BR112012024710A2 - anticorpos com afinidade modificada a fcrn que promovem eliminação de antígenos - Google Patents

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Tomoyuki Igawa
Shinya Ishii
Atsuhiko Maeda
Tadashi NAKAI
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Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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Abstract

MOLÉCULAS QUE SE LIGAM AO ANTÍGENO, SEUS PROCESSOS DE PRODUÇÃO, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE AS COMPREENDEM. Um objetivo da presente invenção é fornecer processos para facilitar a captura de antígenos mediada por moléculas que se ligam ao antígeno, facilitar a redução de concentração de antígenos no plasma, aumentar o número de antígenos ao qual uma única molécula que se ligar, aprimorar a farmacocinética de moléculas que se ligam ao antígeno e/ou que moléculas que se ligam ao antígeno e/ou que são, aprimoradas para a captura facilitada de antígenos pelas células, capazes de facilitar a redução de concentração de antígenos no plasma, capazes de se ligar repetidamente aos antígenos e com farmacocinética aprimorada, composições farmacêuticas que compreendem tal molécula e processos para a produção do que foi descrito anteriormente. Os presentes inventores descobriram que a captura de antígenos pelas células é facilitada por anticorpos que possuem atividade de ligação ao FcRn humano no pH do plasma e menor atividade de ligação ao antígeno no pH endossomal inicial; tais anticorpos podem aumentar o número de antígenos aos quais se ligam; a redução de antígeno no plasma pode ser facilitada através da administração de tal anticorpo; e a farmacocinética do anticorpo pode ser aprimorada através da utilização destes anticorpos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTICOR- POS COM AFINIDADE MODIFICADA A FCRN QUE PROMOVEM ELIMI- NAÇÃO DE ANTÍGENOS". Campo Técnico 5 A presente invenção refere-se a: métodos para facilitar a captura pelas células de antígenos me- diada por moléculas que se ligam ao antígeno; métodos para aumentar o número de antígenos aos quais uma única molécula que se liga ao antígeno pode se ligar; 10 métodos para aumentar a redução de concentração de antíge- nos no plasma através da administração de moléculas que se ligam ao antí- geno; métodos para aprimorar a farmacocinética de moléculas que se ligam ao antígeno; 15 métodos para redução da concentração de antígenos totais ou livres no plasma; moléculas que se ligam ao antígeno que aprimoram a captura de antígenos pelas células; moléculas que se ligam ao antígeno que possuem um número 20 maior de antígenos que se ligam; moléculas que se ligam ao antígeno capazes de aumentar a re- dução da concentração de antígenos no plasma através da administração das moléculas; moléculas que se ligam ao antígeno com farmacocinética apri- 25 morada; composições farmacêuticas que compreendem as moléculas que se ligam ao antígeno; métodos para a produção do que foi descrito anteriormente; e similares. 30 Prioridade A presente invenção reivindica o benefício do Pedido de Patente Japonesa No. 2010-079667, depositado em 30 de março de 2010 e do Pedi-
ws/DOCS/SDA P189104/RELATORIO/15995203v1 uma substituição de aminoácidos de His por Lys na posição 360; uma substituição de aminoácidos de Ala por Asp na posição 376; uma substituição de aminoácidos de Ala por Glu na posição 380; 5 uma substituição de aminoácidos de Ala por Glu na posição 382; uma substituição de aminoácidos de Ala por Asn ou Ser na posi- ção 384; uma substituição de aminoácidos de Asp ou His por Gly na posi- ção 385; 10 uma substituição de aminoácidos de Pro por Gln na posição 386; uma substituição de aminoácidos de Glu por Pro na posição 387; uma substituição de aminoácidos de Ala ou Ser por Asn na posi- ção 389; uma substituição de aminoácidos de Ala por Ser na posição 424; 15 uma substituição de aminoácidos de Ala, Asp, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Asn, Pro, Gln, Ser, Thr, Val, Trp ou Tyr por Met na posição 428; uma substituição de aminoácidos de Lys por His na posição 433; uma substituição de aminoácidos de Ala, Phe, His, Ser, Trp ou Tyr por Asn na posição 434; 20 e uma substituição de aminoácidos de His ou Phe por Tyr na po- sição 436 na numeração EU;
[20] a molécula que se liga ao antígeno de qualquer um de [1] até [18], cujo domínio de ligação ao FcRn humano compreende pelo menos um aminoácido selecionado de: 25 Met na posição de aminoácido 237; Ala na posição de aminoácido 238; Lys na posição de aminoácido 239; Ile na posição de aminoácido 248; Ala, Phe, Ile, Met, Gln, Ser, Val, Trp ou Tyr na posição de ami- 30 noácido 250; Phe, Trp ou Tyr na posição de aminoácido 252; Thr na posição de aminoácido 254;
Glu na posição de aminoácido 255; Asp, Glu ou Gln na posição de aminoácido 256; Ala, Gly, Ile, Leu, Met, Asn, Ser, Thr ou Val na posição de ami- noácido 257; 5 His na posição de aminoácido 258; Ala na posição de aminoácido 265; Phe na posição de aminoácido 270; Ala ou Glu na posição de aminoácido 286; His na posição de aminoácido 289; 10 Ala na posição de aminoácido 297; Gly na posição de aminoácido 298; Ala na posição de aminoácido 303; Ala na posição de aminoácido 305; Ala, Asp, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, 15 Ser, Val, Trp ou Tyr na posição de aminoácido 307; Ala, Phe, Ile, Leu, Met, Pro, Gln ou Thr na posição de aminoáci- do 308; Ala, Asp, Glu, Pro ou Arg na posição de aminoácido 309; Ala, His ou Ile na posição de aminoácido 311; 20 Ala ou His na posição de aminoácido 312; Lys ou Arg na posição de aminoácido 314; Ala ou His na posição de aminoácido 315; Ala na posição de aminoácido 317; Gly na posição de aminoácido 325; 25 Val na posição de aminoácido 332; Leu na posição de aminoácido 334; His na posição de aminoácido 360; Ala na posição de aminoácido 376; Ala na posição de aminoácido 380; 30 Ala na posição de aminoácido 382; Ala na posição de aminoácido 384; Asp ou His na posição de aminoácido 385;
Pro na posição de aminoácido 386; Glu na posição de aminoácido 387; Ala ou Ser na posição de aminoácido 389; Ala na posição de aminoácido 424; 5 Ala, Asp, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Asn, Pro, Gln, Ser, Thr, Val, Trp ou Tyr na posição de aminoácido 428; Lys na posição de aminoácido 433; Ala, Phe, His, Ser, Trp ou Tyr na posição de aminoácido 434; e His ou Phe na posição de aminoácido 436 (numeração EU) no 10 domínio Fc da IgG original;
[21] a molécula que se liga ao antígeno de qualquer um de [18] até [20], em que a IgG original é selecionada de uma IgG obtida partindo de um animal não humano;
[22] a molécula que se liga ao antígeno de qualquer um de [18] 15 até [20], em que a IgG original é uma IgG humana;
[23] a molécula que se liga ao antígeno de qualquer um de [1] até [22], que possui uma atividade antagonista;
[24] a molécula que se liga ao antígeno de [1] até [23], que se li- ga com um antígeno de membrana ou um antígeno solúvel; 20 [25] a molécula que se liga ao antígeno de qualquer um de [1] até [24], em que o domínio de ligação ao antígeno compreende um ligante artificial que se liga com um receptor;
[26] a molécula que se liga ao antígeno de qualquer um de [1] até [24], em que o domínio de ligação ao antígeno compreende um receptor 25 artificial que se liga com um ligante;
[27] a molécula que se liga ao antígeno de qualquer um de [1] até [24], que é um anticorpo;
[28] a molécula que se liga ao antígeno de [27], em que o anti- corpo é selecionado de um anticorpo quimérico, um anticorpo humanizado 30 ou um anticorpo humano;
[29] uma composição farmacêutica que compreende qualquer uma da molécula que se liga ao antígeno de [1] até [28];
325; uma substituição de aminoácidos de Val por Ile na posição 332; uma substituição de aminoácidos de Leu por Lys na posição 334; 5 uma substituição de aminoácidos de His por Lys na posição 360; uma substituição de aminoácidos de Ala por Asp na posição 376; uma substituição de aminoácidos de Ala por Glu na posição 380; uma substituição de aminoácidos de Ala por Glu na posição 382; 10 uma substituição de aminoácidos de Ala por Asn ou Ser na posi- ção 384; uma substituição de aminoácidos de Asp ou His por Gly na posi- ção 385; uma substituição de aminoácidos de Pro por Gln na posição 386; 15 uma substituição de aminoácidos de Glu por Pro na posição 387; uma substituição de aminoácidos de Ala ou Ser por Asn na posi- ção 389; uma substituição de aminoácidos de Ala por Ser na posição 424; uma substituição de aminoácidos de Ala, Asp, Phe, Gly, His, Ile, 20 Lys, Leu, Asn, Pro, Gln, Ser, Thr, Val, Trp ou Tyr por Met na posição 428; uma substituição de aminoácidos de Lys por His na posição 433; uma substituição de aminoácidos de Ala, Phe, His, Ser, Trp ou Tyr por Asn na posição 434; e uma substituição de aminoácidos de His ou Phe por Tyr na po- 25 sição 436 (numeração EU) no domínio Fc da IgG original.
Enquanto isso, o número de aminoácidos que será alterado não é particularmente limitado; e é possível alterar os aminoácidos apenas em um único sítio ou em dois ou mais sítios.
As combinações de duas ou mais alterações de aminoácidos incluem, por exemplo, aquelas mostradas na Tabela 3. Enquanto isso, as 30 combinações de alterações que podem potencializar a ligação ao FcRn hu- mano na faixa de pH ácido quando comparada com a IgG humana original são mostradas nas Tabelas 4-1 até 4-5. Quando combinações de alterações apropriadas que também podem potencializar a ligação ao FcRn humano na faixa de pH neutro forem selecionadas das alterações descritas anteriormen- te, estas são aplicáveis à presente invenção.
Além disso, as combinações de alterações que podem potencializar a ligação de Fv4-IgG1 ao FcRn humano 5 sob condições neutras são mostradas nas Tabelas 6-1 e 6-2. O símbolo "^" nas Tabelas mostra uma inserção de aminoácido após o número indicado na numeração EU.
Por exemplo, ^281S significa que S é inserido entre as posições 281 e 282 na numeração EU.
Tabela 1 Posição Alteração de aminoácido
10 uma substituição de aminoácidos de His por Lys na posição 360; uma substituição de aminoácidos de Ala por Asp na posição 376; uma substituição de aminoácidos de Ala por Glu na posição 380; 5 uma substituição de aminoácidos de Ala por Glu na posição 382; uma substituição de aminoácidos de Ala por Asn ou Ser na posi- ção 384; uma substituição de aminoácidos de Asp ou His por Gly na posi- ção 385; 10 uma substituição de aminoácidos de Pro por Gln na posição 386; uma substituição de aminoácidos de Glu por Pro na posição 387; uma substituição de aminoácidos de Ala ou Ser por Asn na posi- ção 389; uma substituição de aminoácidos de Ala por Ser na posição 424; 15 uma substituição de aminoácidos de Ala, Asp, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Asn, Pro, Gln, Ser, Thr, Val, Trp ou Tyr por Met na posição 428; uma substituição de aminoácidos de Lys por His na posição 433; uma substituição de aminoácidos de Ala, Phe, His, Ser, Trp ou Tyr por Asn na posição 434; 20 e uma substituição de aminoácidos de His ou Phe por Tyr na po- sição 436 na numeração EU.
O número de aminoácidos que será alterado não é particular- mente limitado; é possível alterar um aminoácido apenas em um único sítio ou dois ou mais sítios.
As combinações de duas ou mais alterações de ami- 25 noácidos incluem, por exemplo, aquelas mostradas nas Tabelas 3, 4-1 até 4- 5, 6-1, 6-2 e 9. Enquanto isso, os domínios que já possuem capacidade de liga- ção ao FcRn humano nas faixas de pH ácido e neutro incluem, por exemplo, os domínios de ligação ao FcRn humano que compreendem pelo menos um 30 aminoácido selecionado de: Met na posição de aminoácido 237; Ala na posição de aminoácido 238;
Lys na posição de aminoácido 239; Ile na posição de aminoácido 248; Ala, Phe, Ile, Met, Gln, Ser, Val, Trp ou Tyr na posição de ami- noácido 250; 5 Phe, Trp ou Tyr na posição de aminoácido 252; Thr na posição de aminoácido 254; Glu na posição de aminoácido 255; Asp, Glu ou Gln na posição de aminoácido 256; Ala, Gly, Ile, Leu, Met, Asn, Ser, Thr ou Val na posição de ami- 10 noácido 257; His na posição de aminoácido 258; Ala na posição de aminoácido 265; Phe na posição de aminoácido 270; Ala ou Glu na posição de aminoácido 286; 15 His na posição de aminoácido 289; Ala na posição de aminoácido 297; Gly na posição de aminoácido 298; Ala na posição de aminoácido 303; Ala na posição de aminoácido 305; 20 Ala, Asp, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Val, Trp ou Tyr na posição de aminoácido 307; Ala, Phe, Ile, Leu, Met, Pro, Gln ou Thr na posição de aminoáci- do 308; Ala, Asp, Glu, Pro ou Arg na posição de aminoácido 309; 25 Ala, His ou Ile na posição de aminoácido 311; Ala ou His na posição de aminoácido 312; Lys ou Arg na posição de aminoácido 314; Ala ou His na posição de aminoácido 315; Ala na posição de aminoácido 317; 30 Gly na posição de aminoácido 325; Val na posição de aminoácido 332; Leu na posição de aminoácido 334;
His na posição de aminoácido 360; Ala na posição de aminoácido 376; Ala na posição de aminoácido 380; Ala na posição de aminoácido 382; 5 Ala na posição de aminoácido 384; Asp ou His na posição de aminoácido 385; Pro na posição de aminoácido 386; Glu na posição de aminoácido 387; Ala ou Ser na posição de aminoácido 389; 10 Ala na posição de aminoácido 424; Ala, Asp, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Asn, Pro, Gln, Ser, Thr, Val, Trp ou Tyr na posição de aminoácido 428; Lys na posição de aminoácido 433; Ala, Phe, His, Ser, Trp ou Tyr na posição de aminoácido 434; 15 e His ou Phe na posição de aminoácido 436 (numeração EU) no domínio Fc da IgG original.
Um aminoácido em um sítio ou aminoácidos em dois ou mais sí- tios podem ter estes aminoácidos.
As combinações de aminoácidos em duas ou mais posições incluem, por exemplo, aquelas mostradas nas Tabelas 3, 20 4-1 até 4-5, 6-1, 6-2 e 9. Alternativamente, em uma modalidade preferida, a molécula que se liga ao antígeno cuja atividade de ligação ao antígeno na faixa de pH áci- do é menor que aquela na faixa de pH neutro inclui moléculas que se ligam ao antígeno em que pelo menos um aminoácido na molécula que se liga ao 25 antígeno é substituído por histidina ou um aminoácido não natural ou em que pelo menos uma histidina ou um aminoácido não natural foi inserido.
O sítio no qual a histidina ou a mutação de aminoácido não natural é introduzida não é particularmente limitado e pode ser qualquer sítio, contanto que a ati- vidade de ligação ao antígeno na faixa de pH ácido seja mais fraca que 30 aquela na faixa de pH neutro (o valor de KD (na faixa de pH ácido)/KD (na faixa de pH neutro) é maior ou o valor de KD (na faixa de pH ácido)/KD (na faixa de pH neutro) é maior) quando comparada com antes da substituição.

Claims (57)

REIVINDICAÇÕES
1. Molécula que se liga ao antígeno, caracterizada pelo fato de que compreende um domínio de ligação ao antígeno e um domínio de liga- ção ao FcRn humano, que possui uma atividade de ligação ao FcRn humano 5 nas faixas de pH neutro, em que a atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH neutro é mais forte que KD 3,2 micromolares.
2. Molécula que se liga ao antígeno, caracterizada pelo fato de que compreende um domínio de ligação ao antígeno e um domínio de liga- ção ao FcRn humano, que possui uma atividade de ligação ao FcRn humano 10 nas faixas de pH neutro, em que a atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH neutro é 28 vezes mais forte que a de uma IgG humana intacta.
3. Molécula que se liga ao antígeno, caracterizada pelo fato de que compreende um domínio de ligação ao antígeno e um domínio de liga- ção ao FcRn humano, que possui uma atividade de ligação ao FcRn humano 15 nas faixas de pH neutro, em que a atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH neutro é mais forte que KD 2,3 micromolares.
4. Molécula que se liga ao antígeno, caracterizada pelo fato de que compreende um domínio de ligação ao antígeno e um domínio de liga- ção ao FcRn humano, que possui uma atividade de ligação ao FcRn humano 20 nas faixas de pH neutro, em que a atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH neutro é 38 vezes mais forte que a de uma IgG humana intacta.
5. Molécula que se liga ao antígeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a faixa de pH neutro é pH 7,0 até 8,0. 25
6. Molécula que se liga ao antígeno, caracterizada pelo fato de que compreende um domínio de ligação ao antígeno e um domínio de liga- ção ao FcRn humano em que uma concentração de antígenos totais no plasma após a administração da molécula que se liga ao antígeno a animal não humano é menor que uma concentração de antígenos totais no plasma 30 após a administração de uma molécula de referência que se liga ao antígeno a animal não humano que compreende o mesmo domínio de ligação ao an- tígeno e o domínio Fc da IgG humana intacto como um domínio de ligação Petição 870210031404, de 06/04/2021, pág. 15/31 ws/DOCS/SDA P189104/RELATORIO/15995203v1 ao FcRn humano.
7. Molécula que se liga ao antígeno, caracterizada pelo fato de que a concentração de antígenos no plasma após a administração da molé- cula que se liga ao antígeno a animal não humano é menor que uma con- 5 centração de antígenos totais no plasma obtida partindo do animal não hu- mano ao qual a molécula que se liga ao antígeno não é administrada.
8. Molécula que se liga ao antígeno, caracterizada pelo fato de que compreende um domínio de ligação ao antígeno e um domínio de liga- ção ao FcRn humano em que uma proporção molar de antígeno/molécula 10 que se liga ao antígeno (C) da molécula que se liga ao antígeno calculada como a seguir; C=A/B, é menor que uma proporção molar de antígeno/molécula que se liga ao antígeno (C') de uma molécula de referência que se liga ao antígeno 15 que compreende o mesmo domínio de ligação ao antígeno e o domínio Fc da IgG humana intacto como um domínio de ligação ao FcRn humano calcu- lada como a seguir; C'=A'/B', em que; 20 A é uma concentração de antígenos totais no plasma após a administração da molécula que se liga ao antígeno a animal não humano, B é uma concentração no plasma de uma molécula que se liga ao antígeno após a administração da molécula que se liga ao antígeno a animal não humano, 25 A' é uma concentração de antígenos totais no plasma após a administração de uma molécula de referência que se liga ao antígeno a ani- mal não humano, B' é uma concentração no plasma de uma molécula que se liga ao antígeno após a administração de uma molécula de referência que se liga 30 ao antígeno a animal não humano.
9. Molécula que se liga ao antígeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizada pelo fato de que o animal não humano é um camundongo transgênico para FcRn humano.
10. Molécula que se liga ao antígeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizada pelo fato de que em que a con- centração de antígeno no plasma é uma concentração de antígeno total em 5 longo prazo no plasma.
11. Molécula que se liga ao antígeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizada pelo fato de que a concentração de antígeno no plasma é uma concentração de antígeno total em curto prazo no plasma. 10
12. Molécula que se liga ao antígeno, caracterizada pelo fato de que compreende um domínio de ligação ao antígeno e um domínio de liga- ção ao FcRn humano, que possui uma atividade de ligação ao FcRn humano nas faixas de pH ácido e neutro e uma menor atividade de ligação ao antí- geno na faixa de pH ácido do que na faixa de pH neutro, em que a atividade 15 de ligação ao FcRn humano na faixa de pH neutro é mais forte que aquela de uma IgG humana intacta.
13. Molécula que se liga ao antígeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a atividade de ligação ao antígeno do domínio de ligação ao antígeno na faixa de pH ácido 20 é menor que aquela na faixa de pH neutro.
14. Molécula que se liga ao antígeno de acordo com a reivindi- cação 12 ou 13, caracterizada pelo fato de que a proporção de atividade de ligação ao antígeno na faixa de pH ácido e a faixa de pH neutro é de pelo menos 2 no valor de KD (na faixa de pH ácido) /KD (na faixa de pH neutro). 25
15.Molécula que se liga ao antígeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizada pelo fato de que compreende uma mutação de aminoácido do domínio de ligação ao antígeno, que com- preende uma substituição de histidina por pelo menos um aminoácido do domínio de ligação ao antígeno ou a inserção de pelo menos uma histidina. 30
16. Molécula que se liga ao antígeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizada pelo fato de que o domínio de ligação ao antígeno é obtido partindo da biblioteca de domínios de ligação ao antígeno.
17. Molécula que se liga ao antígeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que compreende como o domínio de ligação ao FcRn humano um domínio Fc resultante da 5 substituição de um aminoácido diferente por pelo menos um aminoácido no domínio Fc da IgG original.
18. Molécula que se liga ao antígeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que o domínio de ligação ao FcRn humano é um domínio de ligação ao FcRn humano que 10 compreende uma sequência de aminoácidos com uma substituição de um aminoácido diferente por pelo menos um aminoácido selecionado daqueles das posições 237, 238, 239, 248, 250, 252, 254, 255, 256, 257, 258, 265, 270, 286, 289, 297, 298, 303, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 314, 315, 317, 325, 332, 334, 360, 376, 380, 382, 384, 385, 386, 387, 389, 424, 428, 433, 15 434 e 436 (numeração EU) no domínio Fc da IgG original.
19. Molécula que se liga ao antígeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que compreende um domínio de ligação ao FcRn humano que compreende a substituição de aminoácidos no domínio Fc da IgG original que compreende pelo menos 20 uma substituição de aminoácidos selecionada de: uma substituição de aminoácidos de Met por Gly na posição 237; uma substituição de aminoácidos de Ala por Pro na posição 238; uma substituição de aminoácidos de Lys por Ser na posição 239; 25 uma substituição de aminoácidos de Ile por Lys na posição 248; uma substituição de aminoácidos de Ala, Phe, Ile, Met, Gln, Ser, Val, Trp ou Tyr por Thr na posição 250; uma substituição de aminoácidos de Phe, Trp ou Tyr por Met na posição 252; 30 uma substituição de aminoácidos de Thr por Ser na posição 254; uma substituição de aminoácidos de Glu por Arg na posição 255; uma substituição de aminoácidos de Asp, Glu ou Gln por Thr na posição 256; uma substituição de aminoácidos de Ala, Gly, Ile, Leu, Met, Asn, Ser, Thr ou Val por Pro na posição 257; uma substituição de aminoácidos de His por Glu na posição 258; 5 uma substituição de aminoácidos de Ala por Asp na posição 265; uma substituição de aminoácidos de Phe por Asp na posição 270; uma substituição de aminoácidos de Ala ou Glu por Asn na posi- 10 ção 286; uma substituição de aminoácidos de His por Thr na posição 289; uma substituição de aminoácidos de Ala por Asn na posição 297; uma substituição de aminoácidos de Gly por Ser na posição 298; 15 uma substituição de aminoácidos de Ala por Val na posição 303; uma substituição de aminoácidos de Ala por Val na posição 305; uma substituição de aminoácidos de Ala, Asp, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Val, Trp ou Tyr por Thr na posição 307; 20 uma substituição de aminoácidos de Ala, Phe, Ile, Leu, Met, Pro, Gln ou Thr por Val na posição 308; uma substituição de aminoácidos de Ala, Asp, Glu, Pro ou Arg por Leu ou Val na posição 309; uma substituição de aminoácidos de Ala, His ou Ile por Gln na 25 posição 311; uma substituição de aminoácidos de Ala ou His por Asp na posi- ção 312; uma substituição de aminoácidos de Lys ou Arg por Leu na posi- ção 314; 30 uma substituição de aminoácidos de Ala ou His por Asn na posi- ção 315; uma substituição de aminoácidos de Ala por Lys na posição 317;
uma substituição de aminoácidos de Gly por Asn na posição 325; uma substituição de aminoácidos de Val por Ile na posição 332; uma substituição de aminoácidos de Leu por Lys na posição 5 334; uma substituição de aminoácidos de His por Lys na posição 360; uma substituição de aminoácidos de Ala por Asp na posição 376; uma substituição de aminoácidos de Ala por Glu na posição 380; 10 uma substituição de aminoácidos de Ala por Glu na posição 382; uma substituição de aminoácidos de Ala por Asn ou Ser na posi- ção 384; uma substituição de aminoácidos de Asp ou His por Gly na posi- ção 385; 15 uma substituição de aminoácidos de Pro por Gln na posição 386; uma substituição de aminoácidos de Glu por Pro na posição 387; uma substituição de aminoácidos de Ala ou Ser por Asn na posi- ção 389; uma substituição de aminoácidos de Ala por Ser na posição 424; 20 uma substituição de aminoácidos de Ala, Asp, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Asn, Pro, Gln, Ser, Thr, Val, Trp ou Tyr por Met na posição 428; uma substituição de aminoácidos de Lys por His na posição 433; uma substituição de aminoácidos de Ala, Phe, His, Ser, Trp ou Tyr por Asn na posição 434; 25 e uma substituição de aminoácidos de His ou Phe por Tyr na po- sição 436 na numeração EU.
20. Molécula que se liga ao antígeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que o domínio de ligação ao FcRn humano compreende pelo menos um aminoácido selecio- 30 nado de: Met na posição de aminoácido 237; Ala na posição de aminoácido 238;
Lys na posição de aminoácido 239; Ile na posição de aminoácido 248; Ala, Phe, Ile, Met, Gln, Ser, Val, Trp ou Tyr na posição de ami- noácido 250; 5 Phe, Trp ou Tyr como uma posição de aminoácido 252; Thr na posição de aminoácido 254; Glu na posição de aminoácido 255; Asp, Glu ou Gln na posição de aminoácido 256; Ala, Gly, Ile, Leu, Met, Asn, Ser, Thr ou Val na posição de ami- 10 noácido 257; His na posição de aminoácido 258; Ala na posição de aminoácido 265; Phe na posição de aminoácido 270; Ala ou Glu na posição de aminoácido 286; 15 His na posição de aminoácido 289; Ala na posição de aminoácido 297; Gly na posição de aminoácido 298; Ala na posição de aminoácido 303; Ala na posição de aminoácido 305; 20 Ala, Asp, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Val, Trp ou Tyr na posição de aminoácido 307; Ala, Phe, Ile, Leu, Met, Pro, Gln ou Thr na posição de aminoáci- do 308; Ala, Asp, Glu, Pro ou Arg na posição de aminoácido 309; 25 Ala, His ou Ile na posição de aminoácido 311; Ala ou His na posição de aminoácido 312; Lys ou Arg na posição de aminoácido 314; Ala ou His na posição de aminoácido 315; Ala na posição de aminoácido 317; 30 Gly na posição de aminoácido 325; Val na posição de aminoácido 332; Leu na posição de aminoácido 334;
His na posição de aminoácido 360; Ala na posição de aminoácido 376; Ala na posição de aminoácido 380; Ala na posição de aminoácido 382; 5 Ala na posição de aminoácido 384; Asp ou His na posição de aminoácido 385; Pro na posição de aminoácido 386; Glu na posição de aminoácido 387; Ala ou Ser na posição de aminoácido 389; 10 Ala na posição de aminoácido 424; Ala, Asp, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Asn, Pro, Gln, Ser, Thr, Val, Trp ou Tyr na posição de aminoácido 428; Lys na posição de aminoácido 433; Ala, Phe, His, Ser, Trp ou Tyr na posição de aminoácido 434; 15 e His ou Phe como um aminoácido na posição 436 (numeração EU) no domínio Fc de a IgG original.
21. Molécula que se liga ao antígeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracterizada pelo fato de que a IgG origi- nal é selecionada de uma IgG obtida partindo de um animal não humano. 20
22. Molécula que se liga ao antígeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracterizada pelo fato de que a IgG origi- nal é uma IgG humana.
23. Molécula que se liga ao antígeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de que possui uma 25 atividade antagonista.
24. Molécula que se liga ao antígeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizada pelo fato de que se liga com um antígeno de membrana ou um antígeno solúvel.
25.Molécula que se liga ao antígeno de acordo com qualquer 30 uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que em que o do- mínio de ligação ao antígeno compreende um ligante artificial que se liga com um receptor.
26. Molécula que se liga ao antígeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que o domínio de ligação ao antígeno compreende um receptor artificial que se liga com um ligante. 5
27. Molécula que se liga ao antígeno de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que é um anticor- po.
28. Molécula que se liga ao antígeno de acordo com a reivindi- cação 27, caracterizada pelo fato de que o anticorpo é selecionado de um 10 anticorpo quimérico, um anticorpo humanizado ou um anticorpo humano.
29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende qualquer uma da molécula que se liga ao antígeno como defini- da em qualquer uma das reivindicações 1 a 28.
30. Processo para facilitar a captura de antígenos mediada pela 15 molécula que se liga ao antígeno por uma célula, caracterizado pelo fato de que é através do aumento de sua atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH neutro, em que a molécula que se liga ao antígeno compreende um domínio de ligação ao antígeno e um domínio de ligação ao FcRn huma- no e possui uma atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH ácido. 20
31. Processo para facilitar a captura de antígenos mediada pela molécula que se liga ao antígeno por uma célula, caracterizado pelo fato de que é através do aumento de sua atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH neutro e da redução de sua atividade de ligação ao antígeno na faixa de pH ácido até menos que aquela na faixa de pH neutro, em que a 25 molécula que se liga ao antígeno compreende um domínio de ligação ao antígeno e um domínio de ligação ao FcRn humano e possui uma atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH ácido.
32. Processo para aumentar o número de antígenos aos quais uma única molécula que se liga ao antígeno pode se ligar, caracterizado pe- 30 lo fato de que é através do aumento de sua atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH neutro, em que a molécula que se liga ao antígeno compreende um domínio de ligação ao antígeno e um domínio de ligação ao
FcRn humano e possui uma atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH ácido.
33. Processo para aumentar o número de antígenos aos quais uma única molécula que se liga ao antígeno pode se ligar, caracterizado pe- 5 lo fato de que é através do aumento de sua atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH neutro e da redução de sua atividade de ligação ao antígeno na faixa de pH ácido até menos que aquela na faixa de pH neutro, em que a molécula que se liga ao antígeno compreende um domínio de liga- ção ao antígeno e um domínio de ligação ao FcRn humano e possui uma 10 atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH ácido.
34. Processo para aumentar a capacidade de uma molécula que se liga ao antígeno de eliminar um antígeno do plasma, caracterizado pelo fato de que é através do aumento de sua atividade de ligação ao FcRn hu- mano na faixa de pH neutro, em que a molécula que se liga ao antígeno 15 compreende um domínio de ligação ao antígeno e um domínio de ligação ao FcRn humano e possui uma atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH ácido.
35. Processo para aumentar a capacidade de uma molécula que se liga ao antígeno de eliminar um antígeno do plasma, caracterizado pelo 20 fato de que é através do aumento de sua atividade de ligação ao FcRn hu- mano na faixa de pH neutro e da redução de sua atividade de ligação ao antígeno na faixa de pH ácido até menos que aquela na faixa de pH neutro, em que a molécula que se liga ao antígeno compreende um domínio de liga- ção ao antígeno e um domínio de ligação ao FcRn humano e possui uma 25 atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH ácido.
36.Processo para aprimorar a farmacocinética de uma molécula que se liga ao antígeno, caracterizado pelo fato de que é através do aumen- to de sua atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH neutro, em que a molécula que se liga ao antígeno compreende um domínio de ligação 30 ao antígeno e um domínio de ligação ao FcRn humano e possui uma ativi- dade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH ácido.
37.Processo para aprimorar a farmacocinética de uma molécula que se liga ao antígeno, caracterizado pelo fato de que é através do aumen- to de sua atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH neutro e da redução de sua atividade de ligação ao antígeno na faixa de pH ácido até menos que aquela na faixa de pH neutro, em que a molécula que se liga ao 5 antígeno compreende um domínio de ligação ao antígeno e um domínio de ligação ao FcRn humano e possui uma atividade de ligação ao FcRn huma- no na faixa de pH ácido.
38. Processo para facilitar a dissociação intracelular de um antí- geno ligado a uma molécula que se liga ao antígeno fora da célula da molé- 10 cula que se liga ao antígeno, caracterizado pelo fato de que é através do aumento de sua atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH neutro e da redução de sua atividade de ligação ao antígeno na faixa de pH ácido até menos que aquela na faixa de pH neutro, em que a molécula que se liga ao antígeno compreende um domínio de ligação ao antígeno e um domínio 15 de ligação ao FcRn humano e possui uma atividade de ligação ao FcRn hu- mano na faixa de pH ácido.
39. Processopara facilitar a liberação extracelular da forma livre de antígeno de uma molécula que se liga ao antígeno capturada por uma célula em uma forma ligada ao antígeno, caracterizado pelo fato de que é 20 através do aumento de sua atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH neutro e da redução de sua atividade de ligação ao antígeno na faixa de pH ácido até menos que aquela na faixa de pH neutro, em que a molécu- la que se liga ao antígeno compreende um domínio de ligação ao antígeno e um domínio de ligação ao FcRn humano e possui uma atividade de ligação 25 ao FcRn humano na faixa de pH ácido.
40. Processopara reduzir a concentração de antígenos totais no plasma ou livres no plasma, caracterizado pelo fato de que é através do au- mento de sua atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH neutro, em que a molécula que se liga ao antígeno compreende um domínio de liga- 30 ção ao antígeno e um domínio de ligação ao FcRn humano e possui uma atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH ácido.
41.Processo para reduzir a concentração de antígenos totais no plasma ou livres no plasma, caracterizado pelo fato de que é através do au- mento de sua atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH neutro e da redução de sua atividade de ligação ao antígeno na faixa de pH ácido até menos que aquela na faixa de pH neutro, em que a molécula que se liga ao 5 antígeno compreende um domínio de ligação ao antígeno e um domínio de ligação ao FcRn humano e possui uma atividade de ligação ao FcRn huma- no na faixa de pH ácido.
42. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 41, caracterizado pelo fato de que a faixa de pH ácido é pH 5,5 até 6,5 10 e a faixa de pH neutro é pH 7,0 até 8,0.
43. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 41, caracterizado pelo fato de que o aumento na atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH neutro é um aumento através da substituição de um aminoácido diferente por pelo menos um aminoácido no domínio Fc 15 da IgG original do domínio de ligação ao FcRn humano.
44. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 41, caracterizado pelo fato de que o aumento na atividade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH neutro é um aumento através da substitui- ção de um aminoácido diferente por pelo menos um aminoácido selecionado 20 daqueles nas posições 237, 238, 239, 248, 250, 252, 254, 255, 256, 257, 258, 265, 270, 286, 289, 297, 298, 303, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 314, 315, 317, 325, 332, 334, 360, 376, 380, 382, 384, 385, 386, 387, 389, 424, 428, 433, 434 e 436 (numeração EU) no domínio Fc da IgG original do do- mínio de ligação ao FcRn humano. 25
45.Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 31, 33, 35, 37 a 39 e 41, caracterizado pelo fato de que a atividade de liga- ção ao antígeno da molécula que se liga ao antígeno na faixa de pH ácido é reduzida até menos que aquela na faixa de pH neutro através da substitui- ção de histidina por pelo menos um aminoácido da molécula que se liga ao 30 antígeno ou da inserção de pelo menos uma histidina.
46. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 31, 33, 35, 37 a 39 e 41, caracterizado pelo fato de que o domínio de liga-
ção ao antígeno é obtido partindo da biblioteca de domínios de ligação ao antígeno.
47. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 31, 33, 35, 37 a 39 e 41, caracterizado pelo fato de que a diminuição na ati- 5 vidade de ligação ao antígeno é representada por um aumento no valor de KD (na faixa de pH ácido) /KD (na faixa de pH neutro) que é uma proporção de atividade de ligação ao antígeno na faixa de pH ácido e a faixa de pH neutro, em relação a antes da substituição ou da inserção de histidina.
48. Processo para a produção de uma molécula que se liga ao 10 antígeno, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) seleção de uma molécula que se liga ao antígeno que possui atividade de ligação ao FcRn humano mais forte na faixa de pH neutro do que KD 3,2 micromolares obtida através da alteração de pelo menos um aminoácido no domínio de ligação ao FcRn humano de uma molécula que 15 se liga ao antígeno; (b) obtenção de um gene que codifica uma molécula que se liga ao antígeno em que um domínio de ligação ao FcRn humano e um domínio de ligação ao antígeno preparados em (a) são ligados; e (c) produção de uma molécula que se liga ao antígeno utilizando 20 o gene preparado em (b).
49. Processo para a produção de uma molécula que se liga ao antígeno, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) seleção de uma molécula que se liga ao antígeno que possui atividade de ligação ao FcRn humano mais forte na faixa de pH neutro do 25 que antes da alteração de pelo menos um aminoácido no domínio de ligação ao FcRn humano de uma molécula que se liga ao antígeno que possui a ati- vidade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH ácido; (b) alteração de pelo menos um aminoácido no domínio de liga- ção ao antígeno de uma molécula que se liga ao antígeno e seleção de uma 30 molécula que se liga ao antígeno que possui atividade de ligação ao antíge- no mais forte na faixa de pH neutro do que na faixa de pH ácido; (c) obtenção de um gene que codifica uma molécula que se liga ao antígeno em que um domínio de ligação ao FcRn humano e um domínio de ligação ao antígeno preparados em (a) e (b) são ligados; e (d) produção de uma molécula que se liga ao antígeno utilizando o gene preparado em (c). 5
50. Processo para a produção de uma molécula que se liga ao antígeno, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) seleção de uma molécula que se liga ao antígeno que possui atividade de ligação ao FcRn humano mais forte na faixa de pH neutro do que antes da alteração de pelo menos um aminoácido no domínio de ligação 10 ao FcRn humano de uma molécula que se liga ao antígeno que possui a ati- vidade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH ácido; (b) seleção de uma molécula que se liga ao antígeno que possui atividade de ligação ao antígeno mais forte na faixa de pH neutro do que na faixa de pH ácido; 15 (c) obtenção de um gene que codifica uma molécula que se liga ao antígeno em que um domínio de ligação ao FcRn humano e um domínio de ligação ao antígeno preparados em (a) e (b) são ligados; e (d) produção de uma molécula que se liga ao antígeno utilizando o gene preparado em (c). 20
51. Molécula que se liga ao antígeno, caracterizada pelo fato de que é obtida através do processo de produção como definido em qualquer uma das reivindicações 48 a 50.
52. Processo para a verificação de uma molécula que se liga ao antígeno, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: 25 (a) seleção de uma molécula que se liga ao antígeno que possui atividade de ligação ao FcRn humano mais forte na faixa de pH neutro do que KD 3,2 micromolares obtida através da alteração de pelo menos um aminoácido no domínio de ligação ao FcRn humano de uma molécula que se liga ao antígeno; 30 (b) obtenção de um gene que codifica uma molécula que se liga ao antígeno em que um domínio de ligação ao FcRn humano e um domínio de ligação ao antígeno preparados em (a) são ligados; e
(c) produção de uma molécula que se liga ao antígeno utilizando o gene preparado em (b).
53. Processo para a verificação de uma molécula que se liga ao antígeno, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: 5 (a) seleção de uma molécula que se liga ao antígeno que possui atividade de ligação ao FcRn humano mais forte na faixa de pH neutro do que antes da alteração de pelo menos um aminoácido no domínio de ligação ao FcRn humano de uma molécula que se liga ao antígeno que possui a ati- vidade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH ácido; 10 (b) alteração de pelo menos um aminoácido no domínio de liga- ção ao antígeno de uma molécula que se liga ao antígeno e seleção de uma molécula que se liga ao antígeno que possui atividade de ligação ao antíge- no mais forte na faixa de pH neutro do que na faixa de pH ácido; (c) obtenção de um gene que codifica uma molécula que se liga 15 ao antígeno em que um domínio de ligação ao FcRn humano e um domínio de ligação ao antígeno preparados em (a) e (b) são ligados; e (d) produção de uma molécula que se liga ao antígeno utilizando o gene preparado em (c).
54. Processo para a verificação de uma molécula que se liga ao 20 antígeno, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) seleção de uma molécula que se liga ao antígeno que possui atividade de ligação ao FcRn humano mais forte na faixa de pH neutro do que antes da alteração de pelo menos um aminoácido no domínio de ligação ao FcRn humano de uma molécula que se liga ao antígeno que possui a ati- 25 vidade de ligação ao FcRn humano na faixa de pH ácido; (b) seleção de uma molécula que se liga ao antígeno que possui atividade de ligação ao antígeno mais forte na faixa de pH neutro do que na faixa de pH ácido; (c) obtenção de um gene que codifica uma molécula que se liga 30 ao antígeno em que um domínio de ligação ao FcRn humano e um domínio de ligação ao antígeno preparados em (a) e (b) são ligados; e (d) produção de uma molécula que se liga ao antígeno utilizando o gene preparado em (c).
55. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 54, caracterizado pelo fato de que o domínio de ligação ao antígeno compreende um ligante artificial que se liga com um receptor. 5
56. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 54, caracterizado pelo fato de que o domínio de ligação ao antígeno compreende um receptor artificial que se liga com um ligante.
57. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 54, caracterizado pelo fato de que a molécula que se liga ao antígeno é 10 um anticorpo.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 30/03/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.