BG98037A - Medicament for parasite removal from animals - Google Patents

Abstract

The medicament can be used for parasite control of farm and domestic animals - in cestodiasis, trematodiasis, nematodiasis, in insect and acar invasions. It has enlarged spectrum of action and is well tolerated even in 10 time exceeded doses. The medicament a combination of Prasiquantel and avermectins, the Prasiquantel potentialing the effect of nematoda, and the avermectine - on the cestodes.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТАTECHNICAL FIELD

Изобретението се отнася до лекарствено средство за обезпаразитяване на селскостопански и домашни животни при цестодози, трематодози, нематодози, при инвазия с инсекти и акари.The invention relates to a medicament for decontamination of farm and domestic animals in cestodoses, trematodoses, nematodes, invasion by insects and mites.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТАBACKGROUND OF THE INVENTION

Известно е съединението 2-(циклохексилкарбонил)1,2,3,6,-7,11Ь-хексахидро-4Нпиразино[2,1-алфа]изохинолин-4-он, [MERCK INDEX, 11th Edition, Merck & Co, Inc., Rahway, N.J., USA, 1989] c генерично наименование празиквантел, (ПК). Прилага се във ветеринарномедицинската практика като противопаразитно средство с антицестодно и отчасти антитрематодно действие. Субстанцията обаче не е ефективна спрямо нематоди, както и спрямо ектопаразити, [ROBERSON, E.L. - Anticestodal and Antitrematodal Drugs, in: Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 6th Ed., by N.A. Booth and L.E. McDonald, Iowa State University Press, Ames, Iowa, 50010, USA, 1988, 928-949].The compound 2- (cyclohexylcarbonyl) 1,2,3,6, -7,11b-hexahydro-4H-pyrazino [2,1-alpha] isoquinolin-4-one, is known [MERCK INDEX, 11th Edition, Merck & Co, Inc. , Rahway, NJ, USA, 1989] with the generic name praziquantel, (PC). It is used in veterinary medicine as an antiparasitic agent with anti-Stodot and partially antitremot action. However, the substance is not effective against nematodes as well as ectoparasites, [ROBERSON, E.L. - Anticestodal and Antitrematodal Drugs, in: Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 6th Ed., By N.A. Booth and L.E. McDonald, Iowa State University Press, Ames, Iowa, 50010, USA, 1988, 928-949].

Известни са авермектини, (ABM), които представляват широкоспектърни противопаразитни антибиотици, продуцирани от стрептомицети, [MERCK INDEX, 11th Edition, Merck & Co, Inc., Rahway, N.J., USA, 1989], от които c най-висока противопаразитна активност са антибиотиците от фракция Bj (В_1А и В_1в), [CAMPBELL, W.C., Ivermectin and Abamectin, Springer-Verlag, New York, 1989]. Авермектините са ендектоциди - действат върху вътрешни и външни паразити: антихелминтно антинематодно и антиектопаразитно - инсектицидно и акарицидно върху паразитиращи по животните крастни и пасищни кърлежи и кръвосмучещи насекоми. Ивермектините (22,23дихидроавермектини) представляват хидрирани продукти на авермектините и имат аналогична биологична активност, [CAMPBELL, W.C., Ivermectin and Abamectin, SpringerVerlag, New York, 1989]. Оттук нататък в описанието под авермектини ще се разбират природните авермектини, полусинтетичните ивермектини и техническите продукти, съдържащи авермектини или ивермектини. Недостатък на авермектините е, че те не проявяват антицестодна и антитрематодна активност.Avermectins (ABM), known to be broad-spectrum anti-parasite antibiotics produced by streptomycetes, are known [MERCK INDEX, 11th Edition, Merck & Co, Inc., Rahway, NJ, USA, 1989], of which the highest anti-parasite activity is antibiotics from fraction Bj (B _1A and B _1c ), [CAMPBELL, WC, Ivermectin and Abamectin, Springer-Verlag, New York, 1989]. Avermectins are endectocides - they act on internal and external parasites: anthelmintic anti-nematode and anti-ectoparasite - insecticidal and acaricidal on parasitic animal ticks and pastures and blood sucking insects. Ivermectins (22,23 dihydroavermectins) are hydrogenated products of avermectins and have similar biological activity, [CAMPBELL, WC, Ivermectin and Abamectin, SpringerVerlag, New York, 1989]. From hereinafter, avermectins will be understood to mean natural avermectins, semi-synthetic ivermectins and technical products containing avermectins or ivermectins. The disadvantage of avermectins is that they do not show anti-stodot and antitremot activity.

Начинът на действие на антихелминтните вещества се свежда до следното:The action of anthelmintic substances is as follows:

- лекарственото средство трябва да достигне и премине контактните зони на паразитите (за нематодите - кутикулата и през храносмилателния им канал - чревния епител, а за цестодите - тегумента) и да навлезе във вътрешността им;- the drug must reach and pass the contact areas of the parasites (for the nematodes - the cuticle and through their digestive canal - the intestinal epithelium, and for the cestodes - the tegument) and enter them;

- лекарственото средство трябва да предизвика сериозни поражения във вътрешната структура и функцията на паразитите.- the medicinal product must cause serious damage to the internal structure and function of the parasites.

Известни са и редица комбинирани препарати за обезпаразитяване, в които участват като компоненти посочените активни вещества по отделно, [WALKER, G. (comp, by) - Compendium Data Sheets for Veterinary Preparations, 1992/93, Datapharm Publ. Ltd., London, 1992):There are also known a number of combination decontamination preparations in which the active substances mentioned separately are included as components, [WALKER, G. (comp, by) - Compendium Data Sheets for Veterinary Preparations, 1992/93, Datapharm Publ. Ltd., London, 1992):

- празиквантел + пирантелов памоат - c антицестодна, антитрематодна и антинематодна активност - срещу три класа вътрешни паразити;- praziquantel + pyrantel pamoate - with antisted, antitremod and antinematod activity - against three classes of internal parasites;

- празиквантел + пирантелов ембонат + фебантел - с антицестодна, антитрематодна и антинематодна активност - срещу три класа вътрешни паразити;- praziquantel + pyrantel embonate + febantel - with anti-stodot, antitrematod and antinematod activity - against three classes of internal parasites;

- ивермектин + пирантел - с антинематодна и антиектопаразитна активност срещу един клас вътрешни и два класа външни паразити.- ivermectin + pyrantel - with anti-nematode and anti-ectoparasite activity against one class of internal and two classes of external parasites.

Като общ недостатък на известните комбинации може да се посочи, че не покриват целия спектър от вътрешни и външни паразити, а при животните много често инвазията е комплексна.A general disadvantage of known combinations may be that they do not cover the entire spectrum of internal and external parasites, and in animals very often the invasion is complex.

Задачата на настоящото изобретение е да се създаде високоефективно лекарствено средство за обезпаразитяване на животни, което да покрива широк спектър от външни и вътрешни паразити.It is an object of the present invention to provide a highly effective animal disinfectant to cover a wide range of external and internal parasites.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТОSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящото изобретение представлява лекарствено средство за обезпаразитяване на животни, което съдържа 2-(циклохексилкарбонил)-1,2,3,6,7,11Ь-хексахидро-4Нпиразино[2,1-алфа]изохинолин-4-он и авермектини, приравнени по биологична активност на фракция Вр в количествени съотношения както следва от 10 : 1 до 50 : 1.The present invention is an animal decontamination drug comprising 2- (cyclohexylcarbonyl) -1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4Hpyrazino [2,1-alpha] isoquinolin-4-one and avermectins equated to the biological activity of the Bp fraction in quantitative proportions as follows from 10: 1 to 50: 1.

Комбинацията от активните съставки празиквантел и авермектини е подходяща за приготвяне на фармацевтични състави и препарати. Готовата лекарствена форма може да съдържа активните субстанции, смесени с обичайни помощни вещества, както е показано в примерните изпълнения. Средството, съгласно изобретението, може да се прилага орално или в някои случаи парентерално.The combination of the active ingredients praziquantel and avermectins is suitable for the preparation of pharmaceutical compositions and preparations. The finished dosage form may contain the active substances mixed with the usual excipients as shown in the exemplary embodiments. The agent of the invention may be administered orally or in some cases parenterally.

Предимствата на средството, съгласно изобретението са:The advantages of the agent according to the invention are:

- усилване влиянието на авермектините чрез празиквантела върху нематодите и на празиквантела чрез авермектините върху цестодите;- enhancing the effect of avermectins through praziquantel on nematodes and praziquantel via avermectins on cestodes;

- разширяване спектъра на антипаразитно влияние, в сравнение със съществуващите комбинации, обхващащ хелминтози - цестодози, нематодози, трематодози (три класа вътрешни паразити) и арахноентомози - акарози и инсектози (два класа външни паразити);- broadening the spectrum of antiparasitic influence, compared to existing combinations, to include helminthoses - cestodoses, nematodoses, trematodoses (three classes of internal parasites) and arachnoentomoses - acarooses and insectoses (two classes of external parasites);

- поносимост и при 10 - кратно надвишаване на лечебната доза.- tolerance even at 10 times the therapeutic dose.

ОПИСАНИЕ НА ПРИЛОЖЕНИТЕ ТАБЛИЦИ, ТАБУЛОГРАМИ И ФИГУРИDESCRIPTION OF THE ANNEXED TABLES, TABLUMS AND FIGURES

Табулограма 1Tabulogram 1

Увреждания на моделни паразити от празиквантел, (ПК), авермектини, (АВМ) и комбинация от празиквантел и авермектини (ПК+АВМ) - изследвания in vitroDamage to model parasites of praziquantel, (PC), avermectins, (AVM) and a combination of praziquantel and avermectins (PK + AVM) - in vitro studies

Фигура 1Figure 1

Електронномикроскопски снимки на Ascaris suum след самостоятелно прилагане на ПК и АВМElectron microscopic images of Ascaris suum after PC and AVM self-administration

Фигура 2Figure 2

Електронномикроскопски снимки на Ascaris suum след комбинирано прилагане на ПК + АВМElectron microscopic images of Ascaris suum after combined administration of PC + AVM

Фигура 3Figure 3

Електронномикроскопски снимки на Тохосага canis след самостоятелно прилагане на ПК и АВМElectron microscopic images of Tohosaga canis after self-administration of PC and AVM

Фигура 4Figure 4

Електронномикроскопски снимки на Тохосага canis след комбинирано прилагане на ПК + АВМElectron microscopic images of Tohosaga canis after combined administration of PC + AVM

Фигура 5Figure 5

Електронномикроскопски снимки на Moniezia expansa след самостоятелно прилагане на ПК и АВМ Electron microscopic images of Moniezia expansa after self-administration of PC and AVM Фигура 6 Figure 6 Електронномикроскопски снимки на Moniezia expansa след комбинирано Electron microscopic images of Moniezia expansa after combination

прилагане на ПК + АВМapplication of PC + AVM

Следните примерни изпълнения илюстрират изобретението без да го ограничават:The following exemplary embodiments illustrate the invention without limitation:

Пример 1Example 1

Състав на твърда лекарствена форма в %Solid dosage formulation in%

Празиквантел11,35Praiquantel11.35

Абамектин (Авермектин Bj Авермектин В_1А > 80 %Abamectin (Avermectin Bj Avermectin B _1A > 80%

Авермектин В j_β < 20 %),1,13Avermectin j _β <20%), 1.13

Млечна захар50,70Milk sugar50,70

Пшенично нишесте33,82Wheat starch33,82

Поливинилпиролидон м.м. 25 000 (Колидон К₂₅)3,00Polyvinylpyrrolidone 25,000 (Colidon K ₂₅ ) 3,00

Гранулирането се провежда във вихрослойна сушилня. Така полученият гранулат може да се използва като премикс или, след подходяща обработка с хлъзгащи, смазващи и разпадащи помощни вещества, може да се подложи на таблетиране, или пълнене в капсули.Granulation is carried out in a vortex dryer. The granulate thus obtained can be used as a premix or, after suitable treatment with gliding, lubricating and disintegrating agents, may be subjected to tableting or capsule filling.

Пример 2Example 2

Състав на твърда лекарствена форма в %Solid dosage formulation in%

Празиквантел11,65Praiquantel11,65

Булмектин (технически продукт, приравнен по биологична активност на 0,416 % авермектин Вр15,76Bulmectin (a technical product equivalent to the biological activity of 0,416% avermectin Bp15,76

Млечна захар34,21Milk sugar34,21

Пшенично нишесте29,98Wheat starch29.98

Поливинилпиролидон м.м. 25 000 (Колидон2,33Polyvinylpyrrolidone 25,000 (Colidon2,33

Захар6,07Sugar6.07

Технологичната обработка се провежда по същия начин, както в Пример No 1.The technological treatment was carried out in the same manner as in Example No 1.

Пример 3Example 3

Състав на твърда лекарствена форма в %Solid dosage formulation in%

Празиквантел11,27Praiquantel11,27

Ивермектин (22,23-дихидроавермектин В| 22,23-дихидроавермектин В_1А > 80 % 22,23-дихидроавермектин В_ш < 20 %)0,23Ivermectin (22,23-dihydroavermectin B | 22,23-dihydroavermectin B _1a> 80% 22,23-dihydroavermectin B _y <20%) 0.23

Млечна захар51,68Milk sugar51,68

Пшенично нишесте33,82Wheat starch33,82

Поливинилпиролидон м.м. 25 000 (Колидон К₂₅)3,00Polyvinylpyrrolidone 25,000 (Colidon K ₂₅ ) 3,00

Технологичната обработка се провежда по същия начин, както в Пример No 1.The technological treatment was carried out in the same manner as in Example No 1.

Пример 4Example 4

Проведени са изследвания с моделни нематоди и цестод, инкубирани in vitro в хранителна течност и добавяне на ПК и на АВМ, самостоятелно и в комбинация ПК + АВМ в продължение на 4 h. Резултатите са посочени в таблица 1.Studies were performed with model nematodes and cestodes, incubated in vitro in nutrient fluid and addition of PC and AVM, alone and in combination PC + ABM for 4 h. The results are shown in Table 1.

<0 Ен<0 En

УВРЕЖДАНИЯ НА МОДЕЛНИ ПАРАЗИТИ ОТ ПРАЗИКВАНТЕЛ (ПК), АВЕРМЕКТИНИ (АВМ) И КОМБИНАЦИЯ ОТ ПРАЗИКВАНТЕЛ + АВЕРМЕКТИНИ (ПК+АМВ) - ИЗСЛЕДВАНИЯ IN VITRODAMAGES OF MODEL PARASITES OF WORCESTER (PC), AVERMECTINS (AVM) AND COMBINATION OF WORKSHOP + AVERMECTINS (PC + AMV) - IN VITRO RESEARCH

S S s 1 ΛΦ Ф 2E<S * 5 s 1 ΛΦ F 2E <S * 5 >S o > S o Ч H к 0 to 0 Ен He a a (0 >S (0> S R R ж w ΙΟ ΙΟ X д cun X d tsun u in Е Well Eh HO Eh HO η η Φ Φ Ен φ U ft He φ U ft E E W W X X x o x x x o x x и and о Fr. X X x o x x x x o x x x s s S S Д Yes X Д EH 2 X E EH 2 ДСО DSO ft ft « « K X >iU K X> iU W< W < >> >> X X ftn Ф ct X X ftn F ct c s c s « « <0 M A X У φ <0 M A X B φ ft ft SOB ftftft SOB ftftft EnO EnO Е Well X ftOiD >hO X ftOiD> hO UEj UEj М M X Φ C Ο X И X Φ C Ο X AND ss ss S S Ен He 1 1 1 1 1 1 • • • • ιΗ ιΗ CN CN

x x 1 <0 1 <0 X X Ен X He X У In A X A X s s A A 5 ⁴⁵ 5 ⁴⁵ s s Eh Eh C p> C p> β β Ф F. >(0 > (0 >S > S ω ω Ц C. ID <0 ID <0 o o χ χ « « X X X X 4 4 g Mr Günter O Oh <0 <0 <0 <0 u in <0 X <0 X 4 4 Ф X ft F X ft S S x i=; x i =; u in X ID X ID E E X X s s φ φ to Ф 2 to F 2 w w M M β β <0 X <0 X E E Д X Ф D X F R R 0 0 E E O Ю O Yu M M A X 2 A X 2 S S ft ft K Fh K Fh 4 4 Fh Д Fh D X X £ £ X ft X ft co co <u k id <u k id u in Ф F. X O X O X X EH X X EH X X ft ft CQ CQ S S и and 1 1 1 1 1 1 Eh Eh • • • • • • cn cn in and

xpoедане x eating X Ф X F. 5 5 X ft X ft s s Д Yes M M Ф >1 F> 1 M M X o X o X X EH X X EH ft ft ft o ft o o o X X ft X X ft c c ЕГХ Ct EGC Ct >нХ K > nH K Q Q Ct EH Ct EH ВГ VG Ф X X F X X Й J. O<S X O <S X o o

ιι

+ + + + + + + + + + + + + + co co + + + + + + + + + + + + + + iH iH + + + + + + + +

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

+ + + +++ + ++++ + + +++ + +++

I inI in

I coI co

CM inCM in

+ +11+ +11

< < Ф F. R R Д Λ Yes Λ ft rrt ft rrt >> >> u ФЮ in FY Φ Φ 2> 2> Φ X o O X o X X и and « « X X £ X X X £ X S S X Д C[ Д X D C [D S S Д >h D> h u in C p> X C p> X A A E E Eh Eh Φ X X Φ X X X X 5 5 X Oh X Oh M M >> >> Eh\D Eh \ D X X n n O O O O ft ft < < « «

as as X X ft ft X X XXX X X XXX φ φ φ φ X X X X X X X X w w Д-ф EH Dr. EH X X X X XXX XXX Л Д L D Я I do μ X X μ X X X A X A x д c x x d c x X Ch X Ch 0 0 X >нф P> X> nf P> Η X Η X O m SO O m SO A X A X Й J. >hX > hX ft ft X X X ft X ft X X c c s s X\D X \ D Ф F. X X П O P O X X

I a<D Ф (D>+K SHSSS x ч a x >нХ x >н §X ftfl X ЕЧ « H O XS Й ФОйФ >чДS X XX ft(Q e flssfdH n >ho >1 q ro E «(DtlmSOO н to y φ «a x ffl йййаяχ χI a <D F (D> + K SHSSS x h ax> nX x> n §X ftfl X EC «HO XS E Foyf> hdS X XX ft (Q e flssfdH n> ho> 1 q ro E« (DtlmSOO n to y φ «ax ffl yyayayaχ χ

M ID >ιϋιθ S X Φ ft ox д ο x д x srM ID> ιϋιθ S X Φ ft ox q ο x q x sr

I IIII III

- единични (инцидентни) увреждания;- single (incidental) injuries;

- срещащи се увреждания;- occurring injuries;

- масови (много често срещащи се) увреждания.- massive (very common) damage.

При електронномикроскопските проучвания на паразитите, третирани in vitro по споменатия начин, се намерит нарушения в структурите, в известна степен обясняващи съвместимостта и усилената антипаразитна активност на комбинацията ПК + АВМ.Electron microscopic examinations of parasites treated in vitro with the aforementioned have revealed disturbances in the structures, to some extent explaining the compatibility and enhanced antiparasitic activity of the PK + ABM combination.

ПК, за който се знае, че не е активен като антинематодно средство, [ROBERSON, E.L. - Anticestodal and Antitrematodal Drugs, in: Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 6th Ed., by N.A. Booth and L.E. McDonald, Iowa State University Press, Ames, Iowa, 50010, USA, 1988, 928-949], в същност не е напълно безразличен към изследваните нематоди. Той, самостоятелно приложен, засяга целостта на кутикулата и на чревата им стена, (табл. 1, табул. 1, фиг 1 и 3), макар да не предизвиква гибелта на паразитите.PC known to be inactive as an anti-nematode agent, [ROBERSON, E.L. - Anticestodal and Antitrematodal Drugs, in: Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 6th Ed., By N.A. Booth and L.E. McDonald, Iowa State University Press, Ames, Iowa, 50010, USA, 1988, 928-949], in fact, is not completely indifferent to the nematodes examined. It, self-administered, affects the integrity of the cuticle and the intestinal wall (Table 1, Table 1, Figures 1 and 3), although it does not cause the death of the parasites.

АВМ, при самостоятелно въздействие, водят до сериозни изменения в структурата на кутикулата и на чревния епител на двата нематода (табл. 1, фиг. 1 и 3).AVMs, on their own effect, lead to serious changes in the structure of the cuticle and intestinal epithelium of the two nematodes (Table 1, Figs. 1 and 3).

Най-тежки са уврежданията на двата моделни паразита от комбинацията АВМ + ПК - в кутикулата (отлепване, образуване на джобове, разкъсване), в чревния епител (образуване на мехурчести структури всред микровилите, образуване на миелинни структури, вакуолизация и некрози), при Toxocara canis с поражения и в хиподермата и базалната мембрана, а при Ascaris suum с повече некротични изменения (табл.1, табул. 1, фиг. 2 и 4). По-силните увреждания в структурата на изследваните нематоди под въздействие на ПК + АВМ биха могли да се обяснят с влиянието на ПК, който създава входна врата за по-лесното проникване на АВМ в организма на паразитите и съответно по-силния му ефект.The most severe are the damage of the two model parasites of the combination AVM + PK - in the cuticle (peeling, pocketing, tearing), in the intestinal epithelium (formation of vesicular structures in the microvilli, formation of myelin structures, vacuolation and necrosis), in Toxocara canis with lesions in the hypodermis and basement membrane, and in Ascaris suum with more necrotic changes (Table 1, Table 1, Fig. 2 and 4). The greater damage to the structure of the nematodes studied under the influence of PC + AVM could be explained by the influence of PC, which creates an entrance door for easier penetration of AVM into the body of the parasites and, accordingly, its stronger effect.

При опитите с цестода Moniezia expansa се получиха аналогични, по отношение на АВМ ефекти. АВМ, за които е известно, че не проявяват антицестодно действие, [ROBERSON, E.L. - Anticestodal and Antitrematodal Drugs, in: Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 6th Ed., by N.A. Booth and L.E. McDonald, Iowa State University Press, Ames, Iowa, 50010, USA, 1988, 928-949], при електронномикроскопските изследвания in vitro, също не се оказват безразлични към цестодите. Те предизвикват не големи увреждания в тегумента на монйезиите - в микровилите, в базалния и в мускулния слой (ерозии, дори малки некротични участъци), (табл. 1, табул. 1, фиг. 5). Пораженията от ПК са значително по-големи, (табл. 1, табул. 1, фиг. 5). Най-силни се оказаха нарушенията в структурата на цестода от комбинацията ПК + АВМ. При тях преобладават намаляване броя на микровилите, ерозиите, некрозите в базалния слой, а освен това редуциране на хроматина и увреждания на ядрото на тегументните клетки, (табл. 1, табул. 1, фиг. 6). Обяснението на по-тежките и по-разпространени поражения в структурата на цестодите от комбинацията ПК + АВМ трябва да се търси в допълнителното влияние на АВМ, който улеснява проникването на ПК в организма на цестодите и повишава пораженията им.Experiments with the cestode Moniezia expansa produced similar effects in terms of AVM. AVMs that are known to have no anti-stodic action, [ROBERSON, E.L. - Anticestodal and Antitrematodal Drugs, in: Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 6th Ed., By N.A. Booth and L.E. McDonald, Iowa State University Press, Ames, Iowa, 50010, USA, 1988, 928-949], in electron microscopic examination in vitro, also did not appear indifferent to cestodes. They cause minor damage in the monesium tegument - in the microvilli, in the basal and in the muscular layer (erosion, even small necrotic areas), (Table 1, Table 1, Figure 5). PC lesions are significantly greater (Table 1, Table 1, Figure 5). The most significant were the disturbances in the structure of the cestode of the combination PC + AVM. They are dominated by a decrease in the number of microvilli, erosion, necrosis in the basal layer, and also a reduction in chromatin and damage to the nucleus of the tegument cells (Table 1, Table 1, Figure 6). The explanation of the more severe and widespread lesions in the structure of the cestodes by the PC + AVM combination should be sought in the additional influence of the AVM, which facilitates the penetration of the PC into the body of the cestodes and increases their lesions.

II

s s 2 2 Eh Eh QQ QQ w w < < Ф F. 2 2 + + a a φ φ td td ι—1 ι — 1 ₽q ₽q c: c: CO CO., LTD \ \ сб Sat. Λ Λ s s x x Я5 I5 X X a a tri three S S C C Eh Eh o o « « Φ Φ >s> > s> 2 2 Ό Ό 4 4 a a CO CO., LTD Φ Φ φ φ E-h Eh Eh Eh m m X X co co CO CO., LTD ffl ffl + + w w s s 4 4 co co φ φ CO CO., LTD Eh Eh a a X X c c CO CO., LTD m m Eh Eh K K O Oh s s CO CO., LTD s s cO cO Eh Eh a a s s c c co co cO cO Eh Eh a a O Oh cO cO c c x x o o s s s s a a +J + J X X cO cO Ή Ή 4 4 X X s s Φ Φ s s Ч H Ό Ό γ- γ- o o 2 2 Ή Ή 2 2 o o « « cO cO x x X X s s s s X X x x \ \ cO cO s s X X X X 2 2 Et Et cO cO m m Φ Φ Et Et < < 4 4 6 6 o o Φ Φ co co a a s s и and s s >» > » = = 1 1

Claims (3)

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИPatent Claims 1. Лекарствено средство за обезпаразитяване на животни, характеризиращо се с това, че съдържа 2-(циклохексилкарбонил) 1,2,3,6,7,11Ь-хексахидро-4Н-пиразино[2,1алфа]изохинолин-4-он и авермектини, приравнени по биологична активност на фракция В|, в количествени съотношения както следва от 10 : 1 до 50 : 1.An animal disinfectant medicament comprising 2- (cyclohexylcarbonyl) 1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino [2,1 alpha] isoquinolin-4-one and avermectins , equated by the biological activity of fraction B |, in quantitative proportions as follows from 10: 1 to 50: 1. 2. Лекарствено средство, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че като авермектини се използват полусинтетичните ивермектини.A medicament according to claim 1, characterized in that the semi-synthetic ivermectins are used as avermectins. 3. Лекарствено средство, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че като авермектини се използва технически продукт, съдържащ авермектини, приравнен по биологична активност с фракция В|.Medicament according to claim 1, characterized in that avermectins containing avermectins containing biological activity of fraction B is used as avermectins. Фиг. 1FIG. 1 Електронномикроскопски СНИМКИ на Ascaris suv.m след самостоятелно прилагане на ПК и АВМElectron microscopic PHOTOS of Ascaris suv.m after PC and AVM self-administration ПКPC ARMARM Фиг. 2FIG. 2 Електронномикроскопски СНИМКИ на A scar is suum след комбинирано прилагане на ПК + АВМElectron microscopic PHOTOS of A scar is suum after PC + AVM combined application Фиг. 3FIG. 3 Електронномикроскопски снимки на юхосага cani£5 след стоятелно прилагане на ПК и АВМ само-Electron microscopic pictures of the cani £ 5 yuosaga after constant application of PC and AVM self- ПКPC АВМAVM Фиг. 4FIG. 4 Електронномикроскопски снимки на тохосага canis след комбинирано прилагане на ПК и АВМ мElectron microscopic images of tohosaga canis after combined application of PC and AVM Фиг. 5FIG. 5 Електронномикроскопски снимки наElectron microscopic photographs of Mcniezia expansa след самостоятелно прилагане на ПК и АВМMcniezia expansa after self-administration of PC and AVM АВМAVM Фиг. 6FIG. 6 Електронномикроскопски СНИМКИ на Mc-niesia expanse комбинирано прилагане на ПК + АВМ следMc-niesia expanse Electron Microscopic PHOTOS combined PC + AVM application after