BR112013022249A2 - dispositivo de distribuição de droga nasal - Google Patents

Abstract

dispositivo de distribuição de droga nasal um dispositivo de distribuição de composto para distribuir uma pluma derivada de um propelente e uma formulação de droga. a formulação de droga é uma forma de dosagem intranasal na forma de pó, suspensão, dispersão ou líquido. a forma de dosagem intranasal propelida é depositada dentro da região olfatória da cavidade nasal. a droga depositada dentro da região olgatória é distribuída para o cerébro, evitando a barreira hematoencefálica. propelente de hdirofluoralcano de um recipiente pressurizado é canalizado para um difusor e câmara contendo droga onde a forma de dosagem intranasal é aerossolizada. a forma de dosagem intranasal aerossolizada passa através de um bocal, assim distribuindo uma pluma para região olfatória da cavidade nasal de um usuário.

Description

Relatório Descritiva da Patente de Invenção paras «DISPOSITIVO DE DISTRIBUIÇÃO DE DROGA NASAL^w,

REBWÊNCXA CRUZADA A PEDIDOS RELAClURADOS

Este pedida t-eivindica prioridade de OS €1/449.008, depositado em 3 de março de 2011_f US 81/451.935, depositado em 11 de março de 2011, US 81/484.025, depositado em 9 de maio de 2011 e US 81/498.974, depositado em 20 de junho de 2811, o conteúdo total dos quais es té aqui incorporado como referência aqui em sua totalidade.

DECLARAÇÃO DOBRE O INTERESSE DO JÉ3VERNO

Esta invenção foi feita com apoio da governa dos Estados unidos de acordo aom a concessão h’81XWH~ 10-0-0238 do US Army SBIR. O governo pode ter determinados direitos neste pedido.

FUNDAMENTOS

O sistema nervoso central (OS) inclui o cérebro, o t-ronoa cerebral e o cordão espinhal. O CNS é isolado do mundo externo por várias membranas que tanto amortecem quanto protegem o cérebro, o tronco cerebral e o cordão espinhal. Por exemplo, as membranas que formam a barreira hematoencefãlica (BBB) protegem o cérebro de determinados conteúdos do sangue. A barreira hematoliquôrica (BCSFB) protege outras porções do CNS de muitos produtos químicos e micróbios.

Métodos tradicionais para liberar compostos no CNS são tipicamente invasivos. Por exemplo, uma bomba implantada no crânio, tal como uma bomba intracerebroventricular, pode distribuir uma variedade de compostos para o cérebro, No 5 entanto, implantar essa bomba requer cirurgia cerebral, o que pode causar uma variedade de complicações sérias. Determinados compostos, analgésicos peridurais, por exemplo, podem ser injetados dirstamente através da membrana protetora do CNS< No entanto, esta injeção é 10 impraticável para a maioria dos compostos.

A administração intranasal tradicionalmente focou na distribuição de soluções de drogas, tal como uma névoa para liberação tópica para o epitêüo nasal. Devido ao fato do leito da cavidade nasal ser· facilmente acessado, a .15 administração nasal de produtos de drogas focou na liberação de produtos da droga localmente para a cavidade nasal ou diretamente para o fluxo sanguíneo.

Grande parte da pesquisa cerebral atual está focada no aprimoramento da droga sendo liberada ao cérebro por vãrlas 20 'formulações. As abordagens tradicionais para melhorar a absorção dos compostos para o cérebro pelo aprimoramento da formulação incluem (1) formulações mucoadesivas; 2) potencialisadores de penetração; 3) lipossomas; 4} vasoconstritores; e 5) nanopartículas. Exemplos de vários compostos com formulações melhoradas incluem várias citocinas, por exemplo, fatores de necrose tumoral, interleucinas e interferons discutidos na Patente US 6,991.785 e fator de crescimento e diferenciação-5 {GDF-s) 5 e proteínas relacionadas discutidas na Publicação VS 20100074959»

O direcionamento de drogas para o sistema nervoso central {CNS) é uma tarefa desafiadora. IM grande número de drogas, incluindo produtos de biotecnologia, são candidatos O para o tratamento de doenças do CNS, mas a liberação de drogas é um problema para o direcionamento para o cérebro < uma limitação no tratamento de tumores cerebrais é que menos de 1% dos agentes terapêuticos administrados sistemicamente são capares de atravessar a BBB. O 5 transporte de moléculas pequenas através da BBB é a exceção e não a regra, e 98% de todas as moléculas pequenas não atravessam a bbb (Pardride, NeuroRx. 2005 January; 2(1): 12, 2005); aproximadamente 100% das drogas de moléculas grandes ou genes não atravessam a bbb (Pardrids, NeuroNx. δ 2005 January; 2(1): 1-2. 2005), A BBB permite que moléculas lipofílicas pequenas (com menos de 500 Da) da corrente sanguínea entrem no OB (Pardridge, Arch Neurol 2002; 59:35-40), Muitos agentes terapêuticos maiores são impedidos de chegar ao cérebro para o tratamento de doenças do CNS, como, entre outras, doença de Parkinson, doença de Alsheimer, depressão, derrame e epilepsia (Pardridge, NeuroRx. 200S January; 2(l)t 3-14). Distúrbios, incluindo autismo, distúrbios de depósito lisossômico, síndrome do X frágil, ataxia e cegueira, são distúrbios graves onde há pouco tratamento eficiente. Em muitos destes casos, o gene subjacente ã doença é conhecido, mas a liberação através da B.8S é o problema limi tanta em terapia de gene ou terapia de reposição de ensima, e nenhum medicamento foi desenvolvido,

A liberação de droga de compostos terapêuticos, por exemplo, proteínas, enfrenta vários desafios por causa de sua instabilidade, a.lto metabolismo ensimático, baixa absorção gastrintestinal, rápida eliminação renal e potencial imunogenicidade.

is Há uma necessidade de dispositivos que possam liberar compostos à cavidade nasal superior para liberação direta do naris para o cérebro. Determinados dispositivos de liberação de droga nasal existentes não impulsionam adequadamente a droga do dispositivo. A propulsão 20 inconsistente da droga devido a atuação inconsistente do usuário também está longe de ser ideal» Além disso, a nuvem gerada por estes dispositivos existentes é muito grande. Além disso, alguns produtos da droga não se misturam prontamente e/ou permanecem suspensos com propelentes em um dispositivo do tipo MDI. Determinados dispositivos de drogas nasais existentes dependem de velocidade circunferencial para impulsionar os produtos da droga para o epitêüo olfatõrio, Dispositivos cirounferencíais tradicionais resultam em uma menor porcentagem de composto depositado no epitêlic olfatdrio. Um componente circunferencial na nuvem de aerossol tende a resultar em uma nuvem de spray maior com uma porção de partículas de aerossol direcionada para os lados da cavidade nasal na

IO parte inferior da cavidade nasal.

Mecanismos melhores para administrar agentes desejados para o cérebro, tronco cerebral, e/ou cordão espinhal são necessários.

SUMÁRIO

Um dispositivo para a liberação de um composto à região clfatdria da cavidade nasal é descrito, incluindo um recipiente capas de conter um propelente, um difusor em comunicação com o recipiente, uma câmara de composto em comunicação com o difusor e um bocal em comunicação com a câmara de composto, em que o dispositivo ã capaz de liberar o composto à região olfatdria da cavidade nasal.

Em um aspecto, o dispositivo inclui um recipiente que é pressurizado.

Em outro aspecto, o propelente inclui HFA_f nitrogênio

GU ÇFC.

Em outro aspecto, o dispositivo inclui uma câmara de composto contendo uma droga ou um agente de imageamento.

	Em outro	aspecto.	a droga é	uma oxima.
5	Em	outro	aspecto,	o difusor	ê uma frita.
	Fm FLT.	outro	aspecto,	o agente	de image ament o	é FDG OU
	Ainda em outro	aspecto,	o dispositivo	inclui um

propelente, em que o propelente é um liquido pressurizado♦

Ainda em outro aspecto, o líquido pressurizado â hfa.

outro aspecto, o hfa líquido pressurizado ê liberado a partir do recipiente e entra em contato com o difusor,· através do qual o difusor converte o HFA líquido pressurizado para HFA gaeoscu

Sm outro aspecto, o difusor converte uma menor parte do HFA líquida pressurizado para HFA gasoso.

Em outro aspecto, o difusor converte a maior parte do HFA líquido pressurizado para HFA gasoso.

Ainda em outro aspecto, o dispositivo libera pelo 20 menos 62,6% do composto à região olfatôria.

Ainda em outra aspecto, o dispositivo libera mais de 64,2% do composto à região ClfatÕria»

Em outro aspecto, o dispositivo libera pelo menos

54,3% do composto < região olfatdria.

.Ainda	em outro aspecto,	o dispositivo	inclui um
recipiente	onde o recipiente	ê uma seringa, s	syrette ou
cilindro.
Ainda	em outro aspecto,, o	composto não é um	agente de

imageamento,

Em outro aspecto, o composto nã© ê FDG,

Em um aspecto, a droga está sob a forma de uma suspensão líquida, uma dispersão líquida, um pó ou uma solução aquosa<

Ainda em outro aspecto, o dispositivo ainda incluí um guia de alvo»

Ainda em outro aspecto, o guia de alvo acessora no posicionamento do bocal do dispositivo na região olfatória do usuário.

Ainda em outro aspecto, os dispositivos ainda incluem uma abertura de inserção em comunicação oom a câmara de compostox

Ainda em outro aspecto, o dispositivo ainda inclui um indicador fornecido para alertar o usuário sobre o 20 comprimento ou a quantidade de inserção de uma cápsula na cavidade nasal do usuário.

Em um. aspecto, o difusor é poroso.

Em outro aspecto, o difusor é heterogeneamente poroso.

Em outro aspecto, o difusor ê homogeneamente poros 'Bn outro aspecto, o difusor é estendido.

Ainda em. outro aspecto, o difusor é um membro em forma de disco, incluindo membros cônicos contendo aberturas distais,

Em outro aspecto, o recipiente é um inalador de dose calibrada>

Bn outra modalidade, um dispositivo para a liberação de um composto ê descrita, incluindo um recipiente capaz de conter um propelente, um difusor em comunicação com o 10 recipiente, uma câmara de composto em comunicação com o difusor e um bocal em comunicação com a câmara de composto, em que o dispositivo é capaz de liberar o composto à orelha, pele, cavidade bucal ou olhos.

Em outra modalidade, um método é descrito para a 15 liberação de droga à região olfatória da cavidade nasal, incluindo fornecer um recipiente capaz de conter um propeXante, um difusor em comunicação com o recipiente, uma câmara de composto em comunicação com o difusor e um bocal em comunxcação com a câmara de composto, em que, quando 20 acionado, o dispositivo é capaz de liberar o composto ã região olfatôria da cavidade nasal.

Em um aspecto, o método inclui a liberação de uma droga para o tratamento de uma doença infecciosa, oncoloqia ou doença imunológica.

Em um aspecto, o método inclui acionar o dispositivo para liberar o propelente do recipiente, através do qual o difusor difunde o propelente líquido do recipiente para um propelente gasoso, o propelente gasoso entra em contato com o composto na câmara de composto e o composto e o propelente gasoso saem do bocal do dispositivo.

Em outro aspecto do método, o difusor converte uma menor parte do HFA líquido pressurizado para HFA gasoso.

Em outro aspecto do método, o difusor converte uma maior parte do HFA líquido pressurizado para HFA gasoso,

Ainda em outro aspecto do método, pelo menos de 64,2%' do composto é liberado à região olfatória.

Ainda em outro aspecto do método, mais de 64,2% do composto é liberado à região olfatória.

Em outro aspecto do método, o composto é uma droga ou agente diagnóstico.

Bn outro aspecto do método, o composto é uma droga.

Ainda em outro aspecto do método, o agente diagnóstico é um agente de imageamentc.

Ainda em outro aspecto do método, a droga é uma oxima.

Ainda em outro aspecto do método, o agente de imageamento é fluordeoxíglicose ou fluortimidina.

Ainda em outro aspecto do método, o composto não é fluordeoxíglicose.

Ainda em outro aspecto do método, o composto não é um agente de imageamento.

Ainda em outro aspecto do método, a droga está sob a forma de uma suspensão líquida, uma dispersão líquida, um pó, lípossoma ou uma solução aquosa e combinações das mesmas.

Ainda em outro aspecto do método, o dispositivo inclui um ou mais guias de alvo.

Ainda em outro aspecto do método, o guia de alvo acessara no posicionamento do bocal do dispositivo na região olfatõria do usuário.

Ainda em outro aspecto do método, o dispositivo ainda inclui uma abertura de inserção em comunicação com a câmara de composto.

Bm um aspecto do método, o dispositivo inclui um indicador fornecido para alertar o usuário sobre a profundidade da inserção do dispositivo na cavidade nasal do usuário.

Em outro aspecto do método, o difusor é poroso.

Bn outro aspecto do método, o difusor é hetereogsneamsnte poroso.

Em outro aspecto do método,· o difusor é homogeneamente poroso Sm um aspecto do método, o difusor é estendido.

Bm outro aspecto do método# o difusor ê um membro em forma de disco# incluindo membros cônicos contendo aberturas distais.

Em um aspecto do método# o recipiente é um inalador de dose calibrada>

Em outra modalidade, uma formulação intranasal de uma oxima para uso no tratamento de exposição a um organofosfatc é descrita.

Ainda em outra modalidade, um método é descrito para liberar uma oxima através da barreira hematoencefãlica para um sujeito em necessidade da mesma# incluindo administrar no sujeito uma dose terapeuticamente eficiente de uma oxima# em que a dosagem é liberada á região olfatória superior da cavidade nasal.

Em um aspecto do método# a quantidade terapeuticamente eficaz de uma oxima administrada para o usuário estã dentro da faixa de cerca de 0#OQ1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg.

Em outro aspecto do método# a quantidade terapeuticamente eficaz de uma oxima administrada para o 20 usuário está dentro da faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg.

Ainda em outro aspecto do método# a quantidade ter*apeuticamente eficaz de uma oxima administrada para o usuário estã dentro da faixa de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg.

Ainda em outro aspecto, o método descrito para liberar uma oxima é para tratamento de exposição a organofosfato.

Em outra modalidade, um método para liberar uma oxima por via intranaeal para um usuário é descrito, incluindo fornecer uma fom de dosagem nasal da oxima, propelir a forma de dosagem nasal com um' propelente e liberar a forma de dosagem nasal ã cavidade nasal do usuário, para que a oxima seja überades. paru a caviaadn nasal e, 10 subsequentemente, para o sistema nervoso central e/ou o cérebro do usuário.

Em um aspecto, a oxima liberada inclui 2-PAM, MMB4, HIS, TMB4 ou. Hlo7 e combinações dos mesmos.

Bm outro aspecto, a forma de dosagem nasal da oxima é um pó, uma solução aquosa, uma suspensão ou um lipídio contendo produto e combinações dos mesmos.

Bs outro aspecto, o usuário foi exposto a uma droga de organofosfato, incluindo sarin, tabun, soman, Russian VX ou di-isopropilfluorfos.fato e combinações dos mesmos.

Em outro aspecto, a maior parte da oxima na forma de dosagem nasal é depositada dentro da cavidade nasal.

Em outro aspecto, uma forma de dosagem nasal de um agonista de receptor muscarínico ou um antagonista do receptor muscarínico e liberada intranasalmente.

Ainda em outro aspecto, uma forma de dosagem nasal de atropina ou escopolamina ou combinações das mesmas é fornec ida intranasaImente.

Ainda em outro aspecto, uma forma de dosagem nasal de um antagonista benzodiazepínico ê fornecida intranasalmente»

Ainda em outro aspecto, o antagonista benzodiasepiuico inclui diazepam, midazolam ou lorazepam ou combinações dos mesmos.

Ainda em outro aspecto, a forma de dosagem nasal é um antagonista benzodiazepínico, um agonista de receptores muscarinicos ou um antagonista dos receptores muscarinicos ou combinações dos mesmos <

Ainda em outro aspecto, a forma farmacêutica intranasal inclui diazepam, midazolam, lorazepam, atropina ou escopolamina ou combinações dos mesmos,

Ainda em outro aspecto, a forma de dosagem nasal é liberada à cavidade nasal do usuário exposto a um organofosfato.

Em outro aspecto, a forma de dosagem nasal é liberada à cavidade nasal do usuário antes da exposição a um organofosfato,

Ainda em outro aspecto, a forma de dosagem nasal ã liberada a cavidade nasal do usuário depois da exposição a

X4 urn organofestate.

Ainda em outro aspecto, a exposição A exima aumenta a exposição à oxima para o CNS< Ainda em outros aspectos, pelo menos 53% da oxima é diretamente transportada (DTP) para o cérebro.

A invenção serâ mais bem compreendida recorrendo-se à descrição detalhada seguinte de vãrlas modalidades, tomadas em conjunto com os desenhos que acompanham. A discussão abaixo é descritiva, ilustrativa e exemplar e não deve ser tomada como limitando o escopo definido por qualquer uma das reivindicações anexadas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A FIG. 1 é um desenho esquemãtico de uma modalidade da invenção<

FIG.

mostra uma modalidade da invenção.

FIG.

mostra uma modalidade da invenção.

FIG mostra outra modalidade da invenção.

FIG.

mostra outra modalidade da invenção.

FIG.

mostra outra modalidade invenção>

FIG mostra outra modalidade da invenção

FIG.

mostra outra modalidade da invenção com um guia nasal fixado,

A FIG. 3 mostra uma modalidade de um difusor e câmara de composto, em que o difusor é cilíndrico e homogeneamente porosa.

A fig, 10 mostra uma modalidade de um difusor e câmara de composto, em que o difusor é cilíndrico e homogeneamente poroso com um cone pontudo aberto não poroso estendendo-se 5 para o produto da droga.

A FIG. 11 mostra uma modalidade de um difusor e câmara de composto, em que o difusor é cilíndrico com um cone pontuda aberto estendendo-se para o produto da droga e ê homogeneamente poroso.

A FIG» 12 mostra uma modalidade de um difusor e câmara de composto, em que o difusor é cilíndrico com muitos cones pontudos abertos estendendo-se dele, o que permite que o propelente gasoso entre na câmara de composto,

A FIG» 13 mostra uma modalidade de um difusor e câmara de composto, em que o difusor é cilíndrico com muitos cones estendendo-se dele, o que permite que o propelente gasoso entre na câmara de droga. Ele também inclui um tubo que permite que o propelente entre na câmara de composto antes da droga para ajudar na aerossolizaçâo>

A FIG< 14 mostra uma modalidade de um difusor e câmara de composto, em que o difusor é cilíndrico e homogeneamente poroso» Ele também inclui um tubo que permite que o propelente entre na câmara de composto antes da droga para ajudar na aerossolisação.

A FIG. IS ostra uma modalidade da invenção, em que o propalente ê criado por compressão de ar manual.

A FIG. 16 A mostra uma modalidade do dispositivo que tem uma câmara de composto dentro do corpo do dispositivo 5 que permite que o fluxo de propelente flua através e em torno da câmara de composto. A FIG. 16 B mostra uma seção transversal do dispositivo da FIG. 16 A.

A FIG. 17 mostra um desenho esquemático do dispositivo usado para administrar drogas 2-PAH a ratos no Exemplo 1.

A FIG, 18 demonstra teste de deposição do dispositivo

POD na cavidade nasal de rato de 2-PAM (sombreamento escuro) sendo depositado na região olfatôria (círculo claro). Pouca droga foi depositada na região respiratória da cavidade nasal e nenhuma foi encontrada na traqueia ou 15 esôfago.

A FXG. 19 é um gráfico demonstrando a administração de

POD de uma dose de 2,5 mg de 2-pam que resultou em valores de plasma significativamente mais baixos em todos os pontos nos primeiros 60 minutos e AUC de plasma globalmente mais 20 .baixo. * ®p<0,05.

A FIG, 20 é um gráfico demonstrando a administração de FOD de urna dose de 2,5 mg de 2-PAM que resultou em valores no cérebro significativamente mais altos em 5 e 120 minutos e AÜC de cérebro globalmente mais alto. * *p<0,$5.

A FIG. 21 mostra o modelo da cavidade nasal humana, que foi usado no teste de deposição da droga modelo de fluresceína descrita no Exemplo 3.

A FIG. 22 mostra uma imagem processada de deposição na cavidade nasal humana, conforme descrito no Exemplo 3, Cinco partes separadas, vestibule, cornetos, base olfatôria e esôfago foram analisadas para deposição apôs um spray do dispositivo. A FIG. 22 mostra uma maior parte do spray estando na região olfatõria.

.0 A FIG, 23 é um diagrama esquemético mostrando a configuração experimental para a teste de impactação descrito no Exemplo 4>

A FIG, 24 é um esquema da configuração experimental para estimar quaisquer alterações de temperatura em uma .5 superfície que o dispositivo tem como alvo, o que é descrita na Exemplo E, W, termômetro de laser foi usado para medir a temperatura da superfície de um alvo. O dispositivo pulverizou apenas gãs KFA ou gás HFA misturada com urna dose de líquido e quaisquer oscilações de 0 temperatura foram anotadas>

DESCRIÇÃO DETALHADA DASMODALIDADES

Salvo definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicas usadas aqui têm o mesmo signifiçado como ê comumente entendido por especialistas na técnica pertinente aos métodos e composições descritas. Como usado aqui, os seguintes termos e frases tém os significados atribuídos a eles salvo se especificado de outra forma:

Como usado aqui, a especificação, W ou uma significa um ou mais.

Vm agente diagnóstico se refere e inclui um átomo, molécula ou composto que é útil no diagnóstico de uma doença. Agentes de diagnóstico incluem, entre outros, radio!sõtopos, corantes, agentes de contraste, compostos ou moléculas fluorescentes e agentes potencial.izadores (por exemplo, ions paramagnéticos). üm agente diagnóstico não radioativo é um agente de contraste apropriado para geração de ressonância magnética, tomografia computadorizada ou ultrassom. o agente diagnóstico pode ser usado para realizar a tomografia por emissão de pósitrons (EET), hri, raios-X, tomografia, ultrassom, procedimento operacional, intravascular, laparoscõpico ou endoscópico<

üm difusor refere-se e inclui um dispositivo para

dispersar ou desviar ?	jm composto em	várias direções,
Uma frita	deva	se referir a	e incl	Luir um filtro ou
membro poroso.
üm agente	da	imageamento	re fare	se e inclui um
átomo, molécula	ou <	composto que	é útil	na detecção de

alterações físicas ou produz imagens dos tecidos internos

1.9 do corpo, Em alguns aspectos, c agente de imageamenta pode ser um agente diagnóstico.

Um * propel ente” deve se referir a e incluir um composto que atua como um veículo para a criação de 5 propulsão ou impulso.

termo quantidade terapeuticamente eficaz** refere-se e inclui uma quantidade de uma droga eficiente para tratar uma doença ou distúrbio em um mamífero. Em um aspecto, a quantidade terapeuticamente eficas refere-se a uma 10 concentração do ONS alvo que foi demonstrada eficiente em, por exemplo, retardar a progressão de doença. A eficãcia pode ser medida de forma convencional, dependendo da condição a ser tratada.

Os termos tratamento** e tratar**, e semelhantes, referem-se e incluem medidas terapêuticas ou supressivas para uma doença ou distúrbio, levando a qualquer efeito clinicamente desejável ou benéfico, incluindo, entre outros, alívio ou alívio de um ou mais sintomas, regressão.

retardamento	ou interrupção da progressão	da	doença	ou
2δ distúrbio. 0	tratamento pode ser evidenc	lado	como	uma
diminuição d	a gravidade de um sintoma,	do	número	de

sintomas ou frequência de recidiva.

IM usuário**' ou sujeito* deve referir-se e incluir um humano ou outro animal. Por exemplo, o animai pode ser um primata ou um nãc< primata e poda incluir um coelho, bovino, equino, porco, rato, camundongo, cão ou gato,

O dispositivo pode ser usado no tratamento, prevenção, cuidados paliativos para fins humanos e veterinários, o S dispositivo pode ser usado em pesquisas e usos industriais.

Por exemplo, o dispositivo pode ser usado para depositar composto em ambientes agrícolas.

Quando nomes comerciais são usados aqui, os deposltantes pretendem independentemente incluir a 10 formulação do produto de nome comercial, a droga genérica e o(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s) do produto de nome comercial.

Para claresa da revel ação e não como forma de limitação, a descrição detalhada da invenção é dividida nas 15 subseções seguintes.

A administração intranasal de compostos oferece diversas vantagens sobre as vias cirúrgica, intravenosa ou oral tradicionais para a administração através da barreira hematoencefálica (BBB). A administração intranasal para a 20 região olfatória evita destruição gastrointestinal e metabolismo hepâtico de primeira passagem, como a destruição de drogas por ensimas hepáticas, permitindo que mais drogas sejam rentáveis, rápidas e, previsivelmente biodisponíveis do que se ela fosse administrada por via oral. A administração intranasal fornece facilidade, conveniência e segurança» A administração intranasal de drogas é geralmente indolor (levando em consideração que a dor pode ser uma medição subjetiva que varia de acordo com o paciente) e não requer técnica estéril, cateteres intravenosos ou outros dispositivos invasxvos e ê geralmente imediata e prontamente disponível para todos os pacientes. A administração intranasal pode rapidamente atingir concentrações terapêuticas de droga no cérebro e cordão espinhal»

Compostos administrados por via nasal contatam a região olfatôria superior e o transporte molecular ocorre diretamente através deste tecido e em compartimentos do sistema nervoso central. (Henry, et al., Pediatr

Dent, 1998. 20(5): p» 321-6; âakane, T», et al», J Pharm

Pharmacol, 1991. 43(6): p. 449-51; Banks, W.A., et al., J Pharmacol Exp Ther, 2004. 300(2)j p. 469-75; Westin, et al., Pharm Hes, 2608. 23(3): p. 565-72), A mucosa olfatôria estã localizada na cavidade nasal superior, logo abaixe da placa cribriforme do crânio» Esta mucosa contém células olfatórias que cruzam a placa cribriforme e prolongam-se até a cavidade craniana» Quando compostos entram em contato com esta mucosa especializada, rapidamente são transportados diretamente para o cérebro, contornam a BBB e rapidamente são transportados diretamente para o sistema nervoso central, muitas vezes mais rapidamente do que se o composto fosse administrado por via intravenosa.

A mucosa olfatória incluí o epitélio olfatório, o epítélio olfatório está localizado na parte superior do nariz entre o corneto superior e o teto da cavidade nasal, logo abaixo da placa cribriforme do osso etmoidax» Em himnos, cobre cerca de 1.0 a cerca de 20 cm2, ou cerca de 8% da área total da superfície nasal e é composto por 1G quatro tipos de células principais; células epiteliais, neurônios receptores olfatórios, células de suporte e células b&sais. (Mathison S. et al,, (1998) Journal of drug Targeting 5; 415-441 ) . Apesar de 3% da cavidade nasal serem ocupados por epítélio olfatório (Morrison e Costanzo, IS 1990), esta via é direta, uma vez que os neurônios olfatórios não- têm uma sinapse entre o elemento receptivo e

	a via aferente	(Ding	e Dahl, :	3003) , 0	epítélio	olfatório
	tem mais que	duas	wzes a	profund.	idad	;e do	epítélio
	respiratório, c<	xn o s	corpos c«	5lulares	do	nervo	olfatório
20	normalmente localizados nas	regiões	cei	straie	e ma. is

profundas do epítélio, enquanto núcleos das células de apoio são organizados em uma única camada mais próxima a superfície da mucosa. Junções apertadas existem entre as células de suporte e entre as células de suporte e as células dc nervo olfatória. Morrison E.E, et al. (1952} «Journal of Comparative Neurology 297(X) ; 1-13..

Quando uma formulação de droga nasal é liberada de forma profunda e alta o suficiente na cavidade nasal, a mucosa olfatória é atingida e o transporte de drogas para o cérebro e/ou CSF através dos neurônios receptores olfatôrios ocorre. A transferência de compostos do nariz para o cérebro é referida como a via nariz-cér^ebro. A via nariz-cérebro tem implicações quando produtos da droga que atuam centralmente, como, entre outros, drogas sedativas, anticonvulsão e opiáceas são liberadas por via nasal, o presente dispositivo permite a liberação através da via nariz-cérebro permitindo a liberação quase imediata de produtos da droga nasais para o sistema nervoso central e o cérebro,· contornando a barreira hematoencefãlica.

O desafio atual na liberação da droga do nariz para o cérebro ê também devido à complexa arquitetura do nariz, que naturalmente ê projetado para dragas de canal na via aérea nasal inferior em direção aos pulmões tornando difícil para drogas atingirem a região olfatória. A maior parte da droga dispensada de dispositivos nasais tradicionais como sprays ou bombas está sujeita à circulação natural de ar na cavidade nasal em direção ao esôfago. A maior parte do spray dispensado de dispositivos tradicionais encontra o deslocamento do fluxo de ar descendente natural dentro da cavidade nasal. A fração restante de dispositivos tradicionais é encontrada no epitélio respiratório e eliminada pelo mecanismo de 5 eliminação mucocilíar ou absorvida na corrente sanguínea.

Enquanto a instilação de catéter nasal e gotas nasais são menos impactadas por este movimento descendente de ar natural_f isto requer que sujeitos estejam em posição supina, é frequentemente associado com desconforto do usuário e não é o ideal para administração clínica frequenta.

Além disso, um reservatório de ar residual existe na parte superior da cavidade .nasal que não é removido durante a respiração normal; assim, permanecendo na região 15 olfatória e agindo como uma barreira para a deposição. Bste ar residual deve ser deslocado para liberar drogas aerossclizadas para o epitélio olfatório na cavidade nasal superior de uma maneira consistente. O dispositivo descrito aqui libera a maior parte da droga aerossolizada para a 20 parte superior da cavidade nasal para aumentar a exposição da droga no epitélio olfatório, um sítio da via narizcérebro, evitando o movimento descendente de ar natural e deslocando o ar residual da cavidade nasal superior.

Q dispositivo aqui, de forma vantajosa e consistente, deposita uma grande fração da dose nas partes mais distais da cavidade nasal, como a região olfatória» Um produto da droga (também referido aqui como formulação de droga ou forma de dosagem nasal) ê propelido do dispositivo com uma 5 velocidade na cavidade nasal<

A Figura 1 mostra uma modalidade do dispositivo onde um recipiente 10 contém um propelente. O propelente pode ser pressurizado. G propelente é um fluido, por exemplo, um líquido ou gãs. Em um aspecto, o propelente ê um líquido.

Em outro aspecto, o propelente ê um gás. Propelentes incluem propelentes farmaceuticamente apropriadas< Alguns exemplos de propelentes farmaceuticamente apropriados incluem hidrofluoralcano (hfa), incluindo, entre outros, HFA, HFA 227_; HFA 134a, HFA-FP, HFA~BF e HFAs semelhantes.

Em um aspecto, o propelente é um HFA líquida. Em outro aspecto, o propelente é um HFA gasoso. Exemplos adicionais de propelentes apropriados incluem nitrogênio ou clorofluorcarbonos (CFC). Além disso, os propelentes podem ser ar pressurizado {por exemplo, o ar ambiente). O recipiente 10 pode ser um dispositiva inalador (MUI) de dose calibrada convencional que inclui um recipiente pressurizado, vãlvula calibradora {incluindo haste) para medir o propelente na atuação. Em determinados aspectos, o propelente não ê calibrado na atuação. Em um aspecto, o recipiente 10 não contêm droga.

Br outro aspecto, o recipiente inclui um propelente e uma droga.

recipiente 10 está em comunicação com um difusor.

Por exemplo, quando o difusor está em comunicação com o s recipiente lü, comunicação* deve referir-se e incluir congruência ou comunicação fluida. O propelente do recipiente 10 é difundido através do difusor. Em um aspecto, a maicr parte do propelente ê difundida através do difusor. Em outro aspecto, a menor parte do oropelente é ' ** A X10 difundida através do difusor. A maior parte refere-se e inclui pelo menos 50 por cento. A menor parte refere-se e inclui menos de 50 por cento. Em outro aspecto, pelo menos cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% ou cerca de

100%, incluindo os pontos extremos, do propelente é difundido através do difusor. O difusor está em comunicação com a câmara de composto 14< A câmara de compostol4 é capas de manter um composto, como, entre outros, uma droga e/ou um agente diagnóstico. Em um. aspecto, o agente diagnóstico é um agente de imageamento. Em um exemplo, o agente de imageamento é fluordeoxiglicose (EDG) ou fluortimidlna (FX.T) . Em outro aspecto, o composto é uma droga. Em outro aspecto, o composto não é um agente de imageamento. Em um aspecto, o composto é um liquido. Em outro aspecto, composto é um põ. Ainda em outro aspecto, o composto é uma formulação intranasal de uma droga em um estado líquido ou em pó< A formulação intranasal pode conter carreadores intranasais e excipientes apropriados conhecidos na técnica.

O propelente no recipiente 10 atua como um veiculo para liberar a propulsão ou impulso para expelir o composto da câmara de composto 14 . A câmara de composto 14 está em comunicação com um bocal 16. A propulsão ou impulso do 10 propelente è capas de expelir o composto da câmara de composto 14 e bocal 16 quando em comunicação com a câmara de composto 14<

Em um aspecto, quando o dispositivo MDX é acionado, um discreta quantidade de fluido HFA pressurizado é 15 liberada. O MDl pode conter entre cerca de 30 a cerca de

300 atuações, incluindo pontes extremas, de propelente HFA.

A quantidade de fluido propelente liberada na atuação pode estar entre oerca de 20 e cerca de 200 pl, incluindo pontas extremos, de propelente líquido.

A FIG. 2 mostra uma modalidade do dispositiva. 0 corpo

aeionador	20 abriga um recipiente 10, em um aspecto	o
recipiente	10 á um inalador de dose calibrada que inclui	um
recipiente	propelente 18 contenda um pescoço 19 e	um
conjunto de válvula de medição 21< Orna haste de válvula	23

está em comunicação com um canal de conexão 22. O propelente saindo da haste de válvula 23 á um fluido. O fluido pode ser liquido, gás ou uma combinação» Om difusor 28 está em comunicação com o props lente saindo do 5 recipiente 10 e a câmara de composto 14.

G propelente saindo do recipiente 10 entra em contato com o difusor 28. O difusor 28 é capas de converter o propelente líquido saindo do recipiente 10 em propelente gasoso. Em um aspecto, o difusor 28 é capas de converter 10 todo ou a maior parte do propelente líquido em propelente gasoso. Em outro aspecto, o difusor ê capas de converter uma menor parte do propelente líquido em propelente gasoso. A maior parte refere-se e inclui pelo menos 50 por cento.

A menor parte refere-se e inclui menos de 50 por

15	cento. Em	outro	aspecto, pelo	menos cerca de 10%,	15%, 20%,
	25%, 30%.,	35%,	40%, 45%, 5G%,	55%, 60%, 55%, 70%,	75%, 80%,
	S5%, 90%,	55%,	99% ou cerca	de 100%, incluindo	os contos •X·
	extremos,	do	propelente 1	.íquido são convem	rtidos em

propelentes gasosos. Após contato com o difusor 28, o propelente difuso entra em contato com o composto na câmara de composto 14. Q propelente difuso e os compostos entram em contato uns com os outros conforme o propelente impulsiona o composto na câmara de composto 114. O bocal 18 está em comunicação fluida com a câmara de composto 14. O composto ê impulsionado pelo propelente difuso am comunicação com o bocal 15. o propslente impulsiona o composto para ser expelido através da extremidade distal do bocal 15. saindo do bocal 15 está o composto, propelente cu 5 uma combinação dos mesmos.

Em alguns aspectos, o difusor 28 serve para converter o propelente de um líquido a um gás. Em outros aspectos, o difusor 28 serve para evitar que o composto contido na câmara de composto 14 entre em contato com o recipiente 10 < Xô Ém outro aspecto, o difusor atua como uma válvula de retenção de sentido único, sm outros aspectos,· o difusor 28 serve para converter o propelente de um liquido a um gás e evitar que o composto contido na câmara de composto 14 entre em contato com o recipiente 10. Ainda em outro 15 aspecto, o difusor serve para elevar a temperatura do propelente.

Um exemplo de um difusor 28 inclui uma frita, uma pluralidade de fritas, cu um membro difusor ou combinações dos mesmos. Em um aspecto, o difusor é uma frita. Em outro 20 aspecto, o difusor á uma pluralidade de fritas. Em outro aspecto, o difusor ê um membro difusor.

Em um aspecto, as fritas sâo de qualquer tamanho e forma apropriados e são formados usando qualquer material poroso apropriado de qualquer densidade apropriada. Em um aspecto, a frita á preparada de um material hidrofóbico. Em um aspecto, a frita é preparada de material inerte para evitar reagir químicamente com qualquer um dos compostos. O material inerte pode ser metal ou não metal< Bm um aspecto, 5 a frita é composta de metal. Em outro aspecto, a frita é composta de um não metal. Bm um aspecto, o material inerte é níquel sínteríaado. Como um exemplo, uma frita formado com o uso de um aço inoxidável poroso contendo um tamanho de poro na faixa de aproximadamente 1 micron a 10 aproximadamente 100 microns pode ser usada. Em outro aspecto, o tamanho dos poros estã na faixa de cerca de 1 a cerca de 10, cerca de 10 a cerca de 20, cerca de 20 a cerca de 30, cerca de 30 a cerca de 40, cerca de 40 a cerca de 50, cerca de 50 a cerca de 50, cerca de 6o a cerca de 70, 15 cerca de 70 a cerca de 80, cerca de 80 a cerca de 80, cerca de 50 a cerca de 100 microns, incluindo os pontos extremos.

Em outro aspecto, as fritas podem ser formadas usando espuma de alumínio. Q número e tamanho dos poros e as dimensões totais (por exemplo, diâmetro e espessura) da 20 frita são definidos para maximisar a área de superfície para vaporização enquanto a pressão limitante cai acompanhando a passagem do propslente vaporisado através da frita. Em deteminados aspectos, as fritas podem ser construídas de Teflon, vidro, malha de metal, tela, metal poroso, poliéter éter catena ou outro material plástico» Em um aspecto, a passagem de propelente líquido através da área de superfície maior da frita fa» a transição do líquido ao gás e aumenta a temperatura do gás resultante»

Em outro aspecto, a passagem do propelante gasoso através da área de superfície maior da frita aumenta a temperatura do gás.

Conforme mostrado na FIG. 2, em um aspecto, o difusor é disposto no canal de conexão 22.

Em outro aspecto, o difusor 28 é disposto dentro através do qual uma forma diacosta na câmara de droga de uma câmara de droga 24 farmacêutica intranasal é

24. üm bocal 25 está em comunicação com a câmara de droga 24.

O difusor 23, ámara de droga 24 e bocal 25 estão abrigados em uma cápsula de droga 30 adjacente ao corpo acionador 20.

corpo da cápsula de droga 30 pode ser de qualquer material apropriada para abrigar os componentes. Em um aspecto, o corpo da cápsula de droga 30 pode ser construído de plástico. Em um aspecto, o corpo da cápsula de droga 30 !0 pode afunilar na extremidade distai para permitir que o bocal 25 seja trazido para mais perto do septo. 0 afunilamento serve para melhorar o posicionamento do dispositivo em um ângulo horizontal apropriado em relação â cavidade nasal superior.

Mgs trade· na FIG. 3 ê outra modal idade do dispositivo. O corpo acionador 32 (ou abrigando) abriga o recipiente propelente 34 contendo um pescoço 33 e um conjunto de válvula de medição 35. (te haste de válvula 37 á disposta

S dentro de um canal de ligação 35. O propelente saindo da haste de válvula 37 está em uma forma líquida ou em uma mistura de forma liauida e gasosa, um difusor 44 é discosto no canal 36 e é adaptado para converter a maior parte ou todo o propelente líquido em propelente gasoso. O difusor 10 44 é disposto dentro de uma câmara de droga 42, através da qual a forma farmacêutica intranasal é disposta na câmara de droga 42. Um bocal 48 está em comunicação com a câmara de droga 42. O difusor 44, câmara de droga 42 e bocal 40 estão dispôstos dentro de uma cãpsula de droga 45 adjacente 18 ao corpo acionador 32.

Uma abertura de inserção 38 é fornecida para a inserção de um composto na câmara de droga 42. A abertura de inserção 38 pode ser construída a partir de silicone ou plástico. Fm um aspecto, a agulha de uma seringa pode ser 20 inserida através da abertura de inserção 38 a fim de injetar o composto na câmara de droga 42, Em um aspecto, o composto é uma droga. Fm outro aspecto, o composto é um agente diagnóstico. Ainda em outro aspecto, o composto não é um agente de imageamento. A droga pode ser um líquido qu um põ.

Mostrado na FIG. 4 é outra modalidade do dispositivo.

Um corpo de abriga 48 abriga um recipiente pressurizado de propelente 50, um canal de conexão 52, um conjunto de vãlvula de liberação 51, um difusor 54, uma câmara de droga e um bocal 58. 0 recipiente de propelente pressurizado

5$ contém um propelente líquido e tem um conjunto de vãlvula de liberação 51. Um canal de conexão 52 é congruente com o conjunto da vãlvula de liberação 51 do recipiente 50 e um difusor 54 < 0 difusor 54 está em comunicação com uma câmara de droga 56. Em um aspecto, a câmara de droga contêm uma forma farmacêutica intranasal contendo droga, um bocal 58 está em comunicação com a câmara de droga 56 >

Mostrado na FIG, 5 é outra modalidade do dispositivo.

Um corpo acionador 60 abriga um recipiente propelente 62 tendo um pescoço 61, um conjunto de vãlvula de calibração

S3 e haste de válvula 65, uma haste de vãlvula 65 é disposta dentro de um canal de conexão 72. 0 propelente saindo da haste de válvula 65 está em uma forma liquida, forma gasosa ou uma mistura de formas líquxda e gasosa. Um difusor 70 está disposto no canal 72 e é adaptado para converter o propelente líquido em propelente gasoso. O difusor 70 está em comunicação com uma câmara, de droga 68.

Bn um aspecto, a câmara de droga 68 contém uma forma farmacêutica intranasal. Uni bocal 66 está em comunicação com a câmara de droga 88. O difueor 70, câmara de droga 68 e bocal 66 estão dispostos dentro de uma cápsula de droga 69 adjacente ao corpo acionador 60. Q corpo acionador 60 é moldado permitindo ou acomodando um guia de alvo. 0 guia de alvo inclui um, uma pluralidade ou todos cs guias de alvo

de nariz 64 , o guia de alvo de septo 74, um guia de alvo de
lãbio superior 76 a	um	indicador visual 71.
Em um aspecto,	um	guia de alvo de nariz 64 é	fornecido
no corpo acionador	60	. 0 guia de alvo de naris	5 64 serve
para acomodar o nar.	iz	do usuário. Em outre- aspec	to, o guia

de alvo de nariz 64 serve para direcionar o bocal 66 na região olfatória do usuário.

Eni outro aspecto, um guia de alvo de septo 74 á fornecido no corpo acionador 68. Em um aspecto, o guia de alvo de septo 74 serve para acomodar o contato do septo do usuário.

Eni outro aspecto, um guia de alvo de lãbio superior 76 é fornecido no corpo acionador 60

O guia de alvo de lãbio superior 76 serve para acomodar o contato do lábio superior do usuário.

Em um aspecto, jm indicador visual 71 é fornecido para alertar o usuário sobre o comprimento ou a quantidade da inserção da cápsula 70 na cavidade nasal do usuário. Em um aspecto, o indicador visual 71 é inserido até uma quantidade ou comprimento específico na cavidade nasal do usuário ,

Mostrado na FIG. 6 é outra modalidade do dispositivo.

um corpo de abrigo SO abriga um recipiente de propelente pressurizado 94, um conjunto de válvula de liberação 91 e um canal de conexão 92. o recipiente de propelente pressurizado 94 contém o propelente líquido e tem um conjunto de válvula de liberação 91. Um canal de conexão 92 está em comunicação com o conjunto da válvula de libertção e um difusor 84. 0 difusor 84 está em comunicação com a câmara de droga 82. Em um aspecto, a câmara de droga 82 contém uma dosagem intranasal. üm bocal 78 está em comunicação com a câmara de droga §2.

Em um aspecto, uma função de guia é fornecida. A função de guia inclui um poste guia 86. o poste guia 86 é adjacente a um braço de poste guia 88. o braço de poste guia 88 é parte integrante de um braço de rotação 90. O braço de rotação 98 pode ser afixado ou rotavelmente ligado ao corpo de abrigo 80 a fim de acomodar usuários destros ou canhotos, o poste guia 86 guia a direção do bocal 78 dentro da cavidade nasal do usuário entrando nas narinas opostas do usuário e limitando o ângulo de administração. Em um aspecto, o braço do poste guia 88 e o braço de rotação 90 são construídos de plástico. Ainda em outro aspecto, o braço do poste guia e braço de rotação são construídos de e spuma estrutural.

Mostrado na FIG. 7 é outra modalidade do dispositivo.

Um corpo da abrigo 98 é fornecido para auxiliar na colocação e para abrigar as várias estrutura s de componente mostradas. Um recipiente de propelente pressurizado 108 contém propelente e tem. um conjunto de válvula de liberação 107. Um canal de conexão 104 é .10 disposto entre o conjunto da válvula, de liberação 107 e um difusor 102. O difusor 102 é disposto dentro de uma câmara de droga 100, através da qual a forma farmacêutica íntranasal contendo a droga é disposta dentro da câmara 100. Um bocal 96 é disposto na câmara 100.

Mostrado na FIG. 8 é um guia nasal 112, que pode ser adicionado à câmara de droga 118> 0 guia não obstruiría o bocal 116 ou os orifícios do bocal. 114 e serviría para limitar a colocação/inserção do dispositivo dentro da cavidade nasal ao ângulo de administração desejado.

A FIG. 9 mostra uma modalidade de um difusor 122 e sua relação com a câmara de droga 130> O propelente entra em contato com o difusor 122. o difusor 122 converte o propelente líquido em propelente gasoso. Fm um aspecto, converte a maiox parte des propelente liquido em um propelente gasoso. Em outro aspecto, converta a menor parte do propelente líquido em um propelente gasoso. Ainda em outro aspecto, converte todo o propelente líquido em um propelente gasoso. Em um aspecto, o difusor 122 tem forma cilíndrica. Ainda em outro aspecto, o difusor 122 é congruente em forma com a câmara de composto 130.

o difusor 122 é poroso. Os poros podem ser homogêneos em tamanho e forma. Em outro aspecto, os poros do difusor 122 são heterogêneos em tamanho e forma. Ainda em outro aspecto, o difusor 122 é homogeneamente poroso. Ainda em outro aspecto, o difusor 122 é heterogsneamente poroso. Conforme mostrado na FIG. 9, o difusor 122 tem forma cilíndrica e é homogeneamente poroso, de modo que o gás pode passar através dos poros, mas os poros são impermeáveis ao produto da droga 124. 0 propelente gasoso então entra em contato com um produto da droga 124 impulsionando o produto da droga 124 através de um bocal 128 e para fora do dispositivo.

A FIG. 10 mostra outra modalidade do difusor 134 e sua relação com a câmara de droga 138. Um propelente entra em contato com o difusor 134, impulsionando o produto da droga 142 através de um bocal 146. Üma porção do propelente gasoso saindo do difusor 134 é impulsionada através de uma extensão do difusor 140, que auxilia na aerossoliração do produto da droga 142. Conf ame mostrado na FIG» 15, o difusor 134 é heterogeneamente poroso através da extensão do difusor 140»

A FIG» 11 mostra outra modalidade do difusor 1.50 e sua relação com a câmara de droga 134, o propelente entra em contato com o difusor 150. o difusor 150 tem' uma forma estendida ou forma alongada. Em um aspecto, o difusor 150 tem uma forma cilíndrica estendida. A função da forma cilíndrica estendida é aumentar a área do difusor 150 na câmara de droga 154 e contatar qualquer produto da droga

155 nele contido. Uma porçãoe do propelente gasoso contata o produto da droga 155 impulsionando o produto da droga 156 em um bocal 160. Outra porção do propelente gasoso atravessa a forma alongada ou estendida, auxiliando na 15 aerossolização do produto da droga 156. Conforme mostrado na FIG- 11, o difusor 150 tem forma cilíndrica e é homogeneamente poroso, de modo que o gâs pode passar através dos poros, mas os poros são impermeáveis ao produto da droga 155.

^A FIG. 12 mostra outra modalidade do difusor 164 e sua relação com a câmara de droga 166. O px*opelente contata o difusor 164. O difusor 164 tem uma pluralidade de pontes cônicos, cada um com um orifício distai na ponta, de modo que as pontas permitem fluxo principalmente do propelente gasoso no produto da droga IBS. o propelente entra em contato com o produto da droga 188 impulsionando-o através do bocal 172.

A fxg, 13 mostra outra modalidade do difusor e sua relação com a câmara de droga 178. o propelente contata o membro difusor 178. o membro difusor 17$ tem uma pluralidade de pontos cônicos, cada um com um orifício distai na ponta, de modo que as pontas 'permitem fluxo principalmente do propelente gasoso no produto da droga 10 180. Um tubo de difusão 182 permite que a mistura de propelente contorne o produto da droga 180 para o espaço vazio 184. O propelente gasoso saindo do membro difusor 176 entra em contato com o produto da droga 180 impulsionando~o para o espaço vazio 184 e através de um bocal 186.

1⁵ O tubo de difusão 182 permite que a respiração ocorra em simultâneo com a utilização do dispositivo. Conforme um usuário usa o dispositivo, o tubo de difusão 182 permite a inalação pelo usuário para evitar a inalação do produto da droga 180 contido na câmara de droga 178. Além disso, o 28 tubo de difusão 182 permite que o propelente aerossolize o produto da droga 180 conforme contata o produto da droga 180 na câmara de droga 178. 0 produto da droga 180 sai do dispositivo aerossolizado. Em outro aspecto, na ausência do tubo de difusão 182, o produto da droga 180 sai do bocal coma um aerossol líquido ou parcial ou uma combinação. Em um aspecto, uma frita ou uma pluralidade de fritas (não mostrado) estã em comunicação com o tuba de difusão 182 e/ou membro de difusão 178 a fim de atuar como uma válvula de retenção.

A FIG. 14 mostra outra modalidade do difusor 180 e sua relação com a câmara de droga 184. O propelente contata o difusor 190 que é homogeneamente porosa, pelo qual o gãs pode passar através doe poros, mas os poros são 10 impermeáveis ao produto da droga. Vm tubo de difusão 196 permite que a mistura de propelente contorne o produto da droga 192 no espaço vazio 197. O propelente gasoso saindo do difusor 190 contata o produto da droga 192 impulsionando-o para o espaço vazio 197 e através de um 15 bocal 198.

O tubo de difusão 196 permite que a respiração ocorra em simultâneo com a utilização do dispositivo. Conforme um usuário usa o dispositivo, o tubo de difusão 196 permite a inalação pelo usuário para evitar a inalação do produto da droga 192 contido na câmara de droga 194, Além disso, o tubo de difusão 196 permite que o propelente aerossolize o produto da droga 192 conforme contata o produto da droga

192 na câmara de droga 194. O produto da droga 192 sai do dispositiva aerossolizado. Em outro aspecto, na ausência do tubo de difusão 136, o produto da droga 192 sai do bocal 198 como um aerossol líquido ou parcial ou uma combinação. Em um aspecto, uma frita ou uma pluralidade de fritas (não mostrado) está em comunicação com o tubo de difusão 196 a 5 fim de atuar como uma válvula de retenção.

A FIG. 15 mostra outra modalidade do dispositivo» O acionador de pressão de manual permite que o usuário administre o dispositiva sem a necessidade de um recipiente pressurizado pré-carregado ou recipiente de HFA» Este 10 dispositivo possui um pistão 200 que é deprimido na câmara de compressão de ar 202 resultando em uma quantidade de ar comprimido mantida dentro da câmara de compressão de ar 202. Assim, o ar aprisionado s aumentado da pressão ambiente para várias vezes a pressão de ar ambiente. Em um 15 aspecto, o acionador de pressão manual ê uma seringa ou syrette. O dispositivo contém um pino de bloqueio 204 que é inserido para segurar o pistão na posição de alta pressão. Além disso, o dispositivo contém uma válvula de gatilho 206. Em um aspecto» a válvula de gatilho 206 é semelhante a 20 uma válvula de torneira. Há um difusor 208 em comunicação com a válvula de gatilho 205 e a câmara de contenção de camposto 210. O composto é colocado na câmara de contenção de composto 210, que está em comunicação oom um bocal 212. Enquanto o dispositivo é colocado no estado de alta pressão, a válvula de gatilho 206 é colocada na posição de carga, que bloqueia o ar de alta pressão na câmara de compressão de ar 202, Quando a válvula de gatilho 206 ê movida para a posição aberta pelo usuário, o ar comprimido na câmara de compressão de ar 202 viaja através do difusor e na câmara de contenção de composto onde se mistura com o composto. Uma mistura de ar comprimido e composto sai então do dispositivo através do bocal 212, com uma velocidade positiva >

A fig. ISA mostra outra modalidade do dispositivo que é apropriada para liberar um composto na cavidade nasal da um animal ou humano. Um recipiente de propelente pressurizado 214 está em comunicação com um difusor 216. 0 difusor 216 está em comunicação com o interior da corpo de .5 abrigo 21.8 e com a câmara de composto 220. O interior do corpo de abrigo 218 está em comunicação com um bocal 222. A

FIG. 16B é uma seção transversal da FIG. 16A na linha tracejada. A FIG. 16B mostra que a câmara de composto 220 está conectada ao corpo de abrigo 218 per flanges 224. 0 propelente é difundido pelo difusor 216 e os flanges 224 permitem que o propelente difuso viaja através da câmara de composto 220 e também em volta da câmara de composto 220. Quando o recipiente de propelente pressurizado 214 é acionado para liberar uma quantidade de propelente, o propelente percorre o difusor' 216. ο difusor dispersa ο propelente no interior do organismo de abrigo 218 e na câmara de composto 220 onde o propelente se mistura com ο composto, Ο propelente também viaja no exterior da câmara de composto 220 e depois se mistura com o composto saindo da câmara de composto 220, Em seguida, a mistura de composto farmacêutico e propelente sai do bocal 222. Conforme um usuário usa o dispositivo, a relação do composta de câmara 220 com c abrigo 218 permita que a inalação pelo usuário evite a inalação do produto da droga contida na câmara de composto 220.

O dispositivo pode ser para uso pediátrico ou adulto. Um especialista na técnica pode vislumbrar modificações do dispositivo para acomodar para uso pediátrico ou adulto.

Em outra modalidade, o dispositivo libera um composto através da mucosa ou epitélio da língua, boca, pels ou conjuntiva.

Em outra modalidade, o método inclui administrar uma composição do composto na ou para a língua, na ou para a pele, na ou para a conjuntiva do sujeito.

Ainda em outra modalidade, o dispositivo libera o composto para as regiões de corneto da cavidade nasal. Em um aspecto, o dispositivo libera o composto principalmente para as regiões da corneto da cavidade nasal.

Sm -modalidades adicionais, o dispositivo pode ser utilizado para tratamento, prevenção ou cuidados paliativos. O dispositiva pode ser usado para fins de pesquisa e industriais. 0 dispositivo pode ser usado para dispersar um composto que tenha sido impulsionado por um S propelente, tendo estado em comunicação com um difusor. Por exemplo, o dispositivo pode ser usado na agricultura para dispensar um composto agrícola»

Uma formulação intranasal de uma oxima Ó fornecida.

Além disso, um método para administrar de forma intranasal 10 de uma oxima à região olfatória é descrito»

Oximas podem ser liberadas ao sistema nervoso central (CNS) para a prevenção, tratamento, e cuidados paliativos de exposição a compostos organofosfatos (OP), como agentes nervosos de guerra química (por exemplo, sarin, tabun, 15 soman, Russian vx, etc.) ou pesticidas (por exemplo, diisopropilfluorfOsfato). Oximas tradicionalmente são liberadas, por exemplo, por via intravenosa. A administração intranasal de uma oxima à. região olfatória permite transporte através da BBB.

Agentes nervosos contendo compostos organofosfatos são uma ameaça significativa para o combatente, que pode ser exposto em cenãrios de campo de 'batalha em terra, mar, ar e espaço. Populações civis também enfrentam riscos de saúde associados a agentes nervosos durante c uso de pesticidas comercialmente disponíveis, como socorristas para um ataque terrorista. 0 regime de tratamento atual para a exposição a agente nervoso inclui o uso de um reativador colinérgico (pralidoxima, 2-PAM), antagonista de receptores 5 muscarínicos {atropina) e um anticonvulsivante (diazepam).

Embora 2-PAM e atropina estejam disponíveis em múltiplos formates de injeção, (por exemplo, infusão XV ou autoinjetor XM), a injeção apresenta desafies significativos e práticos nos campos de batalha, como a IG necessidade de remover a armadura e ter treinamento correto no uso de autoinjatores

Além disso, oximas mais recentes como MMB4 e HXÓ são difíceis de formular em formatos de autoinjetor atuais. Existe grande necessidade de desenvolver sistemas de ataque práticos, mais eficazes e 15 rápidos capaxes de distribuir agentes antigases nervosos, como oximas, capaxes de penetrar no sistema nervoso central (cw) de sujeitos em campo de batalha e situações de emergência,

Q método para liberar uma exima através da barreira hematoencefálica para um sujeito em necessidade da mesma inclui administrar no sujeito uma dose terapeuticamente eficiente de uma exima, onde a dosagem é liberada ã região olfatõria superior da cavidade nasal.

Em um aspecto do método, a quantidade terapeuticamente eficaz de uma exima administrada para o usuário está dentro da faixa de cerca de 0,801 mg/kg a cerca de 106 mg/kg.

Em outro aspecto do método, a quantidade terapeuticamente eficaz de uma oxima administrada para o

S usuário está dentro da faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca da 10 mg/kg.

Ainda em outro aspecto do método, a quantidade terapeuticamente eficaz de uma oxima administrada para o usuário está dentro da faixa de cerca de 0,1 mg/kg a cerca 10 de 1 mg/kg. Em um aspecto, a mg/kg é mg de composto por quilograma de peso corporal. Em outro aspecto, a dosagem é uma dosagem fixa independente do peso.

No desempenho do método para liberar uma oxima por via intranasal à região olfatõria inclui fornecer o dispositivo 15 aqui descrito para a inserção na cavidade nasal do usuário.

O dispositivo é inserido na cavidade nasal do usuário. Pelo menos uma dose teurapeuticamente eficiente de uma oxima é liberada através do dispositivo. Pelo menos uma dose teurapeuticamente eficiente de uma oxima é liberada â 20 região clfatõría. A liberação da oxima à região olfatória permite a liberação da oxima através da 3BB.

Oximas como, entra outras, 2-PAM (cloreto de 2piridina aldoxima metil), MMB4, HI6, TMB4, Hlo7 atualmente são usadas para tratar a exposição ã OP, mas mal penetram a barreira hematoencefãlica. Assim, as eximas, na sua forma atual da administração, pouco fazem para tratar ou prevenir os danos do CKS causados por estes compostos.

Usando o dispositivo aqui descrito para o método, o composto, como a oxima, pode ser autoadministrado, ou administrada por um colega de batalha ou civil, ou um usuário sem treinamento médico prévio, O dispositivo libera composto sem a necessidade de um padrão de respiração especifico pelo usuário e pode ser administrado em um 10 usuário inconsciente.·

A porcentagem de transporte direta (DTP%) para o cérebro foi calculada usando uma oxima para determinar a quantidade de droga no cérebro que foi distribuída diretamente da cavidade nasal ao eus. Em uma modalidade, o 15 DTP foi de 62,6 +/- 9,8%. Ba um aspecto, o DTP foi maior que 64,2%. Em outro aspecto, o DTP foi pelo menos de 64,3%. Em outro aspecto, o DTP foi pelo menos de 53%. Ba outro aspecto, o DTP foi maior que 53%. Em outro aspecto, o dtp foi maior que 55%, Em outro aspecto, a DTP foi pelo menos 20 cerca de 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, .90%, 95%, 99% ou 100%, incluindo os pontos extremos. Em outro aspecto, a DTP foi pelo menos cerca, de 40%, 45%, sos, 55%, 50%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 96%, 95%, 99% ou 100%, incluindo os pontos extremos.

O dispositivo deposita um composto na região olfatória. Em uma modalidade, a porcentagem de deposição do composto é de pelo menos 64,2%. Bn um aspecto, a percentagem de deposição do composto foi maior que 64,2%.

Em outro aspecto, a percentagem de deposição do composto foi da pelo menos 64,3%. Em outro aspecto, a percentagem de deposição do composto foi maior que 50%. Em outro aspecto, a percentagem de deposição do composto foi maior que 55%. Em outro aspecto, a percentagem de deposição do composto IO foi de pelo menos cerca de 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% ou 100%, incluindo os pontos extremos. Em outro aspecto, a percentagem de deposição do composto foi de pelo menos cerca de 48%, 45%, 505, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% ou 100%, incluindo os 15 pontos extremos.

Os compostos que podem ser liberados pelo dispositivo descrito incluem, entre outros, aqueles para o paliativo, prevenção ou tratamento da doenças infecciosas, doenças inflamatórias e oncclogia. Compostos que -podem ser 20 liberados pela dispositivo incluem, entre outros, aqueles para o paliativo, prevenção ou tratamento da doença de Parkinson, doença de Alzheimer, depressão, derrame, epilepsia, autismo, distúrbios de depósito lisossômico, síndrome do X frágil, ataxia, deficiência de insulina e cegueira. Os compostos que podem ser liberados incluem, entre outros# deferoxamina (DFO), antagonista de peptídeo-l do tipo glucagon, cefalexina, midazolam, morfina# fator de crescimento semelhante à insulina 1# fator de crescimento 5 de nervo, insulina, oximas# agentes de imagem, incluindo# entre outros, .FOI» e FLT, GDF-3 e citocinas, incluindo, entre outras, interleucinas (ou seja# II»-1, 2, XI»~3, IL4, xi»-5# IL-6, xi»-8, XL-9 e XI»-10), interferons e fator de necrose tumoral (ou seja# W-« e TNF-βί >

A invenção é ainda descrita nos exemplos a seguir# que não pretendem limitar o escopo da invenção,

EXEMPLOS

Exemplo 1 bma droga de oxima, 2-ΡΑΜ, foi administrada na região nasal olfatória em ratos com o dispositivo, (por exemplo, um dispositivo de Liberação Olfatória Pressurizada (POD)).

As concentrações no cérebro e plasma de 2-PAM foram medidas em determinados pontos de tempo após a administração da droga. A liberação de 2-PAM possibilitada pelo dispositivo 20 resultou em maior exposição do cérebro e menor exposição do plasma em comparação com a injeção intravenosa,

Uso de animais. Os ratos foram utilizados para experimentos de deposição, tolerabilidade e distribuição. Ratos éprague-Dawley machos adultos (200-300 g? Harlan#

Indianapolis, XN) foram abrigados sob ciclo claro/escuro de 12 horas com comida e água fornecidas ad libitum, Os animais foram tratados em conformidade com as normas institucionais, e todos os experimentos foram realizados 5 com um protocolo aprovado do Pacific Northwest Diabetes

Institute Institutional Animal Care and Use Committee sob o protocolo número 12510,

Análise estatística. Na maioria dos casos onde dois valores foram comparados um teste t foi utilizado. Quando 10 mais de dois grupos foram comparados, tal como comparando a formulação em pó de 2-PAM POD com a formulação aguosa de 2PAM POD e o 2-PAM IV, utilizou~se um ANOVA de dues vias com um pós-teste de bonferroni. Ao comparar os valores de ADC de plasma e cérebro que foram derivados de animais 15 diferentes em cada ponto de tempo, o método descrito em

Westin et al., 2006 foi usado. Em todos os casos, a significância estatística foi definida como p < o, 05.

Formulações aquosas de 2-PAM foram feitas dissolvendo

2-PAM em água daionizada. 2-PAM foi dissolvido em 500 pl de 20 água a lómg/ml, 100 mg/ml, 250 mg/ml e 500 mg/ml e deixado em um tubo de microcentrífuga fechado â temperatura ambiente (25*09 < Estas formulações â base de água foram então observadas visualmente, em 1 hora, 24 horas e 48 horas para qualquer turvação ou precipitação.

SI

Formulação de pó seco de 2-PAM foi preparada colocando a droga livre 2-PAM em um tube de microcentrifuga e moendo a droga com um pilão motorizado (Kontes, Vineland, NJ) . 0 pó 2-PAM foi então observado em um microscópio para garantir a homogeneidade da formulação em põ, O 2-FAM foi moído com um pilão para garantir que não havia nenhuma aglomeração de 2-pam maior que 100 pm de diâmetro. Estes aglomerados maiores poderiam entupir o bocal de POD de 810 pm. de diâmetro usado nos experimentos com rato.

A construção do dispositivo de aerossol nasal POD para rato está ilustrada na Figura 17. Um recipiente inalador de dose calibrada (MDX) dispensando 25 pl de hidrofluoralcano 227 é fixado ao acionador de plástico. O acionador está em comunicação gasosa com uma frita de politetrafluoretileno, que tinha um tamanho de poro de SO pm. A frita está em comunicação com o recipiente de contenção de dose que é colocado dentro do corpo do POU, a fim de criar um fluxo de aerossol. Ma atuação, o propelente HFA é convertido em um gás, passando através do material da frita e depois se mistura com a dose e a mistura de dose e propelente sai do bocal de tubulação de aço inoxidável de calibre 23, que é coberto com um forro da etilenopropilenc flucrado foi colocado sobre o lado de fora da ponta de metal para proteger o epitãlio nasal de ser danificado pelo bocal durante o uso. A construção do dispositivo POD para rato foi bem sucedida e liberou consistentemente formulações em pó de 2-PAM com nenhuma droga residual mensurável deixada no di spos i t ivo.

A operação básica de qualquer dispositivo POD em ratos foi a seguinte. O animal foi anestesiado com isoflurano S% durante 2 minutos .para permitir a administração consistente, o rato foi removido da câmara de isoflurano e colocado em posição supina. A dose foi carregada no dispositivo e o bocal foi cuidadosamente colocado s,0 mm centro da cavidade nasal do rato a apontado na direção da placa cribri forme. Em seguida, o recipiente MDI foi pressionado para descarregar a dose na cavidade nasal do rato. Além disso, a câmara de dose de pó seco foi pesada em uma escala com uma sensibilidade de 0,1 mg (Mettler Toledo, Columbus, oh) antes de carregar a dose, depois de a dose ser colocada na câmara de carga de dose e após a queima, para garantir que a dose correta foi carregada no aparelho e que a dose completa foi liberada na cavidade nasal do rato.

As formulações de 2-PAM foram preparadas com tintura de azul de cocmassie 0,1% a fim de testar a deposição de cavidade nasal em ratos< Os animais foram tratados usando o dispositivo POD com pó seco como descrito acima, com uma única dose de 2,5 mg de 2-PAM com azul de coomassie. togo apôs a administração ser completa (< 5 minutos)os animais foram aplicados com uma dose excessiva de 250 mg/kg de pentobarbital. A cavidade nasal foi então dividida no 5 septo, o septo foi removido,· e os tecidos foram examinados para localização da tintura. Além disso, a traqueia e o esôfago foram dissecados da parte de trás da boca para os pulmões para determinar se o spray de POD depositou qualquer 2-PAM além da cavidade nasal» Este estudo de 10 deposição foi realizado com N® 4 ratos, o resultado normal dos testes de deposição é mostrado na Figura 18. Ma Figura 18, a região olfatéria da cavidade nasal de rato no painel superior é circulada em branco. A tintura escura pode ser vista como estando depositada principalmente dentro desta 15 região olfatôria.

üm método de l»c/MS sensível foi estabelecido a fim de determinar a distribuição de 2-PAM administrado com POD no plasma e no cérebro de ratos. Um volume fixo (20 pi) de iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio de (cerilliant, Paio 20 Alto, CA) foi adicionado em cada amostra de tecido e plasma para atuar como um padrão interno. Amostras de tecido foram homogeneizadas em 3 ml de água. 8o pl de acetonitrile foram adicionadas para as amostras para causar precipitação de proteínas. As amostras foram centrifugadas por 18 minutos a lOOOg. IM Agilent HPLC/MS series 1100 series 8 com autoamos-trader (Agilent, Technologies, Inc., Santa Clara, CA) foi usado para quantificação. O volume de injeção foi de 5 μ!> As amostras de morfina foram passadas sobre um 5 Phenomenex Synergi 4u PolarRP BOA (Agilent, Technologies.< Xnc<, Santa Clara, CA) com uma taxa de fluxo de 0,3 ml/min.

iMa curva padrão foi criada no dia da análise de acordo com o mesmo processo descrito para as amostras. Cada curva padrão foi linear com um coeficiente de regressão 0 linear R2 > 0,99. Além disso, duas amostras de controle de qualidade com uma quantidade conhecida de drogas foram processadas no dia da análise para assegurar a consistência do dia-a-dia do ensaio analítico.

Este método de LC/MS foi bem sucedido e resultou em quantificação reprodutível de amostras de tecido e cérebro. Os picos detectáveis de 2~PAM foram muito superiores do que o fundo na maioria dos casos. A sensibilidade deste método de detecção foi de 0,05 pg/ml no plasma e 1,0 ng em tecido cerebral. Esse método pode ser usado em futuros estudos com õ primatas ou em estudos clínicos.

Nos experimentos de distribuição de tecidos, os animais foram anestesiados com isoflurano 5% por dois minutos. Então, os animais foram retirados da caixa de indução de isoflurano e colocados em posição supina» Os animais foram então tratados com o dispositivo POD (2,5 mg em dose Cmica de 1G μΐ) ou através de injeção intravenosa (2,5 mg em 500 pl}. Os animais que foram sacrificados 5 minutos apôs a dosagem permaneceram em anestesia com 5 isoflurano 2% até que fossem sacrificados. Os animais sacrificados nos pontos de tempo restantes foram permitidos a acordar da anestesia com isoflurano e colocados no abrigo. A 3 minutos antes da hora do sacrifício, os animais foram expostos novamente à isoflurano 5%, e então 0 rapidamente foram administrados com uma dose excessiva de Heuthanasia~D (Schering-Plough Animal Health Corp, North Chicago, XL) . Usando 2-PAM XV e a formulação aquosa de POD de 2-PAM, os animais foram sacrificados em 5, is, 30, 60 e 120 minutos (N ® 6} . Animais dosados com a formulação de 5 POD de pó seoo de 2-PAM foram sacrificados em 5 e 1S minuto® .

imediatamente apôs a morte, o animal foi decapitado, o sangue foi coletado do tronco e colocado em um tubo de microaentríguga com 10 pl de edta a 40 mM. o plasma foi 0 separado do sangue por centrifugação a é.GGOg por 10 minutos. Então o plasma foi congelado até que fosse analisada para a concentração de 2-FAM com o método de LC/MS descrito anteriormente. A base do crânio e os ossos parietais foram rapidamente removidos da cabeça. 0 cérebro foi removido dentro de 2 minutos do sacrifício. O cérebro foi colocado em um tubo de mícrocentríguga e congelado até que fosse analisado para a concentração de 2-PAM com LC/MS.

uma porcentagem de transporte direto (DTP%) para o cérebro foi calculada usando uma oxima para determinar a quantidade de droga no cérebro que foi distribuída diretamente da cavidade nasal para o ®. A dtp% é usada para estimar a quant idade de droga no cérebro que não pode ser contabilizada pela distribuição sistêmica. A DTP conforme definido foi calculada da seguinte forma:

A administração da formulação aquosa de 2-PAM com POD resultou em baixa exposição sistêmica e maior exposição do

CNS, em comparação com uma dose IV equivalente. A dose IV resultou em uma curva típica de plasma com o ponto mais 15 alto em S minutos (Figura 19) . Q 2-PAM administrado com POD resultou em concentrações plasmãticas que eram inferiores aos valores de XV, o que não é esperado dada a absorção limitada de 2-PAM através do epitélio respiratório nasal na corrente sanguínea. O AUC do plasma total foi 20 significativamente menor após a administração com POD em comparação com a administração XV.

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Bo contraste com os valores da plasma, as concentrações de 2-PAM no cérebro após a administração com POD foram significativamente mais elevadas do qua após 5 administração IV em S e 120 minutos (Figura 20} . Além disso, a concentração total de AUC do cérebro foi significativamente maior após a administração com POD em relação à IV. De interesse para a aplicação de 2-PAM como tratamento de exposição a gãs nervoso é o fato de que em 5 10 minutos após a administração, POD com 2-PAM resultou em 3,5

X a concentração no cérebro em comparação com a administração IV.

As razões entre cérebro s plama foram significativamente maiores após 2-PAM com POD comparado â 15 IV em cada ponto de tempo, exceto em 30 minutos (Tabela 1).

Estas razões aumentadas apontam para o fato de que uma parta da droga foi liberada diretamente para o cérebro da cavidade nasal, efetivamente contornando a barreira hematnancefâlica. Çuando a percentagem de transporte direto 20 (%DTP} foi calculada, foi determinada em 80,3%. Esta %dtp pode principalmente ser contabilizada pelos grandes valores para o cérebro encontrados 5 minutos após a administração de 2-PAM com PQD. A Tabela 2 mostra as razões entre concentração no cérebro e no plama. Em cada ponto de tempo, exceto por 30 minutos, a administração com POb resultou em razões entre cérebro e plama significativamente maiores com uma razão entre cérebro e plasma aumentada em 15,25 vezes depois de 5 minutos.

Tabela 1

		.................................iv...............................
...........................................	L ita*..........................	...............................o.................................
........................	r Ms*	.....................Ml................................
	Μΐ	o
	ãí 4 * ” * ..............	...............................Ό...............................
w ..........................		.................................o.....................

ίο A formulação em põ de 2-PAM administrada através do dispositivo POb levou a concentrações de 2-PAM ainda maiores no cérebro (Tabela 2) . O estudo com POD com 2-PAM em põ foi mais limitado do que a formulação aquosa, mas em 5 e 15 minutos após a administração, a formulação em pó 15 resultou em níveis semelhantes no sangue em comparação com o POD com 2-PAM aquoso, mas concentrações significativamente mais eilevadas no cérebro.

Tabela 2

A Tabela 2 mostra a distribuição da formulação de 220

PAM em pó administrada através do POD. A formulação em pó de pod resultou em valores de plasma em 5 e 15 minutos que não foram significativamente diferentes da formulação líquida de POP. No entanto, as concentrações de 2-PAM apôs 5 a administração com FQD da formulação em pó foram significativamente maiores d» que ο 2-PAM aquoso com POP ou ο 2-PAM via XV. * ®p<0,05.

Os experimentos farmacocinéticos e de distribuição resultaram em dados apoiando o potencial do 2-PAM Q administrado com POD como um tratamento para a exposição ao gás nervoso. A administração com POD na formulação aquosa e formulação em pó resultou em uma exposição alta do cérebro dentro dos primeiros 5 minutos de administração.

Exempxo <c dispositivo utilizado no Bxempla 2 é descrito na Figura 3. O dispositivo neste exemplo é referido como um dispositivo de liberação olfatôria pressurizado (POD). A fim de determinar a quantidade de compostas sendo liberadas do dispositivo à região olfatôria da cavidade nasal, um método foi desenvolvido para determinar a porcentagem da dose depositada dentro das principais regiões de um modelo de cavidade nasal humana. Este método baseia-se em uma quantificação por análise de imagem e é capaz de detectar e quantificar a deposição em 5 regiões especificadas que descrevem o modelo inteiro nasal, incluindo a região olfatória superior.

Materiais: um modelo de cavidade nasal humana foi construído a partir de laminação de plástico moldãvel sem s calor. (Figura 21) Este molde é de paredes finas e é transparente para uma fonte de luz azul que permite a excitação da fluoresceína da tintura indicadora usada em doses experimentais. Este modelo de cavidade nasal humana foi baseado em um modelo de computador gerada a partir de 10 exame de MRX de múltiplos sujeitos (Liu, j Appl Physiol, 2009 Mar;106(3):784-35). O modela representa, portanto, uma cavidade nasal humana média*.

XM local para posicionar os modelas nasais e direcionar o dispositivo POD durante o direcionamento e a 15 atuação foi projetado e construída. Este local foi suficientemente flexível em operação para permitir um ampla conjunto de ângulos de direcionamento, horizontais e verticais. O direcionamento do dispositivo em diferentes ângulos em relação a cavidade nasal, a robustez da 28 administração do dispositivo puderam ser testados.

W modelo nasal transparente de paredes finas foi preparado através do revestimento do interior com uma camada muito fina de muco de imitação, que era simplesmente uma solução de desinfetante de mão comprada em loja. O modelo preparado então foi fotografado em uma caixa de foto/transiluminador personalizada feita como referência em branco para esse ponto experimental particular. O modelo foi então montado no local junto com o dispositivo ROD que 5 foi carregado com urna dose da 0 , 1 mg/ mL de

Pluoresceína/âgua» Xmediatamente após o acionamento do ROD, o modelo foi retirado do palco e mantido horizontalmente para evitar a migração de dose. Logo que possível, o modelo dosado foi colocado na caixa de foto/transiluminador e 10 fotografado. 0 modelo foi então lavado sob um fluxo de água da torneira e seco por agitação ou ar forçado para ser preparado para outro teste. As imagens das duas câmeras foram então analisadas digit-almente conforme descrito abaixo para revelar a deposição dentro do modelo.

0 processamento dos dados das imagens em branco e experimentais obtidos foi realizado com o software Imaged.

Para o imaged comparar repetidamente imagens e executar a subtração do fundo com precisão, as fotografias digitais foram tiradas com o modelo cuidsdcsamente realizado no 20 mesmo registo dentro da caixa de foto/transiluminador< imaged executa três funções principals} 1) a imagem foi processada em cores com o divisor de canal RGB. Esta função elimina sinais vermelhos e azuis da imagem, deixando o sinal principal gerado pelo sinal flúorescents da fluoresceína na dose.

O gerenciador do Imaged ROI nos permitiu definir cinco regiões de interesse; olfatória, corneto, esôfago, base s vestibule, que foram analisadas qaantitativamente com cada administração do dispositivo. As regiões são definidas pelas linhas vistas na Figura 20 e estas regiões contêm uma área especifica, em pixels, que pode ser quantificada com base na intensidade do sinal da fluoresceína. A Figura 22 também mostra um padrão de spray típico após uma administração com POD. A fluoresceína administrada no modelo pelo dispositivo POD pode ser vista como a intensidade da luz sobre o fundo escuro. Pode ser observado da Figura 20 que a maior parte da dose administrada reside dentro da região olfatória do modelo nasal humano, cada pixel nestas fotos pode possuir um valor de 0 a 255. A função da medida do Imaged calcula o valor médio do pixel sobre cada região de interesse definida. O total de sinal gravado dentro de uma determinada região de interesse é, portanto, o produto do valor de pixel médio pelo número de pixels medidos. Pe interesse adicional é o valor Mãximo relatado. Devido ao de a foto não poder gravar mais de 256 níveis de sinal, podemos concluir que o ensaio não é válido se recebermos valores de 255 naquela coluna, porque não temos a certeza de que o sinal real não é significativamente maior do que 255, se puder ser medido, Esta situação teria o efeito de subestimação do sinal naquela RGX porque o sinal é cortado eficientemente. Por esta razão, as configurações de exposição da câmera são críticas para garantir que os sinais registrados estivessem na faixa de sensibilidade do método ainda que permitam também a máxima sensibilidade do método.

Além disso, nossos cálculos envolveram a subtração de valores obtidos a partir de uma gravação em branco- Xsto é 10 porque há algum vazamento de luz perdida e sempre, portanto, o potencial para fluorescência de fundo envolvendo o modelo e a imitação de muco. Devido ao fato de estes elementos não serem perfeitos em aplicação, podemos fazer um registo fotográfico de fundo em cada vez e fazer 15 uma subtração para cada ponto de dados. Este método oferece a vantagem de fornecer deposição fracionária em mais de uma região do modelo nasal. Também oferece confirmação visual/foto clara qualitativa dos resultados quantitativos.

Os resultados de um estudo de deposição são mostrados na Tabela 3. Dois dispositivos POD diferentes foram usados e são referidos como ponta #1 e ponta #2 < Cada ponta foi administrada no modelo nasal N~3 vezes qualquer ângulo horizontal de 0 graus em relação ao septo ou 5 graus horizontalmente em direção ac septo< Todas as administrações com POD foram administradas em um ângulo vertical de 55 graus em relação à base da cavidade nasal.

Tabela 3

Ponta #1 0 graus	Ponta #1 5 graus anterior
Zona	bistrib. Média	Desv. Padrão	Distrib. Média	Desv. Padrão
OÍfatôria	59,9	14,7	70,0	12,9
Turbinada	38,3	13,2	35,1	5,3
Esôfago	-1,4	4,7	-3,1	12,1
Basal	3,6	4,1	0,7	2,5
Vestibule	-0,4	4,6	-2,7	2,8
Ponta #2			Ponta #2
G graus			S graus anterior
Zona	Dístrib. Média	Uesv» Padrão	Discrib. Média	Uesv > Padrão
Olfatõria	58,2	3,9	61,1	7,3
Turbinada	0,1	12, í	38,5	3, 6
Esôfago	-4,6	3,2	-0,1	4,6
Basal	-0,8	1,5	-0,8	0,1
Vestibule	-1,8	3,4	-0,4	2,3

Exemplo 3

O teste de força de impactação fui utiliaado para comparar várias configurações de bocal/câmara de dose com drivers MDI para vários produtos em spray nasais comerciais. A força de impactação é um método ideal para caracterizar as características de nuvem que são importantes para consistência de liberação da dose, localização da dosa a dosagem, conforto e segurança. um esquema da configuração experimental usado neste exemplo ê mostrada na FIG, 23,

Medições de força de impactação foram realizadas em um Mettler Toledo XS 64 com salda de dados configurada em 10 por segundo, acoplado com um Apple MacBook Pro 2,2 GHz Intel Cora 2 Duo processor, 4 GB 66? MHz DDR2 SDRAM através de um ft. R8232 (Mettler Toledo) ao cabo USB (Gigaware) com 10 software de driver de suporte. A aquisição de dados foi realizada usando Mindmill Logger versão 4.07, versão 7 (Windmill Logger Ltd.) em um ambiente de máquina virtual Windows Vista usando o Parallels Desktop 5 para Mac no MacBook Pro. Os dados coletados através do Windmill Logger 15 foram importados diretamente no Microsoft Excel para análise e processamento gráfico.

Um local de força de impactação foi construído para realizar- as medições. Bste local incluiu meios para nível preciso e controle de distância juntamente com suportes 20 personalizados para os dispositivos individuais testados. A atuação foi realizada manualmente. Dispositivos POD ou comerciais foram alinhadas para impactar o centro direto de uma panela de alumínio de 16,9 g e 74 x 80 mm, A panela foi limpa de dose/detritos entre cada disparo de dados. A distância entre a abertura do bocal e a panela foi de 4cm, consistente com as conclusões de Guo, et al. 2009 (Guo, J

Pharm Sei., 2009, Aug ,*98 (8) :27,99--905.) como sendo dentro da janela de 3cm a écm de distâncias que geram a impactação de maior força e também consistentes com nossas distâncias de alvo em modelos nasais humanos. ®I desencadeou valores obtidos através do acionamento da válvula, como testado, foi amplamente insensível de disparo a disparo, quando usado como direcionado. Os ónicos efeitos vistos foram valores mais baixos se acionados muito lentamente.

Três produtos de spray nasal comerciais foram testados

neste Exemplo?	Rite Aid Pump Mist	Musa 1	relief,
oximetasolina HCX,	v,£'5?>; Me 11 Med NasoGei	> For Dry	Noses,
Saline gel spray;	e Rite Aid NoErip Nas	al Spray,	bomba,

oximetazolina, 0,05%.

dispositivo utilizado neste estudo é mostrado na

Figura 3 e ê referido como um dispositivo de liberação olfatdrio pressurizado (ROD) neste Exemplo, o booal do WD foi comparado com as bombas de spray comerciais testadas 20 acima. Neste exemplo, nós testamos o dispositivo POD sob os mesmos parâmetros que os sprays comerciais usando recipientes MEX carregados com um Etanol 5%, fluoresceína misturada com HFA 134a ou HFA 227. As válvulas de Mbl foram programadas para liberar um volume fixo de 50μ1.

As forças de impactação medidas por três sprays nasais de estilo bomba comerciais demonstraram gerar forças de piso geralmente abaixo de 0,8 gramas. Bates produtos são notados por gerar padrões de spray muito amplos ou fluxos 5 de movimento lento de material gelatinoso. As forças geradas a partir destes produtos testados estão de acordo com as citadas por Guo et al,, 2009, de 3,0 a 4,9 gramas, o dispositivo POD gerou medições de força de impactação com picos perto de 4 gramas, com uma média pouco abaixo d® 3 10 gramas de força quando o 'HFA 134a mais altamente volátil foi usado. Esta força caiu para abaixo de 2 gramas quando HFA 227 foi usado como alternativa. Em ambos os casos, as forças de impactação para o dispositivo POD também estão de acordo com as forças de impactação medidas para dispositivo 15 de MDX comercial por Guo et al., 2089, que mostrou um valor máximo de 6,5 gramas,

Verificou-se que as forças de impactação medidas são afetadas pelo tipo de HFA utilizado e o volume de HFA dispensado pelo recipiente MDX. A configuração da câmara de 20 dose e bocal tem um impacto sobre as forças de impactação» Em nenhum caso medimos forças maiores do que o medido em relação a um produto comercial referenciado no artigo de Guo et al.

Exemplo 4

6S

Meste exempla, o dispositivo, conhecida como um dispositiva de liberação olfatório pressurizado (POP)< foi testado para determinar se o dispositivo iria liberar um spray de temperatura fria. Este teste envolveu a medição de S mudanças de temperatura da superfície na região alvo causada pelo POD de HFA. IM esquema da configuração experimental usado neste exemplo é mostrado na FXG< 24.

O hidrof. luoralcano (HFA) _f usado como um propelente no dispositivo POP é liberado a partir da recipiente de 0 aalibraçãa como um líquido. Muito rapidamente após a liberação, o HFA vaporiza e se expande para formar o impulso de pressão que direciona a dose através do bocal do POP. Ê também uma característica do POP com HFA que o gás HFA á expulsa em direção aa alva junto com e depois de a 5 dose ser liberada. A expansão do HFA provoca uma queda marcada na temperatura do gás propelente durante o processo de dispara. A fim de estabelecer se esta queda de temperatura é transferida para os tecidos alvo e em que medida, projetamos e realizamos experimentes para detectar :0 e medir a temperatura da superfície dos alvos durante e imadiatamente após eles serem impactados pelo dispositivo enquanto libera somente HFA ou ao liberar uma mistura de HFA e composto líquido {como seria usado para administrar um produto de droga líquido).

6'9

Materiais? Termômetro infravermelho Kintrex, modelo XRT6421, capaz de medir a temperatura da superfície sem realmente entrar em contato com a superfície que estã sendo testada. As temperaturas são relatadas em graus Fahrenheit.

Um acionador equipado com um recipiente de HFA 134a projetado para liberar soul da propelente, toalhas de papel Kimwipe, placa de Petri, IA^- de agarose/água, 3 pontas, incluindo um bocal de alta impedância e de baixa impedância e frita de configuração aberta/ausente.

A Figura 24 ilustra a configuração experimental para medir as mudanças de temperatura durante o disparo do dispositivo POD em condições diferentes. O termômetro foi colocado a 4cm do alvo. A esta distância, o termômetro ^svê^,f e lê a partir de um ponto circular de 0,33 cm de diâmetro (círculo alvc na Figura 24),

Trãs configurações de ponta foram testadas. 1. Uma ponta com um bocal de alta impedância ajustado. Um bocal de alta impedância é suficientemente restritivo para o fluxo de gás de hfa que o bocal é a característica limitanta dc 0 sistema POD. Esse libera o gás em uma duração mais longa.

2. uma ponta com um bocal de baixa impedância ajustado. Nesta ponta, a frita, perto do acionador final da ponta é, na verdade, a característica limitante do dispositivo. Essa libera o gás mais rapidamente que o bocal de alta impedância< 3. CJma ponta que não contém um bocal nem frita. Esta ponta não oferece essencialmente nenhuma restrição para o gês HFA ou fluxo de líquido através do dispositivo» Com estas três configurações, esperévamos entender como as 5 restrições ao fluxo de gás afetam a temperatura do alvo após disparo e também definir a função distinta que a frita de teflon desempenha em difundir e facilitar a transição do hfa do estado líquido para o estado gasoso.

Testamos também o efeito de proximidade do alvo ao 10 bocal com relação a mudanças de temperatura experimentadas pelo alvo. Disparamos a uma distância de 4cm e 2cm.

Além disso, nós disparamos o dispositivo em três alvos diferentes» 1) Usamos um alvo de massa muito baixa. Este alvo foi construído de uma toalha de papel Kimwipe. Nós 15 antecipamos que um alvo de baixa massa teria uma inércia térmica muito baixa e, portanto, exibiria muito mais mudança na temperatura apôs disparo. 2) Criamos um epitélio simulado (epitélio mimetizado #1) sobrepondo uma toalha de papel Kímwipe sobre 1% de agarose/égua. Isto foi projetado 20 para que o termômetro reagisse a uma superfície de cor e textura semelhante ao alvo de baixa massa. 3) Outro epitélio simulado (epitélio mimetizado #2) feito de 1% de agarose/ãgua com papel Kimwipe embebido logo abaixo da superfície (menos de 0,5 mm) da agarose. Este alvo foi projetado para o caso de o termômetro reagir à camada de papel logo abaixo da agarose essencialmente clara para ver se os efeitos de temperatura eram principalmente superficiais.

Além disso, algumas medições de temperatura foram feitas no epitélio mimetisado quando uma dose de 50 μΐ de água foi adicionada à configuração. A Tabela 4 sumariza as alterações de temperatura detectadas após o disparo de apenas propelente hidrofluoralcano. A mudança de temperatura em graus Fahrenheit é representada pelo símbolo

Δ. Nós acreditãvamos e confirmamos que isto iria criar as condições para as alterações de temperatura mais dramáticas. Com a baixa massa, alvo de papel de baixa inércia térmica, a maior mudança de temperatura foi quando 15 nenhuma frita ou booal foi instalado na ponta. Os dados para esta condição foram estreitamento agrupados perto de De fato, com esta configuração, partícula ou névoa pode ser vista ejetando da extremidade da ponta, sugerindo que uma certa fração do HFA permanece líquida através de 20 seu trânsito através do corpo do acionador e da ponta.

Qualquer HFA líquido que deveria alcançar o alvo seria então ablacionado no alvo e podería explicar as quedas de temperatura dramáticas observadas.

Tabela 4

	Bico de baixa impedância		Sem bocal/frita
	alvo a 4cm		alvo a 2cm
	-Δ	~&Hax		-Δ	-AMax		-Δ
Massa baixa	2,5	3,7		4,4	5,6		25.2	27,2
-í5jp.X X X o mímetíg&do #1	0,5	1,1		1,1	1,9		3,9	4,4
Epitélio mimetirado #2	1,0	1,5		0, 9	1,8		4,2	5,3
	Bico de alta impedância		Sem bocal/frita
	alvo a 4cm		alvo a 2cm
	-Δ	-ΔΜοχ		-Δ	-2Max		-Δ	bMax
Massa baixa	1, 9	3,2		2,9	5,2		25,2	27,2
Epitélio mimetisado #1	1,2	3,5		1,2	1,8		3,9	4,4
Epitélio mimetirado #2	1,7	2, 6		2,5	3,2		4,2	5, 3

Em contrasts, todas as outras condições experimentais resultaram em quedas de temperatura muito menores no alvo.

Quedas modestas de 34°F foram observadas com a ponta desobstruída no epitélio mimetizado. t claro que a capacidade térmica do alvo é crítica nesta análise.

A inclusão do bocal e da frita de Teflon na ponta resultou em quedas de temperatura ainda menores. Contra o alvo de baixa massa de tecido, o bocal de baixa impedância

7 resultou na maior queda da temperatura, com um valor máximo de s,6«F a uma distância de 2 cm. O bocal de alta impedáncia resultou em quedas de temperatura ligeiramente inferiores. Valores típicos foram de 3*F ou menos.

Há urna ligeira tendência dependendo da distância da

ponta ao alvo. Como seria de	espe	rar,	disparos em	distância
mais próximas podem resultar	em t	empe:	cataras mais	baixas no
alvo.
Quando uma carga de	dose	da	50 pl de	água foi

adicionada á ponta que incluía uma frita de Teflon e bocal de baixa impedáncia, efeitos muito pequenos de temperatura foram observados. Os dados variaram entre uma queda de 0,5®F e um aumento de 0,2®F. Determinou-se que, com as pequenas alterações vistas e a dificuldade.de lidar com as is doses de líquido na configuração experimental_f que nós não seríamos capaxes de obter dados confiáveis com doses de líquidos. Do entanto, acreditamos que os dados coletados com as doses de líquido são consistentes com os resultados previstos.

O propelente hidrofluoralcano usado no dispositivo POD terá efeitos muito mínimos na temperatura dos tecidos impactados. Os dados mostram a função da fx'ita de Teflon no POD e a diminuição da temperatura do local impactado quando apenas HFA é liberado. Além disso, uma carga típica de SD uL vai por si própria provavelmente reduzir os efeitos de temperatura.

Exempla 5

Ao analisar o direcionamento da região olfatôria humana com um produto da droga, 2 formulações de 2-PAM foram liberadas a partir da dispositiva em um modelo humano de cavidade nasal a analisadas para deposição olfatôria.

Um modelo de cavidade nasal humana de borracha de silicone foi comprado de Koken Xnc. (Tokyo, dapão). uma pequena quantidade (0,1%) de azul de coomassie (SigmaAldrich, St. Louis, MO) foi misturada ao pó seco de 2-FAM. 0 pó seco de 2-PAM e o azul de coomassie foram esmagados a um pô homogêneo com um almofariz e pilão. 0,1% de rodamim B foi adicionada à formulação aquosa (250 mg/ml) para visualização do modelo da cavidade nasal. A formulação em pó seco foi pulverizada na cavidade nasal modelo (N ~ 10) com o dispositivo, e as fotos foram tiradas para obter uma medida qualitativa da deposição na região olfatôria. As fotos foram julgadas como se a maior parte do pó de 2-PAM fosse depositada na região olfatôria.

mesma foi feito com a formulação aquosa, e a deposição na região olfatôria também foi quantificada por peso para esta formulação (N ® 10) . A região olfatôria do modelo de cavidade nasal foi cortada do modelo de modo que era removível. A região olfatória foi pesada antes do spray de POD e depois do spray, e a porcentagem da dose administrada â região olfatória foi calculada pelo peso.

A formulação de pó seco de 2-PAM administrada na cavidade nasal humana foi eficiente no depósito de drogas na região olfatoria, A análise qualitativa de 10 tentativas de administração no modelo de forma consistente foi considerada como mostrando a maior parte da droga (cerca de 50% ou mais) na região olfatória, Além do depósito de droga 10 na região olfatória, o dispositivo pod aom pó seco depositou uma quantidade substancial da dose de 2-PAM na interface com a placa cribriform© do modelo que separa a região olfatória da cavidade nasal do cérebro.

A formulação aquosa de 2-PAM exibiu padrões semelhantes de deposição no modelo de cavidade nasal humana à formulação com pó seco. Além das fotos qualitativas da cavidade nasal humana, 62,5 ± 9,5% da dose foi determinada como depositada na região olfatória da cavidade nasal.

A presente invenção não deve ser limitada em escopo pelas modalidades específicas descritas aqui. De fato, várias modificações da invenção, além das descritas aqui, serão evidentes para especialistas na técnica a partir da descrição que precede e das figuras que acompanham. Estas modificações destinam-se a se enquadrar no escopo das reivindicações acrescentadas.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES caracterizado polo âí caracterizado pelo caracterizado polo syrette, on cilindro.

   sitlvo, de acordo com a reivindicação caracterizado paio fato de que csmpreende ainda cm ou mais earacterixad© polo fato de que reivindicações 1 ou 6, caracterizado pelo fato de que o difusor é poroso.

   10 < Dispositivo»· de acordo cojí a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o difusor é heterogeneamente

   11. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado peio fato de que o difusor è horsoceneamente x> .». K· ·*.·. V **.·.' S*' v-i -x- tx ^x- v- «x «x- x..· ·,· .·“·.· \·>Xs« ν.··\.· · *·* S·· ·.·“ **.· ··· usuário, caracterizado pelo fato de que compreende:

   uma câmara de composto em comunicação com o difusor, a de composto capas de conter o composto, e dispositivo ê capas de distr para uma orelha, pele, cavidade bucal, área turbinada do nariz ou olhos cio usuário.

   13. Dispositivo, de acordo com qualquer uma cias reivindicações .1 a 12, caracterizado pelo fato de que o composta é uma exima.

   14. Método para distribuição mtranasa.1 de um composto de ozima para uma região ourai-oria de uma cavmaae nasal caraoterirado pela fato de que compreende:

   fornecer u.m dispositivo incluindo um recipiente capaz de conter um propelente, um difusor em comunicação com o recipiente, uma câmara da composto em comunicação com o u.ixusor, a câmara de composto capaz de conter o composto, e um inietor em comunicação com a câmara de composto, em pue, quando acionado, o dispositivo distribui o composto cara a região olfatoria da cavidade nasal do usuário.

   15. Uso de um dispositivo conforme de rim co em cualguer ama das reivindicações 1 a m caracterizado pelo fato de que é para a administração intranasar de um composto a uma região olfativa de uma cavicaae nasai.

   16. Método para distribuir uma exima através oa barreira hematoencefálíca para um indxviauo em necdoai»iau« da mesma caracterizada pela fato de que compreende:

   administrar ao indivíduo uma quantmade terapcutioamente eficaz de uma oxima, em que a oxima ê distribuída para uma região olfatôría de uma cavioaue nasal<

   17, Uso de ama oxíma caracterizado pelo fato de ssr no preparo de uma formulação infranasal de trataasnio, prevenção ou tratamento paliativo de intoxicação por exposição a organofosfeto.

   18, Uso, de acordo coo a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de uma dose terapeut rcamorite eficiente de exima é distribuída, para a região olfativa através da uaviaaoa nas a a. -

   19, Uso de um composto de exima caracterizado pelo fato da ser para a preparação de um dispositivo para distribuir a ozi.oa da cavidade nasal para a região oi far iva para tratamento, prevenção ou cuidado palxativo para um. indivíduo exposto a organofosrato,