BR112015029956B1 - composição hemostática e método de fabricação da mesma - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÃO HEMOSTÁTICA, MÉTODOS DE FABRICAÇÃO DA MESMA, DE ABSORVER FLUIDO DESCARREGADO DE UM LOCAL ALVO FISIOLÓGICO OU PARA CONTER UM FLUXO DE UM FLUIDO DESCARREGADO DE UM LOCAL ALVO FISIOLÓGICO, E, USO DE UMA COMPOSIÇÃO HEMOSTÁTICA. A presente invenção refere-se a uma composição hemostática que é capaz de se degradar com segurança de modo gradual e completo em um corpo humano ou animal em cerca de 30 dias e, assim, pode ser usada pelos médicos para conter um fluxo de sangue e favorecer a cicatrização tanto depois bem como durante os procedimentos cirúrgicos.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a uma composição hemostática que é capaz de se degradar com segurança e de modo gradual e completo dentro do corpo de um ser humano ou animal, e pode, portanto, ser usada pelos médicos para conter um fluxo de sangue e favorecer a cicatrização tanto depois quanto durante os procedimentos cirúrgicos.
[0002] Materiais hemostáticos para uso no tratamento de feridas ou outras aberturas em um local alvo fisiológico no ou sobre corpo humano ou animal que estão exsudando sangue e/ou outros fluidos corporais são conhecidos há algum tempo. Estes materiais hemostáticos atuam para absorver o sangue e/ou outros fluidos corporais e também conter o fluxo dos mesmos a partir do corpo. Materiais hemostáticos para este uso são descritos em, por exemplo, nos documentos WO 2009/130485 e WO 2012/123728, de MedTrade Products Ltd., e estão comercialmente disponíveis sob o nome comercial Celox®.
[0003] Um material que é comumente usado como um material hemostático é a quitosana. A quitosana é um material hemostático conhecido, e é um derivado de resíduos sólidos de processamento de crustáceos e pode ser extraída a partir da cultura de fungos. Ela é um material polimérico catiônico que é insolúvel em água.
[0004] Existem muitos tipos diferentes de quitosana que podem ser usados como um material hemostático, com diferentes propriedades hemostáticas. Os diferentes tipos de quitosana podem ter pesos moleculares diferentes, diferentes graus de deacetilação, diferentes arranjos dos dois monômeros, diferentes formas quirais, ou elas podem ser derivadas de diferentes espécies ou fontes (e fungos), ou podem ter sido tratadas de forma diferente durante a fabricação. Cada uma destas diferenças pode impactar os níveis de solubilidade e estruturas polímeros dos respectivos materiais de quitosana, e, assim, fornecer diferentes materiais de quitosana com diferentes propriedades hemostáticas.
[0005] O controle do sangramento é essencial e crítico durante os procedimentos cirúrgicos. O objetivo de controlar o sangramento é essencialmente para minimizar a perda de sangue que, por sua vez, pode encurtar a duração da cirurgia na sala de operações e, finalmente, levar a uma redução de complicações pós-cirúrgicas. As composições hemostáticas são de uso significativo durante cirurgia para este fim, mas devem ser sempre removidas no fim do procedimento quando a incisão no paciente é fechada.
[0006] No entanto, ainda permanece a necessidade de se obter uma composição hemostática que seja capaz de ser usada com segurança dentro do corpo humano ou animal, seja depois dos procedimentos cirúrgico, seja durante os procedimentos cirúrgicos, e que possa, subsequentemente, ser deixada permanecer no corpo para favorecer a cicatrização após a cirurgia. Seria vantajoso se obter uma composição hemostática que fosse absorvível de modo seguro dentro do corpo em um período de tempo definido, como isto iria eliminar a necessidade de remover o produto antes do fechamento da ferida do paciente, e permitir que a composição hemostática permanecesse no corpo para reduzir a probabilidade de uma nova hemorragia após a cirurgia. Além disso, tal composição hemostática absorvível e degradável poderia anular a necessidade de uma nova cirurgia para remover o hemostático. Essa composição hemostática degradável para uso pós-cirúrgico nunca tinha sido desenvolvida.
[0007] De acordo com a presente invenção, provê-se uma composição hemostática que compreende uma quitosana, um sal de quitosana ou um derivado de quitosana, sendo que a composição hemostática está, em forma não-fibrosa, e é capaz de se degradar completamente em um corpo humano ou animal em cerca de 30 dias.
[0008] Mais particularmente, a presente invenção se refere a uma composição hemostática compreendendo uma quitosana, um sal de quitosana ou um derivado de quitosana, e que compreende um ácido fisiologicamente aceitável, em uma quantidade de 20% a 70%, em peso, da composição hemostática, em que a quitosana, o sal de quitosana ou o derivado de quitosana é revestido pelo ácido; sendo que a composição hemostática está em uma forma não-fibrosa; a quitosana, o sal de quitosana, ou o derivado de quitosana foram lavados com uma solução alcalina para reduzir a presença de endotoxinas antes de revestir com o ácido, e a concentração da solução alcalina usada é de 0,01 M a 1 M, e sendo que ela é capaz de se degradar completamente em um corpo humano ou animal em 30 dias, e o derivado de quitosana compreende uma quitina parcialmente deacetilada, carbóxi-metil-quitosana, hidroxil-butil-quitina, N-acil- quitosana, O-acil-quitosana, N-alquil-quitosana, O-alquil-quitosana, N- alquilideno quitosana, O-sulfonil-quitosana, quitosana sulfatada, quitosana fosforilada, quitosana nitrada, quitina alcalina, quitosana alcalina, ou quelatos de metal com quitosana; e sendo que a viscosidade da quitosana usada para a preparação da composição hemostática é de 0,04 a 1 Pa.s, quando medida num viscosímetro Brookfield, a 20°C.
[0009] Por "hemostático", entende-se aqui qualquer agente que é capaz de produzir um coágulo ou tampão que interrompe ou reduz a hemorragia quando entra em contato com o sangue ou outro fluido corporal.
[0010] Pelo termo "derivado de quitosana" significa-se aqui uma quitina parcialmente deacetilada, que pode ter diferentes percentagens de deacetilação, como desejado. Tipicamente, a quitina parcialmente deacetilada apropriada para uso na presente invenção tem um grau de deacetilação acima de cerca de 50%, mais tipicamente acima de cerca de 75%, e mais tipicamente acima de cerca de 85%.
[0011] Também são aqui incluídos dentro do termo "derivado de quitosana” os produtos da reação de quitosana com outros compostos. Tais produtos de reação incluem, mas não estão limitados a, a carbóxi-metil-quitosana, hidroxil-butil quitina, N-acil-quitosana, O-acil-quitosana, N-alquil-quitosana, O- alquil-quitosana, N-alquilideno quitosana, O-sulfonil-quitosana, quitosana sulfatada, quitosana fosforilada, quitosana nitratada, quitina alcalina, quitosana alcalina, ou quelatos de metal com quitosana, etc.
[0012] Formas não-fibrosas apropriadas para a composição hemostática da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a, grânulos, pó, uma folha, uma espuma, uma espuma liofilizada, uma espuma comprimida, uma película, uma película perfurada, contas, um gel, um hidrogel (folhas e amorfo), ou um laminado, ou uma combinação de quaisquer dois ou mais dos mesmos.
[0013] Por "folha"entende-se uma forma aquosa da quitosana, sal de quitosana ou um derivado de quitosana que foi secada em uma folha de um material degradável físiologicamente aceitável.
[0014] A composição hemostática da invenção será tipicamente completamente degradada no corpo humano ou animal, entre cerca de 1 dia a não mais do que cerca de 30 dias após a sua introdução no corpo, mais tipicamente dentro desta faixa após cerca de 4 dias, ainda mais tipicamente dentro desta faixa depois de cerca de 7 dias ou cerca de 10 dias. Como a composição hemostática tipicamente não será completamente degradada durante cerca de 24 horas, mais tipicamente não dentro de cerca de 4 dias, ou mesmo no prazo de cerca de 7 dias, isto permite que a composição hemostática permaneça no corpo humano ou animal por um período de tempo suficiente após o procedimento cirúrgico ou fechamento de uma ferida, de modo que ela pode ajudar na prevenção ou redução de qualquer incidência de uma nova hemorragia no local alvo fisiológico, e também auxiliar no processo de cicatrização. Uma degradação muito rápida pode potencialmente levar a novos sangramentos posteriores e poderia limitar a eficácia da composição hemostática em seu auxílio no processo de cicatrização após cirurgia. Por exemplo, a composição hemostática pode ainda estar presente no corpo por cerca de 7 dias após o procedimento cirúrgico ou fechamento de uma ferida, mas já estará subsequentemente e completamente degradada após 30 dias.
[0015] A composição hemostática da presente invenção tipicamente também conterá um ácido fisiologicamente aceitável. A quantidade de ácido em relação à quitosana, sal de quitosana ou derivado de quitosana tem um efeito sobre as propriedades de degradação da composição hemostática da presente invenção. Tipicamente, se a quantidade de ácido na composição hemostática for de cerca de 20% ou menos em peso da composição hemostática, como no documento WO 2009/130485, de MedTrade Products Ltd, o tempo de degradação é maior do que 30 dias. Um período de degradação acima de 30 dias significaria que o produto da invenção poderia cair em uma diferente categoria médica regulamentar e de segurança. Por outro lado, se a razão de ácido for maior do que cerca de 70% em peso da composição hemostática, a composição hemostática tipicamente dissolve muito rapidamente em contato com sangue, perde suas propriedades de gelificação, e como se degrada muito rapidamente, ela também perderá sua capacidade de ser um hemostático eficaz.
[0016] A quitosana, sal de quitosana ou um derivado de quitosana usados na presente invenção não precisam ser submetidos a qualquer tratamento térmico, exceto, opcionalmente, a remoção de quaisquer solventes para secar a composição, que é tipicamente feito a temperaturas não superiores a 40°C. Não é necessário tratamento térmico depois da composição ter sido secada. Isto é porque ao se submeter a composição a um tratamento térmico seriam conferidas propriedades de coesão e de insolubilidade aumentadas indesejáveis para a composição hemostática, o que resultaria na composição hemostática tendo propriedades reduzidas de degradação, levando a mesma a ser incapaz de degradar de modo suficiente no corpo no prazo de 30 dias.
[0017] De acordo com uma outra modalidade da invenção, a composição hemostática terá tipicamente uma absorção menor do que cerca de 20 g/g, e mais tipicamente menor do que cerca de 15 g/g. Uma absorção menor do que cerca de 20 g/g significa que a composição hemostática irá absorver menos do que 20 g de fluido por grama da composição, e tipicamente cerca de 15 a 18 g/g.
[0018] A composição hemostática da presente invenção tem um desempenho eficaz em temperaturas corporais normais (37°C).
[0019] De acordo com uma modalidade da invenção, a composição hemostática pode ser misturada com outros materiais fisiologicamente seguros, como, por exemplo, celulose oxidada ou colágeno, etc. Outros materiais degradáveis apropriados e seguros que podem ser combinados com a composição hemostática serão evidentes para o especialista versado na técnica.
[0020] De acordo com uma modalidade da invenção, a composição hemostática consiste em uma quitosana, um sal de quitosana ou um derivado de quitosana, junto com um ácido fisiologicamente aceitável. Nesta modalidade, nenhum material veículo é usado para a composição.
[0021] O ácido fisiologicamente aceitável está tipicamente presente em uma quantidade acima de cerca de 20% e abaixo de cerca de 70%, em peso, da composição hemostática, mais tipicamente acima de cerca de 25%, em peso, da composição hemostática a cerca de 65%, mais tipicamente de cerca de 30% a cerca de 60%, em peso, da composição hemostática, mais tipicamente de cerca de 35% a cerca de 55%, em peso, da composição hemostática. No entanto, quantidades de ácido de cerca de 35%, 40%, 45%, e 50%, em peso, também estão previstas no escopo da invenção.
[0022] Por exemplo, se a quitosana está na forma de grânulos, então, uma quantidade de ácido, como ácido láctico, entre cerca de 45 a 65%, em peso, da composição hemostática, mais tipicamente entre cerca de 50 a 60%, em peso, da composição hemostática pode ser usada, mais tipicamente entre cerca de 53 a 57%, em peso, da composição hemostática. Deve-se considerar que a quantidade ótima de ácido para as propriedades desejadas de degradação pode variar com diferentes ácidos, e também com diferentes tipos de quitosana. A quantidade ótima de ácido necessária para as propriedades de degradação desejadas pode ser diferente dependendo da forma do hemostático de quitosana, entre outros fatores.
[0023] Deve-se observar que a quantidade ótima de ácido para uma taxa desejada de degradação pode variar com diferentes ácidos carboxílicos, com diferentes quantidades de ácido e também com os diferentes graus e com os tipos de quitosana detalhados acima.
[0024] Exemplos de ácidos que podem ser usados incluem, mas não estão limitados a, ácidos orgânicos e/ou inorgânicos, incluindo ácidos carboxílicos, ácidos monovalentes, divalentes ou multivalentes. Exemplos não limitativos de ácidos carboxílicos incluem ácido fórmico, ácido acético, ácido ascórbico, ácidos acéticos halogenados (tais como ácido flúor- ou cloro-acético), ácido propanóico, ácido propenóico, ácido láctico, ácido succínico, ácido acrílico, ácido glioxílico, ácido pirúvico ou um ácido hidroxi propiônico/butanóico, ou combinações de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Mais tipicamente, os ácidos carboxílicos usados compreendem um ou mais ácidos selecionados dentre ácidos láctico, acético e succínico. Mais tipicamente, o ácido carboxílico usado compreende ácido láctico e/ou acético, especialmente ácido láctico. Exemplos não limitativos de ácidos inorgânicos incluem um ou mais ácidos selecionados dentre ácido clorídrico e ácido sulfúrico. O uso de um ácido que já está presente no corpo humano ou animal é vantajoso para facilitar a bioaceitabilidade da composição hemostática, uma vez que ela se degrada.
[0025] Como discutido acima, a quantidade de ácido que está presente na composição hemostática pode ter um impacto significativo sobre as propriedades de degradação da composição, e pode também ser determinada pela forma da composição que deve ser usada.
[0026] De acordo com uma outra modalidade da invenção, a composição hemostática compreende um sal de quitosana e o ácido fisiologicamente aceitável é um ácido carboxilico, como ácido láctico, enquanto que a composição hemostática está sob a forma de grânulos ou pó.
[0027] De acordo com uma outra modalidade da invenção, a composição hemostática compreende um sal de quitosana, o ácido fisiologicamente aceitável é um ácido carboxilico, como ácido láctico, e o ácido está presente em uma quantidade entre cerca de 45 a 60%, em peso, da composição hemostática, mais tipicamente entre cerca de 50 a 55%, em peso, da composição hemostática, e a composição hemostática está sob a forma de grânulos ou pó.
[0028] De acordo com uma modalidade da invenção, a composição hemostática é um sal de quitosana. Se um sal de quitosana for usado, o sal é geralmente preparado in situquando a quitosana entra em contato com um ácido apropriado. Será apreciado que o ácido pode ser qualquer ácido inorgânico ou orgânico que dá um sal de quitosana que é solúvel em fluidos corporais e que pode ser degradado com segurança dentro do corpo humano ou animal. Os ácidos apropriados ou combinação de ácidos para dar um sal de quitosana solúvel serão evidentes para um versado na técnica. Por exemplo, fosfato de quitosana é substancialmente insolúvel em água, e assim o uso de ácido fosfórico sozinho seria menos apropriado como o ácido para esta finalidade. Sais de quitosana típicos incluem aqui, mas não estão limitados a, um ou mais sais selecionados dentre acetato de quitosana, lactato de quitosana, succinato de quitosana, malato de quitosana, acrilato de quitosana, formato de quitosana, ascorbato de quitosana, flúor-acetato de quitosana, cloro-acetato de quitosana, propanoato de quitosana, glioxilato de quitosana, piruvato de quitosana, sulfato de quitosana, ou cloreto de quitosana. Mais tipicamente, o sal de quitosana usado na presente invenção é lactato de quitosana.
[0029] A quitosana pode atuar como um hemostático de duas formas; quer por gelificação com água no sangue e ligação de tecido úmido para tamponar uma ferida, quer por dissolução e ligação com a superfície de células vermelhas do sangue para criar um gel de tipo coágulo. As propriedades das combinações de quitosana e ácido dependem da natureza precisa da quitosana (por exemplo, peso molecular e grau de deacetilação), bem como o ácido particular usado e as quantidades presentes.
[0030] Os sais de quitosana são idealmente adequados para as aplicações aqui descritas, visto que a quitosana é facilmente degradada no corpo. A quitosana é convertida em glucosamina pela enzima lisozima sendo, assim, excretada do corpo naturalmente. Não é necessário tomar quaisquer medidas para remover a quitosana do corpo.
[0031] Além disso, os sais de quitosana apresentam propriedades antibacterianas e suaves e, deste modo, seu uso reduz o risco de infecção.
[0032] Tipicamente, o peso molecular da quitosana usada para a preparação da composição hemostática de acordo com a presente invenção é menor do que cerca de 2.000.000, mais tipicamente menor do que cerca de 1.000.000, e ainda mais tipicamente menor do que cerca de 500.000, e mais tipicamente menor do que cerca de 175.000 .
[0033] A viscosidade da quitosana usada de acordo com a invenção pode, tipicamente, ser menor do que cerca de 1 Pa.s (1000 cps), mais tipicamente menor do que cerca de 0,5 Pa.s (500 cps), ainda mais tipicamente menor do que cerca de 0,3 Pa.s (300 cps). De um modo vantajoso, a viscosidade é de cerca de 0,04 Pa.s (40 cps) a cerca de 0,2 Pa.s (200 cps) quando medida em um viscosímetro Brookfield, a 20°C.
[0034] A quitosana tipicamente tem um pH de cerca de 6,0 a cerca de 8,0. Os sais de quitosana podem ter um pH de cerca de 3,5 a cerca de 8,0. O pH é em grande parte dependente da quitosana particular ou do sal de quitosana usado, uma vez que cada tem um pH diferente.
[0035] O material de quitosana pode ser fornecido sob uma forma estéril ou não estéril. Quando o material é inicialmente fornecido em uma forma não estéril, a esterilização pode ser realizada usando qualquer um dos métodos conhecidos, como irradiação gama, tratamento com feixe de elétrons, tratamento térmico, etc., ou por tratamento com óxido de etileno. Um material em uma forma não estéril pode ser fornecido em combinação com um ou mais conservantes. No entanto, para uma maior facilidade de uso por um médico, é preferível que a composição hemostática seja fornecida em uma forma pré-esterilizada.
[0036] De acordo com uma modalidade, se o hemostático está em forma de particulado ou granular, pelo menos, cerca de 50% das partículas ou grânulos têm um tamanho médio de partícula maior do que cerca de 250 microns (malha 60), enquanto cerca de 20% a cerca de 30% das partículas têm um tamanho médio de partícula de menos do que cerca de 250 microns. Normalmente, quase todas as partículas, como cerca de 99% das mesmas, têm um tamanho médio de partícula de menos do que cerca de 2.000 microns (malha 10), com menos do que cerca de 1% e, idealmente 0% - com um tamanho médio de partícula maior do que cerca de 2000 microns. Além disso, cerca de 5% das partículas têm um tamanho médio de partícula maior do que cerca de 1000 microns. Por "tamanho de partícula" significa-se aqui o tamanho de um grânulo entre seus pontos mais extremos, e o "tamanho médio de partícula" representa a média de todas os tamanhos das partículas de uma batelada de grânulos da composição hemostática.
[0037] Se a composição hemostática está sob a forma de uma folha ou película, então ela pode ter qualquer forma apropriada e pode ser fornecida em uma faixa de diferentes tamanhos, formatos e espessuras necessárias para tratar um local alvo fisiológico, como quadrada, retangular, circular ou elíptica. Os locais alvo fisiológicos a serem tratados podem ser de diferentes tamanhos e formatos. Por exemplo, a folha ou película pode ter um formato geralmente plano, com pouca altura em relação à sua largura/profundidade. Qualquer formato regular ou irregular pode ser empregado. Ela pode também ser fornecida em dimensões maiores, que podem então ser cortadas no tamanho desejado.
[0038] A espessura da folha ou película pode variar entre limites superior e inferior como desejado. O limite superior da espessura é tipicamente cerca de 5 cm, até alguns microns, como 5-10 microns. No entanto, é importante que a folha ou película é flexível de modo que ela pode ser curvada para se adaptar aos contornos dos locais alvo fisiológicos a ser tratada, se necessário. Tipicamente, a espessura é de cerca de 1,5 mm a cerca de 3,0 mm.
[0039] De acordo com a invenção, é possível controlar a taxa de degradação da composição hemostática selecionando combinações particulares de propriedades de quitosana, como peso molecular ou viscosidade, ou selecionando um sal de quitosana particular, bem como por variação da quantidade de componente de ácido.
[0040] Como fica aqui evidente, para de que a composição hemostática da presente invenção seja capaz de ser inserida de modo seguro no corpo humano ou animal, ela deve ser completamente e fisiologicamente aceitável, e conter apenas componentes que não sejam prejudiciais para o corpo humano ou animal.
[0041] O local alvo fisiológico pode ser qualquer local do corpo de um animal que seja exposto durante um procedimento cirúrgico. O animal pode ser um humano ou animal não humano.
[0042] A composição hemostática aqui descrita proporciona e mantém uma hemóstase eficaz quando aplicada a uma ferida requerendo a hemóstase. A hemóstase eficaz, como aqui usada, é a capacidade de controlar e/ou diminuir sangramento capilar, venoso, ou arterial em um tempo eficaz, como reconhecido pelos especialistas versados na técnica da hemóstase.
[0043] Em certas modalidades, a composição hemostática da presente invenção é eficaz para proporcionar e manter a hemóstase em casos de hemorragia grave ou rápida. Como aqui usado, sangramento severo se destina a incluir os casos de hemorragia onde um volume relativamente elevado de sangue é perdido a uma taxa relativamente alta. Exemplos de sangramento severo incluem, sem limitação, o sangramento devido à punção arterial, a ressecção hepática, o trauma de fígado sem corte, o trauma de baço sem corte, o aneurisma da aorta, as hemorragias de pacientes com excesso de anticoagulação, ou o sangramento de pacientes com coagulopatias, tal como a hemofilia.
[0044] A composição hemostática aqui também proporciona e mantém hemóstase eficaz quando aplicada a uma ferida através da qual o paciente e/ou de uma pessoa necessitando de hemóstase estão em terapia anti-coagulante, por exemplo, heparina e warfarina.
[0045] Em procedimentos cirúrgicos em que a hemóstase pode ser crítica para a sobrevivência do paciente, é, portanto, desejável ter uma composição hemostática que não requer preparação e que esteja pronta para uso após a remoção de sua embalagem. A composição hemostática da invenção atende a este requisito. Além disso, a composição hemostática da invenção é capaz de ser aplicada em ambas as suas superfícies, reduzindo o risco de uma aplicação incorreta.
[0046] É também benéfico distribuir uma composição hemostática que seja capaz de aderir aos tecidos corporais, garantindo que qualquer produto hemostático não seja removido devido ao movimento e permanece no local até ser completamente absorvido pelo corpo, reduzindo o risco de um novo sangramento. A composição hemostática da invenção tem uma via metabólica conhecida, através da conversão conhecida de quitosana em glucosamina pela lisozima, de modo que o corpo pode descartar a mesma de um modo seguro.
[0047] Outros componentes que podem ser adicionados à composição hemostática incluem, mas não são limitados a, um ou mais componentes selecionados dentre agentes farmacêuticos; agentes umectantes, como tensoativos; fatores de crescimento; citocinas; agentes que absorvem agentes que retardam cicatrização, tais como MMP’s (metaloproteinases de matriz) e elastase; e/ou outros componentes hemostáticos, tais como cálcio, vitamina K, fibrinogênio, trombina, fator VII, fator VIII, argilas como caulim, celulose regenerada oxidada, gelatina ou colágeno, etc.
[0048] Os níveis típicos de qualquer um destes componentes pode estar na faixa de cerca de 50 ppm até cerca de 50% em peso da composição hemostática. Os níveis mais típicos seriam menores do que cerca de 10%, em peso, e ainda mais tipicamente menores do que cerca de 5%, em peso, da composição hemostática. Abaixo de cerca de 1%, em peso, da composição hemostática desses componentes é também visado no escopo da invenção.
[0049] A fim de avaliar as propriedades de degradação da composição hemostática, a composição foi testada em soluções que simulam de modo próximo as condições dentro do corpo humano ou animal em que ela seria usada. Como tal, a composição hemostática da presente invenção mostrou que se degrada em solução de lisozima, soro e fluido simulando uma ferida. O fluido simulado de uma ferida contém 50% de soro fetal bovino e 50% de peptona e água (0,9% de NaCI + 0,1% de peptona em H2O deionizada).
[0050] Primeiramente, a composição hemostática da presente invenção é imersa em uma solução de cada solução de lisozima, soro e um fluido que simula uma ferida. Em cada caso, o volume da solução é maior do que a capacidade de absorção máxima da composição.
[0051] A composição hemostática e a solução são então seladas e incubadas a 37°C, isto é, a temperatura corporal, durante um período de até 30 dias.
[0052] Durante este período, a degradação da composição é visualmente avaliada em vários pontos de tempo para determinar se a composição foi completamente degradada.
[0053] De acordo com um outro aspecto da invenção, provê-se um método de fabricação de uma composição hemostática compreendendo uma quitosana, sal de quitosana ou um derivado de quitosana, em que a composição hemostática está em uma forma não-fibrosa, e é capaz de se degradar completamente em um corpo humano ou animal no prazo de cerca de 30 dias. O método pode ainda compreender o revestimento da quitosana, do sal de quitosana ou de um derivado de quitosana com um ácido fisiologicamente aceitável.
[0054] O ácido usado pode ser qualquer ácido dentre os listados aqui acima, e em qualquer uma das quantidades, como detalhadas acima. O ácido é tipicamente o ácido láctico, mas não está limitado ao mesmo. Uma vez que a quitosana, o sal de quitosana ou um derivado de quitosana tenha sido revestido pelo ácido, este é secado.
[0055] Em uma modalidade, a matéria-prima de quitosana pode ser primeiro lavada para reduzir a presença de endotoxinas antes da etapa de revestimento. Isto pode ser realizado usando o contato da quitosana, sal de quitosana ou derivado de quitosana com uma solução alcalina para formar uma mistura, e depois deixa-se a mistura em repouso durante um período de tempo, que pode ser tão curto como cerca de 1 minuto a mais do que cerca de 12 horas, antes de, fmalmente, se secar a mistura. Por "solução alcalina"entende-se uma solução com um valor de pH maior do que pH 7,5.
[0056] A concentração da solução alcalina usada no processo pode ser de cerca de 0,01 Ma cerca de 1M. Tipicamente, a concentração da solução alcalina é de cerca de 0,02 M a cerca de 0,2 M, e mais tipicamente de cerca de 0,1 M.
[0057] A quantidade de solução alcalina para quitosana pode estar na faixa de cerca de 1 parte de quitosana para cerca de 10 partes de solução alcalina até cerca de 10 partes de quitosana para cerca de 1 parte de solução alcalina . Tipicamente, a quantidade de solução alcalina de quitosana é de cerca de 1 parte de solução de álcali para cerca de 2 partes de quitosana, e mais tipicamente de cerca de 1 parte de solução alcalina para cerca de 1 parte de quitosana.
[0058] A solução alcalina pode compreender um componente de metal alcalino ou alcalino-terroso selecionado dentre os seguintes, sozinhos ou em combinação: hidróxidos de metal, carbonatos de metal, bissulfitos de metal, per- silicatos de metal, bases conjugadas e hidróxido de amónio .
[0059] Os metais apropriados incluem sódio, potássio, cálcio, ou magnésio. Tipicamente, o componente alcalino é hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou carbonato de sódio. Tipicamente, o hidróxido de sódio é usado.
[0060] Adicionalmente, a composição hemostática da presente invenção pode ser lavada primeiro para reduzir a presença de endotoxinas, como descrito acima. Tipicamente, esta etapa de lavagem é realizada.
[0061] Subsequentemente, a quitosana, sal de quitosana ou um derivado de quitosana são então processados de modo a formar o produto final. Por meio de um exemplo típico, mas não limitativo, onde a composição hemostática de acordo com a invenção está em um formato granular ou em pó, os grânulos são lavados com a solução alcalina e secados. O ácido fisiologicamente aceitável é, então, aplicado aos grânulos lavados, que secados depois moídos em partículas com o tamanho de partícula médio desejado, que são então apresentados em aplicadores ou bolsas. Em alternativa, onde a composição hemostática está na forma de, por exemplo, uma folha ou película, uma vez que a folha ou película teve o ácido fisiologicamente aceitável aplicado à mesma, ela é então secada, antes de ser finalmente cortada em pedaços dos tamanhos desejados.
[0062] Em cada modalidade, a composição hemostática é tipicamente também esterilizada antes de ser embalada, a fim de que um médico possa usar a composição diretamente a partir da embalagem.
[0063] A presente invenção também fornece um método de absorver uma descarga de um fluido, como sangue, e um método para conter um fluxo de um fluido como sangue a partir de um local alvo fisiológico, compreendendo a aplicação ao local alvo de uma composição hemostática, como aqui descrito.
[0064] De acordo com um outro aspecto da invenção, provê-se o uso de uma composição hemostática, como aqui descrita, na absorção de uma descarga de um fluido corporal a partir de um local alvo fisiológico, ou para conter um fluxo de um fluido descarregado a partir de um local alvo fisiológico.
[0065] Quando a composição hemostática da invenção é usada na absorção de uma descarga de um fluido, ou para conter um fluxo de um fluido como sangue de um local alvo fisiológico, ela é tipicamente retida dentro de um corpo humano ou animal depois de um procedimento médico a fim de proporcionar uma hemóstase pós-cirúrgica, para reduzir a probabilidade de uma nova hemorragia após cirurgia e favorecer a cicatrização após a cirurgia.
[0066] A invenção será agora descrita ainda por meio de exemplo com referência aos seguintes exemplos que se destinam a serem apenas ilustrativos e de modo algum limitativos do escopo da invenção.
[0067] A capacidade de absorção total da composição hemostática da invenção é determinada usando fluido simulado de ferida, soro e solução de lisozima. Isto é realizado através da determinação da capacidade de absorção máxima dos materiais por adição lenta de fluido aos materiais até não mais pode ser absorvido. A quantidade de fluido absorvido é calculada a partir do peso úmido menos o peso seco.
[0068] Usando o volume de capacidade de absorção total do material a ser testado, este volume de solução de lisozima, fluido simulado de ferida ou soro é decantado em um béquer limpo selável.
[0069] A composição hemostática é adicionada à solução (o volume da solução é maior do que a capacidade de absorção máxima da composição hemostática), assegurando que o peso do produto não é maior do que o potencial de absorção para o volume de fluido dentro do béquer.
[0070] A composição hemostática e solução são seladas e incubadas a 37°C (ou seja, a temperatura corporal) durante 30 dias.
[0071] Em cada ponto de tempo, a solução é avaliada visualmente para determinar se e em que grau a composição hemostática degradou.
[0072] Deve ser notar que a capacidade de absorção máxima no dia 1, o tempo de degradação é mais rápido do que se o mesmo volume de solução fosse aplicado de modo gradual ao longo de um período de 5 dias.
[0073] A composição hemostática é considerada como sendo completamente degradada, se a viscosidade da solução de lisozima, fluido simulado de ferida ou soro estiver abaixo de 10 cps quando medida a 20°C em um viscosímetro Brookfield, medida ajustando o viscosímetro de fuso 62 e ajustando a velocidade do fuso a 60 rpm, ou se o fluido no béquer toma-se opticamente transparente e sem partículas ou material insolúvel visível ao olho humano.
[0074] Os dados de degradação após 1 dia e 5 dias são dados nas Tabelas 1 e2. Tabela 1 : Dados de teste em capacidade de absorção máxima em dia 1
Tabela 2: Dados de teste em capacidade de absorção máxima no quinto dia (fluido gradualmente adicionado sobre 5 dias) 
[0075] Portanto, pode-se observar que as composições hemostáticas de acordo com a invenção se degradam de forma eficaz ao longo de um período desejado de 1 a 30 dias, em condições destinadas a simular as condições que seriam encontradas no corpo humano ou animal e seriam capazes de permanecer com segurança no corpo humano ou animal após uma cirurgia de modo a auxiliar na redução e prevenção da incidência de novo sangramento e favorecer a cicatrização, antes de serem completamente degradadas e excretadas do corpo naturalmente.
[0076] Deve ser entendido, como evidente, que a presente invenção não se destina a ser limitada aos exemplos precedentes os quais são descritos a título exemplifícativo apenas.
Claims (15)
1. Composição hemostática compreendendo uma quitosana, sal de quitosana ou derivado de quitosana caracterizada pelo fato de que compreende um ácido fisiologicamente aceitável, em uma quantidade de 20% a 70%, em peso, da composição hemostática, em que a quitosana, o sal de quitosana ou o derivado de quitosana é revestido pelo ácido; sendo que a composição hemostática está em uma forma não-fibrosa; sendo que a quitosana, o sal de quitosana ou o derivado de quitosana foram lavados com uma solução alcalina para reduzir a presença de endotoxinas antes de revestir com o ácido, e a concentração da solução alcalina usada é de 0,01 M a 1 M, e sendo que ela é capaz de se degradar completamente em um corpo humano ou animal em 30 dias, sendo que o derivado de quitosana compreende uma quitina parcialmente deacetilada, carbóxi-metil-quitosana, hidróxil-butil-quitina, N-acil-quitosana, O- acil-quitosana, N-alquil-quitosana, O-alquil-quitosana, N-alquilideno quitosana, O-sulfonil-quitosana, quitosana sulfatada, quitosana fosforilada, quitosana nitrada, quitina alcalina, quitosana alcalina, ou quelatos de metal com quitosana; e sendo que a viscosidade da quitosana usada para a preparação da composição hemostática é de 0,04 a 1 Pa.s, quando medida num viscosímetro Brookfield, a 20°C.
2. Composição hemostática de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ela está na forma de grânulos, pó, uma folha, uma espuma, uma espuma liofílizada, uma espuma comprimida, uma película, uma película perfurada, contas, um gel, um hidrogel em folhas ou na forma amorfa, ou um laminado, ou uma combinação de quaisquer dois ou mais dos mesmos.
3. Composição hemostática de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que ela ainda está presente no corpo humano ou animal após 24 horas; ou sendo que a degradação completa da composição hemostática ocorre após mais de 4 dias, mas em menos de 30 dias, ou sendo que a degradação completa da composição hemostática ocorre após mais de 7 dias, mas em menos de 30 dias.
4. Composição hemostática de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadapelo fato de que o ácido fisiologicamente aceitável compreende um ácido orgânico e/ou um ácido inorgânico; sendo que o ácido fisiologicamente aceitável está, opcionalmente, presente em uma quantidade de 30% a 60%, em peso, da composição hemostática; ou sendo que o ácido fisiologicamente aceitável está, opcionalmente, presente em uma quantidade de 35% a 55%, em peso, da composição hemostática; e sendo que o ácido orgânico compreende, opcionalmente, um ácido carboxílico, o qual é, opcionalmente, selecionado dentre ácido fórmico, ácido acético, ácido ascórbico, ácidos acéticos halogenados, ácido propanóico, ácido propenóico, ácido láctico, ácido succínico, ácido acrílico, ácido glioxílico, ácido pirúvico ou um ácido hidróxi-propiônico/butanóico, e combinações de quaisquer dois ou mais dos mesmos; sendo que o ácido inorgânico compreende, opcionalmente, um ou mais dentre ácido clorídrico e/ou ácido sulfúrico.
5. Composição hemostática de acordo com a reivindicação 4, caracterizadapelo fato de que o ácido carboxílico é selecionado dentre ácidos láctico, acético e succínico, e combinações de quaisquer dois ou mais dos mesmos.
6. Composição hemostática de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadapelo fato de que compreende um sal de quitosana, o qual compreende, opcionalmente, um ou mais sais selecionados dentre acetato de quitosana, lactato de quitosana, succinato de quitosana, malato de quitosana, acrilato de quitosana, formato de quitosana, ascorbato de quitosana, flúor-acetato de quitosana, cloro-acetato de quitosana, propanoato de quitosana, glioxilato de quitosana, piruvato de quitosana, sulfato de quitosana, ou cloreto de quitosana; em que, opcionalmente, o sal de quitosana compreende o lactato de quitosana.
7. Composição hemostática de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadapelo fato de que compreende um sal de quitosana, o ácido fisiologicamente aceitável é um ácido carboxilico e está presente em uma quantidade de 45% a 60%, em peso, da composição hemostática, e sendo que a composição hemostática está na forma de grânulos ou pó.
8. Composição hemostática de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadapelo fato de que uma vez que a quitosana, o sal de quitosana ou o derivado de quitosana tenha sido revestido pelo ácido, ele é secado.
9. Composição hemostática de acordo com a reivindicação 8, caracterizadapelo fato de que a composição hemostática é preparada sem ser submetida a qualquer tratamento térmico após a quitosana, o sal de quitosana ou o derivado de quitosana ter sido seco; e/ou a composição hemostática é esterilizada.
10. Composição hemostática de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizadapelo fato de que o peso molecular da quitosana usada para a preparação da composição hemostática é menor do que 500.000; e/ou a viscosidade da quitosana usada para a preparação da composição hemostática é de 0,04 a 0,2 Pa.s, quando medida a 20°C.
11. Composição hemostática de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais componentes selecionados dentre agentes farmacêuticos; agentes umectantes; agentes colorantes; auxiliares de processamento; agentes de volume; polímeros absorvedores; agentes antimicrobianos; fatores de crescimento; citocinas; metaloproteinases de matriz e elastase, e/ou um outro componente hemostático.
12. Composição hemostática de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de ser para uso na absorção de fluido descarregado a partir de um local alvo fisiológico, ou para uso na contenção de um fluxo de um fluido descarregado a partir de um local alvo fisiológico.
13. Composição hemostática para uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a composição hemostática, após a absorção do fluido ou contenção de um fluxo de um fluido descarregado de um local alvo fisiológico, fica retida dentro de um corpo humano ou animal após um procedimento médico.
14. Método de fabricação de uma composição hemostática, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que compreende prover quitosana, um sal de quitosana ou um derivado de quitosana em um forma não-fibrosa, contactar a quitosana, o sal de quitosana ou o derivado de quitosana com uma solução alcalina para formar uma mistura a fim de reduzir a presença de endotoxinas, sendo que a concentração de solução alcalina usada é de 0,01 M a 1 M; secar a mistura; e combinar a mistura seca com um ácido fisiologicamente aceitável em uma quantidade de ácido que é de 20% a 70%, em peso, da composição hemostática de tal forma que a quitosana, o sal de quitosana ou o derivado de quitosana é revestido com ácido; sendo que o derivado de quitosana compreende quitina parcialmente deacetilada, carbóxi-metil-quitosana, hidróxil-butil-quitina, N-acil-quitosana, O- acil-quitosana, N-alquil-quitosana, O-alquil-quitosana, N-alquilideno quitosana, O-sulfonil-quitosana, quitosana sulfatada, quitosana fosforilada, quitosana nitrada, quitina alcalina, quitosana alcalina, ou quelatos de metal com quitosana.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a mistura é deixada repousar por um período de pelo menos 12 horas antes de ser secada.
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