BR112015006189B1

BR112015006189B1 - Uso de um anticorpo anti-gm-csf

Info

Publication number: BR112015006189B1
Application number: BR112015006189-3A
Authority: BR
Inventors: Stefan Härtle; Stephane Leclair; Amgad Shebl; Stefan Steidl
Original assignee: Morphosys Ag
Priority date: 2012-09-20
Filing date: 2013-09-19
Publication date: 2022-04-05
Also published as: US20210130451A1; EA031489B1; IL237554B; CA2884124A1; PH12015500591A1; US20180230208A1; EP3345923A1; JP2015533806A; MA37946A1; AU2016250388B2; CL2015000696A1; DOP2015000070A; PE20151079A1; IL237554A0; UA117228C2; MA37946B1; CR20150153A; WO2014044768A1; AU2013320261A1; SG10201803778PA

Abstract

ANTICORPO ANTI-GM-CSF, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM ANTICORPO ANTI-GM-CSF NA FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO. A presente invenção provê anticorpos anti-GM-CSF para uso no tratamento de artrite reumatóide. Anticorpos anti-GM-CSF, em particular MOR103, são administrados a pacientes sofrendo de artrite reumatóide em dosagens que são benéficas em condições clí-nicas.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção provê anticorpos anti-GM-CSF para uso no tratamento de artrite reumatóide, e métodos para o tratamento de artrite reumatóide usando tais anticorpos. Anticorpos anti-GM-CSF, em particular MOR103, são administrados a pacientes sofrendo de artrite reumatóide em dosagens que são benéficas em condições clínicas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Artrite reumatóide (RA) é uma doença inflamatória crônica sistêmica que afeta 0,5% a 1% da população adulta no mundo todo. RA afeta primariamente as juntas e é caracterizada por inflamação crônica do tecido sinovial, que eventualmente leva à destruição da cartilagem, osso e ligamentos e pode causar deformidade das juntas. RA tem uma incidência de pico entre 40 e 60 anos de idade e afeta principalmente as mulheres. A causa de RA não é conhecida; no entanto, certos antígenos de histocompatibilidade são associados com surtos mais fracos. Os fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) proporcionam somente alívio sintomático. Fármacos antirreumáticos modificadores de doença (DMARDs), a chave do tratamento de RA em todos os estágios da doença, mantém ou melhoram a função física e retardam o dano articular radiográfico. Citocinas pró-inflamatórias, como fator alfa de necrose de tumor (TNFa), interleucina-1, interleucina-6 e fator estimulante de colônias de macrófagos e granulócitos (GM-CSF), que levam à ativação e proliferação de células imune, são verificados como sendo aumentados nas juntas inflamadas.

[003] Mais recentemente, compostos biológicos, como anticorpos, que alvo-marcam o fator alfa de necrose de tumor (TNFa), células B, ou células T foram usadas para tratar RA, mas ainda muitos pacientes falham em responder a estas terapias. Fatores estimuladores de colônias (CSFs) foram sugeridos para um ponto potencial de intervenção para distúrbios inflamatórios, como RA (revisto, por exemplo, em Nat Rev Immunol (2008) 8, 533-44) ou Nat Rev Rheumatol (2009) 5, 554-9). Um dentre tais CSF é o fator de estimulação de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF).

[004] MOR103 é um anticorpo anti-GM-CSF completamente humano (Mol Immunol (2008) 46, 135-44; WO 2006/122797). MOR 103 também é em uma experiência clínica de fase Ib para a esclerose múltipla. A presente invenção descreve o desenvolvimento de um regime de tratamento clinicamente eficaz compreendendo MOR103 para RA.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[005] Em um aspecto, a presente invenção provê um anticorpo anti- GM-CSF para uso no tratamento de um paciente sofrendo de artrite reumatóide, em que referido anticorpo é administrado para referido paciente de um modo para alcançar um nível de anticorpo terapeuticamente eficaz no sangue de referido paciente igual ou maior comparado com a administração intravenosa de referido anticorpo em uma dose de, pelo menos, 1,0 mg/kg, quando administrado semanalmente durante, pelo menos, quatro semanas.

[006] Em outro aspecto, a presente invenção também provê um método para tratar um paciente sofrendo de artrite reumatóide, referido método compreendendo administrar ao referido paciente um anticorpo anti- GM-CSF de um modo para alcançar um nível de anticorpo terapeuticamente eficaz no sangue de referido paciente igual ou maior comparado com a administração intravenosa de referido anticorpo em uma dose de, pelo menos, 1,0 mg/kg, quando administrado semanalmente durante, pelo menos, quatro semanas.

[007] Em uma forma de realização, o anticorpo anti-GM-CSF é administrado intravenosamente, opcionalmente em uma dosagem de, pelo menos, 1,0 mg/kg, ou em uma dose de cerca de 1,0 mg/kg ou de cerca de 1,5 mg/kg. Em uma forma de realização, o anticorpo anti-GM-CSD é administrado semanalmente, durante, pelo menos, quatro semanas.

[008] Em uma forma de realização, o anticorpo anti-GM-CSF é administrado subcutaneamente, opcionalmente em uma dose de, pelo menos, 2,0 mg/kg, ou em uma dose de cerca de 2,0 mg/kg, a cerca de 3,0 mg/kg ou de cerca de 4,0 mg/kg. Em uma forma de realização, o anticorpo anti-GM-CSF é administrado bissemanalmente, mensalmente ou bimensalmente. Em outra forma de realização, o anticorpo é administrado em uma dose fixa de cerca de 75 mg, de cerca de 100 mg, de cerca de 150 mg, de cerca de 200 mg, de cerca de 300 mg ou de cerca de 400 mg. A administração de doses fixas pode ser a cada semana, a cada segunda semana, a cada terceira semana, a cada quarta semana ou a cada sexta semana.

[009] Em uma forma de realização, a dosagem de anticorpo anti- GM-CSF administrado para referido paciente e frequência de referida administração são suficientes para prover e manter uma concentração sérica de referido anticorpo em, pelo menos, 2 μg/ml em referido paciente ao longo da duração do referido tratamento.

[0010] Em outro aspecto, a presente invenção provê um anticorpo anti-GM-CSF, em que referido anticorpo anti-GM-CSF é um anticorpo compreendendo uma região de HCDR1 de sequência GFTFSSYWMN (SEQ ID NO.: 2), uma região de HCDR2 de sequência GIENKYAGGATYYAASVKG (SEQ I D NO.: 3), uma região de HCDR3 de sequência GFGTDF (SEQ ID NO.: 4), uma região de LCDR1 de sequência SGDSIGKKYAY (SEQ ID NO.: 5), uma região de LCDR2 de sequência KKRPS (SEQ ID NO.: 6), e uma região de LCDR3 de sequência SAWGDKGM (SEQ ID NO.: 7) para uso no tratamento de um paciente sofrendo de artrite reumatóide, em que referido anticorpo é administrado ao referido paciente de um modo para alcançar um nível de anticorpo terapeuticamente eficaz no sangue de referido paciente igual ou maior comparado com a administração intravenosa de referido anticorpo em uma dose de, pelo menos, 1,0 mg/kg, quando administrado semanalmente durante, pelo menos, quatro semanas.

[0011] Em outro aspecto, a presente invenção provê um anticorpo anti-GM-CSF, em que referido anticorpo anti-GM-CSF é um anticorpo compreendendo uma região de HCDR1 de sequência GFTFSSYWMN (SEQ ID NO.: 2), uma região de HCDR2 de sequência GIENKYAGGATYYAASVKG (SEQ I D NO.: 3), uma região de HCDR3 de sequência GFGTDF (SEQ ID NO.: 4), uma região de LCDR1 de sequência SGDSIGKKYAY (SEQ ID NO.: 5), uma região de LCDR2 de sequência KKRPS (SEQ ID NO.: 6), e uma região de LCDR3 de sequência SAWGDKGM (SEQ ID NO.: 7) para uso no tratamento de um paciente sofrendo de artrite reumatóide, em que referido anticorpo é administrado intravenosamente em uma dose de cerca de 1,0 mg/kg ou em uma dose de cerca de 1,5 mg/kg e em que referido anticorpo é administrado semanalmente durante, pelo menos, quatro semanas.

[0012] Em outro aspecto, a presente invenção provê um anticorpo anti-GM-CSF para uso no tratamento de um paciente sofrendo de artrite reumatóide, em que referido anticorpo é administrado para referido paciente de um modo para alcançar um nível de anticorpo terapeuticamente eficaz no sangue de referido paciente igual ou maior comparado com a administração intravenosa de referido anticorpo em uma dose de, pelo menos, 1,0 mg/kg ou pelo menos 1,5 mg/kg, quando administrado semanalmente durante, pelo menos, quatro semanas, e em que referido anticorpo anti-GM-CSF é administrado em combinação com um DMARD, como metotrexato.

[0013] Em uma forma de realização, a administração de referido anticorpo para alcançar tal quantidade terapeuticamente eficaz compreende a administração de referido anticorpo intravenosamente em uma dose de, pelo menos, 0,6, pelo menos 0,7, pelo menos 0,8, pelo menos 0,9 ou pelo menos 1,0 mg/kg. Em outras formas de realização, o anticorpo da presente invenção é administrado intravenosamente em uma dose de cerca de 1,0 mg/kg ou uma dose de cerca de 1,5 mg/kg. A administração pode ser mensalmente, bissemanalmente (cada duas semanas) ou mensalmente.

[0014] Em outro aspecto, a presente invenção provê um anticorpo anti-GM-CSF para uso no tratamento de um paciente sofrendo de artrite reumatóide, em que referido anticorpo é administrado para referido paciente subcutaneamente de um modo para alcançar um nível de anticorpo terapeuticamente eficaz no sangue de referido paciente igual ou maior comparado com a administração intravenosa de referido anticorpo em uma dose de, pelo menos, 1,0 mg/kg ou pelo menos 1,5 mg/kg, quando administrado semanalmente durante, pelo menos, quatro semanas, e em que referido anticorpo anti-GM-CSF é administrado em combinação com um DMARD, como metotrexato.

[0015] Em uma forma de realização, a administração de referido anticorpo para alcançar tal quantidade terapeuticamente eficaz compreende a administração de referido anticorpo subcutaneamente em uma dose de, pelo menos, 1,0, pelo menos 1,5, pelo menos 2,0, pelo menos 2,5, pelo menos 3,0, pelo menos 3,5 ou pelo menos 4,0 mg/kg. Em outras formas de realização, o anticorpo da presente invenção é administrado subcutaneamente em uma dose de cerca de 2,0 mg/kg, uma dose de cerca de 3,0 mg/kg ou uma dose de cerca de 4,0 mg/kg. A administração pode ser mensalmente, bissemanalmente (cada duas semanas) ou mensalmente.

[0016] Em uma forma de realização, a administração de referido anticorpo para alcançar tal quantidade terapeuticamente eficaz compreende a administração de referido anticorpo subcutaneamente em uma dose fixa de cerca de 40 mg, em uma dose fixa de 75 mg, em uma dose fixa de 100 mg, em uma dose fixa de 140 mg, em uma dose fixa de 150 mg, em uma dose fixa de 180 mg, em uma dose fixa de 200 mg, em uma dose fixa de 280 mg, em uma dose fixa de 300 mg ou em uma dose fixa de 400 mg. A administração de doses fixas pode ser a cada semana, a cada segunda semana, a cada terceira semana, a cada quarta semana ou a cada sexta semana.

[0017] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método de tratar um paciente sofrendo de artrite reumatóide, referido método compreendendo administrar ao referido paciente um anticorpo anti-GM-CSF subcutaneamente em (i) uma dose de, pelo menos, 1,0 mg/kg, ou (ii) uma dose fixa entre 40 mg e 400 mg.

[0018] O anticorpo anti-GM-CSF pode ser administrado para referido paciente de um modo para alcançar uma concentração sérica de referido anticorpo em, pelo menos, 2 μg/ml em referido paciente ao longo da duração do referido tratamento. O anticorpo pode ser administrado para referido paciente de um modo para alcançar um nível de anticorpo terapeuticamente eficaz no sangue de referido paciente igual ou maior comparado com a administração intravenosa de referido anticorpo em uma dose de, pelo menos, 1,0 mg/kg, quando administrado semanalmente durante, pelo menos, quatro semanas.

[0019] Em outro aspecto, a presente invenção provê um anticorpo anti-GM-CSF para inibir a progressão de dano de junta estrutural em um paciente com artrite reumatóide compreendendo administrar ao referido paciente referido anticorpo de um modo para alcançar um nível de anticorpo terapeuticamente eficaz no sangue de referido paciente igual ou maior comparado com a administração intravenosa de referido anticorpo em uma dose de, pelo menos, 1,0 mg/kg, quando administrado semanalmente durante, pelo menos, quatro semanas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0020] Figura 1 mostra a sequência de aminoácidos e a sequência de DNA de MOR04357.

[0021] Figura 2 mostra as mudanças médias do escore de DAS28 após quatro semanas (painel esquerdo) e após oito semanas (painel direito) de tratamento comparado. Mudanças de escore de DAS28 são comparadas aos níveis de linha de base, isto é, estado da doença antes do tratamento.

[0022] Figura 3 mostra um escore médio de ACR20 de todos os braços de tratamento após quatro semanas. Um aumento dos escores de ACR20 corresponde a uma melhora da gravidade da doença.

[0023] Figura 4 mostra um escore médio de ACR20 de todos os braços de tratamento após oito semanas. Um aumento dos escores de ACR20 corresponde a uma melhora da gravidade da doença.

DESCRIÇÃO

[0024] Os termos "GM-CSF" e "GMCSF" referem-se à proteína conhecida como GM-CSF ou fator de estimulação de colônias de granulócitos-macrófagos, tendo os seguintes sinônimos: fator de estimulação de colônias 2, CSF2, GMCSF, GM-CSF, fator de estimulação de colônias de granulócitos-macrófagos, MGCI 31935, MGC138897, Molgramostina, Sargramostima. GM-CSF humano tem a sequência de aminoácidos de (UniProt P04141): MWLQSLLLLGTVACSISAPARSPSPSTQPWEHVNAIQEA RRLLNLSRDTAAEMNETVEVISEMFDLQEPTCLQTRLELYKQGLRGSL TKLKGPLTMMASHYKQHCPPTPETSCATQIITFESFKENLKDFLLVIPF DCWEPVQE (SEQ ID NO.: 1)

[0025] "MOR103" é um anticorpo anti-GM-CSF cuja sequência de aminoácidos e a sequência de DNA são dadas na Figura 1. "MOR103" e "MOR04357" e "MOR4357" são usados como sinônimos para descrever o anticorpo mostrado na Figura 1. MOR04357 compreende uma região de HCDR1 de sequência GFTFSSYWMN (SEQ ID NO.: 2), uma região de HCDR2 de sequência GIENKYAGGATYYAASVKG (SEQ ID NO.: 3), uma região de HCDR3 de sequência GFGTDF (SEQ ID NO.: 4), uma região de LCDR1 de sequência SGDSIGKKYAY (SEQ ID NO.: 5), uma região de LCDR2 de sequência KKRPS (SEQ ID NO.: 6), e uma região de LCDR3 de sequência SAWGDKGM (SEQ ID NO.: 7). MOR04357 compreende uma cadeia pesada variável da sequência QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWV RQAPGKGLEWVSGIENKYAGGATYYAASVKGRFTISRDNSKNTLYLQ MNSLRAEDTAVYYCARGFGTDFWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO.: 8) e uma cadeia leve variável da sequência DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDSIGKKYAYWYQQKPGQAPVLVIY KKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCSAWGDKGMVF GGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO.: 9).

[0026] Em certas formas de realização, o anticorpo usado na presente invenção é um anticorpo específico para GM-CSF. Em outras formas de realização, o anticorpo usado na presente invenção é um anticorpo específico para uma codificação de polipeptídeo uma sequência de aminoácido compreendendo SEQ ID NO.: 1.

[0027] Como usado aqui, "especificamente para" ou "especificamente ligando a" refere-se a um anticorpo seletivamente ou preferencialmente ligando a GM-CSF. Preferivelmente a afinidade de ligação para antígeno é de valor Kd de 10-9 mol/l ou inferior (por exemplo, 10-10 mol/l), preferivelmente com um valor Kd de 10-10 mol/l ou inferior (por exemplo, 10-12 mol/l). A afinidade de ligação é determinada com um teste de ligação padrão, como técnica de ressonância de plasmon de superfície (BIACORE®).

[0028] Em certas formas de realização, o anticorpo usado na presente invenção é MOR103. Em outras formas de realização, o anticorpo usado na presente invenção é um anticorpo compreendendo uma região de HCDR1 de sequência GFTFSSYWMN (SEQ ID NO.: 2), uma região de HCDR2 de sequência GIENKYAGGATYYAASVKG (SEQ ID NO.: 3), uma região de HCDR3 de sequência GFGTDF (SEQ ID NO.: 4), uma região de LCDR1 de sequência SGDSIGKKYAY (SEQ ID NO.: 5), uma região de LCDR2 de sequência KKRPS (SEQ ID NO.: 6), e uma região de LCDR3 de sequência SAWGDKGM (SEQ ID NO.: 7). Em outras formas de realização, o anticorpo usado na presente invenção é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada variável da sequência QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWV RQAPGKGLEWVSGIENKYAGGATYYAASVKGRFTISRDNSKNTLYLQ MNSLRAEDTAVYYCARGFGTDFWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO.: 8) e uma cadeia leve variável da sequência DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDSIGKKYAYWYQQKPGQAPVLVIY KKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCSAWGDKGMVF GGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO.: 9). Em outras formas de realização, o anticorpo usado na presente invenção é um anticorpo que compete cruzado com um anticorpo compreendendo uma região de HCDR1 de sequência GFTFSSYWMN (SEQ ID NO.: 2), uma região de HCDR2 de sequência GIENKYAGGATYYAAS VKG (SEQ ID NO.: 3), uma região de HCDR3 de sequência GFGTDF (SEQ ID NO.: 4), uma região de LCDR1 de sequência SGDSIGKKYAY (SEQ ID NO.: 5), uma região de LCDR2 de sequência KKRPS (SEQ ID NO.: 6), e uma região de LCDR3 de sequência SAWGDKGM (SEQ ID NO.: 7). Em outras formas de realização, o anticorpo usado na presente invenção é um anticorpo que liga ao mesmo epítopo como um anticorpo específico para GM-CSF compreendendo uma região de HCDR1 de sequência GFTFSSYWMN (SEQ ID NO.: 2), uma região de HCDR2 de sequência GIENKYAGGATYYAASVKG (SEQ ID NO.: 3), uma região de HCDR3 de sequência GFGTDF (SEQ ID NO.: 4), uma região de LCDR1 de sequência SGDSIGKKYAY (SEQ ID NO.: 5), uma região de LCDR2 de sequência KKRPS (SEQ ID NO.: 6), e uma região de LCDR3 de sequência SAWGDKGM (SEQ ID NO.: 7).

[0029] O termo "anticorpo" é usado no sentido mais amplo e especificamente cobre anticorpos monoclonais anticorpos, policlonais, anticorpos multiespecíficos (por exemplo, anticorpos biespecíficos) formados a partir de, pelo menos, dois anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos desde que exibam a atividade biológica desejada.

[0030] "Fragmentos de anticorpos" aqui compreendem uma porção de um anticorpo intacto que retém a capacidade de se ligar ao antígeno. Exemplos de fragmentos de anticorpos incluem fragmentos de Fab, Fab', F(ab')2, e Fv; diacorpos; anticorpos lineares; moléculas de anticorpo de cadeia única; e anticorpos multiespecíficos formados de fragmentos de anticorpos.

[0031] O termo "anticorpo monoclonal" como usado aqui se refere a um anticorpo obtido a partir de uma população de anticorpos substancialmente homogêneos, isto é, os anticorpos individuais compreendendo a população são idênticos e/ou ligam o mesmo epítopo, exceto para possíveis variantes que podem surgir durante a produção do anticorpo monoclonal, tais variantes geralmente estando presentes em quantidades menores. Em contraste com as preparações de anticorpos policlonais que tipicamente incluem anticorpos diferentes dirigidos contra determinantes diferentes (epítopos), cada anticorpo monoclonal é dirigido contra um determinante único no antígeno. Além disso, a sua especificidade, os anticorpos monoclonais são vantajosos em que eles não são contaminados por outras imunoglobulinas.

[0032] Os anticorpos monoclonais aqui especificamente incluem anticorpos "quiméricos" (imunoglobulinas) em que uma porção da cadeia pesada e/ou leve é idêntica com ou homóloga às sequências correspondentes em anticorpos derivados de uma espécie particular ou pertencendo a uma classe ou subclasses particular(es), enquanto o restante da cadeia(s) é idêntica com ou homóloga as sequências correspondentes em anticorpos derivados de outra espécie ou pertencendo a outra classe ou subclasse de anticorpo, assim como, fragmentos de tais anticorpos, desde que exibam a atividade biológica desejada.

[0033] Formas "humanizadas" de anticorpos não humanos (por exemplo, murinos) são anticorpos quiméricos que contém sequência mínima derivada de imunoglobulina não humano. Para a maior parte, anticorpos humanizados são imunoglobulinas humanas (anticorpo recipiente) em que os resíduos de uma região hipervariável do recipiente são substituídos por resíduos de uma região hipervariável de uma espécie não humana (anticorpo doador) como camundongo, rato, coelho ou primata não humano tendo a especificidade, afinidade, e capacidade desejadas. Em alguns casos, resíduos da região de arcabouço (FR) da imunoglobulina humana são substituídos por resíduos não humanos correspondentes. Além disso, anticorpos humanizados podem compreender resíduos que não são encontrados no anticorpo recipiente ou no anticorpo doador. Estas modificações são feitas para ainda refinar o desempenho do anticorpo. Em geral, o anticorpo humanizado irá substancialmente compreender todos dentre, pelo menos, um, e tipicamente dois, domínios variáveis, em que todas ou substancialmente todas das regiões hipervariáveis correspondem às de uma imunoglobulina não humana e todos ou substancialmente todos dos FRs são os de uma sequência de imunoglobulina humana, exceto para substituição(s) de FR, como notado acima. O anticorpo humanizado opcionalmente também irá compreender pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina, tipicamente a de uma imunoglobulina humana.

[0034] Um "anticorpo humano" aqui é um compreendendo uma estrutura de sequência de aminoácido que corresponde com a estrutura de sequência de aminoácido de um anticorpo obtenível de uma célula B humana, e inclui fragmentos de ligação ao antígeno de anticorpos humanos. Tais anticorpos podem ser identificados ou feitos por uma variedade de técnicas, incluindo, mas não limitadas a: produção por animais transgênicos (por exemplo, camundongos) que são capazes, quando da imunização, de produzir anticorpos humanos na ausência de imunoglobulina endógena; seleção a partir de bibliotecas de exibição de fagos expressando anticorpos humanos ou anticorpo humano; geração via B ativado in vitro; e isolamento de anticorpo humano produzindo hibridomas.

[0035] Em certas formas de realização, o anticorpo usado na presente invenção é um anticorpo monoclonal.

[0036] Em outras formas de realização, o anticorpo usado na presente invenção é um anticorpo quimérico, um humanizado ou um humano. Nas formas de realização preferidas, o anticorpo usado na presente invenção é um anticorpo humano.

[0037] Em certas formas de realização, o anticorpo usado na presente invenção é administrado em combinação com um fármaco adicional que trata RA.

[0038] O fármaco adicional pode ser um ou mais medicamentos, e inclui, por exemplo, agentes imunossupressores, fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAIDs), fármacos anti-reumáticos modificador da doença (DMARDs) como metotrexato (MTX), anticorpos marcadores de superfície anti-célula B, como anticorpos anti-CD20 (por exemplo, rituximab), TNF- alfa-inibidores, corticoesteróides, e modificadores co-estimuladores, ou qualquer combinação do mesmo. Opcionalmente, o segundo ou fármaco adicional é selecionado dentre o grupo consistindo de DMARDs não biológicos, NSAIDS, e corticoesteróides.

[0039] Estes fármacos adicionais geralmente são usados nas mesmas dosagens e com vias de administração, como aqui usado acima e abaixo. Se tais fármacos adicionais são usados em todos, preferivelmente, eles são usados em quantidades menores do que se o primeiro medicamento não estivesse presente, especialmente em dosagens subsequentes além da dosagem inicial com o primeiro medicamento, de modo a eliminar ou reduzir os efeitos laterais assim causados. A administração combinada de um fármaco adicional inclui co-administração (administração concorrente), usando formulações separadas ou uma formulação farmacêutica única, e administração consecutiva em qualquer ordem, em que preferivelmente se tem um período de tempo enquanto ambos (ou todos) os agentes ativos (medicamentos) exercem simultaneamente suas atividades biológicas.

[0040] O termo "DMARD" refere-se a "Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs" e inclui dentre outros hidroxicloroquina, sulfasalazina, metotrexato, leflunomida, azatioprina, D-penicilamina, sais de ouro (oral), sais de ouro (intramuscular), minociclina, ciclosporina incluindo ciclosporina A e ciclosporina tópica, e inibidores de TNF, incluindo sais, variantes, e derivados dos mesmos. DMARDs exemplares aqui não são biológicos, isto é, clássicos, DMARDs, incluindo, azatioprina, cloroquina, hidroxicloroquina, leflunomida, metotrexato e sulfasalazina.

[0041] Metotrexato é um DMARD especialmente preferido da presente invenção. Assim, em certas formas de realização, o anticorpo usado na presente invenção é administrado em combinação com um DMARD. Em outras formas de realização, o anticorpo usado na presente invenção é administrado em combinação com metotrexato.

[0042] Um "inibidor de TNF" como usado aqui se refere a um agente que inibe, em alguma extensão, uma função biológica de TNF-alfa, geralmente através da ligação a TNF-alfa e/ou seu receptor e neutralizar sua atividade. Exemplos de inibidores de TNF incluem etanercept (ENBREL®), infliximab (REMICADE®), adalimumab (HUMIRA®), certolizumab pegol (CIMZIA®), e golimumab (SIMPONI®).

[0043] "Tratamento" de um paciente ou um indivíduo refere-se a tanto o tratamento terapêutico como às medidas profiláticas ou preventivas. Os termos "quantidade eficaz" ou "terapeuticamente eficaz" referem-se a uma quantidade do anticorpo que é eficaz para tratar artrite reumatóide. Tal quantidade eficaz pode resultar em qualquer um ou mais de reduzir os sinais ou sintomas de RA (por exemplo, obter ACR20), reduzir a atividade da doença (por exemplo, escore de atividade de doença, DAS20), retardar a progressão de danos de junta estrutural ou melhorar a função física. Em uma forma de realização, tal resposta clínica é comparável à obtida com anticorpo anti-GM-CSF intravenosamente administrado.

[0044] O anticorpo da presente invenção pode ser administrado em formas apropriadas diferentes. As formas potenciais de administração incluem administração sistêmica (subcutânea, intravenosa, intramuscular), administração oral, inalação, administração transdérmica, aplicação tópica (como creme tópico ou unguento, etc.) ou por outros métodos conhecidos na arte. As doses (em mg/kg) especificadas na presente invenção referem-se as miligramas de anticorpo por quilograma de peso corporal do paciente. Testes a base de células in vitro mostraram que um anticorpo anti-GM-CSF (MOR103) é capaz de inibir várias respostas mediadas por GM-CSF. Respostas avaliadas incluem proliferação de células TF-1, fosforilação de STAT5, migração de neutrófilo polimorfonuclear (PMN), regulação positiva de PMN de CD11b, regulação positiva de monócitos de MHC II, e sobrevivência de eosinófilos. Efeitos inibitórios completos geralmente foram alcançados em concentrações de cerca de 0,2 μg/ml de anticorpo anti-GM- CSF. Concentrações de GM-CSF até 1 ng/ml foram aplicadas em tais estudos. Como uma referência, níveis de GM-CSF no fluido sinovial de pacientes de RA foram relatados como sendo <500 pg/ml. É razoável considerar que concentrações GM-CSF similares como as usadas nestes estudos in vitro estão presentes em tecidos afetados de pacientes com RA.

[0045] Para efetivamente tratar RA pode ser importante que um anticorpo anti-GM-CSF penetre no sinóvio. Há evidências que sugerem que anticorpos monoclonais podem se distribuir no sinóvio quando subcutaneamente ou intravenosamente dosados. Com base em uma taxa de penetração prevista de 30%, produção GM-CSF contínua e considerando a heterogeneidade do paciente, o nível de efeito clínico mínimo ou sub-ótimo em pacientes de RA é antecipado como sendo a uma concentração sérica de aproximadamente 2 g/ml de anticorpo (assim, aproximadamente 10 vezes maior do que a concentração inibitória derivada de estudos in vitro).

[0046] Um anticorpo anti-GM-CSF específico (MOR103) foi administrado a pacientes com artrite reumatóide ativo que receberam 4 doses semanais intravenosas de 0,3, 1, e 1,5 mg/kg. O anticorpo anti-GM-CSF mostrou eficácia clínica significante em DAS28, EULAR, ACR20, ACR50, ACR70 e contagens de juntas moles após uma dosagem de uma vez por semana com 1 e 1,5 mg/kg, como comparado ao placebo.

[0047] Em certas formas de realização, o anticorpo da presente invenção é administrado intravenosamente. Em outras formas de realização, o anticorpo da presente invenção é administrado subcutaneamente.

[0048] A partir de outros anticorpos terapêuticos é conhecido que uma concentração que leva a certo nível do anticorpo no sangue quando administrado intravenosamente corresponde a cerca de 50-76% da concentração do sangue obtida quando a mesma concentração do anticorpo é administrado subcutaneamente (Meibohm, B.: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Biotech Drugs, Wiley-VCH, 2006). Para MOR103 esta razão foi determinada como sendo de 52%, isto é, uma concentração subcutaneamente administrada dada leva a uma concentração de sangue que é equivalente a cerca de 52% da concentração do sangue quando a mesma concentração dada é administrada intravenosamente. Assim, a concentração de uma formulação subcutânea necessita de ser cerca de duas vezes tão elevada para obter o mesmo nível de fármaco no sangue como comparado a uma formulação intravenosa.

[0049] Em certas formas de realização o nível de sangue a ser obtido em um paciente é igual ou maior comparado a concentração de sangue obtida com administração intravenosa do anticorpo da presente invenção em uma dose de, pelo menos, 1,0 mg/kg, quando administrado semanalmente durante, pelo menos, quatro semanas.

[0050] Nas formas de realização alternativas, a referida concentração de sangue a ser obtida é igual ou maior comparado a concentração de sangue obtida com administração intravenosa do anticorpo da presente invenção em uma dose de, pelo menos, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 ou 0,9 mg/kg, quando administrado semanalmente durante, pelo menos, quatro semanas. Nas formas de realização alternativas o nível de sangue a ser obtido em um paciente é igual ou maior comparado a concentração de sangue obtido com administração intravenosa do anticorpo da presente invenção em uma dose de, pelo menos, 1,0 mg/kg, quando administrado semanalmente durante, pelo menos, duas semanas ou pelo menos três semanas. Nas formas de realização alternativas o nível de sangue a ser obtido em um paciente é igual ou maior comparado a concentração de sangue obtida com administração intravenosa do anticorpo da presente invenção em uma dose de, pelo menos, 1,0 mg/kg, quando administrado bissemanalmente durante, pelo menos, duas semanas ou pelo menos quatro semanas.

[0051] Em certas formas de realização, o anticorpo da presente invenção é administrado intravenosamente. Em outras formas de realização, o anticorpo da presente invenção é administrado intravenosamente em uma dose de, pelo menos, 0,6, pelo menos 0,7, pelo menos 0,8, pelo menos 0,9 ou pelo menos 1,0 mg/kg. Em outras formas de realização, o anticorpo da presente invenção é administrado intravenosamente em uma dose de cerca de 1,0 mg/kg ou uma dose de cerca de 1,5 mg/kg.

[0052] Em certas formas de realização, o anticorpo da presente invenção é administrado subcutaneamente. Vários regime de dosagem foram simulados usando a distribuição subcutânea de MOR103 a fim de produzir as concentrações de plasma que são similares aos obtidos após 1 mg/kg iv, uma dose que foi eficaz em RA. A maioria das simulações produz valores de concentrações de vale maiores do que 2 ug/mL, um valor que se acredita ser a concentração de sangue mínima que é requerida para produzir a eficácia no contexto de um anticorpo anti-GM-CSF. Estes estudos indicam que as doses subcutâneas de 1, 2, 3 e 4 mg/kg podem produzir concentração plasmática similar a 1 mg/kg, IV dependendo da frequência de dosagem.

[0053] Em outras formas de realização, o anticorpo da presente invenção é administrado subcutaneamente em uma dose de, pelo menos, 1,0, pelo menos 1,5, pelo menos 2,0, pelo menos 2,5, pelo menos 3,0, pelo menos 3,5 ou pelo menos 4,0 mg/kg. Em outras formas de realização, o anticorpo da presente invenção é administrado subcutaneamente em uma dose de cerca de 2,0 mg/kg, a dose de cerca de 3,0 mg/kg ou uma dose de cerca de 4,0 mg/kg. Em certas formas de realização, o anticorpo da presente invenção és subcutaneamente administrado bissemanalmente, mensalmente ou bimensalmente.

[0054] Em outras formas de realização, o anticorpo da presente invenção é administrado subcutaneamente em uma dose fixa. Em tal tratamento de "dose fixa" o anticorpo é administrado em certa concentração fixa, isto é, sem considerar o peso corporal do paciente. Em certas formas de realização, o anticorpo da presente invenção é administrado em uma dose fixa entre 40 mg e 400 mg, opcionalmente em uma dose fixa de 75 mg, em uma dose fixa de 100 mg, em uma dose fixa de 140 mg, em uma dose fixa de 150 mg, em uma dose fixa de 180 mg, em uma dose fixa de 200 mg, em uma dose fixa de 280 mg, em uma dose fixa de 300 mg ou em uma dose fixa de 400 mg. A administração de doses fixas pode ser a cada semana, a cada segunda semana, a cada terceira semana, a cada quarta semana ou a cada sexta semana. Tipicamente, o anticorpo será administrado semanalmente em uma dose fixa.

[0055] Em uma forma de realização, o anticorpo será administrado semanalmente, em uma dose subcutânea fixa de 40, 56, 70, 75 100, 140, 150, 180, 200, 210, ou 280 mg.

[0056] Em uma forma de realização, o anticorpo será administrado bissemanalmente, em uma dose subcutânea fixa de 70, 75, 100, 140, 150, 180, 200, 210, 280 ou 300 mg.

[0057] Em uma forma de realização, o anticorpo será administrado mensalmente, em uma dose subcutânea fixa de 100, 140, 150, 180, 200, 210, 280, 300, 320, 350. 360 ou 400 mg.

[0058] Em uma forma de realização, o anticorpo é administrado em uma dose suficiente para manter a concentração de vale de anticorpo de, pelo menos, 2 ug/mL. A concentração de vale de anticorpo pode ser mantida a 2,0 ug/mL, 2,5 ug/mL, 3,0 ug/mL, 3,5 ug/mL, 4,0 ug/mL, 4,5 ug/mL ou 5,0 ug/mL, durante o curso da terapia.

[0059] Nas formas de realização alternativas, o anticorpo será administrado semanalmente, em uma dose subcutânea fixa de 28 ou 35 mg,

[0060] Em certas formas de realização, a presente invenção provê um anticorpo anti-GM-CSF para uso no tratamento de um paciente sofrendo de artrite reumatóide, em que referido anticorpo é administrado para referido paciente de um modo para alcançar um nível de anticorpo terapeuticamente eficaz no sangue de referido paciente igual ou maior comparado com a administração intravenosa de referido anticorpo em uma dose de, pelo menos, 1,0 mg/kg, quando administrado semanalmente durante, pelo menos, quatro semanas.

[0061] Em certas formas de realização, a presente invenção provê um método para tratar um paciente sofrendo de artrite reumatóide, referido método compreendendo administrar ao referido paciente um anticorpo anti- GM-CSF de um modo para alcançar um nível de anticorpo terapeuticamente eficaz no sangue de referido paciente igual ou maior comparado com a administração intravenosa de referido anticorpo em uma dose de, pelo menos, 1,0 mg/kg, quando administrado semanalmente durante, pelo menos, quatro semanas.

[0062] Em certas formas de realização, a presente invenção provê um anticorpo anti-GM-CSF para inibir a progressão de danos de junta estrutural em um paciente com artrite reumatóide compreendendo administrar ao referido paciente referido anticorpo de um modo para alcançar um nível de anticorpo terapeuticamente eficaz no sangue de referido paciente igual ou maior comparado com a administração intravenosa de referido anticorpo em uma dose de, pelo menos, 1,0 mg/kg, quando administrado semanalmente durante, pelo menos, quatro semanas.

[0063] Os termos "fármaco" e "medicamento" referem-se a um fármaco ativo para tratar artrite reumatóide ou danos das juntas ou sintomas ou efeitos colaterais associados com RA. O termo "formulação farmacêutica" refere-se a uma preparação que está em tal forma de modo a permitir a atividade biológica do ingrediente ativo ou ingredientes, isto é, o anticorpo da presente invenção, para ser eficaz, e que contém componentes não adicionais que são inaceitavelmente tóxicos a um indivíduo ao qual a formulação será administrada. Tais formulações são estéreis.

[0064] O anticorpo aqui é preferivelmente recombinantemente produzido em uma célula hospedeira transformada com sequências de ácido nucleico codificando suas cadeias pesadas e leves (por exemplo, onde a célula hospedeira foi transformada por um ou mais vetores com o ácido nucleico no mesmo). A célula hospedeira preferida é uma célula de mamífero, o mais preferivelmente uma célula PER.C6.

[0065] As formulações terapêuticas do anticorpo da presente invenção são preparadas para armazenamento por misturar o anticorpo tendo o grau desejado de pureza com veículos farmaceuticamente aceitáveis opcionais, excipientes ou estabilizadores na forma de formulações liofilizadas ou soluções aquosas. Veículos, excipientes ou estabilizadores aceitáveis são não tóxicos para recipientes nas dosagens e concentrações empregadas, e incluem tampões como fosfato, citrato, histidina e outros ácidos orgânicos; antioxidantes incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (como cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, butila ou álcool benzílico; alquil parabenos como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; e m-cresol); peso molecular baixo (menos do que cerca de 10 resíduos) polipeptídeos; proteínas, como albumina de soro, gelatina, ou imunoglobulinas; polímeros hodrofílicos como polivinilpirrolidona; aminoácidos como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos, e outros carbohidratos incluindo glicose, manose, ou dextrinas; agentes quelantes como EDTA; açúcares como sacarose, manitol, trehalose ou sorbitol; contra íons formadores de sal como sódio; complexos de metal {por exemplo, complexos de proteína Zn); e/ou tensoativos não iônicos como TWEEN™ (como Tween-80), PLURONICS™ ou polietileno glicol (PEG).

[0066] Em certas formas de realização, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou excipiente para uso em qualquer um dos métodos providos na presente invenção. Em certas formas de realização, a formulação para o anticorpo da presente invenção consiste de 30 mM de histidina, pH 6,0, 200 mM de sorbitol e 0,02% Tween- 80. Em outras formas de realização, a formulação para o anticorpo da presente invenção consiste de PBS, pH 6,2 (0,2 g/l de KCl, 0,96 g/l de KH2PO4, 0,66 g/l de Na2HPO4 x 7H2O, 8 g/l de NaCl).

EXEMPLOS Exemplo 1: Projeto e conceito de uma experiência clínica de fase Ib/fase Iia

[0067] Foi conduzido um estudo multi-centralizado, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a segurança, a atividade clínica preliminar e a imunogenicidade de doses múltiplas de MOR103 administradas intravenosamente em pacientes com artrite reumatóide ativa.

[0068] As medições de resultados primários foram a taxa de evento adverso e o perfil de segurança. As medições de resultados secundários incluíram escores de DAS28, escores de ACR e critérios de resposta a EULAR28.

[0069] A experiência clínica consistia de três braços de tratamento. Em cada braço de tratamento, o paciente recebeu placebo ou MOR103. As doses de MOR103 foram de 0,3 mg/kg de peso corporal para braço de tratamento 1, 1,0 mg/kg de peso corporal para braço de tratamento 2 e 1,5 mg/kg de peso corporal para braço de tratamento 3. MOR103 e placebo foram administrados intravenosamente, semanalmente com 4 doses no total. Sumário dos braços de tratamento:

[0070] Foram elegíveis para participação no estudo os pacientes de 18 anos e mais velhos e de ambos os sexos (masculino e feminino). Voluntários saudáveis não foram aceitos.

[0071] Os critérios de inclusão foram como a seguir: • Artrite reumatóide (RA) por critérios de ACR revisados em1987 • RA ativa >3 juntas inchadas e 3 moles com, pelo menos, 1 junta inchada na mão, excluindo as juntas PIP • CRP > 5,0 mg/L (RF e anti-CCP soronegativo); CRP >2 mg/l (RF e/ou anti- CCP soropositivo) • DAS28 < 5,1 • Regime estável de terapia RA concomitante (NSAIDs, esteróides, DMARDs não biológicos). • Teste de pele de tuberculina PPD negativo

[0072] Os critérios de exclusão foram como a seguir: • Terapia prévia com agentes depletores de células B ou T diferentes de Rituximab (por exemplo, Campath). Tratamento anterior com Rituximab, inibidores de TNF, outros agentes biológicos (por exemplo, terapia anti- IL-1) e agentes imunossupressores sistêmicos é permitido com um período de remoção do corpo. • Qualquer histórico de infecções em andamento, significantes ou recorrentes • Quaisquer doenças inflamatórias ativas diferentes de RA • Tratamento com um fármaco de investigação sistêmica dentro de 6 meses antes da triagem • Mulheres em idade fértil, salvo recebendo doses estáveis de metotrexato ou leflunomida • Doença cardíaca ou pulmonar significante (incluindo toxicidade pulmonar associado com metotrexato) • Insuficiência hepática ou renal

Exemplo 2: Recrutamento de pacientes e população de pacientes

[0073] Locais clínicos para recrutamento de pacientes, triagem e tratamento foram localizados na Bulgária, Alemanha, Holanda, Polônia e na Ucrânia.

[0074] 96 pacientes foram incluídos na experiência. 27 pacientes receberam placebo, 24 pacientes receberam MOR103 em uma dose de 0,3 mg/kg, 22 pacientes receberam MOR103 em uma dose de 1,0 mg/kg e 23 pacientes receberam MOR103 em uma dose de 1,5 mg/kg. A idade média e a média do Índice de Massa Corporal (BMI) foi cerca de igual para todos os grupos de tratamento. Características chaves são resumidas na seguinte Tabela:

[0075] 90% de todos os pacientes do estudo foram previamente tratados com DMARDs. O DMARD o mais comumente usado foi metotrexato (75% de todos os pacientes). A taxa de tratamento prévio com DMARDs foi comparável em todos os braços de tratamento.

[0076] Antes da administração de MOR103 ou do placebo a atividade da doença de todos os pacientes foi medida de acordo com diretrizes aceitas para cálculo do escore de DAS28, um escore de atividade de doença de junta 28 (ver, por exemplo, Ann Rheum Dis (2009) 68, 954-60). O escore de DAS28 é uma ferramenta validada e comumente usada para quantificar o estado da doença de paciente com RA. O escore de DAS28 médio foi comparável para todos os braços de tratamento.

Exemplo 3: Perfil de segurança

[0077] Com base nos dados de segurança observados disponíveis, MOR103 mostrou um perfil de segurança favorável dentro de todas as doses testadas. As observações chaves são como a seguir: • Não foram observadas mortes durante a condução da experiência, • Não foram observadas reações relacionadas com a infusão. • Dois eventos adversos sérios (SAEs) foram observados: • Um paciente no grupo placebo desenvolveu paroníquia • Um paciente no braço de tratamento de 0,3 mg/kg desenvolveu pleurisia. • Efeitos adversos de tratamento mais emergentes (TEAEs) foram observados no grupo placebo (25,9%) do que nos grupos ativos (14,5%) • Maioria de TEAE foi suave • Não foram observados TEAEs severos nos grupos ativos

[0078] Em resumo, pode ser concluído que o tratamento com MOR103 em todas as doses testadas é seguro. Dois eventos adversos graves foram observados, mas nenhum dos dois nos braços de tratamento que mostraram eficácia clínica (ver abaixo). A administração subcutânea de MOR103 em uma dose de que leva a um nível de fármaco no anticorpo no sangue de pacientes equivalentes a aplicação intravenosa do presente estudo é esperada como mostrando um perfil de segurança similar.

Exemplo 4: Eficácia - DAS28

[0079] 4 semanas e 8 semanas após a primeira administração de MOR103 (ou placebo) os escores de DAS28 de todos os pacientes foram determinados. Uma diminuição em escores de DAS28 está correlacionada com a gravidade diminuída da doença. Resultados são mostrados na Figura 2 como as mudanças médias comparadas com a linha de base, isto é, estado da doença anterior ao tratamento.

[0080] O grupo de placebo apenas mostrou mudanças marginais. Pacientes tratados com MOR103 a 0,3 mg/kg mostraram uma leve diminuição em escores de DAS28, indicando uma gravidade levemente menor da doença. Em contraste, pacientes tratados com MOR103 a 1,0 mg/kg ou com 1,5 mg/kg mostro uma diminuição significante em escores de DAS28, indicando a eficácia elevada de MOR103 nestas doses.

Exemplo 5: Eficácia - ACR20

[0081] Como outra medida de eficácia os critérios ACR20 foram usados. Os critérios de ACR medem a melhora nas contagens de juntas moles ou inchadas e melhora em certos outros parâmetros. O procedimento para medir os escores de ACR é altamente padronizado. A presente experiência clínica é aplicável às respectivas linhas de guia. Resultados são mostrados nas Figuras 3 e 4. Um escore superior corresponde a uma melhora na gravidade da doença.

[0082] Em linha com os resultados dos escores de DAS28 (ver exemplo 4), também os escores de ACR mostraram uma melhora clínica forte da condição dos pacientes quando do tratamento com ou 1,0 mg/kg de MOR103 ou 1,5 mg/kg de MOR103. A melhora após 4 semanas é altamente significante para o grupo de 1,0 mg/kg (p<0,0001 ). Tomados juntos, os escores de ACR20 confirmam a descoberta surpreendente de que a eficácia de MOR103 pode ser prontamente demonstrada com um número comparavelmente baixo ou pacientes em cada braço de tratamento e um período de tratamento comparavelmente curto.

Exemplo 6: Experiência clínica com doses adicionais de MOR103

[0083] A experiência clínica especificada aqui acima é repetida com doses adicionais de MOR103. MOR103 é administrado aos pacientes intravenosamente em uma dose de 0,5 mg/kg (braço de tratamento 1) e 0,75 mg/kg (braço de tratamento 2). Todos os outros parâmetros são idênticos ao Exemplo 1.

[0084] Ambos os braços de tratamento mostraram um perfil de segurança favorável e demonstraram eficácia clínica, como medida por escores de DAS28 e escores de ACR20. Exemplo 7: Experiência clínica com uma formulação subcutânea de MOR103

[0085] A experiência clínica especificada aqui acima é repetida com uma formulação subcutânea de MOR103. A fim de obter níveis similares de MOR103 no sangue de pacientes, como observado para tratamento intravenoso, a dose subcutânea de MOR103 é aumentada.

[0086] Em braços de tratamento diferentes, MOR103 é administrado a pacientes a 1,5 mg/kg, 2,0 mg/kg, 3,0 mg/kg e 4,0 mg/kg. O fármaco é administrado subcutaneamente, ou bissemanalmente, mensalmente ou bimensalmente. Todos os outros parâmetros são idênticos aos do Exemplo 1.

[0087] Todos os braços de tratamento mostraram um perfil de segurança favorável e demonstram eficácia clínica como medido por escores de DAS28 e escores de ACR20.

Exemplo 8: Experiência clínica com uma formulação subcutânea de MOR103 em uma dose fixa

[0088] Exemplo 7 é repetido com uma dose fixa de MOR103. Em braços de tratamento diferentes, MOR103 é administrado a pacientes em dose fixa de 75 mg, de 100 mg, de 150 mg, de 200 mg, de 300 mg e de 400 mg. O fármaco é administrado subcutaneamente cada semana, a cada segunda semana, a cada quarta semana ou a cada sexta semana. Todos os outros parâmetros são idênticos aos exemplos descritos aqui acima.

[0089] Todos os braços de tratamento mostraram um perfil de segurança favorável e demonstram eficácia clínica, como medido por escores de DAS28 e escores de ACR20.

Claims

1. Uso do anticorpo anti-fator estimulante de colônias de macrófagos e granulócitos (anti-GM-CSF), caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para o tratamento de artrite reumatóide, em que o medicamento compreende: (a) 1-4mg/kg de anticorpo anti-GM-CSF, (b) 30mM de histidina, (c) 200mM de sorbitol, e (d) 0,02% de Tween-80, em que dito anticorpo anti-GM-CSF compreende o HCDR1 de sequência definida pela SEQ ID NO: 2; o HCDR2 de sequência definida pela SEQ ID NO: 3; o HCDR3 de sequência definida pela SEQ ID NO: 4; o LCDR1 de sequência definida pela SEQ ID NO: 5; o LCDR2 de sequência definida pela SEQ ID NO: 6; e o LCDR3 de sequência definida pela SEQ ID NO: 7.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-GM-CSF compreende a região variável de cadeia pesada como definida na SEQ ID NO: 8, e a região variável de cadeia leve como definida SEQ ID NO: 9.