BG64154B1 - Метод за получаване на хидроксамови киселини - Google Patents

Метод за получаване на хидроксамови киселини Download PDF

Info

Publication number
BG64154B1
BG64154B1 BG103319A BG10331999A BG64154B1 BG 64154 B1 BG64154 B1 BG 64154B1 BG 103319 A BG103319 A BG 103319A BG 10331999 A BG10331999 A BG 10331999A BG 64154 B1 BG64154 B1 BG 64154B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
aryl
heteroaryl
alkyl
alkoxy
solution
Prior art date
Application number
BG103319A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103319A (bg
Inventor
Joel M. Hawkins
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of BG103319A publication Critical patent/BG103319A/bg
Publication of BG64154B1 publication Critical patent/BG64154B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/14—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на хидроксамови киселини от междинни карбоксилни киселини, при което междинната карбоксилна киселина не трябва да има реактивоспособни заместители като хидроксигрупа или аминогрупи.
Предшестващо състояние на техниката
За инхибиторите на металопротеиназа на матрикса (ММР) е известно, че са полезни за лечение на състояния от групата артрит (включително остеоартрит и ревматоиден артрит), възпалително заболяване на червата, болест на Crohn, емфизема, синдром на остър респираторен дистрес, астма, хронична обструктивна белодробна болест, Алцхаймерова болест, токсичност при трансплантиране на орган, кахексия, алергични реакции, алергична контактна свръхчувствителност, рак, улцерация на тъканите, рестеноза, периодонтална болест, епидермолизис булоза, остеопороза, разхлабване на импланти на изкуствени стави, атеросклероза (включително разкъсване на атеросклерозна плака), аневризъм на аортата (включително аневризъм на коремната аорта и аневризъм на мозъчната аорта), застойна сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда, удар, исхемия на мозъка, травма на главата, увреждане на гръбначния мозък, невродегенеративни разстройства (остри и хронични), автоимунни разстройства, болест на Hungtington, Паркинсонова болест, мигрена, депресия, периферна невропатия, болка, церебрална амилоидна ангиопатия, ноотропно или усилване на познавателната способност, амиотрофна латерална склероза, мултиплена склероза, очна ангиогенеза, увреждане на корнеята, макуларна дегенерация, ненормално заздравяване на рани, изгаряния, диабет, туморна инвазия, туморен растеж, туморни метастази, набраздяване на корнията, склерит, спин сепсис, септичен шок и други заболявания, характеризиращи се с инхибиране на металопротеинази или ADAM (включително TNF-ot) експресия. В допълнение, продуктите, които могат да се приготвят от съединенията, и методите съгласно настоящото изобретение могат да се използват в комбинирана терапия със стандартни нестероидни противовъзпалителни лекарства (тук понататък NSAID’S), СОХ-2 инхибитори и аналге тици за лечение на артрит и в комбинация с цитотоксични лекарства като адриамицин, дауномицин, цис-платина, етопозид, таксол таксотер, и алкалоиди като винкристин, за лечение на рак.
Металопротеиназите на матрикса са доб- ре известни в литературата. Специфично, РСТ публикация WO 96/33172, публикувана на 24 октомври 1996, се отнася до циклични арилсулфониламино хидроксамови киселини, които са полезни като ММР инхибитори. US 5 672 10 615, РСТ публикация WO 97/20824, РСТ публикация WO 98/08825, РСТ публикация WO 98/27069 и РСТ публикация WO 98/34918, публикувана на 13 август 1998, озаглавена “Производни на арилсулфонил хидроксамови 15 киселини”, всички се отнасят до циклични хидроксамови киселини, които са полезни като ММР инхибитори. РСТ публикации WO 96/ 27583 и WO 98/07697, публикувани на 7 март 1996 и 26 февруари 1998, респективно, се от2θ насят до арилсулфонил хидроксамови киселини. РСТ публикация WO 98/03516, публикувана на 29 януари 1998 се отнася до фосфинати с ММР активност. РСТ публикация WO 98/34915, публикувана на 13 август 1998, озаглавена “Производни на М-хдрокси-β- сулфонилпропионамиди” се отнася до пропионилхидроксамиди като полезни ММР инхибитори. РСТ публикация WO 98/33768, публикувана на 6 август 1998, озаглавена “Производни на арилсулфониламинохидроксамови киселини” се от30 нася до N-незаместени арилсулфониламинохидроксамови киселини. РСТ публикация WO 98/ 30566, публикувана на 16 юли, 1998, озаглавена “Циклични сулфонови производни” се отнася до циклични сулфонхидроксамови кисе35 лини като ММР инхибитори. Временна патентна заявка на САЩ 60/55208, подадена на 8 август 1997, се отнася до биарилхидроксамови киселини като ММР инхибитори. Временна патентна заявка на САЩ сериен № 60/55207, подадена на 8 август 1997, озаглавена “Производни на ари40 локсиарилсулфониламино хидроксамови киселини” се отнася до арилоксиарилсулфонил хидроксамови киселини като ММР инхибитори. Всяка от гореспоменатите публикации и заявки е включена тук за справка в нейната цялост.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на съединение с формула 50 ?
в която Z е >СН2 или >NR‘;
Q е (С,-С6) алкил, (С6-С|0) арил, (С2С9) хетероарил, (С6-С10) арилокси (С]-С6) алкил, (С6-С10) арилокси (С6-С10) арил, (С6-С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С]-С6) алкил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил, (С6С10) арил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С,-С6) алкил, (С6-С|0) арил (С6-С19) арил (С6С10) арил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С]-С6) алкил, (С2-С9) хетероарил (С6-С|0) арил, (С2-С9) хетероарил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С^ С6) алкокси (С^-Ср алкил, (С6-С10) арил (С,С6) алкокси (С6-С|0) арил, (С6-С|0) арил (С{С6) алкокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарилокси (С,-С6) алкил, (С2-С9) хетероарилокси (С6-С10) арил, (С2-С9) хетероарилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С^ С6) алкокси (C,-C6) алкил, (С2-С9) хетероарил (С,-С6) алкокси (С6-С10) арил или (С2-С9) хетероарил (Cj-CJ алкокси (С2-С9) хетероарил;
при което всеки от радикалите (С6-С10) арил или (С2-С9) хетероарил на горните (С6С10) арил, (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арилокси (С,-С6) алкил, (С6-С10) арилокси (С6С10) арил, (С6-С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С,-С6) алкил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил, (С6-С10) арил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С6-С|0) арил (С]-С6) алкил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил (С6-С10) арил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С,-С6) алкил, (С2С9) хетероарил (С6-С10) арил, (С2-С9) хетероарил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С6С10) алкокси (С]-С6) алкил, (С6-С10) арил (С\С6) алкокси (С6-С10) арил, (С6-С|0) арил (С,С6) алкокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарилокси (С[-С6) алкил, (С2-С9) хетероарилокси (С6-С10) арил, (С2-С9) хетероарилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С,С6) алкокси (С,-^) алкил, (С2-С9) хетероарил (Cj-CJ алкокси (С6-С10) арил или (С2С9) хетероарил (Cj-C6) алкокси (С2-С9) хетероарил е в даден случай заместен върху някой от въглеродните атоми на пръстена, способен да образува допълнителна връзка, с един или повече заместители за пръстен, независимо избрани от флуоро, хлоро, бромо, (Ct-C6) алкил, (С(-С6) алкокси, перфлуоро (С,-С3) алкил, перфлуоро (С]-С3) алкокси и (С6-С10) арилокси;
R1 е водород, (СГС6) алкил, (С6-С10) арил (С,-С6) алкил, (С2-С9) хетероарил (С,С6) алкил или група с формула < ?
--(СН2)п--с—OR в която R2 и R3 са независимо водород, (С^С6) алкил или R2 и R3, взети заедно, образуват три до седем атомен циклоалкилов пръстен, пиран-4илов пръстен или бициклопръстен с формула
в която звездичката означава въглероден атом, общ за R2 и R3; и
R4 е (С]-С6) алкил;
η е цяло число от едно до шест;
който метод се състои във:
a) взаимодействие на хидроксиламин или негова сол, с ((С1-С6)алкил)3силилхалогенид, за предпочитане триметилсилилхлорид, в присъствие на първа основа, (за предпочитане пиридин, 2,6—лутидин или диизопропилетиламин), в разтворител (за предпочитане пиридин), като се получава in situ ((С1-С6)алкил)3силилиран хидроксиламин,
b) взаимодействие на този in situ ((С(С6) алкил) 3-силилиран хидроксиламин със съединение с формула
в която R2, R3, Z и Q са дефинирани погоре, с втора основа (за предпочитане пиридин, 2,6-лутидин или диизопропилетиламин), като се получава съединение с формула
в която R7 е ((С]-С6)алкил)3-81-, и R1 е водород или ((С]-С6)алкил)3-81-и
с) хидролиза на съединение с формула VI с киселина.
Терминът “алкил”, както е използван тук, освен ако не е указано друго, включва наситени моновалентни въглеводородни радикали, имащи права, разклонена или пръстенна част или комбинация от тях.
Терминът “алкокси” както е използван тук, включва О-алкилови групи, в които “алкил”, е дефиниран по-горе.
Терминът “арил”, както е използван тук, освен ако не е посочено друго, включва органичен радикал, получен от ароматен въглеводород чрез отстраняване на водород, такъв като фенил или нафтил.
Терминът “хетероарил”, както е използван тук, освен ако не е посочено друго, включва органичен радикал, получен от ароматно хетероциклено съединение чрез отстраняване на един водород, като пиридил, фурил, пироил, 5 тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, бензтиазолил или бензоксазолил. Предпочитани хетероарилови радикали са пиридил, фурил, тиенил, изотиазолил, пиразинил, пиримидил, пиразолил, изоксазолил, тиазолил или оксазолил. Особено предпочитани хетероарили са пиридил, фурил или тиенил.
Терминът “ацил”, както е използван тук, освен ако не е указано друго, включва радикал с обща формула R-(OO)-, където R е алкил, алкокси, арил, арилалкил или арилалкокси и термините “алкил” или “арил” са дефинирани по-горе.
Терминът “ацилокси”, както е използван тук, включва О-ацилови групи, където “ацил” е дефиниран по-горе.
Съединенията с формули I-VI имат хирални центрове и следователно съществуват в различни диестереомерни или енантиомерни форми. Настоящото изобретение се отнася до всички оптични изомери и стереоизомери на съединенията с формула I-VI и смеси от тях.
За предпочитане, съединения с формула Г съществуват като екзоизомер с формула
О
HOHN--Л--SO2Q (Г)
Следващите реакционни схеми илюстрират получаването на съединенията от настоящото изобретение. Освен ако не е посочено друго, n, R1, R2, R3, R4, R5, Q и Z в реакционните схеми и обсъжданията, които следват, са
СХЕМА 1 (УШ)
Н
R7—Ο—N—R8 (VII)
(VI)
СХЕМА 2
Ο
SOj— Q
дефинирани както по-горе.
Схема 1 се отнася до получаването на матриксови металопротеиназни съединения с формула I.
Съгласно схема 1 съединенията с формула I се получават от хидроксиламин с формула VIII, в която R’ е хидрохлорид, хидросулфат или R’ отсъства. Специфично, съединение с формула VIII взаимодействат с (((2^С4) алкил) 3 силилхалогенид в присъствие на основа, като се получава in situ съединения с формула VII, в която R7 е ((С|-С6)алкил)3-51-, и R8 е водород или ((С1-С6)3алкил)-8|-. Подходящи ((С]-С6) алкил) 3- силилхалогениди са триметилсилилхлорид, триетилсилилхлорид, три45 метилсилилйодид, третилсилилйодид, триметилсилилбромид, трет-бутилдиметилсилилхлорид или триетилсилилбромид, за пердпочитане триметилсилилхлорид. Подходящи основи са пиридин, 2,6-лутидин или диизопропилетиламин, за предпочитане пиридин. Реакцията се извършва при температура от около О°С до около 22°С(т.е. стайна температура), за около 1 до около 12 h, за предпочитане около 1 h.
Полученото si situ съединение с формула VII след това реагира със съединение с формула II или киселинния хлорид на съединението с формула V, от схема 2, в присъствие на основа, като се получава in situ съединение с формула VI, в която R2, R3, R7 R8 и Q са както са дефинирани по-горе и Z е >NR‘. Подходя щи основи са пиридин, 2,6-лутидин или диизопропилетиламин, за предпочитане пиридин. Реакцията се извършва при температура от около 0°С до около 22°С (т.е. стайна температура) за около 1 до 12 h, за предпочитане около 1 h, за предпочитане около 1 h.
Съединението с формула VI се превръща в съединение с формула I, в която Z е >NR‘, чрез киселинна хидролиза. Подходящи киселини са солна или сярна, за предпочитане солна киселина. Реакцията се извършва при температура от около О°до около 22°С (т.е. стайна температура) за около 1 до около 12 h.
Алтернативно, съединения с формула I, в която Z е -(СН2)- могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула
в която R2 и R3 и Q са дефинирани погоре, със съединението с формула VII. Съединенията с формула IX могат да се получат по добре известни методи на обикновените специалисти от областта.
Схема 2 се отнася до получаването на съединения с формула II, които са междинни, използвани за получаването на съединенията с формула I, съгласно методите от схема 1.
Съгласно схема 2 съединения с формула II се получават от съединения с формула III, в която R10 е водород, чрез взаимодействие с оксалилхлорид или тионилхлорид, за предпочитане оксалилхлорид и катализатор, за предпочитане около 2% Ν,Ν-диметилформамид, в инертен разтворител, като метиленхлорид или толуен. Горната реакция се извършва при температура около О°С(т.е. стайна температура) до около 70°С, за предпочитане около 20°С до около 50°С, най-вече за предпочитане около 20°С. Горепосоченият реакционен период е около 1 до 7h, за предпочитане около 2 h.
Съединения с формула III, в които R10 е водород, могат да се получат от съединения с формула IV, в която R6 е в даден случай заместен бензил, чрез редукция в полярен разтворител. Подходящи редуциращи средства от катализираните са паладий реакции, като водород върху паладий, водород върху паладий върху въглен или паладиев хидроксид върху въглен, за предпочитане водород върху паладий върху въглен. Подходящи разтворители са тетрахидрофуран, метанол, етанол и изопропанол и смеси от тях, за предпочитане етанол. Горната реакция се извършва при температура от около 22°С (т.е. стайна температура) за период от 1 до 7 дни, за предпочитане около 2 дни.
Съединенията с формула III, в която R10 е различен от водород, като протониран амин (такъв като протониран първичен, вторичен или третичен амин), алкален метал или алкалоземен метал, могат да се получат от съединения с формула III, където R10 е водород, чрез обработка с воден или алкален разтвор, съдържащ приемлив катион (например натрий, калий дициклохексиламин, калций и магнезий, за предпочитане дициклохексиламин) и след това изпаряване на получения разтвор до сухо, за предпочитане под намалено налягане или филтриране на утайката, за предпочитане утайката от дициклохексиламиносол.
Съединения с формула IV могат да се получат от съединенията с формула V, в която R5 в е даден случай заместен бензил, чрез присъединяване по Michael към пропиолатов естер в присъствието на основа в полярен разтворител. Подходящи пропиолати са с формулата Н-С C-CO2R4, в която R4 е (С,-С6) алкил. Подходящи основи са тетрабутиламониев флуорид, калиев карбонат, третични амини и цезиев карбонат, за предпочитане тетрабутиламониев флуорид. Подходящи разтворители са тетрахидрофуран, ацетонитрил, трет-бутанол, трет-амилови алкохоли и Ν,Ν-диметилформамид, за предпочитане тетрахидрофуран. Горната реакция се извършва при температура от около -10°С до около 60°С, за предпочитане в обхвата между 0°С и около 22°С (т.е. стайна температура). Съединенията с формула IV се получават като смеси от геометрични изомери около олефиновата двойна връзка; разделянето на изомерите не е необходимо.
Съединения с формула V, в която R2 и R3 са тетрахидропиран-4-ил или бициклопръстен с формула
в която звездичката означава въглероден атом, общ за R2 и R3, могат да се получат съгласно методи, аналогични на тези от примери 3 и 4.
Съединенията с формула V, в която R6 е в даден случай заместен бензил, могат да се получат съгласно методи, известни на специалистите. Примери за такова получаване включват следните публикации и приложения. Инхибиторите на матрични металопротеинази са добре известни в литературата. Специфично, РСТ публикация WO 96/33172, публикувана на 24 октомври 1996, се отнася до циклични арилсулфониламино хидроксамови киселини, които са полезни като ММР инхибитори. US 5 672 615, РСТ публикация WO 97/20824, РСТ публикация WO 98/08825, РСТ публикация WO 98/27069 и РСТ публикация WO 98/34918, публикувана на 13 август 1998, озаглавена “Производни на арилсулфонил хидроксамови киселини”, всички се отнасят до циклични хидроксамови киселини, които са полезни като ММР инхибитори. РСТ публикации WO 96/ 27583 и WO 98/07697, публикувани на 7 март 1996 и 26 февруари 1998, респективно, се отнасят до арилсулфонил хидроксамови киселини. РСТ публикация WO 98/03516, публикувана на 29 януари 1998 се отнася до фосфинати с ММР активност. РСТ публикация WO 98/34915, публикувана на 13 август 1998, озаглавена “Производни на 1Ч-хдрокси-р- сулфонилпропионамиди” се отнася до пропионилхидроксамиди като полезни ММР инхибитори. РСТ публикация WO 98/33768, публикувана на 6 август 1998, озаглавена “Производни на арилсулфониламинохидроксамови киселини” се отнася до N-незаместени арилсулфониламинохидроксамови киселини. РСТ публикация WO 98/ 30566, публикувана на 16 юли, 1998, озаглавена “Пръстенни сулфонови производни”, се отнася до пръстенни хидроксамови киселини като ММР инхибитори. Временна патентна заявка на САЩ 60/55208, подадена на 8 август 1997, се отнася до биарилни хидроксамови киселини като ММР инхибитори. Временна патентна заявка на САЩ сериен № 60/55207, подадена на 8 август 1997, озаглавена “Производни на арилоксиарилсулфониламино хидроксамови киселини” се отнася до рилоксиарилсулфонил хидроксамови киселини като ММР инхибитори. Всяка от гореспоменатите публикации и приложения са включени тук за справка в тяхната цялост.
Съединенията с формула I, които са основни по природа, са способни да образуват широко разнообразие от различни соли с раз лични неорганични и органични киселини.Макар, че такива соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за приложение върху животни, често е желателно в практиката, първоначално да се изолира съединение с формула I от реакционна смес като фармацевтично неприемлива сол и след това просто последното да се превърне обратно в свободна основа чрез обработка с алкален реактив и впоследствие да се превърне свободната основа до фармацевтично приемлива присъединителна сол с киселина. Присъединителните с киселини соли на основните съединения от настоящото изобретение лесно се получават чрез обработка на основното съединение с по същество еквивалентно количество от избраната минерална или органична киселина в среда от воден разтворител или в подходящ органичен разтворител, като метанол или етанол. След грижливо изпаряване на разтворителя, се получава желаната твърда сол.
Киселините, които се използват за приготвяне на фармацевтично приемливи, присъединителни соли с киселини от основни съединения съгласно настоящото изобретение, са такива, които образуват нетоксични присъединителни соли, т.е. соли, съдържащи фармакологично приемливи аниони, като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, нитрат, сулфат или бисулфат, фосфат или кисел фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартарат или битартарат, сукцинат, малеинат, фумарат, глюконат, захарат, бензоат, метансулфонат и памоат [т.е. 1,Гметиелн-бис- (2-хидрокс-З-нафтоатна) ] соли.
Тези съединения с формула I, които по природа също са киселини, са способни да образуват основни соли с различни фармакологично приемливи катиони. Примери за такива соли са соли на алкални и алкалоземни метали и в частност натриевите и киселите соли. Тези соли се приготвят по обичайна техника. Химическите основи, които се използват като реактиви за приготвяне на фармацевтично приемливите основни соли съгласно настоящото изобретение са такива, които образуват нетоксични основни соли с описаните тук киселинни съединения с формула I. Тези нетоксични основни соли включват такива, получени от такива фармакологично приемливи катиони като натриев, калиев, калциев и магнезиев и пр. Тези соли лесно могат да се приготвят чрез обработване на съответните киселинни съ единения с воден разтвор, съдържащ желаните фармакологично приемливи катиони и след това изпаряване на получения разтвор до сухо, за предпочитане под намалено налягане. Алтернативно, те могат да се получат също чрез смесване на разтвори на киселинните съединения и на желаните алкалнометални алкоксиди заедно, в нисши алканоли и след това изпаряване на получения разтвор до сухо по същия начин, както по-горе. Във всеки случай, за предпочитане се използват стехиометрични количества от реагентите, с оглед да се осигури пълнота на реакцията и максимален добив от продукта.
Способността на съединенията с формула I, или на техни фармацевтично приемливи соли (тук по-нататък наричани също активни съединения) да инхибират металопротеинази на матрикса или продуцирането на туморен некрозисен фактор (TNF) и вследствие на това да показват тяхната ефективност за лечение на заболявания, характеризиращи се с матрични металопротеинази или продуциране на тумор некрозисен фактор, може да бъде определена съгласно in vitro опити за изследване, добре известни на обикновените специалисти от областта.
Следващите примери илюстрират получаването на съединенията съгласно настоящото изобретение. Температурите на топене не са коригирани. NMR-данните са дадени в милионни части (δ) и са отнесени към дуетериевия ключов сигнал от пробата на разтворителя (деутериохлороформ, освен ако не е указано друго). Използвани са с търговско достъпни реактиви без допълнително пречистване. THF означава тетрахидрофуран, DMF се отнася до Ν,Ν-диметилформамид. Хроматография се отнася до колонна хроматография, осъществена, като се използва силикагел 32-63 mm и се извършва при условия на азотно налягане (флашхроматография). Стайна или температура на околната среда означава от 20 до 25°С. Всички неводни реакции се провеждат под азотна среда за удобство и за максимализиране на добивите. Концентриране под намалено налягане означава, че се използва ротационен вакуумизпарител.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.3- [ [4- (4-флуорфенокси) бен зенсулфонил ] - (1 -хидроксикарбамоилциклопентил) амино] пропионова киселина
A) бензилов 1-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино]циклопентанкарбоксилат
Към смес от 12,41 g (0,032 mol) бензилов 1-аминоциклопентанкарбоксилат, сол на тоулен-4-сулфонова киселина (може да се получи съгласно методите, описани в US 4 745 124) и 10,0 g (0,035 mol, 1,1 екв.) 4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонилхлорид в 113 ml толуен, се прибавят 11,0 ml (0,079 mol, 2,5 екв.)триетиламин. Получената смес се разбърква при температурата на околната среда една нощ, промива се с 2N солна киселина (2 х 100 ml) и разтвор на натриев хлорид (100 ml), суши се над натриев сулфат и с концентрира до 30 ml. На капки се прибавя хексан, 149 ml, в продължение на 3 h, като се получава твърда утайка, която кристализира при 0°С в продължение на 1 h и се филтрира, като се получава 12,59 g (85%) бензилов 1 - [4-(4-флуорофенокси) -бензенсулфониламино] циклопентанкарбоксилат.
Ή NMR (CDC13) δ 7,78-7,82 (m,2H), 7,30-7,39 (m,5H), 7,06-7,12 (m, 2H), 6,69-7,04 (m, 2H), 6,93-6,97 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 2,04-2,13 (m, 2H), 1,92-1,98 (m,2H), 1,62-1,69 (m,4H).
Проба от 4,0 g кристализира в смес от 4 ml етилацетат и 40 ml хексан една нощ, като се получава 3,72 g (93% добив) бензилов 1[4- (4-флуорофенокси) -бензенсулфониламино] циклопентанкарбоксилат като светло жълто-кафяво твърдо вещество с т.т. 97,0-97,5°С.
B) бензилов 1-{[2-етоксикарбонилвинил)[4 (4-флуорфенокси) бензенсулфонил] амино} циклопентанкарбоксилат
Разтвор на 250 g (532 mmol) бензилов 1 - [4 (4-флуорфенокси) бензенсулфонил] амино] циклопентанкарбоксилат и 10,8 ml (106 mmol), 2екв.) етилпропионат в 200 ml сух тетрахидрофуран при 1°С се обработва с 53,2 ml (53,2 mmol, 1 екв.) разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран (1М) в продължение на 45 min. Полученият разтвор се оставя да се затопли бавно до стайна температура и се разбърква една нощ. Тетрахидрофуранът се замества с толуен под намалено налягане и разтворът в толуен се промива с вода и разтвор на натриев хлорид, разрежда се до 600 ml с толуен, разбърква се с 90 g силикагел в продължение на 3 h, филтрира се и се концентрира до 25,14 g (83%) бензилов 1-{(2-етоксикарбонилвинил)[4 (4-флуорфенокси) бензенсулфонил ] амино} циклопентанкарбоксилат като оранжево масло. 1Н NMR (CDC13) сочи 1,5:1 транс/цис съотношение.
Транс δ 7,74-7,78 (m, 2Н), 7,72 (d, J = 14Hz, 1H), 7,26-7,36 (m, 5H), 6,96-7,12 (m, 4H), 6,78-6,84 (m, 2H), 5,44 (d, J = 14Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,12 (q, J-7,1 Hz, 2H), 2,08-
2,43 (m, 4H), 1,63-1,80 (m,4H), 1,24 (t, J=7,lHz, 3H).
Цис δ 7,68-7,72 (m, 2H), 7,26-7,36 (m, 5H), 6,96-7,12 (m, 4H), 6,86-6,91 (m, 2H), 6,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,90 (d, J= 8,1 Hz, 1H),
5,11 (s, 2H), 3,93(q, J=7,2Hz, 2H), 2,08-2,43 (m, 4H), 1,63-1,80 (m, 4H), 1,17 (t, J = 7,2Hz, 3H).
C) 1 -{2-етоксикарбонилетил) - [4- (4-флуорофенокси) -бензенсулфонил] амино} циклопентан карбоксилна киселина
Разтвор на 2,50 g (4,4 mmol) бензилов 1 -{(2-етоксикарбонилвинил) - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}циклопентанкарбоксилна киселина в 25 ml етанол се обработва с 2,5 g 50% намокрен с вода катализатор 10% паладий върху въглен и се разклаща при 53 psi (lpsi=6,9 kN/m2) водород в продължение на 21 h. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива с етанол (4 х 25 ml). Филтратът и промивната течност се обединяват и се концентрират под вакуум до 1,74 g (82%) сурова 1 - [ (2-етоксикарбонилетил) - [4- (4флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}циклопентанкарбоксилна киселина като вискозно масло.
1Н NMR (CDCip δ 7,78-7,82 (m, 2Н), 6,94-7,09 (m, 6Н), 4,09 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,563,60 (m, 2H), 2,75-2,79 (m,2H), 2,33-2,39 (m,2H), 1,93-2,03 (m, 2H), 1,69-1,76 (m,2H), 1,56-1,63 (m,2H), 1,22 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
D) 1-((2- етоксикарбонилвинил)-(4-(4флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}циклопентанкарбоксилна киселина, дициклохексиламиносол.
Разтвор на 3,10 g (6,5 mmol) сурова 1(2-етоксикарбонилетил) - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}циклопентанкарбоксилна киселина в 30 ml етанол се обработва с 1,28 ml (6,5 mmol, 1 екв.) дициклохексиламин при стайна температура, при което се получават твърди вещества за около 5 min. Тази смес се разбърква при стайна температура една нощ и след това при 0°С в продължение на 5 h.
Чрез филтриране се изолира твърдо вещество, промива се с 10 ml студен етанол и се суши на въздуха, като се получават 2,85 g (67%) 1{(2-етоксикарбонилетил) - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}циклопентанкарбоксилна киселина, дициклохексиламиносол.
Ή NMR (CDC13), δ 7,86-7,91 (m, 2Η), 6,99-7,09 (m, 4Н), 6,90-6,94 (m, 2Н), 5,3 (br s, 2H), 4,07 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,54-3,59 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 4H), 2,31-2,38 (m, 2H), 1,95-
2,22 (m,6H), 1,68-1,77 (m,6H), 1,53-1,60 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 4H), 1,21, (t, J=7,l Hz, 3H),
1,14-1,22 (m, 6H). т.т. 164,5-165,9°C
E) 1-((2- етоксикарбонилвинил)-(4-(4флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}циклопентанкарбоксилна киселина
Разтвор на 3,0 g (4,5 mmol) 1-((2- етоксикарбонилетил) - (4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}циклопентанкарбоксилна киселина, дициклохексиламиносол в 30 ml дихлорметан се обработва с 30 ml 2N солна киселина при стайна температура, което причинява незабавно утаяване на твърдо вещество. Тази смес след това се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h. Твърдите вещества се отфилтруват, водната фаза се екстрахира с дихлорметан и обединените органични фази се промиват с вода, сушат се над натриев сулфат и се концентрират под вакуум до 2,2 g (100%) 1-((2- етоксикарбонилетил)(4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}циклопентанкарбоксилна киселина като бистро масло.
Ή NMR (DMSO-d6) δ 12,68 (bs, 1Η), 7,76-7,80 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,16-
7,21 (m, 2H), 7,03-7,08 (m, 2H), 4,01 (q, J-7,lHz, 2H), 3,84-3,54 (m, 2H), 2,64-2,70 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 1,521,59 (m, 4H), 1,14 (t, J= 7, 1Hz, 3H).
F) етилов 3-{(1-хлорокарбонилциклопентил) - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] амино}пропионат
Разтвор на 7,26 g (15,1 mmol) 1-((2етоксикарбонилвинил) - (4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}циклопентанкарбоксилна киселина в 73 ml дихлорметан се обработва с 1,4 ml (17 mmol, 1,1 екв.) оксалилхлорид и 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 екв.) диметилформамид при стайна температура, което предизвиква известно отделяне на мехурчета и се разбърква една нощ. Полученият разтвор на етилов 3-(((1 -хлорокарбонилциклопентил) - (4 (4-флуорофенокси) -бензенсулфонил] амино} пропионат се използва за получаване на етилов 3- [ [4-(4-флуорофенокси) бензенсулфонил}(1 -хидроксикарбамоил циклопентил) амино] пропионат, без да се изолира.
Получен по подобен начин на етилов 3[ (1 -хлорокарбонилциклопентил) - [4- (4-флуорофенокси) -бензенсулфонил] амино} пропионат се концентрира под вакуум до масло.
IH NMR (CDC13) δ 7,84-7,87 (m, 2Н), 6,97-7,12 (m, 6Н),4,10 (q, J=7,2Hz, 2H),3,553,59 (m,2H), 2,68-2,72 (m,2H), 2,47-2.53 (m,2H), 1,95-2,02 (m,2H), 1,71-1,76 (m, 4H),
1,24 (t, J= 7,2Hz, 3H).
G) Етилов 3-[[4-(4-флуорофенокси) бензенсулфонил ] -(1 -хидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионат
Разтвор на 1,37 g (19,7 mmol, 1,3 екв.) сух пиридин при 0°С се обработва с 5,8 ml (45 mmol, 3,0 екв.) триметилсилилхлорид, което причинява утаяване на твърдо бяло вещество и се оставя да се затопли до стайна температура за една нощ. Тази смес се охлажда до 0°С и се обработва с разтвор на 7,54 g (15,1 mmol) етилов 3- [ (1 -хлорокарбонилциклопентил) - [4- (4флуорофенокси) бензенсулфонил] амино}пропионат в 73 ml дихлорометан, приготвен както е описано по-горе без изолиране, което предизвиква екзотермна реакция до 8°С. Тази смес се разбърква при 0°С в продължение на 30 min и при стайна температура в продължение на 1 h, преди да се обработи с 50 ml 2N водна солна киселина и се разбърква при стайна температура 1 h. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан и обединените органични фази се промиват с 2N водна солна киселина (2 х 50 ml) и вода (50 ml). Този разтвор на етилов 3-[[4(4-флуорофенокси) -бензенсулфонил] - (1 -хидроксикарбамоилциклопентил) амино] -пропионат в дихлорометан се използва за получаване на 3- [ [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] - (1 хидроксикарбамоил циклопентил) амино] пропионовата киселина без изолиране. Аликвотната част се концентрира до пяна.
Ή NMR (DMSO-d6) δ 10,37 (s, IH), 8,76 (s, IH), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H),
7,14-7,20 (m, 2H), 7,01-7,05 (m, 2H), 3,99 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,42-3,47 (m, 2H), 2,62-2,67 (m, 2H), 2,16-2,23 (m, 2H), 1,77-1,85 (m, 2H),
1,43-1,52 (m, 4H), 1,13 (t, J-7,1 Hz, 3H).
Получен по подобен начин разтвор се концентрира под вакуум до 6,71 g (89%) ети лов 3- [ [4-(4-флуорофенокси)-бензенсулфонил] (1 -хидроксикарбамоилциклопентил) амино] -пропионат като твърда суха пяна.
Н) 3- [ [4-(4-флуорофенокси) бензенсулфонил] - (1 -хидроксикарбамоилциклопентил) амино] пропионова киселина
Разтвор от 7,48 g (15,1 mmol) етилов 3[ [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] - (1 хидроксикарбамоилциклопентил) амино] пропионат в дихлорометан се концентрира чрез ротационно изпаряване с прибавяне на 75 ml толуен. Този разтвор се обработва със 75 ml вода, охладена до 0°С и се обработва с 6,05 g (151 mmol, 10 екв.) натриев хидроксид на пелети, в продължение на 10 min при силно разбъркване. Тази смес се разбърква 15 min при 0°С и се затопля до стайна температура за около 1 h. Водната фаза се отделя, разрежда се със 7,5 ml тетрахидрофуран, охлажда се до 0°С и се обработва с 33 ml 6N водна солна киселина в продължение на 20 min. Тази смес се разбърква със 75 ml етилацетат при 0°С до стайна температура и етилацетатът се отделя и се промива с вода. Етилацетатният разтвор се обработва бавно със 150 ml хексан при стайна температура, което предизвиква утаяване на твърдо вещество, и се разбърква една нощ. След филтриране се получава 5,01 g 3- [ [4-(4флуорофенокси) бензенсулфонил] - (1 -хидроксикарбамоилциклопентил) амино] пропионова киселина като бяло твърдо вещество (71% добив от 1 -{(2-етоксикарбонилетил) - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] амино}цикл опентан карбоксилна киселина).
Ή NMR (DMSO-d6) δ 12,32 (s, IH),
10,43 (s, IH), 8,80 (s, IH), 7,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,08 (d, J=8,9 Hz, 2H), 3,44-3,49 (m, 2H), 2,61-2,66 (m, 2H), 2,24-2,29 (m, 2H), 1,86-1,90 (m, 2H), 1,54-1,55 (m, 4H). Т.т. 162,9-163,5°C (разп.).
Пример 2. 3-[ [4-(4-флуорофенокси) бензенсулфонил] - (4-хидроксикарбамоилтетрахидропиран-4-ил) амино] пропионова киселина
А) Бензилов 4-[М-(дифенилметилен)амино] -тетрахидропиран-4-карбоксилат
Към суспензия от натриев хидрид (6,56 g, 0,164 mol) в етиленгликолдиметилов етер (150 ml) се прибавя при 0°С, на капки, чрез фуния за прибавяне, разтвор от бензилов N(дифенилметилен)глицинат (0,07398 mol) в етиленгликолдиметилов етер (50 ml). След това, разтвор на 2-бромоетилов етер (23,21 g,
0,090 mol) в етиленгликолдиметилов етер (50 ml) се прибавя на порции по 10 ml за приблизително 5 min към разтвора на етиленгликолдиметилов етер. Ледената баня се отстранява и реакционната смес се разбърква 16 h при стайна температура. Сместа се разрежда с диетилов етер и се промива с вода. Водният слой се екстрахира с диетилов етер. Обединените органични екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират, като се получава суров продукт. След хроматография върху силикагел, като се елуира първо с 4 1 5%-ен етилацетат/хексан, последвано от 4 1 10%-ен етилацетат/хексан се получава бензилов-4-fN(дифенилметилен) амино] тетрахидропиран-4карбоксилат като бистро, жълто масло.
B) Бензилов 4-аминотетрахидропиран-4карбоксилат
Към разтвор на бензилов 4- [М-(дифенилметилен) амино] тетрахидропиран-4-карбоксилат (16,0 g, 0,047 mol) в диетилов етер (120 ml) се прибавя 1М воден разтвор на солна киселина (100 ml). Сместа се разбърква 16 h енергично, при стайна температура. Слоевете се разделят и водният слой се промива с диетилов етер. Водният слой се довежда до pH 10 с разреден воден разтвор на амониев хидроксид и се екстрахира с дихлорометан. Органичните екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират, като се получава бензилов 4-аминотетрахидропиран-4-карбоксилат.
C) Бензилов 4-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино]тетрахидропиран-4-карбоксилат
Към разтвор на бензилов 4-аминотетрахидропиран-4-карбоксилат (0,0404 mol) в Ν,Νдиметилформамид (40 ml) се прибавя триетиламин (5,94 ml, 0,043 mol). На порции, към горния разтвор се прибавя твърд 4-(4-флуорофенокси) бензенсулфонилхлорид (12,165 g, 0,0424 mol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h и по-голямата част от разтворителя се отстранява чрез изпаряване под вакуум. Остатъкът се разпределя между наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и дихлорометан. Водният слой се отделя и се екстрахира с дихлорометан. Обединените органични слоеве се разделят и се екстрахират с дихлорометан. Обединените органични слоеве се промиват с разтвор на натриев хлорид и се сушат над натри ев сулфат. След изпаряване на разтворителя под вакуум се получава суров бензилов 4- [4(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино] тетрахидропиран-4-карбоксилат. Флашхроматография върху силикагел, при елуиране с 25% етилацетат/хексан, последвано от 50% етилацетат/ хексан дава бензилов 4- [4- (4-флуорофенокси) -бензенсулфониламино] тетрахидропиран4-карбоксилат.
D) Бензилов 4-{ (2-етоксикарбонилвинил)[4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил ] амино}тетрахидропиран-4-карбоксилат
Разтвор на (53,2 mmol) от продукта от предишния етап и 10,8 ml (106 mmol, 2 екв.) етилпропиолат в 200 ml сух тетрахидрофуран при 1°С се обработва с 53,2 ml (53,2 mmol, 1 екв.) разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран (1М) в течение на 45 min. Полученият разтвор се оставя да се затопли бавно до стайна температура и се разбърква една нощ. Тетрахидрофуранът се замества с толуен под намалено налягане и толуеновият разтвор се промива с вода и разтвор на натриев хлорид, разрежда се до 600 ml с толуен, разбърква се с 90 g силикагел в продължение на 3 h, филтрира се и се концентрира до съединението съгласно заглавието.
E) 4-{(2-етоксикарбонилетил)-[4-(4-флуорофенокси) -бензенсулфонил] амино}тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина
Разтвор на (4,4 mmol) от продукта от етап D в 25 ml етанол се обработва с 2,5 g 50% намокрен с вода 10% паладий върху въглен катализатор и се разклаща под 53 psi от водород в продължение на 21 h. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива с етанол (4 х 25 ml). Филтратът и промивната течност се обединяват и се концентрират под вакуум до суров продукт.
F) Етилов 3-{(4-хлорокарбонилтетрахидропиран-4-ил) - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] амино}пропионат
Разтвор на (15,1 mmol) от продукта от етап Е в 73 ml дихлорометан се обработва с
1,4 ml (17 mmol, 1,1 екв.) оксалилхлорид и 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 екв.) диметилформамид при стайна температура, което причинява известно отделяне на мехурчета и се разбърква една нощ. Полученият разтвор на съединението съгласно заглавието се използва в следващия етап без изолиране.
G) Етилов 3-[ (4-(4-флуорофенокси) бен зенсулфонил] - (4-хидроксикарбамоилтетрахидропиран-4-ил) амино] пропионат
Разтвор на (19,7 mmol, 1,3 екв.) хидроксиламин хидрохлорид в 9,2 ml (114 mmol,
7,5 екв.) сух пиридин при 0°С се обработва с
5,8 ml (45 mmol, 3,0 екв.) триметилсилилхлорид, което предизвиква утаяване на бяло твърдо вещество. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура за една нощ. След това тази смес се охлажда до 0°С и се обработва с разтвор от (15,1 mmol) от продукта от етап F в 73 ml дихлорометан, което предизвиква екзотермна реакция до около 8°С. Тази смес се разбърква 30 min при 0°С и при стайна температура в продължение на около 1 h. След това реакционната смес се обработва с 50 ml 2N воден разтвор на солна киселина и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан и обединените органични фази се промиват с 2N водна солна киселина (2 х 50 ml) и вода (50 ml). Този разтвор на съединението съгласно заглавието в дихлорометан се използва в следващия етап.
Н) 3-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил] - (4-хидроксикарбамоилтетрахидропиран-4ил)амино] пропионова киселина
Разтвор на (15,1 mmol) от продукта от етап G в дихлорометан се концентрира чрез ротационен изпарител с прибавяне на 75 ml толуен. Този разтвор се обработва със 75 ml вода, охлажда се до 0°С и се обработва с 6,05 g (151 mmol, 10 екв.) натриев хидроксид на пелети, в продължение на 10 min при силно разбъркване. Тази смес се разбърква 15 min при 0°С и се затопля до стайна температура за около 1 h. Водната фаза се отделя, разрежда се със 7,5 ml тетрахидрофуран, охлажда се до 0°С и се обработва с 33 ml 6N водна солна киселина за около 20 min. Тази смес се разбърква със 75 ml етилацетат при 0°С до стайна температура и етилацетатната фаза се отделя и се промива с вода. Етилацетатният разтвор се концентрира, като се получава съединението съгласно заглавието.
Пример 3. 3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил ] - (З-хидроксикарбамоил-8-окса-бицикло [3.2.1] окт-3-ил) -амино] -пропионова киселина
А) Бензилов 3- (бензхидрилиденамино) 8-оксабицикло [3.2.1 ] октан-3-карбоксилат
Към суспензия от натриев хидрид (0,41 g, 17,1 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (50 ml) при 0°С се прибавя на капки разтвор на бензилов N-дифенилметиленглицинат (7,8 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (50 ml). След разбъркване 30 min при стайна температура се прибавя на капки разтвор от цис-2,5-бис(хидроксиметил) тетрахидрофуран дитозилат (4,1 g,
9,3 mmol) (получен по литературни методи, както тези описани в JOC. 47, 2429-2435 (1982)) в Ν,Ν-диметилформамид (50 ml). Реакционната смес се нагрява постепенно до 100°С в маслена баня и се разбърква при тази температура една нощ. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се разбърква във вода и се екстрахира два пъти с диетилов етер. Обединените органични екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират до суровия продукт.
B) Хидрохлорид на бензилов З-амино-8оксабицикло [3.2.1] октан-3-карбоксилат
Двуфазна смес от бензилов 3-(бензхидрилиденамино) -8-оксабицикло [3.2.1 ] октан-3карбоксилат (3,9 mmol) във воден 1N разтвор на солна киселина (100 ml) и диетилов етер (100 ml) се разбърква при стайна температура една нощ. Водният разтвор се концентрира, като се получава съединението съгласно заглавието.
C) Бензилов 3-екзо- [4- (4-флуорофенокси) -бензенсулфониламино] -8-оксабицикло [3.2.1 ] -октан-3-карбоксилат
Разтвор на хидрохлорид на бензилови З-амино-8-оксабицикло [3.2.1] октан-3-карбоксилат (2,9 mmol), 4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонилхлорид (923 mg, 3,2 mmol) и триетиламин (0,9 ml, 6,5 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (45 ml) се разбърква при стайна температура една нощ. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се смесва в наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След двукратно екстрахиране с метиленхлорид, обединените органични слоеве се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират до кафяво масло. Съединението съгласно заглавието се изолира чрез хроматография върху силикагел, като за елуент се използва 1 % метанол в метиленхлорид.
D) Бензилов 3-{(2-етоксикарбонилвинил)[4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] амино}8-окса-бицикло [3.2.1 ] октан-3-карбоксилат
Разтвор на (53,2 mmol) от продукта от предходния етап и 10,8 ml (106 mmol, 2 екв.) етилпропиолат в 200 ml сух тетрахидрофуран при 1°С се обработва с 53,2 ml (53,2 mmol, 1 екв.) разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран (1М) за около 45 min. Полученият разтвор се оставя да се затопли бавно до стайна температура и се разбърква една нощ. Тетрахидрофуранът се замества с толуен под намалено налягане и толуеновият разтвор се промива с вода и разтвор на натриев хлорид, разрежда се до 600 ml с толуен, разбърква се с 90 g силикагел в продължение на 3 h, филтрира се и се концентрира до съединението съгласно заглавието.
E) 3-{ (2-етоксикарбонилетил) - [4- (4-флуорофенокси) -бензенсулфонил] амино}-8-окса-бицикло [3.2.1] октан-3-карбоксилна киселина
Разтвор на (4,4 mmol) от продукта от етап D в 25 ml етанол се обработва с 2,5 g 50%-ен намокрен с вода катализатор 10% паладий върху въглен и се разклаща под 53 psi водород в продължение на 48 h. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива с етанол (4 х 25 ml). Филтратът и промивната течност се обединяват и се концентрират под вакуум до суров продукт.
F) Етилов 3-{(3-хлорокарбонил-8-оксабицикло [3.2.1] окт-3-ил) - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}пропионат
Разтвор на (15,1 mmol) от продукта от етап Е в 73 ml дихлорометан се обработва с
1.4 ml (17 mmol, 1,1 екв.) оксалилхлорид и 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 екв.) диметилформамид при стайна температура, което причинява известно отделяне на мехурчета, и се разбърква една нощ. Полученият разтвор на съединението съгласно заглавието се използва в следващия етап без изолиране.
G) Етилов 3-[ [4-(4-флуорофенокси) бензенсулфонил] - (З-хидроксикарбамоил-8-оксабицикло [3.2.1] окт-3-ил) амино] -пропионат
Разтвор на (19,7 mmol, 1,3 екв.) хидроксиламин хидрохлорид в 9,2 ml (114 mmol,
7.5 екв.) сух пиридин при 0°С се обработва с
5,8 ml (45 mmol, 3,0 екв.) триметилсилилхлорид, което предизвиква утаяване на бяло твърдо вещество. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура за една нощ. След това сместа се охлажда до 0°С и се обработва с разтвор на (15,1 mmol) от продукта от етап F в 73 ml дихлорометан, което предизвиква ек зотермна реакция до около 8°С. Тази смес се разбърква при 0°С 30 min и при стайна температура за около 1 h. След това реакционната смес се обработва с 50 ml 2N водна солна киселина и се разбърква 1 h при стайна температура. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан и обединените органични фази се промиват с 2N водна солна киселина (2 х 50 ml) и вода (50 ml). Този разтвор на съединението съгласно заглавието в дихлорометан се използва в следващия етап.
Н) 3-[ [4-(4-флуорофенокси) бензенсулфонил] - (З-хидроксикарбамоил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амино] -пропионова киселина
Разтвор на (15,1 mmol) от продукта от етап G в дихлорометан се концентрира чрез изпаряване на ротационен изпарител с прибавяне на 75 ml толуен. Този разтвор се обработва със 75 ml вода, охлажда се до 0°С и се обработва с 6,05 g (151 mmol, 10 екв.) натриев хидроксид на пелети, в течение на 10 min при силно разбъркване. Тази смес се разбърква 15 min при 0°С и се затопля до стайна температура за около 1 h. Водната фаза се отделя, разрежда се със 7,5 ml тетрахидрофуран, охлажда се до 0°С и се обработва с 33 ml 6N водна солна киселина в течение на 20 min. Тази смес се разбърква със 75 ml етилацетат при 0°С до стайна температура и етилацетатната фаза се отделя и се промива с вода. Етилацетатният разтвор се концентрира, като се получава съединението съгласно заглавието.
Пример 4. Хидроксиамид на 3-екзо-[4(4-флуорофенокси) -бензенсулфонил метил ] -8оксабицикло- [3.2.1 ] -октан-3-карбоксилната киселина
А) Диетилов 8-оксабицикло [3.2.1 ]октан3,3-дикарбоксилат
Натриев хидрид (2,28 g, 95 mmol) се прибавя на порции към разбъркван разтвор на диетилмалонат (15 ml, 99 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (400 ml). Сместа се разбърква 45 min, за което време отделянето на водород е завършено. След това, на капки се прибавя разтвор на цис-2,5-бис(хидроксиметил)тетрахидрофуран дитозилат (19,0 g, 43 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (400 ml). Сместа се нагрява на маслена баня при 140°С една нощ. След охлаждане до стайна температура, реакцията се спира с прибавяне на наситен воден разтвор на амониев хлорид и се концентрира под вакуум. Оставащото масло се поема с вода и се екстрахира с диетилов етер. Органичният екстракт се промива с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира до масло.
B) Етилов З-екзо-хидроксиметил-8-оксабицикло [3.2.1] октан-3-карбоксилат
Към разтвор на диетилов естер на 8-оксабицикло [3.2.1 ] октан-3,3-дикарбоксилна киселина (30 mmol) в толуен (80 ml) при -40°С на капки се прибавя 1,2 М разтвор на диизобутилалуминиев хидрид в толуен (75 mmol). Сместа се оставя да се затопли до 0°С, докато се разбърква за период от 3 h. След това се охлажда до -15°С и се прибавя бавно етанол (8 ml), като се поддържа тази температура. След разбъркване при -15°С 1 h, се прибавя натриев борохидрид (1,1 g, 30 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура една нощ и реакцията се спира чрез прибавяне на капки наситен воден разтвор на натриев сулфат. Прибавя се етилацетат и след разбъркване 20 min неразтворените вещества се отстраняват чрез филтриране през Celite®. Филтратът се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, като се получава съединението съгласно заглавието като бистро масло.
C) З-екзо-хидроксиметил-8-оксабицикло [3.2.1 ] октан-3-карбоксилна киселина
Литиев хидроксид хидрат (59,5 mmol) се прибавя към разтвор на етилов 3-екзо-хидроксиметил-8-оксабицикло [3.2.1 ] октан-3-карбоксилат (23,8 mmol) в смес от метанол (25 ml), тетрахидрофуран (25 ml) и вода (2,5 ml). Сместа се нагрява под обратен хладник една нощ, охлажда се и реакцията се спира чрез прибавяне на йонообменна смола Amberlite IR-120®. След разбъркване 20 min смолата се отстранява чрез филтриране и промиване с тетрахидрофуран. След изпаряване на разтворителите и стриване на остатъка с диетилов етер се получава съединението съгласно заглавието.
D) 3’,8-диоксаспиро[бицикло[3.2.1] ок тан-3,1 ’-циклобутан] -2’-он
Бензенсулфонилхлорид (13,5 mmol) се прибавя на капки към разтвор на 3-екзо-хидроксиметил-8-оксабицикло [3.2.1] октан-3-карбоксилна киселина (12,3 mmol), триетиламин (24,7 mmol) и 4-диметиламинопиридин (2,5 mmol) в метиленхлорид (50 ml) при 0°С. Сместа се разбърква при 0°С 1 h, разрежда се с метиленхлорид и се промива с воден разтвор на 1N солна кисели на, наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и разтвор на натриев хлорид. След сушене над магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява, като се получава съединението съгласно заглавието.
E) 3-екзо- [4-(4-флуорофенокси)фенилсулфанилметил] -8-оксабицикло [3.2.1 ] октан-3карбоксилна киселина
Разтвор на 4-(4-флуорофенокси)тиофенол (10 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml) се прибавя на капки към суспензия от натриев хидрид (11,3 mmol) в тетрахидрофуран (20 ml) при -10°С. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура, докато се разбърква в продължение на 30 min. След охлаждане отново до -10°С се прибавя на капки разтвор на 3’,8диоксаспиро [бицикло [3.2.1 ] октан-3,1 ’-циклобутан] -2’-он (10 mmol) втетрахидрофуран (20 ml). Охлаждащата баня се отстранява и разбъркването продължава при стайна температура 2 h, след което реакцията в сместа се спира с воден разтвор на 1N солна киселина и се екстрахира двукратно с метиленхлорид. Обединените органични екстракти се промиват с вода и разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират до твърдо вещество.
F) 3-[4-(4-флуорофенокси)фенилсулфанилметил] -8-окса-бицикло [3.2.1 ] октан-3-карбонилхлорид
Разтвор на (15,1 mmol) от продукта от етап Е в 73 ml дихлорометан се обработва с
1.4 ml (17 mmol, 1,1 екв.) оксалилхлорид и 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 екв.) диметилформамид при стайна температура, което предизвиква известно отделяне на мехурчета и се разбърква една нощ. Полученият разтвор на съединението съгласно заглавието се използва в следващия етап без изолиране.
G) Хидроксиамид на 3-[4-(4-флуорофенокси) -фенилсулфанилметил ] -8-окса-бицикло [3.2.1 ] октан-3-карбоксилната киселина
Разтвор на (19,7 mmol, 1,3 екв.) хидроксиламин хидрохлорид в 9,2 ml (114 mmol,
7.5 екв.) сух пиридин при 0°С се обработва с
5,8 ml (45 mmol, 3,0 екв.) триметилсилилхлорид, което предизвиква утаяване на твърдо вещество. Сместа се оставя една нощ да се затопли до стайна температура. След това сместа се охлажда до 0°С и се обработва с разтвор на (15,1 mmol) от продукта от етап F в 73 ml дихлорометан, като предизвиква екзотермна ре акция до около 8°С. Тази смес се разбърква 30 min при 0°С и при стайна температура за около 1 h. След това реакционната смес се обработва с 50 ml 2N водна солна киселина и се разбърква 1 h при стайна температура. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан и обединените органични фази се промиват с 2N водна солна киселина (2 х 50 ml) и вода (50 ml). След това органичната фаза се концентрира и се получава съединението съгласно заглавието.
Н) Хидроксиамид на 3- [4- (4-флуорофенокси) -бензенсулфонилметил] -8-окса-бицикло [3.2.1 ] октан-3-карбоксилна киселина
Към разтвор на продукта от предходния етап (3,63 mmol) в смес от вода (30 ml), метанол (40 ml) и тетрахидрофуран (12 ml) се прибавя Oxon® (8,63 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура една нощ, разрежда се с вода и се екстрахира двукратно с етилацетат. Обединените органични екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират, като се получава съединението съгласно заглавието.
Пример 5. Хидроксиамид на 4- [4-(4-флуорофенокси) -бензенсулфониламино] тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина
А) Бензилов естер на 4-[М-(дифенилметилен) амино] -тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина
Към суспензия от натриев хидрид (6,56 g, 0,164 mol) в етиленгликолдиметилов етер (150 ml) при 0°С се прибавя разтвор на бензилов N(дифенилметилен)глицинат (0,07398 mol) в етиленгликолдиметилов етер (50 ml) на капки, през фуния за прибавяне. След това към разтвора в етиленгликолдиметилов етер се прибавя разтвор на 2-бромоетилов етер (23,21 g, 0,090 mol) в етиленгликолдиметилов етер (50 ml), на порции по 10 ml за приблизително 5 min. Ледената баня се отстранява и реакционната смес се разбърква при стайна температура 16 h. Сместа се разрежда с диетилов етер и се промива с вода. Водният слой се екстрахира с диетилов етер. Обединените органични екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират, като се получава суров продукт. Хроматография върху силикагел, като се елуира първо с 4 1 5% етилацетат/хексан, последван от 4 1 10%ен етилацетат/хексан дава бензилов 4-[14-(ди фенил метил ен) амино] тетрахидропиран-4-карбоксилат като бистро жълто масло.
B) Бензилов 4-аминотетрахидрофуран-4карбоксилат
Към разтвор на бензилов 4-[М-(дифенилметилен) -амино] тетрахидропиран-4-карбоксилат (16,0 g, 0,047 mol) в диетилов етер (120 ml) се прибавя 1М воден разтвор на if. на киселина (100 ml). Сместа се разбърква енергично при стайна температура 16 h. Слоевете се разделят и водният слой се промива с диетилов етер. Водният слой се довежда до pH 10 с разреден разтвор на амониев хидроксид и се екстрахира с дихлорометан. Органичният екстракт се суши над натриев сулфат и се концентрира, като се получава бензилов 4-аминотетрахидропиран-4-карбоксилат.
C) Бензилов 4-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино]тетрахидропиран-4-карбоксилат
Към разтвор на бензилов 4-аминотетрахидропиран-4-карбоксилат (0,0404 mol) в Ν,Νдиметилформамид (40 ml) се прибавя триетиламин (5,94 ml, 0,043 mol). Към горния разтвор на порции се прибавя твърд 4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонилхлорид (12,165 g, 0,0424 mol). Получената смес се разбърква при стайна температура 16 h и след това по-голямата част от разтворителя се отстранява чрез изпаряване под вакуум. Остатъкът се разпределя между наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и дихлорометан. Водният слой се отделя и се екстрахира с дихлорометан. Обединените органични слоеве се промиват с разтвор на натриев хлорид и се сушат над натриев сулфат. Изпаряване на разтворителя под вакуум дава суров бензилов 4-[4-(4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] тетрахидропиран-4-карбоксилат. След флаш хроматография върху силикагел, като се елуира с 25% етилацетат/хексан, последван от 50% етилацетат/ хексан, се получава бензиновият 4-[4-(4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] тетрахидропиран-4-карбоксилат.
D) Бензилов 4-{(2-етоксикарбонилвинил)[4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] амино}тетрахидропиран-4-карбоксилат
Разтвор на (53,2 mmol) от продукта от предходния етап и 10,8 ml (106 mmol, 2 екв.) етилпропиолат в 200 ml сух тетрахидрофуран при 1°С се обработва с 53,2 ml (53,2 mmol, 1 екв.) разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тет15 рахидрофуран (1М) за около 45 min. Полученият разтвор се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква една нощ. Тетрахидрофуранът се замества с толуен под намалено налягане и толуеновият разтвор се промива с вода и разтвор на натриев хлорид, разрежда се до 600 ml с толуен, разбърква се с 90 g силикагел в продължение на 3 h, филтрира се и се концентрира, като се получава съединението съгласно заглавието.
E) 4- [4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино] -тетрахидропиран-4-карбонилхлорид
Разтвор на 4,40 kg (11,13 mol) 4-(4-(4флуорофенокси) -бензенсулфониламино] тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина в 40 1 дихлорометан се обработва с 19 ml диметилформамид и 1,075 1 (12,32 mol, 1,1 екв.) оксалилхлорид при стайна температура и се разбърква 16 h. Полученият разтвор на съединението съгласно заглавието се използва в етап F без изолиране.
F) Хидроксиамид на 4- [4- (4-флуорофенокси) -бензенсулфониламино] тетрахидропиран4-карбоксилна киселина
Разтвор на 1,160 kg (16,69 mol, 1,5 екв.) хидроксиламин хидрохлорид в 6,8 1 (84,08 mol, 7,5 екв.) пиридин при 0°С до 10°С се обработва с 2,8 1 (22,06 mol, 2,0 екв.) триметилсилил хлорид, което предизвиква утаяването на бели твърди вещества. Тази смес се разбърква в продължение на 4 h при 0 до 2°С преди обработка с разтвор на продукта от етап Е в дихлорометан, което предизвиква екзотермична реакция. Реакционната смес се разбърква 1 h при 0 до 2°С и след това 1,5 h при 20°С. След това реакционната смес се обработва със 132 1 2N водна солна киселина и се разбърква при стайна температура 1 h. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 100 1) и обединените органични фази се промиват с вода (2 х 130 1) и се концентрират до 17 1. Получената суспензия се разбърква 3 h при 0°С и се филтрира, като се получават 4,068 kg (89%) от съединението съгласно заглавието като белезникаво твърдо вещество.
Патентни претенции
1. Метод за получаване на съединение с

Claims (7)

1. Метод за получаване на съединение с
Q е (С,-С6) алкил, (С6-С10) арил, (С2С9) хетероарил, (С6-С10) арилокси (С]-С6) алкил, (С6-С10) арилокси (С6-С10) арил, (С6-С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (C-CJ алкил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил, (С6С10) арил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (Cj-C6) алкил, (С6-С|0) арил (С6-С10) арил (С6С|0) арил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (СрС^ алкил, (С2-С9) хетероарил (С6-С|0) арил, (С2-С9) хетероарил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С,С6) алкокси (С,-С6) алкил, (С6-С10) арил (С,С6) алкокси (С6-С|0) арил, (С6-С|0) арил (CjС6) алкокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарилокси (С(-С6) алкил, (С2-С9) хетероарилокси (С6-С10) арил, (С2-С9) хетероарилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С^ С6) алкокси (С,-С6) алкил, (С2-С9) хетероарил (Cj-C6) алкокси (С6-С|0) арил или (С2-С9) хетероарил (С,-С6) алкокси (С2-С9) хетероарил;
при което всеки от радикалите (С6-С10) арил или (С2-С9) хетероарил на горните (С6С10) арил, (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арилокси (Ct-C6) алкил, (С6-С10) арилокси (С6С10) арил, (С6-С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С,-С6) алкил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил, (С6-С10) арил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С6-С|0) арил (Ц-С,.) алкил, (С6-С10) арил (С6-С|0) арил (С6-С|0) арил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С,-С6) алкил, (С2-С9) хетероарил (С6-С10) арил, (С2-С9) хетероарил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С6С10) алкокси (C,-C6) алкил, (С6-С10) арил (CjС6) алкокси (С6-С10) арил, (С6-С10) арил (С,С6) алкокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарилокси (С,-С6) алкил, (С2-С9) хетероарилокси (С6-С10) арил, (С2-С9) хетероарилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С^ С6) алкокси (С,-С6) алкил, (С2-С9) хетероарил (С[-С6) алкокси (С6-С10) арил или (С2-С9) хетероарил (С1-Сб) алкокси (С2-С9) хетероарил е в даден случай заместен върху някой от въглеродните атоми на пръстена, способен да образува допълнителна връзка, с един или повече заместители за пръстен, независимо избрани от флуоро, хлоро, бромо, (С,-С6) алкил, (С,-С6) алкокси, перфлуоро (C,-C3) алкил, перфлуоро (С,-С3) алкокси и (С6-С10) арилокси;
R1 е водород, (С,-С6) алкил, (С6-С10) арил (С]-С6) алкил, (С2-С9) хетероарил (С216
С6) алкил или група с формула $
<--(СН2)п---С—OR4 в която R2 и R3 са независимо водород, 5 (С[-С6) алкил или R2 и R3, взети заедно, образуват три до седем атомен циклоалкилов пръстен, пиран-4-илов пръстен или бициклопръстен с формула в която звездичката означава въглероден атом, общ за R2 и R3; и 15
R4 е (С,-С6) алкил;
η е цяло число от едно до шест; който метод се състои във:
a) взаимодействие на хидроксиламин или негова сол, с ((С|-С6)алкил)3силилхалогенид, 20 за предпочитане триметилсилилхлорид, в присъствие на първа основа, като се получава in situ ((С,-С6) алкил)Зсилилиран хидроксиламин,
b) взаимодействие на този in situ ((Ct-
С6) алкил) 3-силилиран хидроксиламин със съеди- 25 нение с формула в която R2, R3, Z и Q са дефинирани погоре, с втора основа, като се получава съединение с формула
R8 О в която R7 е ((С1-С6)алкил)3-81-, и R8 е водород или ((С]-С6) алкил) 3-Si- и
с) хидролиза на съединение с формула VI с киселина.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че първата основа е пиридин, 2,6-лутидин или диизопропилетиламин.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че първата основа е пиридин.
4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че ((С(-С6) алкил) 3 силилхалогенидът е триметилсилилхлорид.
5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че втората основа е пиридин, 2,6-лутидин или диизопропилетиламин.
6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че втората основа е пиридин.
7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителят е пири
BG103319A 1998-04-10 1999-04-09 Метод за получаване на хидроксамови киселини BG64154B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8136598P 1998-04-10 1998-04-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103319A BG103319A (bg) 2001-08-31
BG64154B1 true BG64154B1 (bg) 2004-02-27

Family

ID=22163686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103319A BG64154B1 (bg) 1998-04-10 1999-04-09 Метод за получаване на хидроксамови киселини

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6288246B1 (bg)
EP (1) EP0949244A3 (bg)
JP (1) JPH11343277A (bg)
KR (1) KR100329902B1 (bg)
CN (1) CN1232023A (bg)
AP (1) AP1203A (bg)
AR (1) AR018180A1 (bg)
AU (1) AU747629B2 (bg)
BG (1) BG64154B1 (bg)
BR (1) BR9901089A (bg)
CA (1) CA2268680A1 (bg)
CO (1) CO5070713A1 (bg)
DZ (1) DZ2757A1 (bg)
EA (1) EA002777B1 (bg)
EG (1) EG22263A (bg)
GT (1) GT199900046A (bg)
HR (1) HRP990105A2 (bg)
HU (1) HUP9901041A3 (bg)
ID (1) ID23337A (bg)
IL (1) IL129328A0 (bg)
IN (1) IN192342B (bg)
IS (1) IS5019A (bg)
MA (1) MA24831A1 (bg)
NO (1) NO991672L (bg)
NZ (1) NZ335104A (bg)
OA (1) OA11031A (bg)
PA (1) PA8469301A1 (bg)
PE (1) PE20000418A1 (bg)
PL (1) PL332450A1 (bg)
SG (1) SG125880A1 (bg)
SK (1) SK43699A3 (bg)
TN (1) TNSN99052A1 (bg)
TR (1) TR199900755A2 (bg)
TW (1) TW448147B (bg)
UA (1) UA57750C2 (bg)
UY (1) UY25460A1 (bg)
YU (1) YU18199A (bg)
ZA (1) ZA992631B (bg)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2004106319A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of 4-[4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxyamide
AU2003264355A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-29 Basf Aktiengesellschaft Process for production of o-substituted hydroxylamines
CA2933174A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Brita Lp Filter assembly for filter as you pour filtration
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA794723B (en) 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
GB9000725D0 (en) 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR20000068248A (ko) 1996-08-23 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
US6303636B1 (en) 1997-02-03 2001-10-16 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2299355C (en) 1997-08-08 2005-09-27 Pfizer Products Inc. Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
PT895988E (pt) 1997-08-08 2002-09-30 Pfizer Prod Inc Derivados do acido arilsulfonilamino-hidroxamico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990083051A (ko) 1999-11-25
AU747629B2 (en) 2002-05-16
BR9901089A (pt) 2000-05-30
AP9901503A0 (en) 1999-06-30
IL129328A0 (en) 2000-02-17
EP0949244A2 (en) 1999-10-13
UA57750C2 (uk) 2003-07-15
HUP9901041A3 (en) 2003-02-28
EG22263A (en) 2002-11-30
PA8469301A1 (es) 2000-09-29
AU2369099A (en) 1999-10-21
AR018180A1 (es) 2001-10-31
TW448147B (en) 2001-08-01
KR100329902B1 (ko) 2002-03-22
SG125880A1 (en) 2006-10-30
EA002777B1 (ru) 2002-08-29
OA11031A (en) 2002-02-07
TNSN99052A1 (fr) 2005-11-10
EP0949244A3 (en) 2001-05-30
CO5070713A1 (es) 2001-08-28
YU18199A (sh) 2002-11-15
US6288246B1 (en) 2001-09-11
NZ335104A (en) 2000-10-27
TR199900755A3 (tr) 1999-11-22
ID23337A (id) 2000-04-05
MA24831A1 (fr) 1999-12-31
PE20000418A1 (es) 2000-05-23
GT199900046A (es) 2000-09-15
CN1232023A (zh) 1999-10-20
BG103319A (bg) 2001-08-31
NO991672L (no) 1999-10-11
HUP9901041A2 (hu) 2000-03-28
EA199900284A2 (ru) 1999-10-28
UY25460A1 (es) 1999-11-17
NO991672D0 (no) 1999-04-09
AP1203A (en) 2003-09-05
PL332450A1 (en) 1999-10-11
JPH11343277A (ja) 1999-12-14
EA199900284A3 (ru) 2000-04-24
ZA992631B (en) 2000-10-09
SK43699A3 (en) 2000-06-12
DZ2757A1 (fr) 2003-09-15
IN192342B (bg) 2004-04-10
IS5019A (is) 1999-10-11
TR199900755A2 (xx) 1999-11-22
HU9901041D0 (en) 1999-06-28
HRP990105A2 (en) 2000-02-29
CA2268680A1 (en) 1999-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64154B1 (bg) Метод за получаване на хидроксамови киселини
AP1095A (en) Process for alkylating hindered sulfonamides.
AP1155A (en) Process for preparing phenoxphenysulfonyl halides.
CZ122199A3 (cs) Způsob výroby hydroxamových kyselin
CZ20003735A3 (cs) Způsob alkylace bráněných sulfonamidů vhodných k přípravě inhibitorů matricové metaloproteinasy
MXPA00009903A (en) Process for alkylating hindered sulfonamides useful in the production of matrix metalloproteinase inhibitors