50% de EtOAc em PE para disponibilizar o composto título (39 mg, 32%) na forma de um sólido amorfo branco desbotado. HRMS (ESI+): calculado para C19H26N3O4 (M + H)+, 360,1918; encontrado 360,1924. Preparação do composto 25. ácido 2-((2-((terc- butoxicarbonil)amino)etil)amino)quinolina-6-carboxílico
[00284] NaOH (0,95 M, 0,343 mL, 0,33 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 24 (0,039 g, 0,11 mmol) em THF (1 mL), seguido por MeOH (0,25 mL). A mistura de reação foi agitada a rt durante toda a noite, e então mais NaOH (0,95 M, 0,343 mL, 0,33 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a rt por 24 horas. Uma alíquota adicional de NaOH (0,95 M, 0,200 mL, 0,19 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a rt por 4 horas, concentrado para remover solventes orgânicos, diluído com água, e lavado com EtOAc (1x). A fase aquosa foi acidificada com HCl 2 M a pH 4 (precipitado apareceu), e a mistura foi extraída com DCM (1x), CHCl3(1x), e então EtOAC(2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x), secas (MgSO4), filtradas e concentradas para disponibilizar o composto título (23 mg, 64%) na forma de um vidro incolor. HRMS (ESI+): calculado para C17H22N3O4 (M + H)+, 332,1605; encontrado 332,1602. Preparação do composto 26. terc-butil (2-((6-((5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)carbamoil)quinolin-2-il)amino)etil)carbamato
[00285] Isto foi preparado conforme no exemplo 1, substituindo o composto 8 por ácido 6-quinolinacarboxílico. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 1 a 5% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título em um rendimento de 26% na forma de um sólido branco desbotado. HRMS (ESI+): calculado para C33H36N5O6 (M + H)+, 598,2660; encontrado 598,2660. Preparação do composto 27. 2-((2-aminoetil)amino)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6- carboxamida
[00286] TFA (0,5 mL) foi adicionado a uma solução do composto 26 (0,010 g, 0,018 mmol) em DCM seco (0,5 mL) e a mistura de reação foi agitada a rt por 80 min, concentrada, diluída com DCM, lavada com NaHCO3(aq) saturado (1x). A fase aquosa foi extraída com DCM (1x), EtOAc (1x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x). Um resíduo pegajoso nas paredes do funil de separação foi dissolvido em MeOH e adicionado às fases orgânicas antes da secagem sobre MgSO4, filtração e concentração para disponibilizar o composto título (7,5 mg, 86%) na forma de um sólido branco desbotado. HRMS (ESI+): calculado para C28H28N5O4 (M + H)+, 498,2136; encontrado 498,2124. Exemplo 83. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((2-propionamidoetil)amino)quinolina-6-carboxamida
[00287] Cloreto de propionila (1,4 μL, 0,017 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 27 (0,0075 g, 0,015 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (4,0 μL, 0,023 mmol) em DCM seco (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada a rt por 4,5 horas, concentrado e o resíduo triturado em água. O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco para disponibilizar o composto título (3,5 mg, 42%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,05 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,00 - 7,91 (m, 2H), 7,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,34-4,28 (m, 4H), 3,52-3,46 (m, 2H), 3,34-3,28 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,09 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C31H32N5O5 (M + H)+, 554,2398; encontrado 554,2386. Preparação do composto 28.4 metil indolina-5-carboxilato
[00288] Uma mistura de metil indol-5-carboxilato (0,500 g, 2,85 mmol) em AcOH (5 mL) foi aquecida para dissolver todos os sólidos. A solução foi então resfriada em um banho de gelo, e cianoboroidreto de sódio (0,538 g, 8,56 mmol) foi adicionado em porções durante 10 min. Observe que, mediante a adição, a solução congelada assim foi aquecida um pouco de maneira a alcançar agitação e, ocasionalmente, resfriada durante a adição. Depois que a adição foi completa, a mistura de reação foi aquecida a rt, e agitada por 1 hr. Água (1,5 mL) foi adicionada, e a mistura de reação foi concentrada para deixar um óleo viscoso. EtOAc foi adicionado, lavado com NaHCO3(aq) saturado (2x). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x), secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 1:1 PE para disponibilizar o composto título (344 mg, 68%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,77-7,74 (m, 2H), 6,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,11 (br s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 8,5 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C10H12NO2 (M + H)+, 178,0863; encontrado 178,0865. Preparação do composto 29. 1-terc-butil 5-metil indolina-1.5-dicarboxilato
[00289] Di-terc-butil dicarbonato (0,489 g, 2,24 mmol), seguido por trietilamina (0,315 mL, 2,24 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 28 (0,328 g, 1,85 mmol) em DCM seco (5,8 mL) e a mistura de reação foi agitada a rt por 26 horas, concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com água (1x), salmoura (1x), seco (MgSO4), filtrado e concentrado. O material bruto foi recristalizado a partir de EtOH quente para disponibilizar o composto título (373 mg, 73%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 4,02 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,14 - 3,09 (m, 2H), 1,57 (br s, 9H). Observe que também parece ser 2 singletes extremamente amplos e fracos centrados a 7,85 e 7,50 ppm, que pode ser o CH aromático que está faltando. LRMS (ESI+): 178,09 (perda de Boc) e muito fraco 278,15 Preparação do composto 30. ácido 1-(terc-butoxicarbonil)indolina-5- carboxílico
[00290] Uma solução de LiOH.H2O (0,086 g, 2,05 mmol) em água (5 mL) foi adicionada a uma solução do composto 29 (0,284 g, 1,02 mmol) em THF (5 mL) e a mistura de reação foi agitada a rt por 3 dias depois de cujo ponto uma pequena quantidade de MeOH foi adicionada para limpar a turbidez da mistura de reação. NaOH (1,98 M, 1,03 mL, 2,05 mmol) foi então adicionado e a mistura de reação agitada a rt por 23,5 horas, concentrada para remover solventes orgânicos, então acidificada com HCl 2 M a pH 3 e o sólido resultante isolado por filtração, lavado com água e seco para disponibilizar o composto título (257 mg, 95%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 12,56 (br s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,70 (v br s, 1H), 3,95 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 1,51 (s, 9H). LRMS (ESI+): 164,07 (perda de Boc). Exemplo 84. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)indolina-5-carboxamida
[00291] Ácido trifluoracético (1,56 mL, 20,2 mmol) foi adicionado a uma suspensão do exemplo 30 (0,074 g, 0,14 mmol) em DCM seco (2 mL) e a mistura de reação foi agitada a rt por 1,5 horas, concentrada, adicionada DCM e concentrada novamente. Água, seguida por saturado NaHCO3(aq), foi adicionada ao resíduo e mistura foi então triturada e sonicada, e o sólido resultante isolado por filtração, lavado com água e seco. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 2% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título (47 mg, 78%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,02 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,12 (br s, 1H), 4,33-4,28 (m, 4H), 3,52 (td, J = 8,7, 1,5 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C25H24N3O4 (M + H)+, 430,1761; encontrado 430,1747. Exemplo 85 - preparação de terc-butil ((6-((5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)- 1.2,3.4-tetraidroquinolin-2-il)metil)(metil)carbamato
[00292] Toda mistura do composto 16 (0,177 g, 0,304 mmol) e Pd/C (10%, 0,035 g) em EtOAc (6 mL) e EtOH (6 mL) foi agitada em 1 atm de H2 a 40 °C por 22 horas depois de cujo tempo mais Pd/C (10%, 0,035 mg) foi adicionado e a mistura de reação agitada em 1 atm de H2 a 45 °C por 18 horas, então a 50 °C por 8 horas, filtrada através de celite com EtOAc, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 3:1 DCM:EtOAc para disponibilizar o composto título (151 mg, 85%) na forma de um sólido amorfo branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,50 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,33-4,28 (m, 4H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,39 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,30 (v br s, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,86-2,83 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,98-1,90 (br s, 1H), 1,74-1,65 (m, 1H), 1,48 (s, 9H). HRMS (ESI+): calculado para C33H39N4O6 (M + H)+, 587,2864; encontrado 587,2897. Exemplo 86 - preparação de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-((metilamino)metil)-1.2,3.4- tetraidroquinolina-6-carboxamida
[00293] TFA (1,5 mL) foi adicionado a uma solução do exemplo 85 (0,144 g, 0,245 mmol) em DCM seco (2 mL) e a mistura de reação foi agitada a rt por 1 hr, concentrada, adicionado DCM e concentrada novamente. O resíduo foi dissolvido em DCM, e lavado com saturado NaHCO3(aq) fazendo com que um sólido se formasse, que grudou nas paredes do funil de separação. A fase aquosa foi extraída com DCM (1x). O sólido grudado no frasco foi dissolvido com uma pequena quantidade de MeOH, então DCM foi adicionado e esta mistura lavada com água (1x). Esta fase aquosa foi extraída com DCM (1x) e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi suspenso em poucos mL de MeOH e então diluído com água. O sólido resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco para disponibilizar o composto título (92 mg, 77%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,01 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 4H), 7,50 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,33-4,28 (m, 4H), 3,39 - 3,33 (m, 1H), 2,79 - 2,65 (m, 2H), 2,57 (dd, J = 11,6, 5,2 Hz, 1H), 2,54-2,47 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,93 - 1,86 (m, 1H), 1,57-1,48 (m, 1H). HRMS (ESI+): calculado para C28H31N4O4 (M + H)+, 487,2340; encontrado 487,2327. Exemplo 87 - preparação de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-((dimetilamino)metil)-1.2,3.4- tetraidroquinolina-6-carboxamida
[00294] Uma solução de MeI (50 uL em 2 mL CH3CN) foi preparada, e 113,2 uL desta solução foram adicionados lentamente a uma suspensão do exemplo 86 (0,020 g, 0,041 mmol) e carbonato de potássio (8,5 mg, 0,062 mmol) em acetonitrila seca (1,5 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 5 min, então aquecida a rt e agitada por 70 min, a qual ponto a aderência do sólido nas paredes superiores do frasco foi rinsada na mistura de reação com DMF (0,5 mL) e a reação foi agitada a rt por mais 2,5 horas. Uma quantidade adicional de solução de MeI (0,020 mmol) foi adicionada e a mistura de reação agitada por mais 40 min, diluída com água, extraída com DCM (3x). A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada. Heptano foi adicionado e a mistura concentrada (2x) para remover DMF residual. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 2% a 4% 2 M de NH3-MeOH em DCM, para disponibilizar o composto título (14 mg, 68%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,01 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 4H), 7,50 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,334,28 (m, 4H), 3,47 - 3,38 (m, 1H), 2,82 - 2,65 (m, 2H), 2,33 (dd, J = 11,8, 8,5 Hz, 1H), 2,26-2,22 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 1,92 - 1,85 (m, 1H), 1,53 - 1,43 (m, 1H). HRMS (ESI+): calculado para C29H33N4O4 (M + H)+, 501,2496; encontrado 501,2496. Preparação do composto 31. terc-butil 6-((5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)-3.4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato
[00295] Isto foi preparado conforme no exemplo 1, substituindo ácido N-Boc-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carboxílico por ácido 6- quinolinacarboxílico. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 44 a 67% de EtOAc em PE, então 3 a 5% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título em um rendimento de 95% na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,05 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,82 - 7,78 (m, 3H), 7,57 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,58 (br s, 2H), 4,33-4,28 (m, 4H), 3,59 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). LRMS (ESI+): 544,24 Exemplo 88. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1.2,3.4-tetraidroisoquinolina-6-carboxamida
[00296] TFA (2 mL) foi adicionado a uma suspensão do composto 31 (0,104 g, 0,191 mmol) em DCM seco (3 mL) e a mistura de reação foi agitada a rt por 1,5 horas, diluída com NaHCO3 saturado (aq), e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco para disponibilizar o composto título (52 mg, 61%) na forma de um sólido branco desbotado. Material adicional (12 mg) foi coletado do filtrado. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,04 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,33-4,28 (m, 4H), 3,96 (s, 2H), 3,03 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C26H26N3O4 (M + H)+, 444,1918; encontrado 444,1916. Preparação do composto 32, ácido 4-((3-iodofenil)amino)benzoico
[00297] Ácido metanossulfônico (0,144 mL, 2,22 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 6-cloronicotínico (0,350 g, 2,22 mmol) e 3-iodoanilina (0,487 g, 2,22 mmol) em dioxano seco (5,5 mL). Um precipitado espesso se formou. A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante toda a noite, resfriada a rt, concentrada, diluída com NaOH 1 M e água, lavada com DCM (2x). A fase aquosa foi acidificada a pH 3 a 4 com HCl 2 M, e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco para disponibilizar o composto título (647 mg, 86%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 12,75 (br s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,2, 2,1, 0,8 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 7,7, 1,5, 0,9 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 - 6,84 (m, 1H). LRMS (ESI+): 340,97. Preparação do composto 33. 6-bromo-2-((1-metilpiperidin-4- il)óxi)quinolina
[00298] Isto foi preparado conforme para o composto 3, substituindo 4- hidróxi-1-metilpiperidina por (R)-(-)-1-metil-3-hidroxipirrolidina. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 4 a 13% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (ap t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,35-5,28 (m, 1H), 2,79-2,71 (m, 2H), 2,40-4,32 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,16-2,09 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C15H1879BrN2O (M + H)+, 321,0597; encontrado 321,0597. Preparação do composto 34. ácido 2-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)quinolina-6- carboxílico cloridrato
[00299] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 33 pelo composto 3 para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,10 (v br s, 1 H), 11,07 (br s, 0,5H), 10,90 (br s, 0,5H), 8,58-8,56 (m, 1H), 8,48-8,43 (m, 1H), 8,17-8,12 (m, 1H), 7,83-7,78 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 5,57-5,53 (m, 0,5H), 5,46-5,38 (m, 0,5H), 3,36 - 3,13 (m, 4H), 2,78-2,73 (m, 3H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,30 - 2,17 (m, 2H), 2,10 - 2,00 (m, 1H). Nota: este espectro de RMN 1H mostra uma mistura de isômeros na razão ~ 1:1; Os picos coalescem a 395 K. LRMS (ESI+): 287,14. Preparação do composto 35. 3-((6-bromoquinolin-2-il)óxi)-N,N- dimetilpropan-1-amina
[00300] Isto foi preparado conforme para o composto 3, substituindo 3- dimetilamino-1-propanol por (R)-(-)-1-metil-3-hidroxipirrolidina. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 3 a 6% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um sólido laranja claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,85 - 7,84 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,00 (p, J = 6,7 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C14H1879BrN2O (M + H)+, 309,0597; encontrado 309,0596. Preparação do composto 36. ácido 2-(3-(dimetilamino)propóxi)quinolina-6- carboxílico cloridrato
[00301] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 35 pelo composto 3 para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,07 (v br s, 1H), 10,84 (br s, 1H), 8,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,26 - 3,19 (m, 2H), 2,76 (d, J = 4,9 Hz, 6H), 2,27 - 2,18 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C15H19N2O3 (M + H)+, 275,1390; encontrado 275,1393. Preparação do composto 37. 6-bromo-2-(3-(piperidin-1-il)propóxi)quinolina
[00302] Isto foi preparado conforme para o composto 3, substituindo 1- piperidinapropanol por (R)-(-)-1-metil-3-hidroxipirrolidina. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 2,5 a 6% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,54-2,49 (m, 2H), 2,44 (br s, 4H), 2,04 (p, J = 6,7 Hz, 2H), 1,64-1,58 (m, 4H), 1,45 (br s, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C17H2279BrN2O (M + H)+, 349,0910; encontrado 349,0911. Preparação do composto 38. ácido 2-(3-(piperidin-1-il)propóxi)quinolina-6- carboxílico cloridrato
[00303] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 37 pelo composto 3 para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,05 (v br s, 1H), 10,72 (br s, 1H), 8,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,44 (br d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,21-3,15 (m, 2H), 2,912,82 (m, 2H), 2,32-2,25 (m, 2H), 1,90 - 1,65 (m, 6H). HRMS (ESI+): calculado para C18H23N2O3 (M + H)+, 315,1703; encontrado 315,1699. Preparação do composto 39. 6-bromo-2-(2-metoxietóxi)quinolina
[00304] Isto foi preparado conforme para o composto 3, substituindo 2- metoxietanol por (R)-(-)-1-metil-3-hidroxipirrolidina. A mistura de reação foi diluída com água fazendo com que o composto título precipitasse na forma de um sólido branco desbotado e foi usado sem purificação adicional. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,66 - 4,61 (m, 2H), 3,83 - 3,77 (m, 2H), 3,46 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C12H1379BrN2O (M + H)+, 282,0124; encontrado 282,0130. Preparação do composto 40. ácido 2-(2-metoxietóxi)quinolina-6-carboxílico
[00305] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 39 pelo composto 3 para disponibilizar o composto título na forma de um sólido rosa claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,72 - 4,67 (m, 2H), 3,85-3,81 (m, 2H), 3,48 (s, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C13H14NO4 (M + H)+, 248,0917; encontrado 248,0918 Preparação do composto 41. (S)-6-bromo-2-((1-metilpirrolidin-2- il)metóxi)quinolina
[00306] Isto foi preparado conforme para o composto 3, substituindo (S)-(-)-1-metil-2-pirrolidinametanol por (R)-(-)-1-metil-3-hidroxipirrolidina. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 3 a 7% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um óleo laranja claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 11,0, 5,1 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 11,0, 5,1 Hz, 1H), 3,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,71-2,65 (m, 10H), 2,51 (s, 3H), 2,34-2,26 (m, 1H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), 1,91 - 1,72 (m, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C15H1879BrN2O (M + H)+, 321,0597; encontrado 321,0585. Preparação do composto 42, ácido (S)-2-((1-metilpirrolidin-2- il)metóxi)quinolina-6-carboxílico cloridrato
[00307] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 41 pelo composto 3 para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,09 (v br s, 1H), 11,37 (br s, 1H), 8,59 (d, J = 1,9 Hz, 19H), 8,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,85-4,78 (m, 2H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,63 - 3,54 (m, 1H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,94 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,35 - 2,25 (m, 1H), 2,08 - 1,83 (m, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C16H19N2O3 (M + H)+, 287,1390; encontrado 287,1390. Preparação do composto 43. 6-bromo-2-(2-(piperidin-1-il)etóxi)quinolina
[00308] Isto foi preparado conforme para o composto 3, substituindo 4- (2-hidroxietil)piperidina por (R)-(-)-1-metil-3-hidroxipirrolidina. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 4 a 5% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um óleo amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,53 (br s, 4H), 1,65-1,68 (m, 4H), 1,48-1,42 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C16H2079BrN2O (M + H)+, 335,0754; encontrado 335,0755. Preparação do composto 44. ácido 2-(2-(piperidin-1-il)etóxi)quinolina-6- carboxílico cloridrato
[00309] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 43 pelo composto 3 para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,10 (v br s, 1H), 10,99 (br s, 1H), 8,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,89 - 4,82 (m, 2H), 3,58 - 3,46 (m, 4H), 3,05-2,96 (m, 2H), 1,88 - 1,64 (m, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C17H21N2O3 (M + H)+, 301,1547; encontrado 301,1535. Preparação do composto 45. ácido 2-oxo-2H-cromeno-6-carboxílico
[00310] Água (0,65 mL) foi adicionada a 62,5% de H2SO4 (3,05 mL), seguido por 6-metilcumarina (0,500 g, 3,12 mmol), e clorobenzeno (0,5 mL). A mistura de reação foi aquecida a 85 °C e então óxido de manganês (IV) (0,800 g, 9,20 mmol) foi adicionado em porções, seguido por 62,5% de H2SO4 (0,4 mL). A mistura de reação foi agitada por 30 min a 85 °C, resfriada a rt, adicionado água (2,9 mL), seguido por NH3(aq) (25%, 0,85 mL) em gotas. Em seguida, EtOAc (8 mL) foi adicionado e a camada aquosa foi removida e extraída com uma pequena quantidade de EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma pequena quantidade de água. À fase orgânica, foi adicionado DMSO (0,3 mL), seguido por 25% de NH3(aq) (0,2 mL) em gotas. A mistura de reação foi aquecida a 30 a 40 °C, e então clorito de sódio (80%, solução de 25% em água, 1,125 mL, 3,12 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura rxn foi agitada a 40 °C por 1 hr, então 25% de NH3(aq) (0,27 mL) foi adicionado, e as fases foram separadas. À camada aquosa foi adicionado MeOH (1,5 mL), HCl (0,1 mL), e então aquecido a 30°C antes que sulfito de sódio (0,039 g, 3,1 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 30 °C por 25 min, e então aquecida a 45°C antes que HCl (0,5 mL) foi adicionado em gotas. A mistura rxn foi então resfriada em um banho de gelo, e o sólido resultante coletado por filtração, lavado com água e seco para disponibilizar o composto título (25 mg, 4%) na forma de um sólido laranja opaco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,23 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H). HRMS (ESI+): calculado para C10H7O4 (M + H)+, 191,0339; encontrado 191,0341. Preparação do composto 46. 4-(3-((6-bromoquinolin-2- il)óxi)propil)morfolina
[00311] Isto foi preparado conforme para o composto 3, substituindo 4- (3-hidroxipropil)morfolina por (R)-(-)-1-metil-3-hidroxipirrolidina. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 1,5 a 3,5% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,86-7,84 (m, 1H), 7,69-7,65 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,57-2,53 (m, 2H), 2,49 (br s, 4H), 2,06-1,98 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C16H2079BrN2O2 (M + H)+, 351,0703; encontrado 351,0712. Preparação do composto 47. ácido 2-(3-morfolinopropóxi)quinolina-6- carboxílico cloridrato
[00312] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 46 pelo composto 3 para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 11,54 (br s, 1H), 8,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,97-3,92 (m, 2H), 3,91 - 3,81 (m, 2H), 3,45 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,31 - 3,23 (m, 2H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,34 - 2,25 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C17H21N2O4 (M + H)+, 317,1496; encontrado 317,1501. Preparação do composto 48.5 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol
[00313] Pirrolidina (1,00 mL, 12,0 mmol) foi adicionado a uma suspensão de carbonato de potássio (1,29 g, 9,35 mmol) e 3-bromopropanol (0,65 mL, 7,2 mmol) em THF seco (3 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi então aquecida a rt, agitada durante toda a noite, diluída com EtOAc, filtrada através de uma almofada de sílica e o filtrado concentrado para disponibilizar o composto título (645 mg, 69%) na forma de um óleo incolor. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 5,54 (br s, 1H), 3,84 - 3,77 (m, 2H), 2,77 - 2,68 (m, 2H), 2,60 - 2,53 (m, 4H), 1,80 - 1,68 (m, 6H). LRMS (ESI+) (M + H)+: 130,12 Preparação do composto 49. 6-bromo-2-(3-(pirrolidin-1- il)propóxi)quinolina
[00314] Isto foi preparado conforme para o composto 3, substituindo o composto 48 por (R)-(-)-1-metil-3-hidroxipirrolidina. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 3 a 3,6% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,70 - 2,62 (m, 2H), 2,56 (br s, 4H), 2,11 - 2,01 (m, 2H), 1,83-1,78 (m, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C16H2079BrN2O (M + H)+, 335,0754; encontrado 335,0749. Preparação do composto 50. ácido 2-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)quinolina- 6-carboxílico cloridrato
[00315] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 49 pelo composto 3 para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,84 (br s, 1H), 8,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,34 - 3,26 (m, 2H), 3,04-2,95 (m, 2H), 2,27 - 2,19 (m, 2H), 2,01-1,97 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C17H21N2O4 (M + H)+, 301,1547; encontrado 301,1549. Preparação do composto 51. terc-butil (2-((6-bromoquinolin-2- il)óxi)etil)carbamato
[00316] Isto foi preparado conforme para o composto 3, substituindo terc-butil N-(2-hidroxietil)carbamato por (R)-(-)-1-metil-3-hidroxipirrolidina. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 20 a 25% de éter dietílico em PE para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,36 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H). HRMS (ESI+): calculado para C16H2079BrN2O3 (M + H)+, 367,0652; encontrado 367,0649. Preparação do composto 52, ácido 2-(2-((terc- butoxicarbonil)amino)etóxi)quinolina-6-carboxílico
[00317] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 51 pelo composto 3, e usando 2,2 equivalentes de nBuLi. No trabalho, quando a solução aquosa foi acidificada, nenhum precipitado se formou, e assim a camada aquosa foi extraída com DCM (3x), e esta fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,06 (br s, 1H), 8,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,37 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H). HRMS (ESI+): calculado para C17H21N2O5 (M + H)+, 333,1445; encontrado 333,1447. Preparação do composto 53. 2-(3-fluoropiperidin-1-il)etanol
[00318] 2-Bromoetanol (0,184 mL, 2,60 mmol) foi adicionado a uma suspensão de cloridrato de 3-fluoropiperidina (0,352 g, 2,52 mmol) e carbonato de potássio (0,767 g, 5,55 mmol) em acetonitrila seca (5,5 mL) e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante toda a noite, resfriada a rt, filtrada, concentrada, adicionado dietil éter, extraída com HCl 1 M (2x). A fase aquosa foi basificada (pH >12) com NaOH sólido, então extraída com DCM (3x). Esta fase orgânica foi seca sobre K2CO3, filtrada e concentrada para disponibilizar o composto título (201 mg, 54%), na forma de um óleo amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ 4,83 - 4,69 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 2H), 3,02-2,94 (m, 1H), 2,76-2,63 (m, 4H), 2,57-2,50 (m, 1H), 1,98 - 1,85 (m, 2H), 1,76-1,61 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C7H15FNO (M + H)+, 148,1132; encontrado 148,1138. Preparação do composto 54. 6-bromo-2-(2-(3-fluoropiperidin-1- il)etóxi)quinolina
[00319] Isto foi preparado conforme para o composto 3, substituindo o composto 53 por (R)-(-)-1-metil-3-hidroxipirrolidina. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 1 a 1,75% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um óleo amarelo muito claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,71 (v br s, 3H), 3,01 (v br s, 3 H), 2,68 (v br s, 3H), 1,92 (v br s, 2H), 1,67 (v br s, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C16H1979BrFN2O (M + H)+, 353,0659; encontrado 353,0654. Preparação do composto 55. ácido 2-(2-(3-fluoropiperidin-1- il)etóxi)quinolina-6-carboxílico cloridrato
[00320] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 54 pelo composto 3 para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,11 (v br s, 1H), 11,75 (br s, 0,3H), 10,47 (br s, 0,7H), 8,61-8,58 (m, 1H), 8,51-8,46 (m, 1H), 8,19-8,14 (m, 1H), 7,87-7,83 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 5,18-5,05 (m, 1H), 4,90-4,81 (m, 2H), 3,87 - 3,10 (m, 6H), 2,06 - 1,59 (m, 4H). Nota: esta é uma mistura de isômeros na razão ~ 7:3. HRMS (ESI+): calculado para C17H20FN2O3 (M + H)+, 319,1452; encontrado 319,1454. Preparação do composto 56. metil 2-cloroquinolina-6-carboxilato e Composto 57. metil 4-cloroquinolina-6-carboxilato
[00321] Ácido 3-cloroperbenzoico (3,20 g, 13,9 mmol) foi adicionado a uma solução de metil 6-quinolinacarboxilato (2,000 g, 10,68 mmol) em DCM seco (31 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi então aquecida a et, e agitada durante toda a noite. A mistura de reação foi então diluída com DCM e lavada com 10% de sulfito de sódio(aq) (1x). A fase aquosa foi extraída com DCM (1x), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3(aq) saturado (1x), salmoura (1x), secas (MgSO4), filtradas e concentradas para disponibilizar o intermediário 6-(metoxicarbonil)quinolina 1-óxido na forma de um sólido de cor laranja. O intermediário N-óxido (2,07 g) foi dissolvido em DCM seco (27 mL), e a isto foi adicionado oxicloreto de fósforo (13,25 mL, 142,0 mmol) lentamente, enquanto que o resfriamento do frasco em um banho de água. Depois da adição, o banho de água foi removido e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante toda a noite, resfriada a rt, concentrada, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 saturado (3x). A fase aquosa foi basificada com NaOH 1 M, então extraída com EtOAc (1x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x), secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 10 a 3% de PE em tolueno e então trocado para um gradiente de 5 a 10% de EtOAc em tolueno. O primeiro a eluir foi o composto 56 (458 mg, 20%) na forma de um sólido branco desbotado seguido pelo composto 57 (1,146, 51%) na forma de um sólido amarelo claro.
[00322] Composto 56: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,06 (ap dt, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C11H9ClNO2 (M + H)+, 222,0316; encontrado 222,0321.
[00323] Composto 57: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,98 (dd, J = 1,9, 0,6 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,9, 0,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H). Preparação do composto 58. metil 2-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)quinolina-6-carboxilato
[00324] Uma solução do composto 56 (0,084 g, 0,38 mmol), N,N,N'- trimetiletilenodiamina (0,077g, 0,76 mmol, e N,N-di-isopropiletilamina (0,13 mL, 0,76 mmol) em dioxano seco (2,0 mL) foi aquecida no micro-ondas a 150 °C por 3 horas, resfriada, concentrada, diluída com EtOAc, lavada com água (1x), salmoura (1x), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 5 a 16% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título (90 mg, 83%) na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 6H). HRMS (ESI+): calculado para C16H22N3O2 (M + H)+, 288,1706; encontrado 288,1710. Preparação do composto 59. ácido 2-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)quinolina-6-carboxílico cloridrato
[00325] Uma solução aquosa de NaOH (0,95 M, 1,93 mL, 1,84 mmol) foi adicionada a uma solução do composto 58 (0,088 g, 0,31 mmol) em THF (2,0 mL), seguido por MeOH (0,5 mL) e a mistura de reação foi agitada a rt durante toda a noite, concentrada para remover solventes orgânicos, diluída com água, e lavada com EtOAc (1x). A fase aquosa foi acidificada com HCl 2 M a ~ pH 3, então concentrada até secura e usado sem purificação adicional (contém NaCl). RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,73 (v br s, 1H), 8,49 (br s, 1H), 8,41 (br s, 1H), 8,18 - 8,08 (m, 2H), 7,43 (br s, 1H), 4,21 (br s, 2H), 2,86 (s, 6H). Observe que os outros sinais são escondidos abaixo do pico de água maior. HRMS (ESI+): calculado para C15H20N3O2 (M + H)+, 274,1550; encontrado 274,1549. Preparação do composto 60. metil 2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolina-6- carboxilato
[00326] Uma solução de pirrolidina (0,082 mL, 0,99 mmol), ácido clorídrico (32%, 0,097 mL, 0,99 mmol) e solução de formaldeído, (37%, 0,074 mL, 0,99 mmol) foi cuidadosamente preparada e então adicionada a uma lama de metil 2-metilquinolina-6-carboxilato (0,400 g, 1,99 mmol) em MeOH (0,5 mL). A mistura de reação foi então aquecida a 50 °C por 3 horas e 20 min, resfriada a rt, diluída com água, o pH foi ajustado a 3 a 4 com HCl 2 M, lavada com EtOAc (2x). A fase aquosa foi basificada com NaOH 2 M, então extraída com DCM (2x). Esta fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 5 a 11% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título (166 mg, 59%) na forma de um sólido roxo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,60-3,35 (br m, 4H), 2,99 (br s, 4H), 2,03 (br s, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C17H21N2O2 (M + H)+, 285,1598; encontrado 285,1599. Preparação do composto 61. metil 2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolina-6- carboxilato cloridrato
[00327] LiOH (0,99 M, 0,245 mL, 0,24 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 60 (0,034 g, 0,12 mmol) em THF (1,5 mL), seguido por MeOH (0,3 mL). Um precipitado apareceu e então água adicional (0,20 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a rt por 23,5 horas, concentrada para remover solventes orgânicos, diluída com água, lavada com EtOAc (1x). A fase aquosa foi acidificada a pH 3 com HCl 2 M, e então concentrada até secura para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (contém LiCl) que foi usado sem purificação. HRMS (ESI+): calculado para C16H19N2O2 (M + H)+, 271,1441; encontrado 271,1442. Preparação do composto 62,6, 7 2-(azetidin-1-il)etanol
[00328] Trietilamina (0,271 mL, 1,93 mmol) foi adicionado a uma solução de azetidina (0,118 mL, 1,75 mmol) em DCM seco (3,6 mL). A mistura de reação foi agitada por 30 min a rt, antes que cloreto de acetoxiacetila (0,188 mL, 1,75 mmol) foi adicionado lentamente em gotas, ao mesmo tempo em que o frasco foi resfriado em um banho de água. Um precipitado se formou durante a adição. A mistura de reação foi agitada a rt durante toda a noite, filtrada, e o filtrado foi lavado com água (1x), seco (Na2SO4), filtrado e concentrado, deixando o intermediário 3 2-(azetidin-1-il)- 2-oxoacetato de etila na forma de um óleo amarelo muito claro. Uma solução deste intermediário (0,275 g, 1,75 mmol) em THF seco (2,9 mL) foi adicionado em gotas a LiAlH4 (1 M em THF, 1,925 mL, 1,925 mmol) a 0 °C durante 5 min. A mistura de reação foi então aquecida a rt e agitada por 1hr 40 min, depois de cujo tempo água (73 uL) foi adicionada em gotas, ao mesmo tempo em que o frasco de reação foi resfriado em um banho de água, seguido por 10% de NaOH(aq) (73 uL), e 4 a 5 mL de Et2O e a mistura foi então agitada a rt por 1 hora. Água (219 uL) foi então adicionada e a mistura filtrada através de celite com Et2O, e o filtrado foi concentrado para disponibilizar o composto título (135 mg, 76%) na forma de um óleo incolor. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 4,32 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,29 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 2,37 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,92 (p, J = 6,9 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C5H12NO (M + H)+, 102,0913; encontrado 102,0912. Preparação do composto 63. 2-(2-(azetidin-1-il)etóxi)-6-bromoquinolina
[00329] Isto foi preparado conforme para o composto 3, substituindo o composto 62 por (R)-(-)-1-metil-3-hidroxipirrolidina. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 2 a 6% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um óleo amarelo muito claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,47 - 4,43 (m, 2H), 3,34 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 2,87 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,13 (p, J = 7,1 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C14H1679BrN2O (M + H)+, 307,0440; encontrado 307,0438. Preparação do composto 64. ácido 2-(2-(azetidin-1-il)etóxi)quinolina-6- carboxílico cloridrato
[00330] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 63 pelo composto 3 para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,12 (v br s, 1H), 11,20 (br s, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,69 - 4,62 (m, 2H), 4,16-4,10 (m, 4H), 3,68 - 3,57 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,30-2,22 (m, 1H). HRMS (ESI+): calculado para C15H17N2O3(M + H)+, 273,1234; encontrado 273,1236. Preparação do composto 65.8 2-(2-metilpirrolidin-1-il)etanol
[00331] 2-Bromoetanol (0,255 mL, 3,59 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 2-metilpirrolidina (0,360 mL, 3,52 mmol) e carbonato de potássio (0,536 g, 3,88 mmol) em acetonitrila seca (6,2 mL). A mistura de reação foi então aquecida a refluxo durante toda a noite, resfriada a rt, filtrada para remover sólidos e o filtrado foi concentrado. A isto foi adicionado Et2O, extraído com HCl 1 M (2x). A fase aquosa foi basificada (pH >12) com NaOH sólido, então extraída com DCM (3x). Esta fase orgânica foi seca sobre K2CO3, filtrada e concentrada para disponibilizar o composto título (351 mg, 77%) na forma de um óleo amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 3,64 (td, J = 10,2, 3,7 Hz, 1H), 3,60 - 3,54 (m, 1H), 3,15 (ddd, J = 9,1, 8,0, 3,1 Hz, 1H), 2,97 (ddd, J = 12,2, 9,9, 5,1 Hz, 1H), 2,81 (br s, 1H), 2,49 - 2,40 (m, 1H), 2,27 (dt, J = 12,3, 3,4 Hz, 1H), 2,15 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,81 - 1,65 (m, 2H), 1,40 (dddd, J = 12,4, 10,2, 8,3, 6,1 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C7H16NO (M + H)+, 130,1226; encontrado 130,1229. Preparação do composto 66. 6-bromo-2-(2-(2-metilpirrolidin-1- il)etóxi)quinolina
[00332] Isto foi preparado conforme para o composto 3, substituindo o composto 65 por (R)-(-)-1-metil-3-hidroxipirrolidina. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 3 a 8% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um sólido laranja muito claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,63-4,58 (m, 2H), 3,35 - 3,22 (m, 2H), 2,57 (dt, J = 12,0, 5,4 Hz, 1H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,30 (q, J = 8,9 Hz, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 1H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), 1,77-1,68 (m, 1H), 1,50-1,43 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C16H2079BrN2O (M + H)+, 335,0754; encontrado 335,0753. Preparação do composto 67. ácido 2-(2-(2-metilpirrolidin-1- il)etóxi)quinolina-6-carboxílico cloridrato
[00333] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 66 pelo composto 3 para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,10 (br s, 1H), 10,99 (br s, 1H), 8,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,85-4,81 (m, 2H), 3,81-3,75 (m, 1H), 3,74-3,65 (m, 1H), 3,47 (br s, 2H), 3,25-3,18 (m, 1H), 2,22 - 2,12 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,71 - 1,60 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LRMS (ESI+) (M + H)+: 301,29. Preparação do composto 68. ácido 2-(2-(dimetilamino)etóxi)quinolina-6- carboxílico cloridrato
[00334] N,N-Dimetiletanolamina (0,102 mL, 1,02 mmol) adicionado a uma suspensão de NaH (60%, 0,041 g, 1,02 mmol) em dioxano seco (1,75 mL). A mistura de reação foi agitada a rt por 35 min antes que o composto 17 (0,060 g, 0,26 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi então aquecida a 60°C por 1 hr 35 min em cujo tempo adicional dioxano (2,0 mL) foi adicionado para manter a mistura espessa para agitar. A mistura de reação foi então aquecida a 80°C por 4 horas, e então a rt durante toda a noite, diluída com água, lavada com EtOAc (1x). A fase aquosa foi acidificada a pH 3 com HCl 2 M, e então concentrada para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (contém NaCl). RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 8,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,85 - 4,77 (m, 2H), 3,56 (br s, 2H), 2,83 (br s, 6H). HRMS (ESI+): calculado para C14H17N2O3 (M + H)+, 261,1234; encontrado 261,1235. Preparação do composto 69. 6-bromo-2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina
[00335] Isto foi preparado conforme para o composto 3, substituindo 4- (2-hidroxietil)pirrolidina por (R)-(-)-1-metil-3-hidroxipirrolidina. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 3 a 6% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um óleo amarelo muito claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,70 - 2,59 (m, 4H), 1,86 - 1,77 (m, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C15H1879BrN2O (M + H)+, 321,0597; encontrado 321,0587. Preparação do composto 70. ácido 2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6- carboxílico cloridrato
[00336] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 69 pelo composto 3 para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,12 (v br s, 1H), 11,22 (br s, 1H), 8,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,83 - 4,76 (m, 2H), 3,68 - 3,56 (m, 4H), 3,15-3,07 (m, 2H), 2,06 - 1,95 (m, 2H), 1,96 - 1,84 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C16H19N2O3 (M + H)+, 287,1390; encontrado 287,1380. Preparação do composto 71. metil 2-(metil(2-(pirrolidin-1- il)etil)amino)quinolina-6-carboxilato
[00337] Uma solução do composto 56 (0,103 g, 0,464 mmol), metil[2- (pirrolidin-1-il)etil]amina (0,119 g, 0,928 mmol), e N,N-di-isopropiletilamina (0,16 mL, 0,93 mmol) em dioxano seco (2,0 mL) foi aquecida em um micro-ondas a 150 °C por 2,5 horas, resfriada, diluída com EtOAc, lavada com água (1x), salmoura (1x), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 5 a 13% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título (130 mg, 89%) na forma de um sólido marrom amarelado claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,20 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,08 (brs, 4H). Os prótons restantes apareceram como uma curva extremamente ampla de aproximadamente 3,75 a 2,75 ppm que não poderiam ser integrados exatamente. HRMS (ESI+): calculado para C18H24N3O2 (M + H)+, 314,1863; encontrado 314,1864. Preparação do composto 72, ácido 2-(metil(2-(pirrolidin-1- il)etil)amino)quinolina-6-carboxílico cloridrato
[00338] NaOH (0,99 M, 2,40 mL, 2,37 mmol) foi adicionado a uma suspensão do composto 71 (0,124 g, 0,396 mmol) em THF (4,0 mL), seguido por MeOH (1,25 mL). A mistura de reação foi agitada a rt durante toda a noite, concentrada para remover solventes orgânicos, lavada com EtOAc (1x). A fase aquosa foi acidificada a pH 3 com HCl 2 M, então concentrada até secura para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco desbotado (contém NaCl). RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,09, (v br s, 1H), 11,15 (v br s, 1H), 8,49 (br s, 1H), 4,40 (br s, 1H), 8,13 (br s, 1H), 7,44 (v br s, 2hH), 4,20 (br s, 2H), 3,88 (br s, 4H), 3,56 (br s, 2H), 3,47 (br s, 3H), 3,12 (br s, 2H), 2,11 - 1,76 (br m, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C17H22N3O2 (M + H)+, 300,1706; encontrado 300,1705. Preparação do composto 73. (R)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etil acetato
[00339] 2-Bromoetil acetato (1,535 mL, 13,54 mmol) foi adicionado em gotas a uma mistura de (R)-3-hidroxipirrolidina HCl (1,568 g, 12,31 mmol) e carbonato de potássio (5,10 g, 36,9 mmol) em acetonitrila seca (35 mL) e a mistura de reação foi aquecida a refluxo por 6,5 horas, resfriada, filtrada (lavada através de EtOAc), e o filtrado foi concentrado, diluído com DCM, e lavado com água (1x). A fase aquosa foi extraída com DCM (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas para disponibilizar o composto título (1,364 g, 64%) na forma de um óleo incolor. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 4,36-4,32 (m, 1H), 4,19 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,93 (td, J = 8,6, 5,2 Hz, 1H), 2,77 - 2,70 (m, 3H), 2,59 (dd, J = 10,0, 5,1 Hz, 1H), 2,36 (td, J = 8,9, 6,3 Hz, 1H), 2,18 (dddd, J = 13,9, 8,7, 7,1, 5,2 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,79 - 1,71 (m, 1H). HRMS (ESI+): calculado para C8H16NO3 (M + H)+, 174,1125; encontrado 174,1128. Preparação do composto 74. (S)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etil acetato
[00340] Trifluoreto de N,N-dietilaminoenxofre (2,58 mL, 19,5 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução do composto 73 (1,35 g, 7,81 mmol) em DCM seco (35 mL) a -78 °C. Mediante finalização da adição, a mistura de reação foi aquecida a rt e agitada por 3horas, então resfriada a -5 a -10°C, e finalizada com MeOH, lavada com NaHCO3(aq) saturado (2x). Adicionado NaOH 1 M à fase aquosa para garantir pH >10, então extraído com DCM (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 1 a 4% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título (418 mg, 31%) na forma de um óleo marrom. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 5,17 (dddt, J = 55,6, 6,6, 5,0, 1,8 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,95 - 2,72 (m, 5H), 2,56 - 2,50 (m, 1H), 2,20 - 1,98 (m, 2H), 2,07 (3H, s). HRMS (ESI+): calculado para C8H15FNO2 (M + H)+, 176,1081; encontrado 176,1084. Preparação do composto 75. (S)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etanol
[00341] Uma quantidade catalítica de NaOMe (suficiente para tornar a solução básica) foi adicionada a uma solução do composto 74 (0,416 g, 2,37 mmol) em MeOH seco (15 mL) A mistura de reação foi agitada durante toda a noite a rt, concentrada, e o resíduo dissolvido em DCM, lavado com NaHCO3(aq) saturado (1x). A fase aquosa foi extraída com DCM (3x). As fases orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas para disponibilizar o composto título (190 mg, 60%) na forma de um óleo marrom escuro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 5,25 - 5,10 (m, 1H), 3,64 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,97 - 2,86 (m, 2H), 2,80 (ddd, J = 30,4, 11,6, 5,0 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 6,1, 4,8 Hz, 2H), 2,55 - 2,48 (m, 1H), 2,22 - 1,99 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C6H13FNO (M + H)+, 134,0976; encontrado 134,0974. Preparação do composto 76. (S)-6-bromo-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1- il)etóxi)quinolina
[00342] Isto foi preparado conforme para o composto 3, substituindo o composto 75 por (R)-(-)-1-metil-3-hidroxipirrolidina. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 1 a 2% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,19 (dddt, J = 55,6, 6,6, 5,0, 1,8 Hz, 1H), 4,66-4,57 (m, 2H), 3,04 - 2,87 (m, 5H), 2,67 - 2,60 (m, 1H), 2,25 - 2,01 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C15H1779BrFN2O (M + H)+, 339,0503; encontrado 339,0500. Preparação do composto 77. ácido (S)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1- il)etóxi)quinolina-6-carboxílico cloridrato
[00343] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 76 pelo composto 3 para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,12 (br s, 1H), 11,79 (br s, 0,5H), 11,44 (br s, 0,5H), 8,59 (s, 1H), 8,49-8,46 (m, 1H), 8,188,14 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 5,56 - 5,36 (m, 1H), 4,88 - 4,74 (m, 2H), 4,04 - 3,85 (m, 1H), 3,83 - 3,65 (m, 3H), 3,62-3,35 (m, 2H), 2,40 - 2,06 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C16H18FN2O3 (M + H)+, 305,1296; encontrado 305,1296. Preparação do composto 78. 4-(2-((6-bromoquinolin-2-il)óxi)etil)morfolina
[00344] Isto foi preparado conforme para o composto 3, substituindo 4- (2-hidroxietil)morfolina por (R)-(-)-1-metil-3-hidroxipirrolidina. O produto precipitou na forma de um sólido rosa claro depois da adição de água, e foi isolado por filtração e usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,77 - 3,71 (m, 4H), 2,84 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C15H1879BrN2O2 (M + H)+, 337,0546; encontrado 337,0544. Preparação do composto 79. ácido 2-(2-morfolinoetóxi)quinolina-6- carboxílico cloridrato
[00345] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 78 pelo composto 3 para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 11,87 (br s, 1H), 8,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,91 - 4,85 (m, 2H), 3,99 - 3,85 (m, 4H), 3,66 - 3,59 (m, 4H), 3,56-3,48 (m, 2H), 3,25-3,17 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C16H19N2O4 (M + H)+, 303,1339; encontrado 303,1340. Preparação do composto 80. metil 2-(pirrolidin-1-ilmetil)quinolina-6- carboxilato
[00346] Pirrolidina (0,144 mL, 1,74 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 13 (0,25 g, 1,16 mmol) em DCM seco (5,0 mL). A mistura de reação foi agitada a rt por 6 horas, antes que NaBH(OAc)3 (0,369 g, 1,74 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante toda a noite a rt, diluído com DCM, lavado com NaHCO3(aq) saturado (1x). A fase aquosa foi extraída com DCM (1x). A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 2 a 5% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título (225 mg, 72% na forma de um sólido marrom. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,32 - 8,24 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (v br s, 1H), 4,14 (br s, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,83 (v br s, 4H), 1,94 (br s, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C16H19N2O2 (M + H)+, 271,1441; encontrado 271,1444. Preparação do composto 81. ácido 2-(pirrolidin-1-ilmetil)quinolina-6- carboxílico cloridrato
[00347] NaOH (1,018 M, 2,29 mL, 2,33 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 80 (0,210 g, 0,777 mmol) em THF (3,0 mL), seguido por MeOH (1,0 mL) e a mistura de reação foi agitada a rt durante toda a noite, e então aquecida a 35 °C por 23 horas, resfriada, concentrada para remover THF e MeOH. A fase aquosa restante foi lavada com EtOAc (1x), acidificada a pH 3 com HCl 2 M. Um precipitado se formou, que foi filtrado e descartado. O filtrado foi então concentrado até secura para disponibilizar o composto título na forma de um sólido marrom. HRMS (ESI+): calculado para C15H17N2O2 (M + H)+, 257,1284; encontrado 257,1284. Preparação do composto 82, metil 4-metoxiquinolina-6-carboxilato
[00348] Metóxido de sódio (0,195 g, 3,61 mmol) foi adicionado a uma suspensão do composto 57 (0,200 g, 0,902 mmol) em MeOH seco (5,0 mL). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 19h, resfriada a rt, e então HCl 4 M em dioxano (2,26 mL, 9,02 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 70°C por 6h, resfriada, concentrada, diluída com EtOAc, e lavada com NaHCO3(aq) saturado (1x). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (1x). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura (1x), secas (MgSO4), filtradas e concentradas para disponibilizar o composto título (186 mg, 95%) na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,97 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,83 (br d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,99 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C12H12NO3 (M + H)+, 218,0812; encontrado 218,0818. Preparação do composto 83. ácido 4-metoxiquinolina-6-carboxílico cloridrato
[00349] LiOH (0,97 M, 1,424 mL, 1,381 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 82 (0,050 g, 0,23 mmol) em THF (2,0 mL) e MeOH (0,40 mL) e a mistura de reação foi agitada a rt durante toda a noite, concentrada para remover solventes orgânicos, diluída com água, e lavada com EtOAc (1x). A fase aquosa foi acidificada a ~ pH 2 com HCl 2 M, então concentrada até secura para disponibilizar o composto título na forma de um sólido higroscópico marrom claro. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 9,20 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,30 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C11H10NO3 (M + H)+, 204,0655; encontrado 204,0658. Preparação do composto 84. 2-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol
[00350] Uma mistura de DL-alaninol (0,500 g, 6,66 mmol), 1,4- dibromobutano (1,51 g, 6,99 mmol), bicarbonato de sódio (1,23 g, 14,6 mmol), e peneiras moleculares 3 Â (em pó) em tolueno seco (5,4 mL) foram aquecidas a refluxo por 22,5 h, resfriadas a rt, e filtradas para remover sólidos. O filtrado foi concentrado, redissolvido em DCM, lavado com 1 M NaOH (1x). A fase aquosa foi extraída com DCM (2x). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas. Este material impuro foi dissolvido em HCl 0,5 M, e lavado com DCM (1x). A fase aquosa foi basificada (pH >12) com NaOH 1 M, então extraída w/DCM (6x). Esta última fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para disponibilizar o composto título (417 mg, 48%) na forma de um óleo amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 3,60 (dd, J = 10,4, 4,5 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,4, 6,3 Hz, 1H), 2,92 (br s, 1H), 2,73-2,65 (m, 1H), 2,61-2,56 (m, 4H), 1,81-1,72 (m, 4H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C7H16NO (M + H)+, 130,1226; encontrado 130,1228. Preparação do composto 85. 6-bromo-2-(2-(pirrolidin-1- il)propóxi)quinolina
[00351] Isto foi preparado conforme para o composto 3, substituindo o composto 84 por (R)-(-)-1-metil-3-hidroxipirrolidina. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 3 a 15% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 11,0, 4,3 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 2,81 - 2,66 (m, 5H), 1,84-1,79 (m, 4H), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C16H2079BrN2O (M + H)+, 335,0754; encontrado 335,0750. Preparação do composto 86. ácido 2-(2-(pirrolidin-1-il)propóxi)quinolina- 6-carboxílico cloridrato
[00352] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 85 pelo composto 3 para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,12 (v br s, 1H), 11,32 (br s, 1H), 8,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,79 - 4,67 (m, 2H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,61 - 3,48 (m, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,04 - 1,83 (m, 4H), 1,46 (d, J = 6,7 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C17H21N2O3 (M + H)+, 301,1547; encontrado 301,1546. Preparação do composto 87. etil 2-(2-(dimetilamino)etil)quinolina-6- carboxilato
[00353] Uma solução de Me2NH.HCl (0,190 g) e solução de formaldeído (37%, 0,175 mL) foi preparada. 68 uL desta foram adicionados a etil 2-metilquinolina-6-carboxilato (0,200 g, 0,929 mmol), seguido por uma quantidade mínima de MeOH (<0,1 mL) de maneira a permitir que a mistura agite. A mistura de reação foi então aquecida a 50 °C por 110 min, e então a rt por 2 h, diluída com água, e lavada com éter dietílico (2x). A fase aquosa foi basificada com NaOH 1 M, então extraída com EtOAc (2x). Esta fase orgânica foi lavada com salmoura (1x), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 1 a 4,5% de MeOH em DCM contendo 1% de NH3 2 M em MeOH para disponibilizar o composto título (39 mg, 31%) na forma de um óleo amarelo muito claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,22 - 3,15 (m, 2H), 2,88 - 2,80 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C16H21N2O2 (M + H)+, 273,1598; encontrado 273,1597. Preparação do composto 88. ácido 2-(2-(dimetilamino)etil)quinolina-6- carboxílico cloridrato
[00354] LiOH (1,984 M, 0,108 mL, 0,215 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 87 (0,039 g, 0,14 mmol) em THF (2,0 mL) e MeOH (1,0 mL) e a mistura de reação foi agitada a rt por 24 horas. Mais LiOH (1,984 M, 0,108 mL, 0,215 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada a rt por 24 h, então água (1 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por mais 24 h. NaOH (3,0 M, 0,048 mL) foi adicionado e a mistura de reação agitada a rt por 24 h antes que mais NaOH (3,0 M, 0,010 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a rt por 5,5 h, concentrada para remover orgânico solvente, diluída com água, lavada com EtOAc (1x). A fase aquosa foi acidificada a pH 3 com HCl 2 M, então concentrada para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro (contém LiCl e NaCl) e foi usado sem purificação adicional. HRMS (ESI+): calculado para C14H17N2O2 (M + H)+, 245,1284; encontrado 245,1282. Preparação do composto 89. 6-(etoxicarbonil)-2-metilquinolina 1-óxido
[00355] Ácido 3-cloroperbenzoico (0,695 g, 3,02 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-metilquinolina-6-carboxilato (0,500 g, 2,323 mmol) em DCM seco (7 mL) a 0 °C. A mistura rxn foi então aquecida a rt, agitada durante toda a noite, lavada com 10% de sulfito de sódio (1x), NaHCO3 saturado (1x), salmoura (1x), seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 80 a 100% de EtOAc em PE, e então de 0 a 10% de MeOH em EtOAc para disponibilizar o composto título (463 mg, 86%) na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,82 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 9,1, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C13H14NO3 (M + H)+, 232,0976; encontrado 232,0976. Preparação do composto 90. etil 2-((tosilóxi)metil)quinolina-6-carboxilato
[00356] A uma solução do composto 89 (0,274 g, 1,18 mmol) em acetonitrila seca (10 mL) a 0°C foi adicionado K2CO3 (0,246 g, 1,78 mmol) seguido por cloreto de p-toluenossulfonila (0,271 g, 1,42 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 5h 45 min, diluída com NaHCO3 saturado, extraída com EtOAc (2x). A fase orgânica foi lavada com água (1x), salmoura (1x), seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 14 a 28% de EtOAc em PE para disponibilizar o composto título (186 mg, 41%) na forma de um sólido laranja. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,34 - 8,25 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C21H20NO5S (M + H)+, 386,1057; encontrado 386,1071. Preparação do composto 91. etil 2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6- carboxilato
[00357] 1-Metilpiperazina (0,058 mL, 0,52 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 90 (0,080 g, 0,21 mmol) em THF seco (1,5 mL). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 1 h 45 min, então a rt por 2 h, concentrada, adicionada EtOAc, lavada com água (1x), NaHCO3 (1x). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (1x) e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas para disponibilizar o composto título (64 mg, 98%) na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,61 (br s, 4H), 2,49 (br s, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C18H24N3O2 (M + H)+, 314,1863; encontrado 314,1871. Preparação do composto 92, ácido 2-((4-metilpiperazin-1- il)metil)quinolina-6-carboxílico dicloridrato
[00358] NaOH (0,82 M, 0,735 mL, 0,60 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 91 (0,063 g, 0,20 mmol) em THF (1,0 mL). MeOH (0,25 mL) foi então adicionado e a mistura de reação foi agitada a rt durante toda a noite, concentrado para remover solventes orgânicos, diluído com água, lavado com EtOAc (1x). A fase aquosa foi acidificada com HCl 2 M a pH 2 a 3, então concentrada até secura para disponibilizar o composto título (contém NaCl) na forma de um sólido marrom claro. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,33 (v br s, 1H), 11,77 (br s, 1H), 8,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,53 (br s, 2H), 3,83 - 3,45 (br m, 8H), 2,80 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C16H20N3O2 (M + H)+, 286,1550; encontrado 286,1553. Preparação do composto 93. metil 6-(tiazol-4-ilmetóxi)nicotinato
[00359] 4-(Hidroximatil)-1,3-tiazol (0,187 mL, 2,17 mmol) foi adicionado a uma suspensão de NaH (60%, 0,054 g, 2,3 mmol) em THF seco (6 mL) a 0 °C. Depois de poucos minutos, a mistura de reação foi aquecida a rt, agitada por 20 min antes que metil 6-cloropiridina-3-carboxilato (0,339 g, 1,97 mmol) fosse adicionada e a mistura de reação foi aquecida a refluxo por 4,5 h, resfriada, concentrada, adicionada água e NaHCO3 saturado. A mistura foi extraída com DCM (3x). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 20 a 25% de EtOAc em PE para disponibilizar o composto título (106 mg, 22%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,87-8,84 (m, 2H), 8,18 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C11H11N2O3S (M + H)+, 251,0485; encontrado 251,0487. Preparação do composto 94. ácido 6-(tiazol-4-ilmetóxi)nicotínico
[00360] LiOH (1,42 M, 0,580 mL, 0,823 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 93 (0,103 g, 0,412 mmol) em THF (2,5 mL), seguido por MeOH (0,8 mL). A mistura de reação foi agitada a rt durante toda a noite, concentrada para remover solventes orgânicos, diluída com água, lavada com EtOAc (1x). A fase aquosa foi acidificada a pH 2 a 3 com HCl 2 M e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água para disponibilizar o composto título (85 mg, 87%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,08 (br s, 1H), 9,12 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 25 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 8,8, 0,6 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C10H9N2O3S (M + H)+, 237,0328; encontrado 237,0329. Preparação do composto 95. etil 2-((dimetilamino)metil)quinolina-6- carboxilato
[00361] Uma solução do composto 90 (0,062 g, 0,16 mmol) em dimetilamina (2,0 M em THF, 1 mL, 2,0 mmol) foi aquecida em um microondas a 60 °C por 1 h, resfriada, concentrada, diluída com EtOAc, lavada com água (1x), NaHCO3 (1x). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (1x). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para disponibilizar o composto título (42 mg, 100%) na forma de um óleo laranja. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,35 (s, 6H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Preparação do composto 96. ácido 2-((dimetilamino)metil)quinolina-6- carboxílico cloridrato
[00362] NaOH (1,04 M, 0,304 mL, 0,317 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 95 (0,041 g, 0,16 mmol) em THF (1 mL) e MeOH (0,3 mL). A mistura de reação foi agitada a rt durante toda a noite, e então água (0,5 mL) e NaOH (1,15 M, 0,276 mL, 0,317 mmol) foram adicionados e a mistura de reação agitada a rt por 48 h, concentrada para remover solventes orgânicos, diluída com água, lavada com EtOAc (1x). A fase aquosa foi acidificada a pH 3 com 2 M e então concentrada até secura para disponibilizar o composto título (contém NaCl) na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 8,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,42 (br s, 2H), 2,70 (s, 6H). Preparação do composto 97. 2-(4.4-difluoropiperidin-1-il)etanol
[00363] 2-Bromoetanol (0,164 mL, 2,31 mmol) foi adicionado a uma suspensão de cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (0,354 g, 2,25 mmol) e carbonato de potássio (0,683 g, 4,94 mmol) em acetonitrila seca (5 mL) e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante toda a noite, resfriada a rt, filtrado, e o filtrado concentrado. Adicionado éter dietílico, extraído com HCl 1 M (2x). A fase aquosa foi basificada (pH >12) com NaOH sólido, então extraída com DCM (3x). Esta fase orgânica foi seca sobre K2CO3, filtrada e concentrada para disponibilizar o composto título (216 mg, 58%) na forma de um óleo incolor. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 3,79 (br t, J = 4,7 Hz, 2H), 2,92 (br s, 4H), 2,82 (br s, 2H), 2,23 (br s, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C7H14F2NO (M + H)+, 166,1038; encontrado 166,1041. Preparação do composto 98. 6-bromo-2-(2-(4.4-difluoropiperidin-1- il)etóxi)quinolina
[00364] Isto foi preparado conforme para o composto 3, substituindo o composto 97 por (R)-(-)-1-metil-3-hidroxipirrolidina. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 5 a 9% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,71-7,66 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,63 (br s, 2H), 2,91 (br s, 2H), 2,73 (br s, 4H), 2,04 (br s, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C16H1879BrF2N2O (M + H)+, 371,0565; encontrado 371,0563. Preparação do composto 99. ácido 2-(2-(4.4-difluoropiperidin-1- il)etóxi)quinolina-6-carboxílico cloridrato
[00365] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 98 pelo composto 3 para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,09 (br s, 1H), 11,93, (br s, 1H), 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,71 (br s, 2H), 3,63 (br s, 2H), 2,78 (br s, 4H), 2,10 (br s, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C17H19F2N2O3 (M + H)+, 337,1358; encontrado 337,1356. Preparação do composto 100.9 1-(pirrolidin-1-il)propan-2-ol
[00366] Pirrolidina (0,517 mL, 6,20 mmol) foi adicionada a uma solução de óxido de propileno (0,361 mL, 5,17 mmol) em água (2,0 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada nesta temperatura por poucos minutos, então aquecida a rt, agitada durante toda a noite, diluída com um pouco de água, extraída com EtOAc (2x). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para disponibilizar o composto título (478 mg, 72%) na forma de um óleo incolor. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 3,83-3,75 (m, 1H), 2,70-2,65 (m, 2H), 2,53 (dd, J = 11,9, 10,5 Hz, 1H), 2,48-2,42 (m, 2H), 2,24 (dd, J = 12,0, 2,9 Hz, 1H), 1,80-1,73 (m, 4H), 1,13 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Preparação do composto 101. 6-bromo-2-((1-(pirrolidin-1-il)propan-2- il)óxi)quinolina
[00367] Isto foi preparado conforme para o composto 3, substituindo o composto 100 por (R)-(-)-1-metil-3-hidroxipirrolidina. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 3 a 13% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um óleo amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,67 - 5,60 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 12,6, 7,0 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 12,6, 5,0 Hz, 1H), 2,65-2,57 (m, 4H), 1,78-1,72 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,2 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C16H2079BrN2O (M + H)+, 335,0754; encontrado 335,0752. Preparação do composto 102, ácido 2-((1-(pirrolidin-1-il)propan-2- il)óxi)quinolina-6-carboxílico cloridrato
[00368] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 101 pelo composto 3 para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,70 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,79-5,72 (m, 1H), 3,60-3,48 (m, 4H), 3,15 (br s, 2H), 1,97 (br s, 2H), 1,89 (br s, 2H), 1,44 (d, J = 6,2 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C17H21N2O3 (M + H)+, 301,1547; encontrado 301,1543. Exemplo 89 - preparação de 2-(2-aminoetóxi)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo [b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6- carboxamida
[00369] Ácido trifluoracético (0,75 mL) foi adicionado a uma solução do exemplo 21 (0,039 g, 0,065 mmol) em DCM seco (0,75 mL) e a mistura de reação foi agitada a rt por 75 min, concentrada, adicionado DCM e concentrada novamente. Diluída com uma pequena quantidade de MeOH, então lentamente adicionada metade de NaHCO3 saturado. O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 10% de MeOH em DCM então um gradiente de 5 a 9% NH32 M /MeOH para disponibilizar o composto título (22 mg, 68%) na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,07 (s, 2H), 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,33-4,28 (m, 4H), 2,99 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H). LRMS (ESI+): 499,26 Preparação do composto 103. metil 4-(piridin-2-ilmetóxi)benzoato
[00370] Uma mistura de metil 4-hidroxibenzoato (0,200 g, 1,315 mmol), bromidrato de 2-(bromometil)piridina (0,366 g, 1,45 mmol), e carbonato de potássio (0,545 g, 3,94 mmol) em DMF seco (5,0 mL) foi gradualmente aquecida a 60 °C. por 2,5 h, resfriada a rt, diluída com água e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco para disponibilizar o composto título (299 mg, 94%) na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,61 (ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,74 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C14H13NO3 (M + H)+, 244,0968; encontrado 244,0965. Preparação do composto 104. ácido 4-(piridin-2-ilmetóxi)benzoico
[00371] LiOH (1,345 M, 1,803 mL, 2,425 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 103 (0,295 g, 1,21 mmol) em THF (6,0 mL), seguido por MeOH (3,0 mL) e a mistura de reação foi agitada a rt por 3 dias, concentrada para remover solventes orgânicos, lavada com EtOAc (1x). A fase aquosa foi acidificada com HCl 2 M a pH 3 e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco para disponibilizar o composto título (244 mg, 88%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 12,66 (br s, 1H), 8,59 (ddd, J = 4,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,84 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,52 (br d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,36 (ddd, J = 7,7, 4,8, 1,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C13H12NO3 (M + H)+, 230,0812; encontrado 230,0811. Preparação do composto 105. metil 4-(tiazol-5-ilmetóxi)benzoato
[00372] Di-isopropil azodicarboxilato (0,531 mL, 2,56 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de metil 4-hidroxibenzoato (0,300 g, 1,97 mmol), 5-(hidroximatil)-1,3-tiazol (0,172 mL, 1,97 mmol), e trifenilfosfina (0,672 g, 2,56 mmol) em THF seco (5,5 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi então aquecida a rt, agitada durante toda a noite concentrada, diluída com EtOAc, lavada com NaOH 1 M (1x), salmoura (1x), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 28 a 40% de EtOAc em PE para disponibilizar o composto título (436 mg, 89%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,95 - 7,94 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,35 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C12H12NO3S (M + H)+, 250,0532; encontrado 250,0533. Preparação do composto 106. ácido 4-(tiazol-5-ilmetóxi)benzoico
[00373] LiOH (1,345 M, 2,51 mL, 3,38 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 105 (0,421 g, 1,69 mmol) em THF (8,0 mL), seguido por MeOH (2,5 mL) e a mistura de reação foi agitada a rt por 22 h, concentrado para remover solventes orgânicos, diluído com um pouco de água, e lavado com EtOAc (1x). A fase aquosa foi acidificada a pH 2 com HCl 2 M e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco para disponibilizar o composto título (335 mg, 84%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 12,68 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C11H10NO3S (M + H)+, 236,0376; encontrado 236,0375. Preparação do composto 107. metil 2-cloro-4-metoxiquinolina-6- carboxilato
[00374] mCPBA (0,185 g, 0,802 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 82 (0,134 g, 0,617 mmol) em DCM seco (2,0 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi então aquecida a rt e agitada por 20 h, diluída com DCM, lavada com 10% de sulfito de sódio (1x). A fase aquosa foi extraída com DCM (1x). As fases orgânicas foram lavadas com NaHCO3 (1x), salmoura (1x), secas (MgSO4), filtradas e concentradas para disponibilizar o intermediário 4-metóxi-6-(metoxicarbonil)quinolina 1-óxido na forma de um sólido amarelo. O intermediário N-óxido foi dissolvido em DCM seco (2,0 mL), e a isto foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,765 mL, 8,20 mmol) lentamente, resfriando ao mesmo tempo o frasco em um banho de água (exoterma). A mistura de reação foi então aquecida a 50 °C por 17 h, e então a 55 °C por 6 h antes que mais POCl3 (0,29 mL, 3,1 mmol) fosse adicionado e a mistura de reação fosse aquecida a 50 °C por 18 h, resfriada a rt, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 (3x). A fase aquosa foi basificada com NaOH 1 M, então extraída com EtOAc (1x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x), secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 11 a 17% de EtOAc em PE para disponibilizar o composto título (99 mg, 64%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,8, 0,6 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,99 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C12H1135ClNO3 (M + H)+, 252,0422; encontrado 252,0428. Preparação do composto 108. ácido 4-metóxi-2-(2-metoxietóxi)quinolina-6- carboxílico
[00375] NaH (60% em óleo mineral, 0,014 g, 0,60 mmol) foi adicionado a 2-metoxietanol (0,75 mL, 9,5 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por poucos minutos, então a rt por 20 a 25 min antes que o composto 107 (0,050 g, 0,20 mmol) fosse adicionado. A suspensão resultante foi então aquecida a 70 °C por 24 h, resfriada a rt, diluída com água, acidificada a pH 3 com HCl 2 M. O sólido resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 2 a 5% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título (16 mg, 29%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,70 - 4,64 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,83 - 3,78 (m, 2H), 3,47 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C14H16NO5 (M + H)+, 278,1023; encontrado 278,1024. Preparação do composto 109. 6-carboxiquinolina 1-óxido
[00376] NaOH (0,92 M, 1,605 mL, 1,48 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-(metoxicarbonil)quinolina 1-óxido (0,1 g, 0,492 mmol, sintetizado conforme descrito pelo compostos 56 e 57) em THF (3 mL), seguido por MeOH (0,5 mL) e a mistura de reação foi agitada durante toda a noite a rt, concentrada para remover solventes orgânicos, diluída com água, lavada com EtOAc (1x). A fase aquosa foi acidificada com HCl 2 M a pH 2 a 3, e o sólido resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco para disponibilizar o composto título (79 mg, 85%) na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,53 (br s, 1H), 8,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 6,2, 0,9 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 9,1, 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,5, 6,1 Hz, 1H). HRMS (ESI+): calculado para C10H8NO3 (M + H)+, 190,0499; encontrado 190,0506. Preparação do composto 110. metil 4-cianoquinolina-6-carboxilato
[00377] Uma mistura do composto 57 (0,200 g, 0,902 mmol), Zn(CN)2 (0,212 g, 1,80 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,104 g, 0,0900 mmol) em DMF seco (2,3 mL) foi aquecida em um reator de micro-ondas a 160 °C por 30 min, resfriada a rt, diluída com EtOAc, filtrada através de celite, diluída adicionalmente com tolueno, lavada com água (2x), salmoura (1x), seca (MgSO4), filtrada e concentrada. Adicionado heptano e concentrado (2x) para remover DMF residual. O material bruto foi combinado com o bruto de uma reação separada (0,23 mmol escala) e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 22 a 25% de EtOAc em PE para disponibilizar o composto título (213 mg, 89%) na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 9,14 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C12H9N2O2 (M + H)+, 213,0658; encontrado 213,0663. Preparação do composto 111. ácido 4-cianoquinolina-6-carboxílico
[00378] Uma solução de LiOH (0,93 M), 2,05 mL, 1,91 mmol) foi adicionada a uma solução do composto 110 (0,207 g, 0,975 mmol) em THF (7 mL), seguido por MeOH (3 mL) e a mistura de reação foi agitada a rt durante toda a noite. LiOH adicional (0,769M, 2,7 mL, 2,1 mmol) foi adicionado e mistura de reação foi agitada a rt por 4 h, concentrada para remover solventes orgânicos, e lavada com EtOAc (1x). A fase aquosa foi acidificada a pH 2 a 3 com HCl 2 M, e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco. O material bruto foi suspenso em MeOH quente, resfriado e o sólido isolado por filtração, e lavado com MeOH e seco para disponibilizar o composto título, na forma de uma mistura com a amida da hidrólise de nitrila. Esta mistura foi usada na seguinte etapa sem purificação adicional. HRMS (ESI+): calculado para C11H7N2O2 (M + H)+, 199,0502; encontrado 199,0502. Preparação do composto 112, metil 6-(piridin-2-ilmetóxi)nicotinato
[00379] 2-(Hidroximatil)piridina (0,169 mL, 1,75 mmol) foi adicionado a uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 0,044 g, 1,8 mmol) em THF seco (4,5 mL) a 0 °C. Depois de poucos minutos, a mistura de reação foi aquecida a rt, agitada por 20 min antes que metil 6-cloropiridina-3- carboxilato (0,250 g, 1,46 mmol) fosse adicionado e a mistura de reação foi aquecida a refluxo por 4 h (pouco depois do aquecimento, mais 3 mL de THF foi adicionado para manter a mistura de reação espessa para ser eficientemente agitada). A mistura de reação foi resfriada a rt, concentrada, adicionada água e NaHCO3 saturado e a mistura foi extraída com DCM (3x). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 25 a 50% de EtOAc em PE para disponibilizar o composto título (104 mg, 29%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,83 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,62 (ddd, J = 4,8, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,70 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 7,6, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,7, 0,6 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,91 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C13H13N2O3 (M + H)+, 245,0921; encontrado 245,0922. Preparação do composto 113. ácido 6-(piridin-2-ilmetóxi)nicotínico
[00380] LiOH (1,345 M, 0,615 mL, 0,827 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 112 (0,101 g, 0,414 mmol) em THF (2 mL), seguido por MeOH (0,6 mL) e a mistura de reação foi agitada a rt por 26 h, concentrada para remover solventes orgânicos, diluída com água, e lavada com EtOAc (1x). A fase aquosa foi acidificada a pH 2 a 3 com HCl 2 M, e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco para disponibilizar o composto título (79 mg, 83%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,07 (s, 1H), 8,71 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,56 (ddd, J = 5,0, 1,8, 1,1 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,81 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 7,6, 4,8, 1,1 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C12H11N2O3 (M + H)+, 231,0764; encontrado 231,0760. Preparação do composto 114. 6-bromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina
[00381] Uma solução de 6-bromo-2-cloroquinolina (0,200 g, 0,825 mmol) e 1-metilpiperazina (0,459 mL, 4,12 mmol) em dioxano seco (4 mL) foi aquecida a refluxo por 19 h, resfriada a rt, concentrada, diluída com EtOAc, lavada com água (1x), salmoura (1x), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 2 a 4% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título (236 mg, 93%) na forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 4H), 2,58 - 2,51 (m, 4H), 2,36 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C14H1779BrN3 (M + H)+, 306,0600; encontrado 306,0587. Preparação do composto 115. ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-6- carboxílico cloridrato
[00382] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 114 pelo composto 3. Depois da acidificação da fase aquosa, esta foi carregada em uma coluna NH2 flash, eluída primeiro com água, e então HCl 1 M. As frações de HCl foram concentradas para disponibilizar o composto título (13 mg, 9%) na forma de uma película marrom amarelada. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 11,56 (br s, 1H), 8,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,31 (br d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,09 - 8,02 (m, 1H), 7,68 (br s, 1H), 7,42 (br d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,72 (br d, J = 14,1 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,14-3,05 (m, 2H), 2,792,75 (m, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C15H17N3O2 (M + H)+, 272,1394; encontrado 272,1393. Preparação do composto 116. 4-(6-bromoquinolin-2-il)morfolina
[00383] Uma solução de 6-bromo-2-cloroquinolina (0,200 g, 0,825 mmol) e morfolina (0,719 mL, 8,25 mmol) em dioxano seco (3,5 mL) foi aquecida a refluxo durante toda a noite, resfriada a rt, concentrada, diluída com EtOAc, lavada com água (2x), salmoura (1x), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 25 a 33% de EtOAc em PE para disponibilizar o composto título (231 mg, 96%) na forma de um sólido laranja claro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,82 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,88 - 3,82 (m, 4H), 3,73 - 3,69 (m, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C13H1479BrN2O (M + H)+, 293,0284; encontrado 293,0283. Preparação do composto 117. ácido 2-morfolinoquinolina-6-carboxílico
[00384] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 116 pelo composto 3. Depois da acidificação da fase aquosa, ele foi extraído com DCM (3x). As fases orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 1:1 PE:EtOAc + 0,5% de AcOH para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro. LRMS (ESI+): 259,21 Preparação do composto 118. metil 6-(metilcarbamoil)nicotinato
[00385] Uma suspensão de dimetil 2,5-piridinadicarboxilato (0,500 g, 2,56 mmol) e MgCl2 (0,122 g, 1,28 mmol) em THF seco (10 mL) foi agitada a rt por 5 min, então metilamina (2,0 M em THF, 2,56 mL, 5,1 mmol) foi adicionada em gotas durante 10 min. A mistura de reação foi agitada a rt por 3,5 h, depois de cujo tempo água (5 mL) e então HCl 1 M (2,6 mL) foram adicionados. O pH foi ajustado a 6 com NaOH 1 M, e a mistura extraída com EtOAc (3x). A fase orgânica foi lavada com salmoura (1x), seca (MgSO4), filtrada e concentrado para disponibilizar o composto título (485 mg, 97%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 9,13 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 8,05 (br s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,06 (d, J = 5,1 Hz, 3H). LRMS (ESI+): 195,09 Preparação do composto 119. ácido 6-(metilcarbamoil)nicotínico
[00386] LiOH (1,984 M, 3,13 mL, 6,22 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 118 (0,483 g, 2,49 mmol) em THF (13 mL) e MeOH (3 mL). A mistura de reação foi agitada a rt durante toda a noite, concentrada para remover solventes orgânicos, diluída com água, e lavada com EtOAc (1x). A fase aquosa foi acidificada a pH 3 com HCl 2 M, e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco para disponibilizar o composto título (321 mg, 72%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 13,67 (br s, 1H), 9,07 (dd, J = 2,1, 0,7 Hz, 1H), 8,958,91 (m, 1H), 8,43 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 4,9 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C8H9N2O3 (M + H)+, 181,0608; encontrado 181,0608. Preparação do composto 120. terc-butil (3-((6-bromoquinolin-2- il)óxi)propil)carbamato
[00387] Isto foi preparado conforme para o composto 3, substituindo terc-butil N-(3-hidroxipropil)carbamato por (R)-(-)-1-metil-3- hidroxipirrolidina. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 15 a 25% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco desbotado. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,30 (br s, 2H), 2,01 (p, J = 6,3 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H). HRMS (ESI+): calculado para C17H2279BrN2O3 (M + H)+, 381,0808; encontrado 381,0786. Preparação do composto 121. ácido 2-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)propóxi)quinolina-6-carboxílico
[00388] Isto foi preparado conforme para o composto 4, substituindo o composto 120 pelo composto 3. Depois da acidificação da fase aquosa, ela foi extraída com DCM (3x), seca (MgSO4), filtrada e concentrada para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 8,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,91 - 7,84 (m, 2H), 6,96 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,63-4,58 (m, 2H), 3,32 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,03 (p, J = 6,3 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H). HRMS (ESI+): calculado para C18H23N2O5 (M + H)+, 347,1602; encontrado 347,1607. Exemplo 90 - preparação de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-6- carboxamida
[00389] Uma solução de HATU (122 mg, 0,32 mmol) em DMA (1 mL) foi adicionado a uma mistura agitada do composto 2 (70 mg, 0,25 mmol), ácido 2-(trifluorometil)-3H-benzimidazol-5-carboxílico (0,49 mmol) e DIPEA (0,172 mL, 0,98 mmol) em DMA (1 mL) a temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e então a 60 oC por 2 horas antes de resfriar naturalmente. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido (67 mg, 55%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 14,24 (s, 1H), 10,02 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,44 - 7,67 (m, 4H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,2 - 4,42 (m, 4H), 2,24 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 497,37. Exemplos 91 a 100
[00390] Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o procedimento para o exemplo 90, substituindo o ácido carboxílico apropriado por ácido 2-(trifluorometil)-3H-benzimidazol-5-carboxílico.
[00391] Exemplo 91. 2-amino-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-carboxamido)-2-metilfenil)benzo[d]tiazol-6-carboxamida
[00392] Exemplo 92. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida
[00393] Exemplo 93. N-(3-(4-hidroxibenzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00394] Exemplo 94. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-6-(fenilamino)nicotinamida
[00395] Exemplo 95. 2-amino-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-carboxamido)-2-metilfenil)-4-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxamida
[00396] Exemplo 96. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)isonicotinamida
[00397] Exemplo 97. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-1H-indazol-5-carboxamida
[00398] Exemplo 98. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-morfolinoisonicotinamida
[00399] Exemplo 99. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida
[00400] Exemplo 100. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida Tabela C
Figure img0035
Exemplo 101 - preparação de N-(4-metil-3-(4-(tiazol-4- ilmetóxi)benzamido)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamida
[00401] HATU (0,321 g, 0,840 mmol) e DIPEA (0,368 mL, 2,11 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 4-(tiazol-4- ilmetóxi)benzoico (0,199 g, 0,840 mmol) em DMA (3 mL) em uma atmosfera inerte e a reação foi agitada por 15 minutos. Composto 2 (0,200 g, 0,700 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. A reação foi diluída com água e os sólidos filtrados. Os sólidos foram dissolvidos em DMF e purificados por HPLC preparativa. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido branco (0,184 g, 52%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,02 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,14 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 8,06-7,94 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 2,1, 11,8 Hz, 2H), 7,64 - 7,43 (m, 3H), 7,26-7,10 (m, 3H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,45 - 4,13 (m, 4H), 2,19 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 502. Exemplos 102 a 112
[00402] Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o procedimento para o exemplo 101, substituindo o ácido carboxílico apropriado por ácido 4-(tiazol-4-ilmetóxi)benzoico.
[00403] Exemplo 102. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-6-(etilamino)nicotinamida
[00404] Exemplo 103. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolina-6-carboxamida
[00405] Exemplo 104, 6-amino-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)nicotinamida
[00406] Exemplo 105. 2-amino-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)isonicotinamida
[00407] Exemplo 106. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-6-(1H-pirazol-1-il)nicotinamida
[00408] Exemplo 107. N-(3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzamido)-4- metilfenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00409] Exemplo 108. N-(4-metil-3-(6-metil-2-naftamido)fenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida
[00410] Exemplo 109. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-3-metil-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolina-6- carboxamida
[00411] Exemplo 110. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-4-(2-(dimetilamino)etilamino)-2-metilquinolina- 6-carboxamida
[00412] Exemplo 111. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-4-(3-(dimetilamino)propilamino)-2- metilquinolina-6-carboxamida
[00413] Exemplo 112. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-metil-4-(metil(1-metilpirrolidin-3- il)amino)quinolina-6-carboxamida Tabela D
Figure img0036
Figure img0037
Preparação do composto 122. N-(3-Nitrofenil)-2,3-di-hidro-1.4- benzodioxina-7-carboxamida
[00414] Ácido 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxílico (3,13 g, 17,38 mmol) foi dissolvido em DMA (25 mL) e (7,57 mL, 43,44 mmol) e HATU (6,61 g, 17,38 mmol) adicionado em uma atmosfera inerte. A reação agitou naturalmente por 15 minutos então 3-nitroanilina (2,0 g, 14,48 mmol) foi adicionado e a reação agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. A reação foi aquecida por mais 16 horas a 40 °C então concentrada em vácuo e água adicionada. Os sólidos foram isolados por filtração, lavados com água e secos em um forno a vácuo. Os sólidos foram agitados em EtOAc por uma hora e então filtrados. O filtrado foi evaporado e os sólidos foram triturados com DCM então filtrados. Os sólidos coletados foram combinados para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido creme (3,44 g, 79%). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 30°C) d 4,33 (4H, tq), 7,03 (1H, d), 7,53 - 7,59 (2H, m), 7,65 (1H, t), 7,95 (1H, ddd), 8,20 (1H, ddd), 8,78 - 8,82 (1H, m), 10,48 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 301. Preparação do composto 123. N-(3-Aminofenil)-2,3-di-hidro-1.4- benzodioxina-7-carboxamida
[00415] Uma mistura do composto 122 (2,75 g, 9,15 mmol), paládio (10% em carvão, 0,487 g) em etanol (25 mL)/EtOAc (25 mL)/THF (25 mL) foram agitados em uma atmosfera de hidrogênio a temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o celite foi lavado com THF. O filtrado e lavagens foram combinados e evaporados para disponibilizar o material desejado na forma de uma espuma marrom claro (2,62 g, 106 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 30°C) d 4,28 - 4,35 (4H, m), 5,02 (2H, s), 6,30 (1H, ddd), 6,85 (1H, ddd), 6,96 (2H, dt), 7,09 (1H, t), 7,49 (2H, qd), 9,72 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 271. Exemplo 113.N-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida
[00416] Ácido 2-metilquinolina-6-carboxílico (0,291 g, 1,55 mmol) foi dissolvido em DMA (3 mL) e colocado em uma atmosfera inerte. DIPEA (0,677 mL, 3,88 mmol) e HATU (0,591 g, 1,55 mmol) foram adicionados e a reação agitada por 15 minutos. Composto 123 (0,350 g, 1,29 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. A reação foi resfriada, diluída com água e os sólidos filtrados. Os sólidos foram dissolvidos em DMF e purificados por HPLC preparativa. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido (0,117 g, 21 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,51 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,38 - 8,30 (m, 1H), 8,22 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,41 (m, 5H), 7,32 (t, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,37 - 4,22 (m, 4H), 2,70 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 440. Exemplo 114 - preparação de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)benzo[d]tiazol-6-carboxamida
[00417] HATU (695 mg, 1,83 mmol) foi adicionado ao composto 2 (400 mg, 1,41 mmol), ácido benzo[d]tiazol-6-carboxílico (290 mg, 1,62 mmol) e DIPEA (0,737 mL, 4,22 mmol) em DMA (15 mL) e a mistura resultante agitada a temperatura ambiente por 16 horas em uma atmosfera inerte. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (300 mL), e lavada com água (2 x 200 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para disponibilizar produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica flash, gradiente de eluição 20 a 100% de EtOAc em iso-hexano. As frações puras foram evaporadas a um sólido amarelo que foi triturado com DCM e filtrado para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido branco (287 mg, 46 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,05 (s, 2H), 9,57 (s, 1H), 8,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 1,74, 8,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 - 7,65 (m, 1H), 7,47 - 7,57 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,37 Hz, 1H), 4,32 (m, 4H), 2,24 (s, 3H). m/z (ES+), (M+H)+ = 446. Exemplo 115 - preparação de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(metilamino)benzo[d]tiazol-6-carboxamida
[00418] Composto 2 (98 mg, 0,34 mmol) e 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5- triazin-2-il)-4-metilmorfolin-4-ínio (173 mg, 0,620 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(metilamino)benzo[d]tiazol-6-carboxílico (65 mg, 0,31 mmol) em DMF (4 mL) e a solução resultante agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. A reação foi diluída com água e os sólidos filtrados. Os sólidos foram dissolvidos em DMF e purificados por HPLC preparativa. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido branco (19 mg, 13 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,06 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,27 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,9, 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 7,51 - 7,55 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,27 - 4,36 (m, 4H), 2,99 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H). m/z (ES+), (M+H)+ = 475. Exemplo 116. 2-amino-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)benzo[d]tiazol-7-carboxamida
[00419] HATU (0,201 g, 0,53 mmol) e DIPEA (0,230 mL, 1,32 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-aminobenzo[d]tiazol-7- carboxílico (102 mg, 0,53 mmol) em DMA (3 mL) em uma atmosfera inerte e a reação foi agitada por 15 minutos. Composto 2 (0,125 g, 0,440 mmol) foi adicionado e a reação agitada a temperatura ambiente por aproximadamente 24 horas e então a 40 oC durante toda a noite. Nenhum produto foi observado. Ácido 2-aminobenzo[d]tiazol-7-carboxílico adicional (102 mg, 0,53 mmol) foi convertido ao cloreto ácido por tratamento com cloreto de oxalila (aproximadamente 1,2 equivalentes) e DMF (poucas gotas) em DCM e o cloreto ácido adicionado à mistura de reação. A reação foi diluída com água e os sólidos filtrados. Os sólidos foram dissolvidos em DMF e purificados por HPLC preparativa. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido branco (0,043 g, 21 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,05 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,56 (m, 3H), 7,47 (s, 2H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,28 - 4,35 (m, 4H), 2,21 (s, 3H). m/z (ES+), (M+H)+ = 461. Preparação do composto 124. etil 4-(2-dimetilaminoetilamino)-2- metilquinolina-6-carboxilato
[00420] Etil 4-cloro-2-metilquinolina-6-carboxilato (0,355 g, 1,42 mmol), N,N-dimetiletano-1,2-diamina (0,783 mL, 7,11 mmol) e DIPEA (2,476 mL, 14,22 mmol) foram combinados em NMP (8 mL) e vedados em um tubo de micro-ondas. A reação foi aquecida a 200°C por 1 hora. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para disponibilizar o material desejado na forma de uma goma (0,163 g, 38%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 30°C) d 1,38 (3H, t), 2,27 (6H, s), 2,57 (3H, s), 2,59 - 2,68 (2H, t), 3,26 (2H, q), 4,37 (2H, q), 6,06 (1H, s), 6,26 (1H, s), 7,84 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 8,55 (1H, d). m/z (ES+) (M+H)+ = 302. Preparação do composto 125. ácido 4-(2-dimetilaminoetilamino)-2- metilquinolina-6-carboxílico
[00421] Hidróxido de sódio (2,00 M, 5,13 mL, 10,3 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 124 (0,163 g, 0,54 mmol) em dioxano (5 mL) e agitado a 40 °C durante toda a noite. A reação foi neutralizada a pH 7 com ácido clorídrico 2M e o solvente removido em vácuo para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido (0,148 g) que foi usado sem purificação. RMN 1H (400 MHz, DMSO, 30°C) d 2,60 (9H, bd), 3,06 (2H, bt), 3,71 (2H, bs), 6,75 (1H, s), 7,89 (1H, d), 8,12 - 8,20 (1H, m), 8,61 (1H, bs), 9,02 (1H, s), 13,21 (1H, bs). m/z (ES+) (M+H)+ = 274. Preparação do composto 126. etil 4-(3-dimetilaminopropilamino)-2- metilquinolina-6-carboxilato
[00422] Etil 4-cloro-2-metilquinolina-6-carboxilato (0,352 g, 1,41 mmol), N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (0,719 mL, 7,04 mmol) e DIPEA (2,452 mL, 14,08 mmol) foram combinados em NMP (8 mL) e vedados em um tubo de micro-ondas. A reação foi aquecida a 200°C por 1 hora. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para disponibilizar o material desejado na forma de uma goma (0,205 g, 46%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 30°C) d 1,31 (3H, t), 1,73 - 1,81 (2H, m), 2,31 (6H, s), 2,44 - 2,48 (2H, m), 2,49 (3H, s), 3,20 - 3,27 (2H, m), 4,28 - 4,35 (2H, q), 6,09 (1H, s), 7,74 - 7,79 (1H, m), 8,06 (1H, dd), 8,38 (1H, d), 8,45 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 316. Preparação do composto 127. ácido 4-(3-dimetilaminopropilamino)-2- metilquinolina-6-carboxílico
[00423] Hidróxido de sódio (2,00M, 6,16 mL, 12,3 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 126 (0,205 g, 0,650 mmol) em dioxano (5 mL) e agitado a 40 °C durante toda a noite. A reação foi neutralizada a pH 7 com ácido clorídrico 2M e o solvente removido em vácuo para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido (0,186 g) que foi usado sem purificação. RMN 1H (400 MHz, DMSO, 30°C) d 2,06 (2H, q), 2,62 (9H, bd), 3,00 (2H, t), 3,54 (2H, d), 6,69 (1H, s), 7,92 (1H, d), 8,21 (1H, t), 8,86 (1H, bs), 9,11 (1H, s), 12,39 - 13,53 (1H, bs). m/z (ES+) (M+H)+ = 288. Preparação do composto 128. etil 2-metil-4-[metil-(1-metilpirrolidin-3- il)amino]quinolina-6-carboxilato
[00424] Etil 4-cloro-2-metilquinolina-6-carboxilato (0,270 g, 1,08 mmol), N,1-dimetilpirrolidin-3-amina (0,702 mL, 5,41 mmol) e DIPEA (1,883 mL, 10,81 mmol) foram combinados em NMP (8 mL) e vedados em um tubo de micro-ondas. A reação foi aquecida a 200°C por 1 hora. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para disponibilizar o material desejado na forma de uma goma (0,066 g, 19 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 30°C) d 1,43 (3H, t), 2,06 (1H, tt), 2,18 - 2,30 (1H, m), 2,35 (3H, d), 2,40 - 2,49 (1H, m), 2,63 - 2,67 (3H, m), 2,67 - 2,87 (4H, m), 2,98 (3H, d), 4,42 (2H, q), 6,67 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 8,16 (1H, dt), 8,76 (1H, d). m/z (ES+) (M+H)+ = 328. Preparação do composto 129. ácido 2-metil-4-[metil-(1-metilpirrolidin-3- il)amino]quinolina-6-carboxílico
[00425] Hidróxido de sódio (1,924 mL, 3,85 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 128 (0,066 g, 0,20 mmol) em dioxano (5 mL) e agitado a 40 °C durante toda a noite. A reação foi neutralizada a pH 7 com ácido clorídrico 2M e o solvente removido em vácuo para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido (0,061 g) que foi usado sem purificação. RMN 1H (400 MHz, DMSO, 30°C) d 2,09 - 2,21 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,62 (6H, d), 2,97 (3H, s), 3,22 (4H, m), 4,41 - 4,52 (1H, m), 6,98 (1H, s), 7,90 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 8,65 (1H, d), 12,27 - 12,75 (1H, bs). m/z (ES+) (M+H)+ = 277. Preparação do composto 130. ácido 4-cloro-2-metilquinolina-6-carboxílico cloridrato
[00426] Uma mistura do composto 57 (0,500 g, 2,12 mmol) em HCl (37%, 9,5 mL) foi aquecida a 95 °C por 1 hr, então concentrada para disponibilizar o composto título (519 mg, 95%) na forma de um sólido roxo claro. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 8,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 2,75 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C11H9NO2 (M + H)+, 222,0322; encontrado 222,0312. Preparação do composto 131. N-[5-(2,3-Di-hidro-1.4-benzodioxina-7- carbonilamino)-2-metilfenil]-2-metil-4-(triazolo[5.4-b]piridin-3- ilóxi)quinolina-6-carboxamida
[00427] HATU (1,384 g, 3,64 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do composto 130 (783 mg, 3,03 mmol) e DIPEA (1,585 mL, 9,10 mmol) em DMF (8 mL). Depois de 2 a 3 minutos, uma suspensão espessa se formou e o composto 2 (863 mg, 3,03 mmol) foi adicionado seguido por DMF (8 mL). A suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente durante toda a noite então a reação finalizada com água (50 mL) e o precipitado foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com água (10 mL) e seco em vácuo para disponibilizar o material bruto desejado na forma de um sólido marrom (2,14 g), que foi usado nas reações subsequentes sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO, 20°C) 2,25 (3H, s), 2,55 (3H, s), 4,21 - 4,38 (4H, m), 6,85 (1H, s), 6,98 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,5 - 7,57 (2H, m), 7,60 (1H, dd), 7,73 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 7,95 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,44 (1H, dd), 8,81 - 8,89 (1H, m), 9,10 (1H, d), 10,09 (1H, s), 10,42 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 588. Exemplo 117. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etilamino)quinolina-6- carboxamida
[00428] Composto 131 (160 mg, 0,27 mmol) e 2-pirrolidin-1- iletanamina (0,82 mmol) foram suspensos em DMA (2 mL) e vedados em um tubo de micro-ondas. A reação foi aquecida a 120 °C por 30 minutos no reator de micro-ondas e resfriada a RT. As misturas de reação foram purificadas por HPLC preparativa. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido (9 mg, 6%). RMN 1H (700 MHz, DMSO) δ 10,05 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 1,9, 8,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,5 - 7,54 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,28 - 4,35 (m, 4H), 3,42 - 3,46 (m, 3H), 2,78 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,55 - 2,60 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,69 - 1,75 (m, 4H). m/z (ES+) (M+H)+ = 566. Exemplo 118 - preparação de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-metil-4-(2-morfolinoetilamino)quinolina-6- carboxamida
[00429] Isto foi preparado conforme no exemplo 117, substituindo 2- morfolinoetanamina por 2-pirrolidin-1-iletanamina. RMN 1H (700 MHz, DMSO) δ 10,05 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,27 - 4,35 (m, 4H), 3,6 - 3,63 (m, 4H), 3,46 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,49 - 2,52 (m, 4H), 2,26 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 582. Exemplo 119. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metilquinolina-6- carboxamida
[00430] Isto foi preparado conforme no exemplo 117, substituindo N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina por 2-pirrolidin-1-iletanamina. RMN 1H (700 MHz, DMSO) δ 10,04 (s, 2H), 8,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 2,0, 8,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,1, 8,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,28 - 4,35 (m, 4H), 3,43 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,72 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 6H). m/z (ES+) (M+H)+ = 554. Exemplo 120 - preparação de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-metil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6- carboxamida
[00431] 2-(Pirrolidin-1-il)etanol (0,090 mL, 0,77 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 30,6 mg, 0,77 mmol) em DMA (2 mL) em uma atmosfera inerte e a solução resultante agitada a temperatura ambiente por 5 minutos. Composto 131 (150 mg, 0,26 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 70 °C por 1 hora. A reação foi finalizada com água (2 mL) e a mistura purificada por cromatografia de troca iônica, usando uma coluna SCX com o produto desejado eluído da coluna usando 7M NH3/MeOH. Frações puras foram evaporadas até secura para disponibilizar uma goma marrom que foi purificada adicionalmente por HPLC preparativa. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido branco (20 mg, 14%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,11 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,57 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,24 - 4,36 (m, 4H), 3,01 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,58 - 2,67 (m, 7H), 2,25 (s, 3H), 1,65 - 1,76 (m, 4H). m/z (ES+) (M+H)+ = 567. Preparação do composto 132, 6-cloro-N-[5-(2,3-di-hidro-1.4-benzodioxina- 7-carbonilamino)-2-metilfenil]piridina-3-carboxamida
[00432] Cloreto de 6-cloronicotinoila (201 mg, 1,14 mmol) foi adicionado ao composto 2 (295 mg, 1,04 mmol) e piridina (0,126 mL, 1,56 mmol) em DCM (20 mL) em uma atmosfera inerte e a solução resultante agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi lavada sequencialmente com água (2 x 20 mL) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL), a camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O sólido foi triturado com éter dietílico e filtrado para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido (348 mg, 79 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 30°C) d 2,21 (3H, s), 4,31 (4H, q), 6,98 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,42 - 7,64 (3H, m), 7,72 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,37 (1H, dd), 8,98 (1H, d), 10,05 (1H, s), 10,16 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 424. Preparação do exemplo 121. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-6-(3-(1-metilpiperidin-4- ilóxi)fenilamino)nicotinamida
[00433] Uma mistura do composto 132 (50 mg, 0,12 mmol), 3-(1- metilpiperidin-4-ilóxi)anilina (36,5 mg, 0,18 mmol), (9,9-dimetil-9H- xanthene-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (4,10 mg, 0,0071 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (3,24 mg, 0,0035 mmol). 2- metilpropan-2-olato de sódio (17 mg, 0,18 mmol) em tolueno (2 mL) e isopropil álcool (0,5 mL) foi desgaseificada com nitrogênio e aquecida a refluxo por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água (100 mL), a camada orgânica seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para disponibilizar produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica flash, gradiente de eluição 0 a 30 % de MeOH /NH3 7M em EtOAc para dar material bruto que foi purificado adicionalmente por HPLC preparativa. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido creme (23 mg, 33 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,02 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 - 7,65 (m, 5H), 7,14 - 7,25 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 2,2, 2,2, 6,9 Hz, 1H), 4,31 (m, 4H), 2,58 - 2,71 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,66 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ = 594. Exemplo 122. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)nicotinamida
[00434] Uma mistura do composto 132 (50 mg, 0,12 mmol), 3-(4- metilpiperazin-1-il)propan-1-amina (27,8 mg, 0,18 mmol), (9,9-dimetil-9H- xanthene-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (4,10 mg, 0,0071 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (3,24 mg, 0,0035 mmol), sódio 2- metilpropan-2-olato (17 mg, 0,18 mmol) em tolueno (2 mL) e isopropil álcool (0,5 mL) foi desgaseificada com nitrogênio e aquecida a refluxo por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água (100 mL), a camada orgânica seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para disponibilizar produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para disponibilizar o material desejado na forma de uma goma incolor (2 mg, 3%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,32 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 6,46 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,20, 8,44 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,50 - 4,13 (m, 4H), 3,59 - 3,47 (m, 2H), 3,04 - 2,84 (m, 6H), 2,83 - 2,64 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,00 - 1,87 (m, 2H), 0,96 - 0,71 (m, 2H). m/z (ES+) (M+H)+ = 545. Exemplo 123. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)nicotinamida
[00435] Isto foi preparado conforme no exemplo 122, substituindo 3- ((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina por 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1- amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,02 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,6 (m, 5H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 - 7,23 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,23 - 4,42 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 3,28 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 593. Exemplo 124. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(3-((dimetilamino)metil)fenilamino)nicotinamida
[00436] Isto foi preparado conforme no exemplo 122, substituindo 3- ((dimetilamino)metil)anilina por 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,02 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2,5, 8,8Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,64 (m, 4H), 7,18 - 7,24 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,22 - 4,38 (m, 4H), 3,0 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 6H). m/z (ES+) (M+H)+ = 538. Exemplo 125. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)fenilamino)nicotinamida
[00437] Isto foi preparado conforme no exemplo 122, substituindo 1- (3-aminofenil)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina por 3-(4-metilpiperazin-1- il)propan-1-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,02 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 - 7,65 (m, 5H), 7,14 - 7,25 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 2,2, 2,2, 6,9 Hz, 1H), 4,31 (m, 4H), 3,28 (m, 6H), 2,28-2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 593. Exemplo 126.N-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida
[00438] Ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico (0,200 g, 1,23 mmol) foi dissolvido em DMA (3 mL) e colocado em uma atmosfera inerte. DIPEA (0,537 mL, 3,09 mmol) e HATU (0,469 g, 1,23 mmol) foram adicionados e a reação agitada por 15 minutos. Composto 2 (0,278 g, 1,03 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a temperatura ambiente por aproximadamente 24 horas então a 40 oC durante toda a noite. A reação foi resfriada, diluída com água e os sólidos filtrados. Os sólidos foram dissolvidos em DMF e purificados por HPLC preparativa. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido (0,163 g, 38 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 11,93 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,32 (t, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,38 (m, 5H), 7,30 (t, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,38 - 4,25 (m, 4H). m/z (ES+) (M+H)+ = 415. Preparação do composto 133. N-(4-Flúor-3-nitrofenil)-2,3-di-hidro-1.4- benzodioxina-7-carboxamida
[00439] Ácido 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxílico (2,77 g, 15,37 mmol) foi dissolvido em DMA (25 mL) e DIPEA (6,69 mL, 38,43 mmol) e HATU (5,85 g, 15,37 mmol) adicionado em uma atmosfera inerte. A reação agitou naturalmente por 15 minutos então 4-flúor-3-nitroanilina (2,000 g, 12,81 mmol) foi adicionado e a reação agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. A reação foi aquecida por mais 16 horas a 40 °C então concentrada em vácuo e água adicionada. Os sólidos foram isolados por filtração, lavados com água e seco em um forno a vácuo. Os sólidos foram agitados em EtOAc por uma hora e então filtrados. O filtrado foi evaporado e os sólidos foram triturados com DCM então filtrado. Os sólidos coletados foram combinados para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido creme (3,50 g, 86 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 30°C) d 4,29 - 4,36 (4H, m), 7,02 (1H, d), 7,50 - 7,63 (3H, m), 8,15 (1H, ddd), 8,69 (1H, dd), 10,46 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 319. Preparação do composto 134. N-(3-Amino-4-fluorofenil)-2,3-di-hidro-1.4- benzodioxina-7-carboxamida
[00440] Uma mistura do composto 133 (2,96 g, 9,31 mmol) e paládio (10% em carvão, 0,495 g) em etanol (25 mL)/EtOAc (25 mL)/THF (25 mL) foram agitados em uma atmosfera de hidrogênio a temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o celite foi lavado com THF. O filtrado e lavagens foram combinados e evaporados para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido branco desbotado (2,70 g, 101 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 30°C) d 4,27 - 4,35 (4H, m), 5,10 (2H, d), 6,84 (1H, ddd), 6,92 (1H, dd), 6,95 - 6,98 (1H, m), 7,26 - 7,32 (1H, m), 7,48 (2H, dt), 9,80 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 289. Exemplo 127. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida
[00441] Ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico (0,200 g, 1,23 mmol) foi dissolvido em DMA (3 mL) e colocado em nitrogênio. DIPEA (0,537 mL, 3,09 mmol) e HATU (0,469 g, 1,23 mmol) foram adicionados e a reação agitada por 15 minutos. Composto 134 (0,296 g, 1,03 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a temperatura ambiente por aproximadamente 24 horas então a 40 oC durante toda a noite. A reação foi resfriada, diluída com água e os sólidos filtrados. Os sólidos foram dissolvidos em DMF e purificados por HPLC preparativa. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido (0,074 g, 17 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,00 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,69 - 7,57 (m, 2H), 7,57 - 7,45 (m, 2H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,23 - 4,37 (m, 4H). (2 prótons que não podem ser trocados não observados) m/z (ES+) (M+H)+ = 433. Exemplo 128 - preparação de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida
[00442] Isto foi preparado conforme no exemplo 127, substituindo ácido 2-Metilquinolina-6-carboxílico por 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxílico ácido. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,33 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,61 (d, J = 1,93 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,04, 8,77 Hz, 1H), 8,18 - 8,08 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,73 - 7,59 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 3H), 7,34 - 7,19 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 4,39 - 4,20 (m, 4H), 2,71 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 458. Preparação do composto 135. terc-butil N-[3-amino-4- (trifluorometil)fenil]carbamato
[00443] terc-Butil 3-nitro-4-(trifluorometil)fenilcarbamato (680 mg, 2,22 mmol) e paládio (59,1 mg, 0,56 mmol) em etanol (7 mL) foram agitados a temperatura ambiente em uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada em vácuo para disponibilizar o material desejado na forma de um óleo amarelo que cristalizou em repouso (613 mg, 100 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,47 (9H, s), 5,42 (2H, s), 6,63 (1H, d), 7,06 - 7,25 (2H, m), 9,36 (1H, s). Preparação do composto 136. terc-butil N-[3-[(2-metilquinolina-6- carbonil)amino]-4-(trifluorometil)fenil]carbamato
[00444] Oxicloreto de fósforo (0,454 mL, 4,87 mmol) foi adicionado em gotas a uma suspensão agitada do composto 135 (0,612 g, 2,22 mmol), cloreto de 6-carbóxi-2-metilquinoínio (0,495 g, 2,22 mmol) e DIPEA (1,929 mL, 11,08 mmol) em DCM (5 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi então aquecida a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) foi adicionada cuidadosamente durante 30 minutos então a mistura foi extraída com DCM (2 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, passados através de um cartucho de separação de fases e concentrado em vácuo para dar um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica flash, gradiente de eluição 0 a 4% de MeOH em DCM, para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido branco (0,431 g, 44 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 30°C) 1,50 (9H, s), 3,29 (3H, s), 7,49 - 7,60 (2H, m), 7,65 - 7,78 (2H, m), 8,04 (1H, d), 8,20 (1H, dt), 8,41 (1H, d), 8,56 (1H, d), 9,86 (1H, s), 10,27 (1H, s). Preparação do composto 137. N-[5-Amino-2-(trifluorometil)fenil]-2- metilquinolina-6-carboxamida
[00445] TFA (2,5 mL) foi adicionado a uma solução agitada do composto 136 (426 mg, 0,96 mmol) em DCM (5 mL) e a reação agitada a temperatura ambiente por 1 hora. O produto bruto foi purificado por cromatografia de troca iônica, usando uma coluna SCX, e o produto desejado eluído da coluna usando NH37M /MeOH. As frações puras foram evaporadas até secura para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido amarelo (330 mg, 100%). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 30°C) 2,70 (3H, d), 5,89 (2H, s), 6,60 (1H, dd), 6,68 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,44 - 7,58 (1H, m), 7,96 - 8,04 (1H, m), 8,12 - 8,22 (1H, m), 8,39 (1H, t), 8,53 (1H, dd), 9,98 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 346,21. Exemplo 129. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- (trifluorometil)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida
[00446] Oxicloreto de fósforo (0,196 mL, 2,10 mmol) foi adicionado em gotas a uma suspensão agitada de ácido 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-carboxílico (172 mg, 0,96 mmol), Composto 137 (330 mg, 0,96 mmol) e DIPEA (0,832 mL, 4,78 mmol) em DCM (5 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi colocada em temperatura ambiente e foi agitada por 4 dias. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) foi adicionada cuidadosamente durante 30 minutos então a mistura foi extraída com DCM (2 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, passados através de um cartucho de separação de fases e concentrados em vácuo para dar um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido branco (26 mg, 5 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,42 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 8,09 - 8,01 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,64 - 7,44 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,39 - 4,24 (m, 4H), 2,71 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 508,4. Preparação do composto 138. terc-butil N-(4-metil-3-nitrofenil)carbamato
[00447] Di-terc-butil dicarbonato (25,9 g, 118,90 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado em gotas a 4-metil-3-nitroanilina (18,09 g, 118,90 mmol) em tetraidrofurano (70 mL) a 65 °C durante um período de 20 minutos em ar. A solução resultante foi agitada a 65 °C por 16 horas. Os solventes foram removidos em vácuo para dar um óleo marrom que foi dissolvido em 200 mL de 20% de acetato de etila/iso-hexano e 80 g de gel de sílica adicionados. A mistura foi agitada por 15 minutos então a sílica foi filtrada e lavada com 500 mL de 20% de acetato de etila/iso-hexano e os filtrados combinados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica flash, gradiente de eluição 0 a 20% de EtOAc em iso-hexano para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido amarelo (26,7 g, 89%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 30°C) d 1,52 (9H, s), 2,52 (3H, s), 6,61 (1H, s), 7,23 (1H, d), 7,48 (1H, dt), 8,03 (1H, d). m/z (ES+) (M-H)- = 251,47. Preparação do composto 139. terc-butil N-(3-amino-4-metilfenil)carbamato
[00448] Composto 138 (30,5 g, 120,90 mmol) e paládio em carbono (5% JM Type87L, 6,1 g) em MeOH (300 mL) foram agitados em uma atmosfera de hidrogênio a 5 bar e 25 °C por 3 horas. O catalisador foi filtrado através de uma almofada de celite, lavado com metanol e filtrado concentrado em vácuo para dar um óleo laranja. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica flash, gradiente de eluição 0 a 2% de MeOH em DCM, para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido branco (22,60 g, 96%). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 30°C) d 1,45 (9H, s), 1,96 (3H, s), 6,49 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 6,82 (1H, d), 8,85 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 223,5. Preparação do composto 140. terc-butil N-[4-metil-3-[(2-metilquinolina-6- carbonil)amino]fenil]carbamato
[00449] HATU (20,12 g, 52,91 mmol) foi adicionado em porções ao composto 139 (9,80 g, 44,09 mmol), ácido 2-metilquinolina-6-carboxílico (8,67 g, 46,29 mmol) e DIPEA (23,04 mL, 132,26 mmol) em DMA (197 mL) a temperatura ambiente em uma atmosfera inerte e a solução resultante agitada durante toda a noite. A mistura de reação foi concentrada, diluída com DCM (50 mL), e lavada sequencialmente com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL), salmoura saturada (50 mL), e água (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para disponibilizar um sólido escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica flash, gradiente de eluição 0 a 5% de MeOH em DCM, para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido branco desbotado (8,25 g, 48%). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 30°C) d 1,37 (9H, d), 2,18 (3H, s), 2,61 - 2,85 (3H, m), 7,14 (1H, d), 7,23 (1H, dd), 7,52 (1H, d), 7,56 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,22 (1H, dd), 8,39 (1H, d), 8,58 (1H, d), 9,28 (1H, s), 10,04 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 392,56. Preparação do composto 141. N-(5-amino-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6- carboxamida
[00450] TFA (80 mL) foi adicionado ao composto 140 (8,25 g, 21,07 mmol) em DCM (2 mL) a ambiente e a reação agitada por 1 hora. O produto bruto foi purificado por cromatografia de troca iônica, usando uma coluna SCX, e o produto desejado eluído da coluna usando NH37 M /MeOH. As frações puras foram evaporadas até secura e o resíduo triturado em éter dietílico, filtrado e seco para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido (5,42 g, 88%). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 21°C) d 2,09 (3H, s), 2,65 - 2,74 (3H, m), 4,94 (2H, s), 6,41 (1H, dd), 6,64 (1H, d), 6,91 (1H, d), 7,51 (1H, d), 8,00 (1H, d), 8,21 (1H, dd), 8,39 (1H, d), 8,56 (1H, d), 9,86 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 292,51. Exemplo 130.N-(5-(7-flúor-2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida
[00451] Cloreto de oxalila (0,065 mL, 0,76 mmol) foi adicionado em gotas ao ácido 6-flúor-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-7-carboxílico (100 mg, 0,50 mmol), e DMF (poucas gotas de) em DCM (10 mL) a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi evaporada para disponibilizar cloreto de 6-flúor-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-7-carbonila na forma de uma goma incolor (110 mg) que foi usada sem purificação. Uma solução de cloreto de 6-flúor-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-7-carbonila (108 mg, 0,5 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada em gotas a uma suspensão agitada do composto 141 (146 mg, 0,50 mmol) e piridina (0,040 mL, 0,50 mmol) em DCM (30 mL) e a mistura resultante agitada a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi evaporada até secura e redissolvida em uma mistura de DMSO/MeCN/H2O (7:2:1,4 mL) e purificada por HPLC preparativa. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido amarelo (50,0 mg, 21 %). RMN 1H (DMSO, 400 MHz) δ 10,15 (1H, s), 10,11 (1H, s), 8,61 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,41 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,25 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 8,03 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,83 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,47 - 7,57 (2H, m), 7,25 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,17 (1H, d, J=7,0 Hz), 6,92 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,31 - 4,36 (2H, m), 4,21 - 4,3 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,25 (3H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 472. Exemplo 131 - preparação de N-(5-(benzo[d][1.3]dioxol-5-carboxamido)- 2-metilfenil)quinolina-6-carboxamida
[00452] HATU (891 mg, 2,34 mmol) foi adicionado a ácido 1,3- benzodioxol-5-carboxílico (344 mg, 2,07 mmol). N-(5-amino-2- metilfenil)quinolina-6-carboxamida (500 mg, 1,80 mmol) e DIPEA (0,945 mL, 5,41 mmol) em DMA (15 mL) e a mistura agitada a temperatura ambiente em uma atmosfera inerte por 3 dias. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (300 mL), e lavada com água (2 x 150 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para disponibilizar produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica flash, gradiente de eluição 20 a 100% de EtOAc em iso-hexano. As frações puras foram evaporadas até secura, trituradas em DCM e o sólido filtrado para disponibilizar o material desejado na forma de um sólido branco (290 mg, 38%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,16 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 9,03 (dd, J = 1,7, 4,2 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,49 - 8,6 (m, 1H), 8,30 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 4H), 7,26 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 2,26 (s, 3H). m/z (ES+) (M+H)+ = 426. Preparação do composto 142, ácido 2-amino-4-metóxi-1.3-benzotiazol-6- carboxílico 10
[00453] Metil 2-amino-4-metóxi-1,3-benzotiazol-6-carboxilato (2 g) foi adicionado a brometo de hidrogênio (48% em ácido acético, 50 mL) e a mistura agitada por 1 hora. Água (~5 mL) foi adicionado em gotas para garantir que o material estivesse na solução e o material agitado a temperatura ambiente por 16 horas, então aquecido a refluxo por 5 horas. A mistura resfriou naturalmente e o sólido foi removido por filtração para dar o material desejado (2,37 g) que foi usado sem purificação. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,07 (1H, s), 7,48 (1H, s), 3,93 (3H, s). Preparação do composto 143. 3-Metil-4-oxo-3.4-di-hidroquinazolina-6- carboxilato
[00454] Ácido 4-oxo-3,4-di-hidroquinazolina-6-carboxílico (0,875 g, 4,60 mmol) e carbonato de potássio (3,18 g, 23,01 mmol) foram suspensos em acetona seca (40 mL) e sulfato de dimetila (0,873 mL, 9,20 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a refluxo por várias horas e então resfriou naturalmente, a suspensão filtrada e o filtrado concentrado em vácuo para dar o produto desejado na forma de um sólido (0,823 g, 82 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,72 (1H, d), 8,51 (1H, s), 8,30 (1H, dt), 7,78 (1H, d), 3,92 (3H, s), 3,53 (3H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 219. Preparação do composto 144. ácido 3-metil-4-oxo-3.4-di-hidroquinazolina- 6-carboxílico
[00455] Composto 143 (0,550 g, 2,52 mmol) e hidróxido lítio (0,302 g, 12,60 mmol) foram dissolvidos em THF (8 mL) e água (2,0 mL) então aquecidos a 50 °C por uma hora. A reação foi resfriada, água foi adicionada e o pH ajustado a ~3. DCM foi adicionado e a precipitação resultante removida por filtração. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para render o material desejado, ~65% puro com base nos dados de HPLC, na forma de um sólido (0,30 g, 58%), que foi usado na reação subsequente sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 12,84 - 11,95 (1H, m), 8,71 (1H, d), 8,50 (1H, s), 8,28 (1H, dt), 7,76 (1H, dd), 3,52 (3H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 205. Exemplo 132.N-(5-(3.4-di-hidro-2H-benzo [b][1.4]dioxepina-7- carboxamido)-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida
[00456] HATU (0,082 g, 0,22 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-carboxílico e N,N-di- isopropiletilamina (0,075 mL, 0,43 mmol) em DMF seco (1,2 mL). A mistura de reação foi agitada por 4 min, antes que o composto 141 (0,050 g, 0,17 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a rt por 23 h, diluída com água e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 1 a 5% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título (55 mg, 68%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,13 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,24-4,18 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (p, J = 5,6 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C28H26N3O4 (M + H)+, 468,1918; encontrado 468,1918. Exemplo 133. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- etilfenil)quinolina-6-carboxamida
[00457] Uma solução de B(Et)3 (60 μL, 0,18 mmol, 3,0 eq) em 1,4 dioxano seco (0,12 mL) foi adicionada a uma mistura do exemplo 138 (30 mg, 0,060 mmol, 1,0 eq), Cs2CO3 (20 mg, 0,060 mmol, 1,0 eq) e Pd(dppf)Cl2 (0,3 mg, 0,0004 mmol). A mistura foi agitada em argônio a 70 oC por 3 h. Depois do resfriamento a r.t., a mistura foi gotejada em água e extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. O bruto foi purificado por TLC preparativa (DCM/MeOH 97:3) para disponibilizar o composto título (8 mg). RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,19 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 9,04-9,00 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,34-4,28 (m, 4H), 2,63 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H). HRMS : calculado para C27H24N3O4 (M + H)+, 454,1761; encontrado 454,1755. Preparação do composto 145. N-(2-metil-5-nitrofenil)-2-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)quinolina-6-carboxamida
[00458] Cloreto de oxalila (10,7 g, 84,3 mmol) foi adicionado a uma suspensão do composto 70 (2,26 g, 7,00 mmol) em DCM (12 mL) e DMF (0,014 mL) e a mistura de reação foi agitada a rt por 3 dias, concentrada, dissolvida em DCM (15 mL) e adicionada em gotas a uma solução de 2-metil- 5-nitroanilina (1,07 g, 7,03 mmol) e piridina (2,3 mL) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada a rt por 6 h, e então concentrada. O resíduo foi suspenso em MeOH, e o sólido isolado por filtração. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 4% de MeOH em DCM e então 6% de NH32 M /MeOH em DCM para disponibilizar o composto título (1,20 g, 41%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,30 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,43 - 8,37 (m, 2H), 8,23 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,56 (br s, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,72-1,67 (m, 4H). HRMS : calculado para C23H25N4O4 (M + H)+, 421,1870; encontrado 421,1864. Preparação do composto 146. N-(5-amino-2-metilfenil)-2-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)quinolina-6-carboxamida
[00459] Uma suspensão do composto 145 (85 mg, 2,0 mmol) e 10% Pd/C (84 mg) em EtOAc (12 mL), EtOH (12 mL) e DCM (4 mL) foi agitada em uma atmosfera de gás hidrogênio a rt por 3,5h, filtrada através de uma almofada de celite e concentada em vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo que foi usado sem nenhuma purificação adicional. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,1, 2,5 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,67 (br s, 2H), 3,04 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,76 (br s, 4H), 1,90-1,85 (m, 4H). HRMS : calculado para C23H26N4O2 (M + H)+, 391,2129; encontrado 391,2122. Exemplo 134. N-(4-metil-3-(2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6- carboxamido)fenil)-2,3-di-hidro- [1.4] dioxino [2,3-b]piridina-7- carboxamida
[00460] A uma solução de ácido 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3- b]piridina-7-carboxílico (0,015 g, 0,085 mmol) e DIEA (0,030 mL, 0,17 mmol) em DMF seco (0,4 mL) foi adicionado HATU (0,037 g, 0,096 mmol) e a mistura de reação foi agitada a rt por 5 min antes que o composto 146 (0,030 g, 0,077 mmol) fosse adicionado. A mistura de reação foi agitada a rt durante toda a noite, diluída com água e o sólido resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 5 a 15% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título (0,013 g, 30%) na forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,23 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 2H), 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,51 - 4,47 (m, 2H), 4,34 - 4,29 (m, 2H), 3,09 (br s, 2H), 2,78 (br s, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,77 (br s, 4H). HRMS : calculado para C31H32N5O5 (M + H)+, 554,2398; encontrado 554,2380. Exemplo 135. N-(4-metil-3-(2-metilquinolina-6-carboxamido)fenil)-2,3-di- hidro-[1.4]dioxino[2,3-b]piridina-7-carboxamida
[00461] Isto foi preparado conforme no exemplo 134, substituindo o composto 141 pelo composto 146, RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,23 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,52 - 4,45 (m, 2H), 4,35 - 4,29 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). HRMS : calculado para C31H33N5O5 (M + H)+, 455,1714; encontrado 455,1713. Preparação do composto 147. etil 2-formilquinolina-6-carboxilato
[00462] A uma suspensão em agitação de dióxido de selênio (359 mg, 3,23 mmol) em 1,4-dioxano (4,5 mL) em argônio foi adicionado etil 2- metilquinolina-6-carboxilato (633 mg, 2,94 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C e agitada por 23 h. Dióxido de selênio adicional (80 mg, 0,72 mmol, 0,24 eq.) foi adicionado e a reação aquecida por 3 h, a mistura de reação resfriou naturalmente e foi filtrada através de celite (eluindo com DCM). O filtrado foi concentrado em vácuo para disponibilizar o composto bruto título na forma de um sólido laranja (674 mg, quantitativo). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,26 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,48 - 8,41 (m, 2H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,55-4,45 (m, 4H), 1,51-1,46 (m, 3H). Preparação do composto 148. etil 2-(hidroximatil)quinolina-6-carboxilato
[00463] A uma suspensão em agitação do composto 147 (213 mg, 0,929 mmol) em etanol (6,5 mL) e água (3,25 mL) a 0 °C foi adicionado boroidreto de sódio (176 mg, 4,65 mmol) e a reação agitada a 0 °C por 2,5 h. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia biotage usando um gradiente de 5 a 40% de EtOAc em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo (132 mg, 61%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,39 (s, 1H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C13H14NO3 (M + H)+, 232,0974; encontrado 232,0972. Preparação do composto 149. etil 2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)quinolina-6-carboxilato
[00464] A uma solução do composto 148 (75 mg, 0,324 mmol) em DCM anidro (3,0 mL) em argônio foi adicionado imidazol (33,1 mg, 0,486 mmol), seguido por cloreto de terc-butildimetilsilila (56,2 mg, 0,373 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 4 dias, então diluída com DCM (10 mL) e lavada com água (1 x 10 mL), HCl 0,25 M aq. (1 x 10 mL), salmoura (1 x 10 mL), seca (Na2SO4), concentrada e seco em vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um óleo amarelo (103 mg, 92%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,17 (s, 6H). HRMS (ESI+): calculado para C19H27NO3Si (M + H)+, 347,1859; encontrado 347,1853. Preparação do composto 150. ácido 2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)quinolina-6-carboxílico
[00465] A uma solução em agitação do composto 149 (39 mg, 0,113 mmol) em THF (0,9 mL) e metanol (0,3 mL) foi adicionado NaOH 2M aq. (0,113 mL, 0,226 mmol). A reação agitou a temperatura ambiente por 2 dias. NaOH 2M aq. adicional (0,113 mL, 0,226 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 50 °C por 5 h. NaOH 2M aq. adicional (0,113 mL, 0,226 mmol) foi adicionado e a reação agitada a temperatura ambiente por 18,5 h. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e a camada aquosa acidificada pela adição de HCl 1 M aq. (a ~ pH 3). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e a camada orgânica combinada seca (MgSO4). LCMS (ESI+): mostrou uma mistura 2,7 :1 de ácido 2- (hidroximatil)quinolina-6-carboxílico (-TBDMS) e o composto título. Esta mistura foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. HRMS (ESI+): calculado para C17H23NO3Si (M + H)+, 318,1525; encontrado 318,1518. Preparação do composto 151. 2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-N-(5-(2,3- di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6- carboxamida
[00466] A uma solução em agitação do composto bruto 150 (36 mg, 0,113 mmol, rendimento teórico usado) em DMF (1,2 mL) a temperatura ambiente em argônio foi adicionado DIEA (0,043 mL, 0,249 mmol), seguido por HATU (56,1 mg, 0,147 mmol). A mistura de reação agitou por 5 min antes que o composto 2 (38,7 mg, 0,136 mmol) foi adicionado. A mistura de agitou a temperatura ambiente por 16 h então foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia biotage usando um gradiente de 10 a 80% de EtOAc em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco desbotado (9,5 mg, 44% com base na porcentagem do material de partida na mistura bruta). Preparação do composto 152. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(hidroximatil)quinolina-6-carboxamida
[00467] A uma solução em agitação do composto 151 (9,5 mg, 0,016 mmol) em THF (0,5 mL) a temperatura ambiente em argônio foi lentamente adicionado TBAF (1M em THF, 0,024 mL, 0,024 mmol). A mistura de reação agitou por 3 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca Na2SO4 e concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido creme. Este material foi purificado por cromatografia em coluna usando um gradiente de 20 a 33% de EtOAc/DCM, então 10% de MeOH/DCM para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro (4,4 mg, 58%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,41 - 4,23 (m, 10H), 2,26 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C27H24NO3O5 (M + H)+, 470,1710; encontrado 470,1691. Preparação do composto 153. butil 8-fluoroquinolina-6-carboxilato
[00468] A uma suspensão em agitação de 6-bromo-8-fluoroquinolina (72 mg, 0,319 mmol), paladaciclo de Hermann (14,9 mg, 0,016 mmol) e tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (18,5 mg, 0,064 mmol) em butanol (1,0 mL) foi adicionado hexacarbonil molibdênio (168 mg, 0,637 mmol) seguido por DBU 1,0M em THF (0,96 mL, 0,956 mmol). A reação foi aquecida a 130 °C em um micro-ondas por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite então concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi carregado seco em sílica e purificado por cromatografia em coluna usando um gradiente de 10 a 20% de EtOAc/éter de petróleo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo (60 mg, 70%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,08 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,33 (dt, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 10,9, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,91 - 1,75 (m, 2H), 1,53 (dq, J = 14,8, 7,4 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C14H15FNO2 (M + H)+, 248,1081; encontrado 248,1080. Preparação do composto 154. ácido 8-fluoroquinolina-6-carboxílico
[00469] A uma solução em agitação do composto 153 (53 mg, 0,214 mmol) em THF (1,5 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado NaOH 2 M aq. (0,536 mL, 1,072 mmol) e a mistura de reação deixada agitar por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e acidificada usando HCl 1 M aq. (a ~pH 3). A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 15 mL) e a camada orgânica combinada seca com (Na2SO4) então concentrada em vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido laranja (34 mg, 83%). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,96 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 3H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C10H7FNO2 (M + H)+, 192,0461; encontrado 192,0462. Exemplo 136. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-8-fluoroquinolina-6-carboxamida
[00470] A uma solução em agitação do composto 154 (30 mg, 0,157 mmol) em DMF (1,0 mL) a temperatura ambiente em argônio foi adicionado DIEA (0,087 mL, 0,502 mmol), seguido por HATU (78 mg, 0,204 mmol). A mistura de reação agitou por 5 min antes que o composto 2 (53,5 mg, 0,188 mmol) foi adicionado. A mistura de reação agitou a temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna usando um gradiente de 5 a 25% de EtOAc/DCM para disponibilizar um sólido branco desbotado (25 mg). Entretanto, este material adicionalmente exigiu purificação. Desta forma, 15 mg deste material foram purificados por cromatografia SCX eluindo com MeOH seguido por 5, então 10% de NH3 2M em MeOH/MeOH para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco desbotado (10,8 mg, 15%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 9,08 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 11,5, 1,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,33-4,29 (m, 4H), 2,69 (s, 2H), 2,24 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C26H21FN3O2 (M + H)+, 458,1511; encontrado 458,1505. Preparação do composto 155. 6-bromoquinolina-2-carbaldeído
[00471] A uma suspensão em agitação de dióxido de selênio (412 mg, 3,71 mmol) em 1,4-dioxano (5,5 mL) em argônio foi adicionado 6-bromo-2- metilquinolina (750 mg, 3,38 mmol). A reação foi aquecida a 80 °C e deixada agitar por 23 h. A mistura de reação foi então filtrada através de celite e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna usando um gradiente de 5 a 15% de EtOAc/éter de petróleo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro (551 mg, 69%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,22 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H). HRMS (ESI+): calculado para C10H779BrNO (M + H)+, 235,9711; encontrado 235,9704. Preparação do composto 156. (6-bromoquinolin-2-il)metanol
[00472] A uma suspensão em agitação do composto 155 (1,36 g, 5,76 mmol) em etanol (41 mL) e água (20,5 mL) a 0°C foi adicionado boroidreto de sódio (1,090 g, 28,8 mmol) e a reação agitada a 0 °C por 18 h. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo resultante diluído com água (30 mL) e extraído com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada lavada com salmoura (20 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o produto título na forma de um sólido amarelo (1,27 g, 93%). RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,60 (s, 0,5H, OH), 4,07 (s, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C10H979BrNO (M + H)+, 237,9868; encontrado 237,9865. Preparação do composto 157. 6-bromo-2-(metoximatil)quinolina
[00473] A uma suspensão em agitação de hidreto de sódio (101 mg, 2,52 mmol) em DMF (20 mL) a 0 °C em argônio foi lentamente adicionado o composto 156 (500 mg, 2,100 mmol) em porções. A mistura de reação agitou a 0 °C por 0,5 h antes da adição de iodeto de metila (0,314 mL, 5,04 mmol). A reação foi aqueceu gradualmente temperatura ambiente e foi agitada por 19 h. A mistura de reação foi então vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 75 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (75 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo (últimos traços de DMF foram removidos por coevaporação com heptano) para disponibilizar um sólido amarelo. O material bruto foi purificado por cromatografia biotage usando um gradiente de 5 a 80% de EtOAc/DCM para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro (451 mg, 85%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,54 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C11H1179BrNO (M + H)+, 252,0024; encontrado 252,0016. Preparação do composto 158. 2-(trimetilsilil)etil 2-(metoximatil)quinolina- 6-carboxilato
[00474] A uma suspensão em agitação do composto 157 (173 mg, 0,686 mmol), paladaciclo de Hermann (32,2 mg, 0,034 mmol) e tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (39,8 mg, 0,137 mmol) em 2- (trimetilsilil)-etanol (3,0 mL) foi adicionado hexacarbonil molibdênio (362 mg, 1,372 mmol) seguido por DBU (1,0 M em THF, 2,06 mL, 2,06 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 130 °C em um micro-ondas por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite então concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi carregado seco em sílica e purificado por cromatografia em coluna usando um gradiente de 10 a 20% de EtOAc/éter de petróleo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo (60 mg, 70%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,35 - 8,27 (m, 2H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,64 - 4,36 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 1,59 (s, 0H), 1,27 - 1,11 (m, 2H), 0,13 (s, 9H). HRMS (ESI+): calculado para C17H24NO3Si (M + H)+, 318,1520; encontrado 318,1530. Preparação do composto 159. ácido 2-(metoximatil)quinolina-6-carboxílico
[00475] A uma solução em agitação do composto 158 (213 mg, 0,671 mmol) em THF (5,0 mL) a temperatura ambiente em argônio foi lentamente adicionado TBAF 1,0M em THF (1,006 mL, 1,006 mmol). a mistura de reação agitou por 5 h. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura de reação concentrada para remover THF. A camada aquosa foi então acidificada (a ~pH 3) usando HCl 1 M aq. e extraída com EtOAc (3 x 15 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido amarelo claro. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Exemplo 137. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(metoximatil)quinolina-6-carboxamida
[00476] A uma solução em agitação do composto bruto 159 (148 mg, 0,477 mmol) e DIEA (0,249 mL, 1,431 mmol) em DMF (4 mL) em argônio foi adicionado HATU (218 mg, 0,572 mmol). A reação agitou naturalmente por 3 min antes da adição do composto 2 (129 mg, 0,453 mmol). A mistura de reação agitou a temperatura ambiente por 16 h. A reação foi diluída com água, o precipitado resultante isolado por filtração e lavado com água. O precipitado verde claro obtido foi purificado por cromatografia biotage usando um gradiente de 12 a 100% de EtOAc/DCM para disponibilizar o composto título na forma de um sólido creme (114 mg, 49%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,37 - 4,19 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C28H26NO5 (M + H)+, 484,1867; encontrado 484,1861. Preparação do composto 160. N-(4-bromo-3-nitrofenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamida
[00477] Cloreto de oxalila (0,282 mL, 3,33 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de ácido 1,4-benzodioxano-6-carboxílico (500 mg, 2,78 mmol) e DMF (5,37 μL, 0,069 mmol) em DCM seco (7 mL). A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 2 h antes que a mistura de reação fosse concentrada. DCM anidro (7 mL) foi adicionado e concentrado novamente. O resíduo resultante foi redissolvido em DCM anidro (3 + 3 +1 mL) e adicionado em gotas a uma solução de 4-bromo-3-nitroanilina (602 mg, 2,78 mmol) e piridina (0,449 mL, 5,55 mmol) em DCM seco (7 mL). A reação agitou a temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi concentrada e o sólido resultante suspenso em MeOH, diluído com água e então isolado por filtração. O sólido foi lavado com água para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro (1,01 g, 96%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,54 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40 - 4,19 (m, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C15H1279BrN2O5 (M + H)+, 378,9930; encontrado 378,9920. Preparação do composto 161. N-(3-amino-4-bromofenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamida
[00478] A uma solução em agitação do composto 160 (750 mg, 1,978 mmol) em etanol (12 mL) e água (4,0 mL) foi adicionado ferro em pó (773 mg, 13,85 mmol) seguido por cloreto de amônio (741 mg, 13,85 mmol). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 23 h, então filtrada através de celite (eluindo com EtOH/EtOAc) e os solventes removidos em vácuo. O resíduo resultante foi particionado entre água (50 mL) e EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. aq. (50 mL), água (50 mL), salmoura (30 mL) e seca (Na2SO4), então concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido bege (575 mg, 83%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 2H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,30 (td, J = 5,2, 3,7 Hz, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C15H1479BrN2O3(M + H)+, 349,0188; encontrado 349,0187. Exemplo 138. N-(2-bromo-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida
[00479] Cloreto de oxalila (0,116 mL, 1,375 mmol) foi adicionado em gotas a uma suspensão de ácido 6-quinolina carboxílico (198 mg, 1,146 mmol) e DMF (2,217 μL, 0,029 mmol) em DCM seco (7 mL). Dioxano anidro (3 mL) foi adicionado à reação em uma tentativa de completamente solubilizar todos os reagentes, entretanto isto não foi completamente bem sucedido. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. Piridina (0,278 mL, 3,44 mmol) foi adicionado à reação seguida pelo composto 161 (400 mg, 1,146 mmol) em dioxano anidro (7 mL). DMF (3 mL) foi adicionado de maneira a dissolver os sólidos formados. A reação agitou por 48 h, então concentrada em vácuo para remover solventes. O resíduo resultante foi diluído com água e extraído com EtOAc (3 x 20 mL). Foi observado que um precipitado sólido se formou na camada aquosa. A camada aquosa foi basificada pela adição de NaHCO3 sat.aq. e o precipitado bege coletado. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), então seca (Na2SO4) para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo marrom. LCMS mostrou que tanto o precipitado quanto o óleo continham o produto, desta forma, os dois foram combinados e purificado por cromatografia biotage usando um gradiente de 0 a 10% de MeOH/DCM para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (236 mg, 41%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,34 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,03 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 2H), 8,30 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,70 - 7,69 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H),7,58 - 7,48 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,39 - 4,21 (m, 6H). HRMS (ESI+): calculado para C25H1979BrN3O4 (M + H)+, 504,0559; encontrado 504,0554. Exemplo 139. N-(2-bromo-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida
[00480] Cloreto de oxalila (0,029 mL, 0,344 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução do composto 70 (118 mg, 0,315 mmol) e DMF (0,554 μL, 7,16 μmol) em DCM seco (3 mL) em argônio. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2,5 h. Composto 161 (100 mg, 0,286 mmol) foi então adicionado, seguido por piridina (0,046 mL, 0,573 mmol). A mistura de reação não foi muito homogênea, desta forma, dioxano anidro (2 mL), seguido por DMF anidro (2 mL) foram adicionados. A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi vertida em água e a camada aquosa lavada com EtOAc (1 x 20 mL). A camada aquosa foi basificada com NaHCO3 sat.aq. (a ~ pH 8/9) e então extraída com EtOAc (3 x 15 mL), a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 1 a 10% de MeOH/DCM disponibilizou o composto título na forma de um sólido bege (44 mg, 25%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 10,22 (s, 1H) 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 -7,67 (m, 2H), 7,59 - 7,47 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 4,62 - 4,56 (br m, 2H), 4,35 - 4,25 (m, 4H), 3,05 - 2,85 (br m, 2H), 2,80 - 2,50 (br m, 4H), 1,80-1,65 (br m, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C31H3079BrN4O5 (M + H)+, 617,1394; encontrado 617,1399. Exemplo 140. N-(2-ciano-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida
[00481] A uma solução do exemplo 138 (150 mg, 0,297 mmol) em NMP anidro (2 mL) foi adicionado cianeto de cobre (I) (53,1 mg, 0,593 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 140 °C em um micro-ondas por 2 h.
[00482] A mistura de reação bruta foi filtrada, eluindo com EtOAc. O EtOAc foi removido em vácuo e o resíduo resultante vertido em água. Um precipitado verde se formou. Este precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. Metade do precipitado foi retirado e purificado por HPLC preparativa para disponibilizar o produto na forma de um sólido bege (4 mg, 3%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,93 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 9,13 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,20 (s, 2H), 7,84 (q, J = 8,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42 - 4,22 (m, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C26H19N4O4 (M + H)+, 451,1401; encontrado 451,1397. Preparação do composto 162, ácido 5.6.7.8-tetraidroquinolina-3-carboxílico
[00483] A uma solução em agitação de ácido 3-quinolina carboxílico (500 mg, 2,89 mmol) em ácido trifluoracético (5,80 mL) foi adicionado Catalisador de Adam (58 mg, 0,255 mmol). A mistura de reação foi purgada com hidrogênio (3 x vácuo/hidrogênio ciclos) e agitada por 24 h. Catalisador de Adam adicional (58 mg, 0,255 mmol) foi adicionado e a reação agitou naturalmente por 22,5 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e a almofada de celite lavada com DCM. Os solventes orgânicos foram removidos em vácuo para disponibilizar um óleo amarelo escuro. O óleo foi triturado com éter dietílico para disponibilizar um precipitado que foi coletado por filtração e seco em vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco desbotado (323 mg, 63%). RMN 1H (500 MHz, DMSO- d6) δ 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 2,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,88 - 1,82 (m, 2H), 1,81 - 1,70 (m, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C10H12NO2 (M + H)+, 178,0868; encontrado 178,0874. Exemplo 141. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-5.6.7.8-tetraidroquinolina-3-carboxamida
[00484] A uma solução em agitação do composto 162 (37,4 mg, 0,211 mmol) em DMF (1,5 mL) a temperatura ambiente em argônio foi adicionado DIEA (0,098 mL, 0,563 mmol), seguido por HATU (87 mg, 0,229 mmol). A mistura de reação agitou por 5 min antes que o composto 2 (50 mg, 0,176 mmol) foi adicionado. A mistura de reação agitou por 16,5 h. A reação foi diluída com água e o precipitado resultante coletado por filtração, lavado com água e seco em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido bege. Purificação por cromatografia em coluna usando 20% de EtOAc/DCM, 5% de MeOH/DCM, então 10% de MeOH/DCM + 2% 2M NH3 em MeOH para disponibilizar o composto título na forma de um vidro amarelo (64 mg, 82%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,86 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,36 - 4,20 (m, 4H), 2,90 - 2,87 (m, 2H), 2,83 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,85 - 1,82 (m, 2H), 1,82 - 1,74 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C26H26N3O4 (M + H)+, 444,1918; encontrado 444,1907. Preparação do composto 163. 1-(6-bromoquinolin-2-il)etanol
[00485] A uma suspensão em agitação do composto 155 (200 mg, 0,847 mmol) em THF seco (2,5 mL) a 0 °C foi em gotas adicionado brometo de metilmagnésio (3,0 M em éter dietílico, 0,367 mL, 1,101 mmol). A reação aqueceu gradualmente temperatura ambiente durante 1,5 h. A reação foi particionada entre NH4Cl sat.aq. (30 mL) e EtOAc (30 mL). A camada aquosa foi extraída com uma porção adicional de EtOAc (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas Na2SO4 e concentradas em vácuo. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 6 a 80% de EtOAc/ciclo-hexano deu o composto título na forma de um óleo marrom (148 mg, 69%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,12 - 4,97 (m, 1H), 4,92 - 4,75 (br s, 1H), 1,59 (d, J = 6,6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C11H1179BrNO (M + H)+, 252,0015; encontrado 252,0019. Preparação do composto 164. 6-bromo-2-(1-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)quinolina
[00486] A uma solução do composto 163 (64 mg, 0,254 mmol) em DCM anidro (3,0 mL) foi adicionado imidazol (25,9 mg, 0,381 mmol) seguido por cloreto de terc-butildimetilsilila (44,0 mg, 0,292 mmol). A mistura de reação agitou a temperatura ambiente por 19,5 h. A reação não atingiu o final. Porções adicionais de imidazol (25,9 mg, 0,381 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilila (44,0 mg, 0,292 mmol) foram adicionadas (x 3) durante um período de 48 horas e finalmente a reação foi aquecida a 35°C em uma tentativa de acionar a reação até o final. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) lavada com água (1 x 10 mL), HCl 0,25 M (1 x 10 mL), salmoura (1 x 10 mL), seca (MgSO4), e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (5% de EtOAc/éter de petróleo) deu o composto título na forma de um óleo amarelo claro (64 mg, 69%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 3H), 5,12 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,02 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C17H2579BrNOSi (M + H)+, 366,0889; encontrado 366,0885. Preparação do composto 165. ácido 2-(1-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)quinolina-6-carboxílico
[00487] A uma solução em agitação do composto 164 (62 mg, 0,169 mmol) em THF seco (1,5 mL) a -78 °C foi adicionado em gotas a n-BuLi recém titulado (0,168 mL, 0,372 mmol). A reação agitou naturalmente a -78 °C por 40 min antes que o sólido CO2 foi adicionado. A reação foi agitada a - 78 °C por um mais 30 min antes de ser aquecida a temperatura ambiente durante 17 h. A mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A camada aquosa foi lavada com uma porção de DCM (15 mL) (uma emulsão foi produzida, que gradualmente separada). A camada aquosa foi então acidificada usando HCl 1 M aq. (a ~pH 2/3) e extraída com DCM (3 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi seca (MgSO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo amarelo (29 mg, 57%). Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Preparação do composto 166. 2-(1-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)-N-(5-(2,3- di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6- carboxamida
[00488] A uma solução em agitação do composto 165 (28 mg, 0,084 mmol) em DMF (1,0 mL) a temperatura ambiente em argônio foi adicionado DIEA (0,032 mL, 0,186 mmol), seguido por HATU (41,8 mg, 0,110 mmol). A reação agitou naturalmente por 5 min antes que o composto 2 (28,8 mg, 0,101 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 16,5 h. A mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Traços restantes de DMF foram removidos por coevaporação com heptano para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo marrom. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 10 a 100% de EtOAc/ciclo- hexano disponibilizou o composto título na forma de um sólido branco (14 mg, 28%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,42 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,18 - 8,15 (m, 3H), 7,90 (br s, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H ), 7,72 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,18 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,40 - 4,23 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,15 (s, 3H), 0,05 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C34H36N3O5Si (M + H)+, 598,2732; encontrado 598,2724. Exemplo 142. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(1-hidroxietil)quinolina-6-carboxamida
[00489] A uma solução em agitação do composto 166 (14 mg, 0,023 mmol) em THF (0,5 mL) a temperatura ambiente em argônio foi lentamente adicionado TBAF (1M em THF, 0,035 mL, 0,035 mmol). A mistura de reação agitou por 3 h. A reação foi diluída com água (20 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 100% de DCM então 2,5% a 5% de MeOH em DCM disponibilizou o composto título na forma de um sólido amarelo (9,3 mg, 82%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,43 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,21 - 8,16 (m, 3H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,37 - 4,27 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,7 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C28H26N3O5 (M + H)+, 484,1867; encontrado 484,1853. Preparação do composto 167. metil 1.2,3.4-tetraidroquinolina-6-carboxilato
[00490] Um frasco de base redonda de 250 mL de dois pescoços foi carregado com metil 6-quinolinacarboxilato (0,500 g, 2,67 mmol) e Pt2O (0,030 g, 0,13 mmol), evacuado e preenchido com argônio. TFA (9 mL) foi adicionado e o frasco foi evacuado e preenchido com hidrogênio, então vedado e aquecido a 60 °C por 5 h, resfriado a temperatura ambiente, cuidadosamente finalizado com NaHCO3 sat.aq., resfriando ao mesmo tempo o frasco em um banho de água. A mistura foi extraída com DCM (3 x) e as fases orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 14 a 20% de EtOAc em éter de petróleo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (232 mg, 45%). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,66 - 7,62 (m, 2H), 6,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,29 (br s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,38 - 3,33 (m, 2H), 2,77 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,97 - 1,89 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C11H14NO2 (M + H)+, 192,1019; encontrado 192,1027. Preparação do composto 168. metil 1-metil-1.2,3.4-tetraidroquinolina-6- carboxilato
[00491] A uma suspensão em agitação de NaH (31,8 mg, 0,795 mmol) em DMF anidro (4 mL) a 0 °C em argônio foi em porções adicionado o composto 167 (76 mg, 0,397 mmol). A reação agitou naturalmente a 0 °C por 0,5 h e então aquecida a temperatura ambiente por 0,5 h. O frasco foi resfriado a 0 °C e iodometano (0,037 mL, 0,596 mmol) adicionado. A reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitada 19,5 h. A mistura de reação foi vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 1 a 10% de EtOAc/ciclo- hexano disponibilizou o composto título na forma de um sólido rosa claro (54 mg, 66%). RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,68 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,37 - 3,33 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C12H16NO2 (M + H)+, 206,1176; encontrado 206,1186. Preparação do composto 169. ácido 1-metil-1.2,3.4-tetraidroquinolina-6- carboxílico
[00492] A uma solução em agitação do composto 168 (41 mg, 0,200 mmol) em THF (1,8 mL) e MeOH (0,6 mL) foi adicionado NaOH 2 M aq. (0,200 mL, 0,400 mmol). A reação agitou por 20 h. NaOH 2 M aq. adicional (0,400 mL, 0,800 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 6 h, então aquecida a 50 °C e agitada por 21 h. Os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo resultante foi retirado em água (25 mL) e acidificado usando HCl 1 M aq. (a ~ pH 4). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica foi lavada com NaOH1 M aq. (2 x 20 mL) e uma vez com água (10 mL). A camada aquosa combinada foi acidificada (a ~ pH 2/3) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) e seca (Na2SO4) para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco desbotado (37 mg, 97%). Este material foi usado sem purificação adicional. RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4/CDCl3, 1,5:1) δ 7,70 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 6,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,39 - 3,33 (m, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,76 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,03 - 1,89 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C11H14NO2 (M + H)+, 192,1025; encontrado 192,1019. Exemplo 143. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1-metil-1.2,3.4-tetraidroquinolina-6-carboxamida
[00493] A uma solução em agitação do composto 169 (34 mg, 0,178 mmol) em DMF (1,4 mL) a temperatura ambiente em argônio foi adicionado DIEA (0,108 mL, 0,622 mmol), seguido por HATU (73,2 mg, 0,193 mmol). A reação agitou naturalmente por 5 min antes que o composto 2 (42,1 mg, 0,148 mmol) foi adicionado. A reação agitou naturalmente por 18 h. HATU adicional (73,2 mg, 0,193 mmol) e DIEA (0,108 mL, 0,622 mmol) foram adicionados e agitados por mais 28,5 h. A reação foi vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica foi lavada com uma porção adicional de salmoura (20 mL), seco (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar um semissólido rosa escuro. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 5% a 40% de EtOAc em DCM disponibilizou o composto título na forma de um sólido branco desbotado (6 mg, 9%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,01 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,47 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,36 - 4,23 (m, 4H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,74 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,95 - 1,85 (m, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C27H27N3O4 (M + H)+, 458,2080; encontrado 458,2069. Preparação do composto 170. 2-(6-bromoquinolin-2-il)etil 4- metilbenzenossulfonato
[00494] A uma solução em agitação do composto 6 (400 mg, 1,587 mmol) e DABCO (356 mg, 3,17 mmol) em DCM (2,0 mL) a 0 °C em argônio foi adicionado cloreto de toluenossulfonila (454 mg, 2,380 mmol). A reação foi aquecida a RT e agitada por 18,5 h, então concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi particionado entre EtOAc (25ml) e 5% de NaHCO3 aq. (30 mL). A camada aquosa foi extraída com uma porção adicional de EtOAc (25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (25 mL), seca Na2SO4 e concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido amarelo. Este sólido foi suspenso em uma pequena quantidade de EtOAc (3 mL) então heptano foi adicionado (15 mL) e o sólido triturado por 2 h. A mistura de reação foi deixada em repouso na geladeira durante toda a noite.
[00495] O material precipitado foi isolado por filtração, lavado com heptano e seco em vácuo para disponibilizar o produto na forma de um sólido branco desbotado (363 mg, 56%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,98 - 7,94 (m, 2H), 7,75 - 7,73 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H). Preparação do composto 171. 4-(2-(6-bromoquinolin-2-il)etil)morfolina
[00496] A uma solução em agitação do composto 170 (100 mg, 0,246 mg) em acetonitrila anidra (2,5 mL) foi adicionado K2CO3 (112 mg, 0,812 mmol) seguido por morfolina (0,033 mL, 0,369 mmol). A reação foi aquecida a 60 °C e agitada por 14 h. A reação foi concentrado em vácuo, então particionada entre EtOAc (25 mL) e 5% de NaHCO3 aq (25 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (25 mL). Entretanto, houve preocupação de que algum produto fosse embora na camada aquosa. Desta forma, foi garantido que a camada aquosa foi basificada pela adição de NaHCO3 aq. adicional. Esta camada foi re-extraída com EtOAc (25 mL) e NaCl sólido foi adicionado à camada aquosa seguido por re-extração com EtOAc (25 mL). A camada orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 1 a 5% de NH3 2M em MeOH/EtOAc disponibilizou o composto título na forma de um sólido branco desbotado (40 mg, 51%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,81 - 3,65 (m, 4H), 3,24 - 3,09 (m, 2H), 2,95 - 2,78 (m, 2H), 2,64 - 2,48 (m, 4H). Exemplo 144. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-morfolinoetil)quinolina-6-carboxamida
[00497] n-Butillítio (2,01 M em hexano, 0,139 mL, 0,280 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução do composto 171 (75 mg, 0,233 mmol) em THF seco (2,0 mL) a - 78 °C em argônio.
[00498] A reação agitou naturalmente a - 78 °C por 0,5 h, então pedaços sólidos de CO2 foram adicionados. A reação aqueceu gradualmente temperatura ambiente com agitação durante toda a noite, depois de cujo tempo a mistura de reação foi finalizada com MeOH e os solventes removidos em vácuo para disponibilizar o intermediário ácido 2-(2- morfolinoetil)quinolina-6-carboxílico. HATU (116 mg, 0,304 mmol) foi adicionado a uma solução do ácido 2-(2-morfolinoetil)quinolina-6-carboxílico bruto (67 mg, 0,234 mmol) e DIEA (0,090 mL, 0,515 mmol) em DMF seco (2,0 mL). A reação foi agitada por 5 min, então o composto 2 (73,2 mg, 0,257 mmol) foi adicionado e a reação agitou a temperatura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi vertida em água (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. A purificação inicial foi realizada usando uma coluna SCX, eluindo com MeOH então 10% de NH3 2M em MeOH/MeOH. O material foi purificado adicionalmente por cromatografia biotage usando um gradiente de 0 a 2% de MeOH em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um semi- sólido amarelo (12 mg, 9,5%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,13 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 - 7,83 (m, 1H), 7,62 - 7,50 (m, 4H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 - 4,26 (m, 4H), 3,62 - 3,51 (m, 1H), 3,16 - 3,10 (m, 2H), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,492,44 (m, 4H), 2,24 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C32H33N4O5 (M + H)+, 553,2451; encontrado 553,2444. Preparação do composto 172, metil 2-(hidroximatil)quinolina-6-carboxilato
[00499] A uma suspensão em agitação do composto 13 (256 mg, 1,190 mmol) em etanol (8 mL) e água (4 mL) a 0 °C foi adicionado boroidreto de sódio (225 mg, 5,95 mmol) e a reação agitada a 0 °C por 40 min. A reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo (248 mg, 96%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,35 (br s, 1H, OH), 4,02 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C12H13NO4 (M + H)+, 218,0817; encontrado 218,0823. Preparação do composto 173. metil 2-(((metilsulfonil)óxi)metil)quinolina-6- carboxilato
[00500] A uma solução em agitação do composto 172 (145 mg, 0,668 mmol) e DMAP (8,15 mg, 0,067 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C em argônio foi adicionada trietilamina (0,279 mL, 2,003 mmol), seguido por anidrido metanossulfônico (174 mg, 1,001 mmol). A reação agitou naturalmente a 0°C por 2 h, a reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com NH4Cl sat. (aq.) (2 x 10 mL), NaHCO3 aq. sat. (1 x 10 mL), água (1 x 10 mL) e seca (Na2SO4) para disponibilizar o composto título na forma de um sólido creme (169 mg, 86%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,39 - 8,32 (m, 2H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,17 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C13H14NO5S (M + H)+, 296,0586; encontrado 296,0589. Preparação do composto 174. metil 2-(isopropoximatil)quinolina-6- carboxilato
[00501] Composto 173 (40 mg, 0,135 mmol) foi dissolvido em isopropanol (3 mL) e aquecido a 80°C em um tubo vedado por 15 h. A reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo amarelo/marrom. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 5 a 40% de EtOAc em DCM disponibilizou o composto título na forma de um sólido amarelo (25 mg, 80% puro, 60% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,60 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,32-8,26 (m, 2H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,87 - 3,73 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,1 Hz, 6H). HRMS (ESI+): calculado para C15H18NO3 (M + H)+, 260,1287; encontrado 260,1285. Preparação do composto 175. ácido 2-(isopropoximatil)quinolina-6- carboxílico
[00502] A uma solução em agitação do composto 174 (25 mg, 0,096 mmol) em THF (0,6 mL) e MeOH (0,2 mL) foi adicionado NaOH 2 M aq. (0,096 mL, 0,193 mmol). A reação agitou naturalmente por 18 h a temperatura ambiente. NaOH 2 M adicional aq. (0,096 mL, 0,193 mmol) foi adicionado e a reação aquecida a 50 °C por 48 h. Finalmente, LiOH (11,55 mg, 0,482 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a reação agitou a temperatura ambiente por 2,5 h. A mistura de reação foi vertida em água (20 mL). A camada aquosa foi acidificada usando HCl 1 M aq. (a ~ pH 3) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o composto bruto título na forma de um sólido amarelo es curo. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Exemplo 145. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(isopropoximatil)quinolina-6-carboxamida
[00503] A uma solução em agitação do composto 175 (24 mg, 0,098 mmol) em DMF (1,2 mL) a temperatura ambiente em argônio foi adicionado DIEA (0,037 mL, 0,215 mmol), seguido por HATU (48,4 mg, 0,127 mmol). A reação agitou naturalmente por 5 min antes que o composto 2 (33,4 mg, 0,117 mmol) fosse adicionado. A reação agitou naturalmente por 21 h, então diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de uma goma amarela. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 30% a 50% de EtOAc em DCM (foi necessário realizar duas purificações em biotage para disponibilizar material suficientemente puro) disponibilizou o composto título na forma de um sólido pêssego (10 mg, 20%). RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 - 7,78 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,38 - 4,24 (m, 4H), 3,86 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,1 Hz, 6H). HRMS (ESI+): calculado para C30H29N3O5 (M + H)+, 512,2180; encontrado 512,2174. Preparação do composto 176. metil 2-(((tetraidrofuran-2- il)metóxi)metil)quinolina-6-carboxilato
[00504] Composto 173 (50 mg) foi dissolvido em tetraidrofufuril álcool (3 mL) e aquecido a 80 °C por 3 dias. A reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) e seca (Na2SO4) para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo amarelo/marrom. Purificação inicial foi realizada por cromatografia SCX, eluindo com MeOH e então MeOH + NH3 2M em MeOH. O resíduo resultante foi adicionalmente purificado por cromatografia biotage usando um gradiente de 8% a 100% de EtOAc em DCM para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo/marrom (14 mg, 27%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,34 - 8,26 (m, 2H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,19 (qd, J = 7,0, 4,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,97-3,91 (m, 1H), 3,88 - 3,78 (m, 1H), 3,71 - 3,57 (m, 2H), 2,07 - 1,85 (m, 3H), 1,75 - 1,63 (m, 1H). HRMS (ESI+): calculado para C17H20NO4 (M + H)+, 302,1392; encontrado 302,1387. Exemplo 146. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(((tetraidrofuran-2-il)metóxi)metil)quinolina-6-carboxamida
[00505] A uma solução em agitação do composto 176 (14 mg, 0,046 mmol) em THF (0,3 mL) e metanol (0,1 mL) foi adicionado uma solução de LiOH (11,13 mg, 0,465 mmol) em água (0,1 mL) A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 4 h. A reação foi diluída com água (20 mL) e a camada aquosa acidificada pela adição de HCl 1 M aq. (a ~pH 3). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e concentrado em vácuo para disponibilizar ácido 2-(((tetraidrofuran-2-il)metóxi)metil)quinolina-6-carboxílico na forma de um óleo marrom. A uma solução em agitação de ácido 2-(((tetraidrofuran- 2-il)metóxi)metil)quinolina-6-carboxílico (14 mg, 0,049 mmol) em DMF (0,75 mL) a temperatura ambiente em argônio foi adicionado DIEA (0,019 mL, 0,107 mmol), seguido por HATU (24,09 mg, 0,063 mmol). A reação agitou naturalmente por 5 min antes que o composto 2 (16,62 mg, 0,058 mmol) fosse adicionado. A reação agitou naturalmente por 21 h, então foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de uma goma amarela/laranja. Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 25% a 75% de EtOAc em DCM disponibilizou o composto título na forma de um sólido amarelo (10,5 mg, 39%). RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 - 7,75 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,36 - 4,28 (m, 4H), 4,21 (qd, J = 7,0, 3,7 Hz, 1H), 3,96 - 3,88 (m, 1H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 3,73 - 3,60 (m, 2H), 3,33 (dt, J = 3,3, 1,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,11 - 1,88 (m, 3H), 1,78 - 1,70 (m, 1H). HRMS (ESI+): calculado para C32H32N3O6 (M + H)+, 554,2286; encontrado 554,2279. Preparação do composto 177. metil 2-((2-hidroxietóxi)metil)quinolina-6- carboxilato
[00506] Uma solução do composto 173 (200 mg, 0,677 mmol) em etileno glicol (4,5 mL, 82 mmol) foi aquecida a 80 °C por 24 h. A reação resfriou naturalmente a temperatura ambiente então foi diluída com água (40 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com água (30 mL), salmoura (30 mL) e seca (Na2SO4), então concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo marrom (123 mg). Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 8% a 100% de EtOAc em DCM disponibilizou o composto título na forma de um sólido bege (72 mg, 41%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 4,94 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,90 - 3,86 (m, 2H), 3,85 - 3,82 (m, 2H), 3,54 (br s, 1H, OH). HRMS (ESI+): calculado para C14H16NO4 (M + H)+, 262,1079; encontrado 262,1074. Preparação do composto 178. metil 2-((2-(pirrolidin-1- il)etóxi)metil)quinolina-6-carboxilato
[00507] A uma solução em agitação do composto 177 (68 mg, 0,260 mmol) em DCM (2,5 mL) a 0 °C em argônio foi adicionado DMAP (3,18 mg, 0,026 mmol) seguido por trietilamina (0,109 mL, 0,781 mmol) e anidrido metanossulfônico (68,0 mg, 0,390 mmol). A reação agitou a 0 °C por 3 h. A reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com NH4Cl sat. (aq.) (2 x 10 mL), NaHCO3 aq.(1 x 10 mL), água (1 x 10 mL), salmoura (1 x 10 mL) e seca (Na2SO4), então concentrada em vácuo para disponibilizar metil 2-((2- ((metilsulfonil)óxi)etóxi)metil)quinolina-6-carboxilato na forma de um óleo marrom. A uma solução em agitação de metil 2-((2- ((metilsulfonil)óxi)etóxi)metil)quinolina-6-carboxilato (88 mg, 0,259 mmol) em DCM seco (2,5 mL) a 0 °C em argônio foi adicionado pirrolidina (0,216 mL, 2,59 mmol). A reação foi então aquecida gradualmente a temperatura ambiente e agitada por 22 h. A reação foi diluída com NaHCO3 aq. sat. (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca Na2SO4 e concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo verde. Purificação por cromatografia biotage com uma coluna KP-NH e usando um gradiente de 8% a 100% de EtOAc em ciclo-hexano disponibilizou o composto título na forma de um sólido amarelo/marrom ceroso (41 mg, 50%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,35 - 8,25 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,76 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,64 - 2,57 (m, 4H), 1,84 -1,78 (m, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C18H23N2O3 (M + H)+, 315,1709; encontrado 315,1702. Preparação do composto 179. ácido 2-((2-(pirrolidin-1- il)etóxi)metil)quinolina-6-carboxílico
[00508] A uma solução em agitação do composto 178 (36 mg, 0,115 mmol) em THF (1,5 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado NaOH 2 M aq. (0,286 mL, 0,573 mmol) e a reação agitada por 19 h a temperatura ambiente. NaOH 2 M aq. adicional (0,286 mL, 0,573 mmol) foi adicionado e a reação aquecida a 50 °C por 4 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e acidificada com ácido maleico 1M aq. (a ~pH 3). A camada aquosa foi lavada duas vezes com EtOAc (2 x 15 mL) e concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido marrom claro. Purificação deste material por cromatografia SCX eluindo com um gradiente de 0 a 10% de NH3 2M em MeOH/MeOH deu o composto título na forma de um óleo marrom (27 mg, 79%). HRMS (ESI+): calculado para C17H21N2O3 (M + H)+, 301,1552; encontrado 301,1548. Exemplo 147. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((2-(pirrolidin-1-il)etóxi)metil)quinolina-6-carboxamida
[00509] A uma solução em agitação do composto 179 (27 mg, 0,090 mmol) em DMF (1,0 mL) a temperatura ambiente em argônio foi adicionado DIEA (0,050 mL, 0,288 mmol), seguido por HATU (44,4 mg, 0,117 mmol). A reação agitou naturalmente por 5 min antes que o composto 2 (30,7 mg, 0,108 mmol) fosse adicionado. A reação agitou naturalmente por 15 h, então a reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. Alguns sólidos foram depositados em torno do lado do frasco de separação - estes foram dissolvidos em uma pequena quantidade de MeOH e adicionados à camada orgânica. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia em coluna usando inicialmente 50% de EtOAc/DCM, seguido por usando um gradiente de 2% a 10% de MeOH/DCM + 1% de NH3 2M em MeOH disponibilizou um sólido verde claro que foi infelizmente insuficientemente puro por RMN 1H. Uma tentativa de purificar adicionalmente este material por cromatografia SCX falhou. Finalmente, o material foi purificado por TLC preparativa (eluindo com 2 x 10% de MeOH/DCM) para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco desbotado (3,2 mg, 6%). RMN 1H (500 MHz, Metanol- d4) δ 8,66 - 8,61 (m, 1H), 8,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 - 7,78 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42 - 4,23 (m, 4H), 3,88 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,14 - 3,08 (m, 2H), 3,01 - 2,92 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,98 - 1,93 (m, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C33H34N4O5(M + H)+, 567,2602; encontrado 567,2594. Preparação do composto 180. etil 5-((2-(pirrolidin-1- il)etil)amino)quinolina-3-carboxilato
[00510] Etil 5-cloroquinolina-3-carboxilato (50 mg, 0,212 mmol), BrettPhos (22,8 mg, 0,042 mmol), Pd(OAc)2 (4,7 mg, 0,021 mmol), K2CO3 (58,6 mg, 0,424 mmol) e 1-(2-aminoetil)-pirrolidina (0,022 mL, 0,170 mmol) foram combinados em t-butanol anidro (2,0 mL), desgaseificado por 3 x ciclos vácuo/argônio e aquecido a 80 °C por 18 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo resultante foi particionado entre água (25ml) e EtOAc (25 mL). A camada aquosa foi acidificada usando HCl 1 M aq. (a ~pH 4,0). As camadas aquosas e orgânicas foram separadas e a camada aquosa lavada com uma porção adicional de EtOAc (25 mL). A camada aquosa foi então concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido vermelho. Purificação por cromatografia biotage com uma coluna KP- NH usando um gradiente de 0 a 60% de EtOAc/ciclo-hexano disponibilizou o composto título na forma de um óleo amarelo (20 mg, 30%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,95 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,50 (br s, 1H, NH), 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,43 - 3,27 (m, 2H), 3,02 - 2,82 (m, 2H), 2,70 - 2,50 (m, 4H), 1,91 - 1,78 (m, 4H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C18H23N3O2 (M + H)+, 314,1869; encontrado 314,1847. Exemplo 148. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)quinolina-3-carboxamida
[00511] A uma solução em agitação do composto 180 (20 mg, 0,064 mmol) em THF (1,5 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado NaOH 2 M aq. (0,22 mL, 0,447 mmol). A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi diluído com água (20 mL) e a camada aquosa acidificada com HCl 1 M aq. (a ~pH 2/3). A camada aquosa foi lavada com EtOAc (20 mL) e então concentrada em vácuo para disponibilizar ácido 5-((2-(pirrolidin-1- il)etil)amino)quinolina-3-carboxílico na forma de um sólido vermelho. A uma solução em agitação de ácido 5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)quinolina-3- carboxílico (21 mg, 0,065 mmol) em DMF (0,5 mL) a temperatura ambiente em argônio foi adicionado DIEA (0,040 mL, 0,228 mmol), seguido por HATU (26,9 mg, 0,071 mmol). A reação agitou naturalmente por 5 min antes que o composto 2 (15,46 mg, 0,054 mmol) fosse adicionado. A reação agitou por 16 h, então foi diluída com água e o precipitado resultante coletado por filtração e lavado bem com água, seca em ar e seca adicionalmente em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido amarelo. Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 5% a 10% de MeOH em DCM + 2% 2M NH3 em MeOH disponibilizou o composto título na forma de um sólido amarelo brilhante (5 mg, 17%). RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4) δ 9,33 (br s, 2H), 7,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 4H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H) 4,47 - 4,13 (m, 4H), 3,69 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,39 - 3,35 (m, 2H), 3,24 - 3,17 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,06- 2,01 (m, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C32H33N5O4 (M + H)+, 552,2605; encontrado 552,2591. Preparação do composto 181. N-(4-cloro-3-nitrofenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamida
[00512] Cloreto de oxalila (0,141 mL, 1,665 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de ácido 1,4-benzodioxano-6-carboxílico (250 mg, 1,388 mmol) e DMF (2,69 μL, 0,035 mmol) em DCM seco (7 mL). A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada, uma porção adicional de DCM seco (7 mL) foi adicionado e concentrado novamente. Este resíduo foi redissolvido em DCM seco (3 + 3 +1 mL) e adicionado em gotas a uma solução de 4-cloro-3-nitroanilina (239 mg, 1,388 mmol) e piridina (0,224 mL, 2,78 mmol) em DCM seco (7 mL). A reação agitou naturalmente por 3 h a temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo resultante foi suspenso em MeOH e um sólido precipitado pela adição de água. O precipitado foi isolado por filtração e lavado com água, então seco em forte vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo escuro (417 mg, 90%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,54 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,59 - 7,46 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 6H). HRMS (ESI+): calculado para C15H12CMO5 (M + H)+, 335,0435; encontrado 335,0437. Preparação do composto 182. N-(3-amino-4-clorofenil)-2,3 di- hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamida
[00513] A uma suspensão em agitação do composto 181 (200 mg, 0,598 mmol) em EtOH (3 mL) e água (1,0 mL) foi adicionado Fe em pó (234 mg, 4,18 mmol) e NH4Cl (224 mg, 4,18 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a refluxo por 15 h. A reação foi filtrada através de celite (eluindo com EtOH/EtOAc). Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo resultante particionado entre água (30 mL) e EtOAc (30 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat.aq. (30 mL), água (30 mL), salmoura (30 mL) e seca (Na2SO4), então concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido laranja escuro (143 mg, 79%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H, NH2), 4,31 - 4,27 (m, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C15H14ClN2O3(M + H)+, 305,0693; encontrado 305,0705. Exemplo 149.N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida
[00514] Cloreto de oxalila (0,025 mL, 0,295 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de ácido 6-quinolina carboxílico (46,9 mg, 0,271 mmol) e DMF (0,476 μL, 6,15 μmol) em DCM seco (2,5 mL). Dioxano (3 mL) foi adicionado em uma tentativa de adicionalmente solubilizar o material, mas esta foi inefetiva. A reação agitou a temperatura ambiente por 3 h. A reação foi concentrada em vácuo, uma porção adicional de DCM anidro (2,5 mL) foi adicionado e concentrado novamente. Este resíduo foi ressuspenso em DCM anidro (2,0 mL). Uma solução do composto 182 (75 mg, 0,246 mmol) e piridina (0,060 mL, 0,738 mmol) em DCM seco (2 mL) e dioxano (1 mL) foi preparada e adicionada lentamente ao cloreto ácido suspensão. A reação agitou naturalmente por 18 h, então os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo resultante foi suspenso em MeOH e diluído com água. O precipitado formado foi isolado por filtração, lavado com água e seco em forte vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido amarelo. Purificação por HPLC preparativa deu o composto título na forma de um sólido branco (10 mg, 9%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (1H, s), 10,28 (1H, s), 9,03 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,20 - 8,10 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,41 - 4,24 (m, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C25H19ClN3O4(M + H)+, 460,1056; encontrado 460,1056. Preparação do composto 183. 6-bromo-2-cloro-3-iodoquinolina
[00515] A uma suspensão em agitação de 6-bromo-2-cloroquinolina (1 g, 4,12 mmol) a - 78°C em THF seco (35 mL) foi em gotas adicionado LDA (2,0 M em THF/Heptano/Etil benzeno, 2,062 mL, 4,12 mmol). A reação agitou naturalmente a -78 °C por 2 h antes da adição de iodo (1,047 g, 4,12 mmol) em THF (5 mL). A reação foi agitada a - 78 °C por um mais 2,5 h antes que 20% de água/THF (10 mL) fosse adicionado para finalizar a reação. A reação foi diluída com mais água (20 mL) a -10 °C. O THF foi removido em vácuo e a camada aquosa extraída resultante com EtOAc (1 x 10) e éter (2 x 10). Alguns sólidos que se formaram em torno dos lados do funil de separação poderiam ser dissolvidos usando uma pequena quantidade de DCM e foram adicionados à camada orgânica. A camada orgânica combinada foi lavada duas vezes com 10% de tiossulfato de sódio (2 x 15 mL), água (20 mL), salmoura (20 mL) e seca (Na2SO4). Purificação por cromatografia em coluna curta (19:1 ciclo-hexano/EtOAc) deu o composto título na forma de um sólido amarelo claro (627 mg, 41%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,60 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H). HRMS (ESI+): calculado para C9H5BrClIN (M + H)+, 367,8333; encontrado 367,8330. Preparação do composto 184. 6-bromo-3-iodo-2-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)quinolina
[00516] A uma suspensão em agitação de NaH (37,5 mg, 0,936 mmol) em THF (3,0 mL) a 0 °C em argônio foi lentamente adicionada 1-(2- hidroxietil)pirrolidina (0,114 mL, 0,977 mmol). A mistura de reação agitou por 5 min a 0 °C, então foi aquecida a temperatura ambiente por 30 min. Composto 183 (300 mg, 0,814 mmol) foi então adicionado e a reação aquecida a refluxo por 16 h. A reação foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante diluído com água (20 mL) e NaHCO3 sat.aq. (10 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 15 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL) e seca (MgSO4). Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 2% a 10% de MeOH/DCM disponibilizou o composto título na forma de um sólido branco desbotado (323 mg, 89%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,44 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 2H), 4,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,80 - 2,75 (m, 4H), 1,89 - 1,83 (m, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C15H1679BrIN2O(M + H)+, 446,9563; encontrado 446,9559. Preparação do composto 185. 6-bromo-N-(2-metoxietil)-2-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)quinolin-3-amina
[00517] Composto 184 (201 mg, 0,450 mmol), carbonato de césio (293 mg, 0,899 mmol). 2-metoxietilamina (0,586 mL, 6,74 mmol) e 2- isobutirilciclo-hexanona (15,13 mg, 0,090 mmol) foram combinados em um frasco de micro-ondas em DMF anidro (2,2 mL) e desgaseificados por 3 x ciclos vácuo/argônio. Iodeto de cobre (I) (4,28 mg, 0,022 mmol) foi adicionado, a reação desgaseificada novamente por meio do mesmo procedimento e aquecido a 125 °C por 4 h. A reação foi vertida em água (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca em Na2SO4 e concentrada em vácuo. Traços restantes de DMF foram removidos por coevaporação com heptano. Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 2% a 10% de MeOH/DCM deu o composto título como uma mistura 2:1 com o composto des-iodo correspondente (97 mg, 36% composto título). HRMS (ESI+): calculado para C18H2579BrN3O2 (M + H)+, 394,1130; encontrado 394,1125. Preparação do composto 186. butil 3-((2-metoxietil)amino)-2-(2-(pirrolidin- 1-il)etóxi)quinolina-6-carboxilato
[00518] A uma solução em agitação de composto bruto 185 (94 mg, 0,238 mmol) em 1-butanol (0,75 mL) foi adicionado catalisador de Hermann (11,18 mg, 0,012 mmol) e tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (13,83 mg, 0,048 mmol), seguido por hexacarbonil molibdênio (126 mg, 0,477 mmol) e DBU (1,0M em THF, 0,715 mL, 0,715 mmol). A reação foi aquecida a 130 °C em um micro-ondas por 1 h, então filtrada através de celite e o solvente removido em vácuo. Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 2% a 8% de MeOH/DCM deu o composto título na forma de um óleo amarelo escuro como uma mistura 2:1 com o composto des-iodo da etapa anterior (80 mg, 53% composto título). HRMS (ESI+): calculado para C23H33N3O4(M + H)+, 416,2549; encontrado 416,2550., Preparação do composto 187. ácido 3-((2-metoxietil)amino)-2-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxílico
[00519] A uma solução em agitação do composto bruto 186 (72 mg, 0,173 mmol) em THF (1,5 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado NaOH 2 M aq. (0,433 mL, 0,866 mmol) e a reação agitada a temperatura ambiente por 18 h. NaOH 2 M aq. adicional (0,433 mL, 0,866 mmol) foi adicionado e a reação aquecida a 50°C por 4 h. A reação foi diluída com água (20 mL) e acidificada com HCl 1 M aq. (a ~pH 3). A camada aquosa foi lavada com DCM (2 x 20 mL), então concentrada em vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um semi-sólido marrom, ainda como uma mistura 2:1 com o análogo des-iodo carreado através das etapas anteriores. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. HRMS (ESI+): calculado para C19H26N3O4 (M + H)+, 360,1923; encontrado 360,1922. Exemplo 150. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-3-((2-metoxietil)amino)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6- carboxamida
[00520] A uma solução em agitação do composto bruto 187 (62 mg, 0,173 mmol) em DMF (1,5 mL) a temperatura ambiente em argônio foi adicionado DIEA (0,096 mL, 0,552 mmol), seguido por HATU (85 mg, 0,224 mmol). A reação agitou naturalmente por 5 min antes que o composto 2 (58,9 mg, 0,207 mmol) foi adicionado. A reação agitou por 2 dias, então diluída com água (20 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 10 mL), então concentrada em vácuo. Traços restantes de DMF foram removidos por coevaporação com heptano (x 2). Purificação por cromatografia em coluna inicialmente usando 4:1 DCM/EtOAc, então usando um gradiente de 2,5% a 10% de MeOH/DCM deu o composto título na forma de um sólido amarelo claro (16 mg, 15%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01 (br s, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 3H), 7,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 5,21 (br s, 1H, NH), 4,73 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,34 - 4,28 (m, 4H), 3,75 - 3,71 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,43 - 3,38 (m, 2H), 3,04 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75- 2,70 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,891,82 (m, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C35H39N5O6 (M + H)+, 626,2973; encontrado 626,2969. Preparação do composto 188. metil 2-(isobutoximatil)quinolina-6- carboxilato
[00521] Composto 173 (100 mg, 0,339 mmol) foi combinado com 2- metóxi-1-propanol e aquecido a 80 °C por 2 dias. A reação foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 1% a 10% de EtOAc/DCM deu o composto título na forma de um sólido amarelo (39 mg, 42%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,33 - 8,29 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H). HRMS (ESI+): calculado para C16H20NO3 (M + H)+, 274,1443; encontrado 274,1443. Preparação do composto 189. ácido 2-(isobutoximatil)quinolina-6- carboxílico
[00522] A uma solução em agitação do composto 188 (36 mg, 0,132 mmol) em THF (0,9 mL) e MeOH (0,3 mL) foi adicionado uma solução de LiOH (31,5 mg, 1,317 mmol) em água (0,3 mL). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 2,5 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e acidificada usando HCl 1 M aq. (a ~pH3). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro. Este material bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. HRMS (ESI+): calculado para C15H18NO3 (M + H)+, 260,1287; encontrado 260,1288. Exemplo 151. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(isobutoximatil)quinolina-6-carboxamida
[00523] A uma solução em agitação do composto 189 (35 mg, 0,135 mmol) em DMF (2,0 mL) a temperatura ambiente em argônio foi adicionado DIEA (0,052 mL, 0,297 mmol), seguido por HATU (66,7 mg, 0,175 mmol). A reação agitou naturalmente por 5 min antes que o composto 2 (46,1 mg, 0,162 mmol) fosse adicionado. A reação agitou a temperatura ambiente por 23 h, então diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca (MgSO4) e concentrado em vácuo. Coevaporação com heptano foi usada para remover traços restantes de DMF. Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 20% a 50% de EtOAc/DCM deu o composto título na forma de um sólido branco desbotado (41 mg, 58%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,35 - 4,27 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,98 - 1,87 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 6H). HRMS (ESI+): calculado para C31H31N3O5 (M + H)+, 526,2336; encontrado 526,2327. Preparação do composto 190. ácido 2-metil-1.2,3.4-tetraidroquinolina-6- carboxílico
[00524] A uma solução em agitação de ácido 2-metilquinolina-6- carboxílico (250 mg, 1,336 mmol) em MeOH (10 mL) em argônio foi adicionado paládio em carbono (10% em peso, 35 mg), seguido por formato de amônio (842 mg, 13,36 mmol). A reação foi aquecida a refluxo e agitou por 2 dias (porções adicionais de paládio em carbono (x 1) e formato de amônio (x 2) foram adicionados de maneira a levar a reação ao final). A mistura de reação foi filtrada através de celite e os solventes removidos em vácuo. O resíduo resultante foi retirado em água (30 mL) e acidificado pela adição de HCl 1 M aq. (a ~ pH 3). A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 15 mL), a camada orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (170 mg, 67%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 2H), 6,46 - 6,42 (m, 2H), 3,43 - 3,32 (m, 2H), 2,76 - 2,62 (m, 2H), 1,90 - 1,83 (m, 1H), 1,46 - 1,36 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Preparação do composto 191. ácido 1-(((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)- 2-metil-1.2,3.4-tetraidroquinolina-6-carboxílico
[00525] Cloreto de Fmoc (82 mg, 0,316 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação do composto 190 (55 mg, 0,288 mmol) e NaOH aq. 0,5 M (1,2 mL, 0,600 mmol) em dioxano (1,2 mL) a temperatura ambiente. A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 19 h, então foi particionada entre DCM (20 mL) e HCl 1 M aq. (20 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM adicional (20 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL), salmoura (20 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o material bruto na forma de um óleo incolor (45 mg, 39%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (br s, 1H), 7,90 (dd, J = 12,1, 7,5 Hz, 2H), 7,66 - 7,61 (m, 3H), 7,50 - 7,29 (m, 5H), 7,14 (br d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 10,8, 5,1 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 10,8, 5,1 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,32 - 4,26 (m, 2H), 2,73- 2,66 (m, 1H), 2,58 - 2,50 (m, 1H), 2,01 - 1,93 (m, 1H), 1,47- 1,39 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C26H23N3O4 (M + H)+, 414,1692; encontrado 414,1687. Preparação do composto 192, (9H-fluoren-9-il)metil 6-((5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)-2-metil- 3.4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato
[00526] A uma solução em agitação do composto 191 (31 mg, 0,075 mmol) em DMF (1,0 mL) a temperatura ambiente em argônio foi adicionado DIEA (0,042 mL, 0,240 mmol), seguido por HATU (37,1 mg, 0,097 mmol). A reação agitou naturalmente por 5 min antes que o composto 2 (25,6 mg, 0,090 mmol) fosse adicionado. A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 16 h, então foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo. Coevaporação com heptano foi usada para remover traços restantes de DMF. Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 10% a 80% de EtOAc/DCM deu o composto título na forma de um sólido amarelo claro (32 mg, 63%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 11,6, 7,5 Hz, 2H), 7,50 - 7,37 (m, 5H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 10,8, 5,7 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 10,8, 5,8 Hz, 1H), 4,56 - 4,49 (m, 1H), 4,35 - 4,27 (m, 5H), 2,83 - 2,75 (m, 1H), 2,71 - 2,64 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,19 - 2,12 (m, 1H), 1,62- 1,53 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C42H37N3O6 (M + H)+, 680,2761; encontrado 680,2740. Exemplo 152. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metil-1.2,3.4-tetraidroquinolina-6-carboxamida
[00527] A uma solução em agitação do composto 192 (32 mg, 0,047 mmol) em DMF (1,0 mL) foi adicionada piperidina (0,05 mL, 0,505 mmol). A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 21 h. Piperidina adicional (0,05 mL, 0,505 mmol) foi adicionada e a reação agitada por 26 h. A reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (2 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 8% a 48% de EtOAc/DCM deu o composto título na forma de um sólido branco (16 mg, 74,3%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,01 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,55 - 7,54 (m, 1H), 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,35 - 4,25 (m, 4H), 3,42 - 3,36 (m, 1H), 2,81 - 2,66 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,92 - 1,86 (m, 1H), 1,49 - 1,39 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C27H27N3O4 (M + H)+, 458,2060; encontrado 458,2074. Preparação do composto 193. 6-bromo-2-(1-metoxietil)quinolina
[00528] A uma solução em agitação do composto 163 (75 mg, 0,297 mmol) em DMF seco (3 mL) a 0 °C em argônio foi adicionado hidreto de sódio (14,28 mg, 0,357 mmol). A reação aqueceu gradualmente temperatura ambiente durante 40 min, então foi resfriada novamente a 0 °C e iodometano (0,093 mL, 1,487 mmol) foi adicionado em gotas. A reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 2 dias. A reação foi resfriada novamente a 0 °C e uma porção adicional de hidreto de sódio (14,28 mg, 0,357 mmol) e iodometano (0,093 mL, 1,487 mmol) adicionada depois do mesmo procedimento anterior. O frasco foi aquecido a temperatura ambiente e agitado por 5 h. A reação foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo amarelo (45 mg, 57%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,61 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C12H1379BrNO (M + H)+, 266,0181; encontrado 266,0174. Preparação do composto 194. ácido 2-(1-metoxietil)quinolina-6-carboxílico
[00529] A uma solução em agitação do composto 193 (40 mg, 0,150 mmol) em THF seco (1 mL) a -78 °C foi em gotas adicionado n-BuLi recém titulado (0,150 mL, 0,331 mmol). A reação agitou naturalmente a -78 °C por 40 min antes que o sólido CO2 fosse adicionado. A reação agitou a -78 °C por 30 min antes de ser aquecida a temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e a camada aquosa acidificada com HCl 1 M aq. (a ~ pH 2/3) e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi seca (MgSO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um óleo laranja. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. HRMS (ESI+): calculado para C13H14NO3 (M + H)+, 232,0974; encontrado 232,0975. Exemplo 153. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(1-metoxietil)quinolina-6-carboxamida
[00530] A uma solução em agitação do composto 194 (35 mg, 0,151 mmol) em DMF (1,5 mL) a temperatura ambiente em argônio foi adicionado DIEA (0,058 mL, 0,333 mmol), seguido por HATU (74,8 mg, 0,197 mmol). A reação agitou naturalmente por 5 min antes que o composto 2 (51,6 mg, 0,182 mmol) fosse adicionado. A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 7 h. DIEA adicional (0,058 mL, 0,333 mmol), seguido por HATU (74,8 mg, 0,197 mmol) e Composto 2 (51,6 mg, 0,182 mmol) foi adicionado e agitou por 18 h, então a mistura de reação foi aquecida a 40 °C por 23 h. A reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Traços restantes de DMF foram removidos por coevaporação com heptano. Uma tentativa inicial de purificar o produto bruto por cromatografia biotage usando um gradiente de 0 a 20% de EtOAc/DCM falhou. Desta forma, o material foi purificado por 2 x HPLC preparativa para disponibilizar o composto título na forma de um formato sal (ácido fórmico foi usado no sistema de solvente de HPLC solvente). A amina livre foi obtida por meio de cromatografia SCX eluindo com MeOH, então 10% de NH3 2M em MeOH para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro (7 mg, 9%). RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,34 - 8,32 (m, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,66 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6,6 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C29H28N3O5 (M + H)+, 498,2006; encontrado 498,2023. Exemplo 154.(S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-metil-1.2,3.4-tetraidroquinolina-6- carboxamida
[00531] A uma suspensão em agitação do exemplo 39 (124 mg, 0,273 mmol) em etanol (9,6 mL) e acetato de etila (7,2 mL) foram adicionadas 10 gotas de AcOH glacial. A reação foi enxaguada com argônio e 10% de Pd em carbono ativado (60 mg, 0,273 mmol) foi adicionado. O frasco de reação foi enxaguado com H2, aquecido a 50 °C e agitado em 1 atm. H2 por 24 h. AcOH glacial adicional (5 gotas) foi adicionado e a reação foi agitada por 48 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna usando um gradiente de 13 a 25% de EtOAc/DCM para disponibilizar o produto racêmico na forma de um sólido branco desbotado (69 mg). Este material foi então separado em enantiômeros individuais por HPLC quiral para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro (11 mg, 9%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,01 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,55 - 7,54 (m, 1H), 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,35 - 4,25 (m, 4H), 3,42 - 3,36 (m, 1H), 2,81 - 2,66 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,92 - 1,86 (m, 1H), 1,49 - 1,39 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C27H28N3O4 (M + H)+, 458,2074; encontrado 458,2058. Conforme medido por HPLC quiral 95,7% puro, >99% ee. Estereoquímica absoluta desconhecida. Exemplo 155.(R)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-metil-1.2,3.4-tetraidroquinolina-6- carboxamida
[00532] Seguindo o mesmo procedimento salientado para o exemplo 154, o enantiômero oposto também foi isolado por HPLC quiral para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro (11 mg, 9%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,01 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,55 - 7,54 (m, 1H), 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,35 - 4,25 (m, 4H), 3,42 - 3,36 (m, 1H), 2,81 - 2,66 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,92 - 1,86 (m, 1H), 1,49 - 1,39 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C27H28N3O4 (M + H)+, 458,2074; encontrado 458,2055. Conforme medido por HPLC quiral 99% puro, 97,4% ee. Estereoquímica absoluta desconhecida. Preparação do composto 195. 6-bromo-3-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)isoquinolina
[00533] A uma suspensão em agitação de hidreto de sódio (142 mg, 3,56 mmol) em THF anidro (10 mL) a 0 °C em argônio foi adicionada em gotas 1-(2-hidroxietil)pirrolidina (0,434 mL, 3,71 mmol). A reação agitou naturalmente a 0 °C por 10 min, então foi aquecida a temperatura ambiente durante 30 min. 6-Bromo-3-cloroisoquinolina (750 mg, 3,09 mmol) foi adicionado e a reação aquecida a 70 °C por 18 h. A reação foi diluída com NaHCO3 aq. sat. (30 mL) e o THF removido em vácuo. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 3 a 30% de MeOH/DCM disponibilizou o composto título na forma de um sólido marrom ceroso (300 mg, 30%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,90 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,79 - 2,73 (m, 4H), 1,89 - 1,85 (m, 4H). HRMS (ESI+): calculado para Ci5Hi879BrN2θ (M + H)+, 321,0603; encontrado 321,0597. Exemplo 156. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-3-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)isoquinolina-6-carboxamida
[00534] Tetraetilcloreto de amônio (25,8 mg, 0,156 mmol) e hexacarbonil molibdênio (41,1 mg, \0,156 mmol) foram combinados em dioxano anidro (0,5 mL). A reação foi aquecida a 140 °C por 2 min para formar o catalisador ativo. Composto 2 (89 mg, 0,311 mmol) e Exemplo 155 (50 mg, 0,156 mmol) foram então adicionado e a reação aquecida a 130 °C por 4 h em um MW. A mistura de reação foi retirada em uma mistura de EtOAc e MeOH e os solventes removidos em vácuo para disponibilizar um sólido preto. O material bruto foi retirado em DCM/MeOH e carregado seco em sílica. Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 2 a 10% de MeOH/DCM disponibilizou o composto título na forma de um sólido amarelo (24 mg, 28%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 4,9 Hz, 3H), 4,35 - 4,29 (m, 4H), 3,18 - 3,06 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,93 - 1,85 (m, 4H) (Nota: 1 CH2 escondido em um pico de água). HRMS (ESI+): calculado para C32H33N4O5(M + H)+, 553,2445; encontrado 553,2435. Preparação do composto 196. etil 5-allilquinolina-3-carboxilato
[00535] Tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (1165 mg, 1,008 mmol) foi adicionado a um agitação, desgaseificado (3 x ciclos vácuo/argônio) solução de etil 5-cloroquinolina-3-carboxilato (950 mg, 4,03 mmol), alil tributilestanho (3,75 mL, 12,09 mmol) e cloreto de lítio (514 mg, 12,09 mmol) em DMF (40 mL) e a reação foi aquecida a 110 °C por 23 h. OA mistura de reação foi concentrada em forte vácuo para remover a maioria do DMF. O resíduo foi então vertido em água (100 mL) e extraído com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL) e seca (Na2SO4). Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 0 a 40% de EtOAc/ciclo-hexano disponibilizou o composto título na forma de um óleo amarelo (520 mg, 54%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,07 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,11 (ddt, J = 16,5, 10,2, 6,3 Hz, 1H), 5,18 (dq, J = 10,1, 1,4 Hz, 2H), 5,10 (dq, J = 17,1, 1,6 Hz, 1H), 4,50 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,48 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Preparação do composto 197. etil 5-(2,3-di-hidroxipropil)quinolina-3- carboxilato
[00536] A uma solução em agitação do composto 196 (397 mg, 1,645 mmol) e tetróxido de ósmio (20,91 mg, 0,082 mmol) em acetona (14 mL) e água (1,4 mL) foi adicionado NMO (N-Metil morfolina N-óxido) (289 mg, 2,468 mmol). A reação agitou por 18 h. Sulfato de sódio saturado aq. foi adicionado à solução (10 mL) e a reação foi agitada por 1,5 h. Um precipitado se formou. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL) e a camada orgânica combinada lavada com salmoura (20 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um semi-sólido amarelo (282 mg, 62%). Este material foi usado bruto diretamente na reação seguinte. HRMS (ESI+): calculado para C15H17NO4 (M + H)+, 276,1236; encontrado 276,1248. Preparação do composto 198. etil 5-(2-oxoetil)quinolina-3-carboxilato
[00537] A uma solução em agitação do composto 197 (277 mg, 1,006 mmol) em MeOH (8,6 mL) e THF (3,5 mL) a 0 °C foi adicionado uma solução de periodato de sódio (323 mg, 1,509 mmol) em água (8,60 mL). A reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitou por 1,25 h. A reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (30 mL) - salmoura foi adicionada para clarear, extraída com uma porção adicional de EtOAc (30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo amarelo (245 mg, 100%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,89 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 9,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,51 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C14H14NO4 (M + H)+, 244,0794; encontrado 244,0972. Preparação do composto 199. etil 5-(2-hidroxipropil)quinolina-3- carboxilato
[00538] A uma solução em agitação do composto 198 (245 mg, 1,007 mmol) em etanol (6,5 mL) e água (3,25 mL) a 0 °C foi adicionado boroidreto de sódio (191 mg, 5,04 mmol) e a reação agitada a 0 °C por 2,5 h. A mistura de reação foi diluída com água (30 mL), e extraída com EtOAc (2 x 25 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 6 a 80% de EtOAc/DCM disponibilizou o composto título na forma de um sólido laranja claro (99 mg, 40%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,09 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1H), 7,55 (br d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,52 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,51 (s, 1H, OH), 3,43 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C14H16NO3 (M + H)+, 246,1130; encontrado 246,1142. Preparação do composto 200. etil 5-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)quinolina-3-carboxilato
[00539] A uma solução do composto 199 (89 mg, 0,363 mmol) em DCM anidro (3,5 mL) foi adicionado imidazol (37,1 mg, 0,544 mmol) seguido por cloreto de terc-butildimetilsilila (62,9 mg, 0,417 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 h, então diluída com DCM (10 mL) e lavada com água (1 x 10 mL), HCl 0,25 M (1 x 10 mL), salmoura (1 x 10 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 2 a 20% de EtOAc/ciclo-hexano deu o composto título na forma de um óleo incolor (33 mg, 25%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,10 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,80 (s, 9H), -0,10 (s, 6H). HRMS (ESI+): calculado para C20H30NO3Si (M + H)+, 360,1995; encontrado 360,2009. Preparação do composto 201. ácido 5-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)quinolina-3-carboxílico
[00540] A uma solução em agitação do composto 200 (30 mg, 0,083 mmol) em THF (0,6 mL) e MeOH (0,2 mL) foi adicionado uma solução de NaOH 2 M aq. (0,083 mL, 0,167 mmol). A reação agitou por 15,5 h, então diluída com água (15 mL) e a solução acidificada pela adição de HCl 1 M aq. (a ~ pH 3). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (15 mL), salmoura (15 mL) e seca (Na2SO4), então concentrada em vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (25,5 mg, 92%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,59 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 0,82 (s, 9H), -0,08 (s, 6H). HRMS (ESI+): calculado para C18H25NO3Si (M + H)+, 332,1682; encontrado 332,1680. Preparação do composto 202, 5-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)-N-(5-(2,3- di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-3- carboxamida
[00541] A uma solução em agitação do composto 201 (23 mg, 0,069 mmol) em DMF (0,7 mL) a temperatura ambiente em argônio foi adicionado DIEA (0,039 mL, 0,222 mmol), seguido por HATU (34,3 mg, 0,090 mmol). A reação agitou naturalmente por 5 min antes que o composto 2 (23,67 mg, 0,083 mmol) foi adicionado. A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 15,5 h, então vertida em água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica foi lavada com uma porção adicional de salmoura (20 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar um óleo amarelo. Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 10 a 50% de EtOAc/DCM deu o composto título na forma de uma espuma amarela claro (34 mg, 82%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,02 - 8,99 (br s, 1H), 8,13 - 8,11 (br s, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (br d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 - 4,26 (m, 4H), 3,97 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 0,77 (s, 9H), -0,14 (s, 6H). HRMS (ESI+): calculado para C34H40N3O5Si (M + H)+, 598,2737; encontrado 598,2715. Exemplo 157. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-5-(2-hidroxietil)quinolina-3-carboxamida
[00542] A uma solução em agitação do composto 202 (31 mg, 0,052 mmol) em THF (1,5 mL) a temperatura ambiente em argônio foi lentamente adicionado TBAF (1M em THF, 0,078 mL, 0,078 mmol). A reação agitou naturalmente por 3,75 h. A reação foi diluída com água (20 mL) e o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco em vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (9 mg, 36%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 9,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 4H), 3,79 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C28H26N3O5 (M + H)+, 484,1867; encontrado 484,1851. Preparação do composto 203. etil 5-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolina-3- carboxilato
[00543] A uma solução em agitação do composto 198 (45 mg, 0,185 mmol) em CHCl3 (2 mL) a temperatura ambiente em nitrogênio foi adicionado ácido acético (10,58 μL, 0,185 mmol), seguido por pirrolidina (0,020 mL, 0,240 mmol). Triacetoxiboroidreto de sódio (43,1 mg, 0,203 mmol) foi então adicionado e a reação agitada a temperatura ambiente por 16,5 h. A reação foi diluída com CHCl3 (30 mL) e lavada com salmoura (20 mL). A camada aquosa foi extraída com uma porção adicional de CHCl3 (20 mL) e a camada orgânica combinada seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 2 a 10% de MeOH/DCM + 2% de NH3 2M em MeOH deu o composto título na forma de um óleo amarelo (10 mg, 18%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,10 - 9,08 (m, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 3,15 - 3,06 (m, 3H), 3,05 - 2,95 (s, 4H), 2,04 - 2,00 (m, 4H), 1,49 (t, J = 7,1 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C18H22N2O2 (M + H)+, 299,1760; encontrado 299,1757. Exemplo 158. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-5-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolina-3-carboxamida
[00544] A uma solução em agitação do composto 203 (10 mg, 0,034 mmol) em THF (0,3 mL) e MeOH (0,1 mL) foi adicionado NaOH 2 M aq. (0,034 mL, 0,067 mmol). A reação agitou a temperatura ambiente por 17,5 h, então os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo resultante foi retirado em água (15 mL) e acidificado usando HCl 1 M aq. (a ~pH 3). A camada orgânica foi lavada com EtOAc (10 mL) e a camada aquosa foi concentrada em vácuo para disponibilizar ácido 5-(2-(pirrolidin-1- il)etil)quinolina-3-carboxílico na forma de um sólido marrom. A uma solução em agitação de ácido 5-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolina-3-carboxílico (11 mg, 0,036 mmol) em DMF (0,4 mL) a temperatura ambiente em argônio foi adicionado DIEA (0,026 mL, 0,151 mmol), seguido por HATU (17,72 mg, 0,047 mmol). A reação agitou naturalmente por 5 min antes que o composto 2 (11,21 mg, 0,039 mmol) foi adicionado. A reação agitou naturalmente por 24 h. HATU adicional (17,72 mg, 0,047 mmol) e DIEA (0,026 mL, 0,151 mmol) foram adicionados e a reação agitada por um 5,5 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 0 a 10% de MeOH/DCM + 0,5% 2M NH3 em MeOH deu o composto título na forma de um vidro amarelo (8 mg, 42%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,34 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 9,41 (br s, 1H), 9,12 (br s, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 1H), 7,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 4H), 3,58 - 3,46 (m, 2H), 2,94 - 2,86 (m, 2H), 2,28 (s, 3H) 2,00 - 1,80 (4H, m). Nota: 4H mediante o pico de H2O. HRMS (ESI+): calculado para C32H32N4O4 (M + H)+, 537,2502; encontrado 537,2485. Exemplo 159. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1.2-dimetil-1.2,3.4-tetraidroquinolina-6-carboxamida
[00545] A uma suspensão em agitação do exemplo 39 (125 mg, 0,276 mmol) em MeOH (9,6 mL) e acetato de etila (7,2 mL) foi adicionado AcOH glacial (10 gotas). A mistura de reação foi sonicada para dissolver todos os sólidos. O frasco foi enxaguado com argônio e 10% de Pd em carbono ativado (0,060 g, 0,276 mmol) foi adicionado. O frasco foi então purgado com H2 e a reação aquecida a 40 °C m 1 atm H2 por 4 dias. Durante este tempo as duas porções adicionais de 10% de Pd em carbono ativado (0,060 g, 0,276 mmol) e AcOH glacial (5 gotas) foram adicionadas para acionar a reação ao final. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 6 a 100% de EtOAc/DCM disponibilizou o composto título na forma de um sólido branco (25 mg, 19%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,04 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 3H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H ) 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 4H), 3,58 - 3,52 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,88 - 2,79 (m, 1H), 2,74 - 2,67 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,92 - 1,74 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C28H30N3O4 (M + H)+, 472,2231; encontrado 472,2210. Exemplo 160. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-8-(2-metoxietóxi)quinolina-6-carboxamida
[00546] A uma suspensão em agitação de NaH (55,8 mg, 1,395 mmol) em NMP (2,0 mL) em um frasco de micro-ondas a 0 °C em argônio foi lentamente adicionado 2-metoxietanol (0,114 mL, 1,456 mmol). A reação foi aquecida lentamente temperatura ambiente durante 1 h. Composto 153 (100 mg, 0,404 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida a 140 °C por 15 min. A reação foi diluída com água (30 mL) e acidificada com HCl 1 M aq. (a ~pH 3). A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 15 mL) e a camada orgânica combinada lavada com água (2 x 15 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo amarelo. O material bruto foi purificado por cromatografia SCX (eluindo com MeOH então 10% de NH3 2M em MeOH) para disponibilizar ácido 8-(2- metoxietóxi)quinolina-6-carboxílico na forma de um sólido amarelo claro. HATU (200 mg, 0,525 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de ácido 8-(2-metoxietóxi)quinolina-6-carboxílico (100 mg, 0,404 mmol) e DIEA (0,225 mL, 1,293 mmol) em DMF (4,0 mL) a temperatura ambiente em argônio. A reação agitou naturalmente por 5 min antes que o composto 2 (115 mg, 0,404 mmol) fosse adicionado. A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 22 h, então foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 20 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 20 a 50% de EtOAc/DCM, então 10% de MeOH/DCM deu o composto título na forma de um sólido amarelo claro (41 mg, 20%). RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,92 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,48 - 4,44 (m, 2H), 4,32 - 4,26 (m, 4H), 3,99 - 3,95 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C29H28N3O6 (M + H)+, 514,1973; encontrado 514,1965. Preparação do composto 204. ácido 5-allilquinolina-3-carboxílico
[00547] A uma solução em agitação do composto 196 (73 mg, 0,303 mmol) em THF (1,8 mL) e MeOH (0,6 mL) foi adicionado NaOH 2 M aq. (0,303 mL, 0,605 mmol). A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 19 h, então os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo resultante foi retirado em água (25 mL) e acidificado com HCl 1 M aq. (a ~pH2/3). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e a camada orgânica foi lavada com NaOH1 M (2 x 20 mL) e uma vez com água (10 mL). A camada aquosa combinada foi acidificada (a ~ pH 2/3) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) e seca (Na2SO4) para disponibilizar o composto título na forma de um óleo amarelo/marrom (32 mg, 50%). Este material foi usado sem nenhuma purificação adicional. HRMS (ESI+): calculado para C13H12NO (M + H)+, 214,0868; encontrado 214,0866. Exemplo 161.5-allil-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-3-carboxamida
[00548] A uma solução em agitação do composto 204 (29 mg, 0,136 mmol) em DMF (1,2 mL) a temperatura ambiente em argônio foi adicionado DIEA (0,047 mL, 0,272 mmol), seguido por HATU (61,1 mg, 0,161 mmol). A reação agitou naturalmente por 5 min antes que o composto 2 (35,2 mg, 0,124 mmol) foi adicionado. A reação agitou naturalmente por 18,5 h, então diluído com água e o precipitado resultante coletado por filtração e lavado com água. A amostra foi seca em ar por 1 h, então seca em vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido bege (39 mg, 66%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,34 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 9,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,12 (br s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 - 7,91 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,21 - 6,11 (m, 1H), 5,16 - 5,10 (m, 2H), 4,35 - 4,29 (m, 4H), 4,00 - 3,96 (m, 2H), 2,27 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C29H26N3O4 (M + H)+, 480,1918; encontrado 480,1895. Preparação do composto 205. butil 8-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)quinolina-6-carboxilato
[00549] A uma solução em agitação do composto 153 (119 mg, 0,481 mmol) em NMP anidro (3,0 mL) foi adicionado N,N,N'-trimetilenodiamina (0,320 mL, 2,406 mmol). A reação foi aquecida a 140 °C em um micro-ondas por 10,75 h. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc (30 mL) e NaHCO3 sat. aq. (30 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (2 x 20 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 20 mL), salmoura (20 mL), seca Na2SO4 e concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo amarelo/marrom. Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 5 a 10% de MeOH/DCM + 5% de NH3 2M em MeOH deu o composto título na forma de um óleo amarelo (60 mg, 38%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,96 - 8,92 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,76 - 3,67 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,75 - 2,66 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,85 - 1,79 (m, 2H), 1,58 - 1,49 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C19H28N3O2 (M + H)+, 330,2183; encontrado 330,2195. Preparação do composto 206. ácido 8-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)quinolina-6-carboxílico sal cloridrato
[00550] Uma solução do composto 205 (55 mg, 0,167 mmol) em HCl 6M aq. (1,0 mL, 0,167 mmol) foi aquecida a 80 °C por 5 h, depois deste tempo o material de partida foi consumido conforme indicado por LCMS. Desta forma, os solventes foram removidos em vácuo e traços restantes de água foram removidos por coevaporação com MeCN, então tolueno para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo. Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4) δ 9,33 - 9,28 (m, 2H), 8,81 (br s, 1H), 8,45 (br s, 1H), 8,23 - 8,18 (m, 1H), 3,69 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 2,95 (s, 6H), 2,94 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C15H20N3O2 (M + H)+, 274,1556; encontrado 274,1555. Exemplo 162. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-8-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)quinolina-6- carboxamida
[00551] A uma solução em agitação do composto 206 (51,7 mg, 0,167 mmol) em DMF (2,0 mL) a temperatura ambiente em argônio foi adicionado DIEA (0,151 mL, 0,868 mmol), seguido por HATU (82 mg, 0,217 mmol). A reação agitou naturalmente por 5 min antes que o composto 2 (47,4 mg, 0,167 mmol) foi adicionado. A reação agitou naturalmente por 15,5 h. A mistura de reação foi particionada entre água (20 mL) e EtOAc (20 mL). Salmoura (10 mL) foi adicionada à camada aquosa que foi extraída adicionalmente com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca em Na2SO4 e concentrado em vácuo. Traços de DMF foram removidos por coevaporação com heptano, para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo amarelo/marrom. Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 3 a 10% de MeOH/DCM, então 10% de MeOH/DCM + 2 a 5% de NH3 2M em MeOH deu o composto título na forma de um sólido laranja claro (56 mg, 62%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,10 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,94 - 8,90 (m, 1H), 8,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 3H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 4H), 3,75 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,33 (br s, 6H), 2,24 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C31H33N5O4 (M + H)+, 541,2636; encontrado 541,2628. Preparação do composto 207. 3-((6-bromoquinolin-2- il)(metil)amino)propanonitrila
[00552] 6-Bromo-2-cloroquinolina (250 mg, 1,031 mmol) e N-metil- beta-alanina nitrila (0,482 mL, 5,15 mmol) em NMP (10 mL) foram aquecidos a 140 °C no micro-ondas por 5 h. A mistura de reação foi vertida em NaHCO3 sat.aq. (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL) - água adicional e salmoura tiveram que ser adicionadas de maneira a clarear a camada aquosa. A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e concentrada em vácuo para dar um semi-sólido marrom claro. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 5 a 40% de MeOH/DCM deu o composto título na forma de um sólido amarelo (193 mg, 32%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,86 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,86 (t, J = 6,5 Hz, 2H). HRMS (ESI+): calculado para C13H1379BrN3 (M + H)+, 290,0287; encontrado 290,0283. Preparação do composto 208. 2-(trimetilsilil)etil 2-((2- cianoetil)(metil)amino)quinolina-6-carboxilato
[00553] A uma suspensão em agitação do composto 207 (100 mg, 0,345 mmol), paladaciclo de Hermann (16,2 mg, 0,017 mmol) e tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (20 mg, 0,069 mmol) em 2- (trimetilsilil)-etanol (3,0 mL) foi adicionado hexacarbonil molibdênio (182 mg, 0,689 mmol) seguido por DBU (1,0M em THF, 1,03 mL, 1,03 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 130 °C em um micro-ondas por 1 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, filtrada através de celite e concentrado em vácuo. A reação bruta foi carregada em uma coluna SCX e eluída com MeOH, 1% de NH3 2M em MeOH/MeOH, então 10% de NH3 2M em MeOH/MeOH para disponibilizar um óleo marrom. Purificação deste óleo por cromatografia biotage usando um gradiente de 5 a 40% de EtOAc/ciclo- hexano disponibilizou o composto título na forma de um sólido branco (84 mg, 69%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,40 (br s, 1H), 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,54 - 4,39 (m, 2H), 4,13 - 4,05 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,94 - 2,84 (m, 2H), 1,26 - 1,07 (m, 2H), 0,12 (s, 9H). HRMS (ESI+): calculado para C19H25N3NaO2Si (M + Na)+, 379,1632; encontrado 379,1626. Preparação do composto 209. ácido 2-((2-cianoetil)(metil)amino)quinolina- 6-carboxílico
[00554] A uma solução em agitação do composto 208 (81 mg, 0,228 mmol) em THF (2,5 mL) a temperatura ambiente em argônio foi lentamente adicionado TBAF (1,0M em THF, 0,342 mL, 0,342 mmol) e a reação agitou naturalmente por 20,5 h. Água (10 mL) foi adicionado e a mistura de reação concentrada para remover THF. A camada aquosa foi acidificada usando HCl 1 M aq. (a ~pH 3) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (31 mg, 53%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,77 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,89 (t, J = 6,7 Hz, 2H). Preparação do composto 210. 2-((2-cianoetil)(metil)amino)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6- carboxamida
[00555] A uma solução em agitação do composto 209 (27 mg, 0,091 mmol) e DIEA (0,048 mL, 0,273 mmol) em DMF (1 mL) em argônio foi adicionado HATU (41,5 mg, 0,109 mmol). A reação agitou naturalmente por 3 min antes da adição do composto 2 (31,0 mg, 0,109 mmol). A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 22 h. A mistura de reação foi vertida em água (25 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 x 15 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL) e seca (Na2SO4) para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido bege. O sólido foi carregado seco em sílica usando DCM/MeOH e purificado por cromatografia em coluna usando um gradiente de 0 a 10% de EtOAc/DCM, então 5 a 10% de MeOH/DCM disponibilizou o composto título na forma de um sólido bege (44 mg, 93%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,8, 3,6 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,33 - 4,28 (m, 4H), 4,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,91 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C30H28N5O4 (M + H)+, 522,2136; encontrado 522,2140. Exemplo 163. ácido 3-((6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)quinolin-2- il)(metil)amino)propanóico
[00556] A uma solução em agitação do composto 210 (20 mg, 0,038 mmol) em THF (0,6 mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio (35%, 0,3 mL, 0,038 mmol) e NaOH1 M aq. (0,3 mL, 0,038 mmol). A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 28,5 h. NaOH 1 M aq. adicional (0,3 mL, 0,038 mmol) foi adicionado e agitou por 2 mais dias. A reação foi diluída com água (10 mL) e a camada aquosa lavada com EtOAc (5 mL). A camada aquosa foi acidificada usando HCl 1 M aq. (a ~pH 2) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o produto na forma de um sólido bege. Este material foi triturado com éter para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro (1,6 mg, 8%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,07 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 4H), 3,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C30H29N4O6 (M + H)+, 541,2082; encontrado 541,2075. Preparação do composto 211. terc-butil (4-((6-bromoquinolin-2- il)óxi)butil)carbamato
[00557] NaH (60%) (0,095 g, 2,378 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(Boc-amino)-1-butanol (0,432 mL, 2,378 mmol) em THF seco (7 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 5 min, então aquecida a temperatura ambiente e agitada por 30 min. 6-Bromo-2-cloroquinolina (0,481 g, 1,981 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a refluxo por 4,5 h. A reação foi resfriada, concentrada para remover THF e diluída com água (10 mL) e NaHCO3 aq. sat. (10 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 10 mL) e a fase orgânica seca (MgSO4), filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 3 a 30% de EtOAc/ciclo-hexano disponibilizou o composto título na forma de um sólido branco desbotado (484 mg, 62%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,68 (br s, 1H), 4,48 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,24 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,92 - 1,82 (m, 2H), 1,70 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H). HRMS (ESI+): calculado para C18H2479BrN2O3(M + H)+, 395,0970; encontrado 395,0695. Preparação do composto 212, ácido 2-(4-((terc- butoxicarbonil)amino)butóxi)quinolina-6-carboxílico
[00558] n-BuLi (2,1 M em hexano, 0,632 mL, 1,328 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução do composto 211 (250 mg, 0,632 mmol) em THF seco (7,5 mL) a -78 °C. A reação foi agitada a -78 °C por 40 min antes que o sólido CO2 fosse adicionado. Depois da agitação por poucos minutos, a mistura de reação foi aquecida a quase temperatura ambiente. A mistura de reação foi finalizada com água (5 mL), então concentrada para remover THF, diluída com água (10 mL), lavada com EtOAc (1 x 10 mL) - com salmoura foi adicionada para clarear. A fase aquosa foi acidificada com HCl 2 M aq. (~a pH 2-3) então extraída com DCM (2 x 10 mL) e EtOAc (2 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (90 mg, 40%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,07 ( br s, OH), 8,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,00 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,77 (p, J = 6,6 Hz, 2H), 1,55 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H). HRMS (ESI+): calculado para C19H25N2O5 (M + H)+, 361,1763; encontrado 361,1767. Exemplo 164. terc-butil (4-((6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)quinolin-2-il)óxi)butil)carbamato
[00559] HATU (108 mg, 0,283 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 212 (85 mg, 0,236 mmol) e DIEA (0,123 mL, 0,708 mmol) em DMF seco (2,0 mL). A reação agitou naturalmente por 3 min antes que o composto 2 (79 mg, 0,236 mmol) fosse adicionado e a reação agitada a temperatura ambiente por 19 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 x 15 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo, traços restantes de DMF foram removidos por coevaporação com heptano. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 5 a 40% de EtOAc/DCM disponibilizou uma goma marrom. O produto, embora de outra forma limpo, ainda continha DMF, desta forma, a amostra foi redissolvida em EtOAc (15 mL) e lavada com água (1 x 15 mL) e salmoura (2 x 15 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada em vácuo. Heptano foi usado em uma tentativa de remover qualquer DMF restante e seco em vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido pegajoso marrom (60 mg, 41%). RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,48 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,34 - 4,29 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,94 - 1,86 (m, 2H), 1,74 - 1,66 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). HRMS (ESI+): calculado para C35H38N4O7 (M + H)+, 627,2813; encontrado 627,2800. Preparação do composto 213. 1-(4-bromo-2-nitrofenil)-N,N- dimetilmetanamina
[00560] A uma solução de 4-bromo-2-nitrobenzaldeído (228 mg, 0,991 mmol) em diclorometano (10 mL) a temperatura ambiente foi adicionado dimetilamina (2,0 M em THF, 0,743 mL, 1,487 mmol). A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 1,5 h antes que NaBH(OAc)3 (315 mg, 1,487 mmol) fosse adicionado. A mistura de reação agitou 16 h. Dimetilamina adicional (2,0 M em THF, 0,743 mL, 1,487 mmol) foi adicionada. A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 2,0 h antes que NaBH(OAc)3 adicional (315 mg, 1,487 mmol) fosse adicionado. A reação agitou naturalmente durante toda a noite por 16 h, então foi diluída com DCM (10 mL), lavada com NaHCO3 (1x 10 mL) e a fase aquosa extraída com DCM (1 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi seca (MgSO4) e concentrada para disponibilizar o material bruto na forma de um óleo amarelo. Purificação por cromatografia biotage (coluna KP-NH2) usando um gradiente de 0 a 40% de EtOAc/ciclo-hexano disponibilizou o produto requerido na forma de um óleo amarelo (179 mg, 70%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,03 (br s, 1H), 7,76 - 7,63 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,32 (s, 6H). HRMS (ESI+): calculado para C9H2779BrN2O2 (M + H)+, 259,0077; encontrado 259,0074. Preparação do composto 214. 5-bromo-2-((dimetilamino)metil)anilina
[00561] Uma mistura do composto 213 (101 mg, 0,390 mmol) e SnCl2,2H2O (440 mg, 1,95 mmol) em EtOAc (3,0 mL) e DCM (1,0 mL) foi agitada a rt por 24 h, e então cuidadosamente vertida em NaHCO3 sat. aq (30 mL), então filtrada para remover sólidos. A camada aquosa foi então extraída com DCM (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo amarelo. Este material foi purificado por cromatografia SCX, eluindo com MeOH então 10% de NH3 2M /MeOH para disponibilizar o composto título (55 mg, 62%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 5,51 (br s, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,10 (s, 6H). HRMS (ESI+): calculado para C9H1381BrN2 (M + H)+, 231,0315; encontrado 231,0318. Preparação do composto 215. N-(5-bromo-2-((dimetilamino)metil)fenil)-2- metilquinolina-6-carboxamida
[00562] Cloreto de oxalila (0,032 mL, 0,378 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de ácido 2-metil-6-quinolina carboxílico (62,5 mg, 0,334 mmol) e DMF (0,431 μL, 5,56 μmol) em DCM seco (2 mL). A mistura de reação agitou por 1,5 h. O solvente foi removido em vácuo, uma porção adicional de DCM anidro (2 mL) foi adicionada e então removida em vácuo. O resíduo resultante foi redissolvido em DCM (1 mL x 2) e adicionado a uma solução do composto 214 (51 mg, 0,223 mmol) e piridina (0,090 mL, 1,113 mmol) em DCM anidro (2 mL). A reação agitou por 19 h, então vertida em NaHCO3 sat. aq. (20 mL) e a camada aquosa extraída com DCM (3 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo verde. Purificação por cromatografia biotage com uma coluna KP-NH usando um gradiente de 0 a 100% de EtOAc/ciclo-hexano disponibilizou o produto requerido na forma de um sólido verde (45 mg, 51%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 12,10 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,18 - 8,07 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,19 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,40 (s, 6H). HRMS (ESI+): calculado para C20H2079BrN3O (M + H)+, 398,0868; encontrado 398,0858. Preparação do composto 216. N-(2-((dimetilamino)metil)-5- ((difenilmetileno)amino)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida
[00563] Acetato de paládio (2,42 mg, 0,011 mmol) foi adicionado a uma suspensão do composto 215 (43 mg, 0,108 mmol), xantphos (12,49 mg, 0,022 mmol), carbonato de césio (70,4 mg, 0,216 mmol) e benzofenona imina (21,5 mg, 0,119 mmol) em dioxano anidro (1,2 mL). A reação foi desgaseificada por 4 x ciclos vácuo/argônio e aquecida a 100 °C por 22 h. Acetato de paládio(II) adicional (2,424 mg, 10,80 μmol) e xantphos (12,49 mg, 0,022 mmol) foram adicionados e a reação aquecida a 100 °C por 24 h. A reação foi diluída com DCM (30 mL) e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi lavado com água (10 mL), salmoura (10 mL), seco sobre Na2SO4 e concentrado em vácuo. Purificação por cromatografia biotage (coluna KP- NH2) usando um gradiente de 8 a 100% de EtOAc/ciclo-hexano deu o composto título na forma de um sólido amarelo claro (16,5 mg, 31%). HRMS (ESI+): calculado para C33H31N4O(M + H)+, 499,2498; encontrado 499,2492. Exemplo 165. N-(5-amino-2-((dimetilamino)metil)fenil)-2-metilquinolina- 6-carboxamida
[00564] A uma solução em agitação do composto 216 (17 mg, 0,034 mmol) em THF (0,5 mL) a temperatura ambiente foi lentamente adicionado HCl 2M aq. (0,043 mL, 0,085 mmol). A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 2,25 h. Os solventes foram removidos em vácuo e traços de água removidos por coevaporação com tolueno. O resíduo resultante foi então retirado em DCM/MeOH e seco (Na2SO4), filtrado e concentrado novamente para disponibilizar N-(5-amino-2-((dimetilamino)metil)fenil)-2- metilquinolina-6-carboxamida. Cloreto de oxalila (4,73 μL, 0,056 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de ácido 1,4-benzodioxano carboxílico (8,89 mg, 0,049 mmol) e DMF (0,064 μL, 0,822 μmol) em DCM seco (0,5 mL). O RM foi agitado por 1,5 h a temperatura ambiente. DMF adicional (0,064 μL, 0,822 μmol) e cloreto de oxalila (4,73 μL, 0,056 mmol) foram adicionados e a reação agitada por 1,5 h. O DCM foi então removido em vácuo. Uma porção adicional de DCM anidro (2 mL) foi adicionada e removida em vácuo. O resíduo resultante foi redissolvido em DCM (1 mL x 2) e adicionado a uma solução de N-(5-amino-2-((dimetilamino)metil)fenil)- 2-metilquinolina-6-carboxamida (11 mg, 0,033 mmol) e piridina (0,027 mL, 0,329 mmol) em DCM anidro (0,5ml). Dioxano (0,5 mL) e DMF (0,5 mL) foram adicionados em uma tentativa de solubilizar todos os sólidos na reação. A reação agitou por 17 h. Cloreto ácido adicional foi preparado [para formar 5 equivalentes, usando o mesmo procedimento anterior e cloreto de oxalila (14,0 μL, 0,165 mmol), ácido benzodioxano carboxílico (29,7 mg, 0,165 mmol) e DMF (0,32 μL, 4,11 μmol)]. A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 22 h. A reação foi particionada entre DCM (10 mL) e NaOH1 M (10 mL). A camada aquosa foi extraída com uma porção adicional de DCM (10 mL) e a camada orgânica combinada lavada com salmoura (10 mL) e seca (Na2SO4). Então concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo amarelo (16 mg). Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 0 a 6% de MeOH/DCM disponibilizou o composto título na forma de um sólido branco (8,8 mg, 54%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,4, 3,0 Hz, 3H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,34 - 4,29 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,34 (s, 6H). HRMS (ESI+): calculado para C29H29N4O4 (M + H)+, 497,2183; encontrado 497,2171. Preparação do composto 217. (4-bromo-2-nitrofenil)metanol
[00565] A uma suspensão em agitação de 4-bromo-2-nitrobenzaldeído (550 mg, 2,391 mmol) em etanol (14 mL) e água (7 mL) a 0 °C foi adicionado boroidreto de sódio (452 mg, 11,96 mmol) e a reação agitada a 0 °C por 17,5 h. A reação foi diluída com água (30 mL), e extraída com EtOAc (2 x 30 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo (536 mg, 97%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H). Preparação do composto 218. 4-bromo-1-(metoximatil)-2-nitrobenzeno
[00566] A uma solução em agitação do composto 217 (313 mg, 1,349 mmol) em DCM (4,0 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (405 mg, 10,12 mmol) em água (4,0 mL). A reação agitou naturalmente por 10 min antes hidrogenossulfato de tetrabutilamônia (458 mg, 1,349 mmol) foi adicionada, seguido por sulfato de dimetila (0,256 mL, 2,70 mmol). A reação agitou a temperatura ambiente por 20 h, então diluída com DCM (20 mL) e lavada com água (20 mL), salmoura (20 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para dar o produto bruto como um óleo amarelo/marrom. Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 5 a 40% de EtOAc/ciclo-hexano deu o composto título na forma de um sólido amarelo claro (289 mg, 87%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,51 (s, 3H). Preparação do composto 219. 5-bromo-2-(metoximatil)anilina
[00567] SnCl2,2H2O (702 mg, 3,11 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação do composto 218 (153 mg, 0,622 mmol) em acetato de etila (4,5 mL) e DCM (1,5 mL). A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 20 h. A reação foi cuidadosamente vertida em NaHCO3 sat. aq. (30 mL), então filtrada. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 15 mL) e a camada orgânica combinada seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o composto título na forma de um óleo amarelo (95 mg, 71%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,34 (s, 3H). Preparação do composto 220. N-(5-bromo-2-(metoximatil)fenil)-2- metilquinolina-6-carboxamida
[00568] Cloreto de oxalila (0,060 mL, 0,708 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de ácido 2-metil-6-quinolina carboxílico (117 mg, 0,625 mmol) e DMF (0,806 μL, 10,41 μmol) em DCM anidro (4 mL). A reação agitou naturalmente por 1 h. O solvente foi removido em vácuo. Duas porções adicionais de DCM anidro (2 mL) foram adicionados e removidas em vácuo. O resíduo resultante foi redissolvido em DCM (1 mL x 2) e adicionado a uma solução do composto 219 (90 mg, 0,417 mmol) e piridina (0,168 mL, 2,083 mmol) em DCM anidro (2 mL). A mistura de reação agitou por 2 h a temperatura ambiente, então vertida em NaHCO3 sat.aq. e a camada aquosa extraída com DCM (3 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um semi-sólido verde que foi carregado seco em sílica. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 6 a 50% de EtOAc/ciclo-hexano deu o composto título na forma de um sólido branco desbotado (83 mg, 52%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,86 (s, 1H), 8,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,83 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C19H1879BrN2O2(M + H)+, 385,0552; encontrado 385,0541. Preparação do composto 221. N-(5-((difenilmetileno)amino)-2- (metoximatil)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida
[00569] Acetato de paládio (4,72 mg, 0,210 mmol) foi adicionado a uma suspensão do composto 220 (81 mg, 0,210 mmol), xantphos (24,33 mg, 0,231 mmol), carbonato de césio (137 mg, 0,421 mmol) e benzofenona imina (0,039 mL, 0,231 mmol) em dioxano anidro (2,0 mL). A reação foi desgaseificada por 4 x ciclos vácuo/argônio e aquecida a 100°C por 23h. Acetato de paládio(II) adicional (4,72 mg, 0,210 mmol) e xantphos (24,33 mg, 0,231 mmol) foram adicionados e a reação aquecida a 100 °C por 3 dias. A reação foi diluída com DCM (30 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado com água (10 mL), salmoura (10 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 12 a 100% de EtOAc/ciclo-hexano deu o composto título na forma de um sólido amarelo (54 mg, 53%). HRMS (ESI+): calculado para C32H28N3O2(M + H)+, 486,2182; encontrado: 486,2192. Exemplo 166. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- (metoximatil)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida
[00570] A uma solução em agitação do composto 221 (49 mg, 0,101 mmol) em THF (1,0 mL) a temperatura ambiente foi lentamente adicionado HCl 2M aq. (0,126 mL, 0,252 mmol). A reação agitou naturalmente a temperatura ambiente por 3 h. Os solventes foram removidos em vácuo e os traços restantes de água foram removidos por coevaporação com tolueno. A N-(5-amino-2-(metoximatil)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida bruta foi seca adicionalmente em forte vácuo.
[00571] Cloreto de oxalila (0,015 mL, 0,171 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de ácido 1,4-benzodioxano carboxílico (27,2 mg, 0,151 mmol) e N,N-dimetilformamida (0,195 μL, 2,52 μmol) em DCM anidro (1,0 mL). A reação agitou naturalmente por 1,5 h. O solvente foi removido em vácuo, uma porção adicional de DCM anidro (2 mL) foi adicionada e concentrada novamente.
[00572] O resíduo resultante foi redissolvido em DCM (1 mL + 0,5 mL) e adicionado a uma solução de N-(5-amino-2-(metoximatil)fenil)-2- metilquinolina-6-carboxamida (32,4 mg, 0,101 mmol) e piridina (0,082 mL, 1,008 mmol) em DCM anidro (2,0 mL) e DMF anidro (0,5 mL). A reação agitou por 21 h, então diluída com DCM (10 mL) e lavada com NH4Cl sat. aq. (10 mL), água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL) e seca (Na2SO4) para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo amarelo. Uma tentativa de purificar o material por cromatografia em coluna usando um gradiente de 5 a 75% de EtOAc/DCM falhou para prover produto puro. Desta forma, este material foi purificado adicionalmente por TLC preparativa (3:1 DCM/EtOAc) para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (2 mg, 4%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,58 (br s, 1H), 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,23 - 8,20 (m, 1H), 8,15 - 8,13 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,35 - 4,29 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 2,72 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C28H26N3O5(M + H)+, 484,1872; encontrado: 484,1848. Exemplo 167. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- (hidroximatil)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida
[00573] Seguindo o mesmo procedimento que para o exemplo 166, um produto secundário foi isolado por TLC preparativa (1:1 EtOAc/DCM) para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (1,2 mg, 2,5%). RMN 1H (500 MHz, MeOD/CDCl3, 6:1) δ 8,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 - 8,25 (m, 2H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz ), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz ), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,34 - 4,29 (m, 4H), 2,79 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C27H24N3O5(M + H)+, 470,1710; encontrado: 470,1690. Preparação do composto 222, 5-bromo-1-metil-1.3-di-hidrobenzo[c]isotiazol 2,2-dióxido
[00574] Iodometano (0,045 mL, 0,726 mmol) foi adicionado a uma suspensão em agitação de 5-bromo-1,3-di-hidrobenzo[c]isotiazol 2,2-dióxido (150 mg, 0,605 mmol) e carbonato de potássio (125 mg, 0,907 mmol) em DMF anidro (6 mL) a temperatura ambiente em argônio. A reação agitou naturalmente por 17,5 h. A mistura de reação foi vertida em salmoura (20 mL) e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo, forte vácuo foi usado para remover traços restantes de DMF. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 5 a 40% de EtOAc/ciclo-hexano deu o composto título na forma de um sólido branco desbotado (130 mg, 82%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,41 - 7,39 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,14 (s, 3H). Preparação do composto 223. 2-(trimetilsilil)etil 1-metil-1.3-di- hidrobenzo[c]isotiazol-5-carboxilato 2,2-dióxido
[00575] A uma suspensão em agitação do composto 222 (116 mg, 0,443 mmol), paladaciclo de Hermann (20,8 mg, 0,022 mmol) e tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (25,7 mg, 0,089 mmol) em 2- (trimetilsilil)-etanol (3,5 mL) foi adicionado hexacarbonil molibdênio (234 mg, 0,885 mmol) seguido por DBU (0,20 mL, 1,328 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 130 °C em um micro-ondas por 1 h. A mistura de reação foi filtrada para remover sólidos e o filtrado concentrado em forte vácuo para remover o solvente. O resíduo resultante foi retirado em DCM (20 mL) e lavado com NH4Cl sat.aq. (25 mL), água (25 mL - salmoura teve que ser adicionada para clarear) e salmoura (5 mL), seco (Na2SO4) e concentrado em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um óleo marrom. Purificação por cromatografia biotage usando um gradiente de 5 a 40% de EtOAc/ciclo-hexano deu o composto título na forma de um óleo amarelo claro (25 mg, 17%). RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,09 - 8,05 (m, 1H), 7,96 - 7,94 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,44 - 4,40 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,19 - 1,02 (m, 2H), 0,10 (s, 9H). HRMS (ESI+): calculado para C12H17NO4SSi (M - 2 x Me)+, 300,0720; encontrado: 300,0722. Exemplo 168. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1 -metil- 1.3-di-hidrobenzo [c] isotiazol-5-carboxamida 2,2- dióxido
[00576] A uma solução em agitação do composto 223 (24 mg, 0,073 mmol) em THF (1,0 mL) a temperatura ambiente em argônio foi lentamente adicionado TBAF (1,0M em THF, 0,110 mL, 0,110 mmol) a mistura de reação agitou por 3 h. Água (10 mL) foi adicionado e a mistura de reação concentrado para remover THF. A camada aquosa foi acidificada (a ~pH 3) usando HCl 1 M aq. e extraída com EtOAc (3 x 15 mL) - salmoura foi adicionada para clarear. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo para disponibilizar 2,2-dióxido do ácido 1-metil-1,3-di-hidrobenzo[c]isotiazol-5-carboxílico na forma de um semi-sólido branco (31 mg). HATU (29,4 mg, 0,077 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de 2,2-dióxido do ácido 1-metil-1,3-di- hidrobenzo[c]isotiazol-5-carboxílico (17 mg, 0,064 mmol) e DIEA (0,034 mL, 0,193 mmol) em DMF (1 mL) a temperatura ambiente em argônio. A reação agitou naturalmente por 3 min antes da adição do composto 2 (18,29 mg, 0,064 mmol). A reação agitou a temperatura ambiente por 18 h, então foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia em coluna usando um gradiente de 0 a 10% de EtOAc/DCM deu o composto título na forma de um sólido branco (18 mg, 57%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 2H), 7,98 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,34 - 4,28 (m, 4H)), 3,13 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). HRMS (ESI+): calculado para C25H24N3O6S (M + H)+, 494,1386; encontrado: 494,1364. Composto 224. N-(2-flúor-5-nitrofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida
[00577] Cloreto de oxalila (3,25 mL, 38,4 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de ácido 2-metilquinolina-6-carboxílico (6,59 g, 35,2 mmol) e DMF (0,0062 mL, 0,080 mmol) em DCM seco (80 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 h, e então concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM e concentrado novamente. Este resíduo foi dissolvido em piridina (80 mL) e 2-flúor-5-nitroanilina (5,00 g, 32,00 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 18 h, e então vertida em água (100 mL). O precipitado verde foi filtrado e lavado várias vezes com água, Et2O e finalmente com uma quantidade mínima de DCM para disponibilizar o composto título (10,42 g, 100%) na forma de um sólido verde claro que não requer purificação adicional. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,70 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 6,45, 2,93 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,48, 2,02 Hz, 1H), 8,21-8,16 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,86 Hz, 1H), 7,65 (app t, J = 9,25 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 326,0934 C17H13FN3O3 requer 326,0935. Composto 225. N-(5-amino-2-fluorofenil)-2-metilquinolina-6- carboxamida
[00578] A uma solução de N-(2-flúor-5-nitrofenil)-2-metilquinolina-6- carboxamida (10,42 g, 32,00 mmol) em etanol (120 mL) e água (40 mL), cloreto de amônio (11,99 g, 224 mmol) e ferro em pó (12,52 g, 224 mmol) foram adicionados e a suspensão resultante foi agitada a 90 °C por 1 hora. A mistura de reação resfriou naturalmente temperatura ambiente, foi diluída com MeOH e DCM e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado resultante foi concentrado em vácuo para disponibilizar um sólido marrom claro como produto bruto, que foi retirado diretamente na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional (9,46 g, 100%). RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 10,05 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,67 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,74, 1,67 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 9,78, 8,28 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 6,58, 2,74 Hz, 1H), 6,46-6,39 (m, 1H), 5,05 (bs, 2H), 2,70 (s, 3H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 296,1191 C17H15FN3O requer 296,1194. Composto 226. N-(4-flúor-3-nitrofenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina- 6-carboxamida
[00579] 4-flúor-3-nitroanilina (1,00 g, 6,41 mmol), ácido 2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxílico (1,154 g, 6,41 mmol) e EDC (3,07 g, 16,01 mmol) foram dissolvidos em DMF seco (45 mL), então piridina foi adicionada em gotas e a mistura laranja/marrom resultante agitou a temperatura ambiente por 72 horas. A mistura de reação foi então lavada com água (2 x 50 mL) e extraída com uma mistura de DCM/MeOH 9:1 (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas em pressão reduzida para disponibilizar um sólido laranja como produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash em gel de sílica em gradiente (de 0 a 10% de MeOH em DCM) para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro (0,98 g, 48%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,47 (s, 1H), 8,69 (dd, J 6,48, 2,88 Hz, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 11,12, 9,22 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,08, 2,42 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 4,36-4,29 (m, 4H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 319,0729 C15H12FN2O5 requer 319,0725. Composto 227. N-(3-amino-4-fluorofenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamida
[00580] A uma solução de N-(4-flúor-3-nitrofenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida (10,19 g, 32,00 mmol) em etanol (100 mL) e água (33 mL), cloreto de amônio (11,99 g, 224 mmol) e ferro em pó (12,52 g, 224 mmol) foram adicionados e a suspensão resultante agitou a 90 °C por 1 hora. A mistura de reação resfriou naturalmente temperatura ambiente, foi diluída com MeOH e DCM e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado resultante foi concentrado em vácuo para disponibilizar um sólido marrom claro como produto bruto, que foi retirado diretamente na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional (9,23 g, 100%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 9,81 (s, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 8,51, 1,76 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,51, 2,27 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 10,60, 9,10 Hz, 1H), 6,86-6,79 (m, 1H), 5,14 (bs, 2H), 4,33-4,26 (m, 4H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 289,0990 C15H14FN2O3 requer 289,0983. Composto 228. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida
[00581] Procedimento A: N-(3-amino-4-fluorofenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida (0,600 g, 2,081 mmol), ácido 2- metilquinolina-6-carboxílico (0,468 g, 2,498 mmol) e EDC (0,998 g, 5,20 mmol) foram dissolvidos em DMF seco (12 mL), então piridina (0,84 mL, 10,41 mmol) foi adicionada em gotas e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi vertida em água (20 mL) e o precipitado foi lavado várias vezes com água e Et2O para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido verde claro, que foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash em gel de sílica em gradiente (de 0 a 10% de MeOH em DCM) para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro (0,45 g, 47%).
[00582] Procedimento B: A uma suspensão de ácido 2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxílico (12,70 g, 70,5 mmol) em DCM seco (100 mL), DMF (6,16 μL, 0,080 mmol) e cloreto de oxalila (6,51 mL, 77 mmol) foram adicionados em gotas e a solução verde resultante foi agitada a 20 °C por 3 horas depois das quais foi concentrada em vácuo para disponibilizar um sólido verde claro seco. O sólido foi dissolvido em piridina (100 mL) e N-(5-amino-2-fluorofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida (9,46 g, 32,0 mmol) foi adicionado em uma porção. A suspensão amarelo escuro resultante agitou por 2 horas depois das quais foi vertida em água (100 mL). O amarelo precipitado foi filtrado e lavado várias vezes com água, Et2O e finalmente com uma quantidade mínima de DCM para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido amarelo claro que não requer purificação adicional (12,5 g, 85%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,37 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,62 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,77, 2,19 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,01, 2,63 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,51 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,557,53 ( m, 2H), 7,52 (dd, J = 8,51, 2,09 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 9,98, 8,69 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,51 Hz, 1H), 4,34-4,28 (m, 4H), 2,71 (s, 3H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 458,1499 C26H21FN3O4 requer 458,1511. Composto 229. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-formilquinolina-6-carboxamida
[00583] Uma solução de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida (5,00 g, 10,93 mmol) e dióxido de selênio (1,334 g, 12,02 mmol) em DMF seco (40,00 mL) e dioxano (120,00 mL) foi aquecida a 152 °C por 1h depois da qual a mistura de reação resfriou naturalmente temperatura ambiente, foi diluída com DCM e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido amarelo que foi retirado diretamente na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional (5,15 g, 100%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,54 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,81-8,77 (m, 1H), 8,39 (dd, J = 8,73, 1,95 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 6,93, 2,57 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,26 Hz, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,55 (d, J = 1,99 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,30, 1,99 Hz, 1H), 7,31 (app t, J = 9,97 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 4,36-4,27 (m, 4H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 472,1290 C26H19FN3O5 requer 472,1303. Exemplo 169. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida
[00584] Uma solução de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-formilquinolina-6-carboxamida (1,19 g, 2,52 mmol) e 1-etilpiperazina em DCM seco (20 mL) foi agitada a 20 °C por 6 h, depois das quais triacetoxiboroidreto de sódio (1,605 g, 7,57 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada a 20 °C por 2 h. A reação foi finalizada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraída com uma mistura DCM/MeOH 9/1 (3 x 20 mL). Purificação por meio de cromatografia em coluna flash em gel de sílica em gradiente DCM/MeOH de 0 a 20%, seguido por lavagem em água e trituração em Et2O disponibilizou o produto desejado na forma de um sólido branco (0,950 g, 66%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,41 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,66 (d, J = 1,86 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,67, 1,86 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 7,14, 2,55 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,27 Hz, 1H), 7,69-7,62 (m, 1H), 7,55 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,53, 1,83 Hz, 1H), 7,29 (app t, J = 9,16 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 4,36-4,25 (m, 4H), 3,79 (s, 2H), 2,64-2,18 (m, 10H), 0,99 (t, J = 6,41 Hz, 3H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 570,2532 C32H33FN5O4 requer 570,2511.
[00585] Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o procedimento para o exemplo 169, substituindo a amina apropriada por 1- etilpiperazina.
[00586] Exemplo 170. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida
[00587] Exemplo 171. 2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-fluorofenil)quinolina-6- carboxamida
[00588] Exemplo 172. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-(piperidin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida
[00589] Exemplo 173. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida
[00590] Exemplo 174. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-(piperazin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida
[00591] Exemplo 175. (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida
[00592] Exemplo 176. (R)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida
[00593] Exemplo 177. 2-((4-(terc-butil)piperazin-1-il)metil)-N-(5-(2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-fluorofenil)quinolina-6- carboxamida
[00594] Exemplo 178. 2-((4-ciclopropilpiperazin-1-il)metil)-N-(5-(2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-fluorofenil)quinolina-6- carboxamida
[00595] Exemplo 179. 2-((4-(sec-butil)piperazin-1-il)metil)-N-(5-(2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-fluorofenil)quinolina-6- carboxamida
[00596] Exemplo 180. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-(((1S,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan- 2-il)metil)quinolina-6-carboxamida
[00597] Exemplo 181. 2-(2-azaspiro[3,3]heptan-2-ilmetil)-N-(5-(2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-fluorofenil)quinolina-6- carboxamida
[00598] Exemplo 182. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((3-metilazetidin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida
[00599] Exemplo 183. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida
[00600] Exemplo 184. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((4-etil-1,4-diazepan-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida Tabela E
Figure img0038
Figure img0039
Figure img0040
Exemplo 185. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida
[00601] N-(3-amino-4-fluorofenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamida (0,100 g, 0,347 mmol), ácido 2-((4-isopropilpiperazin-1- il)metil)quinolina-6-carboxílico, cloridrato, (0,143 g, 0,763 mmol) e EDC (0,166 g, 0,867 mmol) foram dissolvidos em DMF seco (2,5 mL), então piridina (0,140 mL, 1,734 mmol) foi adicionada em gotas e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 72 horas. A mistura de reação foi vertida em água (5 mL) e o precipitado foi lavado várias vezes com água e Et2O para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido amarelo claro, que foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash em gel de sílica em gradiente (de 0 a 10% de MeOH em DCM) para disponibilizar o composto título na forma de um sólido laranja (0,050 g, 25%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,41 (bs, 1H), 10,21 (bs, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,78, 1,88 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 6,90, 2,51 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,687,63 (m, 1H), 7,55 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,78, 1,88 Hz, 1H), 7,29 (app t, J = 9,28 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 4,36-4,27 (m, 4H), 3,79 (bs, 2H), 3,15-2,34 (m, 9H), 0,99 (bs, 6H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 584,2636 C33H35N5O4 requer 584,2668.
[00602] Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o procedimento para o exemplo 185, substituindo o ácido carboxílico apropriado por ácido 2-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6- carboxílico, cloridrato.
[00603] Exemplo 186. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-(3-(piperidin-1-il)propóxi)quinolina-6- carboxamida
[00604] Exemplo 187. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)quinolina-6- carboxamida
[00605] Exemplo 188. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6- carboxamida
[00606] Exemplo 189. N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-carboxamido)fenil)-2-(3-(piperidin-1-il)propóxi)quinolina-6-carboxamida
[00607] Exemplo 190. (rac)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida Tabela F
Figure img0041
Figure img0042
Composto 230. metil 2-formilquinolina-6-carboxilato
[00608] A uma solução de ácido 2-metilquinolina-6-carboxílico (1,5 g, 8,01 mmol) em metanol seco (18 mL) em argônio a temperatura ambiente, HCl em dioxano (8,01 mL, 32,1 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura resultante foi aquecida a 85oC por 7 horas. Então ela foi resfriada, concentrada, diluída com acetato de etila e lavada com NaOH 1N (2 x 20 mL), água (1 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL). Seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto metil-2- metilquinolina-6-carboxilato na forma de um sólido rosa (1,44 g, 89%) que foi levado para a etapa seguinte sem purificação. A uma suspensão de dióxido de selênio (0,873 g, 7,87 mmol) em dioxano seco (11 mL) em argônio a temperatura ambiente metil-2-metilquinolina-6-carboxilato (1,44 g, 7,16 mmol) foi adicionado em uma porção e a suspensão resultante agitou a 80 oC por 18 horas. A reação foi resfriada temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentrada em vácuo para disponibilizar um sólido laranja como produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash em gel de sílica em gradiente de 10 a 20% acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar o produto limpo na forma de um sólido amarelo claro (1,28 g, 83%). RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 10,26 (d, J = 0,58 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8,71 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 8,71, 1,62 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,71 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,23 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 216,0658 C12H10NO3 requer 216,0660. Composto 231. metil 2-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6- carboxilato
[00609] A uma solução de metil-2-formilquinolina-6-carboxilato (0,20 g, 0,929 mmol) em DCM seco, 1-isopropilpiperazina (0,399 mL, 2,79 mmol) foi adicionado em gotas a temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada em uma atmosfera de argônio inerte por 2,5 horas. Então triacetoxiboroidreto de sódio (0,591 g, 2,79 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada durante toda a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e finalizada com NaHCO3 (20 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas para disponibilizar um sólido amarelo- laranja como produto bruto (322 mg, 106%) que foi levado para a etapa seguinte sem purificação. RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 8,55 (d, J = 1,93 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,87, 1,93 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 2,26 (heptet, J = 6,75 Hz, 1H), 2,67-2,52 (m, 8H), 1,05 (d, J = 6,75 Hz, 6H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 328,2031 C19H26N3O2 requer 328,2020. Composto 232, ácido 2-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6- carboxílico
[00610] A uma solução de metil 2-((4-isopropilpiperazin-1- il)metil)quinolone-6-carboxilato (0,32 g, 0,977 mmol) em THF (6 mL), solução aquosa de hidróxido de sódio (2,443 mL, 4,89 mmol) foi adicionada em gotas a 20oC e metanol (2,4 mL) foi adicionado para aumentar a miscibilidade das duas fases. A solução marrom avermelhada resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas, depois das quais foi concentrada em pressão reduzida para remover os solventes orgânicos e a camada aquosa foi acidificada com HCl 1N (pH 3) e então lavada com acetato de etila (3 x 5 mL). A fase aquosa é concentrada em pressão reduzida para disponibilizar um sólido salmão como produto bruto (0,306 g, 100%), que foi levado para a etapa seguinte sem purificação. RMN 1H (500 MHz, DMSO): δH 11,99 (bs, 1H), 8,73 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,84, 1,97 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 4,69 (bs, 2H), 2,79-2,46 (m, 9H), 1,29 (d, J = 6,74 Hz, 6H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 314,1868 C18H24N3O2 requer 314,1863. Composto 233. N-(2-cloro-5-nitrofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida
[00611] A uma suspensão de ácido 2-metilquinolina-6-carboxílico (1,5 g, 8,01 mmol) em DCM seco (40 mL), DMF (1,401 μL, 0,018 mmol) e cloreto de oxalila (0,740 mL, 8,74 mmol) foram adicionados em gotas e a solução verde resultante foi agitada a 20 °C por 3 horas, depois das quais foi concentrada em vácuo para disponibilizar um sólido verde claro seco. O sólido foi dissolvido em piridina (40,0 mL) e 2-cloro-5-nitroanilina (1,257 g, 7,28 mmol) foi adicionado em uma porção. A suspensão amarelo escuro resultante agitou por 2 horas depois, das quais foi vertida em água e o precipitado amarelo foi filtrado e lavado várias vezes com água, Et2O e, finalmente, com uma quantidade mínima de DCM para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido amarelo que não requer purificação adicional (2,20 g, 88%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,59 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,99 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,66 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,64, 1,99 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,64, 2,66 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 342,0646 C17H13ClN3O3 requer 342,0640. Composto 234. N-(5-amino-2-clorofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida
[00612] A uma solução de N-(2-cloro-5-nitrofenil)-2-metilquinolina-6- carboxamida em água (7,00 mL) e EtOH (21 mL), cloreto de amônio (2,410 g, 45,1 mmol) e ferro em pó (2,52 g, 45,1 mmol) foram adicionados e a suspensão resultante agitou a 90 °C por 1 hora. A mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente, diluída com MeOH e DCM e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado resultante foi concentrado em vácuo para disponibilizar um sólido marrom claro como produto bruto, que foi retirado diretamente na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional (2,00 g, 100%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 9,96 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,72, 2,18 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,72, 2,18 Hz, 1H), 5,41 (bs, 2H), 2,70 (s, 3H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 312,0902 C17H15ClN3O requer 312,0898. Composto 235. N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida
[00613] A uma suspensão de ácido 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxílico (1,271 g, 7,06 mmol) em DCM seco (20 mL), DMF (1,234 μL, 0,016 mmol) e cloreto de oxalila (0,651 mL, 7,70 mmol) foram adicionados em gotas e a solução verde resultante foi agitada a 20 °C por 3, horas depois das quais foi concentrada em vácuo para disponibilizar um sólido verde claro seco. O sólido foi dissolvido em piridina (20,00 mL) e N-(5-amino-2- clorofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida (2,00 g, 6,42 mmol) foi adicionado em uma porção. A suspensão amarelo escuro resultante agitou por 2 hora, depois das quais foi vertida em água e o precipitado amarelo foi filtrado e lavado várias vezes com água, Et2O e, finalmente, com uma quantidade mínima de DCM para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido amarelo claro que não requer purificação adicional (1,86 g, 61%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,31 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,63 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,81, 2,20 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,81, 2,94 Hz, 1H), 7,58-7,49 (m, 4H), 7,00 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 4,37-4,26 (m, 4H), 2,71 (s, 3H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 474,1210 C26H21ClN3O4 requer 474,1215. Composto 236. N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-formilquinolina-6-carboxamida
[00614] Uma solução de N-(2-cloro-5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)-2-metilquinolina-6- carboxamida (0,500 g, 1,055 mmol) e dióxido de selênio (0,129 g, 1,161 mmol) em DMF seco (12,00 mL) e dioxano (12,00 mL) foi aquecida a 152 °C por 2h, depois das quais uma porção adicional de dióxido de selênio (0,129 g, 1,161 mmol) foi adicionada e a mistura de reação agitou a 152 °C por 1h. Então, a mistura de reação resfriou naturalmente temperatura ambiente e foi diluída com DCM e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido amarelo que foi retirado diretamente na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional (0,515 g, 100%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,45 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,81-8,79 (m, 2H), 8,42-8,34 (m, 2H), 8,19 (app t, J = 7,47 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,13 Hz, 1H), 7,79-7,74 (m, 2H), 7,55 (d, J = 1,99 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,13, 1,99 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 4,36-4,26 (m, 4H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 488,1012 C26H19ClN3O5 requer 488,1013. Exemplo 191. 2-((4-(terc-butil)piperazin-1-il)metil)-N-(2-cloro-5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida
[00615] Uma solução de N-(2-cloro-5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)-2-formilquinolina-6- carboxamida (0,300 g, 0,615 mmol) e 1-(terc-butil)piperazina em DCM seco (5 mL) foi agitada a 20 °C por 12 h, depois das quais triacetoxiboroidreto de sódio (0,391 g, 1,845 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada a 20 °C por 2 h. A reação foi finalizada com NaHCO3 solução aquosa saturada (5 mL) e extraída com uma mistura DCM/MeOH 9/1 (3 x 5 mL). O produto bruto (sólido amarelo claro) foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash em gel de sílica em gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM seguido por lavagem com água e trituração com Et2O para disponibilizar o produto desejado na forma de um sólido bege (0,060 g, 16%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,34 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,66 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,60, 2,35 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,56 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,82, 2,35 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 4,35-4,27 (m, 4H), 3,79 (s, 2H), 2,79-2,29 (m, 8H), 1,03 (bs, 9H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 614,2502 C34H37ClN5O4 requer 614,2529.
[00616] Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o procedimento para o exemplo 191, substituindo a amina apropriada por 1- (terc-butil)piperazina.
[00617] Exemplo 192. N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-carboxamido)fenil)-2-(piperazin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida
[00618] Exemplo 193. 2-((4-(sec-butil)piperazin-1-il)metil)-N-(2- cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)quinolina-6- carboxamida
[00619] Exemplo 194. N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-carboxamido)fenil)-2-((4-ciclopropilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida
[00620] Exemplo 195. N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-carboxamido)fenil)-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida
[00621] Exemplo 196. N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-carboxamido)fenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida
[00622] Exemplo 197. N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-carboxamido)fenil)-2-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida
[00623] Exemplo 198. N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-carboxamido)fenil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida
[00624] Exemplo 199. 2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(2-cloro-5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida
[00625] Exemplo 200. N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-carboxamido)fenil)-2-((3-metilazetidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida
[00626] Exemplo 201. N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-carboxamido)fenil)-2-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida Tabela G
Figure img0043
Figure img0044
Composto 237. N-(2-bromo-5-nitrofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida
[00627] A uma suspensão de ácido 2-metilquinolina-6-carboxílico (1,5 g, 8,01 mmol) em DCM seco (20 mL), DMF (1,114 μL, 0,014 mmol) e cloreto de oxalila (0,588 mL, 6,95 mmol) foram adicionados em gotas e a solução verde resultante foi agitada a 20 °C por 3 horas, depois das quais foi concentrada em vácuo para disponibilizar um sólido verde claro seco. O sólido foi dissolvido em piridina (20,0 mL) e 2-bromo-5-nitroanilina (1,257 g, 5,79 mmol) foi adicionado em uma porção. A suspensão amarelo escuro resultante agitou por 2 horas, depois das quais foi vertida em água e o precipitado amarelo foi filtrado e lavado várias vezes com água, Et2O e, finalmente, com uma quantidade mínima de DCM para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido amarelo que não requer purificação adicional (2,47 g, 110%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,56 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,78 Hz, 1H), 8,52 (app t, J = 1,78 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,92, 1,78 Hz, 1H), 8,09-8,05 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 386,0129 C17H13BrN3O3 requer 386,0135. Composto 238. N-(5-amino-2-bromofenil)-2-metilquinolina-6- carboxamida
[00628] A uma solução de N-(2-bromo-5-nitrofenil)-2-metilquinolina- 6-carboxamida (2,00 g, 5,18 mmol) em água (7,00 mL) e EtOH (21 mL), cloreto de amônio (1,939 g, 36,3 mmol) e ferro em pó (2,025 g, 36,3 mmol) foram adicionados e a suspensão resultante agitou a 90 °C por 1 hora. A mistura de reação resfriou naturalmente temperatura ambiente, foi diluída com MeOH e DCM e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado resultante foi concentrado em vácuo para disponibilizar um sólido marrom claro como produto bruto, que foi retirado diretamente na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional (1,80 g, 98%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 9,94 (s, 1H), 8,59 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,78, 1,76 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 8,78, 1,76 Hz, 1H), 5,40 (bs, 2H), 2,70 (s, 3H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 358,0369 C17H15BrN3O requer 358,0374. Composto 239. N-(2-bromo-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida
[00629] A uma suspensão de ácido 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxílico (1,001 g, 5,56 mmol) em DCM seco (20 mL), DMF (0,972 μL, 0,013 mmol) e cloreto de oxalila (0,513 mL, 6,06 mmol) foram adicionados em gotas e a solução verde resultante foi agitada a 20 °C por 3 horas, depois das quais foi concentrada em vácuo para disponibilizar um sólido verde claro seco. O sólido foi dissolvido em piridina (20,00 mL) e N-(5-amino-2- bromofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida (1,80 g, 5,05 mmol) foi adicionado em uma porção. A suspensão amarelo escuro resultante agitou por 72 horas, depois das quais foi vertida em água. O precipitado amarelo foi filtrado e lavado várias vezes com água, Et2O e, finalmente, com uma quantidade mínima de DCM para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido amarelo claro que não requer purificação adicional (2,11 g, 81%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,42 (d, J = 9,11 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,29 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 7,69 (bs, 2H), 7,58-7,49 (m, 3H), 6,99 (d, J = 9,11 Hz, 1H), 4,37-4,27 (m, 4H), 2,71 (s, 3H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 520,0723 C26H21BrN3O4 requer 520,0693. Composto 240. N-(2-bromo-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-formilquinolina-6-carboxamida
[00630] Uma solução de N-(2-bromo-5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)-2-metilquinolina-6- carboxamida (1,00 g, 1,929 mmol) e dióxido de selênio (0,235 g, 2,122 mmol) em DMF seco (4,00 mL) e dioxano (12,00 mL) foi aquecida a 152 °C por 1h. A mistura de reação resfriou naturalmente temperatura ambiente e foi diluída com DCM e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido amarelo que foi retirado diretamente na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional (1,00 g, 97%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,47 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 10,17 (d, J = 0,53 Hz, 1H), 8,81-8,77 (m, 2H), 8,42-8,36 (m, 2H), 8,13-8,11 (m, 1H), 8,09 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,08 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,60, 2,15 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 4,36-4,23 (m, 4H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 532,0550 C26H19BrN3O5 requer 532,0503. Composto 241. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-formilquinolina-6-carboxamida
[00631] Uma solução de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida (0,165 g, 0,364 mmol) e dióxido de selênio (0,444 g, 0,400 mmol) em dioxano seco (0,6 mL) e DMF seco (0,6 mL) foi aquecida a 152 °C por 1 hora, depois da qual a mistura de reação resfriou naturalmente temperatura ambiente, foi diluída com DCM e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido marrom que foi retirado diretamente na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional (0,17 g, 100%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,81-8,77 (m, 1H), 8,41 (dd, J = 8,29, 1,66 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 8,17-8,12 (m, 1H), 8,08 (d, J = 9,12 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,49 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,29, 2,49 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,49 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,29, 2,49 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 4,35-4,28 (m, 4H), 2,31 (s, 3H). Exemplo 202. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida
[00632] A uma solução de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-formilquinolina-6-carboxamida (0,170 g, 0,364 mmol) em DCM seco (5 mL), 1-isopropilpiperazina (0,156 mL, 1,091 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura resultante foi agitada a 20 °C por 2,5 horas, depois das quais triacetoxiboroidreto de sódio (0,231 g, 1,091 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada a 20 °C por 12 h. A reação foi diluída com DCM (5 mL), finalizada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (10 mL) e extraída com uma mistura DCM/MeOH 9/1 (3 x 5 mL). O produto bruto (óleo marrom) foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash em gel de sílica em gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM seguido por lavagem com água e trituração com Et2O para disponibilizar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (0,030 g, 14%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,15 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,63 (d, J = 1,42 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,51 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 9,22, 1,42 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,51 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,51 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,51, 2,13 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,42 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,51, 1,42 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,51 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,51 Hz, 1H), 4,344,27 (m, 4H), 3,78 (s, 2H), 2,61 (heptet, J = 5,87 Hz, 1H), 2,47 (bs, 8H), 2,24 (s, 3H), 0,96 (d, J = 5,87 Hz, 6H) . HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 580,2938 C34H38N5O4 requer 580,2918.
[00633] Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o procedimento para o exemplo 202, substituindo a amina apropriada por 1- isopropilpiperazina.
[00634] Exemplo 203. 2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6- carboxamida
[00635] Exemplo 204. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida
[00636] Exemplo 205. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida
[00637] Exemplo 206. (R)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida
[00638] Exemplo 207. (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida
[00639] Exemplo 208. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-((3-metoxipirrolidin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida
[00640] Exemplo 209. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-(piperidin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida Tabela H
Figure img0045
Figure img0046
6-carboxamida
[00641] Cloreto de oxalila (0,37 mL, 4,23 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de ácido 1,4-benzodioxano-6-carboxílico (0,635 g, 3,52 mmol) e DMF (6,82 μL, 0,088 mmol) em DCM seco (10 mL). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos, então concentrada em vácuo, dissolvida em DCM (10 mL) e concentrada em vácuo. O concentrado foi dissolvido em DCM (10 mL) e adicionado em gotas a uma solução agitada de piridina (0,57 mL, 7,04 mmol) e 4-iodo-3-nitroanilina (0,93 g, 3,52 mmol) em DCM (10 mL). Depois da agitação por 16 horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O concentrado foi suspenso em MeOH (30 mL) e diluído com água (60 mL). O sólido foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo forte para disponibilizar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (1,310 g, 87%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,50 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,43 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,49 - 4,18 (m, 4H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 426,9789 C15H12IN2O5 requer 426,9785. Composto 242. N-(3-amino-4-iodofenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina- 6-carboxamida
[00642] A uma solução de N-(4-iodo-3-nitrofenil)- 2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida (400 mg, 0,939 mmol) em etanol (3 mL) e água (0,3 mL), cloreto de amônio (351 mg, 6,57 mmol) e ferro em pó (367 mg, 6,57 mmol) foram adicionados e a suspensão resultante agitou a 90 °C por 16 horas. A mistura de reação resfriou naturalmente temperatura ambiente, filtrado e o filtrado foi particionado entre DCM (5 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo para disponibilizar um sólido marrom, que foi retirado diretamente na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional (0,934g, 100%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 9,90 (s, 1H), 7,56 - 7,42 (m, 3H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,30 (tt, J = 6,3, 3,1 Hz, 4H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 397,0042 C15H14IN2O3 requer 397,0044. Composto 243. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- iodofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida
[00643] Cloreto de oxalila (0,08 mL, 0,909 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de ácido 2-metilquionline-6-carboxílico (170 mg, 0,909 mmol) e DMF (1,466 μL, 0,019 mmol) em DCM seco (2,3 mL). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos, então concentrada em vácuo, dissolvida em DCM (5 mL) e concentrada em vácuo. O concentrado foi dissolvido em DCM (5 mL) e adicionado em gotas a uma solução agitada de piridina (0,122 mL) e N-(3-amino-4-iodofenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida (300 mg, 0,757 mmol) em DCM (2,3 mL). Depois da agitação por 16 horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O concentrado foi suspenso em MeOH (10 mL) e diluído com água (60 mL). O sólido foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo forte para disponibilizar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (351 mg, 82%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,29 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,45 - 8,39 (m, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,49 (m, 4H), 4,39 - 4,26 (m, 5H), 2,71 (s, 3H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 566,0533 C26H21IN3O4 requer 566,0571. Exemplo 210. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- vinilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida
[00644] Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (12,3 mg, 10,6 μmol) foi adicionado a uma solução agitada de pinacol éster de ácido vinilborônico (27,0 μL, 0,159 μmol). N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-iodofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida (60 mg, 0,106 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de potássio (3 M, 106 μL, 0,318 mmol) em THF (1,1 mL). Depois da agitação por 16 horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. Purificação usando uma coluna de pressão Biotage 10 g com 0 a 5% de MeOH em DCM para disponibilizar o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro (12 mg, 24%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,33 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 2H), 7,58 - 7,47 (m, 3H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 17,5, 11,1 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 17,5, 1,4 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 11,0, 1,3 Hz, 1H), 4,31 (td, J = 5,3, 3,7 Hz, 4H), 2,71 (s, 3H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 466,1767 C28H24N3O4 requer 466,1774. Exemplo 211. N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida
[00645] Ácido 2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxílico, cloridrato, (75 mg, 0,23 mmol) foi suspenso em cloreto de tionila (2,0 mL) e aquecido a 60 °C em argônio por 4 h. O solvente foi então removido em vácuo. O resíduo foi redissolvido em DCM anidro (2,0 mL) e o solvente removido em vácuo (x 2). O cloreto ácido foi ressuspenso em DCM anidro (2,0 mL) e dioxano anidro (1,0 mL) então N-(3-amino-4-clorofenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida (78 mg, 0,26 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (0,16 mL, 118,0 mg, 1,16 mmol). A mistura de reação agitou a RT por 16 h, depois de cujo tempo os solventes foram removidos em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia SCX, eluindo com MeOH seguido por 10% de NH3 2M em MeOH/MeOH. Purificação adicional por cromatografia em coluna usando um gradiente de 0 a 10% de MeOH/DCM, seguido por purificação usando TLC preparativa (eluindo com 2 x 5% de MeOH/DCM) deu o composto título na forma de um sólido branco (0,9 mg, 0,7%). RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 - 8,24 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,35- 4,29 (m, 4H), 3,73 - 3,67 (m, 2H), 3,49- 3,41 (m, 2H), 2,15- 2,10 (s, 4H), 1,36- 1,30 (m, 4H). HRMS (ESI+): calculado para C31H3035ClN4O5 (M + H)+, 573,1905; encontrado 573,1880. Exemplo 212. (R)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((4-etil-2-metilpiperazin-1- il)metil)quinolina-6-carboxamida
[00646] Uma solução de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-formilquinolina-6-carboxamida (0,200 g, 0,424 mmol) e (R)-terc-butil 3-metilpiperazina-1-carboxilato em DCM seco (2,00 mL) foi agitada a 20 °C por 12 h, depois das quais triacetoxiboroidreto de sódio (0,270 g, 1,273 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada a 20 °C por 2 h. A reação foi finalizada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL) e extraída com uma mistura DCM/MeOH 9/1 (3 x 5 mL). A camada orgânicas foram seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida para disponibilizar o produto bruto (R)-terc- butil 4-((6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)carbamoil)quinolin-2-il)metil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato, que foi dissolvido em DCM seco (2,5 mL) e tratado com TFA (0,162 mL, 2,120 mmol). A mistura resultante foi agitada por 18h, depois das quais foi concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto (R)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((2- metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida, que foi retirado diretamente na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. A uma solução de (R)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((2-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida (0,185 g, 0,333 mmol) em metanol seco (3 mL) a 0oC, cianoboroidreto de sódio (23,02 mg, 0,366 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido pela adição em gotas de acetaldeído (0,013 mL, 0,233 mmol) e a solução resultante foi aquecida a 20 °C e agitada em argônio por 18 h. O solvente foi removido em pressão reduzida e o bruto foi redissolvido em DCM (5 mL) e lavado com solução aquosa de NaOH (1M, 5 mL). Purificação por meio de cromatografia em coluna flash em gel de sílica em gradiente: DCM/MeOH de 0 a 20% seguido por lavagem com água e trituração em Et2O disponibilizou o composto título na forma de um sólido branco (27 mg, 14%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,38 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,64 (d, J 2,20 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,79, 2,20 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 6,55, 2,20 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,54 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,79, 2,20 Hz, 1H), 7,29 (app t, J = 10,28 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 4,35-4,28 (m, 4H), 4,23 (d, J = 14,21 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 14,21 Hz, 1H), 2,74-2,57 (m, 3H), 2,34-2,21 (m, 4H), 2,12-1,99 (m, 1H), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6,50 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,00 Hz, 3H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 584,2665 C33H35FN5O4 requer 584,2668. Exemplo 213. (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((4-etil-2-metilpiperazin-1- il)metil)quinolina-6-carboxamida
[00647] Uma solução de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-formilquinolina-6-carboxamida (0,200 g, 0,424 mmol) e (S)-terc-butil 3-metilpiperazina-1-carboxilato em DCM seco (2,00 mL) foi agitada a 20°C por 12h, depois das quais triacetoxiboroidreto de sódio (0,270 g, 1,273 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada a 20 °C por 2 h. A reação foi finalizada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL) e extraída com uma mistura DCM/MeOH 9/1 (3 x 5 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas em pressão reduzida para disponibilizar o produto bruto (S)-terc-butil 4-((6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)carbamoil)quinolin-2-il)metil)-3-metilpiperazina- 1-carboxilato, que foi dissolvido em DCM seco (2,5 mL) e tratado com TFA (0,162 mL, 2,120 mmol). A mistura resultante foi agitada por 18 h, depois das quais foi concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto (S)-N-(5- (2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((2- metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida, que foi retirado diretamente na etapa seguinte sem nenhuma purificação adicional. A uma solução de (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((2-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida (0,185 g, 0,333 mmol) em metanol seco (3 mL) a 0oC, cianoboroidreto de sódio (23,02 mg, 0,366 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido pela adição em gotas de acetaldeído (0,013 mL, 0,233 mmol) e a solução resultante foi aquecida a 20 °C e agitada em argônio por 18 h. O solvente foi removido em pressão reduzida e o bruto foi redissolvido em DCM (5 mL) e lavado com solução aquosa de NaOH (1M, 5 mL). Purificação por meio de cromatografia em coluna flash em gel de sílica em gradiente: DCM/MeOH de 0 a 20% seguido por lavagem com água e trituração em Et2O disponibilizou o composto título na forma de um sólido branco (60 mg, 29%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,38 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,66, 2,16 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 6,55, 2,16 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,54 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,66, 2,16 Hz, 1H), 7,29 (app t, J = 10,28 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 4,34-4,22 (m, 5H), 3,61 (bs, 1H), 3,12-2,56 (m, 6H), 2,49-1,87 (m, 3H), 1,13 (bs, 6H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 584,2665 C33H35FN5O4 requer 584,2668. Exemplo 214. N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-(1-(4-etilpiperazin-1-il)etil)quinolina-6-carboxamida
[00648] A uma solução de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-formilquinolina-6-carboxamida (0,300 g, 0,636 mmol) em dioxano seco (8 mL) e THF (4,00 mL) em argônio a 20 °C, MeMgBr (0,409 mL, 0,573 mmol) foi adicionado em gotas para obter um amarelo suspensão que foi agitada por 1,5 h. A reação foi finalizada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL) e extraída com uma mistura DCM/MeOH 9/1 (3 x 5 mL). O bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação. A uma solução de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-(1-hidroxietil)quinolina-6-carboxamida (0,200 g, 0,410 mmol) e DMAP (5,01 mg, 0,041 mmol) em DCM seco (4 mL) a 20 °C, Et3N (0,243 mL, 4,10 mmol) foi adicionado em gotas seguido pela adição de anidrido metanossulfônico (429 mg, 2,462 mmol) em uma porção. A mistura de reação agitou a 20 °C por 2 horas, depois das quais foi concentrada em pressão reduzida para disponibilizar o produto bruto que foi levado para a etapa seguinte sem purificação. A uma solução de 1-(6-((5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-fluorofenil)carbamoil)quinolin- 2-il)etil metanossulfonato (232 mg, 0,410 mmol) em acetonitrila seca (4 mL) a 20 °C, 1-etilpiperazina (0,052 mL, 0,410 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura resultante foi agitada por 20 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e lavada com Et2O para disponibilizar um produto bruto na forma de um sólido amarelo escuro. Cromatografia em coluna flash em gel de sílica (de 0 a 15% de MeOH em DCM) seguido por TLC preparativa (DCM/MeOH 9/1), lavagem em água e trituração em Et2O disponibilizou o produto puro na forma de um sólido amarelo claro (22 mg, 9%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,46 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 9,27, 2,14 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 7,37, 2,14 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,717,65 (m, 1H), 7,57 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,56, 2,14 Hz, 1H,), 7,29 (app t, J = 9,60 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 4,37-4,25 (m, 4H), 3,83-3,72 (m, 1H), 2,77-2,21 (m, 10H), 1,40 (d, J = 8,67 Hz, 3H), 1,00 (bs, 3H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 584,2655 C33H35FN5O4 requer 584,2668. Exemplo 215. N-(2-bromo-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida
[00649] Uma solução de N-(2-bromo-5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)-2-formilquinolina-6- carboxamida (0,5 g, 0,939 mmol) e 1-etilpiperazina em DCM seco (8 mL) foi agitada a 20 °C por 12 h, depois das quais triacetoxiboroidreto de sódio (0,597 g, 2,82 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada a 20 °C por 1 h. A reação foi finalizada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL) e extraída com uma mistura DCM/MeOH 9/1 (3 x 10 mL). Purificação por meio de cromatografia em coluna flash em gel de sílica em gradiente DCM/MeOH de 0 a 20%, seguido por lavagem em água, trituração em Et2O e lavagem rápida através do cartucho SCX-2 disponibilizou o produto desejado na forma de um sólido amarelo brilhante (110 mg, 18%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,31 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,70, 2,18 Hz, 1H), 8,13-8,08 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 7,70-7,68 (m, 2H), 7,55 (d, J = 2,18 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 8,70, 2,18 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 4,35-4,28 (m, 4H), 3,81 (bs, 2H), 2,51 (bs, 10 H), 1,02 (bt, J = 6,68 Hz, 3H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 632,1662 C32H33BrN5O4 requer 632,1696. Exemplo 216. 2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(2-bromo-5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida
[00650] Uma solução de N-(2-bromo-5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)-2-formilquinolina-6- carboxamida (0,5 g, 0,939 mmol) e azetidina em DCM seco (8 mL) foi agitada a 20 °C por 12 h, depois das quais triacetoxiboroidreto de sódio (0,597 g, 2,82 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada a 20 °C por 1 h. A reação foi finalizada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL) e extraída com uma mistura DCM/MeOH 9/1 (3 x 10 mL). Purificação por meio de cromatografia em coluna flash em gel de sílica em gradiente DCM/MeOH de 0 a 20%, seguido por lavagem em água, trituração em Et2O e lavagem rápida através do cartucho SCX-2 disponibilizou o produto desejado na forma de um sólido amarelo brilhante. (54 mg, 10%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,33 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,67 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 7,99 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,79, 1,52 Hz, 1H), 8,13-8,09 (m, 2H), 7,69 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,99, 1,52 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,99 Hz, 1H), 4,35-4,28 (m, 4H) 4,19 (bs, 2H), 3,59 (bs, 4H), 2,18 (bs, 2H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 575,1088 C29H26BrN4O4 requer 575,1116. Exemplo 217. (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((4-isopropil-2-metilpiperazin-1- il)metil)quinolina-6-carboxamida
[00651] Uma solução de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-formilquinolina-6-carboxamida (200 mg, 0,424 mmol) e (S)-terc-butil 3-metilpiperazina-1-carboxilato (255 mg, 1,273 mmol) em DCM seco (2,000 mL) foi agitada a 20 °C por 12 h, depois das quais triacetoxiboroidreto de sódio (270 mg, 1,273 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada a 20 °C por 2 h. A reação foi finalizada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL) e extraída com uma mistura DCM/MeOH 9/1 (3 x 5 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas em pressão reduzida para disponibilizar o produto (S)-terc-butil 4-((6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)carbamoil)quinolin-2-il)metil)-3-metilpiperazina- 1-carboxilato bruto que foi dissolvido em DCM seco (4 mL) e tratado com TFA (0,162 mL, 2,120 mmol). A mistura resultante foi agitada por 18h, depois das quais foi concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido bege, que foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash em gel de sílica em gradiente DCM/MeOH de 0 a 10% para disponibilizar um sólido bege na forma de produto puro (157 mg, 67%). RMN 1H (500 MHz, MeOD): δ 8,61 (d, J 1,47 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,83, 1,47 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 6,62, 2,21 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,50 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,09, 1,47 Hz, 1H), 7,29 (app t, J = 9,56 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 13,95 Hz, 1H), 4,34-4,28 (m, 4H), 3,82 (d, J = 13,95 Hz, 1H), 3,36 (bs, 2H), 3,23-3,16 (m, 1H), 3,07-2,94 (m, 3H), 2,762,67 (m, 1H), 1,30 (d, J = 5,17 Hz, 3H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 556,2341 C31H31FN5O4 requer 556,2355. A uma solução de (S)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((2- metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida (150 mg, 0,270 mmol) em DCM seco (2 mL), propan-2-ona (0,059 mL, 0,810 mmol) e ácido acético (0,015 mL, 0,270 mmol) foram adicionados em gotas e a mistura resultante foi agitada a 20 °C por 6 horas, depois das quais triacetoxiboroidreto de sódio (172 mg, 0,810 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada a 20 °C por 18 horas. A reação foi finalizada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com uma mistura DCM/MeOH 9/1. Purificação por meio de cromatografia em coluna flash em gel de sílica em gradiente DCM/MeOH de 0 a 15%, seguido por lavagem rápida através do cartucho SCX-2 com MeOH e NH3 disponibilizou o produto desejado na forma de um sólido amarelo muito claro (40 mg, 25%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,41 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,66 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,82, 1,76 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,06, 1,76 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,55 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,82, 1,76 Hz, 1H), 7,29 (app t, J = 9,41 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 4,36-4,21 (m, 5H), 3,61 (bs, 1H), 3,26-2,53 (m, 8H), 1,16 (bs, 9H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 598,2805 C34H37FN5O4 requer 598,2824. Exemplo 218. (R)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1.4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((4-isopropil-2-metilpiperazin-1- il)metil)quinolina-6-carboxamida
[00652] Uma solução de N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)-2-formilquinolina-6-carboxamida (200 mg, 0,424 mmol) e (R)-terc-butil 3-metilpiperazina-1-carboxilato (255 mg, 1,273 mmol) em DCM seco (2,000 mL) foi agitada a 20 °C por 12 h, depois das quais triacetoxiboroidreto de sódio (270 mg, 1,273 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada a 20 °C por 2 h. A reação foi finalizada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL) e extraída com uma mistura DCM/MeOH 9/1 (3 x 5 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas em pressão reduzida para disponibilizar o produto bruto (R)-terc-butil 4-((6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-fluorofenil)carbamoil)quinolin-2-il)metil)-3-metilpiperazina- 1-carboxilato que foi dissolvido em DCM seco (4 mL) e tratado com TFA (0,162 mL, 2,120 mmol). A mistura resultante foi agitada por 18h, depois das quais foi concentrada em vácuo para disponibilizar o produto bruto na forma de um sólido bege, que foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash em gel de sílica em gradiente DCM/MeOH de 0 a 10% para disponibilizar um sólido bege como produto puro (220 mg, 93%). RMN 1H (500 MHz, MeOD): δ 8,58 (d, J 1,49 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,96, 1,49 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 6,72, 2,24 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,47 (d, J = 2,24 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,21, 2,24 Hz, 1H), 7,20 (app t, J = 9,70 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 13,59 Hz, 1H), 4,33-4,26 (m, 4H), 3,86 (d, J = 13,59 Hz, 1H), 3,36 (bs, 2H), 3,26-3,18 (m, 1H), 3,12-2,98 (m, 3H), 2,83-2,74 (m, 1H), 1,29 (d, J = 5,82 Hz, 3H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 556,2343 C31H31FN5O4 requer 556,2355, A uma solução de (R)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-fluorofenil)-2-((2- metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida (150 mg, 0,270 mmol) em DCM seco (2 mL), propan-2-ona (0,059 mL, 0,810 mmol) e ácido acético (0,015 mL, 0,270 mmol) foram adicionados em gotas e a mistura resultante foi agitada a 20 °C por 6 horas, depois das quais triacetoxiboroidreto de sódio (172 mg, 0,810 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada a 20 °C por 18 horas. A reação foi finalizada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com uma mistura DCM/MeOH 9/1. Purificação por meio de cromatografia em coluna flash em gel de sílica em gradiente DCM/MeOH de 0 a 10% disponibilizou o produto desejado na forma de um sólido branco (165 mg, 67%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 10,39 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,17 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,17, 2,04 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 6,80, 2,04 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,17 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,17 Hz, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,54 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,17, 2,04 Hz, 1H), 7,29 (app t, J = 8,85 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,17 Hz, 1H), 4,34-4,28 (m, 4H), 4,24 (bd, J = 12,95 Hz, 1H), 3,57 (bs, 1H), 2,95-1,97 (m, 8H), 1,12 (bs, 3H), 1,01 (bs, 6H). HRMS (ESI+): Encontrado [M+H]+ 598,2794 C34H37FN5O4 requer 598,2824. Atividade Biológica
[00653] Os compostos exemplificados anteriormente foram testados nos ensaios descritos na seção de ensaio biológico (os ensaios Arrayscan, Cellisa e Titre Blue). Os seguintes dados foram obtidos:
Figure img0047
Figure img0048
Figure img0049
Figure img0050
1 Exemplos 1 a 168 foram testados usando células U2OS e Exemplos 169 a 218 foram testados usando células SK-OV-3. Referências 1. Altenbach, R. J.; Black, L. A.; Chang, S.-j.; Cowart, M. D.; Faghih, R.; Gfesser, G. A.; Ku, Y.-y.; Liu, H.; Lukin, K. A.; Nersesian, D. L.; Pu, Y.-m.; Sharma, P. N.; Bennani, Y. L. Preparation of pyrrolidine derivatives as histamine-3 receptor ligands. US20040092521A1, 2004. 2. Sagi, K.; Fujita, K.; Sugiki, M.; Takahashi, M.; Takehana, S.; Tashiro, K.; Kayahara, T.; Yamanashi, M.; Fukuda, Y.; Oono, S.; Okajima, A.; Iwata, S.; Shoji, M.; Sakurai, K., Optimization of a coagulation factor VIIa inhibitor found in factor Xa inhibitor library. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2005. 13 (5), 1487-1496. 3. Giardina, G.; Clarke, G. D.; Dondio, G.; Petrone, G.; Sbacchi, M.; Vecchietti, V., Selective .kappa.-Opioid Agonists: Synthesis and Structure-Activity Relationships of Pyperidines Incorporating an Oxo-Containing Acil Group. Journal of Medicinal Chemistry 1994. 37 (21), 34823491. 4. Wishka, D. G.; Walker, D. P.; Yates, K. M.; Reitz, S. C.; Jia, S.; Myers, J. K.; Olson, K. L.; Jacobsen, E. J.; Wolfe, M. L.; Groppi, V. E.; Hanchar, A. J.; Thornburgh, B. A.; Cortes-Burgos, L. A.; Wong, E. H. F.; Staton, B. A.; Raub, T. J.; Higdon, N. R.; Wall, T. M.; Hurst, R. S.; Walters, R. R.; Hoffmann, W. E.; Hajos, M.; Franklin, S.; Carey, G.; Gold, L. H.; Cook, K. K.; Sands, S. B.; Zhao, S. X.; Soglia, J. R.; Kalgutkar, A. S.; Arneric, S. P.; Rogers, B. N., Discovery of N-[(3R)-1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3- il]furo[2,3-c]pyridin-5-carboxamide, an Agonist of the α7 Nicotinic Acetilcholine Receptor, for the Potential Treatment of Cognitive Deficits in Schizophrenia: Synthesis and Structure-Activity Relationship. Journal of Medicinal Chemistry 2006. 49 (14), 4425-4436. 5. Nagase, T.; Mizutani, T.; Ishikawa, S.; Sekino, E.; Sasaki, T.; Fujimura, T.; Ito, S.; Mitobe, Y.; Miyamoto, Y.; Yoshimoto, R.; Tanaka, T.; Ishihara, A.; Takenaga, N.; Tokita, S.; Fukami, T.; Sato, N., Synthesis, Structure-Activity Relationships, and Biological Profiles of a Quinazolinone Class of Histamine H3 Receptor Inverse Agonists. Journal of Medicinal Chemistry 2008. 51 (15), 4780-4789. 6. Boys, M. L.; Bradley, M.; Delisle, R. K.; Hennings, D. D.; Kennedy, A. L.; Marmsater, F. P.; Medina, M.; Munson, M. C.; Rast, B.; Rizzi, J. P.; Rodriguez, M. E.; Topalov, G. T.; Zhao, Q. Preparation of substituted N-(1H-indazol-4-il)imidazo[1,2-ona]piridina-3-carboxamides as cFMS inhibitors. WO2011079076A1, 2011. 7. Kahraman, M.; Govek, S. P.; Nagasawa, J. Y.; Smith, N. D. Preparation of cromen-6-ol derivatives as modulators of estrogen receptor. WO2011156518A2, 2011. 8. Radford, P.; Attygalle, A. B.; Meinwald, J.; Smedley, S. R.; Eisner, T., Pirrolidinooxazolidine Alkaloids from Dois Species of Ladybird Beetles1, Journal of Natural Produtos 1997. 60 (8), 755-759. 9. Azizi, N.; Saidi, M. R., Highly Chemoselective Addition of Amines to Epoxides in Water. Organic Letters 2005. 7 (17), 3649-3651. 10. Bai, H.; Bailey, S.; Bhumralkar, D. R.; Bi, F.; Guo, F.; He, M.; Humphries, P. S.; Ling, A. L.; Lou, J.; Nukui, S.; Zhou, R. Preparation of fused phenyl amide heterocycles for the prevention and treatment of glucoquinase-mediated desease. WO2007122482A1, 2007.

Claims (24)

1. Composto da fórmula I mostrada a seguir:
Figure img0051
caracterizado pelo fato de que: A1 é selecionado de N ou CR1, A2 é selecionado de N ou CR2, com a condição de que somente um de A1 ou A2 pode ser N; R1 e R2 são cada independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, alquila (C 1 a 2), alcóxi (C 1 a 2), haloalquila (C 1 a 2) ou haloalcóxi (C 1 a 2); R4 é selecionado de flúor, cloro, bromo, iodo, CF3, OCF3, ciano, NO2, alquila (C 1 a 4), alcóxi (C 1 a 4), ou um grupo da fórmula: W-X-Y-Z em que W está ausente ou alquileno (C 1 a 3); - é -O- ou -N(Ra)-, em que Ra é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); Y está ausente ou um alquileno (C 1 a 3); Z é hidrogênio, alquila (C 1 a 6) ou cicloalquila (C 3 a 6); e em que qualquer grupo alquileno, alquila ou cicloalquila presente em um R4 grupo substituinte é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, NRbRc, alcóxi (C 1 a 2), haloalquila (C 1 a 2) ou haloalcóxi (C 1 a 2), e em que Rb e Rc são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou metila; Q é selecionado de um grupo da fórmula II:
Figure img0052
II em que A4a e A4b são cada independentemente selecionados de N ou CR9, em que cada R9 presente é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, ciano, nitro, hidróxi, NRdRe, alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros; em que Rd e Re são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); e em que qualquer grupo alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros presente em um grupo substituinte R9 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, nitro, hidróxi, NRfRg ou alcóxi (C 1 a 3), em que Rf e Rg são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); A4c é N ou CR10; R10 é selecionado de hidrogênio, halo, amino, ciano, nitro, hidróxi ou um grupo W1-X1-Y1-X4-Z1 em que W1 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRhRi]p- em que p é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Rh e Ri são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); - 1 está ausente ou -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, - N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -N(Rj)C(O)N(Rj)-, -S-, -SO-, - SO2-, -S(O)2N(Rj)-, ou -N(Rj)SO2- em que Rj é selecionado de hidrogênio ou metila; - 1 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRkRl]q- em que q é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Rk e Rl são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X4 está ausente ou -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, -N(Rj)-C(O)-, - N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -N(Rj)C(O)N(Rj)-, -S-, -SO-, - SO2-, -S(O)2N(Rj)-, ou -N(Rj)SO2- em que Rj é selecionado de hidrogênio ou metila; e Z1 é alquila (C 1 a 6), alquenila (C 2 a 6), alquinila (C 2 a 6), arila, cicloalquila (C 3 a 6), cicloalquenila (C 3 a 6), heteroarila ou heterociclila; e em que Z1 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, nitro, hidróxi, carbóxi, NRmRn, alcóxi (C 1 a 4), alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 8), cicloalquil (C 3 a 8)-alquila (C 1 a 3), alcanoila (C 1 a 4), alquilsulfonila (C 1 a 4), arila, arilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclil-alquila (C 1 a 2), heteroarila, heteroarilóxi, heteroaril-alquila (C 1 a 2), C(O)NRmRn, NRmC(O)Rn, NRmS(O)2Rn e S(O)2NRmRn; em que Rm e Rn são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (C 1 a 4) ou cicloalquila (C 3 a 6) ou cicloalquil (C 3 a 6)alquila (C 1 a 2); ou Rm e Rn podem ser ligados, de maneira tal que, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; e em que qualquer grupo alquila, arila, heterociclila ou heteroarila presente em um grupo substituinte em Z1 é opcionalmente substituído adicionalmente por halo, ciano, nitro, hidróxi, carbóxi, NRoRp, alcóxi (C 1 a 2), ou alquila (C 1 a 2); em que Ro e Rp são selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); com a condição de que R10 seja somente hidrogênio, halo ou t- butila quando pelo menos um de A4a e A4b é N ou CR9 em que R9 é um substituinte conforme definido anteriormente a não ser hidrogênio; ou Q é um grupo da fórmula III:
Figure img0053
em que A5 é selecionado de N ou CR5, onde R5 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, nitro, hidróxi, NRqRu, alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros; em que Rq e Ru são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3), e em que qualquer grupo alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros presente em um grupo substituinte R5 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, nitro, hidróxi, NRvRw, ou alcóxi (C 1 a 3), em que Rv e Rw são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); Anel A é: um anel fenila fundido; um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros fundido; um anel heteroarila de 5 ou 6 membros fundido compreendendo um ou dois heteroátomos independentemente de N, S ou O; ou um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros fundido compreendendo um ou dois heteroátomos independentemente de N, S ou O; A6 é selecionado de N, O, S, S(O), S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60, onde R6 é selecionado de hidrogênio, oxo, flúor, cloro, alquila (C 1 a 2), alcóxi (C 1 a 2), haloalcóxi (C 1 a 2) ou haloalquila (C 1 a 2) e R60 é hidrogênio, O-, alquila (C 1 a 6), - C(O)-RÔI, -C(O)O-RÔI, ou -C(O)N(R62)R61, em que R61 é selecionado de hidrogênio, alquila (C 1 a 6), cicloalquila (C 3 a 6), arila, heteroarila ou heterociclila e R62 é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); A7 é selecionado de N, O, CR7, S, S(O), S(O)2, C(R7)2, NR70, onde R70 é hidrogênio, O-, alquila (C 1 a 6), -C(O)-R71, -C(O)O-R71, ou - C(O)N(R72)R71, em que R71 é selecionado de hidrogênio, alquila (C 1 a 6), cicloalquila (C 3 a 6), arila, heteroarila ou heterociclila e R72 é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); m é 0, 1 ou 2; R7 e R11 são cada independentemente halo, ciano, oxo, ou um grupo W2-X2-Y2-X3-Z2 em que W2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRxRy]r- em que r é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Rx e Ry são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X2 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORz)-, - N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, - N(Rz)C(O)N(Rz)-, -S-, -SO-, - SO2-, -S(O)2N(Rz)-, ou -N(Rz)SO2,em que Rz é selecionado de hidrogênio ou metila; - 2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRaaRbb]s- em que s é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Raa e Rbb são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X3 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORcc)-, - N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, - N(Rcc)C(O)N(Rcc)-, -S-, - SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, ou -N(Rcc)SO2,em que Rcc é selecionado de hidrogênio ou metila; e Z2 é hidrogênio, alquila (C 1 a 6), alquenila (C 2 a 6), alquinila (C 2 a 6), arila, cicloalquila (C 3 a 6), cicloalquenila (C 3 a 6), heteroarila, ou heterociclila, e em que Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, nitro, hidróxi, carbóxi, NRddRee, alcóxi (C 1 a 4), alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 8), cicloalquil (C 3 a 8)-alquila (C 1 a 3), alcanoila (C 1 a 4), alquilsulfonila (C 1 a 4), arila, arilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclil-alquila (C 1 a 2), heteroarila, heteroarilóxi, heteroaril-alquila (C 1 dd ee dd ee dd ee dd ee dd a 2), C(O)NR R , NR C(O)R , NR SO2R e SO2NR R ; em que R e Ree são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 6) ou cicloalquil (C 3 a 6)alquila (C 1 a 2); ou Rdd e Ree podem ser ligados, de maneira tal que, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; e em que qualquer grupo alquila, arila, heterociclila ou heteroarila presente em um grupo substituinte em Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por halo, ciano, nitro, hidróxi, carbóxi, NRffRgg, alcóxi (C 1 a 2), ou alquila (C 1 a 2); em que Rff e Rgg são selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); com a condição de que quando R7 for hidrogênio (isto é quando W2, X2, Y2, e X3 estão ausentes e Z2 é hidrogênio) então anel A não será um anel dioxano fundido; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A1 é CR1, A2 é CR2 e R1 e R2 são ambos hidrogênio ou um de R1 e R2 é flúor e o outro é hidrogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são ambos hidrogênio.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado de flúor, cloro, bromo, CF3, ciano, alquila (C 1 a 2), ou um grupo da fórmula: W-X-Y-Z em que 5. está ausente ou metileno; 6. é -O- ou -N(Ra)-, em que Ra é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); Y é ausente; Z é hidrogênio ou alquila (C 1 a 6); e em que qualquer grupo alquileno ou alquila presente em um grupo substituinte R4 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, NRbRc ou alcóxi (C 1 a 2), e em que Rb e Rc são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou metila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado de flúor, cloro ou alquila (C 1 a 2).
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Q é selecionado de um grupo da fórmula II:
Figure img0054
II em que A4a e A4b são cada independentemente selecionados de N ou CR9, em que R9 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, nitro, hidróxi, NRdRe, alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros; em que Rd e Re são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); e em que qualquer grupo alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros presente em um grupo substituinte R9 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, hidróxi, NRfRg ou alcóxi (C 1 a 3), em que Rf e Rg são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); A4c é N ou CR10; R10 é selecionado de hidrogênio, halo, amino, ciano, nitro, hidróxi ou um grupo W1-X1-Y1-X4-Z1 em que W1 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRhRi]p- em que p é um número inteiro selecionado de 1 ou 2, e Rh e Ri são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou metila; X1 está ausente ou -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, - N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, ou -N(Rj)SO2- em que Rj é selecionado de hidrogênio ou metila; - 1 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRkRl]q- em que q é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Rk e Rl são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X4 está ausente ou -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORj)-, -N(Rj)-, - N(Rj)-C(O)-, -N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, ou -N(Rj)SO2- em que Rj é selecionado de hidrogênio ou metila; e Z1 é alquila (C 1 a 6), arila, heteroarila ou heterociclila; e em que Z1 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, NRmRn, alcóxi (C 1 a 2), alquila (C 1 a 2), cicloalquila (C 3 a 6), cicloalquila (C 3 a 6)-alquila (C 1 a 2), alcanoila (C 1 a 2), alquil (C 1 a 2) sulfonila, arila, arilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclil-alquila (C 1 a 2), heteroarila, heteroarilóxi, heteroaril-alquila (C 1 a 2), C(O)NRmRn, NRmC(O)Rn, NRmS(O)2Rn e S(O)2NRmRn; em que Rm e Rn são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 4); ou Rm e Rn podem ser ligados, de maneira tal que, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; e em que qualquer grupo alquila, arila, heterociclila ou heteroarila presente em um grupo substituinte em Z1 é opcionalmente substituído adicionalmente por halo, ciano, hidróxi, NRoRp, alcóxi (C 1 a 2), ou alquila (C 1 a 2); em que Ro e Rp são selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); ou Q é um grupo da fórmula III:
Figure img0055
em que A5 é selecionado de N ou CR5, onde R5 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, NRqRu, alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros; em que Rq e Ru são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); e em que qualquer grupo alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros presente em um grupo substituinte R5 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, nitro, hidróxi, NRvRw, ou alcóxi (C 1 a 3), em que Rv e Rw são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); Anel A é: um anel fenila fundido; um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros fundido; um anel heteroarila de 5 ou 6 membros fundido compreendendo um ou dois heteroátomos independentemente de N, S ou O; ou um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros fundido compreendendo um ou dois heteroátomos independentemente de N, S ou O; A6 é selecionado de N, O, S, S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60, onde R6 é selecionado de hidrogênio, oxo, flúor, cloro, alquila (C 1 a 2), alcóxi (C 1 a 2), haloalcóxi (C 1 a 2) ou haloalquila (C 1 a 2) e R60 é hidrogênio, O-, alquila (C 1 a 6), - C(O)-RÓI, -C(O)O-R6i, ou -C(O)N(R62)R61, em que RÓI é selecionado de hidrogênio, alquila (C 1 a 6), arila, heteroarila ou heterociclila e R62 é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); A7 é selecionado de N, O, CR7, S, S(O)2, C(R7)2, NR70, onde R70 é hidrogênio, O-, alquila (C 1 a 6), -C(O)-R71, -C(O)O-R71, ou - C(O)N(R72)R71, em que R71 é selecionado de hidrogênio, alquila (C 1 a 6), arila, heteroarila ou heterociclila e R72 é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); m é 0, 1 ou 2; R7 e R11 são cada independentemente halo, ciano, oxo, ou um grupo W2-X2-Y2-X3-Z2 em que W2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRxRy]r- em que r é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Rx e Ry são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X2 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORz)-, - N(Rz)-, -N(Rz)-C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, ou -N(Rz)SO2, em que Rz é selecionado de hidrogênio ou metila; Y2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRaaRbb]s- em que s é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Raa e Rbb são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X3 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH(ORcc)-, - N(Rcc)-, -N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, - SO2-, -S(O)2N(Rcc)-, ou -N(Rcc)SO2,em que Rcc é selecionado de hidrogênio ou metila; e Z2 é hidrogênio, alquila (C 1 a 6), alquenila (C 2 a 6), arila, cicloalquila (C 3 a 6), heteroarila, ou heterociclila, e em que Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, nitro, hidróxi, carbóxi, NRddRee, alcóxi (C 1 a 4), alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 8), alcanoila (C 1 a 2), alquil (C 1 a 2) sulfonila, arila, arilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclil-alquila (C 1 a 2), heteroarila, heteroarilóxi, heteroaril-alquila (C 1 a 2), C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree e SO2NRddRee; em que Rdd e Ree são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 6); ou Rdd e Ree podem ser ligados, de maneira tal que, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; e em que qualquer grupo alquila, arila, heterociclila ou heteroarila presente em um grupo substituinte em Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por halo, ciano, nitro, hidróxi, carbóxi, NRffRgg, alcóxi (C 1 a 2), ou alquila (C 1 a 2); em que Rff e Rgg são selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2);
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Q tem uma das fórmulas estruturais IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIIa e IIIb mostrada a seguir:
Figure img0056
em que R9, R10, A5, A6, A7, R11 e m cada têm qualquer uma das definições anteriores; anel A1 é um anel carbocíclico de 5 membros fundido, anel heterocíclico de 5 membros fundido ou anel heteroarila de 5 membros; anel A2 é um anel carbocíclico de 6 ou 7 membros fundido, anel heterocíclico de 6 ou 7 membros ou anel heteroarila de 6 membros.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Q é um grupo da fórmula IIa, IIb, IIc, IId ou IIe.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que A4a e A4b são cada independentemente selecionados de N ou CR9, em que R9 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, NRdRe, alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros; em que Rd e Re são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2), e A4c é N ou CR10, em que R10 é selecionado de hidrogênio, halo, amino, ciano, hidróxi ou um grupo W1-X1-Y1-X4-Z1 em que W1 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRhRi]p- em que p é um número inteiro selecionado de 1 ou 2, e Rh e Ri são hidrogênio; X1 está ausente ou -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rj)-, - N(Rj)-C(O)-, - N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, ou -N(Rj)SO2- em que Rj é selecionado de hidrogênio ou metila; - 1 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRkRl]q- em que q é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Rk e Rl são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou metila; X4 está ausente ou -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rj)-, - N(Rj)-C(O)-, - N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, ou -N(Rj)SO2- em que Rj é selecionado de hidrogênio ou metila; e Z1 é alquila (C 1 a 6), arila, heteroarila ou heterociclila; e em que Z1 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, NRmRn, alcóxi (C 1 a 2), alquila (C 1 a 2), cicloalquila (C 3 a 6), alcanoila (C 1 a 2), alquil (C 1 a 2) sulfonila, arila, arilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclil-alquila (C 1 a 2), heteroarila, heteroarilóxi, heteroaril-alquila (C 1 a 2), C(O)NRmRn, NRmC(O)Rn, NRmS(O)2Rn e S(O)2NRmRn; em que Rm e Rn são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 4); ou Rm e Rn podem ser ligados, de maneira tal que, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; e em que qualquer grupo alquila, arila, heterociclila ou heteroarila presente em um grupo substituinte em Z1 é opcionalmente substituído adicionalmente por halo, ciano, hidróxi, NRoRp, alcóxi (C 1 a 2), ou alquila (C 1 a 2); em que Ro e Rp são selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2);
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R10 é selecionado de hidrogênio, halo, amino, ciano, hidróxi ou um grupo W1-X1-Y1-X4-Z1 em que W1 é ausente; X1 está ausente ou -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rj)-, - N(Rj)-C(O)-, - N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, ou -N(Rj)SO2- em que Rj é selecionado de hidrogênio ou metila; - 1 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRkRl]q- em que q é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Rk e Rl são hidrogênio; X4 está ausente ou -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rj)-, - N(Rj)-C(O)-, - N(Rj)-C(O)O-, -C(O)-N(Rj)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rj)-, ou -N(Rj)SO2- em que Rj é selecionado de hidrogênio ou metila; e Z1 é alquila (C 1 a 6), arila, heteroarila ou heterociclila; e em que Z1 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, hidróxi, NRmRn, alcóxi (C 1 a 2), alquila (C 1 a 2), cicloalquila (C 3 a 6), alcanoila (C 1 a 2), alquil (C 1 a 2) sulfonila, arila, arilóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclil-alquila (C 1 a 2), heteroarila, heteroarilóxi, heteroaril-alquila (C 1 a 2), C(O)NRmRn, NRmC(O)Rn, NRmS(O)2Rn e S(O)2NRmRn; em que Rm e Rn são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 4); ou Rm e Rn podem ser ligados, de maneira tal que, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; e em que qualquer grupo alquila, arila, heterociclila ou heteroarila presente em um grupo substituinte em Z1 é opcionalmente substituído adicionalmente por halo, ciano, hidróxi, NRoRp, alcóxi (C 1 a 2), ou alquila (C 1 a 2); em que Ro e Rp são selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2);
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que A4a e A4b são CR9 e A4c é CR10, ou um ou dois de A4a, A4b e A4c são N e os outros são CR9 (no caso de A4a e A4b) ou CR10 (no caso de A4c).
12. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Q é da fórmula IIIa ou IIIb.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que A5 é selecionado de N ou CR5, onde R5 é selecionado de hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, NRqRu, alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros; em que Rq e Ru são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3); e em que qualquer grupo alquila (C 1 a 3), alcóxi (C 1 a 3), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros presente em um R5 grupo substituinte é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, ciano, hidróxi, NRvRw, ou alcóxi (C 1 a 3), em que Rv e Rw são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 3);
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Anel A é: um anel heteroarila de 5 ou 6 membros fundido compreendendo um ou dois heteroátomos independentemente de N, S ou O; ou um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros fundido compreendendo um ou dois heteroátomos independentemente de N, S ou O.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que A6 é selecionado de N, O, S, S(O)2, CR6, C(R6)2, NR60, onde R6 é selecionado de hidrogênio, oxo, flúor, cloro, alquila (C 1 a 2), alcóxi (C 1 a 2), haloalcóxi (C 1 a 2) ou haloalquila (C 1 a 2); e R60 é hidrogênio, O-, alquila (C 1 a 6), -C(O)-R61, -C(O)O-R61, ou -C(O)N(R62)RÓI, em que R6i é selecionado de hidrogênio, alquila (C 1 a 6), arila, heteroarila de 5 ou 6 membros ou heterociclila de 5 ou 6 membros e R62 é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2).
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que A7 é selecionado de N, O, CR7, S, S(O)2, C(R7)2, NR70, onde R70 é hidrogênio, O-, alquila (C 1 a 6), -C(O)-R71, - C(O)O-R7i, ou -C(O)N(R72)R71, em que R71 é selecionado de hidrogênio, alquila (C 1 a 6), arila, heteroarila de 5 ou 6 membros ou heterociclila de 5 ou 6 membros e R72 é selecionado de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); R7 é selecionado de halo, ciano, oxo, ou um grupo W2-X2-Y2-X3-Z2 em que W2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRxRy]r- em que r é um número inteiro selecionado de 1, 2, ou 3, e Rx e Ry são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X2 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rz)-, -N(Rz)- C(O)-, -N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, ou -N(Rz)SO2, em que Rz é selecionado de hidrogênio ou metila; Y2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRaaRbb]s- em que s é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Raa e Rbb são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X3 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rcc)-, - N(Rcc)-C(O)-, -N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, - S(O)2N(Rcc)-, ou -N(Rcc)SO2,em que Rcc é selecionado de hidrogênio ou metila; e Z2 é hidrogênio, alquila (C 1 a 6), alquenila (C 2 a 6), arila, cicloalquila (C 3 a 6), heteroarila, ou heterociclila, e em que Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, NRddRee, alcóxi (C 1 a 4), alquila (C 1 a 4), alcanoila (C 1 a 2), alquil (C 1 a 2) sulfonila, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree e SO2NRddRee; em que Rdd e Ree são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 6); ou Rdd e Ree podem ser ligados, de maneira tal que, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; e em que qualquer grupo alquila, arila, heterociclila ou heteroarila presente em um grupo substituinte em Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por halo, ciano, nitro, hidróxi, carbóxi, NRffRgg, alcóxi (C 1 a 2), ou alquila (C 1 a 2); em que Rff e Rgg são selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2).
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado de halo, ciano, oxo, ou um grupo W2-X2-Y2-X3-Z2 em que W2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRxRy]r- em que r é um número inteiro selecionado de 1, 2, ou 3, e Rx e Ry são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X2 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rz)-, -N(Rz)- C(O)-, - N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, ou -N(Rz)SO2, em que Rz é selecionado de hidrogênio ou metila; - 2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRaaRbb]s- em que s é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Raa e Rbb são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X3 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rcc)-, - N(Rcc)-C(O)-, - N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, - S(O)2N(Rcc)-, ou - N(Rcc)SO2,em que Rcc é selecionado de hidrogênio ou metila; e Z2 é hidrogênio, alquila (C 1 a 6), alquenila (C 2 a 6), fenila, cicloalquila (C 3 a 6), heteroarila de 5 ou 6 membros, ou heterociclila de 5 ou 6 membros, e em que Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, NRddRee, alcóxi (C 1 a 4), alquila (C 1 a 4), alcanoila (C 1 a 2), alquil (C 1 a 2) sulfonila, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree e SO2NRddRee; em que Rdd e Ree são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 6); ou Rdd e Ree podem ser ligados, de maneira tal que, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que m é 0 ou 1.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R11 é selecionado de halo, ciano, oxo, ou um grupo W2-X2-Y2-X3-Z2 em que W2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRxRy]r- em que r é um número inteiro selecionado de 1, 2, ou 3, e Rx e Ry são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X2 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rz)-, -N(Rz)- C(O)-, - N(Rz)-C(O)O-, -C(O)-N(Rz)-, -S-, -SO-, -SO2-, -S(O)2N(Rz)-, ou -N(Rz)SO2, em que Rz é selecionado de hidrogênio ou metila; - 2 está ausente ou um grupo ligante da fórmula -[CRaaRbb]s- em que s é um número inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4, e Raa e Rbb são cada independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2); X3 é ausente, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(Rcc)-, - N(Rcc)-C(O)-, - N(Rcc)-C(O)O-, -C(O)-N(Rcc)-, -S-, -SO-, -SO2-, - S(O)2N(Rcc)-, ou - N(Rcc)SO2,em que Rcc é selecionado de hidrogênio ou metila; e Z2 é hidrogênio, alquila (C 1 a 6), alquenila (C 2 a 6), arila, cicloalquila (C 3 a 6), heteroarila, ou heterociclila, e em que Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, NRddRee, alcóxi (C 1 a 4), alquila (C 1 a 4), alcanoila (C 1 a 2), alquil (C 1 a 2) sulfonila, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree e SO2NRddRee; em que Rdd e Ree são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 6); ou Rdd e Ree podem ser ligados, de maneira tal que, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, formem um anel heterocíclico de 4 a 6 membros; e em que qualquer grupo alquila, arila, heterociclila ou heteroarila presente em um grupo substituinte em Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por halo, ciano, nitro, hidróxi, carbóxi, NRffRgg, alcóxi (C 1 a 2), ou alquila (C 1 a 2); em que Rff e Rgg são selecionados de hidrogênio ou alquila (C 1 a 2);
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Q é um grupo da fórmula:
Figure img0057
em que R7 é um grupo W2-X2-Y2-X3-Z2 em que W2 é um grupo ligante da fórmula -[CRxRy]r- em que r é 1, Rx é hidrogênio e Ry é selecionado de hidrogênio ou metila; X2 é ausente; Y2 é ausente; X3 é ausente; e Z2 é uma heterociclila ligada ao nitrogênio de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente compreendendo um átomo de nitrogênio adicional, e em que Z2 é opcionalmente substituído adicionalmente por um ou mais grupos substituintes independentemente selecionados de oxo, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, NRddRee, alcóxi (C 1 a 4), alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 6), cicloalquil (C 3 a 6)alquila (C 1 a 2), alcanoila (2C), alquil (C 1 a 2) sulfonila, C(O)NRddRee, NRddC(O)Ree, NRddSO2Ree e SO2NRddRee; em que Rdd e Ree são cada independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (C 1 a 4), cicloalquila (C 3 a 6).
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de qualquer um dos seguintes: N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)isoquinolina-7-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-metoxietóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(4-metil-3-(2-oxo-2H-cromeno-6-carboxamido)fenil)-2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(3-(3,4-dimetoxibenzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(3-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-carboxamido)-4-metilfenil)- 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1-metilindolina-5-carboxamida; N-(4-metil-3-(1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5- carboxamido)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(3-(croman-6-carboxamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)quinazolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-4-metoxiquinolina-6-carboxamida; 2-cloro-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(tiazol-4-ilmetóxi)nicotinamida; N-(4-metil-3-(2-metil-2,3-di-hidrobenzofuran-5- carboxamido)fenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(3-(1,3-di-hidroisobenzofuran-5-carboxamido)-4- metilfenil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1-metil-1H-indol-5-carboxamida; N-(3-(benzofuran-5-carboxamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(3-(benzo[b]tiofeno-5-carboxamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(4-metil-3-(4-(piridin-2-ilmetóxi)benzamido)fenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(4-metil-3-(4-(tiazol-5-ilmetóxi)benzamido)fenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; terc-butil (2-((6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)quinolin-2-il)óxi)etil)carbamato; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-4-metóxi-2-(2-metoxietóxi)quinolina-6-carboxamida; 6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)carbamoil)quinolina 1-óxido; 4-ciano-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(piridin-2-ilmetóxi)nicotinamida; N-(3-(4-metóxi-3-metilbenzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(3-(4-metoxibenzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(3-(3-cloro-4-metoxibenzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metoxiquinolina-6-carboxamida; terc-butil 5-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)indolina-1-carboxilato; terc-butil 6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-morfolinoquinolina-6-carboxamida; N5-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-N2-metilpiridina-2,5-dicarboxamida; N-(4-metil-3-(5,6,7,8-tetraidronaftaleno-2-carboxamido)fenil)- 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; terc-butil (3-((6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)quinolin-2-il)óxi)propil)carbamato; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-fenilnicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-((3-iodofenil)amino)nicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(3-(3-metoxibenzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(3-(4-bromo-3-metoxibenzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(3-(4-metóxi-3,5-dimetilbenzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1,6-naftiridina-3-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1,7-naftiridina-3-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1,8-naftiridina-3-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)isoquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)quinolina-3-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-oxo-1,2-di-hidroquinolina-6-carboxamida; (R)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)- 2-metilfenil)-2-((1-metilpirrolidin-3-il)óxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(3-(dimetilamino)propóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(3-(piperidin-1-il)propóxi)quinolina-6-carboxamida; (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((1-metilpirrolidin-2-il)metóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-(piperidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(3-morfolinopropóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-(3-fluoropiperidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolina-6-carboxamida; 2-(2-(azetidin-1-il)etóxi)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6- carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-(2-metilpirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-(dimetilamino)etóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(metil(2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)quinolina-6-carboxamida; (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-morfolinoetóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida formato; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)propóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-(dimetilamino)etil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((dimetilamino)metil)quinolina-6-carboxamida; 2-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etóxi)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6- carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((1-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)óxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-hidroxietil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(3-(metilamino)propóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-etilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((N-metilpropionamido)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(metilamino)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-propionamidoetóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepina-7-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((2-propionamidoetil)amino)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)indolina-5-carboxamida; terc-butil ((6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-2- il)metil)(metil)carbamato; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((metilamino)metil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((dimetilamino)metil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carboxamida; 2-(2-aminoetóxi)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida; 2-amino-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)benzo[d]tiazol-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida; N-(3-(4-hidroxibenzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(fenilamino)nicotinamida; 2-amino-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-4-metoxibenzo[d]tiazol-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)isonicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1H-indazol-5-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-morfolinoisonicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; N-(4-metil-3-(4-(tiazol-4-ilmetóxi)benzamido)fenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(etilamino)nicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolina-6-carboxamida; 6-amino-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)nicotinamida; 2-amino-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)isonicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(1H-pirazol-1-il)nicotinamida; N-(3-(4-(1H-pirazol-1-il)benzamido)-4-metilfenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(4-metil-3-(6-metil-2-naftamido)fenil)-2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-3-metil-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-4-(2-(dimetilamino)etilamino)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-4-(3-(dimetilamino)propilamino)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metil-4-(metil(1-metilpirrolidin-3-il)amino)quinolina-6- carboxamida; N-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)- 2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)benzo[d]tiazol-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(metilamino)benzo[d]tiazol-6-carboxamida; 2-amino-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)benzo[d]tiazol-7-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etilamino)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metil-4-(2-morfolinoetilamino)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-4-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-2-metilquinolina-6- carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(3-(1-metilpiperidin-4-ilóxi)fenilamino)nicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)nicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)nicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(3-((dimetilamino)metil)fenilamino)nicotinamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-6-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)fenilamino)nicotinamida; N-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- (trifluorometil)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(7-flúor-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamido)-2- metilfenil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7- carboxamido)-2-metilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- etilfenil)quinolina-6-carboxamida; N-(4-metil-3-(2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6- carboxamido)fenil)-2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-carboxamida; N-(4-metil-3-(2-metilquinolina-6-carboxamido)fenil)-2,3-di- hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-8-fluoroquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(metoximatil)quinolina-6-carboxamida; N-(2-bromo-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida; N-(2-bromo-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(2-ciano-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-5,6,7,8-tetraidroquinolina-3-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(1-hidroxietil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(2-morfolinoetil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(isopropoximatil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(((tetraidrofuran-2-il)metóxi)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((2-(pirrolidin-1-il)etóxi)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-5-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)quinolina-3-carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-3-((2-metoxietil)amino)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6- carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(isobutoximatil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(1-metoxietil)quinolina-6-carboxamida; (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-6-carboxamida; (R)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)- 2-metilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-3-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)isoquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-5-(2-hidroxietil)quinolina-3-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-5-(2-(pirrolidin-1-il)etil)quinolina-3-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1,2-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-8-(2-metoxietóxi)quinolina-6-carboxamida; 5-allil-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-3-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-8-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)quinolina-6-carboxamida; ácido 3-((6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)quinolin-2-il)(metil)amino)propanóico; terc-butil (4-((6-((5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)-2-metilfenil)carbamoil)quinolin-2-il)óxi)butil)carbamato; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- (dimetilamino)metil)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- (metoximatil)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- (hidroximatil)fenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-1-metil-1,3-di-hidrobenzo[c]isotiazol-5-carboxamida 2,2-dióxido; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida; 2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-carboxamido)-2-fluorofenil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-(piperidin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-(piperazin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida; (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; (R)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)- 2-fluorofenil)-2-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; 2-((4-(terc-butil)piperazin-1-il)metil)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-fluorofenil)quinolina-6- carboxamida; 2-((4-ciclopropilpiperazin-1-il)metil)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-fluorofenil)quinolina-6- carboxamida; 2-((4-(sec-butil)piperazin-1-il)metil)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-fluorofenil)quinolina-6- carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-(((1S,4S)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptan-2- il)metil)quinolina-6-carboxamida; 2-(2-azaspiro[3,3]heptan-2-ilmetil)-N-(5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2-fluorofenil)quinolina-6- carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((3-metilazetidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((4-etil-1,4-diazepan-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-(3-(piperidin-1-il)propóxi)quinolina-6-carboxamida N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-(3-(pirrolidin-1-il)propóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-(3-(piperidin-1-il)propóxi)quinolina-6-carboxamida; (rac)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)- 2-fluorofenil)-2-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; 2-((4-(terc-butil)piperazin-1-il)metil)-N-(2-cloro-5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-(piperazin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida; 2-((4-(sec-butil)piperazin-1-il)metil)-N-(2-cloro-5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-((4-ciclopropilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida 2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(2-cloro-5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-((3-metilazetidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-((3,3-dimetilazetidin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; 2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina- 6-carboxamido)-2-metilfenil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((2-metilpirrolidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; (R)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)- 2-metilfenil)-2-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((3-fluoropirrolidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-((3-metoxipirrolidin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- metilfenil)-2-(piperidin-1-ilmetil)quinolina-6-carboxamida; N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- vinilfenil)-2-metilquinolina-6-carboxamida; N-(2-cloro-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinolina-6-carboxamida; (R)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)- 2-fluorofenil)-2-((4-etil-2-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((4-etil-2-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-(1-(4-etilpiperazin-1-il)etil)quinolina-6-carboxamida; N-(2-bromo-5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6- carboxamido)fenil)-2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6-carboxamida; 2-(azetidin-1-ilmetil)-N-(2-bromo-5-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)fenil)quinolina-6-carboxamida; (S)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)-2- fluorofenil)-2-((4-isopropil-2-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida (R)-N-(5-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxamido)- 2-fluorofenil)-2-((4-isopropil-2-metilpiperazin-1-il)metil)quinolina-6- carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
23. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 21, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para manufatura de um medicamento para tratamento de câncer, doenças autoimunes ou doenças virais.
24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a condição é câncer.
BR112016007329-0A 2013-10-04 2014-10-03 composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto para manufatura de um medicamento para tratamento de câncer, doenças autoimunes ou doenças virais BR112016007329B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1317609.4 2013-10-04
GBGB1317609.4A GB201317609D0 (en) 2013-10-04 2013-10-04 Inhibitor compounds
PCT/GB2014/052992 WO2015049535A1 (en) 2013-10-04 2014-10-03 Fused 1,4-dihydrodioxin derivatives as inhibitors of heat shock transcription factor 1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112016007329A2 BR112016007329A2 (pt) 2017-08-01
BR112016007329B1 true BR112016007329B1 (pt) 2021-02-02

Family

ID=49630211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112016007329-0A BR112016007329B1 (pt) 2013-10-04 2014-10-03 composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto para manufatura de um medicamento para tratamento de câncer, doenças autoimunes ou doenças virais

Country Status (21)

Country Link
US (4) US9701664B2 (pt)
EP (2) EP3521286B1 (pt)
JP (2) JP6500017B2 (pt)
KR (1) KR102332232B1 (pt)
CN (1) CN105814040B (pt)
AU (1) AU2014330940B2 (pt)
BR (1) BR112016007329B1 (pt)
CA (1) CA2925182C (pt)
DK (2) DK3052492T3 (pt)
ES (2) ES2902124T3 (pt)
GB (1) GB201317609D0 (pt)
HK (1) HK1224285A1 (pt)
IL (1) IL244452B (pt)
MX (1) MX369952B (pt)
PL (2) PL3521286T3 (pt)
PT (2) PT3052492T (pt)
RU (1) RU2671979C2 (pt)
SG (1) SG11201602547PA (pt)
TR (1) TR201908265T4 (pt)
WO (1) WO2015049535A1 (pt)
ZA (1) ZA201601223B (pt)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201317609D0 (en) 2013-10-04 2013-11-20 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201505658D0 (en) 2015-04-01 2015-05-13 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
US10450263B2 (en) 2017-02-10 2019-10-22 Southern Research Institute Benzo annulenes as antiviral agents
WO2018162312A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Basf Se Spirocyclic derivatives
WO2019043208A1 (en) * 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROQUINOLINONES
WO2019133574A2 (en) * 2017-12-26 2019-07-04 Southern Research Institute Benzoannulene derivatives as antiviral agents
AU2020365351A1 (en) * 2019-10-17 2022-05-12 Bayer Aktiengesellschaft Photochemical process for producing (4R,4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamide
WO2023057819A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 Institute Of Cancer Research Methods of treating cancer using hsf1 pathway inhibitors
WO2023111005A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Wmt Ag Carboxamide substituted heteroaromatic compounds for treating cancer
WO2023194458A1 (en) 2022-04-05 2023-10-12 Wmt Ag N-(3-(benzo[b]thiophene-2-carboxamido)-phenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine-6-carboxamide derivatives and related compounds as lactate/atp production inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5137805A (en) 1988-03-18 1992-08-11 The General Hospital Corporation Method of diagnosing stress condition by specific binding of human heat shock factor
GB9413975D0 (en) 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
AU656350B2 (en) 1990-11-26 1995-02-02 United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The Cell stress transcriptional factors
DE19531321A1 (de) 1995-08-25 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Piperidinylmethyloxazolidinone
GB9717576D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US7053052B2 (en) 1997-01-21 2006-05-30 Voellmy Richard W Therapies involving mutated heat shock transcription factor
WO1999000382A1 (fr) 1997-06-27 1999-01-07 Kaneka Corporation Inhibiteurs de l'activite du hsf
ES2234169T3 (es) 1997-12-23 2005-06-16 Warner-Lambert Company Llc Compuestos de tiourea, composiciones y procedimientos de tratamiento o prevencion de enfermedades inflamatorias y ateroesclerosis.
EP1077931B1 (en) 1998-05-15 2004-11-17 AstraZeneca AB Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
BR9912729A (pt) 1998-08-04 2001-05-02 Astrazeneca Ab Derivado de amida, processo para prepará-lo, e, uso do mesmo
IL141979A0 (en) 1998-09-25 2002-03-10 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
SK287238B6 (sk) 1999-03-17 2010-04-07 Astrazeneca Ab Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
CA2366877A1 (en) 1999-03-22 2000-09-28 Stanley Michael Roberts Chemical compounds and their uses
US6867036B1 (en) 1999-11-23 2005-03-15 Mayo Foundation For Medical Education And Research Gene expression by positive feedback activation of a cell type-specific promoter
US7405080B2 (en) 2000-03-23 2008-07-29 Voellmy Richard W Compositions and methods relating to prevention of chemotherapy-induced alopecia
CA2423279C (en) 2000-10-30 2011-07-05 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
AU2001282400B2 (en) 2001-09-03 2009-04-23 Richard Voellmy Compositions and methods relating to prevention of chemotherapy-induced alopecia
WO2004004703A1 (ja) 2002-07-04 2004-01-15 Mitsui Chemicals, Inc. メタフェニレンジアミン誘導体
AU2003251944B2 (en) 2002-07-15 2008-06-26 Myriad Genetics, Inc. Compounds, compositions, and methods employing same
GB0218260D0 (en) 2002-08-06 2002-09-11 Charterhouse Therapeutics Ltd Improvements in pharmaceutically useful compounds
US20050113450A1 (en) 2002-08-23 2005-05-26 Atli Thorarensen Antibacterial agents
WO2004019873A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Scios Inc. Methods of promoting osteogenesis
AU2003268424A1 (en) 2002-09-05 2004-03-29 Scios Inc. Treatment of pain by inhibition of p38 map kinase
AU2003272327A1 (en) 2002-09-11 2004-04-30 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Methods of bone healing
GB0223696D0 (en) 2002-10-14 2002-11-20 Ml Lab Plc Improved immunotherapy
EP1575918A2 (en) 2002-12-19 2005-09-21 Neurogen Corporation Substituted biaryl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
CA3084542A1 (en) 2003-06-10 2005-01-06 The Trustees Of Boston University Gene expression analysis of airway epithelial cells for diagnosing lung cancer
WO2005007151A1 (ja) 2003-07-16 2005-01-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. 皮膚色素沈着の治療剤
GB0321805D0 (en) 2003-09-18 2003-10-15 Univ Wales Medicine Human tumour growth patterns
WO2005042496A1 (en) 2003-10-21 2005-05-12 Imclone Systems Incorporated (benzimidazol-2-yl)-phenyl-benzyl-amine derivatives and methods for inhibiting heparanase activity
US7427390B2 (en) 2004-03-10 2008-09-23 Schering Ag Radiohalogenated benzamide derivatives and their use in tumor diagnosis and tumor therapy
TW200616974A (en) 2004-07-01 2006-06-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20070063044A (ko) 2004-10-15 2007-06-18 아스트라제네카 아베 Ｂ-ｒａｆ 억제제로서의 퀴녹살린
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
US20090062222A1 (en) 2005-09-29 2009-03-05 Trustees Of Boston University Methods for Sensitizing Cancer Cells to Inhibitors
EP1957461B1 (en) 2005-11-14 2016-11-02 Genentech, Inc. Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
EP1830289A1 (en) 2005-11-30 2007-09-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Methods for hepatocellular carninoma classification and prognosis
US7919603B2 (en) 2005-12-19 2011-04-05 New York University Heat shock RNA
WO2008031534A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
EP2094719A4 (en) 2006-12-19 2010-01-06 Genego Inc NEW PROCEDURES FOR THE FUNCTIONAL ANALYSIS OF EXPERIMENTAL HIGH-PERFORMANCE DATA AND IDENTIFIED GENDER GROUPS THEREOF
AT504702A1 (de) 2006-12-22 2008-07-15 Arc Austrian Res Centers Gmbh Set von tumormarkern
WO2008097840A2 (en) 2007-02-02 2008-08-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions relating to the regulation of muc1 by hsf1 and stat3
WO2008124096A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Gaia Medical Institute Systems and methods for analyzing persistent homeostatic perturbations
CA2690569A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
WO2009075874A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Amgen Inc. Gamma secretase modulators
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009137796A2 (en) 2008-05-08 2009-11-12 Northwestern University Method of regulating the heat shock response
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
JP2011523710A (ja) 2008-06-03 2011-08-18 チャン，ビン ヒートショック応答調節因子のスクリーニング方法
CA2728674A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Signatures and determinants associated with metastasis methods of use thereof
UA38601U (en) * 2008-07-17 2009-01-12 Львовский Национальный Медицинский Университет Имени Данилы Галицкого 2,2'-dithioxo-4,4'-dioxo-[5,5']-bithiazolidinyl-idene-diyl-3,3'-dibutanoic acid diarylamides having antitumor activity
EP2344876A4 (en) 2008-10-02 2012-05-09 Gaia Medical Inst HEALTH TEST FOR A WIDE SPECTRUM OF HEALTH PROBLEMS
JP2012505855A (ja) 2008-10-17 2012-03-08 ユニヴェルシテ リブレ ド ブリュッセル 抗癌治療における使用のためのジバニロイルおよびトリバニロイル誘導体
WO2010053655A2 (en) 2008-11-07 2010-05-14 University Of Kansas Therapeutic methods with withaferin a and analogs
CA2746506A1 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Northwestern University Method of modulating hsf-1
DK2396307T3 (en) 2009-02-11 2015-01-12 Merck Patent Gmbh NOVEL AMINO-azaheterocyclic carboxamides
KR101630432B1 (ko) 2009-08-28 2016-06-15 한국생명공학연구원 2, 6-위치가 치환된 3-니트로피리딘 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
EP3406720A1 (en) 2009-12-18 2018-11-28 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Organic compositions to treat hsf1-related diseases
WO2012027609A2 (en) 2010-08-25 2012-03-01 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Extracts from pirin+ and pirin- plants and uses thereof
US9746470B2 (en) 2011-05-09 2017-08-29 Whitehead Institute For Biomedical Research Chaperone interaction assays and uses thereof
WO2013006495A2 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting prognosis in cancer
CA3185394A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Organic compositions to treat hsf1-related diseases
WO2013052888A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Whitehead Institute For Biomedical Research Hsf 1 as a marker in tumor prognosis and treatment
US20150241436A1 (en) 2012-05-03 2015-08-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Hsf1 and hsf1 cancer signature set genes and uses relating thereto
WO2013172640A1 (ko) 2012-05-14 2013-11-21 이화여자대학교 산학협력단 두충으로부터 분리된 화합물을 포함하는 열충격단백질 유도 활성을 갖는 조성물
EP2806274A1 (en) 2013-05-24 2014-11-26 AIT Austrian Institute of Technology GmbH Lung cancer diagnostic method and means
GB201317609D0 (en) 2013-10-04 2013-11-20 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201505658D0 (en) 2015-04-01 2015-05-13 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound

Also Published As

Publication number Publication date
EP3521286A1 (en) 2019-08-07
US11787786B2 (en) 2023-10-17
RU2016117056A3 (pt) 2018-05-29
EP3052492B1 (en) 2019-03-27
CA2925182C (en) 2022-10-04
AU2014330940A1 (en) 2016-03-03
PL3052492T3 (pl) 2019-09-30
TR201908265T4 (tr) 2019-06-21
US10189821B2 (en) 2019-01-29
CN105814040A (zh) 2016-07-27
PT3052492T (pt) 2019-06-27
MX2016004114A (es) 2016-06-06
SG11201602547PA (en) 2016-04-28
PT3521286T (pt) 2021-12-30
US9701664B2 (en) 2017-07-11
EP3521286B1 (en) 2021-09-29
US11124501B2 (en) 2021-09-21
JP2019135234A (ja) 2019-08-15
EP3052492A1 (en) 2016-08-10
MX369952B (es) 2019-11-27
CA2925182A1 (en) 2015-04-09
US20190106413A1 (en) 2019-04-11
US20160289216A1 (en) 2016-10-06
RU2016117056A (ru) 2017-11-10
WO2015049535A1 (en) 2015-04-09
IL244452B (en) 2020-06-30
KR102332232B1 (ko) 2021-11-29
BR112016007329A2 (pt) 2017-08-01
AU2014330940B2 (en) 2018-03-15
ES2902124T3 (es) 2022-03-25
US20170037036A1 (en) 2017-02-09
JP2016531891A (ja) 2016-10-13
US20220220097A1 (en) 2022-07-14
IL244452A0 (en) 2016-04-21
RU2671979C2 (ru) 2018-11-08
HK1224285A1 (zh) 2017-08-18
DK3052492T3 (da) 2019-05-06
DK3521286T3 (da) 2021-12-06
ZA201601223B (en) 2020-08-26
CN105814040B (zh) 2019-07-30
GB201317609D0 (en) 2013-11-20
JP6500017B2 (ja) 2019-04-10
KR20160065950A (ko) 2016-06-09
JP6732071B2 (ja) 2020-07-29
PL3521286T3 (pl) 2022-03-21
ES2730705T3 (es) 2019-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11787786B2 (en) Fused 1,4-dihydrodioxin derivatives as inhibitors of heat shock transcription factor 1
AU2013311434B2 (en) Inhibitor compounds
ES2898423T3 (es) Derivados de quinolina como inhibidores de la actividad de la vía del factor de choque térmico 1
ES2939776T3 (es) Inhibidores de BCL6
AU2018274723B2 (en) Benzimidazolone derived inhibitors of BCL6
EP2892890A1 (en) Pharmacologically active compounds
BR112016019733B1 (pt) Composto derivado de n2-fenil-pirido[3,4-d]pirimidina-2,8-diamina, composição farmacêutica, uso de um composto para a manufatura de um medicamento para tratar um distúrbio proliferativo, e, método para sintetizar um composto
BRPI0807868A2 (pt) Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou n-óxido do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou n-óxido, método para o tratamento de um ser humano ou animal que sofre um câncer, e, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou n-óxido do mesmo
WO2021198709A1 (en) Naphthyridine compounds as inhibitors of mer tyrosine kinase and axl tyrosine kinase
WO2024052690A1 (en) Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2023156791A1 (en) Heterocyclic compounds useful for treating a erk5-mediated disease
WO2024052692A1 (en) Novel compounds as ck2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 03/10/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.