BG61992B1 - Device for the antagonization of the toxic effect of lidocaine on the central and the vegitative nervous system - Google Patents

Abstract

According to this invention the antagonization of the toxiceffect of Lidocaine is attained by the application ofgalantaminechidrobromine (the Nivalin preparation) as an antidoteof Lidocaine. The method for the neutralization of the toxiceffect of Lidocaine on the central and the vegitative nervoussystem consists in fractioned subcutaneous or intravenousapplication of Nivalin at initial dose of 2.5 mg until theachievement of optical therapeutical effect - completeantagonization of the toxic effect of Licodaine. The use ofNivalin for controlling the toxic effect of Lidocaine removes anynecessity for the application of other preparations having adverseeffect on the patient in this state, and for endotrachealintubation and equipment ventilation. The preparation has an easyand convenient scheme of application with the potentials ofcontrolling the critical situation without having any need forspecial complex and expensive equipment and/or specially trainedstaff for resuscitation operations.

Description

Област на техникатаTechnical field

Изобретението се отнася до област от медицината, по-специално до случаите на приложение на препарата лидокаин, като локален анестетик и като антиаритмично средство, при които настъпват нежелани странични ефекти, класифицирани като “системни токсични ефекти”. Изобретението се отнася и до областта на производство и използване на лекарствени средства.The invention relates to the field of medicine, in particular to the administration of lidocaine, as a topical anesthetic and as an antiarrhythmic agent, with undesirable side effects classified as "systemic toxic effects". The invention also relates to the field of manufacture and use of medicines.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Лидокаинът е широко разпространен препарат в клиничната практика поради добрия терапевтичен ефект при овладяване проявите на камерна възбудимост и като локален анестик.Lidocaine is a widespread drug in clinical practice because of its good therapeutic effect in controlling the manifestations of ventricular excitability and as a local anesthetic.

Нежелани странични реакции с различни изяви и тежест се проявяват според различни автори /1, 2, 3, 4/ с различна честота. За някои от авторите /1,3/ реакцията на организма като свръхчувстви-телност към локални анестетици е причина за не повече от 1 % от наблюдаваните инциденти. В останалите 99 % се касае за остра интоксикация в резултат на бърза резорбция в кръвообращението или при венозно инжектиране. Според други автори /4/ случаите на гърчове и сърдечен колапс, свързан с локалните и в частност с регионалната анестезия, са от 1 до 4/1000.Adverse reactions with different manifestations and severity occur according to different authors / 1, 2, 3, 4 / with different frequency. For some of the authors / 1,3 / the response of the organism as hypersensitivity to local anesthetics is the cause of no more than 1% of the observed incidents. The remaining 99% were acute intoxication as a result of rapid absorption into the bloodstream or intravenous injection. According to other authors / 4 / cases of seizures and cardiac collapse associated with local and in particular regional anesthesia are from 1 to 4/1000.

Страничните реакции след приложение на лидокаин настъпват след 1 до 30 ιηίη в зависимост от пътя на приложение. Клиничната картина е представена главно с промени от страна на централната нервна система и сърдечно-съдовата система - тремор на напречно набраздената мускулатура, хореиформени движения, конвулсии, психична възбуда, диплопия. Дишането след начално учестяване постепенно се подтиска до апнея и развитие на дихателна недоста-тъчност. Сърдечната честота се забавя. При регионална блокада артериалното налягане се понижава. При напреднала интоксикация се развива депресия на ЦНС, дишане, вазомоторна регулация, брадикардия, засилване на камерната екстрасистолия, А - V блок и др. Крайният стадий на интоксикация се демонстрира със сопор, кома, цианоза, апнея и циркулаторен арест /1, 2, 3, 4, 5/.The side effects after lidocaine administration occur after 1 to 30 times depending on the route of administration. The clinical picture is presented mainly by changes in the central nervous system and the cardiovascular system - tremor of the transversely muscled muscles, choreiform movements, convulsions, mental arousal, diplopia. Post-initial breathing is gradually suppressed by apnea and respiratory failure. The heart rate slows down. With regional blockage, blood pressure decreases. In advanced intoxication, CNS depression, breathing, vasomotor regulation, bradycardia, increased ventricular extrasystole, A - V block, etc. develop. The final stage of intoxication is demonstrated by spore, coma, cyanosis, apnea and circulatory arrest (1, 2, 3, 4, 5).

За неутрализиране на токсичното действие на лидокаина се прилагат различни средства и методи /1, 2, 3, 5/.To neutralize the toxic effect of lidocaine, various agents and methods have been applied (1, 2, 3, 5).

Прилагат се интравенозно бързодействащи барбитурати или бензодиазепини. Някои автори изразяват съмнение по отношение на тяхното приложение поради синергизъм в действието им с това на локалния анестетик. Резултатът е задълбочаване на дихателната депресия и циркулаторен колапс /2/.Intravenous fast acting barbiturates or benzodiazepines are administered. Some authors have doubts about their use due to the synergism of their action with that of the local anesthetic. The result is a deepening of respiratory depression and circulatory collapse / 2 /.

Препоръчва се /2/ приложение на мускулни релаксанти, ендотрахеална интубация и апаратна вентилация. Подаването на кислород се приема като задължително действие поради предпо-лагаема “тъканна хипоксия” като генератор на системните токсични ефекти.(2) Application of muscle relaxants, endotracheal intubation and apparatus ventilation is recommended. Oxygen delivery is considered a mandatory action because of the presumed "tissue hypoxia" as a generator of systemic toxic effects.

Проблемите, свързани с токсичните ефекти на лидокаин и тяхното неутрализиране, не могат да бъдат решени със съществу-ващия до сега подход. Преди всичко известното в литературата за клиничната картина има описателен характер. Не е известен механизмът на токсичното действие. Утвърдено е схващането, че действието върху човешкия организъм се осъществява чрез влияние върху потенциалнозависимите натриеви канали в предаването на нервните импулси. Този механизъм на действие не би могъл да обясни развитието и пъстротата в клиничната картина от системното токсично действие на локалния анестетик.The problems associated with the toxic effects of lidocaine and their elimination cannot be resolved with the approach taken so far. First of all, what is known in the clinical picture literature is descriptive. The mechanism of toxic action is unknown. It is well established that the action on the human body is accomplished by influencing the potentially dependent sodium channels in the transmission of nerve impulses. This mechanism of action could not explain the development and diversity in the clinical picture of the systemic toxicity of the local anesthetic.

Не е правено систематизиране на проявите на интоксикацията и степенуване на нейната тежест. Утвърдената схема за повлияване има по-скоро емпиричен характер. Лечебните средства и методи, особено в критичните ситуации, са насочени към поддържане на адекватна вентилация и удовлетворяваща хемодинамика. Действията имат за цел с универсални средства да се поддържат жизнените функции на организма до изчерпване токсичното действие на лидокаина.No systematization of the manifestations of intoxication and grading of its severity has been done. The established scheme of influence is rather empirical. Remedies and methods, especially in critical situations, aim to maintain adequate ventilation and satisfactory hemodynamics. The actions are aimed at maintaining the vital functions of the body with universal means until the toxic effect of lidocaine is exhausted.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Проблемите, свързани с неутрализиране токсичното действие на лидокаина се решават, съгласно изобретението, чрез приложение на галантамин хидробромид /препарат нивалин/ като антидот на лидокаин. Методът за неутрализиране на токсичното действие на лидокаина върху централната нервна система и вегетативната нервна система се състои във фракционирано подкожно или венозно прилагане на нивалин при начална доза 2,5 ш£ до постигане на оптимален терапевтичен ефект - пълно антагонизиране на токсичното действие на лидокаина.Problems related to neutralizing the toxic effect of lidocaine are solved according to the invention by administering galanthamine hydrobromide (preparation nivalin) as an antidote to lidocaine. The method of neutralizing the toxic effect of lidocaine on the central nervous system and the autonomic nervous system consists in fractional subcutaneous or intravenous administration of nivalin at an initial dose of 2.5 mg to achieve the optimal therapeutic effect - complete antagonization of the toxic effect of lidocaine.

Препаратът нивалин е известен фармакопеен препарат /6/, с широко приложение в неврологията, офталмологията, гастроентерологията, реанимацията, кардиологията, физиотерапията, където е необходимо стимулиране и потенциране на синаптичната ацитилхолинова медиация.The preparation nivalin is a known pharmacopoeial preparation (6), with wide application in neurology, ophthalmology, gastroenterology, resuscitation, cardiology, physiotherapy, where stimulation and potentiation of synaptic acylcholine mediation is required.

Използването на нивалин при овладяване на токсични прояви на лидокаина има огромна стойност в ежедневната медицинска практика:The use of nivalin in controlling the toxic effects of lidocaine is of great value in daily medical practice:

- отпада нуждата от употреба на препоръчаната схема на лечение с барбитурови производни, бензодиазепини, мускулни релаксанти, както и прилагането на ендотрахеална интубация и апаратна вентилация;- the use of the recommended treatment regimen with barbituric derivatives, benzodiazepines, muscle relaxants, as well as the use of endotracheal intubation and apparatus ventilation is eliminated;

- има лесна и удобна схема на приложение - постепенно покачваща се доза от 2,5 т£ до постигане на удовлетворяващи резултати;- there is an easy and convenient scheme of administration - a gradually increasing dose of 2.5 lbs until satisfactory results are achieved;

- възможност за овладяване на критичната ситуация без да е необходимо специално оборудване от сложна и скъпо струваща апаратура и/или специално обучен за ресусцитационни реани-мационни действия персонал.- the ability to cope with a critical situation without the need for special equipment from complex and expensive equipment and / or specially trained resuscitation resuscitation personnel.

Примерни изпълнения на изобретениетоEmbodiments of the invention

1. Опериран с епидурално приложение на 150 т§ лидокаин развива 15 πιίη след това типична клинична картина на остра интоксикация: мускулен тремор, преминал в гърч на дъвкателната мускулатура и дихателна депресия. Приложено е асистирано, а впоследствие и командно дишане. В следващите 3 часа след операцията персистира хипертония и хиперкапния. Сомнолетно състояние. Дихателна честота 1-2 за минута.1. Surgery with epidural administration of 150 mg of lidocaine develops 15 πιίη then a typical clinical picture of acute intoxication: muscular tremor that has turned into spasm of chewing muscles and respiratory depression. Applied assisted, followed by team breathing. In the next 3 hours after surgery, hypertension and hypercapnia persist. Adult status. Respiratory rate 1-2 per minute.

При това състояние се прилага нивалин в доза 5 ш§ подкожно. След около 30 πιίη дихателната честота се покачва на 12-14 за минута. Отзвучава сомнолетното състояние. Няма данни за дихателна недостатъчност - добра дихателна активност и отсъствие на хиперкапния.In this condition, nivaline is administered at a dose of 5 µg subcutaneously. After about 30 πιίη the respiratory rate rises to 12-14 per minute. Echoes the age of majority. There is no evidence of respiratory failure - good respiratory activity and no hypercapnia.

πιίη след повторно инфилтриране на лидокаин (наложило се поради необходимостта от ревизия на оперативната рана), болният развива отново типична клинична картина на интоксикация - тремор на двигателната мускулатура, тризъм на дъвкателната мускулатура, брадипнея и дихателна депресия с честота 1-2 за минута. След венозно приложение на 2,5 т§ нивалин всички изложени по-горе симптоми отзвучават в продължение на 2-3 πιίη. Дихателната честота, неврологичното състояние, РаО2, РаСО2, сатурация на хемоглобина са в нормални граници. След проследяване в следващите 6 часа не се отбелязва повторно развитие на токсично действие. Жизнените параметри са в нормални граници.πιίη after re-infiltration of lidocaine (necessitated by the need for revision of the surgical wound), the patient develops a typical clinical picture of intoxication again - motor muscular tremor, chewing muscular trisma, bradypnea and respiratory depression with a frequency of 1-2. After intravenous administration of 2.5 mg § nivaline, all of the above symptoms resolved for 2-3 πιίη. Respiratory rate, neurological status, PaO2, PaCO2, hemoglobin saturation are within normal limits. Following follow-up within the next 6 hours no re-development of toxicity was noted. Life parameters are within normal limits.

Приложение на изобретениетоApplication of the invention

Проведено е наблюдение върху 40 болни. Лидокаинът се прилага инфилтративно локално, епидурално, спинално и цервикален блок анестезия. Оформена е скала за установяване стадиите в развитието на страничните действия на локалните анестетици40 patients were monitored. Lidocaine is administered by infiltration local, epidural, spinal and cervical block anesthesia. A scale has been formed to establish the stages in the development of side effects of local anesthetics

При 20 болни /50 %/ не се наблюдава токсичен ефект.In 20 patients (50%) no toxic effect was observed.

При 8 болни /20 %/ се отчитат вегетативни промени - сухота в устата, периорална, акроцианоза, студени ръце, липса на зенична реакция към светлина, промяна в артериалната крива.In 8 patients / 20% / are reported vegetative changes - dry mouth, perioral, acrocyanosis, cold hands, lack of a pupillary reaction to light, change in the arterial curve.

При 7 болни /17,5 %/ се наблюдават освен гореизброените симптоми и наличие на умерено изразен тремор на двигателната мускулатура, който се подтиска волево, наличие на нистагьм, умерена психична възбуда, ускоряване на дихателната честота.In 7 patients (17.5%), in addition to the above symptoms and the presence of moderately pronounced tremor of the motor muscles, which is suppressed forcefully, the presence of nystagmus, moderate mental agitation, respiratory rate increase.

При 3 болни /7,5 %/ се наблюдава изразен, дискордантен тремор на двигателната мускулатура, който не може да се подтиска волево, изразена психична възбуда, тахипнея.In 3 patients / 7.5% / there is a pronounced, discordant tremor of the motor muscles, which cannot be suppressed voluntarily, expressed mental arousal, tachypnea.

При 2 болни /5 %/ след много кратък период на прехождащи симптоми се развива тежка дихателна депресия, сопор, хипоарефлексия.In 2 patients / 5% / after a very short period of transient symptoms severe respiratory depression, respiratory distress, hypoareflexia develop.

При общо 12 болни /30 %/ се наблюдават различни по степен мускулни фибрилации. На тези болни се прилага в постепенно покачващи се дози по 2,5 т§ нивалин до пълното им отзвучаване. Приложението на нивалина не се отразява на обезболяващия ефект от направения блок за анестезия. Не се установяват белези на предозиране и поява на холинергична реакция.In a total of 12 patients (30%), different degrees of muscle fibrillation were observed. These patients are administered in gradually increasing doses of 2.5 mg § nivaline until they are completely resolved. The use of nivaline does not affect the analgesic effect of the anesthesia block made. There are no signs of overdose and cholinergic reaction.

Най-ефективно е приложението на нивалин в случаите на депресия на ЦНС и дишането. След приложение на 2,5 ш£ нивалин венозно се наблюдава бързо подобряване. Допълнителното фракционирано инжектиране на 2,5 т£ води до постепенно антагонизиране и възстановяване на жизнените функции за 2-3 ιηίη.Nivalin is most effective in cases of CNS depression and breathing. After administration of 2.5 µl nivaline, a rapid improvement was observed intravenously. The additional fractionated injection of 2.5 lbs leads to the gradual antagonization and restoration of vital functions for 2–3 ιηίη.

Минималното количество нивалин, използван за антагонизиране токсичното действие на лидокаина, е 2,5 т£. Максималното е 15 ш£.The minimum amount of nivaline used to antagonize the toxic effect of lidocaine is 2.5mg. The maximum is 15 lb.

Claims (2)

1. Използване на галантамин хидробромид за антагонизиране на токсичното действие на лидокаина.Use of galanthamine hydrobromide to antagonize the toxic effect of lidocaine. 2. Използване на галантамин хидро10 „ ^и бромида съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че галантамин хидробромида се прилага в нарастващи дози от 2,5 гп£ до 15 гп£ венозно, подкожно или мускулно.Use of galanthamine hydro10 ' ^and bromide according to claim 1, characterized in that galanthamine hydrobromide is administered in increasing doses from 2.5 gp to 15 gp intravenously, subcutaneously or intramuscularly.