BG99153A - Метод за изолиране и пречистване на ловастатин - Google Patents
Метод за изолиране и пречистване на ловастатин Download PDFInfo
- Publication number
- BG99153A BG99153A BG99153A BG9915394A BG99153A BG 99153 A BG99153 A BG 99153A BG 99153 A BG99153 A BG 99153A BG 9915394 A BG9915394 A BG 9915394A BG 99153 A BG99153 A BG 99153A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- lovastatin
- filtrate
- chloroform
- acidified
- resulting
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Ловастатинът намира приложение в хуманната медицина като хипохолестеролемично
и хиполепемнчно средство. С метода се намаляват броят на технологичните операции и
времетраенето им, като се повишава доби вът от краен продукт. Културалният бульон се
разрежда с питейна вода в съотношение от 1,2:1 до 1,8:1, за предпочитане 1,5:1.
Разреденият бульон се обработва с мек алкализиращ агент до рн 7,6-8 и се на грява при
разбъркване до температура от 60 до 650с за 1 1/2 до 2 1/2 часа. Мицелът се филтрира и
филтратът се подкислява до рн 5,5-5,9. Следва екстракция на подкисления филтрат с
хлороформ в сьотношен ие от 50:2,5 до 50:3,5, за предпочитане 50:3. Лактонизирането на
ловастатинхидроксикарбоновата киселина протича в присъствие на сушител и при
нагряване. Получената суспензия се охлажда до стайна темпе ратура и се подлага на
алкална промивка с разтвор на амониева или калиева основа. При разслояване на
получената емулсия хлороформеният слой се концентрира за отделяне на разтворителя.
Полученият остат ък се разтваря в н-бутанол, етилацетат, бутилацетат или етанол, при
което ловастагинлактонът изкристализира и накрая се прекристализпра из същите
разтворители.
Description
Георгиев
ι. ones
България
НА ЮВАСТЛТРШ • ПД дпуд
Изобретението ое отнася до метод за изолиране и пречистване на ловастатин, който намира приложение в хуманната медицина като хипохолестеролемично и хиполепемично средство.
ъ г ’ 4'
ГХШ-Г
Известно е, но ловастатянът биологичен пролучт, предящи— рак от poBo/ovHL' цг.мовс катс напр. Aspltfitfas kllltus MCCλΰο4ί. Химически той представлява ?’-метил-бутелолона киселина 1 ,8 , 7,8, ;.>а-хекоахгдр0-3,7-ди»«етил-8-/^-тетрехидро-·i-хидрокси—
с-сксо-ГН пиуан- | -ил/“ет!<л-л-на;:-тоа мил естер/^-бста, 6-ал8а-диме· |
тил—«3— е— -метял— 1 · | •оксобутокси/лактся е 'Гормул--·' /1/: |
Χζ
Известни са методи за изолиране и пречиствано на ловаста тин /1,2 / при които ловатс? т: еът се изолира от ферментационния разтвор чрез подкисляване до рП 5 и екстракция с етилацетат, след което се използват някои от възможните три варианта:
а/ Колонна хроматография и гелхроматография, последвани от двукратно прекристалязиране;
б/ Гелхроматография, комбинирана с препаративна хроматография за разделяне на ловастатин лактон от съответната му киселина;
в/ Получаване на амониева сол и последващо лактонизиране.
Етилацетатният екстракт, съдържащ ловастатин се подлага първоначално на алкална хидролиза при pH 9. Следва кисела реекстракция на водния разтвор със смес хексан:етилацетат в съотношен-е 2:1, както и втора екстракция на водния слой със същите органични разтворители. Отделената органична фаза се суши върху безводен магнезиев сулфат и филтрува. През органичния разтвор се пропуска газообразен амоняк, при което се получава амониева сол» Тя се промива с ацетон и суши на въздух. Прекристализира се из смес хлороформ:метанол:амониева основа 80:20:2. Суспендира ое в толуол и се нагрява при температура 106°С за 2 1/2 часа на обратен хладник. Филтрува се на горещо и филтратът се оставя да престои една нощ при -20°С, за да изкристализира ловастатин лактон. Кристалният продукт се филтрува, промива се със студен толуол и петролев етер и се суши на въздух. Чрез тези методи от 4ии л културална течност се получават 128 г амониева сол, а от тях - 84 г ловастатин лактон.
Недостатък на известните методи е получаване на краен продукт със сравнително невисок добив.
Задача на изобретението е да се разработи метод за изолиране и пречистване на ловастатин е повишен добив на краен продукт.
• * • ·
МШЧШ СЪЯШАСТ ЕД 1<30БР’'Т’ТРЕ70
Методът Съгласно изобретението съдържа следните операции!
^ултуралният булъон/срела се разрежда 1,5 пъти с питейна вода, след което ее алкализипа до pH 7,6 - S е натриев карбонат, загрява ее до 60-05°С за £ паса при разбъркване, като рЕ ка средата се подържа в интервала 7,6 - S /при необходимост се коригира е натриев карбонат/. Филтрува ее и полученият филтрат ое подкиолява до ρΠ 5,5-5,9 о яоб’· оцетна кисел яка· Така обработеният филтрат се подлага на екстракция с хлороформ, като съотношението филтрат!екстрагеят е 5012,· · 7'ъм хлороформения екстракт 'се прибавя натриев сулфат /10·' спрямо обема иа хлороформения екстракт изчислено в кг/ и се нагрява 3 часа на обратен хладник при температура 60°- 61°C, при което лоаастатян киселината отделя молекула вода и се превръща в ловаетатин лехтон.
Превръщането се следи хроматографвкп.
Хлорофсрмения екстракт се охлажда до стайна температура и ее промива с амонячна вода /7 - 10·’ / за отстраняване на баластните вещества, след което се дестилира. при обикновено /атмосферно/ налягане до пълно отделяне па разтворителя· губовия остатък ое разтваря /при температура 30°-40°С / е н-бута йод, след което се оставя за кристализация при -5°0 за 24 часа.
Получените кристали ее филтруват и сушат под, вакуум и температура 50°С за 2 часа·
Изсушените кристали се прекристализират из н-бутаяол, след което отново се филтруват и сутет под вахуум при 60°С ва £ часа.
Предимствата на изобретението ее изразяват в повишаване добива на крайния биологичен продукт» зд РЯПЪЛНЖ”У Н/
Пример 1
100 л културална среда /бульон/, със съдържание на ловастатин « ·
6Θ0 гами/мл, изчислен като ловастатин лактон, се разреждат до 150 л с питейна вода. Алкализират с.е до рК 7,6 - 8 с натриев карбонат, след което се загряват до 60°-65°С при разбъркване за два часа, като pH на средата се поддържа в интервала 7,6-δ /с натриев карбонат/. След филтруване филтратът, с обем около 135 л се подкислява с 50$ на оцетна киселина до pH 5,5 - 5,9, след което същият се екстрахира с 6,75 л хлороформ при стайна температура и разбъркване 15 минути.
След отстояване 1 час, долният хлороформен слой се отделя и към него ое прибавят 600 г натриев сулфат. Суспензията се подлага на кипене при температура 60°- 61°0 на обратен хладник за 3 часа,при което ловастатин хидрокси-карбоновата киселина се лактонизира като се отделя молекула вода. Процесът се следи хроматографски.
След завършване на лактонизацията и охлаждане до 20°-25°С , суспензията се промива с амониева основа/7 '«10' / в съотношение 1:1 при разбъркване за 15 мин. За 1 час получената емулсия се разделя напълно и долният хлороформен слой се отделя и дестилира при обикновено налягане до пълно отстраняване на разтворителя. Полученият кубов остатък се разтваря в 100 мл н-бутанол и се оставя при температура -5°С за 2 часа за кристализация.
Получените кристали се филтруват и сушат под вакуум при темV. пература 50 С до постоянно тегло. Получават се около 41 гр ловастати
Допълнително от матерните луги след обработка се получават ое още2,3гр ловастатин-глактон.
Полученият ловастатин се прекристализира из н-бутанол.
Добивът на ловастатин лактон спрямо съдържанието в културалнат среда е 72 $.
Прекристализираният ловастатин лактон притежава следните физикохимични характеристики:
- Т.Т. - 170° - 171°0
- УВ спектър - макс. - 230 нм,
-1 2970см^
- ИЧ спектър - 3350cm*
237,5 нм, , 1.6 94см'*
246 нм ,
1220 см*^ • · ♦ · · • · ····*·» • · · ··· ·· ·
- Оптично въртене - ЛХ/ ' ° « 325,7
Claims (1)
- ί. Метод за изолиране и пречистване на ловастатин, х&рактеризиращ се с това, ч* културалната ереда/булъон/ се разрежда е питейна вода пъти, алкалязира се до рй 7,6-8 с натриев каобонат, нагрява се при разбърквано до температура 60 - 65 С за два часа, фия трува се и филтратът се подкислява до pH 5,5- 5,9 с 5<Ж:-на оаетна киселина.Следва екотракционно пречистване, като подкисленият филтрат се екстрахира с хлороформ в съотношение 5012,5. «Гактонизпрането протича в присъствие на сузител натриев сулфат и нагряване, провежда се алкална промивка/^ъс 7?-1(><· амониева основа/ п след концентриране на хдороформения екстракт се кристализира и прекристализира яз набутано л·
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BG99153A BG60744B1 (bg) | 1994-11-01 | 1994-11-01 | метод за изолиране и пречистване на ловастатин |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BG99153A BG60744B1 (bg) | 1994-11-01 | 1994-11-01 | метод за изолиране и пречистване на ловастатин |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG99153A true BG99153A (bg) | 1995-05-31 |
BG60744B1 BG60744B1 (bg) | 1996-02-29 |
Family
ID=3925871
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG99153A BG60744B1 (bg) | 1994-11-01 | 1994-11-01 | метод за изолиране и пречистване на ловастатин |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
BG (1) | BG60744B1 (bg) |
-
1994
- 1994-11-01 BG BG99153A patent/BG60744B1/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BG60744B1 (bg) | 1996-02-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6387258B1 (en) | Method of purifying statins from a fermentation broth | |
AU2001236543A1 (en) | Method of purifying a fermentation broth | |
KR100582620B1 (ko) | 고순도의 HMG-CoA 환원효소 억제제 획득방법 | |
CA2243592C (en) | Method of production of lovastatin | |
JP5101305B2 (ja) | ムピロシン精製法 | |
JP2002121174A (ja) | プラバスタチンを精製する方法 | |
BG99153A (bg) | Метод за изолиране и пречистване на ловастатин | |
CN106588888B (zh) | 一种制备高纯度l-苹果酸舒尼替尼的方法 | |
FI56968B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hoegren kristallisk kenodesoxicholsyra | |
HU210867B (en) | Method for extraction and purification of mevinolin from culture medium | |
CN105753820B (zh) | 一种脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的提纯方法 | |
EP1673361B1 (en) | A method for the manufacture of lovastatin | |
KR20030043984A (ko) | 프라바스타틴 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의정제 방법 | |
US6489492B2 (en) | Chiral derivatives of Garcinia acid bearing lactone ring moiety and process for preparing the same | |
US6150541A (en) | 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation | |
RU2644674C1 (ru) | Способ получения 3,3',3'',3'''-(3,8,13,17-тетраметилпорфирин-2,7,12,18-тетраил) тетрапропионовой кислоты (копропорфирина) | |
JP3227030B2 (ja) | 生理活性δ−ラクトンの合成方法 | |
SU568370A3 (ru) | Способ получени производных пенициллановой кислоты и их солей | |
ES2204285B1 (es) | Procedimiento para el aislamiento y purificacion de lovastatina. | |
IL37410A (en) | Gamma-lactones of 2h-1,3-thiazine-4-carboxylic acid | |
BG62651B1 (bg) | Метод за изолиране и пречистване на ловастатин | |
SU492078A3 (ru) | Способ получени стероидных гормонов | |
BG97660A (bg) | Метод за изолиране и пречистване на ловастатин | |
CN116768910A (zh) | 一种利福布汀的精制方法 | |
CN113004245A (zh) | 一种地氯雷他定制备方法 |