BR112012015449B1 - Suspensão de monoidrato de calcipotriol, e, processo para preparar nanocristais de monoidrato de calcipotriol - Google Patents
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Abstract
suspensão de monoidrato de calcipotriol, e, processo para preparar nanocristais de monoidrato de calcipotriol. são descritos nanocristais de monoidrato de calcipotriol preparados pelo processo revelados aqui que podem ser incorporados em uma composição farmacêutica para uso na prevenção ou tratamento de doenças e condições dérmicas.
Description
A presente invenção se refere a monoidrato de calcipotriol na forma de nanocristais e a inclusão dos nanocristais em uma composição farmacêutica destinada ao uso na prevenção ou tratamento de doenças e condições dérmicas.
Psoríase é uma doença inflamatória crônica de pele que se manifesta como placas de escamação eritematosa secas, resultantes de hiperceratose. As placas são mais frequentemente observadas nos cotovelos, joelhos e couro cabeludo, embora lesões mais extensas possam aparecer em outras partes do corpo, notavelmente na região lombossacral. O tratamento mais comum de psoríase branda a moderada envolve aplicações tópicas de uma composição contendo um corticosteróide como o ingrediente ativo. Embora eficazes, corticosteróides têm a desvantagem de inúmeros efeitos adversos, tais como atrofia da pele, estria, erupções em forma de acnes, dermatite perioral, crescimento excessivo de fungos e bactérias na pele, hipopigmentação de pele pigmentada e rosácea.
Por muitos anos, entretanto, um tratamento não esteroidal vantajoso de psoríase consistiu em tratamento tópico com o composto análogo da vitamina D, calcipotriol, formulado em uma composição de unguento (comercializado como unguento Daivonex® ou Dovonex® por LEO Pharma) na qual o calcipotriol está presente em composição de solução ou um creme (comercializado como creme Daivonex® ou Dovonex® por LEO Pharma) na qual o calcipotriol está presente como uma suspensão de micropartículas. O solvente na composição de unguento é propileno glicol que tem a vantagem de melhorar a penetração do ingrediente ativo na pele, levando a uma maior eficácia, mas que é também conhecida para agir como um irritante de pele. Assim, reportou-se que a inclusão de propileno glicol em composições tópicas frequentemente faz com que pacientes desenvolvam dermatite por contato (um estudo reportou inúmeras reações irritantes a propileno glicol de 12,5 %, cf. M. Hannuksela et al., Contact Dermatitis 1, 1975, pp. 112-116), e o número de reações irritantes aumenta quando propileno glicol é usado em altas concentrações (conforme revisto por J. Catanzaro and J. Graham Smith, J. Am. Acad. Dermatol. 24, 1991, pp. 90-95). Devido à melhor penetração de calcipotriol na pele resultante, inter alia, da presença de propileno glicol, observou-se que unguento Daivonex® foi mais eficaz no tratamento de lesões de psoríase do que creme Daivonex®, mas também causou irritação na pele em uma proporção significativa de pacientes com psoríase.
Pele de humano, em particular a camada externa, o extrato córneo, fornece uma barreira efetiva contra penetração de patógenos microbianos e substâncias químicas tóxicas. Embora esta propriedade de pele seja no geral benéfica, ela complica a administração dérmica de produtos farmacêuticos em que uma grande quantidade, se não a maioria, do ingrediente ativo aplicado na pele de um paciente que sofre de uma doença dérmica pode não penetrar nas camadas viáveis da pele onde ele exerce sua atividade. Para garantir penetração adequada do ingrediente ativo na derme e epiderme, geralmente prefere-se incluir ingrediente ativo em um estado dissolvido, tipicamente na presença de um solvente na forma de um álcool, por exemplo, etanol ou diol, por exemplo, propileno glicol. Propileno glicol é um melhorador de penetração bem conhecido, isto é, uma substância que pode penetrar no extrato córneo e "puxar" componentes de baixo peso molecular tais como componentes terapeuticamente ativos no veículo para a epiderme. Propileno glicol pode por si mesmo dar origem a irritação significativa na pele, e também pode "puxar" componentes potencialmente irritantes e de baixo peso molecular do veículo para a epiderme, levando a um efeito irritante geral de veículos convencionais incluindo propileno glicol. Por este motivo, a presença de propileno glicol como um solvente em composições destinadas ao tratamento de doenças inflamatórias de pele pode exacerbar a resposta inflamatória.
Na pesquisa que levou à presente invenção, foi um objetivo fornecer uma composição tópica compreendendo calcipotriol como o ingrediente ativo, que tem propriedades de penetração na pele e atividade biológica equiparáveis às de unguento Daivonex®, mas que não contêm propileno glicol como o solvente.
Observou-se surpreendentemente que é possível preparar monoidrato de calcipotriol na forma de nanocristais que são quimicamente estáveis (isto é, não degradados em 24-epi calcipotriol ou outros produtos de degradação) uma vez que inesperadamente não se formou nenhuma quantidade significativa de calcipotriol amorfo em decorrência de alta tensão ou forças de impacto ou altas temperaturas durante nanodimensionamento. Além disso, os nanocristais são fisicamente estáveis, uma vez que não foi observada nenhuma agregação ou crescimento de cristal ou mudança na forma do cristal (polimórfica) em uma suspensão dos nanocristais depois da preparação. Os nanocristais são prontamente formulados nas composições tópicas de creme e unguento a partir dos quais calcipotriol (monoidrato) pode penetrar nas camadas viáveis da pele (isto é, a derme e epiderme) em quantidades equiparáveis às da penetração de calcipotriol a partir de unguento Daivonex® e resultar em níveis similares ou maiores de atividade biológica (determinada por ativação in vitro de um gene alvo) sem recorrer da inclusão de um melhorador de penetração tal como propileno glicol que é um irritante de pele potencial.
Dessa maneira, em um aspecto a presente invenção se refere a uma suspensão de monoidrato de calcipotriol na forma de nanocristais de uma distribuição de tamanho de partícula na faixa de 200-600 nm determinada por dispersão de luz dinâmica, a suspensão adicionalmente compreendendo uma fase aquosa incluindo um agente tensoativo polimérico não iônico em uma quantidade suficiente para impedir formação de agregados e/ou crescimento de cristal dos nanocristais de monoidrato de calcipotriol.
Em um outro aspecto, a invenção se refere a monoidrato de calcipotriol na forma de nanocristais com uma distribuição de tamanho de partícula na faixa de 200-600 nm determinada por dispersão de luz dinâmica, os ditos nanocristais sendo obteníveis por um processo envolvendo as etapas de: (a) diminuir monoidrato de calcipotriol cristalino em uma fase aquosa compreendendo agente tensoativo não iônico, polimérico em uma quantidade na faixa de cerca de 1 % a cerca de 5 % em peso da dita fase aquosa, resultando na formação de micropartículas com uma distribuição de tamanho de partícula na faixa de cerca de 5-20 μm e um tamanho de partícula médio de cerca de 10 μm; (b) submeter a suspensão da etapa (a) a um primeiro ciclo de homogeneização a alta pressão a uma pressão de cerca de 300-800 bar (30-80 MPa) por um período de tempo suficiente para obter cerca de 15-40 % de cristais de monoidrato de calcipotriol com uma distribuição de tamanho de partícula na faixa de 200-600 nm; (c) submeter a suspensão da etapa (b) a um segundo ciclo de homogeneização a alta pressão a uma pressão de cerca de 800-1.200 bar (80- 120 MPa) por um período de tempo suficiente para obter cerca de 40-80 % de cristais de monoidrato de calcipotriol com uma distribuição de tamanho de partícula na faixa de 200-600 nm; (d) submeter a suspensão da etapa (c) a um terceiro ciclo de homogeneização a alta pressão a uma pressão de cerca de 1.200-1.700 bar (120-170 MPa) por um período de tempo suficiente para obter cerca de 90 % ou mais de cristais de monoidrato de calcipotriol com uma distribuição de tamanho de partícula na faixa de 200-600 nm; e (e) opcionalmente, isolar os nanocristais de monoidrato de calcipotriol resultantes da fase aquosa.
Em um aspecto adicional, a invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo os nanocristais de monoidrato de calcipotriol supradescritos e um carreador farmaceuticamente aceitável.
Ainda em um aspecto adicional, a invenção se refere ao uso da composição compreendendo nanocristais de monoidrato de calcipotriol ou nanossuspensão para o tratamento de doenças ou condições dérmicas tais como psoríase, sebopsoríase, pustulose palmoplantar, dermatite, ictiose, rosácea ou acne.
A figura 1 é um gráfico mostrando a distribuição de tamanho de partícula dos nanocristais de monoidrato de calcipotriol preparados pelo presente processo, conforme determinado por dispersão de luz dinâmica.
A figura 2a é um gráfico comparando o espectro de Raman de um nanossuspensão de monoidrato de calcipotriol em 2 % de poloxâmero 188 com um espectro de Raman de calcipotriol monoidrato não submetido a nanodimensionamento. A figura mostra que o processo de nanodimensionamento de acordo com a invenção não resulta em nenhuma mudança na forma cristalina de monoidrato de calcipotriol.
As figuras 2b e 2c são gráficos mostrando os resultados de análise de calorimetria de varredura diferencial (DSC) de dois lotes de nanocristais de monoidrato de calcipotriol preparados pelo presente processo. A DSC foi conduzida a 100°C/min (Figura 2b), e a 100°C/min (linha cheia), 300°C/min (linha pontilhada), e a 500°C/min (linha tracejada) (Figura 2c). A linha ligeiramente mais espessa no gráfico reflete uma ocorrência de evento exotérmico a cerca de 8°C e acredita-se ser devido a cristalização de calcipotriol amorfo.
A figura 3 é um gráfico mostrando a taxa de liberação de calcipotriol das presentes nanossuspensões comparada com a taxa de liberação do unguento Daivonex®. Fica evidente a partir da figura que a taxa de liberação é significativamente maior a partir das formulações de nanossuspensão que do unguento Daivonex®. "Nanossuspensão creme” é o creme de acordo com o exemplo 3. "Nanosusp. Oinm. Aqua” corresponde a composição A do exemplo 2 sem glicerol, enquanto "Nanosusp. Oinm. gly" é composição A do exemplo 2.
A figura 4a é um gráfico mostrando a penetração na pele e fluxo através da pele dos dois unguentos da nanossuspensão, composição A e C do exemplo 2. "Unguento WSP" é composição A, enquanto "unguento Sonnecone" é composição C. Figura 4b é um gráfico mostrando a penetração na pele e fluxo através da pele de calcipotriol dos unguentos da nanossuspensão, composição A, C e D, da invenção comparada com unguento Daivonex®. Fica evidente a partir da figura que a penetração na pele viável dos unguentos da nanossuspensão é equiparável à do unguento Daivonex®, embora o flux seja significativamente menor, resultando em menos exposição sistemática a calcipotriol.
A figura 5 é um gráfico mostrando a penetração na pele e fluxo através da pele de calcipotriol de um creme em nanossuspensão da invenção comparados com o creme Daivonex®. Fica evidente a partir da figura que a penetração de calcipotriol proveniente do creme em nanossuspensão na pele viável é significativamente maior a partir do creme em nanossuspensão que do creme Daivonex®.
A figura 6 é uma representação esquemática da ativação do gene que codifica catelicidina por vitamina D3 em queratinócitos de humano.
O mecanismo de ativação do gene catelicidina é usado em um ensaio biológico usando epiderme de humano reconstruída (queratinócitos de humano cultivados de maneira a formar as camadas epidérmicas características de pele de humano) na qual composições da invenção contendo calcipotriol são aplicadas para ativar catelicidina conforme descrito com detalhes no exemplo 8 a seguir.
No presente contexto, o termo "nanocristais" deve significar partículas de cristal de monoidrato de calcipotriol, que são na faixa nanométrica, isto é, entre 1 e 1.000 nm, de diâmetro. Os nanocristais favoravelmente têm uma distribuição de tamanho de partícula de maneira tal que > 90 % dos nanocristais tenham um tamanho de partícula entre 100 e 900 nm, em particular entre 200 e 600 nm.
O termo "nanossuspensão" deve significar nanocristais anteriormente definidos suspensos em uma fase aquosa.
A expressão "distribuição de tamanho de partícula" deve significar a distância entre o menor e o maior cristal de monoidrato de calcipotriol determinada por dispersão de luz dinâmica (também conhecida as espectroscopia de correlação de fóton) usando um Zetasizer Nano ZS ou ZS90 de acordo com as instruções do fabricante (pela Malvem Instruments, UK). Dispersão de luz dinâmica determina o tamanho de partículas sólidas suspensas em um líquido iluminando as partículas com um laser e analisando as flutuações de intensidade na luz dispersa resultante dos movimentos Brownianos das partículas no líquido. Flutuações de intensidade são correlacionadas com o tamanho de partícula em que partículas grandes se movem mais lentamente que partículas menores, isto é, a flutuação de intensidade é menor.
O termo "amorfo"deve significar uma substância sólida sem um arranjo ordenado de suas moléculas, isto é, o oposto da cristalina.
"Calcipotriol" é o análogo de vitamina D da fórmula
Observou-se que calcipotriol existe em duas formas cristalinas, um anidrato e um monoidrato. Monoidrato de calcipotriol e sua preparação são revelados em WO 94/15912.
Os termos "estabilidade química" ou "quimicamente estável" devem significar que os nanocristais de monoidrato de calcipotriol não degradam significativamente com o tempo em 24-epi calcipotriol ou outros produtos de degradação de calcipotriol em suspensão ou no produto farmacêutico acabado. Neste último caso, "estabilidade química" indica que não mais que 10 %, preferivelmente não mais que 6 %, do monoidrato de calcipotriol degradam durante o prazo de validade do produto, tipicamente 2 anos, à temperatura ambiente. Uma aproximação de estabilidade química à temperatura ambiente é obtida submetendo os nanocristais ou uma composição contendo-os a estudos de estabilidade acelerada a 40°C. Se menos que cerca de 10 % da substância foram degradados depois de 3 meses a 40°C, isto é normalmente considerado correspondente a um prazo de validade de 2 anos à temperatura ambiente.
Os termos "estabilidade física" ou "fisicamente estável" devem significar que os nanocristais do monoidrato de calcipotriol têm essencialmente a mesma forma cristalina do monoidrato de calcipotriol de referência, que não foi submetido a nanodimensionamento, determinada por espectroscopia de Raman, isto é, ele não exibe polimorfismo em decorrência de nanodimensionamento. Além disso, "estabilidade física" indica que os nanocristais não exibem agregação ou crescimento de cristal nas suspensões ou composições farmacêuticas reivindicadas nas quais eles são incorporados.
Os termos "substancialmente não aquoso"devem significar que o teor de nanocristais de monoidrato de calcipotriol liofilizados ou secos por aspersão sem água (oposto à água ligada ao cristal) é menos que cerca de 2 % em peso, preferivelmente menos que cerca de 1 % em peso, tal como menos que cerca de 0,5 % em peso, dos nanocristais. Similarmente, o teor de água livre em uma composição de unguento "substancialmente anidra" é menos que cerca de 3 % em peso, preferivelmente menos que cerca de 2 % em peso, tal como menos que cerca de 1 % ou 0,5 % em peso da composição.
Os termos "capacidade de solubilização" devem indicar a capacidade de um solvente ou mistura de solventes dissolver uma dada substância, expressa como a quantidade exigida para realizar solubilização completa da substância.
Os termos "penetração na pele" devem significar a difusão do ingrediente ativo nas diferentes camadas da pele, isto é, o extrato córneo, epiderme e derme.
Os termos "permeação da pele" devem significar o fluxo do ingrediente ativo através da pele na circulação sistemática ou, em caso de estudos in vitro tal como aquele reportado no exemplo 7 a seguir, o fluido receptor do aparelho da célula Franz usado no experimento.
Os termos "atividade biológica" devem significar a atividade de um derivado ou análogo de vitamina D quando aplicado na pele em uma composição da invenção. A atividade biológica das composições é determinada em um ensaio in vitro que mede a ativação de um gene alvo que codifica a catelicidina do biomarcador em epiderme de humano reconstruída envolvendo queratinócitos de humano cultivados, conforme descrito com detalhes no exemplo 8 a seguir.
Nos últimos anos, a preparação de nanocristais ou nanossuspensões de ingredientes terapeuticamente ativos tem sido cada vez mais investigada como uma maneira de fornecer um melhor taxa de dissolução de drogas dificilmente solúveis. A maior área superficial de nanocristais garante uma maior velocidade de dissolução quando o droga é administrado. A tecnologia tem até agora basicamente sido usada na formulação de ingredientes ativos para administração oral ou intravenosa.
Diversos métodos de fabricar nanocristais de droga foram descritos na literatura.
Geralmente, os métodos podem ser divididos em duas categorias, isto é, homogeneização por moagem e a alta pressão. US 5.145.684 revela um método de preparar nanopartículas cristalinas por moagem por bolas por 4-5 dias na presença de modificadores superficiais como um polivinil pirrolidona, álcool polivinílico, lecitina ou outro agente tensoativo. Moagem por bolas de monoidrato de calcipotriol nessas condições deve provavelmente resultar tanto diretamente em degradação química do monoidrato de calcipotriol quanto na formação de grandes quantidades de calcipotriol amorfo, que não seria favorável para uma estabilidade de armazenamento suficiente/prazo de validade de uma composição farmacêutica contendo-a como material amorfo é relativamente mais vulnerável a degradação química do que material cristalino. CA 2375992 revela um método de preparar partículas de droga com um tamanho de partícula de menos que 5 μm, preferivelmente menos que 1 μm, por homogeneização a alta pressão em um homogeneizador de pistao- folga em um meio anidro a uma temperatura abaixo de 20°C, em particular abaixo de 0°C. Nanodimensionamento é realizado submetendo partículas de droga micronizadas a 10-20 ciclos de homogeneização a alta pressão a 1.500 bar (150 MPa). No presente método, usamos um meio aquoso para a diminuição de calcipotriol uma vez que usando um meio anidro (parafina líquida) não resultou em nenhuma redução de tamanho significativa dos cristais de monoidrato de calcipotriol. WO 2004/054549 revela uma formulação tópica de nanopartículas de espironolactona em uma base de creme compreendendo monoglicerídeos em água. As nanopartículas são preparadas usando homogeneização a alta pressão de folga de pistão.
Observou-se que homogeneização a alta pressão a 1.500 bar (150MPa) por diversos ciclos era inadequada para a diminuição de monoidrato de calcipotriol uma vez que este procedimento leva a agregação dos cristais de monoidrato de calcipotriol mesmo na presença de um agente tensoativo adequado. WO 2008/058755 revela a preparação de nanocristais de substância cosmeticamente ativa por moagem por pérolas ou bolas seguido por homogeneização a alta pressão. A combinação dos dois métodos é indicada ser vantajosa durante a homogeneização a alta pressão por si própria já que esta exige muitos ciclos de homogeneização a alta pressão (1.500 bar (150MPa)). O método de combinação toma possível usar somente um ciclo de homogeneização a menor pressão para obter partículas de dimensões nanométricas.
Em uma modalidade preferida, a invenção se refere a um processo para preparar nanocristais de monoidrato de calcipotriol de uma distribuição de tamanho de partícula na faixa de 200-600 nm determinada por dispersão de luz dinâmica, o processo compreendendo as etapas de: (a) diminuir o monoidrato de calcipotriol cristalino em uma fase aquosa compreendendo agente tensoativo não iônico, polimérico em uma quantidade na faixa de cerca de 1 % a cerca de 5 % em peso da dita fase aquosa, resultando na formação de micropartículas com uma distribuição de tamanho de partícula na faixa de cerca de 5-20 μm e um tamanho de partícula médio de cerca de 10 μm; (b) submeter a suspensão da etapa (a) a um primeiro ciclo de homogeneização a alta pressão a uma pressão de cerca de 300-800 bar (30-80 MPa) por um período de tempo suficiente para obter cerca de 15-40 % de cristais de monoidrato de calcipotriol com uma distribuição de tamanho de partícula na faixa de 200-600 nm; (c) submeter a suspensão da etapa (b) a um segundo ciclo de homogeneização a alta pressão a uma pressão de cerca de 800-1.200 bar (80- 120 MPa) por um período de tempo suficiente para obter cerca de 40-80 % de cristais de monoidrato de calcipotriol com uma distribuição de tamanho de partícula na faixa de 200-600 nm; (d) submeter a suspensão da etapa (c) a um terceiro ciclo de homogeneização a alta pressão a uma pressão de cerca de 1.200-1.700 bar (120-170 MPa) por um período de tempo suficiente para obter cerca de 90 % ou mais de cristais de monoidrato de calcipotriol com uma distribuição de tamanho de partícula na faixa de 200-600 nm; e (e) opcionalmente, isolar os nanocristais de monoidrato de calcipotriol resultantes da fase aquosa.
Na suspensão final (depois da etapa (d)) a quantidade de nanocristais de monoidrato de calcipotriol com uma distribuição de tamanho de partícula na faixa de 200-600 nm é preferivelmente cerca de 95 % ou mais.
O presente método difere daquele revelado em WO 2008/058755 combinando a etapa de diminuição inicial (a) com três ciclos sucessivos de homogeneização a alta pressão, cada ciclo sendo realizado a uma pressão crescente. Isto é diferente do preferido procedimento de WO 2008/058755 onde moagem por bolas do ingrediente ativo é seguida por um ciclo de homogeneização a alta pressão a baixa pressão (tais como 100 bar (10 MPa), cf exemplos 8 e 9) resultado na redução do tamanho de partícula desejada. Observou-se que um procedimento é insuficiente para fornecer um tamanho de partícula satisfatório e distribuição de tamanho de partícula de cristais de monoidrato de calcipotriol, isto é, somente cerca de 15-40 % dos cristais estariam na distribuição de tamanho de partícula desejada.
Além disso, observou-se ser desnecessário realizar o presente processo com controle de temperatura diferente do procedimento revelado em WO 2008/058755 onde, para dois em três ingredientes ativos, a temperatura teve de ser mantida abaixo de 20°C e idealmente entre 0°C e 5°C. Não ter de aplicar controle de temperatura oferece a vantagem de um procedimento simplificado. E surpreendente, entretanto, que o controle de temperatura não é exigido no presente processo, uma vez que calcipotriol é sensível ao aumento de temperatura, e seria de se esperar que fosse quimicamente degradado sem controle de temperatura do processo de diminuição.
A presente suspensão pode conter um agente tensoativo polimérico não iônico que é adicionado para impedir agregação dos nanocristais de calcipotriol e/ou para impedir crescimento de cristal. O agente tensoativo preferivelmente deve ser um que não causa nenhuma solubilização significativa dos nanocristais de monoidrato de calcipotriol, isto é, eles devem ter uma capacidade de solubilização fraca, e podem favoravelmente ser selecionados do grupo que consiste em agentes tensoativos poloxâmero ou polissorbato, e alquil éteres de polioxietileno CÔ_24. O poloxâmero pode ser selecionado do grupo que consiste em poloxâmero 124, poloxâmero 188, poloxâmero 23 7, poloxâmero 338 e poloxâmero 407. Em particular, observou-se que poloxâmero 188 tem uma capacidade de solubilização fraca com relação a solubilização de calcipotriol e é, portanto, o agente tensoativo atualmente preferido para uso na presente nanossuspensão. Quando se usa um polissorbato como o agente tensoativo, ele pode ser selecionado do grupo que consiste em polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 61, polissorbato 80 e polissorbato 81. O alquil éter C6.24 de polioxietileno atualmente preferido é Cetomacrogol 1000.
A quantidade de agente tensoativo na fase aquosa pode ser na faixa de cerca de 0,01 % a cerca de 5 % em peso da suspensão. No geral prefere-se que a quantidade de agente tensoativo na dita fase aquosa seja na faixa de cerca de 0,6-1,2 % em peso da suspensão.
Dependendo das condições aplicadas durante a diminuição e homogeneização a alta pressão, os nanocristais de monoidrato de calcipotriol presentes na suspensão resultante podem ter um tamanho de partícula médio de 200-350 nm, 350-400 nm ou 400-500 nm determinado por dispersão de luz dinâmica.
A nanossuspensão pode ser liofilizada ou seca por aspersão em nanocristais compreendendo agente tensoativo na superfície. Os nanocristais liofilizados ou secos por aspersão podem então ser usados para incorporação em composições não aquosas.
Observou-se surpreendentemente que os presentes procedimentos de nanodimensionamento resultam na geração de quantidades insignificantes somente de calcipotriol amorfo. Versados na técnica sobem bem que a presença de composto amorfo toma o material instável devido a falta de arranjo molecular em uma reticula de cristal que expõe o material a degradação química ou rearranjo da estrutura de cristal em uma diferente forma polimórfica (cf. Chow et al., J. Pharm. Sei. 97(8), 2008, pp. 2855- 2877). Conforme determinado por calorimetria de varredura diferencial usando um instrumento Perkin-Elmer DSC 8500 de acordo com as instruções do fabricante, não foi possível detectar quantidades significativas de calcipotriol amorfo no limite de detecção do instrumento (cerca de 5 %), cf. Figura 2b.
No presente processo, cristais de calcipotriol são inicialmente submetidos a moagem, ou pré-moagem, em uma fase aquosa usando bolas ou glóbulos de um diâmetro na faixa de 1-4 mm, tal como 2-3 mm. As bolas ou os glóbulos podem ser compostas(os) de vidro ou um material similarmente duro tal como óxido de zircônio. Moagem pode adequadamente ser realizada por 2-5 horas, tal como 3 horas, a cerca de 500-4.000 rpm, tal como cerca de 1.000-3000 rpm, por exemplo, cerca de 2.000 rpm.
O agente tensoativo usado para moagem pode adequadamente ser um agente tensoativo polimérico não iônico que é adicionado na fase aquosa em uma quantidade na faixa de cerca de 1,5 a cerca de 3 % em peso da suspensão, em particular cerca de 2 % em peso da suspensão. O agente tensoativo pode preferivelmente ser selecionado do grupo de agentes tensoativos de poloxâmero ou polissorbato anteriormente descritos. A suspensão é subsequentemente usada diretamente nas etapas de homogeneização a alta pressão, e um resultado particularmente favorável com relação a distribuição de tamanho de partícula subsequente para homogeneização a alta pressão foi obtido usando poloxâmero 188. Deve-se notar que, em virtude de o presente processo de fabricação onde o equipamento moagem de usado na etapa (a) ser lavado com água, e a homogeneização a alta pressão equipamento ser lavada com água depois da etapa (d), a concentração de agente tensoativo na suspensão final é na faixa de cerca de 0,6-1,2 % em peso da suspensão.
As etapas de homogeneização a alta pressão (b)-(d) são realizadas usando um homogeneizador de folga de pistão, por exemplo, Emulsiflex C3 (disponível pela Avestin) de acordo com as instruções do fabricante.
Para o nanodimensionamento de monoidrato de calcipotriol, observou-se que é favorável que o primeiro ciclo de homogeneização a alta pressão da etapa (b) seja realizado a uma pressão de cerca de 500-650 bar (50- 65 MPa). O tempo exigido para obter 15-40 % de nanocristais de monoidrato de calcipotriol com a distribuição de tamanho de partícula desejada é na faixa de 7-15 minutos, por exemplo, 8-12 minutos, tal como cerca de 10 minutos.
O segundo ciclo de homogeneização a alta pressão da etapa (c) pode adequadamente ser realizado a uma pressão de cerca de 1.000-1.100 bar (100-110 MPa). O tempo exigido para obter 40-80 % de nanocristais de monoidrato de calcipotriol com a distribuição de tamanho de partícula desejada é na faixa de 7-15 minutos, por exemplo, 8-12 minutos, tal como cerca de 10 minutos.
O terceiro ciclo de homogeneização a alta pressão da etapa (d) pode adequadamente ser realizado a uma pressão de cerca de 1.400-1.500 bar (140-150 MPa). O tempo exigido para obter 90 % ou mais de nanocristais de monoidrato de calcipotriol com a distribuição de tamanho de partícula desejada é na faixa de 7-15 minutos, por exemplo, 8-12 minutos, tal como cerca de 10 minutos.
Se os nanocristais de monoidrato de calcipotriol forem destinados a inclusão em uma formulação não aquosa, eles podem adequadamente ser submetidos a liofilização ou secagem por aspersão (a um teor de água (sem água) de menos que cerca de 2 % em peso, tal como menos que cerca de 1 % ou menos que cerca de 0,5 % em peso, dos nanocristais.
Os nanocristais de monoidrato de calcipotriol, ou uma suspensão compreendendo os nanocristais, podem ser incluídos em uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável que é compatível com o ingrediente ativo.
Quando misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis para fornecer uma composição conforme descrito a seguir, a quantidade do agente tensoativo polimérico não iônico é preferivelmente na faixa de cerca de 0,03-0,06 % em peso da composição.
Em uma modalidade, a presente composição é um unguento. De acordo com a atual classificação de FDA, um unguento é uma dosagem semissólida da qual pode conter água e substâncias voláteis em uma quantidade de até 20 % em peso e que contêm mais que 50 % em peso de hidrocarbonetos, ceras ou polióis no veículo. Assim de acordo com a invenção, o unguento pode ser uma composição água em óleo, em cujo caso a nanossuspensão pode ser adicionada como tal nos componentes lipofílicos da composição, de maneira tal que a composição contenha até 10 % em peso ou, preferivelmente, até 5 % em peso da fase aquosa. Altemativamente, a composição pode ser um unguento não aquoso que contêm menos que cerca de 2 %, preferivelmente menos que 1 %, de água livre em peso da composição.
O carreador de unguento pode adequadamente conter uma parafina selecionada das parafinas que consistem em hidrocarbonetos com comprimentos de cadeia de C5-6o o misturas dos mesmos. Um carreador de unguento frequentemente usado é petrolato, ou parafina macia branca, que é composta de hidrocarbonetos de diferentes comprimentos de cadeia, com um pico a cerca de C40-44, ou uma mistura de petrolato e parafina líquida (que consiste em hidrocarbonetos de diferentes comprimentos de cadeia com um pico a C28-40). Embora petrolato forneça oclusão da superfície de pele tratada, reduzindo perda transdérmica de água e potencializando o efeito terapêutico do ingrediente ativo na composição, ele tende ter uma sensação gordurosa e/ou pegajosa que persiste por um bom tempo depois da aplicação, e não é facilmente espalhável. Pode-se portanto preferir empregar parafinas que consistem em hidrocarbonetos de um comprimento de cadeia um pouco menor, tais como parafinas que consistem em hidrocarbonetos com comprimentos de cadeia com um pico a Ci4.i6, Ci8-22, C20-22/ 20-26 ou misturas dos mesmos. Observou-se que tais parafinas são mais cosmeticamente aceitáveis em que elas são menos pegajosas e/ou gordurosas na aplicação e mais facilmente espalhável. Espera-se portanto resultar em maior complacência do paciente. Parafinas adequadas deste tipo são fabricadas por Sonneborn e comercializadas com a marca registrada Sonnecone, por exemplo, Sonnecone CM, Sonnecone DM1, Sonnecone DM2 e Sonnecone HV. Essas parafinas são adicionalmente reveladas e caracterizadas em WO 2008/141078 que está incorporado aqui pela referência. (A composição de hidrocarboneto das parafinas foi determinada por cromatografia gasosa).
Para conferir uma viscosidade desejada à presente composição, pode-se incluir adequadamente um ingrediente de aumento de viscosidade lipofílica tal como uma cera. A cera pode ser uma cera mineral composta de uma mistura de hidrocarbonetos de alto peso molecular, por exemplo, alcanos C35.70 saturados, tal como cera microcristalina. Altemativamente, a cera pode ser uma cera vegetal ou animal, por exemplo, ésteres de ácidos graxos C14-32 e alcoóis graxos C14-32, tal como cera de abelha. A quantidade de ingrediente de aumento de viscosidade pode variar de acordo com a poder viscosificante do ingrediente, mas pode tipicamente ser na faixa de cerca de 1-20 % em peso da composição. Quando o ingrediente de aumento de viscosidade é cera microcristalina, é tipicamente presente em uma quantidade na faixa de cerca de 5-15 % em peso, por exemplo, cerca de 10 % em peso da composição.
Para manter boa estabilidade física da composição, em particular para evitar separação das fases aquosas e lipídica nela, pode ser vantajoso incluir um emulsificante de água em óleo com um valor de HLB de 3-8. Exemplos de tais emulsificantes são alquil éteres C8_22 de polioxietileno, por exemplo, estearil éter de polioxietileno, cetil éter de polioxietileno, oleil éter de polioxietileno ou lauril éter de polioxietileno. A quantidade de emulsificante é tipicamente na faixa de 2-10 % em p/p da composição.
A composição pode adicionalmente compreender um emoliente que pode agir para amaciar a epiderme espessa das placas psoriáticas. Um emoliente adequado para inclusão na presente composição pode ser uma cera de silicone ou um óleo de silicone volátil, uma vez que observou-se que a presença de silicone adicionalmente ajuda na penetração de calcipotriol na pele.
Observou-se que composições incluindo um silicone também resultam em menos irritação na pele. Óleos de silicone adequados para inclusão na presente composição podem ser selecionados de ciclometicona, dimeticona. A quantidade de óleo de silicone incluída na presente composição é tipicamente na faixa de cerca de 1 a cerca de 10 % em peso, por exemplo, cerca de 5 % em peso da composição.
Em unguento Daivonex®, acredita-se que a presença de propileno glicol seja um principal contribuinte para a irritação na pele experimentada por muitos pacientes. Entretanto, observou-se que calcipotriol pode por si mesmo ser brandamente irritante em alguns pacientes (A. Fullerton and J. Serup, Br. J. Dermatol. 137, 1997, pp. 234-240 e A. Fullerton et al., Br. J. Dermatol. 138, 1998, pp. 259-265). Pode portanto ser vantajoso incluir um composto anti-irritante na presente composição, tais como glicerol, sorbitol, sacarose, sacarina, mentol, eucaliptol ou nicotinamida. Glicerol foi descrito como uma substância que é capaz de proteger a pele contra substâncias irritantes (J. Bettinger et al., Dermatology 197, 1998, pp. 18-24) e observamos reduzir a liberação de IL-la de uma maneira dependente da dose: assim, observou-se que a presença de 15 % em peso de glicerol em um calcipotriol unguento resulta em um nível de liberação significativamente menor de IL-la que faz a inclusão de 10 % em peso de glicerol que, por sua vez, resulta em um nível significativamente menor de liberação de IL-la que faz a inclusão de 5 % em peso de glicerol.
Entretanto, além do efeito anti-irritante, observou-se surpreendentemente que glicerol é capaz de potencializar a atividade biológica de calcipotriol na qual observou-se ser maior a expressão de catelicidina (no ensaio descrito no exemplo 4 a seguir) com uma quantidade baixa de glicerol na composição (isto é, mais catelicidina é expressa quando a quantidade de glicerol é 5 % em peso que quando a quantidade de glicerol é 10 % ou 15 %, respectivamente): isto conclui que com relação a inclusão de glicerol um equilíbrio tem de ser obtido entre um efeito anti-irritante favorável e um efeito de potencialização favorável. Observamos que a inclusão de cerca de 5-10 % em peso de glicerol na presente composição resulta em um efeito anti-irritante significativo, bem como uma potencialidade significativa da atividade biológica de calcipotriol.
Calcipotriol é conhecido por ser uma substância que é extremamente sensível às condições ácidas (pH abaixo de cerca de 7,0 em composições aquosas ou substâncias reagentes ácidas em composições não aquosas) que contribui para a degradação rápida de calcipotriol. Para garantir uma estabilidade química adequada da substância durante todo o prazo de validade da composição, pode ser aconselhável incluir um composto capaz de neutralizar impurezas ácidas que podem estar presentes em um ou mais dos excipientes da composição e que são detrimentals à estabilidade química de calcipotriol. Se a composição for aquosa, o composto neutralizante de ácido pode ser selecionado de um tampão tais como um tampão de fosfato que pode ser incluído em uma quantidade de 0,025-0,065 % em peso da composição. Se, por outro lado, a composição não for aquosa, o composto neutralizante de ácido pode vantajosamente ser uma amina tal como trietanolamina, trometamol, monoetanolamina ou dietanolamina, incluída na composição em uma quantidade de 0,1-2 % em peso da composição.
Em uma outra modalidade, a presente composição é um creme que pode compreender componentes similares ao unguento, mas que é tipicamente uma emulsão óleo em água contendo uma quantidade substancial de água.
Em uma modalidade específica, a presente composição compreende: 0,003-0,008 % em p/p de monoidrato de calcipotriol 2-8 % em p/p de estearil éter de polioxietileno 2-10% em p/p de água 0,001-0,005 % em p/p de poloxâmero 188 70-90 % em p/p de carreador de parafina
A presente composição pode também compreender outros componentes comumente usados em formulações dérmicas, por exemplo, antioxidantes (p°r exemplo, alfa-tocoferol), conservantes, edetato de sódio, pigmentos, agentes calmantes da pele, agentes de cura de pele e agentes de condicionamento de pele tais como ureia, alantoína ou bisabolol, cf. CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2aEd., 1992.
A composição da invenção pode ser usada no tratamento de psoríase, sebopsoríase, pustulose palmoplantar, dermatite, ictiose, rosácea e acne e doenças de pele relacionadas administrando topicamente uma quantidade efetiva de uma composição de acordo com a invenção a um paciente que necessita de tal tratamento. O dito método preferivelmente compreende administração tópica uma vez ou duas vezes ao dia de uma dosagem terapeuticamente suficiente da dita composição. Com esta finalidade, a composição de acordo com a invenção preferivelmente contém cerca de 0,001-0,5 mg/g, preferivelmente cerca de 0,002-0,25 mg/g, em particular 0,005-0,05 mg/g, de nanocristais de monoidrato de calcipotriol. Considera-se que a presente composição pode vantajosamente ser usada para tratamento de manutenção dessas doenças dérmicas, isto é, tratamento continuado depois do desaparecimento de sintomas visíveis para atrasar a recorrência dos sintomas.
Para fornecer um tratamento mais efetivo de psoríase e outras condições dérmicas na fase aguda, pode ser desejável incluir um ou mais ingredientes terapeuticamente ativos adicionais na composição. Exemplos de tais ingredientes ativos adicionais incluem, mas sem limitações, drogas anti- inflamatórias tais como corticosteróides, tais como betametasona e ésteres dos mesmos, por exemplo, o éster de valerato ou dipropionato, clobetasol ou ésteres dos mesmos, tais como o propionato, hidrocortisona ou ésteres dos mesmos, tais como o acetato; drogas anti-inflamatórias não esteroidais tais como naproxeno, indometacina, diclofenac, ibuprofeno, dexibuprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, piroxicam, lomoxicam ou nabumeton, inibidores de fosfodiesterase 4 (por exemplo, os compostos revelados em WO 2008/077404, WO 2008/104175, WO 2008/128538 ou WO 2010/069322) ou inibidores de quinase p38 MAP (por exemplo, os compostos revelados em WO 2005/009940 ou WO 2006/063585).
A invenção é adicionalmente ilustrada pelos exemplos seguintes que não são de maneira nenhuma destinados a limitar o escopo da invenção conforme reivindicado.
Preparação de nanocristais de monoidrato de calcipotriol 4 g de poloxâmero 188 foram dissolvidos em 196 mL de água de laboratório com agitação, e o pH foi ajustado a 8,5 adicionando uma quantidade apropriada de NaOH. 3,5 g de bolas de vidro de 2 mm foram pesados em dois frascos providos com um tampa de rosca. 0,035 g de monoidrato de calcipotriol foram adicionados a cada frasco, depois do que 1,05 g de o 2 % de solução de poloxâmero 188 foi adicionado a cada frasco. O monoidrato de calcipotriol foi moído agitando em um agitador orbital (VXR Basic IKA Vibrax) a 2.000 rpm.
Depois da moagem, os frascos e bolas de vidro usados para moagem foram lavados com 24,0 g de água de laboratório, pH 8,5, e a suspensão de monoidrato de calcipotriol foi vertida em uma garrafa Blue Cap. A suspensão foi transferida para um homogeneizador a alta pressão Emulsiflex C3 (Avestin), e a garrafa Blue Cap foi lavada com 4,9 g de água de laboratório, pH 8,5. Homogeneização a alta pressão foi realizada a 500 bar (50 MPa) por 10 minutos, a 1.000 bar (100 MPa) por 10 minutos e a 1.400 bar (140 MPa) por 10 minutos. Depois da homogeneização a alta pressão, o cilindro do aparelho Emulsiflex foi lavado com 4,9 g de água de laboratório, pH 8,5, depois do que a distribuição de tamanho de partícula determinado por dispersão de luz dinâmica usando um Zetasizer Nano ZS90 na faixa de 200- 600 nm e o tamanho de partícula médio na faixa de 350-400 nm.
Os nanocristais resultantes foram determinados como monoidrato de calcipotriol por espectroscopia de Raman, comparando o espectro de Raman dos nanocristais com o de monoidrato de calcipotriol que não foi submetido a nanodimensionamento.
A quantidade de calcipotriol amorfo gerado neste método foi determinada nos dois lotes de nanocristais de calcipotriol preparados pelo método usando análise DSC a uma taxa de aquecimento de 100°C, 300°C e 500°C/minutos sobre uma atmosfera de N2. O instrumento usado para a análise foi um Perkin Elmer DSC48500.
Os resultados são mostrados na figura 2b e 2c, mostrando um evento exotérmico com um início de ação a cerca de 8°C. É considerado altamente provavelmente que o evento exotérmico seja devido a cristalização de calcipotriol amorfo. Parece que a quantidade de calor emitido durante o processo de cristalização é muito pequena, de fato muito próxima do limite de detecção. Uma vez que a quantidade de calor emitido durante o processo de cristalização é proporcional à quantidade de composto amorfo presente na amostra, concluímos que somente quantidades insignificantes de calcipotriol amorfo estavam presentes nos dois lotes.
Unguentos da composição mostrados na tabela 1 a seguir foram preparados misturando-se os ingredientes da fase do lipídio (hidrocarbonetos + polioxietileno-2-estearil éter + a-tocoferol) com aquecimento a 80-85°C e agitação lenta. A fase aquosa foi preparada dissolvendo-se edetato de dissódio e di-hidrato de fosfato de dissódio na quantidade apropriada de nanossuspensão aquosa de monoidrato de calcipotriol (preparada conforme descrito no exemplo 1) ajustada para conter 5 50 μg/g de monoidrato de calcipotriol. Glicerol foi adicionado na suspensão com mistura e aquecimento a 35-40°C e o pH da mistura foi ajustado a 8,5 com HC1 1 N ou NaOH, conforme apropriado.
A fase aquosa foi adicionada na fase do lipídio com movimentação rápida por 30 minutos depois do que o unguento resultante foi 10 resfriado lentamente até abaixo de 32°C e cheio nos tubos de alumínio e armazenado à temperatura ambiente. Tabela 1
As composições foram testadas quanto a estabilidade química por 3 meses a 40°C/75 % RH. Os resultados mostraram uma estabilidade 15 satisfatória de calcipotriol nas condições de teste.
Um creme da composição indicado a seguir na tabela 2 foi preparado fundindo-se Cetomacrogol 1000, cetoestearilálcool, parafina líquida e parafina macia branca a 80°C. A fase aquosa foi preparada dissolvendo-se di-hidrato de fosfato de dissódio e cloreto de cloroalquilexaminio em água purificada a 80°C. Glicerol foi adicionado na solução com mistura, e o pH da mistura foi ajustado a 8,5 com HC1 1 N ou NaOH, conforme apropriado.
A fase aquosa foi misturada com a fase do lipídio com homogeneização e resfriada a 55°C. A água restante foi adicionada com agitação vigorosa, e o creme resultante foi resfriado a 25°C agitando ao mesmo tempo em baixa velocidade.
Uma quantidade apropriada da nanossuspensão de monoidrato de calcipotriol (prePara^a conforme descrito no exemplo 1) ajustada para conter 50 μg/g de monoidrato de calcipotriol foi adicionada ao creme com mistura por 30 minutos a <30°C. O creme resultante foi cheio nos tubos e armazenado até o uso adicional. Tabela 2
As composições de creme foram testadas quanto a estabilidade química por 3 meses a 40°C/75 % RH. Os resultados mostraram uma estabilidade satisfatória de calcipotriol nas condições de teste.
A nanossuspensão de monoidrato de calcipotriol preparada conforme descrito no exemplo 1 foi submetida a liofilização por toda a noite. Os nanocristais anidros substancialmente liofilizados foram usados para preparar um unguento dispersando os nanocristais em parafina líquida e adicionando parafina macia branca na dispersão.
A composição do unguento não aquoso fica evidente a partir da tabela 3 a seguir. Tabela 3
O unguento não aquoso foi testado quanto a estabilidade por 3 meses a 40°C/75 % RH. Os resultados mostraram uma estabilidade satisfatória de calcipotriol nas condições de teste.
Liberação in vitro de calcipotriol a partir das composições descritas nos exemplos 1 e 2 determinado em células de difusão de Plexiglass usando uma membrana Spectra/Porv 6 para separar as câmaras do receptor e doador (n=6 células por lote). A liberação de calcipotriol em uma fase do recipiente que consiste em tampão de fosfato isotônico 0,04 M, pH 7,4, e isopropanol (70:30 v/v) foi determinada. As amostras foram analisadas por HPLC/UV.
Os resultados que surgem a partir da figura 3 a seguir mostram que a taxa de liberação de calcipotriol a partir dos presentes unguentos da nanossuspensão e creme é significativamente maior que a taxa de liberação a partir do unguento Daivonex®.
Os resultados mostrados na figura 3 mostram que a taxa de liberação é significativamente maior pelas formulações de nanossuspensão que pelo unguento Daivonex®.
Para investigar a penetração e permeação na pele de calcipotriol das composições da invenção, um experimento de difusão na pele foi conduzido. Pele de espessura total de orelhas de porco foi usada no estudo. As orelhas foram mantidas congeladas a -18°C antes do uso. No dia anterior ao experimento, as orelhas foram colocadas em um refrigerador (5 ±3 °C) para descongelamento lento. No dia do experimento, os pelos foram removidos usando um cortador de pelo veterinário. A pele foi limpa de gordura subcutânea usando um escalpelo e duas peças de pele foram cortadas de cada orelha e montadas nas células de difusão de Franz em uma ordem equilibrada.
Células estáticas de difusão tipo Franz com uma área de difusão disponível de 3,14 cm e volumes do receptor variando de 8,6 a 11,1 mL foram usados da maneira substancialmente descrita por TJ. Franz, "The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man", in Current Problems in Dermatology, 1978, J.W.H. Mall (Ed.), Karger, Basel, pp. 58-68. O volume específico foi medido e registrado para cada célula. Uma barra magnética foi colocada no compartimento do receptor de cada célula. Depois da montagem da pele, salina fisiológica (35°C) foi cheia em cada câmara do receptor para hidratação da pele. As células foram colocadas em um banho de água controlada termicamente que foi colocada em um agitador magnético ajustado a 400 rpm. A água circulante nos banhos de água foi mantida a 35 ±1°C, resultando em uma temperatura de cerca de 32°C na superfície da pele. Depois de uma hora a salina foi substituída por meio receptor, tampão de fosfato isotônico 0,04 M, pH 7,4 (35°C), contendo 4 % albumina de soro bovino. Condições de imersão foram mantidas em todo tempo durante o período do estudo, isto é, a concentração dos compostos ativos no meio receptor foi abaixo de 10 % da solubilidade dos compostos no meio.
A permeação na pele in vitro de cada composição de teste foi testada em 6 vezes (isto é, n=6). Cada composição de teste foi aplicada na membrana da pele a 0 hora em uma dose planejada de 4 mg/cm . Uma espátula de vidro foi usada para a aplicação, e a quantidade residual da composição determinada de maneira a dar a quantidade da composição verdadeiramente aplicada na pele.
O experimento de penetração na pele prosseguiu naturalmente por 21 horas. Amostras foram então coletadas dos seguintes compartimentos:
O extrato córneo foi coletado por remoção da fita 10 vezes usando fita D-Squame® (diâmetro 22 mm, CuDerm Corp., Dallas, Texas, USA). Cada tira da fita é aplicada na área de teste usando uma pressão padrão por 5 segundos e removida da área de teste em um movimento contínuo suave. Para cada couro repetido, a direção de rasgamento foi variada. A epiderme e derme viáveis foram então amostradas da pele de um modo similar.
As amostras (1 mL) do receptor do fluido remanescente na célula de difusão foram coletadas e analisadas.
A concentração de calcipotriol nas amostras determinada por espectrometria de massa LC.
Os resultados surgem a partir da figura 4a que mostra a penetração na pele viável da composição A e C usando dois diferentes carreadores de parafina, e a figura 4b que mostra que a penetração na pele viável dos unguentos da nanossuspensão é equiparável à do unguento Daivonex®, embora o fluxo seja significativamente menor, resultando em menos exposição sistemática a calcipotriol.
Resultados adicionais surgem a partir da figura 5 que é um gráfico mostrando que a penetração de calcipotriol da Composição G na pele viável é significativamente maior a partir do creme em nanossuspensão que do creme Daivonex®.
Conforme mostrado na figura 6 a seguir, catelicidina é um peptídeo antimicrobiano expresso em queratinócitos de humano. A expressão de catelicidina é fortemente induzida na infecção da pele ou ruptura da barreira da pele. Em psoríase, o nível de catelicidina é maior em pele com lesão de pacientes com psoríase. Observou-se que a expressão do gene que codifica catelicidina pode ser induzida por análogos de vitamina D3 ou vitamina D tal como calcipotriol (cf. TT Wang et al, J. Immunol. 173(5), 2004, pp. 2909-2912; J Schauber et al., Immunology 118(4), 2006, pp. 509- 519; Schauber and Gallo, J. Allergy Clin Immunol 122, 2008, pp. 261-266; M. Peric et aL, PloS One 4(7), 22 Julho 2009, e6340) através de ligação no receptor de vitamina D. Esta observação foi utilizada para desenvolver um ensaio no qual a captação e atividade biológica de calcipotriol em queratinócitos de humano das composições testadas foram determinadas medindo o nível de indução do gene que codifica catelicidina.
No ensaio, um creme de nanocristal de monoidrato de calcipotriol preparado conforme supradescrito no exemplo 3 (Composição G) foi aplicado topicamente em triplicata na epiderme de humano reconstruída que consiste em queratinócitos normais de humano cultivados por 12 dias em filtros de policarbonato de 0,5 cm2 (disponível pela SkinEthic® Laboratories, Nice, France) em uma quantidade de 10 μL. O tecido foi tratado por um ou dois dias na presença das citocinas IL-17A (20 ng/mL), IL-22 (20 ng/mL) e TNF-a (5 ng/mL) seguido por separação da epiderme do filtro de policarbonato e congelado rapidamente em nitrogênio líquido. RN A foi extraído das células e cDNA sintetizado por procedimentos convencionais. PCR em tempo real quantitativo (qPCR) foi então realizado usando os seguintes ensaios pela Applied Biosystems: CAMP Hs0018038_ml e GAPDH Hs99999905_mL. Os níveis de expressão de catelicidina foram normalizados para GAPDH e uma quantificação relativa foi feita para comparação com unguento e creme Daivonex®.
Os resultados surgem a partir da tabela 4 a seguir. Tabela 4
número de vezes de ativação com relação ao Daivonex, dia 1.
Os resultados apresentados na tabela 4 mostram que aplicação da composição G resultou em ativação do gene alvo similar à obtida com unguento Daivonex®, embora a ativação do gene alvo tenha sido cerca de duas vezes a do creme Daivonex®. Assim, os resultados indicam uma eficácia que é tão boa quanto a obtida para o unguento Daivonex® obtido com uma formulação que não contém propileno glicol e que tem propriedades cosméticas mais favoráveis.
Composições A, C e D preparadas conforme descrito no exemplo 2 anterior foram aplicadas topicamente em triplicata na epiderme de humano reconstruída que consiste em queratinócitos normais de humano cultivados por 12 dias em filtros de policarbonato de 0,5 cm (disponíveis pela SkinEthic® Laboratories, Nice, France) em uma quantidade de 10 μL. O tecido foi tratado por dois dias seguido por separação da epiderme do filtro de policarbonato e congelado rapidamente em nitrogênio líquido. RNA foi extraído das células e cDNA sintetizado por procedimentos convencionais. qPCR foi então realizada usando os ensaios seguintes pela Aplicado Biosistemas: CAMP HsOOl 8038jnL e GAPDH Hs99999905jnL. Os níveis de expressão de catelicidina foram normalizados para GAPDH e uma quantificação relativa foi feita para comparação com unguento Daivonex®.
Os resultados surgem a partir da tabela 5 a seguir. Tabela 5
1 relativo ao unguento Daivonex®
Os resultados apresentados na tabela 5 mostram que as composições da invenção resultam em maior ativação do gene alvo, isto é, eles têm uma maior atividade biológica do que o unguento comercializado.
A tolerabilidade local das composições A, C e D do exemplo 2 foi avaliada quando administrada diariamente por aplicação dérmica em miniporcos por 4 semanas. Unguento Daivonex® foi usado para comparação. A cada dia os animais foram expostos os itens do teste por 8 horas.
O estudo foi conduzido em 10 miniporcos Gottingen SPF fêmeas. Cada animal teve 6 locais de aplicação e recebeu um volume de 250 mg de formulação de teste por local de aplicação. Sinais clínicos foram registrados diariamente e reações da pele nos locais de aplicação foram pontuadas uma vez diariamente antes do início de dosagem e, além disso, no dia de necropsia em relação ao eritema e o edema. Consumo de alimento foi registrado diariamente e o peso corpóreo semanalmente. No final do período de tratamento, uma necropsia geral foi realizada em todos os animais e amostras da pele foram coletadas a partir do exame histopatológico.
Os resultados mostraram que não foi observado nenhum sinal clínico adverso relacionado ao tratamento durante o estudo, embora reações de grau 1-2 da pele (eritema) tenham sido observadas. Exceto para composição A, os eritemas foram menos pronunciados do que aqueles observados para unguento Daivonex®. Os resultados concluem que composições da invenção podem ser mais bem toleradas por pacientes humanos do que unguento Daivonex®.
Claims (19)
1. Suspensão de monoidrato de calcipotriol, caracterizadapelo fato de ser na forma de nanocristais de uma distribuição de tamanho de partícula na faixa de 200-600 nm conforme determinado por dispersão de luz dinâmica, a suspensão compreende adicionalmente uma fase aquosa incluindo um agente tensoativo polimérico não iônico em uma quantidade suficiente para impedir formação de agregados e/ou crescimento de cristal dos nanocristais de monoidrato de calcipotriol, em que o agente tensoativo é selecionado do grupo que consiste em agentes tensoativos poloxâmero ou polissorbato, e alquil éter C624de polioxietileno; em que a quantidade de agente tensoativo na dita fase aquosa é na faixa de 0,6 % a 1,2 % em peso da suspensão; e em que a suspensão não possui propilenoglicol.
2. Suspensão de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o poloxâmero é selecionado do grupo que consiste em poloxâmero 124, poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 338 e poloxâmero 407.
3. Suspensão de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agente tensoativo é poloxâmero 188.
4. Suspensão de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polissorbato é selecionado do grupo que consiste em polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 61, polissorbato 80 e polissorbato 81.
5. Suspensão de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o alquil éter C6-24 de polioxietileno é cetomacrogol 1.000.
6. Suspensão de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os nanocristais de monoidrato de calcipotriol têm um tamanho de partícula médio de 200-350 nm, 350-400 nm ou 400-500 nm conforme determinado por dispersão de luz dinâmica.
7. Processo para preparar nanocristais de monoidrato de calcipotriol de uma distribuição de tamanho de partícula na faixa de 200-600 nm conforme determinado por dispersão de luz dinâmica, caracterizadopelo fato de que o processo compreende as etapas de: (a) diminuir o monoidrato de calcipotriol cristalino em uma fase aquosa compreendendo agente tensoativo polimérico não iônico em uma quantidade na faixa de 1% a 5% em peso da dita fase aquosa, resultando na formação de micropartículas com uma distribuição de tamanho de partícula na faixa de 5-20 μm e um tamanho de partícula médio de 10 μm; (b) submeter a suspensão da etapa (a) a um primeiro ciclo de homogeneização a alta pressão a uma pressão de 300-800 bar (30 MPa- 80 MPa) por um período de tempo suficiente para obter 15-40 % de cristais de monoidrato de calcipotriol com uma distribuição de tamanho de partícula na faixa de 200-600 nm; (c) submeter a suspensão da etapa (b) a um segundo ciclo de homogeneização a alta pressão a uma pressão de 800-1.200 bar (80-120 MPa) por um período de tempo suficiente para obter 40-80 % de cristais de monoidrato de calcipotriol com uma distribuição de tamanho de partícula na faixa de 200-600 nm; (d) submeter a suspensão da etapa (c) a um terceiro ciclo de homogeneização a alta pressão a uma pressão de 1.200-1.700 bar (120 MPa- 170MPa) por um período de tempo suficiente para obter 90 % ou mais de cristais de monoidrato de calcipotriol com uma distribuição de tamanho de partícula na faixa de 200-600 nm; e (e) opcionalmente isolar os nanocristais de monoidrato de calcipotriol resultantes da fase aquosa.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a diminuição da etapa (a) é realizada por moagem a úmido de bolas usando glóbulos ou microglóbulos de um diâmetro na faixa de 1-4 mm, tais como 1,5-2,5 mm ou 2-3 mm.
9. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o agente tensoativo usado na etapa (a) é selecionado do grupo que consiste em agentes tensoativos poloxâmero ou polissorbato, e alquil éter C6-24 de polioxietileno.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o poloxâmero é selecionado do grupo que consiste em poloxâmero 124, poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 338 e poloxâmero 407.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o agente tensoativo é poloxâmero 188.
12. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o polissorbato é selecionado do grupo que consiste em polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 61, polissorbato 80 e polissorbato 81.
13. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o alquil éter C6-24 de polioxietileno é cetomacrogol 1.000.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 13, caracterizado pelo fato de que o agente tensoativo é adicionado na etapa (a) em uma quantidade na faixa de 1,5 a 3% em peso da suspensão, em particular 2% em peso da suspensão.
15. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o primeiro ciclo de homogeneização a alta pressão da etapa (b) é realizado a uma pressão de 500-650 bar (50 MPa-65MPa).
16. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o segundo ciclo de homogeneização a alta pressão da etapa (c) é realizado a uma pressão de 1.000-1.100 bar (100-110MPa).
17. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o terceiro ciclo de homogeneização a alta pressão da etapa (d) é realizado a uma pressão de 1.400-1.500 bar (140-150MPa).
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 17, caracterizado pelo fato de que as etapas de homogeneização a alta 5 pressão (b)-(d) são realizadas usando um homogeneizador de folga de pistão.
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 18, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente liofilização ou secagem por aspersão dos nanocristais de monoidrato de calcipotriol.
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