BG63697B1 - Нови дипептидни амидини и използването им като инхибитори на тромбин - Google Patents

Нови дипептидни амидини и използването им като инхибитори на тромбин Download PDF

Info

Publication number
BG63697B1
BG63697B1 BG101835A BG10183597A BG63697B1 BG 63697 B1 BG63697 B1 BG 63697B1 BG 101835 A BG101835 A BG 101835A BG 10183597 A BG10183597 A BG 10183597A BG 63697 B1 BG63697 B1 BG 63697B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
alkylene
group
phenyl
boc
Prior art date
Application number
BG101835A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101835A (bg
Inventor
Hans-Joachim Boehm
Hans HOEFFKEN
Wilfried Hornberger
Stefan Koser
Helmut Mack
Thomas Pfeiffer
Werner Seitz
Thomas Zierke
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of BG101835A publication Critical patent/BG101835A/bg
Publication of BG63697B1 publication Critical patent/BG63697B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията са приложими в медицината. Те имат формула, която А, В, D, R1 и R2 имат значенията, посочени в описанието. Новите съединения се получават чрез съединения с формула Н2NCH2G М, в която G и M имат значенията, посочени в описанието.

Description

Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до нови карбоциклени и хетероциклени амидини, до метод за получаването им и тяхното използване като инхибитори на тромбин.
Предшествуващо състояние на техниката
Тромбинът принадлежи към групата на серинпротеазите и играе главна роля като краен ензим в хода на коагулационната каскада. Както вътрешната, така и външната каскада на коагулация преминават през няколко етапа на формиране на тромбин от протромбин. Катализираното от тромбина превръщане на фибриногена във фибрин инициира коагулацията на кръвта и агрегация на тромбоцити, което от своя страна подсилва образуването на тромбин чрез свързване на тромбоцитния фактор 3 и на коагулационния фактор XIII, както и на цял ред от високоактивни медиатори.
формирането на тромбин, както и неговото действие са главни фактори при продукцията както на бели, артериални, така и на червени, венозни тромби и затова са потенциално ефективни точки за въздействие от страна на фармацевтично активни вещества. За разлика от хепарина инхибиторите на тромбин са в състояние независимо от другите налични фактори веднага да инхибират действието на свободния тромбин, както и на свързания в тромбоцити. Те са в състояние да предотвратят тромбоемболични състояния в акутна фаза след перкутанна транслуменална коронарна ангиопластия (РТСА) и лизис, както и да служат като антикоагуланти при екстракорпорална циркулация (при апарати сърце-бял дроб, при хемодиализа).
Известно е, че синтетични производни на аргинин влияят върху ензимната активност на тромбина, при което те влизат във взаимодействие с активния серинов остатък на тромбин протеазата. Пептиди на базата на Phe-Pro-Arg, в които N-крайната част на аминокиселината е в D-форма са се оказали особено подходящи за тази цел. Описано е, че D-Phe-Pro-Arg-изопропилестер е конкурентно-способен инхибитор на тромбина (С. Mattson и други, Folia Haematol, 109, 43-51, 1983).
Получаването на алдехидно производно в С-крайната част на аргинина води до повишаване на активността на инхибиране, така че са описани много алдехидни производни на аргинина, които да могат да свързват хидроксилната група на активния серин под формата на хемиацетал (ЕР-патенти с номера 185 390, 479 489, 526 877, 542 525; WO-патенти с номера 93/15756, 93/18060).
Активността на пептидни кетони, флуорирани алкилкетони, както и кетоестери, производни на борна киселина, на фосфорна киселина и амиди на α-кетокарбоновата киселина като инхибитори на тромбин също може да се обясни с това взаимодействие със серина (ЕР-патенти с номера 118280, 195212, 362002, 364344, 410411, 471651, 589741, 293881, 503203, 504064, 530167, както и WO-патенти 92/07869 и 94/08941).
B DE 31 08 810 и WO 93/11152 са описани дипептидни ωаминоалкилгуанидини.
Описаните от J. Oleksyszyn и съавтори в J. Med. Chem. 37, стр. 226 до 231 (1994) дипептидни 4-амидинофенилглицинфосфонат дифенилестери представляват необратими тромбин-инхибитори с незадоволителна селективност спрямо други серинпротеази.
В WO 94/29336 И. WO 9/23609 са описани бензиламидини като инхибитори на тромбин.
Техническа същност на изобретението
Обект на изобретението са съединения с формула I
А -- В -- NH -- С -- D
I, физиологично приемливи киселини и техни както и техни соли с стереоизомери, което съединение е избрано от тези е формули:
в която заместителите R и символите А и В имат следните значения:
R2 е Η-, (ц-д-алкил, фенил, фенил-С-|.д-алкилен, R18O-CH2-, R18CO-, R18O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH-CO-CO- (R18 = Hили Cj.д-алкил), CF3-CO- или C2F5-CO-,
А означава остатък c формула
r6
Па
в която заместителите имат следните значения:
m е 0 или 1, η е 2 или 3,
R3 е Н-, Ci 2-алкил, арил-С-|-4-алкилен, R19OOC-Ci_6алкилен (R19 е Н-, С-|_4-алкил, бензил), ΗΟβδ-Ο-ι .3-алкилен, Cj.7 алкил-ООС-, бензил-ООС-, или r20R21N-CO-7 при което r20 са еднакви или различни и означават Н-, С^-алкил, арил, арил-С-j _4-алкилен, R19ООС-С-| _4 алкилен, R1 9-NH-CO-Cj _4-алкилен, или R20 и R21 заедно могат да означават -(СН2)з-6'гРУпа>
R4 е Н-, С-|.-|2-алкил или арил-С-|_4-алкилен,
R5 е Н- или С-|_4-алкил,
R6 θ Сз-8-циклоалкил, при което алифатните пръстени могат да имат до 4 Ci-4-алкилни и/или СНзО-групи и една или повече метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2 тетралинил,1-инданил, 2-инданил, дибензосуберил, който може да бъде монозаместен при единия или двата ароматни пръстена, дифенилметил, който може да бъде монозаместен при единия или двата ароматни пръстена, дициклохексилметил, фенил-С(СНз)2С-| _4-алкил-С=С-, R22O-C(R23R24)-, където R22 е Н- или С4-4алкил, R23 и R24 е Н-, Сч-4-алкил, НО-С4 .3-алкилем или фенил, фенил, който може да бъде заместен с до 3 еднакви или различни остатъци от групата на Сч-4-алкил, -CF3, С-| .4-алкокси, F- или CI-, r25r26qh-, където R25 е C-i.g-алкил и R26 е Н- или С4 .θ-алкил,
R7 е Н-, Сч-12'алкил> С-] .20‘алкил'СО-, R1 9ООС-Сч .4-алкилен, R1 9ООС-С-| .4-алкилен-СО-, R20R21 N-CO-, HO3S-C4-4-алкилен- или ацилен остатък от природна или синтетична холева киселина,
R8 θ С3-8 -циклоалкил, при което алифатните пръстени могат да имат до 4 С-| .4-алкилни и. или СНзО-групи и една или повече метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетралинил, 1-инданил, 2-инданил, дибензосуберил, който може да бъде монозаместен при единия или двата ароматни пръстена, дифенилметил, който може да бъде монозаместен при единия или двата ароматни пръстена, дициклохексилметил, фенил-С(СНз)2-, С-| .4-алкил-С^С-, R22O-С ’ R 2 3 R24) -, където R22 е Н- или С4.4алкил, R23 и R24 са Н- или Ci-4-алкил, НО-С4-3-алкилен или фенил, фенил, който може да бъде заместен с 1 до 3 еднакви или различни остатъци от групата на Сч-4-алкил, -CF3, С4.4-алкокси, -F или -CI, r25r26ch.] КЪдеТо R25 е Сч-6-алкил и R26 е Н- или С4 .θ-алкил,
R9 е Н-, С4- 4-алкил, фенил или С5_б-циклоалкил, (R9 може в съответствие с формула Ис да се намира като заместител в която и да е от позициите на пръстена^с изключение на позиции 1 и 2).
Структурата на съединенията с формула Па до Пс е за предпочитане в D-конфигурация.
В означава остатък с бормула ' .. R12
О
ШЬ
Hid
Ше ПП
R 11 ι 0
4~n ί Z—(CH2)r
Illg в която заместителите имат следните значения: q е 1 или 2, r е 3 или 4,
Y е метиленова група, етиленова група, при което полученият пръстен може да има на 4-та позиция хидрокси или С-| .4-алкокси група,
-СН = СН-, -CH2-S-, -СН2-О- или пропиленова група, при което полученият пръстен може да има при въглерода на 3-та и/или 4-та позиция С-| .4-алкилна група или в който една -СН2- група може да бъде заменена с -0-,
R11 е Н- или Сз_д-циклоалкил,
R12 е Н-, C-i-g-алкил или С^.з-циклоалкил,
R13, R1« и R15, които са еднакви или различни означават Н-, R30-O-, R30-OOC-, при което Р.30 е Н-, С^.е-алкил, Οθ.θциклоалкил или R^3 и R14 заедно означават веригите -СН2-СН2-СН2-СН2-.. -СН2-СН2-СН2-, -О-СН2-О- или -СН = СН-СН = СН-, при условие, че R^3, RI4 и R15 Не означават едновременно водород.
Структурите на съединенията с формула Illa до lllf са за предпочитане в L-конфигурация.
Между съединенията с формула la особено предпочитани са тези, в които заместителите R и остатъците А и В имат следните значения:
R2 е Н-,
А означава остатък с формула
Па пь
Пс в която заместителите имат следните значения:
m е 0 или 1, η е 2 или 3,
R3 е Н-, С^.д-алкил, бензил, R19ООС-С-| .g-алкилен (R19 е Н-, Ci-4-алкил, бензил), HO3S-C-1.3-алкилен, или R20R2’1N-CO- (R20 и R21 са еднакви или различни и означават Н-, С-|.д-алкил или бензил или R20 и R21 заедно означават -(СН2)4-5-група,
R4 е Н-,
R5 е Н- или СН3.
R6 е Сд.д-циклоалкил, при което алифатните пръстени могат да имат до 4 С-|.4-алки.гни и/или СНзО-групи и една или повече метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-, фенил, който може да бъде заместен с 1 до 3 еднакви или различни остатъци с-т групата на F-, CI-, -СН3 или СН3О-, дифенилметил, дициклохексилметил, изопропил, трет.бутил, неопентил, трет. бутоксиметил, феноксиметил, адамантил, норборнил, 1 -декалинил, 1-тетралинил, 2-тетралинил или (CHgigSi-,
R7 е Н-, С-|.д-алкил-СО-, R1 9ООС-С-| .4-алкилен,
R8 е Сд.д-циклоалкил, при което алифатните пръстени могат да бъдат заместени с до 4 С-|.4-алкилни и/или СНзО-групи и една или повече метиленови _рупи могат да бъдат заменени с -0-, фенил, който може да бъде заместен с 1 до 3 еднакви или различни остатъци от групата на F-, CI-, -СН3 или СН3О-, дифенилметил, дициклохексилметил, изопропил, трет. бутил, неопентил, трет. бутоксиметил, феноксиметил, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2-тетралинил или (СНз)зв!-,
R9 е Н-, Ci-4-алкил, фенил или Сд.д-циклоалкил, (R9 може в съответствие с формула Не да се намира като заместител в която и да е от позициите на пръстена с изключение на позиции 1 и 2).
Структурата на съединенията с формула На до Не е за предпочитане в D-конфигурация.
В означава остатък с формула
Y е метиленова група, етиленова група, -СН = СН-, -CH2-S-, СН2-О- или пропиленова група,
R13 е Η-, НО-, СН3О-, етокси, (СНз)2СН-О-, CI-, Вг- или I-,
R14 е Η-, НО-, СН3О- или CI-,
R15 е Η-, НО-, СН3О- или CI-, при което R18, р14 и р1 не означават едновременно Н-.
Структурите на съединенията с формула Illa са за предпочитане в L-конфигурация.
Съединения с формула lb:
в която заместителите R и остатъците А и В и X имат следните значения:
R2 е Н-, С^-алкил, фенил, фенил-С-| _4-алкилеН| R18O-CH2-, R1SCO-, R18O-CH2-CO-, r18G-CO-CO-, R18-NH-CO-CO- (R18 = blили C·].4-алкил), CF3-CO- или C2F5-CO-,
А означава остатък с формула
в която заместителите имат следните значения:
m е 0 или 1, η е 2 или 3,
R3 е Н-, С-] _12-алкил, арил-С-j .4-алкилен, R19ООС-С-| .θалкилен (R^9 е Η-, С-|_4-алкил, бензил), HO3S-C1 _з-алкилен,, С-| .7алкил-ООС-, бензил-ООС- или r20r21n-CO- (R29 и R2* са еднакви или различни и означават Н-, С-|_б-алкил, арил, арил-Cf.4-алкилен. R19ООС-С-| ^Аалкилен, r1 9-NH-CO-C-i.д^-алкилен, или R29 и R2^ заедно означават '(CH2)3.6-rpyna),
R4 е Н-, Ci _ι 2-алкил или арил-С^_4-алкилен,
R5 е Н- или С-|.4-алкил,
R3 е Сз_з-циклоалкил, при което алифатните пръстени могат да имат до 4 С-j .4-алкилни и/или СНзО-групи и една или повече метиленовиАрупи, могат да бъдат заменени с -0-, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетралинил, 1-инданил, 2-инданил, дибензосуберил, който може да бъде монозаместен при единия или двата ароматни пръстена, дифенилметил, който може да бъде монозаместен при единия или двата ароматни пръстена, дициклохексилметил, фенил-С(СНз)2-,
Cj_4-ajiKMJi-C=C-, R22O-C(R23R24)-, където R22 е H- или Cj_4алкил, R23 и R24 са H-, C-j.4-алкил, HO-C-|.3-алкилен или фенил, фенил, който може да бъде заместен с до 3 еднакви или различни остатъци от групата на С-|.4-алкил, -CF3, С-| _4-алкокси, -F- или CI-,
R25R26CH-, където R25 е С·}.θ-алкил и R23 е Н- или С-ι .θ-алкил,
R7 е Н-, С-) .-ι 2-алкил, Cj .20-алкил-СО-, R1 9ООС-С·] .4-алкилен, R1 9ООС-С-| _4-алкилен-СО-, R20R21 N-CO-, HO3S-C1.3-алкилен или ацилен остатък от природна или синтетична холева киселина,
R3 е С3.θ-циклоалкил, при което алифатните пръстени могат да имат до 4 С-| _4-алкилни и/или СНзО-групи и една или повече метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетралинил, 1-инданил, 2-инданил, дибензосуберил, който може да бъде монозаместен при единия или двата ароматни пръстена, дифенилметил, който може да бъде монозаместен при единия или двата ароматни пръстена, дициклохексилметил, фенил-С(СНз)2-, С-] _4~алкил-С^С-, R22O-C(R23R24)-, където R22 е Н- или С-1.4алкил, R23 и R24 са Н-, С-|.4-алкил, HO-C-j _з-алкилен или фенил, фенил, който може да бъде заместен с 1 до 3 еднакви или различни остатъци от групата на C-j.4-алкил, -CF3, С-| _4-алкокси, F- или CI-, r25r26ch-, където R25 е Ci.g-алкил и R23 е Н- или C-j.θ-алкил,
R9 е Н-, С-| .4-алкил, фенил или С5_б-циклоалкил, (R9 може в съответствие с формула Не да се намира като заместител в която и да е от позициите на пръстена^с изключение на позиции 1 и 2).
Структурата на съединенията с формула Па до Пс е за предпочитане в D-конфигурация,
В означава остатък
>
ша
Ше
или ^“N /\ I (СН2)г ш8 в която заместителите имат следните значения: q е 1 или 2, г е 3 или 4,
Y е метиленова група,.
етиленова група, при което полученият пръстен може да има на 4-та позиция хидрокси или С^д-алкокси група,
-СН = СН-, -CH2-S-, -СН2-О- или пропиленова група, при което полученият пръстен може да има при въглерода на 3-та и/или 4-та позиция Ci-4-алкилна група или в който една -СН2- група може да бъде заменена с -0-,
R^1 е Н- или Сз-б-циклоалкил,
R12 θ Н-, С-|_б-алкил или С5_з-циклоалкил,
R16 е Н-, F-, CI-, С-|_4-алкил, R3I-OOC- (при което R31 е Н-, С^-алкил) или R3l-O-,
R17 е Н-, F-, CI-, С-|.4-алкил, R31-OOC- или R31-0-, при което R31 е Н-, С-|_4-алкил,
X е =СН- или =Ν-,
Структурите на съединенията с формула Illa до lllf са за предпочитане в L-конфигурация.
Между съединенията с формула lb особено предпочитани са тези, в които заместителите R, остатъците А и В и X имат следните значения:
R2 е Н-,
А означава остатък с формула
ПЬ
в която заместителите имат следните значения:
m е 0 или 1, η е 2 или 3,
R3 е Η-, Cf.g-алкил, бензил, R1 9ООС-С-|.θ-алкилен (R19 е H-, Ci-4-алкил, бензил), HO3S-C1.3-алкилен, или R20R21N-CO- (R20 и R21 са еднакви или различни и означават Η-, C-i.g-алкил или бензил или R20 и R21 заедно означават -(СН2)4-5-група),
R4 е Н-,
R5 е Н- или СН3,
R6 е Сд.з-циклоалкил, при което алифатните пръстени могат да имат до 4 С-| .4-алкилни и/или СНзО-групи и една или повече метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-, фенил, който може да бъде заместен с 1 до 3 еднакви или различни остатъци от групата на F-, CI-, СН3 или СН3О-, дифенилметил, дициклохексилметил, изопропил, трет. бутил, неопентил, трет. бутоксиметил, феноксиметил, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2-тетралинил или (СНз)зв1-,
R7 е Н-, С·, .g-алкил-СО-, R1 9ООС-С-| .4-алкилен,
R8 е С5_з-циклоалкил, при което алифатните пръстени могат да имат до 4 С-| _4-алкилни и/или СНзО-групи и една или повече метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-, фенил, който може да бъде заместен с 1 до 3 еднакви или различни остатъци от групата на F-, CI-, -СН3 или СН3О-, дифенилметил, дициклохексилметил, изопропил, трет. бутил, неопентил, трет. бутоксиметил, феноксиметил, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2-тетралинил или (СНз)зБ1-,
R9 е Н-, С-|_4-алкил, фенил или С5_з-циклоалкил, (R9 може в съответствие с формула Пс да се намира като заместител в която и да е от позициите на пръстена с изключение на позиции 1 и 2)е
Структурата на съединенията с формула На до Не е за предпочитане в D-конфигурация.
В означава остатък с формула
-|—1/\
Y е метиленова група, етиленова група, -СН=СН-, -CH2-S-, СН2-О- или пропиленова група,
R16 е Н-,
R17 е Н-,
X е =СН- или =N-.
Структурата на съединенията с формула Ша е за предпочитане в L-конфигурация.
Съединения с формула 1е:
NH
А-- в -- NH -- сн в която заместителите R, остатъците А и В и X имат следните значения:
а)
R2 е Н-, С] 4-алкил, фенил, фенил-Ц 4-алкилен, RI8O-CH2-, R18CO-, R18O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH-CO-CO (R18 = Hили С14-алкил), CF3-CO- или C2F5-CO-,
А означава остатък c формула (CH2)m
R6
ИЛИ
ПЬ
Па ПЬ
Пс в която заместителите имат следните значения: m е 0 или 1, η е 2 или 3,
R3 е Η-, С-] _ι 2_алкил > арил-С-| .д-апкилен, R19OOC-C-|_eалкилен (R19 е Н-, С-щд-алкил, бензил), HO3S-C1.3-алкилен, С1.7алкил-ООС-, бензил-ООС- или r20r21 N-CO- (R29 и R2* са еднакви или различни и означават Н-, С^.θ-алкил, арил, арил-С-].д-алкилен, R19ООС-С-|.д-алкилен, r1 9-NH-CO-Ci .д-алкилен или R20 и R21 заедно означават -(СН2)з-6'ГРУпа),
R4 е Н-, С-|.-|2“алкил или арил-С·} .д-алкилен,
R5 е Н- или С-|..д-алкил,
R6 е Сз.д-циклоалкил, при което алифатните пръстени могат да имат до 4 С-|.д-алкилни и/или СНзО-групи и една или повече метиленови групи, могат да бъдат заменени с -0-, фенил, който може да бъде заместен с 2 до 3 еднакви или различни остатъци от групата на С-|.д-алкил, -CF3, С-| .д-алкокси, F- или CI-, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетралинил, 1-инданил, 2-инданил, дифенилметил, дибензосуберил, дициклохексилметил, фенил-С(СНз)2-, С-|_д-алкил-С=С-, (СНз)зв|,
R22O-C(R23R24)-, където R22 е Н- или С-|.д-алкил, R23 и р24 са Н-, С-|.д-алкил или фенил,
R7 е Н-, С-|.-] 2-алкил, С-| .2о-алкил'СО-, R1 9ООС-С-| .д-алкилен, R1 9ООС-С-| .д-алкилен-СО-, R20R21 N-CO-, HOgS-C-j .3-алкилен-СО·· или ацилен остатък от природна или синтетична холева киселина,
R3 е С5.θ-циклоалкил, при което алифатните пръстени могат да имат до 4 C-j .д-алкилни и/или СНзО-групи и една или повече метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-, фенил, който може да бъде заместен с 2 до 3 еднакви или различни остатъци от групата на Cf.д-алкил, -CF3, C-j.д-алкокси, F- или CI-, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетралинил, 1-инданил, 2-инданил, дифенилметил, дибензосуберил, дициклохексилметил, фенил-С(СНз)2-, С-| .д-алкил-С^С-, (СНз)з5|или R22O-C(R23R24)-,
R9 е С-|_4-алкил, фенил или С5.θ-циклоалкил, (R9 може в съответствие с формула Не да се намира като заместител в която и на позиции 1 и 2).
да е от позициите на пръстена с изключение
Структурата на съединенията с формула предпочитане в D-конфигурация.
>
В означава остатък с
>
Ше
ПИ
Illg q e 1 или 2, r e 3 или 4,
Y е метиленова група, етиленова група, при което полученият пръстен може да има на 4-та позиция хидрокси или С-(.4-алкокси група,
-СН = СН-, -CH2-S-, -СН2-О- или пропиленова група, при което полученият пръстен може да има при въглерода на 3-та и/или 4-та позиция С|_4'алкилна група или в който една -СН2- група може да бъде заменена с -0-,
R11 е Н- или Сз-б-циклоалкил,
R12 θ н-, С-|_б-алкил или Сз.б-циклоалкил,
X е =СН- или = Ν-,
Структурите на съединенията с формула Illa до Illi са за предпочитане в L-конфигурация.
Между съединенията с формула le, обозначени като подгрупа
а)^особено предпочитани са тези, в които заместителите R и А, В и X имат следните значения:
R2 е Н-,
А означава остатък с формула
(CH2)m или
lib в която заместителите имат следните значения:
m е 0 или 1, η е 2 или 3,
R3 е Н-, С-|.6 -алкил, бензил, R!9ООС-С-| .θ-алкилен (R^9 е Н-, С-j _д-ал кил, бензил), HO3S-C1.3-алкилен или R29R2^N-CO- (R29 и R21 са еднакви или различни и означават Н-, С-^е-алкил или бензил или R20 и R21 заедно означават -(СН2)д-5-група),
R4 е Н-,
R5 е Н- или СН3,
R6 е С5.з-циклоалкил, при което алифатните пръстени могат да имат до 4 С-| .д-алкилни и/или СНзО-групи и една или повече метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-, фенил, който може да бъде заместен с 2 до 3 еднакви или различни остатъци от групата на -СН3, -CF3, СН3О-, F- или CI-, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетралинил, дифенилметил, дициклохексилметил, (СНз)зв1- или трет. бутоксиметил,
R7 θ Н-, С-|.θ-алкил-СО- или R19ООС-С-|.д-алкилен,
R8 е С5.θ-циклоалкил, при което алифатните пръстени могат да имат до 4 С·].д-алкилни и/или СНзО-групи и една или повече метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-, фенил, който може да бъде заместен с 2 до 3 еднакви или различни остатъци от групата на -СН3, -CF3, СН3О-, F- или CI-, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетралинил, дифенилметил, дициклохексилметил, (СНз)зв1- или трет. бутоксиметил,
R9 θ C-i-4-алкил, фенил или Сз^-циклоалкил^ В9 може в съответствие с формула Пс да се -намира като Заместител в която и да е от позициите на пръстен-а^с изклюяени-е на позиции 1 и 2),
Структурата на съединенията с формула Па до Не е за предпочитане в D-конфигурация.
В означава остатък с формула
Ша
Y е метиленова група, етиленова група, -СН = СН-, -CH2-S-,
-СН2-О- или пропиленова група,
X е =СН- или =Ν-,
Структурата на съединенията с формула Ша е за предпочитане в L-конфигурация или между съединенията с формула le, обозначени като подгрупа
Ь),особено предпочитани са тези, в които заместителите R и А, В и
X имат следните значения:
Ь)
R2 е Н-, С-|_4-алкил, фенил, фенил-С-| _4-алкилен, R18O-CH2-, R18CO-, R18O-CH2-CO-, R18O-CO-CO-, R18-NH-CO-CO- (R18 = ΙΗили C-| _4-алкил), CF3-CO- или C2F5-CO-,
А означава остатък c формула21
в която заместителите имат следните значения:
m е 0 или 1, η е 2 или 3,
R3 е Н-, C-j.-i 2-алкил, арил-С-| _4-алкилен, R1 9ООС-С-| _θалкилен (R19 е Н-, С-|.4-алкил, бензил), HO3S-C1.3-алкилен, С-щу алкил-ООС-, бензил-ООС- или r20r21n-CO- (R20 и R21 са еднакви или различни и означават Н-, С·].β-алкил, арил, арил-С-|.4-алкилен, R19ООС-С-| _4-алкилен, R19-NH-CO-C-|.4-алкилен или R20 и R21 заедно означават -(СН2)3_6-група),
R4 е Н-, С-|.-j2-алкил или арил-С-|-4-алкилен,
R5 е Н- или С-|-4-алкил,
R6 е Сз-д-циклоалкил, при което алифатните пръстени могат да имат до 4 С-j .4-алкилни и/или СНзО-групи и една или повече метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетралинил, 1-инданил, 2-инданил, дибензосуберил, фенилС(СН3)2-. С1.4-алкил-С^С-1 R22o-C(R23r24j_i където R22 е Н- или С-|_4-алкил, R23 и r24 са r., Cf-4-алкил, НО-С-|.3-алкилен или фенил, фенил, който може да бъде заместен с до 3 еднакви или \ различни остатъци от групата на С-|_4-алкил, -CF3, .4-алкокси, F- или CI-, r25r26ch-, където R25 е C-|.θ-алкил, C5.θ-циклоалкил или фенил, който може да бъде заместен с 1 до 3 еднакви или различни остатъци от групата на С-|.θ-алкил, С4-з-алкокси, НО-, -CF3, Fили CI- и R26 е Н- или има едно от значенията^посочени за R25,
R7 е Н-, С-| 2-алкил, С4-20’алкил'СО-, R1 9ООС-Сч .4-алкилен, R19ООС-С-| .4-алкилен-СО-, R20R21N-CO-, HO3S-C4.4-алкилен-СОили ацилен остатък от природна или синтетична холева киселина,
R8 е Сз.д-циклоалкил, при което алифатните пръстени могат да имат до 4 С-| .4-алкилни и/или СНзО-групи и една или повече метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-, r25r26qh._ в която R25 е С4 .θ-алкил, Се.д-циклоалкил или фенил, който може да бъде заместен с 1 до 3 еднакви или различни остатъци от групата на 3 F-, CI-, Сч-3-алкил, Сч-з-алкил0-, Сч-б-алкил, Οθ.θ-циклоалкил или фенил, който може да бъде заместен с 1 до 3 еднакви или различни остатъци от групата на F-, CI-, Сч-З-алкил, С4-3-алкил-О-, Н0-, или -CF3,
R22O-CH2-, където R22 има посоеното по-горе значение, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетралинил, 1-инданил, 2-инданил, дибензосуберил, който може да бъде монозаместен в единия или в двата ароматни пръстена,
R9 е Н-, Сч. 4-алкил, фенил или С5.е-циклоалкил, (R9 може е съответствие с формула Пс да се намира като заместител в Която и да е от позициите на пръстена,е изключение на позиции 1 и 2).
Структурата на съединенията с формула Па до ПС е за предпочитане в D-конфигурация.
В означава остатък с формула
шь
или
П1е
Illg
R11 е Н- или Сз.д-циклоалкил,
R12 е С-|.д-алкил или Сд.д-циклоалкил,
Y e -CH = CH-, -CH2-S-, -СНр-О- или пропиленова група, при което полученият пръстен може да има при въглерода на 3-та и/или 4-та позиция С-|_4-алкилна група или в който една -СНз* група може да бъде заменена с -0-,
X е = СН- или =Ν-,
Особено предпочитани съединения с формула 1е от подгрупата
Ь) са тези, които имат следните значения:
R2 е Н-,
А означава остатък с Формула
R r7/°X 5 0 Λ
(CJ ~L)m (С
f R8
Па I 1Ь
в която заместителите имат следните m е 0 или 1, η е 2 или 3,
R3 е Н-, С^-б-алкил, бензил, PJ9ООС-Сι.θ-алкилен (R19 е Н-,
Cj.4-алкил, бензил), HO3S-C1.3-алкилен или R20R21N-CO- (R20 и
R21 са еднакви или различни и означават Н-, С-|_б-алкил или бензил или R20 и R21 заедно означават -(СН2)4-5-група),
R4 е Н-,
R5 е Н- или СН3,
R6 е С5_з-циклоалкил, при което алифатните пръстени могат да имат до 4 С-| .4-алкилни и/или СНзО-групи и една или повече метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-, фенил, който може да бъде заместен с 1 до 3 еднакви или различни остатъци от групата на F-, CI-, -СН3 или СН3О-, дифенилметил, дициклохексилметил, изопропил, трет. бутил, неопентил, трет. бутоксиметил, феноксиметил, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2-тетралинил или (СНз)зв|-,
R7 е Н-, С-|.θ-алкил-СО- или R19ООС-С-|.д-алкилен,
R8 е С5.θ-циклоалкил, при което алифатните пръстени могат да имат до 4 С-|.4-алкилни и/или СНзО-групи и една или повече метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-, фенил, който може да бъде заместен с 1 до 3 еднакви или различни остатъци от групата на F-, CI-, -СН3 или СН3О-, дифенилметил, дициклохексилметил, изопропил, трет. бутил, неопентил, трет. бутоксиметил, феноксиметил, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2-тетралинил или (СНз)зв1-,
R9 е Н-, C-j.4-алкил, фенил или Сз-б-циклоалкил, (R9 може в съответствие с формула Пс да се намира като заместител в която и да е от позициите на пръстена^с изключение на позиции 1 и 2).
Структурата на съединенията с формула Па до Пс е за предпочитане в D-конфигурация.
В означава остатък с формула
Ша о·
Y е -СН = СН-, -CH2-S-, -СН2-О- или пропиленова група,
X е =СН- или =Ν-,
Структурата на съединенията с формула Ша е за предпочитане в L-конфигурация *
Съединения с формула Ig:
NH
в която заместителите R и остатъкът Y имат следните значения: а)
R2 е Н-, С14-алкил, фенил, фенил-Cj 4-алкилен, R18O-CH2~,
R18CO-, R18O-CH2-CO-, R18-NH-CO-CO- (R18 = Η-, С14-алкил), CF3-CO- или C2F5-CO-, r3 e R1 9OOC-C-| .4-алкилен (R19 е H-, С-^-алкил, бензил),
HO3S-C1.3-алкилен или r20r21n-CO- (R20 и R2”* са еднакви или различни и означават
Н-, С-^.д-алкил, арил, арил-С-| .4-алкилен или R29 и R2^ заедно означават -(СН2)4-5-група),
R4 е Н-, Ci .·] 2-алкил или арил-С-| .4-алкилен,
R6 е Н- или С-ι .-j 2-алкил и
Υ е -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-.
Съдържащите Υ аминокиселини са за предпочитане в Lконфигурация.
Между съединенията с формула Ig, подгрупа а) особено предпочитани са тези, в които заместителите R и Υ имат следните значения:
а)
R2 е Н-,
R3 θ r1 9ООС-С-].4-алкилен (R*9 е Н-, С-].4алкил’ бензил), HO3S-C-] .3-алкилен или r20r21n-CO- (R29 и R21 са еднакви или различни и означават Н-, Cj.g-алкил или бензил, или R29 и R21 заедно означават (СН2)4-5-група),
R4 е Н-,
R8 е Н- или С-|.4*алкил и
Y е -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-.
Съдържащите Y аминокиселини са за предпочитане в Lконфигурация или в съединенията с формула Ig заместителите R и Y имат следните значения:
b)
R2 е H-, Cf-4-алкил, фенил, фенил-С-, .4-алкилен, R18O-CH2-, RISCO-, R18O-CH2-CO-, R18-NH-CO-CO- (R18 = H- или С^далкил), CF3-CO- или C2F5-CO-,
R2 е Η-, С-| .-j 2-алкил, арил-С-| _4-алкилен, R1 9ООС-С-| _4алкилен (R^9 е Н-, С-|.4-алкил, бензил), HO3S-C·]_з-алкилен, Суу алкил-ООС-, бензил-ООС- или r20r21 (r20 и r21 са еднакви или различни и означават
Н-, C-i-g-алкил, арил, арил-С j _4-алкилен или R20 и R21 заедно означават -(СН2)4-5-група),
R4 е Н-, Су-|2'алкил или арил-С-|_2'алкиле|_л
R6 е Н- или С-| 2-алкил и
Υ е етиленова група, при което полученият пръстен може да има при въглерода на 4-та позиция хидрокси или C-j _4-алкокси група или
-CH2-S-, -СН2-О-, -СН = СН- или пропиленова група, в която една -СН2- група може да бъде заменена с -О- или -S-.
Съдържащите Y аминокиселини са за предпочитане в Lконфигурация.
Особено предпочитани съединения с формула lg от подгрупата
Ь) са тези, в които заместителите R и Y имат следните значения:
R2 е Н-,
R2 е Н-, С·; .θ-алкил, бензил, R^ 9OOC-C-j .4-алкилен (R19 е Η-, С-|_4-алкил, бензил), HO3S-C1.3-алкилен или r20r21 N-CO- (R2Q и r21 са еднакви или различни и означават Н-, С-|.θ-алкил, арил или бензил, или R20 и R21 заедно означават (СН2)4.5-група),
R4 е Н-, С-] _4 2_алкил или арил-С·}-2-алкилен,
R8 е Н- или Ci-4-алкил и
Y e -CH2-S-, -CH2-O- или -СН = СН-.
Съдържащите Y аминокиселини са за предпочитане в L конфигурация.
Съединения с формула lh:
в която заместителите R и В имат следните значения:
R2 е Н-, С-]_4-алкил, фенил, фенил-Cj.4-алкилен, R18O-CH2-, R18CO-, R18O-CH2-CO-, R18-NH-CO-CO- (R18 = H- или C-|_4алкил), CF3-CO- или C2F5-CO-,
R3 е H-, C-| .12-алкил, арил-С-| .4-алкилен, R1 9OOC-C-| .4алкилен (R19 е H-, С-|.4-алкил, бензил), HO3S-C1 _з-алкилен, C-1.7алкил-ООС-, бензил-ООС- или r2Or21n-CO- (R20 и R2' са еднакви или различни и означават Н-, C-j.g-алкил, арил, арил-С-; .4-алкилен или R20 и R21 заедно означават -(СН2)4.5-група;.
R4 е Н-, С-ι 2’алкил 11ЛИ арил-С-| _2-алкилен,
R5 е С) -д-алкил,
R8 е Н- или С-,2-алкил,
В означава остатък с Формула
Ша
1ПЬ (H2C)q
I He
или
q e 1 или 2,
r e 3 или 4, θ H- или Сз-6-цикясалкил,
R12 е H-, С-|_б-алкил или Сз^-циклоалкил.
Y е метиленова група, етиленова група, при което полученият пръстен може да има при въглерода на 4-та позиция хидрокси или С-^-алкокси група,
-CH2-S-, -СН2-О-, -СН = СН- или пропиленова група, в която една -СН2- група може да бъде заменена с -0- или -S-.
Структурите на съединенията с формули 11|а до lllf са за предпочитане в L-конфигурация.
Съединения с формулй Ii:
в която заместителите R, остатъкът Вит имат следните значения:
m е 0 или 1,
R2 е Н-, С-μ 4-алкил, фенил, фенил-C^.4-алкилен, R18O-CH2-, R18CO-, R18O-CH2-CO-, R18-NH-CO-CO- (R18 = H- или С^далкил), CF3-CO- или C2F5-CO-,
R5 е Η-, С1.4-алкил,
R7 е Η-, С-| _-|2-алкил, C-j-2О'алкил-СО-, R1 ^ООС-С^.4-алкилен, (R19 = Η-, С-μ 4-алкил или бензил), R1 ЗООС-С^.4-алкилен-СО-, r20r21 N-CO-, HO3S-C·] _з-алкилен- или ацилен остатък от природна или синтетична холева киселина, (R20 и R2 1 са еднакви или различни и означават Н-, С-|.β-алкил, бензил или R20 и R21 заедно означават -(СН2)4-5-група),
R8 е Сз-д-циклоалкил, при което алифатните пръстени могат да имат до 4 С-| .4-алкилни и,/'или СНзО-групи и една или повече метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-, фенил, който може да бъде заместен с 2 до 3 еднакви или различни остатъци от групата на С-|.4-алкил, -CF3, Сj.4-алкокси, F- или CI-, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетралинил, 1-инданил, 2-инданил, (СНз)зв|-, дифенилметил, дициклохексилметил, дибензосуберил, който може да бъде монозаместен при единия или и при двата ароматни пръстена,
В означава остатък
или
q е 1 или 2, г е 3 или 4,
R11 е Н- или Сз_б-циклоалкил,
R12 е Н-, С-|_б-алкил или С5_б-циклоалкил.
Y е метиленова група, етиленова група, при което полученият пръстен може да има при въглерода на 4-та позиция хидрокси или Cj.д-алкокси група, -CH2-S-, -СН2-О-, -СН = СН- или пропиленова група, в която една -СН2- група може да бъде заменена с -0- или -S-.
Структурите на съединенията с формули Illa до lllf са за предпочитане в L-конфигурация.
Особено предпочитани съединения с формула Ii са тези, в която заместителите R и В имат следните значения:
R2 е Н-,
R3 е Н- или -СН3,
R7 е Н-, С-| .θ-алкил-СО-, R1 9OOC-Ci .д-алкилен, (R19 = Н-,
С-|_4-алкил или бензил),
R3 е Сд-з-циклоалкил, при което алифатните пръстени могат да имат до 4 С-ι .д-алкилни и/или СНзО-групи и една или повече метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-, фенил, който може да бъде заместен с 2 до 3 еднакви или различни остатъци от групата на -СН3, -CF3, СНзО-, F- или CI-, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетралинил, дифенилметил, дициклохексилметил, (СНз)звн или трет. бутоксиметил,
В означава*остатък с формула
Ша
Y е метиленова група, етиленова група, -CH2-S-, -СН2-О-, -СН = СН- или пропиленова група.
Структурата на съединенията с формули Illa е за предпочитане в L-конфигурация.
Използваните по-горе понятия алкил и алкилен включват въглеводороди с права или разклонена въглеродна верига. Арил означава карбоциклени или хетероциклени ароматни съединения, които могат да бъдат моно или бициклени.
Предпочитани структури на съединенията са (0)-(циклохексил)Нуас-Рго-МН-3-(6-ат)-р1со (0)-(циклохексил)Нуас-Рго-МН-4-атЬ (0)-(циклохексил)Нуас-Рго-МН-(2-МеО)-4-атЬ (□)-(циклохексил)Нуас-Аге-МН-4-атЬ (D)- (3-фенил )Hyac-Pro-NH-4-amb (D,L) - (1 -тетралинил)Нуас-Рго-МН-3-(6-ат)-р1со (D, L) - (1 -тетралинил)Нуас-Рго-МН-4-атЬ
О-ацетил - (D)- (циклохексил )Нуас- Pro - NH-3- (6-am)-pico
О-ацетил - (D)- (циклохексил )Нуас-Pro-NH-4-amb
О-хексаноил - (D)-(циклохексил )Нуас-Pro-NH-4-amb
О-хидро кс и карбонил-метил-(D)-(циклохексил)Нуас-Pro-NH-3-(6am)-pico (0)-(р-циклохексил)Нург-Рго-МН-3-(6-ат)-р1со (0)-(р-циклохексил)Нург-Рго-Г\!Н-4-атЬ (0)-(р-циклохексил)Нург-Рго-ИН-(2-Ме0)-4-атЬ (D,L)-(p, р-дифенил)Нург-Рго-МН-3-(6-ат)-р1со (0,1_)-(р,р-дифенил)Нург-Рго-МН-4-атЬ (□,1_)-(р,р-дициклохексил)Нург-Рго-МН-3-(6-ат)-р1со H-(D)-Chg-Aze-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-Pic-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)- (TpeT.6yTwn)Ser-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-Hyp-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-1-Tic-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-3-Tic-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-2-Phi-NH-3-(6-am)-pico
H-(D,L)-Chea-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-(a-Me)Cha-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-D.L-4-тетрахидроп и ранил-Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-( + /-)-(Tpeo)-(p-xnflpoKcn)Phe-Pro-NH-3- (6-am)-pico
H-(D,L)-(2-Hop6opHMn)Gly-Pro-NH-3- (6-am)-pi co
H-(D,L)-(1 - адамантил )Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H- (D, L) - (1 -TeTpannHnn)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D,L)-(Me3 Si) Ala-Pro-NH-3- (6-am)-pi co
H-(D,L)-(3,4,5-TpiiMeTOKCH)Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(ОЛ)-(З-фе нил) Pro-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D,L)-(4-Me)Pic-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pi co
H-(D)-Chg-(N-unKnonponnn)Gly-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-(unKno)Leu-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-am)-pym
H-(D)-Chg-Pro-NH-2-(5-am)-pym
H - (D)-Chg-Pro-NH - (4-am)-napme
H-(D,L)-Thpg-Prc-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D ,L)-Dpa-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D,L)-(2-Hop6opHnn)Gly-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D,L)-(1 -TeTpannHnn)Gly-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D,L)-Cog-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-(oc-Me)Cha-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H- (D,l_)-(AM6eH3ocy6epnn)Gly-Pro-NH - (2-MeO)-4-amb
H-(D,L)-(3,4,5-TpHMeTOKcn)Phe-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D,L)-(Me3Si)Ala-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-( + /-Tpeo)-(3-xnflpoKcn)Phe-Pro-NH- (2-MeO)-4-amb
H-(D)-(TpeT.6yTnn)Ser-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
Н-(0,1_НЗ-фенил)Рго-Рго-МН-(2-МеО)-4-атЬ
H-(D)-Chg-Pic-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pyr-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-(N-nnKnonponnn)Gly-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-1 -Tic-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Cha-Pic-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-EtO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-l)-4-amb
H-(D)-Chg-(UMKno)Leu-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-OH)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2,6-flnMeTOKcn)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(3-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(3-OH)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(3-CI)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-COOH)-4-arnb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-NH2)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-OCH2-COOH)-4-amb
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
MeOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
HOOC-CH2-CH2(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb tBuOOC-CH2-(D,L)-Cog-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb HOOC-CH2-(D,L)-Cog-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
HOOC-CH2-(D,L)-Dpa-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
Cbz- (D)- (TpeT.6yTMn)Ser-Pro-NH - (2-MeO)-4-amb
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pic-NH-(2-MeO)-4-amb
Ph-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-(2-OH)-4-amb
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-(2-OH)-4-amb
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-(2-CI)-4-amb
HOOC-CH2-(D,L)-(4-Me)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(4-iPr)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(4-tBu)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-Dch-Pro-NH-3-(6-am)-pico HOOC-CH2-(D,L) - (3,3-дим етил )Chg-Pro-NH-3-(6-am )-pico НООС-СН2-(0)-(трет.бутил)Зег-Рго-НН-3-(6-ат)-р1со
HOOC-CH2-(D,L)-Cpg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(1 -тетралинил)О1у-Рго-НН-3-(6-ат)-р1со
HOOC-CH2-(D,L)-(2-Hop6ob^)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(Thpg)-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(Thpa)-Pro-NH-3-(6-am)-pico tBuOOC-CH2-(D,L)-(Thpg)-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(L)-(Thpg)-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-(Thpg)-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(Thpg)-Oxp-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(Thpa)-Oxp-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-Chg-Thia-NH-3-(6-am)-pico tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-ham)-pico
BnOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-ham)-pico
MeOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-MeTOKcnKap6oHnn-am)-pico tBuOOC-CH2-(D)-(tBu)Gly-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-(tBu)Gly-Pic-NH-3-(6-am)-pico tBuOOC-CH2-(D)-(HeoneHTMn)Gly-Pic-NH-3-(6-am)-pico HOOC-CH2-(D)-(HeoneHTnn)Gly-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-(3,4,5-TpnMeTOKcn)-Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am-2-MeO))-pico
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am-2-Me))-pico
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am-4-MeO))-pico
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am-4-Me))-pico
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-(2-MeO)-4-arnb
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(Thpa)-Pyr-NH-3-(6-am)-pico iPrOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-(y-Me)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-Chea-Pyr-NH-3-(6-am)-pico tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Oxp-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Chg-Oxp-NH-3-(6-am)-pico tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Oxp-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Cha-Oxp-NH-3-(6-am)-pico tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
MeOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico циклохексил-ООС-СН2- (D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico (tBuOOC-CH2)2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico (HOOC-CH2)2(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H2NCO-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico tBuNHCO-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Aze-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Chg-Aze-NH-3-(6-am)-pico tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pic-NH-3-(6-am)-pico tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am)-pico tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D,L)-Cog-Pro-NH-5-(2-am)-pym
Списък на използваните съкращения:
AIBN азобисизобутиронитрил
Ас ацетил
Ala аланин
am амидино
4-amb 4-амидинобензил
Asp аспарагинова киселина
Aze азетитинкарбоксилна киселина
Bn бензил
Boc трет. бутокси карбон ил
Bu бутил
Cbz бензилоксикарбонил
Cha циклохексилаланин
Chea циклохептилаланин
Chg циклохексилглицин
Cog циклооктилглицин
Cpa циклопентилаланин
Cpg циклопентилглицин
(цикло)Ьеи 1-аминоциклопентан-1-каобоксилна киселина
DC тънкослойна хроматография
DCC дициклохексилкарбодиимид
Dch дициклохексилаланин
Dcha дициклохексиламин
DCM дихлорметан
DMF диметилформамид
DIPEA диизопропилетиламин
Dpa дифенилаланин
Et етил
Eq еквивалент
Gly глицин
40
ham хидроксиамидино
HOSucc хидроксисукцинимид
HPLC високоефективна течна хроматография
Hyac хидроксиацетил
Hyp хидроксипролин
Hypr 2-хидроксипропионил
2-lnd 2-дихидроиндолкарбоксилна киселина
iPr изопропил
Leu левцин
Lsg разтвор
Me метил
MPCL течна хроматография с налягане на елуента
MTBE метил-трет.бутилетер
napme нафтилметил
NBS N-бромсукцинимид
Oxp оксапролин (1,3-оксазолидин-4-карбоксилна к-на)
Ph фенил
Phe фенилаланин
2Phi 2-перхидроиндолкарбоксилна киселина
Pic пипеколинова киселина
pico пиколил
pirn пиперидинилметил
PPA анхидрид на пропилфосфорната киселина
pro пролин
Py пиридин
5-pym пиридинил-5-метил
2-pym пиридинил-2-метил
Pyr 3,4-дехидропролин
RT стайна температура
t третичен
tBu трет. бутил
tert третичен
ТВАВ тетрабутиламониев бромид
TEA триетиламин
TFA трифлуороцетна киселина
TFFA анхидрид на трифлуороцетната киселина
Thia тиапролин (1,3-тиазолидин-4-карбоксилна к-на)
Thpa (тетрахидропиран-4-ил)аланин
Thpg (тетрахидропиран-4-ил) глицин
1Tic 1-тетрахидроизохинолин карбоксилна киселина
3Tic З-тетрахидроизохинолин карбоксилна киселина
Z бензилоксикарбонил
Друг обект на изобретението са съединения с формули
VI
CN
IX
XII
R1
А— В NH С— Е й2 в които заместителите А, В, X, R1, R2,
R13 имат посочените по-горе значения и формула
XIII,
R13, r14( r1 5t r1 6 и означава остатък с
при което във формули VI, X, XI и XII амидино групата е в моноили ди-защитена форма.
Като защитни групи се подходящи особено Cbz- и Восзащитните групи.
Новите междинни продукти са подходящи за получаване на съединения с формула I и са ценни градивни елементи за получаване на инхибитори на серинпротеаза.
Структурният фрагмент с формула XIV
R1
--CO--NH--С—D XIV Ь в който D има посочените по-горе значения е нов и е много ценен като съставна част на инхибитори на серинпротеаза и особено на инхибитори на тромбин.
Съединенията с формула I могат да се използват като такива или под формата на техни соли с физиологично приемливи киселини. Примери за такива киселини са солна киселина, лимонена киселина, винена киселина, млечна киселина, фосфорна киселина, метансулфонова киселина, оцетна киселина, мравчена киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, хидроксиянтарна киселина, сярна киселина, глутарова киселина, аспарагинова киселина, пирогроздена киселина, бензоена киселина, глюкоронова киселина, оксалова киселина, аскорбинова киселина и ацетилглицин.
44_
Новите съединения са подходящи за терапия и профилактика на тромбин-зависими тромбоемболични състояния, като дълбока тромбоза на вените, белодробна емболия, миокарден или церебрален инфаркт и нестабилна стенокардия, също за лечение на дизсеминирана интраваскуларна коагулация (DIC). Освен това те са подходящи за комбинирана терапия с тромболитици, като стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа, t-PA, APSAC и други плазминогенни активатори с цел съкращаване на времето на реперфузия и за продължаване на времето на реоклузия.
Други области на приложение са за предпазване от зависима от тромбин ранна реоклузия и по-късна рестеноза след перкутанна транслуменална коронарна ангиоплазия, за предотвратяване на индуцирана от тромбин пролиферация на гладките мускулни клетки, за предотвратяване на акумулацията на активен тромбин в централната нервна система (напр. при болест на Алцхаймер), за борба с тумори и за предотвратяване на механизмите, които водят до адхезия на образуването на метастази от туморни клетки.
Особено предимство на съединенията е това, че те са активни при орално приложение.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат по обичайните начини орално и парентерално (субкутанно, интравенозно, интрамускулно, интраперитонеално, ректално). Приложението може да се осъществи също с инхалатори или спрейове през носа.
Дозирането зависи от възрастта, състоянието и теглото на пациента, както и от начина на приложение. По правило дневната доза на активното вещество е от 10 до 2000 mg при орално приложение и между 1 и 200 mg при парентерално приложение. Тази доза се разпределя на 2 до 4 еднократни дози или се приема веднъж на ден като депоформа.
Новите съединения могат да се използват в галеничните форми за приложение в твърдо или течно състояние, напр. в таблети, филмтаблети, капсули, прах, гранулати, дражета, супозитории, разтвори, мазила, кремове или спрей. Тези форми се получават по обичаен начин. Активното вещество при това може да се преработи с обичайните помощни средства, като свързващи таблетите вещества, пълнители, консерванти, средства за разпадане на таблетите, регулатори на течливостта, омекотители, омрежващи вещества, диспергиращи вещества, емулгатори, разтворители, средства забавящи освобождаването на активното вещество, антиокислители и/или аерозоли (вж. Н. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Издателство Thieme, Stuttgart, 1978). Така получените форми за приложение съдържат обикновено от '0.1 до 99 тегл. % от активното вещество.
Експериментална част
Съединенията с формула I се получават като се излиза от защитени от N-края а-аминокиселини, съответно от а-хидроксикарбоксилни киселини А-ОН, от α-аминокиселини В-ОН и от градивните елементи H2N-C(R1 R2)-E, съгласно схемите I и II. За тази цел се прилагат класическите методи с използване на защитни групи при химията на присъединяване.
Остатъците R3 и R4 и съответно R могат по избор да бъдат въведени след присъединяване на градивните елементи А-ОН, В-ОН и H2N-C(R1 R2)-E до получаване на A-B-N-C(R1 R2)-E, след отцепване на защитните групи от А или още от началото са част от А-ОН.
Схема I
А В
Схема II
А В
при което W е обичайна защитна група на N-края на аминокиселината (за предпочитане Вос или Cbz) и W’ е метил, етил, трет. бутил или бензил.
Желаните реакции на присъединяване, както и обичайните реакции за въвеждане на защитни групи и за отцепването им се провеждат при стандартни условия на пептидния синтез (вж. М.
Bodanszky, A. Bodanszky The Practice of Peptide Synthesis , 2 издание, Издателство Springer, Heidelberg, 1994).
Вос-защитните групи се отцепват с диоксан/HCI или трифлуороцетна киселина/дихлорметан, а CbZ-защитните групи се отделят хидрогенолитично или с HF. Осапунването на естерните групи се извършва с литиев хидроксид в алкохолен разтворител или в диоксан/вода. Трет. бутилестерът се отцепва с трифлуороцетна киселина.
Алкилните остатъци от N-края (вж. R3 и R4) се въвеждат чрез редукционно алкилиране или директно N-алкилиране.
Алканоилните остатъци (вж. R7) се въвеждат при използване на стандартни реакции на присъединяване, съответно на естерификация.
Получаването на амидинова група от нитрилна група може да се проведе по много начини.
Един от тях е класическата синтеза на Pinner (R. Boder, D.G. Neilson Chem. Rev. 1961, 61, 1 79) или модифицираната синтеза на Pinner, която се провежда през имино-тиоестерни соли като междинни продукти (Н. Vieweg et al. Pharmazie 1984, 39, 226). Каталитичното хидрогениране на N-хидроксиамидини, което протича чрез присъединяване на хидроксиламин към циано групата с ренейникел, съответно Pd/C в алколохен разтворител, води също така до получаване на амидини (B.J. Broughton et al. J. Med. Chem. 1975, 18, 1117) и е особено ценно при получаване на съединения с фармацевтична активност.
Протичането на реакциите се контролира с тънкослойна хроматография, при което се използват обикновено следните елуенти:
A. дихлорметан/метанол95:5
B. дихлорметан/метанол9:1
C. дихлорметан/метанол8:2
D. дихлорметан/метанол/50 % оцетна к-на 40:10:5
E. дихлорметан/метанол/50 % оцетна к-на 35:15:5
В случаите, когато се прилага колонна хроматография за разделяне, то тя се провежда върху силикагел и се използват горепосочените елуенти.
Високоефективна течна хроматография с обърнати фази се провежда с ацетонитрил/вода и оцетна киселина като буфер.
Изходните вещества се получават по следните методи:
За обичайни и за специални синтези на аминокиселини в литературата са описани много възможности. Преглед на такива синтези може да се направи между другото в Houben-Weyl, Том E16d/4acT 1, стр. 406 и следващи.
Често използвани изходни съединения са етилестер на бензофенониминоцетна киселина, диетилестер на ацетамидомалонова киселина и етилестер на изонитрилоцетна киселина.
Получаването на различни глицинови и аланинови производни се провежда например^като се излезе от етилестер на изонитрилоцетната киселина и съответен кетон или алкелид (вж. H.J. Praetorius, J. Flossdorf, M.R. Kula Chem. Ber. 1975, 108, 3079).
Синтезите на Вос-циклооктилглицин, Вос-2-норборнилглицин, Вос-адамантилаланин, Вос-гама-метилциклохексилаланин и Вос-(4метил)циклохексилглицин се провеждат през съответния етил 2формиламино-акрилат (U. Schoellkopf und R. Meyer, Liebigs Ann. Chem. 1977, 1174), като се излиза от етилестер на изоциано-оцетна киселина с карбонилни съединения циклооктанон, 2-норборнанон, 1 -формиладамантан, 1-формил-1-метилциклохексан и 4метилциклохексанон, като се спазват следните общи указания:
Общи предписания за получаване на етил 2-формиламиноакрилат.
Към 100 mMol калиев трет. бутилат в 150 ml тетрахидрофуран се прибавя на капки при температура от 0 до -10°С разтвор на 100 ml етилестер на изоцианоцетната киселина в 50 ml тетрахидрофуран. След 15 минути се прибавя при същата температура 100 mol от съответното карбонилно съединение в 50 ml тетрахидрофуран, температурата на реакционната смес се оставя да се повиши бавно до стайна температура и разтворителят се отстранява на ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в смес от 50 ml вода, 100 ml оцетна киселина и 100 ml дихлорметан и продуктът се екстрахира с дихлорметан. Дихлорметановата фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се изтегля на ротационен изпарител. Почти чистите продукти, които се получават^при необходимост могат да се пречистят допълнително чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: смес от етер и петролев етер).
Общи предписания за работа при получаване на хидрохлориди на аминокиселини, като се излиза от етил 2-формиламиноакрилати;
100 mMol етил 2-формиламино-акрилат се хидрогенира с Pd/C (10 %) водород в 200 ml ледена оцетна киселина до пълно протичане на превръщането. Тогава катализаторът се отделя чрез филтриране, оцетната киселина се отделя колкото е възможно попълно чрез ротационен изпарител и остатъкът се загрява в 200 ml полуразредена солна киселина в продължение на 5 часа. Солната киселина се отделя на ротационен изпарител, продуктът се суши при 50°С във вакуум и се промива многократно с етер. Хидрохлоридите се отделят във вид на слабо оцветени кристали.
Като се излиза от 18.9 g (150 mMol) циклооктанон^се получава 25.0 g циклооктилглицин хидрохлорид. Когато се излиза от 16.5 д (150 mMol) 2-норборнанон;се получава 26.6 g 2-норборнилглицин хидрохлорид. При използване на 19.7 g (120 mMol) ΐ-формиладамантан се получава 26.0 g адамантилаланин хидрохлорид. Като се излиза от 12.6 д (100 mMol) 1-формил-1 -метил-циклохексан^се получава 16.6 g гама-метилциклохексилаланин хидрохлорид. При използване на 16.8 g (150 mMol) 4-метилциклохексанон се получава 25.9 g (4-метил)-циклохексилглицин хидрохлорид.
Хидрохлориди на аминокиселините се получават по общоизвестни методи с ди-трет. бутилдикарбонат във вода/диоксан, превръщат се в Вос-защитена форма и след това се прекристализират от смес на етилацетат и хексан или се пречистват чрез колонна хроматография през силикагел (елуент етилацетат/петролев етер).
N-трет. бутилоксикарбонил-(D)-а-метил-циклохексилаланин
3.4 g (12.2 mMol) Вос-(В)-а-метил-РЬе-ОН се разтваря в 100 ml метанол и се хидрогенира с водород при 50°С в присъствие на 250 ml 5 %-ен Rh/AI2O3 в продължение на 24 часа при налягане 10 bar. След филтриране и отделяне на разтворителя се получава 2.8 g Вос-(0)-а-метил-СИа-ОН.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, δ в ppm): 12 (много широк сигнал, СООН);
1.7 - 0.8 (25 Н); 1.35 (s, Boc); 1.30 (s, Me).
Получаване на Вос-триметилсилилаланин
Получаването се провежда както в оптичноактивна форма по метода на В. Weidmann, Chimica 1992, 46, 312, така и в рацемична форма от М-(дифенилметилен)глицинетилестер и триметилсилилметилйодид.
Получаване на Ν-τρθτ. бутилокси-(0,1)-триметилсилил-аланин
5.67 g (21.2 Mol) М-(дифенилметилен)глицинетилестер в 35 ml тетрахидрофуран се депротонира с разтвор на LDA в тетрахидрофуран. Към реакционната смес се прикапва при -70°С 5.0 g (23.4 mMol) триметилсилил-метилйодид в 10 ml тетрахидрофуран и сместа се оставя да се затопля бавно до стайна температура. След разработване на сместа се получава 7.2 g 1\1-(дифенилметилен)триметилсилил-аланин етилестер, който без допълнително пречистване се разлага с 0.5 N HCI. Полученият хидрохлорид се превръща с разтвор на натриев хидрогенкарбонат в 3.4 g триметилсилилаланин етилестер и при обичайни условия се превръща с ди-трет. бутилдикарбонат с почти количествен добив в Восзащитеното съединение. Етилестерът се хидролизира с разредена метанолна натриева основа, получената сол се протонира с разредена солна киселина и продуктът се екстрахира с етилаце-тат/етер 1:1. Получава се 4.0 g Вос-триметил-силилаланин.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, δ в ppm): около 12 (много широк сигнал, СООН); 7.00 (d, 1 Н, NH); 1.35 (s, 9Н, 3 СН3); 0.95 (s, 2Н, СН2).
Boc-N-циклопропилглицин се получава от N-циклопропилглицин етилестер, бромоцетна киселина етилестер и циклопропиламин (аналогично на J.W. Skiles et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 641) и следващо превръщане в Вос-защитена форма при стандартни условия, след което се хидролизира с метанол/2!М натриева основа и накрая се подкислява с 1N HCI.
Вос-суберилглицин се получава аналогично на метода, описан в литературата (Ο. Р. Goel et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 953).
Адамантилглицин може да се получи също и по метода, описан от Y. N. Belokon et al. Zhu. Org. Khi, 1985, 21, 1327.
Boc-(3-Ph)-Pro-OH се полуава аналогично на метода на J.Y.L. Chung et al. (J.Y.L. Chung et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 270).
Получаване на Вос-1-тетралинилглицин
Вос-1-тетралинилглицин са получава от 1,2-дихидронафталин, който се превръща първо с НВг в 1 -тетралилбромид (аналогично на J. Med. Chem. 1994, 37, 1586). След това бромидът взаимодейства с етил ацетамидомалонат, разпада се хидролитично и получената алфа-аминокиселина се превръща в Вос-защитена форма при стандартни условия. Друга възможност за получаване е описана от Е. Reimann и D. Voss (Е. Reimann; D. Voss Arch. Pharm 1977, 310, 102).
Получаване на Вос-циклолевцин
Вос-циклолевцин се получава по Jorgensen (Е.С. Jorgensen, J. Med. Chem. 1971, 14, 904).
Получаване на Вос-1-(D,L)Tic-OH
Вос-1 -(D.L)Ttc-OH се получава по метода, описан от R. Т. Shuman et al. (R. T. Shuman et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 314).
Получаване на Boc-(D,L)Dch-OH
Boc-(D,L)-Dpa-OH (1 mmol) се хидрогенира в 12 ml метанол c каталитично количество 5 % Rh/AlgOg при налягане 5 bar. След филтриране и отстраняване на разтворителя във вакуум продуктът се получава с количествен добив.
Полуаване на 4-изопропилциклохексилглицин и 3,3-диметил-циклохексилглицин
Получаването на тази аминокиселина се провежда при превръщане на кетона 4-изопропилциклохексилкетон, съответно
3,3-диметилциклохексилкетон с етил изонитрилацетат по метода, описан от Н. J. Praetorius (Н. J. Praetorius, J. Flossdorf, М. Kula Chem. Ber. 19... 108, 3079).
Получаването на Boc-(D,L)-(3,4,5-(MeO)3)Phe-OH се провежда чрез алкилиране на бензофенониминглицин етилестер с триме-53 токси бензилхлорид и следващо отстраняване на Вос-защитните групи и осапунване на естера.
Получаване на Boc-D.L-Chea-OH
4,0 g Циклохептилметилметансулфонат (19.39 mMol), получен от циклохептилметанол и метансулфонилхлорид^се нагрява при кипене под обратен хладник с 4.9 g бензофенониминглицин етилестер (18.47 mMol), 8.9 g сух финоразпрашен калиев карбонат (64.65 mMol) и 1 g тетрабутиламониев бромид (3 mMol) в 50 ml сух ацетонитрил в продължение на 10 часа в атмосфера на инертен газ. След това калиевият карбонат се филтрира, филтратът се изпарява до сухо и суровият продукт се хидролизира директно с 20 ml 2N солна киселина в 40 ml етанол в продължение на 1.5 часа при бъркане при стайна температура. След разреждане на реакционния разтвор бензофенонът се екстрахира с етилацетат в киселия обхват и след това в алкалния обхват (pH = 9) H-D.LChea-OEt се екстрахира с дихлорметан, разтворът се суши над магнезиев сулфат и се подлага на ротационно изпаряване. Добив
3.7 g = 95 % от теоретичния.
Превръщането до Boc-D,L-Chea-OH се провежда по познат начин през Boc-D,L-Chea-OC2H5 и следващо осапунване на естерната група.
Получаване на (тетрахидро-4-ил)глицин
а) 5-(Тетрахидропиран-4-ил)-хидантоин g (0.774 mol) 4-формилтетрахидропиран се прикапва към разтвор на 84.6 g (0.813 mol) натриев бисулфит в 250 ml вода. След това се разрежда с 500 ml етанол и се смесва при 20°С с 300 g амониев карбонат и 100 g калиев цианид. Реакционната смес се бърка 5 часа при 50°С и в продължение на една нощ при стайна температура.
За разработване етанолът се отстранява във вакуум и продуктът с© отделя от водната фаза след подкисляване с концентрирана солна киселина във вид на безцветни кристали. Получава се 141 g хидантоин.
b) ^Гетрахидропиран-4-ил)глицин g (54.3 mMol) от получения по-горе хидантоин се загрява с
25.7 g (81.5 mMol) бариев хидроксид в 130 ml вода в продължение на 5 часа в автоклав под собствено налягане при 165°С. Получената суспензия се неутрализира със сух лед при 50°С. След охлаждане до 20°С сместа се подкислява със сярна киселина и утайката от бариев сулфат се отделя чрез филтриране. Водният разтвор се неутрализира с амоняк и се оставя да кристализира. Получава се
5.3 g (тетрахидропиран-4-ил)глицин.
c) Вос-(тетрахидропиран-4-ил)глицин
3.20 g (20.1 mMol) (тетрахидропиран-4-ил)глицин се защитава с Вос-защитна група по познат начин при взаимодействие с 4.39 g (20.1 mMol) ди-трет. бутилдикарбонат. След разработване на сместа се получава 4.8 g Вос-(тетрахидропиран-4-ил)глицин 1Н-ЯМР (DMSO-d6, δ в ppm): около 12,5 (широк сигнал, 1Н, СООН); 7.05 (d, 1 Н, NH); 3.9 - 3.7 (ЗН, СН и на всеки 1Н от 2СН2),
3.3 - 3.1 (2Н, на всеки 1Н от 2СН2); 1.85 (т, 1Н, СН); 1.5 - 1.2 (13Н, 2СН2 и Вос).
N-трет. бутилоксикарбонил-(ОЛ)-(тетрахидропиран-4-ил)аланин
4-Бромметил тетрахидропиран, който е получен при взаимодействие на 4-хидроксиметил тетрахидропиран (вж. DE 92 42 33 430) с ΡΒίβ и диетил ацетамидомалонат, предварително депротониран с NaH в диметилформамид, се превръща в ацетамидо-(тетрахидропиран-4-ил)метил-диетилмалонат, естерът се хидролизира и ацетиловата група при едновременно декарбонилиране с 6N HCI и ледена оцетна киселина при 100°С се превръща в (тетрахидропиран-4-ил)-аланин хидрохлорид.
Аминогрупата се защитава по методите, познати от литературата с Вос-защитна група. Суровият продукт се разтваря в етилацетат, екстрахира се с 0.5 N натриева основа, водната фаза се подкислява с 1N HCI и продуктът се екстрахира с дихлорметан. След сушене над натриев сулфат разтворителят се изсмуква напълно. Получава се чист N-трет. бутилоксикарбонил-фЛ)(тетрахидропиран-4-ил)аланин.
1Н-ЯМР (DMSO-d®, δ в ppm): около 12,5 (широк сигнал, 1 Н, СООН); 7.10 (d, 1 Н, NH); 3.95 (т, 1 Н); 3.80 (т, 2Н, на всеки 1Н от 2 СНз-групите), 3.20 (m, 2Н, на всеки 1Н от 2СН2-групите); 1.75 - 1.0 (16Н, 3 х СН2> СН и Вос).
Производни на хидроксиоцетната киселина се получават или аналогично на метода, описан от S. Bajust (WO 93/18060)^или от съответните метилестерни производни на оцетната киселина чрез α-хидроксилиране с реагент на Davis (F.A. Davis, L.C. Vishwakarma, J.M. Billmers, J. Org. Chem. 1984, 49, 3241).
Примери за изпълнение на изобретението
Получаване на градивните елементи H2N-C(R1 R2)-D':
1. Получаване на 3-(6-циано)-пиколиламин
а) 3-(6-циано)-пиколилазид
Към разтвор на 8.8 g (0.07 Mol) 3-(6-циано)-пиколилалкохол и
6.9 g триетиламин в 200 ml дихлорметан при стайна температура се прибавя на капки 14.5 g (0.07 Mol) анхидрид на трифлуорооцетната киселина, разтворен в 20 ml дихлорметан и след това реакционната смес се бърка в продължение на 2 часа. След отдестилиране на дихлорметана остатъкът се разтваря в смес от толуен и 50 ml диметилсулфоксид, смесва се с 11.2 g (0.17 Mol) NaN3 и 0.7 g тетрабутиламониев бромид и се бърка в продължение на една нощ при стайна температура.
Реакционната смес се излива върху 300 ml вода и се екстрахира многократно с етер. След изсушаване над натриев сулфат и отстраняване на разтворителите във вакуум остават 6.8 g жълтеникави кристали, които се използват в следващия етап без допълнително пречистване.
Ь) 3-(6-циано)-пиколиламин
Полученото в етап а) съединение се разтваря в 4 ml тетрахидрофуран и 1.2 ml вода и при разбъркване се смесва на порции с 11.2 g трифенилфосфин. Реакционната смес остава в продължение на една нощ при стайна температура.
След отдестилиране на разтворителите остатъкът се разтваря в 100 ml етер, утаилият се трифенилоксид се филтрира на смукателен филтър и филтратът се подкислява с етерна солна киселина до pH 2. Полученият хидрохлорид се филтрира на смукателен филтър, промива се с етер и се дигерира последователно с толуен и топъл изопропанол. Изолира се 4.7 g хидрохлорид, т.т. 253 до 256 °C (с разлагане).
2. Получаване на 5-аминометил-2-циано-пиримидин
a) 2-Тио метил-5-хидроксикарбонил-пиримидин
Еквивалент 2-тиометил-5-хидроксикарбонилпиримидин се разтваря в диоксан и след прибавяне на 2 еквивалента 2N LiOH се бърка в продължение на една нощ. След това разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разтваря в етанол. След прибавяне на стехиометрично количество от етерна солна киселина разтворът се изпарява отново до сухо. Чрез еднократно азеотропно сушене с толуен се отстранява наличната вода.
b) 2-Тиометил -5-хидроксиметил-пиримидин
Получената в етап 2.а) киселина се редуцира до алкохол по начина, описан от A. I. Meyers et al. (Org. Synth. Coll. Vol. VII, 530). Добив 40 %. FAB-масспектър (M + ) = 156.
c) 2-T ио метил- 5-ам и но метил- пиримидин
Полученият алкохол се превръща в амин по начина, описан погоре и се изолира като хидрохлорид.
Добив 30 %. FAB-масспектър (М-г) = 155.
d) (N-Bo с)-5-ам и но метил-2-тио метил пиримидин
5-Аминометил-2-тиометилпиримидин хидрохлорид с© подлага на защита с Вос-група при стандартни условия (вж. М. Bodanszky, А. Bodanszky The Practice of Peptide Synthesis, 2 Издание, Издателство Springer, Heidelberg, 1994). Добив 73 %. FAB-масспектър (M + ) = 255.
e) М-Вос-5-аминометил-2-метилсулфонил-пиримидин
Еквивалент М-Вос-5-аминометил-2-тиометилпиримидин се rt. поставя при 70 до 80°С в оцетна киселина и към него бавно се х прибавя на капки 2.5 еквивалента Н2О2 (50 %-ен). След пълното протичане на превръщането на изходното съединение реакционната смес се концентрира до получаване на 1/3 от обема и се излива във вода. Утаеното твърдо вещество се филтрира и се суши в ексикатор над фосфорен пентоксид. Добив 37 %. FAB-масспектър (М + ) = 283.
f) М-Вос-5-аминометил-2-циано-пиримидин
Еквивалент М-Вос-5-аминометил-2-метилсулфонилпиримидин се разтваря в диметилформамид и се поставя в апарат с обратен хладник. След прибавяне на 2 еквивалента KCN и каталитично количество 18-краун-6 реакционната смес се бърка в продължение на 4 часа при 60°С. След това суспензията се подлага на изпаряване и се излива в 200 ml вода. Изпадналото твърдо вещество се филтрира на смукателен филтър и се разтваря в етилацетат.
Разтворът се промива с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се изпарява на ротационен изпарител. Получава се М-Вос-5-аминометил-2-цианопиримидин като суров продукт, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване, Добив 46 %.
д) 5-Аминометил-2-циано-пиримидин хидрохлорид
Еквивалент М-Вос-5-аминометил-2-цианопиримидин се разтваря в диоксан при стайна температура и след прибавяне на диоксан/HCI (5М) се бърка 3 часа при стайна температура. След пълно протичане на превръщането (контрол чрез тънкослойна хроматография с елуент А) реакционната смес се концентрира и се излива в етер. След филтриране и сушене на продукта във висок вакуум се получава 5-аминометил-2-цианопиримидин хидрохлорид с добив 89 теорет. %. FAB-масспектър (М + ) = 134.
3. Получаване на 4-аминометил-З-метоксибензонитрил
a) З-Нитро-4-метилбензонитрил
Към 1 I димяща азотна киселина се прибавя при -10°С в продължение на 90 минути 399 g (2.56 Mol) р-толуеннитрил. Един час след приключване на прибавянето сместа се излива върху 2.5 I смес от вода и лед, при което изпада твърд продукт, който се отделя на нуч-филтър и се промива с вода до неутрално pH. Добивът на продукта е 363 g (88 %). 1Н-ЯМР (CDCI3, δ в ppm): 8.3 (d, 1Н); 7.8 (dd, 1Н); 7.5 (dd, 1Н); 2.7 (s, ЗН).
b) З-амино-4-метилбензонитрил
120 g З-нитро-4-метилбензонитрил се суспендира в 1.2 I етанол и се хидрогенира в присъствие на 7 g Pd/C (10 %) с 50 I водород. След отделяне на катализатора през целит разтворителят се изпарява и се получава 95 g чист продукт (97 %). 1Н-ЯМР (DMSOd8, δ в ppm): 7.1 (dd, 1Н); 6.90 (d, 1Н); 6.85 (dd, 1 Н); 5.35 (s, 2Н, NH2); 2.15 (s, ЗН).
c) З-хидрокси-4-метилбензонитрил
Към 85 g (0.72 Mol) З-амино-4-метилбензонитрил в 1.8 I 6N солна киселина при температура 0-5°С се прибавя на капки в продължение на 30 минути разтвор на 49.2 g (0.72 Mol) NaNC>2 в 217 ml вода. Сместа се бърка още 30 минути при температура 0-5° С и след то-ва още 1 h при температурата на кипене на сместа. След охлаждане на разтвора продуктът може да се екстрахира с етилацетат и от там под формата на фенолат се екстрахира с ледено студена 5N NaOH. Водната фаза се подкислява с 6N HCI до pH 3 и продуктът се екстрахира с етилацетат. Получава се 41 g (43 %) от фенола. ^Н-ЯМР (DMSO-d8, δ в ppm): 10.3 (s, OH); 7.25 (dd, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.1 (dd, 1H); 2.20 (s, 3H).
d) З-метокси-4-метилбензонитрил g (0.11 Mol) З-хидрокси-4-метилбензонитрил, разтворен в 30 ml диметилформамид се прибавя на капки към суспензия от 0.11 Mol NaH и 30 ml диметилформамид и се бърка докато спре да се наблюдава отделянето на Н2- Тогава се прикапва 10.6 ml (0.17 Mol) метилйодид и сместа се бърка 1 час при стайна температура. Разтворът се излива в ледена вода и продуктът се екстрахира с етер/етилацетат 7:1. След отделяне на разтворителя продуктът започва бавно да кристализира. Получава се 14.8 g (89 %) от продукта. 1Н-ЯМР (CDCIg, δ в ppm): 7.2 (m, 2Н); 7.02 (s, 1 Н); 3.85 (s, ЗН); 2.25 (s, ЗН).
e) 4-Бром метил-3-метоксибензонитрил
14.7 g (0.1 Mol) З-метокси-4-метилбензонитрил се разтваря в 210 ml 1,2-дихлоретан, в продължение на 1 час се бромира при прибавяне на порции на 19.1 g (0.11 Mol) N-бромсукцинимид в присъствие на каталитични количества азобисизобутиронитрил при 82°С и след приключване на прибавянето сместа се бърка още 30 минути при 82°С. Прибавя се n-хептан и утаеният сукцинимид се отделя и разтворителят се отстранява. Продуктът съдържа освен малки количества от изходния продукт също и следи от съответния бензалбромид. 1Н-ЯМР (DMSO-ю6: δ в ppm): 7.60 (dd, 1Н); 7.50 (d, 1Н); 7.40 (dd, 1Н); 4.68 (s, 2Н); 3.96 (s, ЗН).
f) 4-Фталимидометил-З-метоксибензонитрил
24.4 g (108 Mol) 4-бромметил-З-метоксибензонитрил, разтворен в 125 ml диметилформамид и 20.0 g калиев фталимид се бъркат в продължение на 24 часа при стайна температура и след това още 1 час при 50°С. Сместа се излива във вода, при което продуктът изпада във вид на твърдо вещество. Получава се 21.5 g (68 %) от продукта. ^Н-ЯМР (DMSO-d3: δ в ppm): 7.9 (m, 4Н); 7.5 (d, 1Н); 7.35 - 7.25 (m, 2Н); 7.78 (s, 2Н); 3.92 (s, ЗН).
g) 4-Аминометил-З-метоксибензонитрил
Към 21.2 д (73 mMol) 4-фталимидометил-З-метоксибензонитрил, разтворен в 290 ml тетрахидрофуран^се прибавя 10.6 ml хидразинхидрат и се бърка в продължение на 20 часа при стайна температура. Прибавя се 180 ml 2N HCI и разтворителят се отстранява напълно чрез изсмукване за 1.5 часа. Остатъкът се разтваря в метил-трет. бутилетер, екстрахира се с 1N HCI, pH се нагласява на 9-10 с 2N NaOH и сместа се екстрахира с дихлорметан. Получава се 8.0 g (68 %) от продукта. 1Н-ЯМР (DMSO-d6: δ в ppm): 7.55 (dd, 1 Н); 7.40 (dd, 1Н); 7.37 (d, 1 Н); 3.85 (s, ЗН); 3.70 (s, 2Н), 2.5 - 1.6 (NH2).
4. Получаване на 4-аминометил-З-етоксибензонитрил
а) З-Етокси-4-метилбензонитрил g (75 mMol) 4-метил-З-хидроксибензонитрил се депротонира с 1 еквивалент NaH в 100 ml диметилформамид и след това се етилира с 112 mMol йодетан върху кислород. Получава се 8.8 g от продукта.
1Н-ЯМР (DMSO-d6: δ в ppm): 7.4 - 7.25 (ЗН); 4.10 (q, 2H); 2.22 (s, ЗН); 1.35 (t, ЗН).
b) 4-Бромметил-З-етоксибензонитрил
Получаването се провежда аналогично на Пример 3 (е) с Nбромсукцинимид.
1Н-ЯМР (DMSO-d^: δ в ppm): 7.59 (1Н); 7.50 (1 Н); 7.40 (1 Н); 4.65 (s, 2Н); 4.20 (q, 2Н); 1.35 (t, ЗН).
c) 4-Аминометил-З-етоксибензонитрил хидрохлорид
Синтезата се провежда през етапа на съответния фталимид, аналогично на Пример 3. f) и за получаване на хидрохлорида чрез разлагане с хидразин и обработка с HCI, аналогично на Пример 3. д). При използване на 10 д от изходния продукт а) се получава 5.1 g от продукта.
1Н-ЯМР (DMSO-όθ, δ в ppm); 8.5 (широк сигнал, NH3 + ), 7.65 - + 7.45 (ЗН); 4.18 (q, 2Н); 4.05 (s, 2Н); 1.38 (t, ЗН).
5. Получаване на 4-аминометил-З-бензилокси-бензоитрил
a) З-Бензилокси-4-хидроксиметил-бензонитрил +
33.1 g 4-формил-З-хидроксибензонитрил (Liebigs Ann. Chem. 1982, сгр. 1836) се подлага на О-бензилиране с 1 еквивалент бензилбромид и К2СО3 и след обработка с NaBH4 в 100 ml метанол:тетрахидрофуран = 2:3 при температура -10°С до 0°С се редуцира до алкохол. Получава се 22.4 g от продукта, който се подлага на прекристализация из дихлорметан/петролев етер.
1Н-ЯМР (CDCI3; δ в ppm): 7.48 (1 Н), 7.40 - 7.3 (5Н); 7.20 (1Н); 7.08 (1 Н); 5.05 (s, 2Н); 4.75 (s, 2Н); 2.85 (1Н, ОН).
b) З-Бензилокси-4-бром метил-бе нзонитрил
4.3 g (18 mMol) от алкохола, получен в етап а) в 40 ml тетрахидрофуран се подлага на заместване при взаимодействие с
7.9 g (24 mMol) СВГ4 и 6.3 g (24 mMol) PPh3« който се прибавя на порции в продължение на 30 минути. Реакционната смес се бърка в продължение на 20 часа при стайна температура. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография (елуент трет. бутилметилетер/петролев етер 2:1). Получава се 4.6 g продукт.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, δ в ppm): 7.70 - 7.25 (8Н); 5.30 (s, 2Н); 4.70 (s, 2Н).
с) 4-Аминометил-З-бензилокси-бензонитрил
Синтезата се провежда чрез взаимодействие със съответния фталимид, аналогично на Пример 3. f) и за получаване на хидрохлорида чрез разлагане с хидразин и обработка с HCI, аналогично на Пример 3. д). От получения хидрохлорид се получава свободен амин при pH 9-10 и се екстрахира от водния разтвор с етер.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, δ в ppm): 7.65 - 7.25 (8H); 5.20 (s, 2Н); 3.80 (s, 2Н), около 3.0 (широк сигнал, NH2).
6. Получаване на 4-аминометил-З-йодбензонитрил
a) З-Йод-4-метилбензонитрил
25.3 g (0.15 Mol) З-амино-4-метилбензонитрил хидрохлорид (Пример 3 Ь) се подлага на реакция на Зандмайер до получаване на 22.1 g от продукта.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, δ в ppm): 8.30 (1Н); 7.78 (1Н); 7.50 (1 Н), 2.45 (2Н).
b) 4-Бромметил-З-йодбензонитрил
Взаимодействието протича аналогично на Пример 3^ е) с Nбромсукцинимид.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, δ в ppm): 8.38 (1 Н); 7.89 (1Н); 7.77 (1Н), 4.78 (2Н).
c) 4-Аминометил-З-йодбензонитрил хидрохлорид
12.1 g (37.6 mMol) 4-бромметил-З-йодбензонитрил в 200 ml метанол:тетрахидрофуран = 1:1 се прибавя бавно на капки към 200 ml концентриран разтвор на амоняк:метанол = 1:1 (наситен с ·
газообразен амоняк), едновременно с което в реакционната смес се въвежда газообразен амоняк. Температурата се поддържа при 50°С. След 4 часа разтворителят се отстранява, остатъкът се разтваря в дихлорметан, разтворът се суши и продуктът се утаява с етерна солна киселина. Получава се 8.6 g 4-аминометил-Зйодбензонитрил хидрохлорид.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, 8 в ppm): 8.8 (широк сигнал, NH3 + ), 8.43 (1 Н); 7.98 (1 Н); 7.70 (1 Н), 4.13 (2Н).
7. Получаване на 4-аминометил-2-метокси-бензонитрил
a) 2-Метокси-4-метилбензонитрил
10.7 g (78.6 mMol) 4-метилсалицилалдехид (J.C.S. Perkin I 1980, 1862) се метилира с 5.8 ml метилйодид в присъствие на 13 g калиев карбонат в 40 ml диметилформамид при стайна температура. Реакционната смес се излива в ледена вода и продуктът (11.5 д) се. екстрахира с етер. Превръщането на алдехида до нитрил се провежда аналогично на метода, описан в Synthesis 1978,1 1.
1Н-ЯМР (DMSO-d6: 8 в ppm): 7.60 (d, 1Н); 7.05 (s, 1Н); 6.90 (d,
Н); 3.90 (s, ЗН); 2.40 (s, ЗН).
b) 4-Бромметил-2-метоксибензо нитрил
4.6 g (31.3 mMol) 4-метил-2-метоксибензонитрил се бромира с
34.7 mMol N-бромсукцинимид в присъствие на каталитично количество азо-бис-изобутиронитрил в 60 ml 1,2-дихлоретан при нагряване под обратен хладник. Получава се 2.5 g от продукта.
1Н-ЯМР (DMSO-d6: 8 в ppm): 7.75 (d, 1 Н); 7.35 (s, широк, 1Н); 7.15 (d, широк, 1Н); 4.73 (s, 2Н); 3.95 (s, ЗН).
c) 4-Аминометил-2-метоксибензонитрил
Към 2.5 g от бромида^получен в етап Ь) в 10 ml метанол се прибавя на калки 38 ml концентриран амоняк в метанол 1:1 едновременно с въвеждане на газообразен амоняк. След два часа разтворителят се отстранява, продуктът се разтваря в дихлор метан, промива се с вода и органичната фаза се суши над натриев сулфат. Продуктът се утаява под формата на хидрохлорид с етерна солна киселина.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, δ в ppm): 8.6 (широк сигнал, NH3 + ), 7.79 (1Н); 7.55 (1 Н), 7.20 (1 Н); 4.10 (s, 2Н); 3.93 (s, ЗН).
8. Получаване на 4-аминометил-2-бензилоксибензонитрил
a) 2-бензилокси-4-хидроксиметилбензонитрил
Към 5.5 g (37.4 mMol) 2-метокси-4-метилбензонитрил (Пример
7. а)) в 100 ml дихлорметан се прикапва при 0°С 41 ml (41 mMol) 1 моларен разтвор на ВВго в дихлорметан. Реакционната смес се бърка в продължение на 1 час при 0°С и още два часа при стайна температура. Сместа се излива в 10 %-ен разтвор на амоняк и 2хидрокси-4-метилбензонитрилът се екстрахира с дихлорметан. Формилната група се получава от метиловата група съгласно метода^описан в Libigs Ann. Chem. 1982, 1836, и аналогично на Пример 5 а) от 4-формил-2-хидроксибензонитрил се получава 2.1 g
2-бензилокси-4-хидроксиметилбензонитрил.
b) 4-Аминометил-2-бензилоксибензонитрил
2.1 g (8.8 mMol) бензилалкохол от етап а) взаимодейства аналогично на Пример 5 Ь) с СВц и PPh3 до получаване на 2.2 g 2бензилокси-4-бромметилбензонитрил. Получаването на бензиламина се провежда аналогично на Пример 3 f) и 3 д) през етап на получаване на фталимид до 4-аминометил-2-бензилоксибензонитрил.
9. Получаване на 4-аминометил-2-хлорбензонитрил
11.75 g (77.2 mMol) 4-метил-2-нитроанилин се диазотира по реакцията на Зандмайер по обичайния начин и се замества при взаимодействие с натриев цианид и меден сулфат до получаване на
9.6 g суров 4-метил-2-нитробензонитрил.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, δ в ppm): 8.25 (1H); 8.05 (1 Η), 7.80 (1 Н);
2.50 (ЗН).
Нитрогрупата се хидрогенира аналогично на Пример 3. Ь) и ;· ί полученият 2-амино-4-метилбензонитрил се подлага още веднъж на заместителна реакция по Зандмайер до получаване на 2-хлор-4-метилбензонитрил. Следващите реакции водят до последователно получаване на 4-бромметил-2-хлорбензонитрил, 2хлор-4-фталимидометилбензонитрил и накрая до 4-аминометил-2хлорбензонитрил, като се провеждат аналогично на Пример 3, етапи е), f) и д).
10. Получаване на 6-карбоксамидо-З-пиколиламин дихидрохлорид g (0.46 mol) 5-цианопиридин-2-карбоксамид (Chem. Ber.
1984, 11 7, 1259) се суспендира в 11 воден метанол (1/1) и 84.7 ml (1.9 еквивалента) концентрирана солна киселина и се хидрогенира в продължение на 5 часа в реактор с разклащане при стайна температура (поглъщане на 23.2 I водород, теорет. 22.3 I). По време на хидрогенирането продуктът се разтваря (катализаторът се превръща от сив в черен). При тънкослойна хроматография (елуент дихлорметан/метанол = 9/1, наситен с амоняк) се установява наличие само на следи от изходния материал.
След отделяне на катализатора на смукателен филтър и промиване с вода филтратът се дестилира във вакуум, накрая при прибавяне на толуен и етанол.
Влажният остатък се нагрява sa кратко в около 400 ml метанол до кипене, след охлаждане и бъркане около 30 минути в ледена баня продуктът се отделя чрез филтриране на смукателен филтър и се промива с трет. бутилметилетер.
Изолира се 78 g (76.5 %) дихидрохлорид във вид на бели кристали с т.т. > 260°С.
Пример 1
3-Фенил-(0)-лактил-пролин-(р-амидино)бензиламид ацетат
a) З-Фенил-(О)-лактил-пролин-(р-циано)бензиламид
5.5 g (20.4 mMol) О-тетрахидропиранил-З-фенил-(О)-млечна киселина (WO 93/18060) се разтваря в 30 ml диметилформамид и се смесва последователно с 5.4 g (20.4 mMol) М-(р-цианобензил)пролинамид, 3.3 g (20.4 mMol) N-хидроксибензотриазол, 3.0 g диизопропилетиламин и 4.33 g (20.6 mMol) дициклохексилкарбодиимид. Реакционната смес се оставя да се бърка при стайна температургт в продължение на 48 часа. След филтриране на утаения карбамид на смукателен филтър разтворителят се отстранява допълнително във вакуум, остатъкът се смесва с 50 ml вода и се екстрахира с етилацетат. След промиване с вода, с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и сушене над натриев сулфат етилацетатът се дестилира, полученият маслен остатък се разтваря в метанол и с р-толуенсулфонова киселина разтворът се подкислява до pH 2. Този разтвор се оставя 6 часа при стайна температура. След това метанолът се отдестилира, остатъкът се разтваря в етилацетат и разтворът се промива с вода, с 5 %-на лимонена киселина и с разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След изсушаване над натриев сулфат и отдестилиране на разтворителя се получава остатък, който се пречиства чрез колонна хроматография (елуент: метиленхлорид/ацетон/метанол = 45/5/2). Получават се 2.5 g бели кристали, които след кристализация из смес от етер/хексан се топят при 108 - 110°С.
b) 3-Фенил-(0)-(лактил-пролин-(р-амидино)бензиламид ацетат
2.0 g от съединението7получено в етап а);и 3 ml триетиламин се разтварят в 30 ml пиридин и разтворът се насища при 0°С с H2S и се оставя в продължение на една нощ при стайна температура. При анализ с тънкослойна хроматография (дихлорметан/метанол =
9/1) се установявя, че превръщането до тиоамид е напълно. За изолиране пиридинът се дестилира във вакуум, остатъкът се разтваря в 250 ml етилацетат и се промива с разтвор на натриев хлорид, 5 %-на лимонена киселина и с разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След сушене и отдестилиране на разтворителя се получава 2.3 g аморфен тиоамид.
Тиоамидът се разтваря в 40 ml ацетон и се оставя след прибавяне на 4 ml метилйодид да престои в продължение на 6 часа. След изсмукване на разтворителя аморфният остатък се разбърква със сух етер и след това се суши. Полученият S-метилтиоимидат хидройодид се разтваря в 50 ml етанол, смесва се с 15 ml 10 %-ен разтвор на амониев ацетат и се загрява 3 часа при 60°С. За изолиране разтворителят се отделя и остатъкът се разтваря в 100 ί ml дихлорметан, неразтворените вещества се филтрират и след това дихлорметанът се дестилира. Чрез дегириране със смес от етилацетат/диетилетер се отстраняват разтворимите в тази смес онечиствания. Останалата йодид-ацетатна смесена сол се разтваря в ацетон/вода (3/2) и с помощта на IRA-ацетатна йонообменна смола се превръща в чист ацетат, след което се пречиства с колонна хроматография (елуент: метиленхлорид/метанол/50 % оцетна киселина = 40/10/1.5). Получените фракции след отстраняване на разтворителите се подлагат на сушене чрез замразяване. Получава се 1.1 g бял прахообразен продукт с т.т. 185°С - 187°С. FAB-масспектър: 394 (М + ).
Пример 2 (0)-2-циклохексил-2-хидроксиацетил-пролин-(6-амидино)-3пиколиламид
а) (0)-2-циклохексил-2-хидроксиацетил-пролин-(6-циано)-3пиколиламид
Към разтвор на 4.4 g (13 mMol) О-тетрахидропиранил-(О)-2циклохексил-2-хидроксиацетилпролин (WO 93/18060) и 1.6 g Nметилморфолин в 25 ml диметилформамид се прикапва при -15°С
2.25 g изобутил хлорформиат. След 10 минути се прибавят на капки разтвор на 2.2 g (13 mMol) 2-циано-5--аминометил)пиридин хидрохлорид (WO 95/35309) в 20 ml диметилформамид и 70 ml дихлорметан и 3.5 g триетиламин. Реакционната смес се бърка в продължение на 1 час, при което температурата се повишава от -15°СдоО°С.
След прибавяне на 150 ml вода сместа се екстрахира многократно с етилацетат и етилацетатната фаза се промива с вода, с 5 %-ен натриев хидрогенкарбонат и с 5 %-ен разтвор на лимонена киселина, суши се над натриев сулфат и етилацетатът се дестилира. Полученият маслен остатък се разтваря в метанол, подкислява се с р-толуенсулфонова киселина до pH 2 и се оставя да престои 6 часа при стайна температура.
След това метанолът се отдестилира, остатъкът се разтваря в етилацетат и разтворът се промива с вода, с 5 %-на лимонена киселина и с разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След изсушаване над натриев сулфат и отдестилиране на разтворителя се получава остатък, който се пречиства чрез колонна хроматография (елуент: метиленхлорид/ацетон/метанол = 45/5/2). Получава се 3.0 g (62 теорет. %) бяло аморфно вещество. FABмасспектър (М + Н + ): 371.
Ь) (0)-2-циклохексил-2-хидроксиацетил-пролин-(6-амидино)-3пиколиламид ацетат
Съединението се получава аналогично на Пример 1 от 2.55 g (О)-2-циклохексил-2-хидроксиацетил-пролин-(6-циано)-3-пиколиламид ацетат. Изолира се 0.99 g (0)-2-циклохексил-2-хидрокси ацетилпролин-(6-амидино)-3-пиколиламид хидроацетат във вид на бяло аморфно вещество, FAB-масспектър (М + Н + ): 388.
Пример 3 (D)-2-циклохексил-2-хидро кс иацетил-п роли н-(р-ам иди но )бензиламид ацетат
а) (0)-2-циклохексил-2-хидроксиацетил-пролин-(р-циано)бензиламид
4.9 g (20.4 mMol) (0)-2-циклохексил-2-тетрахидропиранилоксиоцетна киселина (WO 93/18060) се разтваря в 30 ml диметилформамид и се смесва последователно с 5.4 g (20.4 mMol) N-(pцианобензил)-пролинамид, 3.3 g (20.4 mMol) N-хидроксибензотриазол, 3.0 g диизопропилетиламин и 4.33 g (20.6 mMol) дициклохексилкарбодиимид. Реакционната смес се оставя да се бърка при стайна температура в продължение на 48 часа. След филтриране на утаения карбамид на смукателен филтър разтворителят се отстранява допълнително във вакуум, остатъкът се смесва с 50 ml вода и се екстрахира с етилацетат. След промиване с вода, с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и сушене над натриев сулфат етилацетатът се дестилира, полученият маслен остатък се разтваря в метанол и с р-толуенсулфонова киселина разтворът се подкислява до pH 2. Този разтвор се оставя 6 часа при стайна температура. След това метанолът се отдестилира, остатъкът се разтваря в етилацетат и разтворът се промива с вода, с 5 %-на лимонена киселина и с разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След изсушаване над натриев сулфат и отдестилиране на разтворителя се получава остатък, който се пречиства чрез колонна хроматография (елуент: метиленхлорид/ацетон/метанол = 45/5/2). Получава се 2.5 g бял аморфен прах. FAB-масспектър (М + Н + ): 370.
b) (D)-2-циклохексил-2-хидроксиацетил-пролин-(р-амидино)- бензиламид ацетат
Получаването на амидин се провежда аналогично на метода, описан в Пример 1 Ь). След сушене чрез замразяване се получава ацетата във вид на бели кристали с т.т. 216 - 218°С. FABмасспектър (М + Н + ): 387.
Пример 4 (0)-2-циклохексил-2-хидроксиацетил-прол ин-(2-метокси-4амидино)бензиламид ацетат
Получаването се провежда аналогично на метода, описан в Пример 3 при взаимодействие на (0)-2-циклохексил-2-тетрахидропиранилоксиоцетна киселина с 1М-(4-циано-2-метоксибензил)пролинамид (WO 95/35309). Продуктът е във вид на бял аморфен прах. FAB-Масспектър (М + Н + ): 417.
Пример 5 (0)-2-циклохексил-2-хидроксиацетил-азетидин-2-карбоксилна киселина- (4-амидино)бензиламид
а) (0)-2-циклохексил-2-тетрахидропиранилоксиацетилазетидин-2-метилкарбоксилат
Към разтвор на 3.92 g (16.2 mMol· (0)-2-циклохексил-2тетрахидропиранилоксиоцетна киселина и 2.26 ml (16.2 mMol) триетиламин в 25 ml толуен и 5 ml диметилформамид се прикапва при охлаждане с лед 2.0 ml (16.2 mMol) пивалоилхлорид. Реакционната смес се оставя при разбъркване 30 минути и след това се прибавя на капки смес от 2.5 g (16.2 mMol) азетидин-2-метилкарбоксилат хидрохлорид и 2.26 ml (16 mMol) триетиламин в 25 ml диметилформамид. Сместа се оставя да се бърка в продължение на една нощ, при което температурата се повишава до стайната, след което се разрежда с вода и се екстрахира многократно с толуен. След промиване на обединените толуенови фази с 5 %-ен разтвор на калиев хидрогенсулфат, 10 %-ен разтвор на натриев карбонат и разтвор на натриев хлорид разтворителят се отделя чрез дестилация и полученото бледожълто масло се осапунва без допълнително пречистване.
b) (0)-2-циклохексил-2-тетрахидропиранил-оксиацетилазетидин-2-карбоксилна киселина
Полученият в етап а) метилестер се разтваря в 50 ml тетрахидрофуран и се смесва с разтвор на 5 g литиев хидроксид в 50 ml вода, след което се оставя при стайна температура да се бърка една нощ. След отдестилиране на тетрахидрофурана получената водна фаза се подкислява с разтвор на калиев хидрогенсулфат и многократно се екстрахира с етилацетат. Обединените етилацетатни фази се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и разтворителят се отстранява чрез изпаряване. Получават се .4.1 g (78 % от теорет. добив) бели кристали. FABмасспектър (М + Н4·): 326.
c) (0)-2-циклохексил-2-хидроксиацетил-азетидин-2-карбоксил- на кисел и на-(р-циано)бензиламид
Към суспензия на 2.1 g (12.5 mMol) р-цианобензиламин хидрохлорид и 4.1 g (12.5 mMol) от получената в етап Ь) киселина в 70 ml СН2СН2 се прикапва 8.12 g диизопропилетиламин при -5°С и след това 11 ml (15 mMol) анхидрид на пропанфосфоновата киселина (50 %-ен разтвор в етилацетат). Сместа се бърка 2 часа, при което температурата се повишава до 20°С. Органичната фаза се промива с вода, с 5 %-ен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и 5 %-ен разтвор на лимонена киселина, суши се над натриев сулфат и се подлага на изпаряване.
Полученият маслен остатък се разтваря в метанол и с ртолуенсулфонова киселина разтворът се подкислява до pH 2. Този разтвор се оставя 6 часа при стайна температура. След това метанолът се отдестилира, остатъкът се разтваря в етилацетат и разтворът се промива с вода, с 5 %-на лимонена киселина и с разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След изсушаване над натриев сулфат и отдестилиране на разтворителя се получава остатък, който се пречиства чрез колонна хроматография (елуент: метиленхлорид/ацетон/метанол = 45/5/2). Получава Ge 3.7 g (82 %) бял аморфен прах. FAB-масспектър (М + Н + ): 357.
d) (D)-2-циклохексил-2-хидроксиацетил-азетидин-2-карбоксилна киселина-(р-амидино)бензиламид ацетат
Получаването на амидин се провежда аналогично на метода, описан в Пример 1 Ь). След сушене чрез замразяване се получава ацетата във вид на бял аморфен прах. FAB-масспектър (М + Н + ): 374.
Пример 6 (D,L)-2-(1,2,3,4-тетрахидро-1 -нафтил)-2-хидроксиацетилпрол ин - (б-амидино)-З-пиколиламид
a) Метил (1,2,3,4-тетрахидро-1-нафтил)гликолат
4.12 g (20 mMol) (1,2,3,4-тетрахидро-1 -нафтил)гликолова киселина (Chem. Вег. 1 1 7, 332-325 (1984)) се разтваря в 30 ml сух метанол, смесва се с. 4 капки концентрирана сярна киселина и се нагрява 3 часа при кипене под обратен хладник. Метанолът се отдестилира при стайна температура във вакуум, остатъкът се разтваря в дихлорметан и се мие до неутрална реакция с натриев хидрогенкарбонат и вода. След изсушаване над натриев сулфат и отдестилиране на разтворителя се получава метилестератвъв вид на безцветно масло с количествен добив.
b) О-Тетрахидропиранил-(1,2,3,4-тетрахидро-1 -нафтил)гликопова киселина
Полученият по-горе метилестер се разтваря в 20 ml дихлорметан и при разбъркване се прибавя 2 ml (22 mMol) дихидропиран и 0.3 ml 10 %-ен разтвор на солна киселина в етилацетат. След престой в продължение на една нощ сместа се разрежда с дихлорметан, промива се до неутрална реакция с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода и разтворителят се дестилира при стайна температура.
Остатъкът се разтваря в 40 ml метанол и се смесва с 20 ml 1N разтвор на литиев хидроксид, оставя се в продължение на една нощ при стайна температура и метанолът се отдестилира при стайна температура. Слабо мътният разтвор се екстрахира с дихлорметан, при охлаждане се подкислява до pH 3 с 1 М разтвор на калиев хидрогенсулфат и се екстрахира многократно с дихлорметан. Обединените екстракти се промиват с вода, сушат се над натриев сулфат и се дестилират при стайна температура. Полученият маслен остатък се използва дириктно в следващия етап.
с) М-(6-циано-3-пиколил)пролинамид
Към разтвор на 32.5 g (0.15 Mol) Boc-Pro-OH в 500 ml дихлорметан се прибавя 25.3 g (0.15 Mol) 2-циано-5-(аминометил)пиридин хидрохлорид (WO 95/35309). Чрез прибавяне на 97 g (0.75 Mol) диизопропилетиламин при -5°С се получава бистър разтвор и след това се приканва 150 ml 50 %-ен разтвор на анхидрид на пропанфосфоновата киселина в етилацетат. Сместа се бърка 2 часа, при което температурата се повишава до 20°С. Органичната фаза се промива с вода, с 5 %-ен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и 5 %-ен разтвор на лимонена киселина, суши се над натриев сулфат и се подлага на изпаряване. Получава се 40 g (81 %) безцветен маслен остатък.
g (0.11 Mol) се разтварят в 400 ml изопропанол и при стайна температура се прибавя разтвор на 20 g HCI в 150 ml изопропанол. Разтворът се нагрява 5 часа при 50°С, при което се отделя бяла утайка, която след охлаждане се филтрира на смукателен филтър и се промива с изстуден изопропанол и след това с диизопропилетер до освобождаване от киселината. Получава се
19.8 g хидрохлорид с т.т. 226 до 228=С (с разлагане). Продуктът се пречиства чрез тънкослойна хроматография при използване на дихлорметан/метанол/50 %:ен разтвор на оцетна киселина = 85/15/2 като елуент.
d) Съединенията от етапи Ь) и с'; се присъединяват по начин, аналогичен на описания в Пример 3 а),и продуктът се превръща в амидин по начина, описан в Пример 1 Ь). Ацетатът се получава във вид на бял аморфен прах с FAB-Масспектър (М + Н + ): 436.
Пример 7 (D, 1_)-2-(1,2,3,4-тетрахидро-1-на0тил)-2-хидроксиацетилпролин-(4-амидино)-3-пиколиламид
Съединението се получава по начин, аналогичен на описания в Пример 6, чрез присъединяване на С-тетрахидропиранил-(1,2,3,4тетрахидро-1-нафтил)пролинамид хидрохлорид (WO 95/35309), следващо отцепване на защитната група и продуктът се превръща в амидин. Ацетатът се получава след сушене чрез замразяване във вид на бял аморфен прах с FAB-масспектър (М + Н + ): 435.
Пример 8 (0)-2-циклохексил-2-ацетоксиацетил-пролин-(6-амидино)-3пиколиламид
а) (0)-2-циклохексил-2-ацетоксигцетил-пролин-(6-циано)-3пиколиламид
3.7 g (10 mMol) (0)-2-циклохексил-2-хидроксиацетил-пролин-(6циано)-3-пиколиламид (за получаването виж Пример 1а), 1.5 g (15 mMol) триетиламин и 30 mg DMAP се разтварят в 30 ml дихлорметан и се прибавя при охлаждане 1.1 g (11 rnMol) ацетанхидрид. Реакционната смес се оставя да престои в продължение на една нощ при стайна температура и след това се промива с вода, 5 %ен разтвор на лимонена киселина и 5 %-ен разтвор на натриев нидрогенкарбонат, суши се над натриев сулфат и се изпарява до сухо. Полученият остатък се използва в следващия етап без допълнително пречистване. FAB-масспектър (М + Н + ): 413.
Ь) Получаване на амидин . Получаването на амидин се провежда аналогично на метода, описан в Пример 1 Ь). Ацетатът се получава след сушене чрез замразяване във вид на бял аморфен прах. FAB-масспектър (М + Н + ): 430.
Пример 9 (0)-2-циклохексил-2-ацетоксиаъетил-пролин-(4-амидино)бензиламид
Съединението се получава аналогично на Пример 8 при взаимодействие на (D)-2-циклохексил-2-ацетоксиацетил-пролин-(6циано)-3-пиколиламид (етап 8а) с N-;4-цианобензил)пролинамид хидрохлорид (вж. WO 95/35309) и следващо амидиране до получаване на бял аморфен прах. FAB-масспектър (М + Н + ): 429.
Пример 1 0 (0)-2-циклохексил-2-хексаноилсксиацетил-пролин-(4-амидино)бензиламид
Съединението се получава аналогично на Пример 8 при взаимодействие на (0)-2-циклохексил-2-хидроксиацетил-пролин-(рциано)-бензиламид с хлорид на хексановата киселина и следващо амидиране. Получава се ацетат във зид на бял аморфен прах. FABмасспектър (М + Н + ): 468.
Пример 11
0-Хидроксикарбонилметил-(0)-2-циклохексил-2-хидроксиацетил-пролин-(6-амидино)-3-пиколиламид
a) Ο-t-буто кси карбон илметил-(D )-2-циклохе кси л-2-хидроксиметилацетат
Към свободна от минерално масло суспензия на 480 mg NaH (55 %-на дисперсия в минерално масло, 10 mMol) в 20 ml диметилформамид при разбъркване се прибавя 1.7 g (О)-2-циклохексил-2хидрокси-метилацетат (WO 93/1 8060). След като приключи отделянето на газ се прибавя на капки разтвор на 1.95 g (10 mMol) бромоцетна киселина-Гбутилестер в 2 ml диметилформамид и сместа се бърка в продължение на една нощ.
Реакционният продукт се излива във вода, екстрахира се многократно с етер, обединените етерни екстракти се промиват с вода, сушат се над натриев сулфат и етерът се отдестилира. Полученият маслен остатък се пречиства чрез колонна хроматография (етер/п-хексан = 1/1). Добив 80 %.
b) O-t-бутоксикарбонилметил-(D)-2-циклохексил-2-хидроксиоцетна киселина
Осапунването на естера с 1N литиев хидроксид се извършва аналогично на Пример 6 Ь). Суровата киселина се използва директно при следващото присъединяване.
c) О-t-буто кс и карбонилметил-(D)-2-циклохексил-2-хидроксμη цетил-п роли н- (6-циано) -3-пи кол ил амид
По аналогия с Пример 2 а) получената по-горе киселина се присъединява към М-(6-циано-3-пиколил)-пролинамид хидрохлорид (Пример 6 с)). Продуктът е бял аморфен прах. FAB-масспектър (М + Н + ): 485.
d) О-t-буто кси карбонил метил-(D)-2-циклохекс и л-2-хидроксиацетилпролин-(6-амидино)-3-пиколиламид ацетат
Превръщането в амидин се провежда аналогично на Пример 1Ь). Продуктът е бял аморфен прах. FAB-Масспектър (М + Н + ): 502.
е) О-Хидроксикарбонилметил-(D)-2-ukiKnoxeксил-2-хидроксиацетил-пролин-(6-амидино)-3-пикол иламид
Полученият по-горе t-бутилестер се разтваря в трифлуороцетна киселина и се оставя в продължение на една нощ при стайна температура. Трифлуороцетната киселина се отдестилира във вакуум при 20°С, накрая при добавяне на толуен, остатъкът се обработва с етер, при което се образува бял кристален прах. Той се превръща чрез хроматография върху силикагел с елуент мета— нол/конц. амоняк (50/2) в свободен бетаин, който след изсмукване на елуентите се суши чрез замразяване. Продуктът е бял аморфен прах. FAB-масспектър (M-i-H + ): 446.
Пример 1 2
3-Циклохексил-(0)-лактил-пролин-(6-амидино)-3-пиколиламид Съединението се получава при взаимодействие на Отетрахидропиранил-3-циклохексил-(0)-млечна киселина (WO 93/18060) с М-(6-циано-3-пиколил)пролинамид (Пример 6с) аналогично на Пример За) и следващо амидиране?аналогично на Пример 1 Ь). Получава се бял аморфен прах. FAB-масспектър (М + Н + ): 402.
Пример 13
3-Циклохексил-(0)-лактил-прол ин - (4-амидино)-бензиламид ацетат
а) 3-Циклохексил-(0)-лактилпролин-(4-циано)-бензиламид
Към разтвор на 3.3 g (13 mMol) О-тетрахидропирани.л-3циклохексил-(0)-млемна киселина (WO 93/18060) и 1.6 g Nметилморфолин в 25 ml диметилформамид се прикапва при -15°С
2.25 g изобутилхлорформиат. След 10 минути се прибавя на капки разтвор на 3.5 g (13 mMol) |\1-(4-цианобензил)пролинамид хидрохлорид в 20 ml диметилформамид и 70 ml дихлорметан и 3.5 g триетиламин. Реакционната смес се бърка 1 час, при което темпе ратурата се повишава от -20°С до 0С и след това реакционната смес се излива в 100 ml вода. Следващото разработване се провежда аналогично на Пример 1а). След пречистване с колонна хроматография се получава 2.7 g бял прах, който след кристализация из смес етер/хексан се топи при 122°С.
Ь) Превръщането в амидин се провежда аналогично на Пример 1Ь). Ацетатът се топи при 136 - 1 403С. FAB-масспектър (М + Н + ): 401.
Пример 1 4 3-Циклохексил-(Р)-лактил-пролин-(2-метокси-4-амидино) бензиламид
Аналогично на Пример 1 О-тетрахидропиранил-З-циклохексил(О)-лактилпролин взаимодейства с 4-аминометил-З-метоксибензонитрил (WO 95/35309) и след това се превръща в амидин. Ацетатът се получава след сушене чрез замразяване във вид на бял аморфен прах. FAB-масспектър (М-Н4): 431.
Пример 1 5
3.3- Дифенил-(ОЛ)-лактил-пролин-(6-амидино)-3-пико пил амид Аналогично на Пример 1 О-тетрахидропиранил-3,3-дифенил- (0,1_)-лактил-пролин взаимодейства с (2-циано-5-аминометил)пиридин хидрохлорид (WO 95/35309) и след това се превръща в амидин. Ацетатът представлява бял аморфен прах. FAB-масспектър (Мч-Н + ): 472.
Пример 1 6
3.3- Дифенил-(О,1_)-лактил-пролин-(4-амидино)-бензиламид ацетат
Аналогично на Пример 1 О-тетрахидропиранил-3,3-дифенил(□,1_)-лактил-пролин взаимодейства с р-цианобензиламин и след това се превръща в амидин. Диастереомерната ацетатна смес се топи при 99 - 106°С. FAB-масспектър (М+И + ): 471.
.... ' Пример 1 7 (D)-Ци кл охе кс иал ан и л-п рол и н-(6-ам и д и но)-3-п и ко л и л ам и д
a) Boc-(D)-Cha-Pro-OH
30.7 g (0.113 Mol) Boc-(D)-Cha-OH и 18.7 g (0.113 Mol) H-ProOCH3-HCI се суспендират в 30ΰ rni дихлорметан и чрез приканване на 58.3 g (0.45 Mol) диизопропилетиламин суспензията се превръща в разтвор. След охлаждане до -15°С се добавя на капки 113 ml (0.147 Mol) анхидрид на пропанфосфоновата киселина (50 %-ен разтвор в етилацетат) и сместа се бърка при стайна температура 1 час.
След прибавяне на 200 ml вода органичната фаза се отделя и се промива с разтвор на калиев карбонат, 0.5 N солна киселина и 5 %-ен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над натриев сулфат и разтворителят се отдестилира. Полученият маслен х остатък (42 д) се разтваря в 400 ml етанол, смесва се с 120 ml 1 ΝΛ натриева основа и се бърка 2 часа при стайна температура. h
След отдестилиране на алкохола водната фаза се разрежда с· вода и се екстрахира многократно с метил-трет. бутилетер. Водната фаза се подкислява с разтвор на калиев хидрогенсулфат и се екстрахира трикратно с дихлорметан. След сушене и отдестилиране на дихлорметана масленият остатък кристализира из диизопропилетер/п-хексан (1/3). Изолира се 29 g продукт във вид на бели кристали.
b) Boc - (D)-Cha-Pro-NH-3-(6-CN)-pico
27.6 g (0.075 Mol) Boc-(D)-Cha-Pro-OH и 12.7 g (0.075 Mol) 6циано-3-пиколиламин хидрохлорид се суспендират в 300 ml дихлорметан и се прибавя 47 g (0.364 Mol) диизопропилетиламин. След охлаждане до -10°С се добавя на капки 66 ml анхидрид на пропанфосфоноt>аιа киселина ι5ό ;-ь-ен разтвор в етилацега1) и сместа се бърка при стайна температура 1 час. След прибавяне на
200 ml вода органичната фаза се отделя и се промива с разтвор на 0.1 N натриева основа и вода, суши се и разтворителят се отдестилира. Полученият остатък се разтваря в 100 ml етилацетат, при което протича бърза кристализация, която се провежда докрай чрез добавяне на 150 ml n-хексан. След филтриране и сушене се получават 32.4 g (89 % от теорет. добив) бели кристали.,
c) Boc-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am)-pico
1.15 g (16.5 mMol) хидроксиламин хидрохлорид се суспендира в 5 ml етанол. прибавя се 1.2 g 25 %-ен разтвор на амоняк и сместа се бърка 10 минути. След прибавяне на 45 ml етанол се утаява сол, която се филтрира и се прибавя към разтвор на 3.18 g (6.6 mMol) от полученото в предишния етап съединение (етап Ь). След кратко време се отделя хидроксиамидинът, който се филтрира и се промива с малко студена вода и етанол. Овлажненият с етанол остатък се разтваря в 40 ml етанол и 8 ml етилацетат, смесва се с 250 rng 10 ?4>-ен Pd/C и се хидрогенира при около 50° С. След 5 часа в реакционната смес не се установява наличие на изходния материал при анализ с тънкослойна хроматография (елуент дихлорметан/метанол/50 %-ен разтвор на оцетна киселина = 20/5/1).
След отделяне на катализатора през слой от целит разтворителят се дестилира и почти преди края на дестилацията се добавя толуен. След прибавяне на 50 ml ацетон изкристализира амидинацетат, който се филтрира на смукателен филтър. Получават се бели кристали. FAB-масспектър (М + Н + ): 501.
d) Н- (D)-Cha- Pro-NH-3-(6-am)-pico
От съединението?получено в етап с)7защитната Вос група се отделя при стандартни условия. Дихидрохлорид: бели кристали, FAB-масспектър (М-нН + ): 401.
Пример 18 (D)- ци кл охекс и л гл и цил-азетидин-2-карбоксил на к ис ели палвам иди но )-3-пи колил амид
По аналогичен на описания в по-горния пример начин Boc-(D)циклохексилглицин взаимодейства с азетидин-2-метилкарбок.силат хидрохлорид, осапунва се с литиев хидроксид до свободна дипептидна киселина и се подлага на взаимодействие с 6-циано-Зпиколиламин хидрохлорид. След присъединяване на хидроксиламин към циано-групата се провежда каталитично хидрогениране на Nхидроксиламидина с ренейникел, съответно Pd/C в диоксан (HCI, съответно СРзСООН/дихлорметан) до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на бял прах. FAB-масспектър (М + Н + ): 373.
Пример 19 (О)-циклохексилглицил-пиперидин-2-карбоксилна киселина-(6·· амидино)-3-пиколиламид
По аналогичен на описания в по-горния пример начин Boc-(D> циклохексилглицин взаимодейства с (1_)-пиперидин-2-метилкарбоксилат хидрохлорид до получаване на продукта, посочен в заглавието. Ацетатът се получава във вид на бял аморфен прах. FAB-масспектър (М + Н + ): 401.
Пример 20
Н-(D) - (О-трет. бути л )-сери л-про л ин-(6-ам и ди но) - 3-п и ко л и л ам и д По аналогичен на описания в Пример 17 начин Z-Ser(t-Bu)-OH и Н-Рго-ОСНз-НС! взаимодействат до получаване на дипептида Z-Ser(t-Bu)-Pro-ОСН3, ©етерната група се хидролизира, присъединява се 6-циано-З-пиколиламин дихидрохлорид до получаване на Z-Ser(t- Bu)-Pro-NH-3 (fi-CN)-pico и цианогрупата при взаимодействие с хидроксиламидин се превръща в амидиногрупа. При хидрогенирането се отцепва също и Z-защитната група.
Получава се H-(D)-Ser(t-bu)-Pro-NH-3-(6-am)-pico дихидрохлорид във вид на бял аморфен прах. FAB-масспектър (М-нН + ): 391.
Пример 21 (0)-циклохексилглицил-хидроксипролин-(6-амидино)-3-пиколиламид
a) 2.5-g Fmoc-Hyp(t-Bu)-OH, 0.9 g З-аминометил-6-цианопиридин дихидрохлорид и 4.7 ml диизопропилетиламин се смесват в 20 ml дихлорметан при 0°С. След това се добавя 5 ml анхидрид на пропилфосфорна (50 %-ен разтвор в етилацетат) и реакционната смес се бърка 1 час при 0°С. За около 18 часа реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, след което се разрежда чрез прибавяне на 100 ml етилацетат и органичната фаза се екстрахира петкратно с 5 %-ен воден разтвор на натриев хидрогенсулфат (20 %-ен), петкратно с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и един път с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши и се изпарява във вакуум. Остатъкът е 2.2 g суров продукт, който се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.
b) 2.2 g Fmoc-Hyp(t-Bu)-NH-3-(6-CN)-pico се разтваря в 38.8 ml диметилформамид и се оставя да стои 2 часа при стайна температура. След това разтворът се изпарява във вакуум. Суровият продукт H-Hyp(tBu)-NH-3-(6-CN)-pico (1.3 g) се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
c) 1.3 g H-Hyp(tBu)-NH-3-(6-CN)-pico в 20 ml дихлорметан се смесва с 3.9 ml анхидрид на пропилфосфорна и 1 g BOC-(D)-ChgОН при 0”С и реакционната смес се бърка 1 час при 0°С. За около 18 часа реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, след което се разрежда чрез прибавяне на 100 ml етилацетат и органичната фаза се екстрахира петкратно с 5 %-ен воден разтвор на натриев хидрогенсулфат (20 ?4»-ен). петкратно с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и един път с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши и се изпарява във вакуум. Остатъкът е 2.4 g суров продукт, представляващ Boc-(D)-Chg-Hyp(tBu)-NH-3-(6-CN)-pico, който се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.
d) 2.4 g от суровия продукт се разтваря в 14 ml пиридин и 6.4 ml триетиламин. След това в разтвора се въвежда в продължение на 30 минути газообразен HpS. Разтворът се оставя 18 часа при стайна температура. След това към реакционната смес се добавя 11 5 %-ен разтвор на лимонена киселина и получената утайка се филтрира. Водната фаза се екстрахира двукратно с дихлорметан. Отделеният при филтрирането продукт се разтваря в дихлорметан и се обединява с органичните екстракти. След това обединените фази, съдържащи продукта се екстрахират по един път с 20 %-ен воден разтвор на натриев хидрогенсулфат и с 1N HCI и се сушат. Органичната фаза се изпарява във вакуум. Остатъкът, представляващ суров тиоамид се разтваря в 14 ml ацетон и след добавяне на
2.4 ml йодметан се бърка в продължение на 18 часа при стайна температура. След това реакционната смес се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в 5.5 ml безводен метанол и след добавяне на 5.5 ml метанолен разтвор на амониев ацетат се бърка в продължение на 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се разработва, като се изпарява във вакуум, остатъкът се разтваря в дихлорметан и органичните фази се промиват с вода. След изсушаване на органичната фаза над магнезиев сулфат разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в малко метанол и след това се утаява в диизопропилетер. Утаеният продукт се филтрира.
e) За отстраняване на защитните групи продуктът се бърка в диоксан/HCI при стайна температура в продължение на 18 часа, реакционната смес се изпарява във вакуум и полученият продукт се разтваря във вода и се лиофилизира. Получават се 63 mg. FABмасспектър (М + ); 460.
Пример 22 Н-(ОЛ)-циклохептилаланил-пролин-(6-амидино)-3-пиколиламид Аналогично на Пример 17 Boc-(D,L)-Chea-OH (вж. получаването по-горе) се присъединява към H-P1O-OCH3.HCI до получаване на дипептида Boc-(D,L)-Chea-Pro-OCH3, естерната група се хидролизира, свързва се с 6-циано-З-пиколиламен дихидрохлорид до получаване на Boc-(D,L)-Chea-Pro-NH-3-(6-CN)-pico и циано групата се превръща в амидино група през етап на получаване на хидроксиамидин. Вос-защитната група се отцепва с помощта на солна киселина.
Получава се H-(D,L)-Chea-Pro-NH-3-(6-am)-pico дихидрохлорид във вид на бял прах. FAB-масспектър (М + ): 415.
Пример 23 (D)- (сс-метил)-циклохексил аланил-пролин-(6-амид и но)-3пиколиламид
а) Н-Рго-(6-карбоксимидо)-3-пиколиламид
28.8 g (133.8 mMol) Loc-Pro-OH в 300 ml дихлорметан при -5°С се смесва с 100 ml диизопропилетиламин и 30 g (133.8 mMol) 6карбоксамидо-3-пиколиламин дихидрохлорид (вж. при получаване на изходните продукти пример 10). След това 1 час се прикапва 100 ml анхидрид на пропилфосфорната киселина (50 %-ен разтвор в етилацетат) в 100 ml дихлорметан при -5°С и реакционната смес се бърка още 2 часа при 0°С. Сместа се промива с 0.5 N натриева основа, с разтвор на калиев хидрогенсулфат и накрая с вода и органичната фаза се суши над натриев сулфат. След отделяне на разтворителя чрез изсмукване се получава 44.4 g Вос-Рго-(6карбоксамидо)-3-пиколиламид.
g от защитеното с Вос съединение (86 mMol) се разтварят в 370 ml изопропанол и защитната група се отцепва чрез прибавяне на 430 mMol HCI (изопропанолен разтвор) при 50°С. Получава се 28 g Н-Рго-(6-карбоксамидо)-3-пиколиламид хидрохлорид.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, 8 в ppm): 10.35 (m, 1 Н); 9.65 (t, 1 Н); 8.70 -
8.55 (2Н); 8.38 (1 Н); 8.20 (1 Н); 8.10 (1 Н); 7.88 (1 Н); 4.50 (d, 2Н); 4.30 (гп, 1 Н); 3.30 - 3.10 (2Н); 2.37 (т, 1 Н); 2.00 - 1.80 (ЗН).
b) (D)-(а-метил)-циклохексилаланил-пролин-(6-амидино)-3пиколиламид
Към разтвор на 2.20 g (7.7 mMol) Boc-(D)-(a-MeTnn)-Cha-OH и
2.19 g (7.7 mMol) Н-Рго-(6-карбоксимидо)-3-пиколиламид хидрохлорид в 60 ml дихлорметан се прикапва при -5°С 5.00 g диизопропилетиламин и след това 6.7 ml (9.2 mMol) анхидрид на пропилфосфорна киселина (50 %-ен разтвор в етилацетат). Сместа се бърка 2 часа при което температурата се повишава ог -5°С до 20°С. Органичната фаза се промива последователно с 5 %-ен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, 50 %-ен разтвор на лимонена киселина и вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява до сухо. Получава се 2.98 g Boc-(D)-(a.-MeTnn)-Cha-Pro(6-карбоксамидо-З-пиколиламид.
2.9 у (5.6 mMol) от карбоксамидното производно в 50 ml дихлорметан и 2 4 ml диизопропилетиламин взаимодейства при 0°С с 0.9 ml анхидрид на трифлуороцетна киселина до съответния нитрил. След 2 часа разтворителят се изтегля, при което се получава 2.7 g твърдо вещество. То се разтваря в 50 ml дихлорметан/метанол = 1/1 и се бърка при стайна температура с 37 mg (5.4 mMol) хидроксиламин хидрохлорид и 3.7 ml диизопропилетиламин в продължение на 5 часа при 40°С. Разтворителят се отделя, съответното хидроксиамидиново производно се разтваря в дихлорметан, промива се с 10 %-ен разтвор на натриев хидрогенсулфат и с вода и с.е суши над натриев сулфат. След отделяне на разтворителя чрез изсмукване се получава 2.61 g твърд продукт, който се хидрогенира в 50 rnl метанол и 1 молеквиваленг оцетна киселина в присъствие на ренейникел до поемане на теоретично необходимото количество водород. При това температурата се поддържа обичайно между 20°С и 40°С. След това катализаторът се филтрира и разтворителят се отстранява на ротационен изпарител.
Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел (елуент дихлорметан/20 %-ен метанол/3.5 %-ен НОАс (50 %-ен) и се получава 1.53 g Вос-(0)-(а-метил)-СИа-Рго-(6-амидино)3-пиколиламид хидроацетат (чистота определена чрез високоефективна течна хроматография - 96.8 %). FAB-масспектър (М + Н + ): 415.
Пример 24 (D, !_)-тетрахидропиран-4-ил)-глицил-пролин-(6-амидино)-3пиколиламид
Аналогично на Пример 23 от 2.70 g (10.4 mMol) H-(D,L)-ThpgОН и 2.96 g (10.4 mMol) H-Pro-(6-карбоксамидо-З-пиколи.памид хидрохлорид се получава 1.60 g Boc-(D, 1_)-ТИрд-Рго-(6-амидино)-3пиколиламид хидроацетат (чистота определена чрез високоефективна течна хроматография - 95 %). FAB-масспектър (М + Н + ): 489. След отцепване на Вос-защитната група се получава 1.33 g H-(D, 1_)-Т1прд-Рго-(6-амидино)-3-пиколила’мид дихидрохлорид. FAB-масспектър (М + Н + ): 389.
Пример 25 (ОЛ)-2-норборнилглицил- пролин-(6-амидино)-3-пиколиламид
Аналогично на Пример 17 Boc-(D,L)-(2-Hop6opHnn)-Gly-OH (получаването му вж. по-горе) се присъединява към Н-РгоOCH3.HCI до получаване на дипептида Вос-(0,1_)-(2-норборнил)Gly-Pro-ОСНз, ^етерната група се хидролизира, взаимодейства с
6-циано-З-пиколиламин дихидрохлорид до получаване на Boc.-(D,L)(2-Hop6opHnn)-Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico и циано групата се превръща в амидино група през етап на хидроксиамидин. Восзащитната група се отцепва с помощта на солна киселина. Получава се H-(D,L)-(2-Hop6opHnn)-Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico дихидрохлорид във вид на бял аморфен прах. FAB-масспектър (М + Н + ): 399.
Пример 26 (D,L)-1 -адамантилгл ицил-п роли н-(б-амидино)-3-пикол ил амид
Аналогично на Пример 17 Boc-(D,L)-(1 -адамантил)-С1у-ОН (получаването му вж. по-горе) се присъединява към Н-РгоOCH3.HCI до получаване на дипептида Boc-(D,L)-(1 -адамантил)-С1уРго-ОСНз, естерната група се хидролизира, взаимодейства с 6циано-3-пиколиламин дихидрохлорид до получаване на Boc-(D,L)(1-aflaMaHTnn)-Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico и циано групата се превръща в амидино група през етапа на хидроксиамидин. Восзащитната група се отцепва с помощта на солна киселина. Получава се H-(D,L)-(1 -aflaMaHTnn)-Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico дихидрохлорид във вид на бял аморфен прах. FAB-масспектър (М + Н + ): 439.
Пример 27
H-(D,L)-1 -тетрал инил гл ицил-п рол и н-(6-ам иди но)-3- пи колил амид Аналогично на Пример 17 Boc-(D,L)-(1-тетралинил)-С1у-ОН (получаването му вж. по-горе) се присъединява към Н-РгоOCH3.HCI до получаване на дипептида Boc-(D,L)-(1-тетралинил)Gly-Pro-ОСНз, естерната група се хидролизира, взаимодейства с 6-циано-З-пиколиламин дихидрохлорид до получаване на Boc-(D,L)(1-TeTpannHnn)-Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico и циано групата се превръща в амидино група през етапа на хидроксиамидин. Восзащитната група се отцепва с помощта на солна киселина до получаване на H-(D,L)-(1 -тетралинил)-О1у-Рго-МН-3-(6-ат)-р1Со дихидрохлорид във вид на бяло твърдо вещество. FAB-масспектър (М + Н + ): 435.
Пример 28 (D, L)-(три метил силил )аланил-пролин-(6-ам и дино)-3пиколиламид
Аналогично на Пример 23 от 1.88 g (7.2 mMol) Boc-(D.L)(1риметилсилил)аланил ОН и 2.05 g (7.2 mMol) Н-Рго-(6-карбоксамидо)-3-пиколиламид хидрохлорид се получава 1.45 g Boc-(D, I.) (три метил силил)аланил-пролин-(6-амидино)-3-пиколиламид хидроацетат като 1:1 диастереомерна смес с чистота 96 % (определена чрез високоефективна течна хроматография ). FABмасспектър (М + Н + ): 491.
След отцепване на Вос-защитната група се получава 1.22 g Н- (D, L)-(три метил силил) Ala-Pro-(6-амиди но)-З-п иколиламид дихидрохлорид. FAB-масспектър (М-гН + ): 391.
Пример 29 (D, L)-(3,4,5-три мето кси)фенилаланил-пролин-(6-ам иди но)-3пиколиламид
Аналогично на Пример 17 Вос-(ОЛ)-(3,4,5-триметокси)-РЬе-ОН (получаването му вж. по-горе) се присъединява към Н-РгоOCH3.HCI до получаване на дипептида Boc-(D,L.)-(3,4,5триметокси)-РЬе-Рго-ОСНз, естерната група се хидролизира, взаимодейства с 6-циано-З-пиколиламин дихидрохлорид до получаване на Вос-(0,1_)-(3,4,5-триметокси)-РЬе-Рго-NH-3-(6-CN)pico и циано групата се превръща в амидино група през етапа на хидроксиамидин. Вос-защитната група се отцепва с помощта на солна киселина.
Получава се Н-(D,L)-(3,4,5-тримето кси)-Phe-Pro- N Н-3-(6-am)pico дихидрохлорид във вид на бял аморфен прах. FAB-масспектър (М+Н + ): 485.
Пример 30 (0, L) - (3-фе н ил) п рол и.л - п ро л и н-(6-ам иди но)-3-пиколиламид
Аналогично на Пример 23 от 1.50 g (5.1 rnMoi) Boo-(D,L)-(3фенил)пролил ОН (получен както е описано б литературата ·· J. Org. Chem. 1920, 55, 270 при използване на описаната трансаминокиселина) и 1.45 g (5.1 mMol) Н-Рго-(6-карбоксамидо)-3пиколиламид хидрохлорид се получава 1.01 g Boc-(D, L)-(3фенил)Рго-Рго-(6-амидино)-3-пиколиламид хидроацетат с чистота 98 % (определена чрез високоефективна течна хроматография ). FABмасспектър (М + Н + ): 521.
След отцепване на Бос-защитната група се получава 0.92 g H-(D, L) (3-фенип)Рго· Pro ·(6-амидино)-3-пиколиламид дихидрохлорид. FAB-масопектър (МтН + ); 421.
Пример 31
Λ (D, L)-(4-метил)пипеколил-пролин-(6-амидино)-3-пиколиламид
Аналогично на Пример 23 от 1.50 g (6.2 mMol) Tpanc-(D,L)-(4метил)Р1с-ОН (получен както е описано в литературата - Biochern. Biophys. Res. Commun. 1981, 440) и 1.76 g (6.2 mMol) H-Pro-(6карбоксамидо)-3-пиколиламид хидрохлорид се получава 1.08 g Boс-(0, L)-(4-метил)Pic-Pro-(6-амидино)-3-пиколиламид хидроацетат с чистота 95 % (определена чрез високоефективна течна хроматография ). FAB-масспектър (М + Н + ): 473.
След отцепване на Вос-защитната група се получава 0.90 g H-(D, 1_)-(4-метил)Р1С-Рго-(б-амидино)-З-пиколиламид дихидрохлорид. FAB-масспектър (М + Н + ): 373
Пример 32 (D)-циклохе кс ил алан ил-3,4-дехидроп роли н-(6-амидино)-3пиколиламид
a) Boc-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico
5.0 g Вос-Руг-ОН (23.4 mMol) заедно с 5.25 g 6-карбоксиами(187 до-3-пиколил дихидрохлорид и 32.1 ml диизопропилетиламин mMol) суспендиран в 50 ml дихлорметан се смесва на капки при температура
- 5°С при разбъркване с разтвор на 23.5 ml анхидрид на пропанфосфоновата киселина (50 %-ен разтвор етилацетат).
Сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. Разтворът се разрежда с 150 ml дихлорметан, екстрахира се последователно %-ен разтвор на хидрогенсулфат и 5 %-ен разтвор на лимонена киселина докато наличие на диизопропилетиламин. суши се над натриев сулфат и се изпарява на ротационен изпарител. Водната фаза се екстрахира отново трикратно с дихлоретан, органичната фаза се суши, изпарява се на ротационен изпарител и заедно с по-горния продукт без допълнително пречистване се използва в следващата реакция. Като странично вещество се установява наличие на пропанфос фонова киселина.
b) H-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pic(' хидрохлорид
Суровият продукт от етап а) съ разтваря в 100 ml дихлорметан и след прибавяне на 10 ml 5М хидрохлорид в етер се бърка 2 часа при стайна температура (контролира ое с тънкослойна хроматография). След пълно изпаряване на ротационен изпарител във вакуум и съдестилация с толуен във вакуум суровият продукт се прекристализира из .200 ml етанол. При това се получава 5.03 g и след това при концентриране на матерните луги още 0.3 g от продукта (80.4 теорет. %). Чрез елементен анализ се установява, че продуктът представлява монохидрохлорид.
c) Roc - (D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico
5.06 g Boc-(D)-Cha-OH (18.66 mMol) заедно c 5.28 g H-Pyr-NH3·(6-CONH2)pico хидрохлорид и 9.55 ml диизопропилетиламин (56 mMol) суспендиран в 75 ml дихлорметан се бърка и се прибавя на капки при температура 0 - 5°С разтвор на 18.6 ml анхидрид на пропанфосфоновата киселина (50 %-ен разтвор в етилацетат). Сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. при което се получава утайка. След филтриране на смукателен филтър разтворът се екстрахира петкратно с по 25 ml 5 %-ен разтвор на лимонена киселина, докато чрез тънкослойна хроматография не може да се установи повече наличие на диизопропилетиламин, органичната фаза се промива многократно с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над натриев сулфат и се изпарява във вакуум. За намаляване на страничния продукт от пропанфосфонова киселина, остатъкът се разтваря с етилацетат, екстрахира се многократно с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над натриев сулфат и се изпарява на ротационен изпарител. Добив 7.0 g пенообразен продукт (75 % от теорет добив).
d) Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico
7.0 g Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico (14 mMol), заедно c
9.5 ml диизопропилетиламин (56 mMol) в 100 ml дихлорметан се смесва на капки при температура 0 - 5°С при разбъркване с разтвор на 3.5 ml анхидрид на трифлуороцетната киселина (25.2 mMol). След 2 часа разбъркване при стайна температура изходния продукт се е превърнал напълно. След това разтворът се екстрахира трикратно с 20 %-ен натриев сулфат, трикратно с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и един пън с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се изпарява на ротационен изпарител. Добив 6.6 g (98 теорет. %).
e) Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
Нитрилната група в Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico взаимодейства аналогично на Пример 93 (с-е) r. HpS и се превръща в тиоамид, който с метилйодид се превръща в иминогиометилестер и след това с амониев ацетат се превръща в амидин. Отцепването на Вос-защитната група се провежда с етерна солна киселина в метиленхлорид. FAB-масспектър (М + Н + ): 398.
Пример 33 (□)-циклохексилглицил-(М-цик.по пропил) глицин (б-амидино)-З пиколпламид
a) Н-(N-циклопропил)Gly-(б-карбоксамидо)-З-пиколиламид
Аналогично на Пример 23 а) 12.5 g Вос-(И-циклопропил)О1у-ОН (58 mMol) и 13.0 g (88 mMol) 6-карбоксамидо-З-пиколиламин дихидрохлорид взаимодействат до получаване на 11.3 g H-(Nциклопропил)глицин-(6-карбоксамидо)-3-пиколиламид хидрохлорид. FAB-масспектър (М + Н + ): 249
b) H-(D)-Chg -(N-циклопропил)О1у-(6-амидино)-3-пиколиламид
Аналогично на Пример 23 Ь) от 2.5 g (8.8 mMol) H-(Nциклопропил)О1у-(6-карбоксамидо)-3-пиколиламин хидрохлорид и
2.3 g (8.8 mMol) Вос-(D)-Chg-OH взаимодействат до получаване на 1.88 g Вос-(0)-СЬд-^-циклопропил)глицин-(6-амидино)-3пиколиламид хидроацетат. FAB-масспектър (М + Н + ): 487.
След отцепване на Вос-защитната група се получава 1.73 g Η· (0)-С1'1д-(Г\1-цикг1Опропил)С1у-(6-амидино)-3-пиколиламид дихидрохлорид. FAB-масспектър (М + Н + ): 387.
Пример 34 (D)-циклохе кс илгл и цилпрол и н-(4-ами дино)-1 -нафтил-метиламид дихидрохлорид
-Азидометил-4-цианонафталин
24.6 g (0.1 Mol) 1-броммеiил-4-цианонафталин (M.J.S. Dewar, P.J. Grisdale, J. Amer. Chem. Soc. 84, 3541 (1996) се разтваря в 100 mi диметилформамид, смесва се c 98 g (0.15 Mol) натриев азид и се бърка в продължение на една нощ при стайна температура.
След добавяне на 100 ml вода и 100 ml смес от етилацетат и метил-трет. бутилетер (1/11 органичната фаза се отделя, промива се двукратно с вода и се суши над магнезиев сулфат, след което разтворителят се отдестилира във вакуум. Полученият бледожълт суров продукт се използва в следващата реакция без допълнително пречистване.
-Аминометил-4-цианонафталин хидрохлорид
Към разтвор на 26.2 g (1 Moi) трифенилфосфин в 70 ml тетрахидрофуран се прибавя бавно на капки при 10°С разтвор на азид, разтворен в 30 ml тетрахидрофуран (отделя се азот). След приключване на прибавянето се приканва 2.75 ml (0.15 Mol) вода и реакционната смес се бърка в продължение на една нощ при :: стайна температура. Разтворителят се отстранява и остатъкът се разтваря в разредена солна киселина, неразтворените вещества у се отделят чрез филтриране през смукателен филтър и филтратът се промива многократно с толуен дс пълно отстраняване на трифенилфосфиноксида. След алкализиране на киселата фаза до. оН 9 ο 1N разтвор на натриева основа се провежда многократно екстрахиране с етилацетат. обединените етилацетатни фази се сушат над магнезиев сулфат и след концентиране на разтвора до близо половината от изходния обем той се подкислява с етерна солна киселина. След филтриране и сушене се получава 19.5 g (87 теорет. %) хидрохлорид във вид на бели кристали с т.т. > 240°С.
Вос-(0)-циклохексилглицил-пролин-(4-амидино)-1 -нафтилметиламид-ацетат
Вос-(О)-циклохексилглицил-пролин, получен при взаимодействие на Вос-(0)-циклохексилглицин с пролинметилестер и следващо осапунване се свързва с 1 -аминометил-4-цианонафталин хидрохлорид, съгласно общо предписание 2 (по-горе) и след това цианогрупата се превръща в амидинова група, съгласно общо предписание 1. Ацетатът се изолира във вид на бели кристали с т.т. 144-147°С. FAB-масспектър (М-Н + ): 526.
(0)-циклохексилглицил-пролин-(4-амидино) -1 - нафтилметиламид дихидрохлорид
Отцепването на Вос-защитната група от горното съединение се извършва с изопропанолна солна киселина, като се получава дихидрохлорид под формата на бели кристали с т.т. 228-232пС. FAB-масспектър (Μ + Ηψ): 436.
Пример 35 (D, L)-(тетрахидропиран-4-ил )-глицил-прол и н - (2-мето кси-Лами дино)-бензил амид
a) Вос-(D,L)-Thpg-Pro-(2-MeO-4-CN)-бензиламид
2.9 g (11.2 mMol) Boc-(D,L)-Thpg-OH взаимодейства с 3.3 g (11.2 mMol) Н-Рго-(2 = МеО-4-СМ)-бенциламид хидрохлорид аналогично на Пример 26 Ь) до получаване на 4.8 g от продукта.
1Н-ЯМР (DMSOd°. 3 в ppm): 8А0 и 7.95 (1 Η, NH (2 диастереомери, съответно 2 ротамери)), 7.5 - 6.9 (m, 4Н); 4.45 3.95 (т, ЗН); 3.90 - 3.70 (т, 6Н); 3.65 - 3.05 (т, 4Н); 2.2 - 1.1 (т, 18Н).
b) (О,1_)-(тетрахидропиран-4-ил -глицил- προ ли н - (2-мето кси-лами ди но)-бензил амид
2.0 g (4.0 mMol) от нитрила взаимодейства аналогично на Пример 26 Ь) с хидроксиламин хидрохлорид (10 mMol) и диизопропилетиламин (24 mMol) до получаване на 2.0 g от съответния хидроксиамидин. След хидрогениране на хидроксиамидина с ренейникел/Н2 в метанол и един еквивалент оцетна киселина и следващо пречистване чрез колонна хроматография със силикагел (елуент дихлорметан/1 5 % метанол/5 % оцетна киселина (50 %-на)) се получава 1.3 g (60 %) Вос-защитен продукт във вид на два диастереомера (съотношение 1:1j. които са с чистота 99 % (високоефективна течна хроматография).
Вос-защитната група се отстраняза в разтвор на HCI в дихлорметан. Получава се 1.1 g от продукта с чистота 99 %, установена чрез високоефективна течна хроматография. FABмасспектър (М + Н + ): 418.
Пример 36 (D, L) - β, р-дифенилаланил-пролин-(2-метокси-4-амидино)бензиламид
a) Boc-(D . L)-Dpa-Pro-(2-МеО-4-СМ)-бен зил амид
6.0 с| (17.6 mMol) Boc-(D,L)-Doa-OH и 5 2 g (17.6 mMol) Н-Рго(2-МеО-4-СМ)-бензиламид хидрохлорид взаимодействат аналогично на Пример 23 Ь) и след пречистване чрез колонна хроматография със силикагел (елуент дихлорметан//4.5 % метанол) се получава 5.6· g от продукта.
1 Н-ЯМР (DMSO-d6, δ в ppm): 3.45 и 7.95 (1Н, NH (2 диастереомера, съответно ротамера)), 7.5 - 6.9 (m, 14Н); 5.35 - 4.95 (т, 1Н);
4.5 - 4.1 (т, ЗН); 4.0 - 3.0 (т, ЗН): 3.90 и 3.85 (s, ЗН (2 диастереомера)); 2.1 - 1.1 (т, 13Н).
b) Boc··(D,L)-Dpa-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
Хидроксиамидин се получава при взаимодействие на нитрил с хидроксиламин. аналогично на Пример 26 Ь).
1Н-ЯМР (DMSO-d6, δ в ppm): 5.90 - 5.78 ppm (2s, 1H, OH (2 диастереомера)).
c) H-(D,L)- Dpa-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
След хидрогенолитично отцепване на ОН-групата, аналогично на Пример 26 Ь). и следващо пречистзане чрез колонна хроматография със силикагел (елуент дихлорметан/10 % до 20 % метанол/ 3 % оцетна киселина (50 %-на) се получава Boc· (D,L.)-Dpa- Pro-NH(2-MeO)-4-amb дихидроацетат като 1:1 диастереомерна смес със
--почти 100 % чистота (високоефективна течна хроматография). Восзащитната група се отстранява в дихлорметан с хлороводороден газ, при което продуктът се получава като дихидрохлорид със същата чистота и със същото съотношение на диастереомерите, както в предишния етап.
'Н-ЯМР (DMSO-d8, δ в ppm): 9.70 - 9.25 (4Н, амидин); 8.9 - 8.4 (4Н, NH и ΝΗ3ή; 7.7 - 7.0 (13Н); 5.2 - 4.9 (m, 1Н); 4.5 - 3.7 <8Н);
3.25 (m, 1Н); 2.95 (т, 1Н); 2.2 - 1.2 (4Н).
Пример 37 (D, L) - (2-норборнил)-глицилпролин-(2-метокси-4-амидино)бензиламид
При кондензация на 3.0 g (11.1 mMol) Boc-(D,L)-(2-Hop6opHnn)Gly-OH и 3.3 g (11.1 mMol) Н-Рго-(2-МеО-4-С1\1)-бензиламид хидрохлорид аналогично на Пример 23 Ь) се получава 5.0 g Вос(D,L)-(2-Hop6opHnn)Gly-Pro-(2-MeO-4-CN)6eH3nnaMHfl и след това през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране се получава Boc-(D,L)-(2-Hop6opHnn)Gly-Pro-(2-MeO-4ат)бензиламид. Вос-защитната група се отстранява в дихлорметан с хлороводороден газ и след отстраняване на разтворителя чрез изсмукване се получава съответния амидиндихидрохлорид. FABмасспектър (М-гН*·) 428.
Пример 38 (D,!_)- (1 -тетралинил)-глицил-пролин-(2-метокси-4-амидино)бензиламид
При кондензация на 3.0 g (9.8 mMol) Boc-(D,L)-(1 -тетралиHnn)Gly-OH и 2.9 g (9.8 mMol) Н-Рго-<2-МеО-4-СИ)-бензиламид хидрохлорид аналогично на Пример 23 Ь) се получава 4.2 g Вос(D,L)-(1-тетралинил)С1у-Рго-(2-МеО-4-СМ)бензиламид и след това през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране се получава 2.6 g от съответния амидин хидро-ацетат.
Амидин дихидрохлоридът се получава след отстраняване на Восзащитната група в дихлорметан е хлороводороден газ. FABмасспектър (М + Н + ) 464.
Пример 39 (D Д.)-циклооктилг лицил-пролин-(2-метокси-4-амидино)бензиламид
a) При кондензация на 4.8 g (16 mMol) Boc-(D,L)-Cog-OH и 5.0 g (16.9 mMol) Н-Рго-(2-МеО-4-СМ)-бензиламид хидрохлорид аналогично на Пример 23 Ь) се получава 4.7 g Boc-(D,L)-Cog-Pro(2-МеО-4-СМ)бензиламид.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, б в ppm): 8.35 и 7.95 (t, 1 Η, ΝΗ (2 диастереомера); 7.50 - 7.25 (ЗН); 7.10 и 6.85 (d, 1 Η, NH (2 диастереомера)); 4.45 - 3.95 (4Н); 3.8 (s. ЗН. ОМе); 3.90 - 3.50 (4Н); 2.20 - 1.1 (28 Н).
b) 2.0 g от нитрила взаимодейства аналогично на Пример 23 Ь): през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране и отстраняване на Вос-защитната група до получаване на >
1.7 g Н-(0,1_)-Сод-Рго-(2-МеО-4-ат)бензиламид дихидрохлорид.
^Н-ЯМР (DMSO-d6. δ в ppm): 9.60 и 9.30 (4Н, амидин (2 диастереомера): 8.80 (NH): 8.60 и 8.30 (NH3+(2 диастереомера)); 7.60 - 7.25 (ЗН); 4.50 - 4.10 (4Н); 4.00 - 3.40 (4Н); 3.90 (s, ЗН); 2.20 1 .20 (19Н).
Пример 40 (О)-(а-метил)-циклохексилаланил-пролин-(2-метокси-4ам иди но)-бензил амид
При кондензация на 2.7 g (9.5 mMol) Вос-(0)-(<х-метил)-Спа-ОН и 2.8 g (9.5 mMol) Н-Рго-(2-МеО-4-С^-бензиламид хидрохлорид аналогично на Пример 23 Ь) се получава 2.5 g Вос-(0)-(а-метил)Cha-Рго-(2-МеО-4-СН)бензиламид. 1.0 g от продукта взаимодейства през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидроге98 - -----ниране и отстраняване на Вос-защитната група до получаване на 0.6 g Н-(О)-(а-метил)-СЬа-Рго-(2-МеО-4-ат)бензиламид дихидрохлорид. FAB-масспектър (М+Н + ) 444.
Пример 41 (D ,1.)-дибензосуберилглицил-пролин- (2-метокси-4-амидино)бензиламид
При кондензация на 4.4 g (12 mMol) Вос-(О,1_)-(дибензосуберил)С1у-ОН и 3.5 g (12 mMol) H-Pro-(2-MeO-4-CN)· бензиламид хидрохлорид аналогично на Пример 23 Ь) се получава 6.4 g Вос(ОЛ)-(дибензосуберил)С1у-Рго-(2^МеО-4-СМ)бензиламид. 2.0 g от продукта взаимодейства през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране и отстраняване на Восзащитната група до получаване на 0.9 g Н-(0,1_)-(дибензосуберил)С1у-Рго-(2-МеО-4-ат)бензиламид дихидрохлорид. FABмасспектър (M + HY 526.
Пример 42 (0,1_)-(3,4,5-триметокси)-фенилаланил-пролин-(2-метокси-4амидино)-бензиламид
При кондензация на 2.10 g (5.9 mMol) Вос-(3,4,5-триметокси)Phe-OH и 1.75 g (5.9 mMol) Η-Pro-(2-МеО-4-СГ\1)-бензиламид хидрохлорид аналогично на Пример 23 Ь) се получава 3.0 g Вос(D,L)-(3,4,5-TpnMeT0KCH)-Phe-Pro-(2-MeO-4 СМ)6ензиламид. 1.2 g Г:Т продукта взаимодейства през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране и отстраняване на Восзащитната група до получаване на 0.4 g Н-(D,L)-(3,4,5-триметокси)РИе-Рго-(2-МеО-4-ат)6ензиламид дихидрохлорид. FAB-масспектър (М + Н + ) 485.
Пример 43 (□Л)-(триметилсилил)-аланил-пролин- (2-метокси-4-амидино)бензиламид
При кондензация на 2.00 g (7.65 mMol) Вос-(триметилсилил)Ala-ОН и 2.26 g (7.65 mMol) Н-Рго-(2-МеО-4-СМ)-бензипамид хидрохлорид аналогично на Пример 23 Ь) се получава 3.22 g Вос(D,L)-(три метилсилил)-А1а-Рго-(2-МеО-4-СМ)бен зил амид.
1.60 g от продукта взаимодейства през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране и отстраняване на Восзащитната група до получаване на 0.65 g Н-(ОЛ)-(триметилсилил)А1а-Рго-(2-МеО-4-ат)бензиламид дихидрохлорид. FAB-масспектър (М-г-Н4’) 420.
Пример 44 (D)-(трет. бутил)-серил-пролин-(2-метокси-4-амидино)бензиламид
При кондензация на 5.0 g (16.S mMol) Z-(D)-(tBu)Ser-OH и 5.0 g (16.9 mMol) Н-Рго-(2-МеО-4-СМ)-бензиламид хидрохлорид аналогично на Пример 23 Ь) се получава 8.8 g Z-(D)-(tBu)Ser-Pro(2-МеО-4СМ)бензиламид. 4.1 g от продукта взаимодейства през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране до получаване на 3.0 g Z-(D)-(tBu)Ser-Pro-(2-MeO-4-CN)6eH3nnaMnfl хидроацетат. Z-защитната група се отстранява хидрогенолитично в 80 ml метанол с един еквивалент оцетна киселина, в присъствие на 185 mg Pd/C (10 %) при стайна температура до получаване на 2.3 д онечистен продукт като дихидроацетат, който се пречиства чрез течна хроматография при средно налягане (MPLC). FAB-масспектър (М4-Н + ) 419.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, δ в ppm): 9.3 - 8.7 (7Н, амидин и NH34·); 8.1 (1H.NH); 7.5 - 7.3 (ЗН); 4.1 - 4.0 (dd, 1 Н); 3.95 (s, ЗН); 3.9 - 3.2 (7Н):
2.2 - 1.5 (4Н); 1.05 (s. 9Н).
Пример 45 (D.L)- (3-фенил)-иролил-пролин-(2-метокси-4-амидино)бензиламид
100
При кондензация на 1.3 g (4.5 mMol) Boc (З-фенил)-Ргс--ОН (ьж. също Пример 30) и 1.3 g (4.5 mMol) H-Pro-(2-MeO-4-CN)-6eHsnnамид хидрохлорид аналогично на Пример 23 Ь) се получава 1.7 g Вос-(0,Ц)-(3-фенил)-Рго-Рго-(2-МеО-4-СМ)бензиламид и при следващо взаимодействие през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране и отстраняване на Вос-защитната група се получава 0.7 g H-(D,!_)-(З-фенил)-Рго-Рго-(2-МеО-4ат)бензиламид дихидрохлорид. FAB-масспектър (Μ-^·ΗΨ) 450.
Пример 46 (D)-циклохексилглицил-пиперидин-2-карбоксилна киселина- (2м е 1 о к с и - 4 - а м и д и н о) · б е н з и л а м и д
Съединението се получава аналогично на Пример 48: съответно 23 Ь). За целта чрез кондензация на Boc-(D)-Chg-OH с Н-Р1сОМе хидрохлорид и следващо алкално осапунване на естера се получава 1.5 g (4.1 mMol) Boc.-(D)-Chg-Pic-OH, който се кондензира с 0.8 g (4.1 mMol) (2-МеО-4-С1\1)-бензиламин хидрохлорид до получаване на 1.9 g Boc-(D)-Chg-Pic-(2-МеО-4-С1М)-бензиламид. Това вещество взаимодейства след това през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране и отстраняване на Вос-защитната група до получаване на 1.0 g H-(D)-Chg-Pic-(2-MeO4 агп)бензиламид дихидрохлорид. FAB-масспектър (М + Н4-) 430.
Пример 47 (D)-ци кл охекс ил гл ицил-(N-цикло προ пил)-глицин-(2-мето кси-4амиди но)-бензиламид
Пример 47 се провежда аналогично на Пример 48, съответно 23 Ь). За целта чрез кондензация на Boc-(D)-Chg-OH с H-(Nциклопропил)-С1у-ОМе хидрохлорид и следващо алкално осапунване на естера се получава 1.5 g (4.2 mMol) Boc-(D)-Chg-(Mциклопропил)-Gly-OH, който се кондензира с 0.83 g (4.2 mMol) (2МеО-4-СМ)-бензиламин хидрохлорид до получаване на 1.5 g Boc
101 (D)-Chg-(N-циклопропил)-Gly-(2-ΜеО-4-CN)-бензиламид. Това вещество взаимодейства спад това през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране и отстраняване на Беззащитната група до получаване на 0.85 g H-(D)-Chg-(N-unK.nonpc>пил)-Gly -(2.-Μ еО-4-am) бензил амид дихидрохлорид. FAB-мас спектър (М + Н + ) 416.
Пример 48 (D)-ци кл охе кс илалан ил-пи ре ри дин-2-карбоксилна киселина-(2метокси-4-амидино)бензиламид
a) Boc-(D)-Cha-Pic-OH
7.55 g (27.8 mMol) Boc-(D)-Cha-OH, 5.0 g (27.8 mMol) H-PicOMe хидрохлорид и 20.5 ml диизопропилетиламин се смесват при -5°С. Към сместа се прибавя на капки при -5':С в продължение нал 30 минути разтвор на 23 ml (31 mMol) анхидрид на пропанфосфонова киселина (50 %-ен разтвор в етилацетат) и 23 ml дихлорметан. Сместа се бърка още 2 часа при 0°С, промива се с 0.5 N натриева, основа, след това с 1N солна киселина и накрая с наситен разтвор на натриев хлорид, органичната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се отстранява. Получава се 9.7 g Boc-(D)-Cha-PicОМе, който се хидролизира в 50 ml метанол с 21 ml 3N натриева основа в продължение на 2 часа при стайна температура. След изсмукване на разтворителя се добавя дихлорметан, подкислява се с разреден разтвор на солна киселина и дихлорметановата фаза се суши над натриев сулфат. След отстраняване на разтворителя се получава 8.5 g Boc-(D)-Cha-Pic-OH.
b) Boc-(D)-Cha-Pic-(2-MeO-4-CN)6eH3nnaMHfl
8.5 g (22.2 mMol) Boc-(D)-Cha-Pic.-OH се бърка в 50 ml тетрахидрофуран при 0°C в продължение на 30 min с 2.56 g хидроксисукцинимид и 4.58 g дицикллохексилкарбодиимид. Тогава се прибавя при 5°С 4.4 g (22.2 mMol) (2-МеО-4-СМ)-бензиламин
102 хидрохлорид, 25 ml тетрахидрофуран и накрая 3.1 ml триетиламин, сместа се бърка 1 час при 0°С и се оставя през нощта да с.е затопли до стайна температура. Полученото твърдо вещество се филтрира, разтворителят се отстранява от филтрата, продуктът се разтваря в етилацетат и се промива последователно с 0.5 N натриева основа, след това с 0.5N солна киселина и накрая с наситен разтвор на натриев хлорид, органичната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се отстранява напълно. Получава се 11.5 g Вос-(0)-С11а-Р1с-(2-МеО-4-СМ)-бензиламид.
1Н-ЯМР (DMSO-d$, δ в ppm): 8.50 и 7.95 (заедно 1 Η, NH, 2 ротамери), 7.5 - 7.0 (4Н), 4.55 - 4.20 (ЗН), 3.85 (s, ЗН), около 3.8 (1Н); около 3.4 - 3.1 (2Н); 2.3 - 0.8 (28Н).
с) Н-(0)-СИа-Р1с-(2-МеО-4-амидино)бензиламид
3.0 g (5.7 mMol) от нитрила, получен в Пример 46 Ь) взаимодейства аналогично на Пример 23 Ь) през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране и отстраняване на Восзащитната група до получаване на 1.9 g H-(D)-Cha-Pic-(2-MeO-4ат)бензиламид дихидрохлорид. FAB-масспектър (М + Н + ) 444.
Пример 49 (0)-циклохексилглицил-пролин-(2-етокси-4-амидино)бензиламид
Получаването се провежда аналогично на Пример 23 Ь) съответно 48. За целта чрез кондензация на 4.1 g (11.5 mMol) Вос(D)-Chg-Pro-OH с 2.4 g (11.5 mMol) (2-ЕЮ-4-СМ)-бензиламин хидрохлорид, аналогично на Пример 48, се получава 4.7 g Boc-(D)Chg-Pro-(2-EtO-4-CN)-6eH3MflaMHfl хидрохлорид. Това вещество взаимодейства след това през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране и отстраняване на Восзащитната група до получаване на 3.7 g H-(D)-Chg-Pro-(2-EtO-4ат)-бензиламид дихидрохлорид.
-103 ----1Н-ЯМР (DMSO-d6, δ в ppm): 9.48 и 9.25 (4H, амидин); 8.83 (t, 1Н, NH); 8.60 (ЗН, NH3 + ); 7.45 -7.30 (ЗН); 4.40 - 4.15 (6H, 2 х СН2, 2 х СН); 3.98 - 3.82 (2Н, CH2)i 2.20 - 1.00 (18Н, СН3, 7 х СН2, СН).
Пример 50 (0)-циклохексилглицил-пролин-(2-йод-4-амидино)-бензиламид Получаването се провежда аналогично на Пример 23 Ь) съответно 48. За целта чрез кондензация на 10.4 g (29.2 mMol) Вос(D)-Chg-Pro-OH с 8.6 g (29.2 mMol) (2-1-4-СМ)-бензиламин хидрохлорид се получава 14.2 g Boc-(D)-Chg-Pro-(2-l-4-CN)бензиламид. 3.0 g от това вещество взаимодействат след това през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране до получаване на 0.9 g Вос-(О)-С1тд-Рго-(2-1-4-ат)-бензиламид хидроацетат и след отстраняване на Вос-защитната група се получава 0.3 g Н-(0)-С11д-Рго-(2-1-4-ат)-бензиламид дихидрохлорид. FAB-масспектър (М + Н + ) 512.
Пример 51 (0)-циклохексилглицил-пролин-(2-хидрокси-4-амидино)бензиламид
Получаването се провежда аналогично на Пример 48 Ь) чрез кондензация на 1.94 g (5.46 mMol) Boc-(D)-Chg-Pro-OH с 1.5 g (5.46 mMol) (2-Bno-4-CN)-6eH3nnaMHH хидрохлоридц при което се получава Boc-(D)-Chg-Pro-(2-Bno-4-CN)-6eH3MnaMHfl с почти количествен добив. 1.30 g от това вещество взаимодейства след това аналогично на Пример 23 Ь) през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране с ренейникел/водород до получаване на смес от Boc-(D)-Chg-Pro-(2-Bno-4-am)-6eH3nnамид хидроацетат и Вос-(0)-СЬд-Рго-(2-ОН-4-ат)-бензиламид хидроацетат. За пълно отстраняване на бензиновата група се провежда хидрогениране по аналогия с Пример 44, при използване на Pd/C и водород. След отстраняване на Вос-защитната група се
Ϊ04 получава 0.61 g Н-(0)-С11д-Рго-(2-ОН-4-ат)-бензиламид дихидрохлорид (98.2 % чистота, определена чрез високоефективна течна хроматография). FAB-масспектър (М + Н + ) 402.
Пример 52 (0)-циклохексилглицил-пролин-(3-метокси-4-амидино)бензиламид
a) Вос-(0)-С1тд-Рго-(3-МеО-4-СГ\1)-бензиламид
Получаването се провежда аналогично на Пример 48 Ь) от 2.7 g (7.6 mMol) Boc-(D)-Chg-OH и 1.5 g (7.6 mMol) (З-МеО-4-CN)бензиламин хидрохлорид, при което се получава 3.0 g от прудукта, посочен в заглавието на етап а).
1Н-ЯМР (DMSO-d6, δ в ppm): 8.05 (1Н, NH); 7.60 (d, 1H); 7.10 *
(1H); 7.05 (1H, NH), 6.95 (1H), 4.50 - 4.20 (3H); 3.95 (s, ЗН); около
3.9 - около 3.3 (ЗН); 2.1 - 1.0 (24H).
b) Н-(О)-СИд-Рго-(3-МеО-4-ат)-бензиламид
3.0 g от нитрила, получен в етап а) взаимодейства аналогично на Пример 23 Ь) през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране и отстраняване на Вос-защитната група до получаване на 1.3 g Н-(0)-СИд-Рго-(3-МеО-4-ат)-бензиламид дихидрохлорид (>99 % чистота, определена чрез високоефективна тена хроматография). FAB-масспектър (М + Н + ) 416.
Пример 53 (0)-циклохексилглицил-пролин-(3-хидрокси-4-амидино)бензиламид
Получаването се провежда аналогично на Пример 48 Ь) при кондензация на 1.94 g (5.46 mMol) Boc-(D)-Chg-Pro-OH с 1.5 g (5.46 mMol) (3-Впо-4-С^-бензиламин хидрохлорид, при което се получава 2.12 g Вос-(О)-СЬд-Рго-(3-Впо-4-С^-бензиламид. 1.0 g от това вещество взаимодейства след това аналогично на Пример 23 Ь) през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо
105 хидрогениране с Pd/C и водород. След отстраняване на Восзащитната група се получава 0.42 g H-(D)-Chg-Pro-(2 ОН-4-am)бензиламид дихидрохлорид. FAB-масспектър (М + Н + ) 402.
Пример 54 (0)-циклохексилглицил-пролин-(3-хлор-4-амидино)-бензиламид Получаването се провежда аналогично на Пример 23 Ь) при кондензация на 2.38 g (9.33 mMol) Boc-(D)-Chg-Pro-OH с 2.80 g (9.33 mMol) (3-С1-4-СМ)-бензиламин хидрохлорид, при което се получава 4.35 g Boc-(D)-Chg-Pro-(3-CI-4-CN)-6eH3nnaMHfl. 1.6 g от това вещество взаимодейства след това аналогично на Пример 23 Ь) през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране и отстраняване на Вос-защитната група до получаване на 0.91 g Н-(0)-С1тд-Рго-(3-С1-4-ат)-бензиламид дихидрохлорид. FAB-масспектър (М + Н + ) 420.
Пример 55 (D)-ци кл охекс ил глицил-пролин-(2-хидро кси карбонил-метил е нокси-4-амидино)-бензиламид
Получаването се провежда аналогично на Пример 44 при хидрогениране на 2.00 g (3.48 mMol) Boc-(D)-Chg-Pro-(2-BnO-4СМ)-бензиламид (вж. Пример 51) с Pd/С/водород. Получава се 1.35 g Boc-(D)-Chg-Pro-(2-OH-4-CN)-6eH3nnaMHfl, който се бърка с еквимоларно количество калиев карбонат в 30 ml диметилформамид и 0.41 ml (2.80 mMol) трет. бутилестер на бромоцетната киселина 3 дни при стайна температура. Продуктът се екстрахира в органичната фаза чрез добавяне на 100 ml вода и 100 ml смес от етилацетат/етер = 1:1, органичната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Така полученият суров продукт се обработва аналогично на Пример 23 Ь) през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране и едновременно отстраняване на Вос-защитната група и на трет.
“ 106 бутилестер в диоксан/хидрохлорид. След разделяне с течна хроматография (MPLC) се получава 280 mg H-(D)-Chg-Pro-(2(НООС-СН2О)-4-ат)-бензиламид дихидрохлорид. FAB-масспектър (М + Н + ) 460.
Пример 56
М-(хидроксикарбонил-метилен)-(0)-циклохексилаланилпролин-(2-метокси-4-амидино)-бензиламид
3.2 g (7.8 mMol) Н-(0)-С1та-Рго-(2-МеО-4-СМ)-бензиламид, който е получен при кондензация на Boc-(D)-Cha-OH с Н-Рго-(2МеО-4-С1Ч)-бензиламид хидрохлорид до Boc-(D)-Cha-Pro-(2-MeO-4СМ)-бензиламид и следващо отцепване на Вос-защитната група в дихлорметан/метанол = 20:1, чрез въвеждане на газообразен хлороводород при 0°С, се смесва с 100 ml дихлорметан и 4.7 ml диизопропилетиламин и се оставя при стайна температура и с 1.5 g трет. бутилестер на бромоцетната киселина в продължение на 3 дни до получаване на 3.2 g tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-(2-MeO-4-CN)бензиламид хидрохлорид, след промиване на дихлорметановата фаза с 0.5 N солна киселина. Това съединение се подлага аналогично на Пример 23 Ь) на превръщане през етап на хидроксиламидин и следващо хидрогениране до получаване на суров 1ВиООС-СН2-(0)-СЬа-Рго-(2-МеО-4-ат)-бензиламид дихидроацетат. След пречистване чрез колонна хроматография със силикагел (елуент: дихлорметан/10 - 20 % метанол/3.5 % оцетна киселина (50 %-на)) се получава 1.2 g от продукта с чистота > 99 % (определена чрез високоефективна течна хроматография). След отцепване на трет. бутилестера в дихлорметан с хлороводороден газ при 0 - 5°С се изолира 1.1 g HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-(2-MeO-4ат)-бензиламид дихидрохлорид. FAB-масспектър (М + Н + ) 488.
107
Пример 57
М-(хидроксикарбонил-метилен)-(0)-циклохексилаланил-3,4дехидропролин-(2-метокси-6-амидино)-бензиламид
Аналогично на Пример 26 а) при кондензация на Boc-Pyr-ОН с (2-МеО-4-СМ)бензиламин хидрохлорид се получава Вос-Руг-(2-МеО-
4-С1\1)бензиламид и Вос-защитната група се отцепва. Следващото присъединяване на Boc-(D)-Cha-OH протича аналогично на Пример 26 Ь). След отделяне на Вос-защитната група и взаимодействие с бутилестер на бромоцетната киселина по начин, аналогичен на описания в Пример 80 Ь) се получава tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-(2МеО-4-СМ)-бензиламид.
Нитрилната група се превръща аналогично на Пример 108 през етап на образуване на тиоамид в съответния амидин-хидройодид. Хидройодидът се превръща при използване на йонообменник в хидроацетат и трет. бутилестерът след това в дихлорметан се превръща, чрез въвеждане на газообразен хлороводород при 0°С в НООС-СН2-(0)-СИа-Руг-(2-МеО-4-ат)-бензиламид дихидрохллорид. FAB-масспектър (М + Н + ) 486.
Пример 58
М-(хидроксикарбонил-етилен)-(С)-циклохексилглицил-пролин(2-метокси-4-амидино)-бензиламид
3.0 g (7.5 mMol) Н-(0)-СИд-Рго-(2-МеО-4-СМ)-бензиламид (вж. Пример 56) се бърка в 70 ml етанол с 1.2 g (7.5 mMol) бензилакрилат в продължение на 6 часа при 60°С и след това 2 дни при стайна температура. Разтворителят се отделя и полученият продукт BnOOC-CH2-CH2-(D)-Chg-Pro-(2-MeO-4-CN)-бензиламид се пречиства през колона със силикагел (елуент дихлорметан/5 % метанол), като се изолира 2.3 g от продукта. Това вещество се превръща аналогично на Пример 23 Ь) през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране (ренейникел/водород)
Ίδ8 в 610 mg ВпООС-СН2-СН2-(0)*СЬд-Рго-(2-МеО-4-ат)-бензиламид дихидрохорид. След нов етап на хидрогениране (Pd/C и водород), аналогично на Пример 44 се получава 580 mg НООС-СН2-СН2-(0)СИд-Рго-(2-МеО-4-ат)-бензиламид хидроацетат (чистота 95.9 % високоефективна течна хроматография). FAB-масспектър (М + Н + ) 488.
Пример 59
N-(трет. бутоксикарбонил-метилен)-(ОЛ)-циклооктилглицилпролин-(2-метокси-4-амидино)-бензиламид
2.6 g (4.9 mMol) Вос-(ОЛ)-Сод-Рго-(2-МеО-4-СМ)-бензиламид (вж. Пример 39) след отцепване на Вос-защитната група взаимодейства аналогично на Пример 56 с бутилестер на бромоцетната киселина до получаване на 1.4 g tBuOOC-CH2-(D,L)Сод-Рго-(2-МеО-4-СН)-бензиламид Това вещество се превръща анаогично на Пример 23 Ь) през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране в 1.0 g tBuOOC-CH2-(D,L)-CogРго-(2-МеО-4-ат)-бензиламид хидроацетат. FAB-масспектър (М + Н + ) 558.
Пример 60
N-(хи дро кси карбонил-метилен)-(0,1_)-циклооктилглицил-прол и н(2-метокси-4-амидино)-бензиламид
700 mg (1.13 mMol) от съединението от Пример 59 при разпадане на трет. бутилестера в дихрометан при 0°С с хлороводороден газ в продължение на 2 часа се превръща в 600 mg НООС-СН2(0,1_)-Сод-Рго-(2-МеО-4-ат)-бензиламид дихидрохлорид. FABмасспектър (М + Н + ) 502.
Пример 61
М-(ХИДрОКСИКарбонИЛ-МеТИЛен) (0,1_)-ДИфеНИЛалаНИЛ-ПрОЛИН-(2метокси-4-амидино)-бензиламид
109 ~
1.6 g (3.1 mMol) H-(D,L)-Dpa-Pro-(2-MeO-4-CN)-6eH3nnaMMfl хидрохлорид, който се получава от съответното Вос-защитено съединение (Пример 36) при отцепване на защитната група, взаимодейства с 3.1 mMol трет. бутилестер на бромоцетната киселина, аналогично на Пример 56 до получаване на 0.6 g tBuOOC-CH2(D,L)-Dpa-Pro-(2-MeO-4--CN)-6eH3kmaMMfl дихидрохлорид. FABмасспектър (М + Н + ) 597.
Тези 0.6 g от нитрила взаимодействат по познат начин първоначално със сяроводород до тиоамид и след това с метилйодид и
Т амониев ацетат до амидин/хидройодид. Продуктът се пречиства и чрез коллонна хроматография със силикагел (елуент дихлорметан/20 % метанол/5 % оцетна киселина (50 %-на) и се прекарва през йонообменник (IRA 420), където йодидът се превръща в ацетат. FAB-масспектър (М + Н + ) 614.
Трет. бутилестерът, аналогично на Пример 56 се превръща в 0.25 g НООС-СН2-(0.1-)-0Ра-Рго-(2-МеО-4-ат)-бензиламид дихидрохлорид (чистота 91 % - чрез високоефективна течна хроматография). FAB-масспектър (М + Н + ) 558. Странични продукти FAB-масспектър (М + Н + ) 572 и 600.
Пример 62
Бензилоксикарбонил-(D)-(трет. бутил)серил-пролин-(2метокси-4-амидино)бензиламид
Получаването е описано в Пример 44.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, δ в ppm): 8.60 и 8.05 (m, 1 Η, ΝΗ (2 ротамера)); 7.65 - 7.5 (d, 1 Η, NH (2 ротамера)); 7.40 - 7.15 (8H); 4.95 - 4.70 (2d, 1Н); 4.45 - 4.10 (4Н); 3.90 (s, ЗН); 3.75 - 3.65 (2Н);
3.55 - 3.35 (4Н); 1.10 (s, 9Н).
Пример 63
----HO --------N-(Хидрокси карбон ил-мети лен)-(D)-циклохе кс ил алан илri и перидин-2-карбоксилна киселина-(2-метокси-4-амидино)бензиламид
4.0 g (7.6 mMol) Вос-(0)-Сба-Р1с-(2-МеО-4-СМ)-бензиламид (вж. Пример 48) след отцепване на Вос-защитната група взаимодейства аналогично на Пример 56 с бутилестер на бромоцетната киселина до получаване на 4.0 g суров tBuOOC-CH2-(D)-Cha-PiC’(2-MeO-4С1М)-бензиламид хидрохлорид. Това вещество се превръща аналогично на Пример 23 Ь) през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране и отцепване на трет. бутилестерната група в 1.8 g суров HOOC-CH2-(D)-Cha-Pic-(2-MeO-4-am)бензиламид хидрохлорид. Част от веществото се пречиства чрез течна хроматография (MPLC).. FAB-масспектър (МтН + ) 502.
Пример 64 М-бензил-(0)-циклохексилгллицил-пролин-(2-метокси-4амидино)бензиламид
2.7 g (6.8 mMol) Н-(О)-С1пд-Рго-(2-МеО-4-СМ)-бензиламид взаимодейства с 6.8 mMol) бензилбромид при 60°С в 40 ml етанол в продължение на 4 часа и след това се пречиства до получаване на 0.6 g Ph-CH2-(D)-Chg-Pro-(2-MeO-4-CN)-6eH3nnaMHfl хидробромид. Това вещество се превръща анаогично на Пример 23 Ь) през етап на получаване на хидроксиамидин и следващо хидрогениране в 0.20 g РГ|-СН2-(0)-СЬд-Рго-(2-МеО-4-ат)-бензиламид хидроацетат (чистота 95.6 % - чрез високоефективна течна хроматография). FAB-масспектър (М + Н + ) 506.
Пример 65
М-(хидроксикарбонил-метилен)-(0)-циклохексилглицил-пролин· (2-хидрокси-4-амидино)бензиламид
1.8 g (3.1 mMol) Вос-(0)-СИд-Рго-(2-ВпО-4-СМ)-бензиламид взаимодейства в 35 ml дихлорметан с 35 ml трифлуороцетна
Ill киселина при стайна температура в проджение на 2 часа. Разтворителят се отстранява, продуктът се разтваря отново в дихлорметан и се прави слабо алкален с разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След сушене на дихлорметановата фаза разтворителят се отстранява. Получава се H-(D)-Chg-Pro-(2-BnO-4СМ)-бензиламид с количествен добив. Полученият продукт взаимодейства аналогично на Пример 56 с 3.1 mMol бутилестер на бромоцетната киселина и след това се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел (елуент дихлорметан/5 % метанол) до получаване на 1.35 g tBuOOC-CH2-(D,L)-Chg-Pro-(2-BnO-4-CN)бензиламид Това вещество се превръща аналогично на Пример 23 Ь) при взаимодействие с хидроксиламин и хидрогениране с ренейникел/водород и след това се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел (елуент дихлорметан/15 % метанол/3.5 % оцетна киселина (50 %-на) до получаване на 0.9 g tBuOOC-CH2(D,L)-Chg-Pro-(2-BnO-4-am)-6eH3MnaMHfl дихидроацетат. О-бензиловата група се отцепва чрез хидрогенолиза в метанол с Pd/10 % С/Н2 при стайна температура и след това трет. бутилестерната група се превръща в карбоксилна при взаимодействие аналогично на Пример 56. След пречистване чрез колонна хроматография със силикагел (елуент дихлорметан/20 % метанол/5 %-на оцетна киселина) се получава 0.24 g HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro(2-ОН-4-ат)-бензиламид дихидрохлорид с чистота 94 % (високоефективна течна хроматография). FAB-масспектър (М + Н + ) 460.
Пример 66 М-(хидроксикарбонил-метилен)-(0)-циклохексилаланил-пролин(2-хидрокси-4-амидино)бензиламид
2.4 g (4.1 mMol) Boc-(D)-Cha-Pro-(2-BnO-4-CN)-6eH3nnaMHfl, получен при взаимодействие на Boc-(D)-Cha-OH с Н-Рго-(2-ВпО-4U2_
СМ)-бензиламин хидрохлорид аналогично на Пример 23 Ь), взаимодейства аналогично на Пример 65 през няколко етапа до получаване на 0,6 g HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-(2-OH-4-am)бензиламид дихидрохлорид. FAB-масспектър (М + Н + ) 474.
Пример 67
N - (хидрокси карбон и л-метил ен) - (О)-ци клохе кси лгл и цил-п роли н(2-хлор-4-амидино)бензиламид
3.3 g (7.51 mMol) Н-(О)-Спд-Рго-(2-С1-4-СМ)-бензиламид хидрохлорид, получен при взаимодействие на Boc-(D)-Chg-Pro-OH с (2-С1-4-СГ\1)-бензиламин хидрохлорид и следващо отцепване на Вос-защитната група, взаимодейства аналогично на Пример 56 с трет. бутилестер на бромоцетната киселина до получаване на 2.1 g tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-(2-С1-4-СМ)-бензиламид хидрохлорид. FAB-масспектър (М + Н^) 517.
Тези 2.1 g взаимодействат аналогино на Пример 23 Ь) през етапа на хидроксиамидин и следващо хидрогениране до получаване на 1.0 g от съответния амидин хидроацетат (чистота 99 % високоефективна течна хроматография) и след отцепване на трет. бутилестерната група се получава 0.6 g HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-(2С1-4-ат)-бензиламид дихидрохлорид. FAB-масспектър (М + Н + ) 478,
Пример 68
М-(хидроксикарбонил-метилен)-(0,1-.)-тетрахидропиран-4-ил)аланил-пролин-(6-амидино)-3-пиколиламид
a) Вос-(D,L)-Thpa-Pro-(б-СМ)-З-пиколиламид . 4.70 g (17.2 mMol) Boc-(D,L)-Thpa-OH в 60 ml дихлорметан и
11.8 ml диизопропилетиламин се бъркат при -5°С с 4.90 g (17.2 mMol) Н-Рго-(6-карбоксамидо)-3-пиколиламид и 14 ml анхидрид на пропанфосфоновата киселина (50 %-ен разтвор в етилацетат) в продължение на 5 минути и още 2 часа при 0°С. Дихлорметановата фаза се промива последователно с разтвор на натриев хидроген
113 сулфат, с разтвор на калиев карбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отсранява напълно и се получава 6.33 g Boc-(D,L)-Thpa-Pro-(6карбоксамидо)-3-пиколиламид, който след това в 50 ml дихлорметан и 5.4 ml диизопропилетиламин при взаимодействие в продължение на 2 часа с 2.0 ml ТЕАА при 0°С се превръща в 5.5 g от желания продукт.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, δ в ppm): 8.65 (ΊΗ, ароматен-Н); 8.50 и 8.20 (1 Η, NH, 2 диастереомера), 8.05 - 7.80 (2Н, ароматен-Н); 7.12 и 7.02 (1 Η, NH, 2 диастереомера); 4.5 - 4.2 (4Н, СН2 и 2 СН); 3.9 - 3.1 (6Н, 3 сн2); 2.2 - 1.0 (20Н, 5 СН2, СН и Вос).
b) tBuООС-СН£-(D,L)-Thpa-Pro-(6-CN)-3-nnKOлиламид
5.5 g (11.3 mMol) от съединението от етап а) в 60 ml изопропанол, който съдържа 57 mMol HCI се превръща при температура 50°С за час и половина в H-(D,L)-Thpa-Pro-(6-CN)-3пиколиламид хидрохлорид с количествен добив. Хидрохлоридът се разтваря в 80 ml дихлорметан, добавя се 8.6 ml диизопропилетиламин и реакционната смес се бърка след добавяне на 1.63 ml (11.3 mMol) трет. бутилестер на бромоцетната киселина в продължение на 3 дни при стайна температура. След това разтворът се промива последователно с 5 %-ен разтвор на лимонена киселина, с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се суши над натриев сулфат. След отстраняване на разтворителя се получава
4.2 g tBuOOC-CH2-(D,L)-Thpa-Pro-(6-CN)-3-nnKonHnaMHA.
c) HOOC-CH2-(D,L)-Thpa-Pro-(6-am)-3-n и колил амид
4.2 g (8.4 mMol) от съединението от етап Ь) се бърка в 75 ml дихлорметан/метанол = 1:1 с 584 mg (8.4 mMol) хидроксиламин хидрохлорид и 8.6 ml диизопропилетиламин в продължение на 5 часа при 40°С и още 12 часа при стайна температура. Към сместа
114 се прибавя разредена оцетна киселина до получаване на pH стойност 5-6 и продуктът се екстрахира с дихлорметан. След сушене и отстраняване на разтворителя се получават 4.1 g от съответния хидроксиамидин. Той се разтваря в 100 ml метанол и един еквивалент оцетна киселина и се хидрогенира в присъствие на 250 mg Pd/C (10 %-ен) при стайна температура до поемане на изискваното количество водород. Катализаторът се филтрира и след отстраняване на разтворителя се получава 4.2 g суров tBuOOC-CH2-(D,L)-Thpa-Pro-(6-am)-3-nnколиламид хидроацетат, който се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел (елуент дихлорметан/20 % метанол/3.5 % оцетна киселина (50 %на). От 1.6 g пречистен материал се получава след отцепване на трет. бутилестерната група с хлороводороден газ в дихлорметан при 0°С 1.4 g НООС-СН2-(ОЛ)-Т11ра-Рго-(6-ат)-3-пиколиламид дихидрохлорид с чистота > 99 % (високоефективна течна хроматография). FAB-масспектър (М + Н + ) 461.
Пример 69
N - (хи дро кси карбон и л-мети лен)-(D,!_)-(тетрахидро пиран-4-ил)гл и цил-пролин - (6-ам идино)-3-п и колил амид
8.2 g (17.4 mMol) Вос-(0,1_)-ТЬрд-Рго-(6-СМ)-3-пиколиламид се получава от Boc-(D,L)-Thpg-OH и Н-Рго-(6-карбоксамидо)-3пиколиламид аналогично на пример 68 и се превръща аналогично на същия пример в 0.4 g HOOC-CH2-(D,L)-Thpg-Pro-(6-am)-3пиколиламид дихидрохлорид с чистота 93 % (високоефективна течна хроматография). FAB-масспектър (М + Н + ) 447.
Пример 70
N - (хи дро кси карбонил-метил eH)-(D,L)-(4-метил циклохексил)глицил-пролин-(6-амидино)-3-пиколиламид дихидрохлорид
Аналогично на Пример 68, като се излиза от Boc-(D,L)-(4Me)Chg-OH (получаването вж. при синтез на изходните продукти)
AUпървоначално при кондензация с H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico се получава Boc-(D,L)-(4-Me)Chg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico, първичната амидна група след това се дехидратизира до нитрил, тогава се отцепва Вос-защитната група и свободната амино група се алкилира с трет. бутилестер на бромоцетната киселина. Нитрилната група в получения tBuOOC-CH2-(D,L)-(4-Me)Chg-ProNH-3-(6-CN)-pico се превръща през хидроксиамидин до амидинова група и след това се отцепва трет.бутилестерната група с HCI. След пречистване крайният продукт се получава във вид на кристален бял прах. FAB-масспектър (М + Н + ) 459.
Пример 71
N-(хидрокси карбон и л-метил eH)-(D,L)-(4-изо пропи л-циклохексил )-глицил-пролин-(6-амидино)-3-пиколиламид дихидрохлорид
Аналогично на Пример 68, като се излиза от Boc-(D,L)-(4iPr)Chg-OH (получаването вж. при синтез на изходните продукти) първоначално при кондензация с H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico се получава Boc-(D,L)-(4-iPr)Chg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico, първичната амидна група след това се дехидратизира до нитрил, тогава се отцепва Вос-защитната група и свободната амино група се алкилира с трет. бутилестер на бромоцетната киселина. Нитрилната група в получения tBuOOC-CH2-(D,L)-(4-iPr)Chg-ProNH-3-(6-CN)-pico се превръща през хидроксиамидин до амидинова група и след това трет.бутилестерната група се отцепва с HCI. След пречистване крайният продукт се получава във вид на кристален бял прах. FAB-масспектър (М + Н + ) 487.
Пример 72
N-(хидрокси карбон ил-мети лен)-(D,L)-(4-TpeT. бутил-циклохексил)-глицил-про ли н-(6-амидино)-3-пиколиламид дихидрохлорид
Аналогично на Пример 68, като се излиза от Boc-(D,L)-(4tBu)Chg-OH (получаването вж. при синтез на изходните продукти) ~Ϊ16 първоначално при кондензация с H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico се nony4aBaBoc-(D,L)-(4-tBu)Chg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico, първичната амидна група след това се дехидратизира до нитрил, тогава се отцепва Вос-защитната група и свободната амино група се алкилира с трет. бутилестер на бромоцетната киселина. Нитрилната група в получения tBuOOC-CH2-(D,L)-(4-tBu)Chg-ProNH-3-(6-CN)-pico се превръща през хидроксиамидин до амидинова група и след това трет.бутилестерната група се отцепва с HCI. След пречистване крайният продукт се получава във вид на кристален бял прах. FAB-масспектър (М + Н + ) 501.
Пример 73
N-(хи дро кси карбонил-мети ле н)-(О,1_)-(3,3-диметил-циклохексил)-глицил-пролин-(6-амидино)-3-пиколиламид дихидрохлорид
Аналогично на Пример 68, като се излиза от Boc-(D,L)-(3,3Me2)Chg-OH (получаването вж. при синтез на изходните продукти) първоначално при кондензация с H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico се получава Boc-(D,L)-(3,3-Me2)Chg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico1 първичната амидна група след това се дехидратизира до нитрил, тогава се отцепва Вос-защитната група и свободната амино група се алкилира с трет. бутилестер на бромоцетната киселина. Нитрилната група в получения tBuOOC-CH2-(D,L)-(3,3-Me2)Chg-ProNH-3-(6-CN)-pico се превръща през хидроксиамидин до амидинова група и след това трет.бутилестерната група се отцепва с HCI. След пречистване крайният продукт се получава във вид на кристален бял прах. FAB-масспектър (М + Н + ) 473.
Пример 74
N-(хидрокси карбонил-метилен)-(D)-(трет. бутил)-се рил-прол и н(б-амидино)-З-пиколиламид ацетат
Аналогично на Пример 68, като се излиза от Z-(D)-Ser-(tBu)-OH първоначално при кондензация с H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico се
J17_J ’ получава Z-(D)-Ser-(tBu)-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico, Z-защитната група се отцепва чрез хидрогенолиза, свободната амино група се алкилира с трет. бутилестер на бромоцетната киселина и взаимодейства с Ζ-Cl до получаване на tBuOOC-CH2-Z-(D)-Ser(tBu)-Pro-NH-3-(6-CN)-pico. След дехидратизиране на амида до нитрилова група, тя се превръща през хидроксиамидин до амидинова група чрез хидрогенолиза, при което бензиловата и Zгрупите се отцепват. След пречистване крайният продукт се получава във вид на аморфенен бял прах. FAB-масспектър (М + Н + ) 449.
Пример 75
N-(хидрокси карбо нил-метил ен)-(0,1_)-(ци кл one нтил)-гл и цилпролин-(6-амидино)-3-пиколиламид дихидрохлорид
Аналогично на Пример 68, като се излиза от Boc-(D,L)-Cpg-OH (получаването вж. при синтез на изходните продукти) първоначално при кондензация с H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico се получава ; Boc-(D,L)-Cpg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico, първичната амидна група след това се дехидратизира до нитрил, тогава се отцепва Восзащитната група и свободната амино група се алкилира с трет. бутилестер на бромоцетната киселина. Нитрилната група в получения tBuOOC-CH2-(D,L)-Cpg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico се превръща през хидроксиамидин до амидинова група и след това трет.бутилестерната група се отцепва с HCI. След пречистване крайният продукт се получава във вид на кристален бял прах. FABмасспектър (М + Н^) 431.
Пример 76
N-(хи дро кс. и карбо н ил-метил eH)-(D ,1.)-(1 -тетралинил)-глицилпролин-(6-ам и ди но)-3-пи колил амид дихидрохлорид
Аналогично на Пример 68, като се излиза от Вос-(D,L)-(1тетралинил)С1у-ОН (получаването вж. при синтез на изходните
118 продукти) първоначално при кондензация с H-Pro-NH-3-(6-CONH2)pico се получава Boc-(D,L)-(1 -тетралинил)О1у-Рг$-МН-3-(6-СОМН2)pico, първичната амидна група след това се дехидратизира до нитрил, тогава се отцепва Вос-защитната група и свободната амино група се алкилира с трет, бутилестер на бромоцетната киселина. Нитрилната група в получения tBuOOC-CH2-(D,L)-(1TeTpannHnn)Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico се превръща през хидроксиамидин до амидинова група и след това трет.бутилестерната група се отцепва с HCI. След пречистване крайният продукт с.е получава във вид на кристален бял прах. FAB-масспектър (М + Н + ) 493.
Пример 77
N-(хидрокси карбонил-мети лен)-(D.L)-(2-но рборн и л)-гл и цилпролин-(б-амидино)-З-пиколиламид дихидрохлорид
Аналогично на Пример 68, като се излиза от Boc-(D,L)-(2норборнил)С1у-ОН (получаването вж. при синтез на изходните продукти) първоначално при кондензация с H-Pro-NH-3-(6-CONH2)pico се получава Boc-(D,L)-(2-Hop6opHnn)Gly-Pro-NH-3-(6-CONH2)pico, първичната амидна група след това се дехидратизира до нитрил, тогава се отцепва Вос-защитната група и свободната амино група се алкилира с трет. бутилестер на бромоцетната киселина. Нитрилната група в получения tBuOOC-CH2-(D,L)-(2Hop6opHnn)Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico се превръща през хидроксиамидин до амидинова група и след това трет.бутилестерната група се отцепва с HCI. След пречистване крайният продукт се получава във вид на кристален бял прах. FAB-масспектър (М + Н + ) 457.
Пример 78
N-( Нбутилоксикарбонилметил)-(0), съответно (L)(тетрахидропиран-4-ил)глицил-пипеколинова ки сели на-(6-амидин о)3-пиколиламид
119
a) свързване на Boc-(D,L)-Thpg-OH с (Ц-пипеколинова киселина-метилестер хидрохлорид
b) осапунване с 1N литиев хидроксид
c) свързване на дипептидната киселина с 6-карбоксамидо-Зпиколиламин дихидрохлорид
d) дехидратизиране на карбоксамидо групата с анхидрид на трифлуороцетната киселина до нитрил
e) отцепване на Вос-защитната група с изопропанолна солна киселина
f) алкилиране на Thpg-азота с t-бутилестер на бромоцетната киселина
д) прибавяне на хидроксиламин към цианогрупата
h) каталитично хидрогениране на N-хидроксиамидина с Pd/C в метанол
i) разделяне на диастереомерите чрез препаративна хроматография в дебел слой, елуент дихлорметан/метанол/50 %-на оцетна киселина (24//6/1.5).
Ацетат на изомер I: бели кристали, т.т. 168 - 170°С (разл.)
Rf = 0.21, FAB-масспектър (М + Н + ) 517.
Ацетат на изомер II: бели кристали, т.т. 97 - 98°С (разл.)
Rf = 0.16, FAB-масспектър (М + Н + ) 517.
Примери 79 и 80
М-(хидроксикарбонилметилен)-(0), съответно (1_)-(тетрахидропиран-4-ил)глицил-пипеколинова кисел и на-(6-ами ди но)-3-пи кол иламид
Разделените диастереомери от Пример 78, етап Ϊ) се осапунват с трифлуороцетна киселина до трифлуорацетати на карбоксилната киселина и чрез хроматография през силикагел се превръщат в свободен бетаин (елуент метанол/25 %-ен воден разтвор на амоняк = 25:1).
120
Изомер I: т.т. 157 - 160°С (разл.), Rf = 0.28, елуент метанол/25 %-ен воден разтвор на амоняк = 50:2.5), FAB-масспектър (М + Н + ) 461.
Изомер II: т.т. 132 - 135°С (разл.), Rf = 0.24, FAB-масспектър (МгН + ) 461 .
Пример 81
N-(хидрокси карбон ил-метил ен)-(0,1_)-(тетрахи дропиран-4-ил )глицил-1,3-оксазолидин-4-карбоксилна киселина-(6-амидино)-3пиколиламид
6.1 g (12.9 mMol) Вос-(0,1.)-ТЬрд-Охр-(6-СМ)-3-пиколиламид се получава от Boc-(D,L)-Thpg-OH и Н-Охр-(6-карбоксамидо)-3пиколиламид аналогично на пример 68 (вж. също и Пример 98) и се превръща аналогично на Пример 68 в 0.2 g HOOC-CH2-(D,L)-ThpgОхр-(6-ат)-3-пиколиламид дихидрохлорид с чистота 95.6 %. FABмасспектър (М + Н + ) 449.
Пример 82
М-(хидроксикарбонил-метилен)-(ОЛ)-циклохексилглицил-1,3тиазол иди н-4-карбоксил на кисел и на-(6-ам и ди но)-3-пи колил амид
a) 10.0 g Boc-Thia-OH и 10.6 g З-аминометил-6-амидопиридин х 2 HCI взаимодействат аналогично на Пример 23 до получаване на
12.9 g Boc-Thia-NH-3-(6-aMHflo)-pico. FAB-масспектър (М + Н + ) 366.
b) 12.5 g Boc-Thia-NH~3-(6-aMMflHHo)-pico се освобождава от защитната група с трифлуороцетна киселина/дихлорметан. След разработване на сместа се получава 14.9 g Н-ТЬ1а-МН-3-(6-амидо)pico х 2 TFA. FAB-масспектър (М + Н + )'. 267.
c) 6.9 g Boc-(D)-Chg и 14.5 g H-Thia-NH-3-(6-aMHflo)-pico х 2 TFA взаимодействат аналогично на Пример 23 с анхидрид на пропанфосфоновата киселина до получаване на 11.7 g Boc-(D)Chg-Thia-NH-3-(6-aMHflo)-pico. FAB-масспектър (М + ): 505.
121
d) 11.5 g Boc-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-aMi4flo)-pico взаимодействат аналогично на Пример 23 с анхидрид на трифлуороцетната киселина до получаване на 8.6 g нитрил Boc-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6CN)-pico. FAB-масспектър (М + ): 487.
e) 8.5 g Boc-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico взаимодействат с триетиламин в дихлорметан до получаване на 9.9 g H-(D)-Chg-Thia: NH-3-(6-CN)-pico х 2 TFA. FAB-масспектър (M + H + ): 388.
f) 9.5 g Boc-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico x 2 TFA взаимодейства c 3.6 g трет. бутилестер на бромоцетната киселина аналогично на Пример 68 до получаване на 5.6 g tBuOOCCH2-(D)Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico. FAB-масспектър (М + ): 501.
g) 5.4 g tBuOOCCH2-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico взаимодейства c (Boc)2O до получаване на 5.1 g от съответното защитено производно tBuOOCCH2-(D)-(Boc)Chg-Thia-NH-3-(6-CN)- ; pico. FAB-масспектър (М + ): 602.
h) 5.0 g tBuOOC-CH2-(D)-(Boc)Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico се превръща аналогично на Пример 1 Ь) в амидин; След разработване' на сместа се изолира 3.5 g tBuOOC-CH2-(D)-(Boc)Chg-Thia-NH-3(6-am)-pico. FAB-масспектър (М + ): 630.
i) 3.3 g tBuOOC-CH2-(D)-(Boc)Chg-Thia-NH-3-(6-am)-pico се превръща аналогично на Пример 68 в свободното съединение с формула HOOC-CH2-(D)-(Boc)Chg-Thia-NH-3-(6-am)-pico с добив
1.6 д. FAB-масспектър (М + ): 462.
Пример 83
Ν-(τρθτ. бутоксикарбонил-метилен)-(0)-циклохексилглицилпролин-(6-хидроксиамидино)-3-пиколиламид
a) Boс-(D)-циклохексилглицил-пролин-(6-карбоксиамидо)-3пиколиламид g (0.251 Mol) Boc-(D)-Chg-Pro-OH и 56.2 g (0.251 Mol) 6карбоксамидо-3-пиколиламин се разтваря, съответно се
- 122 суспендира в 500 ml дихлорметан. Чрез добавяне на 162.3 g (1.25 Mol) диизопропилетиламин при стайна температура се осъществява пълно разтваряне. След охлаждане до -15°С към разтвора се прибавя на капки 251 ml (0.326 Mol) анхидрид на пропанфосфонова киселина (50 %-ен разтвор в етилацетат) при което реакционната температура се повишава на около -5°С. Сместа се оставя при бъркане 2 часа при -5°С. Метиленхлоридната фаза се промива с вода, с 5 %-ен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с 0.5N разтвор на натриев хидрогенсулфат, суши се над натриев сулфат и се изпарява до сухо. Получава се 106.5 д (87 %) бели кристали с т.т. 133 - 1 35°С.
Ь) Во с-(D) - цикл охекс ил гл ицил-п рол и н-(6-циано)-3-пи колил амид Към разтвор на 48.8 g (0.1 Mol) от горното съединение и 36.3 g (0.36 Mol) триетиламин в 350 ml дихлорметан се прикапва при -5°С 31.5 g (0.15 Mol) анхидрид на трифлуороцетната киселина и се бърка още 15 минути. Реакционният разтвор се промива последователно с вода, 5 %-ен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и 10 ?4-ен разтвор на KHSO3, суши се над натриев сулфат и дихлорметанът се дестилира. Получава се 38.5 g (82 %) бледожълти кристали. Проба от продукта, прекристализирана из етилацетат/пхексан се топи при 150 - 151°С.
с) (0)-циклохексил-пролин-(6-циано)-3-пиколиламид Отцепването на Вос-защитната група се извършва с изопропанолна солна киселина.
d) Ν-(τρβτ. бутоксикарбонил-метилен)-(0)-циклохексилглицилпролин-(6-циано)-3-пиколиламид g (0.185 Mol) от горната смес, получена след отцепване на Вос-защитната група и съдържаща изопропанолна солна киселина, се суспендира в 350 ml ацетонитрил и се смесва при разбъркване при стайна температура с 90.8 g (0.73 Mol) диизопропилетиламин,
123 при което се получава бистър разтвор. След това при 20 - 25°С в продължение на 30 минути се прикапва 36 g (0.184 Mol) трет. бутилестер на бромоцетната киселина и сместа се оставя да се бърка в продължение на 2 дни при стайна температура. След това чрез тънкослойна хроматография (елуент дихлорметан/ацетон/метанол = 45/5/2) се установяват само ограничени количества от изходното съединение и следи от бис-алкилиран продукт.
За изолиране на продукта, ацетонитрилът и излишъкът от диизопропилетиламин се отдестилират във вакуум при 40°С, остатъкът се разтваря в 280 ml МТВ и 30 ml дихлорметан, екстрахира се с 100 ml вода и след това се промива с 2 порции по 50 ml вода.
За отстраняване на остатъка от изходната база органичната фаза се екстрахира с разтвор на 0.9 g амидосулфонова киселина (= 0.05 еквивалента от изходната база) в 10 ml вода. След двукратно промиване с 30 ml вода и 5 %-ен разтвор на натриев хидрогенкарбонат органичната фаза се суши над натриев сулфат и след това разтворителят се дестилира при 40°С.
Вискозният маслен остатък се разтваря в смес от 100 ml МТВ и 200 ml диизопропилетер, смесва се с 2 ml вода и при леко затопляне се бърка до получаване на бистър разтвор. От този разтвор се отделя след около 1 час гъста кристална маса, която се филтрира на смукателен филтър и се промива с малко охладена смес от МТВ и диизопропилетер.
Изолират се 70.9 g (79.3 % от теорет. добив) бели кристали, т.т. 89 - 91°С. Тънкослойна хроматография: дихлорметан/ацетон/метанол = 45/5/2, съответно МТВ/етанол = 45/5.
е) Ν-(τρβτ. бутоксикарбонил-метилен)-(0)-циклохексилглицилпрол и н-(6-хидрокси-амидино)-3-пикол иламид
124 g (0.72 Mol) хидроксиламин хидрохлорид се суспендира в 800 ml дихлорметан, смесва се при бъркане с 92.8 g (0.85 Mol) диизопропилетиламин и се бърка при стайна температура 30 минути. Към сместа се прибавя 180 g (0,37 Mol) от нитрилното съединение и се оставя да се бърка една нощ. Реакционният разтвор се промива трикратно с по 150 ml вода, суши се над натриев сулфат и дихлорметанът се дестилира.
Вискозният маслен остатък се смесва с 600 ml етилацетат и се загрява, при което хидроксиамидинът се отделя бързо във вид на бяла кристална маса. След 30 минути утайката се филтрира на смукателен филтър и се промива със студен етилацетат и след това с n-хексан. Получават се 175 g (91 % от теорет. добив) бели кристали с т.т. 154 - 156°С.
В матерната луга остава 10 g аморфен жълтеникав остатък, който по същество представлява хидроксиамидин.
Пример 84
М-(бензилоксикарбонил-метилен)-(0)-циклохексилглицил· пролин - (б-хидроксиамидино)-З-пиколиламид
Съединението се получава аналогично на Пример 83, при което в етап d) алкилирането се провежда с бензилестер на бромоцетната киселина. Получават се бели кристали с т.т. 124 125°С. FAB-масспектър (М + Н+): 551.
Пример 85
N- (М етокси карбон и л-метилен)-(О)- циклохексилглицил-пролин(б-метоксикарбонил-амидино)-З-пиколиламид
а) Вос-(0)-циклохексилглицил-пролин-(6-метоксикарбониламидино)-3-пиколиламид
В суспензия на 5.47 g (10 mMol) Вос-(0)-циклохексилглицилпролин-(6-амидино)-3-пиколиламид ацетат в 40 ml дихлорметан се прибавя при интензивно разбъркване при 0°С разтвор на 0.5 g (12.5 mMol) натриева основа в 4 ml вода. След бъркане 5 минути се образува една бистра междуфазова система, в която едновременно се прибавят на капки разтвори на 0.9 g (9.5 mMol) метилестер на хлормравената киселина в 5 ml дихлорметан и на 0.6 g натриева основа в 7 ml вода.
След 10 минути сместа се промива с вода, с 5 % лимонена киселина и 7 %-ен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над натриев сулфат и се концентрира до сухо. Изолира се 4.8 g пяноподобен остатък, който е хроматографски чист (тънкослойна хроматография с елуент дихлорметан/ацетон/метанол = 45/5/3).
b) (О)-циклохексилглицил-пролин-(б-метоксикарбониламидино)-3-пиколиламид
Съединението, получено в предишния етап (8.8 mMol) се разтваря в 35 ml трифлуороцетна киселина и след 5 минути сместа Ύ се подлага на изпаряване във вакуум. Остатъкът се обработва с етер, при което се получава бял прах, който се разтваря в 100 ml дихлорметан и се разклаща с 30 ml 1N натриева основа. Органичната фаза се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се обработва отново с етер до получаване на 3.5 g бял кристален прах (тънкослойна хроматография с елуент дихлорметан/метанол/50 %-на оцетна киселина = 40/10/2.5).
c) N - (Метоксикарбонил-метилен)-(О)-циклохексилглицилпролин-(6-метоксикарбонил-амидино)-3-пиколиламид
Гореполученото съединение (7.4 mMol) се разтваря в 15 ml дихлорметан и се смесва с 2.9 g (22.2 mMol) диизопропилетиламин и 1.2 g (7.4 mMol) метилестер на бромоцетната киселина. След престой в продължение на една нощ разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря в 90 ml етилацетат и се промива с вода, с 5 %-ен разтвор на лимонена киселина и с 5 %-ен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се и се дестилира.
126
Остатъкът се смесва с 50 ml етер, чрез добавяне на малко етилацетат и 0,1 ml вода сместа се превръща в разтвор и се оставя да престои една нощ. Утайката от кристали се отделя и се прекристализира из етилацетат. Изолират се 22.4 g (63 %) бели кристали с т.т. 95 - 97:,С. FAB-масспектър (М-гН + ): 517.
Пример 86
Ν-(τρβτ. бутоксикарбонил-метилен)-(0)-трет. бутилглицилпипеколинова киселина-(6· амидино)-3-пи колил амид
Когато се излиза от Вос-τρθτ. бутилглицин и метил пипеколинат хидрохлорид се получава аналогично на Пример 78 съединението, посочено в заглавието. Ацетат: бели кристали с т.т. 170 - 171' С (с разлагане). FAB-масспектър (М + Н + ): 489.
Пример 87
Н-(хидроксикарбонил-метилен)-(0)-трет. бутилглицилпипеколинова киселина-(6-амидино)-3-пиколиламид
Трет. бутилестерът, получен в предходния Пример се подлага на разлагане с трифлуороцетна киселина и чрез хроматография през силикагел (елуент метанол/конц. амоняк = 25/1) се превръща в бетаин. Продуктът е във вид на бели кристали с т.т. 145 - 147°С (с разлагане) FAB-масспектър (М-^-Н + ): 433.
Пример 88
Ν-(τρθτ. бутоксикарбонил-метилен)-(0)-неопентил-глицилп и пе кол и нова киселина-(б-амидино)-З-пиколил амид
Когато се излиза от Вос-неопентилглицин и метил пипеколинат хидрохлорид се получава аналогично на Пример 78 съединението, посочено в заглавието. Ацетат: бели кристали с т.т. 154 - 155°С (с разлагане). FAB-масспектър (М + Н + ): 503.
Пример 89
М-(хидроксикарбонил-метилен)-(0)-неопеитилглицилп и пе кол и нова киселина-(6-амидино)-3-пиколиламид ' 127
Трет. бутилестерът, получен в предходния Пример се подлага на взаимодействие, аналогично на Пример 87. Продуктът е във вид на бели кристали с т.т. 1 76 - 177°С (с разлагане). FAB-масспектър (М-Н*): 477.
Пример 90
М-(Хидроксикарбонил-етилен)-(0)-циклохексилглицил-пролин(б-амидино)-З-пиколиламид
Към разтвор на 7.38 g (20 mMol) D-циклохексилглицил-пролин(б-циано)-З-пиколиламид (Пример 83, етап с) в 45 ml етанол се прибавя 2.6 g (20 mMol) трет. бутилакрилат и сместа се загрява 40 часа при 45 - 60°С. След това разтворителят се отдестилира и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (елуент дихлорметан/ацетон/дихлорметан = 45/5/3). Изолира се 7.5 g (75 %) продукт във вид на бледа жълтеникава пяна. FAB масспектьр (М + Н + ): 498.
Този продукт се превръща в амидин аналогично на Примери 83 и 102, след което трет. бутиловата група се отцепва с трифлуороцетна киселина и с амоняк се получава свободен бетаин във вид на аморфен прах. FAB-масспектър (ιΜι-Η + ): 459.
Пример 91
М-(хидроксикарбонил-метилен)-(0,1_)-(3,4,5-триметокси)фенилаланил-пролин- (б-амидино)-З-пиколиламид ацетат
Аналогично на Пример 68, като се излиза от Boc-(D,L)-(3,4,5TpMMeTOKcn)Phe-Pro-NH-3-(6-CN)-pico (Пример 29) първоначално се отцепва Вос-защитната група, свободният амин взаимодейства с трет. бутилестер на бромоцетната киселина, нитрилната група се превръща през хидроксиамидин в амидин, трет. бутилестерът се разлага, суровият продукт се пречиства чрез течна хроматография (MPLC) през RP-колона и разтворът се лиофилизира. Получава се —' \128_
HOOC-CH2-(D,L)-(3,4,5-TpMMeTOKCM)Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico ацетат във вид на аморфен прах. FAB-масспектър (М + Н + ): 543.
Пример 92
Ь1-(хидроксикарбонил-метилен)-(0)-циклохексилаланил-пролин(6--амидино-2-метил)-пиколиламид
a) Получаване на Boc-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico
6.6 g Boc-(D)-Cha-Pro-OH (18.05 mMol) се смесват с 4.0 g 2метил-З-пиколиламин (20.5 mMol, вж. получаването в Arch. Pharm. 308 (1975) 969 - 76) и 14 ml диизопропилетиламин (81.8 mMol) в 200 ml дихлорметан, сместа се охлажда до 5°С и при тази температура се прикапва 18.8 ml 50 %-ен разтвор на анхидрид на пропанфосфоновата киселина в етилацетат (23.92 mMol). След затопляне до стайна температура сместа се оставя още 1 час да реагира и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат, етилацетатната фаза се екстрахира около 10 пъти с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява на ротационен изпарител. Чрез обработване на остатъка с диизопропилетер се получава 7.4 g (87 %) Boc-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico във вид на бяло твърдо вещество.
b) получаване на H-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico
8.0 g Boc-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico (17.0 mMol) се бърка с ml дихлорметан и 35 ml етерна солна киселина (> ЗМ) в продължение на 2 часа при стайна температура, концентрира се във вакуум и се провежда многократна съдестилация с метанол/дихлорметан, след което остатъкът се извлича при бъркане с етер. Получава се 7.5 g (100 %) H-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico х 2HCI във вид на бяло твърдо вещество.
c) получаване на tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2· Me)-pic.o
9.7 g H-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico x 2HCI (21.79 mMol) се бърка заедно с 11.26 g (14.9 ml) диизопропилетиламин (81.16 mMol)
- 129 и 4.89 g (3.69 ml) трет. бутилестер на бромоцетната киселина (25.0 mMol) в 150 ml дихлорметан (сушен върху молекулно сито) в продължение на 16 часа при стайна температура. Тъй като чрез тънкослойна хроматография се установява наличие на изходния продукт, се прибавя още 0.4 g трет. бутилестер на бромоцетната киселина и 1.5 ml диизопропилетиламин и сместа се бърка още 3 часа при стайна температура. След това реакционната смес се концентрира първоначално на водна помпа и после при налягане 1 mbar и температура максимум 40°С. Остатъкът се екстрахира при бъркане с етер, филтрира се и остатъкът се промива с етер. След разтваряне на кристалите във вода разтворът се екстрахира при pH 7.5 многократно с етилацетат, тези етилацетатни екстракти се обединяват с получения по-горе етерен филтрат, сместа се суши и се изпарява във вакуум. След обработване на остатъка с етер се прибавя етерна солна киселина до pH 3, получената утайка се филтрира на смукателен филтър, промива се добре с етер и се екстрахира още два пъти при разбъркване с етер. Получава се 9.3 g (82 %) tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico x HCI във вид на бяло твърдо вещество.
d) получаване на tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico
9.8 g tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico x HCI (18.66 mMol) се смесват c 18.66 g (Boc)2O (18.66 mMol) в 160 ml дихлорметан, в продължение на 5 минути се добавя 5.3 g (7.03 ml) диизопропилетиламин (41.05 mMol) и сместа се оставя да се разбърква една нощ при стайна температура. След допълнително прибавяне на дихлорметан сместа се промива с 0.5 М разтвор на HCI, докато чрез тънкослойна хроматография вече не се установява наличие на диизопропилетиламин в дихлорметановия разтвор, който след това се суши над магнезиев сулфат и се изпарява в ротационен изпарител във вакуум. Чрез колонна хроматография
130_ със силикагел с елуенти дихлорметан и 0.5 % метанол се получава
5.9 g (54 %) tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico във вид на бяло твърдо вещество.
e) получаване на tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-1 ОКСО)-р1СО
5.9 g tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico (10.12 mMol) се смесва c 9.99 g 70 %-на m-хлорпербензоена киселина (40.5 mMol) в 200 ml дихлорметан и се бърка в продължение на 2 часа. След това се пропуска газообразен амоняк до насищане на сместа, която се бърка още 1 час при стайна температура. Получената утайка се филтрира, промива се с дихлорметан и филтратът се насища още един път с амоняк. След това дихлорметановата фаза се промива трикратно с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Получава се 6.1 g (100 %) продукт.
f) получаване на tBuOOC-CH2*(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-1MeO)-pico+ CH3OSO3·:
6.1 g tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-1-оксо)-р1со (10.12 mMol) се разтваря в 25 ml дихлорметан и се смесва с 28 ml 5 %-ен разтвор на диметилсулфат в дихлорметан. След разбъркване в продължение на 5 часа при 40°С и престояване една нощ при стайна температура сместа се разрежда върху 100 ml дихлорметан, бързо се промива три пъти с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява на ротационен изпарител във вакуум. Полученият tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-1-MeO)-pico + CH3OSO3 се използва като суров продукт в следващия етап.
д) получаване на tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6CN)-pico
Полученият по-горе суров продукт tBuOOC· CH2-(Boc)-(D)-ChaPro-NH-3-(2-Me-1 -MeO)-pico + CH3OSO3· се приканва в продължение на 20 минути към разтвор на 1.1 g натриев цианид
131 (21.3 mMol) в 50 ml диметилформамид, при което температурата се поддържа чрез охлаждане в граници 23 - 25°С. След още 20 минути диметилформамидът се отдестилира във вакуум (1 mbar), остатъкът се обработва с етер, етерният разтвор се промива последователно с вода, разтвор на калиев хидрогенсулфат (pH 2), вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява във вакуум.
След пречистване чрез колонна хроматография със силикагел (елуент дихлорметан с 0.2 % метанол) се получава 4.1 g твърдо вещество, след екстрахирано при разбъркване с етер Добив: 4.1 g (66 %) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico.
h) получаване на ШиООС-СН2-(Вос)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6ham)-pico
4.0 g tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico (6.6 mMol) се нагрява заедно с 1.15 g хидроксиламин хидрохлорид (16.52 mMol) и 5.12 g (6.78 ml) диизопропилетиламин (39.6 mMol) в 75 ml дихлорметан (изсушен през молекулно сито) в продължение на 2 часа под обратен хладник и накрая се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. След добавяне на допълнителен дихлорметан сместа се промива с разредена солна киселина (pH 4), органичната фаза се суши над ма(незиев сулфат и се изпарява във вакуум. Полученият 4.3 g суров продукт tBuOOCCH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-1 -ham)-pico, се използва без допълнително пречистване в следващия етап.
i) получаване на tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6am)-pico
4.3 g от суровия продукт tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3(2-Me-6-ham) pico се хидрогенира в смес с 15 ml оцетна киселина и 80 ml еганол над Pd/C (10 %-ен) с водород в продължение на 5 часа при 50°С. Катализаторът се филтрира, промива се с етанол,
132 , ' филтратът се изпарява във вакуум (1 mbar), остатъкът се дестилира многократно с толуен/дихлорметан, разтваря се в 100 ml етер и се промива трикратно с по 4 ml вода. Обединените водни фази се изпаряват във вакуум (1 mbar) при 35 - 40°С на ротационен изпарител и остатъкът се дестилира съвместно с етанол. Получава се 4.3 g почти чист tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)· Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6am)-pioo х СН3СООН (94 % през два етапа) във вид на бяло твърдо вещество.
j) получаване на HOOC-CH2-(D)-Cha-PrO-NH-3-(2-Me-6-arn)-pico
2.24 g tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)-pico х СН3СООН (3.25 mMol) в 30 rnI дихлорметан се бъркат в продължение на много часове при стайна температура заедно с 15 ml етерна солна киселина, при което бавно изпада твърдо вещество. Твърдото вещество се отделя на смукателен филтър, разбърква се многократно с горещ дихлорметан и накрая се хроматографира през силикагел (елуент метанол/25 %-ен разтвор на амоняк във вода (95/5). Получава се 1.35 g (94 %) HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH3-(2-Me-6-am)-pico във вид на бяло твърдо вещество. FABмасспектър (МтН'·): 473.
Пример 93
a) tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico
4.3 g H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)~pico (11.27 mMol) (вж Пример 32) се смесват с 5.3 ml диизопропилетиламин (33.81 mMol) в 50 ml дихлорметан при разбъркване при стайна температура и се прибавя на капки 2.16 g трет. бутилестер на бромоцетната киселина (11.04 mMol) и сместа се бърка една нощ при стайна температура. Разтворът се разрежда с дихлорметан, промива се двукратно с 5 %-ен разтвор на лимонена киселина и се екстрахира двукратно с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява във вакуум. Суровият _133_ продукт се разтваря в етер, охлажда се до 0°С, подкислява се с етерна солна киселина до pH 1, утаилият се продукт се отделя бързо на смукателен филтър, промива се многократно с етер и се суши. Получава се 5.85 g кристален почти чист продукт (= 97 % от теорет. добив).
b) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH’3-(6-CN)-pico
5.8 g tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico.HCI (11 mMol) се смесва с 2.4 g (Вос)2О (11 mMol) и 4.7 ml диизопропилетиламин в 60 ml дихлорметан и се бърка в продължение на една нощ при стайна температура, след това се разрежда с около 100 ml дихлорметан, екстрахира се трикратно с 5 %-ен разтвор на лимонена киселина, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силикагел (елуент дихлорметан с 0 до 5 % метанол). < Получава се 4.1 g (- 63% от теорет.) от пречистения продукт.
c) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CSNH2)-pico ч*
4.1 g tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico (6.88 mMol) се разтваря в 25 ml пирйдин и 12 ml триетиламин и разтворът се насища при стайна температура с газообразен сяроводород и се бърка в продължение на една нощ. Чрез продухване с азот разтворът се концентрира, остатъкът се разтваря в 75 ml етилацетат и разтворът се промива последователно с 5 %-ен разтвор на лимонена киселина, 20 %-ен разтвор на натриев хидрогенсулфат и два пъти с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, при което се получава
4.25 g чист продукт във вид на жълт прах. Той се суши една мощ във висок вакуум. Добив: 98 теорет. %.
d) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C(NH)SCH3)-pico χ
HI ' J34~
4.25 g tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CSNH2)-pico (6.75 mMol) се разтваря в 75 ml ацетон, смесва се с 4.65 ml метилйодид и се бърка една нощ в затворена колба при стайна температура. Реакционната смес се изпарава напълно, остатъкът се разтваря в минимално количество етилацетат и се прикапва при разбъркване в 200 ml n-хексан. Полученото твърдо вещество се филтрира и суши. Получава се 5.2 g жълт прах с добив около 100 % от теоретичния.
e) tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico х СН3СООН
5,2 g tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C(NH)SCH3)-pico х HI (6.74 mMol) се разтваря в 11 ml метанол, смесва се с 10.3 ml 10 %-ен разтвор на амониев ацетат в метанол и се бърка една нощ при стайна температура. Реакционната смес се подлага на изпаряване до сухо, остатъкът се разтваря с етилацетат, разтворът се отделя от твърдото вещество чрез филтруване, концентрира се и се прикапва в диизопропилетер. Получава се утайка, която се филтрира и суши. Продуктът е почти чист и се пречиства допълнително чрез течна хроматография (MPLC) през RP-колона. Получава се 2.58 g от желаното съединение във вид на светложълто твърдо вещество. Добив 57 теорет. %.
f) HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico х HCI
2.43 g tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico х СН3СООН (3.61 mMol) се смесва с 15 ml етерна солна киселина и се бърка 5 часа при стайна температура. След изпаряване във вакуум се получава почти чист суров продукт, който се пречиства чрез течна хроматография (MPLC) през RP-колона. Получава се 1.77 g от крайния продукт като бял лиофилизат. Добив 95 теорет. %. FAB-масспектър (М + Н*): 457.
.135?
Пример 94
М-(хидроксикарбонил-метилен)-(0,1_)-тетрахидропираН’4-илаланил-3,4-дехидропролин-(6-амидино)-пиколиламид ацетат
Аналогично на Пример 68 с) - к), като се излиза от Boc-(D,L)Thpa-OH (получаването вж. по-горе) и H-Pyr-NH-3-(6-CONH2)pico.HCI (вж. Пример 68) се получава Boc-(D,L)-Thpa-Pyr-NH-3-(6CONH2)-pico, първичната амидна група след това се дехидратизира до нитрил, тогава се отцепва Вос-защитната група и свободната аминогрупа се алкилира с трет. бутилестер на бромоцетната киселина, вторичната аминогрупа се защитава с Вос, нитрилната група се превръща в тиоамид, който се метилира до иминотиометилестер и с амониев ацетат се превръща в амидин. След отцепване на защитната група с етерна солна киселина в дихлорметан и пречистване на суровия продукт чрез течна хроматография (MPLC) при използване на RP-колони се получава диастереомерна смес на HOOC-CH2-(D,L)-Thpa-Pyr-NH-3-(6-am)-pico като ацетат. FAB-масспектър (МтН + ) 459.
Пример 95
М-(изопропоксикарбонил-метилен)-(0)-циклохексилглицил-3,4дехидропролин-(6-амидино)-3-пиколиламид ацетат
Аналогично на Пример 93 а) - j), като се излиза от Вос-Руг-ОН и H2N-3-(6-CONH2)-pico.HCI (вж. получаването по-горе) се получава Boc-Py(-NH-3-(6-CONH2)-pico, Вос-защитната група се отцепва, свободната аминогрупа взаимодейства с Boc-(D)-Chg-OH до получаване на Boc-(D)-Chg-Pyi-NH-3-(6-CONH2)-pico, първичната амидна група след това се дехидратизира до нитрил, тогава се отцепва Вос-защитната група и свободната аминогрупа се алкилира с трет. бутилестер на бромоцетната киселина, вторичната аминогрупа се защитава с Вос, нитрилната група се превръща в тиоамид, който се метилира до иминотиометилестер и
136 с амониев ацетат се превръща в амидина tBuOOC-CH2-(D)(Boc)Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico.HI. След отцепване на защитната група с изопропанолна солна киселина се получават два продукта, които се разделят чрез течна хроматография при средни налягания (MPLC) при използване на RP-колони. Получават се следните продукти: HOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico.CH3COOH с FAB-масспектър (М + Н4) 443 и след естерификация: iPrOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-am)·р1со.СНзСООН с FAB-масспектър (М + Н + ) 485.
Пример 96 М-(хидроксикарбонил-метилен)-(0,1_)-^Ьматилциклохексилаланил-3,4-дехидропролин-6-амидино-пиколиламид ацетат
Получаването се провежда аналогично на Пример 93.
Получената смес от диастереомери HOOC-CH2-(D,L)-(y-Me)ChaPyr-NH-3-(6-am)-pico се разделя на отделните диастереомери с помощта на масспектър течна хроматография (MPLC) върху RP-колони. FAB(МтН ч 47|.
Пример
N-(хидрокси карбонил-метилен)-(ОЛ)-циклохептил-аланил-3,4 дехидропролин-6-амидино-пиколиламид ацетат
Получаването се провежда аналогично на Пример 108. Получената смес от диастереомери HOOC-CH2-(D,L)-Chea-Pyr-NH3-(6-am)-pico се разделя на отделните диастереомери с помощта на течна хроматография (MPLC) върху RP-колони. FAB-масспектър (М + Н + ) 471.
Пример 98
Ν-(τρθτ. буто кс икарбонил-мети лен)-(D)-циклохексил-гл и цил (L)-1,3-оксазолидин-4-карбоксилна киселина-(6-амидино)-3пиколиламид
-JL37Y
Излиза се от (Зос-(О)-циклохексилглицин, Boc-(L)-1,3оксазолидин-4-карбоксилна киселина (Tetrahedron 50, 13943 (1994)) и 6-карбоксамидо-З-пиколиламин дихидрохлорид и се работи аналогично на Пример 78 до получаване на съединението, посочено в заглавието. Ацетат: бели кристали с т.т. 187 - 190°С. FAB-масспектър (Мч-Н + ) 503.
Пример 99
N-(хи дроксикарбо нил-метилен)-(0)-циклохексил-глицил-(1.)-1,3оксазолидин-4-карбоксилна киселина-(6-амидино)-3-пиколиламид
Трет. бутил-естерът (Пример 98) се ралага с трифлуороцетна киселина и с амоняк се превръща в бетаин: бели кристали с т.т. 210 - 213°С (с разлагане). FAB-масспектър (М + Н + ) 446.
Пример 100
Ν-(τρθτ. бутоксикарбонил-метилен)-(О)-циклохексил-аланил(L)-1,3-оксазолидин-4-карбоксилна киселина-(6-амидино)-3пиколиламид. Ацетат: бели кристали с т.т. 161 - 163°С (разлаг.). FAB-масспектър (M-t-H + ) 517.
Пример 1 01
М-(хидроксикарбонил-метилен)-(0)-циклохексил-аланил-(1_)-1.3оксазолидин-4-карбоксилна киселина-(6-амидино.)-3-пиколиламид
Бели кристали с т.т. 172 - 174°С. FAB-масспектър (М + Н + ) 461. Пример 102
Ν-(τρθτ. бутоксикарбонил-метилен)-(0)-циклохексил-глицилпролин- (б-амидино)-З-пиколиламид
110 g (0.212 Mol) Ν··(τρβτ. бутоксикарбонил-метилен)-(D)циклохексилглицил-пролин-(6-хидроксиамидино)-3-пиколиламид (Пример 83) се разтваря в 1.5 I етанол и 300 ml ледена оцетна киселина, смесва се. с 1.5 g 10 %-ен Pd/C и се хидрогенира при около 50°С (на водна баня) в продължение на 6 часа. След отделяне на катализатора филтратът се изпарява във вакуум при
--138 ~ максимална температура на водната баня 40°С и остатъкът се дестилира при четирикратно прибавяне на порции от по 200 ml толуен. Остатъкът представлява кафяво масло, което се разтваря в 400 ml ацетон и след поставяне на кристални зародиши много бързо изкристализира гъста маса от амидинлщетат, който се отделя след престой от 1 час и остатъкът се промива с ацетон и накрая с етер.
Получава се 93 g (78 теорет. добив) ацетат, във вид на бели кристали, т.т. 191 - 194°С (разлаг.! FAB-масспектър (М^Н*) 501.
Пример 1 03 1\1-(метоксикарбонил-метилен)-(0)-циклохексилглицил-пролин(б-амидино)гЗ-пиколиламид
N-(хидрокси карбонил-метилен )-(0)-циклохексил-пролин-(6/ амидино)-3-пиколиламид (WO 95/35309) се нагрява при кипене под обратен хладник в метанолен разтвор на солна киселина в продължение на 12 часа. След изсмукване на разтворителя остатъкът се разтваря във вода и се превръща в ацетат през IRA-ацетат йонообменник и след това се суши чрез замразяване. Получава се бял прах с т.т. 75 - 76С. FAB-масспектър (М + Н + ) 459.
Пример 104
М-(циклохексилокс.икарбонил-метилен)-(0)-циклохексилглицилпролин-(6-амидино)-3-пиколиламид
Съединението се получава аналогично на Пример 83, при което в етап d) се алкилира с циклохексилестер на бромоцетната киселина. Получава се бял аморфен прах. FAB-масспектър (М + Н*) 528.
Пример 1 05
Μ,Ν-бис(трет бутоксикарбонил-метилен)-(0)-циклохексилглицил-пролин-(6-амидино)-3-пиколиламид
- ш ~
Разтвор на Ν-(τρθτ. бутоксикарбонил-метипен)-(0)-циклохексилглицил-пролин-(6-циано)-3-пиколи.памид (съединение 83, етап
d), 1.2 еквивалента трет. бутилестер на бромоцетната киселина и диизопропилетиламин се загряват при 60 70°С в продължение на 5 часа. Разработването на сместа и следващото превръщане в амидин се извършва аналогично на Пример 83.
Ацетат: бели кристали с т.т. 208 - 21 1 -С (разлаг.). FABмасспектър (М-Н4·) 615.
Пример 106
М,М-бис(хидроксикарбонил-метилен)-(0)-циклохекоилглицилпролин-(6-амидино)-3-пиколиламид
Получава се от продукта от Пример 105 при отцепване на трет, бутиловата група. Бели кристали с т.т. 211 - 215”С (разлаг.), FABмас-спектър (Мч-Н + ) 503.
Пример 107
М-(карбоксиамидометилен)-(0)-циклохексилглицил-пролин-(6амидино)-3-пиколиламид
N-(мето кс и карбон и л-метилен)-(D)-циклохекс ил гл и цил-п роли н(б-амидино)-З-пиколиламид (съединение 103) се оставя да престои една нощ в метанол, наситен с амоняк. Разтворителят се отстранява на смукателен филтър и остатъкът се дестилира многократно съвместно с етанол/толуен.
Ацетат: бели кристали с т.т. 87 - 89°С. FAB-масспектър (М + Н + ) 444.
Пример 1 08
N-Стрет. бутиламннокарбонил-метилен)-(0)-циклохексилглицил-пролин-(6-амидино)-3-пиколиламид ацетат
Аналогично на Пример 68, като се излиза от H-(D)Chg-Pro-NH3-(6-CN)-pico (Пример 83) при алкилиране с трет. бутиламид на хлороцетната киселина се получава tBuNH-CO-CH2-(D)Chg-Pro- 140
NH-3-(6-CN)-pico и нитрилната група през етап на получаване на хидроксиамидин се превръща в амидиногрупа. След пречистване с течна хроматография (MPLC) през RP-колони и лиофилизиране се получава tBuNH-CO-CH2-(D)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico ацетат във вид на бял аморфен прах. FAB-масспектър (М + Н + ) 500.
Примери 109 до 116 се провеждат аналогично на метода, описан в предходния пример:
Пример 1 09
Ν-(τρβτ. бутоксикарбонил-метилен)-(0)-циклохексилглицилазетидин-2-карбоксилна кисел ина-(6-амидино)-3-пиколиламид
Ацетат: бели кристали с т.т. 1 76 - 1 78°С. FAB-масспектър (М + Н + ) 487,6.
Пример 110
Ν-(хидрокси карбонил-метил е h)-(D)-циклохексил гл и цил азетидин-2-карбоксилна киселина-(6-амидино)-3-пиколиламид
Бетаин: бели кристали с т.т. 162 - 164°С (с разлагане), FABмасспектър (М + Н + ) 431.
Пример 111
Ν-(τρθτ. буто кс и карбон ил-метил eH)-(D)-циклохексил гл и цилпипеколинова киселина-(6-амидино)-3-пиколиламид
Ацетат: бели кристали с т.т. 175 - 178°С (разлаг.). FABмасспектър (М + Н + ) 515,5.
Пример 112
N-(хидрокси карбон ил-метил ен)-(D)-циклохексил гл и цил пипеколинова киселина-(б-амидино)-З-пиколиламид
Бетаин: бели кристали с т.т. 128 - 130°С (с разлагане). FABмасспектър (М + Н + ) 459.
Пример 113
Ν-(τρβτ. бутоксикарбонил-метилен)-(0)-циклохексилаланилпролин-(6-амидино)-3-пиколиламид
Ацетат: бели кристали с т.т. 83 - 85°С (с разлагане). FABмасспектър (М + Н + ) 515.
Пример 114
М-(хидроксикарбонил-метилен)-(0)-циклохексилаланил-пролин(б-амидино)-З-пиколиламид
Бетаин: бели кристали с т.т. 158 - 162°С (с разлагане). FABмасспектър (М-гН + ) 459.
Пример 115
N- (трет. бутоксикарбонил-метилен)-(0)-циклохексилаланилпипеколинова киселина-(б-амидино)-З-пиколиламид
Ацетат: бели кристали с т.т. 161 - 164°С (с разлагане). FABмасспектър (М-Н + ) 529,5.
Пример 116
М-(хидроксикарбонил-метилен)-(0)-циклохексилаланилпипеколинова кисел ин а-(6-ам иди но )-3-пи колил амид
Бетаин: бели кристали с т.т. 74 - 76°С. FAB-масспектър (М + Н + ) 473.
Пример 117
М-(хидроксикарбонил-метилен)-(01Ц-циклохексилглицилпролин-(2-амидино)-5-пиримидил-метиламид
а) 2.72 g Boc(D,L)-Cog-OH и 6.9 g суров H-Pro-5-(2-CN)-pym х 2 TFA (вж. горе) се смесват с 9.8 ml диизопропилетиламин и 10.1 ml анхидрид на пропилфосфорната киселина (50 %-ен в етилацетат) в 40 ml..при 0°С. Реакционната смес се оставя да се затопля бавно в продължение на 18 часа, докато достигне стайна температура и след това се разрежда с 200 ml етилацетат. Полученият разтвор се промива последователно с вода, 5 %-на лимонена киселина и два пъти с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичният разтвор се суши над магнезиев сулфат и етилацетатът се отстранява във вакуум. Остава 4.88 g суров продукт, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
b) 4.88 g суров Boc(D,L)-Cog-Pro-5-(2-CN)-pym се бърка в 100 ml дихлорметан с 7.6 ml трифлуороцетна киселина в продължение на 18 часа при стайна температура. След това разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел (дихлорметан/метанол = 95/5 + 1 % конц. разтвор на амоняк). Получава се 3.3 g H-(D)-Cog-Pro-5-(2CN)-pym. FAB-масспектър (М + Н + ) 473.
c) 3.3 g H-(D)-Cog-Pro-5-(2-CN)-pym се смесва с 1.5 g калиеЕ йодид и 1.26 g калиев карбонат в 30 ml ацетонитрил. След това се прибавя/ на порции 1.24 ml трет. бутилестер на бромоцетна киселина. След бъркане в продължение на 18 часа реакционната смес се филтрира, филтърният остатък се промива с ацетонитрил и обединените филтрати се конценрират във вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат, органичният разтвор се промива трикратно с вода и един път с наситен разтвор на натриев хлорид и след сушене на разтвора с магнезиев сулфат етилацетатът се отстранява във вакуум. Остава 4.2 g суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография (дихлорметан/метанол = 98/2 1 % конц. разтвор на амоняк). Получава се 1.76 g от продукта. FAB-масспектър (М’): 398.
d) 1.76 g t-BuOOC-CH2-(D)-Cog-Pro-5-(2-CN)-pym се разтварят в 35 ml етанол. След прибавяне на 0.6 g хидроксиламониев хлорид и 3.2 ml диизопропилетиламин разтворът се загрява до 60°С и се бърка при тази температура 2.5 часа. След това нагряващата баня се отстранява и реакционната смес се бърка в продължение на 18 часа. След концентриране на сместа полученият суров продукт се разтваря в 60 rnl дихлорметан и разтворът се екстрахира три пъти с по 5 ml оцетна киселина и един път с наситен разтвор на натриев
143.
хлорид, суши се над натриев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум. Остават 2.0 g суров продукт, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
e) 2 g от суровото N-хидроксиамидиново производно се разтваря в 35 ml етанол и 1.75 ml ледена оцетна киселина. След прибавяне на 2 g ренейникел при редукция с водород (нормално налягане) се получава продукта t-BuOOC-CH2-(D)-Cog-Pro-5-(2am)-pym. Той се пречиства от онечистванията чрез колонна хроматография (елуент: дихлорметан/метанол/50 %-на оцетна киселина = 40/10/2). След изпаряване на разтворителя от фракциите, съдържащи желания продукт, се получават 420 mg от продукта. FAB-масспектър (М + ): 529.
f) 420 mg t-BuOOC-CH2-(D)-Cog-Pro-5-(2-am)-pym се разбърква в 4 ml дихлорметан/трифлуороцетна киселина (1:1) в продължение на 18 часа при стайна температура. След това разтворът се подлага на изпаряване. Останалият суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел (метанол/25 %-ен воден разтвор на амоняк = 100:3). Концентрираният елуат се разтваря във вода и се бърка с активен въглен. След отстраняване на активния въглен чрез филтриране филтратът се замразява и лиофилизира. Получават се 166 mg от продукта. FAB-масспектър (М + ): 473.

Claims (3)

1. Съединение с формула (I)
R1
А—В—NH—С—D
R2 (I) негови соли с физиологично приемливи киселини и негови стереоизомери, което съединение е избрано от тези с формули в които
Л
R означава Н, С].4 алкил. фенил и фенил-С^д алкиден, r,8o-ch2-> r18-co-, r18-o-ch:-co-, rI8o-co-co-, r18-nh-co-co(където R18 е H или C].4 алкили CF3-CO- или C2F5-CO-,
А означава остатък c формула
Пс в която заместителите имат следните значения:
m е 0 или 1, η е 2 или 3,
R3 е Н, С1.]2 алкил, арил-С;.4 алкиден, R19OOC-Ci.6 алкиден (R19 е Н, Ci„4 алкил, бензил), HO3S-C1.3 алкиден, С]_7 алкил-ООС-,
145 бензил-ООС-, или R20R21N-CO- (R20 и R21 са еднакви или различни и са Н, С].б алкил, арил, арил-С|_4 алкилен, RI9OOC-Cj.4 алкилен или R19-NH-CO-Ci-4 алкилен като R20 и R21 заедно са -(СНг)з-бгрупа),
R4 е Н, С]_12 алкил или арил-С].4 алкилен,
R5 е Н или Cj.4 алкил,
R6 е С3.8 циклоалкил, където алифатните пръстени могат да имат до 4 Cj.4 алкилови и/или СН3О групи, и една или повече ч метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетралинил, 1-инданил, 2-инданил, дибензосуберил, който може да бъде монозаместен при единия или двата ароматни пръстена, дифенилметил, който може да бъде монозаместен при единия или двата пръстена, дициклохексилметил, фенил-С(СН3)2-,
С]_4 алкил-С=С~,
R22O-C(R2jR24)-, където R22 е Н или С5.4 алкил и R23 и R24 са Н, С]_4 алкил, НО-С].3 алкилен или фенил, фенил, който може да бъде заместен с до 3 еднакви или различни остатъци от групата С].4 алкил, CF3, С].4 алкокси, F или С1,
R25R26CH-, където R23 е Сi_e алкил и R26 е Н или Cj.6 алкил,
7 1Q
R е Н, СЬ12 алкил, Сьго-алкил-СО-, R OOC-Ci_4 алкилен, R19OOC-Ci.4 алкилен-СО-, R20R21N-CO-, HO3S-C].4 алкилен, или апилов остатък на природна или синтетична холева киселина,
Q
R е С3_8 циклоалкил, където алифатните пръстени могат да имат до 4 С 1_4 алкилови и/или СН3О групи, и една или повече метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-,
146 адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетралинил, 1-инданил, 2-инданил, дибензосуберил, който може за бъде монозаместен при единия или при двата ароматни пръстена, дифенилметил, който може да бъде монозаместен при единия или при двата пръстена, дипиклохексилметил, фенил-С(СН3)2-, С].4 алкил-С^С-,
R22O-C(R23R2“)-, където R22 е Н или С].4 алкил и R23 и R24 са Н, С1_4 алкил, НО-С].3 алкилен или фенил, фенил, който може да бъде заместен с до 3 еднакви или различни остатъци от групата С].4 алкил, CF3, С].4 алкокси, F или С1, r25r26CH-, където R23 е С].6 алкил и R26 е Н или Cj.6 алкил,
R9 е Н, С]_4 алкил, фенил или С5.6 циклоалкил (R9 може съгласно формула (Пс) да бъде заместител при всички места в пръстена с изключение на местата 1 и 2),
В означава остатък с формула
-147 в която q е 1 или 2, г е 3 или 4,
Y е етиленова група, при което полученият пръстен има на
4-то място хидрокси или Cj_4 алкоксигрупа,
-СН=СН-, -CH2-S-, -СН2-О- или пропиленова група, при което получените пръстени могат да имат при въглерода на 3-то и/или 4-то място Ci-4 алкилова група, или -СН2- групата може да бъде заменена с -0-,
R11 е Н или С3_б циклоалкил,
R е Н, С[.б алкил или С5.6 циклоалкил,
R13, R14 и R15 са еднакви или различни и са Н, R30-O- или R30OOC- (където R30 е Н, С]_б алкил и С3.6 циклоалкил) и
R13 и R14 могат ааедно да образуват веригите
-СН2-СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2, -О-СН2-О- или -СН=СН-СН=СН-, като R13, R14 и R15 не са всички водород,
R29 е Н или С]_4 алкил; или
148 lb >
в които
R2 означава Н, С].4 алкил. фенил и фенил-С].4 алкилен, r18o-ch2-, r18-co-, r1s-o-ch2-co-, r18o-co-co-, R18-NH-CO:CO (където R18 е H или C].4 алкил). CF3-CO- или C2F5-CO-,
А означава остатък c формула
Па nb Пс в която заместителите имат следните значения:
m е 0 или 1.
η е 2 или 3.
R3 е Н, С].]2 алкил. арил-С].4 алкилен, R19OOC-Ci_6 алкилен (R19 е Н, С1_4 алкил, бензил), HO3S-C1.3 алкилен, Cj-γ алкил-ООС-, бензил-ООС-, или R20R';N-CO- (R20 и R21 са еднакви или различни и са Н, С1_6 алкил, арил. арил-С1_4 алкилен, R19OOC-Cj.4 алкилен или R19-NH-CO-C].4 алкилен като R20 и R21 заедно са -(СН2)з_бгрупа),
R4 е Н, С].]2 алкил или арил-С].4 алкилен,
R5 е Н или Ci-4 алкил,
R6 е С3.8 циклоалкил, където алифатните пръстени могат да
149 имат до 4 Ci.4 алкилови и/или СН3О групи, и една или повече метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-, или адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетралинил, 1-инданил, 2-инданил, дибензосуберил, който може да бъде монозаместен при единия или двата ароматни пръстена, дифенилметил, който може да бъде монозаместен при единия или двата пръстена, дициклохексилметил, фенил-С(СН3)2-,
С]_4 алкил-С=С-,
R22O-C(R23R24)-, където R22 е Н или С].4 алкил и R2j и R24 са Н, C1.4 алкил, HO-Ci-з алкилен или фенил, фенил, който може да бъде заместен с до 3 еднакви-или различни остатъци от групата С].4 алкил. CF3, С].4 алкокси, F или С1, r25r26CH-, където R2 е Ci.6 алкил и R26 е Н или С].б алкил,
R7 е Н, С 1_12 алкил, Сьго-алкил-СО-, R19OOC-Ci.4 алкилен, R19OOC-Ci.4 алкилен-СО-, R20R21N-CO-, HO3S-C].4 алкилен, или ацилов остатък на природна или синтетична холева киселина,
R8 е Сз.8 циклоалкил, където алифатните пръстени могат да имат до 4 Ci.4 алкилови и/или СН3О групи и една или повече метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетралинил, 1-инданил, 2-инданил, дибензосуберил, който може за бъде монозаместен при единия или при двата ароматни пръстена, дифенилметил, който може да бъде монозаместен при единия или при двата пръстена, дициклохексилметил, фенил-С(СН3)2-, Сь4 алкил-С^С-,
150
R22O-C(R23R24)-, където R22 е H или С].4 алкил и R23 и
R24 са Н, С]_4 алкил, НО-С].3 алкиден или фенил, фенил, който може да бъде заместен с до 3 еднакви или различни остатъци от групата Cj.4 алкил, CF3, С].4 алкокси, F или
С1,
R25R26CH-, където R25 е С].6 алкил и R26 е Н или С]_6 алкил,
R9 е Н, С]-4 алкил, фенил или С5.6 циклоалкил (R9 може съгласно формула (Пс) да бъде заместител при всички места в пръстена с изключение на местата 1 и 2),
В означава остатък с формула
151 в която q е 1 или 2, г е 3 или 4,
Y е метиленова група, етиленова група, при което полученият пръстен има на 4то място хидрокси или С1_4 алкоксигрупа,
-СН=СН-, -CH2-S-, -СН2-О- или пропиленова група,
152 при което получените пръстени могат да имат при въглерода на 3то и/или 4-то място Cj.4 алкилова група, или -СН2- групата може да бъде заменена с -0-,
R11 е Н или Сз_б циклоалкил,
R12 е Н, С] .6 алкил или С5.6 циклоалкил,
R16 е Н, F, С1, С]_4 алкил, RjlOOC- (където R3' е Н или Сь4 алкил), R31-0-,
R17 е Н, F, Cl, Cj.4 алкил, R31OOC- или Rjl-0-, където R31 е Н или С].4 алкил,
R29 е Н или С].4 алкил,
X е =СН- или =N-; или
1е където
а)
R2 означава Н, Cj.4 алкил, фенил и фенил-С]_4 алкилен, r18o-ch2-, r18-co-, r18-o-ch2-co-, r18o-co-co-, r18-nh-co-co(където R18 е H или C]_4 алкил), CF3-CO- или C2F5-CO-,
А означава остатък c формула
ПЬ
153 в която заместителите имат следните значения:
m е 0 или 1, η е 2 или 3,
R3 е Н, C]_i2 алкил, арил-С]„4 алкилен, R1900C-C]_6 алкилен (R19 е Н, С]_4 алкил, бензил), HO3S-C1.3 алкилен, С].7 алкил-ООС-, бензил-ООС-, R20R21N-CO (R20 и R21 са еднакви или различни и са Н, С^б алкил, арил, арил-С].4 алкилен, R19OOC-C].4 алкилен или R19-NH-CO-Cj.4 алкилен като R20 и R21 заедно са -(СНгЪ-б- група),
R4 е Н, Cm2 алкил или арил-С^ алкилен,
Rs е Н или Cj .4 алкил,
R6 е С5.8 циклоалкил, където алифатните пръстени имат .до 4 Cj_4 алкилови и/или СН3О групи, и една или повече метиленови групи са заменени с -0-, фенил, който е заместен с 2 или 3 еднакви или различни остатъци от групата Cj.4 алкил, CF3 Cj.4 алкокси, F или С1, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетрали нил, 1-инданил, 2-инданил, дифенилметил, дициклохексилметил, дибензосуберил, фенил-С(СН3)2-,
С]_4 алкил-С^С-, Me3Si,
R22O-C(R23R24)-, където R22 е Н или Сь4 алкил и R23 и R24 са Н, С1_4 алкил или фенил,
R7 е Н, С],12 алкил, С].2о-алкил-СО-, R19OOC-C].4 алкилен, R’9OOC-Ci-4 алкилен-СО-, R20R21N-CO-, HO3S-C1.4 алкилен-СО-, или ацилов остатък на природна или синтетична холева киселина, о
R е С5.8 циклоалкил, където алифатните пръстени имат до 4 С]-4 алкилови и/или СН3О групи и една или повече метиленови групи са заменени с -0-,
154 фенил, който е заместен с 2 или 3 еднакви или различни остатъци от групата С].4 алкил, CF3, С1.4 алкокси, F или С1, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетралинил, 1-инданил, 2-инданил, дифенилметил, дициклохексилметил, дибензосуберил, фенил-С(СНз)2-, С1-4 алкил-ОС-, Me3Si, R22O-C(R23R24)-,
R9 е Ci-4 алкил, фенил или С5.6 циклоалкил (R9 може съгласно формула (Пс) да бъде заместител при всички места в пръстена с изключение на местата 1 и 2).
В означава остатък с формула
Шс +'.ч^гсн2)ч пи
- 155 в която q е 1 или 2, г е 3 или 4,
Y е метиленова група, етиленова група, при което полученият пръстен може да има на 4-то място хидрокси или Cj.4 алкоксигрупа,
-СН=СН-, -CH2-S-, -СН2-О- или пропиленова група, при което получените пръстени могат да имат при въглерода на 3-то и/или 4-то място С].4 алкилова група, или -СН2- групата може да бъде заменена с -0-,
R11 е Н или С3.6 циклоалкил,
R12 е Н, Сί_б алкил или С5.6 циклоалкил,
R29 е Н или С].4 алкил,
X е =СН- или =N-; или
Ь)
-у
R означава Н, Cj.4 алкил, фенил и фенил-С].4 алкилен, r18o-ch2-, r18-co-, r18-o-ch2-co-, r18o-co-co-, R18-NH-CO-CO- (където R18 е H или C].4 алкил), CF3-CO- или C2F5-CO-,
156
А означава остатък с формула пь
Пс в която заместителите имат следните значения:
m е 0 или 1, η е 2 или 3,
R3 е Н, Ci.12 алкил. арил-С].4 алкилен, R19OOC-C]_6 алкилен (R19 е Н, Ci-д алкил, бензил), HO3S-C].3 алкилен, Ci_7 алкил-ООС-, бензил-ООС-, или R20R21N-CO (R20 и R21 са еднакви или различни и са Н, Сι_б алкил, арил. арил-С;.4 алкилен, R19OOC-C].4 алкил или R19-NH-CO-Ci_4 алкилен като R20 и R21 заедно са -(СН2)3.6- група),
R4 е Н, С1_12 алкил или арил-Сь4 алкилен,
R5 е Н или С1_4 алкил,
R6 е С3.8 циклоалкил, където алифатните пръстени могат да имат до 4 С1_4 алкилови и/или СН3О групи, и една или повече метиленови групи могат да бъдат заменени с -0-, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетралинил, 1-инданил, 2-инданил, дибензосуберил, фенил-С(СН3)2-, С1_4 алкил-ОС-,
R22O-C(R2jR24)-, където R22 е Н или Cj.4 алкил и R23 и R24 са Н, С]-4 алкил, HO-Cj.j алкилен или фенил, фенил, който е заместен с до 3 еднакви или различни остатъци от групата C1U алкил, CF3, С].4 алкокси, F или С1,
157
2526 25
R R CH-, където R е С]_б алкил, C5.8 циклоалкил или фенил, който може да бъде заместен с 1 до 3 F, С1, С].3 алкил, Ci_3 алкил-Ο-, НО или CF3 и R26 е Н или има едно от значенията на R25,
R7 е Н, С]_12 алкил, С1.2о-алкил-СО-, RI9OOC-C]_4 алкиден, R19OOC-Ci.4 алкилен-СО-, R20R21N-CO-, HO3S-Ci.4 алкилен-СО-, или ацилов остатък на природна или синтетична холева киселина,
R е С3„8 циклоалкил, където алифатните пръстени могат да имат до 4 Сь4 алкилови и/или СН3О групи и една или повече метиленови групи са заменени с -0-,
R R СН-, където R е Cj_6 алкил, Сб.8 циклоалкил^или фенил, който е заместен с 1 до 3 еднакви или различни остатъци от групата F, С1, Сьз алкил, алкил-Ο-, НО или CF3,
R О-СН2, където R“ има горните значения, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетралинил, 1-инданил, 2-инданил, дибензосуберил, който може да бъде монозаместен върху при единия или при двата ароматни пръстена,
R9 е Н, С1_4 алкил, фенил или С5.6 циклоалкил (R9 може съгласно формула (Нс) да бъде заместител при всички места в пръстена с изключение на местата 1 и 2),
В означава остатък с формула
158 χ-Ν,, /Cfb)C| oAf
В която q е 1 или 2, г е 3 или 4,
R11 е Н или С3.6 циклоалкил,
R12 е Н, С]-б алкил или С5.6 циклоалкил,
Y е -СН=СН-, -CH2-S-, -СН2-О- или пропиленова група, при което получените пръстени могат да имат при въглерода на 3
159 то и/или 4-то място С1_4 алкилова група, или -СН2- групата може да бъде заменена с -0-,
R29 е Н или С].д алкил,
X е =СН- или =Ν-, при условие, че не се претендира за
HOOCCH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-Am)-pico; или
Ig;
Н в които
R2 означава Н, Ci_4 алкил, фенил и фенил-С^ алкилен, R18O-CH2-, R18-CO-, R18-O-CH2-CO-, R18-NH-CO-CO- (където R18 е H или Ci_4 алкил), CF3-CO- или C2F5-CO-,
R3 e R,9OOC-Cb4 алкилен (R19 е H, C].4 алкил, бензил), HO3S-Ci.3 алкилен, или R20R21N-CO- (R20 и R21 са еднакви или различни и са Н, Cj.6 алкил, арил, арил-С].2 алкилен като R20 и R21 заедно са -(СН2)4.5- група),
R4 е Н, С].]2 алкил или арил-С].2 алкилен,
160
R6 е Η, Cm2 алкил и
R29 е Н или С]-4 алкил,
Y е -СН2-, -СН2-СН2- или -СН2-СН2-СН2-; или
R5
R7—0—4—CO—B-NH—С Н R2 (СН2)т
R8
Н
Н в които m е 0, 1,
R2 е Н, С1_4 алкил, фенил, фенил-С].4 алкилен, R18O-CH2-, R18-CO-, R18-O-CH2-CO-, R18-NH-CO-CO- (където R18 е H или С).4 алкил), CF3-CO- или C2F5-CO-,
R5 е Н или С1.4 алкил,
R7 е Н, С1_12 алкил, С1.2о-алкил-СО-, R19OOC-C]_4 алкилен, (R19 е Н, Ci-4 алкил, бензил), R19OOC-C].4 алкилен-СО-, R20R21N-CO-, HO3S-CJ.4 алкилен, или ацилов остатък на природна или синтетична холева киселина (R20, R21 са еднакви или различни и са Н, С1_6 алкил или бензил като R20 и R2’ заедно са -(СН2)4-5група),
R8 е С3.8 циклоалкил, където алифатните пръстени имат до 4 С1_4 алкилови и/или СН3О групи и една или повече метиленови групи са заменени с -0-,
161 фенил, който може да бъде заместен с 2 или 3 еднакви или различни остатъци от групата С].д алкил, CF3, Cj.4 алкокси, F или С1, адамантил, норборнил, 1-декалинил, 1-тетралинил, 2тетралинил, 1-инданил, 2-инданил, дифенилметил, дициклохексилметил или дибензосуберил, който може да бъде монозаместен при единия или при двата ароматни пръстена,
В означава остатък с формула
Ша
Шс
ШЬ
Illd
Ше
ШГ
162
R11 Ο L--(СНЖ mg в които q е 1 или 2, г e 3 или 4,
Y е метиленови група, етиленова група, при което полученият пръстен може да има на 4-то място хидрокси или С1.4 алкоксигрупа,
-CH2-S-, -СН2-О-, -СН=СН- или пропиленова група, при което една -СН2- група може да бъде заменена с -О- или -S-,
Rn е Н или С3-6 циклоалкил,
R е Н, С1_6 алкил, С5.6 циклоалкил,
R29 е Н или Ci-4 алкил.
2. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 за използване като лекарствено средство.
3. Съединение с формула
H2N - СН2 - G - М в която G означава един от следните радикали и М е една от групите -CsN, -CO-NH2 или —C=NH
I nh2 където амидиногрупата може да бъде в моно- или дизащитена форма.
BG101835A 1995-02-17 1997-08-15 Нови дипептидни амидини и използването им като инхибитори на тромбин BG63697B1 (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19505484 1995-02-17
DE19506611 1995-02-24
DE19507455 1995-03-03
PCT/EP1996/000582 WO1996025426A1 (de) 1995-02-17 1996-02-12 Neue dipeptidische amidine als thrombin-inhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101835A BG101835A (bg) 1998-05-29
BG63697B1 true BG63697B1 (bg) 2002-09-30

Family

ID=27214848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101835A BG63697B1 (bg) 1995-02-17 1997-08-15 Нови дипептидни амидини и използването им като инхибитори на тромбин

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6030972A (bg)
EP (1) EP0873356A1 (bg)
JP (1) JPH11500120A (bg)
KR (1) KR100388185B1 (bg)
CN (1) CN1198839C (bg)
AR (1) AR002277A1 (bg)
AU (1) AU708001B2 (bg)
BG (1) BG63697B1 (bg)
BR (1) BR9607582A (bg)
CA (1) CA2211109A1 (bg)
CZ (1) CZ245797A3 (bg)
EA (1) EA199700186A1 (bg)
FI (1) FI973360A (bg)
HR (1) HRP960075B1 (bg)
HU (1) HUP9800263A3 (bg)
IL (1) IL117165A0 (bg)
MX (1) MX9706069A (bg)
MY (1) MY132115A (bg)
NO (1) NO973764L (bg)
NZ (1) NZ302649A (bg)
PL (1) PL321759A1 (bg)
SI (1) SI9620037A (bg)
SK (1) SK104697A3 (bg)
TR (1) TR199700803T1 (bg)
TW (1) TW450968B (bg)
WO (1) WO1996025426A1 (bg)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CN1198839C (zh) * 1995-02-17 2005-04-27 艾伯特有限及两合公司 作为凝血酶抑制剂的新的二肽脒类
US5914319A (en) * 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
TW541316B (en) * 1995-12-21 2003-07-11 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
US5863929A (en) 1996-06-25 1999-01-26 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
EP1110968B1 (en) * 1996-06-25 2003-10-01 Eli Lilly &amp; Company Intermediate for the preparation of Thrombininhibitors as anticoagulant agents
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
DE19632773A1 (de) * 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren
DE19632772A1 (de) * 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Benzamidine
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
WO1999037611A1 (de) * 1998-01-26 1999-07-29 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclische amidine als kallikrein protease inhibitoren
IL139162A0 (en) 1998-04-24 2001-11-25 Dimensional Pharm Inc Amidinohydrazone, alkoxyguanidine and aminoguanidine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
US6486193B2 (en) 1998-12-31 2002-11-26 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-substituted pyrrolidines useful as inhibitors of matrix metalloproteinases
ES2295004T3 (es) 1999-01-13 2008-04-16 Astrazeneca Ab Nuevos derivados amidinobencilaminicos y su uso como inhibidores de trombina.
TR200102913T2 (tr) 1999-04-09 2002-01-21 Basf Aktiengesellschaft Tam proteazların düşük moleküler ağırlıklı inhibitörleri.
PL352834A1 (en) * 1999-04-09 2003-09-08 Abbott Gmbh & Co.Kg Prodrugs of thrombin inhibitors
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
DE19921346A1 (de) 1999-05-10 2000-11-16 Basf Ag Sprühtrocknung von Thrombininhibitoren
EP1054017B1 (de) 1999-05-10 2004-10-13 Abbott GmbH & Co. KG Salze von Thrombininhibitoren
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
DE10029015A1 (de) 2000-06-15 2001-12-20 Curacyte Ag Hemmstoffe für den Gerinnungsfaktor Xa
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
DE10049937A1 (de) * 2000-10-06 2002-04-11 Knoll Ag Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
DE10064797A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
US6774110B2 (en) * 2001-03-19 2004-08-10 Lg Life Sciences Ltd. Orally available peptidic thrombin inhibitors
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
AU2003219039A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-22 Curacyte Ag Urokinase inhibitors, production and use thereof
DE10210590A1 (de) * 2002-03-11 2003-10-02 Curacyte Ag Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
JP4459629B2 (ja) 2002-04-12 2010-04-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 二環式アミド
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
DE10301300B4 (de) * 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
DE10342108A1 (de) * 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
CN1870990A (zh) * 2003-11-04 2006-11-29 默克公司 作为糖尿病治疗或预防用二肽基肽酶iv抑制剂的稠合苯基丙氨酸衍生物
US7795205B2 (en) 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
MXPA06012595A (es) 2004-04-29 2007-05-09 Abbott Lab Analogos de amino-tetrazoles y metodos de uso.
JP4561197B2 (ja) * 2004-06-28 2010-10-13 宇部興産株式会社 ５−（４−テトラヒドロピラニル）ヒダントインの製法及びその中間体
JP4572618B2 (ja) * 2004-08-04 2010-11-04 宇部興産株式会社 ４−テトラヒドロピラニルグリシンの製法
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
CN102464701B (zh) * 2010-11-08 2015-10-21 上海医药工业研究院 一类新型化合物、其制备方法及用途
TW202246215A (zh) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2113982A1 (de) * 1970-03-25 1971-10-14 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen
DE2059922A1 (de) * 1970-12-05 1972-06-15 Boehringer Mannheim Gmbh Neue N(6)-Aralkyl-adenosin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben
HU178398B (en) * 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
GB8305985D0 (en) * 1983-03-04 1983-04-07 Szelke M Enzyme inhibition
HU192646B (en) * 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
CA1341029C (en) * 1985-02-04 2000-06-20 Michael Kolb Peptidase inhibitors
US5187157A (en) * 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0362002B1 (en) * 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV protease inhibitors
ZA897515B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
ZA905737B (en) * 1989-07-26 1991-05-29 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
GB9017694D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic chemistry
GB9024129D0 (en) * 1990-11-06 1990-12-19 Thrombosis Research Trust Inhibitors and substrates of thrombin
EP0503203A1 (en) * 1991-03-15 1992-09-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel thrombin inhibitors
CA2075154A1 (en) * 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) * 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
ZA928581B (en) * 1991-11-12 1994-05-06 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
WO1993015756A1 (en) * 1992-02-14 1993-08-19 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
ES2110599T3 (es) * 1992-03-04 1998-02-16 Gyogyszerkutato Intezet Nuevos derivados de peptidos anticoagulantes y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, asi como un proceso para su preparacion.
FR2695562B1 (fr) * 1992-09-11 1994-10-14 Synthelabo Utilisation d'un inhibiteur direct de la thrombine pour la fabrication d'un médicament à activité thrombolytique.
US5371072A (en) * 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
US5346129A (en) * 1993-05-17 1994-09-13 Honeywell Inc. Indoor climate controller system adjusting both dry-bulb temperature and wet-bulb or dew point temperature in the enclosure
US5783563A (en) * 1993-06-03 1998-07-21 Astra Aktiebolag Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
AU1025795A (en) * 1994-01-27 1995-08-03 Mitsubishi Chemical Corporation Prolineamide derivatives
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ZA951617B (en) * 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5849510A (en) * 1994-04-26 1998-12-15 Selectide Corporation Factor Xa inhibitors
ES2214500T3 (es) * 1994-04-26 2004-09-16 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de factor xa.
US5543396A (en) * 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
DE4421052A1 (de) * 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
CN1198839C (zh) * 1995-02-17 2005-04-27 艾伯特有限及两合公司 作为凝血酶抑制剂的新的二肽脒类
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9800263A2 (hu) 1998-06-29
JPH11500120A (ja) 1999-01-06
FI973360A0 (fi) 1997-08-15
BR9607582A (pt) 1998-07-07
MY132115A (en) 2007-09-28
WO1996025426A1 (de) 1996-08-22
AU4875196A (en) 1996-09-04
BG101835A (bg) 1998-05-29
EP0873356A1 (de) 1998-10-28
CN1175953A (zh) 1998-03-11
IL117165A0 (en) 1996-06-18
HRP960075A2 (en) 1997-12-31
HRP960075B1 (en) 2004-10-31
EA199700186A1 (ru) 1998-02-26
NO973764L (no) 1997-10-15
NO973764D0 (no) 1997-08-15
SK104697A3 (en) 1998-11-04
HUP9800263A3 (en) 1998-07-28
NZ302649A (en) 2000-01-28
KR19980702285A (ko) 1998-07-15
AU708001B2 (en) 1999-07-29
FI973360A (fi) 1997-08-15
CN1198839C (zh) 2005-04-27
TR199700803T1 (xx) 1998-02-21
US6900319B2 (en) 2005-05-31
CZ245797A3 (cs) 1998-06-17
US20020169318A1 (en) 2002-11-14
TW450968B (en) 2001-08-21
SI9620037A (sl) 1998-02-28
MX9706069A (es) 1997-10-31
US6444817B1 (en) 2002-09-03
US6030972A (en) 2000-02-29
CA2211109A1 (en) 1996-08-22
PL321759A1 (en) 1997-12-22
KR100388185B1 (ko) 2003-11-28
AR002277A1 (es) 1998-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63697B1 (bg) Нови дипептидни амидини и използването им като инхибитори на тромбин
US5932567A (en) Thrombin inhibitors
KR100223662B1 (ko) 자동 금전 출납기를 사용하여 송금된 돈을 지급하는 전자 송금 시스템 및 방법
JP3205558B2 (ja) 新規ペプチド誘導体
KR100366328B1 (ko) 엘라스타제의퍼플루오로알킬케톤억제제및이들의제조방법
JP4089981B2 (ja) トロンビン阻害剤
IL114127A (en) Thrombin inhibiting compounds
WO1996025426A9 (de) Neue dipeptidische amidine als thrombin-inhibitoren
US5852051A (en) Dipeptide p-amidinobenzylamides with N-terminal sulfonyl or aminosulfonyl radicals
KR100689923B1 (ko) 트롬빈 억제제
AU709088B2 (en) Thrombin inhibitors
US5798377A (en) Thrombin inhibitors
EP0832879A1 (en) Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors
CA2368830A1 (en) Prodrugs of thrombin inhibitors