BR112014027724B1 - Composto, e, composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere -se a compostos, e formulações farmacêuticas compreendendo estes compostos, que são usados como inibidores de N-acetilglucosaminidase O-ligados (O-Gl cNAcase) e, assim, podem ser usados para o tratamento de certas desordens, tal como mal de Alzheimer, incluindo redução de NFTs e/ou tau hiperfosforilado. A invenção também refere -se ao uso dos compostos como agentes de formação de imagem de O-GlcNAcase.

Description

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0001] É bem estabelecido que mal de Alzheimer e inúmeras tauopatias relacionadas incluindo síndrome de Downs, doença de Pick, doença de tipo C de Niemann-Pick e esclerose lateral amiotrófica são caracterizadas, em parte, pelo desenvolvimento de tranças neurofibrilares (NFTs). Estas NFTs são agregadas de filamentos helicais pareados (PHFs) e u«q eqorquVqu fg woc fotoc cpqtocn fc rtqVgipc ekvqguswgnfivkec “Vcw”. Normalmente tau estabiliza uma rede celular chave de microtúbulos que é essencial para distribuir proteínas e nutrientes nos neurônios. Em pacientes com mal de Alzheimer, entretanto, tau se torna hiperfosforilada, interrompendo suas funções normais, formando PHFs e, finalmente, se agregando para formar NFTs. Seis isoformas de tau são encontradas no cérebro humano. Em pacientes com mal de Alzheimer, todas as seis isoformas de tau são encontradas em NFTs, e todas são acentuadamente hiperfosforiladas (Goedert et al., Neuron 1992, 8, 159; e Goedert et al., Neuron 1989, 3, 519).

[0002] Tau em tecido de cérebro saudável carrega somente 2 ou 3 grupos fosfato, enquanto que as encontradas nos cérebros de sujeitos com mal de Alzheimer carregam, em média, 8 grupos fosfato (Kopke et al., J Biol Chem 1993, 268, 24374; e Ksiezak-Reding et al., Brain Res 1992, 597, 209). Um paralelo claro entre níveis de NFT nos cérebros dos pacientes com mal de Alzheimer e a severidade da demência fortemente suporta um papel chave para disfunção de tau em mal de Alzheimer (Arriagada et al., Neurology 1992, 42, 631; Riley et al., Ann Neurol 2002, 51, 567; e Alafuzoff et al., Acta Neuropathol (Berl) 1987, 74, 209). Desta maneira, abordagens reivindicadas na redução de NFTs e/ou tau hiperfosforilado representam tratamentos de modificação da doença potenciais para mal de Alzheimer.

[0003] Também é bem estabelecido que uma ampla faixa de proteínas celulares, tanto nuclear quanto citoplasmática, é modificada pós- translacionalmente pela adição do monossacarídeo 2-acetamido-2-deoxi-β-D- inweqrktcpquífgq *β-N-acetilglucosamina) que é anexado por meio de uma ligação O-glicosídica (Torres et al., J Biol Chem 1984, 259, 3308). Esta modificação é geralmente referida como N-acetilglucosamina O-ligada ou O- GlcNAc. A gnzkoc tgurqpuáxgn rgnc β-N-acetilglucosamina que se liga pós- translacionalmente (GlcNAc) a resíduos de serina e treonina específicos de inúmeras proteínas nucleocitoplasmáticas é O-GlcNAc transferase (OGT) (Haltiwanger et al., J Biol Chem 1990, 265, 2563; Kreppel et al., J Biol Chem 1997, 272, 9308; Lubas et al., J Biol Chem 1997, 272, 9316; e Lubas et al., J Biol Chem 2000, 275, 10983). Uma segunda enzima, conhecida como N- acetilglucosamin-dase O-ligada (O-GlcNAcase) (Dong et al., J Biol Chem 1994, 269, 19321; e Gao et al., J Biol Chem 2001, 276, 9838) remove sua modificação pós-translacional para liberar proteínas tornando a modificação de O-GlcNAc um ciclo dinâmico que ocorre várias vezes durante a meia-vida de uma proteína (Roquemore et al., Biochemistry 1996, 35, 3578).

[0004] Recentemente surgiu que níveis de fosfato de tau são regulados, em parte, pelos níveis de O-Glc-NAc na tau. A presença de O- GlcNAc na tau estimulou estudos que correlacionam níveis de O-GlcNAc com níveis de fosforilação de tau. Com relação a isto, observou-se que aumentos nos níveis de fosforilação resultam em menores níveis de O- GlcNAc e, em contrapartida, maiores níveis de O-GlcNAc se correlacionam com menores níveis de fosforilação (Griffith et al., Eur J Biochem 1999, 262, 824). Tau hiperfosforilado em cérebros de mal de Alzheimer de humano tem acentuadamente menores níveis de O-GlcNAc que são encontrados em cérebros humanos saudáveis (Liu et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2004, 101, 10804).

[0005] Muito recentemente, observou-se que níveis de O-GlcNAc de proteína tau solúvel de cérebros humanos afetados com mal de Alzheimer são acentuadamente menores que os de cérebro saudável (Liu et al., Brain, 2009, 132, 1820).

[0006] Estudos recentes (Yuzwa et al., Nat Chem Biol 2008, 4, 483) suportam o potencial terapêutico de inibidores de O-GlcNAcase de molécula pequena para limitar hiperfosforilação de tau para o tratamento de mal de Alzheimer e tauopatias relacionadas. Especificamente, o thiamet-G inibidor de O-GlcNAcase está envolvido na redução da fosforilação de tau em células PC-12 cultivadas em sítios patologicamente relevantes e nos cérebros de animais depois da administração in vivo deste inibidor (Yuzwa et al., supra). Desta maneira, inibidores de O-GlcNAcase são amplamente reconhecidos como uma abordagem terapêutica válida para reduzir a hiperfosforilação de tau e formação de NFTs.

[0007] Também há um grande corpo de evidência que indica que maiores níveis de modificação da proteína O-GlcNAc fornece proteção contra efeitos patogênicos de estresse em tecido cardíaco, incluindo estresse causado por isquemia, hemorragia, choque hipervolêmico e paradoxo de cálcio. Por exemplo, ativação do caminho biossintético da hexosamina (HBP) por administração de glucosamina demonstrou exercer um efeito protetor em modelos animais de isquemia/reperfusão (Bounelis et al., Shock 2004, 21 170 Suppl. 2, 58; Fulop et al., Circulation Research 2005, 97, E28; Liu et al., Faseb Journal 2006, 20, A317; Marchase et al., PCT Int. App. WO 2006016904 2006; Fulop et al., Journal of Molecular and Cellular Cardiology 2004, 37, 286; Fulop et al., Faseb Journal 2005, 19, A689; e Liu et al., Journal of Molecular and Cellular Cardiology 2007, 42, 177), hemorragia de trauma (Not et al., Faseb Journal 2006, 20, A1471; Yang et al., Shock 2006, 25, 600; e Zou et al., Faseb Journal 2005, 19, A1224), choque hipervolêmico (Marchase et al., Circulation 2004, 110, 1099) e paradoxo de cálcio (Bounelis et al., supra; e Liu et al., Journal of Molecular and Cellular Cardiology 2006, 40, 303). Além disso, forte evidência indica que estes efeitos cardioprotetores são mediados por elevados níveis de modificação da proteína O-GlcNAc (Bounelis et al., supra; Fulop et al., Circulation Research 2005, 97, E28; Marchase et al., 2006, supra; Liu et al., 2007, supra; Yang et al., supra; Liu et al., Journal of Molecular and Cellular Cardiology 2006, 40, 303; Liu et al., Faseb Journal 2005, 19, A691; Nagy et al., American Journal of Physiology-Cell Physiology 2006, 290, C57; e Fulop et al., Cardiovascular Research 2007, 73, 288). Também há evidência de que a modificação de O-GlcNAc exerce um papel em uma variedade de doenças neurodegenerativas, incluindo mal de Parkinson e doença de Huntington (Lefebvre et al., Expert Review of Proteomics 2005, 2, 265).

[0008] Humanos têm três genes que codificam enzimas que clivam tguífwqu Vgtoipciu fg β-N-acetil-glucosamina de glicoconjugados. O primeiro deste codifica a enzima O-glicoproteína 2-acetamido-2-de0xi-β-D- glucopiranosidase (O-GlcNAcase) conforme indicado anteriormente. O- GlcNAcase é um membro da família 84 de glicosídeo hidrolases que inclui enzimas de organismos tão diversas quanto patógenos procarióticos a humanos (para a classificação da família de glicosídeo hidrolases ver Coutinho, P.M. & Henrissat, B. (1999) Carbohidrato-Active Enzymes servidor em URL: http://afmb.cnrs-mrs.fr/CAZY/ (Henrissat et al., Biochem J 1996, 316 (PT2), 695; e Henrissat et al., 1993, supra). O-GlcNAcase age para hidrolisar O-GlcNAc dos resíduos de serina e treonina de proteínas modificadas pós-translacionalmente (Torres et al., supra; Dong et al., supra; Gao et al., supra; Wells et al., Science 2001, 291, 2376; e Hanover, Faseb Journal 2001, 15, 1865). Consistente com a presença de O-GlcNAc em muitas proteínas intracelulares, a enzima O-GlcNAcase parece ter um papel na etiologia de várias doenças incluindo diabetes tipo II (Volleller et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2002, 99, 5313; e McClain et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2002, 99, 10695), AD (Griffith, Biochem Biophys Res Commun 1995, 213, 424; Liu et al., Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101, 10804; e Yao et al., J. Neurosci 1998, 18, 2399) e câncer (Chou et al., Adv Exp Med Biol 2001, 491, 413; e Yang et al., Nature Cell Biology 2006, 8, 1054). Embora O-GlcNAcase fosse provavelmente isolada antes em (Braidman et al., Biochem J 1974, 143, 295; e Ueno et al., Biochim Biophys Acta 1991, 1074, 79), cerca de 20 anos se passaram antes que seu papel bioquímico na ação de clivar O-GlcNAc de resíduos de serina e treonina das proteínas fosse entendido (Dong et al., supra). Mais recentemente O-GlcNAcase foi clonado (Gao et al., supra), parcialmente caracterizado (Toleman et al., J Biol Chem 2004) e sugeriu ter atividade adicional como uma histona acetiltransferase (Toleman et al., supra). Entretanto, pouco se sabe sobre o mecanismo catalítico desta enzima.

[0009] Os outros dois genes, HEXA e HEXB, codificam enzimas que ecVcnkuco c enkxcigo jkftqnivkec fg tguifwqu Vgtokpcku fg β-N- acetilglucosamina de glicoconjugados. Os produtos genéticos de HEXA e HEXB predominantemente renderam duas isozimas diméricas, hexosaminidase A e hexosaminidase B, respectivamente. Hexosaminidase A *gβ+. woc kuqzkoc jgVgtqfkofitkec, fi eqorquVc fg woc uwdwpkfcfg g g β. Jgzqucokpkfcug D *ββ+. woc kuqzkoc jqoqfkofitkec, fi eqorquVc fg fwcu β- uwdwpkfcfgu0 Cu fwcu uwdwpkfcfgu. g- g β-, carregam um alto nível de identidade de sequência. Ambas enzimas são classificadas como membros da família 20 de glicosídeo hidrolases e são normalmente localizadas em nkuquuqocu0 Q hwpekqpcogpvq cfgswcfq fguvcu β-hexosaminidases lisossomais é crítica para o desenvolvimento humano, um fato que é entendido pelas doenças genéticas trágicas, doenças de Tay-Sach e Sandhoff, que origina de uma disfunção, respectivamente, na hexosaminidase A e hexosaminidase B (Triggs-Raine et al., Adv Genet, 2001, 44, 199). Estas deficiências enzimáticas causam um acúmulo de glicolipídeos e glicoconjugados nos lisossomas, resultando em deficiência e deformação neurológica. Os efeitos prejudiciais do acúmulo de gangliosídeos no nível do organismo ainda estão descobertos (Zhou et al., Science 2004).

[00010] Eqoq wo tguwnvcfq fc korqrtâpekc dkqn„ikec fguVcu β-N- acetil-glucosaminidases, inibidores de molécula pequena de glicosidases (Legler et al., Biochim Biophys Acta 1992, 1080, 89; Horsch et al., Eur J. Biochem 1991, 197, 815; Liu et al., Chem Biol 2001, 8, 701; e Knapp et al., J Am Chem Soc 1996, 118, 6804) receberam muita atenção (Lillelund et al., Chem Rev 2002, 102, 515), tanto como ferramentas para elucidar o papel destas enzimas em processos biológicos quanto no desenvolvimento de aplicações terapêuticas potenciais. O controle da função da glicosidase usando moléculas pequenas oferece várias vantagens sobre estudos knockout genéticos, incluindo a capacidade de rapidamente variar doses ou completamente retirar o tratamento.

[00011] Entretanto, um desafio maior no desenvolvimento de inibidores para bloquear a função de glicosidases de mamíferos, incluindo O- GlcNAcase, é o grande número de enzimas funcionalmente relacionadas presentes em tecidos de eucariotas superiores. Desta maneira, o uso de inibidores não seletivos no estudo do papel fisiológico celular e do organismo de uma enzima particular é complicado em virtude de fenótipos surgirem da inibição concomitante de tais enzimas funcionalmente relacionadas. No caso de β-N-acetilglucosaminidases, compostos existentes que agem para bloquear a função de O-GlcNAcase são não específicos e agem potencialmente para kpkdkt cu β-hexosaminidases lisossômicas.

[00012] Rqwequ fqu kpkdkfqtgu ocku dgo ectceVgtkzcfqu fg β-N-acetil- glucosaminidases, que foram usadas em estudos de modificação pós- translacional de O-GlcNAc tanto nas células quanto em tecidos, são guVtgrVqzqVqekpc *UV¥+. 2'-metil-α-D-glucopirano-[2,1- d]-Δ2'-tiazolina (NAG-tiazolina) e O-(2-acetamido-2-deóxi-D-glucopiranosilideno)amino N- fenil carbamato (PUGNAc) (Vosseller et al., supra; Konrad et al., Biochem J 2001, 356, 31; Liu et al., J Neurochem 2004, 89, 1044; Parker et al., J Biol Chem 2004, 279, 20636; e Arias et al., Diabetes 2004, 53, 921).

[00013] STZ é usado há muito tempo como um composto diabetogênico em virtude de ter um efeito particularmente prejudicial nas células da ilhota β *Lwpqf gV cio, Proc Soc Exp Biol Med 1967, 126, 201). STZ exerce seus efeitos citotóxicos tanto por meio de alquilação de DNA celular (Junod et al., supra; e Bennett et al., Cancer Res 1981, 41, 2786), bem como da geração de espécies radicais, incluindo óxido nítrico (Kroncke et al., Biol Chem Hoppe Seiler 1995, 376, 179). A quebra da fita de DNA resultante promove a ativação de poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) (Yamamoto et al., Nature 1981, 294, 284) com o efeito de rede de depletar níveis de NAD+ celular e, finalmente, levar à morte celular (Yamada et al., Diabetes 1982, 31, 749; e Burkart et al., Nat Med 1999, 5, 314). Outros investigadores propuseram, ao contrário, que a toxicidade de STZ é uma consequência da inibição irreversível de O-GlcNAcase, que é altamente expresso nas células da ilhota βs (Konrad et al., supra; e Roos, Proc Assoc Am Physicians 1998, 110, 422). Entretanto, esta hipótese foi levada em consideração por dois grupos de pesquisa independentes (Gao et al., Arch Biochem Biophys 2000, 383, 296; e Okuyama et al., Biochem Biophys Res Commun 2001, 287, 366). Em virtude de níveis celulares de O-GlcNAc nas proteínas aumentar em resposta a muitas formas de estresse celular (Zachara et al., J Biol Chem 2004, 279, 30133), parece possível que STZ resulte em maiores níveis de modificação de O-GlcNAc nas proteínas induzindo o estresse celular que por meio de qualquer ação específica e direta na O-GlcNAcase. De fato, Hanover e colaboradores mostraram que STZ funciona como um inibidor fraco e pouco seletivo de O-GlcNAcase (Hanover et al., Arch Biochem Biophys 1999, 362, 38) e embora tenha sido proposto por outros que STZ age para inibir irreversivelmente O-GlcNAcase (Liu et al., Mol Cell Endocrinol 2002, 194,135), não há demonstração clara deste modo de ação. Recentemente, mostrou-se que STZ não inibe irreversivelmente O-GlcNAcase (Macauley et al., J Biol Chem 2005, 280, 25313).

[00014] Observou-se que NAG-tiazolina é um potente inibidor da família 20 hexosaminidases (Knapp et al., supra; e Mark et al., J Biol Chem 2001, 276, 10330) e, mais recentemente, a família 84 O-GlcNAcases (Macauley et al., supra). A despeito de sua potência, uma desvantagem do uso de NAG-tiazolina em um contexto biológico complexo é que ela não tem seletividade e, desta forma, perturba múltiplos processos celulares.

[00015] PUGNAc é um outro composto que sofre do mesmo problema de falta de seletividade, ainda se beneficia do uso como um inibidor tanto de O-GlcNAcase humana (Dong et al., supra; e Haltiwanger et al., J Biol Chem 1998, 273, 3611) quanto da família 20 de β-hexosaminidases humanas (Miller et al., Development 1993, 118, 1279). Observou-se que esta molécula, desenvolvida por Vasella e colaboradores, é um potente inibidor competitivo fcu"β-N-acetil-glucosaminidases da Canavalia ensiformis, Mucor rouxii, e a β-hexosaminidase de rim bovino (Horsch et al., supra). Demonstrou-se que administração de PUGNAc em um modelo de rato de hemorragia de trauma fkokpwk qu pixgku ektewncnVgu fg VPH g g KN-6 das citocinas pró-inflamatórias (Zou et al., Shock 2007, 27, 402). Também mostrou-se que administração de PUGNAc em um modelo a base de célula de ativação de linfócito diminui a produção de IL-2 de citocina (Huang et al., Cellular Immunology 2007, 245, 1). Estudos recentes indicaram que PUGNAc pode ser usado em um modelo animal para reduzir o tamanho do infarto do miocárdio depois de oclusão da artéria coronária esquerda (U.J.G. Conference, em US/Japan Gilco 2004 Conference, Honolulu, Hawaii, 2004). De particular significância é o fato de que a elevação de níveis de O-GlcNAc por administração de PUGNAc, um inibidor da O-GlcNAcase, em um modelo de rato de hemorragia de trauma melhora a função cardíaca (Zou et al., Shock 2007, 27, 402; e Zou et al., Faseb Journal 2006, 20, A1471). Além do mais, a elevação dos níveis de O- GlcNAc por tratamento com PUGNAc em um modelo celular de lesão de isquemia/reperfusão usando miócitos ventriculares de rato neonatal melhorou a viabilidade celular e reduzir necrose e apoptose comparado a células não tratadas (Champattanachai et al., American Journal of Physiology-Cell Physiology 2007, 292, C178).

[00016] Mais recentemente, sugeriu-se que o inibidor seletivo de O- GlcNAcase NButGT apresenta atividade protetora em modelo a base de células de isquemia/reperfusão e estresses celulares, incluindo estresse oxidativo (Champattanachai et al., American Journal of Physiology-Cell Physiology 2008, 294, C1509). Este estudo sugere o uso de inibidores de O- GlcNAcase para elevar níveis de proteína de O-GlcNAc e assim prevenir os efeitos patogênicos de estresse em tecido cardíaco.

[00017] Pedidos de patente internacional PCT/CA2006/000300, depositado em 1 de março de 2006, publicado em No. W0 2006/092049 em 8 de setembro de 2006; PCT/CA2007/001554, depositado em 31 de agosto de 2007, publicado em No. WO 2008/025170 em 6 de março de 2008; PCT/CA2009/001087, depositado em 31 de julho de 2009, publicado em No. WO 2010/012106 em 4 de fevereiro de 2010; PCT/CA2009/001088, depositado em 31 de julho de 2009, publicado em WO 2010/012107 em 4 de fevereiro de 2010; e PCT/CA2009/001302, depositado em 16 de setembro de 2009, publicado em WO 2010/037207 em 8 de abril de 2010, descreve inibidores seletivos de O-GlcNAcase.

[00018] Técnicas de formação de imagem nuclear não invasivas podem ser usadas por conter informação básica e de diagnóstico sobre a fisiologia e bioquímica de uma variedade de sujeitos vivos, incluindo animais experimentais, humanos normais e pacientes. Esta técnica se baseia no uso de instrumentação de formação de imagem sofisticada que são capazes de detectar radiação emitida de radiotraçadores administrados a tais sujeitos vivos. A informação obtida pode ser reconstruída para fornecer imagens planares e tomográficas que revelam a distribuição do radiotraçador como uma função do tempo. Uso de radiotraçadores apropriadamente designados pode resultar em imagens que contêm informação da estrutura, função e, acima de tudo, da fisiologia e bioquímica do sujeito. Muita desta informação não pode ser obtida por outros meios. Os radiotraçadores usados nestes estudos são designados por ter comportamentos definidos in vivo, que permite a determinação de informação específica com relação à fisiologia ou bioquímica do sujeito, ou os efeitos que várias doenças ou drogas têm na fisiologia ou bioquímica do sujeito. Atualmente, radiotraçadores são disponíveis para obter informação útil com relação a função cardíaca, fluxo sanguíneo no miocárdio, perfusão do pulmão, função hepática, fluxo sanguíneo no cérebro, distribuição e função regional no cérebro.

[00019] Para formação de imagem in vivo não invasivo, compostos podem ser marcados com radionuclídeos que emitem tanto pósitron quanto gama. Os radionuclídeos que emitem pósitron (PET) mais comumente usados são 11C, 18F, 15O e 13N, todos os quais são aceleradores produzidos e têm meias-vidas de 20, 110, 2 e 10 minutos, respectivamente. Estas meias-vidas curtas conferem inúmeras vantagens para seus usos como traçadores para sondar processos biológicos in vivo usando PET. Uma vez que as meias-vidas destes radionuclídeos são muito curtas, somente é possível usá-los em instituições que têm um acelerador no sítio ou muito próximo para sua produção, assim limitando seu uso.

[00020] Em um estudo de PET típico, uma pequena quantidade de radiotraçador é administrada ao animal experimental, humano normal ou paciente em teste. O radiotraçador então circula no sangue do sujeito e pode ser absorvido em certos tecidos. O radiotraçador pode ser preferencialmente retido em alguns destes tecidos em virtude da conversão enzimática específica ou por ligação específica de ligação a estruturas macromoleculares, tais como proteínas. Usando instrumentação de formação de imagem sofisticada para detectar emissão de pósitron, a quantidade de radiotraçador é então não invasivamente estimada nos vários tecidos no corpo. Os dados resultantes data são analisados para fornecer informação espacial quantitativa no processo biológico in vivo para o qual o traçador foi designado. PET dá aos investigadores de pesquisa farmacêutica a capacidade de estimar mudanças bioquímicas ou efeitos metabólicos de uma droga candidata in vivo por períodos de tempo estendidos, e PET pode ser usado para medir distribuição da droga, permitindo assim a avaliação da farmacocinética e farmacodinâmica de uma droga candidata particular em estudo. Importantemente, traçadores PET podem ser designados e usados para quantificar a presença de sítios de ligação em tecidos. Consequentemente, o interesse em traçadores PET por desenvolvimento de droga cresceu baseado no desenvolvimento de produtos bioquímicos isotopicamente marcados e dispositivo de detecção apropriado para detectar a radioatividade por formação de imagem externo.

[00021] Técnicas de formação de imagem nuclear não invasivas, tal como PET foram particularmente importantes no fornecimento da capacidade de estudar doenças e desordens neurológicas, incluindo acidente vascular, mal de Parkinson, epilepsia, tumores cerebrais e mal de Alzheimer. Mal de Alzheimer é a forma mais comum de demência. Uma O-GlcNAcase específica para radiotraçador PET pode fornecer uma ferramenta poderosa na demonstração de compromisso alvo e atividade farmacodinâmica e determinação de doses ideais na avaliação pré-clínica e experimentos clínicos.

[00022] Aqui revelados são compostos que seletivamente inibem a atividade de O-GlcNAcase sobre a funcionalidade relacionada a betahexosaminidases A e B, composições que incluem os compostos, e métodos de seu uso. Compostos aqui revelados como inibidores de O-GlcNAcase possuem tanto alta potência quanto alta permeabilidade e, assim, são usados no tratamento de doenças, desordens, ou condições que podem se beneficiar da inibição de O-GlcNAcase e redução de NFTs. A invenção também fornece compostos que, quando radiomarcados, são usados como radiotraçadores PET para formação de imagem do O-GlcNAcase in vivo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00023] A invenção refere-se a compostos que são usados como inibidores de O-GlcNAcase e métodos para o uso de tais inibidores de O- GlcNAcase e formulações farmacêuticas compreendendo estes inibidores para o tratamento de certas desordens, incluindo mal de Alzheimer. A invenção também refere-se a tais inibidores radiomarcados de O-GlcNAcase para uso em estudos de ligação e formação de imagem diagnóstico de O-GlcNAcase em mamíferos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00024] Conforme usado anteriormente, e em toda esta revelação, os seguintes termos, a menos que indicado de outra forma, devem ser entendidos como tendo os seguintes significados: “Wo qw ocku” ukiPkfiec rgnq ogpqu wθo “UwjgkVq” ukiPkfiec wo cpkocn. Vcku eqoq wo ocoifetq, rqt exemplo, camundongo, rato, cavalo, vaca, ovelha, cabra, cão, gato, porco, macaco, ou um humano; ou espécies de ave, por exemplo, galinha.

[00025] Em todo este pedido de patente, contempla-se que o termo “eqorquvq” qw “eqorquvqu” tehete-se aos compostos aqui discutidos e inclui precursores e derivados dos compostos, incluindo derivados acil-protegidos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, precursores, e derivados. A invenção também inclui pró-drogas dos compostos, composições farmacêuticas incluindo os compostos e um carreador farmaceuticamente aceitável, e composições farmacêuticas incluindo pró-drogas dos compostos e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[00026] “Cnswknc” tehete-se a um grupo de cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio, sem insaturação e incluindo, por exemplo, de um a dez átomos de carbono, tais como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 átomos de carbono, e que é anexado ao resto da molécula por uma ligação simples. A menos que de outra forma especificamente estabelecido na especificação, o grupo alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes da forma aqui descrita. A menos que de outra forma especificamente estabelecido aqui, entende-se que a substituição pode ocorrer em qualquer carbono do grupo alquila.

[00027] “Clswgpkla” tgfetg-se a um grupo de cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla e incluindo, por exemplo, de dois a dez átomos de carbono, tais como 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 átomos de carbono, e que é anexado ao resto da molécula por uma ligação simples ou uma ligação dupla. A menos que de outra forma especificamente estabelecido na especificação, o grupo alquenila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes da forma aqui descrita. A menos que de outra forma especificamente estabelecido aqui, entende-se que a substituição pode ocorrer em qualquer carbono do grupo alquenila.

[00028] “Cle„zk” ukipkfíec wo itwrq -O-alquila ou alquenila (C1-10) no qual o grupo alquila ou alquenila é conforme previamente descrito. Exemplos não limitantes de grupos alcóxi adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligação à fração pai é por meio de oxigênio de éter.

[00029] “Ekelqalswkla” tgfgtg-se a um grupo hidrocarboneto monocíclico monovalente estável que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio, tendo, por exemplo, de 3 a 6 átomos de carbono, e que é saturado e anexado ao resto da molécula por uma ligação simples. A menos que de outra foroc gurgekfíecogpVg guVcdgngekfq aswk. q Vgtoq “ekelqalswkla” deve incluir grupos cicloalquila que são opcionalmente substituídos da forma aqui descrita.

[00030] “Qrekqpal” qw “qrekqpalogpVg” ukipkfíea swg q gxgpVq subsequentemente descrito de circunstâncias pode ou não ocorrer e que a descrição inclui casos onde o dito evento ou circunstância ocorre e casos nos Swcku p«q qeqttgo Rqt gzgornq. “alswila qrekqpcnogpVg uwduVkVwifq” uiipifiea que o grupo alquila pode ou não ser substituído e que a descrição inclui tanto grupos alquila substituídos quanto grupos alquila sem substituição.

[00031] “UqlxaVq” uiipifiea woc cuuqeic>«q fiuiec fg wo eqorquVq desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve vários graus de ligação iônica e covalente, incluindo ponte de hidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na matriz do etiuVcn fq u„nifq eriuValipqo “UqlxaVq” gPilqda VcpVq uqnxcVqu fg hcug fg solução quanto que podem ser isolados. Exemplos não limitantes de solvatos cfgswcfqu kpenwgo gvcpqncvqu. ogvcpqncvqu g ukoknctgu0 Wo “jkftcvq” fi wo solvato em que a molécula de solvente(s) é/são H2O.

[00032] “Rteewtuqteu jiftqliuáxgiu in vivo” uiipifiea wo fiuVgt hidrolisável in vivo (ou clivável) de um composto da fórmula I, Ia, Ib, II, IIa e IIb que contém um grupo carbóxi ou hidróxi, por exemplo, ésteres de aminoácido, ésteres de alcoximetila C1-6 como metoximetila; ésteres de alcanoiloximetila C1-6 como pivaloiloximetila; cicloalcoxicarbonilóxi C3-8, ésteres de alquila C1-6 como acetila, 1-cicloexilcarboniloxietila, acetoximetóxi, ou ésteres cíclicos fosforamídicos.

[00033] Eqorquvq “kuqvqrkecogpvg octecfq”. “tcfkqoctecfq”. “Vta>afqt”, qw “Vta>afqt oateafq”, tefete-se a um composto onde um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, que ocorre naturalmente). Radionuclídeos afgswafqu *kuvq fi “kuv„vqrqu fgvgeváxgku”+ swg rqfgo ugt kpeqtrqtafqu go compostos da presente invenção incluem, por exemplo, 11C, 13C, 14C, 18F , 2H e 3H.

[00034] “Swapvkfafg gfgvkxa” kpelwgo swapvkfafgu swg rquukdklkvao medição/formação de imagem de O-GlcNAcase in vivo (isto é, quantidade diagnosticamente efetiva), que rende níveis de toxicidade e biodisponibilidade aceitáveis para uso farmacêutico e/ou inibição ou prevenção da degeneração celular e toxicidade associada com NFTs (isto é, quantidade terapeuticamente

[00035]Esta invenção fornece compostos da fórmula (I)

ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes, em que, cada R é independentemente H ou C(O)CH3; R1 e R2 são independentemente (a) hidrogênio, (b) alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de F, -OH, - OCH3 e -CH3, ou (c) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de F, -OH, -OCH3 e -CH3; ou R1 e R2 podem ser unidos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados para formar azetidina, pirrolidina, piperidina ou isoxazolidina; R3 é alquila C1-10 opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor; R4 é hidrogênio ou alquila C1-10 opcionalmente substituído por fenila; R5 é (A) alquila C1-6 opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de (1) flúor, (2) morfolino, (3) cicloalquila C3-6, (4) piridinila opcionalmente substituído por alquila C1-6, (5) fenila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de: (a) flúor, (b) hidróxi, (c) alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor, (d) alquenila C1-6, (e) alcóxi C1-5 opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor, (f) fenila, (g) fenilóxi, (h) benzilóxi e (i) alquilfenila C1-10; (8) fenila opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de 1) -NO2, 2) NH2 , 3) flúor, 4) alquila C1-6 opcionalmente substituído por flúor e 5) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por flúor; e (9) piridinila opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de 1) flúor, 2) alquila C1-6 opcionalmente substituído por flúor e 3) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por flúor.

[00036] Conforme percebido por versados na tecnologia, a fórmula (I) anterior também pode ser representada alternativamente como se segue:

ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes em que R, R1, R2, R3, R4 e R5 têm as definições definidas nas modalidades anteriores para os compostos da fórmula (I).

[00037] Os compostos da invenção são altamente potentes (ver tabela 2 dos exemplos), inibidores seletivos e permeáveis de O-GlcNAcase. Os compostos da presente invenção também possuem melhor permeabilidade (ver tabela 3 nos exemplos) quando comparados à permeabilidade dos compostos estruturalmente descritos em PCT/US11/059668, depositado em 8 de novembro de 2011 (ver tabela 4). Os compostos da invenção podem ser usados fornecendo tratamento de doenças ou condições neurodegenerativas associadas com formação de NFT, tal como mal de Alzheimer, e tauopatias relacionadas, tais como esclerose lateral amiotrófica, glaucoma, esquizofrenia, câncer e outras doenças e desordens conforme indicado a seguir. Quando isotopicamente marcado, por exemplo, com um radionuclídeo que emite pósitron, tal como 11C, certos compostos especificamente descritos também são usados como traçadores de tomografia de emissão de pósitron (PET) para formação de imagem de O-GlcNAcase no cérebro de humanos vivos e animais experimentais, isto é, medindo a ocupação central de O- GlcNAcase. Formação de imagem de O-GlcNAcase, por sua vez, pode ajudar na definição de doses clinicamente eficazes de um inibidor não marcado de O-GlcNAcase e fornecer informação usada na seleção de uma droga candidata para desenvolvimento clínico.

[00038] Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos de acordo com a invenção apresentam melhor permeabilidade. Permeabilidade pode ser estimada usando uma variedade de técnicas experimentais padrão incluindo, mas sem limitação, perfusão in situ, difusão de tecido ex vivo, monocamadas de célula in vitro (por exemplo, células Caco-2, células MDCK, células LLC-PK1), e membranas celulares artificiais (por exemplo, ensaio PAMPA); técnicas adequadas para medir a permeabilidade efetiva (Peff) ou permeabilidade aparente (Papp) são revisadas, por exemplo, por Volpe em The AAPS Journal, 2010, 12(4), 670-678. Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos de acordo com a invenção apresentam melhor permeabilidade quando testados em um ou mais destes ensaios para determinar Peff ou Papp. Em algumas modalidades, um composto que apresenta melhor permeabilidade apresenta maior absorção oral. Em algumas modalidades, um composto que apresenta melhor permeabilidade apresenta melhor penetração no cérebro quando administrado in vivo. Em algumas modalidades, um composto que apresenta melhor permeabilidade atinge melhores concentrações no cérebro quando administrado in vivo. Em algumas modalidades, um composto que apresenta melhor permeabilidade apresenta uma maior razão de concentração cérebro/plasma quando administrado in vivo o Go cniwocu oqfcnkfcfgu. “ognjqt rgtogcdknkfcfg” ukiPkfiec wo aumento na Peff ou Papp medida em qualquer valor entre 10% e 100%, ou de qualquer valor inteiro entre 10% e 100%, por exemplo, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, ou acima de 100%, ou um aumento em 1- vez, 2-vezes, ou 3- vezes, ou mais, comparado a um composto de referência adequado descrito, por exemplo, em WO 2006/092049 ou WO 2008/025170. Um composto de referência adequado pode ser, por exemplo, (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(hidroximetil)-2-propil-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH- pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol, ou (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5- (hidroximetil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol, ou (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetra-hidro- 3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-fkqL Go cniwocu oqfcnkfcfgu, “ognjqt rgtogcdknkfcfg” ukipkhkec wo xcnqt fg Rapp mensurável (isto é, um valor maior que zero) no ensaio descrito a seguir para determinação de Papp em células LLC-RM30 Go cniwocu oqfcnkfcfgu, “ognjqt rgtogcdknkfcfg” significa um valor de Papp maior que 2 x 10-6 cm/s no ensaio descrito a seguir para determinação de Papp em células LLC-PK1. Em algumas modalidades, “ognjqt rgtogcdknkfcfg” ukipkhkec wo xcnqt fg Rapp maior que 1 x 10-6 cm/s no ensaio descrito a seguir para determinação de Papp em células LLC-PK1. Go oqfcnkfcfgu cnvgtpcvkxcu, “ognjqt rgtogcdknkfcfg” ukipkhkec wo xcnqt fg Papp na faixa de 2 x 10-6 cm/s a 30 x 10-6 cm/s no ensaio descrito a seguir para determinação de Papp em células LLC-PK1.

[00039] Em algumas modalidades, um composto de acordo com a invenção apresenta superior seletividade na inibição de uma O-GlcNAcase. Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos de acordo com a invenção são mais seletivos para uma O-inePCecug uqdtg woc β- hexosaminidase. Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos seletivamente inibem a atividade de uma O-GlcNAcase de mamífero sobre woc"β-hexosaminidase de mamífero. Em algumas modalidades, um inibidor seletivo de uma O-InePCecug" p«q" uwduvcpekcnogpvg" kpkdg" woc" β- jgzqucokpkfcug0" Go" cniwocu" oqfcnkfcfgu." c" β-jgzqucokpkfcug" fi woc" β- jgzqucmkpifcug fg mamífetq, Vciu eqoq woc β-hexosaminidase de rato, ecowpfqpiq qw jwmcpqo Wm eqmrquVq swe “ueleVixamente” ipide wmc Q- GlcNAcase é um composto que inibe a atividade ou função biológica de uma O-GlcNAcase, mas não substancialmente inibe a atividade ou função diql„iiec fe wmc β-hexosaminidase. Por exemplo, em algumas modalidades, um inibidor seletivo de uma O-GlcNAcase seletivamente inibe a clivagem de 2-acetamido-2-de0xi-β-D-glucopiranosideo (O-GlcNAc) de polipeptídeos. Em algumas modalidades, um inibidor seletivo de um O-GlcNAcase seletivamente se liga a uma O-GlcNAcase. Em algumas modalidades, um inibidor seletivo de uma O-GlcNAcase inibe hiperfosforilação de uma rtqVeínc tcw elqw inide fotma>õeu fe PFVUo Rqt “inide,” “inidi>«q” qw “inidinfq” uiinifíec wm fiminwi>«q em swclswet xalqt entte 32 % e 90%, ou de qualquer valor inteiro entre 30% e 60%, ou acima de 100%, ou uma diminuição em 1-vez, 2-vezes, 5- vezes, 10- vezes ou mais. Deve-se entender que a inibição não exige completa inibição. Em algumas modalidades, um inibidor seletivo de uma O-GlcNAcase eleva ou melhora os níveis de O- GlcNAc, por exemplo, os níveis de polipeptídeo ou proteína modificados com O-GlcNAc, em células, tecidos, ou órgãos (por exemplo, em tecido do efitedtq, múuewlq, qw eqta>«q *eatfíaeq++ e em animaiUo Rqt “elexa>«q” qw “meljqtc” eptepfe-se um aumento em qualquer valor entre 10% e 90%, ou de qualquer valor inteiro entre 30% e 60%, ou acima de 100%, ou um aumento em 1-vez, 2-vezes, 5- vezes, 10- vezes, 15- vezes, 25- vezes, 50- vezes, 100- vezes ou mais. Em algumas modalidades, um inibidor seletivo de uma O- GlcNAcase apresenta uma razão de seletividade, da forma aqui descrita, na faixa de 10 a 100000, ou na faixa de 100 a 100000, ou na faixa de 1000 a 100000, ou pelo menos 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 6000, 7000, 10,000, 25,000, 50,000, 75,000, ou qualquer valor na faixa descrita ou em torno dela.

[00040] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (I), R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou C1-5, C1-4, C1-3, ou alquila C1-2 ou -CH3, o alquila sendo opcionalmente substituído por 1 a 3 dos substituintes mencionados anteriormente.

[00041] Em uma outra modalidade dos compostos da fórmula (I), R3 é alquila C1-9, C1-8, C1-7, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2 opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor.

[00042] Em uma outra modalidade dos compostos da fórmula (I), R3 é metila ou trifluormetila.

[00043] Em uma outra modalidade dos compostos da fórmula (I), R4 é hidrogênio.

[00044] Em uma outra modalidade dos compostos da fórmula (I), R4 é alquila C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2 ou -CH3.

[00045] Em uma outra modalidade dos compostos da fórmula (I), R4 é -CH3.

[00046] Em uma outra modalidade dos compostos da fórmula (I), R4 é etila opcionalmente substituído por fenila.

[00047] Em uma outra modalidade dos compostos da fórmula (I), R5 é alquila C1-5, C1-4, C1-3, C1-2 ou -CH3 opcionalmente substituído por um dos substituintes mencionados anteriormente.

[00048] Em uma outra modalidade dos compostos da fórmula (I), o alquila de R5 é substituído por cicloalquila C5 ou C6.

[00049] Em uma outra modalidade dos compostos da fórmula (I), o alquila de R5 é opcionalmente substituído por piridinila, em que o piridinila é opcionalmente substituído por -CH3.

[00050] Em uma outra modalidade dos compostos da fórmula (I), o alquila de R5 é opcionalmente substituído por fenila, em que o fenila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 dos substituintes mencionados anteriormente.

[00051] Em uma outra modalidade dos compostos da fórmula (I), os compostos são da fórmula (Ia) ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes:

Fórmula (Ia), em que R, R1, R2, R3, R4 e R5 têm as definições definidas nas modalidades anteriores para os compostos da fórmula (I).

[00052] Em uma outra modalidade dos compostos da fórmula (I), os compostos são da fórmula (Ib) ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes:

Fórmula (Ib), e R, R1, R2, R3, R4 e R5 têm as definições definidas nas modalidades anteriores para os compostos da fórmula (I).

[00053] Em uma outra modalidade dos compostos da fórmula (I), (Ia) e (Ib) ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes, R3 é metila ou trifluormetila; R4 é hidrogênio; e R5 é alquila C1-6 opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de (1) flúor, (2) morfolino, (3) cicloalquila C3-6, (4) piridinila opcionalmente substituído por alquila C1-6, (5) fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) flúor, (b) hidróxi, (c) alquila C1-6 opcionalmente substituído por flúor, um (d) alquenila C1-6, (e) alcóxi C1-5 opcionalmente substituído por flúor, (f) fenila, (g) fenilóxi, (h) benziloxi e (i) alquilfenila C1-6.

[00054] Em uma outra modalidade dos compostos da fórmula (I), (Ia) e (Ib) ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes, R3 é metila ou trifluormetila, R4 é hidrogênio; e R5 é fenila opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de (1) -NO2, (2) -NH2, (3) flúor, (4) alquila C1-6 opcionalmente substituído por flúor e (5) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por flúor.

[00055] Em uma outra modalidade dos compostos da fórmula (I), (Ia) e (Ib) ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes, R3 é metila ou trifluormetila; R4 é hidrogênio; e R5 é piridinila opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de 1) flúor, 2) alquila C1-6 opcionalmente substituído por flúor e 3) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por flúor.

[00056] Em uma outra modalidade dos compostos da fórmula (I), (Ia) e (Ib) ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes, o composto é selecionado do grupo que consiste nos exemplos 1-11, 20-111, 118, 119 e 120 ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes.

[00057] Esta invenção também fornece compostos da fórmula (II):

ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes, em que cada R é independentemente H ou C(O)CH3; R1 e R2 são independentemente (a) hidrogênio, (b) alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de F, -OH, - OCH3 e -CH3, ou (c) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de F, -OH, -OCH3 e -CH3; ou R1 e R2 podem ser unidos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados para formar azetidina, pirrolidina, piperidina ou isoxazolidina; R3 é alquila C1-10 opcionalmente substituído de 1 a 3 flúor; R4 e R5 são independentemente hidrogênio ou alquila C1-6; e R6 é hidrogênio, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6.

[00058] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (II) ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes, R1 e R2 são independentemente hidrogênio, ou alquila C1-3 ou -CH3; R3 é -CH3 ou -CF3; R4 é hidrogênio; R5 é hidrogênio ou -CH3; e R6 é -CH3, -CH2CH3 ou ciclopentila.

[00059] Conforme percebido por versados na tecnologia, a fórmula (II) anterior também pode ser representada alternativamente como se segue:

ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes, em que R, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm as definições definidas nas modalidades anteriores para os compostos da fórmula (II).

[00060] Em uma outra modalidade dos compostos da fórmula (II), os compostos são da fórmula (IIa) ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes:

Fórmula (IIa), e R, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm as definições definidas nas modalidades anteriores para os compostos da fórmula (II).

[00061] Em uma outra modalidade dos compostos da fórmula (II), os compostos são da fórmula (IIb) ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes:

Fórmula (IIb), e R, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm as definições definidas nas modalidades anteriores para os compostos da fórmula (II).

[00062] Em uma outra modalidade dos compostos da fórmula (II), os compostos são selecionados do grupo que consiste nos exemplos 12-19, 112115 e 116 ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes.

[00063] Em uma outra modalidade, os compostos da fórmulas (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), e (IIb) também incluem compostos isotopicamente marcados. Tcfkqpwenífgqu cfgswcfqu *kuVq fi “kuV„Vqrqu fgVgeVáxgku”+ swg rqfgo uer incorporados em compostos da invenção incluem, mas sem limitações, 11C, 13 14 18 2 3 11 C, C, F, H e H, e preferivelmente C. Os compostos isotopicamente marcados da invenção precisam somente ser enriquecidos com um isótopo detectável no grau, ou acima, que permite detecção com uma técnica adequada para a aplicação particular. O radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos radiomarcados dependerá da aplicação específica do composto radiomarcado.

[00064] Em uma outra modalidade, os compostos da fórmula (I) são selecionados do grupo que consiste nos exemplos 118-120 ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes, e em modalidades adicionais estes compostos são isotopicamente marcados com 11C.

[00065] Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos, eixos quirais e planos quirais, e ocorrem como racematos, misturas racêmicas, e como diastereômeros individuais, com todos os isômeros possíveis, incluindo isômeros óticos, incluídos na presente invenção. (Ver E.L. Eliel e S.H. Wilen Stereochemistry of Carbon Compounds (John Wiley e Sons, New York 1994), nas páginas particulares 1119-1190).

[00066] Sais dos compostos da invenção serão sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais, entretanto, podem ser usados na preparação dos compostos de acordo com a invenção ou de seus sais farmaceuticamente cegkVáxgkUo Swcpfq q eqorquVq fc rtgugnVg knxgn>«q fi áekfq. “ucku fatoceewVkecoenVe ceekváxeku” cfgswcfqu tefete-se a sais preparados de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. Particularmente preferidos são os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária e terciária, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N1- dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina tripropilamina, trometamina e similares.

[00067] Sais dos compostos que serão na forma básica podem ser preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem ácido acético, benzenossulfônico, benzóico, camforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, sucínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico e similares. Particularmente preferidos são ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maléico, fosfórico, sulfúrico e tartárico.

[00068] A preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis descritos anteriormente e outros sais farmaceuticamente aceitáveis típicos é mais completamente descrita por Berg et al.. “RjctocegwVkecl UclVu.” J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19.

[00069] Uma vez que os compostos de acordo com a invenção têm propriedades farmacológicas, isto é, os compostos seletivamente podem inibir O-GlcNAcase e apresentam tanto alta potência quanto alta permeabilidade, eles podem ser usados no tratamento ou prevenção de doenças neurodegenerativas, por exemplo, mal de Alzheimer e outras doenças ou condições neurodegenerativas e tauopatias relacionadas. Tauopatias relacionadas incluem, mas sem limitações, Esclerose lateral amiotrófica, Esclerose lateral amiotrófica com deficiência cognitiva, Demência de grão argirofílico, doença de Bluit, degeneração corticobasal, demência pugilística, tranças neurofibrilares difusas com calcificação, síndrome de Down, demência britânica familiar, demência dinamarquesa familiar, frontotemporal demência com parkinsonismo ligado ao cromossomo 17 (FTDP-17), doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, parkinsonismo de Guadaloupe, doença de Hallevorden-Spatz (neurodegeneração com cérebro acúmulo de ferro tipo 1), atrofia de múltiplos sistemas, distrofia miotônica, doença de Niemann-Pick (tipo C), degeneração pallido-ponto-nigral, complexo parkinsonismo- demência de Guam, doença de Pick, parkinsonismo pós encefalítico, doenças de príon (incluindo doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Variant Creutzfeldt-Jakob, insônia familiar fatal e Kuru), gliose supercortical progressiva, plasia supranuclear progressiva, síndrome de Richardson, panencefalite esclerosante subaguda, e demência somente da trança.

[00070] Os compostos da invenção também podem ser usados para o tratamento de doenças neurodegenerativas, incluindo mal de Parkinson e doença de Huntington. Outras condições que podem ser tratadas são as acionadas, afetadas, ou de qualquer outra maneira, correlacionadas com níveis de modificação de proteína pós-translacional O-GlcNAc. Espera-se que os compostos desta invenção possam ser usados para o tratamento de tais condições e, em particular, mas sem limitações, as seguintes para as quais uma associação com níveis de O-GlcNAc em proteínas foi estabelecida: rejeição a enxerto, em particular mas sem limitações, transplantes de órgão sólido, tais como transplantes de coração, pulmão, fígado, rim, e pâncreas (por exemplo, aloenxetos de rim e pulmão); câncer, em particular mas sem limitações câncer da mama, pulmão, próstata, pâncreas, cólon, reto, bexiga, rim, ovário, bem como linfoma não Hodking e melanoma; epilepsia, dor, fibromialgia, ou acidente vascular, por exemplo, para neuroproteção depois de um acidente vascular.

[00071] Compostos que seletivamente inibem a atividade O- GlcNAcase também podem ser usados para o tratamento de doenças que são associadas com inflamação incluindo, mas sem limitações, de uma doença inflamatória, uma alergia, asma, rinite alérgica, doenças pulmonares de hipersensibilidade, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonias eosinofílicas, hipersensibilidade tipo atrasada, aterosclerose, doença do pulmão intersticial (ILD), fibrose pulmonar idiopática, ILD associada com artrite reumatóide, lupus eritematoso sistêmico, espondilite anquilosante, esclerose sistêmica, Síndrome de Sjogren, polimiosite ou dermatomiosite, anafilaxia sistêmica ou resposta à hipersensibilidade, alergia a droga, alergia à picada de inseto, doença autoimune, artrite reumatóide, artrite psoriática, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré, lupus eritematoso sistêmico, miastenia gravis, glomerulonefrite, tireoidite autoimune, rejeição a enxerto, rejeição a aloenxerto, doença enxerto-versus-hopedeiro, doença do intestino inflamatório, doença de Crohn, colite ulcerativa, spondiloartropatia, escleroderma, psoríase, psoríase mediada por célula T, dermatose inflamatória, dermatite, eczema, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, urticária, vasculite, vaculite necrotizante, cutânea e de hipersensibilidade, miosite eosinofílica, fasciíte eosinofílica, rejeição ao transplante de órgão sólido, rejeição ao transplante de coração, rejeição ao transplante de pulmão, rejeição ao transplante de fígado, rejeição ao transplante de rim, rejeição ao transplante de pâncreas, aloenxerto de rim, aloenxerto de pulmão, epilepsia, dor, fibromialgia, acidente vascular e neuroproteção.

[00072] Além do mais, compostos que afetam os níveis de modificação da proteína O-GlcNAc podem ser usados para o tratamento de doenças associadas com imunossupressão, tais como em indivíduos que se submetem a quimioterapia, terapia de radiação, melhor cicatrização da ferida e tratamento de queimadura, terapia para doença autoimune ou outras terapias com droga (por exemplo, terapia com corticosteróide) ou combinação de drogas convencionais usadas no tratamento de doenças autoimunes e rejeição ao enxerto/transplante, que causa imunossupressão; ou imunossupressão devido à deficiência congênita na função receptora ou outras causas.

[00073] Os compostos desta invenção também podem ser usados no tratamento de condições associadas com dano ou estresse no tecido, estimulando células, ou promovendo diferenciação das células. Desta maneira, em algumas modalidades, um composto desta invenção pode ser usado para fornecer benefício terapêutico em uma variedade de condições ou procedimentos médicos que envolvem estresse em tecido cardíaco incluindo, mas sem limitações: isquemia; hemorragia; choque hipervolêmico; infarto do miocárdio; um procedimento de cardiologia intervencional; cirurgia de bypass cardíaco; terapia fibrinolítica; angioplastia; e colocação de stent.

[00074] Os compostos da invenção podem ser usados para tratar animais, incluindo camundongos, ratos, cavalos, gado, ovelha, cães, gatos e macacos. Entretanto, compostos da invenção também podem ser usados em outros organismos, tais como espécies de ave (por exemplo, galinhas). Os compostos da invenção também podem ser efetivos para uso em humanos. O Vgtoq “uwjgkVq” qw cnVgmcVkxcogpVg cswk tgfetkfq eqoq “rcekgpVg” fgxg-se referir a um animal, preferivelmente um mamífero, acima de tudo preferivelmente um humano, que é o objetivo do tratamento, observação ou experimento. Entretanto, os compostos, métodos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usados no tratamento de animais. Desta ocpgktc, fc fotoc cswk wucfc, wo “uwjgkVq” rqfg ugt wo jwocpq, rtkocVc p«q humano, rato, camundongo, vaca, cavalo, porco, ovelha, cabra, cão, gato, etc. O sujeito pode ser suspeito de ter ou estar em risco de ter uma condição que requer modulação da atividade de O-GlcNAcase.

[00075] Em uma modalidade, um método de tratar uma doença ou distúrbio selecionada do grupo que consiste em mal de Alzheimer e tauopatias relacionadas, glaucoma, esquizofrenia, doença de Huntington, doença de Parkinson, deficiência cognitiva branda, neuropatia (incluindo neuropatia periférica, neuropatia autonômica, neurite, neuropatia diabética) e câncer é fornecido, o método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes, ou uma composição farmacêutica do composto, sal ou éster.

[00076] Em uma outra modalidade do método de tratamento de mal de Alzheimer e tauopatias relacionadas, glaucoma, esquizofrenia, doença de Huntington, doença de Parkinson, deficiência cognitiva branda, neuropatia (incluindo neuropatia periférica, neuropatia autonômica, neurite, neuropatia diabética) e câncer, um composto da invenção ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes, é administrado concorrente, simultânea, sequencial ou separadamente com um outro composto ativo farmaceuticamente ou compostos usados em terapias de Alzheimer incluindo, por exemplo, donepezila, memantine, tacrina e equivalentes e isômeros e metabólitos farmaceuticamente ativos destes.

[00077] Em algumas modalidades, um composto de acordo com a invenção, ou para uso de acordo com a invenção, pode ser fornecido em combinação com quaisquer outros agentes ativos ou composições farmacêuticas onde tal terapia combinada é usada para modular a atividade de O-GlcNAcase, por exemplo, para tratar doenças neurodegenerativas, inflamatórias, cardiovasculares ou imunorregulatórias, ou qualquer condição aqui descrita. Em algumas modalidades, um composto de acordo com a invenção, ou para uso de acordo com a invenção, pode ser fornecido em combinação com um ou mais agentes usados na prevenção ou tratamento de mal de Alzheimer. Exemplos de tais agentes incluem, sem limitação, • inibidores de acetilcolina esterase (AChEIs), tais como Aricept® (Donepezil), Exelon® (Rivastigmine), Razadyne® (Razadyne ER®, Reminil®, Nivalin®, Galantamina), Cognex® (Tacrine), Dimebon, Huperzine A, Fenserina, Debio-9902 SR (ZT-1 SR), Zanapezil (TAK0147), ganstigmina, NP7557, etc.; • antagonistas do receptor NMDA, tais como Namenda® (Axura®, Akatinol®, Ebixa®, Memantina), Dimebon, SGS- 742, Neramexano, Debio-9902 SR (ZT-1 SR), etc.; • inibidores e/ou moduladores de gama-secretase, tais como FlurizanTM (Tarenflurbila, MPC-7869, R-flurbiprofen), LY450139, MK 0752, E2101, BMS-289948, BMS-299897, BMS-433796, LY-411575, GSI-136, etc.; • inibidores de beta-secretase, tais como ATG-Z1, CTS- 21166, MK-8931, etc.; • ativadores de alfa-secretase, tais como NGX267, etc; • kPkdkfqtgu fc citgic>«q glqw fidtüc>«q fg β-amil0ide, tais como AlzhemedTM (3APS, Tramiprosate, ácido 3-amino-1- propanossulfônico), AL-108, AL-208, AZD-103, PBT2, Cereact, ONO-2506PO, PPI-558, etc.; • inibidores da agregação de tau, tal como azul de metileno, etc.; • estabilizantes de microtúbulo, tais como AL-108, AL-208, paclitaxel, etc.; • inibidores de RAGE, tal como TTP488, etc.; • antagonistas do receptor 5-HT1a, tais como Xaliproden, Lecozotan, etc.; • antagonistas do receptor 5-HT4, tal como PRX-03410, etc.; • inibidores de quinase, tais como SRN-003-556, amfurindamida, LiCl, AZD1080, NP031112, SAR-502250, etc.; • anticorpos anti-Cβ oqpqenqpcku jwocpkzcfqu. Vcku eqoq Bapineuzumab (AAB-001), LY2062430, RN1219, ACU-5A5, etc.; • vacinas amilóides, tais como A-1792, ACC-001, etc.; • agentes neuroprotetores, tais como Cerebrolysin, AL-108, AL-208, Huperzina A, etc.; • antagonistas do canal de cálcio tipo L, tal como MEM- 1003, etc.; • antagonistas do receptor nicotínico, tais como AZD3480, GTS-21, etc.; • agonistas do receptor nicotínico, tais como MEM 3454, Nefiracetam, etc.; • gama agonistas do receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma (PPAR), tal como Avandia® (Rosglitazone), etc.; • inibidores de fosfodiesterase IV (PDE4), tal como MK- 0952, etc.; • terapia de substituição hormonal, tal como estrogênio (Premarin), etc.; • inibidores da monoamina oxidase (MAO), tais como NS2330, Rasagiline (Azilect®), TVP-1012, etc.; • moduladores do receptor AMPA, tal como Ampalex (CX 516), etc.; • fatores do crescimento neural ou potencializadores de NGF, tais como CERE-110 (AAV-NGF), T-588, T-817MA, etc.; • agentes que previnem a liberação do hormônio luteinizante (LH) pela glândula ptuitária, tal como leuoprolida (VP-4896), etc.; • moduladores do receptor GABA, tais como AC-3933, NGD 97-1, CP-457920, etc.; • agonistas inversos do receptor de benzodiazepina, tais como SB-737552 (S-8510), AC-3933, etc.; • agentes que liberam a noradrenalina, tais como T-588, T- 817MA, etc.

[00078] Os inibidores de O-GlcNAcase geralmente serão administrados oralmente. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, preferivelmente uma ou duas vezes ao dia. Este regime de dosagem pode ser ajustado para fornecer a resposta terapêutica ideal. Entretanto, entende-se que o nível de dosagem e a frequência de dosagem específicos para qualquer sujeito particular podem variar e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, da estabilidade metabólica e do tamanho da ação do composto, da idade, do peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de droga, da severidade da condição particular e da terapia à qual o hospedeiro se submete.

[00079] Composições incluindo os compostos da invenção, ou para uso de acordo com a invenção, são contempladas no escopo da invenção. O termo “eoorouk>«o” fc fotoc cswk wucfc fgxg gnglobcr wo rtqfwVq compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Tal termo, com relação à composição farmacêutica, deve englobar um produto compreendendo o ingrediente ativo e o ingrediente inerte, que constitui o carreador, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Desta maneira, as composições farmacêuticas da presente invenção englobam qualquer composição preparada misturando um composto da presente invenção e um ou mais carreadores farmaceuticamgpVg cegkVáxgkUo Rqt “fatocegwtkecogptg cegkváxgku” gpVgpfg-se que o carreador, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais ao tgegrVqt fguVgo Qu tgrniou “cfokpkutra>«q fg” g qw “cfoipkuVtcpfq wo” composto deve significar o fornecimento de um composto da invenção, ou sal ou éster hidrolisável in vivo destes farmaceuticamente aceitáveis, ao sujeito. As composições farmacêuticas desta invenção podem ser usadas na forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, na forma sólida, semissólida ou líquida, que contém um ou mais dos compostos da presente invenção, como um ingrediente ativo, em mistura com um carreador ou excipiente orgânico ou inorgânico adequado para aplicações externas, enterais ou parenterais. O ingrediente ativo pode ser composto, por exemplo, dos carreadores usuais não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis para comprimidos, precipitados, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, suspensões, e qualquer outra forma adequada para uso. Os carreadores que podem ser usados são água, glicose, lactose, goma acácia, gelatina, manitol, pasta de amido, tri-silicato de magnésio, talco, amido de milho, queratina, sílica coloidal, amido de batata, ureia e outros carreadores adequados para uso na fabricação das preparações, na forma sólida, semissólida ou líquida e além do mais agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes e corantes e perfumes podem ser usados. O composto em questão ativo é incluído na composição farmacêutica em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado no processo ou condição da doença.

[00080] As formas líquidas nas quais as composições inéditas da presente invenção podem ser incorporadas para administração oralmente ou por injeção incluem solução aquosa, xaropes adequadamente flavorizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões com óleos aceitáveis, tais como óleo de semente de algodão, óleo de rícino, óleo de coco ou óleo de amendoim, ou com um agente solubilizante ou emulsificante adequado para uso intravenoso, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais, tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrana, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina.

[00081] A invenção também fornece um método para diagnóstico por imagem (isto é, medindo a ocupação central) de O-GlcNAcase em um mamífero, por exemplo, um roedor, primata não humano ou humano, que compreende administrar a mamífero em necessidade de tal diagnóstico por imagem uma quantidade efetiva do composto isotopicamente marcado selecionado dos exemplos 118-120 ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes.

[00082] A invenção também fornece um método para diagnóstico por imagem do cérebro em um mamífero, que compreende administrar ao mamífero em necessidade de tal diagnóstico por imagem uma quantidade efetiva do composto isotopicamente marcado selecionado dos exemplos 118120 ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes.

[00083] A invenção também fornece um método para a detecção ou quantificação de O-GlcNAcase no tecido de mamífero, por exemplo, cérebro, o método compreendendo colocar o tecido do mamífero, no qual tal detecção desejada, em contato com uma quantidade efetiva do composto isotopicamente marcado selecionado dos exemplos 118-120 ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes.

[00084] A invenção também é, em parte, para desenvolver inibidores radiomarcados de O-GlcNAcase que podem ser usados não somente em aplicações exploratórias tradicionais e diagnóstico por imagem, mas também podem ser usados em ensaios, tanto in vitro quanto in vivo, para marcar a enzima O-GlcNAcase e competir com inibidores não marcados de O- GlcNAcase. Usando um radiotraçador marcado com 18F ou 11C que fornece uma imagem específica de GlcNAcase no cérebro e outros tecidos, a dose necessária para saturar a enzima O-GlcNAcase pode ser determinada pelo bloqueio da imagem do radiotraçador PET em humanos. Em particular, um método de determinar a relação concentração/ocupação plasmática de um inibidor não marcado de O-GlcNAcase é fornecido, em que o método compreende administrar ao sujeito, tal como um humano, uma quantidade efetiva de um composto isotopicamente marcado selecionado dos exemplos 118-120 ou um sal, solvato ou éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável destes. Conforme indicado anteriormente, radionuclídeos que podem ser incorporados nos presentes compostos incluem, mas sem limitações, 11C, 13C, 14C, 18F e 3H, e preferivelmente 11C.

[00085] Em uma modalidade dos métodos da invenção mencionados anteriormente, o mamífero é, por exemplo, um roedor, um primata não humano ou um humano.

[00086] Em uma outra modalidade dos métodos mencionados anteriormente da invenção, diagnóstico por imagem de O-GlcNAcase é realizado por formação de imagem de PET, formação de imagem por ressonância magnética, ou autorradiografia.

[00087] Compostos isotopicamente marcados da invenção são potencialmente usados para diagnóstico por imagem, pesquisa básica e aplicações em radioterapia. Exemplos específicos de aplicações de diagnóstico por imagem e radioterapia incluem a determinação do local, da atividade ou abundância relativa de O-GlcNAcase, radioimunoensaio de O- GlcNAcase, e autorradiografia para determinar a distribuição de O- GlcNAcase no cérebro de um mamífero.

[00088] Em particular, estes compostos isotopicamente marcados, em particular os compostos dos exemplos 118-120 ou sais, solvatos ou ésteres hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis destes, quando marcados com o radionuclídeo que emite pósitron, 11C, são usados para formação de imagem de O-GlcNAcase com PET no cérebro de humanos e animais experimentais vivos. Estes compostos isotopicamente marcados podem ser usados como ferramentas de pesquisa para estudar a interação de inibidores não marcados de O-GlcNAcase com O-GlcNAcase in vivo por meio da competição entre a droga não marcada e o composto radiomarcado para se ligar à enzima. Estes tipos de estudos são usados para determinar a relação entre ocupação deO-GlcNAcase e dose de inibidor não marcado de O- GlcNAcase, bem como estudar a duração do bloqueio da enzima por várias doses do inibidor não marcado de O-GlcNAcase. Como uma ferramenta clínica, os inibidores de O-GlcNAcase radiomarcados podem ser usados para ajudar a definir uma dose clinicamente eficaz de um inibidor de O- GlcNAcase. Em experimentos com animais, os inibidores de O-GlcNAcase radiomarcados podem ser usados para fornecer informação que é usada para escolher entre drogas candidatos potenciais para seleção do desenvolvimento clínico. Os inibidores de O-GlcNAcase radiomarcados também podem ser usados para estudar a distribuição regional e concentração de O-GlcNAcase no cérebro humano vivo, bem como o cérebro de animais experimentais vivos e em amostras de tecido. Os inibidores de O-GlcNAcase radiomarcados também podem ser usados para estudar a doença ou mudanças farmacologicamente relacionadas nas concentrações de O-GlcNAcase.

[00089] Por exemplo, traçadores de PET, tais como os presentes inibidores de O-GlcNAcase radiomarcados que podem ser usados com a tecnologia PET atualmente disponível para obter a seguinte informação: relação entre nível de ocupação do receptor por inibidores de O-GlcNAcase candidatos e eficácia clínica em sujeitos; seleção da dose para experimentos clínicos de O-GlcNAcase antes do início de estudos clínicos a longo prazo; potências comparativas de inibidores estruturalmente inéditos de O- GlcNAcase; investigação da influência de inibidores de O-GlcNAcase com relação à afinidade in vivo e densidade durante o tratamento de alvos clínicos com inibidores de O-GlcNAcase e outros agentes; mudanças na densidade e distribuição de O-GlcNAcase durante, por exemplo, mal de Alzheimer em seus estágios ativos, durante tratamento efetivo e inefetivo e durante remissão; e mudanças na expressão de O-GlcNAcase e distribuição nas desordens do CNS, formação de imagem de doença neurodegenerativa onde O-GlcNAcase estão envolvidos; e similares.

[00090] Conforme indicado anteriormente é bem estabelecido que mal de Alzheimer e inúmeras tauopatias relacionadas, conforme descrito a seguir, são caracterizadas, em parte, pelo desenvolvimento de NFTs e que um mau funcionamento nos mecanismos que regulam níveis tau de O-GlcNAc, por exemplo, regulação de O-GlcNAcase, pode ser vitalmente importante na formação de NFTs e neurodegeneração associada. Desta maneira, os compostos radiomarcados da invenção também têm utilidade no diagnóstico por imagem com relação a uma variedade de desordens neurológicas e psiquiátricas associadas com formação de NFT, incluindo mal de Alzheimer e tauopatias relacionadas conforme descrito anteriormente, glaucoma, esquizofrenia, e câncer.

[00091] Para o uso dos presentes compostos como agentes exploratórios ou de diagnóstico por imagem os compostos radiomarcados podem ser administrados a mamíferos, preferivelmente humanos, em uma composição farmacêutica, tanto sozinho quanto, preferivelmente, em combinação com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis ou diluentes, opcionalmente com conhecidos como adjuvantes, tais como alum, em uma composição farmacêutica, de acordo com prática farmacêutica padrão. Tais composições podem ser administradas oral ou parenteralmente, incluindo as vias intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, retal e tópica de administração. Preferivelmente, administração é intravenosa. Radiotraçadores marcados com radionuclídeos que emitem pósitron, de curta duração são geralmente administrados por meio de injeção intravenosa em menos que uma hora de sua síntese. Isto é necessário em virtude da curta meia-vida dos radionuclídeos envolvidos (20 e 110 minutos para 11C e 18F, respectivamente).

[00092] Quando um inibidor radiomarcado, de acordo com esta invenção, é administrado em um sujeito humano, a quantidade exigida para diagnóstico por imagem normalmente será determinada pelo médico com a dosagem geralmente variando de acordo com a idade, peso e resposta do sujeito individual, bem como da quantidade de emissão do radionuclídeo. Entretanto, na maioria dos casos, uma quantidade efetiva será a quantidade de composto suficiente para produzir emissões na faixa de cerca de 1 -10 mCi.

[00093] Em uma aplicação exemplar, administração ocorre em uma quantidade de composto radiomarcado entre cerca de 0,005 og/kg de peso corporal a cerca de 50 og/kg de peso corporal por dia, preferivelmente entre 0,02 og/kg de peso corporal a cerca de 7 og/kg de peso corporal. Uma dosagem analítica particular que compreende a presente composição inclui de cerca de 0,5 og a cerca de 100 og do composto isotopicamente marcado. Preferivelmente, a dosagem compreende de cerca de 1 og a cerca de 50 og do composto isotopicamente marcado.

[00094] O seguinte procedimento ilustrativo pode ser utilizado na realização de estudos de formação de imagem com PET em sujeitos na clínica. O sujeito se submete a uma varredura de linha de base, conforme descrito a seguir, depois da qual o sujeito é pré-medicado com inibidor não marcado de O-GlcNAcase pelo tempo desejado antes do dia do experimento e é jejuado por pelo menos 12 horas, permitindo ingestão de água ad libitum. Um cateter venoso 20 G de duas polegadas é inserido na veia ulnar contralateral para administração do radiotraçador.

[00095] O sujeito é posicionado na câmera PET e uma dose de traçador de [15O] H2O administrada por meio de cateter i.v.. A imagem assim obtida é usada para garantir que o sujeito seja posicionado corretamente para incluir o cérebro ou outras áreas de interesse. Subsequentemente o inibidor de O- GlcNAcase isotopicamente marcado, por exemplo, composto marcado com 11C (<10 mCi), é administrado por meio de cateter i.v.. Imagens são adquiridas por até 180 min. Em dez minutos da injeção de radiotraçador e no final de seção de formação de imagem, 1 mL de amostras de sangue são obtidas para determinar a concentração plasmática do candidato clínico.

[00096] Para determinar a distribuição do radiotraçador, regiões de interesse (ROIs) são desenhadas na imagem reconstruída incluindo, por exemplo, o cérebro e o sistema nervoso central. Estas regiões são usadas para gerar curvas de tempo atividade obtidas na ausência de inibidor de O- GlcNAcase ou na presença do candidato clínico em várias doses de infusão examinadas. Dados são expressos como radioatividade por unidade de tempo por unidade de volume (μCi/cc/mCi de dose injetada). Curvas de inibição são geradas a partir dos dados obtidos em uma região de interesse obtidas começando em 70 minutos pós-injeção do radiotraçador. Neste momento a depuração da ligação não específica atingiu estado estável. Os valores ID50 são obtidos ajustando a curva da taxa de dosagem/curvas de inibição com a equação iii: B=A0-A0*I/(ID50+I)+NS (iii) onde B é a%-Dose/g de radiotraçador em tecidos para cada dose de candidato clínico, A0 é o radiotraçador especificamente ligado em um tecido na ausência de um inibidor de O-GlcNAcase, I é a dose injetada de antagonista, ID50 é a dose de composto que inibe 50% do radiotraçador específico que se liga à O-GlcNAcase, e NS é a quantidade de radiotraçador não especificamente ligado.

[00097] De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, existem métodos fornecidos para a preparação de compostos da invenção, conforme descrito a seguir. Por exemplo, os compostos podem ser preparados usando técnicas de química sintética bem conhecidas na tecnologia (ver Comprehensive Heterociclic Chemistry, Katritzky, A. R. e Rees, C. W. eds., Pergamon Press, Oxford, 1984) de um precursor dos compostos salientados a seguir. Os compostos isotopicamente marcados desta invenção são preparados incorporando os isótopos mencionados anteriormente, por exemplo, na molécula do substrato. Isto é realizado utilizando reagentes em que um ou mais dos átomos contidos neles se tornaram radioativos, colocando-os em uma fonte de radioatividade, tais como um reator nuclear, um ciclotron e similares. Adicionalmente, muitos reagentes isotopicamente marcados, tais como 2H2O, 3H3CI, 14C6H5Br, ClCH214COCl e similares, são comercialmente disponíveis. Os reagentes isotopicamente marcados são então usados em técnicas sintéticas de química orgânica padrão para incorporar o átomo, ou átomos, isótopo em um composto da invenção, conforme descrito a seguir.

[00098] Nos compostos das fórmulas gerais (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa) e (IIb), os átomos podem apresentar suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dos átomos podem ser artificialmente enriquecidos em um isótopo particular tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominantemente encontrada na natureza. A presente invenção deve incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos da fórmula genérica (I). Por exemplo, diferentes formas isotópicas de hidrogênio (H) incluem 1 23 pr o , eu r o e r o . r o o s opo e rog n o predominante encontrados na natureza. O enriquecimento para deutério pode disponibilizar certas vantagens terapêuticas, tais como maior meia-vida in vivo ou menores exigências de dosagem, ou pode fornecer um composto usado como um padrão para caracterização de amostras biológicas. Compostos enriquecidos isotopicamente nas fórmulas genéricas (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa) e (IIb) podem ser preparados sem experimentação indevida por técnicas convencionais bem conhecidas por versados na tecnologia ou por processos análogos aos descritos nos esquemas e exemplos aqui usando reagentes e/ou intermediários enriquecidos isotopicamente apropriados.

EXEMPLOS

[00099] A invenção aqui revelada é exemplificada pelas seguintes preparações e exemplos, que não devem ser consideradas como limitantes do escopo da revelação.

[000100] Abreviações usadas na descrição da química e nos exemplos que se seguem são: Abreviações AIBN = 2,2'-Azobisisobutironitrila DAST = trifluoreto de (dietilamino)enxofre DCM = diclorometano DIBAL-H = hidreto de diisobutilalumínio DMAP = 4-dimetilaminopiridina DMF = N,N-dimetilformamida DMP = Dess-Martin periodinano DMSO = sulfóxido de dimetila EDC = cloridrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida NBS = N-bromosuccinimida PMBBr = brometo de para-metoxi benzila TBAB = brometo de tetra-n-butilamônio TBAF = fluoreto de tetra-n-butilamônio TEA = trietilamina TEAF = fluoreto de tetraetilamônio TEMPO = radical livre 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-óxi TFA = ácido 2,2,2-trifluoracético THF = tetra-hidrofurano SÌntese de intermedi•rios 1,3,4,6-tetra-O-acetil-2-deÛxi-2-isotiocianato-く-D-glucopiranose

[000101]cloridrato de triacetato de 2S,3R,4R,5S,6R)-6- (acetoximetil)-3-amino-tetra-hidro-2H-piran-2,4,5-triila (4) foi preparado do composto 1 de acordo com a publicação: D. J. Silva etc. J. Org. Chem., 1999, 64(16), 5926-5929.

[000102] triacetato de (2S,3R,4R,5S,6R)-6-(acetoximetil)-3- isotiocianato-tetra-hidro-2H-piran-2,4,5-triil (5) foi preparado do composto 4 de acordo com a publicação: M.V. Gonzalez etc. Carbohydrate Research, 1986, 154, 49 EXEMPLO 1 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-2,2,2-triflúor-1-metoxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000103] diacetato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(Acetoximetil)-2- (dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diila:

[000104] A uma solução de triacetato de (3R,4R,5S,6R)-6- (acetoximetil)-3-isotiocianato-tetra-hidro-2H-piran-2,4,5-triila (2 g, 5,14 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado cloridrato de dimetilamina (460 mg, 5,64 mmol) e trietilamina (675 mg, 6,68 mmol) a 5~10 °C. Depois de agitada por 3 h, a mistura de reação foi tratada com TFA (1,6 g, 14 mmol) durante toda a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (50 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por coluna de gel de sílica, eluído com MeOH 1% em diclorometano para dar o composto diacetato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(Acetoximetil)-2- (dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diila na forma de um óleo amarelo (1,65 g, 85%). (ES, m/z): [M+H]+ 374,9; 1H NMR (322 OJz, EFEn5+ h 6,24 - 6,26 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,31 - 5,43 (m, 1H), 4,94 - 4,99 (m, 1H), 4,34 - 4,38 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,16 - 4,22 (m, 2H), 4,38 - 4,39 (m, 1H), 3,02 (s, 6H), 2,06 - 2,12 (m ,9H).

[000105] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(Dimetilamino)-5-(hidroximetil)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000106] A uma solução de diacetato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5- (acetoximetil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diil (1,65 g, 4,41 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (25 mg, 0,18 mmol). A mistura resultante foi agitada durante toda a noite a temperatura ambiente para render um sólido. Este foi coletado por filtração, lavado com metanol frio e seco. O produto foi obtido na forma de um sólido amarelo claro (1,05 g, 94%). (ES, m/z): [M+H]+ 248,9; 1H NMR (322"OJz."EFEn5+"h 6,33 - 6,35 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,29 - 4,33 (t, J = 6,0 Hz 1H), 4,16 (s, 1H), 3,76 - 3,89 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,03 (s, 6H).

[000107] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((tert-Butildimetilsililoxi)metil)-2- (dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol: A uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a- tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol (1 g, 4,03 mmol), DMAP (49,2 mg, 0,40 mmol) e trietilamina (611 mg, 6,05 mmol) em DMF (50mL) foi adicionado terc-butilclorodimetilsilano (665 mg, 4,43 mmol). Depois da agitação durante toda a noite a 50°C, a mistura resultante foi concentrada em vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por coluna de gel de sílica, eluído com MeOH 2 -5% em diclorometano para dar o composto título na forma de um sólido amarelo (1,0 g, 65%). (ES, m/z): [M+H]+ 263,0; RMN 1H (322 OJz, EFEn5+ h 6,33 - 6,35 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,35 - 4,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,18 - 4,21 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,81 - 3,84 (m, 3H), 3,62 - 3,67 (m, 1H), 3,05 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).

[000108] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((terc-Butildimetilsililóxi)metil)-6,7- bis(4-metoxibenzilóxi)-N,N-dimetil-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-2-amina: A uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((terc- butildimetilsililóxi)metil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH- pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol (1 g, 2,76 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (568 mg, 16,6 mmol, 70%) a 15 °C, e seguido pela adição de 1-(bromometil)-4-metoxibenzeno (2,22 g, 11,0 mmol). A solução resultante foi agitada por 3 h a temperatura ambiente, finalizada pela adição de água fria (50 mL), e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas para dar um resíduo, que foi purificado por coluna de gel de sílica, eluído com 10 -25% de acetato de etila em éter de petróleo para dar o produto na forma de um óleo amarelo (1,2 g, 64%). (ES, m/z): [M+H]+ 603,1; RMN 1H (322 OJz, EFEn5+ h 7,22 - 7,35 (m, 4H), 6,84 - 6,92 (m. 4H), 6,27 - 6,29 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,60 - 4,76 (m, 4H), 4,36 - 4,43 (m, 2H), 4,10 - 4,17 (m, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,72 (m, 1H), 3,61 ( m, 1H), 2,99 (s, 6H), 0,83 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).

[000109] ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(Dimetilamino)-6,7-bis(4- metoxibenzilóxi)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)metanol:

[000110] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(4-metoxibenzilóxi)-5-((terc- butildimetilsililóxi)metil)-N,N-dimetil-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-2-amina (9,5 g, 15,8 mmol) em THF (100 mL) foi tratado com TBAF (8,27 g, 31, 6 mmol) durante toda a noite a temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com salmoura (200 mL), extraída com acetato de etila (2 x200 mL), e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Depois da remoção dos solventes, o resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica, eluído com 1 - 2,5% de MeOH em diclorometano para dar o produto na forma de um óleo amarelo (7,0 g, 86%). (ES, m/z): [M+H]+ 489,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) h 7,32 - 7,62 (m, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 2H), 6,85 - 6,91 (m, 4H), 6,26 - 6,28 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,73 (m, 4H), 4,31 - 4,34 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,53 - 3,76 (m, 4H), 3,01 (m, 6H), 1,78 - 1,82 (m, 1H).

[000111] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(Dimetilamino)-6,7-bis(4- metoxibenzilÛxi)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-carbaldeÌdo): A uma mistura de ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(4-metoxibenzilÛxi)-2- (dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)metanol (500 mg, 1,0 mmol), TBAB (16,5 mg, 0,05 mmol), KHCO3 (461 mg, 4,6 mmol) e TEMPO (8 mg, 0,05 mmol) em diclorometano (25 mL) e H2O (5 mL) foi adicionado NBS (201 mg, 1,13 mmol) a 15°C. Depois de agitada por 30 min, a mistura de reação foi finalizada por Na2SO3 saturado (5 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e condensada para fornecer um resíduo, que foi purificado por coluna de gel de sílica, eluído com 20 -30% de acetato de etila em diclorometano para dar o produto na forma de um xarope amarelo (320 mg, 75% puro). (ES, m/z): [M+H]+ 487,0, RMN 1H (300 MHz, CDCl3+"h 9,61 (s, 1H), 7,22 - 7,34 (m, 4H), 6,83 - 6,92 (m, 4H), 6,11 - 6,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,17 - 4,67 (m, 8H), 3,83 (s, 6H), 3,00 - 3,04 (s, 6H).

[000112]1-((3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(Dimetilamino)-6,7-bis(4- metoxibenzilóxi)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)-2,2,2- trifluoretanol (mistura de dois diastereômeros):

[000113] A uma mistura agitada de TBAF (107 mg, 0,41 mmol) e peneira molecular de 4Â em THF (20 mL) foi adicionado uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-6,7-bis(4-metoxibenzilóxi)-5,6,7,7a- tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-carbaldeído (400 mg, 0,82 mmol) e TMS-CF3 (230 mg, 1,64 mmol) em THF (5 mL) a 0 °C. Depois da agitação por 4 horas a 0°C, a reação foi finalizada por salmoura (30 mL), e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por coluna de gel de sílica, eluído com 2 - 3% de metanol em diclorometano para dar o composto título na forma de um xarope amarelo (300 mg, 65%, uma mistura de diastereômeros, isômero que elui mais rápido : isômero que se move mais lento = 1: 2 por HPLC quiral). (ES, m/z): [M+H]+ 557,0; RMN 1H (300 MHz, EFEn5+"h 7,20 - 7,35 (m, 4H), 6,85 - 6,92 (m, 4H), 6,25 - 6,27 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,56 - 4,69 (m, 5H), 4,30 - 4,36 (m, 2H), 3,82 - 3,83 (m, 8H), 2,99 - 3,00 (m, 6H).

[000114] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol e (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-hidroxietil)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol : Uma solução de 1- ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-6,7-bis(4-metoxibenzilóxi)-5,6,7,7a- tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)-2,2,2-trifluoretanol (uma mistura de dois diastereômeros da etapa anterior) (400 mg, 0,72 mmol) em diclorometano (20 mL) foi tratado com TFA (2 mL) por 1 h a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida para dar um resíduo, que foi purificada por Prep-HPLC nas seguintes condições [(Agilent 1200 prep HPLC): Coluna, SunFire Prep C18, 19 * 50 mm 5 um; fase móvel, água com 0,03% de NH4OH e CH3CN (10% CH3CN até45% em 10 min); Detector, UV 220nm] para disponibilizar (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2- (dimetilamino)-5-((S)-2,2,2-triflúor-1-hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH- pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol na forma de um sólido branco (isômero que elui mais rápido, 62 mg, 27%): (ES, m/z): [M+H]+ 316,9; RMN 1H (300 MHz, D2O+"h 6,19 - 6,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,22 - 4,27 (m, 1H), 4,04 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,86 - 3,90 (m, 1H), 3,71 - 3,76 (m, 1H), 2,93 (s, 6H); (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-hidroxietil)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol na forma de um sólido branco (isômero que elui mais lento, 55 mg, 24%).(ES, m/z): [M+H]+ 316,9; RMN 1H (300 MHz, D2O+"h 6,25 - 6,27 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,26 - 4,34 (m, 1H), 4,10 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,72 - 3,82 (m, 1H), 2,92 (s, 6H).

[000115] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-2,2,2-triflúor-1- metoxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000116] Uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)- 2,2,2-triflúor-1-hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol (450 mg, 1,4 mmol) em DMF (30 mL) foi tratada com LiHMDS (1,8 mL, 1,8 mmol, 1M em THF) a 0 oC por 10 min,e seguido pela adição de CH3I (300 mg, 2,1 mmol). Depois de mais 1 hora a temperatura ambiente a reação foi finalizada por solução de NH4Cl aquosa saturada (15 mL) e extraída com acetato de etila (3x20 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com 2% - 10% de metanol em diclorometano para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (192 mg, 40%). (ES, m/z): [M+H]+ 331,0; RMN 1H (300 MHz , D2O): 6,15 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,98 - 4,03 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 3,6 Hz, 3,3 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 5,4 Hz, 3,6 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,88 (s, 6H). EXEMPLO 2

[000117] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1- metoxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000118] Uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)- 2,2,2-triflúor-1-hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol (413 mg, 1,3 mmol) em DMF (30 mL) foi tratado com LiHMDS (1,6 mL, 1,6 mmol, 1M em THF) a 0°C por 10 min, e seguido pela adição de CH3I (278 mg, 1,9 mmol). Depois de mais 1 hora a temperatura ambiente a reação foi finalizada por solução de NH4Cl aquosa saturada (15 mL) e extraída com acetato de etila (3x20 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com 2% - 10% de metanol em diclorometano para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (196 mg, 45%). (ES, m/z): [M+H]+ 331,0; RMN 1H (300 MHz , D2O): 6,21 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,11 - 4,06 (m, 2H), 3,93 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,83 - 3,71 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,91 (s, 6H). EXEMPLOS 3 & 4 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((S)-2,2,2-triflúor-1-fenoxietil)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol & (3aR,5S,6S,7R,7aR)- 2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-fenoxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH- pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000119] diacetato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(Acetoximetil)-2- (metilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diila:

[000120] A uma solução de cloreto de (3R,4R,5S,6R)-2,4,5-triacetoxi-6- (acetoximetil)-tetra-hidro-2H-piran-3-amínio (100 g, 261 mmol) em CH3CN (1 L) foi adicionado isotiocianato de metila (21 g, 287 mmol), trietilamina (29 g, 287 mmol). Depois de agitada por 12 h a 60°C, a solução resultante foi tratada com TFA (110 g, 0,96 mol) a temperatura ambiente durante toda a noite, e então lavada com bicarbonato de sódio saturado (1 L). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por coluna de gel de sílica, eluído com MeOH 1% em diclorometano para dar o composto título na forma de um óleo amarelo (150 g, 87%). (ES, m/z): [M+H]+ 360,9; RMN 1H (300MHz, CDCl3) f 6,31 - 6,33 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,41 - 5,48 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,97 - 5,00 (m, 1H), 4,31 - 4,37 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,00 - 2,20 (m, 9H).

[000121] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(Hidroximetil)-2-(metilamino)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000122] Uma solução de diacetato de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5- (acetoximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diila (150 g, 417 mmol) em metanol (1 L) foi tratado com carbonato de potássio (11,5 g, 83 mmol). A mistura resultante foi agitada durante toda a noite a temperatura ambiente para render um sólido. Este foi coletado por filtração, lavado com metanol frio e seco. O produto foi obtido na forma de um sólido amarelo (85 g, 87%). (ES, m/z): [M+H]+ 235,1; RMN 1H (300MHz, D2O) f 6,14 - 6,16 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,03 - 4,07 (m, 1H), 3,89 - 3,92 (m, 1H), 3,65 - 3,70 (m, 1H), 3,48 - 3,56 (m, 2H), 3,41 - 3,45 (m, 1H), 2,69 (s, 3H).

[000123] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-dihidroxi-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a- tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila: Uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(hidroximetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a- tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol (85 g, 363 mmol) em metanol (600 mL) foi tratada com Boc2O (117,7 g, 540 mmol) e trietilamina (73,3 g, 726 mmol). A solução resultante foi agitada durante toda a noite a 45°C, e então concentrada em vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por coluna de gel de sílica, eluído com 2,5% de metanol em diclorometano para dar o composto título na forma de um sólido amarelo (90 g, 74%). (ES, m/z): [M+H]+ 334,8; RMN 1H (300MHz, CDCl3) f 6,14 - 6,17 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,19 - 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,10 - 4,14 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,79 - 3,84 (m, 3H), 3,60 - 3,64 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 1,55 (s, 9H). TBDMSCI,Et3N,DMAP,DCM TBDMSO^T0^ "8^^ HO'' ''N Boc HO'' 'N Boc

[000124] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-6,7- dihidroxi-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila: A uma mistura de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-di-hidróxi-5- (hidroximetil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il(metil)carbamato de terc-butila (30 g, 90 mmol), DMAP (550 mg, 4,5 mmol) e trietilamina (18,2 g, 180 mmol) em diclorometano (200 mL) foi adicionado terc-butilclorodimetilsilano (16,3 g, 108 mmol) a 0°C. A solução resultante foi agitada por 4 h a temperatura ambiente, e então concentrada em vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por coluna de gel de sílica, eluído com 1% de metanol em diclorometano para dar o composto título na forma de um sólido branco (20 g, 50%). (ES, m/z): [M+H]+ 449,0; RMN 1H (300MHz, CDCl3) f 6,10 - 6,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,15 - 4,24 (m, 2H), 3,83 - 3,97 (m, 5H), 3,60 (m, 1H), 2,58 - 2,66 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,18 (m, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).

[000125] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-5-((terc- butildimetilsililóxi)metil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il(metil)carbamato de terc-butila:

[000126] Uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((terc- butildimetilsililóxi) metil)-6,7-di-hidróxi-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d] tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila (24 g, 56 mmol) em DMF (250 mL) foi tratado com NaH (5,8 g, 169 mmol, 70% disperso em óleo mineral) a 0°C por 30 min, e seguido pela adição de (bromometil)benzeno (28,6 g, 167 mmol). Depois de mais 3 horas a 15°C, a reação foi finalizada por H2O-gelo (400 mL), e extraída com acetato de etila (3x200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5x100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por um coluna de gel de sílica, eluído com 5% - 15% de acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-5-((terc- butildimetilsililóxi)metil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il(metil)carbamato de terc-butila (22,6 g, 67%) na forma de um xarope amarelo. (ES, m/z) [M+H]+ 629,0, RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 7,40 - 7,27 (m, 10H), 6,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,82 - 4,74 (m, 4H), 4,69 - 4,39 (m, 2H), 4,21 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,79 - 3,75 (m, 2H), 3,51 - 3,48 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 1,55 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).

[000127] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-5-(hidroximetil)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano [3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc- butila: Uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-5-((terc- butildimetilsililóxi)metil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il(metil)carbamato de terc-butila (22 g, 35 mmol) em THF (200 mL) foi tratada com TBAF (18,4 g, 70 mmol) a temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi finalizada por H2O (500 mL), e extraída com acetato de etila (3x200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2x150 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por um coluna de gel de sílica, eluído com 10% - 30% de acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetra-hidro- 3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila (16,4 g, 91%) na forma de um xarope amarelo. (ES, m/z) [M+H]+ 515,0, RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 7,42 - 7,29 (m, 10H), 6,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,78 - 4,69 (m, 3H), 4,66 - 4,60 (m, 1H), 4,58 - 4,43 (m, 2H), 3,74 - 3,50 (m, 4H), 3,33 (s, 3H),

[000128] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-5-formil-5,6,7,7a-tetra- hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato terc-butila de:

[000129] Uma solução de DMSO (19,4 g, 248 mmol) em diclorometano (200 mL) foi tratada com dicloreto de oxalila (23,5 g, 187 mmol) a -78°C por 1 hora em atmosfera de N2, e seguido pela adição de uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetra-hidro- 3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila (16 g, 31 mmol) em diclorometano (50 mL). A solução resultante foi agitada por 4 horas a -30 oC, e seguida pela adição de trietilamina (37,7 g, 373 mmol) a -78°C. Depois de agitada por 1 hora a -20°C, a reação foi finalizada por água (200 mL), e extraída com diclorometano (2x100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2x150 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em pressão reduzida para disponibilizar (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7- bis(benzilóxi)-5-formil-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il(metil)carbamato de terc-butila bruto na forma de um xarope amarelo, usado na etapa seguinte sem purificação adicional. (ES, m/z) [M+H]+ 513,0.

[000130] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila: Uma mistura de TBAF (3,2 g, 12 mmol) e peneira molecular de 4Â (3,2 g) em THF (50 mL) foi agitada por 30 min a 0°C, e seguido pela adição de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-5-formil-5,6,7,7a-tetra- hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila bruto e TMS-CF3 (22,1 g, 155 mmol) em THF (100 mL). Depois de 10 horas a temperatura ambiente, mais TBAF (16,3 g, 62 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 2 horas. Depois da filtração, os filtrados foram finalizados por salmoura (100 mL), e extraídos com acetato de etila (3x200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por um coluna de gel de sílica, eluído com 5% - 20% de acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar (3aR,5R,6S,7R,7aR)- 6,7-bis(benzilóxi)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro- 3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila (7,8 g, 43% para 2 etapas, dois isômeros, a razão foi 4:6 determinada por RMN 1H) na forma de um óleo amarelo. (ES, m/z): [M+H]+ 583,0, RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 7,44 - 7,30 (m, 10H), 6,12 - 6,08 (m, 1H), 4,76 - 4,72 (m, 3H), 4,61 - 4,49 (m, 2H), 4,35 - 4,21 (m, 2H), 3,95 - 3,81 (m, 1H), 3,95 - 3,81 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 1,55 (s, 9H)

[000131] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1- (4-nitrofenóxi)etil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil) carbamato de terc-butila: A uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7- bis(benzilóxi)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH- pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila (2,4 g, 4 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado LiHMDS (4,5 mL, 4,5 mmol, 1M em THF) a 0°C em atmosfera de N2 com agitação. Depois de 30 minutos a 15°C, 1-flúor- 4-nitrobenzeno (635 mg, 4,5 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por mais 2 horas a temperatura ambiente. A reação foi finalizada por H2O (50 mL) e extraída com acetato de etila (3x30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x20 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por um coluna de gel de sílica, eluído com 3% - 10% de acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar o composto título (1,8 g, 62%, dois isômeros, a razão foi 4:6 determinada por RMN 1H) na forma de um xarope branco. (ES, m/z): [M+H]+ 704,1, RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 8,13 - 8,05 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 10H), 7,20 - 7,04 (m, 2H), 6,56- 6,13 (dd, J1 = 7,2 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H), 5,21- 5,13 (m, 1H), 4,83 - 4,73 (m, 3H), 4,61 - 4,21 (m, 3H), 4,11 - 3,87 (m, 2H), 3,31 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 1,56 - 1,53 (m, 9H).

[000132] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4-aminofenóxi)-2,2,2- trifluoretil)-6,7-bis(benzilóxi)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il(metil)carbamato de terc-butila:

[000133] Uma mistura de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-5- ((R)-2,2,2-triflúor-1-(4-nitrofenóxi)etil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila (900 mg, 1,3 mmol) e Pd/C (10%, 90 mg) em metanol (40 mL) foi agitada por 4 horas a temperatura ambiente em atmosfera de hidrogênio (1 atm). Os sólidos foram filtrados e o solvente foi removido em vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por um coluna de gel de sílica, eluído com 3% - 25% de acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar o produto (620 mg, 72%, dois isômeros, a razão = 4:6, determinada por RMN 1H) na forma de um xarope branco. (ES, m/z): [M+H]+ 673,9, RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 7,44 - 7,27 (m, 12H), 7,19 - 7,03 (m, 2H), 6,36 - 6,17 (dd, J1 = 6,9 Hz, J2 = 6,9 Hz, 1H), 4,99 - 4,92 (m, 1H), 4,86 - 4,71 (m, 4H), 4,60 - 4,19 (m, 2H), 4,11 - 4,00 (m, 1H), 3,77 - 3,76 (m, 1H), 3,31 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 1,57 - 1,54 (m, 9H).

[000134] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1- fenoxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila:

[000135] A uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4- aminofenóxi)-2,2,2-trifluoretil)-6,7-bis(benzilóxi)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH- pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila (520 mg, 0,78 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (3 mL) e H2O (9 mL) foi adicionado uma solução de NaNO2 (59 mg, 0,86 mmol) em H2O (2 mL) a 0 oC. Depois de 15 min, H3PO2 (515 mg, 7,8 mmol) e Cu2O (14 mg, 0,1 mmol) foram adicionados à mistura de reação. Depois de mais 1 hora a 5oC, a reação foi finalizada por Na2CO3 aquoso saturado (35 mL), e extraída com acetato de etila (3x40 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x20 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por um coluna de gel de sílica, eluído com 2% - 20% de acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar o produto (238 mg, 47%, dois isômeros, a razão foi 4:6 determinada por RMN 1H) na forma de um xarope branco. (ES, m/z): [M+H]+ 659,0, RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 7,41 - 7,29 (m, 12H), 7,17 - 7,05 (m, 2H), 7,04 - 7,00 (m, 1H), 6,37 - 6,22 (dd, J1 = 6,3 Hz, J2 = 6,3 Hz, 1H), 5,09 - 5,02 (m, 1H), 4,83 - 4,72 (m, 3H), 4,66 - 4,21 (m, 2H), 4,11 - 4,00 (m, 2H), 3,77 - 3,76 (m, 1H), 3,31 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 1,57 - 1,54 (m, 9H).

[000136] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((S)-2,2,2-triflúor-1- fenoxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol & (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-fenoxietil)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol: Uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-fenoxietil)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc- butila (230 mg, 0,35 mmol) em diclorometano (20 mL) foi tratada com BCl3 (3,5 mL, 3,5 mmol, 1 M em diclorometano) por 2 horas a -78°C. A reação foi finalizada por metanol (20 mL). A remoção dos voláteis deu um resíduo, que foi dissolvido em metanol (5 mL) e neutralizado com NH4OH concentrado (2 mL). Depois de concentrado em pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 5% - 20% de metanol em diclorometano para dar uma mistura dos dois compostos anteriores. Separação por Prep-HPLC com as seguintes condições (Coluna, Sun fire prep. C18; fase móvel, água com 0,03% de NH4OH e CH3CN (10% até 45% em 10 min); Detector, UV 220nm) deu (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((S)- 2,2,2-triflúor-1-fenoxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol na forma de um sólido branco (32 mg, 24%, Isômero que elui mais rápido por HPLC). (ES, m/z) [M+H]+ 379,0, RMN 1H (300 MHz, CD3OD) f 7,31 - 7,21 (m, 2H), 7,08 - 6,99 (m, 3H); 6,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,01 - 4,93 (m, 1H), 4,15 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,03 - 3,83 (m, 2H), 3,87 - 3,83 (m, 1H), 2,79 (s, 3H); e (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-fenoxietil)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol na forma de um sólido branco (45 mg, 34%, Isômero que elui mais lento por HPLC); (ES, m/z) [M+H]+ 379,0, RMN 1H (300 MHz, CD3OD) f 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,16 - 7,14 (m, 3H); 6,36 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,13 - 5,10 (m, 1H), 4,11 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,03 - 3,96 (m, 2H), 3,77 - 3,72 (m, 1H), 2,87 (s, 3H). EXEMPLO 5 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-metoxietil)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000137] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(allilóxi)-5-((terc- butildimetilsililóxi)metil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il(metil)carbamato de terc-butila:

[000138] Uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((terc- butildimetilsililóxi) metil)-6,7-di-hidróxi-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila (35 g, 78 mmol) (Preparado de acordo com a síntese do exemplo 3, etapa 4) em DMF (250 mL) foi tratado com NaH (70%, 8 g, 233 mmol) a 5 oC por 30 min, então Allil-Br (28 g, 233 mmol) foi adicionado lentamente. Depois da agitação por 1,5 horas a 15°C, a reação foi finalizada por H2O (300 mL), extraída com acetato de etila (3x200 mL). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (5x100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida para dar um resíduo, que foi purificado por um coluna de gel de sílica, eluído com 5% ~ 10% de acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar o composto título (32 g, 78%) na forma de um óleo amarelo; (ES, m/z) [M+H]+ 529,1; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 6,07 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,85 - 6,05 (m, 2H), 5,15 - 5,38 (m, 4H), 4,22 - 4,30 (m, 4H), 4,02 - 4,07 (m, 2H), 3,76 - 3,78 (m, 2H), 3,60 - 3,62 (m, 1H), 3,48 - 3,52 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,55 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).

[000139] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(allilóxi)-5-(hidroximetil)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc- butila: Uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(allilóxi)-5-((terc- butildimetilsililóxi)metil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il (metil)carbamato de terc-butila (104 g, 197 mmol) em THF (700 mL) foi tratado com TBAF (77 g, 296 mmol) a 20°C por 6 horas, então a reação foi finalizada por água (500 mL), extraída com acetato de etila (5x300 mL). As camadas orgânicas combinada, lavadas com salmoura (2x150 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida para dar um resíduo, que foi purificado por um coluna de gel de sílica, eluído com 5% ~ 30% de acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar o composto título (72 g, 88%) na forma de um óleo amarelo; (ES, m/z) [M+H]+ 415,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 6,07 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,94 - 6,01 (m, 2H), 5,17 - 5,38 (m, 4H), 4,02 - 4,45 (m, 6H), 3,74 - 3,85 (m, 1H), 3,51 - 3,71 (m,

[000140] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-bis(allilóxi)-5-formil-5,6,7,7a-tetra- hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila:

[000141] A uma solução de DMSO (45 g, 580 mmol) em diclorometano (200 mL) foi adicionado dicloreto de oxalila (55 g, 435 mmol) a -78 oC em atmosfera de N2 com agitação. Depois de 1 hora a -30°C, uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(allilóxi)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a-tetra-hidro- 3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila (30 g, 72 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado lentamente. A solução resultante foi agitada por 4 horas a -30°C, e seguido pela adição de trietilamina (73 g, 725 mmol) a -78°C. Depois da agitação por mais 1 hora a -20°C, a reação foi finalizada por água (300 mL) e extraída com diclorometano (3x100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2x150 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida para disponibilizar (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-bis(allilóxi)-5-formil-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH- pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila bruto na forma de um xarope amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. (ES, m/z) [M+H]+ 413,0.

[000142] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(allilóxi)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila:

[000143] Uma mistura de TBAF (5,7 g, 22 mmol) e peneira molecular de 4Â (5,7 g) em THF (50 mL) foi agitada por 30 min a 0°C, e seguido pela adição de uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-bis(allilóxi)-5-formil- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc- butila bruto e TMS-CF3 (51 g, 359 mmol) em THF (50 mL). Depois da agitação por 12 horas a temperatura ambiente, mais TBAF (37 g, 141 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 2 horas. Depois da filtração, os filtrados foram finalizados por salmoura (100 mL), extraída com acetato de etila (3x100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por um coluna de gel de sílica, eluído com 5% - 25% de acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(allilóxi)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-hidroxietil)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc- butila (16,8 g, 48% para 2 etapas, dois isômeros, a razão foi 4:6 determinada por RMN 1H) na forma de um óleo amarelo. (ES, m/z): [M+H]+ 483,0, RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 6,18 - 6,12 (m, 1H), 5,99 - 5,87 (m, 2H), 5,37 - 5,19 (m, 4H), 4,43 - 4,01 (m, 5H), 3,95 - 3,91 (m, 2H), 3,62 - 3,57 (m, 2H), 3,25 - 3,24 (m, 3H), 1,54 - 1,53 (m, 9H).

[000144] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-di-hidróxi-5-((R)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila:

[000145] A uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(allilóxi)-5- ((R)-2,2,2-triflúor-1-hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 2-il(metil)carbamato de terc-butila (16 g, 33 mmol) em 1,4-dioxano (250 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (7,6 g, 6,6 mmol), Et3N (26,6 g, 264 mmol) e HCOOH (9,2 g, 198 mmol) a temperatura ambiente em atmosfera de N2. Depois da agitação por 12 horas a 60°C, a reação foi finalizada por H2O (150 mL), extraída com acetato de etila (3x200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2x150 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por um coluna de gel de sílica, eluído com 1% - 10% de metanol em diclorometano para disponibilizar (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-di-hidróxi-5-((R)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila (5,2 g, 39%) na forma de um sólido amarelo claro. (ES, m/z): [M+H]+ 403,0, RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 6,25 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,31 - 4,25 (m, 1H), 4,14 - 4,10 (m, 1H), 4,00 - 3,97 (m, 1H), 3,78 - 3,74 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).

[000146] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-di-hidróxi-5-((R)-2,2,2-triflúor-1- metoxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila:

[000147] A uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-di-hidróxi-5-((R)- 2,2,2-triflúor-1-hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il(metil)carbamato de terc-butila (150 mg, 0,37 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado LiHMDS (0,45 mL, 0,45 mmol, 1M em THF) a 0°C em atmosfera de N2 com agitação. Depois de 30 minutos a 10°C, CH3I (79 mg, 0,56 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por mais 1 hora a temperatura ambiente. A reação foi finalizada por solução de NH4Cl aquosa saturada (15 mL), extraída com acetato de etila (3x20 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com 1% - 8% de metanol em diclorometano para disponibilizar (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-di-hidróxi-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-metoxietil)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc- butila na forma de um sólido branco (87 mg, 56%). (ES, m/z): [M+H]+ 417,0, RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 6,26 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,18 - 4,15 (m, 2H), 4,03 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,86 - 3,83 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).

[000148] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1- metoxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000149] Uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-di-hidróxi-5-((R)- 2,2,2-triflúor-1-metoxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il(metil)carbamato de terc-butila (87 mg, 0,21 mmol) em THF (15 mL) foi tratada com MeMgCl (1,1 mL, 3,3 mmol, 3M em THF) a temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi finalizada por solução saturada aquosa de NH4Cl (2 mL). A remoção dos voláteis deu um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna flash com 4% - 10% de metanol em diclorometano para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco. (42 mg, 64%) (ES, m/z): [M+H]+ 317,0, RMN 1H (300 MHz, D2O) f 6,25 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,16 - 4,12 (m, 2H), 4,00 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,82 - 3,80 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). EXEMPLO 6 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-metoxietil)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000150] ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-di-hidróxi-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a- tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(etil)carbamato de terc-butila: A uma suspensão de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a- tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol (35,0 g, 141 mmol) em DMF (300 mL) resfriada a 15°C, foi adicionado DIPEA (6,0 mL), BOC2O (61,5 g, 282 mmol) e MeOH (6,0 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 h, e então MeOH (50 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida a ~35°C. O resíduo foi purificado em gel de sílica por cromatografia em coluna flash (EtOAc/hexanos 1:1, então MeOH/DCM, 1:5), seguido por recristalização de EtOAc/hexanos, para disponibilizar ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-di-hidróxi-5-(hidroximetil)-5,6,7,7a- tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(etil)carbamato de terc-butila na forma de um sólido branco (31,5 g, 64% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3+"h"8.34"*f."J = 6,8 Hz, 1H), 4,23-4,22 (m, 1H), 4,17-4,14 (m, 1H), 3,91-3,86 (m, 2H), 3,81-3,77 (m, 3H), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,17-3,16 (m, 1H, OH), 1,53 (s, 9H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

[000151] ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-6,7- di-hidróxi-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il)(etil)carbamato de terc-butila: A uma solução do material anterior (5,0 g, 14,4 mmol) em DMF (25 mL) foi adicionado imidazol (1,57g, 23,1 mmol) e TBDMSCl (2,82g, 18,7 mmol). A mistura de reação agitada a temperatura ambiente por 30 h foi diluída com EtOAc (100 mL). Orgânicos foram lavados com NH4Cl saturado, salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados. O resíduo foi purificado em gel de sílica por cromatografia em coluna flash (EtOAc/hexanos, 1:1), disponibilizando ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)- 6,7-di-hidróxi-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il)(etil)carbamato de terc-butila na forma de um sólido branco (5,08 g, 76%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3+"h"8.34"*f."J = 6,7 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,10-4,04 (m, 2H), 3,91-3,85 (m, 3H), 3,65-3,62 (m, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).

[000152] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(allilóxi)-5-((terc- butildimetilsililóxi)metil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il(etil)carbamato de terc-butila:

[000153] Uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((terc- butildimetilsililóxi) metil)-6,7-di-hidróxi-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-2-il(etil)carbamato de terc-butila (24 g, 52 mmol) em DMF (250 mL) foi tratado com NaH (5,3 g, 156 mmol, 70% disperso em óleo mineral) a 0°C por 30 min, e seguido pela adição de 3-bromoprop-1-eno (18,7 g, 156 mmol). Depois de mais 2 horas a 15°C, a reação foi finalizada por gelo-HiO (400 mL), e extraída com acetato de etila (3x200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5x100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por um coluna de gel de sílica, eluído com 5% - 15% de acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar o produto (22,6 g, 80%) na forma de um xarope amarelo. (ES, m/z) [M+H]+ 543,0, RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 6,07 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,07 - 5,87 (m, 2H), 5,40 - 5,17 (m, 4H), 4,31 - 4,22 (m, 4H), 4,08 - 4,02 (m, 2H), 3,78 - 3,76 (m, 4H), 3,62 - 3,60 (m, 1H), 3,53 - 3,49 (m, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).

[000154] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(allilóxi)-5-(hidroximetil)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(etil)carbamato de terc-butila:

[000155] Uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(allilóxi)-5-((terc- butildimetilsililóxi)metil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il(etil)carbamato de terc-butila (22 g, 41 mmol) em THF (200 mL) foi tratada com TBAF (21,2 g, 81 mmol) a temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi finalizada por H2O (500 mL), e extraída com acetato de etila (3x200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2x150 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por um coluna de gel de sílica, eluído com 10% - 30% de acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar o produto (15,6 g, 90%) na forma de um xarope amarelo. (ES, m/z) [M+H]+ 429,0, RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 6,07 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,02 - 5,93 (m, 2H), 5,39 - 5,18 (m, 4H), 4,46 - 4,04 (m, 6H), 3,86 - 3,70 (m, 3H), 3,70 - 3,50 (m, 2H), 3,68 - 3,55 (m, 1H), 1,56 (s, 9H), 1,21 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

[000156] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-bis(allilóxi)-5-formil-5,6,7,7a-tetra- hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(etil)carbamato de terc-butila:

[000157] A uma solução de DMSO (21,8 g, 280 mmol) em diclorometano (150 mL) foi adicionado dicloreto de oxalila (26,5 g, 210 mmol) a -78°C em atmosfera de N2 com agitação. Depois de 1 hora a -30°C, uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(allilóxi)-5-(hidroximetil)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(etil)carbamato de terc-butila (15 g, 35 mmol) em diclorometano (40 mL) foi adicionado lentamente. A solução resultante foi agitada por 4 horas a -30flC, e seguida pela adição de trietilamina (35,4 g, 350 mmol) a -78°C. Depois da agitação por mais 1 hora a -20°C, a reação foi finalizada por água (300 mL) e extraída com diclorometano (3x100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2x150 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em pressão reduzida para disponibilizar (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-bis(allilóxi)-5- formil-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(etil)carbamato de terc-butila bruto na forma de um xarope amarelo, usado na etapa seguinte sem purificação adicional. (ES, m/z) [M+H]+ 427,0.

[000158] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(allilóxi)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1- hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(etil)carbamato de terc-butila:

[000159] Uma mistura de TBAF (2,7 g, 10 mmol) e peneira molecular de 4Â (2,7 g) em THF (50 mL) foi agitada por 30 min a 0°C, e seguido pela adição de uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-bis(allilóxi)-5-formil- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(etil)carbamato de terc-butila bruto e TMS-CF3 (24,9 g, 175 mmol) em THF (50 mL). Depois da agitação por 12 horas a temperatura ambiente, mais TBAF (18,3 g, 70 mmol) foi

[000160] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-di-hidrÛxi-5-((R)-2,2,2-trifl˙or-1- hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(etil)carbamato de terc-butila:

[000161] A uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(allilóxi)-5- ((R)-2,2,2-triflúor-1-hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 2-il(etil)carbamato de terc-butila (8 g, 16 mmol) em 1,4-dioxano (150 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (3,7 g, 3,2 mmol), Et3N (12,9 g, 128 mmol) e HCOOH (4,4 g, 96 mmol) a temperatura ambiente em atmosfera de N2. Depois da agitação por 12 horas a 60°C, a reação foi finalizada por H2O (100 mL), e extraída com acetato de etila (4x100 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por um coluna de gel de sílica, eluído com 1% - 10% de metanol em diclorometano para disponibilizar (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-di- hidróxi-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH- pirano[3,2-d]tiazol-2-il(etil)carbamato de terc-butila (2,7 g, 40%) na forma de um sólido amarelo claro. (ES, m/z): [M+H]+ 417,0, RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 6,07 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,31 - 4,29 (m, 2H), 4,28 - 4,18 (m, 1H), 4,11 - 4,04 (m, 1H), 4,01 - 3,83 (m, 2H), 3,01 (s, 1H), 2,02 (s, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

[000162] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-di-hidróxi-5-((R)-2,2,2-triflúor-1- metoxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(etil)carbamato de terc-butila:

[000163] Uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-di-hidróxi-5-((R)- 2,2,2-triflúor-1-hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il(etil)carbamato de terc-butila (42 mg, 0,1 mmol) em DMF (10 mL) foi tratada com LiHMDS (0,12 mL, 0,12 mmol, 1M em THF) a 0°C por 30 min, e seguido pela adição de CH3I (28 mg, 0,2 mmol). Depois de mais 1 hora a temperatura ambiente, a reação foi finalizada por solução de NH4Cl aquosa saturada (15 mL), e extraída com acetato de etila (3x20 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com 1% - 8% de metanol em diclorometano para disponibilizar o composto título na forma de um sólido branco (30 mg, 69%). (ES, m/z): [M+H]+ 431,0, RMN 1H (300 MHz, DMSO) f 6,03 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,05 - 3,99 (m, 2H), 3,85 - 3,77 (m, 3H), 3,67 - 3,62 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,50 - 3,47 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

[000164] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1- metoxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000165] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1- metoxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000166] Uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-di-hidróxi-5-((R)- 2,2,2-triflúor-1-metoxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il(etil)carbamato de terc-butila (70 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (5 mL) foi tratada com ácido trifluoracético (2 mL) durante toda a noite a temperatura ambiente. A remoção dos voláteis foi realizada em vácuo para dar um resíduo, que foi dissolvido em metanol (5 mL) e neutralizada com solução de amônia concentrada em água (1mL). Depois de concentrado em vácuo, o resíduo bruto foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 1% - 5% de metanol em diclorometano para dar o composto título na forma de um sólido branco (40 mg, 74%). (ES, m/z) [M+H]+ 331,0; RMN 1H (300 MHz, CD3OD) h"8.48 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,05 - 4,01 (m, 2H), 3,92 - 3,88 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,85 - 3,82 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,75 - 3,70 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,33 - 3,25 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EXEMPLOS 7 & 8 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-(4- nitrofenóxi)etil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol & (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4-aminofenóxi)-2,2,2-trifluoretil)-2- (metilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000167] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-di-hidróxi-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-(4- nitrofenóxi)etil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil) carbamato de terc-butila:

[000168] Uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-di-hidróxi-5-((R)- 2,2,2-triflúor-1-hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il(metil)carbamato de terc-butila (900 mg, 2,2 mmol) em DMF (15 mL) foi tratada com KHMDS (2,4 mL, 2,4 mmol, solução 1 M em THF) a 0°C por 20 min, e seguido pela adição de 1-flúor-4-nitrobenzeno (632 mg, 4,48 mmol). Depois de mais 2 horas a temperatura ambiente, a reação foi finalizada por solução de NH4Cl aquosa saturada (15 mL) e extraída com acetato de etila (4x30 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 3% - 35% de acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar o produto (738 mg, 63%) na forma de um xarope branco. (ES, m/z): [M+H]+ 524,0, RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 8,25 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,13 - 5,07 (m, 1H), 4,23 - 4,21 (m, 1H), 4,16 - 4,09 (m, 1H), 3,96 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).

[000169] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-(4- nitrofenóxi)etil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000170] Uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-di-hidróxi-5-((R)- 2,2,2-triflúor-1-(4-nitrofenóxi)etil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila (640 mg, 1,2 mmol) em diclorometano (20 ml) foi tratado com ácido trifluoracético (0,7 mL) por 1 hora a temperatura ambiente. A remoção dos voláteis deu um resíduo, que foi dissolvido em metanol (5 mL) e neutralizado com NH4OH concentrado (3 mL). Depois de concentrado em pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 5% - 20% de metanol em diclorometano para dar o composto título (355 mg, 69%) na forma de um sólido branco. (ES, m/z): [M+H]+ 424,0, RMN 1H (300 MHz, CD3OD) f 8,28 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,44 - 5,41 (m, 1H), 4,13 - 4,07 (m, 2H), 3,97 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,65 - 3,59 (m, 1H), 2,87 (s, 3H).

[000171] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4-aminofenóxi)-2,2,2- trifluoretil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol:

[000172] Uma mistura de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4-nitrofenóxi)- 2,2,2-trifluoretil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-6,7-diol (170 mg, 0,4 mmol) e Pd/C (10%, 20 mg) em metanol (15 mL) foi agitada por 4 horas a temperatura ambiente em atmosfera de hidrogênio (1 atm). Os sólidos foram filtrados e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa com as seguintes condições (Coluna, Sun fire prep C18; fase móvel, água com 0,05% de NH4OH e CH3CN (25% até 55% em 11 min); Detector, UV 220nm) para disponibilizar o produto na forma de um sólido branco (67 mg, 42%). (ES, m/z) [M+H]+ 394,0, RMN 1H (400 MHz, CD3OD) f 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,87 - 4,85 (m, 1H), 4,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,99 - 3,97 (m, 2H), 3,83 - 3,82 (m, 1H), 2,88 (s, 3H). EXEMPLO 9 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-(4- nitrofenóxi)etil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000173] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1- (4-nitrofenóxi)etil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000174] Uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)- 2,2,2-triflúor-1-(hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol (93 mg, 0,3 mmol) em DMF (5 mL) foi tratada com KHMDS (0,3 mL, 0,3 mmol, solução 1 M em THF) a 0°C por 10 min, e seguido pela adição de 1-flúor-4-nitrobenzeno (140 mg, 1,0 mmol). Depois de mais 1 hora a temperatura ambiente, a reação foi finalizada por solução de NH4Cl aquosa saturada (5 mL) e extraída com acetato de etila (3x10 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativo de fase reversa com as seguintes condições (Coluna, Sun fire prep. C18; fase móvel, água com 0,03% de NH4OH e CH3CN (25% até 55% em 10 min); Detector, UV 220nm) para disponibilizar o composto título na forma de um sólido amarelo claro (65 mg, 50%). (ES, m/z) [M+H]+ 438,0, RMN 1H (400 MHz, CDCl3) f 8,26 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,11 - 5,09 (m, 1H), 4,23 - 4,17 (m, 2H), 4,05 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 3,06 (s, 6H). EXEMPLOS 10 & 11 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-1-metoxietil)-5,6,7,7a-tetra- hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol & (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2- (dimetilamino)-5-((S)-1-metoxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-6,7-diol:

[000175] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((terc-butildimetilsililÛxi)metil)-2- (dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000176] A uma soluÁ„o de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5- (hidroximetil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol (1 g, 4,03 mmol), DMAP (49,2 mg, 0,40 mmol) e trietilamina (611 mg, 6,05 mmol) em DMF (50mL) foi adicionado terc-butilclorodimetilsilano (665 mg, 4,43 mmol). Depois da agitaÁ„o durante toda a noite a 50ºC, a mistura resultante foi concentrada em v•cuo para fornecer um resÌduo, que foi purificado por coluna de gel de sÌlica, eluÌdo com MeOH 2 -5% em diclorometano para dar o composto tÌtulo na forma de um sÛlido amarelo (1,0 g, 65%). (ES, m/z): [M+H]+ 263,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) h 6,33 - 6,35 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,35 - 4,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,18 - 4,21 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,81 - 3,84 (m, 3H), 3,62 - 3,67 (m, 1H), 3,05 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).

[000177] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-6,7- bis(4-metoxibenzilóxi)-N,N-dimetil-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-2-amina:

[000178] A uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((terc- butildimetilsililóxi)metil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH- pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol (1 g, 2,76 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (568 mg, 16,6 mmol, 70%) a 15°C, e seguido pela adição de 1-(bromometil)-4-metoxibenzeno (2,22 g, 11,0 mmol). A solução resultante foi agitada por 3 h a temperatura ambiente, finalizada pela adição de água fria (50 mL), e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas para dar um resíduo, que foi purificado por coluna de gel de sílica, eluído com 10 -25% de acetato de etila em éter de petróleo para dar o composto título na forma de um óleo amarelo (1,2 g, 64%). (ES, m/z): [M+H]+ 603,1; RMN 1H (300 MHz, CDCl3+"h 7,22 - 7,35 (m, 4H), 6,84 - 6,92 (m. 4H), 6,27 - 6,29 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,60 - 4,76 (m, 4H), 4,36 - 4,43 (m, 2H), 4,10 - 4,17 (m, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,72 (m, 1H), 3,61 ( m, 1H), 2,99 (s, 6H), 0,83 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).

[000179] ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(Dimetilamino)-6,7-bis(4- metoxibenzilóxi)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)metanol:

[000180] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(4-metoxibenzilóxi)-5-((terc- butildi-metilsililóxi)metil)-N,N-dimetil-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-2-amina (9,5 g, 15,8 mmol) em THF (100 mL) foi tratado com TBAF (8,27 g, 31, 6 mmol) durante toda a noite a temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com salmoura (200 mL), extraída com acetato de etila (2 x200 mL), e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Depois da remoção dos solventes, o resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica, eluído com 1 - 2,5% de MeOH em diclorometano para dar o composto título na forma de um óleo amarelo (7,0 g, 86%). (ES, m/z): [M+H]+ 489,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3+"h 7,32 - 7,62 (m, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 2H), 6,85 - 6,91 (m, 4H), 6,26 - 6,28 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,73 (m, 4H), 4,31 - 4,34 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,53 - 3,76 (m, 4H), 3,01 (m, 6H), 1,78 - 1,82 (m, 1H).

[000181] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(Dimetilamino)-6,7-bis(4- metoxibenzilóxi)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-carbaldeído:

[000182] A uma mistura de ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(4- metoxibenzilóxi)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-5-il)metanol (500 mg, 1,0 mmol), TBAB (16,5 mg, 0,05 mmol), KHCO3 (461 mg, 4,6 mmol) e TEMPO (8 mg, 0,05 mmol) em diclorometano (25 mL) e H2O (5 mL) foi adicionado NBS (201 mg, 1,13 mmol) a 15°C. Depois de agitada por 30 min, a mistura de reação foi finalizada por saturado Na2SO3 (5 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e condensada para fornecer um resíduo, que foi purificado por coluna de gel de sílica, eluído com 20 -30% de acetato de etila em diclorometano para dar o produto na forma de um xarope amarelo (320 mg, 75% puro). (ES, m/z): [M+H]+ 487,0. RMN 1H (300 MHz, CDCl3+"h 9,61 (s, 1H), 7,22 - 7,34 (m, 4H), 6,83 - 6,92 (m, 4H), 6,11 - 6,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,17 - 4,67 (m, 8H), 3,83 (s, 6H), 3,00 - 3,04 (s, 6H).

[000183] 1-((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-Bis(4-metoxibenzilóxi)-2- (dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)etanol:

[000184] A uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-bis(4- metoxibenzilóxi)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-5-carbaldeído (260 mg, 0,53 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (0,3 mL, 3M em THF). Depois de agitada por 2 h a temperatura ambiente, a mistura de reação foi finalizada com NH4Cl saturada (aq, 20 mL), extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, concentrada em vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por coluna de gel de sílica, eluído com 1 -2% de MeOH em diclorometano para dar o produto na forma de um xarope amarelo (250 mg, 74%, dois diastereômeros, um que se move mais rápido: um que se move mais lento = 1 : 5). (ES, m/z): [M+H]+ 503,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3+"h 7,26 - 7,35 (m, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 2H), 6,85 - 6,91 (m, 4H), 6,29 - 6,31 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,52 - 4,73 (m, 4H), 4,31 - 4,34 (d , J = 11,4 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,53 - 3,76 (m, 4H), 3,01 (m, 6H), 1,19 - 1,21 (d , J = 6,6 Hz, 3H).

[000185] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(4-metoxibenzilóxi)-5-((S)-1- metoxietil)-N,N-dimetil-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- amina:

[000186] Uma solução de (S)-1-((3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)- 6,7-bis(4-metoxibenzilóxi)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5- il)etanol (450 mg, 0,8 mmol) , dois diastereômeros, razão é 1 : 5 por RMN 1H) em DMF (10 mL) foi tratado com hidreto de sódio (70 mg, 1,7 mmol, 60% disperso em óleo mineral) por 30 min a 0 oC, e seguido pela adição de iodometano (255 mg, 1,8 mmol). Depois de manter 2 horas a temperatura ambiente, a reação foi finalizada por solução de NH4Cl aquosa saturada (20 mL) e extraída com acetato de etila (3x20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 10% - 20% de acetato de etila em éter de petróleo para dar o composto título na forma de um óleo amarelo claro (300 mg, 65%). (ES, m/z): [M+H]+ 517,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3+"h 7,36 - 7,33 (m, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 2H), 6,90 - 6,84 (m, 4H), 6,36 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,73 (m, 4H), 4,31 - 4,34 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,53 - 3,76 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,01 (m, 6H), 1,18 - 1,09 (m, 3H).

[000187] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-1-metoxietil)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol & (3aR,5S,6S,7R,7aR)- 2-(dimetilamino)-5-((S)-1-metoxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-6,7-diol:

[000188] Uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(4- metoxibenzilóxi)-5-((S)-1-metoxietil)-N,N-dimetil-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH- pirano[3,2-d]tiazol-2-amina (200 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (5 ml) foi tratado com ácido trifluoracético (0,5 mL) por 1 hora a temperatura ambiente. A remoção dos voláteis deu um resíduo, que foi dissolvido em metanol (5 mL) e neutralizado com NH4OH concentrado (2 mL). Depois de concentrado em pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 5% - 20% de metanol em diclorometano para dar uma mistura dos dois compostos anteriores. Separação por Prep-HPLC com as seguintes condições (Coluna, Sun fire prep. C18; fase móvel, água com 0,03% de NH4OH e CH3CN (15% até45% em 8 min); Detector, UV 220nm) deu (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-1-metoxietil)-5,6,7,7a-tetra- hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol na forma de um sólido branco (6,8 mg, 7%, isômero que elui mais rápido); (ES, m/z): [M+H]+ 277,0; RMN 1H (300 MHz, D2O) h 6,24 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,54 - 3,52 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 1,12 (d, J = 6,3Hz, 3H); e (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)- 1-metoxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol na forma de um sólido branco (58 mg, 56%, isômero que elui mais lento). (ES, m/z): [M+H]+ 277,0; RMN 1H (300 MHz, D2O) h 6,19 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,54 - 3,66 (m, 2H), 3,32 - 3,36 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,90 (s, 6H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 3H) EXEMPLOS 12 & 13 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(ciclopentilamino)etil)-2-(metilamino)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol & (3aR,5R,6S,7R,7aR)- 5-((S)-1-(ciclopentilamino)etil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH- pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000189] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-6,7- bis(4-metoxibenzilóxi)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il(metil)carbamato de terc-butila:

[000190] A uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((terc- butildimetilsililóxi)metil)-6,7-di-hidróxi-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-2-il(metil)carbamato (20 g, 45 mmol) em DMF (150 mL) foi adicionado hidreto de sódio (10,7 g, 446 mmol) em porção a 0 °C, e seguido pela adição de 1-(bromometil)-4-metoxibenzeno (36 g, 179 mmol). A solução resultante foi agitada por 2 h a temperatura ambiente, finalizada com água fria (200 mL), e extraída com acetato de etila (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 x 200 mL), secas sobre sulfato de magnésio anidro, e concentradas em vácuo para disponibilizar um resíduo, que foi purificado por coluna de gel de sílica, eluído com 10% de acetato de etila em éter de petróleo para dar o produto na forma de um líquido amarelo (21 g, 68%). (ES, m/z): [M+H]+ 689,1, RMN 1H (300MHz, CDCl3) f 7,31 - 7,37 (m, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 2H), 6,10 - 6,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 4,60 - 4,74 (m, 4H), 4,20 - 4,47 (m, 4H), 3,82 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,33 - 3,37 (m, 2H), 1,56 (s, 9H), 0,89 (s, 9H) , 0,05 (s , 6H).

[000191] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(hidroximetil)-6,7-bis(4- metoxibenzilóxi)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil) carbamato de terc-butila:

[000192] Uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((terc- butildimetilsililóxi)metil)-6,7-bis(4-metoxibenzilóxi)-5,6,7,7a-tetra-hidro- 3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato (1,54 g, 2,24 mmol) em THF (30 mL) foi tratado com TBAF (1,17 g, 4,5 mmol) durante toda a noite a temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com salmoura (20 mL), extraída com acetato de etila (2 x 50 mL), e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Depois da remoção dos solventes, o resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica, eluído com 20% de acetato de etila em éter de petróleo para dar o composto título na forma de um sólido amarelo (0,8 g, 62%). (ES, m/z): [M+H]+ 575,2, RMN 1H (300MHz, CDCl3) f 7,33 - 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,20 - 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,08 - 6,10 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 4,27 - 4,71(m, 6H), 3,82 (s, 6H), 3,48 - 3,70 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 1,76 - 1,80 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H).

[000193] ácido (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(terc-Butóxicarbonil(metil) amino)-6,7-bis(4-metoxibenzilóxi)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-5-carboxílico:

[000194] Uma mistura de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(hidroximetil)-6,7- bis(4-metoxibenzilóxi)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il(metil)carbamato de terc-butila (1 g, 1,74 mmol), KHCO3 (780 mg, 7,8 mmol), TBAB (28 mg, 0,09 mmol) e TEMPO (14 mg, 0,09 mmol) em diclorometano(30 mL) e H2O (6 mL) foi tratada com NBS (620 mg, 3,5 mmol) durante toda a noite a temperatura ambiente. A mistura de reação foi ajustada a ácida (pH a 3) com ácido clorídrico, e então extraída com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 20~50% de acetato de etila em éter de petróleo para dar o composto título na forma de um sólido branco (600 mg, 58%). (ES, m/z): [M+H]+ 589,0, RMN 1H (300MHz, CDCl3) f 7,25 - 7,32 (m , 2H), 6,85 - 6,90 (m , 2H), 6,08 - 6,10 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 4,50 - 4,62 (m, 5H), 4,22 - 4,29 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,81(s, 6H), 3,34 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).

[000195] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(metoxi(metil)carbamoil)-6,7-bis(4- metoxibenzilóxi)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil) carbamato de terc-butila:

[000196] Uma solução de ácido (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-bis(4- metoxibenzilóxi)-2-(terc-butóxicarbonil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-5-carboxílico (600 mg, 1 mmol), cloridrato de N-metoximetanamina (198 mg, 2 mmol) e trietilamina (0,7 mL) em diclorometano (30 mL) foi tratada com EDC (392 mg, 2 mmol) por 2 horas a temperatura ambiente. A reação foi finalizada por salmoura (30 mL) e extraída com diclorometano (3x30 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 10% - 20% de acetato de etila em éter de petróleo para dar o composto título na forma de um sólido branco (550 mg, 85%). (ES, m/z): [M+H]+ 632,1; RMN 1H (300MHz, CDCl3) f 7,29 - 7,21 (m , 4H), 6,91 - 6,83 (m, 4H), 6,08 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,61 - 4,48 (m , 4H), 4,31 - 4,30 (m, 1H), 4,29 - 4,22 (m, 2H), 4,19 - 4,17 (t, J = 4,8 Hz,1H), 3,82 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 1,54 (s, 9H).

[000197] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-acetil-6,7-bis(4-metoxibenzilóxi)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc- butila:

[000198] Uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(metoxi(metil) carbamoil)-6,7-bis(4-metoxibenzilóxi)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila (631 mg, 1 mmol) em THF (10 mL) foi tratado com brometo de metilmagnésio (0,6 mL, 1,2 mmol, 2M em THF) por 1 hora a temperatura ambiente. A reação foi finalizada por solução de NH4Cl aquosa saturada (20 mL) e extraída com acetato de etila (3x20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2x20 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada em vácuo para dar o composto título na forma de um xarope amarelo claro (410 mg, 70%).(ES, m/z): [M+H]+ 587,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 7,31 - 7,23 (m , 4H), 6,94 - 6,87 (m, 4H), 6,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,63 - 4,51 (m , 4H), 4,33 - 4,31 (m, 1H), 4,28 - 4,23 (m, 2H), 4,21 - 4,18 (m,1H), 3,84 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,54 (s, 9H)

[000199] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-1-(ciclopentilamino)etil)-6,7- bis(4-metoxibenzilóxi)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il(metil)carbamato de terc-butila:

[000200] Uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-acetil-6,7-bis(4- metoxibenzilóxi)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il(metil) carbamato de terc-butila (117 mg, 0,2 mmol) e ciclopentanamina (145 mg, 1,7 mmol) em metanol (10 mL) foi agitada por 2 horas a 50°C, e seguido pela adição de NaBH4 (19 mg, 0,5 mmol). Depois de mais 2 horas, a reação foi finalizada por água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3x50 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas em vácuo para dar o produto bruto na forma de um xarope amarelo, que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. (ES, m/z): [M+H]+ 656,0.

[000201] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(ciclopentilamino)etil)-2- (metilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol & (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-1-(ciclopentilamino)etil)-2-(metilamino)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000202] O (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-1-(ciclopentilamino)etil)-6,7- bis(4-metoxibenzilóxi)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il(metil)carbamato de terc-butila bruto resultante em diclorometano (10 mL) foi tratado com TFA (1 mL) durante toda a noite a temperatura ambiente. A remoção dos voláteis deu um resíduo, que foi dissolvido em metanol (5 mL) e neutralizado com NH4OH concentrado (2 mL). Depois de concentrado em pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 5% - 20% de metanol em diclorometano para dar uma mistura dos dois compostos anteriores. Separação por Prep-HPLC com as seguintes condições [(Agilent 1200 prep HPLC): Coluna, SunFire Prep C18,19*50mm 5um; fase móvel, ÁGUA com 0,03% de NH4OH e CH3CN (10% CH3CN até45% em 10 min); Detector, UV 220nm.] deu (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(ciclopentilamino)etil)-2-(metilamino)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol na forma de um sólido branco (5,7 mg, 5%, isômero que elui mais rápido); (ES, m/z): [M+H]+ 316,0; RMN 1H (300 MHz, D2O) f 6,56 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,20 - 4,15 (m, 1H), 3,98 - 3,88 (m, 2H), 3,67 - 3,53 (m, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,00 (s, 2H), 1,66 - 1,51 (m, 6H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H); e (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-1- (ciclopentilamino)etil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-6,7-diol na forma de um sólido branco (10,4 mg, 10%); (ES, m/z): [M+H]+ 316,0; RMN 1H (300 MHz, D2O) f 6,48 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,38 - 4,34 (m, 1H), 4,05 - 4,04 (m, 1H), 3,75 - 3,49 (m, 4H), 2,94 - 2,92 (m, 3H), 1,99 - 1,98 (m, 2H), 1,65 - 1,42 (m, 6H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 3H) . EXEMPLOS 14 & 15 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-1-amino-2,2,2-trifluoretil)-2-(dimetilamino)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol & (3aR,5R,6S,7R,7aR)- 5-((R)-1-amino-2,2,2-trifluoretil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH- pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000203] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-5-(benziloximetil)- N,N-dimetil-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-amina:

[000204] Uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5- (hidroximetil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol (100 g, 0,4 mol) em DMF (600 mL) foi tratado com NaH (110 g, 3,2 mol, 70% disperso em óleo mineral) a 0°C por 30 min, seguido pela adição de BnBr (410 g, 2,4 mol) em gotas. Depois de manter mais 2 horas a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em gelo-água (1,5 kg) lentamente e extraída com acetato de etila (3 x 500 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (3 x 300 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em pressão reduzida para dar um resíduo, que foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 10% - 30% de acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar o composto título (166 g, 80%) na forma de um óleo amarelo; (ES, m/z) [M+H]+ 519,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 7,26 - 7,48 (m, 15H), 6,40 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,54 - 4,86 (m, 6H), 4,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,17 - 4,18 (m, 1H), 3,60 - 3,79 (m, 4H), 3,12 (s, 6H).

[000205] ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-2-(dimetilamino)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)metanol:

[000206] A uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-5- (benziloximetil)-N,N-dimetil-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- amina (166 g, 0,3 mol) em Ac2O (1 L) e AcOH (100 mL) foi adicionado ZnCl2 anidro (353 g, 2,6 mol) a 0°C. Depois de manter mais 2 horas a temperatura ambiente, a reação foi vertida em H2O resfriada em gelo (1,5 kg) lentamente e extraída com diclorometano (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinada, lavadas com salmoura (3 x 200 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro. Depois da filtração, voláteis foram destilados por vácuo forte para dar o acetato bruto (160g, (ES, m/z) [M+H]+ 471,0) na forma de um óleo marrom. Uma solução do acetato bruto anterior em metanol (1 L) foi tratada com K2CO3 (18 g, 0,13 mol) a 30°C por 8 horas, depois da filtração, o solvente foi destilado em vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 20% - 30% de acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar o composto título (108 g, 79% 2 etapas) na forma de um xarope amarelo; (ES, m/z) [M+H]+ 429,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 7,26 - 7,43 (m, 10H), 6,29 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,54 - 4,81 (m, 4H), 4,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,17 - 4,18 (m, 1H), 3,57 - 3,79 (m, 4H), 3,02 (s, 6H).

[000207] N-(((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-2-(dimetilamino)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)metileno)-2-metilpropano-2- sulfinamida:

[000208] A uma mistura agitada vigorosa de ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7- bis(benzilóxi)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 5-il)metanol (1,5 g, 3,5 mmol), TEMPO (24 mg, 0,15 mmol), KHCO3 (1,4 g, 13,8 mmol) e TBAB (50 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (50 mL) e H2O (20 mL) foi adicionado NBS (654 mg, 3,7 mmol) a 0 oC. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora, finalizada por Na2SO3 (500 mg, 4,0 mmol), e extraída com diclorometano (2x50 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada em vácuo para dar o aldeído bruto, que foi tratado com 2-metilpropano-2-sulfinamida (450 mg, 3,6 mmol) e Ti(OEt)4 (1,5 g, 6,6 mmol) em diclorometano (50 mL). Depois da agitação durante toda a noite a temperatura ambiente, a solução resultante foi concentrada em vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 20% de acetato de etila em éter de petróleo para dar o produto na forma de um óleo amarelo (1,16 g, 63%, E/Z=1:1 determinada por RMN 1H). (ES, m/z) [M+H]+ 530,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 8,09 - 8,07 (m, 1H), 7,55 - 7,21 (m, 10H), 6,23 - 6,21 (m, 1H), 4,79 - 4,61 (m, 4H) , 4,55 - 4,23 (m, 3H), 3,89 - 3,87 (m, 1H), 3,03 (s, 6H), 1,19 (s, 9H)

[000209] N-(1-((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-2- (dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano [3,2-d]tiazol-5-il)-2,2,2- trifluoretil)-2-metilpropano-2-sulfinamida:

[000210] Uma mistura de TBAF (173 mg, 0,7 mmol) e peneiras moleculares de 4A (500 mg) em THF (50 mL) foi agitada por 30 min a -20°C, e seguido pela adição de uma solução de N-(((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7- bis(benzilóxi)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 5-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (700 mg, 1,3 mmol) e TMSCF3 (939 mg, 6,6 mmol) em THF (30 mL). A mistura resultante foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente, finalizada com água (120 mL), e extraída com acetato de etila (4x50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2x50 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada em vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 20% - 30% de acetato de etila em éter de petróleo para dar o composto título (300 mg, 38%, dois isômeros, 1:1 por RMN 1H) na forma de um óleo amarelo. (ES, m/z) [M+H]+ 600,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) h 7,21 - 7,55 (m, 10H), 6,25 - 6,27 (m, 1H), 4,58 - 4,82 (m, 4H), 4,30 - 4,34 (m, 3H) ,3,89 - 3,98 (m, 2H), 3,03 (s, 6H), 1,18 (s, 9H).

[000211] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(1-amino-2,2,2-trifluoretil)-6,7- bis(benzilóxi)-N,N-dimetil-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- amina:

[000212] A uma solução de N-(1-((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7- bis(benzilóxi)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano [3,2-d]tiazol- 5-il)-2,2,2-trifluoretil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (300 mg, 0,5 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado cloreto de acetila (5 mL). Depois de agitada por 2 horas a temperatura ambiente, a solução resultante foi vertida em solução de NaHCO3 aquosa saturada (50 mL) e extraída com diclorometano (3x50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo para dar o produto na forma de um xarope amarelo claro (210 mg, 85%). (ES, m/z): [M+H]+ 496,0, RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 7,55 - 7,21 (m, 10H), 6,28 - 6,26 (m, 1H), 4,79 - 4,53 (m, 4H), 4,34 - 4,31 (m, 3H), 3,90 - 3,78 (m, 2H), 3,02 (s, 6H)

[000213] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-1-amino-2,2,2-trifluoretil)-2- (dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol & (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-amino-2,2,2-trifluoretil)-2-(dimetilamino)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000214] Uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(1-amino-2,2,2- trifluoretil)-6,7-bis(benzilóxi)-N,N-dimetil-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH- pirano[3,2-d]tiazol-2-amina (280 mg, 0,05 mmol) em diclorometano (10 mL) foi tratada com BCl3 (2 mL, 2 mmol, 1 M em diclorometano) por 30 min a 0°C. A reação foi finalizada por metanol (5 mL). A remoção dos voláteis deu um resíduo, que foi dissolvido em metanol (5 mL) e neutralizada com NH4OH concentrado (2 mL). Depois de concentrado em pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 5% - 20% de metanol em diclorometano para dar uma mistura dos dois compostos anteriores. Separação por Prep-HPLC com as seguintes condições (Agilent 1200 prep HPLC): Coluna, X-Bridge C18; fase móvel, 50mmol/L NH4HCO3 em água com 0,05% de NH4OH e CH3CN (15% até28% em 7 mins); Detector, 220 nm) deu (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-1-amino-2,2,2-trifluoretil)- 2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol na forma de um sólido branco (50,7 mg, 28%, Isômero que elui mais rápido); (ES, m/z): [M+H]+ 315,9; RMN 1H (300 MHz, D2O) h"8.43 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 4,5 Hz, 4,2Hz, 1H), 3,71 - 3,65 (m, 1H), 3,55 - 3,60 (m, 1H), 2,93 (s, 6H); e (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-amino-2,2,2-trifluoretil)-2-(dimetilamino)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol na forma de um sólido branco (56,5 mg, 32%, Isômero que elui mais lento); (ES, m/z) [M+H]+ 315,9; RMN 1H (300 MHz, D2O) h 6,24 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 3,98 - 3,92 (m, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,58 - 3,50 (m, 1H), 3,49 - 3,42 (m, 1H), 2,88 (s, 6H) EXEMPLOS 16 & 17 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1- (metilamino)etil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol & (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-1-(dimetilamino)-2,2,2- trifluoretil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000215] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1- (metilamino)etil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol & (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-1-(dimetilamino)-2,2,2 trifluoretil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000216] Uma mistura de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-amino-2,2,2- trifluoretil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol (50 mg, 0,16 mmol) e carbonato de potássio (125 mg, 0,9 mmol) em DMF (6 mL) foi tratada com CH3I (258 mg, 1,8 mmol) durante toda a noite a temperatura ambiente. A reação foi então finalizada por dimetilamina (2 mL, 4 mmol, 2M em THF). A remoção dos voláteis deu um resíduo, que foi dissolvido em metanol (50 mL) e filtrado através de uma coluna pequena de gel de sílica para obter uma mistura dos dois compostos anteriores. Separação por Prep-HPLC com as seguintes condições: (Agilent 1200 Prep-HPLC): Coluna, X-Bridge Prep C18, 19 * 150mm; fase móvel, água e CH3CN (15% - 45% em 10 mins); Detector, UV 200nm) deu (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2- (dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-(metilamino)etil)-5,6,7,7a-tetra-hidro- 3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol na forma de um sólido branco (10,2 mg, 20%). (ES, m/z) [M+H]+ 330,0; RMN 1H (300 MHz, D2O) h 6,26 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,09 - 4,07 (m, 1H), 3,95 - 3,91 (m, 1H), 3,86 - 3,83 (m, 1H), 3,71 - 3,67 (m, 1H), 3,42 - 3,34 (m, 1H), 2,92 (s, 6H), 2,44 (s, 3H); e (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-1-(dimetilamino)-2,2,2- trifluoretil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol na forma de um sólido branco (15,9 mg, 29%). (ES, m/z) [M+H]+ 344,0; RMN 1H (300 MHz, D2O) h 6,22 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,17 - 4,13 (m, 1H), 3,98 - 3,95 (m, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 2H), 3,52 - 3,41 (m, 1H), 2,89 (s, 6H), 2,42 (s, 6H). EXEMPLOS 18 & 19 (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-aminoetil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra- hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol & (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-1- aminoetil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol:

[000217] (S)-1-((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-2- (dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)etanol:

[000218] Uma solução de DMSO (51,1 g, 0,66 mol) em diclorometano anidro (800 mL) foi tratada com dicloreto de oxalila (61,7 g, 0,49 mol) a - 78°C por 1 hora, e seguido pela adição de ((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7- bis(benzilóxi)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 5-il)metanol (35 g, 82 mmol) em diclorometano anidro (200 mL). A solução resultante foi agitada por 4 horas a -30°C, e seguido pela adição de trietilamina (99,2 g, 0,98 mol) a -78 oC. Depois de 1 hora a -30°C, a reação foi finalizada por H2O (800 mL), e extraída com diclorometano (3x300 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x200 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para disponibilizar aldeído bruto, que foi tratado com cloreto de metilmagnésio (68 mL, 204 mmol, 3M em THF) em THF (600 mL) a 0 oC. Depois de 5 horas a 20°C, a reação foi finalizada por solução de NH4Cl aquosa saturada (400 mL) e extraída com acetato de etila (4x300 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x200 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 5% - 40% de acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar o composto título (19,6 g, 54%, dois isômeros, a razão foi 1:4 por RMN 1H) na forma de um xarope amarelo claro. (ES, m/z): [M+H]+ 443,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 7,41 - 7,30 (m, 10H), 6,35 - 6,32 (m, 1H), 4,80 - 4,65 (m, 4H), 4,42 - 4,15 (m, 2H), 3,89 - 3,77 (m, 2H), 3,39 - 3,35 (m, 1H), 3,00 (s, 6H), 1,26 - 1,20 (m, 3H).

[000219] 1-((3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-2-(dimetilamino)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)etanona:

[000220] Uma solução de DMSO (25,4 g, 325 mmol) em diclorometano anidro (400 mL) foi tratada com dicloreto de oxalila (30,8 g, 244 mmol) a - 78°C por 1 hora, e seguido pela adição de (S)-1-((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7- bis(benzilóxi)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 5-il)etanol (18 g, 40 mmol) em diclorometano anidro (100 mL). A solução resultante foi agitada por 4 horas a -50flC e então tratada com trietilamina (49,3 g, 488 mmol) a -78°C. Depois de 1 hora a -30°C, a reação foi finalizada por H2O (500 mL) e extraída com diclorometano (3x200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x150 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 5% - 30% de acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar o composto título (11,3 g, 63%) na forma de um xarope amarelo claro. (ES, m/z) [M+H]+ 441,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 7,44 - 7,31 (m, 10H), 6,29 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,81 - 4,55 (m, 4H), 4,35 - 4,17 (m, 2H), 4,18 - 3,99 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).

[000221] N-(1-((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-2- (dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)etilideno)-2- metilpropano-2-sulfinamida:

[000222] A uma solução de 1-((3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)- 2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)etanona (1,4 g, 3,2 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado Ti(OEt)4 (1,8 g, 7,9 mmol) e 2-metilpropano-2-sulfinamida (760 mg, 6,3 mmol). Depois de agitada por 12 horas a 60°C, a reação foi finalizada por água (60 mL), e extraída com acetato de etila (3x100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x70 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 3% - 10% de acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar o composto título (1,1g, 64%, E/Z= 1:1 determinada por RMN 1H) na forma de um xarope amarelo claro. (ES, m/z) [M+H]+ 544,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 7,42 - 7,29 (m, 10H), 6,39 - 6,28 (m, 1H), 4,80 - 4,58 (m, 4H), 4,55 - 4,19 (m, 2H), 4,18 - 4,04 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,35 - 2,33 (m, 3H), 1,36 - 1,30 (m, 9H).

[000223] N-(1-((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis(benzilóxi)-2- (dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5-il)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida:

[000224] A uma solução de N-(1-((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-bis (benzilóxi)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-5- il)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (900 mg, 1,7 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado NaBH4 (129 mg, 3,4 mmol). Depois de mais 1 hora a 25°C, a reação foi finalizada por água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3x40 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 5% - 15% de acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar o composto título (785 mg, 87%, dois isômeros, a razão foi 2:3 por RMN 1H) na forma de um xarope amarelo claro. (ES, m/z) [M+H]+ 546,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 7,43 - 7,29 (m, 10H), 6,32 - 6,27 (m, 1H), 4,77 - 4,61 (m, 4H), 4,42 - 4,18 (m, 2H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 3,63 - 3,59 (m, 1H), 3,42 - 3,37 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,39 - 1,30 (m, 9H), 1,17 - 1,15 (m, 3H).

[000225] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(1-aminoetil)-6,7-bis(benzilóxi)-N,N- dimetil-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-amina:

[000226] Uma solução de N-(1-((3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7- bis(benzilóxi)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 5-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (685 mg, 1,3 mmol) em metanol foi borbulhada com gás de cloreto de hidrogênio seco por 10 minutos a 0°C. Depois de mais 2 horas a temperatura ambiente, voláteis foram destilados para dar um resíduo, que foi dissolvido em metanol (10 mL) e neutralizado com NH4OH concentrado (3 mL). Depois de concentrado em vácuo, o resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 20% - 50% de acetato de etila em éter de petróleo para disponibilizar o composto título (416 mg, 75%, dois isômeros, a razão foi 2:3 por RMN 1H) na forma de um xarope amarelo claro. (ES, m/z) [M+H]+ 442,0; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 7,44 - 7,31 (m, 10H), 6,33 - 6,30 (m, 1H), 4,81 - 4,62 (m, 4H), 4,58 - 4,26 (m, 2H), 3,70 - 3,65 (m, 1H), 3,47 - 3,45 (m, 1H), 3,31 - 3,28 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 1,15 (d, J = 5,7 Hz, 1,2H), 0,99 (d, J = 5,7 Hz, 1,8H).

[000227] (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-aminoetil)-2-(dimetilamino)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol & (3aR,5R,6S,7R,7aR)- 5-((S)-1-aminoetil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-6,7-diol:

[000228] Uma solução de (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(1-aminoetil)-6,7- bis(benzilóxi)-N,N-dimetil-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- amina (350 mg, 0,8 mmol) em diclorometano (30 mL) foi tratada com BCl3 em diclorometano (8 mL, 8 mmol, 1 M em diclorometano) por 2 horas a -78°C. A reação foi finalizada por metanol (30 mL). A remoção dos voláteis deu um resíduo, que foi dissolvido em metanol (10 mL) e neutralizado com NH4OH concentrado (4 mL). Depois de concentrado em pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 5% - 20% de metanol em diclorometano para dar uma mistura dos dois compostos anteriores. Separação por Prep-HPLC com as seguintes condições (Agilent Prep 1200 Detecl): Coluna, SunFire Prep C18; fase móvel, Água com 0,05% de amônia e CH3CN (10% até30% em 10 mins); Detector, 220 nm) deu (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-aminoetil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra- hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol na forma de um sólido branco: (31,9 mg, 15%, isômero que elui mais rápido); (ES, m/z): [M+H]+ 262,0; RMN 1H (300 MHz, D2Q+"h"8.3;"*f. J = 6,6 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,02 - 4,05 (m, 1H), 3,58 - 3,62 (m, 1H), 3,21 - 3,25 (m, 1H), 3,03 - 3,19 (m, 1H), 2,99 (s, 6H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H); e (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-1- aminoetil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol na forma de um sólido branco (49,3 mg, 24%, isômero que elui mais lento); (ES, m/z): [M+H]+ 262,0; RMN 1H (300 MHz, D2Q+"h"8.47"*f. J = 6,6 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,92 - 4,08 (m, 1H), 3,55 - 3,61 (m, 2H), 3,37 - 3,42 (m, 1H), 2,99 (s, 6H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 3H). EXEMPLO 20 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4-(allilóxi)benzilóxi)-2,2,2-trifluoretil)-2- (dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000229] (4-(allilóxi)fenil)metanol:

[000230] A uma solução de 4-(hidroximetil)fenol (5 g, 40 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado carbonato de potássio (7,5 g, 54 mmol) e 3- bromoprop-1-eno (5 g, 41 mmol). A solução resultante foi agitada durante toda a noite a 25°C, então finalizada pela adição de água (200 mL) e extraída com acetato de etila (3x100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3x50 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 5% - 10% de acetato de etila em éter de petróleo para dar o composto título na forma de um óleo amarelo claro (4,5 g, 68%). (ES, m/z) [M+H]+ : 165,0; RMN 1H (300 MHz, CD3OD) f 7,29 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,13 - 6,05 (m, 1H), 5,44 - 5,37 (m, 1H), 5,27 - 5,22 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,49 - 4,46 (m, 2H).

[000231] 1-(allilóxi)-4-(clorometil)benzeno:

[000232] Uma solução de (4-(allilóxi)fenil)metanol (4 g, 24 mmol) em diclorometano (20 mL) foi tratada com SOCl2 (6 g, 50 mmol) por 30 min a temperatura ambiente. Voláteis foram destilados para dar um resíduo, que foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 1% - 5% de acetato de etila em éter de petróleo para dar 2 na forma de um óleo amarelo claro (2 g, 45%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) f 7,34 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,14 - 6,02 (m, 1H), 5,48 - 5,41 (m, 1H), 5,35 - 5,30 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,56 - 4,54 (m, 2H).

[000233] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4-(allilóxi)benzilóxi)-2,2,2- trifluoretil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol:

[000234] Uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)- 2,2,2-triflúor-1-hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol (100 mg, 0,3 mmol) em DMF (5 mL) foi tratada com solução 1 N de KHMDS (0,33 ml, 0,33 mmol) em THF a 0°C por 30 min, seguido pela adição de 1-(allilóxi)-4-(clorometil)benzeno (144 mg, 0,79 mmol) e KI (26,6 mg, 0,16 mmol). Depois de mais 1 hora a temperatura ambiente, a reação foi finalizada pela adição de água (1 mL) e concentrada. O resíduo bruto filtrado através de uma coluna pequena de gel de sílica e purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições: [(Agilent 1200 Prep-HPLC): Coluna, X-Bridge Prep C18, 19 * 150mm; fase móvel, água com 0,05% de NH4H2O e CH3CN (30% - 60% em 8 min); Detector, UV 200nm] para dar o composto título na forma de um sólido branco (50 mg, 33%). (ES, m/z) [M+H]+: 463,1 ; RMN 1H (300MHz, CDCl3) h 7,31 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,15 - 6,02 (m, 1H), 5,48 - 5,40 (m, 1H), 5,33 - 5,29 (m, 1H), 4,90 - 4,86 (m, 1H), 4,65 - 4,61 (m, 1H), 4,57 - 4,55 (m, 2H), 4,29 - 4,25 (m, 1H), 4,17 - 4,15 (m, 1H), 4,08 - 4,06 (m, 1H), 3,96 - 3,93 (m, 1H), 3,79 - 3,77 (m, 1H), 3,16 (s, 6H). EXEMPLO 21

(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4-hidroxibenzilóxi)-2,2,2- trifluoretil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol:

[000235] A uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4- (allilóxi)benzilóxi)-2,2,2-trifluoretil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro- 3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol (300 mg, 0,65 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) foi adicionado HCOOH (35,8 mg, 0,78 mmol), trietilamina (163 mg, 1,6 mmol) e Pd(PPh3)4 (75 mg, 0,06 mmol) a 0°C em atmosfera de nitrogênio. Depois de manter por 20 min a 60°C, mais HCOOH (358 mg, 7,8 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada por mais 1 h a 60 oC e então resfriada a temperatura ambiente. Voláteis foram destilados para dar um resíduo, que foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 1% - 3% de metanol em diclorometano para dar (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4- hidroxibenzilóxi)-2,2,2-trifluoretil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetra-hidro- 3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol na forma de um sólido branco (100 mg, 36%). (ES, m/z) [M+H]+: 423,1; RMN 1H (300MHz, CD3OD) h 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,28 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 1H), 4,02 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,86 - 3,82 (m, 2H), 3,76 - 3,71 (m, 1H), 3,00 (s, 6H).

[000236] Os compostos na tabela 1 foram preparados pelos métodos substancialmente similares aos descritos anteriormente. Tabela 1

EXEMPLO117 (1R,2R,6R,8S,9S)-N,11,11-trimetil-8-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-[(4- fluorfenil)metóxi]etil]-7,10,12-trioxa-5-tia-3-azatriciclo[7,3,0,0[2,6]]dodec-3- en-4-amina:

[000237] (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4-fluorbenzilóxi)-2,2,2- trifluoretil)-6,7-di-hidróxi-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2-il (metil)carbamato de terc-butila:

[000238] Uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-6,7-di-hidróxi-5-((R)- 2,2,2-triflúor-1-hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-2- il(metil)carbamato de terc-butila (350 mg, 0,87 mmol) em DMF (20 mL) foi tratada com solução 1 N de KHMDS (1,3 mL, 1,30 mmol) em THF a 0 oC por 30 min, seguido pela adição de 1-(clorometil)-4-fluorbenzeno (250 mg, 1,73 mmol) e KI (73 mg, 0,44 mmol). Depois de mais 1 hora a temperatura ambiente, a reação foi finalizada pela adição de água (1 mL) e concentrada para dar um resíduo, que foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 20% - 40% de acetato de etila em éter de petróleo para dar o composto título na forma de um xarope amarelo (220 mg, 50%). (ES, m/z) [M+H]+ 511,1; RMN 1H (300 MHz, CD3Cl) h 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 6,15 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,96 - 4,93 (m, 1H), 4,68 - 4,64 (m, 1H), 4,26 - 4,24 (m, 1H), 4,17 - 4,11 (m, 1H), 3,93 - 3,87 (m, 1H), 3,83 - 3,74 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).

[000239] N-[(1R,2R,6R,8S,9S)-11,11-dimetil-8-[(1S)-2,2,2- [(4-fluorfenil)metóxi]etil]-7,10,12-trioxa-5-tia-3-azatriciclo[7,3,0,0[2,6]] dodec-3-en-4-il]-N-metilcarbamato de terc-butila:

[000240] A uma solução de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4- fluorbenzilóxi)-2,2,2-trifluoretil)-6,7-di-hidróxi-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH- pirano [3,2-d]tiazol-2-il(metil)carbamato de terc-butila (70 mg, 0,14 mmol) em acetona (10 mL) foi adicionado 2-metoxiprop-1-eno (198 mg, 2,75 mmol) e p-TsOH (4,8 mg, 0,03 mmol) a 25°C. Depois da agitação por 1 hora nesta temperatura, a reação foi finalizada por solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (50 mL) e extraída com acetato de etila (3x50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluído com 8% - 10% de acetato de etila em éter de petróleo para dar o produto na forma de um xarope amarelo (40 mg, 53%). (ES, m/z) [M+H]+ 551,1; RMN 1H (300 MHz, CD3Cl) f 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,17 - 7,05 (m, 2H), 5,98 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,25 - 4,21 (m, 1H), 4,16 - 4,11 (m, 1H), 3,93 - 3,87 (m, 1H), 3,83 - 3,74 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,44 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).

(1R,2R,6R,8S,9S)-N,11,11-trimetil-8-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-[(4- fluorfenil)metóxi]etil]-7,10,12-trioxa-5-tia-3-azatriciclo[7,3,0,0[2,6]]dodec-3- en-4-amina:

[000241] Uma solução de N-[(1R,2R,6R,8S,9S)-11,11-dimetil-8-[(1S)- 2,2,2-triflúor-1-[(4-fluorfenil)metóxi]etil]-7,10,12-trioxa-5-tia-3-azatriciclo [7,3,0,0[2,6]]dodec-3-en-4-il]-N-metilcarbamato de terc-butila (120 mg, 0,22 mmol) em THF (20 mL) foi tratado com 1 N de bromometilmagnésio (1,5 mL, 1,5 mmol) em THF por 1 hora a 25°C. A reação foi finalizada por água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3x30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições [(Agilent 1200 prep HPLC); Coluna: Sun Fire Prep C18,19*50mm 5um; fase móvel: água com 0,03% de NH4OH e CH3CN (10% CH3CN até45% em 10 min); Detector: UV 220nm)] para dar o produto na forma de um sólido branco (52 mg, 53%). (ES, m/z) [M+H]+ 451,1; RMN 1H (300 MHz, CDCl3+"h"9.58"- 7,31 (m, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 6,23 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,30 - 4,28 (m, 1H), 4,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,98 - 3,92 (m, 1H), 3,87 - 3,81 (m, 1H), 3,73 - 3,67 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). EXEMPLO 118 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-[11C] metoxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

convertido a [11C]MeI usando um GE Medical Systems TRAÇADORlab FCX system. Etapa 2: [11C]MeI (da Etapa 1, 297 mCi) foi aprisionado em uma mistura a 0 oC de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2- triflúor-1-hidroxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol (0,42 mg) em DMF (0,25 mL) contendo 1 μL de KHMDS (1 M em THF). A mistura de reação foi transferida para um frasco de 2 mL a 90°C, aquecida por 5 minutos, diluída com H2O (0,8 mL) e injetada no HPLC (XBridge C18, 10 X 150 mm, Waters). O pico desejado (tempo de retenção 12,1 min) foi eluído com um sistema de solvente que consiste em 20% de A 80% de B a 80% de A 20% B em gradiente linear por 20 minutos a 3 mL/min (A=MeCN, B= 0,1% de hidróxido de amônio), e coletado em um frasco de base redonda aquecido em um evaporador rotatório. A solução foi concentrada e vácuo transferido a um frasco em v de 5 mL capeado com septo. O frasco de base redonda foi rinsado com etanol (0,1 mL) e salina (1-2 mL) e vácuo transferido para o mesmo frasco-v para dar 51 mCi de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5- ((R)-2,2,2-triflúor-1-[11C] metoxietil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-6,7-diol. EXEMPLO 119 (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-[11C] (4- metoxibenzilóxi)etil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000242] [11C]MeI (494 mCi) (sintetizado pelo mesmo procedimento revelado no exemplo 118) foi aprisionado em uma mistura a 0°C de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-(4- hidroxibenzilóxi)etil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol (Exemplo 21) em DMF (0,42 mg, 0,25 mL) contendo 1,5 oL de TBAOH (1 M em metanol). A mistura de reação foi transferida para um frasco-v de 2 mL a 70°C, aquecida por 5 minutos, diluída com H2O (0,8 mL) e injetada no HPLC (XBridge C18, 10 X 150 mm, Waters). A fase móvel consistiu em acetonitrila (CH3CN) (a) e 0,1% de hidróxido de amônio (pH 10) (B). O sistema de solvente iniciou com 35% de A e 65% de B por 0-8 min a 3 mL/min, e então um método gradiente foi seguido. Um gradiente linear de 35% de A a 60% de A por 6 min, mantendo a 60% de A por 10 min com um tempo de corrida de 25 min a 3 mL/min foi usado. A corrida preparativa foi monitorada a 254 nm com um detector de UV-M II Amersham Bioscience (Piscataway, NJ) e um detector de radioatividade FlowCount Bioscan (Missisauga, Ontario, Canada).

[000243] O pico desejado (tempo de retenção 15,7 min) foi coletado em um frasco de base redonda aquecido em um evaporador rotatório. A solução foi concentrada e vácuo transferido a um frasco em v de 5 mL capeado com septo. O frasco de base redonda foi rinsado com etanol (0,1 mL) e salina (1-2 mL) e vácuo transferido para o mesmo frasco-v para dar 31,9 mCi de (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-triflúor-1-[11C](4- metoxibenzilóxi)etil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol. EXEMPLO 120 [11C](3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-1-etóxi-2,2,2-trifluoretil)- 5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol:

[000244] [11C]MeI (235 mCi) (sintetizado pelo mesmo procedimento revelado no exemplo 118) foi aprisionado em uma mistura 0 oC de (1R,2R,6R,8S,9S)-N,11,11-trimetil-8-[(1S)-2,2,2-triflúor-1-[(4-fluorfenil) metóxi]etil]-7,10,12-trioxa-5-tia-3-azatriciclo[7,3,0,0[2,6]]dodec-3-en-4- amina em DMF (0,45 mg, 0,45 mL) contendo 1 μL de KHMDS (1 M em THF). A mistura de reação foi transferida para um frasco-v de 2 mL a 90°C, aquecida por 4 minutos. A mistura de reação foi resfriada naturalmente por 2 min. Cloreto de hidrogênio (400 oL, 6M) foi adicionado à mistura de reação dtwvc0"C"okuvwtc"hqk"cswgekfc"c"362"üE"rqt"37"okp0"Fgrqku"fq"tguhtkcogpvq" por 5 min, a mistura foi diluída com água (800 oL) e carregada em uma coluna de HPLC semi-preparativa Xbridge C-18. A fase móvel consistiu em acetonitrila (CH3CN) (a) e 0,1% de hidróxido de amônio (pH 10) (B). Um gradiente linear de 30% de A 70% de B a 90% de A 10% de B por 15 min a 3 mL/min foi usado. O pico que corresponde a [11C](3aR,5S,6S,7R,7aR)-2- (dimetilamino)-5-((S)-1-etóxi-2,2,2-trifluoretil)-5,6,7,7a-tetra-hidro-3aH- pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol eluindo a 10,6 min foi coletado, e a maioria do solvente foi evaporada e transferida em um frasco estéril para estudos em animal.

Atividade Biológica Ensaio para determinação de valores KI para inibição de atividade de O- GlcNAcase Procedimento experimental para análise cinética

[000245] Reações enzimáticas foram realizadas em uma reação contendo 50mM NaH2PO4, NaCl 100 mM e 0,1% de BSA (pH 7,0) usando 4-Metilumbelliferil N-acetil-β-D-glucosaminida di-hidratada 2 mM (Sigma M2133) dissolvido em ddH2O, como um substrato. A quantidade de enzima humana purificada O-GlcNAcase usada na reação foi 0,7 nM. Composto de teste de várias concentrações foi adicionado à enzima antes do início da reação. A reação foi realizada a temperatura ambiente em uma placa de 96 poços e foi iniciada com a adição de substrato. A produção de produto fluorescente foi medida a cada 60 segundos por 45 min com um leitor de placa Tecan Infinite M200 com excitação a 355nM e emissão detectada a 460nM, com 4-Metilumbelliferona (Sigma M1381) usado para produzir uma curva padrão. A inclinação da produção do produto foi determinada para cada concentração de composto testado e disposto em gráfico, usando algoritmos de ajuste de curva padrão para curvas de resposta de dose sigmoidais. Os valores para um ajuste da curva logística de quatro parâmetros dos dados foram determinados.

[000246] Valores Ki foram determinados usando a equação Cheng- Prusoff; o Km de O-GlcNAcase para o substrato foi 0,2 mM. Exemplos 1 a 120 foram testados no ensaio descrito anteriormente e apresentou valores KI para inibição de O-GlcNAcase na faixa de 0,1 nM-10 μM. Dados representativos do ensaio descrito anteriormente são mostrados na tabela 2 (Exemplo 117 é um intermediário sintético e não possui atividade inibitória na faixa mencionada anteriormente). Ensaio para determinação da atividade celular para compostos que inibem atividade de O-GlcNAcase

[000247] Inibição de O-GlcNAcase, que remove O-GlcNAc das proteínas celulares, resulta em um aumento no nível de proteína O- GlcNAcilada nas células. Um aumento na em proteína O-GlcNAcilada pode ser medido por um anticorpo, tal como RL-2, que se liga a O proteína - GlcNAcilada. A quantidade de interação O- proteína GlcNAcilada: anticorpo RL2 pode ser medida por procedimentos de ensaio imunoabsorvente ligado à enzima (ELISA).

[000248] Uma variedade de linhas de célula de cultura de tecido, que expressam níveis endógenos de O-GlcNAcase, pode ser utilizada; exemplos incluem PC-12 de rato, e U-87 de humano, ou células SK-N-SH. Neste ensaio, células de PC-12 de rato foram plaqueadas em placas de 96 poços com aproximadamente 10.000 células/poço. Compostos a ser testados foram dissolvidos em DMSO, solução estoque tanto 2 quanto 10 mM, e então diluídos com DMSO e água em um processo de duas etapas usando uma estação de trabalho Tecan. Células foram tratadas com compostos diluídos por 24 horas (5,4 oL em volume de 200 oL/poço) para atingir uma concentração final de inibidor desejada para medir uma resposta dependente da concentração do composto, tipicamente, dez etapas de diluição 3 vezes, começando a 10 oM são usadas para determinar uma curva de resposta da concentração. Para preparar um lisato celular, o meio das células tratadas com composto foi removido, as células foram lavadas uma vez com salina tamponada com fosfato (PBS) e então lisadas por 5 minutos a temperatura ambiente em 50 oL de reagente de fosfosafo (Novagen Inc, Madison, WI) com inibidores de protease e PMSF. O lisato celular foi coletado e transferido para uma nova placa, que foi então tanto revestida para ensaiar placas diretamente quanto congelada -80°C até que usada no procedimento ELISA. Se desejado, a concentração de proteína total das amostras é determinada usando 20 oL da amostra usando o método BCA.

[000249] A porção ELISA do ensaio foi realizada em uma placa de 96 poços Maxisorp que foi revestida durante toda a noite a 4°C com 100 oL /poço do lisato celular (1:10 diluição do lisato com PBS contendo inibidores de protease, inibidores de fosfatase, e PMSF. No dia seguinte os poços foram lavados 3 vezes com 300 oL /poço de tampão de lavagem (salina tamponada com Tris com 0,1% de Tween 20). Os poços foram bloqueados com tampão de bloqueio 100 oL /poço (salina tamponada Tris w/0,05% Tween 20 e 2,5% de albumina sérica bovina). Cada poço foi então lavado duas vezes com 300 uL/poço de tampão de lavagem. O anticorpo RL-2 anti O-GlcNAc (Abcam, Cambridge, MA), diluído 1:1000 em tampão de bloqueio, foi adicionado a 100 oL/poço. A placa foi selada e incubada a 37°C por 2 hr com agitação suave. Os poços foram então lavados 3 vezes com tampão de lavagem 300 oL/poço. Para detectar a quantidade de anticorpo secundário anti- camundongo de cabra conjugado com peroxidase de rábano silvestre ligada a RL-2 (HRP) (diluída 1:3000 em tampão de bloqueio) foi adicionado a 100 oL /poço. A placa foi incubada por 60 min a 37°C com agitação suave. Cada poço foi então lavado 3 vezes com tampão de lavagem 300 oL/poço. O reagente de detecção foi adicionado, 100 oL /poço de reagente Amplex Ultra RED (preparado adicionando 30 oL de solução estoque 10 mM Amplex Ultra Red a 10 mL de PBS com 18 oL 3% de peróxido de hidrogênio, H2O2). A reação de detecção foi incubada por 15 minutos a temperatura ambiente e então lida com excitação a 530 nm e emissão a 590 nm.

[000250] A quantidade de O proteína -GlcNAcilada, conforme detectado pelo ensaio ELISA, foi disposta em gráfico para cada concentração de composto de teste usando algoritmos de ajuste de curva padrão para curvas de resposta de dose sigmoidais. Os valores para um ajuste de curva logística de quatro parâmetros dos dados foram determinados, com o ponto de inflexão da curva sendo os valores de potência para o composto de teste.

[000251] Dados representativos do ensaio de base celular descrito anteriormente são mostrados na tabela 2. Tabela 2- Dados Inibitórios de O-GlcNAcase e Dados a base de Célula para Compostos Selecionados

Ensaio para determinação de permeabilidade aparente (Papp)

[000252] Transporte bi-direcional foi avaliado em células LLC-PK1 de maneira a determinar a permeabilidade aparente (Papp). Células LLC-PK1 podem formar uma monocamada fina e, desta forma, podem ser usadas para estimar o transporte vetorial dos compostos de basolateral a apical (B A) e de apical a basolateral (A B).

[000253] Para determinar Papp, células LLC-PK1 foram cultivadas em placas de cultura de 96 poços (Millipore). Soluções contendo os compostos de teste (1 oM) foram preparadas em solução de sal balanceado de Hank com HEPES 10 mM. Solução de substrato (150 oL) foi adicionada tanto ao compartimento apical (a) quanto basolateral (B) da placa de cultura, e tampão (150 oL) foi adicionado ao compartimento oposto ao que contém o composto. Em t = 3 h, 50 oL de amostras foram removidas de ambos os lados das monocamadas dosadas com composto de teste e colocadas em placas de 96 poços, cintilante (200 μL) ou padrão interno (100 μL labetolol 1 oM) foi adicionado às amostras e concentração foi determinada por contagem de cintilação líquida em um contador de cintilação MicroBeta Wallac Trilux (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) ou por LCMS/MS (espectrômetro de massa de triplo quádruplo Applied Biosystems SCIEX API 5000). [3H]Verapamil (1 oM) foi usado como o controle positivo. O experimento foi realizado em triplicata.

[000254] A permeabilidade aparente, Papp, foi calculada pela seguinte fórmula para amostras retiradas em t = 3 h:

app [Área da membrana (cm 2)][Concentraçãoinicial (oM)] F em tempo (s) onde: Volume da câmara receptora foi 0,15 mL; Área da membrana foi 0,11 cm2; a concentração inicial é a soma da concentração medida nos compartimentos doador mais a concentração medida no compartimento receptor a ? 5 j= Δ nc eqpegnVtc>«q fi eqpegnVtc>«q pq eqorcrtkogptq tgegrtqt c 5 j= g Δ nq tgorq fi q tgorq fg knewdc>«q *5 z 82 z 60 = 10800 s). Papp foi expresso como 10-6 cm/s. A Papp (células LLC-PK1) são a média do Papp para transporte de A a B e Papp para transporte de B a A a t = 3 h:

Dados representativos dos ensaios de permeabilidade descritos anteriormente são mostrados na tabela 3. Tabela 3. Dados de permeabilidade para compostos selecionados

[000255] Tabela 4 mostra atividade inibitória de O-GlcNAcasey e permeabilidade para compostos estruturalmente similares descritos em PCT/US11/059668. Comparando os dados obtidos para os compostos da invenção apresentados nas tabelas 2 e 3 aos dados obtidos para os compostos apresentados na tabela 4, pode-se ver que os compostos da invenção retêm alta potência ainda apresentam também melhor permeabilidade sobre os compostos apresentados na tabela 4. Tabela 4 - Dados inibitórios e de permeabilidade de O-GlcNAcase comparativos para os compostos descritos em PCT/US11/059668

Claims (23)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, cada R é independentemente H ou C(O)CH3; R1 e R2 são independentemente selecionados dentre: (a) hidrogênio, (b) alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de F, -OH, -OCH3 e -CH3 ou (c) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de F, -OH, -OCH3 e -CH3; ou R1 e R2 podem ser unidos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados para formar azetidina, pirrolidina, piperidina ou isoxazolidina; R3 é metila ou trifluorometila; R4 é hidrogênio ou alquila C1-10 opcionalmente substituída por fenila; R5 é selecionado dentre: (A) alquila C1-8 opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de (1) flúor, (2) morfolino, (3) cicloalquila C3-6, (4) piridinila opcionalmente substituído por alquila C1-6,(5) fenila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de: (a) flúor, (b) hidróxi, (c) alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 flúor, (d) alquenila C1-6, (e) alcóxi C1-5 opcionalmente substituído por flúor, (f) fenila, (g) fenilóxi, (h) benzilóxi e (i) alquilfenila C1-10; (B) fenila opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de (1) -NO2, (2) -NH2, (3) flúor, (4) alquila C1-6 opcionalmente substituído por flúor e (5) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por flúor; e (C) piridinila opcionalmente substituído por (1) flúor, (2) alquila C1-6 opcionalmente substituído por flúor e (3) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por flúor.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é metila ou trifluormetila; R4 é hidrogênio; e R5 é alquila C1-6 opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de (1) flúor, (2) morfolino, (3) cicloalquila C3-6, (4) piridinila opcionalmente substituído por alquila C1-6, (5) fenila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de: (a) flúor, (b) hidróxi, (c) alquila C1-6 opcionalmente substituído por flúor, (d) alquenila C1-6, (e) alcóxi C1-5 opcionalmente substituído por flúor, (f) fenila, (g) fenilóxi, (h) benziloxi e (i) alquilfenila C1-6,

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é metila ou trifluormetila; R4 é hidrogênio; e R5 é fenila opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de (1) -NO2, (2) -NH2, (3) flúor, (4) alquila C1-6 opcionalmente substituído por flúor e (5) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por flúor.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é metila ou trifluormetila; R4 é hidrogênio; e R5 é piridinila opcionalmente substituído por (1) flúor, (2) alquila C1-6 opcionalmente substituído por flúor e (3) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por flúor.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1- metoxietil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-metoxietil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1- fenoxietil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- fenoxietil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metoxietil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metoxietil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (4-nitrofenoxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4-aminofenoxi)-2,2,2- trifluoroetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(4-nitrofenoxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-1-metoxietil)- 5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-1-metoxietil)- 5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4-(alliloxi)benziloxi)-2,2,2- trifluoroetil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4-hidroxibenziloxi)-2,2,2- trifluoroetil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-1-etoxi-2,2,2- trifluoroetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-1-etoxi-2,2,2- trifluoroetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-1-etoxi-2,2,2- trifluoroetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro 1-propoxietil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-butoxi-2,2,2-trifluoroetil)-2- (dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(pentiloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(2-fluoroetoxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(3-fluoropropoxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(4-fluorobutoxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(5-fluoropentiloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1- (5-fluoropentiloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(2-morfolinoetoxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(2-ciclohexiletoxi)-2,2,2- trifluoroetil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(ciclohexilmetoxi)-2,2,2- trifluoroetil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(3-(4-fluorofenil)propoxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1- (3-(4-fluorofenil)propoxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((S)-1-(benziloxi)-2,2,2-trifluoroetil)-2- (dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(benziloxi)-2,2,2-trifluoroetil)- 2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(4-metilbenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-1-(4- etilbenziloxi)-2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(piridin-3-ilmetoxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(4-vinilbenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(bifenil-4-ilmetoxi)-2,2,2- trifluoroetil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4-benzilbenziloxi)-2,2,2- trifluoroetil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(2,3-difluorobenziloxi)-2,2,2- trifluoroetil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-((S)-1-feniletoxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-((R)-1-feniletoxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1- (2-metoxibenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(2-metoxibenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(3-metoxibenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(4-metoxibenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(4-metoxibenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(4-metoxi-3-metilbenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(4-(2-fluoroetoxi)benziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4-(benziloxi)benziloxi)-2,2,2- trifluoroetil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(4-fenoxibenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(4-metoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aHpirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-1-(3-etil-4- metoxibenziloxi)-2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(4-metoxi-3,5-dimetilbenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(2-fluorobenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1- (2-fluorobenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1- (3-fluorobenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1- (3-fluorobenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-1-etoxi-2,2,2- trifluoroetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(4-(trifluorometil)benziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(3-(trifluorometil)benziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(2-(trifluorometil)benziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(4-(fluorometil)benziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(4-(2-fluoroetil)benziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(4-(3-fluoropropil)benziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(etil(metil)amino)-5-((S)-2,2,2- trifluoro-1-metoxietil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(etil(metil)amino)-5-((R)-2,2,2- trifluoro-1-metoxietil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-1,1,1-trifluoro-2- metoxipropan-2-il)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-(1,1,1-trifluoro-2- metoxipropan-2-il)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-2-(benziloxi)-1,1,1-trifluoro-4- fenilbutan-2-il)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1- metoxietil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-etoxi-2,2,2-trifluoroetil)-2- (metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- propoxietil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(2-ciclohexiletoxi)-2,2,2- trifluoroetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (2-fluoroetoxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (3-fluoropropoxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (3-(4-fluorofenil)propoxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(benziloxi)-2,2,2-trifluoroetil)- 2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (4-metilbenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4-etilbenziloxi)-2,2,2- trifluoroetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (4-(2-fluoroetil)benziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (4-(3-fluoropropil)benziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (4-fluorobenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (2-fluorobenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (3-fluorobenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(2,3-difluorobenziloxi)-2,2,2- trifluoroetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (2-(trifluorometil)benziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (4-(trifluorometil)benziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4-benzilbenziloxi)-2,2,2- trifluoroetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(etilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(4- metoxibenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; 2-(metilamino)-5-(2,2,2-trifluoro-1-(4-metoxibenziloxi)etil)- 5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (4-metoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (4-fenoxibenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(3-etil-4-metoxibenziloxi)-2,2,2- trifluoroetil)-2-(metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7- diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (4-metoxi-3,5-dimetilbenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- ((6-metilpiridin-3-il)metoxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1- (4-nitrofenoxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(4-aminofenoxi)-2,2,2- trifluoroetil)-2-(dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(piridin-2-iloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1- fenoxietil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-fenoxietil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((S)-1-(benziloxi)etil)-2- (dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-1-(4- metoxibenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-metoxietil)-2-(metilamino)- 5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-((S)-1-metoxietil)-2-(metilamino)- 5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; and (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((S)-1- (metilamino)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (II)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R é independentemente H ou C(O)CH3; R1 e R2 são independentemente (a) hidrogênio, (b) alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de F, -OH, -OCH3 e -CH3, ou (c) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por F, -OH, - OCH3 e -CH3; ou R1 e R2 podem ser unidos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados para formar azetidina, pirrolidina, piperidina ou isoxazolidina; R3 é metila ou trifluorometila; R4 e R5 são independentemente hidrogênio ou alquila C1-6; e R6 é hidrogênio, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6,

9. Composto, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a reivindicação 8 da fórmula (IIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

10. Composto, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a reivindicação 8 da fórmula (IIb) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

11. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(ciclopentilamino)etil)-2- (metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-1-(ciclopentilamino)etil)-2- (metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-2- (dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-2- (dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(metilamino)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-1- (dimetilamino)-2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-aminoetil)-2-(dimetilamino)- 5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-1-aminoetil)-2-(dimetilamino)- 5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-1- (metilamino)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-(etilamino)etil)-2-(metilamino)- 5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-1-(etilamino)etil)-2-(metilamino)- 5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(1-(ciclopropilamino)etil)-2- (metilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; e (1R,2R,6R,8S,9S)-N,11,11-trimetil-8-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1- [(4-fluorofenil)metoxi]etil]-7,10,12-trioxa-5-tia-3- azatriciclo[7.3.0.0[2,6]]dodec-3-en-4-amina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é isotopicamente marcado como 11C, 13C, 14C, 18F , 2H e 3H.

13. Composto de acordo com a reivindicação 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é isotopicamente marcado como 11C, 13C, 14C, 18F, 2H e 3H.

14. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-[11C]metoxietil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-[11C](4-metoxibenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; e [11C](3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-1-etoxi- 2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é: (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-1-metoxietil)- 5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é: (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((R)-1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-2- (dimetilamino)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é: (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-propoxietil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é: (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-(4-(trifluorometil)benziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2- d]tiazol-6,7-diol; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

19. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é: (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(metilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1- (3-fluoropropoxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

20. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é: (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-[11C]metoxietil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

21. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é: (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((R)-2,2,2-trifluoro- 1-[11C](4-metoxibenziloxi)etil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol- 6,7-diol; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

22. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é: [11C](3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(dimetilamino)-5-((S)-1-etoxi- 2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,7a-tetrahidro-3aH-pirano[3,2-d]tiazol-6,7-diol; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.