BR112016004723B1 - Compostos de pirrolidina ou morfolina e composição contendo os mesmos - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS FARMACÊUTICOS. A invenção fornece um composto que é uma amida da fórmula (2): ou um sal ou estereoisômero do mesmo; em que: R7 é selecionado de cloro e flúor; R3, R4, R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e cloro; n é 0, 1 ou 2; Q1 é selecionado dentre C(=O), S(=O) e SO2; A está ausente ou é NR2; R1 é selecionado dentre: -hidrogênio; - um grupo hidrocarboneto não-aromático C1-6 opcionalmente substituído; e - anéis heterocíclicos e carbocíclicos não-aromáticos com 3 a 7 membros contendo um ou dois membros de anel com heteroátomo selecionados dentre O, N e S, anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte de sete a nove membros de anel, dos quais um ou dois átomos de nitrogênio, os anéis heterocíclicos e carbocíclicos e os anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte sendo opcionalmente substituídos; R2 é selecionado dentre hidrogênio e alquil C1-4; ou NR1R2 forma um anel heterocíclico contendo nitrogênio não-aromático com 4 a 7 membros opcionalmente substituído opcionalmente contendo um segundo membro de anel com heteroátomo selecionado dentre nitrogênio e oxigênio; com as ressalvas de que: (i) não mais de dois dentre R3 a R6 sejam diferentes de hidrogênio; e (ii) quando R7 e R6 são, ambos, flúor, então um dentre R3 a R5 é cloro ou flúor e/ou R1-A-Q1 é selecionado dentre etilsulfonil e isopropilsulfonil. Também são fornecidas composições farmacêuticas contendo os compostos e seus usos terapêuticos.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a compostos que inibem ou modulam a atividade de quinases JAK, e em particular quinases TYK2 e para o uso dos compostos no tratamento ou profilaxia de estados de doença ou condições mediadas por quinases.
Fundamentos da Invenção
[0002] As proteína quinases constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controle de uma ampla variedade de processos de transdução de sinal dentro das células (Hardie and Hanks (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). As quinases podem ser classificadas em famílias pelos substratos que elas fosforilam (por exemplo, proteína- tirosina, proteína-serina/treonina, lipídios, etc.). Os motivos de sequência foram identificados que geralmente correspondem a cada uma dessas famílias de quinase (p.ex., Hanks and Hunter, FASEB J., (1995) 9. 576-596; Knighton, et al., Science, (1991) 253, 407-414; Hiles, et al., Cell, (1992) 70, 419-429; Kunz, et al., Cell, (1993) 73, 585-596; Garcia-Bustos, et al., EMBO J., (1994) 13, 2352-2361).
[0003] As proteínas quinases podem ser caracterizadas por seus mecanismos de regulação. Esses mecanismos incluem, por exemplo, autofosforilação, transfosforilação por outras quinases, interações de proteína-proteína, interações de proteína-lipídio, e interações de proteína- polinucleotídeo. Uma proteína quinase individual pode ser regulada por mais de um mecanismo.
[0004] As quinases regulam muitos processos celulares diferentes incluindo, mas não limitados a, proliferação, diferenciação, apoptose, motilidade, transcrição, tradução e outros processos de sinalização, adicionando grupos fosfato a proteínas alvo. Esses eventos de fosforilação agem como interruptores moleculares on/off que podem modular ou regular a função biológica da proteína alvo. A fosforilação de proteínas alvo ocorre em resposta a uma variedade de sinais extracelulares (hormônios, neurotransmissores, fatores de crescimento e diferenciação, etc.), eventos do ciclo celular, estresses ambientais ou nutricionais, etc. A proteína quinase apropriada atua nas vias de sinalização para ativar ou desativar (diretamente ou indiretamente), por exemplo, uma enzima metabólica, proteína reguladora, receptor, proteínas citoesqueléticas, canal iônico ou bomba, ou fator de transcrição. A sinalização descontrolada devido ao controle deficiente da fosforilação de proteínas implicou em uma série de doenças, incluindo, por exemplo, inflamação, câncer, alergias/asma, doenças e condições do sistema imunológico, doenças e condições do sistema nervoso central, e angiogênese.
[0005] A família Janus quinase (JAK) é uma família de tirosina- quinases não receptoras intracelulares, que variam em tamanho de 120140 kDa, que fazem transdução de sinais mediados por citocinas através da via JAK-STAT. A família JAK desempenha um papel na regulação dependentes de citocina de proliferação e função de células envolvidas na resposta imunológica. Atualmente, há quatro membros da família JAK de mamífero conhecido: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. JAK1, JAK2 e TYK2 são ubiquamente expressos enquanto que JAK3 é expresso nas linhagens mieloide e linfoide. Os membros da família JAK são tirosina quinases não- receptoras que se associam a muitas citocinas da hematopoietina, tirosina quinases receptoras e GPCRs.
[0006] Cada proteína JAK quinase tem um domínio de quinase e um domínio de pseudo-quinase cataliticamente inativo. As proteínas JAK se ligam a receptores de citocina através dos domínios FERM amino-terminal (Band-4.1, ezrina, radixina, moesina). Após a ligação de citocinas aos seus receptores, JAKs são ativadas e fosforilam os receptores criando, assim, sítios de encaixe para moléculas de sinalização, especialmente em membros do transdutor de sinal e ativador da família de transcrição (STAT) (Yamaoka et al, 2004. As Janus quinases Janus (Jaks). Genome Biology 5(12): 253).
[0007] Nos mamíferos, JAK1, JAK2 e TYK2 são expressos ubiquamente. O papel de TYK2 na resposta biológica para citocinas foi caracterizado utilizando uma linha celular humana mutante que era resistente aos efeitos dos interferons de Tipo I (IFNs) e pela demonstração de que a responsividade de IFNa poderia ser restaurada por complementação genética de TYK2 (Velazquez et al, 1992. Cell 70, 313322). Além disso, estudos in vitro implicaram TYK2 nas vias de sinalização de várias outras citocinas envolvidas tanto na imunidade inata e adaptativa. No entanto, a análise de camundongos TYK2-/- revelaram defeitos imunológicos menos profundos que foram antecipados (Karaghiosoff et al., 2000 Immunity 13, 549-560; Shimoda et al, 2000. Immunity 13, 561-671). Surpreendentemente, os camundongos deficientes de TYK2 exibem capacidade de resposta meramente reduzida para IFNα/β e sinaliza normalmente para a interleucina 6 (IL-6) e interleucina 10 (IL-10), as quais ativam TYK2 in vitro. Em contraste, TYK2 mostrou ser essencial para a sinalização de IL-12 com a ausência de TYK2, resultando em ativação de STAT4 com defeito e falha das células T desses camundongos para se diferenciarem em células Thl que produzem IFNy. Consistente com o envolvimento de TYK2 na mediação dos efeitos biológicos dos IFNs do Tipo I e IL-12, os camundongos TYK2- / - eram mais suscetíveis a infecções virais e bacterianas.
[0008] Até agora foi descrito apenas um único paciente com uma deficiência de TYK2 recessiva autossômica (Minegishi et al, 2006. Immunity 25, 745-755). A deleção homozigótica de quatro pares de bases (GCTT no nucleotídeo 550 no gene TYK2) e mutação de frameshift consequente no DNA de codificação do paciente introduziu um códon de parada prematuro e resultou no truncamento da proteína TYK2 no aminoácido 90. O fenótipo desta mutação nula em células humanas foi muito mais severo do que previsto pelos estudos em células de murino com ausência de TYK2. Os pacientes apresentaram características clínicas reminiscentes da síndrome da imunodeficiência de hiper-IgE primária (HIES), incluindo abscessos recorrentes de pele, dermatite atópica, níveis de IgE sérico altamente elevados e suscetibilidade a múltiplas infecções oportunistas.
[0009] Ao contrário dos relatos em camundongos TYK2-/-, foi constatado que a sinalização por uma ampla variedade de citocinas estava comprometida destacando, assim, os papéis não redundantes para TYK2 humana em função do de IFNs de Tipo I, IL-6, IL-10, IL-12 e IL-23. Um desequilíbrio na diferenciação da células T auxiliar também foi observado, com as células T do paciente apresentando uma inclinação extrema em relação ao desenvolvimento de células Th2 produtoras de IL-4 e diferenciação de Thl deficiente. Com efeito, esses defeitos de sinalização da citocina poderiam ser responsáveis por muitas das manifestações clínicas descritas, por exemplo, dermatite atópica e níveis de IgE elevados (Th2 potencializada), aumento da incidência de infecções virais (defeito de IFN), infecção com bactérias intracelulares (defeito de IL-12/Thl) e bactérias extracelulares (defeito de IL-6 e IL-23/Thl7). As evidências que emergem de estudos de ampla associação do genoma sugerem que polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) no gene TYK2 influenciam significativamente a suscetibilidade da doença autoimune.
[00010] As variantes de TYK2 menos eficientes estão associadas à proteção contra lúpus eritematoso sistêmico (LES) (TYK2 rs2304256 e rsl2720270, Sigurdsson et al, 2005. Am. J. Hum. Genet. 76, 528-537; Graham et al, 2007. Rheumatology 46, 927-930; Hellquist et al, 2009. J. Rheumatol. 36, 1631-1638; Jarvinen et al, 2010. Exp. Dermatol. 19, 123131) e esclerose múltipla (EM) (rs34536443, Ban et al, 2009. Eur. J. Hum. Genet. 17, 1309-1313; Mero et al, 2009. Eur. J. Hum. Genet. 18, 502-504), enquanto que mutações de ganho de função previstas aumentam a suscetibilidade à doença inflamatória intestinal (DII) (rs280519 e rs2304256, Sato et al, 2009. J. Clin. Immunol. 29, 815-825).
[00011] Em suporte do envolvimento de TYK2 nos processos da doença imunopatológica, foi mostrado que B10.Camundongos D1 que albergam uma mutação missense no domínio pseudoquinase de TYK2 que resulta na ausência da proteína TYK2 codificada são resistentes à artrite autoimune (artrite induzida por colágeno (AIC)) e à encefalomielite autoimune experimental (EAE) (Shaw et al., 2003 PNAS 100, 11594 11599; Spach et al, 2009. J. Immunol. 182, 7776-7783). Além disso, um estudo recente mostrou que os camundongos TYK2-/- eram completamente resistentes à EAE induzida por MOG (Oyamada et ai, 2009. J. Immunol. 183, 7539-7546). Nestes camundongos, a resistência foi acompanhada pela ausência de células T CD4 que infiltram na medula espinhal, uma falha para sinalizar através de IL-12R e IL-23R e, portanto, a incapacidade de regular positivamente os níveis encefalitogênicos de IFNy e IL-17.
[00012] A tirosina quinase não-receptora TYK2 desempenha papéis essenciais na na imunidade inata e adaptativa. A ausência de expressão de TYK2 manifesta na sinalização atenuada de múltiplas citocinas pró- inflamatórias e um profundo desequilíbrio na diferenciação da célula T auxiliar. Além disso, evidências de estudos de associação genética defendem que TYK2 é um gene compartilhado da suscetibilidade da doença autoimune. Tomados em conjunto, estes motivos sugerem TYK2 como um alvo para o tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes.
[00013] A superexpressão de TYK2 quinase implicou no desenvolvimento de alguns estados da doença. Por exemplo, níveis elevados de TYK2 foram encontrados em pacientes que sofrem de sarcoidose pulmonar progressiva (Schischmanoff et al., Sarcoidosis Vasc. Diffuse., 2006, 23(2), 101-7).
[00014] Vários inibidores da família JAK foram relatados na literatura, que podem ser útil no campo médico (Ghoreschi et al, 2009. Immunol Rev, 228:273-287). Espera-se que um inibidor de TYK2 seletivo que inibe TYK2 com maior potência do que JAK2 pode ter propriedades terapêuticas vantajosas, porque a inibição de JAK2 pode causar anemia (Ghoreschi et al, 2009. Nature Immunol. 4, 356-360).
[00015] Embora os inibidores de TYK2 sejam conhecidos na técnica, há a necessidade de fornecer inibidores de TYK2 adicionais que tenham, pelo menos parcialmente, propriedades farmaceuticamente relevantes mais eficazes, como atividade, seletividade, especialmente sobre JAK2 quinase, e propriedades de Absorção, Distribuição, Metabolismo, Excreção e Toxicidade (ADMET). Assim, um objetivo da presente invenção é fornecer uma nova classe de compostos como inibidores de TYK2 que mostrem, preferencialmente, seletividade sobre JAK2 e que possam ser eficazes no tratamento ou profilaxia de distúrbios associadas da TYK2.
[00016] WO2012/000970 (Cellzome) divulga uma série de triazolopiridinas como inibidores de TYK2 quinase. WO2011/113802 (Roche) divulga uma série de imidazopiridinas como inibidores de TYK2 quinase. As propriedades de JAK quinases e a sua relevância como alvos terapêuticos também são divulgadas em WO2008/156726, WO2009/155156, WO2010/005841 e WO2010/011375, todos no nome da Merck.
[00017] WO2010/055304 (Sareum) divulga uma família de oxazol carboxamida substituída para uso na profilaxia ou no tratamento de doenças autoimunes e, em particular, esclerose múltipla. Os compostos divulgados em WO2010 / 055304 são descritos como sendo inibidores de FLT3 quinase. O efeito de inibição da quinase de oxazol carboxamidas também é divulgado no pedido de patente internacional WO2008/139161 (Sareum).
Resumo da Invenção
[00018] Foi constatado agora que um subgrupo de compostos do tipo divulgado em WO2008/139161 e WO2010/055304 são, particularmente, inibidores eficazes de TYK2 quinase e, além disso, demonstram seletividade contra TYK2 em comparação com as outras três JAK quinases JAK1, JAK2 e JAK3. Portanto, esses compostos fornecem um meio de tratar as condições e doenças inflamatórias, enquanto que exibem efeitos colaterais reduzidos ou substancialmente nenhum efeito colateral associado à inibição de JAK1, JAK2 ou JAK3.
[00019] Consequentemente, em uma primeira modalidade (Modalidade 1.0), a invenção fornece um método de inibição de uma TYK2 quinase, cujo método compreende colocar em contato com a TYK2 quinase uma quantidade eficaz do composto que inibe a TYK2 quinase, o qual tem a seguinte fórmula (0):
Figure img0001
ou um sal ou estereoisômero do mesmo; onde: n é 0, 1 ou 2; Ar1 é selecionado dentre fenil, piridil, tienil e furanil, sendo que cada um é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, unidades C1-4 alquil, hidroxil-C1-4 alquil, C1-2 alcóxi-C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, C1-2 alcóxi-C1-4 alcóxi, C2-4 alquenil, C2-4 alquenilóxi, C2-4 alquinil, C2-4 alquinilóxi, ciano, C1-4 alcanoil, hidróxi e C1-4 alcanoilóxi, onde C1-4 alquil e C1-4 alcóxi são opcionalmente substituídas por um ou mais átomos de flúor; Q1 é selecionado dentre C(=O), S(=O) e SO2; A está ausente ou é NR2; R1 é selecionado dentre: hidrogênio; - um grupo de hidrocarboneto não-aromático C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxila, C1-2 alcóxi, amino, mono-C1-4 alquilamina, di-C1-4 alquilamina, anéis carbocíclicos e heterocíclicos não-aromáticos de 3 a 7 membros contendo um ou dois membos do anel do heteroátomo selecionado dentre O, N e S, e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte de sete a nove membros do anel, dos quais um ou dois são átoms de nitrogênio, anéis carbocíclicos e heterocíclicos e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte sendo opcionalmente substituídos por um ou mais hidróxi, grupos alquil C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, C1-4 alcanoil, C1-4 alcanoilóxi, C1-4 alcoxicarbonil ou hidroxil-C1-3 ; e - anéis heterocíclicos e carbocíclicos não-aromáticos com 3 a 7 membros contendo um ou dois membros de anel com heteroátomo selecionados dentre O, N e S, e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte de sete a nove membros de anel, dos quais um ou dois são átomos de nitrogênio, anéis heterocíclicos e carbocíclicos e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos hidróxi, grupos alquil C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, C1-4 alcanoil, C1-4 alcanoilóxi, C1-4 alcoxicarbonil, amino-C1-3alquil, mono-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil, di-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil ou hidroxil-C1-3 ; R2 é selecionado dentre hidrogênio e alquil C1-4 ; ou NR1R2 forma um anel heterocíclico contendo nitrogênio não- aromático com 4 a 7 membros opcionalmente contendo um segundo membro de anel com heteroátomo selecionado dentre nitrogênio e oxigênio, o anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, grupos alquil C1-4 alquil, C1-4 alcanoil, C1-4 alcanoilóxi, C1-4 alcóxi, C1-4 alcoxicarbonil amino-C1-3alquil, mono-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil, di-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil ou hidróxi-C1-3 . Na fórmula (0), n pode ser selecionado dentre 0 e 1 (Modalidade 1.0A), ou n pode ser 0 (Modalidade 1.0B) ou n pode ser 1 (Modalidade 1.0C).
[00020] Em uma segunda modalidade (Modalidade 1.1), a invenção fornece um método de inibição de uma TYK2 quinase, cujo método compreende colocar em contato com a TYK2 quinase uma quantidade eficaz do composto que inibe a TYK2 quinase, o qual tem a seguinte fórmula (1):
Figure img0002
ou um sal ou estereoisômero do mesmo; onde: Ar1 é selecionado dentre fenil, piridil, tienil e furanil, sendo que cada um é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, unidades C1-4 alquil, hidroxil-C1-4 alquil, C1-2 alcóxi-C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, C1-2 alcóxi-C1-4 alcóxi, C2-4 alquenil, C2-4 alquenilóxi, C2-4 alquinil, C2-4 alquinilóxi, ciano, C1-4 alcanoil, hidróxi e C1-4 alcanoilóxi, onde C1-4 alquil e C1-4 alcóxi são opcionalmente substituídas por um ou mais átomos de flúor; Q1 é selecionado dentre C(=O), S(=O) e SO2; A está ausente ou é NR2; R1 é selecionado dentre: - hidrogênio; - um grupo de hidrocarboneto não-aromático C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxila, C1-2 alcóxi, amino, mono-C1-4 alquilamina, di-C1-4 alquilamina, anéis carbocíclicos e heterocíclicos não-aromáticos de 3 a 7 membros contendo um ou dois membos do anel do heteroátomo selecionado dentre O, N e S, e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte de sete a nove membros do anel, dos quais um ou dois são átoms de nitrogênio, anéis carbocíclicos e heterocíclicos e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte sendo opcionalmente substituídos por um ou mais hidróxi, grupos alquil C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, C1-4 alcanoil, C1-4 alcanoilóxi, C1-4 alcoxicarbonil ou hidroxil-C1-3; e - anéis heterocíclicos e carbocíclicos não-aromáticos com 3 a 7 membros contendo um ou dois membros de anel com heteroátomo selecionados dentre O, N e S, e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte de sete a nove membros de anel, dos quais um ou dois são átomos de nitrogênio, anéis heterocíclicos e carbocíclicos e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos hidróxi, grupos alquil C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, C1-4 alcanoil, C1-4 alcanoilóxi, C1-4 alcoxicarbonil, amino-C1-3alquil, mono-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil, di-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil ou hidroxil-C1-3 ; - 2 é selecionado dentre hidrogênio e alquil C1-4 ; ou NR1R2 forma um anel heterocíclico contendo nitrogênio não- aromático com 4 a 7 membros opcionalmente contendo um segundo membro de anel com heteroátomo selecionado dentre nitrogênio e oxigênio, o anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, grupos alquil C1-4 alquil, C1-4 alcanoil, C1-4 alcanoilóxi, C1-4 alcóxi, C1-4 alcoxicarbonil amino-C1-3alquil, mono-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil, di-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil ou hidróxi-C1-3 . Os aspectos e modalidades particulares e preferenciais da invenção são definidos nas Modalidades 1.2 a 2.26 e 3.1 a 3.3 abaixo. 1.2 Um método de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.1 em que Ar1 é fenil opcionalmente substituído. 1.3 Um método de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.1 em que Ar1 é piridil opcionalmente substituído. 1.4 Um método de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.1 em que Ar1 é tienil opcionalmente substituído. 1.5 Um método de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.1 em que Ar1 é furanil opcionalmente substituído. 1.6 Um método de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.5 em que os substituintes opcionais para Ar1 são selecionados independentemente dentre halogênio, C1-4 alquil, hidróxi-C1-4 alquil, C1-2 alcóxi-C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, C1-2 alcóxi-C1-4 alcóxi, C2-4 alquenil, C2-4 alquenilóxi, C2-4 alquinil, C2-4 alquinilóxi, ciano, C1-4 alcanoil, hidróxi e C1-4 alcanoilóxi, onde as unidades de C1-4 alquil e C1-4 alcóxi são opcionalmente substituídas por um ou mais átomos de flúor. 1.7 Um método de acordo com qualquer a Modalidade 1.6 em que os substituintes opcionais para Ar1 são selecionados independentemente dentre halogênio, C1-3 alquil, hidróxi-C1-3 alquil, C1-2 alcóxi-C1-3 alquil, C1-3 alcóxi, C1-2 alcóxi-C1-3 alcóxi, ciano, C1-3 alcanoil e C1-3 alcanoilóxi, onde as unidades C1-3 alquil e C1-3 alcóxi são opcionalmente substituídas por um ou mais átomos de flúor. 1.8 Um método de acordo com qualquer a Modalidade 1.7 em que os substituintes opcionais para Ar1 são selecionados independentemente dentre flúor, cloro, bromo, C1-3 alquil, hidróxi-C1-3 alquil, metóxi-C1-3 alquil, C1-3-alcóxi, metóxi-C1-3 alcóxi, ciano, C1-3 alcanoil e C1-3 alcanoilóxi, onde as unidades C1-3 alquil e C1-3 alcóxi são opcionalmente substituídas por um ou mais átomos de flúor. 1.9 Um método de acordo com qualquer a Modalidade 1.8 em que os substituintes opcionais para Ar1 são selecionados independentemente dentre flúor, cloro, bromo, metil, etil, isopropil, hidroximetil, hidroxietil, metoxietil, metóxi, etóxi, isopropóxi, metoxietóxi, ciano, acetil, acetóxi, trifluormetil, trifluormetóxi, difluormetil e difluormetóxi. 1.10 Um método de acordo com qualquer a Modalidade 1.9 em que os substituintes opcionais para Ar1 são selecionados independentemente dentre flúor, cloro, bromo, metil, etil, isopropil, hidroximetil, hidroxietil, metoxietil, metóxi, etóxi, isopropóxi, ciano, acetil, acetóxi, trifluormetil, trifluormetóxi, difluormetil e difluormetóxi. 1.11 Um método de acordo com qualquer a Modalidade 1.10 em que os substituintes opcionais para Ar1 são selecionados independentemente dentre flúor, cloro, metil, etil, metóxi, ciano, acetil, trifluormetil. 1.12 Um método de acordo com qualquer a Modalidade 1.11 em que os substituintes opcionais para Ar1 são selecionados independentemente dentre flúor e cloro. 1.13 Um método de acordo com a Modalidade 1.12 em que cada substituinte é o flúor. 1.14 Um método de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.1 a 1.13 em que Ar1 não é substituído ou tem 1, 2 ou 3 substituintes. 1.15 Um método de acordo com a Modalidade 1.14 em que Ar1 não é substituído. 1.16 Um método de acordo com a Modalidade 1.14 em que Ar1 tem 1 substituinte. 1.17 Um método de acordo com a Modalidade 1.14 em que Ar1 tem 2 substituintes. 1.18 Um método de acordo com a Modalidade 1.14 em que Ar1 tem 3 substituintes. 1.19 Um método de acordo com a Modalidade 1.14 em que Ar1 não é substituído ou tem 1 ou 2 substituintes. 1.20 Um método de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.1, 1.2 e 1.6 a 1.17 em que Ar1 é um grupo fenil não substituído ou um grupo fenil 2-monosubstituído, 3-monosubstituído, 4-monosubstituído, 2,3 dissubstituído, 2,4 dissubstituído, 2,5 dissubstituído ou 2,6dissubstituído. 1.21 Um método de acordo com a Modalidade 1.20 em que Ar1 é selecionado dentre fenil não substituído, 2-fluorofenil, 2-hidroxifenil, 2- metoxifenil, 2-metilfenil, 3-fluorofenil, 3-metoxifenil, 2,6-difluorofenil, 2- fluoro-3-metoxifenil, 2-flúor-5- metoxifenil, 2-cloro-6-metoxifenil, 2-flúor-6- metoxifenil, 2,6-diclorofenil, 2-cloro-6-fluorofenil e 5-flúor-2-metoxifenil. 1.22 Um método de acordo com a Modalidade 1.21 em que Ar1 é selecionado dentre 2,6-difluorpfenil, 2-cloro-6-fluorofenil e 2,6-diclorofenil. 1.23 Um método de acordo com a Modalidade 1.22 em que Ar1 é 2,6-difluorofenil. 1.24 A Um método de acordo com a Modalidade 1.22 em que Ar1 é 2- cloro-6-fluorofenil. 1.238 Um método de acordo com a Modalidade 1.22 em que Ar1 é 2,6-diclorofenil. 1.239 Um método de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.23B em que Q1 é C(=O). 1.240 Um método de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.23B em que Q1 é S(=O). 1.241 Um método de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.23B em que Q1 é SO2. 1.242 Um método de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.26 em que A está ausente (isto é, as unidades R1 e Q1 são diretamente unidas). 1.243 Um método de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.23B em que A está ausente e Q1 é SO2. 1.244 Um método de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.26 em que A é NR2. 1.245 Um método de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.29 em que R1 é selecionado dentre: - hidrogênio; - um grupo de hidrocarboneto não-aromático C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxila, C1-2 alcóxi, amino, mono-C1-4 alquilamina, di-C1-4 alquilamina, anéis carbocíclicos saturados de 3 a 6 membros e anéis heterocíclicos de 4 a 7 membros contendo um ou dois membos do anel do heteroátomo selecionado dentre O, N e S, e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte de sete a nove membros do anel, dos quais um ou dois são átoms de nitrogênio, anéis carbocíclicos e heterocíclicos e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte sendo opcionalmente substituídos por um ou mais hidróxi, grupos alquil C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, C1-4 alcanoil, C1-4 alcanoilóxi, C14 alcoxicarbonil, amino-C1-3 alquil, mono-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil, di-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil ou hidróxi-C1-3 ; e - anéis carbocíclicos saturados de 3 a 6 membros e anéis heterocíclicos de 4 a 7 membros contendo um ou dois membros do anel com heteroátomo selecionado dentre O, N e S, e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte de sete a nove membros do anel e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte sendo opcionalmente substituídos por um ou mais hidróxi, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, C1-4 alcanoil, C1-4 alcanoilóxi, C1-4 alcóxicarbonil, amino-C1-3 alquil, mono-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil, di-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil ou hidróxi-C1-3 ; R2, quando presente, é selecionado dentre hidrogênio e C1-4 alquil; ou NR1R2 forma um anel heterocíclico contendo nitrogênio não-saturado com 4 a 7 membros opcionalmente contendo um segundo membro de anel com heteroátomo selecionado dentre nitrogênio e oxigênio, o anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, grupos alquil C1-4 alquil, C1-4 alcanoil, C1-4 alcanoiloxil, C1-4 alcóxi, C1-4 alcoxicarbonil ou hidróxi-C1-3 . 1.246 Um método de acordo com a Modalidade 1.30 em que R1 é selecionado dentre: - hidrogênio; - um grupo de hidrocarboneto não-aromático C1-4 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxila, C1-3 alcóxi, amino, mono-C1-3 alquilamina, di-C1-3 alquilamina, anéis carbocíclicos saturados de 3 a 5 membros e anéis heterocíclicos de 4 a 6 membros contendo um ou dois membos do anel com heteroátomo selecionado dentre O, N e S, e anéis carcocílcios e heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais hidróxi, grupos alquil C1-3 alquil, C1-3 alcóxi, C1-3 alcanoil, C1-3 alcanoilóxi, C1-3 alcóxicarbonil ou hidróxi-C1-3 ; e - anéis carbocíclicos saturados de 3 a 5 membros e anéis heterocíclicos de 4 a 6 membros contend um ou dois membros do anel com heteroátomo selecionados a partir de O, N e S, os anéis carbocíclicos e heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos hidróxi, grupos alquil C1-3 alquil, C1-3 alcóxi, C1-3 alcanoil, C1-3 alcanoióxi, C14 alcóxicarbonil ou hidróxi-C1-3; R2, quando presente, é selecionado dentre hidrogênio e C1-2 alquil; ou NR1R2 forma um anel heterocíclico contendo nitrogênio não-saturado com 4 a 7 membros opcionalmente contendo um segundo membro de anel com heteroátomo selecionado dentre nitrogênio e oxigênio, o anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, grupos alquil C1-3 alquil, C1-3 alcanoil, C1-3 alcanoiloxil, C1-3 alcóxi, C1-4 alcoxicarbonil ou hidróxi-C1-3 . 1.31 Um método de acordo com a Modalidade 1.30 em que R1 é selecionado dentre: - hidrogênio; - um grupo alquil C1-4 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, amino, mono-C1-3 alquilamino e di-C1-3 alquilamino; and - anéis heterocíclicos de 5 a 6 membros contendo um membro de anel com nitrogênio e opcionalmente um segundo membro do anel selecionado dentre N e O, os anéis heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos C1-3 alquil ou hidróxi-C1-3 alquil; R2, quando presente, é selecionado dentre hidrogênio e C1-2 alquil; ou NR1R2 forma anéis heterocíclicos de 5 a 6 membros contendo um membro de anel com nitrogênio e opcionalmente um segundo membro do anel selecionado dentre N e O, os anéis heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos C1-3 alquil ou hidróxi-C1-3 alquil; 1.32 Um método de acordo com a Modalidade 1.31 em que R1 é selecionado dentre: - hidrogênio; - um grupo alquil C1-4 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, amina e mono-C1-3 alquilamina; e - anéis heterocíclicos de 5 a 6 membros selecionado dentre pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina e anéis heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos C1-3 alquil ou hidróxi-C1-3 alquil; R2, quando presente, é selecionado dentre hidrogênio e C1-2 alquil; ou NR1R2 forma anéis heterocíclicos de 5 a 6 membros selecionado dentre pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina e anéis heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos C1-3 alquil ou hidróxi-C1-3 alquil; 1.32 Um método de acordo com a Modalidade 1.32 em que R1 é selecionado dentre: - hidrogênio; - um grupo alquil C1-3 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, amina e metilamina; - anéis heterocíclicos de 5 a 6 membros selecionado dentre pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina e anéis heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos C1-3 alquil ou hidróxi-C1-3 alquil; R2, quando presente, é selecionado dentre hidrogênio e C1-2 alquil; ou NR1R2 forma anéis heterocíclicos de 5 a 6 membros selecionado dentre pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina e anéis heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos C1-3 alquil ou hidróxi-C1-3 alquil; 1.34 Um método de acordo com a Modalidade 1.33 em que R1 é selecionado dentre: - hidrogênio; - um grupo alquil C1-3 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, amina e metilamina - ^ anéis heterocíclicos com 5 a 6 membros selecionados dentre pirrolidina e piperidina, os anéis heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um grupo metil; R2, quando presente, é selecionado detre hidrogênio e metil; ou NR1R2 forma um anel heterocíclico com 5 a 6 membros selecionados dentre pirrolidina e morfolina, o anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um grupo hidroximetil. 1.35 Um método de acordo com a Modalidade 1.34 em que Q1-A-R1 é selecionado dentre grupos AA a AR na tabela abaixo:
Figure img0003
Figure img0004
em que o ponto de ligação com o grupo fenil é indicado pelo asterisco. 1.36 Um método de acordo com a Modalidade 1.35 em que Q1-A- R1é o grupo AA. 1.37 Um método de acordo com a Modalidade 1.0 ou 1.1 em que o composto da fórmula (0) ou (1) é selecionado dentre: 2-(2,6-difluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenilamino)oxazol-4- carboxamida; 2-(2,6-difluorofenil)-5-(4-sulfamoilfenilamino)oxazol-4-carboxamida; 2-(2,6-difluorofenil)-5-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenilamino)oxazol-4- carboxamida; 2-(2,6-difluorofenil)-5-(4-(N'-metilsulfamoil)fenilamino)oxazol-4- carboxamida; 2-(2,6-difluorofenil)-5-(4-(dimetilcarbamoil)fenilamino)oxazol-4- carboxamida; 5-(4-((3-aminopropil)carbamoil)fenilamino)-2-(2,6-difluorofenil)oxazol- 4-carboxamida; (R)-2-(2,6-difluorofenil)-5-(4-(piperidin-3- ilcarbamoil)fenilamino)oxazol-4-carboxamida; (S)-2-(2,6-difluorofenil)-5-(4-(piperidin-3-ilcarbamoil)fenilamino)oxazol- 4-carboxamida; 2-(2,6-difluorofenil)-5-(4-(morfolina-4-carbonil)fenilamino)oxazol-4- carboxamida; 5-(4-((2-(metilamino)etil)carbamoil)fenilamino)-2-(2,6- difluorofenil)oxazol-4-carboxamida; 5-(4-((3-(metilamino)propil)carbamoil)fenilamino)-2-(2,6- difluorofenil)oxazol-4-carboxamida; (R)-2-(2,6-difluorofenil)-5-(4-(pirrolidin-3- ilcarbamoil)fenilamino)oxazol-4-carboxamida; (S)-2-(2,6-difluorofenil)-5-(4-(pirrolidin-3-ilcarbamoil)fenilamino)oxazol- 4-carboxamida; (R)-2-(2,6-difluorofenil)-5-(4-(2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carbonil) fenilamino)oxazol-4-carboxamida; 5-(4-((2-hidroxietil)carbamoil)fenilamino)-2-(2,6-difluorofenil)oxazol-4- carboxamida; 5-(4-((3-hidroxipropil)carbamoil)fenilamino)-2-(2,6-difluorofenil)oxazol- 4-carboxamida; 2-(2,6-difluorofenil)-5-(4-(piperidin-4-ilcarbamoil)fenilamino)oxazol-4- carboxamida; e 5-(4-((1-metilpiperidin-4-il)carbamoil)fenilamino)-2-(2,6- difluorofenil)oxazol-4-carboxamida; e sais dos mesmos. Em outro aspecto, a invenção fornece um grupo novo de compostos na fórmula (0) da Modalidade 1.0. Os compostos novos per se da invenção são definidos nas Modalidades 1.38 a 1.96. 1.38 Um composto da fórmula (2):
Figure img0005
ou um sal ou estereoisômero do mesmo; onde: R7 é selecionado de cloro e flúor; R3, R4, R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e cloro; n é 0, 1 ou 2; Q1 é selecionado dentre C(=O), S(=O) e SO2; A está ausente ou é NR2; R1 é selecionado dentre: - hidrogênio; - um grupo de hidrocarboneto não-aromático C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxila, C1-2 alcóxi, amino, mono-C1-4 alquilamina, di-C1-4 alquilamina, anéis carbocíclicos e heterocíclicos não-aromáticos de 3 a 7 membros contendo um ou dois membos do anel do heteroátomo selecionado dentre O, N e S, e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte de sete a nove membros do anel, dos quais um ou dois são átoms de nitrogênio, anéis carbocíclicos e heterocíclicos e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte sendo opcionalmente substituídos por um ou mais hidróxi, grupos alquil C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, C1-4 alcanoil, C1-4 alcanoilóxi, C1-4 alcoxicarbonil ou hidroxil-C1-3 ; e - anéis heterocíclicos e carbocíclicos não-aromáticos com 3 a 7 membros contendo um ou dois membros de anel com heteroátomo selecionados dentre O, N e S, e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte de sete a nove membros de anel, dos quais um ou dois são átomos de nitrogênio, anéis heterocíclicos e carbocíclicos e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos hidróxi, grupos alquil C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, C1-4 alcanoil, C1-4 alcanoilóxi, C1-4 alcoxicarbonil, amino-C1-3alquil, mono-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil, di-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil ou hidroxil-C1-3 ; R2 é selecionado dentre hidrogênio e alquil C1-4 ; ou NR1R2 forma um anel heterocíclico contendo nitrogênio não- aromático com 4 a 7 membros opcionalmente contendo um segundo membro de anel com heteroátomo selecionado dentre nitrogênio e oxigênio, o anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, grupos alquil C1-4 alquil, C1-4 alcanoil, C1-4 alcanoilóxi, C1-4 alcóxi, C1-4 alcoxicarbonil amino-C1-3alquil, mono-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil, di-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil ou hidróxi-C1-3 . com a ressalva que: 1.1 não mais de dois de R3 a R6 sejam diferentes de hidrogênio; e 1.2 ) quando R7 e R6 forem flúor, então R3 a R5 é cloro ou flúor e/ou R1- A-Q1 é selecionado dentre etilsulfonil e isopropilsulfonil. 1.38 A Um composto de acordo com a Modalidade 1.38 desde que quando R7 e R6 sejam ambos flúor, então R3 a R5 é cloro ou flúor. 1.39 Um composto de acordo com a Modalidade 1.38 ou Modalidade 1.38A onde R7 é cloro. 1.40 Um composto de acordo com a Modalidade 1.39 onde R7 é cloro e R6 é flúor. 1.41 A composto de acordo com a Modalidade 1.39 onde R7 e R6 são ambos cloro. 1.42 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.41 onde pelo menos um R3 e R5 é hidrogênio. 1.43 Um composto de acordo com a Modalidade 1.42 onde R3 e R5 são hidrogênio. 1.44 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.43 onde R4é hidrogênio. 1.45 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.43 onde R4é flúor. 1.46 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.43 onde R4é cloro. 1.47 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.46 onde Q1 é C(=O). 1.48 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.46 onde Q1 é S(=O). 1.49 Am composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.46 onde Q1 é SO2. 1.50 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.49 em que A está ausente (isto é, as unidades R1 e Q1 são diretamente unidas). 1.51 Um composto de acordo com a Modalidade 1.50 onde A está ausente e Q1 é SO2. 1.52 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.49 onde A é NR2. 1.53 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.52 onde: R1 é selecionado dentre: - hidrogênio; - um grupo de hidrocarboneto não-aromático C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxila, C1-2 alcóxi, amino, mono-C1-4 alquilamina, di-C1-4 alquilamina, anéis carbocíclicos saturados de 3 a 6 membros e anéis heterocíclicos de 4a 7 membros contendo um ou dois membos do anel do heteroátomo selecionado dentre O, N e S, e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte de sete a nove membros do anel, dos quais um ou dois são átoms de nitrogênio, anéis carbocíclicos e heterocíclicos e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte sendo opcionalmente substituídos por um ou mais hidróxi, grupos alquil C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, C1-4 alcanoil, C1-4 alcanoilóxi, C14 alcoxicarbonil, amino-C1-3 alquil, mono-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil, di-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil ou hidróxi-C1-3 ; e - anéis carbocíclicos saturados de 3 a 6 membros e anéis heterocíclicos de 4 a 7 membros contendo um ou dois membros do anel com heteroátomo selecionado dentre O, N e S, e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte de sete a nove membros do anel e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte sendo opcionalmente substituídos por um ou mais hidróxi, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, C1-4 alcanoil, C1-4 alcanoilóxi, C1-4 alcóxicarbonil, amino-C1-3 alquil, mono-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil, di-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil ou hidróxi-C1-3 ; R2, quando presente, é selecionado dentre hidrogênio e C1-4 alquil; ou NR1R2 forma um anel heterocíclico contendo nitrogênio não-saturado com 4 a 7 membros opcionalmente contendo um segundo membro de anel com heteroátomo selecionado dentre nitrogênio e oxigênio, o anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, grupos alquil C1-4 alquil, C1-4 alcanoil, C1-4 alcanoiloxil, C1-4 alcóxi, C1-4 alcoxicarbonil ou hidróxi-C1-3alquil . 1.54 Um composto de acordo com a Modalidade 1.53 onde: R1 é selecionado dentre: - hidrogênio; - um grupo de hidrocarboneto não-aromático C1-4 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxila, C1-3 alcóxi, amino, mono-C1-3 alquilamina, di-C1-3 alquilamina, anéis carbocíclicos saturados de 3 a 5 membros e anéis heterocíclicos de 4 a 6 membros contendo um ou dois membos do anel com heteroátomo selecionado dentre O, N e S, e anéis carcocílcios e heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais hidróxi, grupos alquil C1-3 alquil, C1-3 alcóxi, C1-3 alcanoil, C1-3 alcanoilóxi, C1-3 alcóxicarbonil ou hidróxi-C1-3 ; e - anéis carbocíclicos saturados de 3 a 5 membros e anéis heterocíclicos de 4 a 6 membros contendo um ou dois membros do anel com hetroátomo selecionados dentre O, N e S, anéis carbocíclicos e heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupo hidróxi, grupos alquil, C1-3 alquil, C1-3 alcóxi, C1-3 alcanoil, C1-3 alcanoiloxi, C1-4 alcoxicarbonil ou hidróxi-C1-3; R2, quando presente, é selecionado dentre hidrogênio e C1-4 alquil; ou NR1R2 forma um anel heterocíclico contendo nitrogênio não-saturado com 4 a 7 membros opcionalmente contendo um segundo membro de anel com heteroátomo selecionado dentre nitrogênio e oxigênio, o anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, grupos alquil C1-3 alquil, C1-3 alcanoil, C1-3 alcanoiloxil, C1-3 alcóxi, C1-4 alcoxicarbonil ou hidróxi-C1-3 . 1.55 Um composto de acordo com a Modalidade 1.54 onde: R1 é selecionado dentre: - hidrogênio; - um grupo alquil C1-4 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, amino, mono-C1-3 alquilamino e di-C1-3 alquilamino; and - anéis heterocíclicos não-aromáticos de 5 a 6 membros contendo um membro de anel com nitrogênio e opcionalmente um segundo membro do anel selecionado dentre N e O, os anéis heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos C1-3 alquil ou hidróxi-C1-3 alquil; R2, quando presente, é selecionado dentre hidrogênio e C1-2 alquil; ou NR1R2 forma anéis heterocíclicos de 5 a 6 membros contendo um membro de anel com nitrogênio e opcionalmente um segundo membro do anel selecionado dentre N e O, os anéis heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos C1-3 alquil ou hidróxi-C1-3 alquil; 1.56 Um composto de acordo com a Modalidade 1.55 onde: R1 é selecionado dentre: - hidrogênio; - um grupo alquil C1-4 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, amina e mono-C1-3 alquilamina; e - anéis heterocíclicos não-aromáticos de 5 a 6 membros selecionado dentre pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina e anéis heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos C13 alquil ou hidróxi-C1-3 alquil; R2, quando presente, é selecionado dentre hidrogênio e C1-2 alquil; ou NR1R2 forma anéis heterocíclicos de 5 a 6 membros selecionado dentre pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina e anéis heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos C1-3 alquil ou hidróxi-C1-3 alquil; 1.57 Um composto de acordo com a Modalidade 1.56 onde: R1 é selecionado dentre: - hidrogênio; - um grupo alquil C1-3 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, amina e metilamina; e - anéis heterocíclicos de 5 a 6 membros selecionado dentre pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina e anéis heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos C1-3 alquil ou hidróxi-C1-3 alquil; R2, quando presente, é selecionado dentre hidrogênio e C1-2 alquil; ou NR1R2 forma anéis heterocíclicos de 5 a 6 membros selecionado dentre pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina e anéis heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos C1-3 alquil ou hidróxi-C1-3 alquil; 1.58 Um composto de acordo com a Modalidade 1.57 onde: R1 é selecionado dentre: - hidrogênio; - um grupo alquil C1-3 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, amina e metilamina; e - ^ anéis heterocíclicos com 5 a 6 membros selecionados dentre pirrolidina e piperidina, os anéis heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um grupo metil; R2, quando presente, é selecionado detre hidrogênio e metil; ou NR1R2 forma um anel heterocíclico com 5 a 6 membros selecionados dentre pirrolidina e morfolina, o anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um grupo hidroximetil. 1.59 Um composto de acordo com qualquer uma das formas de realização de 1,38 a 1,52, em que R1 é seleccionado a partir de: - hidrogênio; and - um grupo de hidrocarboneto não-aromático C1-6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxila, C1-2 alcóxi, amino, mono-C1-4 alquilamina, di-C1-4 alquilamina, anéis carbocíclicos e heterocíclicos não-aromáticos de 3 a 7 membros contendo um ou dois membos do anel do heteroátomo selecionado dentre O, N e S, e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte de sete a nove membros do anel, dos quais um ou dois são átoms de nitrogênio, anéis carbocíclicos e heterocíclicos e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte sendo opcionalmente substituídos por um ou mais hidróxi, grupos alquil C1-4 alquil, C1-4 alcóxi, C1-4 alcanoil, C1-4 alcanoilóxi, C1-4 alcoxicarbonil ou hidroxil-C1-3 ; e 1.60 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.52 onde R1 é selecionado dentre: - hidrogênio; and - um grupo de hidrocarboneto não-aromático C1-4 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidroxila, C1-3 alcóxi, amino, mono-C1-3 alquilamina, di-C1-3 alquilamina, anéis carbocíclicos saturados de 3 a 5 membros e anéis heterocíclicos de 4 a 6 membros contendo um ou dois membos do anel com heteroátomo selecionado dentre O, N e S, e anéis carcocílcios e heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais hidróxi, grupos alquil C1-3 alquil, C1-3 alcóxi, C1-3 alcanoil, C1-3 alcanoilóxi, C1-3 alcóxicarbonil ou hidróxi-C1-3 ; e 1.61 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.52 onde R1 é selecionado dentre: - hidrogênio; and - um grupo alquil C1-4 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, amino, mono-C1-3 alquilamino e di-C1-3 alquilamino. 1.62 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.52 onde R1 é selecionado dentre: - hidrogênio; and - um grupo alquil C1-4 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, amina e mono-C1-3 alquilamina; e 1.63 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.52 onde R1 é selecionado dentre: - hidrogênio; e -^lum grupo alquil C1-3 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, amino e metilamino. 1.64 Um composto de acordo com a Modalidade 1.63 onde R1 é um grupo alquil C1-3 . 1.65 Um composto de acordo com a Modalidade 1.64 onde R1 é selecionado dentre metil, etil e isopropil. 1.66 Um composto de acordo com a Modalidade 1.65 onde R1 é metil. 1.67 Um composto de acordo com a Modalidade 1.65 onde R1 é etil. 1.68 Um composto de acordo com a Modalidade 1.65 onde R1 é isopropil. 1.69 Um composto de acordo com a Modalidade 1.63 onde R1 é um grupo alquil C1-3 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, amino e metilamino. 1.70 Um composto de acordo com a Modalidade 1.69 onde R1 é um grupo alquil C2-3 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, amino e metilamino. 1.71 Um composto de acordo com a Modalidade 1.70 onde R1 é selecionado dentre 3-aminopropil, 3-metilaminopropil, 2-metilaminoetil, 3- hidroxipropil e 2-hidroxietil. 1.73 Um composto de acordo com a Modalidade 1.63 onde R1 é hidrogênio. 1.74 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.52, onde R1 é selecionado dentre anéis carbocíclicos saturados com 3 a 6 membros e anéis heterocíclicos com 4 a 7 membros contendo um ou dois membros de anel com heteroátomo selecionados dentre O, N e S, e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte de sete a nove membros de anel, dos quais um ou dois são átomos de nitrogênio, anéis heterocíclicos e carbocíclicos e anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos hidróxi, C1-4 alquil, C1-4 alcóxi C1-4 alcanoil, C1-4 alcanoilóxi, C1-4 alcoxicarbonil, amino-C1-3 alquil, mono-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil, di-C1-2 alquilamino-C1-3 alquil or hidróxi-C1- 3 alquil. 1.75 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.52 onde R1 é selecionado dentre anéis carbocíclicos saturados de 3 a 5 membros e anéis heterocíclicos não-aromáticos de 4 a 6 membros contendo um ou dois membros do anel com hetroátomo selecionados dentre O, N e S, anéis carbocíclicos e heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupo hidróxi, grupos alquil C1-3 alquil, C1-3 alcóxi, C1-3 alcanoil, C1-3 alcanoiloxi, C1-4 alcoxicarbonil ou hidróxi-C1-3. 1.76 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.52 onde R1 é selecionado dentre anéis heterocíclicos não- aromáticos de 5 a 6 membros contendo um membro de anel com nitrogênio e opcionalmente um segundo membro do anel selecionado dentre N e O, os anéis heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos C1-3 alquil ou hidróxi-C1-3 alquil. 1.77 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.52 onde R1 é anel heterocíclico não-aromático de 5 ou 6 membros selecionados dentre pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina, o anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais alquil C1-3 ou hidróxi-C1-3 alquil. 1.78 Um composto de acordo com a Modalidade 1.57 onde R1 é um anel heterocíclico com 5 a 6 membros selecionados dentre pirrolidina e piperidina, o anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um grupo metil. 1.79 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1,38 a 1,49 onde A é NR2 e NR1R2 forma um anel heterocíclico contendo nitrogênio não-saturado com 4 a 7 membros opcionalmente contendo um segundo membro de anel com heteroátomo selecionado dentre nitrogênio e oxigênio, o anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, grupos alquil, C1-4 alquil, C1-4 alcanoil, C1-4 alcanoiloxi, C1-4 alcóxi, C1-4 alcoxicarbonil ou hidróxi-C1-3. 1.80 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1,38 a 1,49 onde A é NR2 e NR1R2 forma um anel heterocíclico contendo nitrogênio não-saturado com 4 a 7 membros opcionalmente contendo um segundo membro de anel com heteroátomo selecionado dentre nitrogênio e oxigênio, o anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi, grupos alquil, C1-3 alquil, C1-3 alcanoil, C1-3 alcanoilóxi, C1-3 alcóxi, C1-4 alcoxicarbonil ou hidróxi-C1-3. 1.81 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.49 onde NR2 e NR1R2 orma um anel heterocíclico de 5 a 6 membros contendo um membro de anel com nitrogênio e opcionalmente um segundo membro do anel selecionado dentre N e O, os anéis heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupos C13 alquil ou hidróxi-C1-3. 1.82 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.49 onde A é NR2 e NR1R2 forma um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros selecionados dentre pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina, o anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais alquil C1-3 ou hidróxi-C1-3. 1.83 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.49 onde A é NR2 e NR1R2 forma um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros selecionados dentre pirrolidina e morfolina, o anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um grupo hidroximetil. 1.84 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.49 e 1.52 a 1.78 onde R2 é selecionado dentre hidrogênio e metil. 1.85 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.49 e 1.52 a 1.78 onde R2 é hidrogênio. 1.86 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.49 e 1.52 a 1.78 onde R2 é metil. 1.87 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.46 onde Q1-A-R1 é selecionado dentre grupos AA a AT na tabela abaixo:
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em que o ponto de ligação com o grupo fenil é indicado pelo asterisco. 1.88 Um composto de acordo com a Modalidade 1.87 onde Q1-A-R1 é selecionado dentre grupos AA, AG, AH, AI, AR, AS e AT. 1.89 Um composto de acordo com a Modalidade 1.88 onde Q1-A-R1 é selecionado dentre grupos AA, AS e AT. 1.90 Um composto de acordo com a Modalidade 1.89 onde Q1-A-R1 é um grupo AA. 1.91 Um composto de acordo com a Modalidade 1.88 onde Q1-A-R1 é selecionado dentre grupos AG, AH, AI e AR. 1.92 Um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.91 onde n é selecionado de 0 e 1. 1.93 Um composto de acordo com a Modalidade 1.92 onde n é 0. 1.94 Um composto de acordo com a Modalidade 1.92 onde n é 1. 1.95 Um composto de acordo com a Modalidade 1.94 em que o átomo de flúor está ligado ao anel de benzeno em uma posição orto em relação à unidade Q1. 1.96 Um composto de acordo com a Modalidade 1.38 em que o composto da fórmula (2) é selecionado dentre: amida de ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-5-(4-metanossulfonil-fenilamino)- oxazol-4-carboxílico; amida de ácido 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-(4-metanossulfonil- fenilamino)-oxazol-4-carboxílico; amida de ácido 5-(4-metanossulfonil-fenilamino)-2-(2,4,6-trifluoro- fenil)-oxazol-4-carboxílico; amida de ácido 2-(2,5-difluoro-fenil)-5-(4-metanossulfonil-fenilamino)- oxazol-4-carboxílico; amida de ácido (S) 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-[4-(piperidin-3- ilcarbamoil)-fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida de ácido (R) 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-[4-(piperidin-3- ilcarbamoil)-fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida de ácido 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-[4-(morfolina-4-carbonil)- fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida de ácido 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-[4-(1-metil-piperidin-4- ilcarbamoil)-fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida de ácido (S) 2-(2,6-dicloro-fenil)-5-[4-(piperidin-3-ilcarbamoil)- fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida de ácido (R) 2-(2,6-dicloro-fenil)-5-[4-(piperidin-3-ilcarbamoil)- fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida de ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-5-[4-(morfolina-4-carbonil)- fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida de ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-5-[4-(1-metil-piperidin-4- ilcarbamoil)-fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida de ácido 2-(2,6-difluoro-fenil)-5-(4-etanossulfonil-fenilamino)- oxazol-4-carboxílico; amida de ácido 2-(2,6-difluoro-fenil)-5-(4-metanossulfonil-fenilamino)- oxazol-4-carboxílico; e amida de ácido 2-(2,6-difluoro-fenil)-5-[4-propano-2-sulfonil)- henilamino]-oxazol-4-carboxílico; e sais e estereoisômeros dos mesmos. 1.97 Um método de acordo com as Modalidades 1.0 a 1.37 ou um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.96 em que o composto da fórmula (0), (1) ou (2) está na forma de um sal. 1.98 Um método ou um composto de acordo com a Modalidade 1.97 em que o sal é um sal de adição ácido. 1.99 Um método ou composto de acordo com a Modalidade 1.97 ou Modalidade 1.98 em que o sal de adição ácido é um sal farmaceuticamente aceitável. 1.100 Um método de acordo com as Modalidades 1.0 a 1.37 ou um composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.96 em que o composto da fórmula (0), (1) ou (2) está na forma de uma base livre. Definições
[00021] Referências à fórmula (1) abaixo incluem as fórmulas (0) e (2), bem como fórmula (1) a menos que o contexto indique o contrário.
[00022] O termo "grupo de hidrocarboneto não-aromático" como em "grupo de hidrocarboneto não-aromático C1-6 " usado neste documento se refere um grupo estrutural que consiste em carbono e hidrogênio e que não possui caráter aromático.
[00023] Salvo se indicado de outro modo, o grupo de hidrocarboneto não-aromático pode ser acíclico ou cíclico e pode ser saturado ou insaturado. Assim, o termo abrange os grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil e cicloalquenil e suas combinações.
[00024] Se especificado, os grupos de hidrocarboneto não-aromático podem ser substituídos; ou seja, um átomo de hidrogênio pode ser substituído por outro átomo ou grupo funcional.
[00025] As referências aos termos "anéis heterocíclicos e carbocíclicos não-aromáticos" usados neste documento se referem aos sistemas de anel saturados e insaturados desde que quaisquer sistemas de anel insaturados não tenham caráter aromático,
[00026] O termo "anéis heterocíclicos bicíclicos com ponte" usado neste documento se refere a sistemas de anel heterocíclico não-aromático em que dois anéis compartilham mais do que dois átomos ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas 131-133 , 1992. Os sistemas de anel bicíclico com ponte podem ser, por exemplo, [3.2.1]sistemas de anéis bicíclicos, como grupo 8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-il ou [2.2.2]sistemas de anel, como grupo quinunclidin-3-il.
Sais
[00027] Os compostos das fórmulas (0), (1) e (2) podem ser apresentados na forma de sais.
[00028] Os sais (definidos nas Modalidades 1.97 a 1.99) são normalmente sais de adição ácido.
[00029] Os sais podem ser sintetizados a partir do composto de origem por métodos químicos convencionais, como os métodos descritos em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, agosto de 2002. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo a forma de base livre do composto com o ácido em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos tais como o éter, acetato de etil, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são usados.
[00030] Sais de adição de ácido (conforme definido na Modalidade 1.98) podem ser formados com uma grande variedade de ácidos, ambos orgânicos e inorgânicos. Exemplos de sais de adição ácidos incluem sais formados com um ácido selecionado do grupo que consiste em ácido acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por exemplo, L- ascórbico), L-aspártico, benzeunosulfônico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) canfórico, cânfora-sulfônico, (+)-(1S)-cânfora-10-sulfônico, cáprico, caproico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfônico, etanosulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptônico, D-glucônico, glucurônico (por exemplo, D-glucurônico), glutâmico (por exemplo, L-glutâmico) , α- oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, isetiônico, (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico, lactobiônico, maleico, málico, (-)-L-málico, malônico, (±)-DL-mandélico, metanosulfônico, naftaleno-2-sulfônico, naftaleno-1,5-dissulfônico, 1-hidróxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiônico, L-piroglutâmico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, (+)-L-tartárico, tiociânico, p- toluenosulfônico, undecilênico e valérico, bem como acilado e aminoácidos e resinas de troca catiônica.
[00031] As formas de sal dos compostos da invenção são normalmente sais farmaceuticamente aceitáveis, e exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. No entanto, os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis podem também ser preparados como formas intermédias que podem então ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas de sais não farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, também formam parte da invenção.
Isótopos
[00032] Os compostos da invenção como definidos em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.100 podem conter uma ou mais substituições isotópicas e uma referência a um determinado elemento inclui no seu âmbito todos os isótopos do elemento. Por exemplo, uma referência ao hidrogênio inclui dentro do seu escopo 1H, 2H (D), e 3H (T). Da mesma forma, as referências ao carbono e oxigênio incluem no seu escopo, respectivamente 12C, 13e C 14e C 16O e 18O.
[00033] De forma análoga, uma referência a um determinado grupo funcional inclui também dentro de seu escopo variações isotópicas, a menos que o contexto indique o contrário.
[00034] Por exemplo, uma referência a um grupo alquil, tal como um grupo etil abrange também variações em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo estão na forma de um isótopo deutério ou trítio, por exemplo, como em um grupo etil no qual todos os cinco átomos de hidrogênio estão na forma isotópica de deutério (um grupo perdeuteroetil).
[00035] Os isótopos podem ser radioativos ou não-radioativos. Em uma modalidade da invenção (Modalidade 1.101), o composto de qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.100 não contém nenhum isótopo radioativo. Tais compostos são preferidos para uso terapêutico. Em uma modalidade da invenção (Modalidade 1.102), no entanto, o composto de qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.100 pode conter um ou mais radioisótopos. Compostos contendo tais radioisótopos podem ser úteis em um contexto de diagnóstico.
Solvatos
[00036] Compostos das fórmulas (0), (1) ou (2) definidas em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.102 podem formar solvatos.
[00037] Solvatos preferenciais são solvatos formados pela incorporação na estrutura de estado sólido (por exemplo, estrutura cristalina) dos compostos da invenção de moléculas de solvente não tóxico farmaceuticamente aceitável (referido abaixo como o solvente de diluição). Exemplos de tais solventes incluem água, alcoóis (tais como etanol, isopropanol e butanol) e dimetilsulfóxido. Solvatos podem ser preparados pela recristalização dos compostos da invenção com um solvente ou mistura de solventes contendo o solvente de diluição. Se o solvato tiver sido formado ou não em qualquer instância poderá ser determinado, submetendo cristais do composto à análise usando técnicas padrão e bem conhecidas, tais como análise termogravimétrica (TGE), calorimetria de varredura diferencial (DSC) e cristalografia de raios X.
[00038] O solvatos podem ser solvatos estequiométricos ou não- estequiométricos.
[00039] Solvatos particularmente preferenciais são hidratos, e exemplos de hidratos incluem hemi-idratos, monoidratos e di-idratos.
[00040] Nesse sentido, nas modalidades adicionais 1.103 e 1.104, a invenção fornece: 1.103 Um método ou composto de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.102 em que o composto da fórmula (0), (1) ou (2) está na forma de um solvato. 1.104 Um método ou composto de acordo com a Modalidade 1.103 em que o solvato é um hidrato.
[00041] Para uma discussão mais detalhada de solvatos e os métodos utilizados para fazer e caracterizá-los, consulte Bryn et al, SolidState Chemistry of Drugs, Second Edition, publicado por SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
[00042] Alternativamente, em vez de existir como um hidrato, o composto da invenção pode ser anidro. Portanto, em outra modalidade (Modalidade 1.105), o composto da fórmula (1) definida em em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.102 está em uma forma anidra.
Inibição da TYK2 quinase e usos terapêuticos decorrentes dela
[00043] Em Modalidades 1.0 a 1.37, é apresentado um método de inibição de uma TYK2 quinase, cujo método compreende colocar em contato com a TYK2 quinase uma quantidade eficaz do composto que inibe a TYK2 quinase, o qual tem a seguinte fórmula (0) ou fórmula (1).
[00044] A inibição da TYK2 quinase pode ocorrerin vitro ou in vivo.
[00045] Nesse sentido, a invenção também apresenta: 2.1 Um método de acordo com qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.37 e 1.97 a 1.105 em que a inibição da TYK2 quinase ocorre in vitro. 2.2 Um método de acordo com qualquer uma das formas de realização 1.1 a 1.37 e 1.97 a 1.105 em que a inibição da TYK2 quinase ocorre in vivo.
[00046] Os novos compostos das Modalidades 1.38 a 1.105 também podem ser usados para a inibição da TYK2 quinase. Nesse sentido, a invenção também apresenta: 2.3 Um método de inibição da TYK2 quinase, sendo que o método compreende a colocação em contato com TYK2 quinase com uma quantidade inibidora da TYK2 quinase eficaz de um composto que possui a fórmula (2) ou um sal ou um estereoisômero, conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.105. 2.4 Um método de acordo com a Modalidade 2.3 em que a inibição da TYK2 quinase ocorre in vitro. 2.5 Um método de acordo com a Modalidade 2.4 em que a inibição da TYK2 quinase ocorre in vivo. 2.6 Um composto de fórmula (0), (1) ou (2) definida em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para ser usado como inibidor de TYK2 quinase. 2.7 Um composto da fórmula (2) definida em qualquer uma das Modalidades 1.38 a 1.105 para ser usado como na medicina.
[00047] A inibição da TYK2 quinase ocorre preferencialmente in vivo como parte de um tratamento terapêutico de uma doença ou condição em que a TYK2 quinase está implicada.
[00048] O método da invenção é particularmente aplicável no contexto do tratamento de uma doença ou condição selecionada a partir de uma doença ou condição inflamatória, uma doença ou condição imunológica, uma doença ou distúrbio alérgico, uma rejeição de transplante e doença do enxerto contra hospedeiro. O método é também aplicável no contexto do tratamento de sepsia e choque séptico.
[00049] Assim, em aspectos adicionais, a invenção apresenta: 2.8 Um método de tratamento de uma doença ou condição em um sujeito em necessidade, em que a doença é selecionada a partir de uma doença ou condição inflamatória, uma doença ou condição imunológica, uma doença ou distúrbio alérgico, uma rejeição de transplante e doença do enxerto contra hospedeiro, ou uma doença ou condição selecionada a partir de sepsia e choque séptico, em que a doença ou condição é suscetível à inibição de TYK2, cujo método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade inibitória de TYK2 eficaz de um composto da fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105. 2.9 Um composto de fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal, conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para ser usado no tratamento de uma doença ou condição inflamatória, uma doença ou condição imunológica, uma doença ou distúrbio alérgico, rejeição de transplante e doença do enxerto contra hospedeiro; ou para ser usado no tratamento de sepse ou choque séptico, em que a doença ou condição é suscetível à inibição de TYK2. 2.10 O uso de um composto de fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal, conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição inflamatória, uma doença ou condição imunológica, uma doença ou distúrbio alérgico, rejeição de transplante e doença do enxerto contra hospedeiro; ou para ser usado no tratamento de sepse ou choque séptico, em que a doença ou condição é suscetível à inibição de TYK2.
Doenças Autoimunes
[00050] A atividade inibidora de TYK2 dos compostos das fórmulas (0), (1) e (2) pode ser efetuada para o uso no tratamento de doenças autoimunes. Assim, em outros aspectos, a invenção apresenta: 2.11 Um método de tratamento de uma doença autoimune em um sujeito com essa necessidade, cujo método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade inibidora de TYK2 eficaz de um composto de fórmula (0), (1) ou (2), conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105, de modo a inibir a TYK2 quinase no sujeito e, assim, bloquear ou reduzir a extensão de um processo inflamatório associado à doença autoimune. 2.12 Um composto da fórmula (0), (1) ou (2), conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105, para ser usado em um método de tratamento de uma doença autoimune em um sujeito em necessidade, cujo método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade inibitória de TYK2 eficaz do composto de modo a inibir a TYK2 quinase no sujeito e, assim, bloquear ou reduzir a extensão de um processo inflamatório associado à doença autoimune. 2.13 O uso de um composto de fórmula (0), (1) ou (2), conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença autoimune em um sujeito em necessidade pela administração ao sujeito de uma quantidade inibitória de TYK2 eficaz do referido composto, de modo a inibir a TYK2 quinase no sujeito e, assim, bloquear ou reduzir a extensão de um processo inflamatório associado à doença autoimune. 2.14 Um método e composto para ser usado de acordo com qualquer uma das Modalidades 2.11 a 2.13, em que a doença autoimune é a esclerose múltipla.
[00051] A encefalomielite autoimune experimental (EAE) e doença desmielinizante induzida por vírus da encefalite murina de Theiler (TMEV- DDI) são dois modelos murinos clinicamente relevantes de esclerose múltipla (EM) (ver (i) Raine CS: Biology of disease. A análise da desmielinização autoimune: seu impacto sobre a esclerose múltipla. Lab Invest 1984, 50:608-635; (ii) Steinman L: Assessment to the utility of animal models for MS and demyelinating disease in the design of rational therapy. Neuron 1999, 24:511-514; and (iii) Kevin G. Fuller et al.,Mouse Models of Multiple Sclerosis: Experimental Autoimmune Encephalomyelitis and Theiler’s Virus-Induced Demyelinating Disease, Autoimmunity: Methods and Protocols, (Series: Methods in Molecular Medicine), Volume: 102 , 2004, 339-361)
[00052] A utilidade dos compostos de fórmulas (0), (1) ou (2) no tratamento da esclerose múltipla pode ser demonstrada utilizando qualquer um dos modelos anteriores e, em particular, o modelo de encefalomielite autoimune experimental (EAE), descrito nos exemplos abaixo.
[00053] Os termos "tratar" e "tratamento" usados neste documento, no contexto de esclerose múltipla, incluem qualquer um ou mais dos itens a seguir: ■ deter a progressão da doença; ■ retardar a progressão da doença; ■ modificar a progressão da doença; ■ proporcionar alívio sintomático, por exemplo, eliminando ou reduzindo a gravidade de um ou mais sintomas; ■ prolongar os períodos de remissão; ■ evitar reincidências; ■ reduzir a gravidade das reincidências; e ■ evitar ou retardar a progressão de um período inicial de EM remitente-recorrente para EM secundária progressiva.
[00054] Os sintomas da esclerose múltipla que podem ser eliminados ou reduzidos em termos de gravidade, de acordo com a invenção, incluem qualquer um ou mais sintomas, em qualquer combinação, selecionados dentre: ■ fraqueza e/ou entorpecimento em uma ou mais extremidades; ■ formigamento das extremidades; ■ sensações de aperto ao redor do tronco e membros; ■ tremor de uma ou mais extremidades; ■ arrastamento ou controle deficiente de uma ou ambas as pernas; ■ paraparesia espástica ou atáxica; ■ paralisia de uma ou mais extremidades; ■ reflexos tendinosos hiperativos; ■ desaparecimento de reflexos abdominais; ■ Sinal de Lhermitte; ■ neurite retrobulbar ou óptica; ■ instabilidade no andar; ■ problemas com equilíbrio; ■ aumento da fadiga muscular; ■ sintomas do tronco cerebral (diplopia, vertigens, vômitos); ■ distúrbios de micção; ■ hemiplegia; ■ neuralgia do trigêmeo; ■ outras síndromes da dor; ■ nistagmo e ataxia; ■ ataxia do tipo cerebelar; ■ tríade de Charcot; diplopia; ■ oftalmoplegia internuclear bilateral; ■ mioquimia ou paralisia dos músculos faciais; ■ surdez; ■ zumbido; ■ alucinações auditivas não formadas (por causa do envolvimento das conexões cocleares); ■ anestesia facial transitória ou neuralgia do trigêmeo; ■ incontinência urinária e/ou fecal ■ euforia da disfunção da bexiga; ■ depressão; ■ fadiga; ■ demência; ■ dor forte, maçante na região lombar; ■ dores agudas, queimação e mal localizadas em um membro; ■ ataques abruptos de déficit neurológico; ■ disartria e ataxia; ■ dor paroxística e distesia em um membro; ■ luzes piscando; ■ coceira paroxística; ■ convulsões tônicas; ■ mudanças na sensação; ■ problemas visuais; ■ fraqueza muscular; ■ dificuldades de coordenação e de expressão; ■ disfunção cognitiva; ■ superaquecimento; e ■ mobilidade reduzida e incapacidade.
[00055] O composto pode ser usado em um sentido profilático durante períodos de remissão, a fim de prevenir ou reduzir a probabilidade ou a gravidade das reincidências ou pode ser usado para tratar pacientes que estão sofrendo uma reincidência. Preferencialmente é usado num sentido profilático.
[00056] O composto das fórmulas (0), (1) ou (2) ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser usado como agente terapêutico único ou pode ser usado em conjunto com outros agentes terapêuticos, como esteroides ou interferons.
[00057] Em uma modalidade geral da invenção, o composto da fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é usado como agente terapêutico único.
Uso no tratamento de doenças e condições diferentes da esclerose múltipla
[00058] Enquanto que a atividade inibidora de TYK2 dos compostos de fórmula (1) pode ser efetuada no uso no tratamento de doenças autoimunes, ela também pode ser bem usada no tratamento de uma variedade de outras doenças inflamatórias, bem como doenças imunológicas e alérgicas. Nesse sentido, a invenção também fornece: 2.15 Um método de tratamento de uma doença ou condição em um sujeito em necessidade, em que a doença é diferente de uma doença autoimune e é selecionada a partir de uma doença ou condição inflamatória, uma doença ou condição imunológica, uma doença ou distúrbio alérgico, uma rejeição de transplante e doença do enxerto contra hospedeiro, ou uma doença ou condição selecionada a partir de sepsia e choque séptico, em que a doença ou condição é suscetível à inibição de TYK2, cujo método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade inibitória de TYK2 eficaz de um composto da fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105. 2.16 Um método de tratamento de uma doença ou condição em um sujeito em necessidade, em que a doença é diferente da esclerose múltipla e é selecionada a partir de uma doença ou condição inflamatória, uma doença ou condição imunológica, uma doença ou distúrbio alérgico, uma rejeição de transplante e doença do enxerto contra hospedeiro, ou uma doença ou condição selecionada a partir de sepsia e choque séptico, em que a doença ou condição é suscetível à inibição de TYK2, cujo método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade inibitória de TYK2 eficaz de um composto da fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105. 2.17 Um método de tratamento de uma doença ou condição em um sujeito em necessidade, em que a doença é qualquer uma ou mais doenças ou condições selecionadas dentre: (a) inflamação da pele devido à exposição à radiação; (b) asma; (c) inflamação alérgica; (d) inflamação crônica; (e) doença inflamatória oftálmica; (f) síndrome do olho seco (SOS, também conhecida como ceratoconjuntivite sicca ou síndrome da disfunção lacrimal);; (g) uveíte (por exemplo, formas progressiva crônica ou reincidente da uveíte não-infecciosa); (h) diabetes dependente de insulina (Tipo I); (i) tireoidite de Hashimoto; (j) doença de Graves; (k) doença de Cushing; (l) doença de Addison (que afeta as glândulas adrenais) (m) hepatite ativa crônica (que afeta o fígado); (n) síndrome do ovário policístico (SOP); (o) doença celíaca; (p) psoríase; (q) doença inflamatória intestinal (DII); (r) espondilite anquilosante; (s) artrite reumatoide; (t) lúpus eritematoso sistêmico; (u) miastenia gravis; (v) rejeição de transplante (rejeição de transplante de aloenxerto); e (w) doença do enxerto contra hospedeiro (DEH); cujo método compreende a administração a um sujeito de uma quantidade inibidora da TYK2 quinase eficaz de um composto de fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105. w.18 Um composto de fórmula (0), (1) ou (2) definida em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para ser usado em um método definido em qualquer uma das Modalidades 2.15, 2.16 e 2.17. w.19 O uso de um composto de fórmula (0), (1) ou (2) definida em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para a fabricação de um medicamento para ser usado em um método definido em qualquer uma das Modalidades 2.15, 2.16 e 2.17.
[00059] No contexto da presente invenção, uma doença autoimune é uma doença que é, pelo menos parcialmente, provocada por uma reação imunológica do corpo contra seus próprios componentes, por exemplo, proteínas, lipídios ou DNA. Exemplos de distúrbios autoimunes específicos do órgão são diabetes dependente de insulina (Tipo I) que afeta o pâncreas, tireoidite de Hashimoto e doença de Graves que afetam a glândula da tireoide, anemia perniciosa que afeta o estômago, doença de Cushing e doença de Addison que afetam as glândulas suprarrenais , hepatite ativa crônica que afeta o fígado; síndrome do ovário policístico (SOP), doença celíaca, psoríase, doença inflamatória intestinal (DII) e espondilite anquilosante. Exemplos de doenças autoimunes não especificas de órgãos são artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus sistêmico e miastenia gravis. A diabetes do tipo I decorre da agressão seletiva de células T autorreativas contra células beta secretoras de insulina das ilhotas de Langerhans.
[00060] A artrite reumatoide (AR) é uma doença progressiva, debilitante e inflamatória crônica que afeta aproximadamente 1% da população mundial. A AR é uma artrite poliarticular simétrica que afeta principalmente as pequenas articulações das mãos e dos pés. Além da inflamação na membrana sinovial, o revestimento da articulação, a frente agressiva do tecido chamada pannus invade e destrói estruturas articulares locais (Firestein 2003, Nature 423: 356-361).
[00061] A doença inflamatória intestinal (DII) é caracterizada por uma inflamação intestinal reincidente crônica. A DII é subdividida nos fenótipos da doença de Crohn e colite ulcerativa. A doença de Crohn envolve mais frequentemente o íleo terminal e o cólon, é transmural e descontínua. Em contraste, na colite ulcerosa, a inflamação é contínua e limitada às camadas da mucosa retal e do cólon. Em aproximadamente 10% dos casos confinados ao reto e ao cólon, a classificação definitiva da doença de Crohn ou da colite ulcerativa não pode ser feita e é designada "colite indeterminada". Ambas as doenças incluem inflamação extra-intestinal da pele olhos ou articulações. As lesões induzidas pelos neutrófilos podem ser prevenidas pelo uso de inibidores da migração de neutrófilos (Asakura et al., 2007, World J. Gastroenterol. 13(15):2145-9).
[00062] Psoríase é uma dermatose inflamatória crônica que afeta aproximadamente 2% da população geral. É caracterizada por manchas vermelhas e escamosas na pele que são normalmente encontradas no couro cabeludo, cotovelos e joelhos e pode estar associada com a artrite grave. As lesões são provocadas por proliferação de queratinócitos anormais e infiltração de células inflamatórias na derme e epiderme (Schon et al, 2005, New Engl. J. Med. 352: 1899-1912). O lúpus eritematoso sistémico (LES) é uma doença inflamatória crônica gerada pela ativação das células B mediadas por células T, o que resulta na glomerulonefrite e insuficiência renal. O LES humano é caracterizado, nas fases iniciais, pela expansão de células de memória CD4+ autorreativas de longa duração (D'Cruz et al, 2007, Lancet 369(9561):587-596).
[00063] A rejeição de transplante (rejeição de transplante de aloenxerto) inclui, sem limitação, rejeição de aloenxertos aguda e crônica seguindo, por exemplo, transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele e córnea. Sabe-se que as células T desempenham um papel central na resposta imunológica específica da rejeição do aloenxerto. A rejeição de transplante hiperaguda, aguda e crônica pode ser tratada. A rejeição hiperaguda ocorre minutos após o transplante. A rejeição aguda ocorre geralmente dentro de seis a doze meses do transplante. As rejeições hiperagudas e agudas são tipicamente reversíveis, se tratadas com agentes imunossupressores. A rejeição crônica, caracterizada pela perda gradual da função do órgão, é uma preocupação permanente para pacientes transplantados, pois pode ocorrer a qualquer momento após o transplante.
[00064] A doença do enxerto contra hospedeiro (DEH) é uma das principais complicações no transplante de medula óssea alogênica (TMO). A DEH é causada pelas células T do doador que reconhecem e reagem às diferenças do recebedor no sistema complexo de histocompatibilidade, resultando em morbidade e mortalidade significativas.
[00065] Os compostos das fórmulas (0), (1) e (2) também podem ser usados no tratamento de doenças ou condições caracterizadas ou causadas (pelo menos em parte) ou associadas à superexpressão (expressão elevada) de TYK2 quinase. Foi demonstrado que a sarcoidose pulmonar é uma doença associada a níveis elevados de TYK2.
[00066] A sarcoidose pulmonar é uma doença inflamatória relativamente rara, de causa desconhecida, que normalmente se desenvolve em adultos de 20 a 50 anos de idade. A sarcoidose pulmonar é caracterizada por pequenas protuberâncias ou granulomas nos pulmões, que geralmente curam e desaparecem por conta própria. No entanto, em relação aos granulomas que não cicatrizam, o tecido pode continuar inflamado e pode ficar com cicatrizes ou fibrótico. A sarcoidose pulmonar pode evoluir para fibrose pulmonar, o que distorce a estrutura dos pulmões e pode interferir na respiração.
[00067] Assim, em outros aspectos, a invenção apresenta: w.20 Um método de tratamento de uma doença ou condição em um sujeito em necessidade, em que a doença é caracterizada ou causada (pelo menos em parte) ou associada à superexpressão (expressão elevada) de TYK2 quinase, cujo método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade inibitória de TYK2 eficaz de um composto da fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105. w.21 Um método de acordo com a Modalidade 2.20, em que a doença ou condição é a sarcoidose pulmonar. w.22 Um composto de fórmula (0), (1) ou (2) definida em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para ser usado em um método definido na Modalidade 2.20 ou 2.21. w.23 O uso do composto da fórmula (0), (1) ou (2) definida em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para a fabricação de um medicamento para ser usado em um método definido na Modalidade 2.20 ou 2.21.
Outros Aspectos
[00068] Em outros aspectos (Modalidades 2.24 a 2,26), a invenção apresenta: w.24 Um composto de fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para ser usado na inibição de TYK2 quinase. w.25 Um composto de fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal, conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para ser usado no tratamento de uma doença ou condição selecionada a partir de uma doença ou condição inflamatória, doença ou condição imunológica, doença ou distúrbio alérgico, rejeição de transplante e doença do enxerto contra hospedeiro; conforme definido neste documento. w.26 O uso de um composto de fórmula (0), (1) ou (2) ou seu sal, conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição selecionada a partir de uma doença ou condição inflamatória, doença ou condição imunológica, doença ou distúrbio alérgico, rejeição de transplante e doença do enxerto contra hospedeiro, conforme definido neste documento.
[00069] A atividade dos compostos das fórmulas (0), (1) e (2) como inibidores de TYK2 pode ser medida usando o ensaio estabelecido nos exemplos abaixo e o nível de atividade exibido por um determinado composto pode ser definido em termos do valor de IC50 . Os compostos preferenciais da presente invenção são compostos que têm um valor de IC50 inferior a 0,03 μM.
[00070] Uma vantagem dos compostos das fórmulas (0), (1) e (2), conforme definido neste documento, é que eles apresentam seletividade para TYK2 quinase em comparação com outras quinases da família JAK.
[00071] Por exemplo, a maioria dos compostos das fórmulas (0), (1) e (2) exemplificados neste documento têm, pelo menos, uma seletividade de dez vezes para TYK2 em comparação com JAK2 e JAK3 e, pelo menos, uma seletividade cinco vezes para TYK2 em relação a JAK1.
[00072] Enquanto seletividade para TYK2 é considerada vantajosa, é previsto que, em algumas circunstâncias, a atividade contra outras JAK quinases, bem como TYK2, possa ser benéfica. Assim, por exemplo, os compostos da fórmula (0), (1) ou (2), conforme definido neste documento, podem ter valores de IC50 em relação a TYK2 inferiores a 200 nanomolar (por exemplo, inferior a 50 nanomolar) e valores de IC50 em relação a JAK1, JAK2 e JAK3 inferiores a 500 nanomolar (por exemplo, inferior a 200 nanomolar), mas em que a atividade em relação a TYK2 é maior do que a atividade em relação a JAK1, JAK2 e JAK3.
Métodos para Preparação de Compostos das Fórmulas (0), (1) e (2)
[00073] Os compostos da fórmula (0), (1) e (2) podem ser preparados pelos métodos descritos no pedido de patente internacional WO2008/139161 (Sareum): por exemplo, utilizando os métodos descritos nos Exemplos Q-3, Q-14, Q -20, Q-21, Q-22, Q-25, Q-26, Q-27, Q-28, Q-29, Q-50, Q-51, Q-52 Q-53, Q-54, Q-55, Q-57, L-2, L-3, L-4, L-6, L-7, L-8, L-9, L-12, L-13, L-14, U- 15, L-16, L-17, L-18, L-19, L-24, L-25, L-26 e L-27 e métodos análogos. Os métodos para a preparação de compostos da fórmula (2) também são indicados a seguir na seção dos Exemplos.
Formulações Farmacêuticas
[00074] Embora seja possível que o composto ativo seja administrado sozinho, é preferível apresentá-lo como uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação) compreendendo pelo menos um composto ativo da invenção em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como transportadores, adjuvantes, excipientes, diluentes, preenchimentos, tampões, estabilizantes, conservantes, lubrificantes, ou outros materiais bem conhecidos para aqueles versados na técnica e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
[00075] O termo "farmaceuticamente aceitável" como usado aqui se refere aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, no âmbito do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de um sujeito (por exemplo, ser humano) sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, avaliado de acordo com uma relação risco/benefício razoável. Cada excipiente deve também ser "aceitável", no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
[00076] As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma adequada para administração oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, ótica, retal, intravaginal, ou transdérmica. Onde as composições destinam-se à administração parenteral, elas podem ser formuladas para administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea ou para distribuição direta em um órgão ou tecido alvo por injeção, infusão ou outros meios de distribuição.
[00077] Formas de dosagem farmacêutica adequadas para administração oral incluem comprimidos, cápsulas, drágeas, pílulas, pastilhas, xaropes, soluções, pós, grânulos, elixires e suspensões, comprimidos sublinguais, ou patches bucais.
[00078] Composições farmacêuticas contendo compostos da fórmula (0), (1) e (2) podem ser formulados em conformidade com técnicas conhecidas, ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.
[00079] Assim, composições de comprimido podem conter uma dosagem unitária do composto ativo juntamente com um diluente ou transportador inerte, tal como um açúcar ou álcool de açúcar, por exemplo; lactose, sacarose, sorbitol ou manitol; e/ou um diluente derivado de não- açúcar tal como carbonato de sódio, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, ou uma celulose ou derivado do mesmo, tais como metil celulose etil celulose, hidroxipropil metil celulose, e amidos, tal como o amido de milho. Comprimidos também podem conter ingredientes padrão como agentes de ligação e granulação, tais como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por exemplo, polímeros reticulados expansíveis, tal como carboximetilcelulose reticulada), agentes lubrificantes (por exemplo, estearatos), conservantes (por exemplo, parabenos), antioxidantes (por exemplo, BHT), agentes tamponantes (por exemplo, tampões de fosfato ou citrato), e agentes efervescentes tais como misturas de citrato/bicarbonato. Tais excipientes são bem conhecidos e não precisam ser discutidos em detalhes aqui.
[00080] Formulações de cápsula podem ser da variedade de gelatina dura ou de gelatina mole e podem conter o componente ativo na forma sólida, semissólida, ou líquida. Cápsulas de gelatina podem ser formadas a partir de gelatina animal ou sintética ou equivalentes derivados de planta da mesma.
[00081] As formas de dosagem sólida (por exemplo, comprimidos, cápsulas, etc.) podem ser revestidas ou não-revestidas, mas normalmente têm um revestimento, por exemplo, um revestimento de película protetora (por exemplo, uma cera ou verniz) ou um revestimento de controle de liberação. O revestimento (por exemplo, um polímero do tipo Eudragit™) pode ser projetado para liberar o componente ativo em um local desejado no trato gastrointestinal. Assim, o revestimento pode ser selecionado de forma a degradar sob determinadas condições de pH dentro do trato gastrointestinal, desse modo liberando seletivamente o composto no estômago ou no íleo ou duodeno.
[00082] Em vez de, ou além de, um revestimento, a droga pode ser apresentada em uma matriz sólida compreendendo um agente de controle de liberação, por exemplo, um agente retardante de liberação que pode ser adaptado para liberar seletivamente o composto sob condições de acidez ou alcalinidade variada no trato gastrointestinal. Alternativamente, o material da matriz ou revestimento de liberação retardante pode assumir a forma de um polímero erodível (por exemplo, um polímero de anidrido maleico) que é substancial e continuamente erodido conforme a forma de dosagem atravessa o trato gastrointestinal. Como uma alternativa adicional, o composto ativo pode ser formulado em um sistema de distribuição que fornece controle osmótico da liberação do composto. A liberação osmótica e outras formulações de liberação sustentada ou liberação retardada podem ser preparadas em conformidade com os métodos bem conhecidos para aqueles versados na técnica.
[00083] Composições para uso tópico incluem pomadas, cremes, sprays, patches, géis, líquido em gotas e insertos (por exemplo, insertos intraoculares). Tais composições podem ser formuladas em conformidade com métodos conhecidos.
[00084] Composições para administração parenteral são normalmente apresentadas como soluções aquosas ou oleosas estéreis ou suspensões finas, ou podem ser fornecidas em forma de pó estéril finamente dividido para a formação extemporaneamente com água estéril para injeção.
[00085] Composições para a administração parenteral podem ser formuladas para a administração como unidades de dosagem discretas ou podem ser formuladas para a administração por infusão.
[00086] Exemplos de formulações para administração retal ou intravaginal incluem pessários e supositórios que podem ser, por exemplo, formados de um material ceroso ou de forma moldável contendo o composto ativo.
[00087] Composições para a administração por inalação podem assumir a forma de composições de pó inalável ou líquido ou sprays em pó, e pode ser administradas na forma padrão usando dispositivos inaladores em pó ou dispositivo aplicador de aerossol. Tais dispositivos são bem conhecidos. Para administração por inalação, as formulações em pó normalmente compreendem o composto ativo juntamente com um diluente em pó sólido inerte tal como lactose.
[00088] Os compostos das invenções geralmente serão apresentados na forma de dosagem unitária e, como tal, normalmente conterão composto suficiente para fornecer um nível desejado de atividade biológica. Por exemplo, uma formulação destinada à administração oral pode conter de 0,1 miligrama a 2 gramas de ingrediente ativo, mais geralmente de 10 miligramas a 1 grama, por exemplo, 50 miligramas a 500 miligramas.
[00089] O composto ativo será administrado a um paciente em necessidade do mesmo (por exemplo, um paciente humano ou animal) em uma quantidade suficiente para atingir o efeito terapêutico desejado.
Métodos de Tratamento
[00090] Prevê-se que os compostos das fórmulas (0), (1) e (2) conforme definido em qualquer uma das Modalidades 1.0 a 1.105 serão úteis na profilaxia ou tratamento de doenças ou condições inflamatórias, doenças ou condições imunológicas, doenças ou distúrbios alérgicos, rejeições de transplantes e doença do enxerto contra hospedeiro. Exemplos de tais estados de doença e condições são estabelecidos acima.
[00091] Os compostos normalmente serão administrados em quantidades que são terapeuticamente ou profilaticamente úteis e que geralmente são não-tóxicos. No entanto, em determinadas situações (por exemplo, no caso de doenças fatais), os benefícios de administração de um composto da fórmula (0), (1) ou (2) podem superar as desvantagens de quaisquer efeitos tóxicos ou efeitos colaterais, nesse caso pode ser considerado desejável administrar compostos em quantidades que estão associadas a um grau de toxicidade.
[00092] Os compostos podem ser administrados durante um prazo prolongado para manter efeitos terapêuticos benéficos ou podem ser administrados por um curto período apenas. Alternativamente, eles podem ser administrados de forma pulsátil ou contínua.
[00093] Os compostos da fórmula (0), (1) ou (2) são geralmente administrados a um sujeito em necessidade de tal administração, por exemplo, um paciente humano.
[00094] Uma dose diária típica do composto pode ser até 1000 mg por dia, por exemplo, pode variar de 0,01 miligramas a 10 miligramas por quilograma do peso corporal, mais usualmente de 0,025 miligramas a 5 miligramas por quilograma do peso corporal, por exemplo até 3 miligramas por quilograma do peso corporal, e mais tipicamente 0,15 miligramas a 5 miligramas por quilograma de peso corporal, embora doses menores ou maiores possam ser administradas conforme necessário.
[00095] A título de exemplo, uma dose inicial de 12,5 mg pode ser administrada 2 a 3 vezes por dia. A dosagem pode ser aumentada em 12,5 mg ao dia, a cada 3 a 5 dias até que a dose máxima tolerada e a dose eficaz sejam alcançadas para o indivíduo, conforme determinado pelo médico. Em última análise, a quantidade do composto administrado será comensurada com a natureza da doença ou condição fisiológica que está sendo tratada e os benefícios terapêuticos e a presença ou ausência dos efeitos colaterais produzidos por um determinado regime de dosagem e ficarão a critério do médico.
[00096] Os compostos das fórmulas (0), (1) e (2) podem ser administrados como o único agente terapêutico ou eles podem ser administrados em terapia de combinação com um ou mais outros compostos como esteroides ou interferons.
Métodos de Diagnóstico
[00097] Antes da administração de um composto da fórmula (0), (1) ou (2) um paciente pode ser triado para determinar se uma doença ou condição a partir da qual o paciente está ou pode estar sofrendo é uma que seria suscetível ao tratamento com um composto tendo atividade contra uma TYK2 quinase.
[00098] Nesse sentido, em modalidades adicionais (3.1 a 3.6), a invenção fornece: 3.1 Um composto conforme definido em qualquer uma das Modalidades de 1.0 a 1.105, neste documento ou qualquer subgrupo ou exemplos respectivos, conforme definido aqui, de uso no tratamento ou profilaxia de um estado ou condição de doença em um paciente que foi triado e foi determinado como sofrendo, ou em risco de sofrer, de uma doença ou condição que seria suscetível a tratamento com um composto com atividade contra TYK2 quinase. 3.2 Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das Modalidades de 1.0 a 1.105, neste documento ou qualquer subgrupo ou exemplos respectivos, conforme definido aqui, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um estado ou condição de doença em um paciente que foi triado e foi determinado como sofrendo, ou em risco de sofrer, de uma doença ou condição que seria suscetível a tratamento com um composto com atividade contra TYK2 quinase. 3.3 Um método para o diagnóstico e o tratamento de um estado de doença ou condição mediado pela TYK2 quinase, método que compreende (i) triagem de um paciente para determinar se uma doença ou condição da qual o paciente esteja ou possa estar sofrendo é uma que seria suscetível ao tratamento com um composto apresentando atividade contra a quinase; e (ii) onde é indicado que a doença ou condição da qual o paciente esteja, portanto, suscetível, administração posterior ao paciente de uma quantidade inibidora de TYK2 eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das Modalidades de 1.0 a 1.105 neste documento ou qualquer subgrupo ou exemplo respectivo, conforme definido neste documento.
[00099] Um sujeito (por exemplo, paciente) pode ser submetido a um teste de diagnóstico para detectar um marcador indicativo da presença de uma doença ou condição em que está implicada TYK2, ou um marcador indicativo de suscetibilidade à referida doença ou condição. Por exemplo, os indivíduos podem ser triados quanto aos marcadores genéticos indicativos de uma suscetibilidade para o desenvolvimento de uma doença autoimune ou inflamatória.
[000100] O marcador genético pode compreender um alelo particular ou polimorfismo de nucleótido único do gene TYK2 o que é indicativo de suscetibilidade a uma doença autoimune como esclerose múltipla (ver, por exemplo, Ban et al., European Journal of Human Genetics (2009), 17, 13091313) ou de uma doença inflamatória intestinal como doença de Crohn (ver Sato et al., J. Clin. Immunol. (2009), 29:815-825). O marcador genético pode, por exemplo, ser um polimorfismo de nucleotídeo único no gene TYK2 ou pode ser um haplótipo compreendendo um polimorfismo de nucleotídeo único no gene TYK2 e um polimorfismo de um outro gene.
[000101] Os testes de diagnóstico são normalmente realizados em uma amostra biológica selecionada a partir de amostras de sangue, amostras de biópsia, biópsias de fezes, escarro, análise de cromossomos, líquido pleural, líquido peritoneal ou urina.
[000102] Métodos de identificação de marcadores genéticos, como polimorfismos de nucleotídeo único são bem conhecidos. Exemplos de métodos adequados para a identificação desses marcadores são descritos em Ban et al. e Sato et al. acima.
EXEMPLOS
[000103] A invenção será agora ilustrada, mas limitada, por referência às modalidades descritas nos exemplos a seguir.
Inibição Enzimática
[000104] Os compostos da invenção foram testados quanto à sua capacidade de inibir TYK2 quinase e outras JAK quinases.
[000105] Substratos e quinases utilizados nos ensaios são identificadas na Tabela 2 abaixo.
[000106] Ensaios de quinase foram realizados na Reaction Biology Corp., Malvern, Pensilvânia, EUA, usando o seguinte procedimento geral: 1) Prepare o substrato indicado no Tampão de Reação Base preparado na hora (20 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,02% Brij35, 0,02 mg/ml BSA, 0,1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO). 2) Distribua cofatores (1,5mM CaCl2, 16 ug/mL Calmodulina, 2mM MnCl2) para a solução de substrato acima. 3) Distribua a quinase indicada para a solução de substrato e misture suavemente 4) Distribua as concentrações variáveis de composto de teste em DMSO na mistura de reação de quinase. 5) Distribua 33P-ATP (atividade específica 0,01 μCi/μL final) na mistura de reação para iniciar a reação 6) Incube a reação de quinase por 120 min à temperatura ambiente 7) Reações são manchadas no papel de filtro de troca iônica P81 (Whatman # 3698-915) 8) Fosfato não ligado é removido por lavagem extensiva de filtros em 0,75% de ácido fosfórico. 9) O sinal 33P foi determinado usando Typhoon phosphorimagers (GE Healthcare). Após subtração de fundo derivada de reações de controle contendo enzima inativa, IC50 foram determinados usando a função de regressão não linear em Prism (software Graphpad). Tabela 2
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Substratos: AXLtide = [KKSRGDYMTMQIG] JAK3tide = [Ac-GEEEEYFELVKKKK-NH2] pEY = poly Glu-Tyr [Glu:Tyr (4:1), M.W. = 5,000 - 20,000] Os resultados são mostrados na Tabela 3 abaixo. Tabela 3
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[000107] Os dados indicados na tabela acima mostram que os compostos da fórmula (1) são inibidores potentes de TYK2 quinase e mostram uma seletividade pronunciada para TYK2 quinase em comparação com outras JAK quinases.
[000108] Com base na sua atividade em relação à TYK2 quinase, prevê-se que os compostos da fórmula (1) serão úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de uma ampla gama de doenças e condições inflamatórias, alérgicas e imunológicas.
EXEMPLOS 19 A 33
[000109] Os compostos dos Exemplos 19 a 33 na Tabela 4 a seguir são compostos novos e são feitos usando os métodos descritos abaixo ou métodos análogos. Os materiais iniciais e intermediários sintéticos utilizados nos métodos são apresentados na Tabela 5 e as propriedades de NMR e LCMS dos produtos finais são apresentadas na Tabela 6. Tabela 4
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Tabela 5 - Intermediários Sintéticos e Materiais Iniciais
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Método Geral A
[000110] Etapa A - Preparo do Composto Intermediário (12)
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[000111] No esquema de reação, o grupo R1 ' nas fórmulas (11) e (12) é um grupo R1 conforme definido neste documento ou uma uma forma protegida do grupo R1.
[000112] Uma solução de acetato de paládio (0,025 mmol) e (±)-2,2'' -bis(difenilfosfino)-1,1''-binaftaleno (0,024 mmol) em DMF (7,1 mL) é agitada à temperatura ambiente por 3 minutos. Em seguida, o composto (10) (0,35 mmol), o composto (11) (1,40 mmol) e fosfato de potássio tribásico (0,70 mmol) são adicionados e a mistura foi aquecida no microondas por 3 minutos a 180OC. A reacção é diluída com EtOAc e lavada com água. A fase orgânica é passada por um cartucho de resina MP-SH, secou sobre MgSO4 e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando um gradiente de 10-100% de EtOAc em hexanos para gerar o Composto (12), cuja identidade pode ser confirmada por 1H NMR (DMSO) e LCMS.
[000113] Etapa b - Preparo do Composto (2)
Figure img0019
[000114] Uma solução do Composto (12) (0,09 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (1,7 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A solução é neutralizada vertendo em uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa é extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada é seca sobre MgSO4 e o solvente é removido em vácuo para obter o Composto (2), cuja identidade pode ser confirmada por 1H NMR (DMSO) e LCMS.
Método Geral B
[000115] Etapa A - Preparo do Composto Intermediário (14)
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[000116] O Composto (10) reagiu com o composto (13), nas condições estabelecidas na etapa a do Método Geral A para obter o Composto (14).
[000117] Etapa b - Preparo do Composto Intermediário (15)
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[000118] O composto (14) é hidrolisado utilizando hidróxido de lítio para obter o Composto de ácido carboxílico (15).
[000119] Alternativamente, o Composto (15) pode ser preparado pelo método da etapa a do Exemplo U-1 de WO2008/139161 ou métodos análogos.
[000120] Etapa c - Preparo do Composto Intermediário (16)
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[000121] A uma solução do Composto (15) (0,059 mmol), hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (0,059 mmol) e diisopropiletilamina (0,117mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) é adicionada uma amina de fórmula HNRxRy (0,059 mmol) e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação é então diluída com EtOAc e lavada com 1M HCI, água e salmoura. A fase orgânica é seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparativa para obter o Composto (16), cuja identidade pode ser confirmada por LCMS.
[000122] Etapa d - Preparo do Composto (17)
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[000123] Uma solução do Composto (16) (0,022 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (0,5 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A solução é neutralizada vertendo em uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa é então basificada para pH 14 usando 5M NaOH e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada é seca sobre MgSO4 e o solvente é removido em vácuo para obter o Composto (17), cuja identidade pode ser confirmada por 1H NMR (DMSO) e LCMS. Os compostos (17) que contêm um nitrogênio básico, como os preparados a partir de I-11 ou I-12 que suportam um grupo protetor de nitrogênio sensível a ácido são concomitantemente desprotegidos durante a etapa de reação mediada por ácido final.
[000124] O Método Geral B pode ser utilizado para fazer compostos em que NRxRy forma uma amina cíclica como morfolino, piperazino ou piperidino ou grupo ou compostos em que Rx é hidrogênio ou um substituinte e Ry é hidrogênio ou um substituinte.
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EXEMPLO 34 Atividades Inibidoras de Enzimas de Novos Compostos da Fórmula (2)
[000125] Os novos compostos de fórmula (2) foram testados no ensaio de inibição da TYK2 quinase e os outros ensaios de inibição de JAK quinase descritos acima. Os resultados são mostrados na Tabela 7 abaixo.
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[000126] Os dados indicados na tabela acima mostram que os compostos da fórmula (2) são inibidores potentes de TYK2 quinase e mostram uma seletividade pronunciada para TYK2 quinase em comparação com outras JAK quinases.
[000127] Com base na sua atividade em relação à TYK2 quinase, prevê-se que os compostos da fórmula (2) serão úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de uma ampla gama de doenças e condições inflamatórias, alérgicas e imunológicas.
EXEMPLO 35 FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS (i) Formulação de Comprimido
[000128] Uma composição de comprimido contendo um composto da fórmula (0), (1) ou (2) é preparada misturando 50 mg do composto com 197 mg de lactose (BP) como diluente e 3 mg de estearato de magnésio como um lubrificante e comprimindo para formar um comprimido de maneira conhecida.
(ii) Formulação de Cápsula
[000129] Uma formulação de cápsula é preparada misturando 100 mg de um composto da fórmula (0), (1) ou (2) com 100 mg de lactose e preenchendo a mistura resultante em cápsulas de gelatina dura opaca padrão.
(iii) Formulação de Injetável I
[000130] Uma composição parenteral para administração por injeção pode ser preparada pela dissolução de um composto da fórmula (0), (1) ou (2) (por exemplo, em uma forma de sal) em água contendo 10% de propileno glicol para gerar uma concentração de composto ativo de 1,5% em peso. A solução é então esterilizada por filtração, preenchida em uma ampola e selada.
(iv) Formulação de Injetável II
[000131] Uma composição parenteral para injeção é preparada dissolvendo na água um composto da fórmula (0), (1) ou (2) (por exemplo, na forma de sal) (2 mg/ml) e manitol (50 mg/ml), filtrando de forma estéril a solução e preenchendo frascos ou ampolas seláveis de 1 ml frascos com a mesma.
(v) ) Formulação de Injeção Subcutânea
[000132] Uma composição para administração subcutânea é preparada através da mistura de um composto da fórmula (0), (1) ou (2) com óleo de milho de qualidade farmacêutica para gerar uma concentração de 5 mg/ml. A composição é esterilizada e preenchida em um recipiente adequado.
Equivalentes
[000133] Os exemplos anteriores são apresentados para ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como impondo qualquer limitação ao escopo da invenção. Será prontamente aparente que inúmeras modificações e alterações podem ser feitas às modalidades específicas da invenção descritas acima e ilustradas nos exemplos sem que haja desvio dos princípios básicos da invenção. Todas essas modificações e alterações pretendem ser incorporadas por este pedido.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é uma amida da fórmula (2):
Figure img0027
ou um sal ou estereoisômero do mesmo; em q ue: R7 é selecionado de cloro e flúor; R3, R4, R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, flúor e cloro; n é 0, 1 ou 2; Q1 é selecionado dentre C(=O), S(=O) e SO2; A está ausente ou é NR2; R1 é selecionado dentre: - hidrogênio; - um grupo alquil C1-3 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre hidróxi, amino e metilamino; e - anéis heterocíclicos com 5 a 6 membros selecionado dentre pirrolidina e piperidina, os anéis heterocíclicos sendo opcionalmente substituídos por um grupo metil; R2, quando presente, é selecionado dentre hidrogênio e metil; ou NR1R2 forma um anel heterocíclico com 5 a 6 membros selecionados dentre pirrolidina e morfolina, o anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um grupo hidroximetil; com as ressalvas de que: (i) não mais de dois dentre R3 a R6 sejam diferentes de hidrogênio; e (ii) quando R7 e R6 forem, ambos, flúor, então um dentre R3 a R5 será cloro ou flúor e/ou R1-A-Q1 será selecionado dentre etilsulfonil e isopropilsulfonil.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, quando R7 e R6 forem, ambos, flúor, então um dentre R3 a R5 será cloro ou flúor.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R7 é cloro.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R7 é cloro e R6 é flúor.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R7 e R6 são, ambos, cloro.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre R3 e R5 é hidrogênio.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R3, R4 e R5 são todos hidrogênios.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Q1 é C(=O).
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que A é NR2 e NR1R2 forma um anel heterocíclico com 5 a 6 membros selecionados dentre pirrolidina e morfolina, o anel heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um grupo hidroximetil.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que A está ausente, Q1 é SO2 e R1 é um grupo alquil C1-3.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Q1-A-R1 é selecionado dentre os grupos de AA a AT abaixo:
Figure img0028
em que o ponto de ligação com o grupo fenil é indicado pelo asterisco.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Q1-A-R1 é selecionado dentre os grupos AA, AG, AH, AI, AR, AS e AT abaixo:
Figure img0029
em que o ponto de ligação para o grupo fenil é indicado pelo asterisco.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: amida de ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-5-(4-metanossulfonil-fenilamino)- oxazol-4-carboxílico; amida de ácido 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-(4-metanossulfonil- fenilamino)-oxazol-4-carboxílico; amida de ácido 5-(4-metanossulfonil-fenilamino)-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)- oxazol-4-carboxílico; amida de ácido 2-(2,5-difluoro-fenil)-5-(4-metanossulfonil-fenilamino)- oxazol-4-carboxílico; amida de ácido (S) 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-[4-(piperidin-3- ilcarbamoil)-fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida de ácido (R) 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-[4-(piperidin-3- ilcarbamoil)-fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida de ácido 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-[4-(morfolina-4-carbonil)- fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida de ácido 2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-5-[4-(1-metil-piperidin-4- ilcarbamoil)-fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida de ácido (S) 2-(2,6-dicloro-fenil)-5-[4-(piperidin-3-ilcarbamoil)- fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida de ácido (R) 2-(2,6-dicloro-fenil)-5-[4-(piperidin-3-ilcarbamoil)- fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida de ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-5-[4-(morfolina-4-carbonil)- fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida de ácido 2-(2,6-dicloro-fenil)-5-[4-(1-metil-piperidin-4- ilcarbamoil)-fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; amida de ácido 2-(2,6-difluoro-fenil)-5-(4-etanossulfonil-fenilamino)- oxazol-4-carboxílico; e amida de ácido 2-(2,6-difluoro-fenil)-5-[4-propano-2-sulfonil)- fenilamino]-oxazol-4-carboxílico; e sais e estereoisômeros dos mesmos.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é para uso na medicina.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é para uso no: (A) tratamento de uma doença ou condição selecionada dentre uma doença ou condição inflamatória, uma doença ou condição imunológica, uma doença ou distúrbio alérgico, uma rejeição de transplante e doença do enxerto contra hospedeiro, em que a doença ou condição é suscetível à inibição de TYK2; ou (B) tratamento de uma doença autoimune; ou (C) tratamento de uma doença ou condição diferente de uma doença autoimune e selecionada dentre uma doença ou condição inflamatória, uma doença ou condição imunológica, uma doença ou distúrbio alérgico, uma rejeição de transplante e doença do enxerto contra hospedeiro, em que a doença ou condição é suscetível à inibição de TYK2; ou (D) tratamento de uma doença ou condição selecionadas dentre: (a) inflamação da pele devido à exposição à radição; (b) asma; (c) inflamação alérgica; (d) inflamação crônica; (e) uma doença inflamatória oftálmica; (f) síndrome do olho seco (DES, também conhecida como ceratoconjuntivite sicca ou síndrome da disfunção lacrimal); (g) uveíte (por exemplo, formas progressivas crônica ou reincidente da uveíte não-infecciosa); (h) diabetes dependente de insulina (Tipo I); (i) tireoidite de Hashimoto; (j) doença de Graves; (k) doença de Cushing; (l) doença de Addison (que afeta as glândulas adrenais) (m) hepatite ativa crônica (que afeta o fígado); (n) síndrome do ovário policístico (PCOS); (o) doença celíaca; (p) psoríase; (q) doença inflamatória intestinal (IBD); (r) espondilite anquilosante; (s) artrite reumatoide; (t) lúpus eritematoso sistêmico; (u) miastenia gravis; (v) rejeição de transplante (rejeição de transplante de aloenxerto); e (w) doença do enxerto contra hospedeiro (GVDH), em que a doença é ainda opcionalmente selecionada dentre: (x) sepse e choque séptico; e (y) esclerose múltipla.
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