BR102013001809A2 - 2-CHLORINE-4-ANYLINE-KINAZOLINIC COMPOUNDS PROTEIN KINASE INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS UNDERSTANDING THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND METHOD FOR INHIBITING TYROSINE KINASES - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS 2-CLORO-4-ANILINO-QUINAZOLINICOS INIBIDORES DE PROTEÍNAS TIROSINA CINASES, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS, PROCESSO PARA SUA PRODUÇÃO E MÉTODO PARA INIBIÇÃO DE TIROSINA CINASES. A presente invenção é relacionada a derivados 2-cloro-4-anilinoquinazolínicos que apresentam atividade inibidora de proteína tirosina cinase EGFR e/ou VEGFR-2, a composições farmacêuticas antitumorais compreendendo tais compostos, e processos para a produção dos mesmos. A presente invenção ainda proporciona um método tratamento de tumores sólidos devido à propriedade de inibição das tirosina cinases.2-CHLORINE-4-ANYLINE-QUINAZOLINIC COMPOUNDS THYROSINE KINASE PROTEIN INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS UNDERSTANDING THE SAME, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND METHOD FOR INHIBITION OF TYROSINE KINASES. The present invention relates to 2-chloro-4-anilinoquinazoline derivatives that exhibit EGFR and / or VEGFR-2 protein tyrosine kinase inhibitory activity, to antitumor pharmaceutical compositions comprising such compounds, and processes for producing them. The present invention further provides a method for treating solid tumors due to the tyrosine kinase inhibiting property.

Description

Relatório Descritivo de Patente de Invenção COMPOSTOS 2-CLORO-4-ANILINO-QUINAZOLINICOS INIBIDORES DE PROTEÍNAS TIROSINA CINASES, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS, PROCESSO PARA SUA PRODUÇÃO E MÉTODO PARA INIBIÇÃO DE TIROSINA CINASESInventory Patent Report 2-Chloro-4-Anilino-Quinazoline Compounds TYROSINE KINASE INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS UNDERSTANDING THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND METHOD FOR INHIBITION OF TYROSINE KINASES

Campo da InvençãoField of the Invention

A presente invenção é relacionada a derivados 2-cloro-4-anilinoquinazolínicos que apresentam atividade inibidoPa de proteína tirosina cinase 10 EGIíR e/ou VEGFR-2, a composições farmacêuticas antitumorais compreendendo tais compostos, e processos para a produção dos mesmos. A presente invenção ainda proporciona um método de tratamento de tumores sólidos devido à propriedade de inibição das tirosina cinases.The present invention relates to 2-chloro-4-anilinoquinazoline derivatives which exhibit EG1 R and / or VEGFR-2 protein tyrosine kinase 10 inhibited activity, to antitumor pharmaceutical compositions comprising such compounds, and processes for their production. The present invention further provides a method of treating solid tumors due to the tyrosine kinase inhibiting property.

Antecedentes da InvençãoBackground of the Invention

Diferentes vias de sinalização celular estão associadas à evolução, agressividade e potencial de metástase de tumores malignos/Esta diversidade de mecanismos resulta em heterogeneidade, redundância e na possibilidade de o tumor driblar o bloqueio de apenas uma via de sinalização, resultando em 20 resistência primária ou adquirida. [Tabernero, J., Mol. Cancer Res., 2007, 5, 203] Deste modo, a natureza multifatorial do câncer determina a necessidade de abordagens terapêuticas múltiplas ou multifuncionais, e.g. um único composto capaz de modular diferentes vias de sinalização envolvidas na patologia da doença. [Antonello, A. et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 6642]Different cellular signaling pathways are associated with the evolution, aggressiveness and metastasis potential of malignant tumors / This diversity of mechanisms results in heterogeneity, redundancy and the possibility of the tumor circumventing the blockage of only one signaling pathway, resulting in 20 primary or secondary resistance. acquired. [Tabernero, J., Mol. Cancer Res., 2007, 5, 203] Thus, the multifactorial nature of cancer determines the need for multiple or multifunctional therapeutic approaches, eg a single compound capable of modulating different signaling pathways involved in the pathology. of the disease. [Antonello, A. et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 6642]

As proteínas cinases exercem papel de destaque na regulação deProtein kinases play a prominent role in the regulation of

diversos processos celulares, incluindo a proliferação, diferenciação e sobrevivência da célula. [Ishikawa, T. et ai, J. Med. Chem., 2011, 54, 8030]various cellular processes, including cell proliferation, differentiation and survival. [Ishikawa, T. et al., J. Med. Chem., 2011, 54, 8030]

Diversos membros da família das proteínas cinases já foram identificados até o momento. Estas enzimas catalisam a reação de fosforilação de diferentes substratos, desempenhando funções primordiais em praticamente todas as etapas da vida celular. Considerando-se que cerca de 1/3 das proteínas conhecidas em mamíferos contém fosfato ligado covalentemente, qualquer alteração no funcionamento dessas proteínas pode gerar respostas celulares inadequadas, contribuindo para o desenvolvimento de patologias tais como diabetes, câncer, artrite reumatóide, entre outras [Cohen, P., J. Biol.Several members of the protein kinases family have been identified so far. These enzymes catalyze the phosphorylation reaction of different substrates, performing primary functions at virtually every stage of cell life. Considering that about 1/3 of known mammalian proteins contain covalently bound phosphate, any alteration in the functioning of these proteins can generate inadequate cellular responses, contributing to the development of conditions such as diabetes, cancer, rheumatoid arthritis, and others [Cohen , P., J. Biol.

Chem., 1999, 3, 459].Chem. 1999, 3, 459].

Particularmente, o receptor do fator de crescimento epidérmico (do inglês, epidermal growth factor receptor - EGFR, também conhecido como ErbBI, HER1) é um tirosina cinase receptora transmembrânica que pertence àParticularly, the epidermal growth factor receptor (EGFR), also known as ErbBI, HER1) is a transmembrane receptor tyrosine kinase belonging to the

família de receptores ErbB [Chilin, A. et ai, J. Med. Chem., 2010, 53, 1862]] i.e.ErbB receptor family [Chilin, A. et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 1862]] i.e.

II

um^'família de quatro membros de tirosinas cinases receptoras de fatores de crescimento que inclui o EGFR (HER1), ErbB2 (HER2/neu), ErbB3 (HER3), e ErbB4 (HER4) [Antonello, A. et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 6642], A ligação de fatores de crescimento específicos ao domínio extracelular dos receptores ErbB promove dimerização e autofosforilação, ativando os domínios tirosina 15 cinase citoplasmáticos e conduzindo à ativação de vias de sinalização que regulam a diferenciação celular, crescimento celular, diferenciação, migração e apoptose. [Chilin, A. et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 1862]a four-member family of growth factor receptor tyrosine kinases that includes EGFR (HER1), ErbB2 (HER2 / neu), ErbB3 (HER3), and ErbB4 (HER4) [Antonello, A. et al., J Med. Chem., 2006, 49, 6642], The binding of specific growth factors to the extracellular domain of ErbB receptors promotes dimerization and autophosphorylation, activating cytoplasmic tyrosine 15 kinase domains and leading to activation of signaling pathways that regulate differentiation. cell growth, cell growth, differentiation, migration and apoptosis. [Chilin, A. et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 1862]

Vias de sinalização celular mediadas pelo EGFR têm sido implicadas em vários tumores malignos humanos, promovendo crescimento-do tumor, invasão 20 de tecidos e órgãos, angiogênese e metástase. Superexpressão e/ou desregulação do EGFR são achados clínicos comuns em tumores sólidos e estão geralmente associadas a um prognóstico desfavorável. [Antonello, A. et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 6642] A ativação do EGFR também estimula a liberação do fator de crescimento do endotélio vascular (do ingles, vascular 25 endothelial growth factor - VEGF), considerado o indutor primário do processo de angiogênese. [Arora, A. & Scholar E., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 315, 971]EGFR-mediated cell signaling pathways have been implicated in several human malignant tumors, promoting tumor growth, tissue and organ invasion, angiogenesis and metastasis. EGFR overexpression and / or dysregulation are common clinical findings in solid tumors and are generally associated with an unfavorable prognosis. [Antonello, A. et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 6642] EGFR activation also stimulates the release of vascular endothelial growth factor (VEGF), considered the primary inducer of the angiogenesis process. [Arora, A. & Scholar E., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 315, 971]

VEGF também é considerado na literatura o fator de crescimento responsável pela indução da angiogênese em tumores sólidos, promovendo ativação e migração da célula endotelial vascular; e aumentando a permeabilidade vascular em tumores. A etapa chave deste processo é mediada por um receptor específico de VEGFR, /.e. receptor do fator de crescimento do endotélio vascular tipo 2 (do inglês, vascular endothelial growth factor receptor 2 - VEGFR-2). [Garofalo, A. et al., J. Med. Chem., 2012, 55, 1189]VEGF is also considered in the literature the growth factor responsible for inducing angiogenesis in solid tumors, promoting vascular endothelial cell activation and migration; and increasing vascular permeability in tumors. The key step of this process is mediated by a specific VEGFR receptor, e.g. vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR-2). [Garofalo, A. et al., J. Med. Chem., 2012, 55, 1189]

As tirosina cinases receptoras EGFR e VEGFR-2 são intimamenteEGFR and VEGFR-2 receptor tyrosine kinases are intimately

relacionadas, exercendo papel relevante no crescimento tumoral e angiogênese. A relação entre estas tirosina cinases no tratamento do câncer também é conhecida, /.e. a inibição da sinalização mediada pelo VEGFR-2 contribui para os efeitos antitumorais dos inibidores de EGFR; enquanto que a superexpressão do fator de crescimento 'VEGF mediada por vias IO independentes do receptor EGFR é considerada um dos possíveis mecanismos de indução de resistência à terapia anti-EGFR. [Tabernero, J., Mol. Cancer Res., 2007, 5, 203]relevant role in tumor growth and angiogenesis. The relationship between these tyrosine kinases in cancer treatment is also known, e.g. inhibition of VEGFR-2 mediated signaling contributes to the antitumor effects of EGFR inhibitors; whereas EGFR receptor-independent pathway-mediated VEGF growth factor overexpression of VEGF is considered to be one of the possible induction mechanisms of resistance to anti-EGFR therapy. [Tabernero, J. Mol. Cancer Res., 2007, 5, 203]

Deste modo, as tirosina cinases EGFR e VEGFR-2 são alvos terapêuticos validados no tratamento do câncer e diversos inibidores já são 15 aprovados para uso clínico em tumores sólidos em que se observa superexpressão destas proteínas cinases, a exemplo dos inibidores apresentados na Figura 1. [Arora, A. & Scholar E., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 315, 971] [Antonello, A. et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 6642] [McTigue, M. et ai, PNAS, 2012, 109, 18281]Thus, EGFR and VEGFR-2 tyrosine kinases are validated therapeutic targets in the treatment of cancer and several inhibitors are already approved for clinical use in solid tumors where overexpression of these protein kinases is observed, such as the inhibitors shown in Figure 1. [Arora, A. & Scholar E., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 315, 971] [Antonello, A. et al., J. Med. Chem., 2006, 49, 6642] [McTigue, M. et al., PNAS, 2012, 109, 18281]

Resistência secundária após os benefícios iniciais observados com oSecondary resistance after the initial benefits observed with the

tratamento empregando os inibidores de EGFR disponíveis na clínica, e.g. compostos 1, 2 e 3 (Figura 1), ainda consiste em um grande desafio na terapia do câncer, indicando a necessidade de desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas [Usui, T. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 285] Desta 25 maneira, a inibição dual das tirosina cinases EGFR e VEGFR-2 representa uma abordagem promissora para o tratamento de tumores sólidos malignos, uma vez que a inibição do VEGFR-2 é capaz de aumentar a eficácia associada à inibição do EGFR devido a um efeito sinérgico. [Garofalo, A. et al., J. Med. Chem., 2012, 55, 1189]Treatment using clinically available EGFR inhibitors, eg compounds 1, 2 and 3 (Figure 1), still constitutes a major challenge in cancer therapy, indicating the need for the development of new therapeutic alternatives [Usui, T. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 285] Thus, dual inhibition of EGFR and VEGFR-2 tyrosine kinases represents a promising approach for the treatment of solid malignant tumors, as inhibition of VEGFR-2 is able to increase efficacy associated with EGFR inhibition due to a synergistic effect. [Garofalo, A. et al., J. Med. Chem., 2012, 55, 1189]

A literatura patentária contém diversos exemplos de compostos queThe patent literature contains several examples of compounds that

atuam na inibição das tirosinas cinases EGFR e VEGFR-2. Pode-se citar por exemplo o documento US 2012/295965, que descreve anéis tiofênicos fusionados úteis como inibidores duais de EGFR e VEGFR.act on the inhibition of EGFR and VEGFR-2 tyrosine kinases. For example, US 2012/295965 which describes fused thiophenic rings useful as dual inhibitors of EGFR and VEGFR can be cited.

O documento WO 2009/036066 também descreve inibidores de VEGFR, mas tais inibidores se distinguem dos descritos na presente invenção porWO 2009/036066 also describes VEGFR inhibitors, but such inhibitors differ from those described in the present invention by

possuírem um anel pirazólico funsionado a um anel de 6 membros.have a pyrazole ring funneled to a 6-membered ring.

O documento US 2012/309766 descreve derivados quinolínicos/qinoxalínicos, que possuem estrutura distinta dos compostos descritos na presente invenção. Além disso, tal documento não mostra nenhuma especificidade a EGFR ou VEGFR, sendo indicado para a inibição de {US 2012/309766 describes quinoline / qinoxaline derivatives which have a distinct structure from the compounds described in the present invention. Furthermore, such document shows no specificity to EGFR or VEGFR and is indicated for inhibition of {

ío proteínas cinases de forma geral.proteínas protein kinases generally.

Os documentos US 5760041, US 2010/143295 e US 2011/295004 podem ser considerados como o estado da técnica mais próximo à presente invenção por descreverem compostos quinazolínicos como inibidores de tirosina cinases, em especial EGFR. No entanto, a presente invenção difereUS 5760041, US 2010/143295 and US 2011/295004 may be considered as the closest prior art to the present invention for describing quinazoline compounds as inhibitors of tyrosine kinases, especially EGFR. However, the present invention differs in

destes compostos pela presença de um átomo de cloro ligado ao anel quinazolínico, bem como pelos diferentes substituintes empregados.of these compounds by the presence of a chlorine atom attached to the quinazoline ring, as well as by the different substituents employed.

Percebe-se que há ainda espaço para o desenvolvimento de novos inbidores de tirosina cinases, em especial EGFR e VEGFR, e ainda mais paraIt is clear that there is still room for the development of new tyrosine kinase inhibitors, in particular EGFR and VEGFR, and even more for

o uso de esqueletos quinazolínicos.the use of quinazoline skeletons.

Pode-se ver então que os compostos da presente invenção são de fatoIt can then be seen that the compounds of the present invention are in fact

novos, e considerando os estudos realizados, pode-se afirmar que um técnico no assunto não se sentiria motivado a modificar, sem maiores dificuldades, as estruturas já existentes do estado da técnica de forma a alcançar os compostos da presente invenção, conferindo assim atividade inventiva à mesma.Considering the studies carried out, it can be stated that a person skilled in the art would not be motivated to modify, without further difficulties, the existing structures of the state of the art in order to reach the compounds of the present invention, thus conferring inventive activity. the same.

2525

Sumário da InvençãoSummary of the Invention

Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se à identificação de derivados 2-cloro-4-anilino-quinazolínicos que apresentam atividade inibidora de proteína tirosina cinase EGFR e/ou VEGFR-2.In a first aspect, the present invention relates to the identification of 2-chloro-4-anilino-quinazoline derivatives that exhibit EGFR and / or VEGFR-2 protein tyrosine kinase inhibitory activity.

São, portanto, objetos da invenção derivados 2-cloro-4-anilinoAccordingly, objects of the invention are 2-chloro-4-anilino derivatives.

quinazolínicos com estrutura de acordo com a fórmula geral (I): Riquinazolines having a structure according to general formula (I): Ri

1010

(!) onde:(!) Where:

Y corresponde a SO2 ou CO; ,Y is SO2 or CO; ,

í Ri corresponde a Ci-C5 alquil, OH, NR4R5, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, piperazinil, 4-(Ci-C5 alquil)-piperazinil, 4-aril-piperazinil;R1 is C1 -C5 alkyl, OH, NR4 R5, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4- (C1 -C5 alkyl) piperazinyl, 4-aryl piperazinyl;

R2 e R3 correspondem, independentemente, a H, Ci-C5 alquil, Ci-C5 alquil éter, aril, aril éter ou R2 e R3 formam juntos um anel heterocíclico de 5 ouR 2 and R 3 independently correspond to H, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkyl ether, aryl, aryl ether or R 2 and R 3 together form a heterocyclic ring of 5 or

6 membros contendo de 1 a 2 átomos selecionados independentemente dentre O, N, S;6 members containing from 1 to 2 atoms independently selected from O, N, S;

R4 e R5 correspondem, independentemente, a H, Ci-C3 alquil; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.R4 and R5 independently correspond to H, C1 -C3 alkyl; or pharmaceutically acceptable salts thereof.

É um adicional objeto da presente invenção um processo de produção dos derivados 2-cloro-4-anilino-quinazolínicos compreendendo as etapas de:A further object of the present invention is a process for producing 2-chloro-4-anilino-quinazoline derivatives comprising the steps of:

a) ciclização de um composto de fórmula geral (II):a) cyclization of a compound of formula (II):

1515

RR

RR

(II)(II)

para produzir um composto de fórmula geral (III):to produce a compound of formula (III):

RR

N HN H

b) cloração do composto obtido na etapa anterior gerando um composto de fórmula geral (IV): c) aminação do composto obtido na etapa anterior com uma amina de fórmula geral (V):b) chlorination of the compound obtained in the previous step generating a compound of formula (IV): c) amination of the compound obtained in the previous step with an amine of formula (V):

onde:Where:

Y corresponde a SO2 ou CO;Y is SO2 or CO;

R1 corresponde a Ci-C5 alquil, OH, NR4R5, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, piperazinil, 4-(Ci-C5 alquil)-piperazinil, 4-aril-piperazinil;R1 is C1 -C5 alkyl, OH, NR4 R5, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4- (C1 -C5 alkyl) piperazinyl, 4-aryl piperazinyl;

R2 e R3 correspondem, independentemente, a H, Ci-C5 alquil, CrC5 alquil éter, aril, aril éter ou R2 e R3 formam juntos um anel heterocíclíco de 5 ouR 2 and R 3 independently correspond to H, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkyl ether, aryl, aryl ether or R 2 and R 3 together form a heterocyclic ring of 5 or

6 membros contendo de 1 a 2 átomos selecionados independentemente dentre6 members containing 1 to 2 atoms independently selected from

R4 e R5 correspondem, independentemente, a H, C1-C3 alquil; e R6 corresponde a H ou NH2.R4 and R5 independently correspond to H, C1-C3 alkyl; and R 6 is H or NH 2.

Em um segundo aspecto, a presente invenção proporciona alternativas para o tratamento de tumores sólidos caracterizados pela desregulação e/ou superexpressão de proteínas cinases, com destaque para as tirosinas cinases EGFRe VEGFR-2,In a second aspect, the present invention provides alternatives for the treatment of solid tumors characterized by protein kinases dysregulation and / or overexpression, especially EGFRe VEGFR-2 tyrosine kinases,

É, portanto um adicional objeto da presente invenção uma composição farmacêutica compreendendo:It is therefore a further object of the present invention a pharmaceutical composition comprising:

a) um derivado 2-cloro-4-anilino-quinazolínicos com estrutura de acordo com a fórmula geral (I):(a) a 2-chloro-4-anilino-quinazoline derivative having a structure according to general formula (I):

Ri (V)Ri (V)

o, N, S; onde:o, N, S; Where:

Y corresponde a SO2 ou CO; ,Y is SO2 or CO; ,

? Ri corresponde a CrC5 alquil, OH, NR4R5, morfolinil, tiomorfolinil,? R 1 is C 1 -C 5 alkyl, OH, NR 4 R 5, morpholinyl, thiomorpholinyl,

pipéridinil, piperazinil, 4-(Ci-C5 alquil)-piperazinil, 4-aril-piperazinil;piperidinyl, piperazinyl, 4- (C1 -C5 alkyl) piperazinyl, 4-aryl piperazinyl;

R2 e R3 correspondem, independentemente, a H, CrC5 alquil, CrC5 alquil éter, aril, aril éter ou R2 e R3 formam juntos um anel heterocíclico de 5 ouR2 and R3 independently correspond to H, C1 -C5 alkyl, C1 -C5 alkyl ether, aryl, aryl ether or R2 and R3 together form a heterocyclic ring of 5 or

6 membros contendo de 1 a 2 átomos selecionados independentemente dentre O, N, S;6 members containing from 1 to 2 atoms independently selected from O, N, S;

IO R4 e R5 correspondem, independentemente, a H, CrC3 alquil;10 R4 and R5 independently correspond to H, C1 -C3 alkyl;

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis; eor pharmaceutically acceptable salts thereof; and

b) um veículo farmaceuticamente aceitável.b) a pharmaceutically acceptable carrier.

É um adicional objeto da presente invenção um método de tratamento de tumores sólidos compreendendo uma etapa de administração a um paciente, de um derivado 2-cloro-4-anilino-quinazolínicos com estrutura de acordo com a fórmula geral (I):A further object of the present invention is a method of treating solid tumors comprising a step of administering to a patient a 2-chloro-4-anilino-quinazoline derivative of structure according to general formula (I):

onde:Where:

Y corresponde a SO2 ou CO;Y is SO2 or CO;

Ri corresponde a CrC5 alquil, OH, NR4R5, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, piperazinil, 4-(Ci-C5 alqujl)-piperazinil, 4-aril-piperazinil;R1 is C1 -C5 alkyl, OH, NR4 R5, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4- (C1 -C5 alkyl) piperazinyl, 4-aryl piperazinyl;

R2 e R3 correspondem, independentemente, a H, Ci-C5 alquil, C1-C5 alquil éter, aril, aril éter ou R2 e R3 formam juntos um anel heterocíclico de 5 ouR 2 and R 3 independently correspond to H, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkyl ether, aryl, aryl ether or R 2 and R 3 together form a heterocyclic ring of 5 or

6 membros contendo de 1 a 2 átomos selecionados independentemente dentre6 members containing 1 to 2 atoms independently selected from

O, N, S;O, N, S;

R4 e R5 correspondem, independentemente, a H, C1-C3 alquil; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.R4 and R5 independently correspond to H, C1-C3 alkyl; or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Em uma realização preferencial, os derivados são escolhidos do grupoIn a preferred embodiment, the derivatives are chosen from the group.

II

que compreende:which comprises:

??

ξ 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)benzenosulfonamida (8c; LASSBio-1815)ξ 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) benzenesulfonamide (8c; LASSBio-1815)

4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-A/;/\/-dimetilbenzeno sulfonamida (8g; LASSBio-1807);4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) -Î ”[α] dimethylbenzene sulfonamide (8g; LASSBio-1807);

4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)benzenosulfonamida (9c; LASSBio-1814);4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) benzenesulfonamide (9c; LASSBio-1814);

4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-A/-metilbenzenosulfonamida (9e, LASSBio-1816);4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) -Î ”-methylbenzenesulfonamide (9e, LASSBio-1816);

4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-/V,/\/-dimetilbenzeno sulfonamida (9g; LASSBio-1808)4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) - [R] / [dimethylbenzene sulfonamide (9g; LASSBio-1808)

2020

Descrição das FigurasDescription of the Figures

Figura 1: Inibidores das tirosina cinases receptoras EGFR e VEGFR. Figura 2: Gênese dos novos derivados 2-cloro-4-anilino-quinazolinicos (8, 9 e 10), desenhados a partir dos protótipos PD153035(4), Tivozanibe (6) e 7.Figure 1: EGFR and VEGFR receptor tyrosine kinase inhibitors. Figure 2: Genesis of the new 2-chloro-4-anilino-quinazolinic derivatives (8, 9 and 10), drawn from prototypes PD153035 (4), Tivozanibe (6) and 7.

Figura 3: (A) Superposição de 9c (amarelo) com Gefitinibe (2, roxo) no sítio de reconhecimento molecular da tirosina cinase EGFR; (B) Interação do derivado 9c (amarelo) com o EGFR; (C) Interação do derivado 9g (magenta) com o EGFR; (D) Interação do derivado 9a (verde) com o EGFR; (E) Interação 30 do derivado 9e (azul) com o EGFR; (F) Interação do derivado 9p (rosa) com o EGFR. Os estudos de ancoramento molecular semi-rígido foram realizados no programa GOLD 5.1 (CCDC; Número da Licença: G/414/2006).Figure 3: (A) Overlap of 9c (yellow) with Gefitinib (2, purple) at the EGFR tyrosine kinase molecular recognition site; (B) Interaction of derivative 9c (yellow) with EGFR; (C) Interaction of derivative 9g (magenta) with EGFR; (D) Interaction of derivative 9a (green) with EGFR; (E) Interaction 30 of derivative 9e (blue) with EGFR; (F) Interaction of derivative 9p (pink) with EGFR. Semi-rigid molecular mooring studies were performed using the GOLD 5.1 program (CCDC; License Number: G / 414/2006).

Figura 4: (A) Superposição de 9c (amarelo) com Tivozanibe (6, laranja) no sítio de reconhecimento molecular da tirosina cinase VEGFR-2; (B) Interação do derivado 9c (amarelo) com o VEGFR-2; (C) Interação do derivadoFigure 4: (A) Overlap of 9c (yellow) with Tivozanibe (6, orange) at the VEGFR-2 tyrosine kinase molecular recognition site; (B) Interaction of derivative 9c (yellow) with VEGFR-2; (C) Interaction of the derivative

9e (azul) com o VEGFR-2; (D) Interação do derivado 9p (rosa) com o VEGFR2. Os estudos de ancoramento molecular semi-rígido foram realizados no programa GOLD 5.1 (CCDC; Número da Licensa: G/414/2006).9e (blue) with VEGFR-2; (D) Interaction of derivative 9p (pink) with VEGFR2. Semi-rigid molecular mooring studies were performed using the GOLD 5.1 program (CCDC; License Number: G / 414/2006).

Descrição Detalhada da InvençãoDetailed Description of the Invention

tt

ξ Os exemplos seguintes têm o intuito apenas de ilustrar, sem limitar o escopo da presente invenção. Quaisquer variações passíveis de serem realizadas por um técnico no assunto devem ser consideradas como dentro do escopo da presente invenção.The following examples are for illustration purposes only, without limiting the scope of the present invention. Any variations that may be made by one of ordinary skill in the art should be considered to be within the scope of the present invention.

Derivados 2-cloro-4-anilino-quinazolínicos2-Chloro-4-anilino-quinazoline derivatives

Os derivados da presente invenção são derivados 2-cloro-4-anilinoquinazolínicos com estrutura de acordo com a fórmula geral (I):The derivatives of the present invention are 2-chloro-4-anilinoquinazoline derivatives having a structure according to general formula (I):

onde:Where:

Y corresponde a SO2 ou CO;Y is SO2 or CO;

Ri corresponde a Ci-C5 alquil, OH, NR4R5, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, piperazinil, 4-(Ci-C5 alquil)-piperazinil, 4-aril-piperazinil;R1 is C1 -C5 alkyl, OH, NR4 R5, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4- (C1 -C5 alkyl) piperazinyl, 4-aryl piperazinyl;

R2 e R3 correspondem, independentemente, a H, C1-C5 alquil, C1-C5 alquil éter, aril, aril éter ou R2 e R3 formam juntos um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 2 átomos selecionados independentemente dentre ο, Ν, S;R 2 and R 3 independently correspond to H, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkyl ether, aryl, aryl ether or R 2 and R 3 together form a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing from 1 to 2 independently selected from ο, Ν, S;

R4 e R5 correspondem, independentemente, a H, C1-C3 alquil; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.R4 and R5 independently correspond to H, C1-C3 alkyl; or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Em uma realização preferencial, o anel heterocíclico formado por R2 e R3 forma, em conjunto com o anel quinazolinico, a estrutura [1,3]Dioxolo[4,5- gjquinazolina.In a preferred embodiment, the heterocyclic ring formed by R 2 and R 3 together with the quinazolinic ring forms the structure [1,3] Dioxolo [4,5-gjquinazoline.

A título de exemplificação, neste relatório é descrita a síntese dos compostos:By way of example, this report describes the synthesis of the compounds:

2-cloro-6,7-metilenodioxi-/V-(4-(metilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (8a) ío 2-cl|>ro-/\/-(4-(etilsulfonil)fenil)-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-amina (8b)2-chloro-6,7-methylenedioxy-N- (4- (methylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (8a) y 2-chloro- [4- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) - 6,7-methylenedioxyquinazolin-4-amine (8b)

4-(2-cloro-6,7-metilenodioxíquinazolin-4-ílamino)benzenosulfonamida (8c doravante chamado de LASSBio-1815)4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) benzenesulfonamide (hereinafter called LASSBio-1815)

ácido 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)benzenosulfônico (8d) 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-/V-metilbenzenosulfonamida (8e)4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) benzenesulfonic acid (8d) 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) - / V-methylbenzenesulfonamide (8e)

4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-/V-etilbenzenosulfonamida (8f) 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-/V,/\/-dimetilbenzeno sulfonamida (8g - doravante chamado de LASSBio-1807) 2-cloro-6,7-metilenodioxi-A/-(4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) - [V-ethylbenzenesulfonamide (8f) 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) - / V, / \ / - dimethylbenzene sulfonamide (8g - hereinafter called LASSBio-1807) 2-chloro-6,7-methylenedioxy-A / - (4- (piperidin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine

(8h)(8h)

2-cloro-6,7-metilenodioxí-A/-(4-(morfolinosulfonil)fenil)quínazolin-4-amina (8i) 2-cloro-6,7-metilenodioxi-/\/-(4-(tiomorfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (8j) 2-cloro-6,7-metilenodioxi-/V-(4-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (8k)2-chloro-6,7-methylenedioxy-Î ± - (4- (morpholinosulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (8i) 2-chloro-6,7-methylenedioxy - [4- (thiomorphinosulfonyl) phenyl ) quinazolin-4-amine (8j) 2-chloro-6,7-methylenedioxy-N- (4- (piperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (8k)

2-cloro-6,7-metilenodioxi-/V-(4-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4- amina (81)2-chloro-6,7-methylenedioxy-N- (4- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (81)

2-cloro-6,7-metilenodioxi-/V-(4-(4-fenilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4- amina (8m)2-chloro-6,7-methylenedioxy-N- (4- (4-phenylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (8m)

1-(4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)etanona (8n)1- (4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) ethanone (8n)

1 -(4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)propan-1 -ona (8o) 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)benzamida (8p) ácido 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)benzóico (8q) 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-A/-metilbenzamida (8r) 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-/V-etilbenzamida (8s) 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-A/,/\/-dimetilbenzamida (8t)1- (4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) propan-1-one (8th) 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) benzamide (8p ) 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) benzoic acid (8q) 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) -Î ”-methylbenzamide (8r) 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) - [V-ethylbenzamide (8s) 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) -Î ”[dimethylbenzamide ( 8t)

(4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(piperidin-1-il)metanona (8u)(4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (piperidin-1-yl) methanone (8u)

(4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(morfolino)metanona (8v)(4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (morpholino) methanone (8v)

(4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(tiomorfolino)metanona(4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (thiomorpholino) methanone

(8w)(8w)

??

(4-(|-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona (8x)(4- (β-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (piperazin-1-yl) methanone (8x)

(4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(4-metilpiperazin-1- il)metanona (8y)(4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone (8y)

(4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(4-fenilpiperazin-1- il)metanona (8z)(4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (4-phenylpiperazin-1-yl) methanone (8z)

2-cloro-6,7-dimetoxi-/V-(4-(metilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (9a) 2-cloro-/V-(4-(etilsulfonil)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (9b) 4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)benzenosulfonamida (9c doravante chamado de LASSBio-1814)2-chloro-6,7-dimethoxy-N- (4- (methylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (9a) 2-chloro- / N- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -6,7-dimethoxyquinazolin -4-amine (9b) 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) benzenesulfonamide (hereinafter called LASSBio-1814)

ácido 4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)benzenosulfônico (9d)4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) benzenesulfonic acid (9d)

4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-/V-metilbenzenosulfonamida (9e :ioravaníe chamado de LASSBio-1816)4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) - [N-methylbenzenesulfonamide (9e: lorbane called LASSBio-1816)

4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-A/-etilbenzenosulfonamida (9f) 4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-/V,/\/-dimetilbenzenosulfonamida (9g - doravante chamado de LASSBio-1808)4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) -Î ”-ethylbenzenesulfonamide (9f) 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) - / V, / \ / - dimethylbenzenesulfonamide (9g - hereafter called LASSBio-1808)

2-cloro-6,7-dimetoxi-/V-(4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (9h) 2-cloro-6,7-dimetoxi-/V-(4-(morfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (9i) 2-cloro-6,7-dimetoxi-/V-(4-(tiomorfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (9j) 2-cloro-6,7-dimetoxi-/V-(4-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (9k)2-chloro-6,7-dimethoxy- N- (4- (piperidin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (9h) 2-chloro-6,7-dimethoxy- N- (4- ( morpholinosulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (9i) 2-chloro-6,7-dimethoxy- (V- (4- (thiomorphinosulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (9j) 2-chloro-6,7-dimethoxy - / V- (4- (piperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (9k)

2-cloro-6,7-dimetoxi-/\/-(4-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4- amina (91) 2-cloro-6,7-dimetoxi-A/-(4-(4-fenilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina2-chloro-6,7-dimethoxy - [4- (4- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (91) 2-chloro-6,7-dimethoxy-A / - ( 4- (4-phenylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine

(9m)(9m)

1-(4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)etanona (9n)1- (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) ethanone (9n)

1-(4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)propan-1-ona (9o)1- (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) propan-1-one (9th)

4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)benzamida (9p - doravante chamado de LASSBio-1819)4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) benzamide (9p - hereinafter called LASSBio-1819)

ácido 4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)benzóico (9q) 4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-/\/-metilbenzamida (9r)4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) benzoic acid (9q) 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) - [? / methylbenzamide (9r)

4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-/\/-etiíbenzamida (9s)4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) - [beta] -benzamide (9s)

II

ío 4-(2^cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-/V,/V-dimetilbenzamida (9t)4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) - N, N-dimethylbenzamide (9t)

(4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-iiamino)fenil)(piperidin-1-il)metanona (9u) (4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(morfolino)metanona (9v) (4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(tiomorfolino)metanona (9w) (4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona (9x)(4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (piperidin-1-yl) methanone (9u) (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl ) (morpholino) methanone (9v) (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (thiomorpholino) methanone (9w) (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4 -ylamino) phenyl) (piperazin-1-yl) methanone (9x)

(4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(4-metilpiperazin-1- il)metanona (9y)(4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone (9y)

(4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(4-fenilpiperazin-1-il)metanona(4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (4-phenylpiperazin-1-yl) methanone

(9z)(9z)

2-cloro-A/-(4-(metilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (10a) ■ '2-chloro-A / - (4- (methylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (10a) ■ '

2-cloro-A/-(4-(etilsulfonil)fenil)-quinazolin-4-amina (10b)2-chloro-A / - (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -quinazolin-4-amine (10b)

4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)benzenosulfonamida (10c) ácido 4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)benzenosulfônico (10d) 4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)-/\/-metilbenzenosulfonamida (10e) 4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)-A/-etilbenzenosulfonamida (10f)4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) benzenesulfonamide (10c) 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) benzenesulfonic acid (10d) 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) - / methylbenzenesulfonamide (10e) 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) -A / ethylbenzenesulfonamide (10f)

4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)-/V,A/-dimetilbenzenosulfonamida (10g) 2-cloro-A/-(4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (10h) 2-cloro-/V-(4-(morfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (1 Oi) 2-cloro-/V-(4-(tiomorfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (1 Oj) 2-cloro-/V-(4-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (10k)4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) - [N, N] -dimethylbenzenesulfonamide (10g) 2-chloro-N- (4- (piperidin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (10h ) 2-Chloro- / V- (4- (morpholinosulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (1 Oi) 2-chloro- / V- (4- (thiomorphinosulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (1 Oj) 2 -chloro- / V- (4- (piperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (10k)

2-cloro-/V-(4-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (101)2-chloro- [N- (4- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (101)

2-cloro-A/-(4-(4-fenilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (10m) 1-(4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)etanona (10η) 1-(4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)propan-1-ona (10o) 4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)benzamida (10p) ácido 4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)benzóico (10q)2-chloro-A / - (4- (4-phenylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (10m) 1- (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) ethanone (10η ) 1- (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) propan-1-one (10o) 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) benzamide (10p) 4- (2- chloro-quinazolin-4-ylamino) benzoic (10q)

4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)-/V-metilbenzamida (10r) 4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)-/\/-etilbenzamida (10s) 4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)-/V,/\/-dimetilbenzamida (1 Ot) (4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)(piperidin-1-il)metanona (10u) (4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)(morfolino)metanona (10v)4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) - [N-methylbenzamide (10r) 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) - [? / Ethylbenzamide (10s) 4- (2-chloro- quinazolin-4-ylamino) - N, [?] dimethylbenzamide (1α) (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) (piperidin-1-yl) methanone (10u) (4- ( 2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) (morpholino) methanone (10v)

44

(4-($-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)(tiomorfolino)metanona (10w) (4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona (10x) (4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona (10y) (4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)(4-fenilpiperazin-1-il)metanona (10z) Composição Farmacêutica As principais limitações e as complicações associadas à terapia(4- ($ - chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) (thiomorpholino) methanone (10w) (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) (piperazin-1-yl) methanone (10x) (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone (10y) (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) (4-phenylpiperazin-1-yl) 1-il) methanone (10z) Pharmaceutical Composition The main limitations and complications associated with therapy.

medicamentosa usualmente empregada no tratamento de tumores sólidos, incluindo o desenvolvimento de resistência às terapias até então disponíveis, são contornadas/minimizadas com a composição farmacêutica da presente invenção que compreende:Medicinal products commonly employed in the treatment of solid tumors, including the development of resistance to hitherto available therapies, are circumvented / minimized with the pharmaceutical composition of the present invention comprising:

a) um derivado 2-cloro-4-anilino-quinazolínícos com estrutura de acordo(a) a 2-chloro-4-anilino-quinazoline derivative having a structure according to

com a fórmula geral (I):with the general formula (I):

onde:Where:

Y corresponde a SO2 ou CO;Y is SO2 or CO;

Ri corresponde a CrC5 alquil, OH, NR4R5, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, piperazinil, 4-(Ci-C5 alquil)-piperazinil, 4-aril-piperazinil;R1 is C1 -C5 alkyl, OH, NR4 R5, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4- (C1 -C5 alkyl) piperazinyl, 4-aryl piperazinyl;

R2 e R3 correspondem, independentemente, a H, C1-C5 alquil, C1-C5 alquil éter, aril, aril éter ou R2 e R3 formam juntos um anel heterocíclico de 5 ouR 2 and R 3 independently correspond to H, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkyl ether, aryl, aryl ether or R 2 and R 3 together form a heterocyclic ring of 5 or

6 membros contendo de 1 a 2 átomos selecionados independentemente dentre O, N, S;6 members containing from 1 to 2 atoms independently selected from O, N, S;

R4 e R5 correspondem, independentemente, a H, C1-C3 alquil; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis; eR4 and R5 independently correspond to H, C1-C3 alkyl; or pharmaceutically acceptable salts thereof; and

b) um veículo farmaceuticamente aceitável.b) a pharmaceutically acceptable carrier.

A composição farmacêutica aqui descrita preferencialmente compreende IO um £ ativo selecionado dentre LASSBio-1807 (8g), LASSBio-1808 (9g), LASSBio-1814 (9c), LASSBio-1815 (8c), LASSBio-1816 (9e), LASSBio-1819 (9p) e seus congêneres (8a-z, 9a-z, 10a-z, 11a-z), agentes desenhados como inibidores duais das proteínas cinases EGFR e VEGFR-2 (Figura 2).The pharmaceutical composition described herein preferably comprises 10- an active compound selected from LASSBio-1807 (8g), LASSBio-1808 (9g), LASSBio-1814 (9c), LASSBio-1815 (8c), LASSBio-1816 (9e), LASSBio- 1819 (9p) and its counterparts (8a-z, 9a-z, 10a-z, 11a-z), agents designed as dual inhibitors of EGFR and VEGFR-2 protein kinases (Figure 2).

As composições farmacêuticas contendo os compostos da invenção são 15 normalmente preparadas seguindo métodos convencionais e podem ser administrados em uma variedade de formas de dosagem, por exemplo, oralmente, na forma de tabletes, cápsulas, açúcar ou tabletes cobertos de filme, soluções líquidas ou suspensões; via retal na forma de supositórios; parenteralmente, isto é via intramuscular, ou por infusão ou injeção intravenosa 20 e/ou intratecal e/ou intraespinal.Pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention are usually prepared following conventional methods and may be administered in a variety of dosage forms, for example, orally, in the form of tablets, capsules, sugar or film-coated tablets, liquid solutions or suspensions. ; rectal route in the form of suppositories; parenterally, ie intramuscularly, or by intravenous and / or intrathecal and / or intraspinal infusion or injection.

Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter juntamente com o composto ativo, diluentes, isto é lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, isto é sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou glicóis de polietileno; agentes de 25 ligação, por exemplo amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes desagregantes, por exemplo um amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido de sódio; mistura efervescentes; corantes; açucarados; agentes úmidos tais como lectina, polisorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias inativas 30 farmacologicamente e não tóxicas usadas em formulações farmacêuticas. Preparações ditas farmacêuticas podem ser manufaturadas de forma conhecida, por exemplo, por meios de mistura, granulação, prensagem em pastilha, cobertura de açúcar, ou processos de revestimento de filme.For example, solid oral forms may contain along with the active compound diluents, ie lactose, dextrose, sucrose, cellulose, cornstarch or potato starch; lubricants, ie silica, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycols; binding agents, for example starches, gum arabic, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinyl pyrrolidone; disintegrating agents, for example a starch, alginic acid, alginates or sodium starch glycolate; effervescent mixture; dyes; sugars; wetting agents such as lectin, polysorbates, lauryl sulfates; and, generally, pharmacologically inactive and non-toxic substances used in pharmaceutical formulations. Said pharmaceutical preparations may be manufactured in known manner, for example by means of mixing, granulating, tableting, sugar coating, or film coating processes.

As dispersões líquidas para administração oral podem ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter como carreador,Liquid dispersions for oral administration may be, for example, syrups, emulsions and suspensions. Syrups may contain as carrier,

por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manita e/ou sorbitol. As suspensões e as emulsões podem conter como carreador, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose, ou álcool polivinil.for example sucrose or sucrose with glycerin and / or manita and / or sorbitol. Suspensions and emulsions may contain as a carrier, for example, a natural gum, agar, sodium alginate, pectin, methylcellulose, carboxymethylcellulose, or polyvinyl alcohol.

II

As suspensões ou soluções para injeções intramusculares podemSuspensions or solutions for intramuscular injection may

??

vv

conter, juntas com o composto ativo, um carreador farmaceuticamente aceitável, isto é água estéril, óleo de oliva, oleato de etil, glicóis, isto é glicol de propileno, e, se desejado, quantidade apropriada de hidrocloreto de lidocaína. As soluções para injeções intravenosas ou infusões podem conter como carreador, por exemplo, água estéril ou preferencialmente eles podem estar na 15 forma de soluções salina estéril, aquosa, isotônica ou eles podem conter como carreador propilenoglicol.contain, together with the active compound, a pharmaceutically acceptable carrier, i.e. sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols, i.e. propylene glycol, and, if desired, appropriate amount of lidocaine hydrochloride. Solutions for intravenous injections or infusions may contain as a carrier, for example, sterile water or preferably they may be in the form of sterile, aqueous, isotonic saline or they may contain as a propylene glycol carrier.

Os supositórios podem conter juntamente com o composto ativo um carreador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, polioxietileno de sorbitano, surfactante de éstèr de ácido graxo ou lecitina.Suppositories may contain together with the active compound a pharmaceutically acceptable carrier, for example cocoa butter, polyethylene glycol, sorbitan polyoxyethylene, fatty acid ester surfactant or lecithin.

Processo de Produção dos derivados 2-cloro-4-anilino-quinazolínicos Os compostos da presente invenção foram planejados através de sínteses convergentes, obtidos em bons a excelentes rendimentos químicos, empregando-se metodologia sintética aqui descrita (Esquemas 1 e 2) e utilizando reações clássicas como:Production Process of 2-Chloro-4-Anilino-Quinazoline Derivatives The compounds of the present invention were designed by convergent syntheses obtained in good to excellent chemical yields using the synthetic methodology described herein (Schemes 1 and 2) and using reactions classic as:

■ Interconversão de Grupamentos Funcionais■ Interconversion of Functional Groups

■ Substituição Eletrofílica Aromática Regiosseletiva■ Regioselective Aromatic Electrophilic Substitution

■ Ciclização seguida de cloração com oxicloreto de fósforo■ Cyclization followed by chlorination with phosphorus oxychloride

■ Substituição Nucleofílica Aromática Regiosseletiva ■ Aminação de Buchwald-Hartwig Esquema 1a■ Regioselective Aromatic Nucleophilic Substitution ■ Buchwald-Hartwig Amination Scheme 1a

aReagentes e condições: a) (1) AcOH1 H2O1 35°C, 15’ (2) KOCN, H2O, 35°C, 30’ (3) NaOH (4) HCIaq 37%, t.a., 85-87%; b) conc. HNO3, cat. H2SO4, O0C1 2 h, 67%; c) (1) cloreto de oxalila,Reactors and conditions: (a) (1) AcOH 1 H 2 O 1 35 ° C, 15 '(2) KOCN, H 2 O, 35 ° C, 30' (3) NaOH (4) HCl 3 aq., r.t., 85-87%; b) conc. HNO3, cat. H 2 SO 4, COCl 2 h, 67%; c) (1) oxalyl chloride,

CH2CI2, cat. DMF1 t.a., 2 h (2) NH3 7N em metanol, t.a., 20’, 100%; d) Fe0, NH4CI, EtOH1 H2O1 78°C, 12 h, 85%; e) CDI, THF, 66°C, 12 h, 89%; f) POCI3, IOO0C1 24 h, 71-77%.CH 2 Cl 2, cat. DMF1 at r.t., 2 h (2) 7N NH3 in methanol, r.t., 20 ', 100%; d) Fe 0, NH 4 Cl, EtOH 1 H 2 O 78 78 ° C, 12 h, 85%; e) CDI, THF, 66 ° C, 12 h, 89%; f) POCl 3, 100Cl 24 h, 71-77%.

Esquema 2aScheme 2a

18a-c18a-c

g ou h ou i ou j Ϊ -►g or h or i or j ► -►

N^XI H2N-Q-YvN ^ XI H2N-Q-Yv

RiLaughs

10a-z, 11a-z10a-z, 11a-z

IO aReagentes e condições: g) DIPEA1 dioxano, 80°C, 12 h, 60-66%; h) isopropanol, 82°C, 24 h, 67-72%; i) etanol, 78°C, 24 h, 64-73%; j) Pd(AcO)2, XPhos1 tBuONa, tBuOH, tolueno, 90°C, 1 h, 45-55%.10 Reactors and conditions: (g) DIPEA1 dioxane, 80 ° C, 12 h, 60-66%; h) isopropanol, 82 ° C, 24 h, 67-72%; i) ethanol, 78 ° C, 24 h, 64-73%; j) Pd (AcO) 2, XPhos1 tBuONa, tBuOH, toluene, 90 ° C, 1 h, 45-55%.

O processo de produção dos derivados de fórmula geral (I) compreende então as etapas de:The process of producing derivatives of formula (I) then comprises the steps of:

a) ciclização de um composto de fórmula geral (II):a) cyclization of a compound of formula (II):

R3 Re (II)R3 Re (II)

para produzir um composto de fórmula geral (III): H (III) b) cloração do composto obtido na etapa anterior gerando um composto de fórmula geral (IV):to produce a compound of formula (III): H (III) b) chlorination of the compound obtained in the previous step yielding a compound of formula (IV):

CICI

c) aminação do composto obtido na etapa anterior com uma amina de fórmula geral (V):c) amination of the compound obtained in the previous step with an amine of formula (V):

onde:Where:

Y corresponde a SO2 ou CO;Y is SO2 or CO;

R1 corresponde a C1-C5 alquil, OH, NR4R5, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, piperazinil, 4-(C-i-C5 alquil)-piperazinil, 4-aril-piperazinil;R 1 is C 1 -C 5 alkyl, OH, NR 4 R 5, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4- (C 1 -C 5 alkyl) piperazinyl, 4-aryl piperazinyl;

R2 e R3 correspondem, independentemente, a H, C1-C5 alquil, C1-C5 alquil éter, aril, aril éter ou R2 e R3 formam juntos um anel heterocíclico de 5 ouR 2 and R 3 independently correspond to H, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkyl ether, aryl, aryl ether or R 2 and R 3 together form a heterocyclic ring of 5 or

6 membros contendo de 1 a 2 átomos selecionados independentemente dentre6 members containing 1 to 2 atoms independently selected from

R4 e R5 correspondem, independentemente, a H, C1-C3 alquil;R4 and R5 independently correspond to H, C1-C3 alkyl;

R6 corresponde a H ou NH2.R6 corresponds to H or NH2.

Mais especificamente, os compostos (8a-z; 9a-z; 10a-z) da presente invenção podem ser preparados por uma etapa chave de condensação que compreende a reação entre os intermediários 2,4-dicloro-quinazolínicos (18a-c)More specifically, the compounds (8a-z; 9a-z; 10a-z) of the present invention may be prepared by a key condensation step comprising the reaction between 2,4-dichloroquinazoline intermediates (18a-c)

1 (V)1 (V)

O1 N1 S; e as anilinas correspondentes, através de Substituição Nucleofílica Aromática Regiosseletiva e/ou Aminação de Buchwald-Hartwig Regiosseletiva (Esquema 2).O1 N1 S; and the corresponding anilines by Regioselective Aromatic Nucleophilic Substitution and / or Regioselective Buchwald-Hartwig Amination (Scheme 2).

Ainda mais particularmente, os derivados 4-(2-cloro-6,7- metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)benzenosulfonamida (8c; LASSBio-1815); 4- (2-cloro-6,7-metilenodioxi quinazolin-4-ilamino)-/V,A/-dimetilbenzenoEven more particularly, 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) benzenesulfonamide derivatives (8c; LASSBio-1815); 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxy quinazolin-4-ylamino) - [R, N] -dimethylbenzene

sulfonamida (8g; LASSBio-1807); 4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4- ilamino)benzenosulfonamida (9c; LASSBio-1814); 4-(2-cloro-6,7-sulfonamide (8g; LASSBio-1807); 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) benzenesulfonamide (9c; LASSBio-1814); 4- (2-chloro-6,7-

II

dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-/V-metilbenzenosulfonamida (9e, LASSBio-1816);dimethoxyquinazolin-4-ylamino) - [N-methylbenzenesulfonamide (9e, LASSBio-1816);

tt

ío 4-(2^cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-/V,/\/-dimetilbenzeno sulfonamida (9g; LASSBio-1808); seus isósteros e regioisômeros (8a-z, 9a-z, 10a-z), foram planejados a partir de modificações estruturais nos protótipos 4, 6 e 7 (Figura 2); e desenhados racionalmente como inibidores das tirosina cinases EGFR e VEGFR-2 utilizando modelagem molecular por ancoramento semi-rígido 15 (Figuras 3 e 4).4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) - N, dimethylbenzene sulfonamide (9g; LASSBio-1808); its isosters and regioisomers (8a-z, 9a-z, 10a-z) were designed from structural modifications in prototypes 4, 6 and 7 (Figure 2); and rationally designed as EGFR and VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitors using semi-rigid mooring molecular modeling 15 (Figures 3 and 4).

Uma descrição detalhada dos métodos sintéticos desta invenção para alguns dos compostos reivindicados é relatada nos exemplos a seguir.A detailed description of the synthetic methods of this invention for some of the claimed compounds is reported in the following examples.

Exemplo 1 - Quinazolino-2,4(1 H,3H)-diona (17a)Example 1 - Quinazoline-2,4 (1 H, 3H) -dione (17a)

Em um balão de 100 mL equipado com condensador de refluxo, uma suspensão de ácido antranílico (0,82 g; 5,98 mmol) em água destilada (36 mL) e ácido acético glacial (0,7 mL) foi agitada e aquecida a 35°C por 15 minutos. Posteriormente, o cianeto de potássio (1,21 g, 14,92 mmol) foi dissolvido em água e lentamente adicionado no meio reacional, o qual foi mantido em 25 agitação a 35°C por 30 minutos. Subsequentemente, o hidróxido de sódio foi cuidadosamente adicionado (10,68 g, 267 mmol). O meio reacional foi resfriado até a temperatura ambiente e o pH foi ajustado até 4 empregando ácido clorídrico concentrado. O sólido branco precipitado foi filtrado e lavado com água gelada, originando o composto desejado em 87% de rendimento, p.f. > 30 300 0C.In a 100 mL reflux condenser flask, a suspension of anthranilic acid (0.82 g, 5.98 mmol) in distilled water (36 mL) and glacial acetic acid (0.7 mL) was stirred and heated to 35 ° C for 15 minutes. Subsequently, potassium cyanide (1.21 g, 14.92 mmol) was dissolved in water and slowly added to the reaction medium, which was stirred at 35 ° C for 30 minutes. Subsequently, sodium hydroxide was carefully added (10.68 g, 267 mmol). The reaction medium was cooled to room temperature and the pH adjusted to 4 using concentrated hydrochloric acid. The precipitated white solid was filtered off and washed with ice water, yielding the desired compound in 87% yield, m.p.> 30 300 ° C.

Exemplo 2 - 6,7-dimetoxi-quinazolino-2,4(1H,3H)-diona (17b) 17b foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito acima para a síntese de 17a em 85% de rendimento, p.f. > 300 °C.Example 2 - 6,7-Dimethoxy-quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione (17b) 17b was synthesized according to the procedure described above for the synthesis of 17a in 85% yield, mp> 300 ° C .

Exemplo 3 - Ácido 6-nitrobenzo[oQ[1,3]dioxola-5-carboxílico (13)Example 3 - 6-Nitrobenzo [oQ [1,3] dioxola-5-carboxylic acid (13)

Em um balão de 100 mL contendo o ácido piperonílico (2,00 g, 12,04 mmol), o 5 ácido nítrico concentrado (15,17 g, 10 mL, 240,78 mmol) foi cuidadosamente adicionado mediante agitação magnética a O0 C. Posteriormente, 16 gotas de ácido sulfúrico concentrado foram lentamente adicionadas, resultando em uma modificação de coloração gradual de incolor a amarelo. Após 2 horas, o isolamento da reação foi realizado através da adição de gelo picado ao balão, 10 resi|ltando na precipitação de um sólido amarelo, que foi filtrado e lavado com água gelada. O produto foi purificado por lavagem com hexano a quente, seguida de filtração, originando um sólido amarelo em 67% de rendimento, p.f. 167°C (dec).In a 100 mL flask containing piperonylic acid (2.00 g, 12.04 mmol), concentrated nitric acid (15.17 g, 10 mL, 240.78 mmol) was carefully added by magnetic stirring at 0 ° C. Subsequently, 16 drops of concentrated sulfuric acid were slowly added, resulting in a gradual color change from colorless to yellow. After 2 hours, the reaction was isolated by adding crushed ice to the flask, resulting in the precipitation of a yellow solid, which was filtered off and washed with ice water. The product was purified by washing with hot hexane followed by filtration to give a yellow solid in 67% yield, m.p. 167 ° C (dec).

Exemplo 4 - 6-nitrobenzo[c(][1,3]dioxola-5-carboxamida (14)Example 4 - 6-nitrobenzo [c (] [1,3] dioxola-5-carboxamide (14)

Em um balão de 250 mL, o composto 13 (1,00 g, 4,74 mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 mL). Posteriormente, o cloreto de oxalila (0,66 g, 477 μί,In a 250 mL flask, compound 13 (1.00 g, 4.74 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 mL). Subsequently, oxalyl chloride (0.66 g, 477 μί,

5,21 mmol) e 3 gotas de dimetilformamída foram adicionados. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Subsequentemente, a segunda etapa foi realizada one-pot através da adição de -2;0 mL de solução 20 de amônia em metanol 7 N. O meio reacional foi agitado à temperatura ambiente por 20 minutos. O isolamento reacional foi realizado por adição de hexano no meio reacional e filtração do precipitado obtido, dando o produto desejado em 100% de rendimento após o fim de ambas as etapas como um sólido amarelo claro, p.f. 192 °C.5.21 mmol) and 3 drops of dimethylformamide were added. The resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. Subsequently, the second step was performed one-pot by the addition of -2.0 ml of ammonia solution 20 in 7 N methanol. The reaction medium was stirred at room temperature for 20 minutes. Reaction isolation was accomplished by addition of hexane in the reaction medium and filtration of the precipitate obtained, giving the desired product in 100% yield after the completion of both steps as a light yellow solid, m.p. 192 ° C.

1H RMN (200 MHz, DMSO-c/6) δ (ppm): 6.26 (s, 2H, OCH2O); 7.12 (s, 1H, H6); 7.58 (sl, 1H, troca D2O, RCONHaHb); 7.62 (s, 1H, H3); 7.96 (sl, 1H, D2O troca D2O, RCONHaHb).1H NMR (200 MHz, DMSO-c / 6) δ (ppm): 6.26 (s, 2H, OCH 2 O); 7.12 (s, 1H, H6); 7.58 (sl, 1H, D2O exchange, RCONHaHb); 7.62 (s, 1H, H3); 7.96 (sl, 1H, D 2 O exchange D 2 O, RCONHaHb).

13C RMN (50 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 103.6 (OCH2O); 104.7 (C6); 107.7 (C3); 129.3 (C5); 141.3 (C4); 148.0 (C2); 151.1 (Cl); 166.8 (CONH2).13 C NMR (50 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 103.6 (OCH2O); 104.7 (C6); 107.7 (C3); 129.3 (C5); 141.3 (C4); 148.0 (C2); 151.1 (Cl); 166.8 (CONH2).

IV (ATR: cm'1): 3362, 3179, 2921, 1653, 1526, 1347.IR (ATR: cm -1): 3362, 3179, 2921, 1653, 1526, 1347.

Exemplo 5 - 6-aminobenzo[c/][1,3]dioxola-5-carboxamida (15) Em um balão de 250 mL equipado com condensador de refluxo, o meio reacional contendo 14 (2,00 g, 9,52 mmol), ferro metálico (3,72 g, 66,62 mmol), cloreto de amônio (1,02 g, 19,03 mmol), 100 mL de etanol e 20 mL de água destilada, foi mantido sob agitação e aquecido a 78°C por 12 horas. O final da 5 reação foi verificado por CCD. O produto foi isolado por filtração em Celíte®, seguida de lavagem com etanol. Subsequentemente, o etanol foi concentrado à pressão reduzida e gelo picado foi adicionado ao balão reacional, resultando na precipitação do produto como um sólido amarelo escuro, o qual foi filtrado e lavado com água gelada, sendo obtido em 85% de rendimento, p.f. 172-173 °C. 10 1H ÚMH (200 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 5.88 (s, 2H, OCH2O); 6.27 (s, 1H, H3);Example 5 - 6-Aminobenzo [w /] [1,3] dioxola-5-carboxamide (15) In a 250 mL flask equipped with reflux condenser, the reaction medium containing 14 (2.00 g, 9.52 mmol ), metallic iron (3.72 g, 66.62 mmol), ammonium chloride (1.02 g, 19.03 mmol), 100 mL ethanol and 20 mL distilled water, were kept under stirring and heated to 78 ° C. ° C for 12 hours. The end of the reaction was verified by CCD. The product was isolated by filtration on Celite®, followed by washing with ethanol. Subsequently, ethanol was concentrated under reduced pressure and crushed ice was added to the reaction flask, resulting in precipitation of the product as a dark yellow solid, which was filtered off and washed with ice water, yielding 85% yield, mp 172-18 ° C. 173 ° C. 1 H NMR (200 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 5.88 (s, 2H, OCH 2 O); 6.27 (s, 1H, H3);

StSt

6.63 (sl, 2H, troca D2O, RCONH2); 7.13 (m, 3H, H6, ArNH2).6.63 (sl, 2H, exchange D 2 O, RCONH 2); 7.13 (m, 3H, H6, ArNH2).

13C RMN (50 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 96.6 (C3); 100.6 (OCH2O); 104.4 (C6);13C NMR (50 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 96.6 (C3); 100.6 (OCH 2 O); 104.4 (C6);

107.0 (C5); 137.3 (C1); 148.2 (C4); 150.5 (C2); 170.8 (CONH2).107.0 (C5); 137.3 (C1); 148.2 (C4); 150.5 (C2); 170.8 (CONH2).

IV (ATR: cm’1): 3380, 3284, 3189, 2910, 1644, 1618.IR (ATR: cm -1): 3380, 3284, 3189, 2910, 1644, 1618.

Exemplo 6 - 6,7-metilenodioxi-quinazolino-2,4(1/-/,3H)-diona (17c)Example 6 - 6,7-methylenedioxy-quinazoline-2,4 (1 / - /, 3H) -dione (17c)

Em um balão de 100 mL equipado com condensador de refluxo, a mistura reacional contendo 15 (1,00 g, 5,55 mmol), 1,1 '-carbonildiimidazol (CDI) (1,08 g, 6,66 mmol) e 20 mL de THF anidro foi agitada e aquecida a 66°C por 12 horas em atmosfera de argônio. O produto foi isolado pela adição de gelo 20 picado ao balão, resultando na precipitação de um sólido branco, o qual foi filtrado a vácuo e lavado com água gelada, dando o produto desejado em 89% de rendimento, p.f. > 300 °C.In a 100 mL reflux condenser flask, the reaction mixture containing 15 (1.00 g, 5.55 mmol), 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI) (1.08 g, 6.66 mmol) and 20 mL of anhydrous THF was stirred and heated at 66 ° C for 12 hours under argon atmosphere. The product was isolated by the addition of crushed ice to the flask, resulting in the precipitation of a white solid which was vacuum filtered and washed with ice water giving the desired product in 89% yield, m.p.> 300 ° C.

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 6.11 (s, 2H, OCH2O); 6.64 (s, 1H, H8);1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 6.11 (s, 2H, OCH 2 O); 6.64 (s, 1H, H8);

7.21 (s, 1H, H5); 11.00 (sl, 1H, troca D2O, H3); 11.16 (sl, 1H, troca D2O, H1).7.21 (s, 1H, H5); 11.00 (sl, 1H, D2O exchange, H3); 11.16 (sl, 1H, D2O exchange, H1).

13C RMN (50 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 95.3 (C8); 102.3 (OCH2O); 104.0 (C5);13 C NMR (50 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 95.3 (C8); 102.3 (OCH 2 O); 104.0 (C5);

107.6 (C4a); 138.2 (C8a); 143.6 (C6); 150.2 (C7); 153.2 (C2); 162.1 (C4).107.6 (C4a); 138.2 (C8a); 143.6 (C6); 150.2 (C7); 153.2 (C2); 162.1 (C4).

IV (ATR: cm'1): 3141, 3083, 3009, 2954, 1725, 1673, 1626, 1497, 1453.IR (ATR: cm -1): 3141, 3083, 3009, 2954, 1725, 1673, 1626, 1497, 1453.

Exemplo 7 - Metodologia geral para a síntese de 2,4- dicloroquinazolinasExample 7 - General methodology for the synthesis of 2,4-dichloroquinazolines

Em um balão de 100 mL equipado com condensador de refluxo, a mistura reacional contendo as quinazolinodionas (1,00 g) e o POCI3 (15 mL; 24,77 g; 161,53 mmol) foi agitada e aquecida à 100°C por 24 horas. O isolamento foi realizado vertendo-se lenta e cuidadosa o meio reacional sobre uma mistura de gelo e água mediante agitação vigorosa. O precipitado obtido foi filtrado a vácuo e purificado por filtração em sílica gel, usando diclorometano como eluente.In a 100 mL reflux condenser flask, the reaction mixture containing the quinazolinodiones (1.00 g) and POCl 3 (15 mL, 24.77 g, 161.53 mmol) was stirred and heated to 100 ° C for 24 hours. Isolation was performed by slowly and carefully pouring the reaction medium into a mixture of ice and water by vigorous stirring. The precipitate obtained was vacuum filtered and purified by filtration on silica gel using dichloromethane as eluent.

Exemplo 8 - 2,4-dicloroquinazolina (18a)Example 8 - 2,4-Dichloroquinazoline (18a)

18a foi obtido a partir de 17a como um sólido branco, 75% de rendimento após purificação; p.f. 117-120 °C.18a was obtained from 17a as a white solid, 75% yield after purification; mp 117-120 ° C.

Exemplo 9 - 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiqumazolina (18b) ío 18b!;foi obtido a partir de 17b como um sólido rosa, 77% de rendimento após purificação; p.f. 172 0C.Example 9 2,4-Dichloro-6,7-dimethoxyquinoline (18b) 18b: Obtained from 17b as a pink solid, 77% yield after purification; mp 172 ° C.

1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 4.07 (s, 3H, OCH3); 4.08 (s, 3H, OCH3); 7.27 (s, 1H, H5); 7.35 (s, 1 Η, H8).1H NMR (400 MHz1 CDCl3) δ (ppm): 4.07 (s, 3H, OCH 3); 4.08 (s, 3H, OCH 3); 7.27 (s, 1H, H5); 7.35 (s, 1 H, H8).

13C RMN e DEPT 135 (100 MHz, CDCI3) δ (ppm): 56.6 (OCH3); 56.9 (OCH3); 102.9 (C5); 106.4 (C8); 118.0 (C4a); 150.7 (C8a); 151.8 (C6); 153.8 (C2); 158.0 (C4); 160.3 (C7).13 C NMR and DEPT 135 (100 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 56.6 (OCH3); 56.9 (OCH3); 102.9 (C5); 106.4 (C8); 118.0 (C4a); 150.7 (C8a); 151.8 (C6); 153.8 (C2); 158.0 (C4); 160.3 (C7).

IV (ATR: cm'1): 3023, 2978, 2945, 1610, 1552, 1507, 1459, 747.IR (ATR: cm -1): 3023, 2978, 2945, 1610, 1552, 1507, 1459, 747.

CG-MS (El): t.r. = 13.3 min; m/z 258 [M]+(100%); 260 [M+2]+ (64%); 262 [M+4]+ (10%). ' Exemplo 10 - 2,4-dicloro-6,7-metilenodioxi-quinazolina (18c)CG-MS (EI): r.t. = 13.3 min; m / z 258 [M] + (100%); 260 [M + 2] + (64%); 262 [M + 4] + (10%). Example 10 - 2,4-Dichloro-6,7-methylenedioxy-quinazoline (18c)

18c foi obtido a partir de 17c como um sólido branco, 71 % de rendimento após purificação; p.f. 217-219 °C.18c was obtained from 17c as a white solid, 71% yield after purification; mp 217-219 ° C.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 6.24 (s, 2H, OCH2O); 7.24 (s, 1H, H5); 7.44 (s, 1H, H8).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.24 (s, 2H, OCH 2 O); 7.24 (s, 1H, H5); 7.44 (s, 1H, H8).

13C RMN e DEPT 135 (100 MHz, CDCI3) δ (ppm): 101.2 (C5); 103.3 (OCH2O);13 C NMR and DEPT 135 (100 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 101.2 (C5); 103.3 (OCH 2 O);

104.7 (C8); 119.6 (C4a); 150.0 (C8a); 152.5 (C6); 154.1 (C2); 156.0 (C4); 160.9 (C7).104.7 (C8); 119.6 (C4a); 150.0 (C8a); 152.5 (C6); 154.1 (C2); 156.0 (C4); 160.9 (C7).

IV (ATR: cm'1): 3053, 2921, 1607, 1556, 1468, 1420, 715.IR (ATR: cm -1): 3053, 2921, 1607, 1556, 1468, 1420, 715.

CG-MS (El): t.r. = 12.6 min; m/z 242 [M]+(100%); 244 [M+2]+ (64%); 246 [M+4]+ (10%). Exemplo 11 - Procedimento geral para aminação de BuchwaldHartwigCG-MS (EI): r.t. = 12.6 min; m / z 242 [M] + (100%); 244 [M + 2] + (64%); 246 [M + 4] + (10%). Example 11 - General BuchwaldHartwig Amination Procedure

Uma mistura reacional contendo 0,63 mmol do cloreto de arila, 0,63 mmol da anilina, 1,89 mmol de base t-BuONa, 0,19 mmol de X-Phos e 0,03 mmol de 5 Pd(OAc)2 em 6 mL de terí-butanol e 10 mL de tolueno foi agitada e aquecida a 90 0C por 1 hora em atmosfera de argônio. Quando o fim da reação foi detectado por CCD, a mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída em água e submetida à extração com diclorometano. As fases orgânicas obtidas foram combinadas e lanadas com solução de cloreto ?A reaction mixture containing 0.63 mmol of aryl chloride, 0.63 mmol of aniline, 1.89 mmol of t-BuONa base, 0.19 mmol of X-Phos and 0.03 mmol of 5 Pd (OAc) 2 in 6 mL of tert-butanol and 10 mL of toluene was stirred and heated at 90 ° C for 1 hour under argon atmosphere. When the end of the reaction was detected by CCD, the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with dichloromethane. The obtained organic phases were combined and released with chloride solution?

ío de sódio saturada. Posteriormente, adicionou-se Na2SO4 anidro e o solvente foi removido à pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por recristalização em uma mistura de dicloromentano e hexano.saturated sodium ion. Subsequently, anhydrous Na 2 SO 4 was added and the solvent was removed under reduced pressure. The obtained residue was purified by recrystallization from a mixture of dichloromentane and hexane.

Exemplo 12 - 4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-/V,Wdimetilbenzeno sulfonamida (9g)Example 12 - 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) - [V, W-dimethylbenzene sulfonamide (9g)

Composto 9g foi sintetizado como um sólido amarelo em 53% de rendimento após precipitação a partir de uma mistura de diclorometano e hexano, p.f. 258- 259°C. CLAE: 230 nm: 100%; 254 nm: 100%.Compound 9g was synthesized as a yellow solid in 53% yield after precipitation from a mixture of dichloromethane and hexane, m.p. 258-259 ° C. HPLC: 230 nm: 100%; 254 nm: 100%.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.64 (s, 6H, RSO2N(CH3)2); 3.93 (s, 3H, OCH3); 3.96 (s, 3H, OCH3); 7.20 (s, 1H, H5); 7.81 (d; 2H, J = 8.5 Hz, H3' e H5’); 7.87 (s, 1H, H8); 8.08 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H2’ e H6’); 10.04 (s, 1H, NH).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.64 (s, 6H, RSO 2 N (CH 3) 2); 3.93 (s, 3H, OCH 3); 3.96 (s, 3H, OCH 3); 7.20 (s, 1H, H5); 7.81 (d; 2H, J = 8.5 Hz, H3 'and H5'); 7.87 (s, 1H, H8); 8.08 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H2 'and H6'); 10.04 (s, 1H, NH).

13C RMN e DEPT 135 (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 37.7 (RSO2N(CH3)2);13 C NMR and DEPT 135 (100 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 37.7 (RSO 2 N (CH 3) 2);

56.1 (OCH3); 56.3 (OCH3); 102.1 (C5); 106.7 (C8); 107.5 (C4a); 121.5 (C3’ e C5’); 128.4 (C2’ e C6’); 129.0 (C1 ’); 143.1 (C4’); 148.6 (C8a); 149.3 (C6); 153.7 (C2); 155.3 (C7); 157.4 (C4).56.1 (OCH3); 56.3 (OCH3); 102.1 (C5); 106.7 (C8); 107.5 (C4a); 121.5 (C3 'and C5'); 128.4 (C2 'and C6'); 129.0 (C1 '); 143.1 (C4 '); 148.6 (C8a); 149.3 (C6); 153.7 (C2); 155.3 (C7); 157.4 (C4).

IV (ATR: cm'1): 3398, 2935, 2828, 1597, 1572, 1512, 1420, 1327, 1234, 1149, 838, 723.IR (ATR: cm -1): 3398, 2935, 2828, 1597, 1572, 1512, 1420, 1327, 1234, 1149, 838, 723.

MS: posFAB: m/z 423 [M+1]+; 425 [M+1+2]+.MS: posFAB: m / z 423 [M + 1] +; 425 [M + 1 + 2] +.

Exemplo 13 - 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-N,/Vdimetilbenzeno sulfonamida (8g) Composto 8g foi sintetizado como um sólido amarelo em 45% de rendimento após precipitação a partir de uma mistura de diclorometano e hexano, p.f. 245- 247°C. CLAE: 230 nm: 100%; 254 nm: 100%.Example 13 - 4- (2-Chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) -N, V-dimethylbenzene sulfonamide (8g) Compound 8g was synthesized as a yellow solid in 45% yield after precipitation from a mixture of dichloromethane and hexane, mp 245-247 ° C. HPLC: 230 nm: 100%; 254 nm: 100%.

1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ (ppm): 2.63 (s, 6H, RSO2N(CH3)2); 6.29 (s, 2H, OCH2O); 7.22 (s, 1H, H5); 7.79 (d, 2H, J = 8.7 Hz1 H3’ e H5’); 8.04 (s, 1H, H8); 8.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H2’ e H6’); 9.96 (s, 1H, NH).1H NMR (400 MHz, DMSO-c / 6) δ (ppm): 2.63 (s, 6H, RSO 2 N (CH 3) 2); 6.29 (s, 2H, OCH 2 O); 7.22 (s, 1H, H 5); 7.79 (d, 2H, J = 8.7 Hz1 H3 'and H5'); 8.04 (s, 1H, H8); 8.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H2 'and H6'); 9.96 (s, 1H, NH).

13C RMN e DEPT 135 (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 37.6 (RSO2N(CH3)2);13 C NMR and DEPT 135 (100 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 37.6 (RSO 2 N (CH 3) 2);

99.2 (C5); 102.9 (OCH2O); 104.2 (C8); 109.0 (C4a); 121.2 (C3’ e C5’); 128.4 (C2’ e C6’); 129.1 (C1’); 143.1 (C4’); 147.8 (C8a); 150.2 (C6); 153.6 (C2); 154.0 io (C7|; 157.8 (C4).99.2 (C5); 102.9 (OCH 2 O); 104.2 (C8); 109.0 (C4a); 121.2 (C3 'and C5'); 128.4 (C2 'and C6'); 129.1 (C1 '); 143.1 (C4 '); 147.8 (C8a); 150.2 (C6); 153.6 (C2); 154.0 ° (C7; 157.8 (C4).

IV (ATR: cm'1): 3323, 2917, 2848, 1595, 1568, 1499, 1458, 1325, 1260, 1158,IR (ATR: cm -1): 3323, 2917, 2848, 1595, 1568, 1499, 1458, 1325, 1260, 1158,

837, 731.837,731.

MS: negFAB: m/z 405 [M-1]'; 407 [M-1+2]\MS: negFAB: m / z 405 [M-1] '; 407 [M-1 + 2] \

Exemplo 14 - 4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)-/V,/Vdimetilbenzenosulfonamida (10g)Example 14 - 4- (2-Chloro-quinazolin-4-ylamino) - [V] / V-dimethylbenzenesulfonamide (10g)

Composto 10g foi sintetizado como um sólido amarelo em 55% de rendimento após precipitação a partir de uma mistura de diclorometano e hexano, p.f. 245- 246°C. CLAE: 230 nm: 100%; 254 nm: 97,3%.Compound 10g was synthesized as a yellow solid in 55% yield after precipitation from a mixture of dichloromethane and hexane, m.p. 245-246 ° C. HPLC: 230 nm: 100%; 254 nm: 97.3%.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.64 (s, 6H, RSO2N(CH3)2); 7.75 (m, 4H, H5, H6, H3’ e H5’); 7.93 (t, 1H, J = 7.5 Hz, H7); 8.15 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H2’ e H6’); 8.62 (d, 1H, J = 7.5 Hz, H8); 10.42 (s, 1H, NH).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.64 (s, 6H, RSO 2 N (CH 3) 2); 7.75 (m, 4H, H5, H6, H3 'and H5'); 7.93 (t, 1H, J = 7.5 Hz, H7); 8.15 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H2 'and H6'); 8.62 (d, 1H, J = 7.5 Hz, H8); 10.42 (s, 1H, NH).

13C RMN e DEPT 135 (100 MHz1 DMSO-d6) δ (ppm): 37.6 (RSO2N(CH3)2);13 C NMR and DEPT 135 (100 MHz 1 DMSO-d 6) δ (ppm): 37.6 (RSO 2 N (CH 3) 2);

113.8 (C4a); 121.8 (C3’ e C5’); 123.5 (C8); 126.8 (C6); 127.0 (C5); 128.3 (C2’ e C6’); 129.6 (C11); 134.3 (C7); 142.6 (C4’); 151.0 (C8a); 155.6 (C2); 159.1 (C4). IV (ATR: cm'1): 3357, 2972, 2835, 1597, 1564, 1494, 1408, 1327, 1279, 1157,113.8 (C4a); 121.8 (C3 'and C5'); 123.5 (C8); 126.8 (C6); 127.0 (C5); 128.3 (C2 'and C6'); 129.6 (C11); 134.3 (C7); 142.6 (C4 '); 151.0 (C8a); 155.6 (C2); 159.1 (C4). IR (ATR: cm -1): 3357, 2972, 2835, 1597, 1564, 1494, 1408, 1327, 1279, 1157,

838, 727.838,727.

MS: posFAB: m/z 363 [M+1]+; 365 [M+1+2]+.MS: posFAB: m / z 363 [M + 1] +; 365 [M + 1 + 2] +.

Exemplo 15 - 2-cloro-6,7-dimetoxi-/V-(4-Example 15 - 2-Chloro-6,7-dimethoxy-V- (4-

(metilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (9a) Composto 9a foi sintetizado como um sólido bege em 50% de rendimento após precipitação a partir de uma mistura de diclorometano e hexano, p.f. 184- 186°C. CLAE: 230 nm: 96,4%; 254 nm: 97,2%.(methylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (9a) Compound 9a was synthesized as a beige solid in 50% yield after precipitation from a mixture of dichloromethane and hexane, m.p. 184- 186 ° C. HPLC: 230 nm: 96.4%; 254 nm: 97.2%.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3.23 (s, 3H, RSO2CH3); 3.94 (s, 3H, OCH3); 3.97 (s, 3H, OCH3); 7.22 (s, 1H, H5); 7.89 (s, 1H, H8); 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H3’ e H5’); 8.05 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H2’ e H6’); 10.11 (s, 1H, NH).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3.23 (s, 3H, RSO 2 CH 3); 3.94 (s, 3H, OCH 3); 3.97 (s, 3H, OCH 3); 7.22 (s, 1H, H 5); 7.89 (s, 1H, H8); 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H3 'and H5'); 8.05 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H2 'and H6'); 10.11 (s, 1H, NH).

13C RMN e DEPT 135 (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 43.8 (RSO2CH3); 56.1 (OCH3); 56.3 (OCH3); 102.2 (C5); 106.7 (C8); 107.5 (C4a); 121.8 (C3’ e C5’);13 C NMR and DEPT 135 (100 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 43.8 (RSO2CH3); 56.1 (OCH3); 56.3 (OCH3); 102.2 (C5); 106.7 (C8); 107.5 (C4a); 121.8 (C3 'and C5');

127.8 (C2’ e C6’); 135.2 (Cl'); 143.4 (C4’); 148.6’(C8a); 149.3 (C6); 153.7 (C2); IO 15543 (C7); 157.5 (C4).127.8 (C2 'and C6'); 135.2 (Cl '); 143.4 (C4 '); 148.6 '(C8a); 149.3 (C6); 153.7 (C2); IO 15543 (C7); 157.5 (C4).

IV (ATR: cm'1): 3369, 2916, 2835, 1597, 1572, 1505, 1423, 1338, 1283, 1134, 834, 738.IR (ATR: cm -1): 3369, 2916, 2835, 1597, 1572, 1505, 1423, 1338, 1283, 1134, 834, 738.

MS: posFAB: m/z 394 [M+1]+; 396 [M+1+2]+.MS: posFAB: m / z 394 [M + 1] +; 396 [M + 1 + 2] +.

Exemplo 16 - 2-cloro-6,7-metilenodioxi-A/-(4-Example 16 - 2-Chloro-6,7-methylenedioxy-A / - (4-

(metilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (8a)(methylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (8a)

Composto 8a foi sintetizado como um sólido amarelo em 52% de rendimento após precipitação a partir de uma mistura de diclorometano e hexano, p.f. > 300°C. CLAE: 230 nm: 95,7%; 254 nm: 97,8%.Compound 8a was synthesized as a yellow solid in 52% yield after precipitation from a mixture of dichloromethane and hexane, m.p.> 300 ° C. HPLC: 230 nm: 95.7%; 254 nm: 97.8%.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3.21 (s, 3H, RSO2CH3); 6.27 (s, 2H, OCH2O); 7.17 (s, 1H, H5); 7.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3’ e H5’); 8.03 (m, 3H, H8, H2’ e H6’); 10.04 (s, 1H, NH).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3.21 (s, 3H, RSO 2 CH 3); 6.27 (s, 2H, OCH 2 O); 7.17 (s, 1H, H5); 7.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3 'and H5'); 8.03 (m, 3H, H8, H2 'and H6'); 10.04 (s, 1H, NH).

13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 43.8 (RSO2CH3); 99.5 (C5); 102.8 (OCH2O); 104.0 (C8); 109.5 (C4a); 121.6 (C31 e C5’); 127.7 (C2’ e C6’); 134.5 (C1’); 144.6 (C4’); 147.5 (C8a); 150.0 (C6); 153.4 (C2); 154.3 (C7); 158.0 (C4). IV (ATR: cm'1): 3361, 2935, 2905, 1590, 1557, 1509, 1449, 1286, 1234, 1138, 871, 764.13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 43.8 (RSO2CH3); 99.5 (C5); 102.8 (OCH 2 O); 104.0 (C8); 109.5 (C4a); 121.6 (C31 and C5 '); 127.7 (C2 'and C6'); 134.5 (C1 '); 144.6 (C4 '); 147.5 (C8a); 150.0 (C6); 153.4 (C2); 154.3 (C7); 158.0 (C4). IR (ATR: cm -1): 3361, 2935, 2905, 1590, 1557, 1509, 1449, 1286, 1234, 1138, 871, 764.

MS: negFAB: m/z 376 [M-1]'; 378 [M-1+2]'.MS: negFAB: m / z 376 [M-1] '; 378 [M-1 + 2] '.

MS: posFAB: m/z 378 [M+1 ]+; 380 [M+1 +2]+.MS: posFAB: m / z 378 [M + 1] +; 380 [M + 1 + 2] +.

Exemplo 17 - 2-cloro-6,7-metilenodioxi-/\/-(4-(piperidin-1- ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (8h) Composto 8h foi sintetizado como um sólido amarelo em 55% de rendimento após precipitação a partir de uma mistura de diclorometano e hexano, p.f. 160- 162°C. CLAE: 230 nm: 98,3%; 254 nm: 100%.Example 17 - 2-Chloro-6,7-methylenedioxy - [4- (piperidin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (8h) Compound 8h was synthesized as a yellow solid in 55% yield after precipitation from a mixture of dichloromethane and hexane, mp 160-162 ° C. HPLC: 230 nm: 98.3%; 254 nm: 100%.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, IMS) δ (ppm): 1.37 (m, 2H, RSO2N(CH2CH2)2CH2); 1.56 (m, 4H, RSO2N(CH2CH2)2CH2); 2.91 (t, 4H, J = 4.5 Hz, RSO2N(CH2CH2)2CH2); 6.29 (s, 2H, OCH2O); 7.21 (s, 1H, H5); 7.76 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H3’ e H5’); 8.03 (s, 1H, H8); 8.09 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H2’e H6’); 9.95 (s, 1 Η, NH).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, IMS) δ (ppm): 1.37 (m, 2H, RSO 2 N (CH 2 CH 2) 2 CH 2); 1.56 (m, 4H, RSO 2 N (CH 2 CH 2) 2 CH 2); 2.91 (t, 4H, J = 4.5 Hz, RSO 2 N (CH 2 CH 2) 2 CH 2); 6.29 (s, 2H, OCH 2 O); 7.21 (s, 1H, H5); 7.76 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H3 'and H5'); 8.03 (s, 1H, H8); 8.09 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H2 'and H6'); 9.95 (s, 1, NH).

13C RMN e DEPT 135 (100 MHz, DMSÒ-d6, TMS) δ (ppm): 22.8 IO (RsJd2N(CH2CH2)2CH2); 24.7 (RSO2N(CH2CH2)2CH2); 46.5 (RSO2N(CH2CH2)2CH2); 99.2 (C5); 102.9 (OCH2O); 104.1 (C8); 109.0 (C4a);13 C NMR and DEPT 135 (100 MHz, DMSÒ-d 6, TMS) δ (ppm): 22.8 IO (Rs Jd 2 N (CH 2 CH 2) 2 CH 2); 24.7 (RSO 2 N (CH 2 CH 2) 2 CH 2); 46.5 (RSO 2 N (CH 2 CH 2) 2 CH 2); 99.2 (C5); 102.9 (OCH 2 O); 104.1 (C8); 109.0 (C4a);

121.1 (C3’ e C5’); 128,2 (C2’ e C6’); 129.8 (Cf); 143.0 (C4’); 147.7 (C8a);121.1 (C3 'and C5'); 128.2 (C2 'and C6'); 129.8 (Cf); 143.0 (C4 '); 147.7 (C8a);

150.1 (C6); 153.6 (C2); 154.0 (C7); 157.8 (C4).150.1 (C6); 153.6 (C2); 154.0 (C7); 157.8 (C4).

IV (cm'1): 3336, 2913, 2854, 1599, 1567, 1494, 1451, 1328, 1236, 1145, 838, 725.IR (cm -1): 3336, 2913, 2854, 1599, 1567, 1494, 1451, 1328, 1236, 1145, 838, 725.

MS: negFAB: m/z 445 [M-1]'; 447 [M-1+2]'.MS: negFAB: m / z 445 [M-1] '; 447 [M-1 + 2] '.

Exemplo 18 - 2-cloro-6,7-metilenodioxi-A/-(4- (morfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (8i)Example 18 - 2-Chloro-6,7-methylenedioxy-A / - (4- (morpholinosulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (8i)

Composto 8i foi sintetizado como um sólido amarelo em 45% de rendimento após precipitação a partir de uma mistura de diclorometano e hexano, p.f. 262- 264°C. CLAE: 230 nm: 100%; 254 nm: 96,3%.Compound 8i was synthesized as a yellow solid in 45% yield after precipitation from a mixture of dichloromethane and hexane, m.p. 262-264 ° C. HPLC: 230 nm: 100%; 254 nm: 96.3%.

1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6, TMS) δ (ppm): 2.89 (t, 4H, J = 4.3 Hz,1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6, TMS) δ (ppm): 2.89 (t, 4H, J = 4.3 Hz,

(RSO2N(CH2CH2)2O); 3.65 (t, 4H, J = 4.3 Hz, RSO2N(CH2CH2)2O); 6.29 (s, 2H, OCH2O); 7.21 (s, 1H, H5); 7.77 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H3’ e H5’); 8.03 (s, 1H, H8); 8.13 (d, 2H, J = 8.8.Hz, H2’ e H6'); 9.98 (s, 1H, NH).(RSO 2 N (CH 2 CH 2) 2 O); 3.65 (t, 4H, J = 4.3 Hz, RSO 2 N (CH 2 CH 2) 2 O); 6.29 (s, 2H, OCH 2 O); 7.21 (s, 1H, H5); 7.77 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H3 'and H5'); 8.03 (s, 1H, H8); 8.13 (d, 2H, J = 8.8.Hz, H2 'and H6'); 9.98 (s, 1H, NH).

13C RMN (100 MHz1 DMSO-d6( TMS) δ (ppm): 45.9 (RSO2N(CH2CH2)2O); 65.3 (RSO2N(CH2CH2)2O); 99.2 (C5); 102.9 (OCH2O); 104.1 (C8); 109.0 (C4a);13C NMR (100 MHz1 DMSO-d6 (TMS) δ (ppm): 45.9 (RSO2N (CH2CH2) 2O); 65.3 (RSO2N (CH2CH2) 2O); 99.2 (C5); 102.9 (OCH2O); 104.1 (C8); 109.0 (C4a);

121.2 (C3’ e C5’); 128.4 (C2’ e C6’); 128.6 (Cf); 143.4 (C4’); 147.8 (C8a);121.2 (C3 'and C5'); 128.4 (C2 'and C6'); 128.6 (Cf); 143.4 (C4 '); 147.8 (C8a);

150.2 (C6); 153.6 (C2); 154.0 (C7); 157.8 (C4).150.2 (C6); 153.6 (C2); 154.0 (C7); 157.8 (C4).

IV (cm1): 3586, 2926, 2861, 1592, 1568, 1488, 1450, 1327, 1239, 1150, 836, 736. MS: negFAB: m/z 447 [M-1]~; 449 [M-1 +2]'.IR (cm -1): 3586, 2926, 2861, 1592, 1568, 1488, 1450, 1327, 1239, 1150, 836, 736. MS: negFAB: m / z 447 [M-1] -; 449 [M-1 + 2] '.

Exemplo 19 - 2-cloro-6,7-metilenodioxi-W-(4- (tiomorfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (8j)Example 19 - 2-Chloro-6,7-methylenedioxy-N- (4- (thiomorpholinosulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (8j)

Composto 8j foi sintetizado como um sólido branco em 54% de rendimento após precipitação a partir de uma mistura de diclorometano e hexano, p.f. 266- 268°C. CLAE: 230 nm: 100%; 254 nm: 100%.Compound 8j was synthesized as a white solid in 54% yield after precipitation from a mixture of dichloromethane and hexane, m.p. 266-268 ° C. HPLC: 230 nm: 100%; 254 nm: 100%.

1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6, TMS) δ (ppm): 2.68 (t, 4H, J = 3.8 Hz1 RSO2N(CH2CH2)2S); 3.23 (t, 4H, J = 3.8 Hz, RSO2N(CH2CH2)2S); 6.29 (s, 2H, OCH2O); 7.22 (s, 1H, H5); 7.78 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H3’ e H5'); 8.04 (s, 1H, H8); IO 8.1¾ (d, 2H, J = 8.8 Hz, H2’ e H6’); 9.99 (s, 1H, NH).1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6, TMS) δ (ppm): 2.68 (t, 4H, J = 3.8 Hz 1 RSO 2 N (CH 2 CH 2) 2 S); 3.23 (t, 4H, J = 3.8 Hz, RSO 2 N (CH 2 CH 2) 2 S); 6.29 (s, 2H, OCH 2 O); 7.22 (s, 1H, H 5); 7.78 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H3 'and H5'); 8.04 (s, 1H, H8); IO 8.1¾ (d, 2H, J = 8.8 Hz, H2 'and H6'); 9.99 (s, 1H, NH).

13C RMN e DEPT 135 (100 MHz, DMSO-d6, TMS) δ (ppm): 26.4 (RSO2N(CH2CH2)2S); 47.8 (RSO2N(CH2CH2)2S); 99.2 (C5); 102.9 (OCH2O);13 C NMR and DEPT 135 (100 MHz, DMSO-d 6, TMS) δ (ppm): 26.4 (RSO 2 N (CH 2 CH 2) 2 S); 47.8 (RSO 2 N (CH 2 CH 2) 2 S); 99.2 (C5); 102.9 (OCH 2 O);

104.2 (C8); 109.0 (C4a); 121.3 (C3’ e C5’); 128.1 (C2’ e C6’); 130.1 (Cf); 143.3 (C4'); 147.8 (C8a); 150.2 (C6); 153.6 (C2); 154.0 (C7); 157.8 (C4).104.2 (C8); 109.0 (C4a); 121.3 (C3 'and C5'); 128.1 (C2 'and C6'); 130.1 (Cf); 143.3 (C4 '); 147.8 (C8a); 150.2 (C6); 153.6 (C2); 154.0 (C7); 157.8 (C4).

IV (cm'1): 3387, 2903, 2848, 1596, 1563, 1497, 1453, 1328, 1259, 1148, 829, 719.IR (cm -1): 3387, 2903, 2848, 1596, 1563, 1497, 1453, 1328, 1259, 1148, 829, 719.

MS: negFAB: m/z 463 [M-1 ]"; 465 [M-1 +2]'.MS: negFAB: m / z 463 [M-1] "; 465 [M-1 + 2] '.

Exemplo 20 - 2-cloro-6,7-metilenodioxi-A/-(4-(4-metilpiperazin-1- ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (81)Example 20 - 2-Chloro-6,7-methylenedioxy-A- (4- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (81)

Composto 81 foi sintetizado como um sólido amarelo em 53% de rendimento após precipitação a partir de uma mistura de diclorometano e hexano, p.f. 160°C. CLAE: 230 nm: 97,8%; 254 nm: 98,7%.Compound 81 was synthesized as a yellow solid in 53% yield after precipitation from a mixture of dichloromethane and hexane, m.p. 160 ° C. HPLC: 230 nm: 97.8%; 254 nm: 98.7%.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, TMS) δ (ppm): 2.14 (s, 3H, RNCH3); 2.37 (t, 4H, J = 4.4 Hz, RSo2N(CH2CH2)2NCH3); 2.91 (t, 4H, J= 4.4 Hz, RSo2N(CH2CH2)2NCH3); 6.28 (s, 2H, OCH2O); 7.20 (s, 1H, H5); 7.76 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H3’ e H5’); 8.01 (s, 1H, H8); 8.10 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H2’ e H6’); 9.96 (s, 1H, NH).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS) δ (ppm): 2.14 (s, 3H, RNCH3); 2.37 (t, 4H, J = 4.4 Hz, RSo 2 N (CH 2 CH 2) 2 NCH 3); 2.91 (t, 4H, J = 4.4 Hz, RSo 2 N (CH 2 CH 2) 2 NCH 3); 6.28 (s, 2H, OCH 2 O); 7.20 (s, 1H, H5); 7.76 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H3 'and H5'); 8.01 (s, 1H, H8); 8.10 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H2 'and H6'); 9.96 (s, 1H, NH).

NMR 13C (100 MHz, DMSO-d6, TMS) δ (ppm): 45.2 (RNCH3); 45.7 (RSo2N(CH2CH2)2NCH3); 53.5 (RSo2N(CH2CH2)2NCH3); 99.2 (C5); 102.9 (OCH2O); 104.1 (C8); 109.0 (C4a); 121.2 (C3’ e C5’); 128.4 (C2’ e C6’); 129.0 (Cf); 143.2 (C4’); 147.7 (C8a); 150.1 (C6); 153.6 (C2); 154.0 (C7); 157.8 (C4). IV (cm'1): 3562, 2855, 2810, 1589, 1566, 1487, 1445, 1324, 1245, 1154, 852, 731.13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6, TMS) δ (ppm): 45.2 (RNCH3); 45.7 (RSo 2 N (CH 2 CH 2) 2 NCH 3); 53.5 (RSo 2 N (CH 2 CH 2) 2 NCH 3); 99.2 (C5); 102.9 (OCH 2 O); 104.1 (C8); 109.0 (C4a); 121.2 (C3 'and C5'); 128.4 (C2 'and C6'); 129.0 (Cf); 143.2 (C4 '); 147.7 (C8a); 150.1 (C6); 153.6 (C2); 154.0 (C7); 157.8 (C4). IR (cm -1): 3562, 2855, 2810, 1589, 1566, 1487, 1445, 1324, 1245, 1154, 852, 731.

MS: negFAB: m/z 460 [M-1]'; 462 [M-1 +2]\MS: negFAB: m / z 460 [M-1] '; 462 [M-1 +2] \

MS: posFAB: m/z 462 [M+1]+; 464 [M+1+2]+.MS: posFAB: m / z 462 [M + 1] +; 464 [M + 1 + 2] +.

Exemplo 21 - 2-cloro-6,7-metilenodioxi-A/-(4-(4-fenilpiperazin-1-Example 21 - 2-Chloro-6,7-methylenedioxy-A / - (4- (4-phenylpiperazin-1-

ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (8m)ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (8m)

Composto 8m foi sintetizado como um sólido bege em 47% de rendimento após precipitação a partir de uma mistura de diclorometano e hexano, p.f. 180- 182°C. CLAE: 230 nm: 95,9%; 254 nm: 100%.Compound 8m was synthesized as a beige solid in 47% yield after precipitation from a mixture of dichloromethane and hexane, m.p. 180 - 182 ° C. HPLC: 230 nm: 95.9%; 254 nm: 100%.

1H IRMN (400 MHz, DMSO-d6, TMS) δ (ppm): 3.04 (sl, 4H, RSO2N(CH2CH2)2NPh); 3.21 (sl, 4Η, RSO2N(CH2CH2)2NPh); 6.27 (s, 2Η, OCH2O); 6.79 (t, 1H, J = 7.0 Hz, H4”); 6.90 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H2” e H6”); 7.19 (m, 3H, H5, H3” e H5”); 7.80 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3’ e H5’); 8.01 (s, 1H, H8); 8.12 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H2’ e H6’); 9.96 (s, 1H, NH).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS) δ (ppm): 3.04 (sl, 4H, RSO2N (CH2CH2) 2NPh); 3.21 (sl, 4Η, RSO 2 N (CH 2 CH 2) 2 NPh); 6.27 (s, 2Η, OCH 2 O); 6.79 (t, 1H, J = 7.0 Hz, H4 ”); 6.90 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H2 "and H6"); 7.19 (m, 3H, H5, H3 ”and H5”); 7.80 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3 'and H5'); 8.01 (s, 1H, H8); 8.12 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H2 'and H6'); 9.96 (s, 1H, NH).

13C RMN e DEPT 135 (100 MHz, DMSO-d6, TMS) δ (ppm): 45.8 (RSO2N(CH2CH2)2NPh); 48.0 (RSO2N(CH2CH2)2NPh); 99.2 (C5); 102.9 (OCH2O); 104.1 (C8); 109.0 (C4a); 116.1 (C3” e C5”); 119.6 (C4”); 121.2 (C3’ e C5‘); 128.5 (C2’ e C6’); 128.8 (C2” e C6"); 128.9 (Cf); 143.4 (C4’); 147.8 (C8a); 150.2 (C6); 150.4 (C1 ”); 153.6 (C2); 154.0 (C7); 157.8· (C4).13 C NMR and DEPT 135 (100 MHz, DMSO-d 6, TMS) δ (ppm): 45.8 (RSO 2 N (CH 2 CH 2) 2 NPh); 48.0 (RSO 2 N (CH 2 CH 2) 2 NPh); 99.2 (C5); 102.9 (OCH 2 O); 104.1 (C8); 109.0 (C4a); 116.1 (C3 ”and C5”); 119.6 (C4 ”); 121.2 (C3 'and C5'); 128.5 (C2 'and C6'); 128.8 (C2 "and C6"); 128.9 (Cf); 143.4 (C4 '); 147.8 (C8a); 150.2 (C6); 150.4 (C1 "); 153.6 (C2); 154.0 (C7); 157.8 · (C4 ).

IV (cm'1): 3258, 2914, 2848, 1596, 1563, 1494, 1450, 1325, 1234, 1153, 850, 740.IR (cm -1): 3258, 2914, 2848, 1596, 1563, 1494, 1450, 1325, 1234, 1153, 850, 740.

MS: negFAB: m/z 522 [M-1]'; 524 [M-1+2]'.MS: negFAB: m / z 522 [M-1] '; 524 [M-1 + 2] '.

Exemplo 22 - Procedimento geral para SNAr Uma mistura reacional contendo 0,80 mmol do cloreto de arila e 0,80 mmol da anilina em 20 mL de etanol ou isopropanol foi agitada e aquecida a refluxo porExample 22 - General Procedure for SNAr A reaction mixture containing 0.80 mmol of aryl chloride and 0.80 mmol of aniline in 20 mL of ethanol or isopropanol was stirred and refluxed by

24 horas. O precipitado resultante foi filtrado a quente e purificado conforme descrito abaixo.24 hours. The resulting precipitate was hot filtered and purified as described below.

Exemplo 23 - Cloridrato de 4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4- ilamino)benzenosulfonamida (9c) Composto 9c foi sintetizado como um sólido branco em 68% de rendimento após recristalização em metanol, p.f. > 300 °C. CLAE: 230 nm: 95,8%; 254 nm: 96,8%.Example 23 - 4- (2-Chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) benzenesulfonamide hydrochloride (9c) Compound 9c was synthesized as a white solid in 68% yield after recrystallization from methanol, m.p.> 300 ° C. HPLC: 230 nm: 95.8%; 254 nm: 96.8%.

1H RMN (400 MHz1 DMSO-ofe) δ (ppm): 3.80 (sl, 1H, troca D2O, H do cloridrato); 3.93 (s, 3H, OCH3); 3.97 (s, 3H, OCH3); 7.19 (s, 1H, H5); 7.32 (sl, 2H, troca D2O, RSO2NH2); 7.86 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3’ e H5’); 7.95 (m, 3H, H8, H2’ e H6’); 10.13 (s, 1H, NH).1H-NMR (400 MHz1 DMSO-ope) δ (ppm): 3.80 (sl, 1H, hydrochloride exchange D2O, H); 3.93 (s, 3H, OCH 3); 3.97 (s, 3H, OCH 3); 7.19 (s, 1H, H5); 7.32 (sl, 2H, exchange D 2 O, RSO 2 NH 2); 7.86 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3 'and H5'); 7.95 (m, 3H, H8, H2 'and H6'); 10.13 (s, 1H, NH).

13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 56.0 (OCH3); 56.4 (OCH3); 102.3 (C5); 106.6 (C8); 107.4 (C4a); 122.0 (C3’ e C5’); 126.3 (C2’ e C6’); 139.0 (Cf); IO 141# (C4’); 148.4 (C8a); 149.2 (C6); 153.9 (C2); 155.2 (C7); 157.7 (C4).13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 56.0 (OCH3); 56.4 (OCH3); 102.3 (C5); 106.6 (C8); 107.4 (C4a); 122.0 (C3 'and C5'); 126.3 (C2 'and C6'); 139.0 (Cf); 1014 # (C4 '); 148.4 (C8a); 149.2 (C6); 153.9 (C2); 155.2 (C7); 157.7 (C4).

IV (ATR: cm"1): 3391, 3331, 2979, 2939, 1594, 1568, 1509, 1449, 1323, 1234, 1149, 834, 701.IR (ATR: cm -1): 3391, 3331, 2979, 2939, 1594, 1568, 1509, 1449, 1323, 1234, 1149, 834, 701.

MS: posFAB: m/z 395 [M+1]+; 397 [M+1+2]+.MS: posFAB: m / z 395 [M + 1] +; 397 [M + 1 + 2] +.

Exemplo 24 - Cloridrato de 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4- ilamino) benzenosulfonamida (8c)Example 24 - 4- (2-Chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) benzenesulfonamide hydrochloride (8c)

Composto 8c foi sintetizado como um sólido branco em 67% de rendimento após recristalização em metanol, p.f. > 300 °C. CLAE: 230 nm: 96,6%; 254 nm: 98,1%.Compound 8c was synthesized as a white solid in 67% yield after recrystallization from methanol, m.p.> 300 ° C. HPLC: 230 nm: 96.6%; 254 nm: 98.1%.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3.43 (sl, ÍH, troca D2O, H do cloridrato); 6.27 (s, 2H, OCH2O); 7.18 (s, 1H, H5); 7.31 (sl, 2H, troca D2O, RSO2NH2); 7.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H3’ e H5’); 7.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H2’ e H6’); 7.99 (s, 1H, H8); 9.93 (s, 1H, NH).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3.43 (sl, 1H, hydrochloride exchange D2O, H); 6.27 (s, 2H, OCH 2 O); 7.18 (s, 1H, H5); 7.31 (sl, 2H, exchange D 2 O, RSO 2 NH 2); 7.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H3 'and H5'); 7.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H2 'and H6'); 7.99 (s, 1H, H8); 9.93 (s, 1H, NH).

13C RMN e DEPT 135 (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 99.2 (C5); 102.8 (OCH2O); 104.1 (C8); 108.8 (C4a); 121.7 (C3’ e C5’); 126.3 (C2’ e C6’); 138.9 (Cf); 141.7 (C4’); 147.6 (C8a); 150.0 (C6); 153.5 (C2); 154.2 (C7); 158.0 (C4). IV (ATR: cm'1): 3369, 3343, 2998, 1601, 1571, 1523, 1446, 1327, 1231, 1145,13 C NMR and DEPT 135 (100 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 99.2 (C5); 102.8 (OCH 2 O); 104.1 (C8); 108.8 (C4a); 121.7 (C3 'and C5'); 126.3 (C2 'and C6'); 138.9 (Cf); 141.7 (C4 '); 147.6 (C8a); 150.0 (C6); 153.5 (C2); 154.2 (C7); 158.0 (C4). IR (ATR: cm -1): 3369, 3343, 2998, 1601, 1571, 1523, 1446, 1327, 1231, 1145,

838, 620.838,620.

MS: posFAB: m/z 379 [M+1]+; 381 [M+1+2]+.MS: posFAB: m / z 379 [M + 1] +; 381 [M + 1 + 2] +.

Exemplo 25 - Cloridrato de 4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4- ilamino)-/V-metilbenzeno sulfonamida (9e) Composto 9e foi sintetizado como um sólido branco em 68% de rendimento após recristalização em metanol, p.f. > 300 °C. CLAE: 230 nm: 100%; 254 nm: 100%.Example 25 - 4- (2-Chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) - V-methylbenzene sulfonamide hydrochloride (9e) Compound 9e was synthesized as a white solid in 68% yield after recrystallization from methanol, mp > 300 ° C. HPLC: 230 nm: 100%; 254 nm: 100%.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.06 (d, 3H, J = 5.2 Hz, RSO2NHCH3); 3.73 (sl, 1H, troca D2O, H do cloridrato); 3.93 (s, 3H, OCH3); 3.97 (s, 3H, OCH3); 7.20 (s, 1H, H5); 7.38 (q, 1H, troca D2O, J = 5.2 Hz, RSO2NHCH3); 7.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H3* e H5’); 7.90 (s, 1H, H8); 8.00 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H2’ e H6’); 10.08 (s, 1 H1ArNHAr).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.06 (d, 3H, J = 5.2 Hz, RSO 2 NHCH 3); 3.73 (sl, 1H, hydrochloride exchange D2O, H); 3.93 (s, 3H, OCH 3); 3.97 (s, 3H, OCH 3); 7.20 (s, 1H, H5); 7.38 (q, 1H, exchange D 2 O, J = 5.2 Hz, RSO 2 NHCH 3); 7.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H3 * and H5 '); 7.90 (s, 1H, H8); 8.00 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H2 'and H6'); 10.08 (s, 1 H1 RNAH).

13C RMN (100 MHz, DMSO~d6) δ (ppm): 28.7’(RSO2NHCH3); 56.0 (OCH3); IO 56.Í (OCH3); 102.3 (C5); 106.6 (C8); 107.5 (C4a); 121.8 (C3’ e C5’); 127.4 (C2’13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 28.7 '(RSO2NHCH3); 56.0 (OCH3); 10 56.i (OCH 3); 102.3 (C5); 106.6 (C8); 107.5 (C4a); 121.8 (C3 'and C5'); 127.4 (C2 '

StSt

e C6’); 133.8 (C1’); 142.3 (C4’); 148.5 (C8a); 149.2 (C6); 153.8 (C2); 155.3 (C7); 157.5 (C4).and C6 '); 133.8 (C1 '); 142.3 (C4 '); 148.5 (C8a); 149.2 (C6); 153.8 (C2); 155.3 (C7); 157.5 (C4).

IV (ATR: cm'1): 3398, 3008, 2974, 2932, 1599, 1565, 1508, 1463, 1315, 1285, 1145, 842, 694.IR (ATR: cm -1): 3398, 3008, 2974, 2932, 1599, 1565, 1508, 1463, 1315, 1285, 1145, 842, 694.

MS: posFAB: m/z 409 [M+1]+; 411 [M+1+2]+.MS: posFAB: m / z 409 [M + 1] +; 411 [M + 1 + 2] +.

Exemplo 26 - Cloridrato do ácido 4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin4-ilamino)benzenosulfônico (9d)Example 26 - 4- (2-Chloro-6,7-dimethoxyquinazolin4-ylamino) benzenesulfonic acid hydrochloride (9d)

Composto 9d foi sintetizado como um sólido bege em 66% de rendimento após recristalização em uma mistura de DMSO e metanol, p.f. > 300 °C. CLAE: 230 nm: 97,9%; 254 nm: 97,3%.Compound 9d was synthesized as a beige solid in 66% yield after recrystallization from a mixture of DMSO and methanol, m.p.> 300 ° C. HPLC: 230 nm: 97.9%; 254 nm: 97.3%.

1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ (ppm): 3.33 (sl, 2H, H do cloridrato e RSO3H); 3.93 (s, 3H, OCH3); 3.96 (s, 3H, OCH3); 7.18 (s, 1H, H5); 7.65 (m, 4H, H2’, H3’, H5’ e H6'); 7.90 (s, 1H, H8); 9.92 (s, 1 Η, NH).1H NMR (400 MHz, DMSO-c / 6) δ (ppm): 3.33 (sl, 2H, hydrochloride H and RSO3H); 3.93 (s, 3H, OCH 3); 3.96 (s, 3H, OCH 3); 7.18 (s, 1H, H5); 7.65 (m, 4H, H2 ', H3', H5 'and H6'); 7.90 (s, 1H, H8); 9.92 (s, 1, NH).

1H RMN (400 MHz, D2O) δ (ppm): 3.26 (s, 3H, OCH3); 3.43 (s, 3H, OCH3); 5.89 (s, 1H, H5); 6.35 (s, 1H, H8); 7.43 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H3’ e H5’); 7.62 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H2’ e H6’).1H NMR (400 MHz, D2O) δ (ppm): 3.26 (s, 3H, OCH 3); 3.43 (s, 3H, OCH 3); 5.89 (s, 1H, H5); 6.35 (s, 1H, H8); 7.43 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H3 'and H5'); 7.62 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H2 'and H6').

13C RMN (100 MHz, D2O) δ (ppm): 55.6 (OCH3); 55.9 (OCH3); 99.7 (C5); 104.6 (C8); 105.9 (C4a); 121.3 (C3’ e C5’); 126.2 (C2’ e C6’); 138.0 (Cf); 140.3 (C4’);13 C NMR (100 MHz, D 2 O) δ (ppm): 55.6 (OCH 3); 55.9 (OCH3); 99.7 (C5); 104.6 (C8); 105.9 (C4a); 121.3 (C3 'and C5'); 126.2 (C2 'and C6'); 138.0 (Cf); 140.3 (C4 ');

146.1 (C8a); 148.2 (C6); 153.3 (C2); 154.0 (C7); 155.9 (C4).146.1 (C8a); 148.2 (C6); 153.3 (C2); 154.0 (C7); 155.9 (C4).

IV (ATR: cm'1): 3065, 2978, 2946, 1635, 1552, 1520, 1468, 1346, 1251, 1147, 830, 700. MS: negFAB: m/z 394 [M-1]'; 396 [M-1+2]'.IR (ATR: cm -1): 3065, 2978, 2946, 1635, 1552, 1520, 1468, 1346, 1251, 1147, 830, 700. MS: negFAB: m / z 394 [M-1] '; 396 [M-1 + 2] '.

Exemplo 27 - Avaliação BioquímicaExample 27 - Biochemical Assessment

Os derivados 2-cloro-4-amino-quinazolínicos planejados como inibidores duais das tirosina cinases EGFR e VEGFR-2 como candidatos a fármacos antitumorais foram avaliados quanto à sua capacidade de inibição da atividade enzimática das proteínas cinases em questão, /.e., quanto à sua habilidade em inibir a fosforilação do substrato enzimático pela enzima previamente ativada.The 2-chloro-4-amino-quinazoline derivatives designed as dual inhibitors of EGFR and VEGFR-2 tyrosine kinases as candidates for antitumor drugs were evaluated for their ability to inhibit the enzymatic activity of the protein kinases in question, e.g. as to its ability to inhibit enzyme substrate phosphorylation by the previously activated enzyme.

Os análogos 2-cloro-4-amino-qunazolínicos sintetizados eThe synthesized 2-chloro-4-aminoquinazines analogs and

II

caracterizados espectroscopicamente apresentaram capacidade inibitória sobre ío arribas as tirosinas cinases receptoras EGFR e VEGFR-2, a exemplo dos derivados 8c, 8g, 9c, 9e, 9g e 9p, conforme ilustrado na Tabela 1. Uma correlação direta foi observada entre as potências inibitórias frente as duas tirosina cinases avaliadas.The spectroscopically characterized samples showed inhibitory capacity on the EGFR and VEGFR-2 receptor tyrosine kinases, such as the 8c, 8g, 9c, 9e, 9g and 9p derivatives, as shown in Table 1. A direct correlation was observed between the inhibitory potencies against the two tyrosine kinases evaluated.

Tabela 1: Atividade inibitória do protótipo 7 e dos derivados 2-cloro-4-anilinoquinazolínicos frente às tirosina cinases receptoras EGFR e VEGFR-2Table 1: Inhibitory activity of prototype 7 and 2-chloro-4-anilinoquinazoline derivatives against EGFR and VEGFR-2 receptor tyrosine kinases

CompostoCompound

R2, R3R2, R3

RiLaughs

EGFRwtabEGFRwtab

CI50(MM)IC50 (MM)

VEGFRVEGFR

2 a,b2 a, b

CI50 (mM)IC50 (mM)

7° OCH3, SO2 N-/1 9.70 7.79 OCH3 H N 9g OCH3, CM N(CH3)2 67.2 43.3 OCH3 O ω 8g OCH2O SO2 N(CH3)2 18.3 23.4 9c OCH3, SO2 NH2 2.37 1.02 OCH37 ° OCH3, SO2 N- / 1 9.70 7.79 OCH3 H N 9g OCH3, CM N (CH3) 2 67.2 43.3 OCH3 O ω 8g OCH2O SO2 N (CH3) 2 18.3 23.4 9c OCH3, SO2 NH2 2.37 1.02 OCH3

8c OCH2O SO2 NH2 34.6 26.98c OCH2O SO2 NH2 34.6 26.9

OCH3,OCH3,

9e SO2 NHCH3 1.63 0.859e SO2 NHCH3 1.63 0.85

OCH3OCH3

OCH3,OCH3,

9p C=O NH2 0.90 1.179p C = O NH2 0.90 1.17

OCH3OCH3

aUm ensaio radiométrico de atividade proteína cinase (33PanQinases) foi empregado na medida do efeito inibitório dos compostos frente às tirosina cinases EGFRwt e VEGFR-2.bOs valores de Cl50 foram calculados usando Quattro Workflow V3.1.0 (Quattro Research GmbH, Muniph, Germany; www.quattroresearch.com) e são dados em μΜ. cComposto previamente destírito por Abouzid & Shouman, Bioorganic & Medicinal Chemistry 2008,16, 7543-7551.a Radiometric protein kinase activity assay (33PanQinases) was employed to measure the inhibitory effect of compounds on EGFRwt and VEGFR-2 tyrosine kinases. Cl50 values were calculated using Quattro Workflow V3.1.0 (Quattro Research GmbH, Muniph, Germany; www.quattroresearch.com) and are given in μΜ. c Previously composed of spirit by Abouzid & Shouman, Bioorganic & Medicinal Chemistry 2008,16, 7543-7551.

Destacaram-se os novos análogos 2-cloro-4-amino-quinazolínicos 4-(2- cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)benzenosulfonamida (9c; LASSBio1814; EGFR, IC50 = 2,37 μΜ; VEGFR-2, IC50 = 1,02 μΜ); 4-(2-cloro-6,7- dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-A/-metilbenzenosulfonamida (9e, LASSBio-1816; ío EGFR, IC50 = 1,63 μΜ; VEGFR-2, IC50 =0,85 μΜ); e 4-(2-cloro-6,7- dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-benzamida (9p; LASSBio-1819; EGFR, IC50 =The new 2-chloro-4-amino-quinazoline analogs 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) benzenesulfonamide (9c; LASSBio1814; EGFR, IC50 = 2.37 μΜ; VEGFR-2) IC 50 = 1.02 μΜ); 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) -A / methylbenzenesulfonamide (9e, LASSBio-1816; EGFR ion, IC50 = 1.63 μ; VEGFR-2, IC50 = 0.85 μΜ) ; and 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) benzamide (9p; LASSBio-1819; EGFR, IC 50 =

0,9 μΜ; VEGFR-2, IC50 = 1,17 μΜ), com potência superior ao protótipo da literatura, i.e. composto 7 (EGFR, IC50 = 9,70 μΜ; VEGFR-2, IC50 = 7,79 μΜ).0.9 μΜ; VEGFR-2, IC50 = 1.17 μΜ), with power greater than the literature prototype, i.e. compound 7 (EGFR, IC50 = 9.70 μΜ; VEGFR-2, IC50 = 7.79 μΜ).

Exemplo 28 - Metodologia utilizada para os bioensàios Ensaio bioquímico da atividade tirosina cinase de EGFR e VEGFR-2Example 28 - Methodology used for the bioassays Biochemical assay of EGFR and VEGFR-2 tyrosine kinase activity

Um ensaio radiométrico de atividade tirosina cinase (33PanQinase®) foi empregado para medir a capacidade de inibição da atividade enzimática das proteínas cinases em questão pelo derivados sintetizados, i.e., sua habilidade em inibir a fosforilação do substrato enzimático pela enzima previamente 20 ativada. Todos os ensaios foram realizados em uma placa de 96 poços (Perkin Elmer, Boston, MA, USA) em um volume reacional de 50 pL. O ensaio para todas as enzimas continha 70 mM HEPES-NaOH, pH 7,5, 3 mM MgCI2, 3 mM MnCI2, 3 μΜ de ortovanato de sódio, 1,2 mM DTT, 1 μΜ ΑΤΡ/[γ-33Ρ]-ΑΤΡ (aprox. 5 x 1005 cpm/poço). As quantidades de enzima e substrato por poço 25 empregadas foram: EGF-Rwt/poly(Glu,Tyr)4:1: 10 ng/125 ng e VEGFR2/poly(Glu,Tyr)4:i: 25 ng/125 ng. As misturas reacionais foram incubadas a 30° C por 60 minutos. As reações foram interrompidas pela adição de 50 μΙ 2 % (v/v) H3PO4, as placas foram aspiradas e lavadas duas vezes com 200 μΙ 0.9 % (p/v) NaCI. A incorporação de 33Pi no substrato enzimático foi determinada no contador de cintilação (Microbeta1 PerkinEImer1 Boston, MA1 USA). A atividadeA radiometric tyrosine kinase activity assay (33PanQinase®) was employed to measure the inhibition ability of the enzymatic activity of the protein kinases in question by the synthesized derivatives, i.e. their ability to inhibit enzyme substrate phosphorylation by the previously activated enzyme. All assays were performed in a 96-well plate (Perkin Elmer, Boston, MA, USA) in a 50 pL reaction volume. The assay for all enzymes contained 70 mM HEPES-NaOH, pH 7.5, 3 mM MgCl2, 3 mM MnCI2, 3 μΜ sodium orthovanate, 1.2 mM DTT, 1 μΜ ΑΤΡ / [γ-33Ρ] -ΑΤΡ (approx. 5 x 1005 cpm / well). The enzyme and substrate amounts per well employed were: EGF-Rwt / poly (Glu, Tyr) 4: 1: 10 ng / 125 ng and VEGFR2 / poly (Glu, Tyr) 4: i: 25 ng / 125 ng. The reaction mixtures were incubated at 30 ° C for 60 minutes. Reactions were stopped by the addition of 50 μΙ 2% (v / v) H3PO4, plates were aspirated and washed twice with 200 μΙ 0.9% (w / v) NaCl. Incorporation of 33Pi into the enzyme substrate was determined on the scintillation counter (Microbeta1 PerkinEImer1 Boston, MA1 USA). The activity

cinase residual para cada composto e os valores de Cl50 foram calculados utilizando Quattro Workflow V3.1.0 (Quattro Research GmbH, Munich, Germany; www.quattroresearch.com).Residual kinase for each compound and IC 50 values were calculated using Quattro Workflow V3.1.0 (Quattro Research GmbH, Munich, Germany; www.quattroresearch.com).

Claims (8)

1. Compostos 2-cloro-4-anilino-quinazolinicos caracterizados por serem inibidores de proteínas tirosina cinases e possuírem fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 34</formula> onde: Y corresponde a SO2 ou CO; Ri corresponde a Ci-C5 alquil, OH, NR4R5, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, piperazinil, 4-(CrC5 alquil)-piperazinil, 4-aril-piperazinil; R2 e R3 correspondem, independentemente, a H, Ci-C5 alquil, C1-C5 alquil éter, aril, aril éter ou R2 e R3 formam juntos um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 2 átomos selecionados independentemente dentre O, N,S; R4 e R5 correspondem, independentemente, a H, Ci-C3 alquil; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.2. 2-Chloro-4-anilino-quinazolinic compounds characterized by being protein tyrosine kinase inhibitors and having general formula (I): where: Y is SO2 or CO; R1 is C1 -C5 alkyl, OH, NR4 R5, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4- (C1 -C5 alkyl) piperazinyl, 4-aryl piperazinyl; R 2 and R 3 independently correspond to H, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkyl ether, aryl, aryl ether or R 2 and R 3 together form a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing from 1 to 2 atoms independently selected from O, N, S; R4 and R5 independently correspond to H, C1 -C3 alkyl; or pharmaceutically acceptable salts thereof. 2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelas tirosinas cinases serem EGFR e/ou VEGFR-2.Compounds according to claim 1, characterized in that the tyrosine kinases are EGFR and / or VEGFR-2. 3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem escolhidos do grupo que compreende: 2-cloro-6,7-metilenodioxi-/V-(4-(metilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (8a); 2-cloro-/V-(4-(etilsulfonil)fenil)-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-amina (8b); 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)benzenosulfonamida (8c doravante chamado de LASSBio-1815); ácido 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ílamino)benzenosulfônico (8d); 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-/\/-metilbenzenosulfonamida (8e); 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-N-etilbenzenosulfonamida (8f); 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzeno sulfonamida (8g - doravante chamado de LASSBio-1807);2-cloro-6,7-metilenodioxi-N-(4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (Bh);2-cloro-6,7-metilenodioxi-N-(4-(morfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (8i);2-cloro-6,7-metilenodioxi-N-(4-(tiomorfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (8j);2-cloro-6,7-metilenodioxi-N-(4-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (8k) .2-cloro-6,7-metilenodioxi-N-(4-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4- amina (81); .2-cloro-6,7-metilenodioxi-N-(4-(4-fenilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazoIin-4- amina (8m); .1-(4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)etanona (8n); .1 -(4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)propan-1 -ona (8o); 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)benzamida (8p); ácido 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)benzóico (8q); . 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino):N-métilbenzamida (8r); . 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-N-etilbenzamida (8s); . 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-N,N-dimetilbenzamida (8t); (4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(piperidin-1-il)metanona (8u); (4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(morfolino)metanona (8v); (4-(2'Cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(tiomorfolino)metanona (8w); (4-(2-doro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona (8x); (4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(4-metilpiperazin-1- il)metanona (8y); (4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(4-fenilpiperazin-1- il)metanona (8z); .2-cloro-6,7-dimetoxi-/V-(4-(metilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (9a); .2-cioro-A/-(4-(etÍlsulfonil)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4-atnina (9b);4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)benzenosulfonamida (9c doravante chamado de LASSBio-1814); ácido 4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)benzenosulfônico (9d); .4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-/V-metilbenzenosulfonamida (9e doravante chamado de LASSBio-1816); io 4-(2í-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-A/-etilbenzenosulfonamida (9f); .4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-A/,A/-dimetilbenzenosulfonamida (9g - doravante chamado de LASSBio-1808); .2-cloro-6,7-dimetoxi-A/-(4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolÍn-4-amina (9h); .2-cloro-6,7-dimetoxi-/V-(4-(morfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (9i); .2-cloro-6,7-dimetoxi-/V-(4-(tiomorfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (9j); .2-cloro-6,7-dimetoxi-A/-(4-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (9k); .2-cloro-6,7-dimetoxi-/V-(4-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4- amina (91); .2-cloro-6,7-dimetoxi-/V-(4-(4-fenilpiperazin-1-ilsulfonil)fènil)quinàzolin-4-amina (9m); .1-(4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)etanona (9n); .1-(4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)propan-1-ona (9o); .4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)benzamida (9p - doravante chamado de LASSBio-1819); ácido 4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)benzóico (9q); .4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-/V-metilbenzamida (9r); .4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-/V-etilbenzamida (9s); .4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-A/,A/-dimetilbenzamida (9t); (4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(piperidin-1-il)metanona (9u); .30 (4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)feníl)(morfolino)metanona (9v); (4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(tiomorfolino)metanona (9w); (4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona (9x); (4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(4-metilpiperazin-1- il)metanona (9y); (4-(2-cloro-6!7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(4-fenilpiperazin-1-il)metanona (9z); 2-cloro-/V-(4-(metilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (10a); 2-cloro-A/-(4-(etilsulfonil)fenil)-quinazolin-4-amina (10b); 4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)benzenosulfonamida (10c); ácido 4-(2-cloro-quinazolín-4-ilamino)benzenosulfônico (10d); 4-(2£cloro-quinazolin-4-ilamino)-/V-metilbenzenosulfonamida (1 Oe); 4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)-/V-etilbenzenosulfonamida (10f); 4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)-/V,/V-dimetilbenzenosulfonamida (10g); 2-cloro-/V-(4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)quínazolin-4-amina (10h); 2-cloro-A/-(4-(morfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (1 Oi); 2-cloro-/V-(4-(tiomorfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (1 Oj); 2-cloro-A/-(4-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolín-4-amina (10k); 2-cloro-/V-(4-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazoIin-4-amina (101); 2-cloro-A/-(4-(4-fenilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (10m); 1-(4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)etanona (IOn); 1-(4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)propan-1-ona (10o); 4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)benzamida (10p); ácido 4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)benzóico (10q); 4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)-/\/-metilbenzamida (10r); 4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)-/\/-etilbenzannida (10s); 4-(2-cloro-quihazolin-4-ilamino)-A/)/V-dimetilbenzamida (1 Ot); (4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)(piperidin-1 -il)metanona (1 Ou); (4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)(morfolino)metanona (10v); (4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)(tiomorfolino)metanona (10w); (4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona (10x); (4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)(4-metilpiperazin-1 -il)metanona (1 Oy); (4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)(4-fenilpiperazin-1 -il)metanona (1 Oz); e combinações dos mesmos.Compounds according to claim 1, characterized in that they are selected from the group comprising: 2-chloro-6,7-methylenedioxy- N- (4- (methylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (8a); 2-chloro-N- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -6,7-methylenedioxyquinazolin-4-amine (8b); 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) benzenesulfonamide (hereinafter called LASSBio-1815); 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) benzenesulfonic acid (8d); 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) - [α] methylbenzenesulfonamide (8e); 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) -N-ethylbenzenesulfonamide (8f); 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) -N, N-dimethylbenzene sulfonamide (8g - hereinafter called LASSBio-1807); 2-chloro-6,7-methylenedioxy-N- (4- (piperidin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (Bh); 2-chloro-6,7-methylenedioxy-N- (4- (morpholinosulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (8i); -6,7-methylenedioxy-N- (4- (thiomorpholinosulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (8j); 2-chloro-6,7-methylenedioxy-N- (4- (piperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (8k) .2-chloro-6,7-methylenedioxy-N- (4- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (81); ? 2-chloro-6,7-methylenedioxy-N- (4- (4-phenylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazin-4-amine (8m); .1- (4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) ethanone (8n); .1- (4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) propan-1-one (8th); 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) benzamide (8p); 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) benzoic acid (8q); . 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino): N-methylbenzamide (8r); . 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) -N-ethylbenzamide (8s); . 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) -N, N-dimethylbenzamide (8t); (4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (piperidin-1-yl) methanone (8u); (4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (morpholino) methanone (8v); (4- (2'-Chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (thiomorpholino) methanone (8w); (4- (2-doro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (piperazin-1-yl) methanone (8x); (4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone (8y); (4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (4-phenylpiperazin-1-yl) methanone (8z); ? 2-chloro-6,7-dimethoxy-N- (4- (methylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (9a); .2-chloro-Î ± - (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -6,7-dimethoxyquinazolin-4-atnina (9b); 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) benzenesulfonamide (9c) hereinafter called LASSBio-1814); 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) benzenesulfonic acid (9d); .4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) - [N-methylbenzenesulfonamide (hereinafter called LASSBio-1816); io 4- (2'-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) -Î ”-ethylbenzenesulfonamide (9f); 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) -Î ”, Î ± -dimethylbenzenesulfonamide (hereinafter called LASSBio-1808); ? 2-chloro-6,7-dimethoxy-N- (4- (piperidin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazol-4-amine (9h); ? 2-chloro-6,7-dimethoxy-? - (4- (morpholinosulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (9i); ? 2-chloro-6,7-dimethoxy-N- (4- (thiomorpholinosulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (9j); .2-chloro-6,7-dimethoxy-N- (4- (piperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (9k); ? 2-chloro-6,7-dimethoxy-N- (4- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (91); ? 2-chloro-6,7-dimethoxy-N- (4- (4-phenylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (9m); .1- (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) ethanone (9n); .1- (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) propan-1-one (9th); .4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) benzamide (9p - hereinafter called LASSBio-1819); 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) benzoic acid (9q); 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) - N-methylbenzamide (9r); .4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) - [N-ethylbenzamide (9s); 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) -Î ”Î ±, β-dimethylbenzamide (9t); (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (piperidin-1-yl) methanone (9u); .30 (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (morpholino) methanone (9v); (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (thiomorpholino) methanone (9w); (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (piperazin-1-yl) methanone (9x); (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone (9y); (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (4-phenylpiperazin-1-yl) methanone (9z); 2-chloro- [N- (4- (methylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (10a); 2-chloro-N- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (10b); 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) benzenesulfonamide (10c); 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) benzenesulfonic acid (10d); 4- (20-chloro-quinazolin-4-ylamino) - N-methylbenzenesulfonamide (10e); 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) - [N-ethylbenzenesulfonamide (10f); 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) - N, N-dimethylbenzenesulfonamide (10g); 2-chloro-N- (4- (piperidin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (10h); 2-chloro-Î ± - (4- (morpholinosulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (10 O); 2-chloro- [N- (4- (thiomorpholinosulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (10%); 2-chloro-Î ± - (4- (piperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazoline-4-amine (10k); 2-chloro- N- (4- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazin-4-amine (101); 2-chloro-N- (4- (4-phenylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (10m); 1- (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) ethanone (10n); 1- (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) propan-1-one (10 °); 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) benzamide (10p); 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) benzoic acid (10q); 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) -1H-methylbenzamide (10r); 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) - ethylbenzannide (10s); 4- (2-chloro-quihazolin-4-ylamino) -Î ”] / N-dimethylbenzamide (1 Ot); (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) (piperidin-1-yl) methanone (1 O); (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) (morpholino) methanone (10v); (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) (thiomorpholino) methanone (10w); (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) (piperazin-1-yl) methanone (10x); (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone (10 O); (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) (4-phenylpiperazin-1-yl) methanone (1 Oz); and combinations thereof. 4. Composição farmacêutica caracterizada por compreender: a) compostos 2-cloro-4-anilino-quinazolinicos inibidores de proteínas tirosina cinases e possuírem fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 38</formula> onde: Y corresponde a SO2 ou CO; Ri corresponde a Ci-C5 alquil, OH, NR4R5, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, piperazinil, 4-(CrC5 alquil)-piperazinil, 4-aril-piperazínil; R2 e R3 correspondem, independentemente, a H, Ci-C5 alquil, C1-C5 alquil éter, aril, aril éter ou R2 e R3 formam juntos um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 2 átomos selecionados independentemente dentre O, N,S; R4 e R5 correspondem, independentemente, a H, C1-C3 alquil; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e b) um veículo farmaceuticamente aceitável.Pharmaceutical composition comprising: a) protein tyrosine kinases inhibitor 2-chloro-4-anilino-quinazolinic compounds having general formula (I): where: Y corresponds SO2 or CO; R1 is C1 -C5 alkyl, OH, NR4 R5, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4- (C1 -C5 alkyl) piperazinyl, 4-aryl piperazinyl; R 2 and R 3 independently correspond to H, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkyl ether, aryl, aryl ether or R 2 and R 3 together form a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing from 1 to 2 atoms independently selected from O, N, S; R4 and R5 independently correspond to H, C1-C3 alkyl; or pharmaceutically acceptable salts thereof; and b) a pharmaceutically acceptable carrier. 5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelas tirosinas cinases serem EGFR e/ou VEGFR-2.Composition according to Claim 4, characterized in that the tyrosine kinases are EGFR and / or VEGFR-2. 6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelos compostos serem escolhidos do grupo que compreende: 2-cloro-6,7-metilenodioxi-/V-(4-(metilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (8a); 2-cloro-/V-(4-(etilsulfonil)fenil)-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-amina (8b); 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)benzenosulfonamida (8c doravante chamado de LASSBio-1815); ácido 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)benzenosulfônico (8d); .4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazo|in-4-ilamino)-/V-metilbenzenosulfonamida (Be);4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-A/-etilbenzenosulfonamida (8f);4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-/V,/V-dimetilbenzeno sulfonamida (8g - doravante chamado de LASSBio-1807);2-cloro-6,7-metilenodioxi-/V-(4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (Bh);2-cloro-6,7-metilenodioxi-/\/-(4-(morfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (8i);2-cloro-6,7-metilenodioxi-/V-(4-(tiomorfolinosulfonil)feníl)quinazolin-4-amina (8j);2-cl£ro-6,7-metilenodioxi-/V-(4-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (Bk);2-cloro-6,7-metilenodioxi-/V-(4-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4- amina (81);2-cloro-6,7-metilenodioxi-/V-(4-(4-fenilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4- amina (8m);1-(4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)etanona (8n);1-(4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)propan-1-ona (8o); 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)benzamida (8p); ácido 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ila.minò)benzóico (8q); 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-/V-metilbenzamida (8r); 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-/V-etilbenzamida (8s); 4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)-/V,/V-dimetilbenzamida (8t); (4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(piperidin-1-il)metanona (Bu); (4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(morfolino)metanona (Bv); (4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(tiomorfolino)metanona (8w); (4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona (8x); (4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(4-metilpiperazin-1- il)metanona (8y); (4-(2-cloro-6,7-metilenodioxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(4-fenilpiperazin-1- il)metanona (82); 2-cloro-6,7-dimetoxi-A/-(4-(metilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (9a); 2-cloro-A/-(4-(etilsulfonil)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (9b); 4-(2-cloro6,7-dimetoxiquinazolin-4-iIamino)benzenosulfonamida (9c doravante chamado de LASSBio-1814); ácido 4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)benzenosulfônico (9d) 4-(2-cloro6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-A/-metilbenzenosulfonamida (9e doravante chamado de LASSBio-1816); 4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-/V-etilbenzenosulfonamida (9f); 4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-A/,/V-dimetilbenzenosulfonamida (9g - doravante chamado de LASSBio-1808); 2-cloro-6,7-dimetoxi-A/-(4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (9h); 2-cloro-6,7-dimetoxi-/V-(4-(morformosulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (9i); 2-cloro-6,7-dimetoxi-/V-(4-(tiomorfolinosulfonil)fenil)quinazolin4-amina (9j); 2-cloro-6,7-dimetoxi-A/-(4-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (9k); 2-cloro-6,7-dimetoxi-/\/-(4-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin4- amina (91); 2-cloro-6l7-dimetoxi-/V-(4-(4-fenilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin4-amina (9m); 1 -(4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)etanona (9n); 1-(4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)propan-1-ona (9o);4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)benzamida (9p - doravante chamado de LASSBio-1819); ácido 4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)benzóico (9q); 4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-/V-metilbenzamida (9r); 4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin4-ilamino)-/V-etilbenzamida (9s); 4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)-A/)/V-dimetílbenzamida (9t); (4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(piperidin-1 -il)metanona (9u); (4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(morfolino)metanona (9v); (4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(tiomorfolino)metanona (9w); (4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(piperazin-1-il)metanona (9x); (4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(4-metilpiperazin-1- il)metanona (9y); (4-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino)fenil)(4-fenilpiperazin-1-il)metanona (9z);2-cloro-/V-(4-(metilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (10a);2-cloro~/V-(4-(ètilsulfonil)fenil)-quinazolin-4-amina (10b);4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)benzenosulfonamida (10c); ácidhp 4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)benzenosülfônico (10d);4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)-/V-metilbenzenosulfonamida (10e);4-(2-cloro-quinazotin-4-ilamino)-/V-etilbenzenosulfonamida (10f); 4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)-/V,/V-dimetilbenzenosulfonamida (10g);2-cloro-/V-(4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (10h); 2-cloro-A/-(4-(morfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (1 Oi); 2-cloro-/V-(4-(tiomorfolinosulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (1 Oj);2-cloro-/V-(4-(piperazin-1 -ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (1 Ok);2-cloro-A/-(4-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina (101);2-cloro-/V-(4-(4-fenilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil)quinazolih-4-amiría (10m);1-(4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)etanona (10n);1 -(4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)propan-1 -ona (10o);4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)benzamida (10p); ácido 4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)benzóico (10q);4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)-A/-metilbenzamida (10r);4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)-/V-etilbenzamida (10s);4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)-A/)/V-dimetilbenzamida (10t); (4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)(piperidin-1 -il)metanona (1 Ou); (4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)(morfolino)metanona (10v); (4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)(tiomorfolino)metanona (10w); (4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)(piperazin-1 -il)metanona (1 Ox); (4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)(4-metilpiperazin-1 -il)metanona (1 Oy); (4-(2-cloro-quinazolin-4-ilamino)fenil)(4-fenilpiperazin-1 -il)metanona (1 Oz); e combinações dos mesmos.Composition according to Claim 5, characterized in that the compounds are selected from the group comprising: 2-chloro-6,7-methylenedioxy- β- (4- (methylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (8a) ; 2-chloro-N- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -6,7-methylenedioxyquinazolin-4-amine (8b); 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) benzenesulfonamide (hereinafter called LASSBio-1815); 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) benzenesulfonic acid (8d); .4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazin-4-ylamino) - [N-methylbenzenesulfonamide (Be); 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) -A / - ethylbenzenesulfonamide (8f); 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) - / V, / V-dimethylbenzene sulfonamide (8g - hereinafter called LASSBio-1807); 2-chloro-6,7- methylenedioxy-N- (4- (piperidin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (Bh); 2-chloro-6,7-methylenedioxy - [4- (morpholinosulfonyl) phenyl) quinazolinecarboxylic acid 4-amine (8i); 2-chloro-6,7-methylenedioxy-N- (4- (thiomorphinosulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (8j); 2-chloro-6,7-methylenedioxy- V- (4- (piperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (Bk); 2-chloro-6,7-methylenedioxy-N- (4- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (81); 2-chloro-6,7-methylenedioxy-N- (4- (4-phenylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (8m); 1- (4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) ethanone (8n) 1- (4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) propan-1-one ( 8th); 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) benzamide (8p); 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) benzoic acid (8q); 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) - N-methylbenzamide (8r); 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) - N-ethylbenzamide (8s); 4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) - [V] [V] dimethylbenzamide (8t); (4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (piperidin-1-yl) methanone (Bu); (4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (morpholino) methanone (Bv); (4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (thiomorpholino) methanone (8w); (4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (piperazin-1-yl) methanone (8x); (4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone (8y); (4- (2-chloro-6,7-methylenedioxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (4-phenylpiperazin-1-yl) methanone (82); 2-chloro-6,7-dimethoxy-N- (4- (methylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (9a); 2-chloro-N- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine (9b); 4- (2-chloro6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) benzenesulfonamide (hereinafter called LASSBio-1814); 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) benzenesulfonic acid (9d) 4- (2-chloro6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) -Î ”-methylbenzenesulfonamide (hereinafter called LASSBio-1816 ); 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) - [N-ethylbenzenesulfonamide (9f); 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) -Î ”, β-dimethylbenzenesulfonamide (hereinafter called LASSBio-1808); 2-chloro-6,7-dimethoxy-N- (4- (piperidin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (9h); 2-chloro-6,7-dimethoxy-N- (4- (morphosulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (9i); 2-chloro-6,7-dimethoxy-N- (4- (thiomorpholinosulfonyl) phenyl) quinazolin4-amine (9j); 2-chloro-6,7-dimethoxy-N- (4- (piperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (9k); 2-chloro-6,7-dimethoxy - [4- (4- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin4-amine (91); 2-chloro-6,7-dimethoxy-N- (4- (4-phenylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin4-amine (9m); 1- (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) ethanone (9n); 1- (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) propan-1-one (9th); 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) benzamide ( 9p - hereafter called LASSBio-1819); 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) benzoic acid (9q); 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) - N-methylbenzamide (9r); 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin4-ylamino) - N-ethylbenzamide (9s); 4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) -Î ”) V-dimethylbenzamide (9t); (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (piperidin-1-yl) methanone (9u); (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (morpholino) methanone (9v); (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (thiomorpholino) methanone (9w); (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (piperazin-1-yl) methanone (9x); (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone (9y); (4- (2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-ylamino) phenyl) (4-phenylpiperazin-1-yl) methanone (9z); 2-chloro- / V- (4- (methylsulfonyl) phenyl) quinazolin 4-amine (10a); 2-chloro-N- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -quinazolin-4-amine (10b); 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) benzenesulfonamide (10c) ; 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) benzenesulfonic acid (10d); 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) - [N-methylbenzenesulfonamide (10e); 4- (2-chloro-quinazotin-10); 4-ylamino) - [N-ethylbenzenesulfonamide (10f); 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) - [V] [N] -dimethylbenzenesulfonamide (10g); 2-chloro- / V- (4- (piperidin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine ( 10h); 2-chloro-Î ± - (4- (morpholinosulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (10 O); 2-chloro- [N- (4- (thiomorpholinosulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (10 O); 2-chloro- [N- (4- (piperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine ( 1 Ok) 2-chloro-Î ± - (4- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) phenyl) quinazolin-4-amine (101); 2-chloro-β- (4- (4-phenylpiperazin-1 1-4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) -phenyl) -ethanone (10n) -1- (4- (2-chloro-quinazolin-4) (ylamino) phenyl) propan-1-one (10o), 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) benzamide (10p); 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) benzoic acid (10q); 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) -Î ”-methylbenzamide (10r); 4- (2-chloro-quinazolin-2-chloroacetic acid). 4-ylamino) - [N-ethylbenzamide (10s); 4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) -Î ”) / N-dimethylbenzamide (10t); (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) (piperidin-1-yl) methanone (1 O); (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) (morpholino) methanone (10v); (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) (thiomorpholino) methanone (10w); (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) (piperazin-1-yl) methanone (1 Ox); (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) (4-methylpiperazin-1-yl) methanone (10 O); (4- (2-chloro-quinazolin-4-ylamino) phenyl) (4-phenylpiperazin-1-yl) methanone (1 Oz); and combinations thereof. 7. Processo de produção de compostos de acordo com a fórmula geral <formula>formula see original document page 42</formula> caracterizado por compreender as etapas de: a) ciclização de um composto de fórmula geral <formula>formula see original document page 42</formula> para produzir um composto de fórmula geral (III): <formula>formula see original document page 42</formula> b) cloração do composto obtido na etapa anterior gerando um composto de fórmula geral (IV):<formula>formula see original document page 42</formula> c) aminação do composto obtido na etapa anterior com uma amina de fórmula geral (V): <formula>formula see original document page 43</formula> onde: Y corresponde a SO2 ou CO; Ri corresponde a C1-C5 alquil, OH, NR4R5, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, piperazinil, 4-(CrC5 alquil)-piperazinil, 4-aril-piperazinil; R2 e R3 correspondem, independentemente, a H, C1-C5 alquil, C1-C5 alquil éter, aril, aril éter ou R2 e R3 formam juntos um anel heterocíclico de 5 ou6 membros contendo de 1 a 2 átomos selecionados independentemente dentre O, N, S; R4 e R5 correspondem, independentemente, a H, C1-C3 alquil; e R6 corresponde a H ou NH2.Process for producing compounds according to formula <formula> formula see original document page 42 </formula> comprising the steps of: a) cyclization of a compound of formula <formula> formula see original document page </formula> to produce a compound of formula (III): <formula> formula see original document page 42 </formula> (b) chlorination of the compound obtained in the previous step into a compound of formula (IV): <formula c) amination of the compound obtained in the previous step with an amine of formula (V): where: Y corresponds to SO2 or CO; R1 is C1 -C5 alkyl, OH, NR4 R5, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4- (C1 -C5 alkyl) piperazinyl, 4-aryl piperazinyl; R 2 and R 3 independently correspond to H, C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkyl ether, aryl, aryl ether or R 2 and R 3 together form a 5 or 6 membered heterocyclic ring containing from 1 to 2 atoms independently selected from O, N , S; R4 and R5 independently correspond to H, C1-C3 alkyl; and R 6 is H or NH 2. 8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por compreender adicionalmente etapas de interconversão de grupos funcionais e/ou substituição eletrofílica aromática regiosseletiva.Process according to Claim 7, characterized in that it further comprises steps of interconversion of functional groups and / or regioselective aromatic electrophilic substitution.