BR112013005912B1 - Uso de ácido abscísico, e, composição nutricional - Google Patents
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Abstract
métodos de tratar o aumento de próstata, de decrescer os níveis de triglicerídeos em sangue, de reduzir os níveis de glicose, de aumentar o peso pós-natal, de aumentar as taxas de sobrevivência pós-natal de prole, de aumentar a função imunológica, e de tratar distúrbio de déficit de atenção, composição de fórmula para bebê, composição nutricional, e, ingrediente alimentício. a invenção refere-se às composições contendo ácido abscísico, e/ou seus sais, derivados e análogos, e aos métodos de uso farmacêutico e/ou nutracêutico.
Description
A presente invenção geralmente se refere às composições contendo ácido abscísico, e/ou seus sais, derivados e análogos, e aos métodos de sua preparação e administração para e/ou uso nutracêutico em animais.
Ácido abscísico é um hormônio de planta naturalmente existente e uma substância segura, não-tóxica. A química e a fisiologia de ácido abscísico e de seus análogos são descritas por Milborrow, Ann. Rev. Plant Physiol. 1974, 25, 259-307. A forma enanciomérica naturalmente existente de ácido abscísico é ácido (S)-(+)-abscísico. A estereoquímica da cadeia lateral da parte maior do ácido abscísico naturalmente existente é 2- cis-,4-trans-, porque aquele é o isômero que é produzido biossinteticamente por plantas verdes e alguns microorganismos .
Certos sais de ácido abscísico, e/ou seus derivados e análogos, como descritos em Pedidos US 12/011.846, 12/011.825, 61/083.202, 61/083.203 e PCT/US08/01203, contudo, têm demonstrado concentrações altas de ácido abscísico em suas composições, e são aqui incorporadas.
Formulações comerciais contendo ácido abscísico são usadas em agricultura e horticultura sobre e ao redor de plantações agrícolas e plantas para melhorar a tolerância ao estresse, tornar mais lenta a velocidade de crescimento, e ajustar a fase de floração. Também tem sido relatado que ácido abscísico possui qualidades de inibição de insetos. Veja Patentes U.S. de Números 4.434.180 e 4.209.530. Outros têm relatado propriedades medicinais potenciais de ácido abscísico, por exemplo Pedido de Patente U.S. de Número 2006/0292215 revela métodos de uso de ácido abscísico para propósitos de anticâncer, e Pedido Internacional de Número WO 2007/042983 revela atividade anti-inflamatória de ácido abscísico. Os conteúdos destas patentes são incorporados como referências.
Aqui, os Requerentes têm surpreendentemente descoberto que ácido abscísico, e/ou seus sais, derivados e análogos, têm propriedades farmacêuticas e nutracêuticas em humanos.
A presente invenção é geralmente direcionada às composições contendo ácido abscísico, e/ou seus sais, derivados e análogos (coletivamente chamados aqui de “ABA”), cujo ácido (S)-(+)-abscísico é um enanciômero (doravante “S-ABA”), e aos métodos de seu uso como fármacos e nutracêuticos. Os requerentes verificaram que as composições de ABA podem ser usadas para tratar várias doenças, e também podem ser utilizadas como nutracêuticos.
Composições da presente invenção geralmente contêm ABA. Outros componentes que intensificam a atividade biológica do ABA podem ser opcionalmente incluídos.
Uma modalidade da presente invenção é direcionada aos métodos de tratar o aumento da próstata compreendendo administrar a um paciente em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de ABA.
Outra modalidade da invenção é direcionada ao tratamento de diabete incluindo métodos de reduzir níveis de glicose e métodos de decrescer níveis de triglicerídeos no sangue compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de ABA.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção é direcionada à reprodução e mais especificamente aos métodos de aumentar o peso e as taxas de sobrevivência pós-natal compreendendo administrar a um paciente em necessidade da mesma, ou à mãe amamentadora do paciente em necessidade da mesma, uma quantidade terapeuticamente eficaz de ABA.
Outra modalidade da presente invenção é direcionada aos métodos de aumentar a função imunológica compreendendo administrar a um paciente em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de ABA. Este efeito imunológico pode ser, pelo menos em parte, indicado via a redução observada do tamanho do baço, porque numerosas condições - de infecções em doença hepática e alguns cânceres - podem causar um aumento de baço.
Finalmente em outra modalidade, a presente invenção é direcionada à intensificação da vigilância e ao tratamento do distúrbio de déficit de atenção compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de ABA.
As modalidades reveladas são simplesmente modalidades exemplares dos conceitos da invenção aqui revelados e não devem ser consideradas como limitantes, a não ser que as reivindicações afirmem expressamente o contrário.
A presente invenção é geralmente direcionada às composições contendo ABA, do qual S-ABA é um enanciômero, e aos métodos de seu uso como fármacos e nutracêuticos. Os requerentes verificaram que composições de ABA podem ser usadas para tratar várias doenças, bem como podem ser utilizadas como nutracêuticos, em fórmulas para bebês ou como um ingrediente de alimento.
Análogos e derivados de ABA preferidos são definidos pelas Estruturas 1, 2, e 3, sendo que para a Estrutura 1: a ligação na posição 2 da cadeia lateral é uma ligação dupla cis ou trans, a ligação na posição 4 da cadeia lateral é uma ligação dupla trans ou uma ligação tripla, a estereoquímica do grupo hidroxila alcoólico é S, R ou uma mistura R,S, a estequiometria do grupo Ri está em uma relação cis com o grupo hidroxila alcoólico, Ri = etinila, etenila, ciclo-propila, ou trifluorometila, e R2 = hidrogênio ou alquila inferior na qual a alquila inferior é definida como um grupo alquila contendo 1 a 4 átomos de carbono em uma cadeia linear ou ramificada, que pode conter zero ou um anel ou uma ligação dupla quando 3 ou mais átomos de carbono estão presentes. Para Estrutura 2: a ligação na posição 2 da cadeia lateral é uma ligação dupla cis ou trans, a ligação na posição 4 da cadeia lateral é uma ligação tripla, a estereoquímica do grupo hidroxila alcoólico é S, R ou uma mistura R,S, Rj = hidrogênio ou alquila inferior na qual a alquila inferior é definida como um grupo alquila contendo 1 a 4 átomos de carbono em uma cadeia linear ou ramificada, que pode conter zero ou um anel ou uma ligação dupla quando 3 ou mais átomos de carbono estão presentes.
Para Estrutura 3: a ligação na posição 2 da cadeia lateral é uma ligação dupla cis ou trans, a ligação na posição 4 da cadeia lateral é uma ligação dupla trans, a estereoquímica do grupo hidroxila alcoólico é S, R ou uma mistura R,S, Ri = hidrogênio ou alquila inferior na qual a alquila inferior é definida como um grupo alquila contendo 1 a 4 átomos de carbono em uma cadeia linear ou ramificada, que pode conter zero ou um anel ou uma ligação dupla quando 3 ou mais átomos de carbono estão presentes. Sais dos análogos acima incluindo sais de sódio e de potássio podem ser usados nesta invenção. S-ABA é o composto preferido das composições e dos usos aqui e tem a estrutura como segue:
Composições e métodos da invenção incluem todas as formas isoméricas dos ácidos abscísicos descritos, suas misturas racêmicas, formas enol, formas solvatadas e não-solvatadas, análogos, pró-drogas, derivados, incluindo mas não limitados a ésteres e éteres, e sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de sais adequados que podem ser usados incluem sais inorgânicos tais como os sais de amônio, de lítio, de sódio, de potássio, de magnésio, e de potássio, e sais orgânicos de amina tais como os sais de trietanol-amina, de dietanol-amina, de dimetil-etanol-amina e de etanol-amina. Em uma modalidade, o sal orgânico de amina é o sal de trietanol-amina. Em outra modalidade, o sal orgânico de amina é o sal de dimetil-etanol-amina. Em ainda outra modalidade, o sal orgânico de amina é o sal de etanol-amina. Estes exemplos de sais não são limitantes porque outros sais também podem ser adequados para uso na presente invenção. Um sal presentemente preferido é o sal de amônio. Outros sais preferidos são os sais de sódio e de potássio. Os sais podem ser preparados pelo contato da forma de ácido com uma quantidade suficiente da base desejada para produzir um sal na maneira convencional. As formas de ácido livre podem ser regeneradas pelo tratamento do sal com uma solução aquosa de ácido diluída tal como ácido sulfúrico aquoso diluído, ácido clorídrico aquoso diluído ou ácido fosfórico aquoso diluído. As formas de ácido livre diferem um pouco de suas respectivas formas de sal em certas propriedades físicas, tais como suas solubilidades em solventes polares, mas os sais são equivalentes às suas formas de ácido livre respectivas para os propósitos da invenção. (Veja, por exemplo S. M. Berge, ET AL., “Pharmaceutical Salts”, J. PHARM. SCI., 66: 1-19 (1977) que é aqui incorporada como referência).
Os termos “prevenir” e “prevenção” referem-se ao uso profilático para reduzir a possibilidade de uma doença, um distúrbio, ou uma condição à (ao) qual tais termos se aplicam, ou um ou mais sintomas de tal doença, distúrbio, ou condição. Não é necessário alcançar uma possibilidade de 100% de prevenção; é suficiente alcançar pelo menos um efeito parcial de redução do risco de adquirir tal doença, distúrbio, ou condição.
Os termos “paciente” e “pacientes” referem-se a qualquer pessoa, ou prole de pessoa, que está recebendo tratamento, está em necessidade de tratamento, está tomando ou recebendo tratamento para propósitos de prevenção, e/ou está sendo administrado com a composição. O termo “prole” refere-se à progénie ou aos descendentes de uma pessoa, e inclui progénie nascida, fetos e embriões.
O termo “composição” inclui um produto contendo ABA (e nas quantidades especificadas, se indicadas), incluindo produtos com ABA exógeno ou supra-regulado, bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, da combinação de ABA com ingredientes especificados nas quantidades especificadas. “Farmaceuticamente aceitável” significa que o diluente, excipiente ou veículo precisa ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais para o seu paciente recipiente.
O termo “administrar” ou “administração” inclui qualquer meio para introduzir o ABA da invenção e outros agentes terapêuticos, para dentro do corpo, preferivelmente para dentro da circulação sistêmica. Exemplos incluem mas não são limitados a oral, bucal, sublingual, pulmonar, oftálmica, transdermal, transmucosal, intranasal, bem como injeção subcutânea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular , transferência transplacental e lactação.
O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade de um composto que, quando administrada a um paciente para tratar uma doença, uma condição ou alcançar um resultado desejado, é suficiente para realizar tal tratamento da doença ou alcançar o resultado desejado. A “quantidade terapeuticamente eficaz” variará dependendo do composto, do estado da doença sendo tratada ou do benefício de saúde desejado, da severidade ou da doença tratada, do resultado desejado, da idade e da saúde relativa do animal, da rota e da forma de administração, do julgamento do médico tomando conta, ou da pessoa tomando conta ou cuidando do paciente, e de outros fatores. A quantidade de ABA que é “eficaz” variará de composição para composição, dependendo do uso específico, do ABA específico, dos sais, derivados e análogos do mesmo, e semelhantes. Assim, nem sempre é possível especificar uma “quantidade eficaz exata”. Contudo, uma “quantidade eficaz” apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada por uma pessoa comumente experiente na técnica usando experimentação rotineira.
Os termos “tratar” e “tratamento” têm um significado comumente entendido de administração de um remédio a um paciente, ou aos pais do paciente, que tem ou está suspeito de ter uma doença ou uma condição, e refere-se a reverter, aliviar, inibir, ou tomar mais lento o progresso da doença, do distúrbio, ou da condição à (ao) qual tais termos se aplicam, ou um ou mais sintomas de tal doença, distúrbio, ou condição, ou prevenir ou diminuir a chances de ocorrer uma doença, uma condição, um distúrbio ou uma consequência, ou aumentar os efeitos de uma resposta fisiológica específica ou de um benefício de saúde específico.
Como aqui usados, os termos “reduzir”, “suprimir” e “inibir” têm seu significado comumente entendido de minimizar ou decrescer. Como aqui usado, o termo “progressão” significa aumentar em escopo ou severidade, avançar, crescer, ou se tomar pior. Como aqui usado, o termo “recorrência” significa o retomo de um estado de pré-tratamento após um período de remissão.
Como aqui usado, o termo “nutracêutico” é comumente entendido para significar qualquer substância contendo ABA que é um alimento ou líquido, parte de um alimento ou líquido, ou adição em alimento ou líquido, e que proporciona benefícios médicos e de saúde, incluindo a prevenção e o tratamento de doença, ou que produz uma resposta fisiológica independente ou acima da substância que não contém ABA exógeno ou supra-regulado. Tais produtos podem variar de nutrientes isolados, suplementos dietéticos, dietas específicas, alimentos planejados geneticamente engenhados, produtos herbáceo, e alimentos processados tais como cereais, sopas, barras nutricionais, bebidas, tabletes, cápsulas, soluções, emulsões, barras, geles, bebidas batidas, iogurtes, pães, sucos, e outros nutracêuticos.
Como aqui usados, todos os valores numéricos relacionados às quantidades, percentagens em peso e semelhantes são definidos como “cerca de” ou “aproximadamente” cada valor específico, a saber, mais ou menos 10%. Por exemplo, a frase “pelo menos 5% em peso” é para ser entendida como “pelo menos 4,5% em peso a 5,5% em peso”. Portanto, quantidades dentro de 10% dos valores reivindicados estão incluídas dentro do escopo das reivindicações.
Em algumas modalidades, as composições da presente invenção podem ser incluídas em um veículo farmaceuticamente adequado para ingestão oral. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem cargas ou diluentes sólidas(os) e soluções orgânicas ou aquosas estéreis. O composto ativo está presente em tais composições farmacêuticas em uma quantidade suficiente para proporcionar o efeito desejado.
Composições farmacêuticas consideradas para uso na prática da presente invenção podem ser utilizadas na forma de um sólido, uma solução, uma emulsão, uma dispersão, uma micela, um lipossomo, e semelhantes, sendo que a composição resultante contém um ou mais dos ingredientes ativos misturados com um excipiente ou veículo orgânico ou inorgânico adequado para aplicações nasais, enterais, ou parenterais.
Os ingredientes ativos podem ser combinados, por exemplo, com veículos não-tóxicos, farmaceuticamente e fisiologicamente aceitáveis para tabletes, péletes, cápsulas, trociscos, pastilhas rômbicas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, cápsulas duras ou moles, cápsulas pequenas ou xaropes ou elixires e qualquer outra forma adequada para uso. Os veículos possíveis incluem glicose, lactose, goma acácia, gelatina, manitol, pasta de amido, trissilicato de magnésio, talco, amido de milho, queratina, sílica coloidal, amido de batata, uréia, triglicerídeos de comprimento de cadeia médio, dextranos, e outros veículos apropriados para uso em manufatura de preparações, em forma sólida, semi-sólida ou líquida. Em adição agentes auxiliares, estabilizadores, espessantes e colorantes podem ser usados.
Em outra modalidade, as composições da presente invenção podem ser formuladas para uma administração intranasal, intravenosa, transdermal ou oftálmica. Está dentro de uma capacidade da técnica formular as composições para tal administração.
Em uma modalidade diferente, as composições da presente invenção podem ser formuladas como gêneros alimentícios para consumo oral. Em outra modalidade, a composição da presente invenção pode ser formulada como um suplemento nutricional para consumo, por exemplo como um sólido ou líquido, tal como um tablete, uma cápsula, uma solução, uma emulsão, uma barra, um gel, uma bebida batida ou semelhantes. Em outras modalidades, as composições da presente invenção podem ser formuladas com iogurtes, cereais, pães, sucos e outros nutracêuticos. Em mais modalidades, as composições da presente invenção podem ser incorporadas em iogurtes, cereais, pães, sucos e outros nutracêuticos incluindo, mas não limitados a, gêneros alimentícios que proporcionam benefícios de saúde.
Em uma modalidade diferente, as composições da presente invenção podem ser formuladas em uma composição líquida para consumo oral. Está dentro de uma capacidade da técnica formular as composições em composições líquidas para consumo oral.
Em outras modalidades, as composições da presente invenção podem ser administradas por uma fêmea parental amamentadora de prole, por meio de transferência placentária da mãe para a prole, por IV, ou em uma fórmula de bebê para a prole.
A invenção fornece métodos de tratar e/ou prevenir uma doença ou condição compreendendo administrar a um paciente em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz das composições da invenção.
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aos métodos de tratar aumento de próstata compreendendo administrar a um paciente em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de ABA.
Outra modalidade da invenção é direcionada ao tratamento de diabete incluindo métodos de reduzir níveis de glicose ou métodos de decrescer níveis de triglicerídeos em sangue compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de ABA.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada à reprodução e mais especificamente aos métodos de aumentar o peso e as taxas de sobrevivência pós-natal compreendendo administrar a um paciente em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de ABA.
Uma modalidade da presente invenção é direcionada aos métodos de aumentar a função imunológica compreendendo administrar a um paciente ou a um animal em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de ABA. Isto pode resultar pelo menos em parte devido à redução do tamanho do baço no animal. O baço é um órgão que desempenha uma função de filtração e de reciclo do sangue enquanto as plaquetas e as células brancas estão armazenadas nele, todas desempenhando uma função no sistema imune.
Finalmente em outra modalidade, a presente invenção é direcionada à intensificação de vigilância e ao tratamento de distúrbio de déficit de atenção compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de ABA.
Uma faixa preferida de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ABA para os vários métodos é de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 1.000 mg/kg/dia. Uma faixa mais preferida de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ABA é de cerca de 10 mg/kg/dia a cerca de 1.000 mg/kg/dia. Uma faixa especialmente preferida de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ABA é de cerca de 50 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia. Uma faixa especialmente preferida de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ABA é de cerca de 50 mg/kg/dia a cerca de 200 mg/kg/dia. A composição preferida contém S-ABA.
Uma modalidade da presente invenção é de composições líquidas que podem ser preparadas quer como diluições prontas para uso quer como concentrados diluíveis. A modalidade da presente invenção pode ser uma solução contendo de 0,5% a tanto quanto 50% em peso de ABA. Os concentrados diluíveis podem ser diluídos em água diretamente para uma concentração de aplicação final ou para qualquer diluição intermediária, sem o risco de precipitação do ingrediente ativo. As formulações aquosas de acordo com uma modalidade da presente invenção são baratas, seguras para manusear e usar, e o ingrediente ativo ABA é estável sob condições de armazenagem e transporte. Uma pessoa comumente experiente na técnica seria capaz de determinar como preparar a concentração de solução aquosa final para aplicação direta em humanos e/ou animais sem experimentação indevida, sem qualquer possibilidade de causar precipitação do ingrediente ativo, e sem agitação longa e laboriosa para solubilizar o ingrediente ativo
Composições da presente invenção podem ser preparadas como uma dose unitária individual ou como uma pluralidade de doses unitárias individuais. Como aqui usado, uma “dose unitária” significa uma quantidade discreta da composição contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo. A quantidade do ingrediente ativo é geralmente igual à dosagem do ingrediente ativo que seria administrada a um paciente ou uma sua fração.
Composições da presente invenção podem ser formulações líquidas ou liofilizadas ou diferentemente secas e incluem diluentes de vários tipos de tampão (e.g., Tris-HCl, acetato, fosfato), pH e força iônica, aditivos tais como albumina ou gelatina para prevenir absorção em superfícies, detergentes (e.g., Tween 20™, Tween 80™, Pluronic F68™, sais de ácido biliar), agentes de solubilização (e.g., glicerol, poli(etileno-glicol)), antioxidantes (e.g., ácido ascórbico, metabissulfito de sódio), conservantes (e.g., Thimerosal™, benzil-álcool, parabenos), substâncias encorpantes ou modificadores de tonicidade (e.g., lactose, manitol), ligação covalente de polímeros tais como poli(etileno-glicol) na proteína, complexação com íons de metal, ou incorporação do material em ou sobre preparações particuladas de compostos poliméricos tais como poli(ácido lático), poli(ácido glicólico), hidrogeles, etc., ou sobre lipossomos, microemulsões, micelas, vesículas unilamelares ou multilamelares, fantasmas de eritrócito, ou esferoplastos. Tais composições influenciarão o estado físico, a solubilidade, a estabilidade, a taxa de liberação in vivo, e a taxa de depuração in vivo. Composições de liberação controlada ou prolongada incluem formulação em depotslipofílicos (e.g., ácidos graxos, ceras, óleos).
Ademais, como aqui usados “veículos farmaceuticamente aceitáveis” são bem conhecidos por aquelas pessoas experientes na técnica e incluem, mas não são limitados a, tampão fosfato 0,01-0,1 M e preferivelmente 0,05M ou solução salina 0,9%. Adicionalmente, tais veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser suspensões, emulsões e soluções aquosas ou não-aquosas. Exemplos de solventes não-aquosos são propileno- glicol, poli(etileno-glicol), óleos vegetais tal como azeite de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etila. Veículos aquosos incluem água, soluções, emulsões ou suspensões alcoólicas / aquosas, incluindo solução salino e meios tamponados.
Vesículas parenterais incluem solução de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio, solução de Ringer lactato e óleos fixos. Vesículas intravenosas incluem reabastecedores de fluido e de líquido, reabastecedores de eletrólito tais como aqueles baseados em dextrose de Ringer, e semelhantes. Conservantes e outros aditivos também podem estar presentes, tais como, por exemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes colantes, gases inertes e semelhantes.
Composições de liberação controlada ou prolongada de acordo com a invenção incluem formulação em depotslipofílicos (e.g. ácidos graxos, ceras, óleos). Também estão incluídas na presente invenção composições particuladas revestidas com polímeros (e.g. poloxâmeros ou poloxaminas) e o composto copulado em anticorpos direcionados contra receptores tecido- específicos, ligantes ou antígenos ou copulados em ligantes de receptores tecido-específicos. Outras modalidades das composições de acordo com a invenção incorporam formas particuladas, revestimentos protetores, inibidores de protease ou intensificadores de permeação para várias rotas de administração, incluindo parenteral, pulmonar, nasal e oral.
Compostos modificados por ligação covalente de polímeros solúveis em água tais como poli(etileno-glicol), copolímeros de poli(etileno- glicol) e poli(propileno-glicol), carbóxi-metil-celulose, dextrano, poli(vinil- álcool), poli(vinil-pirrolidona) ou poliprolina são conhecidos por exibirem meias-vidas substancialmente mais longas em sangue após injeção intravenosa do que os compostos não-modificados correspondentes. Tais modificações também podem aumentar a solubilidade do composto em solução aquosa, eliminar agregação, intensificar a estabilidade física e química do composto, e reduzir enormemente a imunogenicidade e a reatividade do composto. Como um resultado, a atividade biológica desejada in vivo pode ser alcançada pela administração de tais adutos de polímero- composto menos frequentemente ou em doses mais baixas do que com o composto não-modificado.
A preparação farmacêutica pode conter o ABA, sozinho, ou pode adicionalmente incluir um veículo farmaceuticamente aceitável, e pode estar em forma sólida ou líquida tais como tabletes, pós, cápsulas, péletes, soluções, suspensões, elixires, emulsões, borrifos, geles, cremes, ou supositórios, incluindo supositórios retais e uretrais. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem gomas, amidos, açúcares, materiais celulósicos, e suas misturas. A preparação farmacêutica contendo o ABA pode ser administrada a um paciente, por exemplo, por implantação subcutânea de um pélete. A preparação também pode ser administrada por injeção intranasal, intravenosa, intraarterial, ou intramuscular de uma preparação líquida. Administração também pode ser realizada pelo uso de um supositório retal ou um supositório uretral.
As preparações farmacêuticas administráveis pela invenção podem ser preparadas por processos conhecidos de dissolução, misturação, granulação, ou formação de tabletes. Para administração oral, ABA e semelhantes são misturados com aditivos costumeiros para este propósito, tais como veículos, estabilizadores, ou diluentes inertes, e convertidos por métodos costumeiros em formas adequadas para administração, tais como tabletes, tabletes revestidos, cápsulas de gelatina dura ou mole, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Exemplos de veículos inertes adequados são bases de tablete convencionais tais como lactose, sacarose, ou amido de milho em combinação com aglutinantes tais como acácia, amido de milho, gelatina, com agentes desintegrantes tais como amido de milho, ácido algínico, ou com um lubrificante tal como ácido esteárico ou estearato de magnésio.
Exemplos de solventes ou veículos oleosos adequados são óleos vegetais ou animais tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de peixe. Preparações podem ser realizadas como grânulos tanto secos quanto úmidos. Para administração parenteral (injeção subcutânea, intravenosa, intraarterial, ou intramuscular), o ABA e semelhantes são convertidos em uma solução, suspensão ou emulsão, se desejado com substâncias costumeiras e adequadas para este propósito, por exemplo, agentes de solubilização ou outros agentes auxiliares. Exemplos são líquidos estéreis tais como água e óleos, com ou sem a adição de um tensoativo e outros adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Óleos ilustrativos são aqueles de petróleo, de animal, de vegetal, ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de feijão-soja, ou óleo mineral. Em geral, água, solução salina, dextrose aquosa e soluções de açúcar relacionadas, e glicóis tais como propileno- glicóis ou poli(etileno-glicol) são veículos líquidos preferidos, especialmente para soluções injetáveis.
A preparação de composições farmacêuticas que contêm um componente ativo é bem entendida na técnica. Tais composições podem ser preparadas como injetáveis, quer como soluções liquidas quer como suspensões líquidas; contudo, formas sólidas adequadas para solução em, suspensão em, líquido antes da injeção também podem ser preparadas. A preparação também pode ser emulsificada. Ingredientes ativos terapêuticos são frequentemente misturados com excipientes que são farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis com o ingrediente ativo. Excipientes adequados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol, etanol, ou semelhantes ou qualquer sua combinação.
Em adição, a composição pode conter quantidades menores de substâncias auxiliares tais como agentes umectantes ou emulsificadores, agentes tamponantes de pH que intensificam a efetividade do ingrediente ativo.
Os seguintes exemplos são intencionados para ilustrarem a presente invenção e para ensinarem a uma pessoa com experiência comum na técnica como preparar e usar a invenção. Não são intencionados em nenhuma maneira para limitarem a invenção ou sua proteção.
Testes foram conduzidos com ácido (S)-(+)-abscísico de acordo com as instruções e os procedimentos padrão conforme atestados por “EPA Subchronic Toxicity Test Guidelines: 870.3050 - Repeated Dose 28- Day Oral Toxicity Study in Rodents (July 2000)”; “870.3100 - 90-Day Oral Toxicity in Rodents (August 1998)”; “870.3650 - Combined Repeated Dose Toxicity Study with the Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test (July 2000)”; e “870.3200 - 21/28-Day Dermal Toxicity (August 1998)”, bem como “Organization for Economic Co-operation and Development (OECD) Guidelines for the Testing of Chemicals including: Test No. 407: Repeated Dose 28-Day Oral Toxicity Study in Rodents”; “Test No. 408: Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Rodents”; “Test No. 416: Two- Generation Reproduction Toxicity; and Test No. 410: Repeated Dose Dermal Toxicity: 21/28-Day Study”.
Exemplos dos dados destes estudos são apresentados abaixo.
Da batelada fornecida (42 machos e 42 fêmeas), 40 machos e 40 fêmeas foram designados para o estudo. Os animais foram alocados em 4 grupos de dose e tratados como segue:
Os animais foram dosados pela rota dietética 7 dias/semana por 13 semanas consecutivas e até imediatamente antes do abate terminal. Animais de controle receberam dieta branca apenas. A concentração foi constante durante todo o período de tratamento. Exames detalhados foram realizados em todos os animais durante as Semanas 4, 8 e 12. Avaliação histopatológica de todos os tecidos foi feita em todos os animais nos grupos de Controle e de Dose. Observações e resultados de teste deste estudo podem ser vistos em Tabelas 2, 4 e 5 abaixo.
Este estudo foi conduzido para determinar os efeitos adversos potenciais da substância de teste sobre a reprodução em um estudo de 2 gerações. Este incluiu a determinação dos efeitos da substância de teste sobre processos reprodutivos de macho e de fêmea, incluindo função gonadal, ciclo estral, comportamento de acasalamento, concepção, gestação, parto, lactação, desmame, e sobre o crescimento e o desenvolvimento da prole. Um mínimo de 1 ninhada foi produzido em cada geração.
Três grupos de machos e fêmeas receberam S-ABA, continuamente na dieta por pelo menos 70 dias consecutivos antes do acasalamento. Concentrações de substâncias de teste alvo foram 10.000, 15.000, e 20.000 ppm para as gerações F0 e Fl. Um grupo de controle concorrente de 30 ratos/sexo recebeu a dieta basal continuamente durante todo o estudo. Animais F0 foram de aproximadamente 7 semanas de idade no início da administração da dieta de teste. A dieta de teste foi administrada à prole selecionada para se tomar a geração Fl após o desmame. Os machos F0 e Fl continuaram a receber a substância de teste durante o acasalamento e continuaram até o dia antes da eutanásia. As fêmeas F0 e F1 continuaram a receber a substância de teste durante o acasalamento, a gestação, e a lactação, e até o dia de eutanásia. Para ambas as gerações (Fl e F2), 8 filhotes por ninhada (4 por sexo, quando possível) foram selecionados para reduzir a variabilidade entre as ninhadas. Prole (30/sexo/grupo, se possível) do pareamento dos animais F0 foi selecionada para constituir a geração Fl. Machos e fêmeas F0 foram expostos por 127-130 dias consecutivos e machos e fêmeas Fl foram expostos por 178-186 dias consecutivos.
Todos os animais foram observados duas vezes ao dia para aparência e comportamento. Observações clínicas, pesos corporais, e consumo de alimento foram registrados em intervalos apropriados para machos durante o estudo e para fêmeas antes do acasalamento e durante as gestação e lactação. Todas as fêmeas F0 e Fl foram permitidas parir e criar seus filhotes até o desmame na lactação no dia 21. Observações clínicas, pesos corporais, e sexos dos filhotes F2 foram registrados em intervalos apropriados. Filhotes Fl não-selecionados e todos os filhotes F2 sobreviventes foram necropsiados. Órgãos selecionados foram pesados de 1 filhote/sexo/ninhada dos filhotes Fl e F2 que foram necropsiados. Cada animal parental F0 e Fl sobrevivente foi submetido a uma necropsia macroscópica detalhada completa após a completitude do desmame dos filhotes Fl e F2, respectivamente; os órgãos selecionados foram pesados. Pontos finais espermatogênicos foram registrados para todos os machos F0 e Fl, e contagens de folículos primordiais ovarianos foram registradas para todas as fêmeas F0 e Fl nos grupos de controle e de exposição alta e todas as fêmeas F0 e Fl suspeitas de fertilidade reduzida. Tecidos designados de todos os animais parentais F0 e Fl foram examinados microscopicamente.
Observações e resultados de teste deste estudo podem ser vistos em Tabelas 1,3 e 6-13 abaixo.
No estudo de toxicidade em duas gerações com ratos machos, observamos um decréscimo em peso médio da próstata em resposta ao tratamento com S-ABA como visto em Tabela 1. TABELA 1 PESO DA PRÓSTATA
Como um resultado destes dados de teste, vemos que S-ABA decresce o tamanho da próstata. Por exemplo, em uma dose de 10.000 ppm (partes por milhão), vemos um decréscimo médio no tamanho do peso da 10 próstata de 1,21 gramas para 1,08 gramas em ratos machos.
Igualmente em um estudo de toxicidade de 90 dias, uma redução no peso da próstata foi observada a 2.000 ppm como visto abaixo em Tabela 2. TABELA 2
Baseado nos resultados de uma toxicidade de S-ABA sobre a reprodução em duas gerações em ratos, esta redução em peso da próstata parece não ter influência sobre a produção de esperma como visto em Tabela 3 abaixo. TABELA 3 SUMÁRIO DA CONCENTRAÇÃO E DA MOTILIDADE DE ESPERMA
Em um estudo de toxicidade de 90 dias em ratos, níveis de glicose e de triglicerídeos foram medidos. Tabela 4 demonstra um decréscimo em níveis médios de glicose em resposta aos tratamentos com S-ABA. TABELA 4
Como um resultado destes dados de teste, vemos que S-ABA decresce os níveis de glicose em sangue. Por exemplo, em uma dose de 2.000 ppm, vemos um decréscimo em níveis médios de glicose de 9,71 para 8,78 microgramas/L em ratos machos. Em níveis de dose de 6.000 e 20.000 ppm, vemos reduções em níveis médios de glicose para ambos os ratos machos e fêmeas. Tabela 5 demonstra os decréscimos dependentes de dose em níveis de triglicerídeos em resposta aos tratamentos com ácido S-ABA em um teste de toxicidade de 90 dias em ratos. TABELA 5
Como um resultado deste dados de teste, vemos que S-ABA decresce os níveis de triglicerídeos. Por exemplo, de 2.000 ppm a 20.000 ppm, vemos um decréscimo dependente de dose em níveis de triglicerídeos em ratos machos e fêmeas. REPRODUÇÃO Tabela 6 demonstra as taxas de sobrevivência pós-natal de prole em resposta aos tratamentos com S-ABA. TABELA 6 SOBREVIVÊNCIA POS NATAL (% POR NINHADA)
Como um resultado destes dados de teste, vimos que S-ABA aumenta as taxas de sobrevivência de prole pós-natal. Por exemplo, pelos dias 4 a 7, uma dose de 10.000 ppm resultou em um aumento em sobrevivência média de 98,6% a 99,5% em ratos. Tabela 7 demonstra o ganho de peso aumentado da prole em resposta ao tratamento com S-ABA. TABELA 7 PESO DA PROLE (GRAMAS)
Como um resultado destes dados de teste, vimos que S-ABA aumenta o ganho de peso da prole. Por exemplo, pelo dia 21, uma dose de 10.000 ppm resultou em um aumento no peso médio da prole de 46,8 gramas para 47,9 gramas em ratos machos. O aumento correspondente em peso médio da prole para ratos fêmeas foi de 44,4 gramas para 45,5 gramas.
Este resultado também é sugestivo de que ABA podería ser substituto de antibióticos profiláticos que são frequentemente utilizados em reprodução animal. Tabela 8 demonstra níveis decrescidos de mortalidade de prole em resposta aos tratamentos com S-ABA. TABELA 8
Como um resultado destes dados de teste, vimos que S-ABA decresce a mortalidade da prole. Por exemplo, uma dose de 10.000 ppm resultou em um decréscimo de 4,57% para 1,24%. Tabela 9 demonstra vida média aumentada de prole por ninhada em resposta aos tratamentos com S-ABA. TABELA 9
Como um resultado destes dados de teste, vimos que S-ABA aumenta o número de proles vivas por ninhada. Por exemplo, uma dose de 15.000 ppm resultou em um aumento em número médio de proles de 11,8 para 13,1 por ninhada.
Outros dados confirmatórios podem ser vistos em Tabelas 10 e 11 mostrando que em necropsia números de fetos e tamanho de folículo aumentam com a adição de S-ABA. TABELA 10 DADOS FETAIS EM NECROPSIA PROGRAMADA TABELA 11 CONTAGENS DE FOLÍCULOS PRIMORDIAIS OVARIANOS
Estudos de toxicidade de S-ABA sobre reprodugao de duas geragoes em ratos demonstraram redugao de peso de bago em ambos machos e filhotes de segunda geragao como visto em Tabelas 12 e 13. TABELA 12 MACHOS TABELA 13 SUMARIO DE PESOS DE ORGAO E PESOS DE ORGAO RELATIVOS
Tamanho de bago reduzido, como mostrado nas tabelas / dados acima, pode estar diretamente relacionado com saude melhorada e mortalidade reduzida mostradas acima nas tabelas / dados de reprodugao.
Há alguns dados que também sugerem que S-ABA pode ser útil para o tratamento de distúrbio de déficit de atenção {attention deficit disorder, “ADD”) como pode ser visto no Estudo de Toxicidade Dermal de 21 dias descrito aqui abaixo:
Os animais foram dosados diariamente por administração dermal, com um período de exposição de 6 horas, 7 dias/semana por um período de 3 semanas .
A região lombar dos animais foi tosquiada para expor a pele 10 (aproximadamente 6 cm x 6 cm) com a formulação de teste sendo espalhada uniformemente sobre esta área. Um curativo de gaze em folha e bandagem auto-adesiva foi envolvido ao redor do torso para evitar ingestão oral. Após 6 horas de exposição os curativos foram removidos e a área de dose foi limpa por esffegação usando um pano umedecido com água destilada.
Durante o período de dosagem foi notado que alguns animais foram capazes de remover a bandagem durante o período de exposição de 6 horas .
Como pode ser visto acima, os ratos fêmeas no grupo de tratamento pareceram ser muito melhores na remoção da bandagem adesiva.
Igualmente em teste de neurotoxicidade em ratos, foi verificado que S-ABA aumenta a vigilância especialmente em ratos fêmeas.
Claims (2)
1. Uso de ácido abscísico, e/ou de seus sais, derivados e análogos, caracterizadopelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar o aumento de próstata, em que os derivados e análogos do ácido abscísico são definidos pelas Estruturas 1, 2 e 3; em que, para a Estrutura 1, a ligação na posição 2 da cadeia lateral é uma ligação dupla cis- ou trans-, a ligação na posição 4 da cadeia lateral é uma ligação dupla trans- ou uma ligação tripla, a estereoquímica do grupo hidroxila alcoólico é S-, R- ou uma mistura R,S-, a estequiometria do grupo R1 está em uma relação cis com o grupo hidroxila alcoólico, R1 = etinila, etenila, ciclo-propila, ou trifluorometila, e R2 = hidrogênio ou um grupo alquila contendo 1 a 4 átomos de carbono em uma cadeia linear ou ramificada, que pode conter zero ou um anel ou uma ligação dupla quando 3 ou mais átomos de carbono estão presentes; em que, para a Estrutura 2, a ligação na posição 2 da cadeia lateral é uma ligação dupla cis- ou trans-, a ligação na posição 4 da cadeia lateral é uma ligação tripla, a estereoquímica do grupo hidroxila alcoólico é S-, R- ou uma mistura R,S-, R1 = hidrogênio ou um grupo alquila contendo 1 a 4 átomos de carbono em uma cadeia linear ou ramificada, que pode conter zero ou um anel ou uma ligação dupla quando 3 ou mais átomos de carbono estão presentes; em que, para Estrutura 3, a ligação na posição 2 da cadeia lateral é uma ligação dupla cis- ou trans-, a ligação na posição 4 da cadeia lateral é uma ligação dupla trans-, a estereoquímica do grupo hidroxila alcoólico é S-, R- ou uma mistura R,S-, R1 = hidrogênio ou um grupo alquila contendo 1 a 4 átomos de carbono em uma cadeia linear ou ramificada, que pode conter zero ou um anel ou uma ligação dupla quando 3 ou mais átomos de carbono estão presentes; e em que a quantidade de ácido abscísico é de 10 +/- 10% mg/kg/dia a 1000 +/- 10% mg/kg/dia.
2. Composição nutricional, caracterizadapelo fato de compreender ácido abscísico, e/ou seus sais, derivados e análogos como definidos na reivindicação 1, para uso no tratamento de aumento de próstata.
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