BR112012023157B1 - Processos para preparar um composto, compostos, uso de um composto e uso de um reagente de grignard - Google Patents

Processos para preparar um composto, compostos, uso de um composto e uso de um reagente de grignard Download PDF

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Description

(54) Título: PROCESSOS PARA PREPARAR UM COMPOSTO, COMPOSTOS, USO DE UM COMPOSTO E USO DE UM REAGENTE DE GRIGNARD (51) Int.CI.: C07F 3/00; C07F 3/02; C07D 405/06 (30) Prioridade Unionista: 09/04/2010 EP 10159510.6, 16/03/2010 EP 10156601.6, 16/03/2010 US 61/314,185 (73) Titular(es): BASF SE (72) Inventor(es): MAXIMILIAN DOCHNAHL; BERND WOLF; FREDERIK MENGES; JENS RENNER; JOACHIM GEBHARDT; MICHAEL KEIL; MICHAEL RACK; UWE JOSEF VOGELBACHER (85) Data do Início da Fase Nacional: 13/09/2012 “PROCESSOS PARA PREPARAR UM COMPOSTO, COMPOSTOS, USO DÉ UM COMPOSTO E USO DE UM REAGENTE DE GRIGNARD” l
Descrição
A presente invenção refere-se a um processo que usa reagentejs de Grignard para fornecer compostos contendo grupo tio-triazol, em particulaf, compostos pesticidas da classe triazol que têm atividade fitopatogênica, e pará a síntese de precursores para os mesmos. A invenção se refere adicionalmentè a intermediários e a sua preparação. |
Importantes compostos pesticidas transportam um grupo tiq10 triazol. Os compostos de tio-triazol específicos que são conhecidos comp ingredientes ativos que têm atividade pesticida, em particular, atividadè fungicida, são conhecidos, por exemplo, do documento WO 96/3844C. Também os documentos W02009/077471 (PCT/EP2008/067483
W02009/077443 (PCT/EP2008/067394), (PCT/EP2008/067545), W02009/077497
EP09178224 (PCT/EP2010/068848), EP09178291 (PCT/EP2010/068853), EP09178288 (PCT/EP2010/068790) descrevem compostos tio-triazcH específicos adicionais. Nesses, as rotas para preparar os compostoè revelados são explicadas. |
Em particular, é conhecido da literatura, por exemplo, para introduzir o grupo tio nos compostos de triazol respectivos com o uso de uma base forte como n-BuLi e pó de enxofre. Alternativamente, os compostos dè triazol são reagidos com enxofre na presença de um solvente polar apróticoj, como, por exemplo, uma amida (como dimetilformamida (DMF)) ou N(25 alquilpirrolidona (como N-octilpirrolidona, N-dodecilpirrolidona oúi N-metilpirrolidona (NMP)). Consulte também, WO99/19307, WO97/06151Í, WO97/05119 e WO96/41804. As desvantagens desses métodos são aquelas que os rendimentos dos produtos desejados são frequentemente nãò
W02009/07750Õ (PCT/EP2008/067539), satisfatórios e as condições de reação frequentemente não permitem escalâs comerciais. Com relação à reação que usa n-BuLi, uma desvantagem : 1 adicional é que o reagente é muito caro e a reação tem que ser executada ém temperaturas baixas, que necessitam de equipamento de resfriamento especial. Escalas progressivas são, desse modo, elaboradas e caras.
Consequentemente, os métodos conhecidos da literatura sãjo, muitas vezes, não adequados para a síntese eficaz de tio-triazójis substituídos devido ao fato de que o rendimento não é suficiente e/ou as condições de reação e parâmetros como temperatura e/ou reagentes n^o são adequados para uma escala progressiva em relação a quantidadés industrialmente relevantes. Por exemplo, a reação que envolve basés fortes frequentemente resulta em uma grande quantidade de produtós secundários e baixos rendimentos dos produtos desejados. Entre outras coisas, devido ao fato de alguns compostos de tio-triazol serem compostós ativos como fungicidas promissores, existe uma necessidade crescente de processos aprimorados que produzam facilmente os compostos de tiotriazol disponíveis. j
Recentemente, foi revelado de modo surpreendente uma síntese geral altamente eficaz para a introdução de enxofre em compostos que contêiin grupo triazol envolvendo o uso de um reagente de Grignard. O processo da i
invenção representa um método novo e geral para obter compostos contendjo um grupo tio-triazol. Uma etapa chave no processo de acordo com a invençãjo é a desprotonação dos compostos de triazol (IV) respectivos com o uso de um reagente de Grignard, desse modo, resultando na formação de um compostb (llla) e/ou (lllb) (ver abaixo). I
Em conformidade, um aspecto da presente invenção é um processo para preparar um composto (llla) |
Ν
Figure BR112012023157B1_D0001
MgQ (Ma) que compreende a etapa (i) reagir um composto de triazol de fórmula (IV)
N
Figure BR112012023157B1_D0002
(IV)
N
R com um reagente de Grignard R1MgQ (V), em que as variáveis são definidas conforme a seguir:
R é um grupo orgânico;
Q é R1 ou X, em que X é halogênio; e
R1 é CrC-io-alquila, C2-C10-alquenila, C2-Cio-alquinila, C3-C8cicloalquila ou C6-Ci0-arila, em que a arila é não substituída ou substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e Ci-C4-alquila.
O composto (llla) pode ser adicionalmente reagido com um eletrófilo adequado para resultar diretamente em um composto que contém um grupo tio-triazol alvo de fórmula (I)
N
Figure BR112012023157B1_D0003
N
I
R
SY (I)
Alternativamente, de acordo com a invenção, o composto (llla) pode ser transformado em um tiolato de magnésio (lia) 'SMgQ (Ha) com o uso de enxofre. O intermediário (lia) pode ser adicionalmente reagido com um composto alvo (I) pela protonação do tíolato de magnésio (lia) ou pela reação do mesmo com um composto eletrofíliço adequado. j
Em conformidade, a presente invenção fornece um processo pata preparar um composto que contém um grupo tio-triazol de fórmula (I), em qibe as variáveis têm os seguintes significados: j
R é um grupo orgânico; [
Y é hidrogênio, halogênio, Ci-C8-alquila, Ci-C8-haloalquilá, C2-C8-alquenila, C2-C8-haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8-haloalquinila, 06Cw-arila, um heterociclo aromático de cinco, seis, sete, oito, nove ou dez membros que contém um, dois, três ou quatro heteroátomos a partir do grupo que consiste em O, N e S, C(=S)R9, SO2R10 ou CN; em que
R9 é NA3A4; em que A3, A4 independentemente um do outro são hidrogênio, Ci-C8-alquila, CrCs-haloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C^haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8-haloalquinila, C3-C8-cicloalquila, C3-Cèhalocicloalquila, C3-C8-cicloalquenila, C3-C8-halocicloalquenila, C6-Ci0-arila, um heterociclo aromático de cinco, seis, sete, oito, nove ou dez membros quje contém um, dois, três ou quatro heteroátomos a partir do grupo que consistè em O, N e S; |
R10 é Ci-C8-alquila, fenil-Ci-C8-alquila ou fenila, em que oís grupos fenila são, em cada caso, não substituídos ou substituídos por um, doiè ou três grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e CrC^alquila. )
Outro aspecto da presente invenção é um composto de fórmula (llla) e (lllb) (ver abaixo) e a síntese e uso do mesmo. Ainda outro aspecto dá presente invenção é um composto de fórmula (lia) e a síntese e uso dó mesmo. Adicionalmente, a presente invenção também se refere ao uso de um reagente de Grignard R1MgQ (V), conforme definido e preferencialmenté definido no presente documento, para a síntese de um composto que contém) l
um grupo tio-triazol de fórmula (I) conforme definido em detalhes no presente) documento, incluindo as realizações específicas e/ou preferenciais do mesmo, j
Os grupos tio-triazóis de fórmula geral (I) podem estar presentes) em duas formas tautoméricas (especialmente, no caso Ύ é hidrogênio) - aj forma tiol de fórmula (Ia) ou na forma tiono de fórmula (Ib) (
Figure BR112012023157B1_D0004
Figure BR112012023157B1_D0005
Entretanto, para fins de simplicidade, geralmente apenas uma daé duas formas, principalmente a forma tiol é mostrada aqui. I
Em algumas das definições dos símbolos nas fórmulas dadas nq presente documento, os termos coletivos são usados os quais são geralmentq representativos dos substituintes a seguir: | halogênio: flúor, cloro, bromo e iodo; [ alquila e as quantidades de alquila de grupos compósitos como) por exemplo, alquilamino: radicais de hidrocarboneto ramificados ou de cadeid reta saturados que têm 1 a 4, 6, 8 ou 12 átomos de carbono, por exemplo, CÉ ) j
C6-alquiIa, como metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2| metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutilaj
2,2-dimetilpropila, 1 -etilpropila, hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1} metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1 -dimetilbutila, 1,220 dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2-trimetiIpropila, 1etil-1 -metilpropila e 1 -etil-2-metilpropila; [ haloalquila: alquila conforme mencionado acima, em que alguné ou todos os átomos de hidrogênio nesses grupos são substituídos por átomoé de halogênio conforme mencionado acima; em particular, C-i-C2-haloalquila,j como clorometila, bromometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila,] difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila,
2.2- dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, pentafluoroetila ou 1,1,1trifluoroprop-2-ila alquenila e também as quantidades de alquenila em gruposi compósitos, como alquenilóxi: radicais de hidrocarboneto ramificados ou dei cadeia reta não saturados que têm 2a 4, 2 a 6 ou 2 a 8 átomos de carbono e uma ligação dupla em qualquer posição. De acordo com a invenção, pode ser preferível usar pequenos grupos alquenila, como C2-C4-alquenila; por outro lado, também pode ser preferível empregar grupos alquenila maiores, como C5Cg-alquenila. Os exemplos de grupos alquenila são, por exemplo, C2-C6alquenila, como etenil, 1-propenila, 2-propenila, 1-metiletenila, 1-butenila, 2-j butenila, 3-butenila, 1-metil-1-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-metil-2-propenila,í 2-metil-2-propenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1-metil-1-( butenila, 2-metil-1 -butenila, 3-metil-1 -butenila, 1-metil-2-butenila, 2-metil-2-{ butenila, 3-metil-2-butenila, 1-metil-3-butenila, 2-metil-3-butenila, 3-metil-3-( butenila, 1,1-dimetil-2-propenila, 1,2-dimetil-1-propenila, 1,2-dimetil-2-propenila,í 1-etil-1-propenila, 1-etiI-2-propenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4hexenila, 5-hexenila, 1-metil-1-pentenila, 2-metil-1-pentenila, 3-metil-1pentenila, 4-metil-1-pentenila, 1-metil-2-pentenila, 2-metil-2-pentenila, 3-metil-2-í pentenila, 4-metil-2-pentenila, 1-metil-3-pentenila, 2-metil-3-pentenila, 3-metil-3-( pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-metil-4-pentenila, 2-metil-4-pentenila, 3-metil-4-j pentenila, 4-metil-4-pentenila, 1,1-dimetil-2-butenila, 1,1-dimetil-3-butenila, 1,2dimetil-1 -butenila, 1,2-dimetil-2-butenila, 1,2-dimetil-3-butenila, 1,3-dimetil-1 -j butenila, 1,3-dimetil-2-butenila, 1,3-dimetil-3-butenila, 2,2-dimetil-3-butenila,
2.3- dimetil-1 -butenila, 2,3-dimetil-2-butenila, 2,3-dimetil-3-butenila, 3,3-dimetil25
1-butenila, 3,3-dimetil-2-butenila, 1 -etil-1 -butenila, 1 -etil-2-butenila, 1-etil-3butenila, 2-etil-1 -butenila, 2-etil-2-butenila, 2-etil-3-butenila, 1,1,2-trimetil-2-j propenila, 1-etil-1-metil-2-propenila, 1-etil-2-metil-1-propenila e 1 -etil-2-metil-2-{ propenila; [ haloalquenila: alquenila conforme definido acima, em que alguná ou todos os átomos de hidrogênio nesses grupos são substituídos por átomoá de halogênio conforme descrito acima mediante haloalquila, em particular, por flúor, cloro ou bromo;
alcadienila: radicais de hidrocarboneto ramificados ou de cadeiá reta não saturados que têm 4 a 6 ou 4 a 8 átomos de carbono e duas ligaçõed duplas em qualquer posição; | alquinila e as quantidades de alquinila em grupos compósitos: grupos de hidrocarboneto ramificado ou de cadeia reta que têm 2 a 4, 2 a 6 oü 2 a 8 átomos de carbono e uma ou duas ligações triplas em qualquer posiçãoj por exemplo, C2-C6-alquinila, como etinila, 1 -propinila, 2-propinila, 1 -butinila, 2| butínila, 3-butinila, 1 -metil-2-propinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4] pentinila, 1 -metil-2-butiniIa, 1-metil-3-butinila, 2-metil-3-butinila, 3-metil-1butinila, 1,1-dimetil-2-propinila, 1-etil-2-propiniIa, 1-hexinila, 2-hexinila, 3hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila, 1-metil-2-pentinila, 1-metil-3-pentinila, 1-metil-4í pentinila, 2-metil-3-pentinila, 2-metil-4-pentinila, 3-metil-1 -pentinila, 3-metil-4) pentinila, 4-metil-1 -pentinila, 4-metil-2-pentinila, 1,1 -dimetil-2-butinila, 1,1} dimetil-3-butinila, 1,2-dimetil-3-butinila, 2,2-dimetil-3-butiniIa, 3,3-dimetil-1} butinila, 1-etil-2-butinila, 1 -etil-3-butinila, 2-etil-3-butinila e 1 -etil-1 -metil-2propinila;
haloalquinila: alquinila conforme definido acima, em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio nesses grupos são substituídos por átomos dè halogênio conforme descrito acima mediante haloalquila, em particular, por flúor, cloro ou bromo;
cicloalquila e também as quantidades de cicloalquila em grupos} compósitos: grupos de hidrocarboneto saturado mono ou bicíclicos que têm 3 a 8, em particular, 3 a 6, membros de anel de carbono, por exemplo, C3-C6-j cicloalquila, como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexilaj halocicloalquila: cicloalquila conforme definido acima, em que alguns ou todos} i
os átomos de hidrogênio nesses grupos são substituídos por átomos de} halogênio conforme descrito acima mediante haloalquila, em particular, poij flúor, cloro ou bromo; ( cicloalquenila: grupos de hidrocarboneto monoinsaturadj monocíclicos que têm, de preferência, 3 a 8 ou 4 a 6, em particular, 5 a 6, membros de anel de carbono, como ciclopenten-1-ila, ciclopenten-3-ila, ciclohexen-1-ila, ciclohexen-3-ila, ciclohexen-4-ila e similares; ) halocicloalquenila: cicloalquenila conforme definido acima, em quê alguns ou todos os átomos de hidrogênio nesses grupos são substituídos ροή átomos de halogênio conforme descrito acima mediante haloalquila, em} particular, por flúor, cloro ou bromo; I alcoxi: um grupo alquila conforme definido acima que é ligado por meio de um oxigênio, de preferência, que tem 1 a 8, com mais preferência, 2 a 6, átomos de carbono. Os exemplos são: metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-metiletóxi, butóxi, 1-metilpropóxi, 2-metilpropóxi ou 1,1-dimetiletóxi e, também, por exemplo, pentóxi, 1-metilbutóxi, 2-metilbutóxi, 3-metilbutóxi, 1,1-dimetilpropóxi,
1.2- dimetilpropóxi, 2,2-dimetilpropóxi, 1 -etilpropóxi, hexóxi, 1-metilpentóxi, 2-( metilpentóxi, 3-metilpentóxi, 4-metilpentóxi, 1,1-dimetilbutóxi, 1,2-dimetilbutóxi,
1.3- dimetilbutóxi, 2,2-dimetilbutóxi, 2,3-dimetilbutóxi, 3,3-dimetilbutóxi, 125 etilbutóxi, 2-etilbutóxi, 1,1,2-trimetilpropóxi, 1,2,2-trimetilpropóxi, 1-etil-1metilpropóxi ou 1 -etil-2-metilpropóxi;
haloalcóxi: alcoxi conforme definido acima, em que alguns ou todos os átomos de hidrogênio nesses grupos são substituídos por átomos de halogênio conforme descrito acima mediante haloalquila, em particular, por flúor, cloro ou bromo. Os exemplos são OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2Clj OCHCI2, OCCI3, clorofluorometóxi, diclorofluorometóxi, clorodifluorometóxi, 2) fluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 2-bromoetóxi, 2-iodoetóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-j trifluoroetóxi, 2-cloro-2-fluoroetóxi, 2-cloro-2,2-difluoroetóxi, 2,2-dicloro-2( fluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, OC2F5, 2-fluoropropóxi, 3-fluoropropóxi, 2,2difluoropropóxi, 2,3-difluoropropóxi, 2-cloropropóxi, 3-cloropropóxi, 2,3dicloropropóxi, 2-bromopropóxi, 3-bromopropóxi, 3,3,3-trifluoropropóxi, 3,3,34 tricloropropóxi, OCH2-C2F5, OCF2-C2F5, 1-(CH2F)-2-fluoroetóxi, 1-(CH2CI)-2-j cloroetóxi, 1-(CH2Br)-2-bromoetóxi, 4-fluorobutóxi, 4-clorobutóxi, 4-bromobutóxí í
ou nonafluorobutóxi; e também 5-fluoropentóxi, 5-cloropentóxi, 5-bromopentóxi,| 5-iodopentóxi, undecafluoropentóxi, 6-fluorohexóxi, 6-clorohexóxi, 6bromohexóxi, 6-iodohexóxi ou dodecafluorohexóxi. I alquileno; cadeias não ramificadas divalentes de grupos CH2. A preferência é dada para Ci-C6-alquileno, mais preferência para C2-C4-alquileno;[ adicionalmente, pode ser preferível usar grupos Ci-C3-alquileno. Os exemplos; de radicais alquileno preferenciais são CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2,|
CH2(CH2)2CH2, CH2(CH2)3CH2 e CH2(CH2)4CH2;
um heterociclo parcialmente insaturado ou saturado de 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9 ou 10 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos a partir do grupo!
que consiste em O, N e S, em que o heterociclo em questão pode ser ligado! por meio de um átomo de carbono ou, se presente, por meio de um átomo dei nitrogênio. De acordo com a invenção, pode ser preferível para o heterociclo! em questão ser ligado por meio de carbono, por outro lado, também pode ser!
preferível para o heterociclo ser ligado por meio de nitrogênio. Em particular:
- um heterociclo saturado de três ou quatro membros (no presente documento abaixo também chamado de heterociclila) que contém um ou dois heteroátomos a partir do grupo que consiste em O, N e S como membros de anel; (
- um heterociclo parcialmente insaturado ou saturado de cinco oú seis membros que contém um, dois, três ou quatro heteroátomos a partir dó grupo que consiste em O, N e S como membros de anel: por exemplo; heterociclos parcialmente insaturados ou saturados monocíclicos que, em 5 adição a membros de anel de carbono, contêm um, dois ou três átomos de nitrogênio e/ou um átomo de oxigênio ou enxofre ou um ou dois átomos dó oxigênio e/ou de enxofre, por exemplo, 2-tetraidrofuranila, 3-tetraidrofuranila, 2tetraidrotienila, 3-tetraidrotienila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 3-isoxazolidinila, 4-isoxazolidinila, 5-isoxazolidinila, 3-isotiazolidinila, 4-isotiazolidinila, 5-j 10 isotiazolidinila, 3-pirazolidinila, 4-pirazolidinila, 5-pirazolidinila, 2-oxazolidinila, 4-j oxazolidinila, 5-oxazolidinila, 2-tiazolidinila, 4-tiazolidinila, 5-tiazolidinila, 2-j imidazolidinila, 4-imidazoíidinila, 1,2,4-oxadiazolidin-3-ila, 1,2,4-oxadiazolidin-5-j ila, 1,2,4-tiadiazolidiri-3-ila, 1,2,4-tiadiazolidin-5-ila, 1,2,4-triazolidin-3-ila, 1,3,4oxadiazolidin-2-ila, 1,3,4-tiadiazolidin-2-ila, 1,3,4-triazolidin-2-ila, 2,3-diidrofur-2-j 15 ila, 2,3-diidrofur-3-ila, 2,4-diidrofur-2-ila, 2,4-diidrofur-3-ila, 2,3-diidrotien-2-ila,|
2,3-diidrotien-3-ila, 2,4-diidrotien-2-ila, 2,4-diidrotien-3-ila, 2-pirrolin-2-ila, 2-j pirrolin-3-ila, 3-pirrolin-2-ila, 3-pirrolin-3-ila, 2-isoxazolin-3-ila, 3-isoxazolin-3-ila,| 4-isoxazolin-3-ila, 2-isoxazolin-4-ila, 3-isoxazolin-4-ila, 4-isoxazolin-4-ila,
3-isoxazolin-5-ila, 4-isoxazolin-5-ila, 2-isotiazolin-3-ila,
2-isoxazolin-5-ila, 20 3-isotiazolin-3-ila,
4-isotiazolin-3-ila, 2-isotiazolin-4-ila, 3-isotiazolin-4-ila,|
4-isotiazolin-4-ila, 2-isotiazolin-5-ila, 3-isotiazolin-5-ila, 4-isotiazolin-5-ila, 2,3diidropirazol-1 -ila, 2,3-diidropirazol-2-ila, 2,3-diidropirazol-3-ila, 2,3-diidropirazol-j 4-ila, 2,3-diidropirazol-5-ila, 3,4-diidropirazol-1-ila, 3,4-diidropirazol-3-ila, 3,4diidropirazol-4-ila, 3,4-diidropirazol-5-ila, 4,5-diidropirazol-1-ila, 4,5-diidropirazol-j 3-ila, 4,5-diidropirazol-4-ila, 4,5-diidropirazol-5-ila, 2,3-diidrooxazol-2-ila, 2,3-! diidrooxazol-3-ila, 2,3-diidrooxazol-4-ila, 2,3-diidrooxazol-5-ila, 3,4-diidrooxazol2-ila, 3,4-diidrooxazol-3-ila, 3,4-diidrooxazol-4-ila, 3,4-diidrooxazol-5-ila, 3,4-1 diidrooxazol-2-ila, 3,4-diidrooxazol-3-ila, 3,4-diidrooxazol-4-ila, 2-piperidinila, 325 piperidinila, 4-piperidinila, 1,3—dioxan—5—ila, 2-tetraidropiranila, 4tetraidropiranila, 2-tetraidrotienila, 3-hexahidropiridazinila, 4hexahidropiridazinila, 2-hexahidropirimidinila, 4-hexahidropirimidinila, 5hexahidropirimidinila, 2-piperazinila, 1,3,5-hexahidrotriazin-2-ila e 1,2,4-j hexahidrotriazin-3-ila e também os radicais —ilideno correspondentes;
- um heterociclo parcialmente insaturado ou saturado de sete membros que contém um, dois, três ou quatro heteroátomos a partir do grupo) que consiste em O, N e S como membros de anel: por exemplo, heterociclosj mono e bibíclicos que têm 7 membros de anel que, em adição a membros de) anel de carbono, contêm um, dois ou três átomos de nitrogênio e/ou um átomo de oxigênio ou de enxofre ou um ou dois átomos de oxigênio e/ou enxofre, por exemplo, tetra e hexahidroazepinila, como 2,3,4,5-tetraidro[1H]azepin-1-,-2-,-3-j ,-4-,-5-,-6- ou-7-ila, 3,4,5,6-tetraidro[2H]azepin-2-,-3-,-4-,-5-,-6- ou-7-ila, 2,3,4,7tetraidro[1H]azepin-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6- ou -7-ila, 2,3,6,7-tetraidro[1H]azepin-1-,2-,-3-,-4-,-5-,-6- ou -7-ila, hexahidroazepin-1-,-2-,-3- ou -4-ila, tetra- e hexahidrooxepinila como 2,3,4,5-tetraidro[1H]oxepin-2-,-3-,-4-,-5-,-6- ou -7-ila, 2,3,4,7-tetraidro[1H]oxepin-2-,-3-,-4-,-5-,-6- ou -7-ila, 2,3,6,7tetraidro[1H]oxepin-2-,-3-,-4-,-5-,-6- ou-7-ila, hexahidroazepin-1-,-2-,-3- ou -4ila, tetra- e hexahidro-1,3-diazepinila, tetra e hexahidro-1,4-diazepinila, tetra e hexahidro-1,3-oxazepinila, tetra e hexahidro-1,4-oxazepinila, tetra e hexahidro-l
1,3-dioxepinila, tetra e hexahidro-1,4-dioxepinila e os radicais ilideno) correspondentes; l
- um heterociclo aromático de 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos a partir do grupo que consiste em O, N e S: em particular, um heterociclo mono ou bicíclico aromático de cinco ou seis) membros que contém um, dois, três ou quatro heteroátomos a partir do grupo que consiste em O, N e S: o heterociclo em questão pode ser ligado por meio de um átomo de carbono ou, se presente, por meio de um átomo de nitrogênio. )
De acordo com a invenção, pode ser preferível para o heterociclo em questãb ser ligado por meio de carbono, por outro lado, também pode ser preferívèl para o heterociclo ser ligado por meio de nitrogênio. O heterociclo é, eijn particular: [
- heteroarila de 5 membros que contém um dois, três ou quatrfo átomos de nitrogênio ou um, dois ou três átomos de nitrogênio e/ou um átomfo de enxofre ou de oxigênio, em que a heteroarila pode ser ligada por meio d{e carbono ou nitrogênio, se presente: grupos heteroarila de 5 membros que, em adição a átomos de carbono, podem conter um a quatro átomos de nitrogênio ou um, dois ou três átomos de nitrogênio e/ou um átomo de enxofre ou de oxigênio como membros de anel, por exemplo, furila, tienila, pirrolila, pirazolilá, imidazolila, triazolila (1,2,3-; 1,2,4-triazolila), tetrazolila, oxazolila, isoxazolilá,
1.3.4- oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila e tiadiazolila, em particular, 2-furila, 3furila, 2-tienila, 3-tienila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 515 isoxazolila, 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5-isotiazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 5pirazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila, 1,2,4-oxadiazol-5-ila, 1,2/tiadiazol-3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,3,4-oxadiazol-2-ilâ,
1.3.4- tiadiazol-2-ila e 1,3,4-triazol-2-ila; |
- heteroarila de 6 membros que contém um, dois, três ou quatró, preferencialmente um, dois ou três átomos de nitrogênio, em que a heteroarilja pode ser ligada por meio de carbono ou nitrogênio, se presente: grupós heteroaril de 6 anéis que, em adição a átomos de carbono, podem conter um ja quatro ou um, dois ou três átomos de nitrogênio como membros de anel, pór exemplo, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4triazinila, 1,3,5-triazinila, em particular, 2-piridinila, 3-piridinila, 4-piridinila, 3piridazinila, 4-piridazinila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidiniIa, 2-pirazinilq,
1.3.5- triazin-2-ila e 1,2,4-triazin-3-ila.
A revelação da presente invenção é que, em última análise, essa oferece um método muito geral para introduzir enxofre em grupos triaz0l. Portanto, R em princípio pode ser qualquer grupo orgânico que permite [a execução das etapas de reação de acordo com o processo da invençãio, resulotando, finalmente, em grupos triazol contendo grupo tio. Se necessárip, alguns grupos reativos dentro do grupo orgânico podem ser protegidos pòr meio de grupos de proteção adequados. Faz parte da habilidade de um indivíduo da técnica escolher grupos adequados e é de conhecimento geral do indivíduo versado como inserir e remover tais grupos. j
Importantes compostos pesticidas transportam um grupo tiòtriazol. Em particular, existem compostos de fórmula (I) conhecidos que são eficazes contra fungos fitopatogênicos. De acordo com um aspecto da presenie invenção, os compostos de fórmula (I) são compostos ativos para controlár fungos fitopatogênicos. Desse modo, os compostos que podem vantajosamente ser sintetizados com o uso do novo processo da invenção são, por exemplo, compostos fungicidas da classe de composto de triazol. j
Por exemplo, o processo da invenção mostrou-se muito útil para ja síntese de compostos de tio-triazol fungicidas da classe de composto de triazól que contêm um grupo epóxido. Os compostos que contêm grupos funcionais lábeis como um grupo epóxido podem muitas vezes não ser sintetizados dje modo eficaz e/ou econômico por meio de processos da técnica anterior. Tajs compostos são, por exemplo, descritos nos documentos WO96/38440, W02009/077471 (PCT/EP2008/067483), W02009/077443 (PCT/EP2008/067394) W02009/077500 (PCT/EP2008/067545) ò
W02009/077497 (PCT/EP2008/067539), EP09178224 (PCT/EP2010/068848^,
EP09178291 (PCT/EP2010/068853) e EP09178288 (PCT/EP2010/068790), em que nesses documentos também se descreve a atividade fungicida dos ditos compostos. Nos ditos pedidos de patente, também são revelados os compostos de triazol respectivos (sem grupo de enxofre) e sua síntese. |
A seguir, o significado dos substituintes dos compostos usados de acordo com a invenção é definido adicionalmente. Deste modo, em cada casb, os substituintes se destinam a ter os significados dados e o significado preferencial em sua própria ou em qualquer combinação com os significados ou significados preferenciais de qualquer outro substituinte. j
Em conformidade, em um aspecto do processo da invenção, R nos compostos (I) e os precursores dos mesmos, em particular, em compostas (IV), tem o significado a seguir (1): (
Figure BR112012023157B1_D0006
em que # significa o ponto de ligação com o grupo triazol e A e B são conforme definidos a seguir: ]
A ou B é um heterociclo parcialmente insaturado oju saturado de três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez membros ou heterociclo aromático de cinco, seis, sete, oito, nove ou dez membros, em qub o heterociclo contém, em cada caso, um, dois, três ou quatro heteroátomos a partir do grupo que consiste em O, N e S; é naftila ou fenila; j e a outra respectiva variável B ou A tem um dos significadojs mencionados acima para A ou B ou é CrCs-alquila, Ci-C8-haloalquila, C2-C^alquenila, C2-C8-haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8-haloalquinila, C3-Cècicloalquila, C3-C8-halocicloalquila, naftila ou benzodioxolila; ) em que A e/ou B, independentemente um do outro, são não substituídos ou substituídos por um, dois, três ou quatro substituintes L selecionados independentemente; em que l
L é halogênio, ciano, nitro, cianato (OCN), C-i-C8-alquila, C-iíC8-haloalquila, fenil-Ci-C6-alquilóxi, C2-C8-alquenila, C2-C8-haloalquenila, C215
C8-alquinila, C2-C8-haloalquinila, C4-Cio-alcadienila, C4-Cio-haloalcadienila, CiC8-alcóxi, CrCs-haloalcóxi, Ci-C8-alquilcarbonilóxi, C-i-C8-alquilssulfonilóxi, Cj2C8-alquenilóxi, C2-C8-haloalquenilóxi, C2-C8-alquinilóxi, C2-C8-haloalquiniló>j:i, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-halocicloalquila, C3-C8-cicloalquenila, C3-Cishalocicloalquenila, C3-C8cicloalcóxi, C3-C6-cicloalquenilóxi, hidroxiimino-CrCsalquila, C-i-C6-alquileno, oxi-C2-C4-alquileno, oxi-C-|-C3-alquilenóxi, Ci-C8alcoximino-Ci-C8-alquila, C2-C8-alqueniloximino-Ci-C8-alquila, C2-Cbalquiniloximino-Ci-C8-alquila, S(=O)nA1, C(=O)A2, C(=S)A2, NA3A4, fenil-Ci-Cèalquila, fenila, fenilóxi ou um heterociclo aromático, parcialmente insaturado cju saturado de cinco ou seis membros que contém um, dois, três ou quatijo heteroátomos a partir do grupo que consiste em O, N e S; em que n, A1, A2, A5, A6 são conforme definidos abaixo: j n é 0, 1 ou 2; j
A1 é hidrogênio, hidroxila, Ci-C8-alquila, CrCs-haloalquila, amino, Ch-Cs-alquilamino ou di-Ci-C8-alquilamino,
A2 é um dos grupos mencionados para A1 ou C2-C8-alquenilá, C2-C8-haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8-haloalquinila, CrCs-alcóxi, CrC8haloalcóxi, C2-C8-alquenilóxi, C2-C8-haloalquenilóxi, C2-C8-alquinilóxi, C2-Céhaloalquinilóxi, C3-C8-cicloalquila,C3-C8-halocicloalquila, C3-C8-cicloalcóxi op C3-C8-halocicloalcóxi;
A5, A6 independentemente um do outro são hidrogênio, Ch-Cgalquila, Ci-C8-haloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8-haloalquinila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-halocicloalquila, C3-C^cicloalquenila ou C3-C8-halocicloalquenila; i em que os grupos alifáticos e/ou alicíclicos e/ou aromáticos das definições de radical de L para sua parte podem transportar um, dois, três op í
quatro grupos RL idênticos ou diferentes: [
Rl é halogênio, ciano, nitro, Ci-C8-alquila, Ci-C8-haloalquilaj,
Ci-Ce-alcóxi, CrCs-haloalcóxi, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-halocicloalquila, C3-Cscicloalquenila, C3-C8-cicloalcóxi, C3-C8-halocicloalcóxi, Ci-Cs-alquilcarbonilà, Ci-Cs-alquilcarbonilóxi, CrCs-alcoxicarbonila, amino, Ci-C8-alquilamino, di-CjCs-alquilamino.
No grupo (1), é dada preferência particular aos significados a seguir dos substituintes, em cada caso, em seus próprios ou em combinação.
De acordo com uma realização, A e B independentemente representam fenila não substituída ou fenila substituída contendo um, dois, três ou quatro substituintes L independentemente selecionados. )
De acordo com uma realização específica, A é fenila não substituída.
De acordo com uma realização adicional, A é fenila, contendo unh, dois, três ou quatro, em particular, um ou dois, substituintes }L independentemente selecionados, em que L é conforme definido ou como preferencialmente definido no presente documento. De acordo com um aspectjo dessa realização, um dos substituintes está na posição 4 (para) do anel fenila. De acordo com um aspecto adicional, L é, em cada caso, independentementè selecionado a partir de F, Cl, Br, nitro, fenila, fenóxi, metila, etila, iso-propilá, terc-butila, metóxi, etóxi, trifluorometila, triclorometila, difluorometilá, difluoroclorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi e trifluoroclorometila. Dê acordo com outro aspecto específico, L é, em cada caso, independentementè selecionado a partir de F, Cl e Br, em particular, F e Cl. [
De acordo com outra realização, A é fenila monossubstituídá, contendo um substituinte L, em que L é conforme definido ou conformè preferencialmente definido no presente documento. De acordo com um aspecto, o dito substituinte está na posição para. |
De acordo com uma realização específica, A é 3-fluorofenila. |
De acordo com outra realização, A é fenila, contendo dois ou trêè substituintes L independentemente selecionados. j
De acordo com outra realização preferencial da invenção, A) é fenila que é substituída por um F e contém um substituinte L adicional, em qüe a fenila pode conter adicionalmente um ou dois substituintes L selecionados independentemente um do outro, em que L é conforme definido óu preferencialmente definido no presente documento. De acordo com urda realização preferencial, A é um grupo A-1 I
Figure BR112012023157B1_D0007
A-1 em que # significa o ponto de ligação do anel fenila com o an[el oxirano; e
L2 é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, N02, fenila, halogenfenila, fenóxi, halogenfenóxi, C-i-C4-alquila, Ci-C4-haloalquila, cjiC4-alcóxi, CrCzrhaloalcóxi e Ci-C4-haloalquiltio; j
L3 é independentemente selecionado a partir do grupo aiie consiste em F, Cl, Br, NO2, fenila, halogenfenila, fenóxi, halogenfenóxi, Ci C4alquila, C-i-C4-haloalquila, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-haloalcóxi e Ci-C4-haloalquiltio; e m é 0, 1 ou 2. j
Em uma realização, L2 é selecionado a partir do grupo qüe consiste em F, Cl, metila, metóxi, CF3, CHF2, OCF3, OCF3 e OCHF2. De acordo com uma realização mais específica, L2 é F ou Cl.
Em uma realização, L3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, metila, metóxi, CF3, CHF2, OCF3, OCF3 φ OCHF2. De acordo com uma realização mais específica, L3 té independentemente F ou Cl. i
De acordo com uma realização preferencial, m = 0. De acordo com uma realização preferencial adicional, m = 1.
Na fórmula A-1, o substituinte de flúor está, de acordo com unja realização preferencial, na posição 4. |
De acordo com ainda outra realização, A é fenila dissubstituídja, contendo exatamente dois substituintes L que são independentemente selecionados um do outro, em que L é conforme definido ou conforme preferencialmente definido no presente documento. Em particular, L é, em cada caso, independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, Ci-C4-alquila, Cj-iC4-haloalquila e C-i-C4-alcóxi, em particular, selecionado a partir de F, Cl, C4C4-alquila, Ci-C4-haloalquila e Ci-C4-alcóxi, em particular, selecionado a partir de F, Cl, metila, trifluorometila e metóxi. De acordo com um aspecto adicionàl dessa realização, o segundo substituinte L é selecionado a partir de metila, metóxi e cloro. De acordo com outro aspecto, um dos substituintes está ria posição 4 do anel fenila. De acordo com outro aspecto específico, A é fenila contendo um F e exatamente um substituinte L adicional conforme definido òu preferencialmente definido no presente documento.
De acordo com ainda uma realização preferencial adicional, A e fenila dissubstituída que contém um F e um substituinte L adicional selecionado a partir do grupo que consiste em Cl, Ci-C4-alquila, C-i-C4-haloalquila e C-i-C4alcóxi, em particular, selecionado a partir do grupo que consiste em Cl, metilà, trifluorometila e metóxi. O segundo substituinte L é especificamenie selecionado a partir do grupo que consiste em metila, metóxi e cloro. De acordo com um aspecto da mesma, um dos substituintes está localizado na posição do anel fenila.
De acordo com outra realização específica, A é 2,4-fenia dissubstituída. De acordo com ainda outra realização específica, A é 2,3-fenia dissubstituída. De acordo com ainda outra realização específica, A é 2,5-feni a dissubstituída. De acordo com ainda outra realização específica, A é 2,6-feni a dissubstituída. De acordo com ainda outra realização específica, A é 3,4-fenila dissubstituída. De acordo com ainda outra realização específica, A é 3,5-fenilaj dissubstituída. I
De acordo com uma realização preferencial adicional da invenção, A é fenila que é substituída por exatamente dois F. De acordo com um aspecto, A é 2,3-difluoro-substituído. De acordo com um aspecto adicional, A é 2,4difluoro-substituído. De acordo com ainda um aspecto adicional, A é 2,5-j difluoro-substituído. De acordo com ainda um aspecto adicional, A é 2,6-( difluoro-substituído. De acordo com ainda um aspecto adicional, A é 3,4difluoro-substituído. De acordo com ainda um aspecto adicional, A é 3,5difluoro-substituído. I
De acordo com uma realização adicional, A é fenila trissubstituída j contendo exatamente três substituintes L independentemente selecionados, em que L é conforme definido ou preferencialmente definido no presente documento. De acordo com ainda uma realização adicional, A é fenila que é substituída por exatamente três F. De acordo com um aspecto, A é 2,3,4trissubstituído, em particular, 2,3,4-trifluoro-substituído. De acordo com outro aspecto, A é 2,3,5-trissubstituído, em particular, 2,3,5-trifluoro-substituído. De acordo com ainda outro aspecto, A é 2,3,6-trissubstituído, em particular, 2,3,6trifluoro-substituído. De acordo com ainda outro aspecto, A é 2,4,6trissubstituído, em particular, 2,4,6-trifluoro-substituído. De acordo com ainda outro aspecto, A é 3,4,5-trissubstituído, em particular, 3,4,5-trifluoro-substituído. De acordo com ainda outro aspecto, A é 2,4,5-trissubstituído, em particular,
2,4,5-trifl uoro-s u bstitu ído.
De acordo com uma realização preferencial, B é fenila, que é não substituída ou fenila que contém um, dois, três ou quatro substituintes L independentemente selecionados, em que L é conforme definido ou preferencialmente definido no presente documento.
De acordo com uma realização da invenção, B é fenila não substituída. j
De acordo com uma realização adicional, B é fenila que contérin um, dois, três ou quatro substituintes L independentemente selecionados, erjn que L é conforme definido ou preferencialmente definido no presentje documento. i
De acordo com uma realização adicional, B é fenila que contérh um, dois ou três, preferencialmente, um ou dois substituintes L independentemente selecionados, em que L é conforme definido ou preferencialmente definido no presente documento. De acordo com um aspectò específico, L é, em cada caso, independentemente selecionado a partir de R, Cl, Br, metila, metóxi e trifluorometila. De acordo com ainda outra realização, B é fenila, que contém um, dois ou três, de preferência, um ou dois, substituintes de halogênio. I
De acordo com uma realização adicional, B é fenila que conténh um, dois, três ou quatro substituintes L, em que L é independentementê selecionado a partir de F, Cl, Br, metila, etila, iso-propila, terc-butila, metóxi, etóxi, trifluorometila, triclorometila, difluorometila, difluoroclorometilá, trifluorometóxi, difluorometóxi e difluoroclorometila. De acordo com um aspectò específico, L é, em cada caso, independentemente selecionado a partir de F, dl e Br. I
De acordo com ainda uma realização adicional, B é fenila não substituída ou fenila que contém um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, NO2, amino, Ci-C4jalquila, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-haloalquila, Ci-C4-haloalcóxi, Ci-C4-alquilamino, C-i 25 C4-dialquilamino, tio e C-i-C4-alquiltio.
De acordo com uma realização adicional, B é um anel fenila que é monossubstituído por um substituinte L, em que, de acordo com um aspecto especial dessa realização, L está localizado na posição orto para o ponto dò ligação do anel fenila com o anel oxirano. L é conforme definido ou preferencialmente definido no presente documento. De acordo com uma realização específica adicional, B é fenila de monocloro-substituído, erh particular, 2- clorofenila.
De acordo com uma realização adicional, B é fenila, que contem dois ou três, em particular, dois substituintes L independentementfe selecionados, em que L é conforme definido ou preferencialmente definido nò presente documento.
De acordo com uma realização adicional da invenção, B é um anel fenila que contém um substituinte L na posição orto e, adicionalmente, tenp í
um substituinte L independentemente selecionado adicional. De acordo com um aspecto, o anel fenila é 2,3-dissubstituído. De acordo com um aspecto adicional, o anel fenila é 2,4-dissubstituído. De acordo com ainda um aspecto adicional, o anel fenila é 2,5-dissubstituído. De acordo com ainda um aspectó adicional, o anel fenila é 2,6-dissubstituído. I
De acordo com uma realização adicional da invenção, B é urp anel fenila que contém um substituinte L na posição orto e, adicionalmentej, contém dois substituintes L independentemente selecionados adicionais. Dé acordo com um aspecto, o anel fenila é 2,3,5-trissubstituído. De acordo com um aspecto adicional, o anel fenila é 2,3,4-trissubstituído. De acordo com ainda um aspecto adicional, o anel fenila é 2,4,5-trissubstituído. )
Em uma realização adicional, B é fenila que contém uní substituinte L na posição 2 e um, dois ou três substituintes Ü independentemente selecionados adicionais. De acordo com uma realizaçãc preferencial, B é um grupo B-1
Figure BR112012023157B1_D0008
B-1 em que # significa o ponto de ligação do anel fenila com o anel oxirano; e
L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogêniò, C-|-C4-alquila, Ci-C4-haloalquila, Ci-C4-alcóxi, CrC4-haloalcóxi e Ci-CV haloalquiltio, de preferência, selecionado a partir do grupo que consiste em f, Cl, metila, etila, metóxi, etóxi, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 e SCF3; j
L2 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogêniò, Ci-C4-alquila, CrC^haloalquila, C-i-C4-alcóxi, C-i-C4-haloalcóxi e Ci-C|haloalquiltio, de preferência, selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, metila, etila, metóxi, etóxi, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 e SCF3; I
L3 é independentemente selecionado a partir do grupo quis consiste em halogênio, CrC4-alquila, Ci-C4-haloalquila, Ci-C4-alcóxi, CrC4haloalcóxi e Ci-C4-haloalquiltio, de preferência, selecionado a partir do grupó que consiste em F, Cl, metila, etila, metóxi, etóxi, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2 e SCF3; e m é 0, 1 ou 2. |
De acordo com uma realização preferencial, L1 é F. De acordo com outra realização preferencial, L1 é Cl. De acordo com uma realizaçãò preferencial adicional, L1 é metila. De acordo com ainda uma realizaçãò preferencial adicional, L1 é metóxi. De acordo com ainda uma realizaçãò preferencial adicional, L1 é CF3. De acordo com ainda uma realizaçãò preferencial adicional, L1 é OCF3 ou OCHF2. De acordo com uma realização preferencial, nos compostos de fórmula I de acordo com a invenção, B 4 então, fenila que contém um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, CH3, OCH3, CF3, CHF2, OCF3 e OCHF2 na posição 2 e um ou dois substituintes L independentemente selecionados adicionais.
De acordo com uma realização preferencial adicional, L2 é F. Dé acordo com outra realização preferencial, L2 é Cl. De acordo com umá realização preferencial adicional, L2 é metila. De acordo com ainda uma realização preferencial adicional, L2 é metóxi. De acordo com ainda umà realização preferencial adicional, L2 é CF3. De acordo com ainda uma realização preferencial adicional, L2 é OCF3ou OCHF2. I
De acordo com uma realização preferencial, L3 é F. De acordò com outra realização preferencial, L3 é Cl. De acordo com uma realizaçãò preferencial adicional, L3 é metila. De acordo com ainda uma realizaçãò preferencial adicional, L3 é metóxi. De acordo com ainda uma realizaçãò preferencial adicional, L3 é CF3. De acordo com ainda uma realizaçãò preferencial adicional, L3 é OCF3ou OCHF2.
De acordo com uma realização preferencial, m = 0; isto é, B é un) anel fenila dissubstituído. De acordo com um aspecto preferencial, B é um ane
2,3-fenila dissubstituído. De acordo com um aspecto preferencial adicional, o anel fenila B é 2,4-dissubstituído. De acordo com ainda um aspectò preferencial adicional, o anel fenila B é 2,5-dissubstituído. De acordo com aindaí um aspecto preferencial adicional, o anel fenila é 2,6-dissubstituído. (
De acordo com uma realização preferencial adicional, m = 1; istò é, B é um anel fenila trissubstituído. De acordo com um aspecto preferencial, d, anel fenila B é 2,3,5-trissubstituído. De acordo com outro aspecto adicionalj preferencial, o anel fenila B é 2,3,4-trissubstituído. De acordo com ainda uma| realização preferencial adicional, o anel fenila B é 2,4,5-trissubstituído.
Exceto se especificado em contrário, no grupo (1), L independentemente tem os significados preferenciais a seguir:
De acordo com uma realização, L é independentemente 25 selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, cianato (OCN), CrC^alquila, CrC4-haloalquila, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-haloalcóxi, C3-C6cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, S-A1, C(=O)A2, C(=S)A2, NA3A; em que A1,
A2, A5, A6 são conforme definidos abaixo:
A1 é hidrogênio, hidróxi, CrC^alquila, C1-C4-haloalquila; j
A2 é um dos grupos mencionados sob A1 ou Ci-C4-alcóxi, CjC4-haloalcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, C3-C6-cicloalcóxi ou Cf Cô-halocicloalcóxi;
A5, A6 independentemente um do outro são hidrogênio, C-i-CÇ alquila, Ci-C4haloalquila; | em que os grupos alifáticos e/ou alicíclicos das definições de radical de L para sua parte podem transportar um, dois, três ou quatro grupos Rl idênticos ou diferentes: )
Rl é halogênio, ciano, nitro, C-i-C4-alquila, Ci-C4-haloalquila, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-haloalcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila, amino, CrCs-alquilamino, di-Ci-C8-alquilamino. I
Adicionalmente, de preferência, L é independentementé selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, NO2, amino, Cq C4alquila, Ci-C4-haloalquila, Ci-C4-alcóxi, CrC4-haloalcóxi, C^^-alquilamino, di) Ci-C4-alquilamino, tio e C4-C4-alquiltio. j
Adicionalmente, de preferência, L é independentementé selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, Ci-C4-alquila, CrC4haloalquila, Ch^-alcóxi, CrC4-haloalcóxi e Ci-C4-haloalquiltio, em particular} halogênio, Ci-C4-alquila e Ci-C4-haloalquila. I
De acordo com uma realização preferencial adicional, L éj independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br,t CH3, C2H5i í-C3H7, t-C4H9, OCH3, OC2H5, CF3, CCI3, chf2, ccif2, OCF3, OCHF2 e SCF3, em particular, selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CF3, CHF2, OCF3i OCHF2 e SCF3. De acordo com um aspecto, L é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, CH3, OCH3, CF3, OCF3 e OCHF2. Pode ser preferível para L ser independentemente F ou Cl. j
De acordo com uma realização preferencial, A e B são conformê definidos a seguir: (
A fenila, que é não substituída ou substituída por um, dois ou três substituintes L que podem ser iguais ou diferentes, independentementie selecionados a partir de F, Cl, Br, nitro, fenila, fenóxi, metila, etila, terc-butilá, metóxi, etóxi, trifluorometila, triclorometila, difluorometila, difluoroclorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi e trifluorometiltio; e
B fenila, que é substituída por um, dois ou três substituintes que podem ser iguais ou diferentes, independentemente selecionados a part de F, Cl, Br, metila, etila, iso-propila, terc-butila, metóxi, etóxi, trifluorometilá, triclorometila, difluorometila, difluoroclorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi e trifluorometiltio.
Em grupos específicos (1) A e B são definidos conforme a seguir: A é fenila, 4-clorofenila, 2,4-clorofenila, 2-clorofenila, 215 fluorofenila, 4-fluorofenila, 4-metilfenila, 3-bromo-4-fluorofenila, 4-bromofenilà,
3,4-diclorofenila, 4-terc-butil-fenila, 3-clorofenila, 3,5-diclorofenila ou 4trifluorometoxifenila e B é 2-clorofenila. Em um grupo específico (1), A é 4jflourofenila e B é 2-clorofenila. i
A é 4-fluorofenila e B é 2-difluorometoxifenila. I
A é fenila, 4-clorofenila, 2,4-clorofenila, 2-clorofenila, 2fluorofenila, 4-metilfenila, 4-fluorofenila, 3-bromo-4-fluorofenila, 4-bromofenilaj,
3,4-diclorofenila, 4-terc-butil-fenila, 3-clorofenila, 3,5-diclorofenila ou 4Ítrifluorometoxifenila, e B é 2-fluorofenila. |
A é fenila, 4-clorofenila, 2,4-clorofenila, 2-clorofenila, 225 fluorofenila, 4-metilfenila, 4-fluorofenila, 3-bromo-4-fluorofenila, 4-bromofenila,
3,4-diclorofenila, 4-terc-butil-fenila, 3-clorofenila, 3,5-diclorofenila ou 4trifluorometoxifenila, e B é 2-bromofenila. j
Em grupos específicos adicionais (1), A e B são definidos conforme a seguir:
A é 2,4-difluorofenila e B é 2-clorofenila.
A é 3,4-difluorofenila e B é 2-clorofenila.
A é 2,4-difluorofenila e B é 2-fluorofenila.
A é 3,4-difluorofenila e B é 2-fluorofenila.
A é 2,4-difluorofenila e B é 2-trifluorometilfenila.
A é 3,4-difluorofenila e B é 2-trifluorometilfenila.
A é 3,4-difluorofenila e B é 2-metilfenila.
Em grupos específicos adicionais (1), A e B são definidos conforme a seguir:
A é fenila e B é 2,4-diclorofenila.
A é fenila e B é 2-fluoro-3-clorofenila.
A é fenila e B é 2,3,4-triclorofenila.
A é 4-fluorofenila e B é 2,4-diclorofenila.
A é 4-fluorofenila e B é 2-fluoro-3-clorofenila.
A é 4-fluorofenila e B é 2,3,4-triclorofenila.
A é 2-clorofenila e B é 2,4-diclorofenila.
A é 2-clorofenila e B é 2-fluoro-3-clorofenila.
A é 2-clorofenila e B é 2,3,4-triclorofenila.
Os significados descritos acima das variáveis A, B e L para grupos (1) se aplicam para R = grupo (1) em compostos (I) e, exceto se indicado em contrário, correspondentemente aos precursores dos compostos (I) e produtos secundários.
Os precursores para compostos (1)-(1), como os compostos respectivos (IV)-(1) podem ser sintetizados conforme descrito nos pedidos de patente mencionados acima.
Os compostos (IV)-(1) podem ser preparados em um modo vantajoso a partir dos compostos de fórmula (XI) (XI)
Α nos quais Ζ é um grupo de saída, como, por exemplo, halogênio (por exemplo Cl ou Br) ou OSO2R, em que R é C-i-C6-alquila, Ci-C6-haloalquila, arila ou arila substituída; OSO2R é, em particular, um grupo mesilato, triflato fenila ou toluenossulfonato. Para obter compostos de fórmula (IV)-(1), os;
compostos de fórmula (XI) são reagidos com 1,2,4-triazol e uma base como, j por exemplo, hidreto de sódio, por exemplo, em DMF. Consulte também, por) exemplo, EP0421125A2.
Os compostos de fórmula (XI) podem ser obtidos a partir dei compostos (XI), em que Z é um grupo hidróxi introduzindo 0 grupo de saída Zj por métodos conhecidos pelo indivíduo versado na técnica. Desse modo, o) composto hidróxi respectivo é reagido, por exemplo, com R-SO2Y, em que R é I conforme definido para a fórmula (XI) e Y é halogênio, em que R-SO2Y é, por j exemplo, cloreto de mesila, na presença de uma base (por exemplo, NEt3) (consulte, também, EP386557). Para obter compostos (XI), nos quais Z e halogênio, o composto hidróxi correspondente pode ser reagido com C(Hal)4 (Hal = Br ou Cl) com PPh3, por exemplo, em CH2CI2. Alternativamente, SOCI2/piridina pode ser usada (consulte, também, W02005/056548). Osj compostos hidróxi de fórmula (XI) (Z=OH) podem ser obtidos a partir de enaisj α,β-dissubstituídos do tipo de fórmula (
Figure BR112012023157B1_D0009
por epoxidação inicial, por exemplo, com H2O2 ou hidroperóxido de terc-butila, na presença de uma base como, por exemplo, NaOH ou por! reação com um perácido (por exemplo, MCPBA = ácido m-j cloroperoxibenzoico). O aldeído resultante pode, então, ser reduzido ao composto hidroxi, por exemplo, com NaBH4 (consulte, também, EP0386557A1). Os processos para epoxidação e redução do grupo aldeído são bem conhecidos para o indivíduo versado na técnica. A ligação dupla pode estar presente na configuração (E) ou na configuração (Z). Isso é indicado pela ligação em zigue-zague entre B e a ligação dupla. Os compostos de acroleína podem ser sintetizados, por exemplo, de forma análoga ao procedimento descrito em DE3601927. De acordo com uma alternativa, esses podem ser preparados por meio de uma síntese de aldol de acordo com o esquema abaixo:
Figure BR112012023157B1_D0010
Outra forma para preparar os compostos (XI) consiste na conversão da ligação dupla em compostos de fórmula
Figure BR112012023157B1_D0011
ao epóxido. Os métodos de epoxidação adequados são conhecidos pelo versado na técnica. É possível, por exemplo, usar peróxido de hidrogênio/ anidrido maleico para essa finalidade. A ligação dupla pode estar presente na configuração (E) ou na (Z). Isso é indicado pela ligação em ziguezague entre B e a ligação dupla. Esses compostos podem ser obtidos de compostos
Figure BR112012023157B1_D0012
A através da reação, por exemplo, com ácido acético/H2SO4 em um solvente orgânico adequado como, por exemplo, um éter, como Et2O ou dioxano, para formar a ligação dupla. Os métodos adequados são conhecidos pelo versado na técnica. Esses compostos podem ser obtidos, por exemplo, através de uma reação de Grignard de acordo com o esquema a seguir:
Figure BR112012023157B1_D0013
A
Consulte também EP409049.
De acordo com o processo da invenção, os enantiômeros puros ou uma mistura de enantiômeros (racêmica ou enriquecida por enantiômero) dos reagentes, em particular, de compostos de fórmula (IV), podem ser usados. De acordo com uma realização preferencial, a mistura racêmica é usada. Dependendo do uso do respectivo reagente, em particular, de composto de fórmula (IV), é possível obter compostos de fórmula (I) que têm uma determinada estereoquímica. Por exemplo, os diferentes estereoisômeros a seguir de compostos (1)-(1) podem ser obtidos com o uso do processo da invenção: )
Composto (1)-(1 )-a): Fórmula (1)-(1), em que A é 4-fluoro-fenila e Bj é 2-clorofenila; Y é H; Estereoisômeros de composto (1)-(1 )-a): | composto (1)-(1 )-a1):
Fórmula (1)-(1), em que A é 4-fluoro-fenila e B é 2-clorofenila; Y e H:
2-[(2S,3S)-3-(2-Cloro-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-oxiranilmetil]-2H[1,2,4]triazol-3-tiol (cis) composto (1)-(1 )-a2): |
Fórmula (1)-(1), em que A é 4-fluoro-fenila e B é 2-clorofenila; Y é
H:
2-[(2R,3R)-3-(2-Cloro-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-oxiranilmetil]-2H[1,2,4]triazoI-3-tiol (cis) composto (1)-(1 )-a3):
Fórmula (1)-(1), em que A é 4-fluoro-fenila e B é 2-clorofenila; Y éj
H:
2-[(2S,3R)-3-(2-Cloro-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-oxiranilmetil]-2H[1,2,4]triazol-3-tiol (trans) ) composto (1)-(1 )-a4): (
Fórmula (1)-(1), em que A é 4-fluoro-fenila e B é 2-clorofenila; Y é
H:
2-[(2R,3S)-3-(2-Cloro-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-oxiranilmetil]-2H- , [1,2,4]triazol-3-tiol (trans)
Composto (1)-(1 )-b): [ composto (1)-(1 )-b1): Fórmula (1)-(1), em que A é 2,4-difluorofenila e B é 2-clorofenila; Y é H; Estereoisômeros de composto (1)-(1 )-b): )
Fórmula (1)-(1), em que A é 2,4-difluoro-fenila e B é 2-clorofenila;)
Yé Η l
2-[(2S,3S)-3-(2-Cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-oxiranilmetil]-2H[1,2,4]triazol-3-tiol (cis) !
composto (1)-(1 )-b2): i
Fórmula (1)-(1), em que A é 2,4-difluoro-fenila e B é 2-clorofenila;1
Yé H:
2-[(2R,3R)-3-(2-Cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-oxiranilmetil]-2H[1,2,4]triazol-3-tiol (cis) composto (1)-(1 )-b3):
Fórmula (1)-(1), em que A é 2,4-difluoro-fenila e B é 2-clorofenila;
Yé H:
2-[(2S,3R)-3-(2-Cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-oxiranilmetil]-2H[1,2,4]triazol-3-tiol (trans) composto (1)-(1 )-b4):
Fórmula (1)-(1), em que A é 2,4-difluoro-fenila e B é 2-clorofenila;
Yé Η:
2-[(2R,3S)-3-(2-Cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-fenil)-oxiranilmetil]-2H- { [1,2,4]triazol-3-tiol (trans) j
Ademais, os diferentes estereoisômeros a seguir de compostos (1)-(1) podem ser obtidos com o uso do processo da invenção: [
Composto (1)-(1 )-c): Fórmula (1)-(1), em que A = 2,4-difluorofenila, B=2-clorofenila e Y é alila. Estereoisômeros de composto (1)-(1 )-c):
(1)-(1 )-c1): 5-alilsulfan il-1 -[[(2S,3S)-3-(2-clorofenila)-2-(2,4difluorofenil)oxiran-2-ila]metil]-1,2,4-triazol (cis) | (1)-(1 )-c2): 5-alilsulfanil-1-[[(2R,3R)-3-(2-clorofenila)-2-(2,4-;
difluorofenil)oxiran-2-ila]metil]-1,2,4-triazol (cis) (1)-(1 )-c3): 5-alilsulfanil-1 -[[(2S,3R)-3-(2-clorofenila)-2-(2,4difluorofenil)oxiran-2-ila]metil]-1,2,4-triazol (trans) (1)-(1 )-c4): 5-af ilsulfanil-1 -[[(2R,3S)-3-(2-clorofenila)-2-(2,4difluorofenil)oxiran-2-ila]metil]-1,2,4-triazol (trans)
Composto (1)-(1 )-d): Fórmula (1)-(1), em que A = 4-fluorofenila, B=2-clorofenila e Y é alila. Estereoisômeros de composto (1)-(1 )-d):
(1)-(1 )-d 1): 5-a I ilsu Ifan il-1 -[[(2S,3S)-3-(2-clorofenila)-2-(4fluorofenila)oxiran-2-ila]metil]-1,2,4-triazol (cis) (1)-(1 )-d2): 5-alilsulfanil-1 -[[(2R,3R)-3-(2-clorofenila)-2-(4fluorofenila)oxiran-2-ila]metil]-1,2,4-triazol (cis) (1)-(1 )-d3): 5-alilsulfanil-1-[[(2S,3R)-3-(2-clorofenila)-2-(4fluorofenila)oxiran-2-ila]metil]-1,2,4-triazol (trans) (1)-(1 )-d4): 5-a I ilsu Ifan il-1 -[[(2R,3S)-3-(2-clorofenila)-2-(4f|uorofenila)oxiran-2-ila]metil]-1,2,4-triazol (trans)
Composto (1)-(1 )-e): Fórmula (1)-(1), em que A = 2,4-difluorofenila, B=2-clorofenila e Y é CN. Estereoisômeros de composto (1)-(1 )-e):
(1)-(1 )-e1): 1-[rel (2S, 3S)-3-(2-clorofenila)-2-(2,425 difluorofenil)oxiranilmetil]-5-tiocianato-1 H-[1,2,4]triazol (cis) (1)-(1 )-e2): 1-[rel (2R, 3R)-3-(2-clorofenila)-2-(2,4difluorofenil)oxiranilmetil]-5-tiocianato-1 H-[1,2,4]triazol (cis) (1)-(1 )-e3): 1-[rel (2S, 3R)-3-(2-clorofenila)-2-(2,45 difluorofenil)oxiranilmetil]-5-tiocianato-1 H-[1,2,4]triazol (trans) (1)-(1 )-e3): 1-[rel (2R, 3S)-3-(2-clorofenila)-2-(2,4difluorofenil)oxiranilmetil]-5-tiocianato-1 H-[1,2,4]triazol (trans)
Em relação à atividade fungicida dos produtos finais, pode ser preferencial, se os diastereômeros trans são sintetizados no processo da invenção.
Os compostos específicos (1)-(1) e (IV)-(1) são tais compostos, em que A e B têm o significado conforme definido nas tabelas 1a a 138a em combinação com a tabela A abaixo (na mesma, A e B são definidos para compostos (X)-(1)).
De acordo com uma realização da invenção, nos processos da invenção, R é (1) e nisso, A é 2,4-difluorofenila e B é 2-clorofenila ou A é 4fluorofenila e B é 2-clorofenila.
Um produto final indesejado na síntese de compostos (1)-(1) que pode ocorrer em quantidades indesejadas com processos da técnica anterior e que pode ser reduzido ou ainda evitado com o uso do novo processo da invenção é o composto hidróxi ciclizado IA:
Figure BR112012023157B1_D0014
em que A e B são conforme definidos e preferencialmente definidos como para os compostos (1)-(1). Em processos convencionais, por exemplo, com o uso de alta temperatura ou n-butil-lítio como uma base, o produto IA pode ocorrer até 100%, levando, consequentemente, a rendimentos muito baixos do produto desejado de fórmula (I). De acordo com o processo da invenção, em particular, ao executar as etapas de processo (ii) e (iii-1), mais particular, as etapas (i), (ii) e (iii-1), no caso em que R tem o significado (1), o produto secundário IA é formado, de preferência, igual ou menos que 10%, mais preferencialmente igual ou menos que 8%, ainda mais preferencialmente igual ou menos que 5%, ainda mais preferencialmente igual ou menos que 3%.
Outro produto secundário indesejado na síntese de compostos (I)(1) que pode ocorrer em quantidades indesejadas com processos da técnicá anterior e que pode ser reduzido ou ainda evitado com o uso do novo processei da invenção, é o composto hidróxi ciclizado IB: |
Figure BR112012023157B1_D0015
IB em que A e B são conforme definidos e preferencialmente definidos como para os compostos (1)-(1). Em processos convencionais, por exemplo, com o uso de alta temperatura ou n-butil-lítio como uma base, ó produto IB pode ocorrer até 100%, levando, consequentemente, a rendimentoé muito baixos do produto desejado de fórmula (I). De acordo com o processo dá invenção, em particular, ao executar as etapas de processo (ii) e (iii-1), maiá particular, as etapas (i), (ii) e (iii-1), no qual em que R tem o significado (1), ó produto secundário IA é formado, de preferência, igual ou menos que 10%j mais preferencialmente igual ou menos que 8%, ainda mais preferencialmentè igual ou menos que 5%, ainda mais preferencialmente igual ou menos que 3%.
Especificamente, na síntese de compostos (1)-(1), em que A e B são conforme definidos na tabela B a seguir, os respectivos compostos IB-1 á IB-81 como individualizado na tabela B, são produtos secundários indesejados que são, de preferência, reduzidos de acordo com o processo da invenção. j
Tabela B- Compostos Específicos IB
Composto A B
IB-1 2-fluorofenila 2-clorofenila
IB-2 2-fluorofenila 3-clorofenila
IB-3 2-fluorofenila 4-clorofenila
IB-4 2-fluorofenila 2-metilfenila
IB-5 2-fluorofenila 3-metilfenila
IB-6 2-fluorofenila 4-metilfenila
IB-7 2-fluorofenila 2-trifluorometilfeni!
IB-8 2-fluorofenila 3-trifluorometilfenil
IB-9 2-fluorofenila 4-trifIuorometilfenil
IB-10 3-fluorofenila 2-clorofenila
IB-11 3-fluorofenila 3-clorofenila
IB-12 3-fluorofenila 4-clorofenila
IB-13 3-fluorofenila 2-metilfenila
IB-14 3-fluorofenila 3-metilfenila
IB-15 3-fluorofenila 4-metilfenila
IB-16 3-fluorofenila 2-trifluorometilfenil
IB-17 3-fluorofenila 3-trifluorometilfenil
IB-18 3-fluorofenila 4-trifluorometilfenil
IB-19 4-fluorofenila 2-clorofenila
IB-20 4-fluorofenila 3-clorofenila
IB-21 4-fluorofenila 4-clorofenila
IB-22 4-fluorofenila 2-metilfenila
IB-23 4-fluorofenila 3-metilfenila
IB-24 4-fluorofenila 4-metilfenila
IB-25 4-fluorofenila 2-trifluorometilfenil
IB-26 4-fluorofenila 3-trifluorometilfenil
IB-27 4-fluorofenila 4-trifluorometilfenil
IB-28 2,3-difluorofenil 2-clorofenila
IB-29 2,3-difluorofenil 3-clorofenila
IB-30 2,3-difluorofenil 4-clorofenila
IB-31 2,3-difluorofenil 2-metilfenila
IB-32 2,3-difluorofenil 3-metilfenila
IB-33 2,3-difluorofenil 4-metilfenila
IB-34 2,3-difluorofenil 2-trifluorometilfenil
IB-35 2,3-difluorofenil 3-trifluorometilfenil
IB-36 2,3-difluorofenil 4-trifluorometilfenil
IB-37 2,4-difluorofenil 2-clorofenila
IB-38 2,4-difluorofenil 3-clorofenila
IB-39 2,4-difluorofenil 4-clorofenila
IB-40 2,4-difluorofenil 2-metilfenila
IB-41 2,4-difluorofenil 3-metilfenila
IB-42 2,4-difluorofenil 4-metilfenila
IB-43 2,4-difluorofenil 2-trifluorometilfenil
Composto A B
IB-44 2,4-difluorofenil 3-trifluorometilfenil
IB-45 2,4-difluorofenil 4-trifluorometilfenil
IB-46 2,5-difluorofenil 2-clorofenila
IB-47 2,5-difluorofenil 3-clorofenila
IB-48 2,5-difluorofenil 4-clorofenila
IB-49 2,5-difluorofenil 2-metilfenila
IB-50 2,5-difluorofenil 3-metilfenila
IB-51 2,5-difluorofenil 4-metilfenila
IB-52 2,5-difluorofenil 2-trifluorometilfenil
IB-53 2,5-difluorofenil 3-trifluorometilfenil
IB-54 2,5-difluorofenil 4-trifluorometilfenil
IB-55 2,6-difluorofenil 2-clorofenila
IB-56 2,6-difluorofenil 3-clorofenila
IB-57 2,6-difluorofenil 4-clorofenila
IB-58 2,6-difluorofenil 2-metilfenila
IB-59 2,6-difluorofenil 3-metilfenila
IB-60 2,6-difluorofenil 4-metilfenila
IB-61 2,6-difluorofenil 2-trifluorometilfenil
IB-62 2,6-difluorofenil 3-trifluorometilfenil
IB-63 2,6-difluorofenil 4-trifluorometilfenil
IB-64 3,4-difluorofenil 2-clorofenila
IB-65 3,4-difluorofenil 3-clorofenila
IB-66 3,4-difluorofenil 4-clorofenila
IB-67 3,4-difluorofenil 2-metilfenila
IB-68 3,4-difluorofenil 3-metilfenila
IB-69 3,4-difluorofenil 4-metilfenila
IB-70 3,4-difluorofenil 2-trifluorometilfenil
IB-71 3,4-difluorofenil 3-trifluorometilfenil
IB-72 3,4-difluorofenil 4-trifluorometilfenil
IB-73 3,5-difluorofenil 2-clorofenila
IB-74 3,5-difluorofenil 3-clorofenila
IB-75 3,5-difluorofenil 4-clorofenila
IB-76 3,5-difluorofenil 2-metilfenila
IB-77 3,5-difluorofenil 3-metilfenila
IB-78 3,5-difluorofenil 4-metilfenila
IB-79 3,5-difluorofenil 2-trifluorometilfenil
IB-80 3,5-difluorofenil 3-trifluorometilfenil
IB-81 3,5-difluorofenil 4-trifluorometilfenil
De acordo com outra realização da presente invenção, o grupo orgânico R nos compostos (I) e os precursores dos mesmos portam um grupo hidroxi livre e os compostos (I) são da classe triazol de fungicidas. Em uma realização particular dos mesmos, R representa um grupo de fórmula (2):
ch2(2)
OH { em que R11 e R22 têm os significados a seguir: {
R11, R22 independentemente um do outro são C-i-C6-alquila, Cq
C6-haloalquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila ou fenila, em que asj porções de alquila, cicloalquila e fenila pode ser substituídas ou não substituídas por um, dois, três ou quatro substituintes L conforme definido ou preferencialmenté definido acima para compostos, em que R é um grupo (1); ou
R11 e R22, juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados, formam um anel saturado ou parcialmente insaturado com 5 ou seisj membros, que pode ser substituído ou não substituído por um, dois, três, quatro ou cinco substituintes L', em que L' representa L conforme definido acima oui representa um grupo j em que R33 e R44 independentemente são selecionados a partir do grupo de| hidrogênio e o significado para L conforme definido acima. |
De acordo com uma realização, R11 e R12 são, de preferência,! independentemente selecionados a partir de C-i-C^alquila e fenila, em que o grupo alquila e fenila independentemente pode conter um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, Ci-C2-alcoximino, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e/ou ciclohexila. Especificamente, R11 representa Ci-C4-alquila que é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, metóxi, ciclopropila, ciclopentila e/ou ciclohexila e R12 representa fenila, que é substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br e metóxi. Em uma realização específica, R11 é 1-etila que é 1substituída por ciclopropila e R12 é 4-clorofenila. De acordo com outra realização específica, R11 é n-butila e R12 é 2,4-diclorofenila. j
De acordo com outra realização, R11 e R12 são, de preferênciaj, independentemente selecionados a partir de Ci-C4-alquila, fenil-Ci-C4-alquila e C3jC6-cicloalquila, de preferência, fenil-Ci-C4-alquila e C3-C6-cicloalquila, em que οέ grupos alquila, fenila e cicloalquila independentemente podem conter um, dois, trêè ou quatro substituintes, independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN* metila, etila, propila, isopropila e/ou terc-butila. Especificamente, R11 representa fenil-Ci-C4-aIquila que é substituída na porção fenila por um, dois, três ou quatrq substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl e metóxi e R1^ representa C3-C6-cicloalquila, que é substituída por um, dois, três ou quatró substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br e metóxi. Erri uma realização específica, R11 é 2-clorofenilametil e R12 é 1-clorociclopropila. [
De acordo com ainda outra realização, R11 e R12 são, de preferência) independentemente selecionados a partir de C-i-C4-alquila e fenil-CrC4-alquila, em:
que os grupos alquila e fenila podem conter um, dois, três ou quatro substituintes,) independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN, metila, etila, propila,! isopropila, terc-butila, metóxi, etóxi, metiltio, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, clorodifluorometóxi, difluorometóxi, clorodifluorometiltio, metoxicarbonila, etoxicarbonila, metoxiiminometila, 1-metoximinoetila e nitro.
Especificamente, R11 representa Ci-C4-alquila que pode ser substituída por um ouj dois substituintes, independentemente selecionados a partir de metila, etila, propila, isopropila e terc-butila e R12 representa fenil-CrC4-alquila, que é substituída nal porção fenila por um, dois, três ou quatro substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN, metila, trifluorometila e metóxi. Em uma) realização específica, R11 é terc-butila e R12 é 2-(4-clorofenil)-1-etila. |
De acordo com ainda outra realização, R11 e R12 são, de preferência, independentemente selecionados de fenila, em que as porções fenila podem conter um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila metóxi, etóxi, metiltio, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio clorodifluorometóxi, difluorometóxi, clorodifluorometiltio, metoxicarbonila,) etoxicarbonila, metoxiiminometila, 1-metoximinoetila e nitro. Especificamente, R11 é R12 independentemente representam fenila, que pode conter um, dois ou três substituintes, independentemente selecionados a partir de F, Cl e Br. Em uma realização específica R11 é 2-fluorofenila e R12 é 4-fIuorofenila.
De acordo com ainda outra realização, de preferência, R11 e R22 juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados, formam uml anel saturado com cinco ou seis membros, que pode ser substituído ou não) substituído por um, dois ou três substituintes L', em que L' representa L conforme) definido acima ou representa um grupo em que R33 e R44 independentemente são selecionados a partir do grupo de hidrogênio, Ci-C4-alquila e fenila, em que os grupos alquila e fenila podem conter um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, metóxi, etóxi, metiltio, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, clorodifluorometóxi, difluorometóxi e nitro. Especificamente, R11 e R22, juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados, formam um anel saturado com cinco membros, que é substituído por um, dois ou três substituintes L', em que L' representa Ci-C4-alquila ou para um grupo
R' em que R33 e R44 independentemente são selecionados a partir do grupo de hidrogênio, Ci-C4-alquila e fenila, em que os grupos alquila e fenila podem conter um, dois, três ou quatro substituintes, independentemente selecionados a partir de
F, Cl, CN, metila, isopropila, terc-butila e metóxi. Em uma realização específica, R'j e R22, juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados} formam um anel saturado com cinco membros, que é substituído na posição 5 poi dois grupos metila e contém um grupo )
Figure BR112012023157B1_D0016
em que R33 é hidrogênio e R44 é 4-clorofenila na posição 2.
De acordo com ainda outra realização, R11 e R22, juntamente com ó átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados, formam um anel saturado comí cinco ou seis membros, que pode ser substituído ou não substituído por um, dois ou três substituintes, independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, CN, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, metóxi, etóxi, metiltio, trifluorometila,! trifluorometóxi, trifluorometiltio, clorodifluorometóxi, difluorometóxi, nitro, benzila, em que a própria porção fenila pode conter um, dois, três ou quatro substituintes,! independentemente selecionados a partir de F, Cl, CN, metila, isopropila, terc-butila! e metóxi. Em uma realização específica, R11 e R22, juntamente com o átomo dei carbono ao qual os mesmos estão ligados, formam um anel saturado com cincol membros, que é substituído na posição 5 por dois grupos metila e contém um grupo 4-clorobenzila na posição 2. Em relação a compostos (l)-(2) e à síntese de precursores dos mesmos, consulte também WO 96/16048, WO 96/38423, EP378953, EP655443, DE 4030039, DE 3337937, DE3315681, US4414210.
De acordo com outra realização da presente invenção, R representa um grupo de fórmula (3):
Figure BR112012023157B1_D0017
em que R55, R66 e R77 têm os significados a seguir:
R55 fenil-C-i-Cs-alquila, fenila ou um heterociclo aromático, parcialmente insaturado ou saturado de cinco ou seis membros que contéjn um, dois, três ou quatro heteroátomos a partir do grupo que consiste em O, N e S; em que os grupos alifàticos e/ou aromáticos e/ou heterocíclicos podem ter em suas partes um, dois, três ou quatro grupos idênticos ou diferentes selecionados a partir de halogênio, ciano, nitro, CrCs-alquila, CrCghaloalquila, C-i-Cg-alcóxi, Ci-C8-haloalcóxi,C3-C8-cicloalquila, C3-Cèhalocicloalquila, C3-C8-cicloalquenila, C3-C8-cicloalcóxi, C3-C8-halocicloalcóxi, Ci-C8-alquilcarbonila, Ci-C8-alquilcarbonilóxi, Ci-C8-alcoxicarbonila, amino, C C8-alquilamino, di-Ci-Cs-alquilamino, fenila, halofenila, fenilóxi, halofenilóxi;
R66, R77 independentemente um do outro são hidrogênio, C C6-alquila, Ci-C8-haloalquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila ou fenilá, em que as porções de alquila, cicloalquila ou fenila podem ser substituídas ou não substituídas por um, dois ou três substituintes selecionados a partir dê halogênio, ciano, nitro, CrCs-alquila, Ci-C8-haloalquila, Ci-C8-alcóxi, C-i-C8haloalcóxi.
De acordo com uma realização, R55 é fenila, que é substituída ou não substituída por um, dois, três ou quatro substituintes independentementè selecionados a partir de halogênio, Ci-C6-alquila, CrCe-haloalquila, fenoxi-C4
C6-alquila e halofenilóxi, e R66 e R77 são independentemente selecionados á j
partir de hidrogênio, metila, etila, n-propila e n-butila. Especificamente, R55 e fenila, que contém um, dois ou três substituintes independentementè selecionados a partir de F, Cl e halofenóxi, em que a porção de fenóxi contérr) um ou dois átomos de halogênio selecionados a partir de Cl e F; e R66 é hidrogênio e R77 é Ci-C4-alquila. Em uma realização específica, R55 é 4-(4-) clorofenoxi)-2-clorofenila, R66 é hidrogênio e R77 é metila. Em outra realização específica, R55 é 2,4-diclorofenila, R66 é hidrogênio e R77 é n-propila.
Em relação a compostos (l)-(3) e a síntese de precursores dos) mesmos, consulte também WO 96/41804 e Pestic. Sei, 1980, 11, 95 [e Research Disclosure 1989, 297,13. }
De acordo com outra realização da presente invenção, [R representa um grupo de fórmula (4):
-(r444)(
CH;
,333 (4)
R222 3444 li, em que R222, R333 e R444 têm os significados a seguir:
R222 e R333 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, ciano, CrCs-alquila e Ci-C6-haloalquila, em que as porções de alquila podem ser substituídas ou não substituídas por um, dois, três ou quatro substituintes L conforme definido ou preferencialmente definido acima paça compostos, em que R é um grupo (1). Em particular, R222 e R333 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, ciano e Ci-C4-alquilà, em que a porção de alquila pode conter um, dois, três ou quatro substituintés independentemente selecionados a partir de F, Cl, CN, Ci-C4-alcóxi e C-i-C4haloalcóxi. q é um, dois, três ou cinco, de preferência, um ou dois, e R444 são independentemente selecionados de L conforme definido ou preferencialmeníe definido acima para compostos, em que R é um grupo (1), em particulajr, independentemente selecionado a partir de F, Cl, CN, metila, isopropila, terebutila e metóxi, mais especificamente selecionado de modo independente 'a partir de Cl e F. De acordo com uma realização específica, R222, é hidrogênió,
444
R333 é metila, substituída por 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, e R444 é 2,4-diclorofenilá.
j333 >444
De acordo com outra realização específica, R222 é ciano, R333 é n-butila e R444 é
4-clorofenila. Ainda de acordo com outra realização específica, R hidrogênio, R333 é n-propila e R444 é 2,4-diclorofenila. Em relação a composto^ (l)-(4) e a síntese de precursores dos mesmos, consulte também DE19528300,
222
DE19529089.
De acordo com outra realização da presente invenção, |R representa um grupo de fórmula (5): ( (5) t
Figure BR112012023157B1_D0018
.555 em que # significa o ponto de ligação ao grupo triazol e Q1, d2, R555, R666, r777 θ R888 são conforme definidos a seguir:
Q1 O ou uma ligação simples a R555;
Q2 cadeia de hidrocarboneto saturado contendo dois a cineo átomos de carbono, que podem conter um, dois ou três substituintes Rz, em que Rz tem o significado:
Rz halogênio, C-i-C8-alquila, Ci-C8-haloalquila, C2-C8-alquenilà,
C2-C8-haloalquenila, C-i-C8-alcóxi, Ci-C8-haloalcóxi, Ci-C8-alquilacarboniló>i:i, C2-C8-alquenilaóxi, C2-C8-haloalquenilaóxi, C3-C8-cicloalquila, Ο3-Ο^halocicloalquila, C3-C8-cicloalquenila, C3-C8-halocicloalquenila, C3-C8cicloalcóxi, C3-C6-cicloalquenilaóxi, Ci-C6-alquileno, oxi-C2-C4-alquileno, fenóXi, fenila; em que Rz, em cada caso, não é substituído ou contém um, dois ou três substituintes, independentemente selecionados de L1;
R555 fenila, que não é substituída ou contém um, dois, tres, quatro ou cinco substituintes L1 independentemente selecionados, em que L1 tem os significados:
L1 halogênio, Ci-C8-alquila, Ci-C8-haloalquila, C2-C8-alquenila,
C2-C8-haloalquenila, C4-Cio-alcadienil, C4-Ci0-haloalcadienil, Ci-C8-alcóxi, CjiC8-haloalcóxi, C-i-C8-alquilacarbonilóxi, C2-C8-alquenilaóxi, C2-C^haloalquenilaóxi, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-halocicloalquila, C3-C8-cicloalquenilà, C3-C8-halocicloalquenila, C3-C8-cicloalcóxi, C3-C6-cicloalquenilaóxi, Ci-C^25 alquileno, os grupos alifáticos e/ou alicíclicos e/ou aromáticos das definições de L1 podem conter um, dois, três ou quatro grupos RL1 que são iguais óu diferentes entre si: i
RL1 halogênio, hidróxi, ciano, nitro, Ci-C4-alquila, Ci-Qr haloalquila, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-haloalcóxi, C3-C6-cicloalquila, C3-Cj6halocicloalquila, C3-C8-cicloalquenila, C3-C8-cicloalcóxi, C3-C8-halocicloalcó)j:i, CrCô-alquileno, oxi-C2-C4-alquileno, oxi-CrC3-alquilenoóxi, Ci-Cjealquilacarbonila, Ci-C8-alquilacarbonilóxi, Ci-C8-alcoxicarbonila, amino, Ci-Cèalquilamino, di-Cb-Cs-alquilamino;
R666 hidrogênio, halogênio, Ci-Cw-alquila, Ci-Ci0-haloalquila, C2-Cio-alquenila, C2-Ci0-haloalquenila, C3-C10-cicloalquila, C3-Cibhalocicloalquila;
R777 hidrogênio, Ci-C10-alquila, C-i-Cio-haloalquila, C2-Cioalquenila, C2-Ci0-haloalquenila, C2-C10-alquinila, C3-C10-cicloalquila, Cs-C^halocicloalquila, C3-Cio-cicloalquenila, C3-Cio-halocicloalquenila, tri-Ci-Ci6alquilasilila;
R888 hidrogênio, CrCw-alquila, C-i-Cio-haloalquila, C2-Cioalquenila, C2-Ci0-halogenalquenila, C3-C-io-cicloalquila;
R666, R777 e R888 são, caso não seja indicado o contrárió, independentemente um do outro substituídos ou não substituídos por um, doiá, três, quatro ou cinco L1, conforme definido acima.
Os compostos específicos (l)-(5) que podem ser sintetizados de acordo com a presente invenção, incluindo os respectivos compostojs intermediários, são os seguintes, incluindo cada um dos estereoisômeroís possíveis dos mesmos:
(l)-(5)-a): fórmula (l)-(5), na qual Q1-Q2 = (CH2)4, R555 = 2fluorofenila e R666, R777 e R888 são hidrogênio; Y = H; ( (l)-(5)-b): fórmula (l)-(5), na qual Q1-Q2 = CH2CH(CH3)CH2, R555 =
2,4-diclorofenila e R666, R777 e R888são hidrogênio; Y = H. (
Para compostos (l)-(5) e seus precursores (em particular, em qtlie o grupo triazol não contém SH ou um grupo enxofre derivatizado) e preparação dos mesmos, consulte WO2010/029001, WO2010/029002, \/\Íp
2010/029000, WO 2010/029003, WO2010/031721, WO 2010/031847, W}O 2010/031848, WO 2010/031842 (PCT/EP 2009/062122) e/ou WO 2010/040718 (PCT/EP2009/062909). |
Y nos compostos (I) é hidrogênio, halogênio, CrC8-alquila, CrCÉ haloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-Cbhaloalquinila, C6-C-io-arila, um heterociclo aromático de cinco, seis, sete, oitò, nove ou dez membros que contém um, dois, três ou quatro heteroátomos {a partir do grupo que consiste em O, N e S, C(=S)R9, SO2R10 ou CN; em que
R9 é NA3A4; em que A3,A4 independentemente um do outrjo são hidrogênio, CrCs-alquila, Ci-C8-haloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8-haloalquinila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8halocicloalquila, C3-C8-cicloalquenila, C3-C8-halocicloalquenila, C6-C10-arila, urh heterociclo aromático de cinco, seis, sete, oito, nove ou dez membros que contém um, dois, três ou quatro heteroátomos a partir do grupo que consiste em O, N e S; J
R10 é Ci-C8-alquila, fenil-CrCs-alquila ou fenila, em que os grupos fenila são, em cada caso, não substituídos ou substituídos por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir a partir do grupo qué consiste em halogênio e CpC^alquila. j
De acordo com uma realização, Y em compostos (I) é hidrogênio.
De acordo com uma realização adicional da invenção, Y erri compostos (I) é CrC8-alquila, C2-C8-alquenila ou CN. í
De acordo com uma realização adicional da invenção, Y erri compostos (I) é Ci-C8-alquila, de preferência, Ci-Cs-alquila ou Ci-C4-alquila. De acordo com uma realização específica, Y em compostos (I) é C3-alquila. De acordo com outra realização específica, Y em compostos (I) é Cs-alquilja. Exemplos particulares de Y preferencial são metila, etila, iso-propila, n-butila òu n-pentila. [
Ainda de acordo com uma realização adicional da invenção, Y eín compostos (I) é C2-C8-alquenila, em particular, C3-C6-alquenila como Y=alila. j
Ainda de acordo com uma realização adicional da invenção Y em compostos (I) é CN. )
Uma etapa chave da presente invenção é fornecer um composta de magnésio triazol de fórmula (IIIa)
Figure BR112012023157B1_D0019
R por meio de um processo que compreende a etapa (i) reagir um composto triazol de fórmula (IV)
Figure BR112012023157B1_D0020
r l com um reagente de Grignard R1MgQ (V), em que as variáveió são definidas acima.
De acordo com uma realização da invenção Q é R1. De acordo com outra realização da invenção, Q é X, em que X é halogênio, em particular, Cl ou Br. I
R1 é C-i-Cio-alquila, C2-Cio-alquenila, C2-C10-alquinila, C3-C8r cicloalquila ou C6-Cio-arila, em que a arila é não substituída ou substituída por um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir do grupo quê consiste em halogênio e CrC^alquila. Em particular, R1 é CrCe-alquila, C2-C61 í
alquenila, C3-C6-cicloalquila ou fenila, opcionalmente contendo um, dois ou três substituintes selecionados a partir de Cl, F, metila e etila. De acordo com umaj realização, R1 é Ci-C6-alquila, em particular, C2-C4-alquila. Exemplos específicos para R1 são metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila. Pode ser preferencial de acordo com a invenção usar reagentes de Grignard secundários, em que o grupo secundário pode ser cíclico ou acíclido.
Os reagentes de Grignard secundários são, por exemplo, compostos (V), ém que R1 é iso-propila ou ciclopentila.
De acordo com outra realização, R1 é C2-C6-alquenila, em particular, vinila. I
Ainda de acordo com outra realização, R1 é fenila não substituídà. 10 Reagentes específicos de Grignard R1MgQ (V) que são adequados para o processo da invenção são, por exemplo, MeMgCI, MeMgBr, EtMgCI, EtMgBr, iBuMgCI, iPrMgCI, CiclopentilMgCI, CiclohexilMgCI, tBuMgól,
VinilMgCI e PhMgCI. Também é possível o uso de (R1)2Mg como n-Bu2Mg.
Como é geralmente conhecido pelo versado na técnica, a 15 estrutura de um reagente de Grignard pode ser descrita pelo denominado equilíbrio de Schlenck. Um reagente de Grignard é submetido a um equilíbríp dependente de solvente entre diferentes compostos de magnésio. O equilíbrio de Schlenck para o reagente de Grignard usado de acordo com a presenfe invenção pode ser esquematicamente ilustrado como segue:
2 R1-Mg-X (R1)2Mg + MgX2 (R1)2Mg · MgX2
Ademais, sabe-se que moléculas de solvente, em particulai, éteres como dietiléter ou THF, que são comumente usados para reações com reagentes de Grignard, podem adicionar ao magnésio do reagente de Grignard formando assim eteratos. Os diferentes compostos de magnésio do equilíbrio de Schlenck e possíveis adutos com moléculas de solvente também sãò abrangidos pela presente invenção. i
Conforme definido acima, o reagente de Grignard usado dé acordo com o processo da invenção é composto (V): R1MgQ, em que Q podé ter o significado R1. Consequentemente, de acordo com a invenção, é possívejl usar um reagente de Grignard da estrutura (R1)2Mg (Q = R1) no primeiro lugarj. Por outro lado, se R1MgX (Q = X) é usado, o equilíbrio de Schlenck podé resultar na formação de (R1)2Mg no local. j
O equilíbrio de Schlenck também pode existir para o produto dé reação da etapa (i). Dessa forma, além do produto (llla), pode ser formadç) também o composto de fórmula (lllb): I
MgQ (Ma)
Figure BR112012023157B1_D0021
(Mb)
Ademais, dependendo do solvente usado na reação, as moléculaé de solvente podem adicionar aos Mg-reagentes, formando assim - no caso do í
uso de éteres - os respectivos eteratos. Além disso, esses produtos de adição com moléculas de solvente são abrangidos pela presente invenção.
De acordo com uma realização do processo da invenção, LiCI é adicionado à mistura de reação da etapa (i). De acordo com uma alternativa·, antes de colocar o reagente de Grignard (V) em contato com um composto dè fórmula (IV), o mesmo é unido a LiCI, formando assim um produto de adiçãò R1MgX · LiCI ((V>LiCI). De acordo com essa alternativa, ((V)»LiCI) é, entãq, usado na etapa (i). O uso de LiCI juntamente com reagentes de Grignard é, em geral, conhecidos na técnica, consulte, por exemplo, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3.333 e Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 159. j
Os reagentes de Grignard (V) ou seus produtos de adição com
LiCI ((V)*LiCI) estão comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos dé acordo com processos bem conhecidos pelo versado na técnica (consulte Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3.333).
A etapa do processo (i) de acordo com a invenção pode ser executada em qualquer solvente orgânico que seja adequado para reagenteé de Grignard. Em geral, o uso de éteres é vantajoso. Solventes possíveis são, por exemplo, tetraidrofurano (THF), 2-metil-tetraidrofurano (2-Me-THF), éter dietílico, TBME (éter metílico de terc-butila), CPME (éter metílico de ciclopentila), DME (1,2-dimetoxietano) e 1,4-dioxano. Solventes adicionais que) podem ser adequados são, por exemplo, éter de diisopropila, éter de di-n-butilaj e/ou diglima. Com frequência, o uso de THF ou 2-metil-THF é particularmentel adequado. Ademais, também pode ser adequado usar combinações de dois ouj mais solventes diferentes, como, por exemplo, qualquer combinação dos solventes listados acima ou qualquer um dos éteres listados com hidrocarbonetos alifáticos como n-hexano, heptano ou hidrocarbonetos aromáticos como tolueno ou xilenos. j
Conforme mencionado acima, uma vantagem do processo daí invenção é que o mesmo pode ser executado em uma ampla faixa de temperatura. Isso se aplica especialmente à etapa (i). Em particular, não há necessidade de resfriamento da mistura de reação, embora a reação também! tolere resfriamento. Também pode ser vantajoso trabalhar a temperaturas) elevadas. Isso pode ser favorável a fim de alcançar conversão superior dos reagentes para os produtos. As faixas de temperatura adequadas são -30°C a 100°C, em particular, -10°C a 80°C, mais particularmente 0°C a 20°C. Pode ser preferencial executar a reação a temperaturas de 15°C a 50°C. Também pode) ser preferencial trabalhar a temperaturas de 40°C a 60°C. I
Os componentes de reação na etapa (i) são usualmente empregados) em quantidades tais como 1 a 10 moles, em particular, 1, 1 a 6, mais) especificamente, 1,2 a 5, ainda mais especificamente 1,2 a 3 moles de reagente dei
Grignard são usados por mol do composto (IV). Pode ser preferencial se 1 a 2,5) moles de reagente de Grignard for usado por mol do composto (IV).
Compostos de fórmula (llla) são inovadores. Em conformidade, um aspecto adicional da presente invenção é um composto de fórmula (llla)
MgQ (llla) em que Q é R1, conforme definido e preferencialmente definido acima ou X, em que X é halogênio, em particular, Br ou Cl, e R é conforme definido ou preferencialmente definido acima, em que é preferencial se R for um de subgrupos (1), (2), (3), (4) ou (5) conforme definido e preferencialmente definido acima. De acordo com uma realização específica, R em compostos (llla) é um grupo (1) conforme definido acima, incluindo as realizações específicas do mesmo.
Compostos de fórmula (lllb) também são inovadores. Em conformidade, um aspecto adicional da presente invenção é um composto de fórmula (lllb)
Figure BR112012023157B1_D0022
(lllb) em que R é conforme definido ou preferencialmente definido acima, em que é preferencial se R for um de subgrupos (1), (2), (3), (4) ou (5) conforme definido e preferencialmente definido acima. De acordo com uma realização específica, R em compostos (lllb) é um grupo (1) conforme definido acima, incluindo as realizações específicas do mesmo.
De acordo com uma realização específica, R em compostos (llla), respectivamente, é um grupo (1) conforme definido acima, incluindo as realizações específicas do mesmo. Em particular, compostos (X)-(1),
Figure BR112012023157B1_D0023
A (X)-(1) em que D é MgX, de acordo com a invenção compilado nas tabelas 1a a 138a em combinação com linhas 1 a 298 e 597 a 745 da tabela A abaixo são precursores (llla) que são particularmente adequados para o processo da invenção. Os grupos mencionados para um substituinte nas tabelas são, ademais, por si mesmo, independentemente da combinação naí qual os mesmos são mencionados, um aspecto particularmente preferencial do| substituinte em questão. (
Um aspecto adicional da presente invenção é um uso de um composto de fórmula (lia) conforme definido e de preferência, definido no presente documento, para a síntese de um composto que contém um grupo tio-i triazol de fórmula (I) conforme definido no presente documento. I
De acordo com um aspecto da presente invenção, um composto que contém um grupo tio-triazol de fórmula (I) é fornecido pelo processol descrito a seguir: j
Um processo para preparar um composto que contém um grupo tio-triazol de fórmula (I) J
Figure BR112012023157B1_D0024
que compreende a etapa (i) juntamente com as etapas (ii) e (iii-1 )| ou a etapa (i) juntamente com a etapa (ii) e a etapa (iii-2); ou que compreendei a etapa (i) juntamente com a etapa (iv): j (i) reagir um composto triazol de fórmula (IV) conforme definido e de preferência, definido no presente documento, e de preferência, definido no presente documento; j (ii) reagir a mistura de reação resultante da etapa (i) com enxofre; e (iii-1) reagir o produto da etapa (ii) com um agente protonante, aj fim de obter compostos de fórmula (I), em que Y é hidrogênio; ou j (iii-2) reagir o produto da etapa (ii) com um composto eletrofílicó Y1-LG a fim de obter compostos de fórmula (I), em que Y é Y1, em que (
Y1 é C-i-Cs-alquila, Ci-Cs-haloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C87 5 haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8-haloalquinila, C(=S)R9, SO2R10 ou CN; erri que R9 e R10 são conforme definidos e de preferência, definidos no presentej documento; e j
LG é um grupo de partida conforme definido no presentej documento;
ou (iv) reagir a mistura de reação resultante da etapa (i) com um eletrófilo selecionado a partir de j (VI) um dissulfeto R2-S-S-R2, a fim de obter um composto dei fórmula (I), j em que Y é R2; j (VII) R3-S-SO2-R3, a fim de obter um composto de fórmula (I), j em que Y é R3; ou l (VIII) R4-S-Hal, em que Hal é halogênio, a fim de obter um composto de fórmula (I), em que Y é R4;
em que as variáveis são definidas e, de preferência, definidas no presente documento.
Mais especificamente, de acordo com um aspecto adicional da presente invenção, compostos contendo grupo tio-triazol (I), particularmente compostos pesticidas da classe triazol que tem atividade fitopatogênica de j fórmula (I) j
Figure BR112012023157B1_D0025
R são sintetizados por um processo que compreende a etapa (ii) juntamente com a etapa (iii-1) ou (iii-2); ou que compreende a etapa (iv): (ii) reagir um composto de fórmula (IIIa)
Figure BR112012023157B1_D0026
R I com enxofre, em que R e Q são conforme definidos acima, a finji de obter um composto de fórmula (lia) j
N
Figure BR112012023157B1_D0027
SMgQ (Ua)
R (iii-1) protonar o dito composto de fórmula (lia), a fim de obtef compostos de fórmula (I), em que Y é hidrogênio; ou I (iii-2) reagir o dito composto de fórmula (lia) com um compostc) eletrofílico Y1-LG a fim de obter compostos de fórmula (I), em que Y é Y1, errj que |
Y é CrCg-alquila, Ci-Ce-haloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8j haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8.haloalquinila, C(=S)R9, SO2R10 ou CN; enj que R9 e R10 são conforme definidos abaixo; e j
LG
LG é um grupo de partida;
ou (iv) reagir um composto de fórmula (llla)
Figure BR112012023157B1_D0028
R (llla) com um eletrófilo selecionado a partir de (VI) um dissulfeto R2-S-S-R2, a fim de obter um composto de fórmula (I), em que Y é R2; j (VII) R3-S-SC>2-R3, a fim de obter um composto de fórmula (I), emqueYéR3; [ (VIII) R4-S-Hal, em que Hal é halogênio, a fim de obter uijn composto de fórmula (I), em que Y é R4; I em que R, Q, e Y são conforme definidos e preferencialmenté definidos acima. As variáveis remanescentes têm os significados a seguir: [
R2, R3 independentemente um do outro são C-i-C8-alquila, CrC8haloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8haloalquinila, C6-Ci0-arila, um heterociclo aromático de cinco, seis, sete, oito, nove ou dez membros que contém um, dois, três ou quatro heteroátomos a partir do grupo que consiste em O, N e S, C(=S)R9 ou CN; e j
R4 é halogênio, Ci-C8-alquila, Ci-C8-haloalquila, C2-Cg{alquenila, C2-C8-haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8-haloalquinila, C6-Cio-arilà ou um heterociclo aromático de cinco, seis, sete, oito, nove ou dez membros que contém um, dois, três ou quatro heteroátomos a partir do grupo què consiste em O, N e S, ou CN.
De acordo com a etapa (ii), um composto (llla) é reagido com enxofre, formando assim tiolatos de magnésio de fórmula (lia). Enxofre (S8) e, de preferência, usado como um pó. Os componentes de reação são usualmente empregados em quantidades tais como 1 a 20 moles, em particular, 1,2 a 10, mais particularmente, 1,5 a 5 moles de enxofre são usadoé por mol do composto (llla). Pode ser preferencial se 1 a 4 moles de enxofré forem usados por mol do composto (llla). j
Os solventes adequados para a etapa (ii) são todos solventes orgânicos inertes, em que, de preferência, éteres como tetraidrofurano, 2-metil-f tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico e 1,2-dimetoxietano podem serf usados. Ademais, também pode ser adequado usar combinações de dois oii mais solventes diferentes, como, por exemplo, qualquer combinação dos solventes listados acima ou qualquer um dos éteres listados com hidrocarbonetos alifáticos como n-hexano, heptano ou hidrocarbonetos aromáticos como tolueno ou xilenos.
A temperatura de reação está, de preferência, entre -30 e 80°C, em particular, entre -10 e 60°C. Pode ser preferencial trabalhar a temperaturas de -5 a 20°C, 0 a 50°C ou 0 a 40°C.
A reação é, em geral, executada sob pressão atmosférica.
Usualmente, a mistura de reação resultante da etapa (ii) é diretamente usada para etapas subsequentes (iii-1) ou (iii-2). Entretanto, no caso de ser adequado um estímulo, a mesma pode ser executada de acordo com procedimentos geralmente conhecidos pelo versado na técnica.
De acordo com a etapa (iii-1), o respectivo composto (lia) é protonado a fim de obter compostos de fórmula (I), em que Y é hidrogênio (a seguir, também denominado compostos (1.1):
N
Figure BR112012023157B1_D0029
SH (1-1)
Os reagentes adequados para a protonação são, por exemplo, ) ácidos hidroálicos, como fluoreto de hidrogênio, cloreto de hidrogênio, brometo | de hidrogênio e iodeto de hidrogênio, ácido carbônico, ácido sulfúrico, ácido | fosfórico e ácido nítrico. Os últimos ácidos são usados, em geral, em um meio [ aquoso. Ácidos orgânicos também podem ser usados para a (iii-1), por [ exemplo, ácido fórmico e ácidos alcanoicos, como ácido acético, ácido [ trifluoroacético, ácido tricloroacético e ácido propiônico, e também ácido ( glicólico, ácido lático, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico e outros I ácidos arilcarboxílicos, ácido cinâmico, ácido oxálico, ácidos alquilsulfônicos I (ácidos sulfônicos que têm radicais de cadeia linear ou de alquila ramificada de j a 20 átomos de carbono), ácidos arilsulfônicos ou ácidos arildissulfônicos (radicais aromáticos, como fenila e naftila, que portam um ou dois grupos de ácido sulfônico), ácidos alquilfosfônicos (ácidos fosfóricos que têm radicais de cadeia linear ou de alquila ramificada de 1 a 20 átomos de carbono), ácidos arilfosfônicos ou ácidos arildifosfônicos (radicais aromáticos, como fenila e naftila, que portam um ou dois radicais de ácido fosfórico), onda os radicais alquila ou arila podem portar substituintes adicionais, por exemplo, ácido ptoluenossulfônico, ácido salicílico, ácido p-aminossalicílico, ácido 2fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, etc.
Ademais, a etapa de protonação (iii-1) do processo da invenção pode ser executada com o uso de outros agentes protonantes, como álcoois, por exemplo, C-i-C6-álcoois, em particular, metanol, etanol, isopropanol ou isobutanol. Água também pode ser usada. Pode ser preferencial usar água se for apropriado na presença de um ácido orgânico ou inorgânico como, por exemplo, ácido acético, ácido sulfúrico diluído ou ácido clorídrico diluído.
De acordo com etapa (iii-2), o respectivo composto (lia) é reagido com o respectivo reagente eletrofílico Y1-LG a fim de obter compostos de fórmula (I), em que Y é Y1, que é Cb-Ce-alquila, Ci-C8-haloalquila, C2-C8 alquenila, C2-C8-haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8-haloalquinila, C(=S)R9,
SO2R10 ou CN; em que R9 e R10 são conforme definidos e preferencialmente definidos acima.
LG representa um grupo de partida, como, por exemplo, halogênio, como Cl, Br ou I, ou alquila ou arilsulfonatos com metanossulfonato, benzenossulfonato, 4-toluenossulfonato, 2-nitrobenzenossulfonato, 425 nitrobenzenossulfonato e 4-bromobenzenossulfonato, ou alquilsulfonatos perfluorinados como trifluorometanossulfonato ou nonafluorobutanossulfonato. Cl, Br e I são usados com máxima preferência.
A fim de obter compostos alvo, em que Y é Ci-C8-alquila, de preferência, Ci-Cs-alquila ou Ci-C4-alquila, em particular, C3-alquila ou C5alquila, especificamente metila, etila, iso-propila, n-butila ou n-pentila, um composto (lia) é, de preferência, reagido o haleto de alquila correspondente.
Os compostos alvo (I) com Y sendo C2-C8-alquenila, em particular, C3-C6-alquenila como Y = alila, são similarmente acessíveis através da reação de compostos (lia) com a respectiva C2-C8-alquenila-LG, LG, de preferência, sendo Br, Cl ou I, em que um reagente particularmente adequado é brometo de prop-2-enila.
Para compostos alvo, em que Y=CN, o reagente BrCN é adequado para o processo da invenção. CICN também pode ser usado de acordo com a invenção. Ademais, (SCN)2 é um reagente adequado para obtenção de compostos alvo, em que Y=CN.
Em geral, de 1 a 3 equivalentes, de preferência, e 1 a 2,5 equivalentes, de reagente Y1-LG são empregados por mol do composto de fórmula II.
Os solventes adequados para as etapas (iii-1) e (iii-2) são todos solventes orgânicos inertes, em que, de preferência, éteres como tetraidrofurano, dioxano, éter dietílico e 1,2-dimetoxietano podem ser usados. Os solventes adicionais que podem ser adequados são, por exemplo, éter de diisopropila, éter de di-n-butila e/ou diglima. Com frequência, o uso de THF ou 2-metil-THF é particularmente adequado. Ademais, também pode ser adequado usar combinações de dois ou mais solventes diferentes, como , por exemplo, qualquer combinação dos solventes listados acima ou qualquer um dos éteres listados com hidrocarbonetos alifáticos como n-hexano, heptano ou hidrocarbonetos aromáticos como tolueno ou xilenos.
A reação da etapa (iii-1) ou (iii-2) é, em geral executada sob pressão atmosférica.
A etapa de protonação (iii-1) ou a reação de captura com o uso de um eletrófilo Y1-LG (iii-2), respectivamente, pode ser executada a temperaturas de -30 a 80°C, de preferência, -10 a 60°C, mais preferencialmente, 0 a 50°C, também preferencialmente 0 a 40°C. Em alguns casos, pode ser preferencial, se temperaturas de -30 a 40°C, de preferência, de -10 a 20°C, mais preferencialmente, de 0 a 50°C, também preferencialmente de 0 a 40°C, forem usadas.
O estímulo da mistura de reação resultante da etapa de reação (iii-1) ou (iii-2), respectivamente, é executado por procedimentos conhecidos de maneira geral pelo versado na técnica. Usualmente, a mistura de reação é extraída com um solvente orgânico adequado (por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos como tolueno e xilenos) e o resíduo é, se for apropriado, purificado através de recristalização e/ou cromatografia.
De acordo com uma realização da etapa (iv), um composto de magnésio da invenção (llla) e/ou (lllb) é reagido com um dissulfeto R2-S-S-R2, a fim de obter um composto de fórmula (I), em que Y é R2 e R2 é Ci-C8-alquila, Ci-C8-haloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8haloalquinila, C8-Cio-arila, um heterociclo aromático de cinco, seis, sete, oito, nove ou dez membros que contém um, dois, três ou quatro heteroátomos a partir do grupo que consiste em O, N e S, C(=S)R9 ou CN, em particular, CrC820 alquila, Ci-C8-haloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8-haloalquinila, C(=S)R9 ou CN. De preferência, R2 é Ci-C5-alquila, em particular, metila, etila, iso-propila, n-propila, n-butila ou n-pentila, C3-C6alquenila, em particular, alila, ou CN. De acordo com uma realização específica do mesmo, dirrodano NC-S-S-CN é usado a fim de resultar em compostos (I) com Y=CN.
De acordo com uma realização adicional da etapa (iv), um composto de magnésio da invenção (llla) e/ou (lllb) é reagido com um reagente (VII) R3-S-SO2-R3, a fim de obter um composto de fórmula (I), em que Y é R3 e
R3 é Ci-C8-alquila, Ci-C8-haloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-haloalquenila, C2C8-alquinila, C2-C8-haloalquinila, C6-Cio-arila, um heterociclo aromático de cinco, seis, sete, oito, nove ou dez membros que contém um, dois, três ou quatro heteroátomos a partir do grupo que consiste em O, N e S, C(=S)R9 ou CN, em particular, C-i-C8-alquila, CrC8-haloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8-haloalquinila, C(=S)R9 ou CN. De preferência, R3 é Ci-C5-alquila, em particular, metila, etila, iso-propila, n-propila, n-butila ou n-pentila, C3-C8-alquenila, em particular, alila ou CN.
Ainda de acordo com uma realização adicional da etapa (iv), um composto de magnésio da invenção (llla) e/ou (lllb) é reagido com um reagente (VIII) R4-S-Hal, em que Hal é halogênio, em particular, Cl ou Br, a fim de obter um composto de fórmula (I), em que Y é R4, em que R4 é halogênio, CrCsalquila, Ci-C8-haloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8-haloalquinila, C8-Cio-arila, um heterociclo aromático de cinco, seis, sete, oito, nove ou dez membros que contém um, dois, três ou quatro heteroátomos a partir do grupo que consiste em O, N e S, ou CN. Exemplos específicos são Y = R4 = CN ou CCI3. Um reagente particular adicional é SHal2 (R4 = Hal), a fim de obter um composto de fórmula (I), em que Y é halogênio, em particular, Cl. Ainda de acordo com uma realização adicional, um reagente BrSCN é usado a fim de obter um composto (I), em que Y = R4 = CN.
Em conformidade, um aspecto adicional da presente invenção é um uso de um composto de fórmula (llla) conforme definido e, de preferência, definido no presente documento, para a síntese de um composto que contém um grupo tio-triazol de fórmula (I) conforme definido no presente documento.
Os solventes adequados para a etapa (iv) são todos solventes orgânicos inertes, em que, de preferência, éteres como tetraidrofurano, 1,4dioxano, éter dietílico e 1,2-dimetoxietano podem ser usados. Ademais, também pode ser adequado usar combinações de dois ou mais solventes diferentes, como, por exemplo, qualquer combinação dos solventes listados acima ou qualquer um dos éteres listados com hidrocarbonetos alifáticos como n-hexano, heptano ou hidrocarbonetos aromáticos como tolueno ou xilenos. A temperatura de reação está, de preferência, entre -30°C e 80°C, em particular, entre -10°C e 60°C. Pode ser preferencial trabalhar a temperaturas de -5°C a 20°C ou 0°C a 40°C.
A reação é, em geral, executada sob pressão atmosférica.
O eletrófilo, em particular, o dissulfeto ou BrSCN, é usualmente empregado em quantidade equivalente comparado ao composto (llla) e/ou (lllb) ou em excesso, de tal modo que usualmente 1 a 8 moles, em particular, 2 a 6 ou 3 a 5 moles sejam usados por mol do composto (llla) e/ou (lllb).
No caso de um estímulo ser adequado, o mesmo pode ser executado de acordo com procedimentos geralmente conhecidos pelo versado na técnica. Usualmente, a mistura de reação é extraída com um solvente orgânico adequado, e o resíduo é, se for apropriado, purificado por recristalização e/ou cromatografia.
Ademais, é possível por meio do processo da invenção conforme descrito acima inserir um grupo S-M1A, (Y=M1A em compostos (I)) em que M1A é definido conforme abaixo.
Compostos de fórmula (lia) são inovadores. Em conformidade, um aspecto adicional da presente invenção é o composto de fórmula (lia)
Λ—N
SMgX (Ha) em que X é halogênio, em particular, Br ou Cl, e R é conforme definido ou preferencialmente definido acima, em que R = grupo (1), (2), (3), (4) ou (5) é preferencial.
De acordo com uma realização específica, R em compostos (lia) é um grupo (1) conforme definido acima, incluindo as realizações específicas do mesmo. Em particular, compostos (X)-(1),
Figure BR112012023157B1_D0030
em que D é SMgX, de acordo com a invenção compilado em tabelas 1a a 138a em combinação com linhas 299 a 596 da tabela A abaixo são precursores (Ha) que são particularmente adequados para a síntese dos respectivos fungicidas de fórmula (1)-(1) e/ou que são obtidos pelo processo da invenção. De acordo com uma realização específica adicional, R em compostos (llla) é um grupo (1) conforme definido acima, incluindo as realizações específicas do mesmo. Em particular, os compostos (X)-(1), em que D é MgX, de acordo com a invenção compilado em tabelas 1a a 138a em combinação com linhas 1 a 298 e 597 a 745 da tabela A abaixo são precursores (llla) que são particularmente adequados para a síntese dos respectivos fungicidas de fórmula (1)-(1) e/ou que são obtidos pelo processo da invenção. Os grupos mencionados para um substituinte nas tabelas são, ademais, por si só, independentemente da combinação na qual os mesmos são mencionados, um aspecto particularmente preferencial do substituinte em questão.
Figure BR112012023157B1_D0031
Tabela 1a
Compostos (X)-(1), em que A é 2,3-difluorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)61 (1).1aA-1 a (X)-(1).1aA-745) j
Tabela 2a
Compostos (X)-(1), em que A é 2,4-difluorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X) (1).2aA-1 a (X)-(1).2aA-745) |
Tabela 3a
Compostos (X)-(1), em que A é 2,5-difluorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-i(1).3aA-1 a (X)-(1).3aA-745) i
Tabela 4a [
Compostos (X)-(1), em que A é 2,6-difluorofenila e a combinaçãü de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X){ (1).4aA-1 a (X)-(1).4aA-745) j
Tabela 5a j
Compostos (X)-(1), em que A é 3,4-difluorofenila e a combinaçãci de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)( (1).5aA-1 a (X)-(1).5aA-745) |
Tabela 6a I
Compostos (X)-(1), em que A é 3,5-difluorofenila e a combinaçãò de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)( (1).6aA-1 a (X)-(1).6aA-745) |
Tabela 7a t
Compostos (X)-(1), em que A é 2-fluoro-3-clorofenila e á combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela 4 (Compostos (X)-(1).7aA-1 a (X)-(1).7aA-745) i
Tabela 8a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-fluoro-4-clorofenila e á combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela 4 (Compostos (X)-(1).8aA-1 a (X)-(1).8aA-745)
Tabela 9a i
Compostos (X)-(1), em que A é 2-fluoro-5-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).9aA-1 a (X)-(1).9aA-745)
Tabela 10a j
Compostos (X)-(1), em que A é 2-fluoro-6-clorofenila I e à combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela à (Compostos (X)-( 1). 10aA-1 a (X)-( 1). 10aA-745) |
Tabela 11a í
Compostos (X)-(1), em que A é 3-fluoro-4-clorofenila e á combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela 4 (Compostos (X)-(1). 11 aA-1 a (X)-(1). 11 aA-745) j
Tabela 12a |
Compostos (X)-(1), em que A é 3-fluoro-5-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela à (Compostos (X)-(1). 12aA-1 a (X)-( 1). 12aA-745) |
Tabela 13a j
Compostos (X)-(1), em que A é 2-cloro-3-fluorofenila e â j
combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela Á (Compostos (X)-(1).13aA-1 a (X)-(1).13aA-745) |
Tabela 14a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-cloro-4-fluorofenila e á combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela  (Compostos (X)-(1).14aA-1 a (X)-(1).14aA-745)
Tabela 15a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-cloro-5-fluorofenila e á combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela à (Compostos (X)-(1).15aA-1 a (X)-(1).15aA-745) I
Tabela 16a {
Compostos (X)-(1), em que A é 3-cloro-4-fluorofenila e á combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela X (Compostos (X)-(1).16aA-1 a (X)-(1).16aA-745) j
Tabela 17a {
Compostos (X)-(1), em que A é 2-metil-3-fluorofenila e à combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela X (Compostos (X)-( 1). 17aA-1 a (X)-(1). 17aA-745) j
Tabela 18a (
Compostos (X)-(1), em que A é 2-metil-4-fluorofenila e á combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela X (Compostos (X)-(1).18aA-1 a (X)-(1).18aA-745) j
Tabela 19a I
Compostos (X)-(1), em que A é 2-metil-5-fluorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela X (Compostos (X)-(1).19aA-1 a (X)-(1).19aA-745) I
Tabela 20a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-metil-6-fluorofenila e si combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela X (Compostos (X)-(1 ).20aA-1 a (X)-(1 ).20aA-745) j
Tabela 21a j
Compostos (X)-(1), em que A é 3-metil-4-fluorofenila e à combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela Aí (Compostos (X)-(1).21aA-1 a (X)-(1).21aA-745)
Tabela 22a (
Compostos (X)-(1), em que A é 3-metil-5-fluorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela X (Compostos (X)-(1).22aA-1 a (X)-(1).22aA-745)
Tabela 23a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-fluoro-3-metilfenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1 ).23aA-1 a (X)-(1 ).23aA-745) I
Tabela 24a |
Compostos (X)-(1), em que A é 2-fluoro-4-metilfenila e al combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).24aA-1 a (X)-(1).24aA-745)
Tabela 25a )
Compostos (X)-(1), em que A é 2-fluoro-5-metilfenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).25aA-1 a (X)-(1).25aA-745) j
Tabela 26a ]
Compostos (X)-(1), em que A é 3-fluoro-4-metilfenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).26aA-1 a (X)-(1).26aA-745)
Tabela 27a
A-745aA-745aA-745aA-745aA-745aA-745aA-745aA-745aA20 745aA-745
Compostos (X)-(1), em que A é 2-metóxi-3-fluorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).27aA-1 a (X)-(1).27aA-745)
Tabela 28a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-metóxi-4-fluorofenila e a
Combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).28aA-1 a (X)-(1).28aA-745)
Tabela 29a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-metóxi-5-fluorofenila e á combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela Á (Compostos (X)-(1).29aA-1 a (X)-(1).29aA-745)
Tabela 30a
Compostos (X)-(1). θηι que A é 2-metóxi-6-fluorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela 4 (Compostos (X)-(1).30aA-1 a (X)-(1).30aA-745)
Tabela 31a I
Compostos (X)-(1), em que A é 3-metóxi-4-fluorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela 4 (Compostos (X)-(1).31 aA-1 a (X)-(1).31aA-745) |
Tabela 32a |
Compostos (X)-(1). em que A é 3-metóxi-5-fluorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).32aA-1 a (X)-(1).32aA-745) j
Tabela 33a )
Compostos (X)-(1)> em que A é 2-fluoro-3-metoxifenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).33aA-1 a (X)-(1).33aA-745) j
Tabela 34a j i
Compostos (X)-(1), em que A é 2-fluoro-4-metoxifenila e ai combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).34aA-1 a (X)-(1).34aA-745) |
Tabela 35a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-fluoro-5-metoxifenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).35aA-1 a (X)-(1).35aA-745) j
Tabela 36a i
Compostos (X)-(1), em que A é 3-fluoro-4-metoxifenila e á combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1 ).36aA-1 a (X)-(1 ).36aA-745) |
Tabela 37a
Compostos (X)-(1), em que A é 3-fluoro-5-metoxifenila e à combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).37aA-1 a (X)-(1).37aA-745) |
Tabela 38a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-(difluorometoxi)-3-fluorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).38aA-1 a (X)-(1).38aA-745) >
Tabela 39a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-(difluorometoxi)-4-fluorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).39aA-1 a (X)-(1).39aA-745) j
Tabela 40a j
Compostos (X)-(1), em que A é 2-(difluorometoxi)-5-fluorofenila ej a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).40aA-1 a (X)-(1).40aA-745) j
Tabela 41a j
Compostos (X)-(1), em que A é 2-(difluorometoxi)-6-fluorofenila ej a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).41aA-1 a (X)-(1).41aA-745) I
Tabela 42a Ϊ
Compostos (X)-(1), em que A é 3-(difluorometoxi)-4-fluorofenila ei a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A) (Compostos (X)-(1).42aA-1 a (X)-(1).42aA-745) I
Tabela 43a I
Compostos (X)-(1), em que A é 3-(difluorometoxi)-5-fluorofenila 0 a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).43aA-1 a (X)-(1).43aA-745) (
Tabela 44a [
Compostos (X)-(1), em que A é 2-fluoro-3-(difluorometoxi)fenila 0 a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-( 1 ).44aA-1 a (X)-(1 ).44aA-745) I
Tabela 45a (
Compostos (X)-(1), em que A é 2-fluoro-4-(difluorometoxi)fenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela Á (Compostos (X)-(1).45aA-1 a (X)-(1).45aA-745)
Tabela 46a [
Compostos (X)-(1), em que A é 2-fluoro-5-(difluorometoxi)fenila 0 a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).46aA-1 a (X)-(1).46aA-745) }
Tabela 47a
Compostos (X)-(1), em que A é 3-fluoro-4-(difluorometoxi)fenila ê a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).47aA-1 a (X)-(1).47aA-745)
Tabela 48a
Compostos (X)-(1), em que A é 2,3,4-trifluorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela Á (Compostos (X)-(1).48aA-1 a (X)-(1).48aA-745) |
Tabela 49a I
Compostos (X)-(1), em que A é 2,3,5-trifluorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).49aA-1 a (X)-(1).49aA-745)
Tabela 50a
Compostos (X)-(1), em que A é 2,3,6-trifluorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela 4 (Compostos (X)-(1).50aA-1 a (X)-(1).50aA-745) I
Tabela 51a [
Compostos (X)-(1), em que A é 2,4,5-trifluorofenila e á combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela Á (Compostos (X)-(1).51aA-1 a (X)-(1).51aA-745) |
Tabela 52a
Compostos (X)-(1), em que A é 2,4,6-trifluorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).52aA-1 a (X)-(1).52aA-745)
Tabela 53a
Compostos (X)-(1), em que A é 3,4,5-trifluorofenila e ã combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela À (Compostos (X)-(1).53aA-1 a (X)-(1).53aA-745)
Tabela 54a j
Compostos (X)-(1), em que A é fenila e a combinação de B e Dj corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).54aA·) 1 a (X)-(1).54aA-745)
Tabela 55a i
Compostos (X)-(1), em que A é 2-clorofenila e a combinação de B< e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).55aA-1 a (X)-(1).55aA-745) j
Tabela 56a i
Compostos (X)-(1), em que A é 3-clorofenila e a combinação de b[ e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).56aA-1 a (X)-(1).56aA-745)
Tabela 57a j
Compostos (X)-(1), em que A é 4-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)·· (1).57aA-1 a (X)-(1).57aA-745) )
Tabela 58a (
Compostos (X)-(1), em que A é 2-fluorofenila e a combinação de
B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)| (1).58aA-1 a (X)-(1).58aA-745) |
Tabela 59a j
Compostos (X)-(1), em que A é 3-fluorofenila e a combinação dè B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).59aA-1 a (X)-(1).59aA-745)
Tabela 60a
Compostos (X)-(1), em que A é 4-fluorofenila e a combinação ae B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).60aA-1 a (X)-(1).60aA-745)
Tabela 61a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-metilfenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-| (1).61aA-1 a (X)-(1).61aA-745) j
Tabela 62a v
Compostos (X)-(1), em que A é 3-metilfenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).62aA-1 a (X)-(1).62aA-745) j
Tabela 63a
Compostos (X)-(1), em que A é 4-metilfenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).63aA-1 a (X)-(1).63aA-745) )
Tabela 64a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-metoxifenila e a combinação de
B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X) (1).64aA-1 a (X)-(1).64aA-745)
Tabela 65a
Compostos (X)-(1), em que A é 3-metoxifenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).65aA-1 a (X)-(1).65aA-745) |
Tabela 66a )
Compostos (X)-(1), em que A é 4-metoxifenila e a combinação dè B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).66aA-1 a (X)-(1).66aA-745) I
Tabela 67a )
Compostos (X)-(1), em que A é 2-trifluorometilfenila e á combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela  (Compostos (X)-(1).67aA-1 a (X)-(1).67aA-745)
Tabela 68a i
Compostos (X)-(1), em que A é 3-trifluorometilfenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).68aA-1 a (X)-(1).68aA-745)
Tabela 69a j
Compostos (X)-(1), em que A é 4-trifluorometilfenila e a{ combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela Aj (Compostos (X)-( 1 ).69aA-1 a (X)-(1 ).69aA-745) j
Tabela 70a j
Compostos (X)-(1), em que A é 2-difluorometoxifenila e ai combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).70aA-1 a (X)-(1).70aA-745) )
Tabela 71a I
Compostos (X)-(1), em que A é 3-difluorometoxifenila e a{ combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela Al (Compostos (X)-(1).71aA-1 a (X)-(1).71aA-745)
Tabela 72a j
Compostos (X)-(1), em que A é 4-difluorometoxifenila e aj combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).72aA-1 a (X)-(1).72aA-745)
Tabela 73a |
Compostos (X)-(1), em que A é 2,3-diclorofenila e a combinação 10 de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).73aA-1 a (X)-(1).73aA-745) |
Tabela 74a j
Compostos (X)-(1), em que A é 2,4-diclorofenila e a combinação) de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-j (1).74aA-1 a (X)-(1).74aA-745)
Tabela 75a
Compostos (X)-(1), em que A é 2,5-diclorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).75aA-1 a (X)-(1).75aA-745)
Tabela 76a
Compostos (X)-(1), em que A é 2,6-diclorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).76aA-1 a (X)-(1).76aA-745)
Tabela 77a
Compostos (X)-(1), em que A é 3,4-diclorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).77aA-1 a (X)-(1).77aA-745)
Tabela 78a
Compostos (X)-(1), em que A é 3,5-diclorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).78aA-1 a (X)-(1).78aA-745)
Tabela 79a
Compostos (X)-(1), em que A é 2,3-dimetilfenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).79aA-1 a (X)-(1).79aA-745)
Tabela 80a
Compostos (X)-(1), em que A é 2,4-dimetilfenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).80aA-1 a (X)-(1).80aA-745)
Tabela 81a
Compostos (X)-(1), em que A é 2,5-dimetilfenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)15 (1).81aA-1 a (X)-(1). 81 aA-745)
Tabela 82a
Compostos (X)-(1), em que A é 2,6-dimetilfenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).82aA-1 a (X)-(1 ).821 aA-745)
Tabela 83a
Compostos (X)-(1), em que A é 3,4-dimetilfenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).83aA-1 a (X)-(1).83aA-745)
Tabela 84a
Compostos (X)-(1), em que A é 3,5-dimetilfenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).84aA-1 a (X)-(1).84aA-745)
Tabela 85a
Tabela 86a
Compostos (X)-(1), em que A é 2,3-dimetoxifenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).86aA-1 a (X)-(1).86aA-745)
Tabela 87a
Compostos (X)-(1), em que A é 2,4-dimetoxifenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).87aA-1 a (X)-(1).87aA-745)
Tabela 88a
Compostos (X)-(1), em que A é 2,5-dimetoxifenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)15 (1).88aA-1 a (X)-(1).88aA-745)
Tabela 89a
Compostos (X)-(1), em que A é 2,6-dimetoxifenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).89aA-1 a (X)-(1).89aA-745)
Tabela 90a
Compostos (X)-(1), em que A é 3,4-dimetoxifenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).90aA-1 a (X)-(1).90aA-745)
Tabela 91a
Compostos (X)-(1), em que A é 3,5-dimetoxifenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).91aA-1 a (X)-(1). 91 aA-745)
Tabela 92a aA-745
Compostos (X)-(1), em que A é 2-metil-3-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).92aA-1 a (X)-(1).92aA-745)
Tabela 93a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-metil-4-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela À (Compostos (X)-(1).93aA-1 a (X)-(1).93aA-745) )
Tabela 94a j
Compostos (X)-(1), em que A é 2-metil-5-clorofenila e à combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).94aA-1 a (X)-(1).94aA-745) [
Tabela 95a j
Compostos (X)-(1), em que A é 2-metil-6-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela À (Compostos (X)-(1).95aA-1 a (X)-(1).95aA-745) I
Tabela 96a {
Compostos (X)-(1), em que A é 3-metil-4-clorofenila e á combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela À (Compostos (X)-(1).96aA-1 a (X)-(1).96aA-745) j
Tabela 97a I
Compostos (X)-(1), em que A é 3-metil-5-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela Aj (Compostos (X)-(1).97aA-1 a (X)-(1).97aA-745)
Tabela 98a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-cloro-3-metilfenila e aj combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela Aj (Compostos (X)-(1).98aA-1 a (X)-(1).98aA-745) {
Tabela 99a j
Compostos (X)-(1), em que A é 2-cloro-4-metilfenila e a! combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).99aA-1 a (X)-(1).99aA-745)
Tabela 100a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-cloro-5-metilfenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).100aA-1 a (X)-(1).100aA-745)
Tabela 101a
Compostos (X)-(1), em que A é 3-cloro-4-metilfenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).101aA-1 a (X)-(1).101aA-745)
Tabela 102a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-metóxi-3-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).102aA-1 a (X)-(1).102aA-745)
Tabela 103a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-metóxi-4-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).103aA-1 a (X)-(1).103aA-745)
Tabela 104a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-metóxi-5-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).104aA-1 a (X)-(1).104aA-745)
Tabela 105a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-metóxi-6-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).105aA-1 a (X)-(1).105aA-745)
Tabela 106a
Compostos (X)-(1), em que A é 3-metóxi-4-cIorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).106aA-1 a (X)-(1).106aA-745)
Tabela 107a l
Compostos (X)-(1), em que A é 3-metóxi-5-clorofenila e a] combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A I (Compostos (X)-(1).107aA-1 a (X)-(1).107aA-745) j
Tabela 108a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-cloro-3-metoxifenila e a [ combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A) (Compostos (X)-( 1). 108aA-1 a (X)-( 1). 108aA-745) |
Tabela 109a j
Compostos (X)-(1), em que A é 2-cloro-4-metoxifenila e a [ combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A [ (Compostos (X)-(1). 109aA-1 a (X)-(1). 109aA-745) |
Tabela 110a )
Compostos (X)-(1), em que A é 2-cloro-5-metoxifenila e a) combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A | (Compostos (X)-( 1). 110aA-1 a (X)-(1). 110aA-745) !
Tabela 111a j
Compostos (X)-(1), em que A é 3-cloro-4-metoxifenila e a | combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A j (Compostos (X)-(1).111 aA-1 a (X)-(1).111aA-745) |
Tabela 112a )
Compostos (X)-(1), em que A é 2-(trifluorometil)-3-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A ( (Compostos (X)-(1).112aA-1 a (X)-(1).112aA-745) I
Tabela 113a (
Compostos (X)-(1), em que A é 2-(trifluorometil)-4-clorofenila e a ) combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A j (Compostos (X)-( 1). 113aA-1 a (X)-(1). 113aA-745) |
Tabela 114a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-(trifluorometil)-5-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).114aA-1 a (X)-(1).114aA-745)
Tabela 115a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-(trifluorometil)-6-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).115aA-1 a (X)-(1).115aA-745)
Tabela 116a
Compostos (X)-(1), em que A é 3-(trifluorometil)-4-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).116aA-1 a (X)-(1).116aA-745)
Tabela 117a
Compostos (X)-(1), em que A é 3-(trifluorometil)-5-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).117aA-1 a (X)-(1).117aA-745)
Tabela 118a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-cloro-3-(trifluorometil)fenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).118aA-1 a (X)-(1).118aA-745)
Tabela 119a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-cloro-4-(trifluorometil)fenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).119aA-1 a (X)-(1).119aA-745)
Tabela 120a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-cloro-5-(trifluorometil)fenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).120aA-1 a (X)-(1).120aA-745)
Tabela 121a
Compostos (X)-(1), em que A é 3-cloro-4-(trifluorometil)fenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).121aA-1 a (X)-(1).121aA-745)
Tabela 122a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-(trifluorometoxi)-3-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).122aA-1 a (X)-(1).122aA-745)
Tabela 123a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-(difluorometoxi)-3-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).123aA-1 a (X)-(1).123aA-745)
Tabela 124a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-(difluorometoxi)-4-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).124aA-1 a (X)-(1).124aA-745)
Tabela 125a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-(difluorometoxi)-5-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).125aA-1 a (X)-(1).125aA-745)
Tabela 126a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-(difluorometoxi)-6-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).126aA-1 a (X)-(1).126aA-745)
Tabela 127a
Compostos (X)-(1), em que A é 3-(difluorometoxi)-4-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).127aA-1 a (X)-(1).127aA-745)
Tabela 128a
Compostos (X)-(1), em que A é 3-(difluorometoxi)-5-clorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).128aA-1 a (X)-(1).128aA-745)
Tabela 129a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-cloro-3-(difluorometoxi)fenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).129aA-1 a (X)-(1).129aA-745)
Tabela 130a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-cloro-4-(difluorometoxi)fenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).130aA-1 a (X)-(1).130aA-745)
Tabela 131a
Compostos (X)-(1), em que A é 2-cloro-5-(difluorometoxi)fenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1 ).131 aA-1 a (X)-(1 ).131 aA-745)
Tabela 132a
Compostos (X)-(1), em que A é 3-cloro-4-(difluorometoxi)fenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)-(1).132aA-1 a (X)-(1).132aA-745)
Tabela 133a
Compostos (X)-(1), em que A é 2,3,4-triclorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).133aA-1 a (X)-(1).133aA-745)
Tabela 134a
Compostos (X)-(1), em que A é 2,3,5-triclorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).134aA-1 a (X)-(1).134aA-745)
Tabela 135a j
Compostos (X)-(1), em que A é 2,3,6-triclorofenila e a combinação j de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)- J (1).135aA-1 a (X)-(1).135aA-745) |
Tabela 136a
Compostos (X)-(1), em que A é 2,4,5-triclorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)10 (1). 136aA-1 a (X)-( 1). 136aA-745) t
Tabela 137a [
Compostos (X)-(1), em que A é 2,4,6-triclorofenila e a combinação l de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).137aA-1 a (X)-(1).137aA-745) |
Tabela 138a
Compostos (X)-(1), em que A é 3,4,5-triclorofenila e a combinação de B e D corresponde, em cada caso, a uma linha da tabela A (Compostos (X)(1).138aA-1 a (X)-(1).138aA-745)
Tabela A
Linha B D
A-1 fenil MgCI
A-2 2-clorofenil MgCI
A-3 3-clorofenil MgCI
A-4 4-clorofenil MgCI
A-5 2-fluorofenil MgCI
A-6 3-fluorofenil MgCI
A-7 4-fluorofenil MgCI
A-8 2-metilfenil MgCI
A-9 3-metilfenil MgCI
A-10 4-metilfenil MgCI
A-11 2-etilfenil MgCI
A-12 3-etilfenil MgCI
A-13 4-etilfenil MgCI
A-14 2-metoxifenil MgCI
A-15 3-metoxifenil MgCI
A-16 4-metoxifenil MgCI
A-17 2-trifluorometilfenil MgCI
Linha B D
A-18 3-trifluorometilfenil MgCI
A-19 4-trifluorometilfenil MgCI
A-20 2-trifluorometoxifenil MgCI
A-21 3-trifluorometoxifenil MgCI
A-22 4-trifluorometoxifenil MgCI
A-23 2-difluorometoxifenil MgCI
A-24 3-difluorometoxifenil MgCI
A-25 4-difluorometoxifenil MgCI
A-26 2-trifluorometiltiofenil MgCI
A-27 3-trifluorometiltiofenil MgCI
A-28 4-trifluorometiltiofenil MgCI
A-29 2,3-diclorofenil MgCI
A-30 2,4-diclorofenil MgCI
A-31 2,5-diclorofenil MgCI
A-32 2,6-diclorofenil MgCI
A-33 3,4-diclorofenil MgCI
A-34 3,5-diclorofenil MgCI
A-35 2,3-difluorofenil MgCI
A-36 2,4-difluorofenil MgCI
A-37 2,5-difluorofenil MgCI
A-38 2,6-difluorofenil MgCI
A-39 3,4-difluorofenil MgCI
A-40 3,5-difluorofenil MgCI
A-41 2,3-dimetilfenil MgCI
A-42 2,4-dimetilfenil MgCI
A-43 2,5-dimetilfenil MgCI
A-44 2,6-dimetilfenil MgCI
A-45 3,4-dimetilfenil MgCI
A-46 3,5-dimetilfenil MgCI
A-47 2-fluoro-3-clorofenil MgCI
A-48 2-fluoro-4-clorofenil MgCI
A-49 2-fluoro-5-clorofenil MgCI
A-50 2-fluoro-6-clorofenil MgCI
A-51 3-fluoro-4-clorofenil MgCI
A-52 3-fluoro-5-clorofenil MgCI
A-53 2-cloro-3-fluorofenil MgCI
A-54 2-cloro-4-fluorofenil MgCI
A-55 2-cloro-5-fluorofenil MgCI
A-56 3-cloro-4-fluorofenil MgCI
A-57 2-metil-3-clorofenil MgCI
A-58 2-metil-4-clorofenil MgCI
A-59 2-metil-5-clorofenil MgCI
A-60 2-metil-6-clorofenil MgCI
A-61 3-metil-4-clorofenil MgCI
A-62 3-metil-5-clorofenil MgCI
Linha B D
A-63 2-cloro-3-metilfenil MgCI
A-64 2-cloro-4-metilfenil MgCI
A-65 2-cloro-5-metilfenil MgCI
A-66 3-cloro-4-metilfenil MgCI
A-67 2-metil-3-fluorofenil MgCI
A-68 2-metil-4-fluorofenil MgCI
A-69 2-metil-5-fluorofenil MgCI
A-70 2-metil-6-fluorofenil MgCI
A-71 3-metil-4-fluorofenil MgCI
A-72 3-metil-5-fluorofenil MgCI
A-73 2-fluoro-3-metilfenil MgCI
A-74 2-fluoro-4-metilfenil MgCI
A-75 2-fluoro-5-metilfenil MgCI
A-76 3-fluoro-4-metilfenil MgCI
A-77 2-cloro-3-etilfenil MgCI
A-78 2-cloro-4-etilfenil MgCI
A-79 2-cloro-5-etilfenil MgCI
A-80 3-cloro-4-etilfenil MgCI
A-81 2-etil-3-clorofenil MgCI
A-82 2-etil-4-clorofenil MgCI
A-83 2-etil-5-clorofenil MgCI
A-84 2-etil-6-clorofenil MgCI
A-85 3-etil-4-clorofenil MgCI
A-86 3-etil-5-clorofenil MgCI
A-87 2-etil-3-fluorofenil MgCI
A-88 2-etil-4-fluorofenil MgCI
A-89 2-etil-5-fluorofeníl MgCI
A-90 2-etil-6-fluorofenil MgCI
A-91 3-etil-4-fluorofenil MgCI
A-92 3-etil-5-fluorofenil MgCI
A-93 2-fluoro-3-etilfenil MgCI
A-94 2-fluoro-4-etilfenil MgCI
A-95 2-fluoro-5-etilfenil MgCI
A-96 3-fluoro-4-etilfenil MgCI
A-97 2-metóxi-3-clorofenil MgCI
A-98 2-metóxi-4-clorofenil MgCI
A-99 2-metóxi-5-clorofenil MgCI
A-100 2-metóxi-6-clorofenil MgCI
A-101 3-metóxi-4-clorofenil MgCI
A-102 3-metóxi-5-clorofenil MgCI
A-103 2-cloro-3-metoxifenil MgCI
A-104 2-cloro-4-metoxifen i I MgCI
A-105 2-cloro-5-metoxifenil MgCI
A-106 3-cloro-4-metoxifenil MgCI
A-107 2-metóxi-3-fluorofenil MgCI
Linha B D
A-108 2-metóxi-4-fluorofenil MgCI
A-109 2-metóxi-5-fluorofenil MgCI
A-110 2-metóxi-6-fluorofenil MgCI
A-111 3-metóxi-4-fluorofenil MgCI
A-112 3-metóxi-5-fluorofenil MgCI
A-113 2-fluoro-3-metoxifenil MgCI
A-114 2-fluoro-4-metoxifenil MgCI
A-115 2-fluoro-5-metoxifenil MgCI
A-116 3-fluoro-4-metoxifenil MgCI
A-117 3-fluoro-5-metoxifenil MgCI
A-118 2-(difluorometoxi)-3-clorofenil MgCI
A-119 2-(difluorometoxi)-4-clorofenil MgCI
A-120 2-(difluorometoxi)-5-clorofenil MgCI
A-121 2-(difluorometoxi)-6-clorofenil MgCI
A-122 3-(difluorometoxi)-4-clorofenil MgCI
A-123 3-(difluorometoxi)-5-clorofenil MgCI
A-124 2-cloro-3-(difluorometoxi)fenil MgCI
A-125 2-cloro-4-(difluorometoxi)fenil MgCI
A-126 2-cloro-5-(difluorometoxi)fenil MgCI
A-127 3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil MgCI
A-128 2-(difluorometoxi)-3-fluorofenil MgCI
A-129 2-(difluorometoxi)-4-fluorofenil MgCI
A-130 2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil MgCI
A-131 2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil MgCI
A-132 3-(difluorometoxi)-4-fluorofenil MgCI
A-133 3-(difluorometoxi)-5-fluorofenil MgCI
A-134 2-fluoro-3-(difluorometoxi)fenil MgCI
A-135 2-fluoro-4-(difluorometoxi)fenil MgCI
A-136 2-fluoro-5-(difluorometoxi)fenil MgCI
A-137 3-fluoro-4-(difluorometoxi)fenil MgCI
A-138 2,3,4-triclorofenil MgCI
A-139 2,3,5-triclorofenil MgCI
A-140 2,3,6-triclorofenil MgCI
A-141 2,4,5-triclorofenil MgCI
A-142 2,4,6-triclorofenil MgCI
A-143 3,4,5-triclorofenil MgCI
A-144 2,3,4-trifluorofenil MgCI
A-145 2,3,5-trifluorofenil MgCI
A-146 2,3,6-trifluorofenil MgCI
A-147 2,4,5-trifluorofenil MgCI
A-148 2,4,6-trifluorofenil MgCI
A-149 3,4,5-trifluorofenil MgCI
A-150 fenil MgBr
A-151 2-clorofenil MgBr
A-152 3-clorofenil MgBr
Linha B D
A-153 4-clorofenil MgBr
A-154 2-fluorofenil MgBr
A-155 3-fluorofenil MgBr
A-156 4-fluorofenil MgBr
A-157 2-metilfenil MgBr
A-158 3-metilfenil MgBr
A-159 4-metilfenil MgBr
A-160 2-etiIfenil MgBr
A-161 3-etilfenil MgBr
A-162 4-etilfenil MgBr
A-163 2-metoxifenil MgBr
A-164 3-metoxifenil MgBr
A-165 4-metoxifenil MgBr
A-166 2-trifluorometilfeniI MgBr
A-167 3-trifluorometilfenil MgBr
A-168 4-trifluorometilfenil MgBr
A-169 2-trifluorometoxifenil MgBr
A-170 3-trifluorometoxifenil MgBr
A-171 4-trifluorometoxifenil MgBr
A-172 2-difluorometoxifenil MgBr
A-173 3-difluorometoxifenil MgBr
A-174 4-difluorometoxifenil MgBr
A-175 2-trifluorometiltiofenil MgBr
A-176 3-trifluorometiltiofenil MgBr
A-177 4-trifluorometiltiofenil MgBr
A-178 2,3-diclorofenil MgBr
A-179 2,4-diclorofenil MgBr
A-180 2,5-diclorofenil MgBr
A-181 2,6-diclorofenil MgBr
A-182 3,4-diclorofenil MgBr
A-183 3,5-diclorofenil MgBr
A-184 2,3-difluorofenil MgBr
A-185 2,4-difluorofenil MgBr
A-186 2,5-difluorofenil MgBr
A-187 2,6-difluorofenil MgBr
A-188 3,4-difluorofenil MgBr
A-189 3,5-difluorofenil MgBr
A-190 2,3-dimetilfenil MgBr
A-191 2,4-dimetilfenil MgBr
A-192 2,5-dimetilfenil MgBr
A-193 2,6-dimetilfenil MgBr
A-194 3,4-dimetilfenil MgBr
A-195 3,5-dimetilfeniI MgBr
A-196 2-fluoro-3-clorofenil MgBr
A-197 2-fluoro-4-clorofenil MgBr
Linha B D
A-198 2-fluoro-5-clorofenil MgBr
A-199 2-fluoro-6-clorofenil MgBr
A-200 3-fluoro-4-clorofenil MgBr
A-201 3-fluoro-5-clorofenil MgBr
A-202 2-cloro-3-fluorofenil MgBr
A-203 2-cloro-4-fluorofenil MgBr
A-204 2-cloro-5-fluorofenil MgBr
A-205 3-cloro-4-fluorofenil MgBr
A-206 2-metil-3-clorofenil MgBr
A-207 2-metil-4-clorofenil MgBr
A-208 2-metil-5-clorofenil MgBr
A-209 2-metil-6-clorofenil MgBr
A-210 3-metil-4-clorofenil MgBr
A-211 3-metil-5-clorofenil MgBr
A-212 2-cloro-3-metilfenil MgBr
A-213 2-cloro-4-metilfenil MgBr
A-214 2-cloro-5-metilfenil MgBr
A-215 3-cloro-4-metilfenil MgBr
A-216 2-metil-3-fluorofenil MgBr
A-217 2-metil-4-fluorofenil MgBr
A-218 2-metil-5-fluorofenil MgBr
A-219 2-metil-6-fluorofenil MgBr
A-220 3-metil-4-fluorofenil MgBr
A-221 3-metil-5-fluorofenil MgBr
A-222 2-fluoro-3-metilfeníl MgBr
A-223 2-fluoro-4-metilfenil MgBr
A-224 2-fluoro-5-metilfenil MgBr
A-225 3-fluoro-4-metilfenil MgBr
A-226 2-cIoro-3-etilfenil MgBr
A-227 2-cloro-4-etilfenil MgBr
A-228 2-cloro-5-etilfenil MgBr
A-229 3-cloro-4-etilfenil MgBr
A-230 2-etil-3-clorofenil MgBr
A-231 2-etil-4-clorofenil MgBr
A-232 2-etil-5-clorofenil MgBr
A-233 2-etil-6-clorofenil MgBr
A-234 3-etil-4-clorofenil MgBr
A-235 3-etil-5-clorofenrl MgBr
A-236 2-etil-3-fluorofenil MgBr
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A-240 3-etil-4-fluorofenil MgBr
A-241 3-etil-5-fluorofenil MgBr
A-242 2-fluoro-3-etilfenil MgBr
Linha B D
A-243 2-fluoro-4-etilfenil MgBr
A-244 2-fluoro-5-etilfenil MgBr
A-245 3-fluoro-4-etilfenil MgBr
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Linha B D
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A-292 3,4,5-triclorofenil MgBr
A-293 2,3,4-trifluorofenil MgBr
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Linha B D
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A-442 2,3,4-trifluorofenil SMgCI
A-443 2,3,5-trifluorofenil SMgCI
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Linha B D
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A-487 3,5-difluorofenil SMgBr
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A-492 3,4-dimetilfenil SMgBr
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Linha B D
A-558 3-metóxi-4-fluorofenil SMgBr
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A-590 3,4,5-triclorofenil SMgBr
A-591 2,3,4-trifluorofenil SMgBr
A-592 2,3,5-trifluorofenil SMgBr
A-593 2,3,6-trifluorofenil SMgBr
A-594 2,4,5-trifluorofenil SMgBr
A-595 2,4,6-trifluorofenil SMgBr
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A-597 fenil Mgl
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A-627 2,5-diclorofenil Mgl
A-628 2,6-diclorofenil Mgl
A-629 3,4-diclorofenil Mgl
A-630 3,5-diclorofenil Mgl
A-631 2,3-difluorofenil Mgl
A-632 2,4-difluorofenil Mgl
A-633 2,5-difluorofenil Mgl
A-634 2,6-difluorofenil Mgl
A-635 3,4-difluorofenil Mgl
A-636 3,5-difluorofenil Mgl
A-637 2,3-dimetiIfeniI Mgl
A-638 2,4-dimetilfenil Mgl
A-639 2,5-dimetiIfeniI Mgl
A-640 2,6-dimetiifenii Mgl
A-641 3,4-dimetilfenii Mgl
A-642 3,5-dimetilfenil Mgl
A-643 2-fluoro-3-clorofenil Mgl
A-644 2-f I u o ro-4-cl o rofe η i I Mgl
A-645 2-fluoro-5-clorofenil Mgl
A-646 2-fluoro-6-clorofenil Mgl
A-647 3-f I uo ro-4-cl o rofe n i I Mgl
Linha B D
A-648 3-fluoro-5-clorofenil Mgl
A-649 2-cloro-3-fluorofenil Mgl
A-650 2-cloro-4-fluorofenil Mgl
A-651 2-cloro-5-fluorofenil Mgl
A-652 3-cloro-4-fluorofenil Mgl
A-653 2-metil-3-clorofenil Mgl
A-654 2-metil-4-clorofenil Mgl
A-655 2-metil-5-clorofenil Mgl
A-656 2-metil-6-clorofenil Mgl
A-657 3-metil-4-clorofenil Mgl
A-658 3-metil-5-clorofenil Mgl
A-659 2-cloro-3-metilfenil Mgl
A-660 2-cloro-4-metilfenil Mgl
A-661 2-cloro-5-metilfenil Mgl
A-662 3-cloro-4-metilfenil Mgl
A-663 2-metil-3-fluorofenil Mgl
A-664 2-metil-4-fluorofenil Mgl
A-665 2-metil-5-fluorofenil Mgl
A-666 2-metil-6-fluorofenil Mgl
A-667 3-metil-4-fluorofenil Mgl
A-668 3-metil-5-fluorofenil Mgl
A-669 2-fluoro-3-metilfenil Mgl
A-670 2-fluoro-4-metilfenil Mgl
A-671 2-fluoro-5-metilfenil Mgl
A-672 3-fluoro-4-metilfenil Mgl
A-673 2-cloro-3-etilfenil Mgl
A-674 2-cloro-4-etilfenil Mgl
A-675 2-cloro-5-etilfenil Mgl
A-676 3-cloro-4-etilfenil Mgl
A-677 2-etil-3-clorofenil Mgl
A-678 2-etii-4-clorofenil Mgl
A-679 2-etil-5-clorofenil Mgl
A-680 2-etil-6-clorofenil Mgl
A-681 3-etil-4-clorofenil Mgl
A-682 3-etil-5-clorofeníl Mgl
A-683 2-etil-3-fluorofenrl Mgl
A-684 2-etil-4-fluorofenil Mgl
A-685 2-etil-5-fluorofenil Mgl
A-686 2-etil-6-fluorofenil Mgl
A-687 3-etil-4-fluorofenil Mgl
A-688 3-etil-5-fluorofenil Mgl
A-689 2-fluoro-3-etilfenil Mgl
A-690 2-fluoro-4-etilfenil Mgl
A-691 2-fluoro-5-etilfenil Mgl
A-692 3-fluoro-4-etilfenil Mgl
Linha B D
A-693 2-metóxi-3-clorofenil Mgl
A-694 2-metóxi-4-clorofenil Mgl
A-695 2-metóxi-5-clorofenil Mgl
A-696 2-metóxi-6-clorofenil Mgl
A-697 3-metóxi-4-clorofenil Mgl
A-698 3-metóxi-5-clorofenil Mgl
A-699 2-cloro-3-metoxifenil Mgl
A-700 2-cloro-4-metoxifenil Mgl
A-701 2-cloro-5-metoxifenil Mgl
A-702 3-cloro-4-metoxifenil Mgl
A-703 2-metóxi-3-fluorofenil Mgl
A-704 2-metóxi-4-fluorofenil Mgl
A-705 2-metóxi-5-fluorofenil Mgl
A-706 2-metóxi-6-fluorofenil Mgl
A-707 3-metóxi-4-fluorofenil Mgl
A-708 3-metóxi-5-fluorofenil Mgl
A-709 2-fluoro-3-metoxifenil Mgl
A-710 2-f I u oro-4-m etoxife n i I Mgl
A-711 2-fluoro-5-metoxifenil Mgl
A-712 3-fluoro-4-metoxifenil Mgl
A-713 3-fluoro-5-metoxifenil Mgl
A-714 2-(difluorometoxi)-3-clorofenil Mgl
A-715 2-(difluorometoxi)-4-clorofenil Mgl
A-716 2-(difluorometoxi)-5-clorofenil Mgl
A-717 2-(difluorometoxi)-6-clorofenil Mgl
A-718 3-(difluorometoxi)-4-clorofenil Mgl
A-719 3-(difluorometoxi)-5-clorofenil Mgl
A-720 2-cloro-3-(difluorometoxi)fenil Mgl
A-721 2-cloro-4-(difluorometoxi)fenil Mgl
A-722 2-cloro-5-(difluorometoxi)fenil Mgl
A-723 3-cloro-4-(difluorometoxi)fenil Mgl
A-724 2-(difluorometoxi)-3-fluorofenil Mgl
A-725 2-(difluorometoxi)-4-fluorofenil Mgl
A-726 2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil Mgl
A-721 2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil Mgl
A-728 3-(difluorometoxi)-4-fluorofenil Mgl
A-729 3-(difluorometoxi)-5-fluorofenil Mgl
A-730 2-fluoro-3-(difluorometoxi)fenil Mgl
A-731 2-f I uo ro-4-(d if I u o ro m etóxi )f e n i I Mgl
A-732 2-f I uo ro-5-(d if I u o rom etóxi )f e n i I Mgl
A-733 3-fluoro-4-(difluorometoxi)fenil Mgl
A-734 2,3,4-triclorofenil Mgl
A-735 2,3,5-triclorofenil Mgl
A-736 2,3,6-triclorofenil Mgl
A-737 2,4,5-triclorofenil Mgl
Linha B D
A-738 2,4,6-triclorofenil Mgl
A-739 3,4,5-triclorofenil Mgl
A-740 2,3,4-trifluorofenil Mgl
A-741 2,3,5-trifluorofenil Mgl
A-742 2,3,6-trifluorofenil Mgl
A-743 2,4,5-trifluorofenil Mgl
A-744 2,4,6-trifluorofenil Mgl
A-745 3,4,5-trifluorofenil Mgl
De acordo com outro aspecto da presente invenção, compostos^ contendo grupo tio-triazol (I), compostos particularmente pesticidas da classe triazol que tem atividade fitopatogênica de fórmula (I)
CL
SY (l) são sintetizados a partir de um composto de fórmula (Ila)
N
R
N
Figure BR112012023157B1_D0032
SMgQ (Ha) por meio do processo da invenção que compreende a etapa (iii-1) ou (iii-2) conforme definido acima. j
De acordo com outro aspecto da presente invenção, os compostos de fórmula (Ila) podem ser obtidos através de um processo qué compreende a etapa de reagir um composto (llla) com enxofre de acordo com a etapa (ii) conforme definido acima. j
De acordo com uma realização do processo da invenção, a etapa (i), então a etapa (ii) e então a etapa (iii-1) ou (iii-2) são executadas. Desse modo, de acordo com essa realização, o processo da invenção compreende as etapas (i), (ii) e, subsequentemente, (iii-1) ou (iii-2). j
De acordo com outra realização do processo da invenção, a etapa (iv) é executada a fim de sintetizar compostos de fórmula (I) começando dé compostos (llla). Desse modo, de acordo com essa realização, o processo da ( invenção compreende a etapa (iv). Ainda de acordo com outra realização do processo da invenção, a etapa (i), então a etapa (iv) é executada. Desse modo, de acordo com essa realização, o processo da invenção compreende as etapas (i) e (iv).
Uma vantagem adicional do processo da invenção é que compostos de tio-triazol (I) são acessíveis em uma reação “one-pot. Ademais, se for desejado, a reação pode ser executada sem resfriamento ou a temperaturas levemente elevadas e com a conversão a os produtos desejados sendo elevados. Através disso, apenas pouca ou virtualmente nenhuma quantidade significativa de subprodutos é formada. O processo é, dessa forma, muito econômico.
Os compostos inovadores de acordo com a invenção contêm j centros quirais e são, em geral, obtidos sob a forma de racematos ou como | misturas diastereoméricas de eritro e treo formas. Os eritro e treo) diastereômeros dos compostos de acordo com a invenção podem ser ) separados e isolados sob forma pura, por exemplo, na base de suas diferentes { solubilidades ou por cromatografia em coluna. Através do uso de métodos l conhecidos, tais pares uniformes de diastereômeros podem ser usados para ( obter enantiômeros uniformes. )
Consequentemente, a invenção fornece os enantiômeros ou l diastereômeros puros e misturas dos mesmos. Isso se aplica aos compostos ) de acordo com a invenção. O escopo da presente invenção inclui, em ] particular, os isômeros (R) e (S) e os racematos dos compostos de acordo com I a invenção, que têm centros de quiralidade. Os compostos adequados de f acordo com a invenção também incluem todos os possíveis estereoisômeros ( (cis/trans isômeros) e misturas dos mesmos.
Os compostos de acordo com a invenção podem estar presentes ( em várias modificações cristalinas. Os mesmos são, da mesma forma, fornecidos pela presente invenção.
Ademais, no processo da invenção, os reagentes usados contênp centros quirais e são, em geral, usados sob a forma de racematos ou como misturas diastereoméricas de eritro e treo formas. Os eritro e treo diastereômeros desses compostos podem ser separados e isolados sob forma pura, por exemplo, na base de suas diferentes solubilidades ou por cromatografia em coluna. Através do uso de métodos conhecidos, tais pares uniformes de diastereômeros podem ser usados para obter enantiômeros uniformes. (
Consequentemente, a invenção fornece o uso de enantiômeros ou diastereômeros puros e misturas dos mesmos. O escopo da presenté invenção inclui, em particular, o uso dos isômeros (R) e (S) e dos racematoà dos respectivos reagentes, que têm centros de quiralidade. Os compostos adequados usados de acordo com a invenção também incluem todos oà possíveis estereoisômeros (cis/trans isômeros) e misturas dos mesmos.
Os compostos usados de acordo com a invenção podem esta( presentes em várias modificações cristalinas. Existe a possibilidade de que oà mesmos sejam, da mesma forma, usados no processo da invenção.
A fim de obter compostos de fórmula (I) que contêm um grupo de enxofre derivatizado (Y que não hidrogênio), os compostos de fórmula (I), en) que Y = hidrogênio (compostos (1.1)) podem ser adicionalmente reagidos dè acordo com processos conhecidos na técnica.
Por exemplo, através de reação adicional de compostos (1.1) com R8A-LG, em que R8A é conforme definido abaixo e LG é um grupo de partidá como, por exemplo, halogênio, como Cl, Br ou I, ou perfluoroalquilsulfonato, por exemplo, trifluorometilsulfonato ou nonafluorobutanossulfonato, é possível preparar vários compostos de fórmula (I) que portam um grupo S-R8A ao invéà
100 de S-H. Para preparar compostos contendo um grupo SR8A em que R8A é CjCe-alquila, de preferência, CrCs-alquila ou Ci-C4-alquila, em particular, C3alquila ou Cs-alquila, especificamente metila, etila, iso-propila, n-butila ou npentila, um composto (1.1) é reagido com o haleto de alquila correspondente (consulte também WO 96/38440). |
Adicionalmente, os S-resíduos a seguir podem ser formados á partir do respectivo SH-derivado de fórmula (I): (
S-R8A, em que i
R8A é Ci-Cs-alquila, Ci-C8-haloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8jhaloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8-haloalquinila, C(=O)R5A, C(=S)R5A, SO2R6f ou CN; em que [
R5A é Ci-Cs-alquila, Ci-Ce-haloalquila, C-i-Cs-alcóxi, C-|-C)f haloalcóxi ou NA3AA4A; e i
R6A é Ci-Cs-alquila, fenil-Ci-Ce-alquila ou fenila, em que os grupos fenila são, em cada caso, substituídos ou não substituídos por um, doié ou três grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consisté em halogênio e C-i-C4-alquila; I
A3A, A4A independentemente um do outro são hidrogênio, CiCs-alquila, Ci-C8-haloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-haloalquenila, C2-Csalquinila, C2-C8-haloalquinila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-halocicloalquila, C3-C8-; cicloalquenila ou C3-C8-halocicloalquenila (
S-DII, em que Dll é |
X8A
Dll em que # significa o ponto de ligação ao anel de triazolil e QA, R88A e R99A são conforme definidos abaixo:
Qa é O ou S; )
R88A, r99A independentemente um do outro são Ci-Cs-alquila,
101
Ci-C8-haloalquila, Ci-C8-alcóxi, Ci-C8-alcóxi-Ci-C8-alcóxi, CrCs-haloalcóxi, CfCg-alcóxi-C-i-Cs-alquila, Ci-C8-aIquiltio, C2-C8-alqueniltio, C2-C8-alquiniltio, C3C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquiltio, fenila, fenil-Ch-CU-alquila, fenóxi, fenilticj,
111A ,222A fenil-Ci-C4-alcóxi ou NR111AR222A, em que RIA é H ou Ci-C8-alquila e R Ci-C8-alquila, fenil-CrC^alquila ou fenila ou r111a θ R222A juntamente são umà cadeia de alquileno que tem quatro ou cinco átomos de carbono ou formam urp radical de fórmula-CH2-CH2-O-CH2-CH2- or-CH2-CH2-NR333A-CH2-CH2- na qus<l R333A é hidrogênio ou Ci-C4-alquila; em que os grupos aromáticos nos radicais mencionados acima são, em cada caso, independentemente um do outro substituídos ou não substituídos por um, dois ou três grupos selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e Ci-C4-alquila;
SM1A, em que
1A é um cátion de metal alcalino, um equivalente de um cátior) de metal alcalino terroso, um equivalente de um cátion de cobre, zinco, ferro ou níquel ou um cátion de amônio de fórmula (E) z2*
Z1A— N—Z3A
La (E) na qual: }
Z1A e Z2A independentemente são hidrogênio ou CrC8-alquila;
Z3A e Z4A independentemente são hidrogênio, Ci-C8-alquila( benzila ou fenila; em que os grupos fenila são, em cada caso, substituídos oü não substituídos por um, dois ou três grupos independentemente selecionados; a partir do grupo que consiste em halogênio e Ci-C4-alquila.
De acordo com uma realização da invenção, Y em compostos (I/ é derivatizado em Na, 1/2 Cu ou um cátion de amônio de fórmula (E), em quej Z1A e Z2A de preferência, são independentemente selecionados a partir dei hidrogênio e Ci-C4-alquila e Z3A e Z4Asão, de preferência, independentemente
102 selecionados a partir de hidrogênio, Ci-C4-alquila, benzila e fenila; em que òs grupos fenila são, em cada caso, substituídos ou não substituídos por um, dqis ou três grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e C-i-C4-alquila. Pode ser preferencial, se no grupo (E), Z1A, Z^\ Z3A e Z4A são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e Ο-ι-Ομalquila, em particular, hidrogênio, metila e etila. Um grupo adequado particular (E) é HN(Et)3. I
Compostos de fórmula I que contêm um grupo S-C(=O)NA3AA?a podem ser sintetizados de maneira análoga ao processo descrito em W<D 99/21853. I
Compostos de fórmula I que contêm um grupo Dll podem sèr sintetizados de maneira análoga ao processo descrito em WO 99/05149. j
Compostos de fórmula I que contêm um grupo S-SO2R10A podem ser sintetizados de maneira análoga ao processo descrito em WO 97/44332. j
Compostos de fórmula I que contêm um grupo S-CN podem ser sintetizados de maneira análoga ao processo descrito em WO 99/44331. )
Compostos de fórmula I que contêm um grupo Dl podem ser sintetizados de maneira análoga ao processo descrito em WO 97/43269. |
Compostos de fórmula I que contêm um grupo S-C(=O)R5A em que R5A= Ci-C8-alquila, Ci-C8-haloalquila, C-i-C8-alcóxi ou Ci-C8-haloalcó*i podem ser sintetizados de maneira análoga ao processo descrito em 97/42178.
Compostos de fórmula I que contêm um grupo SM1A podem sér sintetizados de maneira análoga ao processo descrito em WO 97/41107.
De acordo com um aspecto da presente invenção, uma das etapas para derivatização do enxofre no anel de triazol conforme detalhado acima é executada após o processo da presente invenção, em que Y = H. Dê acordo com um aspecto específico, após a síntese de compostos (1)-(1) com Ϋ
103 = H de acordo com o processo da presente invenção, uma das etapas parà derivatização do enxofre no anel de triazol é executada. Isso representa umá abordagem muito útil para a síntese de compostos fungicidas adicionais, enji particular, em que SH é derivatizado em SR8A, R8A sendo C-i-Cs-alquila, en) particular, C-i-Cs-alquila, C2-Cs-alquenila ou CN (consulte exemplos específicos acima). De acordo com um aspecto específico adicional, após a síntese dè compostos (1)-(1) com Y = H de acordo com o processo da presente invenção, a etapa de derivatização do enxofre no anel de triazol é derivatizada em SM1Aj, em que M1A é conforme definido e, de preferência, definido acima. Consulte
WO 97/41107. |
Exemplos I
Os exemplos a seguir ilustram adicionalmente a presente invenção e não restringem a invenção de forma alguma.
Exemplo 1 Síntese de (2RS, 3SR)-2-r3-(2-CLORO-FENiL)-2-(2,4-DiFLiiORO15 FENIL)-OXIRANILMETIL|-2,4-DIIDRO-ri í2,41TRIAZOL-3-TIONA
Uma solução de (2RS, 3SR)-2-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluorofenil)-oxiranilmetil]-[1,2,4]triazol (150 g, 431 mmoles) em 1,25 L de THF fqi resfriada a 0°C. Uma solução de iPrMgCI em THF (2,0 M em THF, 260 ml, 520 mmoles) foi adicionada a uma taxa para manter a temperatura abaixo de 5°c[.
Permitiu-se, então, que a solução fosse aquecida a 22°C e agitada por um período adicional de 60 minutos àquela temperatura. A solução foi, então[, resfriada a 0°C e enxofre (26,9 g, 839 mmoles) foi adicionado em porções a uma taxa para manter a temperatura abaixo de 7°C. A agitação foi continuada por outros 60 minutos a 0 C. Então, HCI a 4% (1,1 kg) foi adicionado, seguido por 550 ml de tolueno. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com tolueno (2 χ 275 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas conh água (275 ml). Todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e ò resíduo foi recristalizado de o-xileno (1,3 kg). Os cristais foram filtradosí.
104 enxaguados com o-xileno e éter de petróleo e secos a uma pressão de 2 kPá (20 mbar) e uma temperatura de 60°C de um dia para o outro para render ô produto como um sólido incolor (123 g, pureza de 95,5% por HPLC, 74% dé rendimento). j
RMN 1H (CDCI3, 500 MHz): δ (ppm) = 13,31 (bs, 1H); 8,24 (s, 1H);
7,55 e 7,61 (m, 2 H); 7,45 e 7,50 (m, 2 H); 7,34 (q, J = 9,5 Hz, 1H); 7,27 (dt, J = 3,0 Hz, J = 12,5 Hz, 1H); 7,05 (ddd, J = 3,0 Hz, J = 9,5 Hz, J = 10,5 Hz, 1 H)j 4,46 (d, J= 18,0 Hz, 1H); 4,39 (s, 1H); 4,12 (d, J= 18,0 Hz, 1H).
Ponto de fusão: 180°C j
Exemplo 2 Síntese de (2RS, 3SR)-2-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2-fluoro-fenil)- l
OXIRANILMETILl-2,4-DIIDRO-ri,2,4lTRIAZOL-3-TIONA )
Uma solução de (2RS, 3SR)-2-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2-fluoro-fenil)-j oxiranilmetil]-[1,2,4]triazol (3,0 g, 9,10 mmoles) em 22 ml de THF foi resfriada al 0°C. Uma solução de iPrMgCI em THF (2,0 M em THF, 4,5 ml, 9,0 mmoles) fô adicionada a uma taxa para manter a temperatura abaixo de 5°C. Permitiu-se, então, que a solução fosse aquecida a 22°C e agitada por um período adiciona de 60 minutos àquela temperatura. A solução foi, então, resfriada a 0 C e uma) suspensão de enxofre (0,57 g, 17,8 mmoles) em 5 ml de THF foi adicionada em' porções a uma taxa para manter a temperatura abaixo de 7°C. A agitação foi continuada por outros 60 minutos a 0°C. Então, a solução foi vertida sobre HCI a 4% (50 ml) e extraída com TBME (30 ml). A fase aquosa foi extraída com TBME) (30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e( secas sobre Na2SO4. O produto cru obtido após evaporação de todos os voláteis) foi purificado por recristalização a partir de xilenos (70 ml) para render o produto!
como um sólido incolor (2,3 g, 6,36 mmoles, 70% de rendimento).
RMN 1H (DMSO-dg, 500 MHz): δ (ppm) = 13,35 (s, 1H); 8,20 (s,
1H); 7,43 e 7,60 (m, 6 H); 7,18 (t, J= 9,5 Hz, 2 H); 4,89 (d, J= 15 Hz, 1H); 4,20) (s, 1H); 3,73 (d, J= 15,0 Hz, 1H).
105
Ponto de fusão: 179°C
Exemplo 3 Síntese de (2RS, 3SR)-1 -í3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluorofenil)-oxiranilmetil-5-alilsulfanil-1 H-F1 ,2,41triazol Uma solução de (2RS, 3SR)-2-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro5 fenil)-oxiranilmetil]-[1,2,4]triazol (5,0 g, 14,4 mmoles) em 40 ml de THF foi lentamente tratada com uma solução de iPrMgCI em THF (2,0 M em THF!,
8,6 ml, 17,0 mmoles) a uma taxa para manter a temperatura abaixo dè 40°C. A solução foi, então, agitada a 40°C por 60 minutos ej subsequentemente, resfriada a 0°C. O enxofre (0,90 g, 28,1 mmoles) foij então, adicionado em porções a uma taxa para manter a temperaturà abaixo de 7°C. A agitação foi continuada por outros 60 minutos a 0°Ci Então, brometo de alila (2,5 ml, 28,9 mmoles) foi adicionado em umá porção e a solução foi lentamente aquecida à temperatura ambiente é agitada àquela temperatura de um dia para o outro. A essa solução foi, então, adicionado 50 ml de água e 50 ml de TBME. A fase orgânica foij lavada com água e salmoura e seca sobre Na2SO4. O produto cru foi obtido! após remoção de todos os voláteis sob pressão reduzida. A purificação foil realizada através de cromatografia em coluna rápida em sílica (misturas de ciclohexano/EtOAc) para obter o produto como um sólido castanho (4,4 g,
10,5 mmoles, 73% de rendimento).
RMN 1H (CDCIs, 500 MHz): δ (ppm) = 8,02 (s, 1H); 7,76 (dd, J = 3,0 Hz, J = 8,5 Hz, 1H); 7,73 (dd, J = 3,5 Hz, 8,5 Hz, 1H); 7,61 e 7,66 (m, 2 H); 7,42 (dt, J = 3,0 Hz, J = 12,5 Hz, 1H); 7,40 (dt, J = 8,5 Hz, J = 10,5 Hz, 1H); 7,21 (dt, J = 2,5 Hz, J = 10,5 Hz, 1H); 5,86 (tdd, J = 9,0 Hz, J =
12,5 Hz, J= 21,0 Hz, 1H); 5,25 (dd, J = 2,0 Hz, J= 21,0 Hz, 1H); 5,14 (dd,
J = 2,0 Hz, J = 12,5 Hz, 1H); 4,63 (d, J = 18,5 Hz, 1H); 4,58 (s, 1H); 4,17 (d, J = 18,5 Hz, 1H); 3,81 (d, J= 9,0 Hz; 2 H).
Ponto de fusão: 67°C
106
Exemplo 4 Síntese de (2RS, 3SR)-1 -r3-(2-CLORO-FENiL)-2-(2,4-DiFLUOROfenil)-oxiranilmetil-5-metilsulfanil-1 Η-Γ1 ,2,41triazol Uma solução de (2RS, 3SR)-2-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro(fenil)-oxiranilmetil]-[1,2,4]triazol (2,1 g, 6,04 mmoles) em 15 ml de THF foi lentamente tratada com uma solução de iPrMgCI em THF (2,0 M em THF, 3,6 ml, 7,2 mmoles) a uma taxa para manter a temperatura abaixo de 40°C. 4 solução foi, então, agitada a 40°C por 60 minutos e, subsequentemente! resfriada a 0°C. Uma solução de S-metila metanotiossulfonato (1,0 g, 7,9 mmoles) em 2 ml de THF foi adicionada de uma vez. A solução foi lentamenté aquecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro (16 horas)} A solução foi, então, vertida sobre HCI a 4% (30 ml) e extraída com TBME. 4 fase aquosa foi extraída com TBME (30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secas sobre Na2SO4. C) produto cru foi obtido após remoção de todos os voláteis. A purificação dó produto cru foi realizada através de cromatografia em coluna rápida em sílicá (misturas de ciclohexano/EtOAc) para obter o produto como um sólido incolor (1,75 g, 4,44 mmoles, 74% de rendimento).
RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz): δ (ppm) = 7,82 (s, 1H); 7,46 e 7,62 (m, 4 H); 7,33 (dt, J = 2,0 Hz, J = 10,0 Hz, 1H); 7,21 e 7,27 (m, 1H); 7,06 (dt, j = 2,0 Hz, J = 8,5 Hz, 1H); 4,47 (d, J = 15,0 Hz, 1H); 4,43 (s, 1H); 3,96 (d, J =
15,0 Hz, 1H); 2,45 (s, 3 H).
Ponto de fusão: 125°C l
Exemplo 5 Síntese de (2RS, 3SR)-1 -r3-(2-CLORO-FENiL)-2-(2,4-DiFLUORO- | fenil)-oxiranilmetil-5-fenilsulfanil-1 H-pl ,2,41triazol j
Uma solução de (2RS, 3SR)-2-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-j fenil)-oxiranilmetil]-[1,2,4]triazol (3,0 g, 8,63 mmoles) em 20 ml de THF foi lentamente tratada com uma solução de iPrMgCI em THF (2,0 M em THF 5 1 ml, 10,2 mmoles) a uma taxa para manter a temperatura abaixo de 40°C. 4
107 solução foi, então, agitada a 40°C por 60 minutos e, subsequentemente, resfriada a 0°C. Uma solução de dissulfeto de difenila (3,7 g, 16,9 mmoles) em 5 ml de THF foi lentamente adicionada. A solução foi mantida àquela, temperatura por outros 60 minutos e, então, vertida sobre HCI a 4% frio como, gelo (50 ml). A fase aquosa foi extraída com TBME (2x25 ml). As camadas, orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secas sobre Na2SC>4. O produto cru foi obtido após remoção de todos os voláteis sob pressão reduzida. A purificação foi, então, realizada através de cromatografia em coluna rápida em sílica (misturas de ciclohexano/EtOAc) para obter o produto como um líquido incolor que solidificou mediante permanência (3,3 g, 7,24 mmoles, 84% de rendimento).
RMN 1H (DMSO-ó6, 500 MHz): δ (ppm) = 7,80 (s, 1H); 7,46 e 7,63 (m, 4H); 7,15 e 7,34 (m, 7 H); 7,04 (dt, J= 2,0 Hz, J= 10,5 Hz, 1H); 4,63 (d, J = 19,0 Hz, 1H); 4,46 (s, 1H); 4,19 (d, J= 19,0 Hz, 1H).
Ponto de fusão: 78°C
Exemplo 6 Síntese de 2-r5-(4-CLORO-BENZiLiDENo)-1 -hidróxi-2,2-dimetilCICLOPENTILMETILl-2,4-DIIDRO-ri,2,4lTRIAZOL-3-TIONA
A uma solução fria como gelo de 5-(4-cloro-benzilideno)-2,2dimetil-1-[1,2,4]triazol-1 -ilmetil-ciclopentanol (3,00 g, 9,44 mmoles) em 25 ml de
THF foi adicionada uma solução de iPrMgCI em THF (2,0 M, 12,0 ml, 24,0 mmoles). Mediante adição da base, formou-se um precipitado incolor. A suspensão foi aquecida a 40°C e mantida àquela temperatura por 90 minutos. Então, a solução límpida foi resfriada a 0°C e em porções tratada com enxofre (1,0 g, 31,2 mmoles) e agitada por outros 60 minutos àquela temperatura. A solução foi, então, vertida sobre HCI a 4% (100 ml). A fase aquosa foi extraída com TBME (2x30 ml). As fases orgânicas combinadas foram sucessivamente lavadas com água e salmoura. O produto cru foi obtido após secagem sobre Na2SO4 e remoção de todos os voláteis. A purificação foi realizada através de
108 cromatografia em coluna rápida em sílica (misturas de ciclohexano/EtOAc) para obter o produto como um sólido incolor (2,80 g, 8,00 mmoles, 85% dè rendimento). I
RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz): δ (ppm) = 13,35 (s, 1H); 8,29 (s,
1H); 7,34 (d, J= 10,5 Hz, 2 H); 7,19 (d, J= 10,5 Hz, 2 H); 5,81 (s, 1H); 4,89 (s|
1H); 4,56 (d, J = 17,5 Hz, 1H); 3,99 (d, J = 17,5 Hz, 1H); 2,84 e 2,94 (m, 1 H)j 2,34 e 2,46 (m, 1H); 1,80 e 1,90 (m, 1H); 1,55 e 1,64 (m, 1H); 1,08 (s, 3 H)j 0,78 (s, 3 H). |
Ponto de fusão: 177°C j
Exemplo 7 Síntese de (cis/TRANS)-2-r5-(4-CLORO-BENZiL)-1 -hidróxi-2,2- J DIMETIL-CICLOPENTILMETILl-2,4-DIIDRO-ri,2,4lTRIAZOL-3-TIONA ]
A uma solução fria como gelo de 5-(4-cloro-benzil)-2,2-dimetil-1i [1,2,4]triazol-1-ilmetil-ciclopentanol (3,00 g, 9,38 mmoles) em 25 ml de THF foi adicionada uma solução de iPrMgCI em THF (2,0 M, 12,0 ml, 24,0 mmoles). Á solução foi aquecida a 40°C e mantida àquela temperatura por 90 minutosj Então, foi resfriada a 0°C e em porções tratada com enxofre (1,0 g, 31,2* mmoles) e agitada por outros 60 minutos àquela temperatura. A solução foi, então, vertida sobre HCI a 4% (100 ml). A fase aquosa foi extraída com TBME (2x30 ml). As fases orgânicas combinadas foram sucessivamente lavadas corrí água e salmoura. O produto cru foi obtido após secagem sobre Na2SO4 e remoção de todos os voláteis. A purificação foi realizada através dé cromatografia em coluna rápida em sílica (misturas de ciclohexano/EtOAc) para obter o produto como um sólido incolor (2,60 g, 7,39 mmoles, 79 % dé rendimento). |
Diastereoisômero principal i
RMN 1H (DMSO-c/e, 500 MHz): δ (ppm) = 13,70 (s, 1H); 8,48 (s,
1H); 7,18 e 7,32 (m, 4 H); 4,50 (d, J = 20,0 Hz, 1H); 4,37 (s, 1H); 4,17 (d, J = 20,0 Hz, 1H); 2,52 e 2,62 (m, 1H); 2,31 e 2,48 (m, 2 H); 1,63 e 1,73 (m, 1H);
109
1,38 e 1,52 (m, 1H); 1,13 e 1,29 (m, 2 H); 0,97 (s, 3 H); 0,91 (s, 3 H).
Ponto de fusão: 194°C
Exemplo 8 Síntese de 2-f2-r2-(4-CLORO-FENiL)-ETiL]-2-HiDRóxi-3,3-DiMETiLBUTlL)-2,4-DllDRO-[1,2,4]TRIAZOL-3-TIONA
A uma solução fria como gelo de 1-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-3[1,2,4]triazol-1 -ilmetil-pentan-3-ol (236 mg, 0,77 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada uma solução de iPrMgCI em THF (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmoles). A solução foi aquecida a 40°C e mantida àquela temperatura por 90 minutos.! Então, foi resfriada a 0°C e tratada e uma suspensão de enxofre (75 g, 2,34j mmoles) em 1 ml de THF foi adicionada em porções e a mistura agitada ροή outros 60 minutos a 0°C. A solução foi, então, vertida sobre HCI a 4% (20 ml). A fase aquosa foi extraída com TBME (2^30 ml). As fases orgânicas! combinadas foram sucessivamente lavadas com água e salmoura. O produto! cru foi obtido após secagem sobre Na2SO4 e remoção de todos os voláteis. A purificação foi realizada através de cromatografia em coluna rápida em sílica (misturas de ciclohexano/EtOAc) para obter o produto como um líquido incolor (151 mg, 0,44 mmol, 58% de rendimento).
RMN 1H (DMSO-dô· 500 MHz): δ (ppm) = 8,40 (s, 1H); 7,29 (d, J = 12,0 Hz, 2 H); 7,18 (d, J = 12,0 Hz, 2 H); 4,51 e 4,58 (m, 2 H); 4,00 e 4,06 (m,
1H); 2,61 (dt, J = 5,0 Hz, J = 17,0 Hz, 1H); 2,20 e 2,30 (m, 1H); 1,94 e 2,04 (m,
1H); 1,70 (dt, J= 5,0 Hz, J= 19,0 Hz, 1H); 0,94 (s, 9 H).
Exemplo 9 Síntese de f2-2-(1-CLORO-cicLOPROPiL)-3-(2-CLORO-FENiL)-2HIDRÓXI-PROPILl-2,4-DIIDRO-f1,2,4lTRIAZOL-3-TIONA A uma solução de 2-(1-cloro-ciclopropil)-1-(2-cloro-fenil)25 3-[1,2,4]triazol-1 -il-propan-2-ol (252 mg, 0,81 mmol) em 2 ml de THF foi adicionada uma solução de iPrMgCI em THF (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmoles). A suspensão foi aquecida a 40°C e mantida àquela temperatura por 90 minutos. Então, a solução límpida foi resfriada a 0°C e em porções tratada com enxofre
110 (75 mg, 2,34 mmoles) e agitada por outros 60 minutos àquela temperatura. 4 solução foi, então, adicionado HCI a 4% (20 ml). A fase aquosa foi extraída com TBME (2><30 ml). As fases orgânicas combinadas foram sucessivamentè lavadas com água e salmoura. O produto cru foi obtido após secagem sobrè
Na2SO4 e remoção de todos os voláteis. A purificação foi realizada através dè cromatografia em coluna rápida em sílica (misturas de ciclohexano/EtOAc) parà obter o produto como um sólido incolor (189 mg, 0,55 mmol, 68% dê rendimento). J
RMN 1H (CDCI3, 500 MHz): δ (ppm) = 12,49 (bs, 1H); 7,86 (s, 1H);
7,52 e 7,56 (m, 1H); 7,34 e 7,39 (m, 1H); 7,16 e 7,25 (m, 2 H); 4,79 (d, J = 18,5
Hz, 1H); 4,49 (d, J = 18,5 Hz, 1H); 4,23 (s, 1H); 3,61 (d, J= 17,5 Hz, 1H); 3,1Ó (d, J= 17,5 Hz, 1H); 0,90 e 0,96 (m, 1H); 0,74 e 0,88 (m, 3 H).
Ponto de fusão: 137°C
Exemplo 10 Síntese de 2-r2-(4-CLORO-FENiL)-3-ciCLOPROPi-2-HiDRóxi-BUTiLl15 2,4-DIIDRO-n ,2,4lTRIAZOL-3-TIONA |
A uma solução fria como gelo de 2-(4-cloro-fenil)-3-ciclopropil-1i· [1,2,4]triazol-1 -il-butan-2-ol (340 mg, 1,17 mmol) em 2,5 ml de THF fo) adicionada uma solução de iPrMgCI em THF (2,0 M, 1,5 ml, 3,0 mmoles). A solução foi aquecida a 40°C e mantida àquela temperatura por 90 minutosi
Então, a solução límpida foi resfriada a 0°C e em porções tratada com enxofré (107 mg, 3,34 mmoles) e agitada por outros 60 minutos àquela temperatura. 4 solução foi, então, vertida sobre HCI a 4% (20 ml). A fase aquosa foi extraídá com TBME (2^20 ml). As fases orgânicas combinadas foram sucessivamentè lavadas com água e salmoura. O produto cru foi obtido após secagem sobrè
Na2SO4 e remoção de todos os voláteis. A purificação foi realizada através dê cromatografia em coluna rápida em sílica (misturas de ciclohexano/EtOAc) parà obter o produto como um líquido incolor que solidificou mediante permanêncisi (225 mg, 0,69 mmol, 60% de rendimento de uma mistura a uma razão de 60:40
111 de diastereoisômeros). ]
Diastereoisômero principal I
RMN 1H (CDCb, 500 MHz): δ (ppm) = 10,90 (bs, 1H); 7,62 (s, 1H);
7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 5,36 (d, J = 14,5 Hz, 1H); 4,82 (d, J = 14,5 Hz, 1H); 1,14 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); 0,03 e 0,70 (m, 5 H). |
Diastereoisômero secundário
RMN 1H (CDCb, 500 MHz): δ (ppm) = 10,90 (bs, 1H); 7,60 (s, 1H);
7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 4,92 (d, J = 14,5 Hz, 1H); 4,29 (d, J = 14,5 Hz, 1H); 1,24 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 0,81 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); 0,03 e 0,70 (m, 5 H). |
Ponto de fusão: 137°C |
Exemplo 11 Síntese de 2-f 143-(2,4-dicloro-fenil)-2-metil-propil1-2-hidróxi4
3,3-dimeti-butil)-2,4-diidro-H,2,41triazol-3-tiona I
A uma solução de 7-(2,4-dicloro-fenil)-2,2,6-trimetil-4-[1,2,4]triazolí1-il-heptan-3-ol (3,00 g, 8,93 mmoles) em 14 ml de THF foi adicionada uma solução de iPrMgCI em THF (2,0 M, 11,0 ml, 22,0 mmoles). A solução fcii aquecida a 40°C e mantida àquela temperatura por 120 minutos. Então, a solução límpida foi resfriada a 0°C e em porções tratada com enxofre (0,85 g,
26,6 mmoles) e agitada por outros 60 minutos àquela temperatura. À soluçãò foi adicionado HCl a 4%, seguido por TBME (ambos 50 ml). A fase aquosa fcii extraída com TBME (25 ml). As fases orgânicas combinadas foram sucessivamente lavadas com água e salmoura. O produto cru foi obtido apóé secagem sobre Na2SO4 e remoção de todos os voláteis. A purificação fqi realizada através de cromatografia em coluna rápida em sílica (misturas dè ciclohexano/EtOAc) para obter o produto como um líquido incolor què solidificou mediante permanência (2,2 g, 5,98 mmoles, 67% de rendimento dè uma mistura a uma razão de 1:1) I
112
Diastereoisômero I |
RMN 1H (CDCb, 500 MHz): δ (ppm) = 12,81 (s, 1H); 7,38 (s, 1H);
6.62 (d, J = 2,5 Hz); 6,48 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8,0 Hz, 1H); 6,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 4,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 3,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 2,65 (d, J = 9,0 Hz, 1 H)j
1,98 (dd, J = 6,5 Hz, J = 8,5 Hz, 1H); 1,75 (dd, J = 8,0 Hz, J = 8,5 Hz, 1H); 1,4é e1,52(m, 1H); 0,78 e 0,91 (m, 2 H); 0,29 (d, J = 6,5 Hz, 3 H); 0,11 (s, 9 H). |
Diastereoisômero II )
RMN 1H (CDCb, 500 MHz): δ (ppm) = 8,21 (s, 1H); 7,36 (d, J = 2,0
Hz, 1H); 7,32 e 7,35 (m, 1H); 7,19 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,0 Hz); 5,20 e 5,26 (m,
1H); 4,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 3,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 3,01 (dd, J = 4,0 Hz, J =
13,0 Hz, 1H); 2,51 e 2,57 (m, 1H); 1,93 e 2,00 (m, 1H); 1,82 e 1,88 (m, 1 H)j
1.62 e 1,68 (m, 1H); 0,82 (s, 9 H); 0,78 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). |
Ponto de fusão: 164°C |
Exemplo 12 Síntese de 2-{2-r2-CLORO-4-(4-CLORO-FENóxi)-FENiLl-4-METiL- |
Γ1,3lDIOXOLAN-2-ILMETIL)-2,4-DIIDRO-ri ,2,4lTRlAZOL-3-TIONA |
A uma solução de 1-{2-[2-cloro-4-(4-cloro-fenóxi)-feni]-4-metilf· [1,3]dioxolan-2ilmetil}1/7-[1,2,4]triazol (524 mg, 1,28 mmol) em 1,3 ml de THFf foi adicionada uma solução de iPrMgCI em THF (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmoles). A solução foi aquecida a 40°C e mantida àquela temperatura por 90 minutos)
Então, a solução límpida foi resfriada a 0°C e em porções tratada com enxofré (82 mg, 2,55 mmoles) e agitada por outros 60 minutos àquela temperatura. Λ solução foi adicionado HCI a 4%, seguido por TBME (ambos 5 ml). A fase aquosa foi extraída com TBME (5 ml). As fases orgânicas combinadas forarri sucessivamente lavadas com água e salmoura. O produto cru foi obtido apó?
secagem sobre Na2SO4 e remoção de todos os voláteis. A purificação foj realizada através de cromatografia em coluna rápida em sílica (misturas dé ciclohexano/EtOAc) para obter o produto como um líquido incolor qué solidificou mediante permanência (333 mg, 0,76 mmol, 59% de rendimento dé
113 uma mistura a uma razão de 1:1 de diastereoisômeros) )
Mistura de Diastereoisômeros i
RMN 1H (CDCI3i 500 MHz): δ (ppm) = 13,18 (s, 1H); 7,72 (s, 0,Ç
H); 7,68 (s, 0,5 H); 7,63 (d, J = 3,0 Hz, 0,5 H); 7,61 (d, J = 3,0 Hz, 0,5 H); 7,3β 5 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 6,97 e 7,01 (m, 2 H); 6,79 e 6,83 (m, 1H); 4,85 (d, J = 14,Q
Hz, 0,5 H); 4,84 (d, J = 14,0 Hz, 0,5 H); 4,77 (d, J = 14,0 Hz, 0,5 H); 4,69 (d, J 14,0 Hz, 0,5 H); 4,32 e 4,38 (m, 0,5 H); 4,22 (dd, J = 6,0 Hz, J = 8,0 Hz, 0,5 H)j 4,11 e 4,16 (m, 0,5 H); 3,98 (dd, J = 6,5 Hz, J = 7,5 Hz, 0,5 H); 3,49 (t, J = 7,5, Hz, 0,5 H); 3,40 (t, J= 8,0 Hz, 0,5 H); 2,74 (bs, 1H); 1,21 e 1,27 (m, 3 H).
Ponto de fusão: 130°C
Exemplo 13 Síntese de 2-r2-(2,4-DiCLORO-FENiL)-4-PROPiL-f1 ,31dioxolan- j
2-ιιμετιι1-2,4-ριιρρο-Γ1,2,4Ίτριαζοι-3-τιονα )
A uma solução de 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4-propil-[1,3]dioxolan-1-| ilmetil]-1 H-[1,2,4]triazol (511 mg, 1,49 mmol) em 1,5 ml de THF foi adicionada) uma solução de iPrMgCI em THF (2,0 M, 1,1 ml, 2,2 mmoles). A solução foi) aquecida a 40°C e mantida àquela temperatura por 90 minutos. Então, a) solução límpida foi resfriada a 0°C e em porções tratada com enxofre (96 mg,j 2,99 mmoles) e agitada por outros 60 minutos àquela temperatura. À solução) foi adicionado HCI a 4%, seguido por TBME (ambos 5 ml). A fase aquosa foi extraída com TBME (5 ml). As fases orgânicas combinadas foram sucessivamente lavadas com água e salmoura. O produto cru foi obtido após) secagem sobre Na2SO4 e remoção de todos os voláteis. A purificação foi) realizada através de cromatografia em coluna rápida em sílica (misturas dei ciclohexano/EtOAc) para obter o produto como um líquido incolor que) solidificou mediante permanência (198 mg, 0,53 mmol, 35% de rendimento dei uma mistura a uma razão de 1:1 de diastereoisômeros) i
Mistura de Diastereoisômeros i
RMN 1H (CDCI3, 500 MHz): δ (ppm) =13,15 (s, 1H); 7,91 (s, 0,5
114
H); 7,86 (s, 0,5 H); 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 0,5 Hz); 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 0,5 Hz)( 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,17 e 7,24 (m, 1H); 4,86 (d, J = 14,0 Hz, 0,5 H); 4,85 (d, J = 14,5 Hz, 0,5 H); 4,77 (d, J = 14,0 Hz, 0,5 H); 4,70 (d, J = 14,5 Hz, 0,5 H)j 4,19 e 4,25 (m, 1H); 3,90 e 4,00 (m, 1H); 3,55 (t, J = 7,0 Hz, 0,5 H); 3,42 e 3,47 (m, 0,5 H); 1,52 e 1,63 (m, 1H); 1,24 e 1,46 (m, 3 H); 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 1,5 H);
0,89 (t, J = 7,5 Hz, 1H). |
Ponto de fusão: 128°C
Exemplo 14 Síntese de 2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-hidróxi-pentil1-2,4-diidro-1
Γ1 ,2,41triazol-3-tiona
A uma solução fria como gelo de 2-(2,4-dicloro-fenil)-1 -) [1,2,4]triazol-1 -il-pentan-2-ol (330 mg, 1,05 mmol) em 2,5 ml de THF foi adicionada uma solução de iPrMgCI em THF (2,0 M, 1,3 ml, 2,6 mmoles). Aj solução foi aquecida a 40°C e mantida àquela temperatura por 90 minutos.! Então, foi resfriada a 0°C e tratada e uma suspensão de enxofre (107 mg, 3,18!
mmoles) em 1 ml de THF foi adicionada em porções e a mistura agitada por} outros 60 minutos a 0°C. A solução foi, então, vertida sobre HCI a 4% (20 ml). A fase aquosa foi extraída com TBME (2^30 ml). As fases orgânicas combinadas foram sucessivamente lavadas com água e salmoura. O produto cru foi obtido após secagem sobre Na2SO4 e remoção de todos os voláteis. A purificação foi realizada através de cromatografia em coluna rápida em sílica (misturas de ciclohexano/EtOAc) para obter o produto como um líquido incolor (290 mg, 0,84 mmol, 80% de rendimento) que solidificou mediante permanência.
RMN 1H (CDCI3, 500 MHz): δ (ppm) = 12,40 (bs, 1H); 7,74 (d, J =
10,5 Hz, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,37 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 7,20 (dd, J = 3,0 Hz, J =
10,5 Hz, 1H); 4,94 (d, J = 18,0 Hz, 1H); 4,83 (d, J= 18,0 Hz, 1H); 2,57 (dt, J = 3,0 Hz, J= 15,5 Hz, 1H); 1,72 e 1,81 (m, 1H); 1,20 e 1,32 (m, 2 H); 0,84 e 0,90 (m, 2H); 0,83 (t, J=9,0 Hz, 3 H).
115
Ponto de fusão: 148°C j
Exemplo 15 Síntese de 2-f2-(4-FLUORO-FENiL)-2-HiDRóxi-3-TRiMETiLSiLANiL- j propil1-2,4-diidro-H,2,41triazol-3-tiona A uma solução de 2-(4-fluoro-fenil)-1-[1,2,4]-1-iI-3-trimetiI5 silanil-propan-2-ol (226 mg, 0,77 mmol) em 3 ml de THF foi adicionada umà solução de iPrMgCI em THF (2,0 M, 1,2 ml, 2,4 mmoles). A solução foji aquecida a 40°C e mantida àquela temperatura por 90 minutos. Então, foji resfriada a 0°C e tratada e uma suspensão de enxofre (85 mg, 2,65 mmoles) em 1 ml de THF foi adicionada em porções e a mistura agitadá por outros 60 minutos a 0°C. A solução foi, então, vertida sobre HCI a 4% (20 ml). A fase aquosa foi extraída com TBME (2x20 ml). As faseé orgânicas combinadas foram sucessivamente lavadas com água e : i salmoura. O produto cru foi obtido após secagem sobre Na2SO4 e remoçãó de todos os voláteis. A purificação foi realizada através de cromatografiá em coluna rápida em sílica (misturas de ciclohexano/EtOAc) para obter ó produto como um líquido incolor (182 mg, 0,56 mmol, 73% de rendimento) que solidificou mediante permanência.
RMN 1H (CDCIs, 500 MHz): δ (ppm) = 12,86 (bs, 1H); 7,91 (s, 1H) 7,60-7,64 (m, 2 H); 7,16 (t, J= 9,0 Hz, 2 H); 4,79 (d, J= 14,5 Hz, 1H); 4,58 (d, J = 14,5 Hz, 1H); 4,49 (bs, 1H); 1,54 (d, J = 14,5 Hz, 1H); 1,45 (d, J = 14,5 Hzj
1H); 0,00 (s, 9 H).
Ponto de fusão: 107°C
Exemplo 16 Síntese de 2-Ubis-(4-fluoro-fenil)-metil-silanil1-metil)-2,4- j diidro-H ,2,41triazol-3-tiona I
A uma solução fria como gelo de 1-{[bis-(4-fluoro-fenil)-metiH silanil]-metil}-1 /7-[1,2,4]triazol (3,00 g, 9,51 mmoles) em 25 ml de THF foj adicionada uma solução de iPrMgCI em THF (2,0 M, 6,0 ml, 12,0 mmoles). A solução foi aquecida a 40°C e mantida àquela temperatura por 90 minutos.)
116
Então, foi resfriada a 0°C e em porções tratada com enxofre (1,0 g, 31,2 mmoles) e agitada por outros 60 minutos àquela temperatura. A solução foi, então, vertida sobre HCI a 4% (100 ml). A fase aquosa foi extraída com TBMÈ (2x30 ml). As fases orgânicas combinadas foram sucessivamente lavadas conji água e salmoura. O produto cru foi obtido após secagem sobre Na2SO4 è remoção de todos os voláteis. A purificação foi realizada através dé cromatografia em coluna rápida em sílica (misturas de ciclohexano/EtOAc) parà obter o produto como um sólido incolor (2,90 g, 8,06 mmoles, 85% dé rendimento). j
RMN 1H (CDCI3, 500 MHz): δ (ppm) = 12,80 (bs, 1H); 7,67 (s, 1 H)|
7,55 (dd, J = 8,0 Hz, J = 10,5 Hz, 4 H); 7,07 (t, J = 10,5 Hz, 4 H); 4,20 (s, 2 H)i 0,74 (s, 3 H).
Ponto de fusão: 105°C
Exemplo 17 Síntese de 2-(2-(2,4-dicloro-fenil)-pentil1-2,4-diidro15 Γ1 ,2,41triazol-3-tiona
A uma solução de 1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-pentil]-1/7-[1,2,4]triazoí (338 mg, 1,19 mmol) em 2,5 ml de THF foi adicionada uma solução de iPrMgCJ em THF (2,0 M, 0,9 ml, 1,8 mmol). A solução foi aquecida a 40°C e mantida àquela temperatura por 90 minutos. Então, foi resfriada a 0°C e em porções tratada com enxofre (83 mg, 2,59 mmoles) e agitada por outros 60 minutos àquela temperatura. A solução foi, então, vertida sobre HCI a 4% (20 ml). A fase aquosa foi extraída com TBME (2x20 ml). As fases orgânicas combinadas foram sucessivamente lavadas com água e salmoura. O produto cru foi obtido após secagem sobre Na2SO4 e remoção de todos os voláteis. A purificação foi realizada através de cromatografia em coluna rápida em sílica (misturas de ciclohexano/EtOAc) para obter o produto como um líquido incolor (225 mg, 0,71 mmol, 60% de rendimento).
RMN 1H (CDCIs, 500 MHz): δ (ppm) = 13,09 (s, 1H); 7,77 (s, 1H);
117
7,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,22 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,5 Hz, 1H); 4,42 (dd, J = 7,0 Hz, J = 13,5 Hz, 1H); 4,31 (dd, J = 8,5 Hz, J = 13,5) Hz, 1H); 3,97 (pent, J = 7,5 Hz, 1H); 1,69 (q, J = 7,5 Hz, 2 H); 1,20-1,29 (m, 2 H); 0,87 (t, J= 7,0 Hz, 3 H). j
Ponto de fusão: 104°C j
Exemplo 18 Síntese de (2RS, 3SR)-1-r3-(2-CLORO-FENii_)-2-(2,4-DiFLUORO- | fenil)-oxiranilmetil-5-tiocianato-1 H-pl ,2,4]triazol I
Uma solução de (2RS, 3SR)-2-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluoro-j fenil)-oxiranilmetil]-[1,2,4]triazol (2,0 g, 5,6 mmoles) em 8 ml de THF foi lentamente tratada com uma solução de iPrMgCI em THF (2,0 M em THF, 3,4 ml, 6,8 mmoles) a uma taxa para manter a temperatura abaixo de 40°C. A solução foi, então, agitada a 40°C por 60 minutos e, subsequentemente, resfriada a 0°C. Uma suspensão de enxofre (0,27 g, 8,39 mmoles) em 2 ml de] THF foi, então, adicionada em porções a uma taxa para manter a temperatura!
abaixo de 7°C. A agitação foi continuada por outros 60 minutos a 0°C. Então, brometo de cianogênio (0,89 g, 8,39 mmoles) foi adicionado e a solução foi) lentamente aquecida à temperatura ambiente e agitada àquela temperatura de! um dia para o outro. A essa solução foi, então, adicionado 50 ml de água e 50 ml de TBME. A fase aquosa foi extraída com DCM (25 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secas sobre Na2SO4. O produto cru foi obtido após remoção de todos os voláteis sob pressão reduzida. A purificação foi realizada através de cromatografia em coluna rápida em sílical (misturas de ciclohexano/EtOAc) para obter o produto como um sólido amarelo (0,88 g, 2,17 mmoles, 39% de rendimento). )
RMN 1H (CDCI3, 500 MHz): δ (ppm) = 7,87 (s, 1H); 7,58 e 7,62 (m,
1H); 7,48 e 7,51 (m, 1H); 7,37 e 7,44 (m, 2 H); 7,21 e 7,28 (m, 1H); 6,81 e 6,92 (m, 2 H); 4,90 (d, J= 21,0 Hz, 1H); 4,30 (s, 1H); 4,15 (d, J = 21,0 Hz, 1H). I
Ponto de fusão: 159°C )
118
Exemplo 19 Síntese de S-H2RS, 3SR)-1-r3-(2-CLORO-FENiL)-2-(2,4-DiFLUOROfenil)-oxiranilmetil-5-mercapto-1 Η-Γ1 ,2,41triazol) metanotiossulfonato
Uma solução de (2RS, 3SR)-2-[3-(2-cloro-fenil)-2-(2,4-difluorofenil)-oxiranilmetil]-[1,2,4]triazol (5,0 g, 14,0 mmoles) em 20 ml de THF foi lentamente tratada com uma solução de iPrMgCI em THF (2,0 M em THF, 8,5 ml, 17,0 mmoles) a uma taxa para manter a temperatura abaixo de 40°C. A solução foi, então, agitada a 40°C por 60 minutos e, subsequentemente, resfriada a 0°C. Uma suspensão de enxofre (0,67 g, 21,0 mmoles) em 5 ml de THF foi, então, adicionada em porções a uma taxa para manter a temperatura abaixo de 7°C. A agitação foi continuada por outros 60 minutos a 0°C. Então, cloreto de metanossulfonila (3,21 g, 28,0 mmoles) foi adicionado e a solução foi lentamente aquecida à temperatura ambiente e agitada àquela temperatura de um dia para o outro. A essa solução foi, então, adicionado 50 ml de água e 50 ml de TBME. A fase aquosa foi extraída com TBME (25 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secas sobre Na2SO4. O produto cru foi obtido após remoção de todos os voláteis sob pressão reduzida. A purificação foi realizada através de cromatografia em coluna rápida em sílica (misturas de ciclohexano/EtOAc) para obter o produto como um líquido incolor (3,50 g, 7,64 mmoles, 55% de rendimento).
RMN 1H (CDCIs, 500 MHz): δ (ppm) = 7,94 (s, 1H); 7,63 (dd, J =
1,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 1,5 Hz, J= 8,0 Hz, 1H); 7,41 (dt, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H); 7,37 (dt, J = 2,0 Hz, J = 7,5 Hz, 1H); 7,23 (dt, J = 6,0 Hz, J = 8,0 Hz, 1H); 6,86 (ddd, J = 2,0 Hz, J = 9,0 Hz, J = 11,0 Hz, 1H); 6,80 (dt, J = 2,0 Hz, J= 9,0 Hz, 1H);4,88 (d, J=15,0 Hz, 1H); 4,30 (s, 1H); 4,28 (d, J = 15,0
Hz, 1H); 3,46 (s, 3 H).

Claims (15)

  1. Reivindicações
    1. PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO (llla),
    N
    I
    R
    MgQ (llla) caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (i) reagir um composto de triazol de fórmula (IV)
    -N
    N (IV)
    N
    I
    R com um reagente de Grignard R1MgQ (V), em que as variáveis são definidas como segue: {
    R é um grupo orgânico;
    Q é R1 ou X, em que X é halogênio; e
    R1 é C1-C10 -alquila, 02-C-io-alquenila, C2-Cio_alquinila, C3-C8-Í cicloalquila ou C6-Cio-arila, em que a arila é substituída ou não substituída por; um, dois ou três grupos independentemente selecionados a partir do grupo que) consiste em halogênio e Ci-C4-alquila.
  2. 2. PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO, que contém grupo tio-triazol de fórmula (I) í
    N
    SY (D caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (ii) juntamente j com (iii-1) ou (iii-2); ou que compreende a etapa (iv) j (ii) reagir um composto de fórmula (llla) i n !
    <llla) j
    R !
    com enxofre, a fim de obter um composto de fórmula (lia)
    SMgQ (Ha) e ] (iii-1) protonar o dito composto de fórmula (lia), a fim de obteij compostos de fórmula (I), em que Y é hidrogênio; ou (iii-2) reagir o dito composto de fórmula (lia) com um compostcj eletrofílico Y1-|_G a fim de obter compostos de fórmula (I), em que Y é Y1, erri que |
    Y1 é Ci-C8-alquila, Ci-C8-haloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8-haloalquinila, C(=S)R9, SO2R10 ou CN; erri que R9 e R10 são conforme definidos abaixo; e j
    LG é um grupo de partida; i ou I (iv) reagir um composto de fórmula (llla) t
    R j com um eletrófilo selecionado a partir de !
    (VI) um dissulfeto R2-S-S-R2, a fim de obter um composto dé fórmula (I), em que Y é R2; [ (VII) R3-S-SO2-R3, a fim de obter um composto de fórmula (l)í em que Y é R3; ou j (VIII) R4-S-Hal, em que Hal é halogênio, a fim de obter uni composto de fórmula (I), em que Y é R4; j em que R e Q são conforme definidos na reivindicação 1 e as variáveis remanescentes têm os significados a seguir: j
    Y é hidrogênio, halogênio, Ci-C8-alquila, C-i-C8-haloalquila, C2-C8( alquenila, C2-C8-haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8-haloalquinila, C6-Cio-arila{, um heterociclo aromático com cinco, seis, sete, oito, nove ou dez membros qué contém um, dois, três ou quatro heteroátomos do grupo que consiste em O, N é S, C(=S)R9, SO2R10 ou CN; em que |
    R9 é NA3A4; em que A3, A4 independentemente um do outro sãó hidrogênio, Ci-C8-alquila, Ci-C8-haloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8| haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8-haloalquinila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8) halocicloalquila, C3-C8-cicloalquenila, C3-C8-halocicloalquenila, C6-C-io-arila, uní heterociclo aromático com cinco, seis, sete, oito, nove ou dez membros que contém um, dois, três ou quatro heteroátomos do grupo que consiste em O, N é S;
    R10 é Ci-C8-alquiia, fenil-Ci-C8-alquila ou fenila, em que os grupos fenila são, em cada caso, substituídos ou não substituídos por um, dois ou tres grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste ení halogênio e CrC^alquila; í
    R2, R3 independentemente um do outro são Ci-C8-alquila, Ci-C8| haloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8f haloalquinila, C6-C10-arila, um heterociclo aromático com cinco, seis, sete, oitoj nove ou dez membros que contém um, dois, três ou quatro heteroátomos dó grupo que consiste em O, N e S, C(=S)R9 ou CN; e j
    R4 é halogênio, Ci-C8-alquila, CrCs-haloalquila, C2-C8-alquenilaj C2-C8-haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8-haloalquinila, C6-Ci0-arila ou uní heterociclo aromático com cinco, seis, sete, oito, nove ou dez membros qué contém um, dois, três ou quatro heteroátomos do grupo que consiste em O, Né S, ou CN. j
  3. 3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o dito composto (llla) é fornecido pelo processoj conforme definido na reivindicação 1.
  4. 4. PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO, que contém grupo tio-triazol de fórmula (I) -N n\n/^sy (I) j
    I
    R { caracterizado pelo fato de que compreende a etapa (i) juntamentej com a etapa (ii) e (iii-1) ou a etapa (i) juntamente com a etapa (ii) e etapa (iii-2); ou que compreende a etapa (i) juntamente com a etapa (iv): ί (i) reagir um composto de triazol de fórmula (IV) j /—N
    Νχ (IV) {
    N t
    I
    R ) com um reagente de Grignard R1MgQ (V), em que as variáveis! são conforme definidas na reivindicação 1; { (ii) reagir a mistura de reação resultante da etapa (i) com enxofre;
    10 (iii-1) reagir o produto da etapa (ii) com um agente protonante, a fim de obter compostos de fórmula (I), em que Y é hidrogênio; ou j (iii-2) reagir o produto da etapa (ii) com um composto eletrofílico Y1-LG a fim de obter compostos de fórmula (I), em que Y é Y1, em que Y1 e LG j são conforme definidos na reivindicação 2,
    15 ou (iv) reagir a mistura de reação resultante da etapa (i) com um eletrófilo selecionado a partir de I (VI) um dissulfeto R2-S-S-R2, a fim de obter um composto de I fórmula (I), em que YéR2; j
    20 (VII) R3-S-SO2-R3, a fim de obter um composto de fórmula (I), em que Y é R3; ou | (VIII) R4-S-Hal, em que Hal é halogênio, a fim de obter um | composto de fórmula (I), em que YéR4; { em que as variáveis são conforme definidas em uma das) reivindicações 1 e 2. j
  5. 5. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que LiCI é adicionado à mistura de reação da etapq (i) ou o reagente de Grignard (V) é colocado juntamente com LiCI antes dei contato do mesmo com um composto de fórmula (IV), formando assim uní produto de adição R1MgX · LiCI ((V)«LiCI), que é, então, usado na etapa (i).
  6. 6. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de que é de fórmula; (llla), conforme definido na reivindicação 1.
  7. 7. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de que é de fórmula) (lllb):
    N
    R
    Mg (lllb) em que R é conforme definido na reivindicação 1. I
  8. 8. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de que é de formulai (lia), conforme definido na reivindicação 2. j
  9. 9. PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO (lia), conforme definido na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que) compreende a etapa I (ii) reagir um composto de fórmula (llla) i £1.
    (llla)
    MgQ com enxofre, em que R e Q são conforme definidos na reivindicação 1.
  10. 10. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5 e 9, caracterizado pelo fato de que a reação é executada como reação “onepot”.
  11. 11. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, 9 e 10, caracterizado pelo fato de que R é um grupo (1): i
    B (1) em que # significa o ponto de ligação ao grupo triazol, e A e B sãp conforme definidos a seguir:
    A ou B é um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado corp três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez membros ou heterociclb aromático com cinco, seis, sete, oito, nove ou dez membros, em que b heterociclo contém, em cada caso, um, dois, três ou quatro heteroátomos dp grupo que consiste em O, N e S; é naftila ou fenila;
    e a outra respectiva variável B ou A tem um dos significado? mencionados acima para A ou B ou é CrC8-alquila, Ci-C8-haloalquila, C2-C8alquenila, C2-C8-haloalquenila, C2-C8-alquinila, C2-C8-haioalquinila, C3-C8cicloalquila, C3-C8-halocicloalquila, naftila ou benzodioxolila;
    em que A e/ou B independentemente um do outro são substituídos ou não substituídos por um, dois, três ou quatro substituintes _ independentemente selecionados; em que
    L é halogênio, ciano, nitro, cianato (OCN), Ci-Cs-alquila, CrCshaloalquila, fenil-C^-Ce-alquilóxi, C2-C8-alquenila, C2-C8-haloalquenila, C2-CÉ alquinila, C2-C8-haloalquinila, C4-C10-alcadienila, C4-Cio-haloalcadienila, Ci-CÉ alcóxi, C-|-C8-haloalcóxi, Ci-C8-alquilcarbonilóxi, Ci-C8-alquilsulfonilóxi, C2-CÉ alquenilóxi, C2-C8-haloalquenilóxi, C2-C8-alquinilóxi, C2-C8-haloalquinilóxi, C3C8-cicloalquila, C3-C8-halocicloalquila, C3-C8-cicloalquenila, C3-C8halocicloalquenila, C3-C8-cicloalcóxi, C3-C8-cicloalquenilóxi, hidroxiimino-Ci-C8alquila, Ci-C6-alquileno, oxi-C2-C4-alquileno, oxi-Ci-C3-alquilenóxi, Ci-C8alcoximino-CrCs-alquila, C^Cs-alqueniloximino-C-i-Cs-alquila, C2-C8C2-C8-alqueniloximino-C1-C8-alquila, alquiniloximino-C-i-Cs-alquila, S(=O)nA1, C(=O)A2, C(=S)A2, NA3A4, fenil-Ci-Ca/ alquila, fenila, fenilóxi ou um heterociclo saturado, parcialmente insaturado oü aromático com cinco ou seis membros que contém um, dois, três ou quatro heteroátomos do grupo que consiste em O, N e S; em que n, A1, A2, A5, A6 sãò conforme definidos abaixo: j n é 0, 1 ou 2;
    A1 é hidrogênio, hidroxil, Ci-C8-alquila, Ci-C8-haloalquila, aminò, C-i-C8-alquilamino ou di-Ci-C8-alquilamino, |
    A2 é um dos grupos mencionados para A1 ou C2-C8-alquenila, C2C8-haloalquenila, C2-C8-aIquinila, C2-C8-haloalquinila, Ci-C8-alcóxi, Ci-Csíhaloalcóxi, C2-C8-alquenilóxi, C2-C8-haloalquenilóxi, C2-C8-alquinilóxi, C2-Csl· haloalquinilóxi, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-halocicloalquila, C3-C8-cicloalcóxi oü C3-C8-halocicloalcóxi; ]
    A5, A6 independentemente um do outro são hidrogênio, Ci-C8alquila, Ci-C8-haloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-haloalquenila, C2-C8-alquinilaj, C2-C8-haloalquinila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-halocicloalquila, C3-C^cicloalquenila ou C3-C8-halocicloalquenila;
    em que os grupos alifáticos e/ou alicíclicos e/ou aromáticos das definições dos radicais de L podem ter em suas partes um, dois, três ou quatro grupos RL idênticos ou diferentes: j
    RL é halogênio, ciano, nitro, CrC8-alquila, CrCs-haloalquila, CÁ C8-alcóxi, Ci-C8-haloalcóxi, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-halocicloalquila, C3-C4cicloalquenila, C3-C8-cicloalcóxi, C3-C8-halocicloalcóxi, Ci-C8-alquilcarbonilá, CrCs-alquilcarbonilóxi, (Á-Cs-alcoxicarbonila, amino, CrCs-alquilamino, di-CiC8-alquilamino.
  12. 12. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, 9 e 10, caracterizado pelo fato de que R é um grupo (2): )
    CHõ
    -R (2)
    OH em que # significa o ponto de ligação ao grupo triazol e R11 e R22 têm os significados a seguir:
    R11, R22 independentemente um do outro são CrCg-alquila, CjC6-haloalquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C6-halocicloalquila ou fenila, em que as porções de alquila, cicloalquila e fenila podem ser substituídas ou nao substituídas por um, dois, três ou quatro substituintes L conforme definidos na reivindicação 11; ou
    R11 e R22, juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados, formam um anel saturado ou parcialmente insaturadò com cinco ou seis membros, que pode ser substituído ou não substituído pdr um, dois, três, quatro ou cinco substituintes L', em que L' representa L conforme definido na reivindicação 11, ou representa um grupo ,33 I
    R #R44 em que R33 e R44 são independentemente selecionados a partir 15 do grupo de hidrogênio e os significados para L, conforme definidos nà reivindicação 11.
  13. 13. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a Ej, 9 e 10, caracterizado pelo fato de que R é um grupo (4):
    (4)
    222 d333 em que # significa o ponto de ligação ao grupo triazol e R , R e R444 têm os significados a seguir:
    R222 e R333 são independentemente selecionados a partir dè hidrogênio, ciano, C-i-Ce-alquila e Ci-C6-haloalquila, em que as porções dè alquila podem ser substituídas ou não substituídas por um, dois, três ou quatró substituintes L conforme definidos na reivindicação 11; j
    5 q é um, dois, três ou cinco; e }
    R444 é independentemente selecionado de L, conforme definido ná reivindicação 11.
  14. 14. USO DE UM COMPOSTO de fórmula (Ila), conforme definido na reivindicação 8, e/ou um composto de fórmula (llla), conforme
    10 definido na reivindicação 6, e/ou (lllb), conforme definido na reivindicação 7( caracterizado pelo fato de que é para a síntese de um composto que contém um grupo tio-triazol de fórmula (I), conforme definido na reivindicação 2.
  15. 15. USO DE UM REAGENTE DE GRIGNARD R1MgQ (V), conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a
    15 síntese de um composto que contém um grupo tio-triazol de fórmula (l)i conforme definido na reivindicação 2.
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