BR112014021148B1 - Pirazol-1-il benzeno sulfonamidas como antagonistas de ccr9, sua composição e método de modular função ccr (9) em uma célula - Google Patents

Pirazol-1-il benzeno sulfonamidas como antagonistas de ccr9, sua composição e método de modular função ccr (9) em uma célula Download PDF

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Abstract

PIRAZOL-1-IL BENZENO SULFONAMIDAS COMO ANTAGONISTAS DE CCR9. Os compostos de fórmula I são proporcionados os quais atuam como antagonistas potentes do receptor CCR (9). Os testes em animais demonstram que esses compostos são úteis para o tratamento de inflamação, uma doença de marca para CCR (9). Os compostos são geralmente derivados de aril sulfonamida e são úteis em composições farmacêuticas, métodos para o tratamento de doenças mediadas por CCR (9), e como controles em ensaios para a identificação de antagonistas CCR (9).

Description

REFERÊNCIA AO PEDIDO DEPOSITADO ANTERIORMENTE
[0001] Este pedido reivindica o benefício sob 35 USC § 119 (e) de Pedido de Patente Provisório US 61/604998, depositado em 29 de fevereiro de 2012, e intitulado "AZA-ARYL 1H-PYRAZOL-1-7L ENZENE SULFONAMIDES", que está incorporado, em sua totalidade, por esta referência.
ANTECEDENTES
[0002] A presente invenção proporciona compostos e composi ções farmacêuticas contendo um ou mais destes compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são eficazes na inibição da ligação ou função de várias quimiocinas para receptores de quimio- cina. Como antagonistas ou moduladores de receptores de quimiocina, os compostos e composições têm utilidade no tratamento de várias condições e doenças de distúrbios imunes.
[0003] Quimiocinas, também conhecidas como citocinas quimiotá- ticas, são um grupo de pequenas proteínas de peso molecular que são liberadas por uma ampla variedade de células e têm uma variedade de atividades biológicas. As quimiocinas atraem vários tipos de células do sistema imune, tais como macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos e neutrófilos, e leva-as a migrar do sangue para vários tecidos linfoides e não linfoides. Eles mediam a infiltração de células inflamatórias nos locais de inflamação, e são responsáveis pela iniciação e perpetuação de muitas doenças inflamatórias (Revisto em Schall, Cytokine, 3:165183 (1991), Schall et al., Curr. Opin. lmmunol., 6:865-873 (1994))).
[0004] Além de estimular a quimiotaxia, quimiocinas podem induzir outras alterações nas células responsivas, incluindo mudanças na forma celular, exocitose de grânulos, regulação integrina, formação de lipídios bioativos (por exemplo, leucotrienos), explosão respiratória associada à ativação de leucócitos, proliferação celular, resistência à indução de apoptose e a angiogénese. Assim, quimiocinas são os primeiros desencadeadores da resposta inflamatória, causando liberação do mediador inflamatório, quimiotaxia e extravasamento para locais de infecção ou inflamação. Elas também são estimuladores de uma multi-plicidade de processos celulares que desempenham funções fisiológicas importantes, bem como consequências patológicas.
[0005] Quimiocinas exercem seus efeitos pela ativação de recep tores de quimiocinas expressas por células responsivas. Os receptores das quimiocinas são uma classe de receptores acoplados à proteína G, também conhecidos como receptores sete-transmembranares, encontradas na superfície de uma grande variedade de tipos de células tais como leucócitos, células endoteliais, células de músculo liso e células tumorais.
[0006] As quimiocinas e os receptores de quimiocinas são expres sos por células renais intrínsecas e as células que se infiltram na inflamação renal (Segerer et al., J. Am. Soc. Nephrol., 11:152-76 (2000); Morii et al., J. Diabetes Complications, 17:11-5 (2003); Lloyd et al. J. Exp. Med., 185:1371-80 (1997); Gonzalez-Cuadrado et al. Clin. Exp. Immunol., 106:518-22 (1996); Eddy & Giachelli, Kidney Int., 47:154657 (1995); Diamond et al., Am. J. Physiol., 266:F926-33 (1994)).
[0007] Infiltração de linfócito (células T) no intestino delgado e no cólon tem sido associada à patogênese de doenças celíaca, alergias alimentares, artrite reumatoide, doenças inflamatórias do intestino humano (IBD), que incluem doença de Crohn e colite ulcerativa. Bloquear o tráfico de populações de células T relevantes para o intestino pode conduzir a uma abordagem eficaz para tratar IBD humano. Mais recentemente, o receptor de quimiocina-9 (CCR(9)) foi observado para ser expresso em células T de fornecimento intestinal no sangue periférico, elevado em pacientes com inflamação do intestino delgado, tais como doença celíaca e doença de Crohn. O único ligando CCR(9) identificado até hoje, TECK (quimiocina expressa no timo) é expresso em ambos os intestinos delgado e grosso e o par receptor-ligando é agora pensado para desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento de IBD. Em particular, este par medeia a migração de células inflamatórias que causam doenças do intestino. Vide, por exemplo, Zabal- los et al., J. Immunol., 162(10):5671-5675 (1999); Kunkel et al., J. Exp. Med., 192(5):761-768 (2000); Papadakis et al., J. Immunol., 165(9):5069-5076 (2000); Papadakis et al., Gastroenterology, 121(2):246-254 (2001); Campbell et al., J. Exp. Med., 195(1):135-141 (2002); Wurbel et al., Blood, 98(9):2626-2632 (2001); and Uehara et al., J. Immunol, 168(6):2811-2819 (2002); Rivera-Nieves et al., Gastroenterology, 2006 Nov;131(5):1518-29; and Kontoyiannis et al., J. Exp. Med., Vol. 196, Number 12, Dec. 16, 2002. Em adição aos linfócitos que carregam CCR(9) já terem sido mostrados para mediar a patologia da filariose (doença filarial linfática) e inibição de CCR(9) ter sido correlacionada com a redução da doença associada a tais condições. Vide, por exemplo Babu et al., Journal of Infectious Diseases, 191: 101826, 2005.
[0008] A identificação de compostos que modulam a função de CCR(9) representa uma atraente nova família de agentes terapêuticos para o tratamento de condições e de doenças inflamatórias e outras associadas com a ativação de CCR(9), tal como a doença inflamatória do intestino.
[0009] US 2011/0130426 divulga compostos de fórmula I e oseu uso em terapia médica, tais como modulação do receptor de glucocor- ticoides, em animais de sangue quente:
Figure img0001
[00010] WO 02/00651 divulga compostos de fórmula (Ia) como inibidores de enzimas de proteases de serina do tipo tripsina, e métodos de uso dos mesmos, como agentes anticoagulantes para tratamento e prevenção de distúrbios tromboembólicos:
Figure img0002
BREVE SUMÁRIO
[00011] A presente invenção é dirigida a compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, composições e métodos úteis na modu-lação da atividade de quimiocinas e na atividade do receptor de quimi- ocina. Os compostos e seus sais, composições e métodos aqui descri-tos são úteis no tratamento ou prevenção de condições ou doenças mediadas por quimiocinas, incluindo certos distúrbios e doenças imu- norreguladoras e inflamatórias.
[00012] Os compostos da presente invenção têm sido mostrados para modular um ou mais de CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR(9), CCR10, CCR11, CCR12, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, CX3CR1, C5aR, chemR23, FPRL1, FPR1, e FPRL2. Em particular, vários compostos da presente invenção modulam CCR(9), como mostrado nos exemplos.
[00013] Em uma modalidade, os presentes compostos podem ser representados pela fórmula (I) ou seus sais:
Figure img0003
[00014] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, L, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 são como definidos abaixo.
[00015] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composi ções úteis na modulação da atividade de quimiocina. Em uma modali-dade, uma composição de acordo com a presente invenção compreende um composto de acordo com a invenção e um veículo ou excipi- ente farmaceuticamente aceitável.
[00016] Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona métodos de modulação da função de quimiocina em uma célula, com-preendendo contatar a célula com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição de acordo com a invenção.
[00017] Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona métodos para a modulação da função de quimiocinas, compreendendo contatar um receptor de quimiocinas com uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto ou composição de acordo com a in-venção.
[00018] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de uma condição ou doença mediada por quimiocina, compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade segura e eficaz de um composto ou composição de acordo com a invenção. A administração pode ser oral, parentérica, retal, transdérmica, sublingual, nasal ou tópica. Em alguns aspectos, o composto pode ser administrado em combinação com um agente anti- inflamatório ou analgésico.
[00019] Em adição aos compostos aqui proporcionados, a presente invenção proporciona ainda composições farmacêuticas contendo um ou mais destes compostos, bem como métodos para o uso destes compostos em métodos terapêuticos, principalmente para o tratamento de doenças associadas com a atividade de sinalização da quimiocina. A doença ou condição mediada por CCR(9) é doenças inflamatórias do intestino, uma doença alérgica, psoríase, dermatite atópica, asma, doenças fibróticas, rejeição ao enxerto, alergias alimentares mediadas pelo sistema imunológico, doenças autoimunes, doença celíaca, artrite reumatoide, timoma, carcinoma do timo, leucemia, de tumores sólidos, leucemia linfocítica aguda, melanoma, colangite esclerosante primária, hepatite, doença inflamatória hepática, ou íleo pós-operatório.
DESCRIÇÃO DETALHADA Geral
[00020] A presente invenção é dirigida a compostos e seus sais, composições e métodos úteis para a modulação da função do receptor de quimiocina, especialmente função de CCR(9). A modulação da atividade do receptor de quimiocina, conforme aqui usada nas suas várias formas, destina-se a abranger antagonismo, agonismo, antagonismo parcial, agonismo inverso e/ou agonismo parcial da atividade associada com um receptor de quimocina particular, de preferência o receptor CCR(9). Por conseguinte, os compostos da presente invenção são os compostos que modulam pelo menos uma função ou característica de CCR(9) de mamífero, por exemplo, uma proteína CCR(9) de humano. A capacidade de um composto para modular a função de CCR(9), pode ser demonstrada em um ensaio de ligação (por exemplo, a ligação do ligando ou ligação do agonista), uma qui- miotaxia (ensaio de migração), um ensaio de sinalização (por exemplo, a ativação de uma proteína G de mamífero, indução de um aumento rápido e transitório na concentração de cálcio citosólico livre), e/ou en- saio de resposta celular (por exemplo, a estimulação da quimiotaxia, exocitose ou liberação de mediador inflamatório por leucócitos).
Abreviaturas e Definições
[00021] Ao descrever os compostos, composições, métodos e processos desta invenção, os seguintes termos têm os seguintes significados, a menos que indicado de outra forma.
[00022] O termo "alquila" por si só ou como parte de outro substi- tuinte, refere-se a um grupo hidrocarboneto que pode ser linear, cíclico ou ramificado, ou uma combinação dos mesmos, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-8 significa 1-8 carbono átomos). O termo "cicloalquila", por si só ou como parte de outro substi- tuinte, refere-se a um grupo alquila cíclico possuindo o número de átomos de carbono designado e é um subconjunto do termo "alquila". Outros subgrupos da expressão "alquila" e "ramificados" incluem grupos alquila "lineares", que se referem a dois tipos diferentes de grupos alquila acíclicos. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, ciclohexila, ciclopentila, (ciclo-hexil) metila, ciclopropilmetila, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano, etc. Nesta lista de exemplos, os exemplos de alquila, metila, etila, n-propila, e n-butila são também exemplos de grupos "alquila linear". Da mesma forma, isopropila e t-butila são também exemplos de grupos "alquila ramificado". Ciclopentila, ciclo-hexila, (ciclo-hexil) metila, ciclopropilmetila, biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano são exemplos de grupos "cicloalquila". Em algumas modalidades, ciclopropila pode ser utilizada como um grupo de ponte entre duas outras porções e representada como -CH(CH2)CH. Os grupos alquila podem ser substituídos ou não substituídos, a menos que indicado de outra forma. Exemplos de alquila substituída incluem haloal- quila, tioalquila, aminoalquila, e outros semelhantes. Outros exemplos de substituições adequadas de alquila incluem, mas não estão limita- dos a, hidróxi-isopropila,-C(CH3)2-OH, aminometila, 2-nitroetila, 4- cianobutila, 2,3-dicloropentila, e 3 hidróxi-5-carbóxi-hexila, 2- aminoetila, pentacloroetila, trifluorometila, 2-dietilaminoetila, 2- dimetilaminopropila, etoxicarbonilmetila, metanilsulfanolmetila, meto- ximetila, 3-hidroxipentila, 2-carboxibutila, 4 clorobutila, e pentafluoroeti- la.
[00023] "Alcóxi" refere-se a -O-alquila. Exemplos de um grupo alcó- xi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, etc. A porção alquila do alcóxi pode ser um grupo alquila de 1 a 16 átomos de carbono, e em algumas mo-dalidades 1 a 8 átomos de carbono.
[00024] "Alquenila" refere-se a um grupo hidrocarboneto insaturado que pode ser linear, cíclico ou ramificado, ou uma combinação dos mesmos. São preferidos os grupos alquenila com 2 a 8 átomos de carbono. O grupo alquenila pode conter 1, 2 ou ligações duplas 3 carbono-carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, n- propenila, isopropenila, n-but-2-enila, n-hex-3-enila, ciclo-hexenila, ci- clopentenila e semelhantes. Os grupos alquenila podem ser substituídos ou não substituídos, a menos que indicado de outra forma.
[00025] "Alquinila" refere-se a um grupo hidrocarboneto insaturado que pode ser linear, cíclico ou ramificado, ou uma combinação dos mesmos. São preferidos os grupos alquinila com 2 a 8 átomos de carbono. O grupo alquinila pode conter 1, 2 ou 3 ligações triplas carbono- carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem etinila, n-propinila, n- but-2-inila, n-hex-3-inila e semelhantes. Os grupos alquinila podem ser substituídos ou não substituídos, a menos que indicado de outra forma.
[00026] "Alquilamino" refere-se a -N(alquila)2 ou -NH(alquila). Quando o grupo alquilamino contém dois grupos alquila, os grupos alquila podem ser combinados em conjunto para formar um anel carbo- cíclico ou heterocíclico. Deve ser entendido que os grupos alquila do grupo alquilamino podem ser substituídos ou não substituídos. Exemplos de um grupo amino incluem metilamino, terc-butilamino, dimetila- mino, di-isopropilamino, morfolino e outros semelhantes.
[00027] "Aminoalquila", como um grupo alquila substituída, refere- se a um grupo poliaminoalquila monoaminoalquila ou, mais tipicamente, substituído por 1 a 2 grupos amino. Exemplos incluem aminometila, 2-aminoetila, 2-dietilaminoetila e semelhantes.
[00028] "Arila" refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático poli- insaturado possuindo um único anel (monocíclico) ou múltiplos anéis (bicíclico), o qual pode ser fundido em conjunto ou ligado covalente- mente. São preferidos grupos arila com 6 a 10 átomos de carbono, em que este número de átomos de carbono pode ser designado por C6-10, por exemplo. Exemplos de grupos arila incluem fenila e naftaleno-1-ila, naftaleno-2-ila, bifenila e semelhantes. Os grupos arila podem ser substituídos ou não substituídos, a menos que indicado de outra forma. Arila substituída pode ser substituída por um ou mais substituin- tes. Os substituintes adequados para arila substituída ou não substituída incluem C1-8 alquila e aqueles discutidos acima como substituintes para o grupo alquila substituída.
[00029] "Halo" ou "halogênio", por si só ou como parte de um subs- tituinte refere-se a um átomo de cloro, bromo, iodo, ou um átomo de flúor.
[00030] "Haloalquila", como um grupo alquila substituída, refere-se a um grupo mono-haloalquila ou poli-haloalquila, mais tipicamente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio. Exemplos incluem 1- cloroetila, 3-bromopropila, trif luorometila e semelhantes.
[00031] "Heterociclila" refere-se a um anel não aromático, saturado ou insaturado contendo pelo menos um heteroátomo (tipicamente 1 a 5 heteroátomos) selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. O anel heterocíclico pode ser monocíclico ou bicíclico. De preferência, estes grupos contêm 0 a 5 átomos de nitrogênio, 0 a 2 átomos de en-xofre e 0 a 2 átomos de oxigênio, com a ressalva de que pelo menos um heteroátomo se encontra presente. Em algumas modalidades, estes grupos contêm 0 a 3 átomos de nitrogênio, 0 a 1 átomo de enxofre e 0 a 1 átomo de oxigênio. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem pirrolidina, piperidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valero- lactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina- S, S-dióxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, quinuclidina e semelhantes. Os grupos heterocíclicos preferidos são monocíclicos, embora possam ser fundidos ou covalentemente ligados a um sistema de anel arila ou he- teroarila.
[00032] Nas definições acima, os substituintes adequados para alquila substituída, alquenila, e alquinila incluem: halogênio, -CN, - CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R'', oxo (=O or -O-), -OR', -OC(O)R', - OC(O)NR'R'' -NO2, -NR'C(O)R'', -NR'''C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'CO2R'', -NR'S(O)R'', -NR'S(O)2R''', -NR'''S(O)NR'R'', -NR'''S(O)2NR'R'', -SR',- S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'-C(NHR'')=NR''', -SiR'R"R"', - OSiR'R"R"', -N3, C6-10 arila substituída ou não substituído, heteroarila de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, e heterociclila de 3 a 10 membros substituído ou não substituído. O número de substituin- tes possíveis variam de zero a (2m'+1), em que m' é o número total de átomos de carbono em tal radical. No que diz respeito a um grupo alquila substituída, R', R" e R'" cada um independentemente referem-se a uma variedade de grupos, incluindo hidrogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C28 alquinila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arilalquila substituída ou não substituída, arilo- xialquila substituída ou não substituída. Quando R' e R" estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros (por exemplo, -NR'R" inclui 1-pirrolidinila e 4-morfolinilo). Além disso, R' e R", R" e R'", ou R' e R"' podem em conjunto com o átomo (s) ao qual estão ligados, formar um anel substituído ou não substituído de 5, 6 ou 7 membros.
[00033] Em uma modalidade preferida, os grupos heterocíclicos podem ser representados pela fórmula geral (AA) a seguir:
Figure img0004
[00034] onde a fórmula (AA) é ligada via uma valência livre em M1 ou M2; M1 representa O, NRe, ou S(O)l; M2 representa CRfRg, O, S(O)l, ou NRe; onde pode ser necessário omitir um Rf, Rg, ou Re para criar uma valência livre em M1 ou M2 tal como, por exemplo CRf, CRg, ou N; l é 0, 1 ou 2; j é 1, 2 ou 3 e k é 1, 2 ou 3, com a condição de que j + k é 3, 4, ou 5; e Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, e Rg são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CORh, - CO2Rh, -CONRhRi, -NRhCORi, -SO2Rh, -SO2NRhRi, -NRhSO2Ri, -NRhRi, -ORh, -SiRhRiRj, -OSiRhRiRj, -Q1CORh, -Q1CO2Rh, -Q1CONRhRi, - Q1NRhCORi, -Q1SO2Rh, -Q1SO2NRhRi, -Q1NRhSO2Ri, -Q1NRhRi, - Q1ORh, em que Q1 é um mebro selecionado a partir do grupo consistindo em C1-4 alquilene, C2-4 alquenileno e C2-4 alquinileno, e Rh, Ri e Rj são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e C1-8 alquila, e em que as porções alifáticas de cada um de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri e R substituintes são opcionalmente substituídas por de um a três membros selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)NRnRo, - SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2NRnRo, - NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Ro, -C(O)NH2,-C(O)NHRn, -C(O)NRnRo, - C(O)Rn, -NHC(O)Ro, -NRnC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, - NRnC(O)NHRo, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)NRoRp, -NHC(O)NRnRo, - CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, - NRnRo, -NRnS(O)NH2 e -NRnS(O)2NHRo, em que Rn, Ro e Rp são inde-pendentemente uma C1-8 alquila não substituída. Adicionalmente, qualquer um de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf e Rg podem ser combinados para formar um sistema de anel em ponte ou espirocíclico.
[00035] Em outra modalidade preferida, o número de grupo Ra + Rb + Rc + Rd que são diferentes de hidrogênio é 0, 1 ou 2. Em uma modalidade mais preferida, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, e Rg são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halo- gênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, -CORh, -CO2Rh, - CONRhRh, -NRhCORh, -SO2Rh, -SO2NRhRi, -NSO2RhRi, -NRhRi, e - ORh, em que Rh e Ri são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio e não substituída C1-8 alquila e em que as porções alifáticas de cada um de substituintes Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf e Rg são opcionalmente substituídos por de um a três membros selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, -OH, -ORn, - OC(O)NHRn, -OC(O)NRnRo, -SH, -SRn, -S(O)Ro, -S(O)2Rn, -SO2NH2, - S(O)2NHRn, -S(O)2NRnRo, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Ro, -C(O)NH2, - C(O)NHRn, -C(O)NRnRo, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Ro, - NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -NHC(O)NHRn, - NRnC(O)NRoRp, -NHC(O)NRnRo, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, - NRnCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -NRnRo, -NRnS(O)NH2, e - NRnS(O)2NHRo, em que Rn, Ro e Rp são independentemente uma C1-8 alquila não substituída.
[00036] Em uma modalidade mais preferida, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, e Rg são independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila. Em outra moda-lidade preferida, pelo menos três de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, e Rg são hi-drogênio
[00037] "Heteroarila" refere-se a um grupo aromático que contem pelo menos um heteroátomo, em que o grupo heteroarila pode ser monocíclico ou bicíclico. Exemplos incluem piridila, piridazinila, pirazi- nila, pirimidinila, triazinila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinoli- nila, ftalazinila, benzotriazinila, purinila, benzimidazolila, benzopirazoli- la, benzotriazolila, benzisoxazolila, isobenzofurilo, isoindolila, indolizini- la, benzotriazinila, tienopiridinila, tienopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinas, benzotiazolila, benzofuranila, benzotienila, indolila, azaindolila, azaindazolila, quinolila, isoquinolila, isotiazolila, pirazolila, indazolila, pteridinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxa- zolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirrolila, tiazolila, furilo ou tienilo. Os grupos heteroarila preferidos são aqueles que possuem pelo menos um átomo de nitrogênio no anel de arila, tais como quinolinila, quinoxa- linila, purinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzo- tiazolila, indolila, quinolila, isoquinolila e semelhantes. Sistemas de anel de heteroarila de 6 preferidos incluem piridila, piridazinila, pirazini- la, pirimidinila, triazinila e semelhantes. Sistemas de anel heteroarila com 5 preferidos incluem isotiazolila, pirazolila, imidazolila, tienila, furi- la, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirrolila, tiazolila e semelhantes.
[00038] Heterociclila e heteroarila podem estar ligados a qualquer carbono do anel disponíveis, ou heteroátomo. Cada heterociclila e he- teroarila podem ter um ou mais anéis. Quando múltiplos anéis estão presentes, eles podem ser fundidos em conjunto ou ligados covalen- temente. Cada heterociclila e heteroarila deve conter, pelo menos, um heteroátomo (tipicamente 1 a 5 heteroátomos) selecionados de nitro-gênio, oxigênio ou enxofre. De preferência, estes grupos contêm 0 a 5 átomos de nitrogênio, 0 a 2 átomos de enxofre e 0 a 2 átomos de oxi-gênio. Mais de preferência, estes grupos contêm 0 a 3 átomos de ni-trogênio, 0 a 1 átomo de enxofre e 0 a 1 átomo de oxigênio. Heteroci- clila e heteroarila podem ser substituídas ou não substituídas, a menos que indicado de outra forma. Para grupos substituintes, a substituição pode ser num carbono ou heteroátomo. Por exemplo, quando a substi-tuição é oxo (=O ou -O-), o grupo resultante pode ter ou uma carbonila (-C(O)-) ou um N-óxido (-N+-O-).
[00039] Os substituintes adequados para alquila substituída, alque- nila substituída, alquinila substituída e halogênio incluem, -CN, -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R'', oxo (=O ou -O-), -OR', -OSiR'R"R"', -OC(O)R', - OC(O)NR'R'' -NO2, -NR'C(O)R'', -NR'''C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'CO2R'', -NR'S(O)R'', -NR'S(O)2R''', -NR'''S(O)NR'R'', -NR'''S(O)2NR'R'', -SR', - S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'-C(NHR'')=NR''', -SiR'R"R"',-N3, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída, e heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída. O número de substituintes possíveis variam de zero a (2m'+1), onde m' é o número total de átomos de carbono em tal radical.
[00040] Os substituintes adequados para arila substituída, hetero- arila substituída e heterociclila substituída incluem halogênio, -CN, - CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R'', oxo (=O ou -O-), -OR', -OSiR'R"R"', - OC(O)R', -OC(O)NR'R'', -NO2, -NR'C(O)R'', -NR'''C(O)NR'R'', -NR'R'', - NR'CO2R'', -NR'S(O)R'', -NR'S(O)2R'', -NR'''S(O)NR'R'', - NR'''S(O)2NR'R'', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'- C(NHR'')=NR''', -SiR'R"R"', -N3, substituída ou não substituída C1-8 alquila, substituída ou não substituída C2-8 alquenila, substituída ou não substituída C2-8 alquinila, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída, e hete- rociclila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída. O número de substituintes pode ocupa desde zero até ao número total de valências abertas no sistema de anel aromático.
[00041] Como usado acima, R', R" e R"' cada um independentemente refere-se a uma variedade de grupos incluindo hidrogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, hete- rociclila substituída ou não substituída, arilalquila substituída ou não substituída, ariloxialquila substituída ou não substituída. Quando R' e R" são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-membros (por exemplo, -NR'R" inlui 1-pirrolidinila e 4-morfolinila). Além do mais, R' e R'', R'' e R''', ou R' e R''' podem juntos com os átomos aos quais eles são anexados, formar um anel de 5, 6 ou 7 membros substituído ou não substituído
[00042] Dois dos substituintes em átomos adjacentes de um anel arila ou heteroarila podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte da fórmula T-C(O)-(CH2)q-U-, em que T e U são independentemente --NR''''-, -O-, -CH2- ou uma ligação simples, e q é um número inteiro de 0 a 2. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou do heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte da fórmula -A'-(CH2)r-B'-, em que A' e B' são independentemente -CH2-, -O-, -NR''''-, -S-, -S(O)-, - S(O)2-, -S(O)2NR''''- ou uma ligação simples, e r é um número inteiro de 1 a 3. Uma das ligações simples do novo anel assim formado pode ser opcionalmente substituída com uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou do heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte da fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, em que s e t são independentemente inteiros de 0 a 3, e XIV, é - O-, -NR''''-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ou -S(O)2NR'- . R'''' é selecionado a partir de hidrogênio ou C1-8 alquila não substituída.
[00043] "Heteroátomo" significa incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S) e silício (Si).
[00044] Veículo "farmaceuticamente aceitável", diluente, ou excipi- ente é um veículo, diluente ou excipiente compatível com os outros ingredientes da formulação e não deletério para o seu recipiente.
[00045] "Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal que é aceitável para administração a um paciente, tal como um mamífero (por exemplo, sais tendo segurança aceitável em mamíferos para um dado regime de dosagem). Tais sais podem ser derivados de bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis e ácidos inor-gânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, os sais de adição de base podem ser obtidos por contato da forma neutra desses compostos com uma quantidade sufi-ciente da base desejada, quer pura ou em um solvente inerte adequado. Sais derivados a partir de bases farmaceuticamente aceitáveis, inorgânicas incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e se-melhantes. Os sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias, terciárias e quaternárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas que ocorrem naturalmente, e semelhantes, tais como arginina, betaí- na, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hi- drabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazi- na, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos por contato da forma neutra desses compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, quer puro ou em um solvente inerte ade-quado. Os sais derivados a partir de ácidos farmaceuticamente aceitá-veis incluem ácido acético, ascórbico, benzenossulfônico, benzoico, campfossulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glu- corônico, glutâmico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, lactobiônico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, naftalenossulfônico, nicotínico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico e semelhantes. Em algumas modalidades, os compostos incluem um sal de adição de sódio.
[00046] Também incluídos estão os sais de aminoácidos tais como arginato e semelhantes e sais de ácidos orgânicos tais como ácidos glucorônico ou galactunórico e semelhantes (vide, por exemplo, Berge, S.M. et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19).). Alguns compostos específicos da presente invenção contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de base ou ácido.
[00047] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas por contato do sal com uma base ou ácido e isolando o composto parental da maneira convencional. A forma original do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas de resto os sais são equivalentes à forma original do composto para os fins da presente invenção.
[00048] "Sal dos mesmos" refere-se a um composto formado quando o hidrogênio de um ácido é substituído por um cátion, tal como um cátion metálico ou um cátion orgânico e semelhantes. De preferência, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável, embora isto não seja ne-cessário para os sais de compostos intermediários que não são desti-nados para administração a um paciente.
[00049] Em adição às formas de sal, a presente invenção proporciona compostos que estão em uma forma de profármaco. Os profárma- cos são muitas vezes úteis porque, em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que o fármaco original. Eles podem, por exemplo, estar biodisponíveis para administração oral, ao etapa que o fármaco não. O profármaco também pode ter solubilidade melhorada em composições farmacêuticas sobre o fármaco original. Uma grande variedade de derivados de profármacos é conhecida na técnica, tais como as que dependem de clivagem hidrolítica ou oxidativa da ativação do profármaco. Um exemplo, sem limitação, de um profármaco seria um composto da presente invenção que é administrado como um éster (o "profármaco"), mas, em seguida, é metabolicamente hidrolisa- do no ácido carboxílico, a entidade ativa. Exemplos adicionais incluem derivados de peptidila de um composto da invenção.
[00050] Os profármacos dos compostos aqui descritos são os com-postos que prontamente sofrem alterações químicas sob condições fisiológicas para proporcionar os compostos da presente invenção. Além disso, profármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos, num ambiente ex vivo. Por exemplo, os profármacos podem ser lentamente convertidos nos compostos da presente invenção, quando colocados em um reservatório de sistema transdérmico com uma enzima adequada ou um reagente químico.
[00051] Os profármacos podem ser preparados por modificação dos grupos funcionais presentes nos compostos, de tal maneira que as modificações são clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, para os compostos originais. Os profármacos incluem compostos em que grupos hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila estão ligados a qualquer grupo que, quando administrado a um indivíduo mamífero, cliva para formar uma hidroxila, amino, sulfidrila, ou carboxila livre, respectiva-mente. Exemplos de profármacos incluem, mas não estão limitados a, derivados de acetato, formiato e benzoato de grupos funcionais de álcool e amina nos compostos da invenção. Preparação, seleção e uso dos profármacos são discutidos em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; e in Biorever- sible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Phar-maceutical Association e Pergamon Press, 1987, cada um dos quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
[00052] Os compostos da invenção podem estar presentes sob a forma de metabolitos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "metabo- lito" significa uma forma farmaceuticamente aceitável de um derivado metabólico de um composto da invenção (ou um sal do mesmo). Em alguns aspectos, o metabolito pode ser um derivado funcional de um composto que é facilmente convertido in vivo em um composto ativo. Em outros aspectos, o metabolito pode ser um composto ativo.
[00053] O termo "isósteros ácidos" significa, salvo indicação em contrário, um grupo que pode substituir um ácido carboxílico, tendo uma funcionalidade ácida e características estéricas e eletrônicas que proporcionem um nível de atividade (ou outra característica de composto tal como a solubilidade) semelhante a um ácido carboxílico. Isósteros ácidos representativos incluem: ácidos hidroxâmicos, ácidos sulfônicos, ácidos sulfínicos, sulfonamidas, acil-sulfonamidas, ácidos fosfônicos, ácidos fosfínicos, ácidos fosfóricos, tetrazol, e oxooxadiazoles.
[00054] "Quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade suficiente para o efeito do tratamento quando administrado a um paciente em necessidade de tratamento.
[00055] "Tratar" ou "tratamento" como aqui utilizado refere-se a tratar ou tratamento de uma doença ou condição médica (por exemplo, uma infecção viral, bacteriana ou fúngica ou outras doenças infecciosas, assim como condições autoimunes ou inflamatórias) em um paciente, tal como um mamífero (particularmente um ser humano ou um animal de companhia) que inclui melhoramento da doença ou patologia clínica, isto é, eliminar ou provocar a regressão da doença ou condição médica em um paciente; supressão da doença ou patologia clínica, ou seja, abrandar ou parar o desenvolvimento da doença ou patologia clínica em um doente; ou alívio dos sintomas da doença ou condição médica em um paciente.
[00056] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, ambas as formas solvatadas e as formas n solvatadas se destinam a ser englobadas dentro do âmbito da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas (isto é, como polimorfos). Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para as usos con-templadas pela presente invenção e são entendidas como estando dentro do âmbito da presente invenção.
[00057] Será evidente para um versado na técnica que certos compostos da presente invenção podem existir em formas tautoméricas; todas tais formas tautoméricas dos compostos estando dentro do âmbito da invenção. Por exemplo, alguns compostos tendo heteroarila podem ser substituídos com um ou mais grupos hidroxila. Formas tau- toméricas iriam, por conseguinte, incluem substituições oxo. Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os racematos, diaste- reômeros, isômeros geométricos e isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) são todos destinados a serem englobados dentro do âmbito da presente invenção. Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, tais como por exemplo trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbo- no-14 (14 C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, quer radioativas ou não, se destinam a ser englobadas dentro do âmbito da presente invenção.
[00058] Os compostos da presente invenção podem incluir um marcador detectável. Um marcador detectável é um grupo que é detectá- vel a baixas concentrações, geralmente inferior a micromolar, provavelmente inferior a nanomolar e possivelmente inferior a picomolar, e que pode ser prontamente distinguido de outras moléculas, devido a diferenças de uma propriedade molecular (por exemplo, peso molecular, razão massa para carga, radioatividade, potencial redox, luminescência, fluorescência, propriedades eletromagnéticas, propriedades de ligação, e outros semelhantes). Os marcadores detectáveis podem ser detectados por meios espectroscópicos, fotoquímicos, bioquímicos, imunoquímicos, eletromagnéticos, ópticos ou químicos, eléctricos e magnéticos semelhantes.
[00059] Uma ampla variedade de marcadores detectáveis está dentro do âmbito da presente invenção, incluindo as etiquetas de hapteno (por exemplo, biotina, ou marcadores usados em conjunto com anticorpos detectáveis, tais como anticorpos de peroxidase de rábano silvestre); etiquetas de marcação de massa (por exemplo, etiquetas de isótopos estáveis); etiquetas de radioisótopos (incluindo 3H, 125I, 35S, 14C, ou 32P); rótulos de quelato de metal; marcadores luminescentes, incluindo marcadores fluorescentes (tais como fluoresceína, isotiocia- nato, vermelho do Texas, rodamina, proteína fluorescente verde, e semelhantes), marcadores fosforescentes, marcadores quimiolumi- nescentes e, tipicamente tendo rendimento quântico maior do que 0,1; rótulos eletroativos e transferência de elétrons; etiquetas de enzima, incluindo moduladores de coenzimas, catalisadores organometálicos de rábano silvestre, fosfatase alcalina e outras habitualmente utilizadas em um ensaio ELISA; rótulos fotossensibilizador; etiquetas de grânulo magnéticas, incluindo Dynabeads; etiquetas colorimétricas, tais como o ouro coloidal, prata, selênio, e outros metais e rótulos de sol de metal (vide patente U.S. No. 5.120.643, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade para todos os fins), ou de vidro colorido ou plástico (por exemplo, poliestireno, polipropileno, latex, etc.) etiquetas de esferas; e etiquetas pretas de carbono. Patentes que ensinam o uso de tais marcadores detectáveis incluem Pat. Nos 3.817.837; 3.850.752; 3.939.350; 3.996.345; 4.277.437; 4.275.149; 4.366.241; 6.312.914; 5.990.479; 6.207.392; 6.423.551; 6.251.303; 6.306.610; 6.322.901; 6.319.426; 6.326.144; e 6.444.143, que são aqui incorporadas por referência na sua totalidade para todos os fins.
[00060] Marcadores detectáveis são disponíveis comercialmente ou podem ser preparados como conhecido por um versado na técnica. Os marcadores detectáveis podem ser ligados de forma covalente aos compostos, utilizando um grupo funcional reativo, o qual pode ser loca-lizado em qualquer posição apropriada. Os métodos para a ligação de um marcador detectável são conhecidos por um versado na técnica. Quando o grupo reativo é ligado a uma cadeia de alquila ou alquila substituída de anexada a um núcleo arila, o grupo reativo pode ser colocado em uma posição terminal de uma cadeia de alquila.
Compostos
[00061] A presente invenção proporciona compostos que modulam a atividade de CCR(9). Os receptores das quimiocinas são proteínas da membrana integral, que interagem com um ligando extracelular, tal como uma quimiocina, e mediam uma resposta celular ao ligando, por exemplo, a quimiotaxia, aumento da concentração de íons do cálcio intracelular, etc. Assim, a modulação da função do receptor de quimio- cina, por exemplo, a interferência com uma interação do ligando do receptor de quimiocina, irá modular uma resposta mediada pelo receptor de quimiocina, e tratar ou prevenir uma condição ou doença mediada por receptor de quimiocina. A modulação da função do receptor de quimiocina inclui a indução e inibição da função. O tipo de modulação realizado dependerá das características do composto, isto é, antagonista ou agonista total, parcial ou inverso.
[00062] Por exemplo, os compostos desta invenção atuam como potentes antagonistas CCR(9), e esta atividade antagonista foi ainda confirmada em testes em animais para a inflamação, um dos estados de doença característicos para CCR(9). Deste modo, os compostos aqui proporcionados são úteis em composições farmacêuticas, métodos para o tratamento de doenças mediadas por CCR(9), e como controles em ensaios para a identificação de antagonistas de CCR(9) competitivo.
[00063] Nas fórmulas apresentadas abaixo, quando uma variável aparece mais do que uma vez na mesma fórmula, ela pode ser a mesma ou diferente. Por exemplo, na fórmula (I), um R8 pode ser -NH2 e o restante pode ser hidrogênio.
[00064] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são representados pela fórmula (I), ou seus sais:
Figure img0005
[00065] onde R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C2-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, C1-8 alquilamino substituído ou não substituído, e C3-10 he- terociclila substituída ou não substituída;
[00066] R2 é H, F, Cl, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído; ou R1 e R2 juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel carbocílico não aromático ou um anel heterocílico; R3 é H, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, ou halo; R4 é H ou F; R5 é H, F, Cl, ou -CH3; R6 é H, halo, -CN, -CO2Ra, -CONH2, -NH2, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, ou C1-8 aminoal- quila substituída ou não substituída; Ra é H ou C1-8 alquila substituída ou não substituída; onde R5 e R6 podem juntos formar um anel carbo- cílico; L é uma ligação ou -CH2-, ou -CH(CH3)-; cada um de A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, e A8 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em N, N-O, e -CR8-; onde pelo menos um e não mais do que dois de A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 e A8 são N ou N-O; R8 é cada um independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, -CN, -OH, oxo, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, e -NR20R21, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, e hete- rociclila substituída ou não substituída; e R20 e R21 são cada um independentemente H, ou C1-8 alquila substituída ou não substituída.
[00067] Em uma modalidade de fórmula (I), R1 é C2-8 alquila substituída ou não substituída; preferivelmente R1 é t-butila; R2, R3, R4 e R5 são H; R6 é C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, -CN, -CONH2, -NH2, ou C1-8 aminoalquila; preferivelmente R6 é C1-8 alquila não substituída, ou C1-8 haloalquila; mais preferivelmente R6 é -CH3, -CH2F, -CHF2, ou -CF3; L é uma ligação; e A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, e R8 são como definidos na fórmula (I).
[00068] Em uma outra modalidade de fórmula (I), R1 é C2-8 alquila substituída ou não substituída; preferivelmente R1 é t-butila; R2 é F; R3, R4 e R5 são H; R6 é C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, -CN, -CONH2, -NH2, ou C1-8 ami- noalquila substituída ou não substituída; preferivelmente R6 é C1-8 alquila não substituída, ou C1-8 haloalquila; mais preferivelmente R6 é - CH3, -CH2F, -CHF2, ou -CF3; L é uma ligação; e A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, e R8 são como definidos na fórmula (I).
[00069] Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são representados pela fórmula (II), ou sais dos mes- mos:
Figure img0006
[00070] onde R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C2-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, C1-8 alquilamino substituído ou não substituído, e C3-10 he- terociclila substituída ou não substituída; R2 é H, F, Cl, ou C1-8 alcóxi substituído ou não substituído; ou R1 e R2 juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel carbocílico não aromático ou um anel heterocílico; R3 é H, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, ou halo; R4 é H ou F; R5 é H, F, Cl, ou -CH3; R6 é H, halo, -CN, -CO2Ra, -CONH2, - NH2, C1-8 aminoalquila substituída ou não substituída, C1-8 alquila substituída ou não substituída, ou C1-8 alcóxi substituído ou não substituído; Ra é H ou C1-8 alquila substituída ou não substituída; onde R5 e R6 po- dem juntos formar um anel carbocílico; L é uma ligação, -CH2-, ou - CH(CH3)-; Z é selecionado a partir do grupo consistindo em
Figure img0007
[00071] e N-dos mesmos; onde o grupo Z pode não substituído ou subs-tituído por 1 a 3 substituintes R8 independentemente selecionados; cada R8 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, - CN, -OH, oxo, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, -NR20R21, arila substituída ou não substituída, hete- roarila substituída ou não substituída, e heterociclila substituída ou não substituída; e R20 e R21 são cada um independentemente H, ou C1-8 alquila substituída ou não substituída.
[00072] Em uma modalidade de fórmula II, Z é selecionado a partir do grupo consistindo em: quinolinila substituída ou não substituída, isoquinolinila substituída ou não substituída, 1,6-naftiridinila substituída ou não substituída, cinolinila substituída ou não substituída, ftalazinila substituída ou não substituída, quinazolinila substituída ou não substi-tuída.
[00073] Em uma modalidade de fórmula (II), R1 é C2-8 alquila substituída ou não substituída; preferivelmente R1 é t-butila; R2, R3, R4 e R5 são H; e R6 é C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, -CN, -CONH2, -NH2, ou C1-8 aminoalqui- la substituída ou não substituída; preferivelmente R6 é C1-8 alquila não substituída, ou C1-8 haloalquila; mais preferivelmente R6 é -CH3, -CH2F, -CHF2, ou -CF3.
[00074] Em uma outra modalidade de fórmula (II), R1 é C2-8 alquila substituída ou não substituída; preferivelmente R1 é t-butila; R2 é F; R3, R4 e R5 são H; e R6 é C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, -CN, -CONH2, -NH2, ou C1-8 ami- noalquila substituída ou não substituída; preferivelmente R6 é C1-8 alquila não substituída, ou C1-8 haloalquila; mais preferivelmente R6 é - CH3, -CH2F, -CHF2, ou -CF3.
[00075] Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) da presente invenção são representados pela fórmula (IIIa) ou (IIIb), ou sais dos mesmos:
Figure img0008
[00076] onde R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C2-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, C1-8 alquilamino substituído ou não substituído, e C3-10 he- terociclila substituída ou não substituída; preferivelmente C2-8 alquila substituída ou não substituída; mais preferivelmente t-butila; R2 é H, F, Cl, ou C1-8 alcóxi substituído ou não substituído; preferivelmente H ou F; mais preferivelmente H; ou R1 e R2 juntos com os átomos de car- bonoao qual eles são anexados formam um anel carbocílico não aromático ou um anel heterocílico; R3 é H, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, ou halo; preferivelmente H ou halo; mais preferivelmente H; R4 é H ou F; preferivelmente H; R5 é H, F, Cl, ou -CH3; preferivelmente H; R6 é H, halo, -CN, - CO2Ra, -CONH2, -NH2, C1-8 aminoalquila substituída ou não substituída, C1-8 alquila substituída ou não substituída, ou C1-8 alcóxi substituído ou não substituído; preferivelmente C1-8 alquila não substituída, ou C1-8 haloalquila; mais preferivelmente -CH3, -CH2F, -CHF2, ou -CF3; Ra é H ou C1-8 alquila substituída ou não substituída; ou onde R5 e R6 juntos com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel carboxíclico; cada R8 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, -CN, -OH, oxo, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, e - NR20R21, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, e heterociclila substituída ou não substituída; R20 e R21 são cada um independentemente H, ou C1-8 alquila substituída ou não substituída; e n é 0, 1, 2, ou 3.
[00077] Em uma modalidade de fórmula (IIIa) ou (IIIb), R1 é C2-8 alquila substituída ou não substituída; preferivelmente R1 é t-butila; R2, R3, R4 e R5 são H; R6 é C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, -CN, -CONH2, -NH2, ou C1-8 ami- noalquila substituída ou não substituída; preferivelmente R6 é C1-8 alquila não substituída, ou C1-8 haloalquila; mais preferivelmente R6 é - CH3, -CH2F, -CHF2, ou -CF3; L é uma ligação; e A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, e R8 são como definidos na fórmula (I).
[00078] Em uma modalidade de fórmula (IIIa) ou (IIIb), R1 é C2-8 alquila substituída ou não substituída; preferivelmente R1 é t-butila; R2 é F; R3, R4 e R5 são H; R6 é C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, -CN, -CONH2, -NH2, ou C1-8 aminoalquila substituída ou não substituída; preferivelmente R6 é C1-8 alquila não substituída, ou C1-8 haloalquila; mais preferivelmente R6 é - CH3, -CH2F, -CHF2, ou -CF3; L é uma ligação; e A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, e R8 são como definidos na fórmula (I).
[00079] Em uma modalidade de fórmula (IIIa) ou (IIIb), R1 é selecio- nado a partir do grupo consistindo em -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, - C(CH3)2CH2CH3, C(CH2CH2)CN, -C(OH)(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OCH2CH(CH3)2, -OCF3, e morfolino; preferi-velmente R1 é -C(CH3)3; R2 é H, F, ou Cl; preferivelmente R2 é H ou F; R1 e R2 podem juntos form -OC(CH3)2CH2- ou -C(CH3)2CH2CH2-; R3 é H, -CH3, ou -OCH3; preferivelmente R3 é H; R4 é H ou F; preferivelmente R4 é H; R5 é H; R6 é H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, C3H7, -CH2F, -CHF2, -CF2CH3, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2CN, -CN, ou -CONH2; preferivelmente R6 é -CH3, -CH2F, -CHF2, ou -CF3; e R8 é cada um independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -N(CH3)2, e -CN; preferivelmente R8 é H ou -NH2.
[00080] Em algumas modalidades, R2 é H. Em algumas modalidades, R2 é F.
[00081] Em uma modalidade, os compostos de fórmula (IIIa) ou (IIIb), ou sais dos mesmos são selected a partir do grupo consistindo em:
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Substituintes R1 preferidos
[00082] Nas fórmulas (I, II, IIIa, e IIIb), R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C2-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, C1-8 alquilamino substituído ou não substituído, e C3-10 heterociclila substituída ou não substituída. Quando R1 é alquila substituída, o grupo alquila é preferivelmente substituído por halo ou hidróxi. Quando R1 é alcóxi substituído, o grupo alcóxi é preferivelmente substituído por halo. Preferivelmente R1 é C2-8 alquila não substituída, incluindo C3-8 cicloalquila, C2-8 haloalquila, C1-8 hidroxialquila, C1-8 alcóxi não substituído, C1-8 haloalcóxi, e C1-8 alqui- lamino; mais preferivelmente C2-8 alquila não substituída, C2-8 haloal- quila, C1-8 alcóxi não substituído, e C1-8 alquilamino; ainda mais preferivelmente C2-8 alquila não substituída, C1-8 alcóxi não substituído, e morfolino; ainda mais preferivelmente C2-8 não substituída; e o mais preferivelmente t-butila.
Substituintes R6 preferidos
[00083] Nas fórmulas (I, II, IIIa, e IIIb), R6 é H, halo, -CN, -CO2Ra, - CONH2, -NH2, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, ou C1-8 aminoalquila substituída ou não substituída. Quando R6 é alquila substituída, o grupo alquila é preferi-velmente substituído por halo, hidróxi, alcóxi, ou ciano. Preferivelmente R6 é -CN, -CONH2, -NH2, C1-8 alquila não substituída, C1-8 haloalquila não substituída, e C1-8 alcóxi não substituído; mais preferivelmente C1-8 alquila não substituída, ou C1-8 haloalquila não substituída, ainda mais preferivelmente C1-8 alquila não substituída; o mais preferivelmente metila. Composições que Modulam a Atividade de Quimiocina
[00084] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona composições que modulam a atividade de quimiocina, especificamente a atividade de CCR(9). Geralmente, as composições para a modulação da atividade do receptor de quimiocina em humanos e animais irá compreender um excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável e um composto com qualquer das fórmulas I-III.
[00085] O termo "composição" como aqui utilizado destina-se a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Por "farmaceuticamente aceitável" pretende-se dizer que o veículo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não ser deletério para o seu recipiente.
[00086] As composições farmacêuticas para a administração dos compostos da presente invenção podem ser convenientemente apre-sentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de colocar o ingrediente ativo em associação com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas uniforme e intimamente associando o ingrediente ativo com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido ou ambos, e então, se necessário, moldando o produto na formulação desejada. Na composição far-macêutica o composto ativo objeto está incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado sobre o processo ou estado das doenças.
[00087] As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões e autoemulsificações como descrito na patente US No. 6.451.339, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas. Tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados de agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes a fim de proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxi-cos que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes ex- cipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como celulose, dióxido de silício, óxido de alumínio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, glicose, manitol, sorbitol, lactose fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e de desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, PVP, celulose, PEG, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos ente- ricamente ou de outra forma por meio de técnicas conhecidas para re-tardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim proporcionar uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardamento no tempo tal como mo- noestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregue. Eles também podem ser revestidos pelas técnicas descritas na Pat. U.S Nos 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874 para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada.
[00088] As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas duras de gelatina em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida, ou azeite de oliva. Além disso, as emulsões podem ser preparadas com um componente não miscível em água, tal como óleos e estabilizada com tensoativos tais como mono e diglicerídeos, ésteres de PEG e similares.
[00089] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo estea- rato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetileno- oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monoo- leato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo mono-oleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo etila, ou n-propila, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
[00090] As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como os estabelecidos acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
[00091] Os pós dispersíveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectan- te, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes disper- santes ou umectantes e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo agentes edulcorantes, agentes aromatizantes e corantes, também podem estar presentes.
[00092] As composições farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo parafina líquida ou misturas destes. Os agentes emulsionantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo goma arábica ou goma adragante, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo mono-oleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo mono-oleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes e aromatizantes.
[00093] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, um conser-vante, e agentes aromatizantes e corantes. As soluções orais podem ser preparadas em combinação com, por exemplo, ciclodextrina, PEG e tensoativos.
[00094] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando os agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução estéril injetável ou suspensão em um diluente ou solvente parentericamente aceitável, não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis, fixo são convencionalmente utilizados como um meio solvente ou suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo brando pode ser empregue, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oleico encontram uso na preparação de injetáveis.
[00095] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas por mistura do fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido a tem-peraturas normais mas líquido à temperatura retal e irá, portanto, der-reter no reto para liberar o fármaco. Tais materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis. Além disso, os compostos podem ser admi-nistrados via entrega ocular por meio de soluções ou pomadas. Ainda adicionalmente, a administração transdérmica de compostos em questão pode ser realizada por meio de emplastros iontoforéticos e semelhantes.
[00096] Para uso tópico, pomadas, cremes, geleias, soluções ou suspensões que contêm os compostos da presente invenção são em-pregues. Como aqui utilizado, a aplicação tópica também se destina a incluir o uso de lavagens bucais e gargarejos.
[00097] As composições e os métodos da presente invenção far-macêuticas podem ainda compreender outros compostos terapeutica- mente ativos como aqui referidos, tais como os aplicados no tratamento das condições patológicas acima mencionadas.
[00098] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma composição constituída por um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto da invenção.
Métodos de Tratamento
[00099] Dependendo da doença a ser tratada e da condição do indivíduo, os compostos e as composições da presente invenção podem ser administrados por via oral, parentérica (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção intracisternal ou infusão, injeção subcutânea, ou implante), inalação, nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica e podem ser formulados, isoladamente ou em conjunto, em formulações de dosagem unitária adequadas contendo veículos convencionais, adjuvantes aceitáveis farmaceuticamente não tóxicos e veículos adequados para cada via de administração. A presente invenção contempla também a administração dos compostos e composições da presente invenção em uma formulação de depósito.
[000100] No tratamento ou prevenção de condições que requerem a modulação dos receptores de quimiocinas um nível de dosagem apro-priado irá geralmente ser cerca de 0,001 a 100 mg por kg de peso cor-poral do paciente por dia que pode ser administrado em doses únicas ou múltiplas. De preferência, o nível de dosagem será de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg por dia; mais preferencialmente cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,01 a 25 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 10 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a 5 mg/kg por dia. Dentro desta faixa a dosagem pode de 0,005 a 0,05, 0,05 a 0,5, 0,5 e 5,0, ou 5,0 a 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições são de preferência proporcionadas na forma de comprimidos contendo 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado. Os com-postos podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes por dia, preferencialmente uma ou duas vezes por dia.
[000101] Será entendido, no entanto, que o nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer paciente particular pode ser variada e dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregue, a estabilidade metabólica e duração da ação desse composto, a idade, peso corporal, características hereditárias, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, gravidade da condição particular, e o hospedeiro submetido a terapia.
[000102] Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção são administrados como parte de uma terapia de combinação. Por exemplo, uma quantidade de um agente quimioterapêutico ou de radiação é administrada ao paciente antes de, subsequente a, ou em combinação com os compostos da presente invenção. Em algumas modalidades, a quantidade é subterapêutica quando o agente quimio- terapêutico ou de radiação é administrado isoladamente. Os versados na técnica apreciarão que "combinações" podem envolver combinações de tratamentos (isto é, dois ou mais fármacos podem ser administrados como uma mistura, ou, pelo menos, simultaneamente ou, pelo menos, introduzidos em um indivíduo em momentos diferentes, mas de tal modo que ambos estejam na corrente sanguínea de um paciente, ao mesmo tempo). Além disso, as composições da presente invenção podem ser administradas antes de ou subsequente a um segundo regime terapêutico, por exemplo, antes de ou subsequentemente a uma dose de quimioterapia ou irradiação.
[000103] Em ainda outras modalidades, os métodos presentes referem-se ao tratamento de doenças alérgicas, em que um composto ou composição da invenção é administrado por si só ou em combinação com um segundo agente terapêutico, em que o referido segundo agente terapêutico é um anti-histamínico ou um anti-inflamatório. Quando usados em combinação, o praticante pode administrar uma combinação do composto ou da composição da presente invenção e um segundo agente terapêutico. Além disso, o composto ou a composição e o segundo agente terapêutico podem ser administrados sequencialmente, em qualquer ordem.
[000104] Os compostos e as composições da presente invenção podem ser combinados com outros compostos e composições que possuem utilidades relacionadas para prevenir e tratar a condição ou a doença de interesse, tais como condições e doenças inflamatórias, incluindo a doença inflamatória do intestino (incluindo doença de Crohn e colite ulcerosa), doenças alérgicas, psoríase, dermatite atópi- ca e asma, e aquelas patologias referidas acima. Seleção dos agentes adequados para serem utilizados em terapias de combinação pode ser feita de por um versado comum na técnica. A combinação de agentes terapêuticos pode atuar sinergisticamente para efetuar o tratamento ou prevenção dos vários distúrbios. Usando esta abordagem, pode-se ser capaz de alcançar uma eficácia terapêutica com dosagens baixas de cada agente, reduzindo assim o potencial para efeitos colaterais adversos.
[000105] Ao tratar, prevenir, melhorar, controlar ou reduzir o risco de inflamação, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em conjunto com um agente anti-inflamatório ou analgésico tal como um agonista de opiato, um inibidor de lipoxigenase, tal como um inibidor de 5-lipoxigenase, um inibidor de ciclo-oxigenase, tal como um inibidor da ciclo-oxigenase-2, um inibidor de interleucina, tal como um inibidor de interleucina-1, um antagonista de NMDA, um inibidor de óxido nítrico ou um inibidor da síntese de óxido nítrico, aminossalicila- tos, corticosteroides e outros fármacos imunossupressores, um agente anti-inflamatório não esteroide, ou um agente anti-inflamatório supressor de citocina, por exemplo com um composto tal como acetaminofe- no, aspirina, codeína, sequestrantes de TNF biológicos, agentes bioló-gicos que se dirigem a α4β7, inibidores de ACE2, inibidores da proteína C linase, fentanila, ibuprofeno, indometacina, cetorolac, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, um analgésico esteroidal, sufentani- la, sunlindac, tenidap, e outros semelhantes.
[000106] Do mesmo modo, os compostos da presente invenção podem ser administrados com um analgésico; um potenciador, tal como a cafeína, um antagonista H2, simeticona, alumínio ou hidróxido de magnésio; um descongestionante tal como pseudoefedrina; um anti- tussígeno tal como a codeína; um diurético; um anti-histamínico sedativo ou não sedativo; um antagonista de antígeno muito tardio (VLA-4); um imunossupressor, como a ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, agonistas do receptor EDG, ou outros imunossupressores do tipo FK- 506; um esteroide; um agente antiasmático não esteroidal, tais como 2-agonista, antagonista de leucotrienos, ou inibidor da biossíntese de leucotrienos; um inibidor de fosfodiesterase tipo IV (PDE-IV); um agente de abaixamento de colesterol tal como inibidores da HMG-CoA re- dutase, sequestrantes, ou inibidor de absorção de colesterol; e um agente antidiabético, tais como insulina, inibidores α-glucosidase ou glitazonas.
[000107] A proporção em peso do composto da presente invenção para o segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada irá ser utilizada. Assim, por exemplo, quando um composto da presente invenção é combinado com um NSAID a razão em peso do composto da presente invenção para o NSAID variará geralmente entre cerca de 1000: 1 a cerca de 1: 1000, de preferência cerca de 200: 1 a cerca de 1: 200. As combinações de um composto da presente invenção e outros ingredientes ativos vão geralmente também estar dentro da faixa acima mencionada, mas em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente ativo deve ser utilizada.
Métodos de Tratar ou Prevenir Condições ou Doenças mediadas por CCR(9)
[000108] Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona métodos de tratamento ou prevenção de uma condição ou doença mediada por CCR(9) através da administração a um indivíduo que tem uma tal condição ou doença de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer composto de fórmulas acima. Os compostos para uso nos presentes métodos incluem os compostos de acordo com as fórmulas acima, os fornecidos acima como modalidades, os especificamente exemplificados nos Exemplos abaixo, e os fornecidos com estruturas específicas aqui descritas. O "indivíduo" é aqui definido para incluir animais, tais como mamíferos, incluindo, mas não se limitando a, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e semelhantes. Em modalidades preferidas, o indivíduo é um ser humano.
[000109] Tal como aqui utilizada, a frase "condição ou doença mediada por CCR(9)" e frases e termos relacionados referem-se a uma condição ou doença caracterizada por atividade funcional de CCR(9) inapropriada, isto é, menor ou maior do que a normal. A atividade funcional de CCR(9) inadequada pode surgir como o resultado de expressão de CCR(9) em células que normalmente não expressam CCR(9), o aumento da expressão de CCR(9) (levando a, por exemplo, distúrbios e doenças inflamatórias e imunorreguladoras) ou expressão de CCR(9) dimunuída. A atividade funcional de CCR(9) inadequada também pode surgir como o resultado de secreção TECK por células que normalmente não segregam TECK, maior expressão de TECK (levando a, por exemplo, distúrbios e doenças inflamatórias e imunorregula- doras) ou diminuição da expressão de TECK. A condição ou doença mediada por CCR(9) pode ser completa ou parcialmente mediada pela atividade funcional de CCR (9) inadequada. No entanto, uma condição ou doença mediada por CCR(9) é uma em que a modulação de CCR(9) resulta em algum efeito sobre a condição ou doença subjacente (por exemplo, um antagonista de CCR(9) resulta em alguma melhoria no bem-estar do paciente em pelo menos alguns pacientes).
[000110] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade do composto em questão que irá desencadear a resposta biológica ou médica de uma célula, tecido, sistema, ou animal, tal como um humano, que está sendo buscada pelo investigador, veterinário, médico ou outro prestador de tratamento.
[000111] As doenças e condições associadas com inflamação, distúrbios imunes, infecções e câncer podem ser tratadas ou prevenidas com os presentes compostos, composições e métodos. Em um grupo de modalidades, doenças ou condições, incluindo doenças crônicas, de seres humanos ou de outras espécies podem ser tratadas com inibidores de função CCR(9). Estas doenças ou condições incluem: (1) doenças alérgicas tais como a anafilaxia sistêmica ou respostas a hi- persensibilidade, alergias a fármacos, alergias a picadas de insetos e alergias alimentares, (2) doenças inflamatórias do intestino, tais como a doença de Crohn, colite ulcerativa, colite microscópica, ileíte e enterite, e íleo pós-operatório, (3) vaginite, (4) psoríase e dermatoses inflamatórias, tais como dermatite, eczema, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, urticária e prurido, (5) vasculite, (6) espondiloartropa- tias, (7) escleroderma, (8) asma e doenças alérgicas respiratórias, tais como asma alérgica, rinite alérgica, doenças de hipersensibilidade pulmonar e similares, (9) doenças autoimunes, tais como fibromialagia, espondilite anquilosante, RA juvenil, doença de Still, RA juvenil poliar- ticular, RA juvenil pauciarticular, polimialgia reumática, artrite reuma- toide, artrite psoriática, osteoartrite, artrite poliarticular, esclerose múltipla, lúpus sistémico eritematoso, diabetes tipo I, diabetes tipo II, glo- merulonefrite, e similares, (10) rejeição a enxertos (incluindo a rejeição a aloenxertos), (11) doença do enxerto-v-hospedeiro (incluindo ambas aguda e crônica), (12) outras doenças em que respostas inflamatórias indesejadas devem ser inibidas, tais como aterosclerose, miosite, do-enças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer), ence- falite, meningite, hepatite, nefrite, sepsia, sarcoidose, conjuntivite alér-gica, otite, doença pulmonar obstrutiva crônica, sinusite, síndrome de Behçet e gota, (13) alergias alimentares mediadas imunes, tais como doença celíaca (celíaca), (14) fibrose pulmonar e outras doenças fibró- ticas, (15) síndrome do intestino irritável, (16) colangite esclerosante primária, (17) câncer (incluindo primário ou metastático), (18) síndrome bacteriana como a colite hemorrágica e síndrome hemolítica urêmica, (19) melanoma, (20) colangite esclerosante primária, (21) íleo pós- operatório, (22) hepatite, e (23) doenças inflamatórias hepáticas asso-ciadas.
[000112] Em outro grupo de modalidades, as doenças ou condições podem ser tratadas com moduladores e agonistas da função CCR(9). Exemplos de doenças a serem tratadas através da modulação da função CCR(9) incluem cânceres, doenças cardiovasculares, doenças em que a angiogênese ou neovascularização desempenham um papel (doenças neoplásicas, retinopatia e degeneração macular), doenças infecciosas (virais, por exemplo, a infecção pelo HIV, e infecções bac- terianas) e doenças imunossupressoras, tais como as condições de transplantes de órgãos transplantados e as condições da pele. O termo "condições de transplante de órgãos" significa incluir condições de transplante de medula óssea e condições de transplante de órgãos sólidos (por exemplo, rim, fígado, pulmão, coração, pâncreas, ou uma combinação destes).
[000113] Preferivelmente, os métodos presentes referem-se ao tra-tamento de doenças ou condições selecionadas dentre doença infla- matória do intestino incluindo doença de Crohn e a colite ulcerosa, do-enças alérgicas, psoríase, dermatite atópica e asma, doenças autoi- munes, tais como artrite reumatoide e imunomediadas, tais como doença de Coelaic.
[000114] Em ainda outras modalidades, os métodos presentes referem-se ao tratamento da psoríase, onde um composto ou composição da presente invenção é utilizado sozinho ou em combinação com um segundo agente terapêutico, tal como um corticosteroide, um lubrificante, um agente queratolítico, um derivado de vitamina D3, PUVA e antralina.
[000115] Em outras modalidades, os métodos presentes referem-se ao tratamento de dermatite atópica utilizando um composto ou composição da presente invenção por si só ou em combinação com um segundo agente terapêutico, tal como um lubrificante e um corticosteroi- de.
[000116] Em outras modalidades, os métodos presentes referem-se ao tratamento de asma usando um composto ou composição da presente invenção por si só ou em combinação com um segundo agente terapêutico, tal como um p2-agonista e um corticosteroide.
Preparação de Moduladores
[000117] Os exemplos seguintes são oferecidos para ilustrar, mas não limitar, a invenção reivindicada.
[000118] Além disso, os versados na técnica irão reconhecer que as moléculas reivindicadas nesta patente podem ser sintetizadas usando uma variedade de transformações de química orgânica padrão.
[000119] Certos tipos de reação geral amplamente utilizados para sintetizar compostos alvo nesta invenção são resumidos nos exemplos. Especificamente, os procedimentos gerais para a formação de sulfonamida e formação de N-óxido de aza-arila estão descritos aqui e foram empregues rotineiramente.
[000120] Enquanto não pretende ser exaustiva, transformações or-gânicas sintéticas representativas que podem ser utilizadas para pre-parar os compostos da invenção estão incluídas a seguir.
[000121] Estas transformações representativas incluem; manipulações de grupo funcional padrão; reduções tais como nitro para amino; oxidações de grupos funcionais, incluindo os álcoois e aza-arilas; substituições de arila via IPSO ou outros mecanismos para a introdução de uma variedade de grupos incluindo nitrila, metila e halogênio; introduções e remoções de grupo de proteção; formação e reação de Grignard com um eletrófilo; acoplamentos cruzados mediados por metais incluindo mas não limitados a reações de Buckwald, Suzuki e Sonigashira; halogenações e outras reações de substituição eletrofíli- cas aromáticas; formações de sal de diazônio e reações destas espé-cies; eterificações; condensações ciclativas, desidratações, oxidações e reduções que levam a grupos heteroarila; metalações e transmetala- ções de arila e reação da emissão de espécie de metal de arila com um eletrófilo tal como um cloreto de ácido ou amida de Weinreb; ami- dações; esterificações; reações de substituição nucleofílica; alquila- ções, acilações; formação de sulfonamida; clorossulfonilações; éster e hidrólises relacionadas, e outros semelhantes.
[000122] Certas moléculas reivindicadas nesta patente podem existir em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas e todas essas variantes desses compostos estão dentro do âmbito da invenção. Em particular, quando R8 representa OH e orto em relação a um átomo de nitrogênio, embora ilustrado pela fórmula como N=C(OH)-, deve ser entendido que a forma tautomérica -NH-C(O)-, também está dentro do âmbito da fórmula.
[000123] Nas descrições das sínteses que se seguem, alguns pre-cursores foram obtidos de fontes comerciais. Estas fontes comerciais incluem Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorpo rated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals, e GFS Chemicals.
[000124] Os compostos da invenção, incluindo aqueles listados na tabela de atividades, podem ser feitos pelos métodos e abordagens descritas na seguinte seção experimental, e pelo uso de transformações de química orgânica padrão que são bem conhecidas dos versados na técnica.
Exemplos
[000125] Compostos exemplares utilizados no método da invenção e em composições farmacêuticas da invenção incluem, mas não estão limitados aos compostos listados na tabela a seguir. Os sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos compostos listados na tabela são também úteis no método da invenção e em composições farmacêuticas da invenção. Estes compostos estão dentro do âmbito da presente invenção e foram testados para a atividade de CCR(9) tal como descrito abaixo.
[000126] Os compostos da invenção foram testados para a atividade no ensaio de quimiotaxia aqui descrito na secção abaixo intitulada "Exemplos de ensaio in vitro", em que o "ensaio de quimiotaxia" é des-crito. Todos os compostos listados na Tabela 1 tem IC50 de <1000 nM no ensaio de quimiotaxia. Tabela 1: Compostos exemplares com atividade de CCR(9) em ensaio de mobilização de cálcio. Compostos tendo um Valor de IC50 de menos do que 100 nM são rotulados (+++); de 100-1000 nM são rotula-
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Tabela 2: Compostos exemplares com atividade de CCR(9) em ensaio de migração sérico. Compostos tendo um valor de EC50 de menos do que 500 nM são rotulados (+++); de 501-2500 nM são rotulados (++); e
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[000127] Os reagentes e solventes utilizados abaixo podem ser obtidos a partir de fontes comerciais tais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EUA). 1H-RMN foram registados em um es- pectrômetro de RMN de 400 MHz Varian Mercury. Os picos significativos estão tabulados na ordem: multiplicidade (br, largo; s, singuleto, d, dupleto, t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto) e o número de prótons. Resultados de espectrometria de massa são comunicados como a razão da massa sobre a carga, seguido pela abundância relativa de cada íon (em parênteses). Nas tabelas, um único valor m/e é relatado para íon M+H (ou, como referido, M-H, M+ Na, etc.) contendo os isótopos atômicos mais comuns. Padrões de isótopos correspondem à fórmula esperada em todos os casos. Análise de espectrometria de massa de ionização por eletropulverização (ESI) foi realizada em um espectrômetro de massa de de eletropulverização MSD Hewlett- Packard usando a HPLC HP1100 para a entrega da amostra. Normalmente o analito foi dissolvido em metanol a 0,1 mg/mL e 1 microlitro foi infundido com o solvente de entrega no espectrômetro de massa, que foi escaneado de 100-1500 dáltons. Todos os compostos puderam ser analisados no modo ESI positivo, utilizando acetonitrila / água com 1% de ácido fórmico como solvente de entrega. Os compostos proporcionados a seguir também puderam ser analisados no modo ESI negativo, utilizando 2 mM de NH4OAc em acetonitrila / água como sistema de entrega.
[000128] Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados pela Síntese Geral A mostrada abaixo. Tratamento de um cloreto de arilsulfonila da fórmula A com a amina de pirazol B, na presença de uma base, tal como piridina, a uma temperatura adequada, por exemplo 80 °C, proporciona as aril sulfonamidas de fórmula C. As aminas de pirazol, B, podem ser sintetizadas por tratamento de hidrazina D com nitrila C a uma temperatura elevada em um solvente apropriado tal como etanol. Um versado na técnica compreenderá que os substi- tuintes, incluindo, por exemplo, R1, R2, R3, R4, e R6 podem precisar de ser protegidos como é conhecido para um versado na técnica, com grupos protetores normais, durante a síntese dependendo da sua rea- tividade com as condições de reação. Síntese Geral A
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Exemplo 1: Síntese de 4-1-butil-N-(3-metil-1-(quinazolin-4-il)-1 H- pirazol-5-il)benzenossulfonamida
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[000129] A uma solução em agitação de 4-hidrazinoquinazolina (0,16 g, 1,0 mmol) e 3-oxo-butironitrila (0,083 g, 1,0 mmol) em etanol (10 mL) foi aquecida a 60 °C durante 18 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 30% de acetato de etila em hexanos) para dar o composto desejado (0,20 g, 0,089 mmol, 89%).
[000130] A uma mistura de cloreto de 4-hidrazinilisoquinolina (0,084 g, 0,36 mmol) e 3-metil-1-(quinazolin-4-il)-1H-pirazol-5 amina (0,067 g, 0,30 mmol) em piridina (0,6 mL) foi aquecida a 80 °C durante 15 h, com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, o diclo- rometano foi adicionado à mistura de reação e lavado com 1 M de hi- drogeno sulfato de sódio aquoso (1 ml). A camada aquosa foi adicio-nalmente extraída com diclorometano (2 x 5 mL), e as camadas orgâ-nicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 560% de acetato de etila em hexanos) para dar o composto do título como um sólido branco (0,30 g, 0,071 mmol, 24%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 10,92 (s, 1 H), 9,27 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1 H), 9,98 (s, 1 H), 7,99 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1 H), 7,89 (ddd, J = 1,2, 6,8, 8,4 Hz, 1 H), 7,66-7,61 (m, 2 H), 7,28-7,25 (m, 2 H), 6,34 (s, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 1,13 (s, 9 H); MS: (ES) m/z calculado para C22H24F3N5O2S [M + H]+ 422,2, encontrado 422,3 Exemplo 2: Síntese de 4-1-butil-N-(1-(isoquinolin-4-il)-3-metil-1 H- pirazol-5-il)benzenossulfonamida
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[000131] a) A uma solução em agitação de 4-aminoisoquinolina (1,4 g, 10,0 mmol) em N ácido clorídrico aquoso a 5 (12 mL) a 0 °C foi adi-cionada uma solução de nitrito de sódio (NaNO2, 0,069 g, 10,0 mmol) em água desionizada água (1 ml), enquanto se mantém a temperatura interna abaixo de 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min e uma solução de estanho (II) di-hidratado (SnC^2H2O, 5,6 g, 25,0 mmol) dissolvida em ácido clorídrico concentrado (5 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e a solução foi ajustada para pH -12-14 com 20% de hidróxido de sódio aquoso a mistura foi extraída com 2:1 CHCl3/iPrOH. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 50% de acetato de etila em hexanos) para dar o composto desejado (0,84 g, 5,3 mmol, 53%).
[000132] b) A uma suspensão com agitação de 4- hidrazinilisoquinolina (0,32 g, 2,0 mmol) e 3-oxo-butironitrila (0,16 g, 0,19 mmol) em etanol (10 mL) foi aquecida a 80 °C durante 3 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, 20% de hidróxido de sódio aquoso (1 ml) foi adicionado à mistura de reação e foi ainda aquecido a 80 °C durante 1 h. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em 1: 1 de diclorometano / metanol (40 mL) e as fases foram separadas. A camada orgânica foi seca (NaNO2), e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 50-100% de acetato de etila em hexanos) para dar o produto desejado (0,36 g, 1,6 mmol, 81%).
[000133] c) Uma mistura de cloreto de 4-t-butilbenzenossulfonila (0,10 g, 0,43 mmol) e 1 (isoquinolin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-5-amina (0,080 g, 0,36 mmol) em piridina (5 mL) foi aquecida a 80 °C durante 15 h, com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 50-100% de acetato de etila em hexanos) para dar o composto do título como um sólido branco (0,18 g, 0,12 mmol, 27%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,89 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,87 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1 H), 7,58-7,53 (m, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,39-7,35 (m, 3 H), 6,25 (s, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 1,32 (s, 9 H); MS: (ES) m/z calculado para C23H25N4O2S [M + H]+ 421,2, encontrado 422,2. Exemplo 3: Síntese de 4-1-butil-N-(1-(8-fluoroquinolin-4-il)-3-metil-1 H- pirazol-5-il)benzenossulfonamida
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[000134] a) A uma solução em agitação de 8-fluoroquinolin-4-amina (1,0 g, 6,2 mmol) em ácido clorídrico concentrado (6,2 mL) e água de- sionizada (6,0 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de NaNO2 (0,51 g, 7,4 mmol) em água desionizada (3 ml). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min e uma solução de SnC^2H2O (2,8 g, 12,4 mmol) dissolvido em água desionizada (3 ml) foi então adicionada gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e a suspensão foi basificada com bicarbonato de sódio aquoso. A mistura foi extraída com 2: 1 de CHCl3/iPrOH. A camada orgânica foi lavada com 1 M de bissulfato de sódio aquoso, seca (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O produto bruto resultante foi usado direta- mente sem purificação adicional (0,34 g, 1,9 mmol, 31%).
[000135] b) A uma solução de 4-cloro-8-fluoroquinolina em bruto (0,27 g, 1,5 mmol) e NH2NH2^H2O (1,5 mL, 16,6 mmol) em etanol (1,6 mL) foi aquecida a 160 °C em micro-ondas durante 1 h com agitação. Depois de arrefecer a mistura até a temperatura ambiente, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com 2:1 CHCl3/iPrOH (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (NaNO2), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi utilizado diretamente sem purificação adicional (0,27 g, 1,5 mmol, 100%).
[000136] c) A uma solução em agitação de 8-flúor-4- hidrazinilquinolina bruto (0,27 g, 1,5 mmol) e 3-oxo-butironitrila (0,15 g, 0,19 mmol) em piridina (3 mL) foi aquecida a 80 °C durante 15 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura de reação e extraída com diclo- rometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (NaNO2), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi utilizado diretamente sem purificação adicional (0,14 g, 0,76 mmol, 50%).
[000137] d) Uma mistura de cloreto de 4-t-butilbenzenossulfonila (0,13 g, 0,55 mmol) e 1 (8-fluoroquinolin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-5- amina bruto (0,14 g, 0,55 mmol) em piridina (1 mL) foi aquecida a 80 °C durante 15 h, com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, o diclorometano foi adicionado à mistura de reação e lavado com 1 M de hidrogeno sulfato de sódio aquoso (1 ml). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano (2 x 5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% de TFA como elu- ente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,005 g, 0,011 mmol, 2%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,47-7,41 (m, 5 H), 7,13 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 1,35 (s, 9 H); MS: (ES) m/z calculado para C23H24FN4O2S [M + H]+ 439,5, encontrado 439,3. Exemplo 4: Síntese de 4-t-butil-N-(3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5- il)benzenossulfonamida
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[000138] a) Uma solução de 5-aminoquinolina (0,75 g, 5,2 mmol) em ácido clorídrico concentrado (3,8 mL) foi agitada a 0 °C durante 10 min. Uma solução de nitrito de sódio (0,43 g, 6,2 mmol) em água desi- onizada (0,5 ml) foi adicionada à mistura de reação fria durante 10 minutos e agitada a 0 °C durante 1 hora para formar uma mistura heterogênea. O ácido L-ascórbico (0,95 g, 5,4 mmol) foi então adicionado à mistura da reação durante 10 min. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 45 min. A pasta da reação foi então aquecida a 80 °C durante 20 min e água desionizada (4 ml) foi adicionada. A suspensão foi re-arrefecida a 0 °C e agitada durante 2 h. O sólido foi coletado por filtração e lavado com metanol para dar o produto desejado (0,45 g, 2,8 mmol, 54%).
[000139] b) A uma suspensão com agitação de quinolin-5-il-hidrazina (0,25 g, 1,6 mmol) em 3: 1 de etanol / água desionizada (2,5 mL) foi adicionado 3-oxo-butironitrila (0,13 g, 1,6 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a 60 °C durante 2 h. Após arrefecimento até a tem-peratura ambiente, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e o produto bruto resultante foi usado diretamente sem purificação adicional (0,21 g, 1,5 mmol, 94%)
[000140] c) Uma mistura de cloreto de 4-t-butilbenzenossulfonila (0,59 g, 2,5 mmol) e cloreto de 3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5- amina (0,47 g, 2,1 mmol) em piridina (0,6 mL) foi aquecida a 80 °C durante 15 horas com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, o diclorometano foi adicionado à mistura de reação e lavado com 1 M de hidrogeno sulfato de sódio aquoso (1 ml). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano (2 x 5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 1-10% de metanol, contendo hidróxido de amônio a 10% em diclorometano) para dar o composto do título como um sólido branco (0,18 g, 0,12 mmol, 6%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,87 (dd, J = 1,2, 4,0 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,58-7,53 (m, 4 H), 7,42 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,29-7,23 (m, 1 H), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 1,36 (s, 9 H); MS: (ES) m/z calculado para C23H25N4O2S [M + H]+ 421,2, encontrado 421,3. Exemplo 5: Síntese de N-(3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5-il)-4 (tri- fluorometóxi)benzenossulfonamida
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[000141] A uma mistura em agitação de cloreto de 4-(trifluorometóxi) benzeno-1-sulfonila (0,060 g, 0,23 mmol) e 3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H- pirazol-5-amina (preparada a partir de Exemplo 4 etapa b, 0,050 g, 0,22 mmol) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 80 °C durante 1 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, o diclorometano foi adicionado à mistura de reação e lavado com 1 M de hidrogeno sulfato de sódio aquoso (1 ml). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano (2 x 5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (NaNO2), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 2-10% de metanol em diclorometano) e a purificação por HPLC de fase inversa (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,010 g, 0,022 mmol, 10%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,75 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,56 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,21-7,17 (m, 4 H), 6,12 (s, 1 H), 2,34 (s, 3 H); MS: (ES) m/z calculado para C20H16F3N4O3S [M + H]+ 449,1, encontrado 449,7. Exemplo 6: Síntese de 4-etil-N-(3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5- il)benzenossulfonamida
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[000142] Uma mistura de cloreto de 4-etilbenzenossulfonila (0,033 g, 0,16 mmol) e 3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5 amina (preparada a partir de Exemplo 4 etapa b, 0,030 g, 0,13 mmol) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 80 °C durante 2 h com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, o diclorometano foi adicionado à mistura de reação e lavado com 1 M de hidrogeno sulfato de sódio aquoso (1 ml). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano (2 x 5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,019 g, 0,049 mmol, 38%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,86 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1 H), 7,51-7,46 (m, 3 H), 7,27-7,23 (m, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 2,68 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS: (ES) m / z calculada para C21H21N4O2S [M + H] + 393,2, encontrada 393,2 Exemplo 7: Síntese de 4-isopropil-N-(3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H- pirazol-5-il)benzenossulfonamida
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[000143] Uma mistura de cloreto de 4-t-pentilbenzenossulfonila (0,028 g, 0,13 mmol) e 3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5-amina (preparada a partir de Exemplo 4 etapa b, 0,023 g, 0,10 mmol) em piri- dina (1,0 mL) foi aquecida a 80 °C durante 18 h, com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, o diclorometano foi adicionado à mistura de reação e lavado com 1 M de hidrogeno sulfato de sódio aquoso (1 ml). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano (2 x 5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (Coluna C18, acetonitrila- H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,020 g, 0,05 mmol, 50%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 9,02 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,87-7,33 (m, 2 H), 7,72-7,70 (m, 3 H), 7,35 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 3,04-2,98 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 1,29 (s, 6 H); MS: (ES) m/z calculado para C22H23N4O2S [M + H]+ 407,2, encontrado 407,0. Exemplo 8: Síntese de 4-isopropóxi-N-(3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H- pirazol-5-il)benzenossulfonamida
Figure img0033
[000144] Uma mistura agitada de cloreto de 4-isopropoxibenzeno-1- sulfonila (0,10 g, 0,52 mmol) e 3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5- amina (preparada a partir de Exemplo 4 etapa b, 0,10 g, 0,44 mmol) em piridina (2 mL) foi aquecida a 80 °C durante 1 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura de reação e extraiu-se com diclorometano. A camada orgânica foi seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 2-10% de metanol em diclorometano), seguido por HPLC de fase reversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um branco sólido (0,015 g, 0,036 mmol, 8%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,58 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 7,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,25-7,21 (m, 2 H), 7,14 (dd, J = 0,8, 7,2 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 4,57 (hept, J = 6,0 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); MS: (ES) m/z calculado para C23H23N4O3S [M + H]+ 423,2, encontrado 423,0. Exemplo 9: Síntese de 4-isobutóxi-N-(3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H- pirazol-5-il)benzenossulfonamida
Figure img0034
[000145] A uma solução em agitação de isobutoxibenzeno (0,60 g, 4,0 mmol) em diclorometano (5 mL) a -45 °C foi adicionado ácido clo- rossulfônico (0,6 mL, 9,1 mmol), gota a gota, e a mistura de reação foi agitada a -45 °C durante 1 h. A mistura de reação foi então aquecida até 0 °C e ácido cloro adicional (0,6 mL, 9,1 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi em seguida agitada a 0 °C durante 1 h e vertida em gelo. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificada por cromatografia flash (SiO2, 5-10% de acetato de etila em hexanos) para dar cloreto de 4-isobutoxibenzeno- 1-sulfonila (0,32 g, 1,1 mmol, 28%).
[000146] Uma mistura agitada de cloreto de 4-isobutoxibenzeno-1- sulfonila (0,060 g, 0,24 mmol), 3-metil-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5- amina (etapa b preparada a partir do Exemplo 4, 0,050 g, 0,22 mmol), e 4-(dimetilamino)piridina (DMAP, 0,025 g, 0,20 mmol) em piridina (2 mL) foi aquecida a 80 °C durante 2 h. Um após arrefecimento até a temperatura ambiente, bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 2-5% de metanol em dicloro- metano), seguido por HPLC de fase inversa (Coluna C18, acetonitrila- H2O com 0,1% de TFA como eluente) para se obter o composto do título como um sólido branco (0,041 g, 0,094 mmol, 43%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,84 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,48-7,44 (m, 2 H), 7,23 (d, J = 4,0, Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 4,0, Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 3,72 (dd, J = 2,0, 6,4 Hz, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,13 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,08 (dd, J = 2,4, 6,4 Hz, 6 H); MS: (ES) m/z calculado para C23H25N4O2S [M + H]+ 437,2, encontrado 437,0. Exemplo 10: Síntese de N-(3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5-il)-4-t- pentilbenzenossulfonamida
Figure img0035
[000147] Uma mistura de cloreto de 4-t-pentilbenzenossulfonamida (0,13 g, 0,53 mmol) e 3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5 amina (preparada a partir de Exemplo 4 etapa b, 0,10 g, 0,44 mmol) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 80 °C durante 3 h com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, o diclorometano foi adicionado à mistura de reação e lavado com 1 M de hidrogeno sulfato de sódio aquoso (1 ml). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com di- clorometano (2 x 5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,11 g, 0,24 mmol, 55%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,96 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,54 (dd, J = 4,8, 8,4 Hz, 1 H), 7,46-7,43 (m, 3 H), 6,02 (s, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 1,70 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,34 (s, 6 H), 0,70 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); MS: (ES) m/z calculado para C24H27N4O2S [M + H]+ 435,2, encontrado 435,1. Exemplo 11: Síntese de 4-(2-hidroxipropan-2-il)-N- (3-metil-1-(quinolin- 5-il)-1H-pirazol-5-il)benzenossulfonamida
Figure img0036
[000148] a) Uma mistura de cloreto de 4--acetilbenzeno-1-sulfonila (0,050 g, 0,22 mmol), 3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5-amina (pre-parada a partir de Exemplo 4 etapa b, 0,060 g, 0,27 mmol), e DMAP (0,027 g, 0,22 mmol) em piridina (2 mL) foi aquecida a 80 °C durante 2,5 h, com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, 1 M de hidróxido de lítio aquoso (2 ml) foi adicionado à mistura de reação e agitado durante 2 h. À solução foi adicionado 4: 1 de diclorome- tano / metanol e lavada com cloreto de amônio aquoso a 1 M (5 mL). A solução foi ajustada para pH -8-9 com hidróxido de amônio e as fases foram separadas. A camada orgânica foi seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 2-5% de metanol em diclorometano). O produto foi então recristalizado a partir de uma quantidade mínima de 4: 1 de diclorome- tano / metanol e o sólido foi coletado por filtração de forma a dar o sólido (0,059 g, 0,15 mmol, 66%) desejado.
[000149] b) Uma solução de brometo de metil magnésio (solução 1,4 M em 3: 1 tolueno / THF, 1,4 mL, 2,0 mmol) foi adicionada a um frasco contendo 4-acetil-N-(3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5- il)benzenossulfonamida (0,059 g, 0,15 mmol) em THF (6 mL) a -45 °C com agitação. A mistura de reação foi aquecida lentamente até -10 °C ao longo de 1 h e 4: 1 diclorometano / metanol foi adicionado (2 mL). A camada orgânica foi lavada com cloreto de amônio aquoso saturado, seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi pu-rificado por HPLC de fase inversa (Coluna C18, acetonitrila-FLO com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,020 g, 0,047 mmol, 32%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,81 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,51-7,47 (m, 3 H), 7,36 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1 H), 5,73 (s, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 1,56 (s, 6 H); MS: (ES) m/z calculado para C22H23N4O3S [M + H]+ 433,2, encontrado 433,0. Exemplo 12: Síntese de 2,2-dimetil-N-(3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H- pirazol-5-il)-2,3-di-hidrobenzofurano-5-sulfonamida
Figure img0037
[000150] Uma mistura com agitação de cloreto de 2,2-dimetil-2,3-di- hidro-1-benzofuran-5-sulfonila (0,10 g, 0,41 mmol) e 3-metil-1- (quinolin-5-il)-1H-pyrazol-5-amina (preparada a partir de Exemplo 4 etapa b, 0,11 g, 0,49 mmol) em piridina (0,41 mL) foi aquecida a 80 °C durante 1 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 0-20% de acetato de etila em hexanos), seguido por HPLC de fase inversa (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,070 g, 0,16 mmol, 40%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 9,09 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,87 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 4,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,40-7,38 (m, 2 H), 6,72 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 2,71 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,83 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,36 (s, 6 H); MS: (ES) m/z calculado para C24H25N4O3S [M + H]+ 449,2, encontrado 449,1. Exemplo 13: Síntese de 2,2-dimetil-N-(3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H- pirazol-5-il) croman-6-sulfonamida
Figure img0038
[000151] Uma mistura com agitação de cloreto de 2,2-dimetil-6- sulfonila (0,050 g, 0,22 mmol) e 3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5- amina (preparada a partir de Exemplo 4 etapa b, 0,068 g, 0,26 mmol) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 80 °C durante 15 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, o diclorometano foi adicionado à mistura de reação e lavado com 1 M de solução aquosa saturada de bissulfato de (1 mL). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano (2 x 5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 0-20% de acetato de etila em hexanos), seguido por HPLC de fase inversa (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,010 g, 0,022 mmol, 10%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 9,09 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,87 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 4,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,40-7,38 (m, 2 H), 6,72 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 2,71 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,83 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,36 (s, 6 H); MS: (ES) m/z calculado para C24H25N4O3S [M + H]+ 449,2, encontrado 449,1 Exemplo 14: Síntese de 1,1-dimetil-N-(3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H- pirazol-5-il)-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-sulfonamida
Figure img0039
[000152] a) A uma solução em agitação de 3,3-dimetil-1-indanona (0,10 g, 0,64 mmol) em ácido sulfúrico (0,63 mL) a 0 °C foi adicionado nitrato de potássio (KNO3, 0,063 g, 0,63 mmol) em ácido sulfúrico ácido (0,2 ml). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, em seguida aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 15 h. A mistura de reação foi temperada com gelo e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, acetato de etila 20% em hexanos) para dar o produto desejado (0,096 g, 0,47 mmol, 73%).
[000153] b) Em um frasco de Parr agitador contendo 3,3-dimetil-6- nitro-1-indanona (1,0 g, 4,8 mmol) e hidróxido de paládio sobre carbono (Pd (OH) 2, 20% em peso, 0,52 g) em metanol (2 mL) e ácido metano sulfônico (MeSOsH, 0,4 mL, 6,2 mmol) foi hidrogenado a 50 psi durante 1,5 h. A mistura de reação foi diluída com metanol e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 100% de acetato de etila) para dar o produto desejado (0,34 g, 2,1 mmol, 44%).
[000154] c) A uma solução de ácido acético glacial (8 mL) a 0 °C, foi borbulhado gás de dióxido de enxofre (SO2) durante 30 min. Cloreto de cobre (II) (CuCl2 0,29 g, 2,16 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitada durante 30 min a 0 °C para dar uma solução azul / verde. A outro frasco contendo, 1-dimetilindan-5-amina (0,34 g, 2,13 mmol) em ácido clorídrico concentrado (4,2 mL) a 0 °C foi adicionado NaNO2 (0,22 g, 3,2 mmol) e agitado durante 30 min. Esta solução de diazônio foi então adicionada lentamente à solução de cobre preparada e agitada a 0 °C durante 30 min. A mistura de reação foi então aquecida lentamente até 70 °C ao longo de 2 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi temperada com água desionizada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 0-10% de acetato de etila em he- xanos) para proporcionar o produto desejado (0,067 g, 0,27 mmol, 13%).
[000155] d) Uma mistura de cloreto 1,1-dimetilindan-5-sulfonila (0,030 g, 0,13 mmol) e 3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5-amina (preparada a partir de Exemplo 4 etapa b, 0,028 g, 0,12 mmol) em piri- dina (0,12 mL) foi aquecida a 80 °C durante 1 h com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 20% de acetato de etila em hexanos), seguido por HPLC de fase inversa (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,015 g, 0,036 mmol, 28%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,30 (s, 1 H), 8,90 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 4,0, 8,4 Hz, 1 H), 7,30-7,26 (m, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 2,71 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,84 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,18 (s, 6 H); MS: (ES) m/z calculado para C24H25N4O2S [M + H]+ 433,2, encontrado 433,1. Exemplo 15: Síntese de 3-flúor-'(3-metil-a (quinolin-5-il)-1H-pirazol-5- il)-4 morfolinobenzenossulfonamida
Figure img0040
[000156] a) Uma mistura de 4-bromo-3-fluorobenzeno o cloreto de sulfonila (1,4 g, 5,2 mmol) e 3-metil-a (quinolin-5-il)-1H-pirazol-5 amina (Preparado a partir do Exemplo 4 etapa b, 0,90 g, 4,0 mmol) em piridi- na (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, Theni aquecida a 80 °C durante 2 h. Um após arrefecimento até a temperatura ambiente, ácido clorídrico aquoso a 1 (1 ml) foi adicionado a uma reação de-se a mistura e extraiu-se com diclorometano (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (Si02, 0-10% de metanol em acetato de etila para dar o produto desejado-(0,20 g, 0,43 mmol, 11%).
[000157] b) A mistura de agitação de 4-bromo-3-flúor-N-(3-metil-1- (quinolin-5-il)-1H-pirazol-5-il)benzenossulfonamida (0,07 g, 0,15 mmol), morfolina (0,066 g, 0,75 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) di- paládio (0) (Pd2(dba)3, 0,007 g, 0,008 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)- 1,1'-binaftila (BINAP, 0,014 g, 0,023 mmol), e fosfato de potássio mo- nobásico (K3PO4 •H2O, 0,21 g, 0,90 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF, 6 ml) foi purgada com nitrogênio durante 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 4 h. Um após arrefecimento até a temperatura ambiente, acetato de etila (10 mL) foi adicionada à mistura de reação, com bicarbonato de sódio aquoso saturado e lavada. A camada orgânica foi seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O material foi em bruto resultante foi purificado por HPLC de fase inversa (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para se obter o composto do título como um sólido branco (0,049 g, 0,11 mmol, 70%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,06 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 8,4, 9,6 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 2,4, 12,4 Hz, 1 H), 6,80 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 3,90-3,86 (m, 4 H), 3,21-3,18 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H); MS: (ES) m/z calculado para C23H23FN5O3S [M + H+ 468,2, encontrado 468,2. Exemplo 16: Síntese de 4-1-butil-N-(1-(quinolin-5-il)-1 H-pirazol-5- il)benzenossulfonamida
Figure img0041
[000158] a) A uma solução em agitação de (etoximetileno) malononi- trila (0,38 g, 3,2 mmol) e quinolin-5-il-hidrazina (preparado a partir do Exemplo 4 Etapa A, 0,5 g, 3,2 mmol) em etanol (5 mL) foi aquecida a 80 °C durante 15 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada in vácuo e o sólido em bruto foi utili-zado diretamente sem purificação adicional (0,70 g, 3,0 mmol, 95%).
[000159] b) A uma solução de ácido 5-amino-1-(quinolin-5-il)-1H- pirazole-4-carbonitrila (0,40 g, 1,7 mmol) em ácido clorídrico concentrado (5 mL) foi aquecida a 100 °C durante 15 h, com agitação. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e basificada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi extraída com 2: 1 de clorofórmio / iPrOH e a camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi utilizado diretamente sem purificação adicional (0,36 g, 1,7 mmol, 100%).
[000160] c) Uma mistura agitada de 1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5- amina bruta (0,080 g, 0,38 mmol), cloreto de 4-t-butilbenzenossulfonila (0,13 g, 0,57 mmol), e DMAP (0,068 g, 0,57 mmol) em piridina (1,5 mL) foi aquecida a 80 °C durante 2 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura de reação e extraída com 2: 1 de clorofórmio / iPrOH. A camada orgânica foi seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,010 g, 0,025 mmol, 7%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,87 (dd, J = 2,0, 4,4 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,657,62 (m, 1 H), 7,52-7,42 (m, 3 H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 1,35 (s, 9 H); MS: (ES) m/z calculado para C22H23N4O2S [M + H]+ 407,2, encontrado 407,0. Exemplo 17: Síntese de 4-t-butil-N-(3-etil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5- il)-1H-pirazol-5-il)benzenossulfonamida
Figure img0042
[000161] a) A uma solução de 3-oxopentanonitrila (0,74 g, 7,6 mmol) e quinolin-5-il-hidrazina (preparado a partir do Exemplo 4 Etapa A, 1,0 g, 6,3 mmol) em etanol (5 mL) foi aquecida a 80 °C durante 3 h com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, 20% de hi-dróxido de sódio aquoso (1,5 mL) foi adicionado à mistura de reação e, em seguida, aquecida a 70 °C durante 3 h. A mistura de reação foi ar-refecida até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em 1: 1 de diclorometano / metanol (40 mL) e as fases foram separadas. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 1-10% de metanol, contendo hidróxido de amônio a 10% em dicloro- metano) para dar o produto desejado (0,83 g, 3,5 mmol, 55%).
[000162] b) Uma mistura de cloreto de 4-t-butilbenzenossulfonila (0,064 g, 0,27 mmol) e 3-etil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5-amina (0,05 g, 0,21 mmol) em piridina (0,5 mL) foi aquecida a 80 °C durante 15 h, com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, o diclo- rometano foi adicionado à mistura de reação e lavado com 1 M de hi- drogeno sulfato de sódio aquoso (1 ml). A camada aquosa foi adicio-nalmente extraída com diclorometano (2 x 5 mL), e as camadas orgâ-nicas combinadas foram secas (NaNO2), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em metanol (3 ml) e 1 M de hi-dróxido de sódio aquoso (1,0 mL, 1,0 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi repartido entre diclorometano (3 ml) e 1 M de hidrogeno sulfato de sódio aquoso (3 ml) e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,053 g, 0,12 mmol, 58%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,00 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,0, 8,4 Hz, 1 H), 7,69-7,65 (m, 2 H), 7,59 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1 H), 7,51-7,47 (m, 3 H), 6,05 (s, 1 H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,37 (s, 9 H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS: (ES) m/z calculado para C24H27N4O2S [M + H]+ 435,2, encontrado 435,2. Exemplo 18: Síntese de 4-1-butil-N-(3-ciclopropil-1-(quinolin-5-il)-1 H- pirazol-5-il)benzenossulfonamida
Figure img0043
[000163] a) A uma solução de 3-ciclopropil-3-oxopropanenitrila (0,74 g, 7,6 mmol) e quinolin-5-il-hidrazina (preparado a partir do Exemplo 4 Etapa A, 1,0 g, 6,3 mmol) em etanol (5 mL) foi aquecida a 80 °C durante 3 h com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, 20% de hidróxido de sódio aquoso (1,5 mL) foi adicionado à mistura de reação e aquecida a 70 °C durante 3 h. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em 1: 1 de diclorometano / metanol (40 mL) e as fases foram separadas. A camada orgânica foi seca (NaNO2), e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 1-10% de metanol, contendo hidróxido de amônio a 10% em diclorometano) para dar o produto desejado (0,80 g, 3,2 mmol, 50%).
[000164] b) Uma mistura de cloreto de 4-t-butilbenzenossulfonila (0,061 g, 0,26 mmol) e 3-ciclopropil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5-amina (0,05 g, 0,20 mmol) em piridina (1 mL) foi aquecida a 80 °C durante 15 h, com agitação. Após o arrefecimento para à temperatura ambiente, diclorometano foi adicionado à mistura de reação e lavado com 1 M de hidrogeno sulfato de sódio aquoso (1 ml). A camada aquosa foi adicio-nalmente extraída com diclorometano (2 x 5 mL), e as camadas orgâ-nicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto resultante foi dissolvido em metanol (3 ml) e 1 M de hidróxido de sódio aquoso (1,0 mL, 1,0 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi repartido entre diclorometano (3 ml) e 1 M de hidrogeno sulfato de sódio aquoso (3 ml). As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% de TFA como elu- ente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,031 g, 0,070 mmol, 35%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,84 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,55-7,51 (m, 5 H), 7,41 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 1,99-1,93 (m, 1 H), 1,36 (s, 9 H), 1,01-0,92 (m, 2 H), 0,84-0,79 (m, 2 H); MS: (ES) m/z calculado para C25H27N4O2S [M + H]+ 447,2, encontrado 447,2 Exemplo 19: Síntese de 4-t-butil-N-(3-(cianometil)-1- (quinolin-5-il)-1H- pirazol-5-il)benzenossulfonamida
Figure img0044
[000165] a) A uma solução agitada de quinolina-5-il-hidrazina (preparado a partir do Exemplo 4 Etapa A, 0,62 g, 3,9 mmol) em etanol (4 mL) foi adicionado malolonitrila (0,51 g, 7,7 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 15 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, cloreto de amônio aquoso saturado (1,5 mL) foi adicionado à mistura de reação e extraída com 2: 1 de clorofórmio / iPrOH. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cro- matografia flash (SiO2, 0-5% de metanol em diclorometano) para dar o produto desejado como um sólido castanho claro (0,60 g, 2,2 mmol, 56%).
[000166] b) A uma solução de 5-amino-3-(cianometil)-1- (quinolin-5- il)-1H-pirazole-4-carbonitrila (0,60 g, 2,2 mmol) em ácido clorídrico concentrado (50 mL) foi aquecida a 105 °C durante 22 h, com agita- ção. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e a solução foi concentrada em vácuo. Metanol (50 ml) e ácido clorídrico concentrado (0,5 mL) foram adicionados ao resíduo resultante, e a mistura de reação foi submetida a refluxo durante 3 h. Após arrefeci-mento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi basificada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi extraída com 2: 1 de clorofórmio / iPrOH e a camada orgânica foi extraída com cloreto de amônio aquoso saturado, seca (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi utilizado diretamente sem purificação adicional (0,40 g, 1,7 mmol, 65%).
[000167] c) Uma mistura de 2-(5-amino-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-3- il)acetato de metila bruto (0,55 g, 2,0 mmol), cloreto de 4-t- butilbenzenossulfonila (0,30 g, 1,3 mmol), e DMAP (0,12 g, 1,0 mmol) em piridina (5 mL) foi aquecida a 80 °C durante 2 h com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, o diclorometano foi adicionado à mistura de reação e lavado com 1 M de hidrogeno sulfato de sódio aquoso (1 ml). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano (2 x 5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (NaNO2), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna C18, acetonitri- la-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar um sólido branco (0,075 g, 0,16 mmol, 12%).
[000168] d) A uma suspensão de cloridrato de 2-(5-(4-t- butylphenylsulfonamido)-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-3-il)acetato de me- tila (0,066 g, 0,14 mmol) em THF (1 mL) e metanol (1 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (0,05 g, 2,1 mmol) em água desi- onizada (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e a solução resultante foi ajustada para pH ~ 5 com ácido clorídrico aquoso a 5. A camada aquosa foi extraída com 2: 1 de clorofórmio / iPrOH e a camada orgânica foi lavada com salmoura, se- ca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O material em bruto foi utilizado diretamente sem purificação adicional (0,065 g, 0,14 mmol, 100%). e) A uma solução agitada de ácido 2-(5-(4-t- butilfenilsulfonamido)-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-3-il)acético (0,065 g, 0,14 mmol) e hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O -(7- azabenzotriazol-1-il)urônio (HATU, 0,11 g, 0,28 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionada uma solução saturada de amoníaco em diclorome- tano (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e foi adicionada salmoura. A camada aquosa foi extraída com 2: 1 de clorofórmio / iPrOH e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O material em bruto foi utilizado diretamente sem purificação adicional (0,060 g, 0,14 mmol, 92%).
[000169] f) A uma solução agitada de 2-(5-(4-t-butilfenilsulfonamido)- 1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-3-il)acetamida bruto (0,03 g, 0,07 mmol) e cloreto de óxido fosforoso (V) (POCI3, 0,5 ml, 5,4 mmol) foi aquecida a 100 °C durante 30 min. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada in vácuo. Aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionado ao resíduo resultante e extraído com 2: 1 de clorofórmio / iPrOH. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,006 g, 0,013 mmol, 19%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,86 (dd, J = 2,0, 4,4 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,55-7,53 (m, 2 H), 7,45-7,42 (m, 3 H), 7,34 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 3,88 (s, 2 H), 1,35 (s, 9 H); MS: (ES) m/z calculado para C24H24N5O2S [M + H]+ 446,2, encontrado 446,3. Exemplo 20: Síntese de 4-t-butil-N-(1-(quinolin-5-il)-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-il)benzenossulfonamida
Figure img0045
[000170] A uma solução em agitação de 4,4,4-triflúor-3- oxobutanenitrile (0,40 g, 2,9 mmol) e quinolin-5-il-hidrazina (preparado a partir do Exemplo 4 Etapa A, 0,46 g, 2,9 mmol) em etanol (3 mL) foi aquecida a 140 °C no forno de micro-ondas durante 40 min. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromato- grafia flash (SiO2, acetato de etila 5-60% em hexanos) para dar o produto desejado como um sólido castanho claro (0,087 g, 0,31 mmol, 1 1%).
[000171] a) A uma mistura de cloreto de 4-t-butilbenzenossulfonila (0,067 g, 0,29 mmol) e 1 (quinolin-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5- amina (0,01 1 g, 0,04 mmol) em piridina (0,5 mL) foi aquecida a 80 °C durante 2 h com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, o diclorometano foi adicionado à mistura de reação e lavado com 1 M de hidrogeno sulfato de sódio aquoso (1 ml). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano (2 x 5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em metanol (3 ml) e 1 M de hidróxido de sódio aquoso (1,0 mL, 1,0 mmol), e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e repartida entre diclorometano (3 ml) e 1 M de hidro- geno sulfato de sódio aquoso (3 ml). As fases foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano (2 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,006 g, 0,013 mmol, 32%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,78 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,55 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 7,09 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 1,38 (s, 9 H); MS: (ES) m/z calculado para C23H22F3N4O2S [M + H]+ 475,2, encontrado 475,3. Síntese de 4-isopropóxi-N-(1 -(quinolin-5-il)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol- 5-il)benzenossulfonamida
Figure img0046
[000172] A uma mistura de cloreto de 4-isopropoxibenzenossulfonila (0,080 g, 0,35 mmol) e 1-(quinolin-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5- amina (preparada a partir do Exemplo 21 etapa a, 0,032 g, 0,11 mmol) em piridina (0,5 mL) foi aquecida a 80 °C durante 4 h, com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,025 g, 0,052 mmol, 47%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (dd, J = 1,6, 4,0 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,82 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,50-7,46 (m, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 4,63 (pent, J = 6,0 Hz, 1 H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 6 H); MS: (ES) m/z calculado para C27H20F3N4O2S [M + H]+ 477,2, encontrado 477,3 Exemplo 22: Síntese de 4-t-butil-N-(3-(1,1-difluoroetil)-1-(quinolin-5-il)- 1H-pirazol-5-il)benzenossulfonamida
Figure img0047
[000173] a) A uma solução agitada de t-butóxido de potássio (KOtBu, 1,7 M solução 1,7 M em THF, 32 mL, 54,4 mmol) em THF (10 mL) a 0 °C foi adicionado acetato de 2,2-difluoropropanoato (5,0 g, 36,2 mmol) e acetonitrila (2,8 mL, 54,3 mmol). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 18 h. Bissulfato de potássio aquoso saturado foram adicionados à mistura de reação e o pH foi ajustado abaixo de 2. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (NaNO2), filtradas, e concentradas in vácuo. O óleo em bruto castanho resultante foi utilizado diretamente sem purificação adicional (3,2 g, 24,1 mmol, 66%).
[000174] b) A uma solução com agitação de 5-hidrazinilquinolina (preparado a partir do Exemplo 4 Etapa A, 0,90 g, 5,6 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado em bruto de 4,4-difluoro-3-oxopentanonitrila (0,75 g, 5,6 mmol) e aquecida a 85 °C durante 6 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etila à mistura de reação e lavado com 5 M de hidróxido de sódio aquoso e salmoura. A camada orgânica foi seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 50-100% de acetato de etila em hexanos) para dar o produto desejado (0,20 g, 0,73 mmol, 13%).
[000175] c) Uma mistura de cloreto de 4-t-butilbenzeno-1-sulfonila (0,080 g, 0,34 mmol), 3-(1,1-difluoroetil)-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5- amina (0,045 g, 0,16 mmol), e DMAP (0,020 g, 0,16 mmol) em piridina (1 mL) foi aquecida a 85 °C durante 5 h, com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, 1 M de hidróxido de lítio aquoso (1 ml) e 1 M de hidróxido de sódio aquoso (1 ml) são adicionados à mistura de reação. A mistura resultante foi aquecida a 75 °C durante 1,5 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso 1. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso, secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (Coluna C18, acetonitrila- H2O com 0,1% de TFA pf eluente) para dar o composto do título pf e sólido branco (0,040 g, 0,085 mmol, 53%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 10,70 (s, 1 H), 8,88 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 1 H), 8,14 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1 H), 7,64-7,61 (m, 2 H), 7,52-7,42 (m, 5 H), 7,31 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1 H), 1,96 (t, J = 15,4 Hz, 3 H), 1,35 (s, 9 H); MS: (ES) m/z calculado para C24H25F2N4O2S [M + H]+ 471,2, encontrado 471,2. Exemplo 23: Síntese de 4-t-butil-N-(3-(difluorometil)-1-(quinolin-5-il)- 1H-pirazol-5-il)benzenossulfonamida
Figure img0048
[000176] a) A uma solução em agitação de KOiBu (solução 1,0 M em THF, 121 mL, 121 mmol) a 0 °C foi adicionado 2,2-difluoroacetato de etila (10,0 g, 80,6 mmol) e acetonitrila (6,3 mL, 121 mmol). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 18 h. Bissulfato de potássio aquoso saturado foi adicionado à mistura de reação e o pH foi ajustado abaixo de 2. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (NaNO2), filtradas, e concentradas in vácuo. O óleo castanho em bruto foi utilizado diretamente sem purificação adicional (9,0 g, 75 mmol, 94%).
[000177] b) A uma solução em agitação de 4,4-difluoro-3- oxobutanenitrila bruta (0,65 g, 4,0 mmol) e 5-hidrazinilquinolina (preparado a partir do Exemplo 4 Etapa A, 0,50 g, 4,2 mmol) em etanol (8 mL) foi aquecida a 85 °C durante 6 h. Após arrefecimento até a tempe-ratura ambiente, foi adicionado acetato de etila à mistura de reação e lavado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado e sal-moura. A camada orgânica foi seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 210% de metanol em acetato de etila) para dar o produto desejado (0,095 g, 0,36 mmol, 9%).
[000178] c) Uma mistura de cloreto de 4-t-butilbenzeno-1-sulfonila (0,070 g, 0,30 mmol), 3-(difluorometil)-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5- amina (0,045 g, 0,17 mmol), e DMAP (0,020 g, 0,17 mmol) em piridina (2 mL) foi aquecida a 80 °C durante 5 h, com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 5% de metanol em acetato de etila), seguido por HPLC de fase inversa (Coluna C18, acetonitrila-H20 com 0,1% TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,040 g, 0,085 mmol, 53%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,88 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1 H), 7,63 (dddd, J = 0,8, 1,6, 1,2, 7,2 Hz, 1 H), 7,53-7,43 (m, 5 H), 7,31 (dd, J = 0,8, 7,2 Hz, 1 H), 6,71 (t, J = 54,8 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 1,35 (s, 9 H); MS: (ES) m/z calculado para C23H23F2N4O2S [M + H]+ 457,2, encontrado 457,2. Exemplo 24: Síntese de 4 -t - butil-N (2 (isoquinolin-5-il)-2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta [c] pirazol-3-il)benzenossulfonamida
Figure img0049
[000179] a) A um frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação contendo isoquinolin-5-amina (15,4 g, 10,0 mmol) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (90 mL) lentamente. A pasta da reação foi agitada a 0 °C durante 30 min e uma solução de um NaNO2 (7,3 g, 105,8 mmol) gota a gota e uma quantidade mínima de água de- sionizada foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min e em seguida à temperatura ambiente durante 30 minutos para formar uma solução vermelho escuro. A mistura de reação foi re- arrefecida a 0 °C, e uma solução de SnC^2H2O (47,4, 210,0 mmol) dissolvida em uma quantidade mínima de ácido clorídrico concentrado foi adicionada em seguida, gota a gota. A mistura espessa castanha foi agitada a 0 °C durante 30 min e em seguida à temperatura ambiente durante 4 h. O sólido foi coletado por filtração e lavado com etanol frio (200 mL). O sólido amarelo foi suspenso em 2: 1 de CHCl3/PrOH (300 mL) e a solução foi ajustada para pH -12-14 com hidróxido de sódio aquoso a 2 M (300 mL). As fases foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com CHCl3/iPrOH (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro (MgS04), filtradas, e concentradas in vácuo. O produto bruto resultante foi usado diretamente sem purificação adicional (12,7 g, 79,8 mmol, 75%).
[000180] b) A uma suspensão com agitação de ácido 5- hidrazinilisoquinolina (0,45 g, 2,2 mmol) e 2- oxociclopentanocarbonitrila (preparada como no Fleming, et al. J. Org. Chem., 2007, 72, 1431-1436, 0,24 g, 2,2 mmol) em etanol (10 mL) foi aquecida a 70 °C durante 2 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, hidróxido de sódio aquoso 3 M (0,5 mL) foi adicionado à mistura de reação e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi então concentrada in vácuo e o resíduo resultante foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia flash (SiO2, 5-10% de acetato de etila em hexanos) para dar o produto desejado (0,48 g, 1,6 mmol, 73%).
[000181] c) Uma mistura de cloreto de 4-t-butilbenzenossulfonila (0,075 g, 0,32 mmol) e 2-(isoquinolin-5-il)-2,4,5,6-tetra- hidrociclopentapirazol-3-amina (0,050 g, 0,20 mmol) em piridina (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi adicionado 1 N de ácido clorídrico aquoso e extraído com a in 2:1 CH2Cl2/iPrOH (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O material resultante foi purificado por HPLC de fase inversa (Coluna C18, acetonitrila- H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,025 g, 0,056 mmol, 28%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,10 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,41-7,37 (m, 3 H), 7,18 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,64 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,21 (pent, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,06 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,25 (s, 9 H); MS: (ES) m/z calculado para C25H27N4O2S [M + H]+ 447,2, encon- trado 447,1. Exemplo 25: Síntese de N-(1-(1-aminoisoquinolin-5-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-il)-4-t-butilbenzenossulfonamida
Figure img0050
[000182] a) A uma suspensão com agitação de 5- hidrazinilisoquinolina (preparado a partir do Exemplo 25, etapa a, 0,60 g, 3,8 mmol) e 3-oxobutanenitrila (0,31 g, 3,8 mmol) em etanol (3 mL) foi aquecida a 80 °C durante 2 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi em vácuo e o resíduo em bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 0-20% de metanol em acetato de etila) para dar o produto desejado (0,067 g, 2,8 mmol, 73%) .
[000183] b) A uma solução de L-(isoquinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol- 5-amina (0,45 g, 2,0 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado DMAP (0,30 g, 2,5 mmol) e dicarbonato de di-t-butila (Boc 2 0, 1,2 g, 5,5 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h e foi adicionado acetato de etila. A solução resultante foi lavada com 2 N de hidróxido de sódio aquoso, ácido clorídrico aquoso 2 N, e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 20-50% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar o produto desejado (0,76 g, 1,8 mmol, 90%).
[000184] c) A uma solução em agitação de 1-(isoquinolin-5-il)-3- metil-1H-pirazol-5-iliminodicarbonato de di-t-butila (0,15 g, 0,35 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0 °C foi adicionado ácido 3- cloroperbenzoico (mCPBA, 0,2 g, 0,90 mmol). A mistura de reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada à mesma temperatura durante 4 h. Uma solução de 15% de iPrOH em dicloro- metano foi adicionada à mistura de reação e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado por cro- matografia flash (SiO2, 5-10% de metanol em diclorometano) para se obter o produto desejado (0,12 g, 0,27 mmol, 78%).
[000185] d) Uma mistura com agitação de 2-óxido de 5-(5-(bis(t- butoxicarbonil)amino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)isoquinolina (0,12 g, 0,27 mmol) em tolueno (3 mL) e diclorometano (3 mL) a 0 °C foi adicionado t-butilamina (0,3 mL, 2,86 mmol) e anidrido toluenossulfônico (Ts2O, 0,30, 0,93 mmol) em três porções. A mistura de reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente ao longo de 2 h e foi adicionado acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado, ácido clorídrico aquoso a 1 N, e salmoura. A camada orgânica foi seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O produto bruto resultante foi então dissolvido em diclorometa- no (5 ml) e uma solução de ácido clorídrico em p-dioxano (4,0 N em solução de dioxano, 5,0 mL, 20 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e foi adicionado acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O produto em bruto foi utilizado diretamente sem purificação adicional (0,026 g, 0,090 mmol, 33%)
[000186] e) Uma mistura de 5-(5-amino-3-metil-1H-pirazol-1-il)-N-t- butilisoquinolin-1-amina bruto (0,055 g, 0,30 mmol), cloreto de 4- acetilbenzeno-1-sulfonila (0,090 g, 0,39 mmol), e DMAP (0,037 g, 0,30 mmol) em piridina (2 mL) foi aquecida a 85 °C durante 1 h com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, hidróxido de lítio aquoso a 1 M (1 ml) e hidróxido de sódio aquoso a 1 M (1 ml) foram adicionados à mistura de reação. A mistura resultante foi aquecida a 75 °C durante 30 min. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso a 1N. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vácuo. O material em bruto foi utilizado diretamente para a etapa seguinte.
[000187] f) O resíduo bruto foi dissolvido em TFA (8 mL) e aquecido a 80 °C durante 1,5 h, com agitação. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada in vácuo. O produto bruto foi então dissolvido em 15% de metanol em diclorometano e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna C18, acetonitri- la-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,035 g, 0,080 mmol, 42% em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,23 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,60-7,54 (m, 3 H), 7,50-7,42 (m, 4 H), 6,31 (dd, J = 0,8, 6,4 Hz, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 1,36 (s, 9 H); MS: (ES) m/z calculado para C23H26N5O2S [M + H]+ 436,2, encontrado 436,1. Exemplo 26: Síntese de 4-1-butil-3-flúor- N-(3-metil-1-(quinolin-5-il)-1 H- pirazol-5-il)benzenossulfonamida
Figure img0051
[000188] a) A uma suspensão agitada de tetrafluoroborato de nitrosila (8,4 g, 71,9 mmol) em diclorometano a 0 °C foi adicionado quinolin- 5-il-hidrazina (preparado como em Laali, et al. J. Fluorine Chem., 2001, 107, 31-34, 12,0 g, 61,8 mmol) em pequenas porções ao longo de 5 min. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 h e lentamente aquecida até a temperatura ambiente ao longo de 1 h, para formar uma suspensão fina. A esta suspen- são, tetrafluoroborato de 1-etil-3-metil-imidazólio (líquido iônico, 50 g, 252,6 mmol) foi adicionado lentamente, e a mistura resultante foi aquecida a 75 °C durante 2 h. O volátil orgânico foi removido por desti-lação através de um condensador Dean-Stark. Depois de arrefecer a mistura até a temperatura ambiente, diisopropil etilamina (iPr2NEt, 10 mL) foi adicionado à mistura de reação e agitou-se durante 10 min. Dietil éter (300 mL) foi adicionado à mistura de reação e lavado com ácido clorídrico aquoso a 1N, e salmoura, seco (NaNO2), filtrado, e concentrado in vácuo. O produto em bruto foi utilizado diretamente sem purificação adicional (10,0 g, 50,8 mmol, 82%)
[000189] b) Em um frasco de agitação de Parr contendo 1-t-butil-2- flúor-4-nitrobenzeno bruto (1,0 g, 5,1 mmol) e Pd / C (10% em peso, 0,040 g) em metanol (60 mL) foi hidrogenado a 60 psi durante 2h. A mistura de reação foi diluída com metanol e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo resultante foi utilizado diretamente sem purificação adicional (0,80 g, 4,8 mmol, 94%).
[000190] c) A um frasco contendo ácido acético glacial (2 mL) a 0 °C, foi borbulhado gás de dióxido de enxofre (SO2), durante 30 min. Cloreto de cobre (I), (CuCl, 0,10 g, 1,0 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado por 30 min a 0 °C para dar uma solução azul- esverdeada. Em um recipiente separado, uma solução de 4-t-butil-3- fluro anilina (0,20 g, 1,2 mmol) em ácido clorídrico concentrado (3 mL) a -15 °C foi adicionada uma solução de NaNO2 (0,12 g, 1,7 mmol) em água desionizada (1 mL). A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. Esta solução de diazônio foi adicionada lentamente à solução de cobre preparada e a solução resultante foi borbulhada com SO2 durante mais 5 min. A mistura de reação foi agitada a -15 °C durante 1 h e aquecida a 0 °C ao longo de 1 h. O dietil éter foi então adicionado à mistura de reação e o conteúdo foi vertido sobre gelo. A mistura resultante foi extraída com dietil éter e a camada orgânica foi adicionalmente lavada com água gelada, seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O óleo bruto escuro foi purificado por cromatografia flash (SiO2, acetato de etila 1-3% em hexanos) para proporcionar o produto desejado (0,075 g, 0,30 mmol, 25%).
[000191] d) Uma mistura de cloreto de 4-t-butil-3-fluorobenzeno-1- sulfonila (0,075 g, 0,30 mmol), 3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5- amina (preparado do Exemplo 4 etapa b, 0,050 g, 0,22 mmol), e DMAP (0,027 g, 0,22 mmol) em piridina (1 mL) foi aquecida a 85 °C durante 2,5 h com agitação. Um após arrefecimento até a temperatura ambiente, 1 M de hidróxido de lítio aquoso (1 ml) e 1 M de hidróxido de sódio aquoso (1 ml) foram adicionados a mistura de reação. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e neutralizada com ácido clorídrico aquoso a 1N. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e lavada e a camada orgânica foi saturada com bicarbonato de sódio aquoso, seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC de fase inversa (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para se obter o composto do título como um sólido branco (0,006 g, 0,014 mmol, 6%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,83 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1 H), 7,69 (ddd, J = 0,8, 1,6, 7,6 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1 H), 7,40-7,31 (m, 3 H), 7,20 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1 H), 5,88 (s, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 1,39 (s, 9 H); MS: (ES) m/z calculado para C23H24FN4O2S [M + H]+ 439,2, encontrado 439,2. Exemplo 27: Síntese de N-(1-(2-aminoquinolin-5-il)-3-metil-1 H-pirazol- 5-il)-4-1-butil-3-fluorobenzenossulfonamida
Figure img0052
[000192] a) A uma solução de 3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5- amina (preparada a partir de Exemplo 4 etapa b, 4,0 g, 17,9 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado DMAP (2,2 g, 17,9 mmol) e Boc2O (7,8 g, 35,9 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, e foi adicionado acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico aquoso a 1 N, bicarbonato de sódio aquoso saturado, e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada em vácuo e o produto em bruto foi utilizado diretamente sem purificação adicional (3,5 g, 8,3 mmol, 46%).
[000193] b) A uma solução em agitação de 3-metil-1-(quinolin-5-il)- 1H-pirazol-5-iliminodicarbonato de di-t-butila (3,5 g, 8,3 mmol) em di- clorometano (50 mL) a 0 °C foi lentamente adicionado mCPBA (4,0 g, 17,8 mmol). A mistura de reação foi lentamente aquecida até a tempe-ratura ambiente e agitada durante 2 h. Uma solução de 15% de iPrOH em diclorometano foi adicionada à mistura de reação e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 2-5% de metanol em diclorometano) para se obter o produto desejado (3,0 g, 6,8 mmol, 82%).
[000194] c) Uma mistura com agitação de 1-óxido de 5-(5-(bis(t- butoxicarbonil)amino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)quinolina (3,0 g, 6,8 mmol) em tolueno (40 mL) e diclorometano (40 mL) a 0 °C foi adicionada t-butilamina (5,5 mL, 52,3 mmol) e Ts2O (5,0 g, 15,3 mmol) em duas porções. A mistura de reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente ao longo de 2 h e foi adicionado acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado, ácido clorídrico aquoso a 1 N, e salmoura. A camada orgânica foi seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O produto bruto foi então dissolvido em diclorometano (10 mL) e uma solução de ácido clorídrico em p-dioxano (4,0 N em solução de dioxano, 20 mL, 80 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e foi adicionado acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vácuo. O produto em bruto foi utilizado diretamente sem purificação adicional (0,45 g, 1,52 mmol, 22%)
[000195] d) Uma mistura de 5-(5-amino-3-metil-1H-pirazol-1-il)-N-t- butilquinolin-2-amina bruta (0,075 g, 0,25 mmol), cloreto de -t-butil-3- fluorobenzeno-1-sulfonila (preparado a partir do Exemplo 27, etapa c, 0,11 g, 0,44 mmol), e DMAP (0,031 g, 0,25 mmol) em piridina (2 mL) foi aquecida a 80 °C durante 2 h com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, 1 M de hidróxido de lítio aquoso (1 ml) e 1 M de hidróxido de sódio aquoso (1 ml) foram adicionados à mistura de reação e aquecidos a 70 °C durante 30 min. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso a 1N. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O material em bruto foi utilizado diretamente para a etapa seguinte.
[000196] e) O resíduo bruto foi dissolvido em TFA (6 mL) e aquecido a 75 °C durante 2 h com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O produto bruto foi então dissolvido em 10% de metanol em diclorometano e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna C18, acetoni- trila-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,011 g, 0,024 mmol, 10% para 2 etapa). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,01 (br s, 1 H), 7,47 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1 H), 6,91 (m, 3 H), 5,86 (s, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 1,32 (s, 9 H); MS: (ES) m/z calculado para C23H25FN5O2S [M + H]+ 454,2, encontrado 454,1. Exemplo 28: Síntese de 4-1-butil-3-cloro-N-(3-metil-1-(quinolin-5-il)-1 H- pirazol-5-il)benzenossulfonamida
Figure img0053
[000197] a) A uma solução agitada de quinolina-5-il-hidrazina (preparada como em Laali, et al. J. Fluorine Chem., 2001, 107, 31-34, 0,25 g, 1,29 mmol) em ácido clorídrico concentrado (1,3 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de NaNO2 (0,13 g, 1,9 mmol) em água desionizada (0,64 ml). A mistura de reação foi agitada durante 30 min a 0 °C e aquecida a 70 °C durante 30 min. Cloreto de cobre (II) (0,22 g, 1,6 mmol) foi adicionado à mistura quente e agitado a 70 °C durante 30 min. Após o arrefecimento da mistura de reação até a temperatura ambiente, um precipitado foi formado e o sólido foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com água desionizada fria e seco sob vácuo para dar o produto desejado (0,13 g, 0,61 mmol, 47%).
[000198] b) Ácido clorídrico concentrado (0,25 mL) foi adicionado lentamente a uma solução de 1-t-butil-2-cloro-4-nitrobenzeno (0,13 g, 0,61 mmol) e pó de ferro (0,17 g, 3,0 mmol) em etanol (1,2 mL). A mis-tura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e a mistura foi diluída com etanol. A mistura resultante foi então filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com etanol adicional (30 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o material bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (SiO2, acetato de etila a 0-80% em hexanos) para proporcionar o produto desejado (0,10 g, 0,55 mmol, 90%).
[000199] c) A uma solução de ácido acético glacial (2 mL) a 0 °C, foi borbulhado gás de dióxido de enxofre (SO2) durante 30 min. Cloreto de cobre (II) (0,073 g, 0,54 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado durante mais 30 min a 0 °C. A outro frasco contendo de 4-t- butil-3-cloroanilina (0,10 g, 0,54 mmol) em ácido clorídrico concentrado (0,5 mL) foi adicionada uma solução de Na2SO4 (0,06 g, 0,87 mmol) em água desionizada (0,1 ml) a 0 °C com agitação. Esta solução de diazônio foi adicionada lentamente à solução de cobre preparada e agitada a 0 °C durante 30 min. Dietil éter foi adicionado à mistura de reação e as fases foram separadas. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (2 x 10 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (NaNO2), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 020% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar o produto desejado (0,061 g, 0,23 mmol, 42%).
[000200] d) Uma mistura de cloreto de 4-t-butil-3-clorobenzeno-1- sulfonila (0,050 g, 0,19 mmol) e 3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5- amina (preparada a partir do Exemplo 4 etapa b, 0,042 g, 0,095 mmol) em piridina (0,2 mL) foi aquecida a 80 °C durante 1 h com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo bruto foi purificado por cromato- grafia flash (SiO2, 20% de acetato de etila em hexanos) para dar o composto do título como um sólido branco (0,066 g, 0,16 mmol, 83 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,76 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,44 (s, 3 H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1 H), 5,48 (s, 1 H), 2,02 (s, 3 H), 1,44 (s, 9 H); MS: (ES) m/z calculado para C23H24ClN4O2S [M + H]+ 455,2, encontrado 455,2. Exemplo 29: Síntese de 3-flúor-4-isopropóxi-N-(3-metil-1-(quinolin-5-y 1)-1 H-pirazol-5-il)benzenossulfonamida
Figure img0054
[000201] a) A uma solução em agitação de 2-flúor-4-nitrofenol (1,6 g, 10,2 mmol) e carbonato de potássio (K2CO3, 2,5 g, 18,1 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. Iodeto de isopropila (iPrI, 2 mL, 20,0 mmol) foi então adicionado à reação e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, e, em seguida, aquecida a 45 °C durante 6 h. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e foi adicionado dietil éter. A mistura foi lavada com água desionizada e solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vácuo. O produto em bruto foi utilizado diretamente sem purificação adicional (2,0 g, 10,1 mmol, 99%).
[000202] b) A um frasco de agitação de Parr contendo 2-flúor-1- isopropóxi-4-nitrobenzeno bruto (2,0 g, 10,1 mmol) e Pd/C (10%, em peso, 0,50 g) em metanol (100 mL) foi hidrogenada a 35 psi durante 1h. A mistura de reação foi diluída com metanol e filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo resultante foi utilizado diretamente sem purificação adicional (1,7 g, 10,1 mmol, 100%).
[000203] c) A uma solução de ácido acético glacial (40 mL) foi borbu-lhada em SO2. Após 15 min, cloreto de cobre (I) (0,50 g, 5,1 mmol) foi adicionado e o borbulhamento com gás SO2 continuou até que a solução obteve uma cor azul/verde. A outro frasco contendo 3-flúor-4- isopropoxianilina bruto (1,5 g, 8,9 mmol) em 1: 1 de ácido acético glacial e ácido clorídrico concentrado (10 mL) a -15 °C foi adicionada uma solução de NaNO2 (0,75 g, 10,8 mmol) em água desionizada (3 ml) e agitada a -15 °C durante 30 min. Esta solução de diazônio foi então adicionada lentamente à solução de cobre preparada e agitada a -15 °C durante 30 min. Dietil éter (30 mL) foi adicionado à mistura de reação e agitado a -15 °C durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em gelo e foi adicionado dietil éter adicional (30 ml). As fases foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, acetato de etila a 5-10% em hexa- nos) para proporcionar o produto desejado (0,20 g, 0,79 mmol, 9%).
[000204] d) Uma mistura de cloreto de 3-flúor-4-isopropoxibenzeno- 1-sulfonila (0,050 g, 0,19 mmol), 3-metil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5- amina (preparada a partir de Exemplo 4 etapa b, 0,025 g, 0,11 mmol), e DMAP (0,020 g, 0,16 mmol) em piridina (2 mL) foi aquecida a 85 °C durante 2 h com agitação. Após arrefecimento até a temperatura am- biente, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (coluna C18, acetonitrila- H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,015 g, 0,034 mmol, 31%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,85 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,80 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,45-7,40 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1 H), 6,92 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 4,63 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 6 H); MS: (ES) m/z calculado para C22H22FN4O3S [M + H]+ 441,2, encontrado 441,2. Exemplo 30: Síntese de N-(1-(8-aminoquinolin-5-il)-3-metil-1 H-pirazol- 5-il)-4-1-butil-3-fluorobenzenossulfonamida
Figure img0055
[000205] a) A uma solução com agitação de 5-amino-8- bromoquinolina (1,1 g, 5,0 mmol) em 6 N de ácido clorídrico aquoso (10 mL) a 0 °C foi adicionado lentamente NaNO2 sólido (1,0 g, 14,5 mmol), enquanto mantendo a temperatura interna inferior a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 h e uma solução de SnCl2^2H2O (3,2 g, 12,5 mmol) dissolvido em 6 N de ácido clorídrico aquoso (3 mL) foi adicionado, em seguida, gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e a solução foi neutralizada a pH ~ 7 com 1 M de hidróxido de sódio aquoso. A mistura foi extraída com 2:1 CHCl3/iPrOH e a camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 50% de acetato de etila em hexanos) para dar o composto desejado como um sólido amarelo (0,60 g, 2,6 mmol, 51%).
[000206] b) A uma suspensão com agitação de 8-bromo-5- hidrazinilquinolina (2,0 g, 8,4 mmol) e 3-oxo-butironitrila (0,70 g, 8,4 mmol) em etanol (20 mL) foi aquecida a 80 °C durante 3 h. Após arre-fecimento até a temperatura ambiente, hidróxido de sódio aquoso a 5 M (1 mL) foi adicionado à mistura de reação e aquecida a 80 °C durante 1 h. A mistura resultante foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em 1: 1 de diclo- rometano / metanol (40 mL) e as fases foram separadas. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vácuo. O produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 50100% de acetato de etila em hexanos) para dar um produto castanho como o produto desejado (1,1 g, 3,6 mmol, 43%).
[000207] c) Uma mistura com agitação de cloreto de 4-t-butil-3- fluorobenzeno-1-sulfonila (preparado a partir do Exemplo 27, etapa c, 1,1 g, 4,2 mmol) e 1-(8-bromoquinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-5-amina (0,97 g, 3,2 mmol) em piridina (5 mL) foi aquecida a 80 °C durante 15 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O sólido bruto foi recristalizado a partir de etanol quente (5 ml) e o sólido resultante foi coletado por filtração para dar o composto desejado (0,10 g, 0,19 mmol, 62%).
[000208] d) A uma solução em agitação de N N-(1-(8-bromoquinolin- 5-il)-3-metil-1H-pirazol-5-il)-4-t-butil-3-fluorobenzenossulfonamida (0,052 g, 0,10 mmol) em hidróxido de amônio (1 mL) e DMF (1 mL) foi adicionada 2,4-pentanodiona (0,006 g, 0,06 mmol), carbonato de césio (CS2CO3, 0,064 g, 0,20 mmol) e iodeto cobre (I) (Cul, 0,0095 g, 0,050 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C no forno de micro-ondas durante 2 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, acetato de etila (100 mL) foi adicionado à mistura de reação e lavado com água desionizada (20 mL) e salmoura (2 x 20 mL). A camada orgânica foi seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O resultante em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (Coluna C18, aceto- nitrila-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido castanho (0,032 g, 0,070 mmol, 70%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,80 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 4,0, 8,4 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 2,0, 12,0 Hz, 1 H), 7,08 (s, 2 H), 6,12 (s, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 1,41 (s, 9 H); MS: (ES) m/z calculado para C23H25FN5O2S [M + H]+ 454,2, encontrado 454,2 Exemplo 31: Síntese de N-(1-(2-aminoquinolin-5-il)-3-metil-1 H-pirazol- 5-il)-4-1-butilbenzenossulfonamida
Figure img0056
[000209] a) Uma mistura de 5-(5-amino-3-metil-1H-pirazol-1-il)-N-t- butilquinolin-2-amina bruto (preparada a partir do Exemplo 28, etapa c, 0,090 g, 0,31 mmol), cloreto de 4-t-butilbenzenossulfonila (0,15 g, 0,65 mmol), e DMAP (0,022 g, 0,18 mmol) em piridina (3 mL) foi aquecida a 85 °C durante 2 h com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, 1 M de hidróxido de lítio aquoso (1 ml) e 1 M de hidróxido de sódio aquoso (1 ml) foram adicionados à mistura de reação e aqueceu-se a 75 °C durante 1 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso a 1 N. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O material em bruto foi utilizado diretamente para a etapa seguinte.
[000210] b) O resíduo bruto foi dissolvido em TFA (8 mL) e aquecido a 85 °C durante 6 h, com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada in vácuo. O produ- to bruto foi, em seguida, suspenso em solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (coluna C18, aceto- nitrila-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,021 g, 0,048 mmol, 16% para 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 7,55 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,55-7,54 (m, 2 H), 7,49 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1 H),7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 1,35 (s, 9 H); MS: (ES) m/z calculado para C23H26N5O2S [M + H]+ 436,2, encontrado 436,3 Exemplo 32: Síntese de 4-1-butil-N-(3-(fluorometil)-1-(quinolin-5-il)-1 H- pirazol-5-il)benzenossulfonamida
Figure img0057
[000211] a) A uma solução de oxalato de dietila (25,3 g, 173 mmol) em acetonitrila (100 mL) foi adicionado de t-butóxido de potássio (19,5 g, 173 mmol) ao longo de três porções. A suspensão cor de laranja foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e o sólido foi coletado por filtração para dar um pó amarelo como o produto desejado (24,3 g, 135,8 mmol, 78%).
[000212] b) A uma suspensão com agitação de 5- hidrazinilisoquinolina bruta (preparado a partir do Exemplo 25, etapa a, 6,0 g, 37,7 mmol) e 1-ciano-3-etóxi-3-oxoprop-1-en-2-olato de potássio (8,1 g, 45,2 mmol) em etanol (36 mL) foi adicionada uma solução de 6 N de ácido clorídrico aquoso (7,7 mL, 45,2 mmol) e água desionizada (10 mL). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 5 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi extraído com 2: 1 de clorofórmio / iPrOH. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado e a camada orgânica foi seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O sólido resultante foi suspenso em diclorometano / dietil éter e o sólido amarelo foi coletado por filtração para dar o produto desejado (3,14 g, 11,1 mmol, 30%).
[000213] c) A uma solução de 5-amino-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-3- carboxilato de etila (0,25 g, 0,89 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado DMAP (0,15 g, 1,2 mmol) e B0C2O (0,5 g, 2,3 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e foi adicionado acetato de etila. A solução resultante foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, acetato de etila 2050% em hexanos) para proporcionar o produto desejado (0,36 g, 0,75 mmol, 84%).
[000214] d) A uma solução de 5-(bis(t-butoxicarbonil)amino)-1- (quinolin-5-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (0,20 g, 0,41 mmol) em THF (6 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de hidreto de alumínio e lítio (LAH, solução 2,0 M em THF, 0,48 mL, 0,96 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 5 min e solução aquosa saturada de tartarato de sódio e de potássio foi adicionado à mistura de reação. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 5 mL). As ca-madas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtrada, e con-centrada em vácuo para dar o produto em bruto mono-protegido (0,14 g, 0,41 mmol, 100%).
[000215] e) A uma solução em agitação de 3-(hidroximetil)-1- (quinolin-5-il)-1H-pirazol-5-ilcarbamato de t-butila (0,20 g, 0,59 mmol) em diclorometano (6 mL) a -45 °C, foi adicionado trifluoreto de N,N- dietilaminoenxofre (DAST, 0,15 mL, 1,2 mmol), gota a gota, e a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 15 min. A mistura de reação foi, em seguida, vertida em gelo e foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vácuo. O resíduo bruto resultante foi utilizado sem purificação adicional (0,20 g, 0,59 mmol, 100%).
[000216] f) A uma solução agitada de t-butil 3-(hidroximetil)-1- (quinolin-5-il)-1H-pirazol-5-ilcarbamato (0,20 g, 0,59 mmol) em diclo- rometano (5 mL) e metanol (1 mL) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico em p-dioxano (4 N em solução de p-dioxano, 10 mL, 40 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e o orgânico volátil foi removido in vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em 2: 1 clorometano / iPrOH e lavado com hidróxido de sódio aquoso a 1 M e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vácuo. O resíduo em bruto foi utilizado sem purificação adicional (0,14 g, 0,59 mmol, 100%).
[000217] g) A uma mistura de cloreto de 4-t-butilbenzenossulfonila (0,085 g, 0,37 mmol), 3-(fluorometil)-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5- amina (0,05 g, 0,21 mmol), e DMAP (0,025 g, 0,19 mmol) em piridina (1,0 mL) foi aquecida a 85 °C durante 2 h com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, 1 M de hidróxido de lítio aquoso (1 ml) e 1 M de hidróxido de sódio aquoso (1 ml) foram adicionados à mistura de reação e aquecidos a 75 °C durante 1 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso a 1N. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (Coluna C18, acetonitrila-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,004 g, 0,009 mmol, 4%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,86 (dd, J = 1,2, 4,0 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1 H ), 7,56 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,43-7,37 (m, 4 H), 6,24 (s, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 5,22 (s, 1 H), 1,35 (s, 9 H); MS: (ES) m/z calculado para C23H24FN4O2S [M + H]+ 439,2, encontrado 439,1. Exemplo 33: Síntese de 4-1-butil-3-flúor- N-(3-(fluorometil)-1-(quinolin-5- il)-1 H-pirazol-5-il)benzenossulfonamida
Figure img0058
[000218] A uma mistura de cloreto de 4-t-butil-3-fluorobenzeno-1- sulfonila (preparado a partir do Exemplo 27, etapa c, 0,050 g, 0,20 mmol), 3-(fluorometil)-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-5amina (0,025 g, 0,10 mmol), e DMAP (0,012 g, 0,095 mmol) em piridina (3 mL) foi aquecida a 85 °C durante 2 h com agitação. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, 1 M de hidróxido de lítio aquoso (1 ml) e 1 M de hidróxido de sódio aquoso (1 ml) foram adicionados à mistura de reação e aquecidos a 75 °C durante 1 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso a 1N. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca (NaNO2), filtrada, e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (coluna C18, aceto- nitrila-H2O com 0,1% de TFA como eluente) para dar o composto do título como um sólido branco (0,003 g, 0,007 mmol, 7%). 1H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 8,83 (dd, J = 4,4, 11,6 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1 H), 7,83 (ddd, J = 1,6, 7,6, 8,8 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,38- 7,31 (m, 2 H), 7,24 (dd, J = 1,6, 12,4 Hz, 1 H), 6,05 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 5,28 (s, 1 H), 5,16 (s, 1 H), 1,40 (d, J = 0,8 Hz, 9 H); MS: (ES) m / z calculada para C 23H 26 50 2 S [M + H] + 457,2, encontrada 457,2.
Medição da Eficácia de Moduladores de Quimiocina Ensaios In Vitro
[000219] Uma variedade de ensaios pode ser utilizada para avaliar os compostos aqui proporcionados, incluindo testes de sinalização, quimiotaxia (ensaios de migração), ensaios de ligação de ligandos, e outros ensaios de resposta celular. Ensaios de sinalização de receptor de quimiocina podem ser utilizados para medir a capacidade de um composto, tal como uma antagonista de CCR(9) potencial, para bloquear a sinalização induzida por ligando de CCR(9) (por exemplo, TECK). Bloquear tal sinalização pode ser útil no tratamento de várias doenças, tais como doenças inflamatórias do intestino, uma doença alérgica, psoríase, dermatite atópica, asma, doenças fibróticas, rejeição do enxerto, alergias alimentares mediadas pelo sistema imunoló- gico, doenças autoimunes, doença celíaca, artrite reumatoide, timoma, carcinoma do timo, leucemia, tumores sólidos, leucemia linfocítica aguda, melanoma, colangite esclerosante primária, hepatite, doença inflamatória hepática, ou íleo pós-operatório. Um ensaio de quimiotaxia pode ser utilizado para medir a capacidade de um composto de interesse, tal como um possível antagonista de quimiocina, para bloquear a migração celular mediada por quimiocina in vitro. Acredita-se que ste último assemelhe-se a migração celular induzida por quimiocina in vivo. Um ensaio de ligação do ligando também pode ser utilizado para medir a capacidade de um composto, tal como uma antagonista de CCR(9) potencial para bloquear a interação de TECK ou outros ligan- dos RCC(9) com o receptor.
[000220] Em um ensaio adequado, uma proteína de quimiocina (isolada ou recombinante) ou outro ligando é usada que tem pelo menos uma propriedade, atividade ou uma característica funcional de uma proteína de quimiocina de mamíferos. A propriedade pode ser uma propriedade de ligação (que, por exemplo, um ligando ou inibidor), uma atividade de sinalização (por exemplo, a ativação de uma proteína G de mamífero, a indução de um aumento rápido e transitório na concentração citosólica do íon de cálcio livre), função de resposta celular (por exemplo, estimulação da quimiotaxia ou liberação de mediador inflamatório por leucócitos), e semelhantes.
[000221] O ensaio pode ser um ensaio baseado em células, que utiliza células estável ou transientemente transfectadas com um vetor ou cassete de expressão com uma sequência de ácido nucleico que codifica o receptor de quimiocina. As linhagens de células primárias ou cé- lulas isoladas que expressam naturalmente a quimiocina podem também ser utilizadas. As células são mantidas sob condições adequadas para a expressão do receptor e são postas em contato com um agente putativo em condições adequadas para que ocorra a ligação. A ligação pode ser detectada usando técnicas convencionais. Por exemplo, o grau de ligação pode ser determinado em relação a um controle adequado (por exemplo, em relação a fundamento na ausência de um agente putativo, ou em relação a um ligando conhecido). Opcionalmente, uma fração celular, tal como uma fração de membrana, contendo o receptor pode ser usada em vez de células inteiras.
[000222] A detecção de formação de ligação ou complexo pode ser detectada direta ou indiretamente. Por exemplo, o agente putativo pode ser marcado com um marcador adequado (por exemplo, um marcador fluorescente, marcador quimioluminescente, etiqueta isotópica, marcador de enzima, e análogos) e a ligação pode ser determinada por detecção da etiqueta. Ligação competitiva e/ou específica pode ser avaliada por estudos de competição ou de deslocamento, utilizando agente não marcado ou um ligando (por exemplo, TECK) como um competidor.
[000223] Os ensaios de ligação de inibição podem ser utilizados para avaliar os presentes compostos. Nestes ensaios, os compostos são avaliados como inibidores da ligação do ligando utilizando, por exemplo, TECK ou pequenos ligandos da molécula. O CCR(9) é colocado em contato com receptor de um ligando, na presença ou ausência de um agente de teste, e uma medida da ligação do ligando é feita. A redução do grau de ligação do ligando é indicativa de inibição da ligação do agente de teste. Os ensaios de inibição de ligação podem ser realizados utilizando células inteiras que expressam o receptor, ou uma fração de membrana de células que expressam o receptor.
[000224] Além disso, a ligação de um receptor acoplado a proteína G, por exemplo, um agonista pode resultar num evento de sinalização pelo receptor. Por conseguinte, os ensaios de sinalização podem igualmente ser usados para avaliar os compostos da presente invenção e a indução da função de sinalização por um agente pode ser monitorizada usando qualquer método adequado. Por exemplo, a atividade da proteína G, tal como a hidrólise de GTP para GDP, ou eventos de sinalização posteriores desencadeados por ligação pode ser testada por métodos conhecidos (vide, por exemplo, PCT/US97/15915; Ne- ote et al., Cell, 72:415425 (1993); Van Riper et al., J. Exp. Med., 177:851-856 (1993) e Dahinden et al., J. Exp. Med., 179:751-756 (1994)). Ensaios de sinalização de cálcio também medem a atividade de GPCR, medindo a concentração intracelular de cálcio ao longo do tempo, de preferência, antes e depois da ligação receptor / ligando, na presença ou ausência de um agente de teste. Estes ensaios são úteis para determinar a capacidade de um composto, tal como os da presente invenção, para gerar a sinalização do mediador de receptor por ligação a um receptor de interesse. Além disso, estes ensaios são úteis para determinar a capacidade de um composto, tal como o da presente invenção, para inibir a produção do mediador de sinalização do receptor, interferindo com a ligação entre um receptor de interesse e um ligando.
[000225] Em ensaios de sinalização de cálcio utilizados para determinar a capacidade de um composto para interferir com a ligação entre um receptor de quimiocina e um ligando de quimiocina conhecidos, as células que expressam CCR(9) - células que expressam receptores de quimiocinas (como a linhagem de célula T - células MOLT-4) são primeiro incubadas com um composto de interesse, tal como um anta-gonista de quimiocina potencial, em concentrações crescentes. O nú-mero de células pode ser de 105 a 5 x 106 céculas por poço em uma placa de microtitulação de 96 poços. A concentração do composto a ser testado pode variar de 0 a 100 μM. Após um período de incubação (que pode variar de 5 a 60 minutos), as células tratadas são colocadas num Leitor de placas de imagiologia fluorimétrica (FLIPR®) (disponível a partir de Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) de acordo com as instruções do fabricante. O sistema FLIPR® é bem conhecido dos versados na técnica como um método padrão para realizar ensaios. As células são então estimuladas com uma quantidade adequada do ligando de quimiocina (TECK para CCR(9)) na concentração final de 5-100 nM, e o sinal de aumento intracelular de cálcio (também chamado fluxo de cálcio) é registrado. A eficácia de um composto como um inibidor da ligação entre a quimiocina e o ligando pode ser calculada na forma de IC50 (a concentração necessária para causar 50% de inibição de sinalização) ou IC90 (a 90% de inibição).
[000226] Os ensaios de quimiotaxia também podem ser utilizados para avaliar a função do receptor e avaliar os compostos aqui proporcionados. Estes ensaios baseiam-se na migração funcional de células in vitro ou in vivo induzida por um agente, e podem ser utilizados para avaliar a ligação e/ou efeito na quimiotaxia de ligandos, inibidores, ou agonistas. Uma variedade de ensaios de quimiotaxia é conhecido na técnica, e qualquer ensaio adequado pode ser usado para avaliar os compostos da presente invenção. Exemplos de ensaios adequados incluem os descritos em PCT/US97/15915; Springer et al., WO 94/20142; Berman et al., Immunol. Invest., 17:625-677 (1988); e Kavanaugh et al., J. Immunol., 146:4149-4156 (1991)).
[000227] Ensaios de quimiotaxia de células in vitro podem ser realizados (mas não se limitam a este formato) usando a microcâmara de 96 poços (denominada ChemoTX ™). O sistema ChemoTX ™ é bem conhecido dos versados na técnica, como um tipo de instrumento de migração quimiotática / celular. Neste ensaio, as células que expressam CCR(9) (tais como células MOLT-4) são primeiro incubadas com um composto de interesse, tal como um possível antagonista de CCR(9) em concentrações crescentes. Tipicamente, cinquenta mil células por poço são utilizadas, mas a quantidade pode variar de 103 -106 céculas por poço. O ligando de quimiocina (por exemplo, ligando CCR(9) TECK, tipicamente a 50nM (mas pode variar de 5-100 nM)), é colocado na câmara inferior e o aparelho de migração é montado. Vinte microlitros de células tratadas com composto de teste são, então, colocadas no centro da membrana. A migração é deixada ocorrer a 37 °C durante um período de tempo, tipicamente 2,5 horas para CCR(9). No final da incubação, o número de células que migraram através da membrana para dentro da câmara inferior é então quantificado. A eficácia de um composto como um inibidor da migração celular mediada por quimiocina pode ser calculada como um valor de IC50 (a concentração necessária para reduzir a migração celular em 50%) ou IC90 (para 90% de inibição). Modelos de eficácia in vivo para IBD humana
[000228] Infiltração de células T no intestino delgado e cólon foi ligada à patogênese de doenças inflamatórias dos intestinos humanos, que incluem doença celíaca, doença de Crohn e colite ulcerativa. Acredita-se que bloquear o tráfico de populações de células T relevantes para o intestino seja uma abordagem eficaz para tratar IBD humano. CCR(9) é expresso em células T-homing intestinal no sangue periférico, se elevados em pacientes com inflamação do intestino delgado, tais como a doença de Crohn e a doença celíaca. Ligando CCR(9) TECK é expresso no intestino delgado. Acredita-se, portanto, que este par ligando-receptor desempenha um papel no desenvolvimento de IBD mediando a migração de células T para o intestino. Existem diversos modelos de animais e podem ser utilizados para avaliar compostos de interesse, tais como o potencial de antagonistas de CCR(9), para uma capacidade para afetar essa migração e/ou a condição ou do- ença das células T, que pode permitir que as previsões de eficácia de antagonistas em humanos. Modelos animais com patologia semelhante à colite ulcerosa humana
[000229] Um modelo murino descrito por Panwala e colaboradores (Panwala et al, J Immunol, 161 (10): 5733-44 (1998)) envolve a elimi-nação genética do gene de resistência a múltiplos fármacos de murino (MDR). Camundongos knockout MDR (MDR - / -) são suscetíveis a desenvolver a inflamação intestinal espontânea grave quando mantidos sob condições de instalações livres de patógenos específicos. A inflamação intestinal observada em camudongons MDR - / - tem pato-logia semelhante a da doença inflamatória do intestino humano (IBD) e é definida por infiltração de células T do tipo Th1 na própria lâmina do intestino grosso.
[000230] Um outro modelo de murino foi descrito por Davidson et al., J Exp Med., 184(1):241-51(1986). Neste modelo, o gene de murinho IL-10 foi suprimido e camundongos deficientes renderizaram deficiência na produção de interleucina 10 (IL-10 -/-). Esses camundongos de-senvolvem uma doença crônica inflamatória intestinal (IBD) que pre-domina nas características dos dois pontos e partes histopatológicas com IBD humana.
[000231] Um outro modelo de murino para IBD foi descrito por Powrie et al, Int. Immunol, 5 (11): 1461-1471 (1993), em que um subconjunto de células T CD4 + (chamadas CD45RB (elevado) a partir de camundongos imunocompetentes são purificadas e transferidas adotivamente para camundongos imunodeficientes (tal omo camundongo scid CB-17). O animal restaurado com a população de células T CD45RBhighCD4+ desenvolveu uma doença debilitante letal com infiltrados celulares mononucleares graves no cólon, patologicamente semelhantes com IBD humano.
[000232] O Modelo TNF ARE (- /-). O papel do TNF na doença de Crohn em humanos foi demonstrado mais recentemente pelo sucesso de tratamento usando o anticorpo anti-TNF alfa por Targan et al, N. Engl. J Med., 337 (15): 1029-1035 (1997). Mice with aberrant production of TNF-alpha due to genetic alteration in the TNF gene (ARE-/-) develop Crohn's-like inflammatory bowel diseases (see Kontoyiannis et al., Immunity, 10(3):387-98 (1999)).
[000233] O modelo SAMP/yit. Este modelo é descrito por Kosiewicz et al, J Clin. Invest, 107 (6):. 695-702 (2001). A cepa do camundongo, SAMP/Yit, desenvolve espontaneamente uma inflamação crônica loca-lizada no íleo terminal. A ileíte resultante é caracterizada por infiltração maciça de linfócitos T ativados na própria lâmina, e porta uma notável semelhança com a doença de Crohn humana.
Exemplos de ensaios in vitro Reagentes
[000234] Células MOLT-4 foram obtidas a partir da American Type Culture Collection (Manassas, VA) e cultivadas em meio de cultura de tecido RPMI suplementado com 10% de soro fetal de vitelo (FCS) em uma atmosfera umidificada com 5% de CO2 incubadora a 37 °C. Prote-ínas de quimiocina humana recombinante TECK foram obtidas a partir de R & D Systems (Minneapolis, MN). Microcâmeras de quimiotaxia ChemoTX ® foram adquiridas a partir de Neuro Probe (Gaithersburg, MD). Kits de proliferação de células CyQUANT® foram adquiridos a partir de Molecular Probes (Eugene, Oregon). ICorante indicador de cálcio Fluo-4 AM foi adquirido da Molecular Devices (Mountain View, CA). Avaliação de um modulador de teste em um Ensaio de Mobilização de Cálcio
[000235] Um ensaio de mobilização de cálcio citoplasmático foi utilizado para determinar a eficácia de antagonistas potenciais do receptor em bloquear os sinais mediados através de receptores de quimiocinas, tais como CCR(9). Este ensaio foi realizado por rotina utilizando o Leitor de Placa de Imagem Fluorescente (FLIPR, Molecular Devices). Células MOLT-4 foram marcadas com o corante indicador fluorescente Fluo-4 (Molecular Devices) de acordo com as instruções do fabricante. Após a marcação, as células foram coletadas por centrifugação (400 xg durante 5 min à temperatura ambiente) e ressuspensas em HBSS a uma densidade celular de 2,5 x 106 células / ml. Os compostos de teste foram preparados em DMSO a 100% a concentração final de 100X; em geral, uma gama de concentrações de cada um dos compostos foi testada, com as concentrações finais de 0,1 nM a 10000 nM. As células marcadas (300 μK) foram misturadas com o composto ou um volume igual de DMSO (3 μK) em uma placa de 96 poços; após mistura cuidadosa, 50 μL desta mistura de células / composto foram adicionados a cada um dos quatro poços de uma placa de 384 poços FLIPR. O agonista de quimiocina (isto é, hTECK), preparado em HBSS, a uma concentração de 5X da concentração CE50 anteriormente determinada, foi adicionado a cada poço e alterações resultantes na intensidade de fluorescência, indicativas da sinalização mediada pelo receptor de quimiocina, foram registradas no FLIPR. Os valores de IC50 dos com-postos foram calculados com estes dados usando o software Graphpad Prism (Graphpad Software) e uma regressão não linear, um modelo de competição local. Avaliação de um modulador de teste em um Ensaio de Quimiotaxia de Soro
[000236] Um ensaio de quimiotaxia de soro foi utilizado para determinar a eficácia de antagonistas potenciais do receptor em bloquear a migração mediada através de receptores de quimiocinas, tais como CCR(9). Este ensaio foi realizado utilizando o sistema de microcâmara ChemoTX® com uma membrana de policarbonato de tamanho de poro de 5 μm. Células MOLT-4 foram coletadas por centrifugação a 400 xg, à temperatura ambiente, em seguida, suspensas em 50 milhões / ml em soro humano, contendo 50 mM de HEPES (pH final de 7,2). O composto sendo testado ou um volume equivalente do seu solvente (DMSO), em seguida, foi adicionado à mistura de células / soro, a uma concentração final de DMSO de 0,125% (v/v), e esta mistura foi, em seguida, incubada em conjunto a 37 °C durante um hora. Separadamente, TECK humana recombinante foi diluída com o tampão de qui- miotaxia (HBSS + BSA a 0,1%), em geral, abrangendo uma gama de 0,1 a 500 nm, após o que 29 μl de quimiocina diluída foi colocada nos poços inferiores da placa ChemoTX®. A membrana de policarbonato de 5 μm (tamanho de poro) foi colocada sobre a placa, e 20 μL da mistura de célula / composto foi transferido para cada poço da membrana. As placas foram incubadas a 37 °C durante 90 minutos, após o qual as membranas de policarbonato foram removidas e 5 μl do agente inter- calante de DNA CyQUANT (Invitrogen, Carlsbad, CA) foi adicionado aos poços inferiores. A quantidade de fluorescência, que corresponde ao número de células que migraram, foi medida utilizando um leitor de placas Spectrafluor Plus (TECAN, San Jose, CA).
[000237] Os valores A2 foram calculados a partir da seguinte equação, que comparou a eficácia do composto de teste com a de DMSO apenas de controleo a níveis de quimiocina equi-ativos: Log(A2)= log[fármaco(M)] - log[(A'/A)-1]
[000238] onde A reflete a potência do agonista, na ausência de anta-gonista e A' reflete a potência do agonista na presença do antagonista em uma dada concentração de fármaco ([fármaco(M)]). Exemplos de Ensaios de Eficácia In Vivo Avaliação de um modulador de teste em um modelo de tráfico de células T dependentes de CCR(9)
[000239] As suspensões de células exclusivas foram preparadas a partir de baços e nódulos linfáticos de camundongos OT-1 Tg CD45,1. 15 x 106 células totais (cerca de 3 x 106 células T CD8 +) foram injetadas em camundongos CD45,2 C57BL/6n congênicos de sexo corres-pondentes (8-10 semanas de idade). 24 horas mais tarde, os animais foram imunizados por meio de sonda oral com 25 mg da proteína de Ovalbumina (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) + 10 ug de Toxina da Cólera (Calbiochem, San Diego, CA). Antagonistas de CCR(9) foram admi-nistrados antes da ovalbumina oral em um período de tempo ditado pela farmacocinética do camundongo e doseados o tempo todo. Cinco dias após a imunização, os animais foram sacrificados, e intestino delgado foi coletado. Placas de Peyer foram retiradas e, após a lavagem com PBS, o intestino foi aberto em um quadrado molhado de tecido Optima (Allegiance Healthcare). A mucosa foi raspada com um escalpelo e, em seguida, dissociadas por agitação em 50 ml de meio contendo 10% de soro de vitelo e DTT (1 mM) durante 15 min à temperatura ambiente. Após centrifugação, os sedimentos foram ressuspensos em PBS contendo 10% de soro de vitelo, vortexados durante 3 minutos, e rapidamente passados através de uma coluna de lã de vidro (1,6 g embalados em uma seringa de 20 ml, Fisher Scientific). IEL foi adici-onalmente purificado sobre um gradiente de Ficoll-Paque e corado com mAb para análise de citometria de fluxo. Células T OT-1 Tg CD45 transferidas foram detectadas e quantificadas por citometria de fluxo. Neste modelo de tratamento com um composto da invenção resultou em uma redução significativa na frequência de células T OT-1 Tg CD45,1 que trafegaram para o intestino delgado, em resposta ao antí- geno. Avaliação de um modulador de teste em um modelo de transferência de células de colite
[000240] As suspensões de células exclusivas de células T CD4+ CD25- purificadas foram geradas a partir dos nodos linfáticos e do baço de camundongos Balb/c. 1 x 106 células T CD4 + CD25- foram en- tão transferidas para camundongos CB17 SCID pareados por idade e sexo e. Camundongos receptores CD4 + CD25- receberam veículo ou um composto da invenção a partir de 2 horas antes da transferência. Peso corporal dos camundongos foi monitorado semanalmente, conforme os camundongos desenvolvem a doença perdem peso. Camundongos nos quais a progressão da doença foi reduzida ou inibida terão uma diferença marcada no seu peso corporal em relação aos camundongos que receberam veículo. No final do estudo, os cólons dos ca- mundogos são pesados e medidos a fim de avaliar a remodelação do tecido alvo. Alterações na citocinas também foram medidas em homogeneizados de tecido do cólon. O tratamento com um composto da invenção resulta em proteção significativa da perda de massa associada com a doença, bem como a uma normalização da remodelação do cólon e os níveis de citocinas pró-inflamatórias. Avaliação de um modulador de teste em um modelo de inibição de disseminação de HIV
[000241] Na medula óssea / fígado / timo, ou camundongo "BLT", camundongos não obesos diabéticos (OD) / SCID (que não possuem células T e B endógenas) são implantados cirurgicamente com orga- noides de timo e fígado fetais, como no sistema SCID-hu. Os camun-dongos são então subletalmente irradiados e transplantados com células estaminais CD34 + autólogas obtidas a partir de fígado fetal, que se estabelecem na medula óssea de murino, eficazmente recebendo um transplante de medula óssea humana e resultando em uma gama de células humanas no sangue periférico, incluindo linfócitos T e B maduros, monócitos, macrófagos e células dendríticas, que mostram grande infiltração de órgãos e tecidos, incluindo o fígado, pulmão e trato gastrointestinal. Após o transplante, um composto da invenção é administrado a camundongos transplantados para inibir o tráfego de células humanas para o trato gastrointestinal, uma fonte importante de interação célula T / HIV. A eficácia do composto é medida como uma redução da carga viral no sangue por meio de técnicas padrão. Avaliação de um modulador de teste em um modelo de artrite
[000242] Um estudo de 17 dias de artrite induzida por colágeno tipo II é realizado para avaliar os efeitos de um modulador no inchaço do tornozelo clínico induzido pela artrite. Artrite induzida por colágeno de camundogo é um modelo experimental de poliartrite que tem sido am-plamente usado para testes pré-clínicos de vários agentes anti- artríticos (vide Trentham et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendele et al., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendele et al., Arthritis. Rheum. 42:498-506 (1999)). As principais características deste modelo são de início confiável e progressão de inflamação poliarti- cular facilmente mensurável robusta, destruição da cartilagem marcada em associação com a formação de panus e leve a moderada reabsorção óssea e proliferação óssea periosteal.
[000243] Camundogos fêmea Lewis (cerca de 0,2 kg) são anestesiados com isoflurano e injetados com Adjuvante Incompleto de Freund contendo 2 mg/mL de colágeno bovino tipo II, na base da cauda e dois locais nas costas nos dias 0 e 6 deste estudo de 17 dias. O modulador de teste é administrado diariamente por injeção subcutânea a partir do dia 9 ao dia 17 com uma dose de 100 mg/kg e um volume de 1 mL/kg no seguinte veículo (24,5% de Cremaphore EL, 24,5% de óleo comum, 1% de álcool benzílico e 50% de água destilada). Medições de calibre do diâmetro da articulação do tornozelo são feitas diariamente, e redução do inchaço das articulações é tomado como uma medida de eficácia. Avaliação de um modulador de teste em um modelo de colite ulcerati- va
[000244] Os camundongos MDR1a-knockout, que não possuem o gene da glicoproteína-P, desenvolvem espontaneamente colite em condições livres de patógenos específicos. A patologia nestes animais foi caracterizada como a inflamação mediada por células T tipo Th1 semelhante a colite ulcerativa em humanos. Doença começa normal-mente a desenvolver-se em cerca de 8-10 semanas após o nascimento. No entanto as idades em que a doença surge e se o nível de penetração final muitas vezes variam consideravelmente entre os diferentes intalações.
[000245] Em um estudo utilizando os camundongos MDR1a- knockout, uma antagonista de CCR(9) da invenção foi avaliado por administração profilática para a sua capacidade de atrasar o início da doença. Camundongos fêmeas (n = 34) foram doseados com 10-100 mg/kg uma vez por dia através de injeções subcutâneas de 14 semanas consecutivas começando na idade de 10 semanas. O estudo foi avaliado para retardamento do crescimento associado IBD, e o composto testado foi demonstrado ser eficaz neste modelo. Avaliação de um modulador de teste em um modelo camundongo de asma
[000246] Este exemplo descreve um procedimento para avaliar a eficácia de antagonistas para o tratamento de asma. Um modelo animal de asma pode ser induzido por sensibilização de roedores a um antí- geno experimental (por exemplo, OVA) por imunização padrão, e, sub-sequentemente, introduzindo esse mesmo antígeno no pulmão dos roedores por aerossolização. Três séries de grupos de roedores, com-preendendo 10 roedores por grupo, são ativamente sensibilizados no dia 0 por uma única injeção ip com 100 ug de OVA em solução salina tamponada com fosfato (PBS), juntamente com um adjuvante, por exemplo, hidróxido de alumínio. Aos 11 dias após a sensibilização, os animais são colocados em uma câmara Plexiglas e desafiados com OVA aerossolizado (1%) durante 30 minutos usando o nebulizador ul- trassônico (De Vilbliss). Uma série de camundongos recebe adicio- nalmente PBS e Tween a 0,5% ip na sensibilização inicial, e em dife-rentes esquemas de dosagem, em seguida, até a desafio com OVA em aerossol. A segunda série é composta por grupos de camundongos que receberam diferentes doses do antagonista CCR4 dado por via intraperitoneal, intravenosamente, sub-cutânea, intramuscular, ou via oral ou através de qualquer outro modo de administração na sensibilização inicial, e em diferentes esquemas de dosagem depois disso, até a desafio com OVA em aerossol. Uma terceira série de camundo- gos, que serve como controle positivo, consiste em grupos tratados com IL-10 de camundongo ip, anticorpos anti-IL4 ip, ou anticorpos anti- IL5 ip na sensibilização inicial, e em diferentes esquemas de dosagem em seguida, até o desafio com OVA aerossolizado. Os animais são depois analisados em diferentes pontos de tempo após o desafio com OVA em aerossol para a função pulmonar, infiltrados celulares no lavado broncoalveolar (LBA), exame histológico dos pulmões, e a medição de títulos de IgE específicos para OVA no soro.
[000247] Por conseguinte, pretende-se que a descrição detalhada anterior seja considerada como ilustrativa em vez de limitativa, e que seja compreendido que são as reivindicações seguintes, incluindo todos os equivalentes, que se destinam a definir o espírito e âmbito da presente invenção.

Claims (11)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (II):
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(II) ou sal do mesmo; na qual R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C2-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, C1-8 alquilamino substituído ou não substituído, e C3-10 he- terociclila substituída ou não substituída ; e R2 é H, F, Cl, ou C1-8 alcóxi substituído ou não substituído; ou R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel carboxíclico não aromático ou um anel heterocíclico; R3 é H, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, ou halo; R4 é H ou F; R5 é H, F, Cl, ou -CH3; R6 é H, halo, -CN, -CO2Ra, -CONH2, -NH2, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, ou C1-8 aminoalquila substituída ou não substituída; Ra é H ou C1-8 alquila substituída ou não substituída; onde R5 e R6 podem juntamente formar um anel carboxíclico; L é a ligação, -CH2-, ou -CH(CH3)-; Z é selecionado a partir do grupo consistindo em
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e N-óxidos dos mesmos; onde o grupo Z pode ser não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes R8 independentemente selecionado; R8 é cada um independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, -CN, -OH, oxo, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, - NR20R21, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, e heterociclila substituída ou não substituída; e R20 e R21 são cada um independentemente H, ou C1-8 alquila substituída ou não substituída.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (IIIa) ou (IIIb):
Figure img0062
ou sal do mesmo nas quais R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C2-8 alquila substituída ou não substituída, C1-8 alcóxi substituído ou não substituído, C1-8alquilamino substituído ou não substituído, e C3-10 he- terociclila substituída ou não substituída; R2 é H, F, Cl, ou C1-8alcóxi substituído ou não substituído; ou R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel carboxíclico não aromático ou um anel heterocíclico; R3 é H, C1-8alquila substituída ou não substituída, C1-8alcóxi substituído ou não substituído, ou halo; R4 é H ou F; R5 é H, F, Cl, ou -CH3; R6 é H, halo, -CN, -CO2Ra, -CONH2, -NH2, Ci- 8aminoalquila substituída ou não substituída, C1-8alquila substituída ou não substituída, ou Ci-8 alcóxi substituído ou não substituído; Ra é H ou Ci-8 alquila substituída ou não substituída; ou onde R5 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados a partir de um anel carboxíclico; cada R8 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, halo, -CN, -OH, oxo, Ci-8 alquila substituída ou não substituída, Ci-8 alcóxi substituído ou não substituído, -NR20R2i, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, e heterociclila substituída ou não substituída; R20 e R2i são cada um independentemente H, ou Ci-8 alquila substituída ou não substituída; e n é 0, i, 2 ou 3.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em: - CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH3)2CH2CH3, -C(CH2CH2)CN, - C(OH)(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, - OCH2CH(CH3)2, -OCF3, e morfolino; R2 é H, F, ou Cl; ou R1 e R2 podem juntos formar -OC(CH3)2CH2- ou - C(CH3)2CH2CH2-; R3 é H, -CH3, ou -OCH3; R4 é H ou F; R5 é H; R6 é H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C3H7, -CH2F, -CHF2, -CF2CH3, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2CN, -CN, ou -CONH2; e cada R8 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -N(CH3)2, e -CN.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é -C(CH3)3.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R2 é H ou F; R3 é H; R4 é H; e R6 é -CH3, -CH2F, -CHF2, ou -CF3.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que
Figure img0063
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0064
Figure img0065
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo
Figure img0066
Figure img0067
Figure img0068
Figure img0069
Figure img0070
Figure img0071
Figure img0072
Figure img0073
Figure img0074
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula:
Figure img0075
10. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
11. Método de modular função CCR (9) em uma célula in vi-tro, caracterizado pelo fato de que compreende contatar a célula com uma quantidade de modulação de CCR (9) do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou uma composição, como definida na reivindicação 10.
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