BR112014031394B1 - Composições adequadas para absorção transmucosa oral compreendendo ciclobenzaprina ou amitriptilina e usos das mesmas - Google Patents

Composições adequadas para absorção transmucosa oral compreendendo ciclobenzaprina ou amitriptilina e usos das mesmas Download PDF

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Seth Lederman
Giorgio Reiner
Harry BRITTAIN
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Abstract

COMPOSIÇÕES ADEQUADAS PARA ABSORÇÃO TRANSMUCOSA ORAL COMPREENDENDO CICLOBENZAPRINA OU AMITRIPTILINA E USOS DAS MESMAS. A presente invenção refere-se a composições e métodos para administração de compostos terapêuticos, especificamente da ciclobenzaprina ou da amitriptilina, para absorção transmucosa, em que as composições contêm um agente alcalinizante além do agente terapêutico. As composições e métodos têm uma série de benefícios farmacocinéticos surpreendentes em comparação com a administração oral. A presente invenção se refere também a métodos de tratamento de fibromialgia em um ser humano.

Description

Referências Cruzadas com Outros Pedidos
[0001] Este requerimento reivindica prioridade do Requerimento de Patente Provisória dos Estados Unidos N°. 61/660.593, arquivado em 15 de junho de 2012, do Requerimento de Patente Provisória dos Estados Unidos N°. 61/667.774, arquivado em 3 de junho de 2012, do Requerimento de Patente Provisória dos Estados Unidos N°. 61/725.402, arquivado em 12 de novembro de 2012, e do Requerimento de Patente Provisória dos Estados Unidos N°. 61/792.900, arquivado em 15 de março de 2013. As revelações desses requerimentos são incorporadas por meio de referência aqui, a este requerimento de patente, em sua totalidade.
Antecedentes da Invenção
[0002] Ciclobenzaprina, ou 3-(5H-dibenzociclohepten-5-ilideno)- N, N-dimetil-1-propanamina, foi aprovada pela primeira vez pela agência de controle de fármacos e alimentos dos Estados Unidos FDA (U.S. Food and Drug Administration) em 1977 para o tratamento de espasmos musculares agudos de origem local. (Katz, W., et al., Clinical Therapeutics 10:216-228 (1988)). Amitriptilina, ou 3-(10,11-diidro-5H-dibenzo cicloheptene-5-ilideno)-N,N-dimetil-1- propanamina, foi aprovada pela primeira vez pela agência de controle de fármacos e alimentos dos Estados Unidos FDA para o tratamento da depressão.
[0003] Estudos subsequentes mostraram que a ciclobenzaprina também é eficaz no tratamento da síndrome de fibromialgia, do transtorno de estresse pós-traumático (PTSD, em sua sigla em inglês), do traumatismo crânio-encefálico (TBI, em sua sigla em inglês), de transtorno de ansiedade generalizado e de depressão. Além disso, tem sido investigada a utilidade da ciclobenzaprina como um agente para melhorar a qualidade do sono, como um intensificador do sono, ou para tratar distúrbios do sono. No entanto, apesar dos terapêuticos aprovados pela agência FDA tratarem a dor e o humor, não há atualmente tratamentos aprovados pela agência FDA que tratem o distúrbio do sono e a fadiga associados com a síndrome de fibromialgia. O tratamento com ciclobenzaprina pode ser particularmente útil no tratamento de distúrbios do sono causados por, exacerbados por, ou associados com a síndrome de fibromialgia, a fadiga prolongada, a fadiga crônica, a síndrome de fadiga crônica, um distúrbio do sono, um distúrbio de dor psicogênico, a síndrome de dor crônica (tipo II), a administração de um fármaco, uma doença autoimune, estresse ou ansiedade, ou para tratar uma doença causada ou exacerbada por distúrbios do sono, e sintomas de semelhante doença. Vide, por exemplo, as Patentes dos Estados Unidos Nos. 6.395.788 e 6.358.944, incorporadas aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência.
[0004] Apesar da ampla utilidade terapêutica da ciclobenzaprina, a ciclobenzaprina é absorvida lentamente pela circulação sanguínea depois de administração oral e deve ser tomada aproximadamente uma a duas horas antes de um efeito ser desejado. No caso do efeito ser desejado mais cedo, o paciente deve esperar para o efeito ocorrer, o que não é desejável para utilização como um sonífero e não é desejável para um paciente com sintomas de espasmos musculares buscando alívio. Em parte porque a ciclobenzaprina oral tem um início de ação lento, os pacientes com fibromialgia em desespero algumas vezes tentam tratar o sono não-restorador associado com a fibromialgia através da utilização de sedativos ou hipnóticos de prescrição, os quais não são eficazes para tratar os problemas de qualidade do sono associados com a fibromialgia e podem ser aditivos. Apesar da ampla utilidade terapêutica da ciclobenzaprina, a ciclobenzaprina frequentemente causa fadiga, sonolência, uma sensação de tontura, ou déficit cognitivo em indivíduos, o que não é desejável durante os períodos normais de vigília. Além disso a ciclobenzaprina somente é recomendada para uso por curto tempo, uma vez que não foi demonstrado que proporcione benefícios durante administração de longo termo. Em parte porque a ciclobenzaprina não é um tratamento crônico, os pacientes com fibromialgia em desespero algumas vezes tentam tratar a dor associada com a fibromialgia através da utilização de analgésicos opiáceos, os quais não são eficazes para tratar a dor da fibromialgia e podem ser aditivos. Estudos com ciclobenzaprina em várias formulações, levaram à conclusão de que a absorção lenta e retardada da ciclobenzaprina depois de administração oral leva a características indesejáveis para uma medicação para a hora de dormir projetada para atingir o cérebro que dorme em terapia diária. Portanto, são desejáveis formulações de ciclobenzaprina aprimoradas.
Sumário da Invenção
[0005] Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo ciclobenzaprina, em que a composição é adequada para absorção transmucosa. Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo ciclobenzaprina e um agente alcalinizante, em que a composição é adequada para absorção transmucosa.
[0006] Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo amitriptilina, em que a composição é adequada para absorção transmucosa. Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo amitriptilina e um agente alcalinizante, em que a composição é adequada para absorção transmucosa.
[0007] Em algumas modalidades, o agente alcalinizante é selecionado entre o grupo consistindo em di-hidrogeno fosfato de potássio, fosfato de hidrogênio dipotássico, fosfato tripotássico, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de cálcio, trampão TRIS, di-hidrogeno fosfato de sódio, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato trissódico, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, acetato de potássio, acetato de sódio, citrato dipotássio, citrato tripotássico e citrato trissódico.
[0008] Em algumas modalidades, a absorção transmucosa é absorção oral. Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração sublingual. Em modalidades adicionais, a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em um comprimido sublingual, uma película sublingual, um pó sublingual, e uma solução de spray sublingual.
[0009] Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração bucal. Em modalidades adicionais, a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em um comprimido bucal, uma pastilha, um pó bucal, e uma solução de spray bucal.
[00010] Em algumas modalidades, a absorção transmucosa é absorção intranasal. Em modalidades adicionais, a composição está em uma forma de uma solução de spray nasal. Em algumas modalidades, a absorção transmucosa é absorção pulmonar. Em modalidades adicionais, a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em uma composição aerossolizada e um pó seco inalável.
[00011] Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 50 ± 25% x 10-9 mL-1 10 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 125 ± 25% x 10-9 mL-1 15 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 150 ± 25% x 10-9 mL-1 20 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 300 ± 25% x 10-9 mL-1 30 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 450 ± 25% x 10-9 mL-1 45 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 600 ± 25% x 10-9 mL-1 uma hora depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 700 ± 25% x 10-9 mL-1 duas horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 750 ± 25% x 10-9 mL-1 2,5 (150 min) horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 850 ± 25% x 10-9 mL-1 3 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 900 ± 25% x 10-9 mL-1 3,3 horas (200 min) depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 950 ± 25% x 10-9 mL-1 3,7 (220 min) horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 4 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 4,33 (260 min) horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 1050 ± 25% x 10-9 mL-1 4,67 horas (280 min) depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 5 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 5,5 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 900 ± 25% x 10-9 mL-1 6 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 700 ± 25% x 10-9 mL-1 8 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 650 ± 25% x 10-9 mL-1 10 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 500 ± 25% x 10-9 mL-1 12 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 500 ± 25% x 10-9 mL-1 14 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 350 ± 25% x 10-9 mL-1 16 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 350 ± 25% x 10-9 mL-1 18 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 300 ± 25% x 10-9 mL-1 20 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 300 ± 25% x 10-9 mL-1 22 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 300 ± 25% x 10-9 mL-1 24 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 200 ± 25% x 10-9 mL-1 36 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 150 ± 25% x 10-9 mL-1 48 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 100 ± 25% x 10-9 mL-1 72 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 2,0 ± 25% x 10-9 mL-1 30 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 2,0 ± 25% x 10-9 mL-1 45 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 2,0 ± 25% x 10-9 mL-1 uma hora depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 2,0 ± 25% x 10-9 mL-1 duas horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 2,0 ± 25% x 10-9 mL-1 3 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 8 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 10 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 12 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 14 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 16 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 18 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 20 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 22 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 24 horas depois da administração.
[00012] Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUC0-8h maior do que ou igual a 5 ± 25% x 10-6 mL-1 hr. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUC0-8h maior do que ou igual a 20 ± 25% x 10-6 mL-1 hr. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnCmax* maior do que ou igual a 1,0 ± 25% x 106 mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma AUC0-20min parcial maior do que ou igual a 37 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-30min maior do que ou igual a 128 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-45min maior do que ou igual a 333 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-1h maior do que ou igual a 614 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-2h maior do que ou igual a 2098 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-2,5h maior do que ou igual a 2955 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-3h maior do que ou igual a 3931 ± 25% ng hr L-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma AUC0-20min parcial maior do que ou igual a 23 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-30min maior do que ou igual a 86 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-45min maior do que ou igual a 223 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-1h maior do que ou igual a 405 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-2h maior do que ou igual a 1478 ± 25% ng hr L-1, uma AUC0-2,5h maior do que ou igual a 2167 ± 25% ng hr L-1. Em algumas modalidades, a dnAUC0-20min é cerca de 0,02 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-30min é cerca de 0,05 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-45min é cerca de 0,15 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-1h é cerca de 0,25 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-2h é cerca de 0,9 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-2,5h é cerca de 1,2 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-3h é cerca de 1,5 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC3,3h é cerca de 1,8 ± 25% x 10-6 hr mL-1, dnAUC0-3,7h é cerca de 2,3 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-4h é cerca de 2,6 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-4,3h é cerca de 3,0 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-4,7h é cerca de 3,3 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-5h é cerca de 3,7 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-5,5h é cerca de 4,2 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-6h é cerca de 4,7 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-8h é 6,30 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-12h é cerca de 20 ± 25% x 10-6 hr mL-1, e a dnAUC0-8h é cerca de 25 ± 25% x 10-6 hr mL-1.
[00013] Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-20min maior do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-30min maior do que ou igual a 3,5 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-45min maior do que ou igual a 10 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-1h maior do que ou igual a 18 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-2h maior do que ou igual a 60 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-2,5h maior do que ou igual a 85 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-3h maior do que ou igual a 115 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC3,3h maior do que ou igual a 135 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina has adbmnAUC0-3,7h maior do que ou igual a 160 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-4h maior do que ou igual a 180 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-4,3h maior do que ou igual a 210 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-4,7h maior do que ou igual a 230 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-5h maior do que ou igual a 250 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-5,5h maior do que ou igual a 290 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-6h maior do que ou igual a 330 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-8h é 440 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-12h maior do que ou igual a 1500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dbmnAUC0-Inf maior do que ou igual a 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1.
[00014] Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmax 8 horas depois da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmax 12 horas depois da administração.
[00015] Em algumas modalidades, ciclobenzaprina está presente em uma composição da invenção em uma quantidade a partir de 0,1 mg até 10 mg, por exemplo, a partir de 0,1 mg até 5 mg. Em algumas modalidades, a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de cerca de 2,4 mg, menos de cerca de 2,4 mg, cerca de 4,8 mg, ou menos de cerca de 4,8 mg. Em algumas modalidades, a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de cerca de 2,8 mg, menos de cerca de 2,8 mg, cerca de 5,6 mg, ou menos de cerca de 5,6 mg. Em algumas modalidades, a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de cerca de 4,5 mg, menos de cerca de 5 mg, cerca de 9 mg, ou menos de cerca de 10 mg.
[00016] Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 15 ng/mL, maior do que ou igual a 20 ng/mL, maior do que ou igual a 25 ng/mL ou maior do que ou igual a 30 ng/mL. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 2,5 ng/mL, maior do que ou igual a 3 ng/mL, maior do que ou igual a 4 ng/mL, maior do que ou igual a 10 ng/mL. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 2,74 ng/mL, maior do que ou igual a 3,20 ng/mL, maior do que ou igual a 5,13 ng/mL ou maior do que ou igual a 10,27 ng/mL.
[00017] Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL, maior do que ou igual a 15 ng/mL, maior do que ou igual a 20 ng/mL, maior do que ou igual a 25 ng/mL, ou maior do que ou igual a 30 ng/mL acima do nível basal de ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração. Em algumas modalidades relativas a dosagem repetida, repetitiva, diária e crônica, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL, maior do que ou igual a 15 ng/mL, maior do que ou igual a 20 ng/mL, maior do que ou igual a 25 ng/mL, ou maior do que ou igual a 30 ng/mL acima do nível basal de ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração. Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 2,74 ng/ml, maior do que ou igual a 3,20 ng/ml, maior do que ou igual a 5,13 ng/ml, ou maior do que ou igual a 10,27 ng/ml acima do nível basal de ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração. Em algumas modalidades relativas a dosagem repetida, repetitiva, diária e crônica, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/ml, maior do que ou igual a 15 ng/ml, maior do que ou igual a 20 ng/ml, maior do que ou igual a 25 ng/ml, ou maior do que ou igual a 30 ng/ml acima do nível basal de ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.
[00018] Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um tmax da ciclobenzaprina de menos de 4,70 horas.
[00019] Em algumas modalidades, é caracterizada uma composição em que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 50%, por no mínimo 60%, por no mínimo 70%, por no mínimo 80% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração.
[00020] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método para tratar uma doença ou condição em um indivíduo que necessite do mesmo compreendendo a administração de uma composição conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, por absorção transmucosa. Uma doença ou condição exemplar é transtorno de estresse pós-traumático (PTSD, em inglês). Em modalidades adicionais, a administração da composição trata o desenvolvimento de transtorno de estresse pós-traumático depois de um evento traumático, a iniciação de transtorno de estresse pós- traumático depois de um evento traumático, a consolidação de transtorno de estresse pós-traumático depois de um evento traumático, ou a perpetuação de transtorno de estresse pós-traumático depois de um evento traumático. Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada entre o grupo consistindo em fibromialgia, depressão, traumatismo crânio-encefálico, transtorno do sono, sono não-restaurador, dor crônica, espasmo muscular, dor aguda, e transtorno de ansiedade.
[00021] Em algumas modalidades, o agente alcalinizante útil nos métodos da invenção é selecionado entre o grupo consistindo em di- hidrogeno fosfato de potássio, fosfato de hidrogênio dipotássico, fosfato tripotássico, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de cálcio, trampão TRIS, di-hidrogeno fosfato de sódio, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato trissódico, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, acetato de potássio, acetato de sódio, citrato tripotássico, citrato dipotássio, citrato trissódico e citrato dissódico.
[00022] Em algumas modalidades, a absorção oral em um método da invenção é absorção sublingual. Em algumas modalidades, a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em um comprimido sublingual, uma película sublingual, um pó sublingual, e uma solução de spray sublingual.
[00023] Em algumas modalidades, a absorção oral em um método da invenção é absorção bucal. Em algumas modalidades, a composição é selecionada entre o grupo consistindo em um comprimido bucal, uma pastilha, um pó bucal, e uma solução de spray bucal.
[00024] Em algumas modalidades, a absorção transmucosa útil em um método da invenção é absorção intranasal. Em algumas modalidades, a composição está em uma forma de uma solução de spray nasal.
[00025] Em algumas modalidades, a absorção transmucosa útil em um método da invenção é absorção pulmonar. Em algumas modalidades, a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em uma composição aerossolizada e um pó seco inalável.
[00026] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 8,0 ± 25% x 10-7 mL-1 15 minutos depois da administração, maior do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1 30 minutos depois da administração, maior do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1 45 minutos depois da administração, maior do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1 uma hora depois da administração, maior do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1 duas horas depois da administração, ou maior do que ou igual a 1,0 x mL-1 3 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 8 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 10 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 12 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 14 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 16 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 18 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 20 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 22 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 24 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 50 ± 25% x 10-9 mL-1 10 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 150 ± 25% x 10-9 mL-1 20 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 300 ± 25% x 10-9 mL-1 30 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 450 ± 25% x 10-9 mL-1 45 minutos depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 600 ± 25% x 10-9 mL-1 uma hora depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 700 ± 25% x 10-9 mL-1 duas horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 750 ± 25% x 10-9 mL-1 2,5 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 850 ± 25% x 10-9 mL-1 3 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 900 ± 25% x 10-9 mL-1 3,3 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 950 ± 25% x 10-9 mL-1 3,7 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 4 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* maior do que ou igual a 1050 ± 25% x 10-9 mL-1 4,33 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 1050 ± 25% x 10-9 mL-1 4,67 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 5 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 5,5 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 900 ± 25% x 10-9 mL-1 6 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 700 ± 25% x 10-9 mL-1 8 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 500 ± 25% x 10-9 mL-1 12 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 350 ± 25% x 10-9 mL-1 16 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 300 ± 25% x 10-9 mL-1 24 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 180 ± 25% x 10-9 mL-1 36 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 140 ± 25% x 10-9 mL-1 48 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* menor do que ou igual a 90 ± 25% x 10-9 mL-1 72 horas depois da administração.
[00027] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUC0-8h maior do que ou igual a 5 mL-1 hr. Em algumas modalidades, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUC0-8h maior do que ou igual a 20 mL-1 hr. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnCmax* maior do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUC0-8h maior do que ou igual a 6,3 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUC0-8h maior do que ou igual a 25 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnCmax* maior do que ou igual a 1,1 ± 25% x 10-6 mL-1.
[00028] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmax 4 horas depois da administração, 50% ou menos da Cmax 6 horas depois da administração, 50% ou menos da Cmax 8 horas depois da administração, ou 50% ou menos da Cmax 12 horas depois da administração.
[00029] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a ciclobenzaprina está presente em a composição em uma quantidade a partir de 0,1 mg até 10 mg. Em algumas modalidades, a ciclobenzaprina está presente em a composição em uma quantidade a partir de 0,1 mg até 5 mg, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 2,4 mg, em uma quantidade de menos de cerca de 2,4 mg, em uma quantidade de cerca de 4,8 mg, ou em uma quantidade de menos de cerca de 4,8 mg ou em uma quantidade de cerca de 2,8 mg, em uma quantidade de menos de cerca de 2,8 mg, em uma quantidade de cerca de 5,6 mg, ou em uma quantidade de menos de cerca de 5,6 mg, em uma quantidade de cerca de 9,0 mg, em uma quantidade de menos de cerca de 10 mg
[00030] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que uma composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL, maior do que ou igual a 15 ng/mL, maior do que ou igual a 20 ng/mL, maior do que ou igual a 25 ng/mL, maior do que ou igual a 30 ng/mL, maior do que ou igual a 40 ng/mL, maior do que ou igual a 50 ng/mL, maior do que ou igual a 60 ng/mL, maior do que ou igual a 70 ng/mL, maior do que ou igual a 80 ng/mL, maior do que ou igual a 90 ng/mL, maior do que ou igual a 100 ng/mL, maior do que ou igual a 120 ng/mL, maior do que ou igual a 140 ng/mL, maior do que ou igual a 150 ng/mL, maior do que ou igual a 160 ng/mL, maior do que ou igual a 170 ng/mL, maior do que ou igual a 180 ng/mL, maior do que ou igual a 190 ng/mL, maior do que ou igual a 200 ng/mL, maior do que ou igual a 220 ng/mL, maior do que ou igual a 240 ng/mL, maior do que ou igual a 260 ng/mL, ou maior do que ou igual a 280 ng/mL. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que uma composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 2,74 ng/ml, maior do que ou igual a 3,20 ng/ml, maior do que ou igual a 5,13 ng/ml, maior do que ou igual a 10,27 ng/ml, maior do que ou igual a 2 ng/ml, maior do que ou igual a 3 ng/ml.
[00031] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que uma composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 15 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 20 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 25 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 30 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 40 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 50 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 60 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 70 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 80 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 90 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 100 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 120 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 140 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 150 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 160 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 170 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 180 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 190 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 200 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 220 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 240 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 260 ng/mL acima do nível basal, ou maior do que ou igual a 280 ng/mL acima do nível basal de ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração. Em algumas modalidades relativas a dosagem repetida, repetitiva, diária e crônica, a invenção proporciona um método em que uma composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 15 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 20 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 25 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 30 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 40 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 50 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 60 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 70 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 80 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 90 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 100 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 120 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 140 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 150 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 160 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 170 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 180 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 190 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 200 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 220 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 240 ng/mL acima do nível basal, maior do que ou igual a 260 ng/mL acima do nível basal, ou maior do que ou igual a 280 ng/mL acima do nível basal, de ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que uma composição proporciona uma Cmax de ciclobenzaprina maior do que ou igual a 2,74 ng/ml acima do nível basal, maior do que ou igual a 3,20 ng/ml acima do nível basal, maior do que ou igual a 5,13 ng/ml acima do nível basal, maior do que ou igual a 10,27 ng/ml acima do nível basal, maior do que ou igual a 2 ng/ml acima do nível basal, maior do que ou igual a 3 ng/ml acima do nível basal, 10 ng/ml, maior do que ou igual a 15 ng/ml acima do nível basal, maior do que ou igual a 20 ng/ml acima do nível basal, maior do que ou igual a 25 ng/ml acima do nível basal, maior do que ou igual a 30 ng/ml acima do nível basal, maior do que ou igual a 40 ng/ml acima do nível basal.
[00032] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que uma composição proporciona um tmax da ciclobenzaprina de menos de 4 horas, menos de 3 horas, menos de duas horas, menos de uma hora, menos de 45 minutos, menos de 30 minutos, menos de 15 minutos, menos de 10 minutos, ou menos de 5 minutos.
[00033] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método em que a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 50% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 60% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 70% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 80% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 90% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, ou por no mínimo 95% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração.
[00034] Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo ciclobenzaprina para administração transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 20 mg de ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a formulação proporcionando uma Cmax de ciclobenzaprina a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 a cerca de 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima de ciclobenzaprina a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária. Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo ciclobenzaprina para administração transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 20 mg de ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a formulação proporcionando uma Cmax de ciclobenzaprina a partir de cerca de 1,0 ng/ml até cerca de 30,0 ng/ml a partir de cerca de 2 até cerca de 5,0 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/ml a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas do sono.ng/ml.
[00035] Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo ciclobenzaprina para administração transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 20 mg de ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a formulação proporcionando uma dnCmin(24)* da ciclobenzaprina a partir de cerca de 100 ± 25% x 10-9 mL-1 até cerca de 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas do sono. Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo ciclobenzaprina para administração transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 20 mg de ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a formulação proporcionando uma dnCmin(24)* da ciclobenzaprina menor do que ou igual a 300 ± 25% x 10-9 mL-1 (calculado usando a Cmin(24) média de 706,55 pg/mL em 24 horas e a dnCmin(24)* foi de ((706,55 pg/mL)/(2,4 mg)) = 294,40 pg/(mg mL), ou 300 ± 25% x 10-9 mL-1) em 24 horas ou entre 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas do sono.
[00036] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método para reduzir os sintomas de fibromialgia em um paciente humano, compreendendo a administração de uma formulação de dosagem transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 20 mg de ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmax de ciclobenzaprina a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 a cerca de 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas do sono.
[00037] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método para reduzir os sintomas de fibromialgia em um paciente humano, compreendendo a administração de uma formulação de dosagem transmucosa compreendendo de cerca de 2,4 mg de ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando em um estudo de dose única, uma Cmax de ciclobenzaprina de cerca de 2,74 μg mL-1 em cerca de 4,70 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima de cerca de 706,55 ng mL-1 em cerca de 24 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas do sono.
[00038] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método para reduzir os sintomas de transtorno de estresse pós- traumático em um paciente humano, compreendendo a administração de uma formulação de dosagem transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 20 mg de ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmax de ciclobenzaprina a partir de cerca de 1,0 ng/ml até cerca de 30,0 ng/ml a partir de cerca de 2 até cerca de 5,0 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/ml a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas do sono.
[00039] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método para reduzir os sintomas de espasmo muscular e condições musculoesqueléticas dolorosas agudas, incluindo dor local e restrição de movimento, em um paciente humano, compreendendo a administração de uma formulação de dosagem transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 20 mg de ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmax de ciclobenzaprina a partir de cerca de 1,0 ng/ml até cerca de 30,0 ng/ml a partir de cerca de 2 até cerca de 5,0 horas depois da administração.
[00040] Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo amitriptilina para administração transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 25 mg de amitriptilina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmax de amitriptilina a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 a cerca de 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima de amitriptilina a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária. Em algumas modalidades, a invenção proporciona uma composição compreendendo amitriptilina para administração transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 25 mg de amitriptilina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmax de amitriptilina a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 a cerca de 5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima de amitriptilina a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária.
[00041] Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método para reduzir os sintomas de fibromialgia em um paciente humano, compreendendo a administração de uma formulação de dosagem transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 25 mg de amitriptilina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmax de amitriptilina a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 a cerca de 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas do sono. Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método para reduzir os sintomas de fibromialgia em um paciente humano, compreendendo a administração de uma formulação de dosagem transmucosa compreendendo a partir de cerca de 7,5 até cerca de 50 mg de amitriptilina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmax de amitriptilina a partir de cerca de 3 até cerca de 90 ng/ml a partir de cerca de duas até cerca de 5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima de amitriptilina a partir de cerca de 3 até cerca de 15 ng/ml a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária.
[00042] Algumas modalidades da invenção são:
[00043] 1. Uma composição compreendendo ciclobenzaprina, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para absorção transmucosa.
[00044] 2. Uma composição compreendendo ciclobenzaprina e um agente alcalinizante, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para absorção transmucosa.
[00045] 3. Uma composição compreendendo amitriptilina, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para absorção transmucosa.
[00046] 4. Uma composição compreendendo amitriptilina e um agente alcalinizante, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para absorção transmucosa.
[00047] 5. A composição de qualquer uma das modalidades 2 e 4, caracterizada pelo fato de que o agente alcalinizante é selecionado entre o grupo consistindo em di-hidrogenofosfato de potássio, fosfato de hidrogênio dipotássico, fosfato de tripotássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de cálcio, tampão TRIS, di-hidrogenofosfato de sódio, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de trissódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, acetato de potássio, acetato de sódio, citrato de dipotássio, citrato de tripotássio, citrato de dissódio e citrato de trissódio.
[00048] 6. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a absorção transmucosa é absorção oral.
[00049] 7. A composição da modalidade 6, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para administração sublingual.
[00050] 8. A composição da modalidade 7, caracterizada pelo fato de que a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em um comprimido sublingual, um filme sublingual, um pó sublingual, e uma solução de spray sublingual.
[00051] 9. A composição da modalidade 6, caracterizada pelo fato de que a composição é adequada para administração bucal.
[00052] 10. A composição da modalidade 9, caracterizada pelo fato de que a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em um comprimido bucal, uma pastilha, um pó bucal, e uma solução de spray bucal.
[00053] 11. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a absorção transmucosa é absorção intranasal.
[00054] 12. A composição da modalidade 11, caracterizada pelo fato de que a composição está em uma forma de uma solução de spray nasal.
[00055] 13. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a absorção transmucosa é absorção pulmonar.
[00056] 14. A composição da modalidade 13, caracterizada pelo fato de que a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em uma composição aerossolizada e um pó seco inalável.
[00057] 15. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 14, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 0,1 ± 25% x 10-7 mL-1 15 minutos depois da administração.
[00058] 16. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 15, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 0,5 ± 25% x 10-7 mL-1 30 minutos depois da administração.
[00059] 17. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 16, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 1,5 ± 25% x 10-7 mL-1 45 minutos depois da administração.
[00060] 18. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 17, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 4,0 ± 25% x 10-7 mL-1 uma hora depois da administração.
[00061] 19. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 18, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 5,2 ± 25% x 10-7 mL-1 duas horas depois da administração .
[00062] 20. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 19, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 9,0 ± 25% x 10-6 mL-1 3 horas depois da administração.
[00063] 21. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 20, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de menos de ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 10 horas depois da administração.
[00064] 22. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 21, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de menos de ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 12 horas depois da administração.
[00065] 23. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 22, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de menos de ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 14 horas depois da administração.
[00066] 24. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 23, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de menos de ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 16 horas depois da administração.
[00067] 25. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 24, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de menos de ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 18 horas depois da administração.
[00068] 26. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 25, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUC0-20min de mais de ou igual a 0,02 ± 25% x 10-6 hr mL-1, uma dnAUC0-30min de mais de ou igual a 0,05 ± 25% x 10-6 hr mL-1, uma dnAUC0-45min de mais de ou igual a 0,14 ± 25% x 10-6 hr mL-1, uma dnAUC0-1h de mais de ou igual a 0,26 ± 25% x 10-6 hr mL-1, uma dnAUC0-2h de mais de ou igual a 0,87 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou uma dnAUC0-2,5h de mais de ou igual a 1,23 ± 25% x 10-6 hr mL-1.
[00069] 27. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 26, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUCo-«h de mais de ou igual a 20 mL-1 hr-1.
[00070] 28. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 27, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnCmáx* de mais de ou igual a 1,0 ± 25% x 106 mL-1.
[00071] 29. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 28, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmáx 4 horas depois da administração.
[00072] 30. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 29, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmáx 6 horas depois da administração.
[00073] 31. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 30, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmáx 8 horas depois da administração.
[00074] 32. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 31, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmáx 12 horas depois da administração.
[00075] 33. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 32, caracterizada pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade a partir de 0,1 mg a 10 mg.
[00076] 34. A composição da modalidade 33, caracterizada pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade a partir de 0,1 mg a 5 mg.
[00077] 35. A composição da modalidade 34, caracterizada pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de cerca de 2,4 mg.
[00078] 36. A composição da modalidade 34, caracterizada pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de menos de cerca de 2,4 mg.
[00079] 37. A composição da modalidade 34, caracterizada pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de cerca de 4,8 mg.
[00080] 38. A composição da modalidade 34, caracterizada pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de menos de cerca de 4,8 mg.
[00081] 39. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 38, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL.
[00082] 40. A composição da modalidade 39, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 15 ng/mL.
[00083] 41. A composição da modalidade 40, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 20 ng/mL.
[00084] 42. A composição da modalidade 41, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 25 ng/mL.
[00085] 43. A composição da modalidade 42, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 30 ng/mL.
[00086] 44. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 43, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.
[00087] 45. A composição da modalidade 44, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 15 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.
[00088] 46. A composição da modalidade 45, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 20 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.
[00089] 47. A composição da modalidade 46, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 25 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.
[00090] 48. A composição da modalidade 47, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 30 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.
[00091] 49. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 48, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de 4 horas.
[00092] 50. A composição da modalidade 49, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de 3 horas.
[00093] 51. A composição da modalidade 50, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de duas horas.
[00094] 52. A composição da modalidade 51, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de uma hora.
[00095] 53. A composição da modalidade 52, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de 45 minutos.
[00096] 54. A composição da modalidade 53, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de 30 minutos.
[00097] 55. A composição da modalidade 54, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de 15 minutos.
[00098] 56. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 55, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 50% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.
[00099] 57. A composição da modalidade 56, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 60% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.
[000100] 58. A composição da modalidade 57, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 70% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.
[000101] 59. A composição da modalidade 58, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 80% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.
[000102] 60. A composição da modalidade 59, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 90% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.
[000103] 61. A composição da modalidade 60, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 95% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.
[000104] 62. Um método para tratamento de uma doença ou condição em um indivíduo que necessite do mesmo caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma composição de qualquer uma das modalidades 1 a 61 por absorção transmucosa.
[000105] 63. O método da modalidade 62, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é transtorno de estresse pós-traumático (PTSD em sua sigla em inglês).
[000106] 64. O método da modalidade 63, caracterizado pelo fato de que a administração da composição trata o desenvolvimento de transtorno de estresse pós-traumático depois de um evento traumático.
[000107] 65. O método da modalidade 63, caracterizado pelo fato de que a administração da composição trata a iniciação de transtorno de estresse pós-traumático depois de um evento traumático.
[000108] 66. O método da modalidade 63, caracterizado pelo fato de que a administração da composição trata a consolidação de transtorno de estresse pós-traumático depois de um evento traumático.
[000109] 67. O método da modalidade 63, caracterizado pelo fato de que a administração da composição trata a perpetuação de transtorno de estresse pós-traumático depois de um evento traumático.
[000110] 68. O método da modalidade 62, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é selecionada entre o grupo consistindo em fibromialgia, depressão, traumatismo crânio-encefálico, transtorno do sono, sono não-restaurador, dor crônica, espasmo muscular, e transtorno de ansiedade.
[000111] 69. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 68, caracterizado pelo fato de que o agente alcalinizante é selecionado entre o grupo consistindo em di-hidrogenofosfato de potássio, fosfato de hidrogênio dipotássico, fosfato de tripotássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de cálcio, tampão TRIS, di-hidrogenofosfato de sódio, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de trissódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, acetato de potássio, acetato de sódio, citrato de dipotássio, citrato de tripotássio, citrato de dissódio e citrato de trissódio.
[000112] 70. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 69, caracterizado pelo fato de que a absorção oral é absorção sublingual.
[000113] 71. O método da modalidade 70, caracterizado pelo fato de que a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em um comprimido sublingual, um filme sublingual, um pó sublingual, e uma solução de spray sublingual.
[000114] 72. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 69, caracterizado pelo fato de que a absorção oral é absorção bucal.
[000115] 73. O método da modalidade 72, caracterizado pelo fato de que a composição é selecionada entre o grupo consistindo em um comprimido bucal, uma pastilha, um pó bucal, e uma solução de spray bucal.
[000116] 74. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 73, caracterizado pelo fato de que a absorção transmucosa é absorção intranasal.
[000117] 75. O método da modalidade 74, caracterizado pelo fato de que a composição está em uma forma de uma solução de spray nasal.
[000118] 76. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 73, caracterizado pelo fato de que a absorção transmucosa é absorção pulmonar.
[000119] 77. O método da modalidade 76, caracterizado pelo fato de que a composição está em uma forma selecionada entre o grupo consistindo em uma composição aerossolizada e um pó seco inalável.
[000120] 78. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 77, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 1,0 ± 25% x 10-7 mL-1 20 minutos depois da administração.
[000121] 79. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 78, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 2,5 ± 25% x 10-7 mL-1 30 minutos depois da administração.
[000122] 80. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 79, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 3,0 ± 25% x 10-7 mL-1 45 minutos depois da administração.
[000123] 81. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 80, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 4,2 ± 25% x 10-7 mL-1 uma hora depois da administração.
[000124] 82. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 81, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 6,0 ± 25% x 10-7 mL-1 duas horas depois da administração.
[000125] 83. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 82, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 7,0 ± 25% x 10-7 mL-1 3 horas depois da administração.
[000126] 84. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 83, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 8,0 ± 25% x 10-7 mL-1 3,3 horas depois da administração.
[000127] 85. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 84, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de menos de ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 12 horas depois da administração.
[000128] 86. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 85, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de menos de ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 14 horas depois da administração.
[000129] 87. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 86, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de menos de ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 16 horas depois da administração.
[000130] 88. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 87, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de menos de ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 18 horas depois da administração.
[000131] 89. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 88, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUC0-20min de mais de ou igual a 0,02 ± 25% x 10-6 hr mL-1, uma dnAUC0-30min de mais de ou igual a 0,05 ± 25% x 10-6 hr mL-1, uma dnAUC0-45min de mais de ou igual a 0,14 ± 25% x 10-6 hr mL-1, uma dnAUC0-1h de mais de ou igual a 0,26 ± 25% x 10-6 hr mL-1, uma dnAUC0-2h de mais de ou igual a 0,87 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou uma dnAUC0-2,5h de mais de ou igual a 1,23 ± 25% x 10-6 hr mL-11.
[000132] 90. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 89, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnAUCo-«h de mais de ou igual a 20 mL-1 hr-1.
[000133] 91. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 90, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnCmáx* de mais de ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1.
[000134] 92. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 91, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmáx 4 horas depois da administração.
[000135] 93. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 92, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmáx 6 horas depois da administração.
[000136] 94. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 93, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmáx 8 horas depois da administração.
[000137] 95. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 94, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma concentração plasmática de 50% ou menos da Cmáx 12 horas depois da administração.
[000138] 96. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 95, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente na composição em uma quantidade a partir de 0,1 mg a 10 mg
[000139] 97. O método da modalidade 96, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente na composição em uma quantidade a partir de 0,1 mg a 5 mg.
[000140] 98. O método da modalidade 97, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente na composição em uma quantidade de cerca de 2,4 mg.
[000141] 99. O método da modalidade 98, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de menos de cerca de 2,4 mg.
[000142] 100. O método da modalidade 99, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de cerca de 4,8 mg.
[000143] 101. O método da modalidade 100, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de menos de cerca de 4,8 mg.
[000144] 102. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 101, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL.
[000145] 103. O método da modalidade 102, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 15 ng/mL.
[000146] 104. O método da modalidade 103, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 20 ng/mL.
[000147] 105. O método da modalidade 104, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 25 ng/mL.
[000148] 106. O método da modalidade 105, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 30 ng/mL.
[000149] 107. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 106, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 10 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.
[000150] 108. O método da modalidade 107, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 15 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.
[000151] 109. O método da modalidade 108, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 20 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.
[000152] 110. O método da modalidade 109, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 25 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.
[000153] 111. O método da modalidade 110, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 30 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.
[000154] 112. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 111, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de 4 horas.
[000155] 113. O método da modalidade 112, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de 3 horas.
[000156] 114. O método da modalidade 113, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de duas horas.
[000157] 115. O método da modalidade 114, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de uma hora.
[000158] 116. O método da modalidade 115, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de 45 minutos.
[000159] 117. O método da modalidade 116, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um tmáx de ciclobenzaprina de menos de 30 minutos.
[000160] 118. O método da modalidade 117, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um tmáx da ciclobenzaprina de menos de 15 minutos.
[000161] 119. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 118, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 50% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.
[000162] 120. O método da modalidade 119, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 60% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.
[000163] 121. O método da modalidade 120, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 70% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.
[000164] 122. O método da modalidade 121, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 80% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.
[000165] 123. O método da modalidade 122, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 90% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.
[000166] 124. O método da modalidade 123, caracterizado pelo fato de que a composição proporciona um nível plasmático de ciclobenzaprina que diminui por no mínimo 95% da Cmáx perto de 8 horas depois da administração.
[000167] 125. Uma composição compreendendo ciclobenzaprina para administração transmucosa caracterizada pelo fato de que compreende a partir de cerca de 2 até cerca de 20 mg da ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmáx da ciclobenzaprina a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 até cerca de 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima de ciclobenzaprina a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária.
[000168] 126. Um método para redução dos sintomas de fibromialgia em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma formulação de dosagem transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 20 mg da ciclobenzaprina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmáx da ciclobenzaprina a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 até cerca de 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas de sono.
[000169] 127. Uma composição compreendendo amitriptilina para administração transmucosa caracterizada pelo fato de que compreende a partir de cerca de 2 até cerca de 25 mg de amitriptilina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmáx da amitriptilina a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 até cerca de 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima de amitriptilina a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária.
[000170] 128. Um método para redução dos sintomas de fibromialgia em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma formulação de dosagem transmucosa compreendendo a partir de cerca de 2 até cerca de 25 mg de amitriptilina ou um sal da mesma, a referida formulação proporcionando uma Cmáx da amitriptilina a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 até cerca de 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas de sono.
[000171] 129. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 14, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 1,0 ± 25% x 10-7 mL-1 20 minutos depois da administração .
[000172] 130. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 14, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 157,60 x 10-9 mL-1 20 minutos depois da administração.
[000173] 131. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 14, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de 2,5 ± 25% x 10-7 30 minutos depois da administração.
[000174] 132. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 14, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 3,0 ± 25% x 10-7 mL-1 45 minutos depois da administração.
[000175] 133. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 14, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 4,2 ± 25% x 10-7 mL-1 60 minutos depois da administração.
[000176] 134. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 14, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 6,0 ± 25% x 10-7 mL-1 duas horas depois da administração.
[000177] 135. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 14, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 6,5 ± 25% x 10-7 mL-1 2,5 horas depois da administração.
[000178] 136. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 14, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 7,0 ± 25% x 10-7 mL-1 3 horas depois da administração.
[000179] 137. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 32, caracterizada pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de 2,8 mg.
[000180] 138. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 32, caracterizada pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de 5,6 mg.
[000181] 139. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 32, caracterizada pelo fato de que a ciclobenzaprina está presente em uma quantidade de menos de cerca de 9 mg.
[000182] 140. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 77, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 1,0 ± 25% x 10-7 mL-1 20 minutos depois da administração.
[000183] 141. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 77, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 2,5 ± 25% x 10-7 30 minutos depois da administração.
[000184] 142. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 77, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 3,0 ± 25% x 10-7 45 minutos depois da administração.
[000185] 143. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 77, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 4,2 ± 25% x 10-7 uma hora depois da administração.
[000186] 144. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 77, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 6,0 ± 25% x 10-7 mL-1 duas horas depois da administração.
[000187] 145. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 77, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 6,5 ± 25% x 10-7 mL-1 2,5 horas depois da administração.
[000188] 146. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 77, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 727,67 ± 25% x 10-9 mL-1 2,5 horas depois da administração.
[000189] 147. O método de qualquer uma das modalidades 62 a 77, caracterizado pelo fato de que a ciclobenzaprina ou a amitriptilina tem uma dnC* de mais de ou igual a 7,0 ± 25% x 10-7 mL-1 3 horas depois da administração.
[000190] 148. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 38, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 2 ng/mL.
[000191] 149. A composição de qualquer uma das modalidades 1 a 43, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa, a composição proporciona uma Cmáx da ciclobenzaprina maior do que ou igual a 2 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.
Breve Descrição dos Desenhos
[000192] A Figura 1a representa um gráfico linear da concentração plasmática média de ciclobenzaprina ± desvio padrão e da concentração plasmática média de norciclobenzaprina ± desvio padrão em 10 sujeitos humanos saudáveis depois de tratamento por via oral (PO) com comprimidos de liberação imediata de HCl de ciclobenzaprina de 5 mg sob condições de jejum.
[000193] A Figura 1b representa um gráfico log da concentração plasmática média de ciclobenzaprina ± desvio padrão e da concentração plasmática média de norciclobenzaprina ± desvio padrão em 10 sujeitos humanos saudáveis depois de tratamento por via oral com comprimidos de liberação imediata de HCl de ciclobenzaprina de 5 mg sob condições de jejum.
[000194] A Figura 2 representa um gráfico linear da concentração média de ciclobenzaprina ± desvio padrão no plasma de fêmea de cão beagle ao longo do tempo. Ciclobenzaprina foi administrada por via oral (PO) por tubo nasogástrico (NG) dentro do estômago, por via sublingual, ou por via intravenosa (IV).
[000195] A Figura 3 representa um gráfico semilogarítmico da concentração média de ciclobenzaprina ± desvio padrão no plasma de fêmea de cão beagle ao longo do tempo. Ciclobenzaprina foi administrada por via oral (PO) por tubo nasogástrico, por via sublingual, ou por via intravenosa.
[000196] A Figura 4 representa perfis de concentração média de ciclobenzaprina/tempo depois de administração intravenosa de HCl de ciclobenzaprina ± desvio padrão no plasma de fêmea de cão beagle, comparando a média de cães tratados com e sem pré-anestesia com propofol (Investigação Intravenosa ou Investigação IV) com a média de cães dos dados IV na Figura 2.
[000197] A Figura 5 representa perfis de concentração média de ciclobenzaprina/tempo depois de administração sublingual de solução de HCl de ciclobenzaprina ± desvio padrão no plasma de fêmea de cão beagle, comparando a média de cães tratados com e sem pré- anestesia com propofol (Investigação Sublingual) com a média de cães dos dados sublinguais na Figura 2.
[000198] A Figura 6 representa um gráfico linear da concentração média de ciclobenzaprina ± desvio padrão no plasma de fêmea de cão beagle ao longo do tempo. Ciclobenzaprina foi administrada por via sublingual em comprimidos que ou continham ou faltava o agente alcalinizante K2HPO4.
[000199] A Figura 7 representa um gráfico de log da concentração média de ciclobenzaprina ± desvio padrão no plasma de fêmea de cão beagle ao longo do tempo. Ciclobenzaprina foi administrada por via sublingual em comprimidos com e sem o agente alcalinizante, K2HPO4.
[000200] A Figura 8 representa um gráfico mostrando avaliações diárias realizadas durante o decorrer de um estudo da administração de HCl de ciclobenzaprina a seres humanos.
[000201] A Figura 9 representa um gráfico mostrando avaliações horárias realizadas durante um estudo de comprimidos de liberação imediata de 5 mg de HCl de ciclobenzaprina depois de administração por via oral a seres humanos.
[000202] A Figura 10 representa um gráfico mostrando perfis da concentração plasmática de ciclobenzaprina pelo tempo a partir de 0 até uma hora depois da administração de doses de ciclobenzaprina sublingual (SL, Sujeito 7 somente), oral (PO, média do grupo), e intravenosa (IV, média do grupo).
[000203] A Figura 11 representa um gráfico mostrando perfis da concentração plasmática de ciclobenzaprina pelo tempo a partir de 0 até 24 horas depois da administração de doses de ciclobenzaprina sublingual (Sujeito 7 somente), oral (média do grupo), e intravenosa (média do grupo).
[000204] A Figura 12 representa um gráfico mostrando perfis da concentração plasmática média de ciclobenzaprina pelo tempo a partir de 0 até 24 horas depois da administração de ciclobenzaprina sublingual em pH 7,1 (média para todos os sujeitos com a exceção dos Sujeitos 7 e 10), em pH 3,5 (média para todos os sujeitos com a exceção do Sujeito 4), e de ciclobenzaprina oral (média do grupo).
[000205] A Figura 13 representa um gráfico mostrando perfis da concentração plasmática de norciclobenzaprina pelo tempo a partir de 0 até 24 horas depois da administração de doses de ciclobenzaprina sublingual (Sujeito 7 somente), oral (média do grupo), e intravenosa (média do grupo).
[000206] A Figura 14 representa um gráfico mostrando a concentração plasmática de ciclobenzaprina a partir de 0 até duas horas depois da administração de 2,4 mg (Figura 14a) e de 4,8 mg (Figura 14b) de ciclobenzaprina sublingual e de 5 mg de ciclobenzaprina oral.
[000207] A Figura 15 representa um gráfico mostrando a concentração plasmática de ciclobenzaprina a partir de 0 até 8 horas depois da administração de 4,8 mg de ciclobenzaprina sublingual e de 5 mg de ciclobenzaprina oral.
[000208] A Figura 16 representa um gráfico mostrando a concentração plasmática de ciclobenzaprina a partir de 0 até 8 horas depois da administração de 2,4 e de 4,8 mg de ciclobenzaprina sublingual.
[000209] A Figura 17 representa gráficos mostrando a concentração plasmática de ciclobenzaprina a partir de 0 até duas horas (Figura 17a) e a partir de 0 até 8 horas (Figura 17b) depois da administração de 2,4 mg de ciclobenzaprina sublingual com e sem fosfato.
[000210] A Figura 18 representa estudos da ligação de equilíbrio da ciclobenzaprina (círculos) e da norciclobenzaprina (triângulos) sobre receptores de serotonina (5-HT1A, Figura 18a; 5-HT2A, Figura 18b; 5- HT2B, Figura 18c; 5-HT2C, Figura 18d;), histamina H1 (H1) (Figura 18e), α1A adrenérgicos (α1A) (Figura 18f), muscarínicos M1 (M1) (Figura 18g), e de dopamina D1 (D1) (Figura 18h) expressados no sistema nervoso central de seres humanos.
[000211] A Figura 19 representa estudos da ligação de equilíbrio da ciclobenzaprina (círculos) e da norciclobenzaprina (triângulos) sobre os transportadores de norepinefrina (NE), de 5-HT, e de dopamina (D) expressados no sistema nervoso central de seres humanos.
[000212] A Figura 20 representa estudos da transdução da sinalização dependente de proteína G de ciclobenzaprina (círculos) e de norciclobenzaprina (triângulos) sobre receptores de serotonina (5-HT1A, Figura 20a; 5-HT2A, Figura 20b; 5-HT2B, Figura 20c; 5-HT2C, Figura 20d;), histamina H1 (H1) (Figura 20e), adrenérgicos α1A (α1A) (Figura 20f), muscarínicos M1 (M1) (Figura 20g), e dopamina D1 (D1) (Figura 20h) expressados no sistema nervoso central de seres humanos.
[000213] A Figura 21 representa estudos da transdução da sinalização independente de proteína G de ciclobenzaprina (círculos) e de norciclobenzaprina (triângulos) sobre receptores de serotonina (5- HT2A,) (Figura 21d), histamina H1 (H1) (Figura 21a), adrenérgicos α1B (α1A) (Figura 21b), e muscarínicos M1 (M1) (Figura 21c), expressados no sistema nervoso central de seres humanos.
Descrição Detalhada da Invenção
[000214] A menos que definido de modo diverso aqui, neste requerimento de patente, os termos científicos e técnicos usados neste requerimento terão os significados que são comumente entendidos por aqueles de conhecimento regular na arte. De modo geral, a nomenclatura usada em conexão com, e as técnicas de, farmacologia, cultura de células e tecidos, biologia molecular, biologia celular e de câncer, neurobiologia, neuroquímica, virologia, imunologia, microbiologia, genética e química de proteína e de ácido nucléico, descritas aqui, neste requerimento de patente, são aquelas de conhecimento geral e comumente usadas na arte.
[000215] Os métodos e as técnicas da presente invenção são geralmente realizados, a menos que indicado de modo diverso, de acordo com métodos convencionais de conhecimento geral na arte e conforme descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas do início ao fim desta especificação.
[000216] Os termos químicos usados aqui, neste requerimento de patente, são usados de acordo com utilização convencional na arte, conforme exemplificado por "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985).
[000217] Todos os acima, e quaisquer outras publicações, patentes e requerimentos de patente publicados referidos neste requerimento são especificamente incorporados por meio de referência aqui, a este requerimento de patente. No caso de conflito, a presente especificação, incluindo suas definições específicas, controlará.
[000218] Do início ao fim desta especificação, a palavra "compreendem" ou variações tais como "compreende" ou "compreendendo" serão entendidas como implicando a inclusão de um determinado inteiro (ou componentes) ou grupo de inteiros (ou componentes), mas não a exclusão de qualquer outro inteiro (ou componentes) ou grupo de inteiros (ou componentes).
[000219] As formas singulares "um," "uma", e "o", "a" incluem os plurais a menos que o contexto claramente dite de modo diverso.
[000220] O termo "incluindo" é usado para indicar "incluindo mas não limitado a." "Incluindo" e "incluindo mas não limitado a" são usados de modo intercambiável.
[000221] Um "paciente", "sujeito" ou "indivíduo" são usados de modo intercambiável e se referem ou a um ser humano ou a um animal não- humano. Estes termos incluem mamíferos, tais como humanos, primatas, animais de pecuária (incluindo bovinos, porcinos, etc.), animais de estimação (por exemplo, caninos, felinos, etc.) e roedores (por exemplo, camundongos e ratos).
[000222] "Tratar" uma condição ou um paciente se refere a tomar medidas para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, alívio ou melhora de um ou mais sintomas associados com uma doença ou condição descrida aqui, neste requerimento de patente.
[000223] "Administrar" ou "administração de" uma substância, um composto ou um agente a um sujeito pode ser realizada usando um de uma variedade de métodos de conhecimento das pessoas versadas na arte. Por exemplo, um composto ou um agente pode ser administrado por via sublingual ou por via intranasal, por inalação para dentro dos pulmões ou por via retal. A administração pode ser realizada, por exemplo, uma vez, uma pluralidade de vezes, e/ou durante um ou mais períodos prolongados. Em alguns aspectos, a administração inclui tanto administração direta, incluindo auto-administração, quanto administração indireta, incluindo o ato de prescrição de um fármaco. Por exemplo, conforme usado aqui, neste requerimento de patente, um médico o qual instrui um paciente a auto-administrar um fármaco, ou a ter o fármaco administrado por outra pessoa e/ou o qual fornece a um paciente uma prescrição para um fármaco está administrando o fármaco ao paciente.
[000224] A invenção proporciona composições e métodos para administrar compostos para absorção transmucosa. As composições e métodos têm uma série de surpreendentes benefícios farmacocinéticos em comparação com a administração oral de um composto, a qual resulta predominantemente na absorção de compostos no estômago, intestino delgado e cólon.
[000225] Cada modalidade descrita aqui, neste requerimento de patente, pode ser usada individualmente ou em combinação com qualquer outra modalidade descrita aqui, neste requerimento de patente.
Compostos
[000226] Os compostos úteis em modalidades da presente invenção incluem ciclobenzaprina e amitriptilina. Em algumas modalidades, os compostos são micronizados. Em modalidades alternativas, os compostos não são micronizados. Em algumas modalidades, os compostos podem estar presentes em uma ou mais isoformas cristalinas.
[000227] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, "ciclobenzaprina" inclui ciclobenzaprina e sais de ciclobenzaprina farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, HCl de ciclobenzaprina). Em algumas modalidades, ciclobenzaprina pode ser modificada pela adição covalente de lisina ou por ligação a albumina.
[000228] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, "amitriptilina" inclui amitriptilina e sais de amitriptilina farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amitriptilina HCl). Em algumas modalidades, amitriptilina pode ser modificada pela adição covalente de lisina ou por ligação a albumina.
Doses
[000229] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um fármaco ou de um agente é uma quantidade de um fármaco ou de um agente que, quando administrada a um sujeito terá o efeito terapêutico pretendido, por exemplo, redução dos sintomas de fibromialgia ou transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) ou tratamentoo do desenvolvimento de fibromialgia ou de transtorno de estresse pós- traumático (PTSD). O efeito terapêutico total não precisa ocorrer necessariamente por administração de uma dose, e pode ocorrer somente depois da administração de uma série de doses. De modo geral, a terapia com ciclobenzaprina pode ser realizada indefinidamente para aliviar os sintomas de interesse e a frequência de dosagem pode ser alterada para ser tomada conforme necessário. Deste modo, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. A quantidade eficaz precisa necessária para um sujeito vai depender, por exemplo, do tamanho, da saúde e da idade do sujeito, da natureza e da extensão do déficit cognitivo, e dos terapêuticos ou da combinação de terapêuticos selecionados para administração, e do modo de administração. O médico pode determinar prontamente a quantidade eficaz para uma determinada situação por experimentação de rotina. De modo geral, uma quantidade terapeuticamente eficaz de ciclobenzaprina ou amitriptilina administrada a um sujeito é entre 0,1 mg e 20,0 mg, entre 0,1 mg e 5,0 mg, entre 0,1 mg e 4,0 mg, ou entre 0,1 e 3,0 mg, ou entre 1 e 50 mg ou entre 1 e 75 mg. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é cerca de 0,1 mg, 0,5 mg, 1,0 mg, 1,1 mg, 1,2 mg, 1,3 mg, 1,4 mg, 1,5 mg, 1,6 mg, 1,7 mg, 1,8 mg, 1,9 mg, 2,0 mg, 2,1 mg, 2,2 mg, 2,3 mg, 2,4 mg, 2,5 mg, 2,6 mg, 2,7 mg, 2,8 mg, 2,9 mg, 3,0 mg, 3,1 mg, 3,2 mg, 3,3 mg, 3,4 mg, 3,5 mg, 3,6 mg, 3,7 mg, 3,8 mg, 3,9 mg, 4,0 mg, 4,1 mg, 4,2 mg, 4,3 mg, 4,4 mg, 4,5 mg, 4,6 mg, 4,7 mg, 4,8 mg, 4,9 mg, 5,0 mg, 5,1 mg, 5,2 mg, 5,3 mg, 5,4 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, 10,0 mg, 11,0 mg, 12,0 mg, 13,0 mg, 14,0 mg, 15,0 mg, 16,0 mg, 17,0 mg, 18,0 mg, 19,0 mg, ou 20,0 mg. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é cerca de 21,0 mg, 22,0 mg, 23,0 mg, 24,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 27,0 mg, 28,0 mg, 28,0 mg, 29,0 mg, 30,0 mg, 31,0 mg, 32,0 mg, 33,0 mg, 34,0 mg, 35,0 mg, 36,0 mg, 37,0 mg, 38,0 mg, 39,0 mg, 40,0 mg, 41,0 mg, 42,0 mg, 43,0 mg, 44,0 mg, 45,0 mg, 46,0 mg, 47,0 mg, 48,0 mg, 49,0 mg, ou 50,0 mg. Em algumas modalidades, amitriptilina está presente em uma composição da invenção em uma quantidade a partir de 1 mg até 25 mg, por exemplo, a partir de 1 mg até 10 mg. Em algumas modalidades, amitriptilina está presente em uma quantidade de cerca de 8 mg, menos de cerca de 16 mg, cerca de 16 mg, ou menos de cerca de 24 mg.
Administração
[000230] Os métodos adequados para administração de uma substância, de um composto ou de um agente a um sujeito vão depender, por exemplo, da idade do sujeito, se o sujeito está ativo ou inativo no momento da administração, se o sujeito está sofrendo de sintomas de uma doença ou condição no momento da administração, da extensão dos sintomas, e das propriedades químicas e biológicas do composto ou do agente (por exemplo, da solubilidade, da digestibilidade, da biodisponibilidade, da estabilidade e da toxicidade). Em algumas modalidades, o composto é administrado para absorção transmucosa. As propriedades de absorção dos compostos da invenção através de liberação transmucosa não podem ser previstas sem experimentação. A adequabilidade dos compostos da invenção para absorção transmucosa é uma característica surpreendente. Pode ocorrer absorção transmucosa através de qualquer mucosa. Exemplos de mucosas incluem mucosa oral (por exemplo, mucosa bucal e mucosa sublingual), mucosa nasal, mucosa retal, e mucosa pulmonar. Em algumas modalidades, uma composição é adequada para absorção transmucosa. Em algumas modalidades, uma composição é formulada para absorção transmucosa.
[000231] Os métodos para administração de composições para absorção transmucosa são de conhecimento geral na arte. Por exemplo, uma composição pode ser administrada para absorção bucal através de comprimidos bucais, pastilhas, pós bucais, e soluções de spray bucal. Uma composição pode ser administrada para absorção sublingual através de comprimidos sublinguais, películas sublinguais, líquidos, pós sublinguais, e soluções de spray sublingual. Uma composição pode ser administrada para absorção intranasal através de sprays nasais. Uma composição pode ser administrada para absorção pulmonar através de composições aerossolizadas e pós secos inaláveis. Quando administrada através de sprays ou composições aerossolizadas, uma composição pode ser preparada com salina como uma solução, pode empregar álcool benzílico ou outros preservantes adequados, ou pode incluir estimuladores de absorção para reforçar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos, e/ou outros pode agentes solubilizantes ou dispersantes.
[000232] As doses e os regimes de dosagem podem ser determinados por uma pessoa versada na arte de acordo com as necessidades de um sujeito a ser tratado. O médico pode levar em conta fatores tais como a idade ou o peso do sujeito, a gravidade da doença ou condição sendo tratada, e a resposta do sujeito ao tratamento. Uma composição da invenção pode ser administrada, por exemplo, conforme necessário ou diariamente. Em algumas modalidades, uma composição pode ser administrada imediatamente antes do sono ou várias horas antes do sono. A administração antes do sono pode ser benéfica por proporcionar o efeito terapêutico antes do início dos sintomas da doença ou condição sendo tratada. A dosagem pode ocorrer durante períodos de tempo variáveis. Por exemplo, um regime de dosagem pode durar por uma semana, duas semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, ou mais tempo. Em algumas modalidades, um regime de dosagem vai durar 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, ou mais tempo.
Usos Terapêuticos
[000233] Os compostos da invenção podem ser empregados para tratar ou prevenir o desenvolvimento de síndrome de fibromialgia, também conhecida como fibrosite (vide, por exemplo, Moldofsky et al,. J Rheumatol 38(12):2653-2663 (2011) e Thomas, J Rheumatol 38(12):2499-2500 (2011)). Fibromialgia é um distúrbio reumático crônico, não-inflamatório. O Colégio Americano de Reumatologia (ACR, American College of Rheumatology) publicou alguns critérios de classificação para a fibromialgia em 1990 (Wolfe, F., et al., Arthritis and Rheumatism 33:160-172 (1990)). Em seguida, foi publicada uma modificação para os critérios do Colégio Americano de Reumatologia (Wolfe et al., J Rheumatol 38(6):1113-22 (2011)). Critérios de diagnóstico também foram publicados por uma rede internacional de grupos de trabalho denominados OMERACT ou "Outcome Measures in Rheumatology" clinical trials (Mease P, et al. J Rheumatol. 2009;36(10):2318-29). A fibromialgia é tradicionalmente caracterizada por rigidez ou dor difusa, dores, dores musculares, distúrbios do sono ou fadiga. A dor é geralmente generalizada e geralmente localizada em "pontos dolorosos" específicos, os quais podem produzir dor generalizada e espasmo muscular quando tocados. Outros sintomas incluem distúrbios mentais e emocionais tais como baixa concentração e irritabilidade, sintomas neuropsiquiátricos tais como depressão e ansiedade, edema articular, cefaléia, entorpecimento. A fibromialgia está associada com sono não revigorante, fadiga, sonolência, refluxo, confusão mental e déficit cognitivos incluindo dificuldade multi-tarefa. A fibromialgia também é frequentemente comórbida com transtornos do sono, fadiga, sono não-restaurador, ansiedade, e depressão. As composições e os métodos da invenção podem ser usados para tratar qualquer uma das condições identificadas acima, e qualquer combinação das mesmas.
[000234] Alguns médicos classificam a fibromialgia adicionalmente em duas categorias -- fibromialgia primária ou secundária - concomitante. De modo geral, a síndrome de fibromialgia primária pode ser considerada fibromialgia que ocorre na ausência de outra condição importante ao passo que a fibromialgia secundária - concomitante pode ser considerada fibromialgia que ocorre na presença de outro transtorno médico importante, o qual pode ter sido causado por ou é meramente associado com a fibromialgia do paciente. A fibromialgia secundária ou concomitante pode incluir fibromialgia em pacientes com artrite reumatóide clássica ou definida, osteoartrite do joelho ou mão, síndromes de dor da coluna lombar, síndromes de dor cervical, síndromes de dor do câncer, distúrbios da articulação temporomandibular, cefaléias de enxaqueca, menopausa, transtorno de estresse pós-traumático e cistite intersticial ou síndrome da bexiga dolorosa (ou combinações das mesmas).
[000235] Os compostos da invenção também podem ser empregados para tratar ou prevenir o desenvolvimento (ou a iniciação, a consolidação ou a perpetuação) de um sintoma de transtorno de estresse pós-traumático depois de um evento traumático. Um evento traumático é definido como uma experiência pessoal direta que envolve morte real ou ameaça de morte ou ferimento grave, ou ameaça diversa à integridade física de um indivíduo, ou testemunhar um evento que envolve morte, ferimento, ou uma ameaça à integridade física de outra pessoa; ou tomar conhecimento de morte inesperada ou violenta, ofensa grave, ou ameaça de morte ou injury sofrida por um membro da família ou outro colega próximo. Eventos traumáticos que são experimentados diretamente incluem, mas não estão limitados a, combate militar, violenta agressão pessoal (agressão sexual, agressão física, roubo, assato), ser sequestrado, ser feito refèm, ataque terrorista, tortura, encarceramento como um prisioneiro de guerra ou em um campo de concentração, desastres naturais ou produzidos pelo homem, acidentes de automóvel graves, ou ser diagnosticado com uma doença com risco de vida. Para crianças, eventos sexualmente traumáticos podem incluir experiências sexuais inadequadas para o desenvolvimento sem ameaça de violência ou lesão ou sem violência ou lesão real. Eventos testemunhados incluem, mas não estão limitados a, observar o ferimento grave ou a morte não natural de outra pessoa devida a agressão violenta, acidente, guerra, ou desastre ou testemunhar inesperadamente um corpo morto ou partes do corpo. Eventos sofridos por outros dos quais se torma conhecimento podem incluir, mas não estão limitados a, agressão pessoal violenta, acidente sério, ou lesão séria experimentada por um membro da família ou por um amigo íntimo, tomar conhecimento da morte súbita e inesperada de um membro da família ou de um amigo íntimo, ou tomar conhecimento de que uma criança tem uma doença com risco de vida. O distúrbio pode ser especialmente grave ou de longa duração quando o estressor é de concepção humana (por exemplo, tortura ou estupro). A iniciação de um sintoma de transtorno de estresse pós-traumático tipicamente ocorre imediatamente depois do evento traumático, durante o qual os sintomas de transtorno de estresse pós-traumático aparecem e se tornam cada vez mais graves. Uma teoria de como o transtorno de estresse pós-traumático se desenvolve é que há um tipo de "aprendizado" ou processo de reforço durante o qual as memórias do trauma são enraizadas na mente. À medida que estas memórias se tornam mais fixas (um processo chamado de consolidação), sintomas tais como flashbacks e pesadelos crescem em severidade e frequência. Intervenções durante este período crítico podem evitar que alguns pacientes venham a desenvolver transtorno de estresse pós- traumático plenamente desenvolvido. A consolidação de um sintoma de transtorno de estresse pós-traumático tipicamente ocorre durante as semanas e os meses depois de um evento traumático. As memórias de uma pessoa daquele evento se tornam consolidadas em memórias extremamente vívidas e concretas que são experimentadas de novo com frequência crescente quer como flashbacks quer como pesadelos. Durante este tempo, os sintomas de hiperatividade e o comportamento de evitação podem se tornar cada vez mais graves e incapacitantes. A perpetuação de um sintoma de transtorno de estresse pós-traumático ocorre uma vez que as memórias traumáticas são consolidadas, e os sintomas re-experimentados (flashbacks e pesadelos) e os sintomas de hiperatividade se tornam persistentes e pemanecem em um nível que é funcionalmente incapacitante para o paciente.
[000236] As composições e os métodos da invenção podem ser usados para tratar diferentes fases do desenvolvimento de transtorno de estresse pós-traumático em vários intervalos de tempo depois de um evento traumático. Por exemplo, o tratamento da fase de iniciação do transtorno de estresse pós-traumático pode requerer a administração de uma composição da invenção logo depois do evento traumático, por exemplo dentro da primeira semana, dentro da segunda semana, dentro da terceira semana, ou dentro da quarta semana ou posteriormente. Em contraste, ao tratar a fase de consolidação do transtorno de estresse pós-traumático, o médico pode ser capaz de administrar uma composição da invenção mais tarde, depois do evento traumático e posteriormente durante o desenvolvimento dos sintomas, por exemplo, dentro do primeiro mês, dentro do segundo mês, ou dentro do terceiro mês ou posteriormente. A fase de perpetuação do transtorno de estresse pós-traumático pode ser tratada com uma composição da invenção administrada 3 meses ou mais tempo depois do evento traumático, por exemplo dentro do terceiro mês, dentro do quarto mês, dentro do quinto mês, ou posteriomente. Em consequência do tratamento na fase de iniciação, de consolidação, ou de perpetuação, os sintomas de transtorno de estresse pós-traumático serão melhorados ou serão eliminados.
[000237] As composições e os métodos da invenção também podem ser usados para tratar traumatismo crânio-encefálico (TBI, na sigla em inglês). O traumatismo crânio-encefálico está associado com transtornos do sono, distúrbios do sono, fadiga, sono não-restaurador, ansiedade, e depressão. As composições e os métodos da invenção também podem ser usados para tratar qualquer uma das condições acima, em combinação com ou independentemente do tratamento do traumatismo crânio-encefálico.
[000238] As composições e os métodos da invenção também podem ser usados para tratar encefalopatia traumática crônica (CTE, na sigla em inglês). A encefalopatia traumática crônica está associada com transtornos do sono, distúrbios do sono, fadiga, sono não-restaurador, ansiedade, e depressão. As composições e os métodos da invenção também podem ser usados para tratar qualquer uma das condições acima, em combinação com ou independentemente do tratamento da encefalopatia traumática crônica.
[000239] As composições e os métodos da invenção podem ser usados para tratar transtornos do sono ou distúrbios do sono. Um "transtorno do sono" pode ser qualquer uma de quatro categorias importantes de disfunção do sono (DSM-IV, pp. 551-607; see também The International Classification of Sleep Disorders: (ICSD) Diagnostic and Coding Manual, 1990, American Sleep Disorders Association). Uma categoria, transtornos do sono primários, compreende transtornos do sono que não resultam de outro transtorno mental, de uma substância, ou uma condição médica geral. Incluem, sem limitação, insônia primária, hipersonia primária, narcolepsia, transtorno do sono do ritmo circadiano, transtorno de pesadelos, transtorno de terror noturno, transtorno de sonambulismo, distúrbio de comportamento do sono REM, paralisia do sono, inversão do dia pela noite e outros distúrbios relacionados; transtornos do sono induzidos por substância; e transtornos do sono devido a uma condição médica geral. Insônia primária por sono não-restaurador é descrito pelo DSM-IV-TR como um tipo de insônia primária em que o problema predominante é acordar com uma sensação de cansaço ou não revigorante. Uma segunda categoria compreende os transtornos do sono atribuíveis a substâncias, inclusive medicações e drogas de abuso. Uma terceira categoria compreende distúrbios do sono resultantes dos efeitos de uma condição médica geral sobre o sistema de sono/vigília. Uma quarta categoria do transtornos do sono compreende os resultantes de um transtorno mental identificável tal como um transtorno de humor ou de ansiedade. Uma quinta categoria de transtornos do sono compreende os descritos como sono não-restaurador. Uma definição de sono não-restaurador é descrita no DSM-IV-TR como um tipo de insônia primária (A1,3) em que o problema predominante é acordar com uma sensação de cansaço ou não revigorante. Os sintomas de cada categoria de transtornos do sono são conhecidos na arte. Um "distúrbio do sono" pode ser uma diminuição no sono reparador. Um diagnóstico clínico semelhante pode ser feito com base na sensação de fadiga ao acordar descrita pelo próprio paciente ou no relatório do paciente de sono de baixa qualidade. Os impedimentos referidos para o sono de boa qualidade podem ser descritos como sono leve ou despertar frequente o qual pode estar associado com um aumento na taxa do padrão alternado cíclico (CAP, Cyclic Alternating Pattern) A2 ou A3 ou na duração do ciclo ou um aumento no CAP A2 + A3 normalizado o qual é determinado por CAP (A2+A3)/CAP (A1+A2+A3) no sono não-REM (vide, por exemplo, Moldofsky et al,. J Rheumatol 38(12):2653-2663 (2011) e Thomas, J Rheumatol 38(12):2499-2500 (2011)), contaminação do ritmo alfa no sono não-REM, ou ausência de ondas delta durante sono fisicamente restaurador mais profundo. Os "distúrbios do sono" referidos podem ser decorrentes ou não do nível de um "transtorno do sono" conforme definido no DSM-IV, embora possam compartilhar um ou mais sintomas em comum. Sintomas de distúrbios do sono são conhecidos na arte. Entre os sintomas conhecidos estão tontura ou sensações excêntricas, cansaço, sensações de atropelamento, e ter dificuldade de concentração durante as horas de vigília. Entre as condições relacionadas com o sono que podem ser tratadas com os métodos e as composições da invenção estão dissomnias (por exemplo, transtornos do sono intrínsecos tais como percepção errônea do estado do sono, insônia psicofisiológica, insônia idiopática, síndrome de apnéia do sono obstrutiva, síndrome da apnéia do sono central, síndrome de hipoventilação alveolar central, síndrome das pernas inquietas, e transtorno periódico de movimento dos membros; transtornos extrínsecos do sono tais como transtorno do sono ambiental, transtorno do sono de ajuste, transtorno do sono de estabelecimento de limites, transtorno do sono dependente de estimulante, transtorno do sono dependente de álcool, transtorno do sono induzido por toxina, transtorno de associação do aparecimento do sono, transtorno do sono dependente de hipnótico, higiene do sono inadequada, insônia da altitude, síndrome de sono insuficiente, síndrome de alimentação noturna, e síndrome de beber noturna; e transtornos do ritmo circadiano do sono tais como síndrome de jet lag, síndrome de fase do sono retardada, síndrome de fase do sono avançada, transtorno do sono do trabalho por turnos, transtorno do sono-vigília não de 24 horas, e padrões irregulares de sono-vigília), parassonias (por exemplo, transtornos de excitação tais como sonambulismo, despertares confusionais, e terrores noturnos e transtornos de transição do sono - vigília tais como transtorno do movimento rítmico, falar no sono e ataques de sono, e cãibras nas pernas noturnas), e transtornos do sono associados com condições ou transtornos médicos ou psiquiátricos.
Agentes Alcalinizantes
[000240] As composições da invenção podem incluir um agente alcalinizante além de um composto útil nas composições da invenção. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, um "agente alcalinizante" se refere a um agente (por exemplo, uma substância que aumenta o pH local do líquido próximo a uma superfície mucosa incluindo di-hidrogeno fosfato de potássio (fosfato de monopotássio, fosfato de potássio monobásico, KH2PO4), fosfato de hidrogênio dipotássico (fosfato dipotássico, fosfato de potássio dibásico, K2HPO4), fosfato tripotássico (K3PO4), di-hidrogeno fosfato de sódio (fosfato monossódico, fosfato de sódio monobásico, NaH2PO4), fosfato de hidrogênio dissódico (fosfato dissódico, fosfato de sódio dibásico, Na2HPO4), fosfato trissódico (Na3PO4), sais de bicarbonato ou de carbonato, citrato dipotássio, citrato tripotássico, citrato dissódico, citrato trissódico, borato, hidróxido, silicato, nitrato, amônia dissolvida, as bases de conjugados de alguns ácidos orgânicos (inclusive bicarbonato), e sulfeto) que aumenta o pH de uma solução contendo um composto (por exemplo, HCl de ciclobenzaprina ou HCl de amitriptilina) útil nas composições e nos métodos da invenção. A solução de interesse é a camada de material aquoso sobreposta a uma membrana mucosa. Portanto o agente alcalinizante é algumas vezes um ingrediente (e excipiente) em um comprimido, e o agente alcalinizante exerce seus efeitos durante o tempo em que o comprimido está sendo dispersado no material mucoso, enquanto partes da formulação estão se dissolvendo no material mucoso e por um período de tempo depois do comprimido ser dissolvido no material mucoso. Surpreendentemente, a adição de um agente alcalinizante a uma composição da invenção aprimora as propriedades farmacocinéticas da composição. Isto é exemplificado por HCl de ciclobenzaprina como um composto particular útil nos métodos e nas composições da invenção. Um agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de ciclobenzaprina é fosfato de hidrogênio dipotássico (K2HPO4). Outro agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de ciclobenzaprina é di-hidrogeno fosfato de potássio (KH2PO4). Outro agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de ciclobenzaprina é fosfato de hidrogênio dissódico (Na2HPO4). Outro agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de ciclobenzaprina é citrato tripotássico. Outro agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de ciclobenzaprina é citrato trissódico. Em algumas modalidades, HCl de amitriptilina é um composto particular útil nos métodos e nas composições da invenção. Um agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de amitriptilina é K2HPO4. Outro agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de amitriptilina é Na2HPO4. Outro agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de amitriptilina é KH2PO4. Outro agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de amitriptilina é citrato tripotássico. Outro agente alcalinizante com efeitos particulares sobre o HCl de amitriptilina é citrato trissódico.
[000241] O HCl de ciclobenzaprina tem uma constante de dissociação de ácido (ou pKa) para o grupamento amina de aproximadamente 8,5 a 25°C, indicando que em pH 8,5, o composto é 50% ionizado ou protonado (e 50% não-ionizado ou base livre) (M. L. Cotton, G. R. B. Down, Anal. Profiles Drug Subs. 17, 41-72 (1988)). O pH de uma solução aquosa de HCl de ciclobenzaprina de 10 gm/100 mL (0,32 molar) a 30 gm/100 mL (0,96 molar) é entre aproximadamente 3,1 e 3,3, deste modo proporcionando uma condição em que quase toda a ciclobenzaprina é ionizada e solúvel. O médico, com este conhecimento em mãos, pode portanto procurar manter a ciclobenzaprina em um baixo pH, maximizando sua solubilidade. No entanto, a ciclobenzaprina ionizada pode não ter absorção ótima por e através de superfícies mucosas devido a sua carga. Este problema é resolvido combinando a ciclobenzaprina com um agente alcalinizante. Na verdade, nós descobrimos que a combinação de HCl de ciclobenzaprina com um agente alcalinizante tal como fosfato de hidrogênio dipotássico (K2HPO4) ou di-hidrogeno fosfato de potássio (KH2PO4) melhora as propriedades farmacocinéticas de uma composição compreendendo ciclobenzaprina para absorção transmucosa. Em experimentos com soluções orais e intravenosas contendo ciclobenzaprina e um agente alcalinizante, o pH foi ajustado até cerca de pH 7,1 a pH 7,4. Em experimentos com formulações de comprimido contendo ciclobenzaprina e um agente alcalinizante, a adição do agente alcalinizante resulta em um pH superior quando o comprimido é dissolvido em água. A combinação de ciclobenzaprina com um agente alcalinizante também reforça a captação da ciclobenzaprina por absorção transmucosa. Os efeitos de um agente alcalinizante como K2HPO4 ou KH2PO4 sobre as propriedades farmacocinéticas transmucosas de uma composição compreendendo ciclobenzaprina são notáveis porque o HCl de ciclobenzaprina em uma solução a 2,5 mg/ml em 7,4 contendo K2HPO4 ou KH2PO4 parece estar próximo de seu ponto de saturação onde a ciclobenzaprina cai fora da solução, ou se torna insolúvel, presumivelmente porque a concentração de base livre de ciclobenzaprina aumenta em relação à ciclobenzaprina ionizada. Sem desejar ser limitado pela teoria, é possível que o agente alcalinizante aumente o pH do microambiente local para a membrana mucosa e traz mais da ciclobenzaprina para um estado não-ionizado ou de base livre na superfície mucosa, o que ajuda a transportar a ciclobenzaprina através da mucosa e para dentro da corrente sanguínea, deste modo compensando qualquer diminuição na solubilidade da ciclobenzaprina resultante da ação do agente alcalinizante na solução próxima à membrana mucosa. Sem desejar ser limitado pela teoria, o agente alcalinizante pode criar um estado de transição envolvendo hidratação da base livre, de tal modo que a base livre é formada in situ próxima à superfície da mucosa e cruza a membrana mucosa.
[000242] Um agente alcalinizante útil nas composições e nos métodos da invenção pode ser qualquer agente que aumenta o pH de uma solução contendo um composto útil nos métodos e as composições da invenção. Exemplos de agentes alcalinizantes incluem di-hidrogeno fosfato de potássio (fosfato monopotássico, fosfato de potássio monobásico, KH2PO4), fosfato de hidrogênio dipotássico (fosfato dipotássico, fosfato de potássio dibásico, K2HPO4), fosfato tripotássico (K3PO4), di-hidrogeno fosfato de sódio (fosfato monossódico, fosfato de sódio monobásico, NaH2PO4), fosfato de hidrogênio dissódico (fosfato dissódico, fosfato de sódio dibásico, Na2HPO4), fosfato trissódico (Na3PO4), carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de cálcio, trampão TRIS, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, acetato de potássio, acetato de sódio, citrato de potássio e citrato de sódio. Em algumas modalidades, uma composição da invenção tem uma proporção molar de um composto (por exemplo, ciclobenzaprina ou amitriptilina) to um agente alcalinizante de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 1:6, 1,7, 1,8, 1,9 ou 2,0. Em algumas modalidades, a proporção de HCl de ciclobenzaprina (2,4 mg, peso molecular de 275,387) para K2HPO4 (1,05 mg, peso molecular de 174,2) é 0,69.
Metabolismo da Ciclobenzaprina e da Amitriptilina
[000243] A ciclobenzaprina rapidamente se distribui fora da vasculatura depois de administração de bolus intravenoso (IV) em seres humanos (Hucker et al., J Clin Pharmacol 17:719-727 (1977), Hucker et al., Drug Metab Dispos 6:659-672 (1978), Till at al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 40:581-616 (2000), e Winchell et al., J Clin Pharmacol 42:61-69 (2002)). A quantidade de ciclobenzaprina no plasma dentro de 3 a 30 minutos foi de menos de 5% da concentração inicial teórica (Cinit) de cada dose infundida, e um ponto de tempo de 3 minutos resultou em uma Cinic relativamente maior. Conjuntamente, esta informação mostra que a ciclobenzaprina é rapidamente particionada fora do plasma. Como mais de 95% da ciclobenzaprina injetada é clareada do plasma antes do primeiro ponto do tempo de qualquer um dos quatro estudos listados acima, não são informativos sobre a meia-vida da primeira fase de ciclobenzaprina IV distribuindo fora plasma, além de estabelecer que um limite superior para a meia- vida da primeira fase é claramente menos de 3 a 5 minutos.
[000244] A amitriptilina é estruturalmente relacionada com a ciclobenzaprina e difere da ciclobenzaprina quimicamente por não ter a ligação dupla C10-C11 no anel cicloheptil central. No entanto, modificações na estrutura química podem afetar a ações de fármacos sobre tecidos normais ou patológicos bem como a absorção, a disposição, o metabolismo e a excreção. A amitriptilina e seu metabólito desmetilado nortriptilina são os ingredientes farmacêuticos ativos dos anti-depressivos tricíclicos (TCAs) Elavil® e Pamelor®, respectivamente. A amitriptilina, como a ciclobenzaprina, é rapidamente particionada fora do plasma. A farmacocinética da administração IV de ciclobenzaprina ou amitriptilina ou da administração IV de amitriptilina pode ser descrita por um modelo de dois compartimentos contendo um compartimento de plasma "central" e um compartimento "periférico".
[000245] Nem a ciclobenzaprina nem a amitriptilina é um tratamento de longo termo eficaz para a fibromialgia em qualquer formulação que tenha sido testada, por exemplo, as formulações atualmente disponíveis não foram eficazes durante seis meses de tratamento (Carette, S. Arthritis Rheum. 1994 Jan;37(1):32-40). A ciclobenzaprina não é um tratamento eficaz para a fibromialgia em um estudo de doze semanas (Bennett et al., Arthritis Rheum. 31: 1535-1542 (1988)). Em geral, a ciclobenzaprina não é recomendada para uso de longo termo. Nossa hipótese é que os efeitos colaterais de fadiga, sonolência e torpor tenham superado os efeitos do tratamento com ciclobenzaprina ou amitriptilina, mas não se sabeia como encurtar a meia-vida plasmática ou da ciclobenzaprina ou da amitriptilina. Além disso, nós mostramos pela primeira vez que a ineficácia da ciclobenzaprina pode ser devida ao metabolismo da ciclobenzaprina pelo fígado. Visto que se sabia que a amitriptilina era metabolizada para nortriptilina, e a meia vida plasmática retardada da nortriptilina foi reportada (Bhatt, Biomed Chromatogr 24(11):1247-54 (2010)), a maneira na qual a acumulação de nortriptilina pode reduzir a eficácia de um tratamento crônico com amitriptilina na hora de dormir uma vez não foi entendida.
[000246] A ciclobenzaprina é extensivamente metabolizada e em seres humanos, excretada predominantemente pelos rins como o conjugado N+-glicuronídeo. A glicuronidação de um grupamento amina terciária alifático em uma molécula resulta em um metabólito de glicuronídeo ligado a amônio quaternário (isto é N+-glicuronídeo) (Hucker et al., Drug Metab Dispos 6:659-672 (1978), Hawes, Drug Metab Dispos 26:830-837 (1998)). A amitriptilina tem sido estudada em mais detalhes e mais recentemente do que a ciclobenzaprina, e foi visto que a enzima UDP-glucuronisl-transferase (UGT) UGT2B10 é o componente de alta afinidade (Zhou et al., Drug Metab Dispos 38:863870 (2010)), ao passo que UGT1A4 é a enzima de baixa afinidade para glicuronidação em microssomas do fígado humano (HLM) (Breyer-Pfaff et al., Drug Metab Dispos 25:340-345 (1997), Nakajima et al., Drug Metab Dispos 30:636-642 (2002)). É provável que a ciclobenzaprina seja metabolizada de modo similar ao ciclobenzaprina- N+-glicuronídeo por UGT2B10 e, em uma menor extensão, por UGT1A4.
[000247] A ciclobenzaprina também é N-desmetilada para 3-(5H- dibenzociclohepten-5-ilideno)-N-metil-1-propanamina (norciclo-benza- prina), predominantemente pelas enzimas hepáticas P450 3A4 e 1A2 (Wong et al., J Anal Toxicol 19:218-224 (1995)). A amitriptilina é de modo similar sujeita a N-desmetilação, mediada por P450, para nortriptilina. A nortriptilina representa uma percentagem significativa do teor plasmático de amitriptilina mais nortriptilina em sujeitos que ingerem amitriptilina ou como uma única dose ou de modo crônico, ao passo que a norciclobenzaprina não tinha sido medida previamente no plasma humano com a exceção de em casos de overdose (Hucker et al., Drug Metab Dispos 6:659-672 (1978), Wong et al., J Anal Toxicol 19:218-224 (1995)).
[000248] Previamente, tinham sido realizados e publicados uma série de estudos mostrando ligação de ciclobenzaprina, amitriptilina e nortriptilina a vários receptorees no sistema nervoso central e nos tecidos periféricos. Nós empreendemos uma análise sistemática das afinidades de ligação destas moléculas (ciclobenzaprina, amitriptilina e nortriptilina) e de norciclobenzaprina (a qual nunca tinha sido estudada antes de segundo o nosso conhecimento) e determinamos a Ki destas moléculas sobre uma variedade de receptores. A ligação de ciclobenzaprina, norciclobenzaprina, amitriptilina e nortriptilina a receptores foi estudada pelos métodos descritos em: receptores alfa-2A (Langin et al., Eur J Pharmacol 167: 95-104 (1989), -2B, e -2C adrenérgicos (Devedjian et al., Eur J Pharmacol 252: 43-49 (1994)), o receptor histamínico H1 (Smit et al., Brit. J. Pharmacol 117: 1071-1080 (1996)), os receptores muscarínicos M1 e M2 (Dorje et al., J Pharmacol Exp Ther 256: 727-733 (1991)), e os receptores de 5-HT1A (Mulheron et al., J Biol Chem 269: 12954-12962 (1994)), 5-HT2A (Bonhaus et al., Brit J Pharmacol 115: 622-628 (1995)) e 5-HT2C (Stam et al., Eur J Pharmacol 269: 339-348 (1994)). As constantes de ligação Ki são listadas na Tabela 1, abaixo. In vitro, ciclobenzaprina e norciclobenzaprina apresentaram alta afinidade de ligação (Ki) aos receptores: 5HT2a (5,2 e 13 nM) e 5HT2c (5,2 e 43 nM, respectivamente), alfa-adrenérgicos alfa-1A (5,6 e 34 nM), alfa-2B (Ki = 21 e 150 nM) e alfa-2C (Ki = 21 e 48 nM,); H1 (1,3 nM e 5,6 nM); e M1 (7,9 nM e 30 nM). Como a ciclobenzaprina, a norciclobenzaprina é um antagonista funcional no 5HT2a (IC50 = 92 nM) por mobilização de Ca+. A ciclobenzaprina também é um antagonista no 5HT2b (IC50 = 100 nM). A ciclobenzaprina e a norciclobenzaprina são antagonistas funcionais sobre os receptores 5HT2c (IC50 = 0,44 μM e 1,22 μM) e alfa-2A (IC50 = 4,3 μM e 6,4 μM). Em contraste, tanto ciclobenzaprina quanto norciclobenzaprina são agonistas funcionais sobre 5HT1a (EC50 = 5,3 μM e 3,2 μM). A atividade antagonista de ciclobenzaprina sobre 5HT2b é consistente com a falta de qualquer associação com patologia da valva cardíaca. Antagonistas de 5HT2a e H-1 são conhecidos por terem efeitos sobre o sono e sobre a manutenção do sono. Antagonistas adrenérgicos podem ter efeitos sobre a disfunção autônoma.
[000249] Sem desejar ser limitado pela teoria, nossa hipótese é que a atividade primária da ciclobenzaprina que está relacionada com efeitos sobre a fibromialgia, o transtorno de estresse pós-traumático, o traumatismo crânio-encefálico e os distúrbios do sono é a ligação ao 5- HT2a. A ciclobenzaprina plasmática e a norciclobenzaprina plasmática foram medidas durante 168 horas em dez sujeitos saudáveis e em jejum que receberam 5 mg de HCl de ciclobenzaprina de liberação imediata por via oral (PO). A biodisponibilidade oral da ciclobenzaprina foi similar aos resultados publicados (Cmax = 4,12 ng mL-1, tmax = 3,5 h, a AUC0-8 = 103,1 ng hr mL-1), mas a norciclobenzaprina plasmática foi surpreendentemente elevada e persistente (Cmax = 1,27ng mL-1, tmax = 24,0 h, a AUC0-8 = 169,5 ng hr mL-1). Nós calculamos pela primeira vez a meia-vida da norciclobenzaprina no plasma humano depois da ingestão oral de um comprimido de liberação imediata de HCl de ciclobenzaprina de 5 mg (72,8 horas), a qual é significativamente mais longa do que a meia-vida da ciclobenzaprina (31,0 horas) no mesmo estudo.
[000250] Sem desejar ser limitado pela teoria, nossa hipótese é que a acumulação de norciclobenzaprina interfere com a eficácia do tratamento com ciclobenzaprina durante períodos de tempo prolongados para a hora de dormir ou durante a utilização diária na qual o objetivo da terapia é ter modificações dos níveis de ciclobenzaprina dinamicamente durante o decorrer do dia. a acumulação de norciclobenzaprina biologicamente ativa pode afetar as respostas à terapia com ciclobenzaprina em um regime de dosagem crônica na hora de dormir. Sem desejar ser limitado pela teoria, nossa hipótese é que a ocupação crônica de 5-HT2A e de outros receptores leva à adaptação por uma variedade de mecanismos os quais controlam a plasticidade da sinalização neuronal e da responsividade. Nós descobrimos que a norciclobenzaprina tem 13,2 nM de Ki para o 5-HT2a e a ciclobenzaprina tem 5,1 nM de Ki para o 5HT2A, o que indica que a norciclobenzaprina compete com a ligação da ciclobenzaprina a 5-HT2A. De modo similar, a nortriptilina tem 16 nM de Ki para o 5-HT2A, e a amitriptilina tem 2,5 nM de Ki para o 5-HT2A, o que indica que a nortriptilina compete com a ligação de amitriptilina a 5-HT2A. Embora a ciclobenzaprina e a amitriptilina sejam ligantes de 5-HT2A mais ávidos do que a norciclobenzaprina e a nortriptilina, As concentrações de norciclobenzaprina e de nortriptilina se tornam significativas devido a suas meias vidas mais longas e à acumulação, particularmente com dosagem repetida em um esquema de dosagem diária. Ao administrar ciclobenzaprina ou amitriptilina para absorção transmucosa, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina evita o metabolismo de primeira passagem no fígado, deste modo reduzindo ou eliminando a formação de norciclobenzaprina ou nortriptilina, respectivamente, por metabolismo do p450 no intestino e no fígado. Deste modo, a ciclobenzaprina e a amitriptilina podem ser administradas de modo eficaz durante regimes de tratamento mais longos do que atualmente é possível sem acumulação do metabólito desmetilado. Sem desejar ser limitado pela teoria, nossa hipótese é que as longas meias vidas da norciclobenzaprina e da notriptilina são devidas à instabilidade do norciclobenzaprina-N+-glicuronídeo e da notriptilina (a qual nós observamos ao tentar sintetizar norciclobenzaprina-N+-glicuronídeo) e possivelmente à incapacidade das enzimas humanas, incluindo UDP- glicuronisl-transferase (UGT) UGT2B10 e UGT1A4 para formar os metabólitos de -N+-glicuronídeo os quais podem ser excretados pelos rins. Como a norciclobenzaprina não tinha sido medida no plasma de animais depois da dosagem terapêutica e a longa meia-vida da norciclobenzaprina não era conhecida previamente, e como não se sabia que a norciclobenzaprina ligava ao 5-HT2A ou a outros receptores no sistema nervoso central e nos tecidos periféricos, o benefício da dosagem transmucosa na diminuição da norcicloben- zaprina e aumentando o potencial terapêutico da ciclobenzaprina foram novos e surpreendentes. Em contraste, a longa meia vida da nortriptilina era conhecida ou depois de ingestão de amitriptilina ou depois de ingestão de nortriptilina e acredita-se que a longa meia vida da nortriptilina no plasma e no sítio de ação seja uma vantagem no tratamento da depressão e de transtorno depressivo maior. Tabela 1: Afinidades de ligação da ciclobenzaprina, da norciclobenzaprina, da amitriptilina e da nortriptilina para vários receptores Ki (nM)
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Propriedades Farmacocinéticas
[000251] A absorção transmucosa de um composto útil nas composições e nos métodos da invenção tem uma série de efeitos benéficos sobre as propriedades farmacocinéticas do composto além do benefício de evitar a produção de norciclobenzaprina. A liberação transmucosa possibilita que um composto da invenção seja absorvido mais rapidamente do que se fosse administrado por via oral, resultando em um tempo mais curto para concentrações terapêuticas de ciclobenzaprina ou amitriptilina no plasma. Em algumas modalidades, as composições da invenção proporcionam concentrações terapêuticas de ciclobenzaprina ou amitriptilina no plasma em menos de 3,3 horas, menos de 3 horas, menos de 2,5 horas, menos de duas horas, menos de uma hora, menos de 45 minutos, menos de 30 minutos, ou menos de 20 minutos. Em algumas modalidades, as composições da invenção proporcionam concentrações aumentadas de ciclobenzaprina ou amitriptilina no plasma, em relação a doses orais, em tempo menor do que ou igual a 3,3 horas, menor do que ou igual a 3 horas, menor do que ou igual a 2,5 horas, menor do que ou igual a duas horas, menor do que ou igual a uma hora, menor do que ou igual a 45 minutos, menor do que ou igual a 30 minutos, ou menor do que ou igual a 20 minutos. Em algumas modalidades, as composições da invenção proporcionam AUCs aumentadas da ciclobenzaprina ou da amitriptilina no plasma, em relação a doses orais, em tempos 0 a 3,3 horas, 0 a 3 horas, 0 a 2,5 horas, 0 a duas horas, 0 a uma hora, 0 a 45 minutos, 0 a 30 minutos, ou 0 a 20 minutos. Em algumas modalidades, as composições da invenção proporcionam concentrações normalizadas pela dose (dnC*) aumentadas de ciclobenzaprina ou amitriptilina no plasma, em relação a doses orais, em tempo menor do que ou igual a 3,3 horas, menor do que ou igual a 3 horas, menor do que ou igual a 2,5 horas, menor do que ou igual a duas horas, menor do que ou igual a uma hora, menor do que ou igual a 45 minutos, menor do que ou igual a 30 minutos, ou menor do que ou igual a 20 minutos. Em algumas modalidades, as composições da invenção proporcionam AUCs normalizadas pela dose (dnAUC*) aumentadas de ciclobenzaprina ou amitriptilina no plasma, em relação a doses orais, em tempos 0 a 3,3 horas, 0 a 3 horas, 0 a 2,5 horas, 0 a duas horas, 0 a uma hora, 0 a 45 minutos, 0 a 30 minutos, ou 0 a 20 minutos. A liberação transmucosa possibilita que um composto da invenção seja absorvido mais rapidamente do que se fosse administrado por via oral, resultando em um tempo mais curto para concentração máxima, ou tmax. Em algumas modalidades, as composições da invenção proporcionam um tmax da ciclobenzaprina ou da amitriptilina de menos de 5 horas, menos de 4 horas, menos de 3,5 horas, menos de 3 horas, menos de 2,5 horas, menos de duas horas, menos de 1,5 horas, menos de uma hora, menos de 45 minutos, menos de 30 minutos, menos de 15 minutos, menos de 10 minutos, ou menos de 5 minutos. Em algumas modalidades, as composições da invenção proporcionam um tmax da ciclobenzaprina ou da amitriptilina de cerca de 5 horas, cerca de 4 horas, cerca de 3 horas, cerca de 2,5 horas, cerca de duas horas, cerca de 1,5 horas, cerca de uma hora, cerca de 45 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 10 minutos, ou cerca de 5 minutos.
[000252] A absorção transmucosa também produz maiores concentrações plasmáticas de um composto em comparação com a administração oral. Uma concentração plasmática pode ser a concentração plasmática de um indivíduo ou uma concentração plasmática média quando se observa múltiplos indivíduos. As maiores concentrações plasmáticas produzidas por absorção transmucosa podem ser determinadas medindo a concentração plasmática do composto sendo administrado ou calculando a proporção da concentração plasmática e da dose administrada, a qual é a concentração plasmática normalizada pela dose (C) ou dnC*, medida em mL-1. A dnC* é calculada determinando a proporção do nível plasmático para a dose administrada. Por exemplo, se for administrado 2,4 mg de ciclobenzaprina ou amitriptilina e o nível plasmático for de 2,4 ng/mL em 3 horas, a dnC* em 3 horas é ((2,4 ng/mL)/(2,4 mg)) = 1,0 x 10-6 mL-1. A dnC* pode ser medida ou em pontos do tempo fixos ou em um ponto do tempo variável, por exemplo, o ponto do tempo correspondente à Cmax. A concentração de ciclobenzaprina normalizada pela dose dnC* da ciclobenzaprina no plasma depois da ingestão de 5 mg de ciclobenzaprina de liberação imediata foi de: em 20 min foi de 0,00; em 30 min foi de 1,95 x 10-9 mL-1; em 45 min foi de 19,31 x 10-9 mL-1; em uma hora foi de 50,00 x 10-9 mL-1; em 2 hora foi de 378,65 x 10-9 mL-1; em 2,5 horas (150 min) foi de 510,94 x 10-9 mL-1; em 3 horas foi de 625,29 x 10-9 mL-1 x 10-9 mL-1; em 3,3 horas (200 min) foi de 698,49 x 10-9 mL-1; em 3,67 horas (220 min) foi de 818,31 x 10-9 mL-1; em 4 horas foi de 848,33 x 10-9 mL-1; em 4,33 horas (260 min) foi de 968,09 x 10-9 mL-1; em 4,67 horas (280 min) foi de 933,95 x 10-9 mL-1; em 5 horas foi de 932,86 x 10-9 mL-1; em 5,5 horas (330 min) foi de 920,94 x 10-9 mL-1; em 6 horas foi de 953,40 x 10-9 mL-1; em 8 horas foi de 801,23 x 10-9 mL-1; em 12 horas foi de 516,73 x 10-9 mL-1; em 16 horas foi de 347,39 x 10-9 mL-1; em 24 horas foi de 320,44 x 10-9 mL-1; em 36 horas foi de 233,66 x 10-9 mL-1; em; em 48 horas foi de 199,41 x 10-9 mL-1; e em 72 horas foi de 136,80. A concentração de ciclobenzaprina normalizada pela dose dnC* da ciclobenzaprina no plasma depois da ingestão de 2,4 mg de ciclobenzaprina sublingual com fosfato foi de: em 20 min foi de 157,60 x 10-9 mL-1; em 30 min foi de 301,60 x 10-9 mL-1; em 45 min foi de 432,58x 10-9 mL-1; em uma hora foi de 598,85x 10-9 mL-1; em duas horas foi de 683,58x 10-9 mL-1; em 2,5 horas (150 min) foi de 727,67x 10-9 mL-1; em 3 horas foi de 840,33x 10-9 mL-1 x 10-9 mL-1; em 3,3 horas (200 min) foi de 923,58 x 10-9 mL-1; em 3,67 horas (220 min) foi de 952,71x 10-9 mL-1; em 4 horas foi de 1012,35x 10-9 mL-1; em 4,33 horas (260 min) foi de 1030,10x 10-9 mL-1; em 4,67 horas (280 min) foi de 1038,58x 10-9 mL-1; em 5 horas foi de 990,90x 10-9 mL-1; em 5,5 horas (330 min) foi de 1046,42x 10-9 mL-1; em 6 horas foi de 911,07x 10-9 mL-1; em 8 horas foi de 696,33x 10-9 mL-1; em 12 horas foi de 504,90x 10-9 mL-1; em 16 horas foi de 354,04x 10-9 mL-1; em 24 horas foi de 294,40x 10-9 mL-1; em 36 horas foi de 184,19x 10-9 mL-1; em; em 48 horas foi de 143,37x 10-9 mL-1; e em 72 horas foi de 88,23. Por exemplo, a dnC* pode ser medida 5 minutos depois da administração, 10 minutos depois da administração, 15 minutos depois da administração, 20 minutos depois da administração, 30 minutos depois da administração, 45 minutos depois da administração, uma hora depois da administração, duas horas depois da administração, 3 horas depois da administração, 4 horas depois da administração, 5 horas depois da administração, 6 horas depois da administração, 7 horas depois da administração, 8 horas depois da administração, 9 horas depois da administração, 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, ou 12 horas depois da administração. Por exemplo, um valor da dnC* pode ser cerca de, ou maior do que cerca de, 8,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 0,001 ± 25% x 10-6 mL-1, 0,01 ± 25% x 10-6 mL-1, 0,05 ± 25% x 10-6 mL-1, 0,1 ± 25% x 10-6 mL-1, 0,5 ± 25% x 10-6 mL-1, 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 5,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 10,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 50,0 ± 25% x 10-6 mL-1, ou 100,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 125,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 150,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 175,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 200,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 300,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 400,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 500,0 ± 25% x 10-6 mL-1, 600,0 ± 25% x 10-6 mL-1o ou 700,0 ± 25% x 10-6 mL-1. Por exemplo, um valor da dnC* pode ser cerca de, ou maior do que ou igual a 50 ± 25% x 10-9 mL-1 10 minutos depois da administração, maior do que ou igual a 125 ± 25% x 10-9 mL-1 15 minutos depois da administração, maior do que ou igual a 150 ± 25% x 10-9 mL-1 20 minutos depois da administração, maior do que ou igual a 300 ± 25% x 10-9 mL-1 30 minutos depois da administração, maior do que ou igual a 450 ± 25% x 10-9 mL-1 45 minutos depois da administração, maior do que ou igual a 600 ± 25% x 10-9 mL-1 uma hora depois da administração, maior do que ou igual a 700 ± 25% x 109 mL-1 duas horas depois da administração, maior do que ou igual a 750 ± 25% x 10-9 mL-1 2,5 horas depois da administração, maior do que ou igual a 850 ± 25% x 10-9 mL-1 3 horas depois da administração, maior do que ou igual a 900 ± 25% x 10-9 mL-1 3,3 horas depois da administração, maior do que ou igual a 950 ± 25% x 10-9 mL-1 3,7 horas depois da administração, maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 4 horas depois da administração, maior do que ou igual a 1050 ± 25% x 10-9 mL-1 4,33 horas depois da administração, maior do que ou igual a 1050 ± 25% x 10-9 mL-1 4,67 horas depois da administração, menor do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 5 horas depois da administração, menor do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-9 mL-1 5,5 horas depois da administração, menor do que ou igual a 900 ± 25% x 10-9 mL-1 6 horas depois da administração, menor do que ou igual a 700 ± 25% x 10-9 mL-1 8 horas depois da administração, menor do que ou igual a 650 ± 25% x 10-9 mL-1 10 horas depois da administração, menor do que ou igual a 500 ± 25% x 10-9 mL-1 12 horas depois da administração, menor do que ou igual a 400 ± 25% x 10-9 mL-1 14 horas depois da administração, menor do que ou igual a 350 ± 25% x 10-9 mL-1 16 horas depois da administração, menor do que ou igual a 340 ± 25% x 10-9 mL-1 18 horas depois da administração, menor do que ou igual a 320 ± 25% x 10-9 mL-1 20 horas depois da administração, menor do que ou igual a 310 ± 25% x 10-9 mL-1 22 horas depois da administração, menor do que ou igual a 300 ± 25% x 10-9 mL-1 24 horas depois da administração, menor do que ou igual a 180 ± 25% x 10-9 mL-1 36 horas depois da administração, menor do que ou igual a 140 ± 25% x 10-9 mL-1 48 horas depois da administração, ou menor do que ou igual a 90 ± 25% x 10-9 mL-1 72 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a dnC* pode ser medida 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, 12 horas depois da administração, 13 horas depois da administração, 14 horas depois da administração, 15 horas depois da administração, 16 horas depois da administração, 17 horas depois da administração, 18 horas depois da administração, 19 horas depois da administração, 20 horas depois da administração, 21 horas depois da administração, 22 horas depois da administração, 23 horas depois da administração, 24 horas depois da administração, ou 36 horas depois da administração. Por exemplo, um valor da dnC* pode ser cerca de, ou menos de cerca de, 1,0 ± 25% x 10-9 mL-1, 1,0 ± 25% x 10-8 mL-1, 0,7 ± 25% x 10-7 mL-1, 1,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 2,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 3,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 4,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1, ou 5,0 ± 25% x 10-6 mL-1 Em algumas modalidades, o valor da dnC* pode se referir a dosagem única. Em algumas modalidades, o valor da dnC* pode se referir a um regime multi-dose (por exemplo, administração diária repetida). Em algumas modalidades, a concentração plasmática usada para calcular a dnC* pode ser ajustada para refletir uma concentração plasmática basal (por exemplo, um nível plasmático basal devido à administração diária repetida). A Cmax é definida como a concentração plasmática máxima de um composto da invenção depois da administração. Se um valor da dnC* for calculado no ponto do tempo correspondente à Cmax, o valor pode alternativamente ser referido como uma Cmax normalizada pela dose ou dnCmax*. Em algumas modalidades, uma dnCmax* é maior do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1, maior do que ou igual a 1,5 ± 25% x 10-6 mL-1, maior do que ou igual a 2,0 ± 25% x 10-6 mL-1, maior do que ou igual a 2,5 ± 25% x 10-6 mL-1, maior do que ou igual a 3,0 ± 25% x 10-6 mL-1, maior do que ou igual a 3,5 ± 25% x 10-6 mL-1, maior do que ou igual a 4,0 ± 25% x 10-6 mL-1, maior do que ou igual a 4,5 ± 25% x 10-6 mL-1, maior do que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-6 mL-1.
[000253] A absorção transmucosa também produz maiores concentrações plasmáticas de um composto em comparação com a administração oral. Uma concentração plasmática pode ser a concentração plasmática de um indivíduo ou uma concentração plasmática média quando se observa múltiplos indivíduos. As maiores concentrações plasmáticas produzidas por absorção transmucosa podem ser determinadas medindo a concentração plasmática do composto sendo administrado ou calculando a proporção do produto da concentração plasmática * massa corporal e a dose administrada, a qual é a concentração plasmática normalizada pela dose e pela massa corporal (C) ou dbmnC*, medida em kg mL-1. A dbmnC* é calculada determinando a proporção do produto do nível plasmático vezes a massa corporal para a dose administrada. Por exemplo, se 2,4 mg de ciclobenzaprina ou amitriptilina for administrada a um animal de 70 kg e o nível plasmático for de 4,8 ng/mL em 15 minutos, a dbmnC* em 15 minutos é ((4,8 ng/mL) x (70 kg)/(2,4 mg)) = dbmnC(0,25h)* = 140,0 x 106 kg mL-1. A dbmnC* pode ser medida ou em pontos do tempo fixos ou em um ponto do tempo variável, por exemplo, o ponto do tempo correspondente à Cmax. Por exemplo, a dbmnC* pode ser medida 5 minutos depois da administração, 10 minutos depois da administração, 15 minutos depois da administração, 30 minutos depois da administração, 45 minutos depois da administração, uma hora depois da administração, duas horas depois da administração, 3 horas depois da administração, 4 horas depois da administração, 5 horas depois da administração, 6 horas depois da administração, 7 horas depois da administração, 8 horas depois da administração, 9 horas depois da administração, 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, ou 12 horas depois da administração. Por exemplo, um valor da dbmnC* pode ser cerca de, ou maior do que cerca de, 80,0 ± 25% x 10-7 kg mL-1, 0,01 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 0,1 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 0,5 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 1,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 5,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 10,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 50,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 100,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 500,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, ou 1000,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 1250,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 1500,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 1750,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 2000,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 3000,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 4000,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 5000,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, 6000,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1o ou 7000,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1. Em algumas modalidades, a dbmnC* pode ser medida 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, 12 horas depois da administração, 13 horas depois da administração, 14 horas depois da administração, 15 horas depois da administração, 16 horas depois da administração, 17 horas depois da administração, 18 horas depois da administração, 19 horas depois da administração, 20 horas depois da administração, 21 horas depois da administração, 22 horas depois da administração, 23 horas depois da administração, 24 horas depois da administração, ou 36 horas depois da administração. Por exemplo, um valor da dbmnC* pode ser cerca de, ou menos de cerca de, 1,0 ± 25% x 10-9 mL-1, 1,0 ± 25% x 10-8 mL-1, 0,7 ± 25% x 10-7 mL-1, 1,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 2,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 3,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 4,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1, 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1, ou 5,0 ± 25% x 10-6 mL-1. Em algumas modalidades, o valor da dbmnC* pode se referir a dosagem única. Em algumas modalidades, o valor da dbmnC* pode se referir a um regime multi-dose (por exemplo, administração diária repetida). Em algumas modalidades, a concentração plasmática usada para calcular a dbmnC* pode ser ajustada para refletir uma concentração plasmática basal (por exemplo, um nível plasmático basal devido à administração diária repetida). A Cmax é definida como a concentração plasmática máxima de um composto da invenção depois da administração. Se um valor da dbmnC* for calculado no ponto do tempo correspondente à Cmax, o valor pode ser alternativamente referido como uma Cmax normalizada pela dose e pela massa corporal ou dbmnCmax*. Em algumas modalidades, uma dbmnCmax* é maior do que ou igual a 10,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 15 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 20 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 25 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 30 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 35 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 40 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 45 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 50 ± 25% x 10-6 kg mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnCmax* é maior do que ou igual a 100,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 150 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 200 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 250 ± 25% x 10-6 kg kg mL-1, maior do que ou igual a 300 ± 25% x 10-6 mL-1, maior do que ou igual a 350 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 400 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 450 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 500 ± 25% x 10-6 kg mL-1.
[000254] Conforme descrito acima, uma Cmax é definida como a concentração plasmática máxima de um composto da invenção depois da administração. Ao administrar uma composição da invenção para absorção transmucosa, é possível obter valores da Cmax maiores do que se a composição tivesse sido administrada por via oral. Em algumas modalidades, uma composição proporciona uma Cmax de um composto maior do que ou igual a 10 ng/mL, maior do que ou igual a 11 ng/mL, maior do que ou igual a 12 ng/mL, maior do que ou igual a 13 ng/mL, maior do que ou igual a 14 ng/mL, maior do que ou igual a 15 ng/mL, maior do que ou igual a 16 ng/mL, maior do que ou igual a 17 ng/mL, maior do que ou igual a 18 ng/mL, maior do que ou igual a 19 ng/mL, maior do que ou igual a 20 ng/mL, maior do que ou igual a 21 ng/mL, maior do que ou igual a 22 ng/mL, maior do que ou igual a 23 ng/mL, maior do que ou igual a 24 ng/mL, maior do que ou igual a 25 ng/mL, maior do que ou igual a 26 ng/mL, maior do que ou igual a 27 ng/mL, maior do que ou igual a 28 ng/mL, maior do que ou igual a 29 ng/mL, maior do que ou igual a 30 ng/mL, maior do que ou igual a 31 ng/mL, maior do que ou igual a 32 ng/mL, maior do que ou igual a 33 ng/mL, maior do que ou igual a 34 ng/mL, maior do que ou igual a 35 ng/mL, maior do que ou igual a 36 ng/mL, maior do que ou igual a 37 ng/mL, maior do que ou igual a 38 ng/mL, maior do que ou igual a 39 ng/mL, maior do que ou igual a 40 ng/mL, maior do que ou igual a 50 ng/mL, maior do que ou igual a 60 ng/mL, maior do que ou igual a 70 ng/mL, maior do que ou igual a 80 ng/mL, maior do que ou igual a 90 ng/mL, maior do que ou igual a 100 ng/mL, maior do que ou igual a 120 ng/mL, maior do que ou igual a 140 ng/mL, maior do que ou igual a 160 ng/mL, maior do que ou igual a 180 ng/mL, ou maior do que ou igual a 200 ng/mL.
[000255] Uma Cmax pode ser medida ou depois da administração de uma primeira dose ou depois da administração de qualquer dose de uma composição da invenção. No entanto, como as composições e os métodos da invenção podem ser usados para prolongar um regime terapêutico, os níveis plasmáticos de um composto útil nas composições e nos métodos podem não retornar para 0 entre a dosagem (isto é, pode haver um nível basal de um composto em circulação). Por conseguinte, uma composição pode proporcionar uma Cmax que pode ser comparada com um nível basal do composto ao invés de ser tomada como um valor numérico absoluto comparada com uma concentração plasmática de partida de 0 ng/mL. Em algumas modalidades, uma composição proporciona uma Cmax de um composto maior do que ou igual a 10 ng/mL, maior do que ou igual a 11 ng/mL, maior do que ou igual a 12 ng/mL, maior do que ou igual a 13 ng/mL, maior do que ou igual a 14 ng/mL, maior do que ou igual a 15 ng/mL, maior do que ou igual a 16 ng/mL, maior do que ou igual a 17 ng/mL, maior do que ou igual a 18 ng/mL, maior do que ou igual a 19 ng/mL, maior do que ou igual a 20 ng/mL, maior do que ou igual a 21 ng/mL, maior do que ou igual a 22 ng/mL, maior do que ou igual a 23 ng/mL, maior do que ou igual a 24 ng/mL, maior do que ou igual a 25 ng/mL, maior do que ou igual a 26 ng/mL, maior do que ou igual a 27 ng/mL, maior do que ou igual a 28 ng/mL, maior do que ou igual a 29 ng/mL, maior do que ou igual a 30 ng/mL, maior do que ou igual a 31 ng/mL, maior do que ou igual a 32 ng/mL, maior do que ou igual a 33 ng/mL, maior do que ou igual a 34 ng/mL, maior do que ou igual a 35 ng/mL, maior do que ou igual a 36 ng/mL, maior do que ou igual a 37 ng/mL, maior do que ou igual a 38 ng/mL, maior do que ou igual a 39 ng/mL, maior do que ou igual a 40 ng/mL, maior do que ou igual a 50 ng/mL, maior do que ou igual a 60 ng/mL, maior do que ou igual a 70 ng/mL, maior do que ou igual a 80 ng/mL, maior do que ou igual a 90 ng/mL, maior do que ou igual a 100 ng/mL, maior do que ou igual a 120 ng/mL, maior do que ou igual a 140 ng/mL, maior do que ou igual a 160 ng/mL, maior do que ou igual a 180 ng/mL, ou maior do que ou igual a 200 ng/mL acima de um nível basal (por exemplo, concentração plasmática) do composto conforme medido imediatamente antes de uma segunda administração. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, "imediatamente antes da administração" significa dentro de uma hora, 45 minutos, 30 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos, ou 1 minuto da administração.
[000256] Em consequência dos maiores valores da Cmax obtidos através de administração sublingual, a área sob a curva (AUC) para a concentração plasmática de um composto ao longo do tempo também é maior em comparação com a AUC proporcionada por uma administração oral. A AUC pode ser medida entre dois pontos do tempo especificos (por exemplo, a AUC0-8h) ou durante um período de tempo extrapolado a partir de 0 até o infinito (AUC0-8h, a AUC0-8 ou AUCinf). A AUC é tipicamente dada em unidades de ng hr mL-1, portanto, por exemplo, o experimento em seres humano que receberam comprimidos de liberação imediata de 5 mg de ciclobenzaprina na Figura 1, a AUC0-8h foi determinada como sendo de 103,1 ± 35,8 ng hr mL-1 e a AUC0-168h foi de 92,2 ± 29,9 ng hr mL-1. Em outro exemplo, uma dose de um comprimido sublingual de 2,4 mg de ciclobenzaprina com agente alcalinizante a partir de 0 até 0,75 h resultou em uma AUC0-0,75 h de 135,6 ng hr mL-1 em um experimento com Beagles. No mesmo experimento, para o comprimido sublingual com agente alcalinizante, a AUC0-8h foi de 179,0 ± 50,2 ng hr mL-1 e a AUC0-10h foi de 176,6 ± 49,9 ng hr mL-1. No experimento com Beagles, para o comprimido sublingual de 2,4 mg sem o agente alcalinizante, a AUC0-0,75 h foi de 82,4 ng hr mL-1, a AUC0-8h foi de 155,4 ± 64,6 ng hr mL-1 e a AUC0-10h foi de 151,6 ± 64,0 ng hr mL-1. Em um experimento com Beagle (Figuras 2 e 3) para ciclobenzaprina i.v. em uma dose média de 1,79 mg, a AUC0-8h foi de 44,9 ± 4,15 ng hr mL-1 e a AUC0-24h foi de 43,5 ± 3,77 ng hr mL-1. Em um experimento com Beagle (Figuras 2 e 3) para solução sublingual ciclobenzaprina em uma dose média de 1,79 mg, a AUC0-8h foi de 129,1 ± 36,4 ng hr mL-1 e a AUC0- 24h foi de 126,9 ± 37,1 ng hr mL-1. Em contraste, em um exemplo da literatura, a administração de comprimidos de liberação imediata de 2,5, 5,0 ou 10 mg (10 mg em um ser humano de 70 kg equivalente a 0,14 mg/kg em Beagles) de ciclobenzaprina em humanos resultou em AUC0-8 h de 11,1, 23,0, e 45,9 ng hr mL-1, respectivamente e AUC0-8h de 44,2, 89,5, e 178,2 ng hr mL-1, respectivamente (Winchell G.A. et al. "Cyclobenzaprine pharmacokinetics, including the effects of age, gender and hepatic insufficiency", J. Clin. Pharmacol 2002 42:61). Em algumas modalidades, por exemplo, em uma dosagem de 2,4 mg, a AUC0-20min é cerca de 0,04 ng hr mL-1, a AUC0-30min é cerca de 0,13 ng hr mL-1, a AUC0-45min é cerca de 0,33 ng hr mL-1, a AUC0-1h é cerca de 0,61 ng hr mL-1, a AUC0-2h é cerca de 2,10 ng hr mL-1, a AUC0-2,5h é cerca de 2,95 ng hr mL-1, a AUC0-3h é cerca de 3,93 ng hr mL-1, a AUC0-3,3h é cerca de 4,66 ng hr mL-1, a AUC0-3,7h é cerca de 5,46 ng hr mL-1, a AUC0-4h é cerca de 6,27 ng hr mL-1, a AUC0-4,3h é cerca de 7,12 ng hr mL-1, a AUC0-4,7h é cerca de 7,99 ng hr mL-1, a AUC0-0-5h é cerca de 8,81 ng hr mL-1, a AUC0-5,5h é cerca de 10,06 ng hr mL-1, a AUC0-6h é cerca de 11,27 ng hr mL-1, a AUC0-8h é cerca de 15,11 ng hr mL-1, a AUC0-12h é cerca de 50,30 ng hr mL-1, a AUC0-Inf é cerca de 60,97 ng hr mL-1. Em algumas modalidades (com TNX-102 SL 2,8), a AUC0-20min é cerca de 0,04 ng hr mL-1, a AUC0-30min é cerca de 0,15 ng hr mL-1, a AUC0-45min é cerca de 0,39 ng hr mL-1, a AUC0-1h é cerca de 0,72 ng hr mL-1, a AUC0-2h é cerca de 2,45 ng hr mL-1, a AUC0-2,5h é cerca de 3,45 ng hr mL-1, a AUC0-3h é cerca de 4,59 ng hr mL-1, a AUC0-3,3h é cerca de 5,44 ng hr mL-1, a AUC0-3,7h é cerca de 6,37 ng hr mL-1, a AUC0-4h é cerca de 7,32 ng hr mL-1, a AUC0-4,3h é cerca de 8,30 ng hr mL-1, a AUC0-4,7h é cerca de 9,32 ng hr mL-1, a AUC0-0-5h é cerca de 10,27 ng hr mL-1, a AUC0-5,5h é cerca de 11,74 ng hr mL-1, a AUC0-6h é cerca de 13,14 ng hr mL-1, a AUC0-8h é cerca de 17,63 ng hr mL-1, a AUC0-12h é cerca de 58,68 ng hr mL-1, a AUC0-Inf é cerca de 71,13 ng hr mL-1. A AUC também pode ser comparada com a dose administrada para gerar uma proporção de AUC para dose a qual é algumas vezes referida como AUC normalizada pela dose, ou dnAUC. A dnAUC0-8h normalizada pela dose para os dados humanos descritos acima e na Figura 1 é de 20,6 x 10-6 hr mL-1. A AUC0-0,75 h normalizada pela dose (dnAUC0-0,75 h) para os dados de Beagle descritos acima é dnAUC0-0,75 h = 135,6 6 ng hr mL-1/2,4 mg = 56,5 x 10-6 hr mL-1. Em um experimento com Beagle (Figuras 2 e 3) para ciclobenzaprina IV em uma dose média de 1,79 mg, a dnAUC0-8h foi de 25,04 x 10-6 hr mL-1 e a dnAUC0- 24h foi de 24,2 x 10-6 hr mL-1. Em um experimento com Beagle (Figuras 2 e 3) para ciclobenzaprina sublingual em solução em uma dose média de 1,79 mg, a dnAUC0-8h foi de 71,95 x 10-6 hr mL-1 e a dnAUC0-24h foi de 70,72 x 10-6 hr mL-1. A AUC0-8 h normalizada pela dose (dnAUC0-8h) para os dados humanos descritos acima (de Winchell et al) é de 4,4 x 10-6 hr mL-1, 4,6 x 10-6 hr mL-1 e 4,6 x 10-6 hr mL-1 para as doses de 2,5, 5,0 e 10 mg de ciclobenzaprina, respectivamente. A dnAUC0-8h normalizada pela dose para os dados humanos descritos acima (de Winchell et al.) é de 17,7 x 10-6 hr mL-1, 17,9 x 10-6 hr mL-1, e 17,8 x 106 hr mL-1 para as doses de 2,5, 5,0 e 10 mg de ciclobenzaprina, respectivamente. Em algumas modalidades, a dnAUC0-20min é cerca de 0,02 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-30min é cerca de 0,05 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-45min é cerca de 0,15 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-1h é cerca de 0,25 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-2h é cerca de 0,90 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-2,5h é cerca de 1,2 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-3h é cerca de 1,6 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC3,3h é cerca de 1,8 ± 25% x 10-6 hr mL-1, dnAUC0-3,7h é cerca de 2,3 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-4h é cerca de 2,6 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-4,3h é cerca de 3,0 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-4,7h é cerca de 3,3 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-5h é cerca de 3,7 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-5,5h é cerca de 4,2 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-6h é cerca de 4,7 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-8h é 6,3 ± 25% x 10-6 hr mL-1, a dnAUC0-12h é cerca de 20 ± 25% x 10-6 hr mL-1, e a dnAUC0-8h é cerca de 25 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-8h é maior do que ou igual a 5 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 6 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 7 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 8 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 9 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 10 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 11 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 12 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 13 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 14 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 15 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 16 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 17 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 18 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 19 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-8h é maior do que ou igual a 20 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 22 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 24 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 26 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 28 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 30 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-8h é maior do que ou igual a 40 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 50 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 60 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 70 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 80 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 90 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-8h é maior do que ou igual a 100 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 120 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 140 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 160 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 180 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 200 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-10h é maior do que ou igual a 5 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 6 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 7 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 8 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 9 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 10 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 11 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 12 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 13 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 14 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 15 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 16 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 17 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 18 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 19 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-10h é maior do que ou igual a 20 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 22 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 24 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 26 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 28 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 30 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-10h é maior do que ou igual a 40 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 50 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 60 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 70 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 80 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 90 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-10h é maior do que ou igual a 100 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 120 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 140 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 160 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 180 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 200 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-12h é maior do que ou igual a 20 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 30 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 40 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 50 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 60 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 70 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-12h é maior do que ou igual a 80 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 90 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 100 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 120 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 160 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 180 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-24h é maior do que ou igual a 24 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 25 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 30 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 35 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 40 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 50 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 60 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 70 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 80 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 90 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-24h é maior do que ou igual a 100 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 110 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 120 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 130 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 140 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 150 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-24h é maior do que ou igual a 160 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 170 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 180 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 190 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 200 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 210 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-24h é maior do que ou igual a 220 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 240 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 250 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 260 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 270 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 280 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-8h é maior do que ou igual a 24 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 25 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 30 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 35 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 40 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 50 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 60 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 70 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 80 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 90 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, dnAUC0-8h é maior do que ou igual a 100 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 110 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 120 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 130 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 140 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 150 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-8h é maior do que ou igual a 160 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 170 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 180 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 190 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 200 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 210 ± 25% x 10-6 hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-8h é maior do que ou igual a 220 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 240 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 250 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 260 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 270 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 280 ± 25% x 10-6 hr mL-1.
[000257] O produto da AUC e da massa corporal também pode ser comparado com a dose administrada para gerar uma proporção entre o produto da AUC vezes a massa corporal para dose a qual é aqui, neste requerimento de patente, referida como AUC normalizada pela dose e pela massa corporal, ou dbmnAUC. A dbmnAUC0-8h normalizada pela dose e pela massa corporal para os dados humanos descritos acima e na Figura 1 é de aproximadamente, para seres humanos de 70 kg, 140,6 x 10-6 kg hr mL-1. A AUC0-0,75 h normalizada pela dose e pela massa corporal (dbmnAUC0-0,75 h) para os dados de cães Beagle descrita acima (a massa corporal média dos Beagles foi de 12,5 kg) é dbmnAUC0-0,75 h = 12,5 kg x 135,6 ng hr mL-1/2,4 mg = 708 x 10-6 kg hr mL-1. Em um experimento com Beagle (Figuras 2 e 3) para ciclobenzaprina IV em uma dose média de 1,79 mg, a dbmnAUC0- 8h foi de 12,5 kg x 25,04 x 10-6 hr mL-1 e a dbmnAUC0-24h foi de 314 x 10-6 kg hr mL-1. Em um experimento com Beagle (Figuras 2 e 3) para ciclobenzaprina sublingual em solução em uma dose média de 1,79 mg, a dbmnAUC0-8h foi de 12,5 kg x 71,95 x 10-6 hr mL-1 e a dbmnAUC0-24h foi de 886 x 10-6 kg hr mL-1. A dbmnAUC0-8 h para os dados humanos descritos acima (de Winchell et al.), presumindo seres humanos de 70 kg, é de aproximadamente 70 kg x 4,4 ± 25% x 10-6 hr mL-1 = 308 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, 322 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1 e 322 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1 para as doses de ciclobenzaprina de 2,5, 5,0 e 10 mg, respectivamente. A dbmnAUC0-8h normalizada pela dose para os dados humanos descritos acima (de Winchell et al.) é de 70 kg x 17,7 ± 25% x 10-6 hr mL-1 = 1239 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, 1253 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, e 1246 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1 para as doses de ciclobenzaprina de 2,5, 5,0 e 10 mg, respectivamente. Em algumas modalidades, a dbmnAUC0-20min é cerca de 1,1 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-30min é cerca de 3,7 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0- 45min é cerca de 9,7 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-1h é cerca de 18 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-2h é cerca de 62 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-2,5h é cerca de 86 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-3h é cerca de 115 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC3,3h é cerca de 135 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-3,7h é cerca de 160 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-4h é cerca de 180 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-4,3h é cerca de 210 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-4,7h é cerca de 230 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-5h é cerca de 260 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-5,5h é cerca de 290 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-6h é cerca de 330 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-8h é 440 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, a dbmnAUC0-12h é cerca de 1500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, e a dbmnAUC0-Inf é cerca de 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-8h é maior do que ou igual a 350 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-8h é maior do que ou igual a 400 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 900 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-8h é maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 2000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-10h é maior do que ou igual a 400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 900 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-10h é maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 2000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-12h é maior do que ou igual a 500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 900 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-12h é maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 2000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-24h é maior do que ou igual a 500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 900 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-24h é maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-6 kg mL-1, maior do que ou igual a 1100 ± 25% x 10-6 hr mL-1, maior do que ou igual a 1200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1300 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 1500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-24h é maior do que ou igual a 1600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1900 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 2000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 2100 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-24h é maior do que ou igual a 2200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 2400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 2500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 2600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 2700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 2800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dnAUC0-8h é maior do que ou igual a 240 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 250 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 300 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 35 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 900 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, a dbmnAUC0-8h é maior do que ou igual a 1000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1100 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1300 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 1500 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-8h é maior do que ou igual a 1600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1700 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 1900 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 2000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 2100 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-8h é maior do que ou igual a 2200 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 2400 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 250 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 2600 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 2700 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 2800 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-8h é maior do que ou igual a 5000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 10000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 15000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 20000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 25000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, ou maior do que ou igual a 30000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnAUC0-8h é maior do que ou igual a 35000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 40000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 45000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 50000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1, maior do que ou igual a 55000 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou maior do que ou igual a 60000 ± 25% x 10-6 kg hr mL-1.
[000258] Em algumas modalidades, uma composição da invenção é uma composição que produz um efeito bioequivalente às composições descritas aqui, neste requerimento de patente. A bioequivalência pode ser determinada pela AUC, pela Cmax, pelo tmax, pelo tempo de absorção médio, pela concentração plasmática de metabólitos, pela duração da permanência média, pelas constantes da taxa, pelos perfis da taxa, e pela Cmax normalizada para a AUC. Um exemplo de teste para bioequivalência é um intervalo de confiança para a Cmax e/ou a AUC que é aproximadamente 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 101%, 102%, 103%, 104%, 105%, 106%, 107%, 108%, 109%, 110%, 115%, 120%, ou 125% de um determinado composto.
[000259] Em algumas modalidades, um método da invenção é um método que produz um efeito bioequivalente às composições descritas aqui, neste requerimento de patente. A bioequivalência pode ser determinada pela AUC, pela Cmax, pelo tmax, pelo tempo de absorção médio, pela concentração plasmática de metabólitos, pela duração da permanência média, pelas constantes da taxa, pelos perfis da taxa, e pela Cmax normalizada para a AUC. Um exemplo de teste para bioequivalência é um intervalo de confiança para a Cmax e/ou a AUC que é aproximadamente 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 101%, 102%, 103%, 104%, 105%, 106%, 107%, 108%, 109%, 110%, 115%, 120%, ou 125% de um determinado composto.
[000260] Em algumas modalidades, os métodos e as composições da invenção possibilitam que um composto administrado incluindo metabólitos biologicamente ativos do composto sejam removido do plasma mais rapidamente do que se o composto tivesse sido administrado por via oral. Isto é benéfico porque o clearance de um composto pode ajudar na redução de efeitos colaterais. Por exemplo, se um sujeito tomar uma composição sublingual compreendendo ciclobenzaprina ou amitriptilina antes de ir dormir, a ciclobenzaprina ou a amitriptilina pode ser rapidamente absorvida mas ser substancialmente metabolizada e excretada por ocasião de quando o sujeito acorda, minimizando a fadiga, a sonolência e o torpor sentido ao acordar. Em algumas modalidades, um nível plasmático de um composto diminui por no mínimo 50% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, 5 horas depois da administração, 6 horas depois da administração, 7 horas depois da administração, 8 horas depois da administração, 9 horas depois da administração, 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, 12 horas depois da administração, 13 horas depois da administração, 14 horas depois da administração, ou 15 horas depois da administração. Em algumas modalidades, um nível plasmático de um composto diminui por no mínimo 50% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 55% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 60% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 65% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 70% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 75% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 80% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 85% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 90% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 91% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 92% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 93% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 94% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 95% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 96% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 97% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, por no mínimo 98% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax, ou por no mínimo 99% da Cmax cerca de 4 horas depois do tmax. Em algumas modalidades, um nível plasmático de um composto diminui por no mínimo 50% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 55% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 75% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 80% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 85% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 90% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 91% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 92% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 93% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 94% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 95% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 96% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 97% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, por no mínimo 98% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração, ou por no mínimo 99% da Cmax cerca de 8 horas depois da administração. Em algumas modalidades, um nível plasmático de um composto diminui por no mínimo 50% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 55% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 60% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 65% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 70% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 75% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 80% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 85% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 90% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 91% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 92% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 93% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 94% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 95% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 96% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 97% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, por no mínimo 98% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração, ou por no mínimo 99% da Cmax cerca de 4 horas depois da administração.
[000261] Em algumas modalidades, uma composição ou método da invenção proporciona uma Cmax aumentada e um tmax diminuído, em combinação com clearance aumentado da ciclobenzaprina ou da amitriptilina. Por exemplo, uma composição ou método da invenção pode proporcionar uma Cmax a partir de cerca de 20 até cerca de 200 ng/mL a partir de cerca de 0,05 a cerca de 2,5 horas depois da administração, enquanto também proporcionando uma concentração plasmática mínima a partir de cerca de 1 até cerca de 5 ng/mL a partir de cerca de 22 até cerca de 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária. Em algumas modalidades, uma composição é administrada dentro de duas horas do sono. Em algumas modalidades, um método é para reduzir os sintomas de fibromialgia em um paciente humano.
[000262] Em algumas modalidades, os métodos e as composições da invenção possibilitam que um composto seja removido do plasma mais rapidamente do que se o composto tivesse sido administrado por via oral. Isto é benéfico porque o clearance de um composto pode ajudar na redução da acumulação de ciclobenzaprina ou de amitriptilina pelo corpo quando administrado por dosagem noturna e em um esquema de dosagem crônica. A concentração mínima ou Cmin pode ser determinada medindo a concentração plasmática do composto sendo administrado pode ser medido ou em pontos do tempo fixos ou em um ponto do tempo variável, por exemplo, em pontos do tempo depois do ponto do tempo correspondente à Cmax, por exemplo 23 horas depois da Cmax. A Cmin pode ser medida depois de uma única dose ou depois da dosagem repetida, múltipla, ou crônica, por exemplo em dosagem diária. Por exemplo, a Cmin pode ser medida 3 horas depois da administração, 4 horas depois da administração, 5 horas depois da administração, 6 horas depois da administração, 7 horas depois da administração, 8 horas depois da administração, 9 horas depois da administração, 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, ou 12 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a Cmin pode ser medida 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, 12 horas depois da administração, 13 horas depois da administração, 14 horas depois da administração, 15 horas depois da administração, 16 horas depois da administração, 17 horas depois da administração, 18 horas depois da administração, 19 horas depois da administração, 20 horas depois da administração, 21 horas depois da administração, 22 horas depois da administração, 23 horas depois da administração, 24 horas depois da administração, ou 36 horas depois da administração. Em algumas modalidades, uma composição proporciona uma Cmin de um composto a 10 pg/mL, menor do que ou igual a 11 pg/mL, a 12 pg/mL, menor do que ou igual a 13 pg/mL, a 14 pg/mL, menor do que ou igual a 15 pg/mL, a 16 pg/mL, menor do que ou igual a 17 pg/mL, a 18 pg/mL, menor do que ou igual a 19 pg/mL, a 20 pg/mL, menor do que ou igual a 21 pg/mL, a 22 pg/mL, menor do que ou igual a 23 pg/mL, a 24 pg/mL, menor do que ou igual a 25 pg/mL, a 26 pg/mL, menor do que ou igual a 27 pg/mL, a 28 pg/mL, menor do que ou igual a 29 pg/mL, a 30 pg/mL, menor do que ou igual a 31 pg/mL, a 32 pg/mL, menor do que ou igual a 33 pg/mL, a 34 pg/mL, menor do que ou igual a 35 pg/mL, a 36 pg/mL, menor do que ou igual a 37 pg/mL, a 38 pg/mL, menor do que ou igual a 39 pg/mL, a 40 pg/mL, menor do que ou igual a 50 pg/mL, a 60 pg/mL, menor do que ou igual a 70 pg/mL, a 80 pg/mL, menor do que ou igual a 90 pg/mL, menor do que ou igual a 100 pg/mL, menor do que ou igual a 120 pg/mL, menor do que ou igual a 140 pg/mL, menor do que ou igual a 160 pg/mL, menor do que ou igual a 180 pg/mL, ou menor do que ou igual a 200 pg/mL. Em algumas modalidades, uma composição proporciona uma Cmin de um composto menor do que ou igual a 100 pg/mL, menor do que ou igual a 110 pg/mL, menor do que ou igual a 120 pg/mL, menor do que ou igual a 130 pg/mL, menor do que ou igual a 140 pg/mL, menor do que ou igual a 150 pg/mL, menor do que ou igual a 160 pg/mL, menor do que ou igual a 170 pg/mL, menor do que ou igual a 180 pg/mL, menor do que ou igual a 190 pg/mL, menor do que ou igual a 200 pg/mL, menor do que ou igual a 210 pg/mL, menor do que ou igual a 220 pg/mL, menor do que ou igual a 230 pg/mL, menor do que ou igual a 240 pg/mL, menor do que ou igual a 250 pg/mL, menor do que ou igual a 260 pg/mL, menor do que ou igual a 270 pg/mL, menor do que ou igual a 280 pg/mL, menor do que ou igual a 290 pg/mL, menor do que ou igual a 300 pg/mL, menor do que ou igual a 310 pg/mL, menor do que ou igual a 320 pg/mL, menor do que ou igual a 330 pg/mL, menor do que ou igual a 340 pg/mL, menor do que ou igual a 350 pg/mL, menor do que ou igual a 360 pg/mL, menor do que ou igual a 370 pg/mL, menor do que ou igual a 380 pg/mL, menor do que ou igual a 390 pg/mL, menor do que ou igual a 400 pg/mL, menor do que ou igual a 500 pg/mL, menor do que ou igual a 600 pg/mL, menor do que ou igual a 700 pg/mL, menor do que ou igual a 800 pg/mL, menor do que ou igual a 900 pg/mL, menor do que ou igual a 1,0 ng/mL, menor do que ou igual a 1,20 ng/mL, menor do que ou igual a 1,40 ng/mL, menor do que ou igual a 1,60 ng/mL, menor do que ou igual a 1,80 ng/mL, ou menor do que ou igual a 2,00 ng/mL. Em algumas modalidades, uma composição proporciona uma Cmin de um composto menor do que ou igual a 3,0 ng/mL, menor do que ou igual a 4,0 ng/mL, menor do que ou igual a 5,0 ng/mL, menor do que ou igual a 6,0 ng/mL, menor do que ou igual a 7,0 ng/mL, menor do que ou igual a 8,0 ng/mL, ou menor do que ou igual a 10,0 ng/mL. A concentração mínima em 24 horas ou Cmin(24) pode ser determinada medindo a concentração plasmática do composto sendo administrado aproximadamente 24 horas depois da última dose ou imediatamente antes da próxima dose. A Cmin(24) é significativa como um valor plasmático ou calculanado a proporção de Cmin(24) e da dose administrada, a qual é a concentração plasmática mínima normalizada pela dose ou dnCmin(24)*. A dnCmin(24)* é calculada determinando a proporção do nível plasmático para a dose administrada. Por exemplo, em um estudo (mostrado na Figura 1) no qual 5,0 mg de ciclobenzaprina em um comprimido de liberação imediata foi administrado por via oral, a Cmin(24) média foi de 1,384 ng/mL em 24 horas e a dnCmin(24)* foi de ((1,384 ng/mL)/(5,0 mg)) = 0,27680 ng/(mg mL), ou 0,27680 x 10-6 ml-1. Em outro exemplo, em um estudo no qual 2,4 mg de ciclobenzaprina em um comprimido sublingual foi administrado, a Cmin(24) média foi de 706,55 ng/mL em 24 horas e a dnCmin(24)* foi de ((706,55 ng/mL)/(2,4 mg)) = 294,40 ng/(mg mL), ou 0,29440 x 10-6 mL-1. Em algumas modalidades, uma dnCmin(24)* é menor do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,9 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,8 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,7 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,6 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,5 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,4 ± 25% x 10-6 mL-1, ou menor do que ou igual a 0,3 ± 25% x 10-6 mL-1. Em algumas modalidades, uma dnCmin(24)* é menor do que ou igual a 240 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 220 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 200 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 180 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 160 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 140 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 120 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 100 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 80 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 60 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 40 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 20 ± 25% x 10-9 mL-1, ou menor do que ou igual a 10 ± 25% x 10-9 mL-1. Em algumas modalidades, uma dnCmin(24)* é menor do que ou igual a 9 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 9 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 7 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 6 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 5 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 4 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 3 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 2 ± 25% x 10-9 mL-1, ou menor do que ou igual a 1 ± 25% x 10-9 mL-1.
[000263] A Cmin normalizada pela dose e pela massa corporal, ou a dbmnCmin* é calculada determinando a proporção do produto do nível plasmático e da massa corporal para a dose administrada. A dbmnCmin* em 24 horas, ou dbmnCmin(24)*, pode ser determinada medindo a concentração plasmática do composto sendo administrado aproximadamente 24 horas depois da última dose ou imediatamente antes da próxima dose em um esquema de dosagem diária, tal como um esquema de dosagem na hora de dormir. A dbmnCmin* pode ser determinada medindo a concentração plasmática do composto sendo administrado pode ser medida ou em pontos do tempo fixos, por exemplo 24 horas depois da administração (Cmin(24)*), ou em um ponto do tempo variável, por exemplo, em pontos do tempo depois do ponto do tempo correspondente à Cmax, por exemplo 23 horas depois de Cmax. Por exemplo, em um estudo (mostrado na Figura 1) no qual 5,0 mg de ciclobenzaprina em um comprimido de liberação imediata foi administrado por via oral, a Cmin(24)* média foi de 1,384 ng/mL em 24 horas e, presumindo um ser humano de 70 kg, a dbmnCmin(24)* aproximada foi de 70 kg x ((1,384 ng/mL)/(5,0 mg)) = 19,4 x 10-6 kg mL-1. Por exemplo, em um estudo no qual 2,4 mg de ciclobenzaprina em um comprimido sublingual foi administrado, a Cmin(24) média foi de 706,55 ng/mL em 24 horas e a dnCmin(24)* foi de ((706,55 ng/mL)/(2,4 mg)) = 294,40 ng/(mg mL), ou 294,40 x 10-9 mL-1 e, presumindo um ser humano de 70 kg, a dbmnCmin(24)* aproximada foi de 70 kg x ((706,55 ng/mL)/(2,4 mg)) = 20,608 x 10-6 kg mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnCmin(24)* é menor do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,9 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,8 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,7 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,6 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,5 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,4 ± 25% x 10-6 kg mL-1, ou menor do que ou igual a 0,3 ± 25% x 10-6 kg mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnCmin(24)* é menor do que ou igual a 240 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 220 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 200 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 180 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 160 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 140 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 120 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 100 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 80 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 60 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 40 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 20 ± 25% x 10-9 kg mL-1, ou menor do que ou igual a 10 ± 25% x 10-9 kg mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnCmin(24)* é menor do que ou igual a 9 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 9 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 7 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 6 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 5 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 4 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 3 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 2 ± 25% x 10-9 kg mL-1, ou menor do que ou igual a 1 ± 25% x 10-9 kg mL-1.
[000264] Em algumas modalidades, os métodos e as composições da invenção permitem que um composto seja absorvido no plasma sem metabolismo intestinal ou hepático o qual reduz a extensão da desmetilação por p450. Isto é benéfico porque a desmetilação por p450 transforma a ciclobenzaprina na norciclobenzaprina e a amitriptilina na nortriptilina as quais têm longas meias vidas. A redução da concentração dos metabólitos da amina secundária norciclobenzaprina e nortriptilina é benéfica porque as aminas terciárias ciclobenzaprina e nortriptilina são clareadas do plasma e do corpo mais rapidamente e o clearance de um composto pode ajudar na redução da acumulação dos compostos (fármaco mais metabólitos) que agem sobre e a partir do corpo quando administrados por dosagem noturna e em um esquema de dosagem crônica. A proporção da concentração plasmática de um metabólito para a dose do agente administrado é a concentração do metabólito normalizada pela dose ou dnCmet*. A proporção da concentração plasmática de norciclobenzaprina para a dose de ciclobenzaprina administrada é a concentração de norciclobenzaprina normalizada pela dose ou dnCmet(norcycl)*. A proporção da concentração plasmática de nortriptilina para a dose de amitriptilina administrada é a concentração de nortriptilina normalizada pela dose ou dnCmet(nortrip)*. A dnCmet* pode ser medida em vários momentos depois da administração do composto ou depois de uma única dose ou depois de múltiplas doses. A dnCmet* pode ser medida ou em pontos do tempo fixos ou em um ponto do tempo variável, por exemplo, o ponto do tempo correspondente à Cmax. Por exemplo, a dnCmet* pode ser medida 5 minutos depois da administração, 10 minutos depois da administração, 15 minutos depois da administração, 30 minutos depois da administração, 45 minutos depois da administração, uma hora depois da administração, duas horas depois da administração, 3 horas depois da administração, 4 horas depois da administração, 5 horas depois da administração, 6 horas depois da administração, 7 horas depois da administração, 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, ou 12 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a dnCmet* pode ser medida 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, 12 horas depois da administração, 13 horas depois da administração, 14 horas depois da administração, 15 horas depois da administração, 16 horas depois da administração, 17 horas depois da administração, 18 horas depois da administração, 19 horas depois da administração, 20 horas depois da administração, 21 horas depois da administração, 22 horas depois da administração, 23 horas depois da administração, 24 horas depois da administração, ou 36 horas depois da administração. A dnCmet* em 24 horas ou a dnCmet (24)* pode ser determinada medindo a concentração plasmática do composto sendo administrado aproximadamente 24 horas depois da última dose ou imediatamente antes da próxima dose em um esquema de dosagem diária, tal como um esquema de dosagem na hora de dormir. Por exemplo, em um estudo no qual 5,0 mg de ciclobenzaprina em um comprimido de liberação imediata foi administrada e a concentração plasmática média de norciclobenzaprina foi de 1,227 ng/mL em 24 horas, a dnCmet (24)(norcycl) * é de ((1,227 ng/mL)/(5,0 mg)) = 0,245 ng/(mL mg) ou 0,245 x 10-6 mL-1. Espera-se que a dnCmet (24)* para múltipla dosagem de ciclobenzaprina ou amitriptilina seja maior. Em algumas modalidades, uma dnCmet(24)* é menor do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,9 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,8 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,7 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,6 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,5 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 0,4 ± 25% x 10-6 mL-1, ou menor do que ou igual a 0,3 ± 25% x 10-6 mL-1. Em algumas modalidades, uma dnCmet(24)* é menor do que ou igual a 240 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 220 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 200 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 180 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 160 ± 25% x 10-9 mL- 1, menor do que ou igual a 140 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 120 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 100 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 80 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 60 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 40 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 20 ± 25% x 10-9 mL-1, ou menor do que ou igual a 10 ± 25% x 10-9 mL-1. Em algumas modalidades, uma dnCmet(24)* é menor do que ou igual a 9 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 9 ± 25% x 10-6 mL-1, menor do que ou igual a 7 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 6 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 5 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 4 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 3 ± 25% x 10-9 mL-1, menor do que ou igual a 2 ± 25% x 10-9 mL-1, ou menor do que ou igual a 1 ± 25% x 10-9 mL-1.
[000265] A proporção do produto da massa corporal e da concentração plasmática de norciclobenzaprina para a dose de ciclobenzaprina administrada é a concentração de norciclobenzaprina normalizada pela dose e pela massa corporal ou dbmnCmet(norcycl)*. A proporção do produto da massa corporal e da concentração plasmática de nortriptilina para a dose de amitriptilina administrada é a concentração de nortriptilina normalizada pela dose e pela massa corporal ou dbmnCmet(nortrip)*. A dbmnCmet* pode ser medida em vários momentos depois da administração do composto ou depois de uma única dose ou depois de múltiplas doses. A dbmnCmet* pode ser medida ou em pontos do tempo fixos ou em um ponto do tempo variável, por exemplo, o ponto do tempo correspondente à Cmax. Por exemplo, a dbmnCmet* pode ser medida 5 minutos depois da administração, 10 minutos depois da administração, 15 minutos depois da administração, 30 minutos depois da administração, 45 minutos depois da administração, uma hora depois da administração, duas horas depois da administração, 3 horas depois da administração, 4 horas depois da administração, 5 horas depois da administração, 6 horas depois da administração, 7 horas depois da administração, 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, ou 12 horas depois da administração. Em algumas modalidades, a dbmnCmet* pode ser medida 10 horas depois da administração, 11 horas depois da administração, 12 horas depois da administração, 13 horas depois da administração, 14 horas depois da administração, 15 horas depois da administração, 16 horas depois da administração, 17 horas depois da administração, 18 horas depois da administração, 19 horas depois da administração, 20 horas depois da administração, 21 horas depois da administração, 22 horas depois da administração, 23 horas depois da administração, 24 horas depois da administração, ou 36 horas depois da administração. A dbmnCmet* em 24 horas ou a dbmnCmet(24)* pode ser determinada medindo a concentração plasmática do composto sendo administrado aproximadamente 24 horas depois da última dose ou imediatamente antes da próxima dose em um esquema de dosagem diária, tal como um esquema de dosagem na hora de dormir. Por exemplo, em um estudo no qual 5,0 mg de ciclobenzaprina em um comprimido de liberação imediata foi administrado e a concentração plasmática média de norciclobenzaprina foi de 1,227 ng/mL em 24 horas, e a massa corporal média do ser humano é estimada como sendo de 70 kg, a dbmnCmet (24)(norcycl) * é de 70 kg x ((1,227 ng/mL)/(5,0 mg)) = 17,2 x 10-6 kg mL-1. Espera-se que a dbmnCmet(24)* para múltipla dosagem de ciclobenzaprina ou amitriptilina sejam maior. Em algumas modalidades, uma dbmnCmet(24)* é menor do que ou igual a 1,0 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,9 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,8 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,7 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,6 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,5 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 0,4 ± 25% x 10-6 kg mL-1, ou menor do que ou igual a 0,3 ± 25% x 10-6 kg mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnCmet(24)* é menor do que ou igual a 240 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 220 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 200 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 180 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 160 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 140 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 120 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 100 ± 25% x 10-6 kg mL-1, menor do que ou igual a 80 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 60 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 40 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 20 ± 25% x 10-9 kg mL-1, ou menor do que ou igual a 10 ± 25% x 10-9 kg mL-1. Em algumas modalidades, uma dbmnCmet(24)* é menor do que ou igual a 9 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 9 ± 25% x 106 kg mL-1, menor do que ou igual a 7 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 6 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 5 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 4 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 3 ± 25% x 10-9 kg mL-1, menor do que ou igual a 2 ± 25% x 10-9 kg mL-1, ou menor do que ou igual a 1 ± 25% x 10-9 kg mL-1.
Excipientes
[000266] Em algumas modalidades, uma composição da invenção é útil como um medicamento. Em algumas modalidades, a invenção proporciona o uso de uma composição da invenção na fabricação de um medicamento. Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um ou mais excipientes nas composições da invenção. Uma pessoa versada na arte vai reconhecer que a escolha dequalquer um excipiente pode influenciar a escolha de qualquer outro excipiente. Por exemplo, a escolha de um excipiente em particular pode excluir o uso de um ou mais excipientes adicionais porque a combinação de excipientes produziria efeitos indesejáveis. Uma pessoa versada na arte será capaz de determinar empiricamente quais excipientes adicionais, se houver, incluir nas formulações da invenção. Por exemplo, um composto da invenção pode ser combinado com no mínimo um veículo farmaceuticamente aceitável tal como um solvente, agentes de volume, ligante, umectante, agente desintegrante, retardante de solução, desintegrante, deslizante, acelerador de absorção, agente umectante, agente solubilizante, lubrificante, agente adoçante, ou agente aromatizante. Um "veículo farmaceuticamente aceitável" se refere a qualquer diluente ou excipiente que seja compatível com os outros ingredientes da formulação, e o qual não seja prejudicial para o receptor. Um veículo farmaceuticamente aceitável pode ser selecionado com base na via de administração desejada, de acordo com práticas farmacêuticas de rotina.
Agentes de Volume
[000267] Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um agente de volume nas composições da invenção. Agentes de volume são comumente usados nas composições farmacêuticas para proporcionar volume adicional à composição. Agentes de volume são de conhecimento geral na arte. Por conseguinte, não se pretende que os agentes de volume descritos aqui, neste requerimento de patente, constituam uma lista exaustiva, mas são proporcionados meramente como exemplos de agentes de volume que podem ser usados nas composições e nos métodos da invenção.
[000268] Exemplos de agentes de volume podem incluir carboidratos, álcoois de açúcar, aminoácidos, e ácidos de açúcar. Agentes de volume incluem, mas não estão limitados a, mono-, di-, ou poli-, carboidratos, amidos, aldoses, cetoses, amino açúcares, gliceraldeído, arabinose, lixose, pentose, ribose, xilose, galactose, glucose, hexose, idose, manose, talose, heptose, glicose, frutose, metil a-D-glicopiranosídeo, maltose, lactona, sorbose, eritrose, treose, arabinose, alose, altrose, gulose, idose, talose, eritrulose, ribulose, xilulose, psicose, tagatose, glucosamina, galactosamina, arabinanos, fructanos, fucanos, galactanos, galacturonanos, glucanos, mananos, xilanos, inulina, levano, fucoidano, carragena, galactocarolose, pectinas, amilose, pululano, glicogênio, amilopectina, celulose, celulose microcristalina, pustulano, quitina, agarose, queratina, condroitina, dermatano, ácido hialurônico, goma xantina, sacarose, trealose, dextrano, lactose, alditóis, inositóis, sorbitol, manitol, glicina, ácidos aldônicos, ácidos urônico, ácidos aldáricos, ácido glicônico, ácido isoascórbico, ácido ascórbico, ácido glucárico, ácido glicurônico, ácido glucônico, ácido glucárico, ácido galacturônico, ácido manurônico, ácido neuramínico, ácidos pécticos, amido de miho, e ácido algínico.
Desintegrantes
[000269] Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um desintegrante nas composições da invenção. Os desintegrantes ajudam na dissolução de composições sólidas, facilitando a liberação de uma composição farmacêutica ativa. Desintegrantes são de conhecimento geral na arte. Alguns desintegrantes têm sido referidos como superdesintegrantes porque têm propriedades rápidas, e podem ser usados como desintegrantes no contexto da invenção. Por conseguinte, não se pretende que os desintegrantes descritos aqui, neste requerimento de patente, constituam uma lista exaustiva, mas são proporcionados meramente como exemplos de desintegrantes que podem ser usados nas composições e nos métodos da invenção. Exemplos de desintegrantes incluem crospovidona, celulose microcristalina, sódio carboximetil celulose, metil celulose, amido glicolato de sódio, cálcio carboximetil croscarmelose sódio, polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulose substituída com alquila inferior, Indion 414, amido, amido pré-gelatinizada, carbonato de cálcio, gomas, alginato de sódio, e Pearlitol Flash®. Pearlitol Flash® (Roquette) é um desintegrante de amido de milho e manitol que é especificamente designado para comprimidos dispersíveis por por via oral (ODT). Alguns desintegrantes têm uma qualidade eferverscente.
Deslizantes
[000270] Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um deslizante nas composições da invenção. Os deslizantes ajudam na capacidade de um pó para escoar livremente. Os deslizantes são de conhecimento geral na arte. Por conseguinte, não se pretende que os deslizantes descritos aqui, neste requerimento de patente, constituam uma lista exaustiva, mas são proporcionados meramente como exemplos de deslizantes que podem ser usados nas composições e nos métodos da invenção. Exemplos de deslizantes incluem sílica coloidal (dióxido de silício), estearato de magnésio, amido, talco, glicerol behenato, DL-leucina, lauril sulfato de sódio, estearato de cálcio, e estearato de sódio.
Lubrificantes
[000271] Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um lubrificante nas composições da invenção. Os lubrificantes ajudam a evitar que os componentes de uma composição se agreguem. Os lubrificantes são de conhecimento geral na arte. Por conseguinte, não se pretende que os lubrificantes descritos aqui, neste requerimento de patente, constituam uma lista exaustiva, mas são proporcionados meramente como exemplos de lubrificantes que podem ser usados nas composições e nos métodos da invenção. Exemplos de lubrificantes incluem estearato de cálcio, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, ácidos graxos à base de produtos hortícolas, talco, óleo mineral, óleo mineral leve, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho, óleo de açafrão, óleo de canola, óleo de coco e óleo de soja), sílica, estearato de zinco, etil oleato, etil laurato.
Adoçantes
[000272] Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um adoçante nas composições da invenção. Os adoçantes ajudam a melhorar a palatabilidade da composição conferindo um sabor doce à composição. Os adoçantes são de conhecimento geral na arte. Por conseguinte, não se pretende que os adoçantes descritos aqui, neste requerimento de patente, constituam uma lista exaustiva, mas são proporcionados meramente como exemplos de sweeteners que podem ser usados nas composições e nos métodos da invenção. Exemplos de adoçantes incluem, sem limitação, compostos selecionados entre a família dos sacarídeos tais como os mono-, di-, tri-, poli-, e oligossacarídeos; açúcares tais como sacarose, glicose (corn xarope), dextrose, açúcar invertido, frutose, maltodextrina e polidextrose; sacarina e sais da mesma tais como sais de sódio e de cálcio; ácido ciclâmico e sais do mesmo; adoçantes de dipeptídeo; derivados de açúcar clorados tais como sucralose e diidrocalcona; alcoóis de açúcar tais como sorbitol, xarope de sorbitol, manitol, xilitol, hexa-resorcinol, e semelhantes, e combinações dos mesmos. Também podem ser usados hidrolisado de amido hidrogenado, e os sais de potássio, de cálcio, e de sódio de 3,6- diidro-6-metil-1-1,2,3-oxatiazin-4-ona-2,2-dióxido.
Aromatizantes
[000273] Em algumas modalidades, pode ser benéfico incluir um aromatizante nas composições da invenção. Os aromatizantes ajudam a melhorar a palatabilidade da composição conferindo um sabor mais desejável à composição. Os aromatizantes são de conhecimento geral na arte. Por conseguinte, não se pretende que os aromatizantes descritos aqui, neste requerimento de patente, constituam uma lista exaustiva, mas são proporcionados meramente como exemplos de aromatizantes que podem ser usados nas composições e nos métodos da invenção. Exemplos de aromatizantes incluem, sem limitação, compostos naturais e/ou sintéticos (isto é, artificiais) tais como hortelã pimenta, hortelã, gualtéria, mentol, cereja, morango, melancia, uva, banana, pêssego, abacaxi, damasco, pera, framboesa, limão, grapefruit, laranja, ameixa, maçã, lima, ponche de frutas, maracujá, romã, chocolate (por exemplo, branco, ao leite, amargo), baunilha, caramelo, café, avelã, canela, combinações dos mesmos, e semelhantes.
Agentes Colorantes
[000274] Agentes colorantes podem ser usados para codificar por cores a composição, por exemplo, para indicar o tipo e a dosagem do agente terapêutico na mesma. Os agentes colorantes são de conhecimento geral na arte. Por conseguinte, não se pretende que os agentes colorantes descritos aqui, neste requerimento de patente, constituam uma lista exaustiva, mas são proporcionados meramente como exemplos de agentes colorantes que podem ser usados nas composições e nos métodos da invenção. Exemplos de agentes colorantes incluem, sem limitação, compostos naturais e/ou artificiais tais como agentes colorantes FD & C, concentrados de sucos naturais, pigmentos tais como óxido de titânio, dióxido de silício, e óxido de zinco, combinações dos mesmos, e semelhantes.
Terapia de Combinação
[000275] Conforme descrito acima, as composições e métodos da invenção podem ser usados para tratar transtorno de estresse pós- traumático, depressão, fibromialgia, traumatismo crânio-encefálico, transtorno do sono, sono não-restaurador, dor crônica, e transtorno de ansiedade. Qualquer um dos métodos de tratamento descritos também pode ser combinado com uma intervenção psicoterápica para melhorar o resultado do tratamento. Exemplos de intervenções psicoterápicas direcionadas para ou modificar memórias traumáticas ou reduzir respostas emocionais a memórias traumáticas, incluindo questionamento psicológico, terapia comportamental cognitiva e dessensibilização e reprocessamento do movimento ocular, dessensibilização sistemática, treinamento de relaxamento, biofeedback, terapia de processamento cognitivo, treinamento de inoculação de estresse, treinamento de assertividade, terapia de exposição, treinamento de inoculação de estresse e terapia de exposição combinados, combinação de terapia de exposição e treinamento de relaxamento e terapia cognitiva. Em cada caso, a meta da intervenção envolve ou modificar memórias traumáticas ou reduzir respostas emocionais a memórias traumáticas. O resultado pretendido é geralmente uma melhora nos sintomas de transtorno de estresse pós-traumático ou a redução de ocorrências de sintomas, conforme evidencado em termos de resposta fisiológica, ansiedade, depressão, e sensações de alienação.
[000276] Em algumas modalidades da invenção, uma composição é combinada com um fármaco o qual pode aliviar adicionalmente os sintomas de transtorno de estresse pós-traumático, depressão, fibromialgia, traumatismo crânio-encefálico, transtorno do sono, sono não- restaurador, dor crônica, ou transtorno de ansiedade. Os fármacos incluem um antagonista de receptores alfa-1-adrenérgicos, um antagonista beta-adrenérgico, um anticonvulsivante, um inibidor da recaptação de serotonina seletivo, um inibidor da recaptação de serotonina-norepinefrina, e um analgésico. Exemplos de anticonvulsivantes incluem carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina, pregabalina, tiagabina, topiramato, e valproato. Um exemplo de antagonista de receptores alfa-1-adrenérgicos é prazosin. Exemplos de inibidores da recaptação de serotonina seletivos ou inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina incluem, bupropion, citalopram, desvenlafaxina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, escitalopram, fluvoxamina, milnacipran, paroxetina, sertralina, trazodone, e venlafaxina. Exemplos de analgésicos incluem pregabalina, gabapentina, acetaminofeno, tramadol, e fármacos anti-inflamatórios não- esteróides (por exemplo, ibuprofeno e sódio naproxeno). Fármacos adicionais que podem ser usados em combinação com as composições da invenção incluem oxibato de sódio, zolpidem, pramipexol, modafinil, temazepam, zaleplon, e armodafinil.
[000277] Deve ser entendido que as modalidades da presente invenção as quais foram descritas são meramente ilustrativas de algumas das aplicações dos princípios da presente invenção. Numerosas modificações podem ser feitas por aqueles versados na arte com base nos ensinamentos apresentados aqui, neste requerimento de patente, sem se afastar do verdadeiro espírito e âmbito da invenção.
[000278] Os exemplos que se seguem são estipulados como sendo típicos da presente invenção. Estes exemplos não devem ser considerados como limitantes do âmbito da invenção uma vez que estas e outras modalidades equivalentes serão evidentes em vita da presente descoberta, das presentes figuras, e das reivindicações anexadas.
Exemplos Exemplo 1
[000279] De modo a estudar o metabolismo da ciclobenzaprina, HCl de ciclobenzaprina de liberação imediata (Watson, bioequivalente a Flexeril 5 mg) foi administrado a 10 sujeitos humanos saudáveis em comprimidos de 5 mg para administração oral e as concentrações plasmáticas de ciclobenzaprina e de norciclobenzaprina foram medidas em 0,5 hora, uma hora, 1,5 horas, duas horas, 2,5 horas, 3 horas, 3 horas 20 minutos, 3 horas 40 minutos, 4 horas, 4 horas 20 minutos, 4 horas 40 minutos, 5 horas, 5,5 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas, 16 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, e 168 horas (uma semana) (Tabela 2, Figuras 1a e 1b). Um método de cromatografia líquida de alta performance para a determinação de ciclobenzaprina e de norciclobenzaprina em plasma humano EDTA K3 também foi desenvolvido e validado. As condições usadas foram como se segue:
[000280] Fase Móvel A (MPA) e Solução de enxague Autosampler Rinsing Solution N°. 1: Milli-Q Type Water/Methanol (Tipo Água/Metanol) (40/60), Formato de Amônio 5 mM, Ácido Fórmico a 0,1% (0,1:100) Fase Móvel B (MPB) e Solução de enxague Autosampler Rinsing Solution N° 2: Metanol (100%) Solução Tampão: Trizma®Base 500 mM, pH 11,0 Solução de Dissolução: Milli-Q Type Water/Methanol (Tipo Água/Metanol) (50/50) Módulo de liberação de solvente: Hewlett Packard Série 1100, Agilent (Montreal, Canada) Modo cromatográfico: Fase reversa Modo isocrático/gradiente: Gradiente Programa de tabela de tempo:
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Taxa de fluxo da fase móvel A: 1,000 mL/min Retro-pressão: 130 bars (aproximadamente) CTC PAL (HTC-xt)* (estação de lavagem do estator) Macro injeção: Coleta da amostra Mergulhar a agulha em lavagem 1 Injeção da amostra Limpeza de válvula com o solvente 2 Pós limpeza com o solvente 2 Limpeza da válvula com o solvente 1 Pós limpeza com o solvente 1 (lavagem do estator) Método do Autosampler: Volume do vácuo de ar (mL): 3 Solvente do tempo de limpeza da válvula 2 (s): 2 Volume frontal (mL): 0 Solvente do tempo pós limpeza 2 (s): 2 Volume posterior (mL): 0 Solvente do tempo de limpeza da válvula 1 (s): 3 Velocidade de preenchimento (μL/s): 5 Solvente do tempo pós limpeza 1 (s): 3 Retardo de puxar para cima (ms): Lavagem de estator 3000: 1 Injetar para lavagem de estator de Retardo LC VLV1 (s): 120 Velocidade de injeção (mL/s): 5 Solvente do tempo de lavagem do estator 2 (s): 5 Retardo pré injeção (ms): 500 Solvente do tempo de lavagem do estator 1 (s): 5 Retardo pós injeção (ms): 500 Método de seringa (μL): 100 Limpeza da válvula de vácuo da agulha (mm): 3 Nota: O solvente 1 corresponde à solução de enxague do autosampler N°. 1 e o solvente 2 corresponde à solução de enxague do autosampler N°. 2. Pottanto, as lavagens de válvulas, pós lavagem e lavagens do estator são realizadas com metanol primeiro e fase móvel A por último. Loop do autosampler: 100 μL, aço inoxidável Volume de injeção: 20 μL Temperatura de injeção: Temperatura ambiente Filtro pré-coluna: Supelco Filter 0,5 μm Coluna: Fornecedor/Fabricante ACE Marca/Modelo ACE 3 C18 Comprimento x largura (mm) 30 x 4,6 Tamanho de partícula (μm) 3 Temperatura da coluna: Temperatura ambiente Tempos de retenção (Os tempos de retenção podem variar entre as operações. Tempos de retenção obtidos sem dupla injeção (ex: coesivos)): Ciclobenzaprina: 1,05 minutos Norciclobenzaprina: 1,16 minutos Padrão interno A: 1,05 minutos Padrão interno B: 1,15 minutos Tempo de operação do Autosampler: 3,50 minutos (TIME SAVER ON) Tempo de aquisição: 3,50 minutos Parâmetros do Detector Fonte: TurboIonSpray Proporção de divisão: não aplicável Modo de ionização: Positivo API 5000 (pode ser modificado para otimizar as condições cromatográficas, a sensibilidade, ou a reprodutibilidade Pressão gasosa auxiliar (GS2): 70 psi Pressão gasosa do nebulizador (GS1): 50 psi Pressão do gás de cortina: 45 psi Gás de colisão: 4 Aquecedor da interface (Ihe): ON Temperatura do TurboIonSpray: 450°C Voltagem do Spray de Íons (ISV, Ion Spray Voltage): 1800 Parâmetros do arquivo de estado: DP = 70; EP = 10; (ciclobenzaprina) CE = 55; CXP = 12 Parâmetros do arquivo de estado: DP = 65; EP = 10; (norciclobenzaprina) CE = 48; CXP = 12 Parâmetros do arquivo de estado: DP = 70; EP = 10; (padrão interno A) CE = 55; CXP = 12 Parâmetros do arquivo de estado: DP = 65; EP = 10; (padrão interno B) CE = 48; CXP = 12 Parâmetros de aquisição de massa: Analitos: Duração da permanência na MRM = 150 mseg; Tempo de pausa = 5 mseg IS: Duração da permanência na MRM = 90 mseg; Tempo de pausa = 5 mseg Ciclobenzaprina 276,4® 215,2 amu Norciclobenzaprina 262,4® 215,2 amu Padrão interno A 279,2® 215,1 amu Padrão interno B 265,4® 215,2 amu Parâmetros de Integração (podem ser modificados para otimizar a integração de pico)
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Parâmetros de Calibração Atributo de Pico: Área Equação de calibração: y = mx + b Regressão da calibração: Linear Fator de ponderação: 1/C2 Fator de determinação: r2
[000281] A ciclobenzaprina e a norciclobenzaprina foram extraídas a partir de uma alíquota de 0,200 mL de plasma EDTA K3 humano usando um procedimento de extração de líquido-líquido automatizado, e em seguida foram injetadas em um cromatógrafo líquido equipado com um detector de espectrometria de massa em tandem. A quantificação foi baseada na proporção da área de pico dos analitos versus seus padrões internos marcados estáveis. Foi realizada uma regressão linear ponderada (1/C2), de modo a determinar a concentração dos analitos. Todas as regressões e todos os números apresentados neste relatório de validação foram gerados pelo software MDS Sciex Analyst versão 1.4.2 e pelo software Thermo Electron Corporation Watson LIMS, versão 7.0.0.01b. Os resultados da validação do método foram aceitáveis, os quais demonstram que o método é adequado para a determinação de ciclobenzaprina e norciclobenzaprina no plasma EDTA K3 humano durante o alcance de 50 a 10000 pg/mL para a ciclobenzaprina e de 5 a 1000 pg/mL para a norciclobenzaprina. A ciclobenzaprina e a norciclobenzaprina foram medidas no plasma. Foram realizados testes de ligação de receptores de equilíbrio sobre linhagens celulares expressando receptores humanos recombinantes expressados para determinar a potência intrínseca de ciclobenzaprina e norciclobenzaprina sobre receptores de serotonina humana 5-HT1a, 5-HT2a, 5-HT2b, 5-HT2c, 5- HT5a, e 5-HT6, sobre receptores adrenérgicos α-1A, adrenérgicos α -2 (A,B,C), sobre receptores de histamina H1, e sobre os receptores muscarínicos M1 e M2. Receptores seletivos foram analisados em mobilização do cálcio intracelular induzida por ligante.
[000282] A quantidade de norciclobenzaprina no plasma foi surpreendentemente alta e esta descoberta foi relacionada com os métodos aprimorados que empregamos em comparação com os métodos na literatura os quais não detectaram norciclobenzaprina. Além disso, a meia-vida da norciclobenzaprina foi surpreendentemente longa. O tmax da ciclobenzaprina foi calculado como sendo de aproximadamente 3,5 horas (AUC0-8h = 103,1 ± 35,8 ng hr mL-1), ao passo que o tmax da norciclobenzaprina foi calculado como sendo de aproximadamente 24,0 horas (AUC0-8h = 169,5 ± 94,3 ng hr mL-1). Além disso, a proporção de ciclobenzaprina para norciclobenzaprina diminuiu mais rapidamente do que o previsto, atingindo uma proporção de 1,1 : 1 dentro de 24 horas e caindo para 1 : 2 por volta de 72 horas (Tabela 3). Isto é corroborado pela meia vida da norciclobenzaprina surpreendentemente longa, a qual foi calculada como sendo de aproximadamente 73 horas (72,75 ± 27,71 h), em comparação com aproximadamente 31 horas (30,95 ± 7,18 h) para a ciclobenzaprina. Estes dados indicam que a norciclobenzaprina permanece em um sistema de um sujeito muito tempo depois da maior parte da ciclobenzaprina ter sido eliminada. In vitro, ciclobenzaprina e norciclobenzaprina apresentaram ligação de alta afinidade (Ki) aos receptores: 5-HT2a (5,2 e 13 nM) e 5-HT2c (5,2 e 43 nM), adrenérgicos α- 1A (5,6 e 34 nM), α-2B (Ki = 21 e 150 nM) e α-2C (Ki = 21 e 48 nM,); H1 (1,3 nM e 5,6 nM); M1 (7,9 nM e 30 nM). Funcionalmente, a norciclobenzaprina é um antagonista sobre 5-HT2a (IC50 = 92 nM) por mobilização do Ca+. A ciclobenzaprina é um antagonista funcional sobre 5-HT2B (IC50 = 100 nM), o que é consistente com uma falta de associação com qualquer patologia da válvula cardíaca. A Ciclobenzaprina e a norciclobenzaprina são antagonistas funcionais sobre 5-HT2c (IC50 = 0,44 μM e 1,22 μM) e sobre α-2A (IC50 = 4,3 μM e 6,4 μM). Em contraste, foi demonstrado que tanto a CBP quanto a nCBP são agonistas funcionais sobre 5-HT1a (EC50 = 5,3 μM e 3,2 μM). Tabela 2: Concentrações plasmáticas de ciclobenzaprina e de norciclobenzaprina
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Tabela 3: Ciclobenzaprina : proporção de norciclobenzaprina
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Exemplo 2
[000283] De modo a assegurar a precisão dos dados compilados a partir de estudos in vivo, foi importante desenvolver em primeiro lugar métodos analíticos in vitro para testar um ingrediente farmacêutico ativo que pode ser usado nas composições e nos métodos da invenção. Por conseguinte, foi desenvolvido um método analítico LC- MS/MS para testear ciclobenzaprina em cães beagles conforme descrito abaixo.
[000284] Os reagentes foram preparados como se segue:
[000285] Metanol/água UHQ a 20/80 em v/v com 0,1% de ácido fórmico: 20 mL de metanol (VWR) foi misturado com 80 mL de água UHQ (ADME) e 0,1 mL de ácido fórmico (Merck).
[000286] Tampão de carbonato (Na2CO3 a 0,1 M/NaHCO3 a 0,1 M a 50/50 em v/v (pH 9,8): 2,65 g de Na2CO3 foi diluído em 250 mL de água UHQ para produzir 0,1 M de Na2CO3. 2,1 g de NaHCO3 foi diluído em 250 mL de água UHQ para produzir 0,1 M de NaHCO3. A solução final foi preparada misturando 250 mL de 0,1 M de Na2CO3 e 250 mL de NaHCO3 a 0,1 M.
[000287] O software Analyst® 1.5.1 (Applied Biosystems) foi usado para capturar e integrar a área de pico cromatográfico. O software Watson® 7.2.0.03 (Thermo Electro Corporation) foi usado para cálculos da concentração, análise dos dados, para armazenar dados da concentração e cálculo estatístico. Excel® (2003) (Microsoft) foi usado para o cálculo estatístico para transição.
[000288] Ciclobenzaprina marcada ([13C, 2H3] HCl de ciclobenzaprina) (Alsachim) foi usada como um padrão interno (IS) para a amostra de referência de HCl de ciclobenzaprina (Alsachim). Ciclobenzaprina e soluções padrões IS foram preparadas de acordo com as Tabelas 4 e 5 depois de dissolução de uma quantidade definitiva em um frasco escuro em volume apropriado de solvente levando em conta os fatores de correção respectivos. As soluções foram misturadas por turbilhonamento e sonicadas até completa dissolução caso necessátio. Tabela 4: Soluções padrões
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[000289] Estas soluções foram divididas em alíquotas depois de sua preparação, armazenadas a -20°C ± 5°C, e cada alíquota foi descartada depois do uso. Tabela 5: Soluções de ciclobenzaprina diluída
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Tabela 6: Soluções de padrões internos diluídos
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[000290] Em um tubo de microcentrífuga de polipropileno, 20 μl da solução de ciclobenzaprina diluída apropriada foi adicionado a 200 μl de plasma de Cão beagle com Heparina lítio (também referido aqui, neste requerimento de patente, como plasma de cão em branco) previamente centrifugado a 3500 rpm entre 0 e 9°C por aproximadamente 5 min como se segue: Tabela 7: Preparação de padrões de calibração
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Tabela 8: Preparação de amostras em branco e duplo em branco
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Tabela 9: Preparação de controles de qualidade
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[000291] Padrões de calibração e amostras de controle de qualidade foram preparadas diariamente.
[000292] O procedimento de extração foi realizado como se segue: 20 μl de [13C, 2H3] ciclobenzaprina a 0,25 μg /mL ou 20 μl de metanol por S0 foi adicionado a 200 μl de plasma de cão em branco. A esta solução, 200 μl de tampão de carbonato foi adicionado e misturado por turbilhonamento por 10 segundos. Em seguida, 1000 μl de hexano foi adicionado a esta solução e misturado a 180 rpm por 10 minutos antes de centrifugação a 3500 rpm, entre 0 e 9°C por 5 minutos. A fase orgânica foi transferida para um tubo de polipropileno e secada sob um fluxo de nitrogênio a 40°C. 200 μl de metanol/água (20/80, em v/v) com 0,1% de ácido fórmico foi adicionado ao resíduo a seco, o qual foi em seguida sonicado por cerca de 5 minutos e misturado por turbilhonamento por 10 segundos. A mistura foi em seguida transferida para uma placa de polipropileno, centrifugada a 3500 rpm entre 0 e 9°C por 5 minutos, e armazenada entre 0 e 9°C antes de injeção no sistema de LC-MS/MS. Cromatografia foi em seguida realizada usando os parâmetros mostrados abaixo. Tabela 10: Parâmetros cromatográficos
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Tabela 11: Parâmetros do amostrador automático
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Tabela 12: Parâmetros do êmbolo
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Tabela 13: Outros parâmetros
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Tabela 14: Comparação de ciclobenzaprina e [13C, 2H3] ciclobenzaprina em parâmetros de HPLC
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Tabela 15: Parâmetros de aquisição
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Tabela 16: Condições de ajuste do espectrômetro de massa em tandem
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[000293] Os dados coletados durante o desenvolvimento dos métodos de HPLC estão descritos nas tabelas que se seguem. Em particular, os dados mostram que não houve transferência de ciclobenzaprina em operações consecutivas ao comparar áreas de pico de ciclobenzaprina e amostras amostras em branco (Tabela 17). Os dados também mostram que, ao comparar a área de [13C, 2H3] HCl de ciclobenzaprina e a área de padrão interno em amostras em branco, é evidente a transferência somente na primeira operação. No entanto, a 0,1% de interferência, a extensão da transferência é desprezível (Tabela 18). Tabela 17: Comparação das áreas de ciclobenzaprina em amostra do limite inferior de quantificação (LLOQ) e amostras em branco injetadas depois de amostra do limite superior de quantificação (ULOQ)
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Tabela 18: Comparação da área de [13C, 2H3] HCl de ciclobenzaprina em amostra de S0SI com a área de padrão interno em amostras em branco injetadas depois de amostra do ULOQ
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Tabela 19: Concentrações de ciclobenzaprina de plasma de cão retro calculadas (ng/mL) e parâmetros de regressão
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Tabela 20: Intra-operação (repetibilidade), precisão, e desvio de um teste de ciclobenzaprina em plasma de cão
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Tabela 21: Inter-operação (reprodutibilidade), precisão, e desvio de um teste de ciclobenzaprina em plasma de cão
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Exemplo 3
[000294] O método analítico de LC-MS/MS descrito acima foi validado usando critérios de aceitação de ± 25% (com a exceção do limite inferior de quantificação (LLOQ), o qual foi ajustado em um critério de aceitação de ± 30%) com respeito à relação concentração resposta e precisão de desvio intra- e inter-operação. Foram usados HCl de ciclobenzaprina e o padrão interno (IS) [13C, 2H3] HCl de ciclobenzaprina, conforme descrito acima.
[000295] Para validação do método de LC-MS/MS, o LLOQ alvo foi ajustado para 0,1 ng/mL. O limite superior de quantificação (ULOQ) portanto corresponde a um máximo de 500 vezes x LLOQ, ou 50 ng/mL. O método exigiu de um volume de amostra de plasma heparinizada com lítio de 200 μl, e a extração foi uma extração líquido líquido com hexano. Os extratos foram injetados usando um sistema de HPLC e um AP14000® (Applied Biosystems) para a detecção por MS/MS, com uma coluna "Onyx monolithic Phenomenex C18 100x3,0 mm". Nenhum dado foi excluído dos cálculos. A diferença entre a concentração média observada e a concentração nominal foi usada para estimar a precisão do método. O coeficiente de variação foi usado para estimar a precisão do método.
[000296] Plasma de cão em branco foi enriquecido com HCl de ciclobenzaprina em quatro concentrações: LLOQ, 3 x LLOQ, 0,5 x ULOQ, e 0,8 x ULOQ. A relação concentração-resposta foi determinada a partir dos padrões de calibração em concentrações variando a partir do LLOQ até o ULOQ em duas operações diferentes. No mínimo oito pontos de calibração diferentes de zero, preparados no mesmo dia da análise, foram usados para cada curva de calibração. Uma amostra em branco de plasma de cão não enriquecido (S0) e duas amostras enriquecidas somente com o padrão interno (S0SI) foram analisadas com cada curva de calibração. O fator de ponderação foi determinado durante a qualificação de acordo com os resultados de ajustes de regressão da curva de calibração. Foi usado o modelo mais simples que descreveu de modo adequado a relação concentração- resposta.
[000297] Os critérios de aceitação alvo incluíram desvio para 75% dos padrões de calibração que variaram entre ± 30,00% do valor nominal para o nível de concentração de LLOQ e entre ± 25,00% dos valores nominais para os outros níveis de concentração. A % de desvio foi medida como ((Cmeas - Cn)/Cn) x 100, em que Cmeas é a concentração medida ou retro-calculada e Cn é a concentração nominal. Os níveis menor e maior foram incluídos na curva de calibração, e os padrões de calibração foram excluídos (com a exceção de LLOQ e ULOQ) da curva de calibração final somente se o desvio retro calculado não foi compreendido dentro de ± 25,00% dos valores nominais. Usando este método, para cada amostra de S0 e S0SI, as interferências no tempo de retenção da ciclobenzaprina nos traços de múltiplo monitoramento da reação (MRM) especificos para ciclobenzaprina devem ser menores do que 30,00% da área de pico da ciclobenzaprina no padrão de calibração do LLOQ, e para cada amostra de S0, as interferências no tempo de retenção do padrão interno no traço de MRM especifico para o padrão interno devem ser menores do que 2,00% da área de pico do padrão interno em S0SI. Se estes critérios não forem satisfeitos, deve ser realizada uma investigação documentada em 3 x amostras de QC frescas de LLOQ de modo a avaliar um possível impacto sobre as concentrações medidas de ciclobenzaprina para chegar a uma conclusão sobre a qualificação da operação analítica. Um sumário dos critérios para incluir uma operação ou lote analítico é dado na Tabela 22, abaixo. Tabela 22: Critérios de aceitação
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[000298] A precisão intra-operação e inter-operação e o desvio do método de teste foram testados em plasma de cão para cada nível de concentração em duas operações diferentes. Para cada concentração, amostras de QC foram extraídas em sextupleto dentro da mesma operação. A % de precisão foi medida como (desvio padrão/Cmean) x 100. Todos os resultados de QC foram usados para cálculos da precisão e do desvio médio com a exceção de se qualquer um tiver sido rejeitado devido a um problema analítico definido. De modo a satisfazer os critérios de aceitação, a precisão foi calculada para cada concentração e deve ser < 25,00% exceto para o LLOQ onde < 30,00% é aceitável (calculado com n = 6 para cada teste de repetibilidade e n = 12 para o teste de reprodutibilidade). O desvio médio também foi calculado e deve estar dentro de ± 30,00% em LLOQ e dentro de ± 25,00% para as outras concentrações aceitas (calculado com n = 6 para cada teste de repetibilidade e n = 12 para o teste de reprodutibilidade).
[000299] Uma amostra S0 foi injetada três vezes imediatamente depols do último padrão de calibração superior (ULOQ) de no mínimo uma curva de calibração. Os cromatogramas de MRM foram examinados para a presença de picos nos tempos de retenção de ciclobenzaprina e no IS, e a área de todos os picos foram medidas. De modo a satisfazer os critérios de aceitação, a área de pico obtida no tempo de retenção da ciclobenzaprina no traçado de MRM especifico para ciclobenzaprina em cada S0 deve ser menos de 30,00% da área de pico obtida para ciclobenzaprina no primeiro padrão de calibração (LLOQ). A área de pico obtida no tempo de retenção do padrão interno no traçado de MRM especifico para o padrão interno em cada S0 deve ser menos de 2,00% da área de pico obtida para o padrão interno no S0SI.
[000300] As concentrações de ciclobenzaprina foram calculadas usando Watson® 7.2.0.03 diretamente a partir da área de pico obtida depois de integração automática de cromatogramas por Analyst® 1.5.1. As concentrações das amostras de QC foram calculadas por interpolação com as curvas de calibração ponderadas preparadas nas mesmas condições e avaliadas diariamente depois de integração automática. Os resultados das concentrações, uma vez aceitos, foram expressados em "ng/mL". A estatística (média, desvio padrão, precisão e desvio) foi calculada com o software Watson® 7.2.0.03, exceto para transporte, que foi calculada com o software Excel®.
Exemplo 4
[000301] De modo a estudar os efeitos das composições e dos métodos da invenção, foi desenvolvido um protocolo para estimar os níveis de concentrações plasmáticas de ciclobenzaprina não alteradas depois de uma única administração oral, sublingual ou intravenosa de cloridrato de ciclobenzaprina a um cão beagle fêmea. O protocolo foi projetado conforme resumido na Tabela 23.
[000302] O protocolo in vivo usa o método analítico descrito acima para testar o HCl de ciclobenzaprina, com uma faixa de calibração de 0,1 a 50 ng/mL. O método requer um volume de amostra de plasma heparinizada com lítio de 200 μl. A extração é uma extração líquido líquido com hexano, e os extratos são injetados usando um sistema de HPLC e um AP14000® (Applied Biosystems) para a detecção por MS/MS, com uma coluna "Onyx monolithic Phenomenex C18 100x3,0 mm". Tabela 23: Esquema do estudo in vivo
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[000303] De modo a verificar a qualidade do método durante os testes de amostras biológicas, amostras frescas de QC são preparadas em níveis de concentração de 3 x LLOQ, 0,5 x ULOQ e 0,8 x ULOQ, em duplicata. Cada série de teste consiste de uma amostra de plasma de cão beagle heparinizado com lítio em branco não enriquecido (S0), duas amostras de plasma de cão beagle heparinizado com lítio em branco enriquecido somente com o padrão interno (S0SI), oito padrões de calibração, um mínimo de seis amostras de controle de qualidade (QC) cobrindo três diferentes concentrações de ciclobenzaprina em duplicata, distribuídas ao longo e ao final das séries, e as amostras biológicas sendo testadas.
[000304] Os critérios descritos nas partes que se seguem são usados para validar as curvas de calibração: desvio para 75% dos padrões de calibração deve ser ± 25,00% do valor nominal e ± 30,00 % para o LLOQ; o menor e o maior níveis devem ser incluídos na curva de calibração; e o padrão de calibração deve ser excluído da linha de calibração final se a concentração retro-calculada não foi ± 25,00% do valor nominal. Os critérios descritos nas partes que se seguem são usados para realizar uma investigação adicional caso necessário: em cada S0SI, possíveis interferências no tempo de retenção da ciclobenzaprina devem ser menores do que 30,00% da área de pico da ciclobenzaprina no padrão de calibração LLOQ. Se estes critérios não forem satisfeitos, deve ser realizada uma investigação sobre amostras pré-dose e 3 x LLOQ QC de modo a avaliar um possível impacto sobre as concentrações de ciclobenzaprina medidas e, portanto, sobre a validação da operação analítica.
[000305] Uma série é considerada validada se no mínimo 67% das amostras de QC têm uma faixa de desvio de ± 25,00% das concentrações nominais. Adicionalmente, quaisquer amostras de QC rejeitadas não vão corresponder às últimas amostras de QC analisadas da série. Portanto, somente concentrações medidas entre amostras de QC validadas são consideradas validadas. Se forem necessárias diluições, QCs diluídos serão adicionados de modo a validar o procedimento de diluição. As concentrações diluídas serão validadas se no mínimo 1 QC em 2 tiver uma faixa de desvio de ± 25,00% da concentração nominal.
[000306] As concentrações das amostras são calculadas usando Watson® 7.2.0.03 diretamente a partir de cromatogramas depois de integração automática por Analyst® 1.5.1 e expressadas como ng/mL. As concentrações plasmáticas médias serão calculadas (quando calculáveis, isto é n = 2) usando concentrações individuais e serão expressadas com o valor do desvio padrão correspondente e coeficientes de variação (quando calculáveis, isto é n = 3) (com CV(%) = (desvio padrão/média) x 100). As concentrações plasmáticas individuais são tabeladas para cada cão e tempo de amostragem esquematizado. Concentrações abaixo do LLOQ são designadas como "BLQ." Toda as concentrações BLQ são substituídas por zero para cálculo da estatística descritiva das concentrações.
[000307] Análise farmacocinética é realizada usando KINETICA® (Versão 4.3 (Thermo Electron Corporation)). É usado um modelo independente (análise não compartimental). Todos os valores BLQ na fase de absorção são substituídos por zero, com a exceção de valores BLQ entre concentrações avaliáveis, os quais são tratados como valores faltando, antes do cálculo das variáveis farmacocinéticas. Os valores BLQ terminais são ignorados. São calculados os parâmetros farmacocinéticos que se seguem: Cmax (ng/mL): máxima concentração plasmática observada (para administração oral e sublingual) Tmax (h): tempo desde a administração na qual é encontrada máxima concentração plasmática (para administração oral e sublingual). AUCt (ng/(mL x h)): área sob a curva de concentração plasmática por tempo desde a administração até a última concentração observada no tempo t medida por regras trapezoidais. AUCinf (ng/mL x h): área sob a curva de concentração plasmática por tempo desde a administração até o infinito com extrapolação da fase terminal. Esta também pode ser representada como AUC0-8. %AUCextra: percentagem da AUC extrapolada, calculada como (AUCinf- AUCt/AUCinf) x 100 T1/2* (h): meia-vida de eliminação, calculada como ln2/Kel Kel* (1/h): estimada pela regressão linear do logaritmo da concentração terminal como uma função do tempo usando o software Kinetica®. Cl e Cl/F* (L/h): clearance plasmático aparente, calculado como dose/AUCinf Vd e Vd/F* (L): volume de distribuição aparente, calculado como Cl/Kel Biodisponibilidade absoluta F% (%) = ((AUC por administração extravascular)/AUC por administração IV) x 100 *Estes parâmetros são calculados somente se a %AUCextra for menor do que 20% e se a fase de eliminação contiver três pontos do tempo.
Exemplo 5
[000308] De modo a testar os efeitos dos métodos e das composições da invenção descritos aqui, neste requerimento de patente, foi projetado um protocolo para a administração de HCl de ciclobenzaprina em cães beagles. O protocolo é descrito abaixo.
[000309] 5 cães fêmeas não-naive são usados, cada cão recebendo a substância de teste por administração oral através de tubo nasogástrico para a administração no estômago (NG), administração sublingual (SL), e por administração intravenosa (IV). Existe um período de "eliminação" de no mínimo duas semanas entre cada tipo de administração. Amostras de sangue são colhidas como se segue:
Sessão 1: administração oral
[000310] É administrada uma única dose NG de 0,14 mg/kg (sob um volume de 5 ml/kg e uma concentração da solução de 0,028 mg/mL). Amostras de sangue são colhidas pré-dosagem, e em seguida em 30 min, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 e 24 horas depois da administração (para um total de 12 amostras de sangue por animal).
Sessão 2: administração sublingual
[000311] Depois de um período de eliminação de no mínimo duas semanas, os cães são sedados usando propofol (6,5 mg/kg IV). Em seguida eles lhes será administrada uma única dose sublingual de 0,14 mg/kg (sob um volume de 0,056 mL/kg e uma concentração da solução de 2,5 mg/mL). Amostras de sangue são colhidas pré-dosagem, e em seguida em 10 min, 20 min, 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas depois da administração (para um total de 12 amostras de sangue por animal). Depois da administração, oa animais não têm qualquer acesso a água por 30 minutos.
Sessão 3: administração intravenosa
[000312] Depois de um período de eliminação de no mínimo duas semanas, aos cães é administrada uma única dose IV de 0,14 mg/kg (sob um volume de 1 mL/kg, bolus de aproximadamente 30 seg, e uma concentração da solução de 0,14 mg/mL). Amostras de sangue são colhidas pré-dosagem, e em seguida em 10 min, 20 min, 30 min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 24 horas depois da administração (para um total de 12 amostras de sangue por animal).
[000313] A amostragem de sangue foi projetada para minimizar o sofrimento dos animais e para assegurar a qualidade das amostras biológicas, e foi adaptada a partir de procedimentos básicos comumente usados em estudos realizados em cães. Amostras de sangue seriais (1 tubo de aproximadamente 5 mL) são coletadas a partir de uma veia jugular usando tubos de vácuo contendo heparina de lítio. Depois de vedar cada tubo, as amostras de sangue são agitadas manualmente e armazenadas sobre gelo até a centrifugação (dentro de 30 minutos da amostragem). As amostras são centrifugadas a 1500 g, em 4°C, por 10 minutos. Todo o plasma resultante obtido a partir de cada tubo é imediatamente transferido para tubos de polipropileno convenientemente rotulados (3 alíquotas de plasma de no mínimo 500 μl cada), os quais são armazenados em posição vertical em aproximadamente -80°C e protegidos da luz até a bioanálise.
[000314] Os cães ficam em jejum de um dia para o outro antes de cada administração, e é dado alimento aos cães 4 horas depois de cada tratamento. O HCl de ciclobenzaprina é dosado a 0,14 mg/kg para cada uma das três vias de administração (oral, sublingual, e IV). Em cada uma das três vias, um tampão de fosfato de potássio (pH 7,4) é usado como o veículo.
[000315] Cães beagles fêmeas, pesado 12 a 18 kg, obtidos da HARLAN ou da CEDS são usados nestes testes. Os cães são alojados em grupos em um canil com livre acesso a alimento e água, sob iluminação natural e em uma temperatura ambiente controlada de 18 ± 3°C. Durante a fase farmacocinética, os cães são alojados isoladamente em uma área de piso de aproximadamente 1 ou 2 m2. Durante esta fase, o biotério é mantido sob iluminação artificial (12 horas) entre 7:00 e 19:00 em uma temperatura ambiente controlada de 18 ± 3°C.
Exemplo 6
[000316] A solubilidade do HCl de ciclobenzaprina foi testada tanto em água purificada (Tabela 24) quanto em uma solução aquosa contendo fosfato de potássio monobásico (KH2PO4) com NaOH para ajustar a solução para pH 7,4. A solução de (KH2PO4) foi preparada de acordo com a Farmacopéia dos Estados Unidos corrente (USP 34) (Tabela 25). Em resumo, 50 mL de 0,2 M de fosfato de potássio monobásico (KH2PO4) foi misturado com 39,1 mL de 0,2 M de NaOH, e água foi adicionada para trazer a solução até um volume final de 200 mL. Durante o teste, a mudança no pH da solução também foi medida para cada adição. O teste foi realizado sobre uma amostra de 100 mL, adicionando 5 g de HCl de ciclobenzaprina a cada vez vez para a alíquota inicial de 10 g. Cada valor de pH foi medido somente depois de completa dissolução da quantidade de HCl de ciclobenzaprina adicionado. Os valores medidos são reportados nas tabelas abaixo. Os dados de solubilidade para HCl de ciclobenzaprina reportados na literatura (30 g para 100 g de água) foram consistentes com uso da solução aquosa de KH2PO4 (pH 7,4) como um solvente. Tabela 24: Dissolução em água purificada (volume = 100 mL)
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Tabela 25: Dissolução em Solução Tampão de Fosfato pH 7,4 (volume = 100 mL)
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[000317] De acordo com o protocolo relativo ao estudo pré-clínico descrito acima, a solução administrada por uma via sublingual tinha de estar em uma concentração de 2,5 mg/mL (solvente: solução aquosa de KH2PO4, pH 7,4, conforme descrito acima). O volume da solução de HCl de ciclobenzaprina administrada foi de 0,056 mL/kg. Olhando a literatura disponível, e em antecipação da coleta de dados depois da configuração da formulação preliminar, nossa hipótese é de um peso médio de 10 kg para cada cão. A quantidade de solução de HCl de ciclobenzaprina administrada sob a língua foi portanto de 0,56 mL, equivalente a 1,4 mg de HCl de ciclobenzaprina.
[000318] De modo a simular o pH ambiente sob a língua do animal, saliva artificial foi preparada levando em conta o procedimento padrão na literatura disponível (vide, por exemplo, UNI EN 12868:2002), com algumas modificações. Em resumo, 4,2 g de bicarbonato de sódio, 500 mg de cloreto de sódio, 200 g de carbonato de potássio e 30 mg de nitrito de sódio foram dissolvidos em 900 mL de água purificada sob agitação com um stirrer magnético. O pH final da solução foi entre cerca de pH 8 e pH 9, o qual foi acidificado até aproximadamente pH 5,5 usando ácido láctico.
[000319] De modo a considerar diferentes volumes possíveis de saliva sob as línguas dos animais, o 0,56 mL de solução de HCl de ciclobenzaprina (solvente: H2O; agente alcalinizante: solução aquosa de KH2PO4, pH 7,4, conforme descrito acima) correspondente à dose administrada aos cães, foi adicionado a 1 mL, 3 mL e 5 mL de saliva, e os valores do pH foram medidos conforme descrito na Tabela 26. As mesmas medições de pH foram realizadas adicionando a formulação sem o agente alcalinizante à saliva ao invés de um HCl de ciclobenzaprina isolado (Tabela 24). Tabela 26: Medições de pH de uma solução de HCl de ciclobenzaprina em saliva artificial
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Tabela 27: Medições de pH de um comprimido de HCl de ciclobenzaprina em saliva artificial (controle: sem um agente alcalinizante)
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[000320] De modo a aumentar o pH sob a língua depois da administração do comprimido até um valor de pH tão similar quanto possível à solução aquosa de KH2PO4, pH 7,4, conforme descrito acima, K2HPO4 foi adicionado à formulação de comprimido. A quantidade tinha sido determinada por testes de pH sobre soluções obtidas por dissolução dos comprimidos da formulação sem o agente alcalinizante K2HPO4 na saliva artificial. Adicionando 1,05 mg de K2HPO4 à formulação de controle (sem o agente alcalinizante K2HPO4), foram obtidos os resultados representados na Tabela 28. Tabela 28: Medições de pH de um comprimido de HCl de ciclobenzaprina em saliva artificial (contendo agente alcalinizante)
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Exemplo 7
[000321] Uma composição exemplar formulada para administração sublingual é um comprimido sublingual projetado para se desintegrar rapidamente sob a língua. De modo a desenvolver teste tipo de composição, foram estudadas as propriedades galênicas de HCl de ciclobenzaprina. Um teste de solubilidade confirmou que meio ligeiramente básico (por exemplo, solução aquosa de KH2PO4, pH 7,4, descrita acima) é um possível solvente para HCl de ciclobenzaprina.
[000322] As especificações para formas de dosagem sublingual não são definidas pelas farmacopéias, portanto foi selecionado um conjunto preliminar de excipientes de modo a obter um comprimido com um tempo de desintegração em conformidade com as especificações da Farmacopéia dos Estados Unidos referidas para algumas formas dispersíveis por via oral (desintegração em menos de 30 segundos). Esta especificação é um objetivo para as formulações, mas não é uma especificação obrigatória. Com base nesta característica, foi selecioando um desintegrante (Crospovidone) e um desintegrante altamente palatável (Pearlitol Flash). Com base nas características da solução aquosa de KH2PO4, pH 7,4, descritas acima, uma proporção estequiométrica de K2HPO4 foi introduzida em uma das formulações preliminares como agente alcalinizante. Além disso, foi produzida uma formulação sem um agente alcalinizante. Para cada abordagem de formulação, foram testados lotes de de HCl de ciclobenzaprina de dois diferentes fornecedores com o objetivo de selecionar o lote com melhor performance para experimentação adicional. A mistura final foi obtida em ambos os casos por mistura a seco, adicionando um lubrificante somente na última etapa de mistura. Devido à baixa concentração do ingrediente ativo, foi aplicado um método de diluição progressiva.
[000323] A fase de produção de tabletes foi realizada em uma máquina de produção de tabletes GP1 equipada com um perfurador de 4 mm. A seleção do perfurador levou em conta o método de administração, uma vez que afeta tanto o diâmetro quanto o formato do comprimido de modo a se sujeitar à via sublingual quanto à absorção transmucosa. A mistura final e os comprimidos correspondentes foram testados para todos os parâmetros de rotina conforme reportado abaixo aqui, neste requerimento de patente. Duas formulações contendo o K2HPO4 como um agente alcalinizante foram fabricadas conforme descrito na Tabela 35. Estas formulações diferiram somente pelo fato de que usam HCl de ciclobenzaprina de diferentes fornecedores. Os resultados analíticos de cada formulação são resumidos na Tabela 36. Tabela 35: Formulações de HCl de ciclobenzaprina contendo agente alcalinizante
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Tabela 36: Resultados analíticos de formulações de HCl de ciclobenzaprina contendo agente alcalinizante
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Condições analíticas pre iminares foram aplicadas a estes testes preliminares; TBD: a ser determinado
[000324] Formulações sem os agentes alcalinizantes K2HPO4 foram fabricadas conforme descrito abaixo na Tabela 37. Os resultados analíticos destas formulações estão descritos na Tabela 38. Tabela 37: Formulações de HCl de ciclobenzaprina sem um agente alcalinizante
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Tabela 38: Resultados analíticos de formulações de HCl de ciclobenzaprina contendo agente alcalinizante
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Condições analíticas preliminares foram aplicadas a estes testes preliminares; TBD: a ser determinado
[000325] Com base na distribuição, nos testes e na uniformidade dos resultados de conteúdo, ambas as formulações foram identificadas como adequadas.
Exemplo 8
[000326] De modo a avaliar a estabilidade das formulações descritas acima, os protótipos A, B, C, D foram mantidos sob a condição de estresse de 50°C por 30 dias. Os resultados estão descritos abaixo nas Tabelas 39 e 40, respectivamente. HCl de ciclobenzaprina, sem excipientes, também foi testado de cada fabricante durante o decorrer de 15 dias, conforme mostrado na Tabela 41. Em suma, as formulações foram estáveis, especialmente considerando as condições de armazenamento de alto estresse. As diferenças entre a formulação contendo os agentes alcalinizantes K2HPO4 e a formulação sem os agentes alcalinizantes K2HPO4 foram mínimas. Tabela 39: Formulações de HCl de ciclobenzaprina contendo agente alcalinizante a 50°C, por 30 dias
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Dados obtidos sobre amostras armazenada em temperatura ambiente Tabela 40: Formulações de HCl de ciclobenzaprina sem agente alcalinizante a 50°C, por 30 dias
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Dados obtidos sobre amostras armazenada em temperatura ambiente Tabela 41: Ingrediente ativo de HCl de ciclobenzaprina de dois fabricantes
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*Dados obtidos sobre amostras armazenada em temperatura ambiente
[000327] Conforme descrito acima, o HCl de ciclobenzaprina micronizado fornecido pela Dipharma e o HCl de ciclobenzaprina não micronizado fornecido pela Sifavitor são equivalentes em termos desuas propriedades e atividades galênicas. De modo a verificar esta conclusão, foi projetado um teste adicional usando HCl de ciclobenzaprina não micronizado fornecido pela Dipharma em ambas as formulações (com e sem o agente alcalinizante K2HPO4). Esta formulação foi criada para comparar as mesmas características do HCl de ciclobenzaprina não micronizado fornecido por dois fabricantes diferentes (Tabela 42). A formulação foi em seguida analisada e comparada com as formulações anteiores conforme mostrado na Tabela 43. Tabela 42: Formulação de HCl de ciclobenzaprina não micronizado (contendo agente alcalinizante)
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Tabela 43: Análise de formulação de HCl de ciclobenzaprina não micronizado (contendo o agente alcalinizante K2HPO4)
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[000328] As formulações de HCl de ciclobenzaprina de controle (sem um agente alcalinizante) descritas acima foram duplicadas, substituindo HCl de ciclobenzaprina não micronizado por HCl de ciclobenzaprina micronizado (Tabela 44). A formulação foi em seguida analisada e comparada com as formulações anteriores sem o agente alcalinizante K2HPO4 conforme mostrado na Tabela 45. Tabela 44: Formulação de HCl de ciclobenzaprina não micronizado (sem o agente alcalinizante)
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Tabela 45: Análise de formulação de HCl de ciclobenzaprina não micronizado (controle: sem um agente alcalinizante)
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[000329] Em resumo, o lote da Dipharma de HCl de ciclobenzaprina não micronizado demonstrou, para as formulações testadas, boa distribuição e boa performance (por exemplo, teve um tempo de desintegração particularmente baixo em forma de comprimido). O lote da Dipharma de HCl de ciclobenzaprina micronizado demonstrou, para as formulações testadas, boa distribuição e boa performance, com a exceção de alguns fenômenos eletrostáticos típicos de um pó micronizado. O lote da Sifavitor de HCl de ciclobenzaprina não micronizado demonstrou, para as formulações testadas, boa distribuição e boa performance.
[000330] Todos os resultados analíticos reportados no Exemplo 8 e referidos às formulações reportadas acima foram realizados de acordo com as condições analíticas que se seguem: Ensaio EQUIPAMENTO ANALÍTICO: HPLC JASCO equipado com Auto-Sampler AS-1555, Êmbolo PU-1580 e detector UV-2075 Plus COLUNA ANALÍTICA: ALLTIMA C18 5 μm 150 x 4,6 mm ou equivalente FASE MÓVEL: 49,8% de Água 25% de Metanol 25% Acetonitrilo 0,2% de Ácido metanossulfônico Fase móvel corrigida para pH 3,60 ± 0,10 com dietilamina TAXA DE FLUXO: 1,5 ml/min COMPRIMENTO DE ONDA: 240 nm VOLUME INJETADO: 10 μl TEMPERATURA: 25°C EXTENSÃO DA AQUISIÇÃO: 8 minutos SOLVENTE: 50% de Metanol
[000331] 50% de Tampão de fosfato: (dissolver 6,80 g/l de Di- hidrogeno fosfato de potássio e 1,57 g/l de Hidróxido de sódio em água; corrigir para pH 7,40 ± 0,10 com Hidróxido de sódio a 1 N caso necessário) CICLOBENZAPRINA TEMPO DE RETENÇÃO: cerca de 5,0 minutos PREPARAÇÃO PADRÃO DO PRODUTO: Pesar cerca de 20 mg de padrão de referência (ou de trabalho) de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 50 ml e adicionar 40 ml de solvente; sonicar por 5 minutos e diluir até o volume com solvente. Transferir 2,5 mL desta solução para um frasco volumétrico de 10 ml e diluir até o volume com solvente (Concentração de HCl de ciclobenzaprina = cerca de 100 μg /mL). PREPARAÇÃO DA AMOSTRA (pó): Pesar cerca de 160 mg de pó de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 100 mL, adicionar 70 mL de solvente, agitar com stirrer magnético por 10 minutos e sonicar por 5 minutos; diluir até o volume com solvente. Filtrar com filtro de seringa com membrana hidrofílica de 0,45 μm PVDF antes de injeção. A concentração de HCl de ciclobenzaprina é de 100 μg/mL]. PREPARAÇÃO DA AMOSTRA (comprimidos): Pesar 10 comprimidos de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 100 mL, adicionar 80 mL de solvente, agitar com stirrer magnético por 10 minutos e sonicar por 5 minutos; diluir até o volume com solvente. Transferir 4 mL para um frasco volumétrico de 10 ml e diluir até o volume com solvente. Filtrar com filtro de seringa com membrana hidrofílica de 0,45 μm PVDF antes de injeção. A concentração de HCl de ciclobenzaprina é de 100 μg /mL]. Pureza EQUIPAMENTO ANALÍTICO: HPLC JASCO equipado com Auto-Sampler AS-1555, Êmbolo PU-1580, e detector UV-2075 Plus COLUNA ANALÍTICA: ALLTIMA C18 5 (m 150 x 4,6 mm ou equivalente FASE MÓVEL: 59,8% de Água 20% de Metanol 20% Acetonitrila 0,2% de Ácido metanossulfônico Fase móvel corrigida para pH 3,60 ± 0,10 com dietilamina TAXA DE FLUXO: 2,0 ml/min COMPRIMENTO DE ONDA: 240 nm VOLUME INJETADO: 20 μl TEMPERATURA: 25°C EXTENSÃO DA AQUISIÇÃO: 60 minutos SOLVENTE: Metanol TEMPO DE RETENÇÃO: Cerca de 12,0 minutos TEMPO DE RETENÇÃO DA SUBSTÂNCIA RELACIONADA : Dibenzossuberenona (Impu 1): cerca de 56,0 minutos Carbinol (Impu 2): cerca de 6,0 minutos Amitriptilina (Impu 4): cerca de 15,0 minutos TEMPO DE SUBSTÂNCIAS PADRÃO RELACIONADAS (para impurezas Conhecidas e Desconhecidas): Pesar cerca de 10 mg de padrão de referência (ou de trabalho) de HCl de ciclobenzaprina e cerca de 10 mg de padrão de referência (ou de trabalho) de Impureza 1, 2, 4 de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 100 mL, adicionar 80 ml de Metanol e sonicar por 10 minutos; diluir até o volume com Metanol. Transferir 1,0 mL desta solução para um frasco volumétrico de 100 ml e diluir até o volume com solvente. A concentração de impureza é de 1 μg /mL, correspondente a 0,1%. PREPARAÇÃO DA AMOSTRA: Pesar exatamente 4 comprimidos de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 10 ml, adicionar 5 mL de solvente e sonicar por 10 minutos; diluir até o volume com solvente. Filtrar com filtro de seringa com membrana hidrofílica de 0,45 μm PVDF antes de injeção. A concentração de HCl de ciclobenzaprina é de cerca de 1000 μg /mL.
[000332] Iniciando a partir de todos os dados coletados nas etapas de formulação, foram fabricados lotes adicionais de formulações tanto com quanto sem agente alcalinizante. Como a etapa final do desenvolvimento galênico, os grandes lotes laboratoriais foram fabricados de acordo com as formulações reportadas nas Tabelas 46 e 47: Tabela 46: Formulações de HCl de ciclobenzaprina contendo agente alcalinizante
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Tabela 47: Formulações de HCl de ciclobenzaprina sem um agente alcalinizante
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[000333] Uma formulação adicional foi fabricada iniciando a partir da formulação de HCl de ciclobenzaprina contendo agente alcalinizante. Esta versão revestida foi obtida usando uma mistura de revestimento também contendo o agente alcalinizante conforme descrito na Tabela 48. Tabela 48: Formulações de HCl de ciclobenzaprina contendo agente alcalinizante (formulação revestida)
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[000334] Dados do tempo zero de um estudo de estabilidade sobre os grandes lotes laboratoriais em diferentes materiais de embalagem são reportados na Tabela 49. Tabela 49: Estudo de estabilidade, dados do tempo zero
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[000335] De modo a estudar estabilidade estressada no lote sem o agente alcalinizante, as amostras são armazenada a 40°C e a 50°C e são analisadas depois de 1, 2, 3, e 4 semanas. Dados do ponto do tempo de 1 semana são reportados na Tabela 50. Tabela 50: Estudo de estabilidade, uma semana, sem agente alcalinizante
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[000336] Toda a análise realizada iniciando a partir dos grandes lotes laboratoriais foi realizada de acordo com as condições otimizadas e validadas que se seguem: Pureza Equipamento analítico: HPLC JASCO equipado com Auto-Sampler AS- 2055, PU-2080, e detector Diode Array MD 2010 Plus Coluna analítica: SYMMETRY C18 5 μm 250 x 4,6 mm ou equivalente Fase móvel: 25% de metanol, 25% de acetonitrilo, 50% de tampão de Butilamina/CH3COOH (Em 950 ml de água adicionar 10ml de Butilamina a 99,5%, corrigir para pH 6,20 ± 0,10 com ácido acético glacial e diluir até o volume de 1 L com água) Taxa de fluxo: 1,5 mL/min Comprimento de onda: 239 nm Volume injetado: 10 μl Temperatura: 28°C Extensão da aquisição: 35 minutos Solvente: Fase móvel Tempo de retenção: Impureza A (Carbinol) cerca de 6', Impureza B (Amitriptilina) cerca de 14', Impureza C (Dibenzossuberenona) cerca de 29', HCl de Ciclobenzaprina cerca de 11'
[000337] Para a preparação padrão de substâncias relacionadas (para Impurezas conhecidas e desconhecidas): pesar cerca de 10 mg de padrão de referência (ou de trabalho) de HCl de ciclobenzaprina e cerca de 10 mg de padrão de referência (ou de trabalho) de Impureza A, B e C de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 100 mL, adicionar 5 mL de Acetonitrilo e em seguida 75 mL de solvente; sonicar por 5 minutos e diluir até o volume com solvente. Transferir 1,0 mL desta solução para um frasco volumétrico de 50 ml e diluir até o volume com solvente para uma concentração final de impureza de 2 μg /mL.
[000338] Nível de LOQ: Transferir 1,0 mL da última solução para um frasco volumétrico de 10 ml e diluir até o volume com solvente para uma concentração de impureza de 0,2 μg /mL.
[000339] Para a preparação da amostra: colocar 10 comprimidos de HCl de ciclobenzaprina pesados exatamente em um frasco volumétrico de 25 ml (ou 20 comprimidos de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 50 ml), adicionar 20 mL (ou 40 mL) de solvente e sonicar por 5 minutos; diluir até o volume com solvente. Filtrar com um filtro de seringa com membrana hidrofílica de 0,45 μm PVDF antes de injeção. A concentração de HCl de ciclobenzaprina é de cerca de 1000 μg /mL. Ensaio EQUIPAMENTO ANALÍTICO: HPLC JASCO equipado com Auto-Sampler AS-1555, Êmbolo PU-1580, e detector UV-2075 Plus COLUNA ANALÍTICA: ALLTIMA C18 5 μm 150 x 4,6 mm ou equivalente FASE MÓVEL: 49,8% de Água 25% de Metanol 25% Acetonitrila 0,2% de Ácido metanossulfônico Fase móvel corrigida para pH 3,60 ± 0,10 com dietilamina TAXA DE FLUXO: 1,5 ml/min COMPRIMENTO DE ONDA: 240 nm VOLUME INJETADO: 10 μl TEMPERATURA: 25°C EXTENSÃO DA AQUISIÇÃO: 8 minutos SOLVENTE: 50% de Metanol 50% de Tampão de fosfato (dissolver 6,80 g/l de Di-hidrogeno fosfato de potássio e 1,57 g/l de Hidróxido de sódio em água; corrigir para pH 7,40 ± 0,10 com Hidróxido de sódio a 1 N caso necessário) CICLOBENZAPRINA TEMPO DE RETENÇÃO: cerca de 5,0 minutos PREPARAÇÃO PADRÃO DO PRODUTO: Pesar cerca de 20 mg de padrão de referência (ou de trabalho) de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 50 ml e adicionar 40 ml de solvente; sonicar por 5 minutos e diluir até o volume com solvente. Transferir 2,5 mL desta solução para um frasco volumétrico de 10 ml e diluir até o volume com solvente, para uma concentração de HCl de ciclobenzaprina equivalente a cerca de 100 μg /mL. PREPARAÇÃO DA AMOSTRA (pó): Pesar cerca de 160 mg de pó de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 100 mL, adicionar 70 mL de solvente, agitar com stirrer magnético por 10 minutos e sonicar por 5 minutos; diluir até o volume com solvente. Filtrar com um filtro de seringa com membrana hidrofílica de 0,45 μm PVDF antes de injeção, para uma concentração de HCl de ciclobenzaprina de 100 μg /mL. PREPARAÇÃO DA AMOSTRA (comprimidos): Pesar 10 comprimidos de HCl de ciclobenzaprina em um frasco volumétrico de 100 mL, adicionar 80 mL de solvente, agitar com stirrer magnético por 10 minutos e sonicar por 5 minutos; diluir até o volume com solvente. Transferir 4 mL para um frasco volumétrico de 10 ml e diluir até o volume com solvente. Filtrar com um filtro de seringa com membrana hidrofílica de 0,45 μm PVDF antes de injeção, para uma concentração de HCl de ciclobenzaprina de 100 μg /mL.
Exemplo 9
[000340] Conforme referido no Exemplo 4, foi projetado um estudo foi de modo a avaliar os efeitos das composições e dos métodos da invenção. O estudo utilizou cães beagles, aos quais foi administrdo HCl de ciclobenzaprina por via oral, por via sublingual, ou por via intravenosa. Os parâmetros farmacocinéticos foram em seguida calculados. Um sumário do esquema do estudo é como se segue: Substância de teste: cloridrato de ciclobenzaprina Vias de administração: oral (PO), sublingual, e intravenosa (IV) Espécie: cão beagle Sexo: fêmea Matriz: plasma Veículo: solução aquosa de KH2PO4 ajustada com NaOH para pH 7,4 Dose: 0,14 mg/kg (correspondendo aproximadamente a dose de 10 mg em ser humano de 70 kg) Concentrações das formulações: oral: 0,028 mg/mL; sublingual: 2,5 mg/mL; IV: 0,14 mg/mL Volumes de administração: oral: 5 mL/kg; sublingual: 0,056 mL/kg; IV: 1 mL/kg
[000341] O sangue foi colhido em uma condição de jejuma para todas as três vias de administração. Para administração por via oral, o sangue foi colhido em 0 h (pré-dose) e em 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h e 24 h póstadministração. Para administração sublingual e IV, o sangue foi colhido depois da pré-dose e em 10 min, 20 min, 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, e 24 h pós- administração. A análise da ciclobenzaprina foi realizada substancialmente conforme descrito acima. Em resumo, o método envolveu extração líquido-líquido com hexano. Os extratos foram injetados usando um sistema de HPLC e um sistema API4000® (Applied Biosystems) para a detecção por MS/MS, com uma coluna "Onyx monolithic Phenomenex C18 100x3,0 mm". O método foi linear a partir de 0,1 até 50 ng/mL para ciclobenzaprina em plasma de cão. Amostras de controle de qualidade foram preparadas em 0,3, 25 e 40 ng/mL para ciclobenzaprina em plasma de cão. Os resultados obtidos a partir da análise de amostras de controle de qualidade estavam dentro dos limites de aceitação definidos no protocolo, portanto validando as concentrações medidas nas amostras de plasma.
[000342] A administração intravenosa (IV) de HCl de ciclobenzaprina em uma solução contendo um agente alcalinizante resultou em faixa surpreendentemente dinâmica no the perfil da concentração plasmática pelo tempo e em uma biodisponibilidade surpreendentemente baixa da ciclobenzaprina administrada por tubo nasogástrico. Em experimentos prévios com Beagle, 2 mg/kg de ciclobenzaprina foi administrada a Beagles (de 6,7 a 8,2 kg) com uma etiqueta radioativa (Hucker, 1978 Drug Metabolism and Disposal 6(6):659). As doses foram expressadas como base livre, e portanto devem ser ajustadas por peso molecular da base livre de 275 g/mol/peso molecular do sal de HCl de 312 g/mol. Portanto, foi administrado 1,76 mg/kg de HCl de ciclobenzaprina. A ciclobenzaprina foi administrada em solução salina para dosagem intravenosa (IV) ou em cápsulas de gelatina para dosagem oral (PO). No estudo de Hucker, os níveis plasmáticos de ciclobenzaprina foram medidos por recuperação de equivalentes radioativos de uma ciclobenzaprina marcada com 14C, portanto os níveis plasmáticos foram "equivalentes" a determinados valores (em μg /ml) de ciclobenzaprina. Por este método, Beagles que receberam 1,76 mg/kg de HCl de ciclobenzaprina pela boca tiveram níveis plasmáticos de 0,72 μg /ml [equivalente] (em 0,5 h), 1,14 μg /ml [equivalente] (1 hr), 1,46 μg /ml [equivalente] (2 hr), 0,92 μg /ml [equivalente] (4 hr), 0,58 μg /ml [equivalente] (6 hr), 0,10 μg /ml [equivalente] (24 hr) e cães que receberam 2 mg/kg de ciclobenzaprina por injeção intravenosa em salina tiveram níveis plasmáticos de 0,43 μg /ml [equivalente] (0,5 h), 0,53 (g /ml [equivalente] (1 hr), 0,60 (g /ml [equivalente] (2 hr), 0,55 (g /ml [equivalente] (4 hr), 0,45 (g /ml [equivalente] (6 hr), 0,12 (g /ml [equivalente] (24 hr). Em nossos estudos com Beagle, a dose foi de 0,14 mg/kg, a qual é aproximadamente 1/12,6 a dose dos estudos de Hucker. Somente para fins de comparação dos perfis farmacocinéticos de Hucker e nossos estudos, presumindo proporcionalidade das doses, os dados de Hucker foram ajustados para serem equivalentes à dose de 0,14 mg/kg de HCl de ciclobenzaprina e são mostrados na Tabela 51. Tabela 51: Comparação farmacocinética
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[000343] Comparação revelou que ajustada para dose e dose-proporcionalidade para nosso estudo, a biodisponibilidade por via oral de Hucker de uma cápsula de gelatina foi muito maior (pico em 115,9 ng/ml em duas horas) do que a biodisponibilidade da solução oral de ciclobenzaprina através de um tubo nasogástrico (NG) (pico em 0,41 ng/ml em uma hora). O perfil de ciclobenzaprina administrada por IV em Hucker foi relativamente plano de 0,5 h até 6 h, ajustado para dose e dose-proporcionalidade para nosso estudo, variando a partir de 34,1 ng/ml em 0,5 h até 47,6 ng/ml (em duas horas) a 35,7 ng/ml ao passo que nosso perfil foi dinâmico neste período de tempo e diminuiu de 52,3 para 3,4 ng/ml. Hucker não mediu os níveis plasmáticos em 0,167 h ou 0,33 h os quais no nosso estudo foram os níveis plasmáticos mais elevados e e mostra um alcance ainda mais dinâmico. Hucker não estudou a administração sublingual.
[000344] A administração sublingual de HCl de ciclobenzaprina resultou em propriedades farmacocinéticas e biodisponibilidade surpreendentemente aprimoradas em comparação com a administração por via oral (Tabela 52, Figuras 2 e 3; dados individuais de via oral, sublingual (SL), e IV: Tabelas 53-56). Em particular, a Cmax para a ciclobenzaprina foi significativamente maior quando administrada por via sublingual, a partir de aproximadamente 0,48 ng/mL (PO) até aproximadamente 137 ng/mL (SL). A Tmax também diminuiu a partir de uma hora até 10 minutos, e a biodisponibilidade aumentou a partir de aproximadamente 3,8% até 292%. Conforme é prática de rotina, a biodisponibilidade para a administração IV foi considerada como sendo de 100%. Nós acreditamos que uma possível explicação para a biodisponibilidade sublingual pode ser que a medição IV foi realizada depois que o verdadeiro valor da Cmax IV deveria ter sido registrado. Independentemente, ao comparar a biodisponibilidade de administração por via oral e sublingual, há um aumento de quase 77 vezes. Tabela 52: Parâmetros farmacocinéticos do plasma média ± desvio padrão
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Mediana ** CI e Vd são CI/F e Vd/F para vias oral e sublingual NA: Não Aplicável Tabela 53: Concentrações plasmáticas de ciclobenzaprina (ng/mL) medidas depois de administração oral de HCl de ciclobenzaprina
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Tabela 54: Concentrações plasmáticas de ciclobenzaprina (ng/mL) medidas depois de administração sublingual de HCl de ciclobenzaprina
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BLQ: Abaixo do LImite de Quantificação (0,1 ng/mL) Itálico: fora da faixa (50 ng/mL): valor dado para indicação Tabela 55: Concentrações plasmáticas de ciclobenzaprina (ng/mL) medidas depois de administração IV de HCl de ciclobenzaprina
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BLQ: Abaixo do LImite de Quantificação (0,1 ng/mL) Tabela 56: Parâmetros farmacocinéticos da ciclobenzaprina depois da administração de HCl de ciclobenzaprina
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CI e Vd são CI/F e Vd/F para vias oral e sublingual Itálico: % de AUCextra > 20%: valor dado para indicação NC: Não Calculado NA: Não Aplicável
[000345] De modo a investigar adicionalmente a causa da biodisponibilidade sublingual medida a mais de 100%, foram propostas várias hipóteses adicionais. Estas incluíram uma interação analítica entre Propofol (usado como um anestésico na via sublingual) e ciclobenzaprina, ligação de ciclobenzaprina ao dispositivo usado para administrações, e competição enzimática in vivo no fígado entre o Propofol e a ciclobenzaprina.
[000346] De modo a tratar a hipótese de que houve competição enzimática in vivo no fígado entre o Propofol e a ciclobenzaprina, quatro cães foram tratados ou por via sublingual ou por via IV, com ou sem Propofol como se segue: um cão foi tratado por IV sem pré- anestesia com Propofol; um cão foi tratado por IV com pré-anestesia com Propofol; um cão foi tratado por via sublingual sem pré-anestesia com Propofol; e um cão foi tratado por via sublingual com pré- anestesia com Propofol. Cada cão foi amostrado em pré-dose antes e depois do Propofol (qundo possível) e em 5, 10 e 20 minutos pós-dose. As Figuras 4 e 5 represenram os perfis de concentração média de ciclobenzaprina/tempo depois de administração IV e de administração sublingual, respectivamente, de HCl de ciclobenzaprina em comparação com o principal estudo descrito acima. A Tabela 57 mostra os parâmetros farmacocinéticos do plasma para os cães. A biodisponibilidade calculada na mesma condição é de cerca de 200%. As concentrações obtidas em cães pré-tratados com Propofol ou não são similares. Portanto, a competição enzimática no fígado não parece ter sido responsável pela alta biodisponibilidade. O Cão 4 (tratado por via sublingual sem Propofol) teve concentrações ligeiramente menores do que o Cão 3 (com Propofol), mas o animal engoliu e babou, o que pode explicar a diferença. Tabela 57: Parâmetros farmacocinéticos do plasma para cães tratados com ou sem Propofol
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O cão 4 engoliu e babou
[000347] De modo a tratar a hipótese de que ciclobenzaprina ligou ao dispositivo usado para administrações, foi realizado um teste de ligação com as formulações contendo ciclobenzaprina ou não. Os resultados são representados na Tabela 58, a qual mostra que a ligação de ciclobenzaprina ao dispositivo de administração foi cerca de 5% pra o material sublingual e 10% para o material intravenoso. Portanto, a hipótese de ligação não explica a biodisponibilidade. Tabela 58: Resultados do teste de ligação
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[000348] De modo a del terminar se o propofol pode estar interferindo com a análise da ciclobenzaprina ou em uma solução pura ou no plasma, foi realizado um estudo para combinar propofol e ciclobenzaprina in vitro e determinar se a medição da ciclobenzaprina foi afetada. Os resultados do teste são mostrados na Tabela 59. As pré-doses antes e depois do propofol estão abaixo do nível de quantificação (isto é, abaixo de 0,1 ng/mL), sem nenhum pico cromatográficos interferentes e nenhuma contribuição analítica do Propofol observada. Portanto, não parece haver uma interação entre o Propofol e a ciclobenzaprina. Tabela 59: Contribuição analítica de Propofol à ciclobenzaprina
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[000349] Com base nos testes acima, parece que nossa hipótese inicial de que o fenômeno de biodisponibilidade pode ser explicado pelo atraso entre a administração e a amostragem de sangue (que seria ligeiramente diferente para as vias intravenosa e sublingual) pode ser o mais provável. Este atraso pode resultar em metabolismo ocorrendo por um período de tempo mais longo depois de administração intravenosa do que por via sublingual. Não obstante, nós concluímos que a biodisponibilidade da ciclobenzaprina administrada por via sublingual em Cães beagles é muito elevada, e provavelmente próxima de 100%.
Exemplo 10
[000350] De modo a estudar os níveis das concentrações plasmáticas de ciclobenzaprina depois de uma única administração sublingual de HCl de ciclobenzaprina em cães beagles fêmeas, foram comparadas duas formulações de comprimido sublingual: um comprimido de controle sem um agente alcalinizante e um comprimido com um agente alcalinizante (K2HPO4). Em seguida foram calculados e comparados os parâmetros farmacocinéticos.
[000351] Cada cão recebeu um comprimido sublingual de ciclobenzaprina, primeiro em uma formulação com agente alcalinizante, e em seguida em uma formulação sem agente alcalinizante, com um período de eliminação de duas semanas entre cada administração. Para a dosagem sublingual, oa cães foram administrados propofol e foram postos em uma posição deitada (decúbito ventral). A boca foi delicadamente aberta e o comprimido foi colocado sob a língua. Em seguida a língua foi imediatamente recolocada em sua posição inicial e a boca foi fechada. O cão foi deixado na mesma posição até acordar. Cães tratados com ciclobenzaprina na formulação com agente alcalinizante (K2HPO4) foram sedados usando 6,5 mg/kg de propofol por via intravenosa. Em seguida lher foi administrada uma unica dose sublingual de 1 comprimido equivalente a 2,4 mg de HCl de ciclobenzaprina (isto é, um comprimido por cão). Depois do período de eliminação de duas semanas, os cães foram sedados do mesmo modo e foi administrada uma única dose sublingual da formulação sem agente alcalinizante. Amostras de sangue depois de ambos os tipos de tratamento foram colhidas pré-dose e em 5, 10, 20, 30, e 45 minutos, e em 1, 2, 3, 4, 6, 8, e 10 horas depois de administração da dose. O sangue foi colhida da veia jugular. Em todos os casos, depois da administração, os animais não tiveram acesso a água por 30 minutos.
[000352] A análise da ciclobenzaprina foi realizada de acordo com o método analítico descrito acima. O método envolveu extração líquido- líquido com hexano. Os extratos foram injetados usando um sistema de HPLC e um sistema API4000® (Applied Biosystems) para detecção por MS/MS, com uma coluna "Onyx monolithic Phenomenex C18 100x3,0 mm". O método foi linear de 0,1 a 50 ng/mL para ciclobenzaprina em plasma de cão. Amostras de controle de qualidade foram preparadas em 0,3, 25, e 40 ng/mL para ciclobenzaprina em plasma de cão. Os resultados obtidos a partir da análise das amostras de controle de qualidade estavam dentro dos limites de aceitação definidos no protocolo, portanto verificando as concentrações medidas nas amostras de plasma.
[000353] Foi realizada administração sublingual colocando o comprimido de controle ou o comprimido com K2HPO4 sob a língua quando beagles fêmeas estavam ligeiramente anestesiadas com propofol. Os resultados obtidos mostraram que a ciclobenzaprina no comprimido com K2HPO4 pareceu ser cerca de 25% mais biodisponível do que a ciclobenzaprina quando administrada no comprimido sem K2HPO4 (Figuras 6 e 7; Tabelas 60-64). Além disso, os valores da AUC calculados de 0 a 0,75 horas em beagles tratados com ciclobenzaprina com K2HPO4 (AUC = 135,6 ng h/mL) versus ciclobenzaprina de controle (AUC = 82,4 ng h/mL) são bastante diferentes. Portanto, os parâmetros farmacocinéticos associados com a ciclobenzaprina em formulações sublinguais parecem ser aprimorados com a adição de um agente alcalinizante tal como K2HPO4. Tabela 60: Parâmetros farmacocinéticos plasmáticos média ± desvio padrão
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Mediana Tabela 61: Concentrações plasmáticas de ciclobenzaprina individuais, com K2HPO4
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BLQ: Abaixo do Limite de Quantificação (0,1 ng/mL) BLQ: Abaixo do Limite de Quantificação (1 ng/mL) (amostra de plasma diluído de acordo com o protocolo) NA: Não Aplicável Tabela 62: Concentrações plasmáticas de ciclobenzaprina individuais, sem K2HPO4
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BLQ: Abaixo do Limite de Quantificação (0,1 ng/mL) BLQ: Abaixo do Limite de Quantificação (1 ng/mL) (amostra de plasma diluído de acordo com o protocolo) NA: Não Aplicável Tabela 63: Parâmetros farmacocinéticos, cães beagles individuais
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Tabela 64: Biodisponibilidade relativa, cães beagles individuais
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Exemplo 11
[000354] De modo a estudar se ciclobenzaprina sublingual é absorvida de modo eficaz em seres humanos, pode ser usada uma solução para administração sublingual contendo 2,4 mg de formulação de HCl de ciclobenzaprina (2,4 mg/mL) em uma solução aquosa contendo K2HPO4 em pH 7,0 a 7,4 ao invés de comprimidos sublinguais que introduziriam um fator de desintegração. A administração sublingual de ciclobenzaprina no contexto da invenção pode ocorrer através de, entre outros, comprimidos sublinguais ou uma solução líquida. Conforme descrito acima, com uma formulação sublingual, espera-se que a ciclobenzaprina seja mais biodisponível e proporcione absorção de ciclobenzaprina mais previsível do que comprimidos orais, tais como os atualmente disponíveis. Em consequência, os pacientes podem ter menos probabilidade de receber demasiado pouco fármaco para receber o efeito terapêutico, e ainda podem também ter menos probabilidade de receber uma overdose, reduzindo o potencial de efeitos colaterais, isto é, torpor no dia seguinte e/ou não conformidade devido a intolerância. Além disso se espera que a administração sublingual evite o de metabolismo hepático de primeira passagem que resulta, entre outros metabólitos, em desmetilação de ciclobenzaprina para norciclobenzaprina.
[000355] A extensão na qual o pH de soluções orais sublinguais afetam a taxa ou a eficiência da absorção sublingual não é completamente entendida. Os resultados descritos no Exemplo 9 encontraram rápida absorção em pH 7,4. De modo a caracterizar mais completamente a extensão na qual a absorção é afetada pelo pH de formulações de soluções orais, a solução sublingual de 2,4 mg de formulação de HCl de ciclobenzaprina foi testada em um pH de 7,4 e em um pH de 3,5. De modo a estabelecer uma linha basal para biodisponibilidade absoluta, a ciclobenzaprina a 2,4 mg também foi administrada como uma solução IV (0,6 mg/mL) em pH 7,4.
[000356] O estudo farmacocinético de um único centro, randomizado, aberto, de dose única, comparativo, de design paralelo descrito abaixo foi planejado apropriadamente para comparar a taxa e a extensão da absorção da solução sublingual de 2,4 mg de formulação de HCl de ciclobenzaprina (2,4 mg/mL) em pH 7,4 versus a solução sublingual de 2,4 mg de formulação de HCl de ciclobenzaprina (2,4 mg/mL) em pH 3,5, comprimidos de liberação imediata de 5 mg de ciclobenzaprina oral, e ciclobenzaprina intravenosa em uma dose de 2,4 mg (0,6 mg/mL) em uma solução aquosa contendo K2HPO4 em pH 7,4. A segurança e a tolerabilidade da solução sublingual de 2,4 mg de formulação de HCl de ciclobenzaprina em pH 3,5 e em pH 7,4 também foram avaliadas e comparadas com a segurança e a tolerabilidade de comprimidos de 5 mg de ciclobenzaprina e de solução intravenosa de 2,4 mg de ciclobenzaprina.
[000357] Sujeitos em potencial foram triados pelo histórico médico e psiquiátrico e por exames físicos e laboratoriais 2 a 30 dias antes da administração da dose. Foram conduzidas avaliações basais e os sujeitos são atribuídos aleatoriamente a uma formulação/um tratamento 1 dia antes da administração do fármaco (Dia -1). Na manhã seguinte, depois de todas as avaliações pré-dose terem sido completadas e os sujeitos elegíveis terem concordado em continuar, os sujeitos foram atribuídos aleatoriamente à medicação do estudo e receberam a dose atribuída do fármaco de teste ou de referência. Os sujeitos foram solicitados a estarem em jejum por no mínimo 10 horas antes da dosagem e por 4 horas depois disso.
[000358] Os sujeitos foram confinados a partir de no mínimo 10 horas antes da dosagem até depois dos procedimentos de liberação de 72 horas. Os sujeitos foram solicitados a permanecerem sentados ou semi-reclinados e a evitarem deitar ou dormir, a menos que medicamente necessário ou requerido pelo procedimento, por até 4 horas depois da administração do fármaco do estudo atribuído. Devido ao longo período de confinamento, saídas supervisionadas foram permitidas durante o período de confinamento. Não foi permitida saída no dia da dosagem (Dia 1).
[000359] Testes para hormônio estimulante da tiróide (TSH), vírus da imunodeficiência humana tipos 1 e 2 (HIV1 e HIV2), hepatite B (HBsAg), e hepatite C (HCAb) são conduzidos na triagem somente, e triagens de fármaco na urina, testes de álccol no ar expirado, e testes de cotinina na urina foram conduzidos na triagem e na admissão. Exames físicos, testes laboratoriais, sinais vitais, eletrocardiogramas 12-lead (ECGs), peso/índice de massa corporal (IMC), e testes de gravidez foram realizados em intervalos específicos. Monitoração para eventos adversos (AEs) e medicações concomitantes foram conduzidas continuamente. Amostras de sangue e de urina foram colhidas em intervalos especificados para a medição dos níveis de ciclobenzaprina e de norciclobenzaprina no plasma e na urina. Um telefonema de seguimento pós-estudo foi programado para 10 ± 3 dias depois da administração da medicação do estudo atribuída. Para sujeitos que descontinuaram prematuramente, foi feito todo o esforço para completas as avaliações de baixa e o telefonema de seguimento
[000360] O objetivo de comparar a taxa e a extensão da absorção de solução sublingual de HCl de ciclobenzaprina 2,4 mg (2,4 mg/mL) em uma solução aquosa contendo K2HPO4 em pH 3,5 com solução sublingual de HCl de ciclobenzaprina 2,4 mg (2,4 mg/mL) em solução aquosa contendo K2HPO4 em pH 7,4 foi satisfeito através da análise de múltiplas amostras de plasma e de urina coletadas dos sujeitos e comparando as associadas com as duas formulações. O objetivo de comparar a taxa e a extensão da absorção de solução sublingual de HCl de ciclobenzaprina 2,4 mg (2,4 mg/mL) em pH 3,5 e pH 7,4 (formulações de teste) com comprimidos orais de 5 mg de ciclobenzaprina, e ciclobenzaprina intravenosa 2,4 mg (0,6 mg/mL) em uma solução aquosa contendo K2HPO4 (formulações de referência) foi satisfeito através da análise de múltiplas amostras de plasma e de urina coletadas dos sujeitos e comparando as associadas com estas formulações ou tratamentos. O objetivo de avaliar a segurança e a tolerabilidade de formulações de solução sublingual de HCl de ciclobenzaprina a 2,4 mg (2,4 mg/mL) em pH 3,5 e 7,4 foi abordado monitorando eventos adversos, valores clínico laboratoriais, os sinais vitais, 12-lead ECGs, o peso/IMC, medicações concomitantes, e o bem estar geral antes, durante, e próximo ao período de dosagem interno de 4 dias.
[000361] Antes de ser submetido a quaisquer procedimentos de triagem relacionados com o estudo, cada sujeito em potencial proporcionou consentimento informado assinado. O pesquisador determinou a potencial adequabilidade do sujeito para o estudo entrevistando o sujeito e realizando avaliações de triagem de acordo com o protocolo. Aos sujeitos foi administrado um tratamento de dose única de acordo com um esquema de randomização em bloco. Seis sujeitos foram atribuídos aleatoriamente a cada um dos quatro grupos, para um registro total de 24 sujeitos.
[000362] Os quatro tratamentos foram como se segue:
[000363] Tratamento A: uma dose de 2,4 mg de solução sublingual de HCl de ciclobenzaprina (2,4 mg/mL) em solução aquosa contendo K2HPO4 em pH 3,5, administrada como 1 mL mantido sob a língua por 90 segundos sem engolir
[000364] Tratamento B: uma dose de 2,4 mg de solução sublingual de HCl de ciclobenzaprina (2,4 mg/mL) em solução aquosa contendo K2HPO4 em pH 7,4, administrada como 1 mL mantido sob a língua por 90 segundos sem engolir
[000365] Tratamento C: uma dose de 5 mg de comprimidos de liberação imediata de ciclobenzaprina, engolida com 240 mL de água em temperatura ambiente
[000366] Tratamento D: uma dose de 2,4 mg ciclobenzaprina USP em solução aquosa contendo K2HPO4 em pH 7,4 (0,6 mg/mL), administrada por via intravenosa como uma injeção de bolus de 4 mL durante 30 segundos
[000367] Cada sujeito participou por até aproximadamente 43 dias, incluindo um período de triagem até 30 dias, um período de dosagem interno de 4 dias, e um telefonema de seguimento 10 ± 3 dias depois da administração do fármaco do estudo.
[000368] A solução sublingual de baixa dose de de 2,4 mg (2,4 mg/mL) de HCl de ciclobenzaprina foi administrada por via sublingual através de seringa sem agulha Becton Dickinson de 1 mL. Esta solução sublingual consistiu de ciclobenzaprina USP dissolvida em solução aquosa contendo K2HPO4 em uma concentração de 2,4 mg/mL. A solução foi fabricada como duas formulações que foram idênticas com a exceção de que uma é proporcionada em pH 7,4 e a outra é proporcionada em pH 3,5. As duas formulações sublinguais de 2,4 mg de HCl de ciclobenzaprina foram preenchidas em frascos de utilização única de 3 mL (1,5 mL por frasco de 3 mL), rotuladas, embaladas, e proporcionadas para utilização no estudo.
[000369] Solução intravenosa de ciclobenzaprina contendo 0,6 mg/mL de ciclobenzaprina USP foi usada como um comparador de referência neste teste. Esta solução foi idêntica à solução sublingual de 2,4 mg de HCl de ciclobenzaprina com a exceção de que foi formulada para uma concentração de 0,6 mg/mL, com um pH ajustado para 7,4. Esta solução intravenosa de 2,4 mg de ciclobenzaprina foi preenchida em frascos de única utilização estéreis de 10 mL (5 mL por frasco de 10 mL), rotuladas, embaladas, e proporcionadas para utilização no estudo.
[000370] Amostras de sangue e de urina para análise farmacocinética foram colhidas e os sinais vitais foram registrados pré- dose e em intervalos especificados depois da dosagem. Testes laboratoriais e 12-lead ECGs foram conduzidos no Dia -1 e antes da baixa na manhã do Dia 4. Um teste de gravidez da β-HCG sérica foi conduzido para todos os sujeitos fêmeas no Dia -1. Um teste de gravidez da β-HCG urinária foi conduzido para todos os sujeitos fêmeas antes da baixa na manhã do Dia 4. Monitoração para eventos adversos e medicações concomitantes foi conduzida continuamente.
[000371] Para análise farmacocinética, um total de 25 amostras de sangue (6 mL por amostra) são colhidas: dentro de 30 minutos pré- dose e em 5, 10, 20, 30, e 45 minutos e em 1, 2, 2,5, 3, 3,33, 3,67, 4, 4,33, 4,67, 5, 5,5, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, e 72 horas pós-dose. Os momentos de amostragem reais foram usados para análise estatística. A menos que especificado de modo diverso ou para segurança do sujeito, quando as coletas de sangue e outros procedimentos coincidem, as coletas de sangue tiveram precedência. Um cateter intravenoso de volume morto foi usado para coleta de sangue de modo a evitar múltiplas perfurações da pele, quando apropriado. De outro modo, as amostras de sangue foram colhidas por punção venosa direta. Planilhas das avaliações diárias e horárias são mostradas nas Figuras 8 e 9, respectivamente.
[000372] Também para análise farmacocinética, uma única amostra de urina foi colhida dentro de 30 minutos pré-dose (uma amostra), depois da qual a urina foi reunida para a duração do período de dosagem, de 0 a 24, 24 a 48, e 48 a 72 horas pós-dose. Se um sujeito não conseguir esvaziar sua bexiga dentro de 30 minutos antes da dosagem, uma amostra anterior nesta manhã pode ter sido usada como a amostra pré-dose. A urina esvaziada pelos sujeitos dentro de 10 minutos do final do intervalo foi incluída na amostra anterior. Os sujeitos foram solicitados a esvaziar a bexiga dentro de 5 minutos antes do final de cada intervalo de coleta, de modo que cada novo intervalo se iniciaria com uma bexiga vazia. Qualquer urina esvaziada pelos sujeitos mas não coletada foi documentada. Os parâmetros farmacocinéticos (plasma) incluíram AUC0-t, a AUC0-inf, Cmax, Área residual, Tmax, T/ ei, Kei, e F. F foi calculada para as formulações de ciclobenzaprina sublingual e oral somente. Os parâmetros farmacocinéticos (urina) incluídam Ae0-t, Rmax, e Tmax.
[000373] Para amostras de sangue, foi realizada ANOVA em Tmax, Kel, e T/ el e em AUC0-t, a AUC0-inf, e Cmax no nível alfa de 0,05. A proporção de médias (tratamentos A/B, A/C, A/D, B/C, e B/D) e o intervalo de confiança (CI) geométrico de 90% para a proporção de médias, com base nas médias de quadrados mínimios da ANOVA dos dados ln-transformed, foram calculados para AUC0-t, a AUC0-inf, e Cmax. Para todos os analitos, a proporção de médias (tratamentos A/B, A/C, A/D, B/C, e B/D) e o intervalo de confiança geométrico de 90% para a proporção de médias, com base nas médias de quadrados mínimios da ANOVA dos dados ln-transformed, foram calculados para Ae0-t e Rmax.
[000374] A baixa da unidade de estudo ocorreu depois da conclusão das avaliações de baixa programadas 72 ± 1,5 horas depois da administração do fármaco do estudo (manhã do Dia 4). Salvo questões de segurança, os sujeitos foram retirados da unidade de estudo depois destes exames (isto é, 4 dias depois da dosagem), a critério do pesquisador.
[000375] Um telefonema de seguimento foi feito para cada sujeito por um membro da equipe do estudo 3 a 9 dias depois da baixa da unidade do estudo (isto é, 10 ± 3 dias depois da dosagem). O sujeito foi solicitado a reportar quaisquer eventos adversos que pudesse ter experimentado desde a baixa da unidade do estudo. O sujeito foi considerado como tendo completado o estudo depois do telefonema de seguimento.
[000376] Este experimento foi projetado para ser um teste rigoroso da absorção transmucosa depois de administração sublingual da solução oral de ciclobenzaprina, de modo que os sujeitos foram instruídos a manter a solução sob a língua por 90 segundos, apesar do conteúdo de sua boca, enxaguar a boca com 60 mL de água, e em seguida beber 240 mL de água. Diferentemente dos beagles anestesiados, esperou-se que alguns dos seres humanos alertas engolissem parte das soluções sublinguais como parte de um reflexo involuntário. A Tabela 65 mostra os resultados do estudo. Tabela 65: Farmacocinética da ciclobenzaprina plasmática media
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[000377] a A média para 2,4 mg de so ução su blingual em pH 7,1 exclui o Sujeito 7 (discrepante) e o Sujeito 10, que pareceram ter engolido a medicação da solução sublingual.
[000378] b A média para 2,4 mg de solução sublingual em pH 3,5 exclui o Sujeito 4, que pareceu ter engolido a medicação da solução sublingual.
[000379] c Cada sujeito recebeu um único comprimido oral de 5 mg de ciclobenzaprina.
[000380] Conforme esperado, vários sujeitos engoliram suas doses sublinguais. O Sujeito 7, que tinha sido excluído da análise resumida na Tabela 65 devido a sua absorção de uma dose sublingual foi tão mais rápida do que os outros que receberam um dos tratamentos sublinguais, parece ter sido o mais totalmente em conformidade com o procedimento da dosagem pretendida e melhor representar o potencial da dosagem sublingual. Análise dos dados mostrou que o Sujeito 7 na coorte que recebeu 2,4 mg de solução sublingual em pH 7,1 tinha um perfil farmacocinético surpreendentemente similar à média de toda a coorte que recebeu 2,4 mg de solução IV durante o espaço de tempo de 0 a uma hora, ao passo que a coorte que recebeu comprimidos de 5 mg de ciclobenzaprina apresentou quase nenhuma absorção durante este tempo. A eficiência da absorção no Sujeito 7 foi aproximadamente metade da absorção na coorte que recebeu 2,4 mg de solução IV. Os perfis da concentração pelo tempo da coorte que recebeu 2,4 mg de solução IV e do Sujeito 7 na coorte que recebeu 2,4 mg de solução sublingual em pH 7,1 tiveram duas fases distintas na primeira hora, com a primeira fase mostrando um rápido aumento e clearance do plasma antes de 5 min (0,83 h) e uma segundo fase mostrando concentrações plasmáticas relativamente fixas a partir de 10 min (0,167 hora) até 60 min (1 hora). Os níveis plasmáticos para dosagem oral mostrada na Figura 10 foram reduzidos por um fator de 2,4/5,0 para facilitar a comparação de dados para 2,4 mg de solução sublingual (SL) com os dados para o grupo de comprimido oral (PO) de 5 mg de ciclobenzaprina, assumindo a proporcionalidade das doses. Durante a primeira hora, as amostras de plasma foram obtidas em 0 min, em 2 min (0,033 h), em 3 min (0,058 h), em 5 min (0,083 hr), em 10 min (0,167 h), em 20 min (0,33 h), em 30 min (0,5 h), em 45 min (0,75 h) e em 60 min (1 h) (Figura 10).
[000381] Análise preliminar de dados farmacocinéticos durante 24 horas mostrou que o Sujeito 7, na coorte que recebeu 2,4 mg de solução SL em pH 7,1, continuou a mostrar um perfil da concentração pelo tempo durante 24 horas similar ao da coorte inteira recebendo 2,4 mg de solução IV. Análise dos dados farmacocinéticos durante 24 horas também mostrou que os níveis plasmáticos da coorte que recebeu 2,4 mg de solução IV caíram rapidamente entre as horas 1 e 5, ao passo que os níveis plasmáticos da coorte que recebeu comprimidos de 5 mg de ciclobenzaprina aumentaram até a Tmax em aproximadamente 5 horas. Os níveis plasmáticos da coorte que recebeu 2,4 mg de solução IV mostraram um pequeno aumento depois de 5 horas consistente com parte da dose inicial entrando na bile e em seguida sendo absorvida pela circulação portal (recirculação enterohepática). Os níveis plasmáticos para dosagem oral mostrados foram diminuídos por um fator de 2,4/5,0 para facilitar a comparação de dados para os 2,4 mg de solução SL com dados para o grupo de comprimido oral de 5 mg de ciclobenzaprina, presumindo proporcionalidade das doses (Figura 11).
[000382] Como o Sujeito 7 foi um discrepante, nós também comparamos a farmacocinética média de quatro dos outros sujeitos da coorte que recebeu 2,4 mg de solução SL em pH 7,1 com sujeitos que receberam 2,4 mg de solução SL em pH 3,5 e sujeitos que receberam comprimidos orais de 5 mg de ciclobenzaprina. O grupo que recebeu 2,4 mg de solução SL em pH 7,1 apresentou um rápido aumento na ciclobenzaprina plasmática durante a primeira hora (Figura 12). Em contraste, níveis muito baixos de ciclobenzaprina foram observados durante este período de tempo tanto na coorte que recebeu 2,4 mg de solução SL em pH 3,5 quanto na coorte de comprimido oral de 5 mg de ciclobenzaprina. A média do grupo para 2,4 mg de solução SL em pH 7,1 excluiu o Sujeito 7 (discrepante) e o Sujeito 10 (que pareceu ter engolido a medicação da solução SL), e a média do grupo para 2,4 mg de solução SL em pH 3,5 exclui o Sujeito 4 (que pareceu ter engolido a medicação da solução SL). Os níveis plasmáticos mostrados para comprimidos orais de 5 mg de ciclobenzaprina foram diminuídos por um fator de 2,4/5,0 para facilitar a comparação de dados para os grupos de 2,4 mg de solução SL com os dados para um grupo de comprimido oral de 5 mg de ciclobenzaprina, presumindo a proporcionalidade da dose. Estes achados indicaram que o fosfato nos 2,4 mg de solução SL em pH 7,1 foi associado com aumento da absorção transmucosa de ciclobenzaprina depois de administração sublingual.
[000383] De modo a determinar se a administração sublingual de 2,4 mg de solução SL (HCl de ciclobenzaprina) teve um efeito sobre a formação do metabólito de longa vida, norciclobenzaprina, foram determinados os níveis plasmáticos deste metabólito. Conforme mostrado na Figura 13, os níveis de norciclobenzaprina da coorte IV e do Sujeito 7 tenderam a ser menores do que a média do grupo observada para a coorte de comprimido oral de 5 mg de ciclobenzaprina, o que é consistente com uma redução no metabolismo de primeira passagem por administração sublingual ou IV.
[000384] Os 2,4 mg de solução SL em pH 7,1 tiveram um perfil de segurança benigno. Todos os eventos adversos originários do tratamento (TEAEs) nesta coorte foram brandos, e todos com uma única exceção (aumento da lipase) tinham sido resolvidos por volta do momento de retirada do sítio do estudo (a elevação da lipase foi detectada em uma amostra obtida na retirada, e o sujeito não pode ser localizado para seguimento). Os eventos adversos originários do tratamento em todas as quatro coortes foram brandos ou moderados e geralmente compatíveis com a rotulagem para os comprimidos de ciclobenzaprina comercializados.
[000385] Uma análise farmacocinética adicional dos dados foi realizada calculando AUCs parciais a partir do momento de 0 hr em cada ponto do tempo de amostragem até 8 horas para cada sujeito individual. Os dados da AUC parcial no grpuo C foram em seguida normalizados por dose para a mesma dose que no grupo B (5 mg até 2,4 mg), presumindo farmacocinética linear. As médias geométricas foram calculadas para as AUCs parciais nos dois grupos. As médias geométricas foram preferenciais comparadas com as médias aritméticas devido à distribuição geralmente log-normal de parâmetros farmacocinéticos tais como AUC. Finalmente, as AUCs parciais entre o grupo foram comparadas estatisticamente. Em conformidade com o uso da média geométrica, as AUCs parciais foram transformadas logaritimamente antes de realizar um t-teste para amostras não pareadas. Os resultados indicarm que a AUC(0-0,5hr), a AUC(0- 0,75hr), a AUC(0-1hr), a AUC(0-2hr) e a AUC(0-2,5hr) foram significativamente maiores depois da administração da solução contendo fosfato em comparação com o comprimido (Tabela 66). Isto signfiica que em qualquer momento para as primeiras 2,5 horas depois da dosagem, a solução contendo fosfato atingiu uma maior exposição sistêmica em comparação com o comprimido. Tabela 66: AUC Parcial para os Grupos B e C
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Exemplo 12
[000386] Foi realizado um estudo aberto, de dose única, randomizado, de projeto paralelo comparativo da farmacocinética e da segurança de comprimidos de ciclobenzaprina sublingual. O estudo comparou comprimidos de ciclobenzaprina sublingual (com fosfato) em doses de 2,4 mg e 4,8 mg doses, comprimidos de ciclobenzaprina sublingual (sem fosfato) em doses de 2,4 mg, e comprimidos orais de 5 mg de ciclobenzaprina. O estudo compara 1) a taxa e a extensão da absorção de 2,4 mg de comprimidos sublinguais de HCl de ciclobenzaprina com e sem fosfato; e 2) a taxa e a extensão da absorção de 2,4 mg de comprimidos sublinguais de HCl de ciclobenzaprina (com fosfato) administrado em doses de 2,4 mg e 4,8 mg vs. 2,4 mg de comprimidos sublinguais de HCl de ciclobenzaprina (sem fosfato) em uma doses de 2,4 mg vs. comprimidos orais de 5 mg de ciclobenzaprina; e 3) avalia a segurança e a tolerabilidade de 2,4 mg de comprimidos sublinguais de HCl de ciclobenzaprina (com fosfato) em doses de 2,4 mg e 4,8 mg vs. 2,4 mg de comprimidos sublinguais de HCl de ciclobenzaprina (sem fosfato) em uma dose de 2,4 mg vs. comprimidos orais de 5 mg de ciclobenzaprina.
[000387] Os pacientes foram selecionados substancialmente conforme descrito no Exemplo 11. A ciclobenzaprina foi administrada como se segue:
[000388] Tratamento A: Uma única dose de um comprimido TNX-102 2,4 mg SL (com fosfato). Os sujeitos foram solicitados a manter o comprimido sob a língua até ter dissolvido e a não o esmagarem ou morderem. Os sujeitos foram solicitados a não beberem qualquer água até no mínimo uma hora depois da dosagem.
[000389] Tratamento B: Uma única dose de um comprimido TNX- 102-A 2,4 mg SL (sem fosfato). Os sujeitos foram foram solicitados a manter o comprimido sob a língua até ter dissolvido e a não o esmagarem ou morderem. Os sujeitos foram solicitados a não beberem qualquer água até no mínimo uma hora depois da dosagem.
[000390] Tratamento C: Uma única dose de dois comprimidos TNX- 102 2,4 mg SL (com fosfato). Os sujeitos serão solicitados a manter os comprimidos sob a língua até ter dissolvido e a não os esmagarem ou morderem. Os sujeitos foram solicitados a não beberem qualquer água até no mínimo uma hora depois da dosagem.
[000391] Tratamento D: Uma única dose de um comprimido de liberação imediata de ciclobenzaprina 5 mg oral (Watson Pharmaceuticals), a ser engolido com 240 mL de água em temperatura ambiente. Os sujeitos foram solicitados a engolir o comprimido administrada inteiro e a não o esmagarem ou morderem.
[000392] Os comprimidos sublinguais de HCl de ciclobenzaprina foram bem tolerados, sem efeitos adversos graves, embora alguns sujeitos tenham experimentado entorpecimento da língua. Comparado com 5 mg de ciclobenzaprina oral, 4,8 mg de HCl de ciclobenzaprina sublingual aumentou significativamente a taxa de absorção nas primeiras duas horas depois da administração (Figuras 14 e 15). Na verdade, em alguns momentos, a ciclobenzaprina sublingual produziu aproximadamente níveis plasmáticos médios adjustados pela dose de ciclobenzaprina 20 vezes maiores em comparação com a administração oral. A ciclobenzaprina administrada por via sublingual também resultou em uma maior AUC do que a ciclobenzaprina administrada por via oral. HCl de ciclobenzaprina sublingual também resultou em proporcionalidade de dose aproximada entre as doses de 2,4 mg e as doses de 4,8 mg (Figura 16). Adicionalmente, os comprimidos sublinguais com fosfato apresentaram uma tendência para absorção de ciclobenzaprina mais rápida do que os comprimidos sem fosfato (Figura 17). A Tabela 67 mostra a importância estatística da análise da AUC parcial usando um teste ANOVA one-way com comparações one-way de Bonferroni entre os diferentes grupos de tratamento.
[000393] AUC parciais em diferentes momentos foram calculadas para examinar o efeito da administração sublingual sobre a absorção. A comparação estatística para dados da AUC ln-transformed foi analisada por ANOVA One-Way com comparações one-way de Bonferroni (intervalo de confiança de 95%). A comparação da AUC parcial para HCl de ciclobenzaprina SL 2,4 mg (1 comprimido) com uma AUC para comprimidos IR de 5 mg de ciclobenzaprina (dose- normalizada para 2,4 mg) revelou um aumento estatisticamente significativo na absorção para a administração de 1 comprimido SL de 2,4 mg versus ciclobenzaprina 5 mg IR: AUC0-20min, 37 ng hr L-1 vs. 0 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-30min, 128 ng hr L-1 vs. 1 ng hr L-1, p <0,05; AUC0- 45min, 333 ng hr L-1 vs. 2 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-1h, 614 ng hr L-1 vs. 5 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-2h, 2098 ng hr L-1 vs. 386 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-2,5h, 2955 ng hr L-1 vs. 791 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-3h, 3931 ng hr L-1 vs. 1355 ng hr L-1, p <0,05.
[000394] AUC parciais em diferentes momentos foram analisadas para mostrar o efeito da administração SL de HCl de ciclobenzaprina sobre a absorção. A comparação de uma AUC parcial média para 2 comprimidos de 2,4 mg de HCl de ciclobenzaprina com uma AUC parcial média para comprimidos IR de 5 mg de ciclobenzaprina (dose- normalizada para 2,4 mg) revelou um aumento estatisticamente significativo na absorção: AUC0-20min, 23 ng hr L-1 vs. 0 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-30min, 86 ng hr L-1 vs. 1 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-45min, 223 ng hr L-1 vs. 2 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-1h, 405 ng hr L-1 vs. 5 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-2h, 1478 ng hr L-1 vs. 386 ng hr L-1, p <0,05; AUC0-2,5h, 2167 ng hr L-1 vs. 791 ng hr L-1, p <0,05. Tabela 67: Comparações ANOVA one-Way w/ Bonferroni one-way (nível de confiança de 95%)
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Exemplo 13
[000395] Embora tenha sido demonstrado que a ciclobenzaprina interage tanto com sistemas de receptores serotonérgicos quanto noradrenérgicos, as interações funcionais da ciclobenzaprina com receptores isolados não estão totalmente caracterizadas e as interações funcionais da norciclobenzaprina são desconhecidas. Portanto, a norciclobenzaprina plasmática foi medida em sujeitos saudáveis depois de administração oral de ciclobenzaprina e a ligação e a atividade funcional da ciclobenzaprina e da norciclobenzaprina foi estudada em uma série de alvos do sistema nervoso central com potencial relevância para ações da ciclobenzaprina.
[000396] A ciclobenzaprina e a norciclobenzaprina foram triadas em uma amplo painel de receptores, canais, enzimas e transportadores. Testes de ligação de receptores de equilíbrio foram realizados em linhagens celulares expressando receptores de serotonina, adrenérgicos, histamínicos, e muscarínicos humanos recombinantes selecionados. Receptores selecionados também foram analisados para antagonismo funcional em mobilização do cálcio intracelular induzida por ligante e sinalização de β-arrestina. As Figuras 18a a 18h representam a ligação de equilíbrio da ciclobenzaprina (círculos) e da norciclobenzaprina (triângulos) a células expressando vários receptores humanos recombinantes. Em particular, a Figura 18b representa ligação ao receptor 5-HT2A de uma Ki de cerca de aproximadamente 10-6,8 até 10-8,8, a qual pode ser consistente com um efeito dinâmico da dosagem da hora de dormir sobre o sistema nervoso central apesar dos níveis basais da ciclobenzaprina no sangue ou no sistema nervoso central. A Tabela 68 também mostra as proporções do gráfico de Hill (também denominado a inclinação de Hill ou o fator de inclinação) representando as inclinações das curvas para os receptores das Figuras 18a a 18h. Uma ampla faixa dinâmica é indicada por uma proporção de inclinação de menos de 1, ao passo que uma estreita faixa dinâmica é indicada por uma proporção de inclinação de mais de 1. Uma uma estreita faixa dinâmica significa que acima de uma uma estreita faixa de concentrações de ciclobenzaprina, se a concentração de ciclobenzaprina for crescente, então a população de receptores (por exemplo, os receptores H-1) passará de desocupados para ocupados. Do mesmo modo, se a concentração de ciclobenzaprina for decrescente, então a população de receptores passará de ocupados para desocupados. Uma ampla faixa dinâmica significa que acima de uma ampla faixa de concentrações de ciclobenzaprina, se a concentração de ciclobenzaprina for crescente, então a população de receptores (por exemplo, receptores5HT2A) passará de desocupados para ocupados. Do mesmo modo, se a concentração de ciclobenzaprina for decrescente, então os receptores passarão de ocupados para desocupados. Como Ki é o ponto de inflexão (ligados : não ligados a 50:50) na curva, em uma concentração de ciclobenzaprina de 10 vezes a Ki, seria esperado que um receptor de "estreita faixa dinâmica" tivesse características semelhantes a Henderson-Hasselbach e seria esperado que os receptores fossem ligados : não ligados a 95:5 e em uma faixa além da faixa linear onde mais ligante ligará uma quantidade decrescentemente pequena de receptor. No entanto, para um receptor de "ampla faixa dinâmica", seria esperado que o receptor fosse menos de 95% ligado e ainda estivesse em uma faixa linear onde mais ligante ligaria mais receptor. Estas considerações são importantes porque os valores da Ki para os receptores 5HT2A e H-1 estão próximos aos níveis terapêuticos da ciclobenzaprina, onde 2,75 ng/ml de ciclobenzaprina (10 nM) está no plasma. Terapeuticamente, as doses de ciclobenzaprina da hora de dormir devem modificar a ocupação dos receptores 5HT2A e dos receptores H-1, mas os receptores 5HT2A devem ser afetados em um maior grau porque o receptor 5HT2A tem uma ampla faixa dinâmica. A Figura 19 representa estudos de ligação similares para transportadores expressados no sistema nervoso central. A Tabela 69 mostra as afinidades de ligação e a potência funcional da ciclobenzaprina e da norciclobenzaprina sobre várias proteínas do sistema nervoso central. Tabela 68: Proporções do gráfico de Hill (ou inclinação de Hill)
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Tabela 69: Ligação e potência funcional de ciclobenzaprina e norciclobenzaprina sobre alvos expressados sobre o sistema nervosa central
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IP: trifosfato de inositol; cAMP: monofosfato de 3'-5'-adenosina; TP: transportador; NA: Nenhuma Atividade; ND: Não Realizado
[000397] Depois de realizados os estudos de ligação descritos acima, foram realizados estudos funcionais de ciclobenzaprina e norciclobenzaprina sobre receptores do sistema nervoso central. Estes testes testaram tanto transdução da sinalização dependente de proteína G por mobilização do Ca2+ intracelular (Figuras 20a a 20h, Tabela 70), produção de cAMP ou turnover de trifosfato de inositol, quanto transdução da sinalização independente de proteína G por sinalização de β-arrestina (Figuras 21a a 21d, Tabela 71). Ciclobenzaprina e norciclobenzaprina apresentaram alta afinidade de ligação (Ki) aos receptores: 5-HT2A (Ki = 5,2 e 13 nM, respectivamente), 5-HT2B (15 e 12nM), e 5-HT2C (43 e 43 nM), adrenérgicos α1A (5,6 e 34 nM), α1B (9,1 e 11 nM), α2B (21 e 150 nM) e α2C (25 e 48 nM,); H1 (1,3 e 5,9 nM); e M1 (7,9 e 30 nM). Ciclobenzaprina e norciclobenzaprina foram antagonistas funcionais de 5-HT2A (IC50 = 230 e 140 nM), 5-HT2B (100 e 580 nM), H1 (5,2 e 16 nM), α1A (4,9 e 16 nM), M1 (0,71 e 8,7) e M2 (3,3 e 33 nM) através de mobilização de Ca2+. Em contraste, tanto ciclobenzaprina quanto norciclobenzaprina foram agonistas funcionais de 5-HT1A (EC50 = 5,3 e 3,2 μM). Ciclobenzaprina e norciclobenzaprina também foram antagonistas funcionais de 5-HT2A (IC50 = 99 e 181 nM), H1 (2,7 e 6,1 nM), α1B (144 e 173 nM), e M1 (81 e 266 nM) através de sinalização de β-arrestina. Tabela 70: Proporções de inclinação de Hill de quatro parâmetros (ou ajuste de inclinação); sinalização de Ca2+
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Tabela 71: Proporções de inclinação de Hill de quatro parâmetros (ou ajuste de inclinação); sinalização de β-arrestina
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Exemplo 14
[000398] Uma formulação de amitriptilina (Formulação (a)) não contendo o agente alcalinizante foi preparada misturando 0,049 g de cloridrato de amitriptilina com 0,052 g de amido glicolato de sódio, 0,399 g de lactose liofilizada, e 0,200 g de celulose microcristalina. Este pó foi em seguida misturado com 0,024 g de estearato de magnésio, e toda a mistura foi prensada em um comprimido. Quando colocado em 15 mL de água, o comprimido se desintegrou em menos de 30 segundos. O pH da pasta semifluida resultante foi medido para ser de 4,92.
[000399] Uma formulação amitriptilina de (Formulação (b)) contendo o agente alcalinizante foi preparada primeiro misturando 0,051 g de cloridrato de amitriptilina com 0,105 g de bicarbonato de sódio. Depois de misturar, este pó foi combinado com 0,052 g de amido glicolato de sódio, 0,356 g de lactose liofilizada, e 0,205 g de celulose microcristalina. Finalmente, o pó resultante foi misturado com 0,025 g de estearato de magnésio, e toda a mistura foi prensada em um comprimido. Quando colocado em 15 mL de água, o comprimido se desintegrou em menos de 30 segundos. O pH da pasta semifluida resultante foi medido para ser de 7,49.
[000400] Estudos adicionais de formulações contendo o agente alcalinizante foram realizados seguindo o procedimento descrito acima. Depois da compressão, observou-se que os comprimidos de cada formulação se desintegraram em menos de 30 segundos quando colocados em 15 mL de água. As composições destas formulações, e o pH das pastas semifluidas resultantes, estão resumidos na Tabela 72. Tabela 72: Formulações de amitriptilina e pHs
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Claims (15)

1. Composição adequada para absorção transmucosa oral, caracterizada pelo fato de que compreende um sal de ciclobenzaprina farmaceuticamente aceitável e um agente alcalinizante ou sal de amitriptilina farmaceuticamente aceitável e um agente alcalinizante, em que o agente alcalinizante é selecionado dentre o grupo consistindo em di-hidrogenofosfato de potássio, fosfato de hidrogênio dipotássico, fosfato de tripotássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, bicarbonato de cálcio, tampão TRIS, di- hidrogenofosfato de sódio, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de trissódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, acetato de potássio, acetato de sódio, citrato dipotássico, citrato tripotássico, citrato dissódico e citrato trissódico.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a absorção transmucosa oral é absorção sublingual.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa oral, a composição é capaz de proporcionar um de dnC* de ciclobenzaprina ou amitriptilina sendo: (i) maior ou igual a 0,1 ± 25% x 10-7 mL-1 15 minutos depois da administração; maior ou igual a 0,5 ± 25% x 10-7 mL-1 30 minutos depois da administração; maior ou igual a 1,5 ± 25% x 10-7 mL-1 45 minutos depois da administração; maior ou igual a 4,0 ± 25% x 10-7 mL- 1 uma hora depois da administração; maior ou igual a 5,2 ± 25% x 10-7 mL-1 duas horas depois da administração; maior ou igual a 9,0 ± 25% x 10-6 mL-1 3 horas depois da administração; e/ou menor ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 10, 12, 14, 16 ou 18 horas depois da administração; ou (ii) maior ou igual a 1,0 ± 25% x 10-7 mL-1 20 minutos depois da administração; maior ou igual a 157,60 x 10-9 mL-1 20 minutos depois da administração; 2,5 ± 25% x 10-7 30 minutos depois da administração; maior ou igual a 3,0 ± 25% x 10-7 mL-1 45 minutos depois da administração; maior ou igual a 4,2 ± 25% x 10-7 mL-1 60 minutos depois da administração; maior ou igual a 6,0 ± 25% x 10-7 mL- 1 duas horas depois da administração; maior ou igual a 6,5 ± 25% x 107 mL-1 2,5 horas depois da administração; ou maior ou igual a 7,0 ± 25% x 10-7 mL-1 3 horas depois da administração.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa oral, a composição é capaz de proporcionar: i) ) um dnAUC0-20min de ciclobenzaprina ou amitriptilina maior ou igual a 0,02 ± 25% x 10-6 hr mL-1, um dnAUC0-30min maior ou igual a 0,05 ± 25% x 10-6 hr mL-1, um dnAUC0-45min maior ou igual a 0,14 ± 25% x 10-6 hr mL-1, um dnAUC0-1h maior ou igual a 0,26 ± 25% x 10-6 hr mL-1, um dnAUC0-2h maior ou igual a 0,87 ± 25% x 10-6 hr mL-1, ou um dnAUC0-2,5h maior ou igual a 1,23 ± 25% x 10-6 hr mL-1; e/ou ii) um dnAUCo-«h de ciclobenzaprina ou amitriptilina maior ou igual a 20 mL-1 hr-1.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa oral, a composição é capaz de proporcionar um dnCmáx* de ciclobenzaprina ou amitriptilina maior ou igual a 1,0 ± 25% x 106 mL-1.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa oral, a composição é capaz de proporcionar uma concentração plasmática de ciclobenzaprina ou amitriptilina de 50% ou menor da Cmáx 4, 6, 8 e/ou 12 horas depois da administração.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosal oral, a composição é capaz de proporcionar uma Cmáx da ciclobenzaprina: (i) maior ou igual a 2 ng/mL, 10 ng/mL, 15 ng/mL, 20 ng/mL, 25 ng/mL ou 30 ng/mL; e/ou (ii) maior ou igual a 2 ng/mL, 10 ng/mL, 15 ng/mL, 20 ng/mL, 25 ng/mL ou 30 ng/mL acima do nível basal da ciclobenzaprina no indivíduo imediatamente antes da administração.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa oral, a composição é capaz de proporcionar um tmáx da ciclobenzaprina de menos de 4 horas, de menos de 3 horas, de menos de 2 horas, de menos de 1 hora, de menos de 45 minutos, de menos de 30 minutos ou de menos de 15 minutos.
9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) ciclobenzaprina para absorção transmucosa oral compreendendo de 2 a 20 mg de um sal de ciclobenzaprina farmaceuticamente aceitável, a referida formulação capaz de proporcionar uma Cmáx da ciclobenzaprina de 20 a 200 ng/mL de 0,05 a 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima de ciclobenzaprina de 1 a 5 ng/mL de 22 a 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária; ou (ii) amitriptilina para administração transmucosa oral compreendendo de 2 a 25 mg de um sal de amitriptilina farmaceuticamente aceitável, a referida formulação capaz de proporcionar uma Cmáx da amitriptilina de 20 a 200 ng/mL de 0,05 a 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima de amitriptilina de 1 a 5 ng/mL de 22 a 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária.
10. Uso de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou condição em um indivíduo, em que a composição é usada através da absorção transmucosa oral.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a absorção transmucosa oral é absorção sublingual, opcionalmente em que a composição está em uma forma selecionada dentre o grupo consistindo em um comprimido sublingual, um filme sublingual, um pó sublingual, e uma solução de spray sublingual.
12. Uso de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é transtorno de estresse pós-traumático (PTSD em sua sigla em inglês).
13. Uso de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é selecionada dentre o grupo consistindo em fibromialgia, depressão, traumatismo crânio-encefálico, transtorno do sono, sono não-restaurador, dor crônica, espasmo muscular, e transtorno de ansiedade.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizado pelo fato de que, quando administrada por absorção transmucosa oral, a composição é capaz de proporcionar um dnC* de ciclobenzaprina ou amitriptilina sendo: (i) maior ou igual a 1,0 ± 25% x 10-7 mL-1 20 minutos depois da administração; maior ou igual a 2,5 ± 25% x 10-7 mL-1 30 minutos depois da administração; maior ou igual a 3,0 ± 25% x 10-7 mL-1 45 minutos depois da administração; maior ou igual a 4,2 ± 25% x 10-7 mL- 1 uma hora depois da administração; maior ou igual a 6,0 ± 25% x 10-7 mL-1 duas horas depois da administração; maior ou igual a 7,0 ± 25% x 10-7 mL-1 3 horas depois da administração; maior ou igual a 8,0 ± 25% x 10-7 mL-1 3,3 horas depois da administração; e/ou menor que ou igual a 5,0 ± 25% x 10-7 mL-1 12, 14, 16 e/ou 18 horas depois da administração; ou (ii) maior ou igual a 1,0 ± 25% x 10-7 mL-1 20 minutos depois da administração; maior ou igual a 2,5 ± 25% x 10-7 30 minutos depois da administração; maior ou igual a 3,0 ± 25% x 10-7 45 minutos depois da administração; maior ou igual a 4,2 ± 25% x 10-7 uma hora depois da administração; maior ou igual a 6,0 ± 25% x 10-7 mL-1 duas horas depois da administração; maior ou igual a 6,5 ± 25% x 10-7 mL-1 2,5 horas depois da administração; maior ou igual a 727,67 ± 25% x 10-9 mL-1 2,5 horas depois da administração; ou maior de ou igual a 7,0 ± 25% x 10-7 mL-1 3 horas depois da administração.
15. Uso de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para redução dos sintomas de fibromialgia em um paciente humano e, em que a composição é usada (i) como uma formulação de dosagem transmucosa oral compreendendo de 2 a 20 mg de um sal de ciclobenzaprina farmaceuticamente aceitável, a referida formulação sendo capaz de proporcionar uma Cmáx da ciclobenzaprina de 20 a 200 ng/mL de 0,05 a 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima de 1 a 5 ng/mL de 22 a 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas de sono; ou (ii) como uma formulação de dosagem transmucosa oral compreendendo de 2 a 25 mg de um sal de amitriptilina farmaceuticamente aceitável, a referida formulação sendo capaz de proporcionar uma Cmáx da amitriptilina de 20 a 200 ng/mL de 0,05 a 2,5 horas depois da administração, e uma concentração plasmática mínima de 1 a 5 ng/mL de 22 a 26 horas depois da administração, em que a composição é administrada por quatro dias ou mais de administração diária, e em que a composição é administrada dentro de duas horas de sono.
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