BR112013018781B1 - Composto derivado de piridona, e, composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

composto derivado de piridona, e, composição farmacêutica um composto derivado de piridona e um sal, isômetro, solvato ou hidrato deste farmaceuticamente aceitável, e uma composição farmacêutica preventiva ou terapêutica para distúrbios cognitivos que inclui o composto derivado de piridona ou um sal, isômero, solvato ou hidrato deste farmaceuticamente aceitável.

Description

Campo Técnico
[0001] A presente invenção se refere a um composto derivado de piridona substituído por azabicicloalcano como um agonista ou agonista parcial do receptor de acetilcolina α 7-nicotínico (nAChR), e um sal, isômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Fundamentos da Técnica
[0002] Os receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR), que são de uma família de canal de íon ativado por ligando, são predominantes no sistema nervoso central (CNS) e sistema nervoso periférico (PNS), e são envolvidos em uma variedade de funções fisiológicas. Estes receptores servem como fatores importantes no controle das funções fisiológicas do CNS por intermédio do controle da liberação de uma variedade de neurotransmissores, tais como acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina, e ácido gama-aminobutírico (GABA). Portanto, com o controle de tais neurotransmissores e o sistema de transferência celular, AChR pode ser usado no tratamento de doenças associadas com a função cognitiva, aprendizado e memória, neurodegeneração, dor e inflamação, neuropsicose e distúrbio de humor, e comportamentos compulsivos e viciantes, controlar e tratar inflamação ou doenças inflamatórias, e no alívio de dores.
[0003] Diversos subtipos de nAChR estão presentes no CNS e PNS. Tipicamente, nAChR são canais iônicos capazes de transmitir seletivamente diversos cátions com cinco monômeros circundando um poro condutor de íon central do canal iônico. Nos seres humanos, pelo menos 12 monômeros, α2 a α10, e β2 a β4 são expressados, onde estes monômeros formam complexos homoméricos ou heteroméricos diversos através da combinação entre si. nAChR αβ2 heteromérico com alta afinidade de ligação à nicotina e nAChR α7 homomérico com baixa afinidade com a nicotina são conhecidos ser expressões principais no CNS [Gotti C, Zoli M, Clementi F (2006) Trends in Pharmacol. Sci. 27; 482-491].
[0004] Os receptores α7 nicotínicos, que são expressos no córtex cerebral e hipocampo que são responsáveis pelas funções cognitivas e sensoriais do cérebro são encontrados tanto nos terminais pré-sinápticos quanto pós-sinápticos, e assim, foram sugeridos como um fator significante na passagem sináptica [Burghaus L, Schutz U. Krempel U. de Vos RAI, Jansen Steur ENH, Wevers A. Lindstrom J, Schroder H (2000), Mol. Brain Res. 76; 385-388; Banerjee C, Nyengaard RJ, Wevers A, de Vos RAI, Jansen Steur ENH, Lindstrom J. Pilz K. Nowacki S. Bloch W, Schroder H (2000), Neurobiol. Disease, 7; 666-672]. Os receptores α7 nicotínicos são de modo inerente altamente permeáveis aos íons cálcio, e assim, foram propostos como um fator significante em diversos sistemas de neurotransmissão dependentes de cálcio [Oshikawa J. Toya Y. Fujita T. Egawa M. Kawabe J. Umemura S, Ishikawa Y (2003) Am. J. Physiol. Cell Physiol. 285;567-574; Marrero MB, Bencherif M (2009) Brain Res. 1256;1-7; Ospina JA, Broide RS, Acevedo D, Robertson RT, Leslie FM (1998) J. Neurochem. 70; 1061-1068].
[0005] Visto que os receptores de acetilcolina nicotínicos estão envolvidos no controle de várias funções cerebrais, que incluem a função cognitiva e a atenção, espera-se que as substâncias que são capazes de direta ou indiretamente ativar tais receptores de acetilcolina nicotínicos sejam no final das contas benéficos em aliviar as deteriorações cognitivas, tais como a demência do tipo de Alzheimer, distúrbios cognitivos associados com a esquizofrenia, e déficit de atenção tal como distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) [Levin ED, McClernon FJ, Rezvani AH (2006) Psychopharmacology 184; 523-539].
Descrição da Invenção Problema Técnico
[0006] A presente invenção fornece um composto derivado de piridona substituído por azabicicloalcano como um agonista ou agonista parcial do receptor de acetilcolina α 7-nicotínico (nAChR), e um sal, isômero, solvato, ou hidrato deste farmaceuticamente aceitáveis.
Solução para o Problema
[0007] De acordo com os aspectos da presente invenção, são fornecidos um composto derivado de piridina representado pela Fórmula I abaixo, e um sal, isômero, solvato, ou hidrato deste farmaceuticamente aceitável, em que, na Fórmula I, A é um grupo heteroarila C1-C6 substituível com pelo menos um grupo selecionado de que consiste de um grupo halo, um grupo alquila C1-C6, um grupo cicloalquila C3-C7, um grupo aralquila C6-C12, um grupo alcóxi C1-C6, e um grupo arila C6-C12; e B é 0 ou NH.
Figure img0001
Fórmula I
[0008] Em algumas formas de realização, B pode ser NH.
[0009] O termo “grupo heteroarila” aqui usado refere-se a um sistema com pelo menos um anel aromático que inclui pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S, e do qual o resto dos anéis é carbono, e também é considerado incluir um anel condensado (heteroarila bicíclico). Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila C1-C6 pode ser selecionado do grupo que consiste de tiazolila, benzotiazolila, piridila, isoxazolila, isoquinolila, quinolila, benzo-tiadiazol, tiadiazol, pirazolila, e pirazinila.
[00010] Em algumas formas de realização o grupo alquila e o grupo arila podem ser substituídos por outros grupos halo ou alquila.
[00011] Em algumas formas de realização, o composto derivado de piridona da Fórmula I pode ser preparado a partir de qualquer composto conhecido ou qualquer composto facilmente obtenível a parti desta por uma pessoa de habilidade comum na técnica. Portanto, as descrições que seguem associadas com os métodos de preparar o composto derivado de piridona são fornecidas apenas para os propósitos ilustrativos, e não são intencionadas a limitar o escopo da presente invenção. Por exemplo, a ordem das operações unitárias pode ser trocada se necessário. Esquema 1
Figure img0002
[00012] No esquema ilustrado acima, R pode ser um grupo hetero- arila. Em um método de síntese geral ilustrado no esquema acima, depois da síntese de um intermediário 2 a partir de um ácido cumarílico I como um material de partida, o intermediário 2 pode reagir com um composto de amino heteroarila (R-NH,) e dimetilformamida (DMF) a cerca de 150°C para obter um composto 6-piridona 3, que pode ser depois hidrolisado no ácido 6- piridona-3-carboxílico 4, e depois um composto final 5 pode ser obtido por intermédio da introdução de quinuclidina. Esquema 2
Figure img0003
[00013] No esquema ilustrado acima, R pode ser um grupo heteroarila. Depois da síntese de cloreto de 6-oxo-3-carbonila (6) a partir do ácido de 6- piridona-3-carboxílico (4), um composto final (7) pode ser obtido por intermédio da introdução de quinuclidinol.
[00014] Os exemplos do derivado de piridina são os compostos representados pela Fórmula I, sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de adição de ácido ou base, e qualquer isômero esteroquímico destes, em que estes sais não são especificamente limitados, e podem ser qualquer sal que seja capaz reter a atividade de um composto precursor destes em um indivíduo alvo e não cause nenhum efeito indesejável. Os exemplos destes sais são sais tanto inorgânicos quanto orgânicos, tais como ácido acético, ácido nítrico, ácido aspártico, ácido sulfônico, ácido sulfúrico, ácido maléfico, ácido glutâmico, ácido fórmico, ácido succínico, ácido fosfórico, ácido ftálico, ácido tânico, ácido tartárico, ácido bromídrico, ácido propiônico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido esteárico, ácido cressílico, ácido láctico, ácido bicarbônico, ácido bissulfúrico, ácido bitartárico, ácido oxálico, ácido butírico, etatato de cálcio, ácido cansílico, ácido carbônico, ácido clorobenzóico, ácido cítrico, ácido edético, ácido toluenossulfônico, ácido edicilínico, ácido ecilínico, ácido fumárico, ácido glucéptico, ácido pamóico, ácido glicônico, ácido glicolarsanílico, nitrato de metila, ácido poligalactrônico, ácido hexillisorcinônico, ácido malônico, ácido hidrobâmico, ácido hidroclorínico, ácido hidroiódico, ácido hidróxi naftólico, ácido isetiônico, ácido lactobiônico, ácido mandélico, ácido estolínico, ácido múcico, ácido mucônico, ácido p-nitrometano-sulfônico, ácido hexâmico, fantotênico, ácido monoidrogeno fosfórico, ácido diidrogeno fosfórico, ácido salicílico, ácido sulfamina, ácido sulfanílico, ácido metanossulfônico e ácido teóclico. Os exemplos de um sal básico são um sal de amônio, um sal de um metal alcalino ou alcalino terroso tais como lítio, sódio, potássio, magnésio, ou cálcio, um sal que contém uma base orgânica tal como benzatino, N-metil- D-glucamina, ou hidrabamina, e um sal que contém um aminoácido tal como arginina ou lisina. Estes podem ser convertidos em uma forma livre pelo tratamento com ácido ou base apropriados. O termo “sal adicional” pode ser interpretado como incluindo solvatos obteníveis a partir de qualquer um dos compostos da Fórmula I e sais destes. Os exemplos destes solvatos são hidratos e alcoolatos.
[00015] Em algumas formas de realização, isômeros estereoquímicos do composto derivado de piridona podem ser quaisquer compostos derivados a partir dos compostos representados pela Fórmula I. A menos que de outro modo mencionado ou indicado, a designação química de um composto abrange uma mistura de quaisquer formas isoméricas estereoquimicamente possíveis que o composto pode possuir, em que a mistura pode conter quaisquer diastereômeros e/ou enantiômeros da estrutura molecular básica do composto. Em particular, o estereocentro pode estar na configuração R ou S, um substituinte de radical bivalente cíclico (parcialmente) saturado pode estar na configuração cis ou trans. Um composto com uma ligação dupla pode ter estereoquímica E ou Z na ligação dupla. Qualquer isômero estereoquímico do composto da Fórmula I ou Fórmula II também cai dentro do escopo da presente divulgação.
[00016] Em algumas formas de realização, o composto derivado de piridina pode ser selecionado do grupo que consiste de N-(1-aza- biciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(2-tiazolil)-3-piridinocarboxamida, N-[(3R)- 1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-6-oxo-1-(2-tiazolil)-3-piridino-carboxamida, N- [(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-6-oxo-1-(2-tiazolil)-3- piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(2-piridinil)- 3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo -1-(3- piridinil)-3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5- cloro-2-piridinil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo-[ 2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(5-fenil-2-piridino-1-il)-3-piridino-carboxamida, N- (1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(3-isoxazolil)-6-oxo-3-piridino- carboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(3-fenil-5-isoxa- zolil)-3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-metil-2- tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]-octan-3- il]-1-(5-metil-2-tiazolil)-6-oxo-3-piridino-carboxamida, N-[(3S)-1- azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-1-(5-metil-2-tiazolil)-6-oxo-3-piridino- carboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-etil-2-tiazolil)-6-oxo-3- piridinocarboxamida, N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-1-(5-etil-2- tiazolil)-6-oxo-3-piridino-carboxamida, N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]-octan-3- il]-1-(5-etil-2-tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-(1-aza- biciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(5-propil-2-tiazolil)-3-piridino-carboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(5-propan-2-il-2-tiazolil)-3- piridinocarboxamida, N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-6-oxo-1-(5- propan-2-il-2-tiazolil)-3-piridinocarboxamida, N-[(3S)-1-aza-biciclo- [2,2,2]octan-3-il]-6-oxo-1-(5-propan-2-il-2-tiazolil)-3-piridino-carboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-terc-butil-2-tiazolil)-6-oxo-3- piridinocarboxamida, N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)]-1-(5-terc-butil- 2-tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-[(3S)-1-aza-biciclo[2,2,2]octan-3- il)]-1-(5-terc-butil-2-tiazolil)-6-oxo-3-piridino-carboxamida, N-(1- azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-ciclopentil-2-tiazolil)-6-oxo-3- piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-cicloexil-2- tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo-[2,2,2]-octan-3-il)-1- (5-fenil-2-tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-(1-aza- biciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-cloro-2-tiazolil)-6-oxo-3-piridino-carboxamida, N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-1-(5-cloro-2-tiazolil)-6-oxo-3- piridinocarboxamida, N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-1-(5-cloro-2- tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-(1-aza-biciclo[2,2,2]octan-3-il)-6- oxo-1-[5-(fenillmetil)-2-tiazolil]-3-piridino-carboxamida, N-(1- azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(4-metil-2-tiazolil)-6-oxo-3- piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-[4-(4-clorofenil)-2- tiazolil]-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo-[2,2,2]octan-3-il)-1- (4,5-dimetil-2-tiazolil)-6-oxo-3-piridino-carboxamida, N-(1- azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(1,3-benzotiazol-2-il)-6-oxo-3- piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(4-metóxi1,3- benzotiazol-2-il)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]- octan- 3-il)-1-(5,6-dimetil-1,3-benzotiazol-2-il)-6-oxo-3-piridino-carboxamida, N- (1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-6-oxo-3- piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo-[2,2,2]octan-3-il)-1-(1,3-benzotiazol-6- il)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo-[2,2,2]octan-3-il)-1-(5- metil-2-fenil-3-pirazolil)-6-oxo-3-piridino-carboxamida, N-(1- azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(1-isoquinolinila)-6-oxo-3- piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]-octan-3-il)-1-(5isoquinolinila)-6- oxo-3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]-octan-3-il)-6-oxo-1-(5- quinolinil)-3-piridino-carboxamida, N-(1-azabiciclo-[2,2,2]octan-3-il)-1-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-oxo-3-piridino-carboxamida, N-(1- azabiciclo[2,2,2]-octan-3-il)-6-oxo-1-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3- piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(2-pirazinil)- 3-piridino-carboxamida, (1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-6-oxo-3-piridinocarboxilato, e (1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1- (5-propan-2-il-1,3-tiazol-2-il)-3-piridinocarboxilato.
[00017] Em algumas formas de realização, o composto derivado de piridina pode ser um agonista ou agonista parcial de um receptor de acetilcolina α7-mcotmico.
[00018] Ao termo “agonista” aqui usado é entendido ser dado o seu sentido mais amplo, isto é, como qualquer molécula que parcial ou totalmente ativa pelo menos uma atividade biológica de um material alvo (por exemplo, o receptor da acetilcolina a7 nicotínico). Por exemplo, o termo composto “agonista” refere-se a um composto que aumenta ou induz a atividade biológica de uma proteína (por exemplo, o receptor da acetilcolina α7 nicotínico c-Met) à qual o composto agonista se liga. Por exemplo, o composto derivado de piridina pode especificamente ligar-se ao domínio extracelular do receptor da acetilcolina α7 nicotínico para induzir a transmissão do sinal intracelular, fornecendo eficácia na prevenção ou tratamento das deteriorações cognitivas e na recuperação neurológica.
[00019] Os receptores α7 nicotínicos são conhecidos serem significantes na melhora das funções cognitivas, por exemplo, no aprendizado, memória e atenção. Por exemplo, os receptores α7 nicotínicos são associados com a deterioração da cognição, doença de Alzheimer, deteriorações cognitivas associadas com a idade e outras, distúrbio cognitivo neuropsiquiátrico, distúrbio de déficit de atenção, distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), demência causada pela injeção ou distúrbio metabólico, demência de corpo de Lewy, convulsões tais como epilepsia, infartos cerebrais múltiplos, distúrbio de humor, comportamentos compulsivos e viciantes, doença inflamatória, e doenças e condições associadas com o controle da dor causada a partir destes distúrbios. A atividade do receptor α7 nicotínico pode ser trocada ou regulada pela administração de ligandos do receptor α7 dos quais os exemplos não limitantes são antagonistas, agonistas, agonistas parciais, e agonistas inversos. ligandos do receptor α7 são utilizáveis no tratamento e prevenção destes vários tipos de deteriorações cognitivas e outras condições e doenças, e agonistas e agonistas parciais destes são conhecidos melhorar as funções cognitivas e atenção em roedores, primatas não humanos, e seres humanos [Goal C e Clementi F (2004) Prog. Neurobio1, 74; 363-396; Jones HE, Garrett BE, Griffiths, RR (1999) J. Pharmacol. Exp. Ther. 288; 188-197; Castner SA, Smagin GN, Piser TM, Wang Y, Smith JS, Christian EP, Mrzljak L, Williams GV (2011) Biol. Psychiatry 69; 12-18; Wallace TL, Callahan PM, Tehim A, Bertrand D, Tombaugh G, Wang S, Xie W, Rowe WB, Ong V, Graham E, Terry AV Jr, Rodefer JS, Herbert B, Murray M, Porter R, Santarelli L, Lowe DA. (2011) J. Pharmacol. Exp. Ther. 336; 242-253; Bitner RS, Bunnelle WH, Decker MW, Drescher KU, Kohlhaas KL, Markosyan S, Marsh KC, Nikkel AL, Browman K, Radek R, Anderson DJ, Buccafusco J, Gopalakrishnan M. (2010) J. Pharmacol. Exp. Ther. 334; 875-886; Woodruff- Pak, DS, Santos IS (2000) Behay. Brain Res. 113;11-19; Spinelli S, Ballard T, Feldon J, Higgins GA, Pryce CR (2006) Neuropharmacology 51; 238-250].
[00020] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar a deterioração cognitiva que inclui o composto derivado de piridona descrito acima, ou um sal, isômero, solvato ou hidrato deste farmaceuticamente aceitável em uma quantidade terapeuticamente eficaz; e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00021] Em algumas formas de realização, a deterioração cognitiva pode ser selecionada do grupo que consiste de demência pré-senil, doença de Alzheimer de início precoce, demência senil, demência do tipo de Alzheimer, demência do corpúsculo de Lewy, demência de microinfarto, demência relacionada com a AIDS, demência do HIV, demência associada com corpos de Lewy, demência associada com a síndrome de Down, doença de Pick, deterioração cognitiva branda, deterioração da memória associada com a idade, deterioração da memória de curta duração recente, distúrbio cognitivo associado com a idade, distúrbio cognitivo associado com medicamento, distúrbio cognitivo associado com a síndrome da imunodeficiência, deterioração cognitiva associada com doença vascular, esquizofrenia, distúrbio de déficit de atenção, ADHD, e distúrbio de déficit de aprendizado. A composição farmacêutica é neuroprotetiva em termos de prevenção ou tratamento, por exemplo, da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), ou doença de Huntington.
[00022] O termo “distúrbio cognitivo” aqui usado refere-se às retiradas em uma ampla faixa de funções cognitivas ou domínios cognitivos em animais, por exemplo, na memória de trabalho, atenção e vigilância, aprendizado verbal e memória, aprendizado visual e memória, raciocínio e resolução de problemas, e em particular, por exemplo, na função executiva, velocidade de processamento de tarefas e/ou cognição social. Os distúrbios cognitivos são conhecidos exibir o déficit de atenção, ideias desorganizadas, pensamento retardado lento, dificuldade de compreensão, atenção baixa, perda da capacidade de solução de problemas, memória imprecisa, dificuldades em expressar ideias e/ou na integração de ideias, sentimentos e comportamento, ou em apagar ideias não razoáveis. Os termos “distúrbio cognitivo” e “déficit cognitivo” são intercambiáveis.
[00023] O termo “tratamento” pode ser considerado incluir prevenção, supressão, e alívio (regressão) de doenças, distúrbios, ou condições associados com a deterioração cognitiva em animais que nunca foram diagnosticados com tais doenças, distúrbios, ou condições causadas pela deterioração cognitiva, mas que são aptas para tais doenças, distúrbios, ou condições. Consequentemente, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma dose eficaz de um marcador clínico necessário para aliviar, reduzir ou prevenir sintomas das doenças a serem tratadas, ou uma dose eficaz de um composto ativo eficaz para reduzir ou retardar o início de tais sintomas, que podem ser empiricamente determinados através de experimento em um modelo IN VIVO e/ou IN VITRO de uma doença a ser tratada.
[00024] Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica pode ser formulada em qualquer forma a ser administrada por qualquer via adequada, por exemplo, pelas vias oral, retal, nasal, pulmonar, tópica, transdérmica, intracistérnica, intraperitoneal, vaginal e parenteral (que inclui subcutânea, intramuscular, intratecal, intravenosa, e intradérmica), a via oral sendo preferida. Para a administração oral, a composição farmacêutica pode incluir um veículo farmaceuticamente aceitável habitualmente usado na técnica. Em algumas formas de realização, para as formulações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, e soluções, os exemplos de veículos são água, glicol, óleo, e álcool. Para as formulações sólidas tais como pílulas, cápsulas, pastilhas, os exemplos de veículos são amido, açúcar, caulim, lubrificantes, aglutinantes, e desintegrantes. Entretanto, será avaliado que a via preferida dependerá da condição geral, idade do indivíduo a ser tratado, da natureza da condição a ser tratada, e do ingrediente ativo escolhido. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica pode ser preparada na forma de dosagem unitária em termos de administração conveniente e uniformidade de dose.
[00025] Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica pode ser administrada por qualquer via adequada, por exemplo, pela via parenteral na forma de injeções, ou pela via oral na forma, por exemplo, de tabletes, cápsulas, pós, grânulos, pelotas, comprimidos, drágeas, pílulas, pastilhas, soluções, suspensões aquosas ou não aquosas, emulsões de água em óleo ou óleo em água, elixires, ou xaropes. Para a administração parenteral, a composição farmacêutica pode ser preparada como dispersões, suspensões, emulsões, soluções de injeção estéreis, ou dispersões que contém pó estéril. A composição farmacêutica também é disponível como uma injeção de depósito. Outras formas de administração adequada da composição farmacêutica são supositórios, pulverizações, unguentos, cremes, géis, inalações, e emplastros de pele. A composição farmacêutica pode ser preparada em qualquer uma das formas listadas acima usando qualquer método conhecido na técnica. Qualquer veículo, diluente, excipiente, ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis que são habitualmente usados na técnica podem ser usados.
[00026] Em algumas formas de realização, para os propósitos clínicos, a composição farmacêutica pode ser administrada em uma forma de dose unitária de cerca de 0,001 a 100 mg/kg ou em uma forma de dose múltipla. Uma dose diária total dos compostos ativos divulgados no presente relatório descritivo pode ser de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, e em algumas formas de realização, pode ser de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal, mas não é limitada a estas, que depende das condições genéricas de um paciente e da atividade dos compostos ativos administrados. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica pode ser administrada em cerca de uma a três vezes ao dia. Em algumas circunstâncias, o composto derivado de piridonas da Fórmula I e Fórmula II podem estar em composições farmacêuticas do tipo de pró-medicamento de formulação.
[00027] Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica pode incluir ainda outros componentes auxiliares que não inibem ou auxiliam a função dos componentes ativos, e podem ser formulados em qualquer uma de uma variedade de formas conhecidas na técnica.
[00028] De acordo com outro aspecto da presente divulgação, é fornecido um método de tratamento de uma deterioração cognitiva, o método incluindo contatar um indivíduo a ser tratado com a composição farmacêutica descrita acima. O contato pode ser realizado IN VITRO ou IN VIVO. O contato IN VIVO pode incluir administrar a composição farmacêutica ao indivíduo. O indivíduo pode ser células, tecidos, produtos orgânicos, ou indivíduos. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica pode ser administrada a uma célula, tecido, ou órgão pelo contato direto da composição farmacêutica depois da dissolução em uma solução tampão adequada, ou pode ser parenteralmente administrada a um indivíduo. Uma vez que descritos acima, a composição farmacêutica e o método de administração usados no tratamento não serão aqui descritos em detalhes. O indivíduo ao qual a composição farmacêutica é administrada pode ser qualquer animal, por exemplo, seres humanos, ou não humanos tais como cães, gatos, e camundongos. Efeitos Vantajosos da Invenção
[00029] Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica pode eficazmente prevenir ou tratar distúrbios cognitivos associados com as deteriorações cognitivas. Modo para a Invenção
[00030] Uma ou mais formas de realização da presente divulgação serão agora descritas em detalhes com referência aos exemplos que seguem. Entretanto, estes exemplos são apenas para propósitos ilustrativos e não são intencionados a limitar o escopo da uma ou mais formas de realização da presente divulgação. Exemplo 1: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(2- tiazolil)-3-piridinocarboxamida
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Exemplo 1-1: Síntese de 4-(metoximetileno)-2-pentanedioato de dimetila
[00031] 52 ml (0,73 mmol) de cloreto de acetila foram lentamente adicionados às gotas em uma solução mista de 500 ml de metanol e 50 g (0,36 mol) de ácido cumálico a cerca de 0°C por cerca de 10 minutos sob agitação. A solução de reação resultante foi agitada sob-refluxo por cerca de 10 horas. Depois que o término da reação foi determinado pela cromatografia líquida, o produto de reação foi destilado usando metanol sob pressão reduzida para se obter um composto. O composto foi extraído três vezes com água e acetato de etila, e uma fase orgânica foi purificada em uma pressão reduzida usando cromatografia de coluna (hexano:acetato de etila = 1:5), obtendo-se deste modo um composto alvo (Rendimento real: 38 g, Rendimento percentual: 53 %).
[00032] (Razão maior/menor = 5,8:1)
[00033] 1H-RMN(CDCl3, 200MHz, maior) δ 7,64(s,1H), 7,58(d,1H), 6,62(d,1H), 4,02(s,3H), 3,73(m,6H)
[00034] 1H-RMN(CDCl3, 200MHz, menor) δ 8,87(s,1H), 8,31(d,1H), 6,34(d,1H), 3,89(s,3H), 3,73(m,6H) Exemplo 1-2: Síntese de 6-oxo-1-(2-tiazolil)-1,6-diidro-3-piridino- carboxilato de metila
[00035] Depois 2 g (9,9 mmol) de 4-(metoximetileno)-2-pentenodioato de dimetila obtidos no Exemplo 1-1 foram dissolvidos em 10 ml de DMF, 1 g (9,9 mmol) de 2-aminotiazol foi adicionado à solução. Depois disso, a solução de reação resultante foi agitada sob-refluxo a cerca de 150°C por 6 horas. Depois que o término da reação foi determinado pela cromatografia líquida, o solvente foi removido a vácuo e foi depois lavado usando salmoura, seguido pela secagem usando sulfato de magnésio, e filtração. Depois da destilação sob pressão reduzida, o produto resultante foi purificado usando a cromatografia de coluna (hexano:acetato de etila = 1:3) para se obter um composto alvo (Rendimento real: 1 g, Rendimento percentual: 43 %).
[00036] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,65(s,1H), 7,99(d,1H), 7,75(s,1H), 7,34(s,1H), 6,79(d,1H), 3,95(s,3H) Exemplo 1-3: Síntese de do ácido metil 6-oxo-1-(2-tiazolil)-1,6-diidro-3- piridinocarboxilílico
[00037] Depois 680 mg (2,88 mmol) de 6-oxo-1-(2-tiazolil)-1,6-diidro- 3-piridinocarboxilato de metila foram dissolvidos em 12 ml de metanol e 4 ml de água, 207 mg (8,64 mmol) de hidróxido de lítio foram adicionados à solução. Depois disso, a solução de reação resultante foi agitada a cerca de 75°C por 5 horas. Depois que o término da reação foi determinado pela cromatografia líquida, o solvente foi removido a vácuo, e HCl aquoso foi depois adicionado à solução de reação para titular até que o pH 2 fosse atingido. O composto sólido resultante foi filtrado para se obter um composto alvo (Rendimento real: 466 mg, Rendimento percentual: 73 %).
[00038] 1H-RMN(DMSO-d6, 500MHz) δ 13,29(s,br,1H), 9,40(s,1H), 7,92(d,1H), 7,81(s,1H), 7,69 (s,1H), 6,76(d,2H) Exemplo 1-4: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(2- tiazolil)- 3-piridinocarboxamida
[00039] A N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(2-tiazolil)-3- piridinocarboxamida foi sintetizada usando um dos métodos que seguem. Método 1: Depois 720 mg (3,15 mmol) do ácido 6-oxo-1-(2-tiazolil)-1,6- diidro-3-piridinocarboxílico foram dissolvidos em 20 ml de tetraidrofurano e 2 ml de DMF, 450 mg (3,78 mmol) de dicloridreto de quinuclidina e 1,28 g (9,43 mmol) de dietilisopropilamida foram adicionados à solução. Depois a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 30 minutos, 1,4 g (3,78 mmol) de hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU) foi adicionado à solução de reação, esta solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 24 horas. Depois que o término da reação foi determinado pela cromatografia líquida, o solvente foi removido a vácuo, seguido pela extração três vezes com clorofórmio e uma solução de NaOH aquosa (pH 12) e purificação usando cromatografia líquida (clorofórmio:metanol:água amoniacal = 10:1:0,1) para obter um composto alvo (Rendimento real: 676 mg, Rendimento percentual: 67 %). Método 2: Depois da dissolução de 200 mg (0,90 mmol) do ácido 6-oxo-1- (2-tiazolil)-1,6-diidro-3-piridinocarboxílico em 10 ml de diclorometano, 363 mg (2,86 mmol) de cloreto de oxalila foi adicionado à solução, e uma quantidade catalítica de DMF foi depois adicionada a esta. Depois de ser agitada na temperatura ambiente por cerca de 2 horas, o solvente foi removido a vácuo. Depois da adição de 220 mg (1,36 mmol) de dicloridreto de quinuclidina a 10 ml de acetonitrila, 445 mg (3,45 mmol) de dietilisopropilamida foram adicionados à solução. Esta solução de reação foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 1 hora. Depois da adição da mistura de reação destilada sob pressão reduzida a acetonitrila, a solução de reação de dicloridreto de quinuclidina foi lentamente adicionada a esta, seguida pela agitação na temperatura ambiente por cerca de 24 horas e o solvente foi removido a vácuo. O composto resultante foi extraído três vezes com clorofórmio e uma solução aquosa de NaOH (pH = 12), e foi depois purificada usando cromatografia líquida (clorofórmio: metanol: água amoniacal = 10:1:0,1) para se obter um composto alvo (Rendimento real: 95 mg, Rendimento percentual: 32 %).
[00040] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,26(s,1H), 7,86(d,1H), 7,55(d,1H), 7,24(d,1H), 7,19(br,1H), 6,65(d,1H), 4,13(m,1H), 3,39(m,1H), 3,01(m,1H), 2,80(m,4H), 2,05(m,1H), 1,86(m,1H), 1,71(m,2H), 1,50(m,1H) Exemplo 2: Síntese de N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(2- tiazolil)-3-piridinocarboxamida
Figure img0005
[00041] O ácido 6-Oxo-1-(2-tiazolil)-1,6-diidro-3-piridino-carboxílico foi sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 1-2 e Exemplo 1-3. Um composto alvo foi obtido a partir do ácido 6-oxo-1-(2-tiazolil)-1,6-diidro-3- piridinocarboxílico sintetizado e dicloridreto de 3R-quinuclidina da mesma maneira como no Exemplo 1-4 e Método 1.
[00042] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,26(s,1H), 7,86(d,1H), 7,55(d,1H), 7,24(d,1H), 7,19(br,1H), 6,65(d,1H), 4,13(m,1H), 3,39(m,1H), 3,01(m,1H), 2,80(m,4H), 2,05(m,1H), 1,86(m,1H), 1,71(m,2H), 1,50(m,1H) Exemplo 3: Síntese de N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(2- tiazolil)-3-piridinocarboxamida
Figure img0006
[00043] O ácido 6-Oxo-1-(2-tiazolil)-1,6-diidro-3-piridino-carboxílico foi sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 1-2 e Exemplo 1-3. Um composto alvo foi obtido a partir do ácido 6-oxo-1-(2-tiazolil)-1,6-diidro-3- piridinocarboxílico sintetizado e dicloridreto de 3S-quinuclidina da mesma maneira como no Exemplo 1-4 e Método 1.
[00044] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,26(s,1H), 7,86(d,1H), 7,55(d,1H), 7,24(d,1H), 7,19(br,1H), 6,65(d,1H), 4,13(m,1H), 3,39(m,1H), 3,01(m,1H), 2,80(m,4H), 2,05(m,1H), 1,86(m,1H), 1,71(m,2H), 1,50(m,1H) Exemplo 4: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(2- piridinil)-3-piridinocarboxamida
Figure img0007
[00045] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que a 2-aminopiridina foi usado como um material de partida.
[00046] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 8,61(s,1H), 8,51(s,1H), 7,89(m,2H), 7,78(d,1H), 7,40(m,1H), 6,67(d,1H), 6,18(br,d,1H), 4,12(m,1H), 3,44(m,1H), 2,86(m,4H), 2,60(m,1H), 2,04(m,1H ), 1,72(m,3H), 1,54(m,1H) Exemplo 5: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(3- piridinil)-3-piridinocarboxamida
Figure img0008
[00047] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que a 3-aminopiridina foi usada como um material de partida.
[00048] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 8,75(s,1H), 8,69(m,1H), 8,11(m,1H), 7,85(m,1H), 7,52(m,1H), 7,49(m,1H), 6,72(m,1H), 6,03(br,1H), 4,14(m,1H), 3,49(m,1H), 2,89(m,4H), 2,61(m,1 H), 2,05(m,1H), 1,75(m,3H), 1,58(m,1H) Exemplo 6: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-cloro-2- piridinil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0009
[00049] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1 exceto que 2-amino-5-cloropiridina foi usado como um material de partida.
[00050] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 8,47(s,1H), 8,08(m,1H), 7,81(d,1H), 7,74(d,1H), 7,52(d,1H), 6,70(d,1H), 6,05(br,1H), 4,13(m,1H), 3,48(m,1H), 2,84(m,4H), 2,57(m,1H), 2,03(m,1H), 1,73(m,3H), 1,57(m,1H) Exemplo 7: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(5-fenill- 2-piridino-1-il)-3-piridinocarboxamida
Figure img0010
[00051] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que a 2-amino-5-fenilpiridina foi usada como um material de partida.
[00052] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 8,80(s,1H), 8,59(m,1H), 8,01(m,2H), 7,84(m,1H), 7,57(m,2H), 7,47(m,3H), 6,68(d,1H), 6,43(br,1H), 4,19(m,1H), 3,42(m,1H), 3,08(m,1H), 2,84(m,4H ), 2,10(m,1H), 1,77(m,3H), 1,58(m,1H) Exemplo 8: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(3-isoxazolil)-6- oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0011
[00053] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 3-aminoisoxazol foi usado como um material de partida.
[00054] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 8,58(s,1H), 8,48(s,1H), 7,90(m,1H), 7,17(s,1H), 6,95(br,1H), 6,63(d,1H), 4,25(m,1H), 3,48(m,1H), 3,25(m,1H), 2,91(m,4H), 2,14(m,1H), 1,78(m,3H), 1,58(m,1H) Exemplo 9: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-[3-fenil-5- isoxazolil]-3-piridinocarboxamida
Figure img0012
[00055] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 5-amino-3-fenilisoxazol foi usado como um material de partida.
[00056] 1H-RMN(DMSO-d6, 500MHz) δ 8,66(s,1H), 8,33(m,1H), 8,02(d,1H), 7,95(m,2H), 7,57( m,3H), 7,50(s,1H), 6,70(d,1H), 3,96(m,1H), 3,19(m,1H), 2,89(m,1H), 2,70(m,4H), 1,81(m, 2H), 1,61(m,2H), 1,34(m,1H) Exemplo 10: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-metil-2- tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0013
[00057] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 2-amino-5-metiltiazol foi usado como um material de partida.
[00058] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,23(s,1H), 7,85(d,1H), 7,33(s,1H), 6,73(d,1H), 6,56(br,1H), 4,14(m,1H), 3,42(m,1H), 2,82(m,4H), 2,65(m,1H), 2,48(s,3H), 2,04(m,1H), 1,74(m,3H), 1,56(m,1H) Exemplo 11: Síntese de N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-1-(5-metil- 2-tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0014
[00059] Ácido 6-Oxo-1-(5-metil-2-tiazolil)-1,6-diidro-3-piridino- carboxílico foi sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 1-2 e Exemplo 1-3, exceto que 2-amino-5-metiltiazol foi usado como um material de partida. Um composto alvo foi obtido a partir do ácido 6-oxo-1-(5-metil-2- tiazolil)-1,6-diidro-3-piridinocarboxílico sintetizado e dicloridreto de 3R- quinuclidina da mesma maneira como no Exemplo 1-4 e Método 1.
[00060] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,23(s,1H), 7,85(d,1H), 7,33(s,1H), 6,73(d,1H), 6,56(br,1H), 4,14(m,1H), 3,42(m,1H), 2,82(m,4H), 2,65(m,1H), 2,48(s,3H), 2,04(m,1H), 1,74(m,3H), 1,56(m,1H) Exemplo 12: Síntese de N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-1-(5-metil-2- tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0015
[00061] O ácido 6-Oxo-1-(5-metil-2-tiazolil)-1,6-diidro-3-piridino- carboxílico foi sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 1-2 e Exemplo 1-3, exceto que 2-amino-5-metiltiazol foi usado como um material de partida. Um composto alvo foi obtido a partir do ácido 6-oxo-1-(5-metil-2- tiazolil)-1,6-diidro-3-piridinocarboxílico sintetizado e dicloridreto de 3S- quinuclidina da mesma maneira como no Exemplo 1-4 e Método 1.
[00062] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,23(s,1H), 7,85(d,1H), 7,33(s,1H), 6,73(d,1H), 6,56(br,1H), 4,14(m,1H), 3,42(m,1H), 2,82(m,4H), 2,65(m,1H), 2,48(s,3H), 2,04(m,1H), 1,74(m,3H), 1,56(m,1H) Exemplo 13: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-etil-2- tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0016
[00063] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 2-amino-5-etiltiazol foi usado como um material de partida.
[00064] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,30(s,1H), 7,96(d,1H), 7,30(s,1H), 7,18(br,d,1H), 6,72(d,1H), 4,24(m,1H), 3,45(m,1H), 3,21(m,1H), 3,02(m,1H), 2,88(m,5H), 2,16(m,1H), 1,93(m,1 H), 1,80(m,2H), 1,58(m,1H), 1,34(t,3H) Exemplo 14: Síntese de N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-1-(5-etil-2- tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0017
[00065] O ácido 6-oxo-1-(5-etil-2-tiazolil)-1,6-diidro-3-piridino- carboxílico foi sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 1-2 e Exemplo 1-3, exceto que 2-amino-5-etiltiazol foi usado como um material de partida. Um composto alvo foi obtido a partir do ácido 6-oxo-1-(5-etil-2- tiazolil)-1,6-diidro-3-piridinocarboxílico sintetizada e dicloridreto de 3R- quinuclidina da mesma maneira como no Exemplo 1-4 e Método 1.
[00066] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,30(s,1H), 7,96(d,1H), 7,30(s,1H), 7,18(br,d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,88 (m, 5H), 2,16 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,34 (t, 3H) Exemplo 15: Síntese de N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-1-(5-etil-2- tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0018
[00067] O ácido 6-oxo-1-(5-etil-2-tiazolil)-1,6-diidro-3- piridinocarboxílico foi sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 1-2 e Exemplo 1-3, exceto que 2-amino-5-etiltiazol foi usado como um material de partida. Um composto alvo foi obtido a partir do ácido 6-oxo-1-(5-etil-2- tiazolil)-1,6-diidro-3-piridinocarboxílico sintetizado e dicloridreto de 3S- quinuclidina da mesma maneira como no Exemplo 1-4 e Método 1.
[00068] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,30(s,1H), 7,96(d,1H), 7,30(s,1H), 7,18(br,d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,88 (m, 5H), 2,16 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,34 (t, 3H) Exemplo 16: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(5- propil-2-tiazolil)-3-piridinocarboxamida
Figure img0019
[00069] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 2-amino-5-propiltiazol foi usado como um material de partida.
[00070] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,27(s,1H), 7,90(d,1H), 7,31(s,1H), 6,84(br,1H), 6,72(d,1H), 4,18(m,1H), 3,43(m,1H), 3,09(m,1H), 2,88(m,4H), 2,80(t,2H), 2,11(m,1H), 1,86(m,1H), 1,73(m,4H), 1,56(m,1H), 1,00(t,3H) Exemplo 17: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(5- propan-2-il-2-tiazolil)-3-piridinocarboxamida
Figure img0020
[00071] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 2-amino-5-isopropiltiazol foi usado como um material de partida.
[00072] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,28(s,1H), 7,96(d,1H), 7,29(br,d,1H), 6,71(d,1H), 4,23(m,1H), 3,42(m,1H), 3,22(m,2H), 2,93(m,4H), 2,16(m,1H), 1,94(m,1H), 1,80(m,2H), 1,53(m,1 H), 1,35(d,6H) Exemplo 18: Síntese de N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(5- propan-2-il-2-tiazolil)-3-piridinocarboxamida
Figure img0021
[00073] O ácido 6-Oxo-1-(5-propan-2-il-2-tiazolil)-1,6-diidro-3- piridinocarboxílico foi sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 1-2 e Exemplo 1-3, exceto que 2-amino-5-isopropiltiazol foi usado como um material de partida. Um composto alvo foi obtido a partir do ácido 6-oxo-1-- (5-propan-2-il-2-tiazolil)-1,6-diidro-3-piridinocarboxílico e dicloridreto de 3R-quinuclidina da mesma maneira como no Exemplo 1-4 e Método 1.
[00074] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,28(s,1H), 7,96(d,1H), 7,29(br,d,1H), 6,71(d,1H), 4,23(m,1H), 3,42(m,1H), 3,22(m,2H), 2,93(m,4H), 2,16(m,1H), 1,94(m,1H), 1,80(m,2H), 1,53(m,1 H), 1,35(d,6H) Exemplo 19: Síntese de N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(5- propan-2-il-2-tiazolil)-3-piridinocarboxamida
Figure img0022
[00075] O ácido 6-Oxo-1-(5-propan-2-il-2-tiazolil)-1,6-diidro-3- piridinocarboxílico foi sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 1-2 e Exemplo 1-3, exceto que 2-amino-5-isopropiltiazol foi usado como um material de partida. Um composto alvo foi obtido a partir do ácido 6-oxo-1- (5-propan-2-il-2-tiazolil)-1,6-diidro-3-piridinocarboxílico sintetizado e dicloridreto de 3S-quinuclidina da mesma maneira como no Exemplo 1-4 e Método 1.
[00076] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,28(s,1H), 7,96(d,1H), 7,29(br,d,1H), 6,71(d,1H), 4,23(m,1H), 3,42(m,1H), 3,22(m,2H), 2,93(m,4H), 2,16(m,1H), 1,94(m,1H), 1,80(m,2H), 1,53(m,1 H), 1,35(d,6H) Exemplo 20: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-terc-butil-2- tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0023
[00077] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 2-amino-5-terc-butiltiazol foi usado como um material de partida.
[00078] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,25(s,1H), 7,86(d,1H), 7,27(s,1H), 6,87(br,1H), 6,70(d,1H), 4,19(m,1H), 3,45(m,1H), 3,08(m,1H), 2,89(m,4H), 2,11(m,1H), 1,90(m,1H), 1,76(m,2H) ,1,57(m,1H), 1,42(s,9H) Exemplo 21: Síntese de N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-1-[5-terc- butil-2-tiazolil]-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0024
[00079] O ácido 6-Oxo-1-(5-terc-butil-2-tiazolil)-1,6-diidro-3- piridinocarboxílico foi sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 1-2 e Exemplo 1-3, exceto que 2-amino-5-terc-butiltiazol foi usado como um material de partida. Um composto alvo foi obtido a partir do ácido 6-oxo-1- (5-terc-butil-2-tiazolil)-1,6-diidro-3-piridinocarboxílico sintetizado e dicloridreto de 3R-quinuclidina da mesma maneira como no Exemplo 1-4 e Método 1.
[00080] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,25(s,1H), 7,86(d,1H), 7,27(s,1H), 6,87(br,1H), 6,70(d,1H), 4,19(m,1H), 3,45(m,1H), 3,08(m,1H), 2,89(m,4H), 2,11(m,1H), 1,90(m,1H), 1,76(m,2H) ,1,57(m,1H), 1,42(s,9H) Exemplo 22: Síntese de N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-1-[5-terc- butil-2-tiazolil]-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0025
[00081] O ácido 6-Oxo-1-(5-terc-butil-2-tiazolil)-1,6-diidro-3- piridinocarboxílico foi sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 1-2 e Exemplo 1-3, exceto que 2-amino-5-terc-butiltiazol foi usado como um material de partida. Um composto alvo foi obtido a partir do ácido 6-oxo-1- (5-terc-butil-2-tiazolil)-1,6-diidro-3-piridinocarboxílico sintetizado e dicloridreto de 3S-quinuclidina da mesma maneira como no Exemplo 1-4 e Método 1.
[00082] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,25(s,1H), 7,86(d,1H), 7,27(s,1H), 6,87(br,1H), 6,70(d,1H), 4,19(m,1H), 3,45(m,1H), 3,08(m,1H), 2,89(m,4H), 2,11(m,1H), 1,90(m, I H), 1,76(m,2H) ,1,57(m,1H), 1,42(s,9H) Exemplo 23: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-ciclopentil- 2-tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0026
[00083] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 2-amino-5-ciclopentiltiazol foi usado como um material de partida.
[00084] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,17(s,1H), 7,80(d,1H), 7,21(s,1H), 6,95(br,1H), 6,64(d,1H), 4,10(m,1H), 3,37(m,11i), 3,19(m,1H), 2,99(m,1H), 2,81(m,4H), 2,12(m,2H), 2,04(m,1H) ,1,78(m,3H), 1,66(m,6H), 1,50(m,1H) Exemplo 24: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-[5-cicloexil-2- tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0027
[00085] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 2-amino-5-cicloexiltiazol foi usado como um material de partida.
[00086] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,33(s,1H), 8,01(d,1H), 7,52(br,1H), 7,26(s,1H), 6,68(d,1H), 4,32(m,1H), 3,47(m,1H), 3,39(m,1H), 3,32(m,1H), 3,05 (m, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,04 (m, 3H), 1,87 (m, 4H), 1,74 (m, LH), 1,65 (m, 1H), 1,49 (m, 4H), 1,23 (m, 1H) Exemplo 25: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-fenil-2- tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0028
[00087] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 2-amino-5-feniltiazol foi usado como um material de partida.
[00088] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,53(s,1H), 7,93(d,2H), 7,85(d,1H), 7,45(m,4H), 6,79(d,1H), 6,63(br,1H), 4,21(m,1H), 3,46(m,1H), 3,06(m,1H), 2,92(m,4H), 2,06(m,1H), 1,84(m,3H) ,1,68(m,1H) Exemplo 26: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-cloro-2- tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0029
[00089] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 2-amino-5-clorotiazol foi usado como um material de partida.
[00090] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,13(s,1H), 7,85(d,1H), 7,44(s,1H), 6,92(br,1H), 6,69(d,1H), 4,13(m,1H), 3,41(m,1H), 3,00(m,1H), 2,28(m,4H), 2,06(m,1H), 1,84(m,1H), 1,71(m,2H) ,1,52(m,1H) Exemplo 27: Síntese de N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-1-(5-cloro- 2-tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0030
[00091] O ácido 6-Oxo-1-(5-cloro-2-tiazolil)-1,6-diidro-3-piridino- carboxílico foi sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 1-2 e Exemplo 1-3, exceto que 2-amino-5-clorotiazol foi usado como um material de partida. Um composto alvo foi obtido a partir do ácido 6-oxo-1-(5-cloro-2- tiazolil)-1,6-diidro-3-piridinocarboxílico sintetizado e dicloridreto de 3R- quinuclidina da mesma maneira como no Exemplo 1-4 e Método 1.
[00092] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,13(s,1H), 7,85(d,1H), 7,44(s,1H), 6,92(br,1H), 6,69(d,1H), 4,13(m,1H), 3,41(m,1H), 3,00(m,1H), 2,28(m,4H), 2,06(m,1H), 1,84(m,1H), 1,71(m,2H) ,1,52(m,1H) Exemplo 28: Síntese de N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-1-(5-cloro-2- tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0031
[00093] O ácido 6-Oxo-1-(5-cloro-2-tiazolil)-1,6-diidro-3-piridino- carboxílico foi sintetizado da mesma maneira como no Exemplo 1-2 e Exemplo 1-3, exceto que 2-amino-5-clorotiazol foi usado como um material de partida. Um composto alvo foi obtido a partir do ácido 6-oxo-1-(5-cloro-2- tiazolil)-1,6-diidro-3-piridinocarboxílico sintetizado e dicloridreto de 3S- quinuclidina da mesma maneira como no Exemplo 1-4 e Método 1.
[00094] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,13(s,1H), 7,85(d,1H), 7,44(s,1H), 6,92(br,1H), 6,69(d,1H), 4,13(m,1H), 3,41(m,1H), 3,00(m,1H), 2,28(m,4H), 2,06(m,1H), 1,84(m,1H), 1,71(m,2H) ,1,52(m,1H) Exemplo 29: Síntese de N-(1-azabicydo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-[5- (fenillmetil)-2-tiazolil)]-3-piridinocarboxamida
Figure img0032
[00095] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método I, exceto que 5-benzil-1,3-tiazolil-2-anilina foi usada como um material de partida.
[00096] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,23(s,1H), 7,82(d3H), 7,32(m,6H), 6,72(d,1H), 6,36(br,1H), 4,16(s,2H), 4,12(m,1H), 3,44(m,1H), 2,89(m,4H), 2,62(m,1H), 2,04(m,1H), 1,72(m,3H ), 1,52(m,1 H) Exemplo 30: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(4-metil-2- tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0033
[00097] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 2-amino-4-metiltiazol foi usado como um material de partida.
[00098] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,34(s,1H), 7,83(d,1H), 6,87(s,1H), 6,78(d,1H), 6,40(br,1H), 4,18(m,1H), 3,42(m,1H), 2,84(m,4H), 2,65(m,1H), 2,51(s,3H), 2,08(m,1H), 1,78(m,3H), 1,58(m,1H) Exemplo 31: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-[4-(4- clorofenill)-2-tiazolil]-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0034
[00099] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 2-amino-4-clorofeniltiazol foi usado como um material de partida.
[000100] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,52(s,1H), 7,87(m,2H), 7,81(m,1H), 7,45(s,1H), 7,41(m,2H), 6,80(m,1H), 6,38(br,1H), 4,13(m,1H), 3,47(m,1H), 3,03(m,1H), 2,83(m,3H), 2,77(m,1 H), 2,11(m,1H), 1,86(m,3H), 1,69(m,1H) Exemplo 32: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(4,5-dimetil-2- tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0035
[000101] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 2, exceto que 2-amino-4,5-dimetiltiazol foi usado como um material de partida.
[000102] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,18(s,1H), 7,80(d,1H), 7,19(br,d,1H), 6,60(d,1H), 4,12(m,1H), 3,35(m,1H), 3,02(m,1H), 2,84(m,4H), 2,29(s,3H), 2,08(s,3H), 2,06(m,1H), 1,87(m,1H ), 1,72(m,2H), 1,50(m,1H) Exemplo 33: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(1,3- benzotiazol-2-il)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0036
[000103] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 2-amino-1,3-benzotiazol foi usado como um material de partida.
[000104] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,45(s,1H), 7,98(m,3H), 7,56(m,1H), 7,52(m,1H), 6,84(m,1H), 6,32(br,1H), 4,17(m,1H), 3,44(m,1H), 3,04(m,1H), 2,94(m,3H), 2,65(m,1H), 2,01(m,1 H), 1,84(m,3H), 1,60(m,1H) Exemplo 34: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(4-metóxi-1,3- benzotiazol-2-il)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0037
[000105] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 2-amino-4-metóxi-1,3-benzotiazol foi usado como um material de partida.
[000106] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,50(s,1H), 7,97(d,1H), 7,54(d,1H), 7,38(m,1H), 6,84(d,1H), 6,69(d,1H), 6,53(br,1H), 4,14(m,1H), 4,08(m,3H), 3,43(m,1H), 2,71(m,4H), 2,68(m,1H), 2,08(m,1H), 1,73(m,3H), 1,58(m,1H) Exemplo 35: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-[5,6-dimetil- 1,3-benzotiazol-2-il)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0038
[000107] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 2-amino-5,6-dimetóxi-1,3-benzotiazol foi usado como um material de partida.
[000108] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,46(s,1H), 8,65(d,1H), 8,09(d,1H), 7,84(d,2H), 6,80(d,1H), 4,14(m,1H), 3,46(m,1H), 2,89(m,4H), 2,49(m,6H), 2,38(m,1H), 2,07(m,1H), 1,79(m,3H), 1,62(m,1H) Exemplo 36: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(2,1,3- benzotiadiazol-4-il)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0039
[000109] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 2, exceto que 4-amino-2,1,3-benzotiadiazol foi usado como um material de partida.
[000110] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 8,18(s,1H), 8,16(d,1H), 7,80(m,1H), 7,78(m,1H), 7,68(m,1H), 6,66(d,1H), 6,42(br,d,1H), 4,05(m,1H), 3,33(m,1H), 2,84(m,4H), 2,54(m,1H), 1,95(m,1 H), 1,67(m,3H), 1,46(m,1H) Exemplo 37: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(1,3- benzotiazol-6-il)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0040
[000111] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 6-amino-1,3-benzotiazol foi usado como um material de partida.
[000112] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 8,93(s,1H), 8,23(m,1H), 8,20(s,1H), 8,02(s,1H), 7,79(d,1H), 7,57(d,1H), 6,65(d,1H), 6,56(br,d,1H), 4,15(m,1H), 3,39(m,1H), 2,88(m,4H), 2,72(m,1H), 2,01(m,1H), 1,76(m,3H), 1,53(m,1H) Exemplo 38: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-metil-2- fenill-3-pirazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0041
[000113] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 3-amino-5-metil-2-fenilpirazol foi usado como um material de partida.
[000114] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 8,97(s,1H), 8,51(s,1H), 8,23(d,2H), 7,52(m,3H), 7,33(m,2H), 6,44(br,1H), 4,23(m,1H), 3,48(m,1H), 2,91(m,3H), 2,86(m,2H), 2,67(m,3H), 1,98(m,1H) ,1,75(m,3H), 1,59(m,1H) Exemplo 39: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(1- isoquinolinil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0042
[000115] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 1-aminoisoquinolina foi usado como um material de partida.
[000116] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,10(d,1H), 8,92(d,1H), 8,50(s,1H), 7,80(m,3H), 7,61(d,1H), 7,43(m,2H), 5,98(br,1H), 4,13(m,1H), 3,63(m,1H), 2,87(m,4H), 2,58(d,1H), 2,07(m,1H), 1,93(m,2H), 1,52(1H), 1,43(s,1H) Exemplo 40: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5- isoquinolinil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0043
[000117] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 5 e Método 1, exceto que 1-aminoisoquinolina foi usada como um material de partida.
[000118] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,38(m,1H), 8,59(m,1H), 8,18(m,1H), 8,05(m,1H), 7,82(m,1H), 7,78(m,2H), 7,23(m,1H), 6,77(d,1H), 6,30(br,1H), 4,11(m,1H), 3,41(m,1H), 2,85(m,4H), 2,61(m,1H), 2,05(m,1H), 1,78(m,3H), 1,49(m,1H) Exemplo 41: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(5- quinolinil)-3-piridinocarboxamida
Figure img0044
[000119] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 5 e Método 1, exceto que 1-aminoquinolina foi usada como um material de partida.
[000120] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 8,90(d,1H), 8,23(s,1H), 8,12(s,1H), 7,80(t,3H), 7,51(m,2H), 6,78 (d,1H), 6,23 (br,1H), 4,04(m,1H), 3,48 (m,1H), 2,81 (m,4H), 2,59(m,1H), 1,93 (m,1H), 1,87(m,2H), 1,64(m,1H), 1,45(m,1H) Exemplo 42: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-[5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-il)-6-oxo-3-piridinocarboxamida
Figure img0045
[000121] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 2, exceto que 2-amino-5-metil-1,3,4-tiadiazol foi usado como um material de partida.
[000122] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,31(s,1H), 8,03(d,1H), 7,24(br,s,1H), 6,78(d,1H), 4,21(m,1 H), 3,39(m,1H), 3,12(m,1H), 2,91(m,4H), 2,77(s,3H), 2,12 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,57 (m, 1H) Exemplo 43: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(5-fenil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-piridinocarboxamida
Figure img0046
[000123] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 2-amino-5-fenil-1,3,4-tiadiazol foi usado como um material de partida.
[000124] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 8,14(s,1H), 7,97(m,2H), 7,59(m,3H), 7,47(m,1H), 7,41(m,1H), 5,99(br,1H), 4,11(m,1H), 3,42(m,1H), 2,82(m,4H), 2,54(m,1H), 2,01(m,1H), 1,83(m,3 H), 1,66(m,1H) Exemplo 44: Síntese de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(2- pirazinil)-3-piridinocarboxamida
Figure img0047
[000125] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 1 e Método 1, exceto que 2-aminopirazina foi usada como um material de partida.
[000126] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,31(s,1H), 8,62(m,3H), 7,78(m,1H), 6,68(d,1H), 6,31(br,1H), 4,09(m,1H), 3,41(m,1H), 2,87(m,4H), 2,65(m,1H), 2,17(m,1H), 1,75(m,3H), 1,58(m,1 H) Exemplo 45: Síntese de (1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-[5-metil-1,3- tiadiazol-2-il)-6-oxo-3-piridinocarboxilato
Figure img0048
Exemplo 45-1: Síntese de 1-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1,6-diidro-6-oxo-3- piridinocarboxilato de metila
[000127] Um composto alvo foi sintetizado usando 2-amino-5- metiltiazol da mesma maneira como no Exemplo 1-2. Exemplo 45-2: Síntese do ácido 1-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1,6-diidro-6- oxo-3-piridinocarboxílico
[000128] Um composto alvo foi obtido usando 1-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-1,6-diidro-6-oxo-3-piridinocarboxilato de metila e LiOH da mesma maneira como no Exemplo 1-3. Exemplo 45-3: Síntese de cloreto de 6-oxo-1-fenil-1,6-diidro-piridino-3- carbonila
[000129] Depois 510 mg (2,15 mmol) do ácido 1-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)-1,6-diidro-6-oxo-3-piridinocarboxílico obtido no Exemplo 45-2 foi dissolvido em 10 ml de tolueno, 522 mg (4,30 mmol) de cloreto de tionila foi adicionado à solução. Depois disso, a solução de reação resultante foi agitada sob refluxo a cerca de 100°C por 2 horas. Depois que o término da reação foi determinado pela cromatografia líquida, o solvente foi removido a vácuo. O composto sólido resultante foi usado no Exemplo 45-4 sem um processo de purificação adicional. Exemplo 45-4: Síntese de (1-Azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-[5-metil-1,3- tiadiazol-2-il)-6-oxo-3-piridinocarboxilato
[000130] Depois da dissolução da solução mista de cloreto de 6-oxo-1- fenil-1,6-diidropiridino-3-carbonila obtido no Exemplo 45-3 em 5 ml de piridino, 547 mg (4,30 mmol) de 3-hidroxiquinuclidina foi adicionado a esta. Depois disso, a solução de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 3 dias. Depois que o término da reação foi determinado pela cromatografia líquida, o solvente foi removido a vácuo. O composto resultante foi extraído três vezes com água e clorofórmio, e a fase orgânica foi purificada usando cromatografia líquida (clorofórmio:metanol:água amoniacal = 10:1:0,1) para obter um composto alvo (Rendimento real: 357 mg, Rendimento percentual: 48 %).
[000131] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,52(s,1H), 7,92(d,1H), 7,35(s,1H), 6,72(d,1H), 5,01(m,1H), 3,33(m,1H), 2,89(m,5H), 2,46(s,3H), 2,14(m,1H), 1,94(m,1H), 1,72(m,1H), 1,60(m,1H), 1 ,48(m,1H) Exemplo 46: Síntese de (1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(5-propan- 2- il-1,3-tiazol-2-il)-3-piridinocarboxilato
Figure img0049
[000132] Um composto alvo foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 45, exceto que 2-amino-5-isopropiltiazol foi usado como um material de partida.
[000133] 1H-RMN(CDCl3, 500MHz) δ 9,58(s,1H), 7,95(d,1H), 7,42(s,1H), 6,77(d,1H), 5,07(m,1H), 3,38(m,1H), 3,26(m,1H), 2,87(m,5H), 2,21(m,1H), 2,02(m,1H), 1,79(m,1H), 1,67(m,1H), 1,54(m,1H), 1,40(d,6H) Exemplo 47: Medição da atividade do receptor da acetilcolina α7 nicotínico humana (nAChR)
[000134] A atividade de nAChR α7 heteromérico foi medida por intermédio do ensaio de influxo de Ca2+ FlexStation. No presente exemplo, em consideração de nAChR α7 ser canais catiônicos não seletivos permeáveis ao Ca2+, mudanças na concentração de Ca2+ intracelular foram medidos usando um corante fluorescente Cálcio-3 (disponível da Molecular Devices) e o instrumento FlexStation II (disponível da Molecular Devices).
[000135] O clone da ORF do cDNA de CHRNA7 (NM 000746) humano (C/N RC221382; Origene) e o clone da ORF do cDNA RIC (NM 024557) humano (C/N RC205179; Origene) foram subclonados no vetor pcDNA2,1/Zeo(+) (disponível da Invitrogen, Co.) para construir células HEK293T/17 (ATCC, CRL-11268) transfectadas com nAChR α7 humano. Depois disso, as células foram colocadas em suspensão em meio de crescimento (consistido de Meio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM, disponível da Invitrogen), um soro de bovino fetal inativado por calor a 10 % (FBS, disponível da Invitrogen), 300 μg/ml de Geneticina (disponível da Invitrogen), 250 μg/ml de Zeocina (disponível da Invitrogen), e 1x penicilina/estreptomicina (disponível da Invitrogen)), seguido pelo plaqueamento em uma placa cD150 mm.
[000136] Vinte e quarto horas antes do início do ensaio, as células crescidas na suspensão foram coletadas, seguido pela centrifugação e outra suspensão a uma concentração de 5 x 105 células/ml em meio de crescimento. Esta suspensão de célula foi dispensada a cada reservatório de uma placa preta de 96 reservatórios (5 x 104 células/reservatório) com um fundo transparente revestido com poli-D-lisina (disponível da Biocoat, BD). A placa com as células foram incubadas a cerca de 37°C em 5 % de CO2 por cerca de 24 horas.
[000137] No dia do ensaio, depois da remoção do meio de crescimento, as células foram lavadas uma vez com um tampão de ensaio (7 mM de TrisCl, 20 mM de HEPES, 20 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 0,8 mM de MgSO4, 4 mM de CaCl2,120 mM de NMDG, 5 mM de D-glicose, pH 7,4), seguido pela adição de cerca de 100 μl por reservatório de um corante Cálcio-3 diluído com o tampão de ensaio, e armazenagem na temperatura ambiente por cerca de 1 hora. Um composto de teste (10 mM de estoque em 100 % de sulfóxido de dimetila (DMSO)) foi diluído com o tampão de ensaio em várias concentrações, da mais alta a cerca de 40 μM até a mais baixa em 1/3, e PNU- 120596 (disponível da Sigma) para amplificar a sinalização da permeabilidade ao Ca2+ foi diluído a cerca de 30 μM com o tampão de ensaio. Epibatidina (disponível da Sigma) em uma concentração final de cerca de 1 μM foi usada como um grupo de controle positivo.
[000138] Para medir as mudanças na concentração de Ca2+ intracelular, depois a placa foi armazenada na temperatura ambiente por cerca de 1 hora e a placa de diluição do composto de teste foram colocados no equipamento FlexStation II, a fluorescência das células foram medidas por cerca de 30 segundos antes da adição dos medicamentos (os compostos), seguido pela adição de PNU-120596 e medição das mudanças na fluorescência por cerca de 120 segundos. Depois que as células foram expostas ao composto de teste, as mudanças na fluorescência por cerca de 90 segundos foram medidas (excitação a 485 nm /emissão a 525 nm). O valor de fluorescência maior em cada concentração foi registrado, e uma EC50 do composto de teste foi determinada usando a análise de regressão não linear com os valores de fluorescência relativa para o grupo de controle positivo.
[000139] Os resultados foram representados como valores EC50. Para aqueles compostos que carecem de dependência da concentração, os valores de fluorescência relativos foram lidos em uma concentração com o valor de fluorescência mais alto entre os compostos testados. Este teste foi realizado uma vez ou mais. As eficácias dos compostos sintetizados em alguns exemplos foram testados usando o mesmo método como acima, e os resultados são mostrados nas Tabelas 1 e 2 abaixo. Na Tabela 1, + indica uma EC50 de 1000 nM ou maior, ++ indica uma EC50 de 500 nM a 1000 nM, +++ indica uma EC50 de 100 nM a cerca de 500 nM, e ++++ indica uma EC50 de 100 nM ou menos.
Figure img0050
+; 1000 nM ou maior, ++; de 500 nm a 1000 nM, +++; de 100 mM a 500 nM, ++++; 100 nM ou menos Exemplo 48: Novo teste de reconhecimento de objeto (NORT) em camundongos administrados com composição que contém composto derivado de piridina
[000140] Um NORT, que foi primeiro introduzido por Ennaceur e Delacour, é um teste de memória cognitiva para medir se os ratos são capazes de lembrar objetos com os quais eles tiveram experiência anterior com base na natureza dos ratos, isto é, preferência para explorar novos objetos [Ennaceur A e Delacour J (1988) A new one-trial test for neurobiologic studies of memory in rats, 1; Behavioral data. Behavioral Brain Res. 31; 47-59]. Este teste de NOR é um método experimental popular para medir mudanças na memória de objetos em roedores administrados com um medicamento que induz amnésia ou outros medicamentos gerais, pelo qual a eficácia de recuperação da memória de um medicamento de teste nos roedores administrados com o medicamento que induz amnésia é explorada. No presente exemplo, o teste foi realizado de acordo com a descrição de Bevins e Besheer [Bevins, R. A.& Besheer, J. Object recognition in rats and mice; a one-trial non-matching-to-sample learning task to study ‘recognition memory’. Nat Protoc. 2006; 1(3); 1306-11. (2006)]. Camundongos ICR machos (disponíveis da Orient Bio Inc., Coréia) pesando de cerca de 20 g a cerca de 32 g foram oralmente administrados com um composto de teste dissolvido em um PEG a 30 % nas doses de 0,03 a 3 mg/kg e 10 ml/kg de peso corporal. 30 minutos depois da administração, MK-801 (disponível da Sigma) dissolvido em solução salina foi subcutaneamente administrado nas doses de 0,1 mg/kg e 10 ml/kg de peso corporal para induzir amnésia. Cerca de 30 minutos depois da administração de MK-801, os camundongos foram deixados explorar uma pilastra de aço inoxidável retangular ou uma pilastra plástica circular que foi previamente colocada em uma caixa por cerca de 5 minutos. Cerca de 24 horas depois da exploração, um dos dois objetos previamente apresentados foi substituído com um novo (isto é, para incluir uma pilastra de aço inoxidável retangular e uma pilastra plástica circular), os tempos que eles levaram para explorar foram medidos por cerca de 5 minutos. Um índice de reconhecimento (RI) foi definido como:
[000141] [(Tempo de exploração para o novo objeto no grupo do composto de teste/Tempo de exploração para todos os objetos no grupo do composto de teste)/(Tempo de exploração para o novo objeto no grupo do MK801/ Tempo de exploração para todos os objetos no grupo do MK801) x 100].
[000142] A Tabela 2 abaixo apresenta RIs relativos dos compostos em uma dose mínima que resulta na ativação da meia máxima (EC50). Tabela 2
Figure img0051

Claims (7)

1. Composto derivado de piridona, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula I abaixo, ou um sal, isômero R ou S, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0052
Fórmula I em que, na Fórmula I, A é um grupo heteroarila C1-C6 substituível com pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo halo, um grupo alquila C1-C6, um grupo cicloalquila C3-C7, um grupo aralquila C6-C12, um grupo alcóxi C1-C6, e um grupo arila C6-C12; e B é O ou NH.
2. Composto derivado de piridona, sal, isômero R ou S, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B é NH.
3. Composto derivado de piridona, sal, isômero R ou S, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo heteroarila C1-C10 é selecionado do grupo que consiste de tiazolila, benzotiazolila, piridila, isoxazolila, isoquinolila, quinolila, benzotiadiazol, tiadiazolila, pirazolila, e pirazinila.
4. Composto derivado de piridona, sal, isômero R ou S, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto derivado de piridona é selecionado do grupo que consiste de N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan- 3-il)-6-oxo-1-(2-tiazolil)-3-piridinocarboxamida, N-[(3R)-1- azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-6-oxo-1-(2-tiazolil)-3-piridino-carboxamida, N- [(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-6-oxo-1-(2-tiazolil)-3- piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(2-piridinil)- 3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(3- piridinil)-3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5- cloro-2-piridinil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan- 3-il)-6-oxo-1-(5-fenil-2-piridino-1-il)-3-piridinocarboxamida, N-(1- azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(3-isoxazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N- (1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(3-fenil-5-isoxazolil)-3- piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]-octan-3-il)-1-(5-metil-2-tiazolil)- 6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-1-(5- metil-2-tiazolil)-6-oxo-3-piridino-carboxamida, N-[(3S)-1- azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-1-(5-metil-2-tiazolil)-6-oxo-3- piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-etil-2-tiazolil)-6- oxo-3-piridinocarboxamida, N-[(3R)-1-azabiciclo-[2,2,2]octan-3-il]-1-(5-etil- 2-tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3- il]-1-(5-etil-2-tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-(1- azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(5-propil-2-tiazolil)-3- piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(5-propan-2- il-2-tiazolil)-3-piridinocarboxamida, N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-6- oxo-1-(5-propan-2-il-2-tiazolil)-3-piridino-carboxamida, N-[(3S)-1- azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-6-oxo-1-(5-propan-2-il-2-tiazolil)-3- piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-terc-butil-2- tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3- il)]-1-(5-terc-butil-2-tiazolil)-6-oxo-3-piridino-carboxamida, N-[(3S)-1- azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)]-1-(5-terc-butil-2-tiazolil)-6-oxo-3- piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-ciclopentil-2- tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5- cicloexil-2-tiazolil)-6-oxo-3-piridino-carboxamida, N-(1- azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-fenil-2-tiazolil)-6-oxo-3- piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-cloro-2-tiazolil)- 6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-[(3R)-1-azabiciclo[2,2,2]-octan-3-il]-1-(5- cloro-2-tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-[(3S)-1- azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-1-(5-cloro-2-tiazolil)-6-oxo-3-piridino- carboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-[5-(fenillmetil)-2- tiazolil-3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(4-metil- 2-tiazolil)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]-octan-3-il)-1- [4-(4-clorofenil)-2-tiazolil]-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-(1- azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-6-oxo-3- piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(1,3-benzo-tiazol-2- il)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(4- metóxi-1,3-benzotiazol-2-il)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-(1- azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5,6-dimetil-1,3-benzotiazol-2-il)-6-oxo-3- piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(2,1,3- benzotiadiazol-4-il)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo- [2,2,2]octan-3-il)-1-(1,3-benzotiazol-6-il)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N- (1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-metil-2-fenil-3-pirazolil)-6-oxo-3- piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(1-isoquinolinila)-6- oxo-3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]-octan-3-il)-1-(5- isoquinolinila)-6-oxo-3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3- il)-6-oxo-1-(5-quinolinil)-3-piridino-carboxamida, N-(1- azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-oxo-3- piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]-octan-3-il)-6-oxo-1-(5-fenil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-piridinocarboxamida, N-(1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)- 6-oxo-1-(2-pirazinil)-3-piridino-carboxamida, (1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)- 1-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-6-oxo-3-piridinocarboxilato, e (1- azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)-6-oxo-1-(5-propan-2-il-1,3-tiazol-2-il)-3- piridinocarboxilato.
5. Composto derivado de piridona, sal, isômero R ou S, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto derivado de piridina é um agonista ou agonista parcial de um receptor de acetilcolina α7- nicotínico.
6. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar distúrbio cognitivo, caracterizada pelo fato de que compreende: o composto derivado de piridona, sal, isômero R ou S, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 em uma quantidade terapeuticamente eficaz; e um carreador farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o distúrbio cognitivo é selecionado do grupo que consiste de demência pré-senil, doença de Alzheimer de início precoce, demência senil, demência do tipo de Alzheimer, demência do corpúsculo do corpo de Lewy, demência de microinfarto, demência relacionada com a AIDS, demência do HIV, demência associada com corpos de Lewy, demência associada com a síndrome de Down, doença de Pick, deterioração cognitiva branda, deterioração da memória associada com a idade, deterioração da memória de longa duração recente, distúrbio cognitivo associado com a idade, distúrbio cognitivo associado com medicamento, distúrbio cognitivo associado com a síndrome da imunodeficiência, deterioração cognitiva associada com a doença vascular, esquizofrenia, distúrbio de déficit de atenção, distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD), e distúrbio de déficit de aprendizado.
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