BG60761B2 - Арилоксифенилпропиламини - Google Patents
Арилоксифенилпропиламини Download PDFInfo
- Publication number
- BG60761B2 BG60761B2 BG98576A BG9857694A BG60761B2 BG 60761 B2 BG60761 B2 BG 60761B2 BG 98576 A BG98576 A BG 98576A BG 9857694 A BG9857694 A BG 9857694A BG 60761 B2 BG60761 B2 BG 60761B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- methyl
- phenylpropylamine
- phenyl
- ether
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до 3-арилокси-3-фенилпропиламини и техни присъединителни с киселина соли, намиращи приложение като психотропни агенти, по-специално като антидепресанти. Те могат да бъдат използвани и за лечение на нарушения на съня, сексуалната активност, апетита и функцията на хипофизната жлеза.
Description
Терциерни 2-фснокси-2-фенилетиламини са в основата на US Патент No. 3 106 564. Съединенията са представени като полезни фармакологични агенти > проявяващи активност спрямо централната нервна система, а също така са полезни като подсилващи агенти без значителен ефект върху дишането. Съединенията са също представени като t притежаващи висока степен на активност като антихистаминови и антихолинергични агенти. Няколко терциерни З-фенокси-З-фенилпропиламини и кватернерни амониеви съединения са описани в J. Pharmaceutical Society, Japan, 93, 508-519, 1144-53, 1154-61 (1973). Съединенията са също представени като агенти, предизвикващи разширение на зениците.
Досега не са известни Вторични и първични З-арилокси-Зфенилпропиламини.
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Това изобретение осигурява З-арилокси-З-фенилпропиламини с формула
R' R'
СН—СН—СН—N \
където всеки R' е независимо един от друг водород или метил;
където R е нафтил или
където R” и R'” са халоген, трифлуорометил. С1-С4 алкил, СрСз алкокси или С3-С4 алкенил; и където η и т са 0,1 или 2; и техни присъединителни с киселина соли, образувани с фармацевтично приемливи киселини.
В горната формула, когато R е нафтил, той може да бъде, както α-нафтил, така и β-нафтил. R и R’, когато са халоген, С1-С4 алкил, СрСз алкилокси или С3-С4 алкенил представляват илюстративно следните атоми или групи: флуор, хлор, бром, йод, метил, етил, изопропил, п-пропил, пбутил, изобутил, вторичен бутил, t-бутил, метокси, етокси, п-пропокси, изопропокси, алил, мешалил, кротил и др. подобни. R може да представлява о, т, ртрифлуорометилфенил, о, т и р-хлорофенил, о, т и рбромофенил, о, т и р-флуорофенил, о, т и р-толил, о, т и рксилил включващ изомерите от всички позиции, о, т и ранизил, о, т и р-алилфенил, о, т и р-метилалилфенил, о, т и р-фенетолил (етоксифенил), 2,4-дихлорофенил, 3,5дифлорофенил, 2-метокси-4-хлорофенил, 2-метил-4хлорофенил, 2-етил-4-бромофенил, 2,4,6-триметилфенил, 2флуоро-4-трифлуорометилфенил, 2,4,6-трихлорофенил, 2,4,5трихлорофенил и др. подобни. Съединенията, илюстриращи обхвата на това изобретение^са следните:
3-(р-изопропоксифенокси )-3-фепилпропиламин ме т й нс у л фо н а т
N rN -димешил 3-( 3'.4‘-диметоксифеиокси )-3-фенил π р о и и л а м и н р - хи gpo кс и бе н з о a m
Ν,Ν-диметпа 3-( сс-нафтокси/-З-фенилпропиламин бромид
N ,Ν -димешил 3-( β-нафтокси )-3-фени- 1-метил-пропиламии йодид
-(2’-метил-4',5'-дихлорофенокси)-3 -феиил-пропиламин ни трат
З-Ср-Ьбушилфенокси)-3-фенилирониламин глутарат
N -метил 3-Г2'- хлоро-р-толилокси)-3-фенил-1метилпропиламин лактат
- (2 ’,4'- д ихлорофе нокси) -3 - фе н ил - 2 - ме т и лпропи ламин цитрат
Ν, N - димешил 3 - (т - ани з и лок с и) - 3 - фе ни л -1 - ме т и лпропил ами н мале ат
N-метил 3-(р-толилокси)-3-фенилпрот1иламин сулфат
N ,Ν-диметил 3-(2’,4’-дифлуорофенокси)-3-фенил-пропиламин
2,4-динитробензоат
3-(о-етилфенокси)-3-фенилпропиламин дихидроген фосфат
N-метил 3-(2'-хлоро-4'-изопропилфенокси)-3-фенил-2метилпропиламин малеат
N ,Ν-диметил 3-(2'-алкил-4'-флуорофенокси)-3-фенилпропиламин сукцинат
Ν,Ν-диметил 3-(о-изопропоксифенокси)-3-фенил-пропиламин фенилацешат
Ν,Ν-диметил 3-(о-бромофецокси)-3-фепил-пропиламиц βфенилпропионат
N-метил 3-(р-йодофенокси)-3-фенил-иропиламин пропиолат
N-метил 3-(3-п-пропилфе нокси )-3-фе пил-пропиламин деканоат.
СЬкЦО Включени 6 обхбата на това изобретение са <ф3.рмацеВтично приемливи соли на аминоВитс осноВи, представени с горната формула, образувани с нетоксични киселини. Тези присъединителни с киселина соли включват соли,получени от неорганични киселини, такива като солна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина, сярна киселина, бромоводородна киселина, йодоводородна киселина, азотиста киселина, фосфориста киселина и др. подобни, както и соли на нетоксични органични киселини, включително алифатна моно и дикарбоксилати, фенил-субституирани алканоаши, хидроксиалканоати и алкандиоати, ароматни киселици, алифатни и ароматни , сулфонови киселини и др. Такива фармацевтично приемливи соли са : сулфат, пиросулфат, бисулфат, сулфит, бисулфит, нитрат, фосфат, монохидрогенфосфаш, дихидрогеифосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, флуорид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капринат, хептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберинат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, хексин-1,6-диоат, бензоат, хлоробензоат, метилбензоат, метоксибензоат, толуенсулфонат, динитробензоат, фталат, терефталат, хлоробензенсулфонат, хидроксибензоат, бензенсулфонати, ксиленсулфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, β-хидроксибутират, гликолат, малат, тартарат, м е т а н с у л φ о н а т, η р ο п а н с у л φ о н а га и, н а ф т а л е н -1 - с у л фо н а т, нафтален-2-сулфонат, манделат и др. подобни соли.
Съединенията от това изобретение са под формата на високо кипящи масла, когато представляват свободни основи, но са бели кристални вегцества, когато са nog формата на присъединителни с киселина основи. Съединенията могат да бъдат получени по няколко начина. Особено полезна Процедура за получаване на съединенията с горната формула (β Ьоято и двете R' групи, свързани с азота^са метилови) включва редукция на β-диметиламинопропиофенон^ синтезиран
чрез реакция на Mannich, за да се получи Ν,Ν-диметил 3фенил-3-хидроксипропиламин. След заместване на хидроксилната група с халоген, такъв като хлор, се получава съответният N, N - д и ме т и л 3-фенил- 3 - хл ο р о про пи л ами н. Взаимодействие на това хлорно съединение с подходящ субституиран фенол, като например о-метоксифенол, дава съединение съгласно това изобретение, в което и двете R' групи са метилови. Третиране на Ν,Ν-диметиловото съединение с цианбромид води до заместване на една Nметилова група с цианова група. След хидролиза на полученото съединение с основа се получава съединение съгласно изобретението^ което само една R’ група? свързана с азота?е метилова. Например, след взаимодействие на N.Nдиметил 3-(о-анизилокси)-3-фенилпропиламин с цианов бромид, последвано от алкална хидролиза на N-циано съединението , се получава директно N-метил 3-(оаиизилоксн)-3-фенилпропиламнн [N-мешил 3-(о-метокси фенокси)-3-фенилпропиламин].
Алтернативно получаване на съединенията от това изобретение Тв които само една от R' групите^ свързани с азота е метилова се провежда, както следва:
3-хлоропропилбензен реагира с действително халогениращ агент като Н-бромосукцинимид, за да се получи съответния
З-хлоро-1-бромопропилбензен. Селективно заместване на бромния атом с натриева сол на фенола, като например натриева сол на о-метоксифенола (гваякол) дава З-хлоро-1( 1-мешоксифенокси)-пропилбензен [също наричан З-хлоро-1(о-анизилокси)пропилбензен]. Взаимодействието на така полученото 3-хлоро производно с метиламин дава желания Nм е т и л 3 - (о - а н и з и л о к с и ) - 3 - ф е н и л η р ο п и л а м и н.
Съединения в които и двете R' групи, които са свързани с азота в горната формула, са водород могат да бъдат
получени от междинно съединение, синтезирано 6 предишното получаване на N-метиловите съединения, като например (за илюстрация на гореказаното) 3-хлоро-1-(оаиизилокси)-пропилбензен получен от 3-хлоро-1-бромобензен и натриев гваякол. Това хлорно съединение реагира с натриев азид, за да се получи съответният 3-азидо-1-(о-анизилокси)пропилбензен. След редукция на азидната група с металоорганичен редуциращ агент, такъв като натриев борохидрид, се получава желаният първичен амин. Алтернативно, хлорното съединение реагира директно с голям излишък амоняк в реактор под високо налягане, за да се получи първичен амин. Съединения^в които R' групата^ свързана с алфа въглеродния атом, спрямо азотния, е метилова могат да бъдат получени, чрез взаимодействие на фенил 2'пропенилов кетон с диметиламин [вж. J. Am. Cliem. Soc., 75, 4460 (1953)]. Полученият 3-диметиламинобутирофенон се редуцира, за да се получи Ν,Ν-диметил 3-хидрокси-1-метил-Зфенилпропиламин. След заместване на хидроксилната група с хлор, последвано от взаимодействие на хлорното съединение с натриевата сол на подходящо субституиран фенол, се получават Ν,Ν-диметилови производни, съгласно това изобретение, имащи алфа метилова група β основната пропиламинова верига на молекулата. Получаването на съответното N-метилово производно може да бъде осъгцествено, чрез гореспоменатата реакционна последователност, използвайки цианов бромид. Νметиловото производно може, от своя страна, да бъде превърнато в съответния първичен амин (в който и двете R’ групи, свързани с азота са водород), чрез окисляване в Неутрален перманганат^ съгласно процедурата на Booher и Pohland. Cep. No. 317 969, публикувано, на 26 декември 1972. Съединения в които R’ групата свързана с β въглеродния
атом е метилова се получават, чрез реакция иа Mannich, включваща пропиофенон, формалдехид и диметиламин. Полученият кетон, а-метил-β-диметиламинопропиофенон се подлага на същата редукционна процедура, както по-горе, за да се получи хидрокси съединение. Заместването на хидроксилната група с хлор, последвано от взаимодействие на хлорното съединение с натриевата сол на фенола, дава диметил аминово съединение съгласно изобретението. Превръщането на диметиламина до съответния монометил и първични амини се осъществява, както по-горе. Тези съединения?в които R’ групата.,свързана с един от двата опили β-въглеродни атоми е метилова 1шат два асиметрични въглеродни атоми, като към въглеродния атом е свързана R' метиловата група, а към γ-въглеродния атом са свързани фенокси и фениловите групи. Така, такива съединения съществуват в четири диастереомерни форми, представляващи две рацемични двойки, като по-малко разтворимата двойка се означава като α-dl форма, а поразтворимата като p-dl форма. Всеки рацемат може да бъде разложен на неговите индивидуални d и 1 изомери, чрез методи, добре известни от нивото на техниката,- поспециално чрез образуване на соли с оптично активни киселини и разделяне на солите, чрез кристализация.
По-нататък изобретението се илюстрира чрез следните специфични примери:
ПРИМЕР 1
Получаване на N-метил 3-(р-трифлуорометил-фенокси)-3фенилпропиламин и на Ν,Ν-диметил 3-(рт р и фл уоро м е т и лфе нокси ) - 3 - фе ни лη ро п и лами н.
Около 600 гр β-димстиламинопропиофенон хидрохлорид се превръща 6 съответната свободна основа, чрез въздейстие с
1.5N боден натриев хидроксид. Свободната основа се събира в етер, етерният слой се отделя и изсушава и етерът се отделя под вакуум. Утаеното масло, съдържащо βдиметиламинопропиофенон > се разтваря в два литра тетрахидрофуран и полученият разтвор се прибавя на капки и при разбъркване към разтвор на 4 мола диборан в 4 литра тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбърква цяла нощ при стайна температура. Прибавя се още един мол диборан в един литър тетрахидрофуран и реакционната смес се разбърква отново цяла нощ при стайна температура. След това се прибавят два литра воден разтвор на солна киселина, за да се разложи съществуващият излишък на диборан. Тетрахидрофуранът се отделя чрез изпаряване. Киселият разтвор се екстрахира два пъти с еднолитрови порции бензен и бензеновите екстракти се отстраняват. След това киселият разтвор се алкализира с излишък от 5Ν воден разтвор на натриев хидроксид. Основният разтвор се екстрахира три пъти с двулитрови порции бензен. Бензеновите екстракти се отделят, събират се и се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се изсушават. След изпаряване на разтворителя под вакуум се получават 442 гр Ν,Ν-диметил З-фенил-Зхидроксипропиламин.
Разтвор, съдържащ 442 гр. Ν,Ν-димешил З-фенил-Зхидроксипропиламин в 5 л. хлороформ се пасища със сух хлороводород. След това към хлор©формния разтвор се прибавят 400 мл тионилхлорид при скорост? достатъчна, за да се поддържа загряване па обратен хладник. Разтворът се загрява на обратен хладник още 5 часа. След изпаряване на хлороформа и други летливи вещества под вакуум се прлучава Ν,Ν-диметил З-фенил-З-хлоропропиламин хидрохлорид, който се събира чрез филтриране^ утайката се промива два пъти с 1500 мл-ови порции ацетон. Промитите кристали имат тегло около 500 гр и температура на топене 181-3 °C при разлагане. От ацетоновата баня се получават още 30 гр от съединението след стандартни кристализационни процедури. Структурата на горното съединение се определя чрез NMR и титруване. Разтвор на 50 гр р-трифлуорометилфенол, 12 гр твърд натриев хидроксид и 400 мл. метанол се поставя в еднолитрова колба с обло дъно, снабдена с магнитна бъркалка, кондензатор и тръба за изсушаване. Реакционната смес се разбърква докато натриевия хидроксид се разтвори. След това се прибавят 29.8 гр Ν,Ν-диметил З-фенил-З-хлоропропиламин В Р хидрохлорид. Получената реакционна смес се загрява на ’ обратен хладник за около 5 дни и след това се охлажда. След това метанолът се отделя чрез изпаряване и получената утайка се отделя в смес от етер и 5N воден разтвор на натриев хидроксид. Етерният слой се отделя и се промива два пъти с 5N воден разтвор на натриев хидроксид и три пъти с вода. Етерният слой се изсушава и етерът се отделя, чрез изпаряване под вакуум, за да се получи като утайка, Ν,Νдиметил 3-(р-трифлуорометилфенокси)-3-фенил-пропиламин.
Свободната основа се превръща в съответната оксалатна сол чрез разтваряне на 32 гр от амина в етилов ацетат, към който се прибавя разтвор на 9 гр. оксалова киселина също 8 етилов ацетат. Така полученият Ν,Ν-диметил 3-ртрифлуорометилфенокси-З-фенилпропиламинов оксалат се топи при 117-119 °C с разлагане след рекристализация от етилов ацетат.
Аналитично изчислено: С, 58.11; Н, 3.36; N, 3.39; F, 13.79;
Полудено : С, 58.19; Н, 3.49; N, 3.59: F, 13.85.
Разтвор^съдържащ 8.1 гр.,цианов бромид в 500 мл бензен и мл толуен се поставят в еднолитрова тригърлена
NMR-ядрено магнитен резонанс * - U /V·*- 10 облодънна колба, снабдена с термометър, допълнителна фуния, изсушаваща тръба и тръба за подаване на азот. Разтворът се охлажда до около 5 °C при разбъркване и се пуска азотен газ да барбутира през него. След това, на капки, се прибавя разтвор на 12.146 гр Ν,Ν-диметил 3-<ртрифлуорометилфенокси)-3-фенилпропиламин в 40 мл бензен. Температурата на реакционната смес се оставя да се повиши бавно до стайна температура, при която температура се разбърква цяла нощ, като се поддържа азотна атмосфера. Прибавят ' се 100 мл бензен. Реакционната смес се промива два пъти с вода, един път с 2N воден разтвор на сярна киселина и след това с вода, докато стане неутрална. Органичният слой се изсушава и разтворителите се отделят чрез изпаряване под вакуум, за да се получат около 9.5 гр масло, съдържащо N-метил-Ν циано 3-(р-трифлуорометилфенокси)-3-фенилпропиламин.
В еднолитрова тригърлена, облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка и кондензатор?се приготвя разтвор от 100 гр калиев хидроксид, 85 мл вода, 400 мл етилен гликол и 9.50 гр N-MemuA-N-uuauo 3-(р-трифлуорометилфенокси)-3фенилпропиламин. Реакционната смес се загрява на обратен хладник при температура 130 °C, за 20 часа и след тоВа се охлажда. Прибавят се 500 мл вода. Реакционната смес се екстрахира с три 500 мл-ови порции етер. Етерните екстракти се събират и се промиват с вода. Промивната вода се отстранява. След това етерният разтвор контактува с 2N воден разтвор на солна киселина. Киселият воден слой се отделя. Получава се втори воден, киселинен екстракт с 2N солна киселина, последван от три водни екстракти и екстракт с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Водните разтвори се събират и се алкализират с 5N Фсден разтвор на натриев хидроксид. N-метил 3-(р11 го р п флу о ро ме m и лфе но кс и) - 3 - фе u и л - пропил а мин, по лу че н в горната реакция е неразтворим в основния разтвор и се отделя. Аминът се екстрахира с етер. Осъществяват се още две етерни екстракции. Етерните екстракти се събират и се промиваш с воден разтвор на натриев хлорид и след това се изсушават. След изпаряване на етера под вакуум се получават около 6.3 гр N-метил З-Гршрифлуорметилфецокси')-3-фенилпропиламин. Свободната аминова основа се превръща в съответната оксалатна сол чрез метода, посочен по-горе. Така полученият N-метил 3(р-трифлуорометилфенокси )-3-фенилпропиламинов оксалат се топи при 179-182 °C с разлагане след рекристализация от смес на разтворителите етилов ацетат и метанол.
Аналитично изчислено: С, 57.14; Н, 5.05; N, 3.51; F, 14.27; Получено; С, 57.43; Н, 5.30; N, 3.79; F, 14.24.
Свободната аминова основа също се превръща в малеатова сол.
Следващите Ν,Ν-диметил или N-метил 3-субституирани фенокси-3-фенилпропиламини се получават по горните процедури.
Ν,Ν-димешил 3-(о-хлорофенокси)-3-фенилпропиламинов малеат. се топи при 88-90°С след рекристализация от смес на разтворителите етилов ацетат и циклохексан.
Аналитично изчислено: С, 62.14; Н, 5.96; N, 3.45; С1, 8.73; Получено: С, 61.94; Н, 5.67; N, 3.68; С1, 8.92.
Ν,Ν-диметил 3 - (о - т р и ф л у ο р о м е т и л ф е н о к с и ) - 3 фенилпропиламин р-толуен-сулфонат. .. ..-се топи при 1346°С след рекристализация от етилов ацетат.
Аналитично изчислено: С, 60.59; Н, 5.70; N, 2.83; F, 11.50; S,
6,4 7< Получено: С, 60.36; Н, 5.52; N, 3.12; F, 11.80; S, 6.66.
N ,N-диметил 3-(o- толилокси)-3-фенилпропиламииоб okca,\am се топи при 160-62°С след рекристализация от смес па разтворителите метанол и изопропанол.
Аналитично изчислено: С, 66.84; II, 7.01; N, 3.90; Получено: С, 66.82; II, 7.07; N. 4.17.
N, N - д и ме т и л ;3 - ( р- и а фт и локси) - 3 - фе ни лпропила ми нов оксалат: т.т. = 145-7°С.
Аналитично изчислено: С, 69.86; II, 6.37; N, 3.54;
Получено: С, 69.80; Н, 6.50; N. 3.74., ζ? N - м е т и л 3 - фе ни л - 3 - ( т - хлорофе нок си) прοпи л а ми нов оксалат: т.т. ~ 177-9°С.
Аналитично изчислено: С, 59.10; Н, 5.51; N, 3.83; С1, 9.69; Получено: С, 58.89; Н, 5.45; N, 4.07; С1, 9.24.
N, N - ди метил 3 - фе пи л- 3 - (т - ме то кси фе но кси ) пропиламинов оксалат: т.т. = 125-8°С.
Аналитично изчислено: С, 63.99; Н, 6.91; N, 3.73; Получено: С, 63.93; Н, 6.90; N. 3.59.
Ν,Ν-диметил 3-фенил-3-(о-алилфенокси)пропиламинов оксалат: т.т. = 159-161°С.
Аналитично изчислено: С, 68.55; II, 7.06; Ν, 3.63;
© Получено: С, 68.67; Н, 7.15; Ν, 3.83.
Ν,Ν-диметил З-фенил-З-(р-хлорофенокси)-пропиламинов оксалат: т.т. = 139-141°С.
Аналитично цзчислено: С, 60.08; Н, 5.84; Ν, 3.69; С1, 9.33; Получено: С, 60.34; Н, 5.95; Ν, 3.88; С1, 9.61.
N, N - ди метил 3 - (о - ме т о кси фе ноксп) - 3 - фе ни лпропи ламино в мале ат: т.т.= 98-103 °C.
Аналитично изчислено: С, 65.82; Н, 6.78; Ν, 3.49;
Получено·. С, 65.83; Н, 6.52; Ν, 3.63.
Ν ,Ν-диметил 3-(р-метокси фенокси )-3-фенилпропиламинов малеат: т.т.= 101-104°С.
Аналитично изчислено: С, 65.82; Н, 6.78; Ν, 3.49;
Получено: С, 65.96; Н, 6.50; N, 3.68.
N-метил 3-(р-флуорофенокси)-3-феиилпропиламино8 ма ле ат: т.т.= 112.5-119°С.
Аналитично изчислено: С, 63.99; И, 5.91; N, 3.73;
Получено: С, 63.77; II, 6.19; N, 3.90.
N - ме т и л 3 - (р - ме ш о кс и фе но кс и) - 3 - фе н и лп ро пи л ами но8 малеага: т.т.- 128.5- 135°С.
Аналитично изчислено: С. 65.10; Н, 6.50; N, 3.62;
Получено: С, 64.94; Н, 6.54; N, 3.67·.Ν,Ν-диметил 3-(о-бромофенокси)-3-фенилпропиламиноВ оксалат: т.т.= 144-6°С.
Аналитично изчислено: С, 53.79; Н, 5.23; N, 3.30; Вг, 18.86; Получено: С, 53.84; Н, 5.52; N, 3.38; Вг, 18.86.
Ν,Ν-диметил 3-(р-толилокси)-3-фенилпропиламинов оксалат: т.т.= 145-147°С,
Аналитично изчислено: С, 66.84; Н, 7.01; N, 3.90;
Получено: С, 66.61; Н, 7.01; N, 4.06.
N-метил 3-фенил-3-(о-алилфенокси)пропиламино8 оксалат: т.т.= 144-147°С (разлагане).
Аналитично изчислено: С, 67.91; Н, 6.78; N, 3.77;
Получено: С, 67.90; Н, 6.85; N, 3.96.
N-метил 3-фенил-3-(р-толилокси) пропи ламинов оксалат: т.т.= 170-173°С.
Аналитично изчислено: С, 66.07; II, 6.71; N, 4.06;
Получено: С, 65.93; Н, 6.57; N, 3.87.
Ν,Ν-диметил 3-фенил-3-( т -толилокси)пропиламино8 оксалат: т.т.= 64-6°С.
Аналитично изчислено: С, 66.83; Н, 7.01; N, 3.90;
Получено; С, 66.48; Н, 7.32; N, 4.32
Ν,Ν-диметил 3 - ф е н и л - 3 - (т - т р и ф л у ο р о м е т и л фе в о к с и ) пропил а м и н о 6 о к с а л а т: т. т. - 163 - 5 ° С.
Аналитично изчислено: (?, 58.11; Н, 5.36; Ν, 3.39; F, 13.79;
Получено: С, 57.89; Н, 5.26; N, 3.41; F, 13.69.
Ν,Ν-димсшил 3-фенил-3-( о- t-бутилфенокси )-пропиламинов оксалат: т.т.= 146-9°С.
Аналитично изчислено: С, 68.88; Н, 7.78; N, 3.49;
Получено: С, 68.56; II, 8.04; N, 3.69.
N - метил 3- фенил -3 -р- флуорофе нокси)пропиламинов оксалат: т.т.= 159-161°С.
Аналитично изчислено: С, 61.88; Н. 5.77; N, 4.01; F, 5.44; Получено: С, 61.66; Н, 5.90; N, 3.72;, F, 5.70.
N - метил 3«фенил-3-(о - ме т о кси фенокси) пропила мин хидрохлорид: т.т.= 105-8°С (рекристализирал от етилов ацетат);
Аналитично изчислено: С, 66.33; Н, 7.20; N, 4.55; С1, 11.52; Получено: С, 66.16; Н, 7.36; N, 4.41; С1, 11.48.
N-мегпил 3 - фс ни л-3 - (о-флуорофе нокси)пропи лами нов оксалат: т.т.= 148-50°С.
Аналитично изчислено: С, 61.88; Н, 5.77; N, 4.01; F, 5.44; Получено: С, 61.83; Н, 5.97; N. 4.14; F, 5.65.
N - ме тил' 3 - фе ни л- 3 - (т - ме т ок с и фе нокси ) пропи лами нов оксалат: т.т.= 140-3°С.
Аналитично изчислено: С, 63.15; Н, 6.42; N, 3.88; Получено: С, 62.91; Н, 6.40; N, 4.17.
N-метил 3-фенил-3-(о-толилокси)пропиламинов оксалат: т.т.= 155-7°С.
Аналитично изчислено: С, 66.07; Н, 6.71; N, 4.06;
Получено: С, 65.81; Н, 6.94; N, 4.36.
N, N - ди ме тил 3 - (о-е т илфе нокс и) -3 - фе нилпропиламинов оксалат: т.т.= 152-4°С.
Аналитично изчислено· С, 67.54; Н, 7,29; N, 3.75; Получено: С, 67.33; Н, 7.05; N, 3.98.
N, N - д и м с т и л 3 - (о - и з ο η ρ ο η о к с и ф е н о к с и) - 3 фенилпропиламинов оксалат: т.т. - 139-142°С.
Аналитично изчислено: С, 68.20; Н, 7.54; N, 3.61;
Получено: С, 68.50; Н, 7.82; N, 3.85.
N -метил 3-фенил-(р-хлорофеиокси /пропила минов оксалат: т.т.= 163-5°С.
Аналитично изчислено: С, 59.10; II, 5.51; N, 3.83; С1, 9.69; Получено: С, 59.33; Н, 5.58; N, 4.07; С1, 9.45.
Ν,Ν-диметил 3 - (р - флуоро фе но к с и) - 3 - фе н и лпро пи ла ми но в малеат: т.т.= 103-8°С.
Аналитично изчислено: С, 64.77; Н, 6.21; N, 3.60;
ζ Получено: С, 64.79; Н, 6.50; Ν, 3.82.
Ν,Ν-диметил 3-(т-хлорофенокси)-3-фенилпропиламинов оксалат: т.т.= 150-2°С (рекристализация от изопропанол)
Аналитично изчислено: С, 60.08; Н, 5.87; Ν, 3.69; С1, 9.33; Получено: С, 59.90; Н, 6.08; Ν, 3.42; CI, 9.60.
Ν,Ν-диметил 3-(о-флуорофенокси/-3-фенилпропиламинов хидрохлорид: т.т.= 166-8°С (от ацетонциклохексан)
Аналитично изчислено: С, 65.91; И, 6.83; Ν, 4.53; С1, 11.99; F, 6.13; Получено: С, 65.78; Н, 6.82; Ν, 4.78; С1, 11.70; F, 5.99.
N - ме т и л 3 - фе нок с и - 3 - фе ни л- 2 - ме ти лп ро пи лами но в оксалат: т.т.= 158-160°С (от изопропанол) to Аналитично изчислено: С, 66.07; II, 6.71; N, 4.06;
Получено: С, 66.12; Н, 6.72; N, 4.26.
N-ме тил З-фенокси-З-фенил-1-метилпропиламинов оксалат: т.т.= 80-100°С с разлагане (от етилов ацетат)
Аналитично изчислено: С, 66.07; Н, 6.71; N, 4.06;
Получено: С, 65.85; Н, 6.45; N, 4.20.
«- d 1 - N, N - д и м е т и л - 3 - фе н о к с и - 3 - фе н и л -1 - ме ί п и л пропиламинов оксалат: т.т.= 113-16°С.
Аналитично Изчислено: С, 66 84; Н, 7 01; N, 3.90;
Получено: С, 67.03; Н, 7.20; N. 4.13.
N,N - диме тил 3 - фе нокси - 3 - фе ни л -2 - ме т илпропиламино в оксалат: т.т.= 130-4°С
Аналитично изчислено: С, 66.89; Н, 7.01; N, 3.90;
Получено: С, 66.59; Н, 7.08; N, 3.96.
N -метил 3 - ( т - флуо ро фе нокси) - 3 - фе н и лпроп и лами но в оксалат: т.т.= 177-9°С
Аналитично изчислено: С, 61.87; II, 5.77; N, 4.01; F, 5.44; Получено: С, 62.07; Н, 6.02; N, 4.23; F, 5.23.
Ν,Ν-диметил 3 - (о-е токси фе нокси )-3-фе ни лпропиламинов оксалат: т.т.= 101-4°С
Аналитично изчислено: С, 64.77; И, 6.99; N, 3.60;
Получено: С, 65.05; Н, 7.00; N, 3.88.
Ν,Ν-диметил 3-(р-флуоро-о-толилокси)-3фенилпропиламинов оксалат: т.т. = 149-51°С
Аналитично изчислено: С, 63.65; Н, 6.41; N, 3.71; F, 5.03; Получено: С, 63.82; Н, 6.66; N, 3.95; F, 5.32.
N, N - ди ме тил 3 - ( а,- на фт ило кс и') - 3 - фе ни лпропи лами но в малеат: т.т.= 97-99°С
Аналитично изчислено: С, 70.48; Н, 6.65; N, 3.42;
Получено: С, 69.80; Н, 6.50; N, 3.74.
(Ь- dl-Ν,Ν-диметил-3-фе нокси-3-фенил- 1-метилпропиламинов оксалат: т.т,- 131-33°С.
Аналитично изчислено: С, 66.89; II, 7.01; N, 3.90;
Получено: С, 66.64; Н, 7.00; N, 3.77.
ПРИМЕР 2
Получаване на N-метил 3-(о-метоксифенокси)-3фе н и л η р ο п и л а ми н хидрохлорид
Реакционна смес, състояща се от LOGO гр 3-хлоропропилбензен, 1500 гр N-бромосукцинимид, 5 гр бензоилов пероксид и 6 л. въглероден тетрахлорид?се поставя в 12 лмтро^а, трпгърлена, облодънна колба, снабдена с бъркалка и кондензатор. Реакционната смес се разбърква и се загрява, докато започне екзотермична реакция. Източникът на загряване се отстранява и загряването на обратен хладник на реакционната смес се контролира от външно охлаждане. След завършване на реакцията, което се установява по изчезването на N-бромосукцинимида, реакционната смес се охлажда и кристалния сукцинимид се събира, чрез филтриране. Сукцинимидната утайка се промива с въглероден тетрахлорид. Събраният филтрат и промивен остатък се концентрират под вакуум. Утайката съдържаща
3-хлоро-1-бромопропилбензен, получена от горната реакция е желания материал, съгласно NMR и се използва без поп нататъшно пречистване. Добивът е основно количествен.
След това се получава разтвор на натриев гваякол (ометоксифенол), чрез разтваряне на 156 гр натриев хидроксид и 485.6 гр гваякол в 2.5 л етанол. Етанолът се отделя чрез изпаряване под вакуум, прибавя се бензен и бензенът също се отделя чрез изпаряване под вакуум. Този процес се повтаря няколко пъти, за да се изсуши напълно натриевия гваякол. Получениягс горната процедура натриев гваякол се разтваря в приблизително 3 л диметилсулфоксид. Разтворът се охлажда до около 20 °C. З-хлоро-1* бромопропилбензен се :прибавя на капки за период от 3/4 часа, като температурата се поддържа около 25 °C.
Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ и след това се налива върху лед. Полученият воден слой се екстрахира с четири двулитрови порции хексан. Хексановите екстракти се промиват с вода и се изсушават. След отделяне на хексана под вакуум се получава като утайка 3-хлоро- 1-(о-метоксифенокси)пропилбензеи, получен по горната процедура. Съединението се дестилира под вакуум. Така пречистеният 3-хлоро-1-(ометокеифенокси)пропилбсвзен дестилира в граници 135- 145 °с се определя <0.03 lorr). Структурата па съединението чрез NMR.
Реакционна смесу състояща се от 200 мл. метиламин, 225 мл. метанол и 75 ар 3-хлоро- 1-(омеи1оксифенокси)пропилбензен;се загрява в автоклав 12 часа ηρυ 1.40 °C Реакционната смес се охлажда и разтворителя се отделя чрез изпаряване. Полутвърдата утайка се смесва с концентриран воден разтвор на натриев хидроксид. Получената, смес се екстрахира няколко пъти с етер. Νметил 3-(о-метоксифенокси)-3-фенилпропиламин, получен с горната реакция е неразтворим в алкалния разтвор и се екстрахира от него с етер. Етерните екстракти се събират и събраните екстракти се промиват с вода и се изсушават. Етерът се отделя под вакуум, като остава амина, под формата на тъмно оцветена утайка. Утайката се разтВаря в етер и бавно се прибаВя един екВиВалент оксалова киселина 6 метанол. ;Ν-метил 3-(о-метоксифенокси)-3фенилпропиламиноб оксалат образува неразтворима утайка, която се събира чрез филтриране и утайката се промива с етер и се изсушава. N-метил 3-(о-метоксифеяокси)-3фенилпропиламиновия оксалат се топи при 150-152 °C. NMR спектъра на съединението е в съответствие с очакваната структура.
N - метил 3-(о-метоксифенокси)-3-фенилпрониламино8 оксалат се разтВаря в минимално количеетбо вода при загряване и се прибавя концентриран воден разтвор на натриев хидроксид. След охлаждане -алкалния разтвор се екстрахира няколко пъти с етер. Събраните етерни екстракти се промиват с. Вода и се изсушават, а етерът се отделя от тях под вакуум. Така изолираната N-метил 3-(ометоксифенокси)-3-фсвалпропиламиноВа свободна основа се разтваря Θ етер и етерният разтвор се насища със сух хлороВодород. Така подученият N-метил 3<оме т о кс и фе но кс и) - 3 - фе ни л про п и л ам и н хи дрохлорид рекрпстализира от етилов ацетат, съдържащ малко количество метанол. 1'ака полученият и пречистен N-метил 3 - (о - ме in о к с и фе нокси) - 3 - фе н и лп рои и л а ми н х и дрохлорид се топи при 129-13
ПРИМЕР 3
Получаване на 3-(о-метоксиφеноЬ;сиj-3- фенилηροпиламин
Разтвор на 2.6 гр. натриев азид в 10 мл. вода се поставя в
100 мл. тригърлеиа, облодънна колба, снабдена с бъркалка, кондензатор и термометър. Втори разтвор съдържащ 2.76 гр. 3-хлоро- 1-(0-метоксифенокси )пропилбензен (както е описан в процедурата от пример 2) в 30 мл диметилформамид се прибавя към разтвора на натриев азид и получената смес се загрява при 95°С цяла нощ. Реакционната смес се охлажда, разрежда се с вода и се екстрахира 3 пъти с етер. Етерните екстракти се събират и се промиват 5 пъти с вода и след то-Ва с наситен воден разтвор иа натриев хлорид и след това се изсушават. След изпаряване на етера под вакуум се получава безцветна течност, съдържаща 3-азидо-1-(ометоксифенокси)пров11лбензен. 41 гр от последното съединение се разтВаряш в 350 мл. изопропанол. Полученият разтвор се поставя в 1 л. облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка, кондензатор и изсушаваща тръба. Към азидния рашвор се прибавяш 15.2 гр. 96% твърд натриеВ борохидрид. Получената смес се загрява до рефлюксна температура цяла нощ и след тоВа се охлажда. Алкохолът се иЪпаряВа под Вакуум. След тоби се прибавя 1.5 л Вода и получената водна смес се подкислява внимателно с 2N воден разтвор на солна киселица.
-{(М е т о к с и фе но кси) 3 20 фепилпропиламин получен В горното реакция се разтваря в водния киселинен. слой, като хидрохлоридната сол. Киселинният Воден слой се екстрахира 3 пъши с етер и етерните екстракти се запазват, за да се възстанови нер<_ зидалия изходен материал. След това киселиннияТслой се алкализирз с 5N воден разтвор на натриев хидроксид. Първичният амин, тъй като е неразтворим В основа, се отделя и се екстрахира с етер. Етерният слой се отделя и водния алкален слой сс екстрахира още два пъши с етер. Етерните екстракти се събират и се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид. След изпаряване на етера под вакуум се получават около П гр З-(о-метоксифенокси)З-фенилиропиламин, който се преВръща в оксалатна сол, съгласно процедурата от пример 1. Така получения 3-(ометоксифенокси)-3-фенплпропиламииов оксалат се топи при 118-121 °C след рекристализация от смес от разтворителите етилов ацетат и циклохексан. Оксалатната сол сс превръща в хидрохлоридна сол, чрез образуване на свободна основа в етерен разтвор и последващо насищане на етерния разтвор с газообразен хлороводород. Хидрохлоридната сол се топи при 77-8°С.
Аналитично изчислено: С, 65.91; Н, 6.86; N, 4.77;С1, 12.07; Получено: С, 65.13; Н, 7.12; N, 4.61; С1, 12.21.
Като се следва горната процедура, се получава 3-(ртрифлуорометилфенокси)-3-феиилпропиламипоВ оксалат: т.т. = J 62-164°С. Оксалатната сол се превръща в хидрохлоридна сол, чрез образуване на свободна основа, екстрахирапе на свободната основа с етер и след това тмемщане на етерния ралтвор н-з свободната основа с ракообразен хлороводород, Хидрохлоридната сол се топи при lAOJTVX
Аналитично изчислено: С, 57.93; Н, 5.17; N, 4.22; С1, 10.69; F, 17.18;
Получено: С, 57.66; Н, 5.08; N, 4.09; 01, 11.15; F, 16.66.
ПРИМЕР 4
Получаване на З-фенокси-З-фенилпропиламин
Осем грама З-фенокси-З-фенилпропилхлорид, получен по процедурата от пример 2, се загрява с 150 мл. течен амоняк в реактор под високо налягане, при 100 °C в продължение на 20 часа. Летливите вещества от реакционната смес се изпаряват и утайката получена в горната реакция и съдържаща З-фенокси-З-фенилпропиламин се разтваря в етанол и летливите вещества отново се отделят, чрез изпаряване. Получената утайка се разтваря в смес от етер и 5N воден разтвор на натриев хидроксид. Етерният слой се отделя и алкалният воден слой се екстрахира още три пъти с етер. Етерните екстракти се събират и се промиват с вода. След това етерният слой се екстрахира два пъти с 2N воден разтвор на солна киселина, след което първичният амин преминава в киселинния слой. Киселинните екстракти се събират и се алкализират чрез прибавяне на излишък от 5N воден разтвор на натриев хидроксид. Първичният амин, тъй като е неразтворим в основния разтвор, се отделя и се екстрахира 6 етер. Етерният екстракт се отделя и основният разтвор се екстрахира още два пъти с етер. Етерните екстракти се събират, промиват се с наситен боден разтвор на натриев хлорид и след това се изсушават. След изпаряване на етера под вакуум се получава 3-феноксиЗ-фенилпропиламин, под формата на масло. Оксалатната сол ни първичния амин се получава по процедурата от пример 1 и се шопи при 170-173 °C.
Аналитично изчислено : С, 64.34; Н, 6.04; N, 4.41;
Получено: С, 64.49; Н, 5.80; М, 4.67.
. Пример 5
Получаване на соли
Соли на свободните основи от това изобретение, различни от хидрохлорид, малеатна и оксалатна соли, чието получаване е илюстрирано в примери 1-4, се получават чрез разтваряне на свободната основа в етер и прибавяне на еквивалентно количество, подходяща нетоксична киселина, също в етер. Така получените соли, като например, ацешашна и бензоатна соли са неразтворими в етер и могат да бъдат изолирани чрез филтриране. Алтернативно, аминовата основа се разтваря в етанол и към етанолоВия разтвор се прибавя еквивалентно количество киселина. В този момент, докато така получените соли са разтворими В реакционната смес, те се изолират чрез изпаряВане на разтворителя под вакуум. Солите, които могат да бъдат получени по горната процедура са сулфат, хидробромид, фосфат, хидрогенфосфат, дихидрогенфосфат, ацетат, метенсулфонат, сукцинат, тартарат, цитрат, бензоат и ртолуенсулфонат.
Като проява на тяхната психотропна актиВност, установено е, че съединенията от това изобретение блокираш поемането на различни физиологично-активни моноамини. Това блокиране е показано както in vitro с радиоактивно белязани съединения, за да се определи количеството погълнат моноамин от синаптозомите на мозъка на плъх, така и in vivo чрез множество методи. Иъмежду физиологично активните моноамини, чието поемане се блокира от съединенията, съгласно това изобретение, са серотонин, норепинефрин и допамин (3,4дихидроксифенилетиламин). Докато всички съединения от това изобретение блокират поемането на моноамини, някои от тях притежават уникална селективност, изразяваща се в това, че блокират поемането на един от моноамините в значително по-голяма степен опзколкото поемането на другите два. Следващите таблици 1 и 2 показват резултатите от някои изследвания in vitro на блокирането от съединенията от това изобретение на моноаминяото поемане. В таблиците, колона 1 дава R заместителя на 3фенилпропиламина, а колоните 2-4 концентрацията в микрограми на мл., която блокира 50% поемането на определен амин от амините-норефинефрин, серотонин и допамин. В заглавния ред на всяка колона е показана концентрацията на конкретния моноамин, използван в експеримента.
Таблица 1
R-O-CH-CH?-CH7-N(CH3)2 I
С6Н5
Концентрацията в микрограми на мл., която блокира 50% поемането на амин
Норепинефрин Серопюнин Допамин
0.48 рМ 0.1 рМ 0.2 рМ т-флуорофенил фенил сбн афти л р-хлорофенил т-метоксифенил т-трифлуорометил фенил о-бромоф»енил
Щ-хлорофе пил р- трифлуорометилфенил .15 .01 .60
1.00 | .60 | .30 |
3.00 | .03 | 2.50 |
.30 | .03 | 1.30 |
.20 | .08 | .50 |
8.00 | .18 | > 100.00 |
- | .10 | 5.00 |
.02 | .15 | 2.00 |
70.00 .16 >100.00
L
о-хлорофенил | .45 | .20 | .20 |
о-толил | .35 | 2.00 | 0.80 |
т-толил | 12.00 | .70 | >0.00 |
р-толил | .015 | .40 | >100.00 |
о-епшлфенил | > 100.00 | 3.50 | > 100.00 |
о-изопропилфенил | 1.50 | > 100.00 | > 100.00 |
o-t-бутилфенил | 1.50 | 40.00 | >100.00 |
о-алилфенил | 1.00 | .80 | 50.00 |
о-трифлуорометилфенил | 70.00 | .16 | >100.00 |
о-анизил | .30 | 2.60 | 20.00 |
р-анизиа | 7.00 | 1.00 | 3.60 |
о-фенетил | 3.00 | 6.00 | >100.00 |
о-флуорофенил | .05 | .30 | .35 |
р-флуорофенил | > 100.00 | 1.00 | .45 |
β-нафтил | > 100.00 | 1.00 | >100.00 |
4-флуоро-о-толил | 2.50 | .60 | 40.00 |
2,4-дифлуорофенил | .20 | .30 | 10.00 |
Таблица 2
R-O-CH-CH9-CH2-NH-CH3 I с6н5
Концентрацията 8 микрограми на мл.,
R | която блокира 50% поемането на амин | ||
Норепинефрин 0.48 μΜ | Серотонин 0.1 μΜ | Допамин 0.2 μΜ | |
р-трифлуорометилфенил | 20.00 | .06 | >100.00 |
т-хлорофенил | .07 | .15 | 50.00 |
фенил | .12 | .25 | 1.00 |
о-толил | 20.00 | .35 | 4.00 |
р-толил | 1.20 | .25 | 45.00 |
о-алилфенил | .50 | 1.00 | >100.00 |
о-трифлуоромешилфенил о-анизил т-анизил р-анизил о-флуорофенил т-флуорофенил р-флуорофенил р-хлорофенил
2,4-дифлуорофенил
6.00 | 2.50 | >100.00 |
.06 | .30 | .60 |
.15 | 4.50 | .45 |
.16 | .01 | - |
.10 | 3.50 | 10.00 |
.05 | .80 | 4.00 |
2.00 | 1.00 | .25 |
.80 | .20 | >100.00 |
0.00- | 4.50 | >100.00 |
Илюстрация на блокирането in vivo на поемането на серотонин от съединенията съгласно изобретението се прави индиректно чрез следния експеримент, базиран на предишен експеримент от Meek и др., Biochem. Pharmacol., 20, 707 (1971), които са открили, че инхибиторите на поемането на серотонина предотвратяват изчерпването на мозъчния серотонин, предизвикано от инжектирането на 4хлорометамфетамин, В нашата процедура на плъхове се инжектира такова количество 4-хлороамфетамин,за което е известно, че намалява нивото на мозъчния серотонин около • 50%. След това инжектиране защитното лекарство се инжектира интраперитонеално, в доза 15 мг/кг от теглото на плъх и 4 часа по-късно се провеждат изследвания на нивата на мозъчния серотонин. В следващата таблица 3, колона 1 съдържа;. наименованието на използваното лекарство, а колона 2 нивата на мозъчния серотонин в мкгр/гр мозъчна тъкан. Като контроли се прилагат хлороимипрамин и N-десметилимипрамин, тъй като Meek и др. (източника цитиран по-горе) са показали, че тези лекарства са способни да предотвратят намаляването на мозъчния серотонин от 4-хлорометамфетамин.
r
Таблица 3
Наименование на лекарсвото | Ниво на мозъчен серотонин в мкгр/гр |
липсва | 0.33 ± .02 |
N-метил 3-(р-трифлуоро- | 0.69 ±.02 |
метилфенокси)-3- | |
фенилпропиламинов оксалат | |
хлороимипрамин | 0.45 ± .03 |
десметилимипрамин | 0.44 ±.03 »- |
контролен физиологичен разтвор | 0.70 + .02 |
Както се Вижда от таблица 3 N-метил 3-(ртрифлуорометилфенокси)-3-фенилпропиламин, като оксалатна сол, предотвратява намаляването на серотонина, причинено от инжектирането на 4-хлороамфетамин; мозъчните ниВа на серотонина не се различават от тези на контролните плъхове^ на които не са давани лекарства. Съответните терциерни и първични аминови произВодни, Ν,Ν-диметил 3-(р-трифлуорометилфенокси)-3-фенилпропиламиноВ оксалат и 3-(р-трифлуорометилфенокси)-3фенилпропиламинов оксалат даВат подобни резултати. Вторичният амин съ:що предотвратява намаляването на серотонина В мозъка, предизвикано от прилагането на аетил-4-мстил-т-тирамин, но не и на норепинефрина.
Трицикличните антидепресантни лекарства, които се намират на пазара, потискат поемането на моноамини от мозъчните неврони, като поВечето от тях са по-ефективни за потискане поемането на норефинефрин. Много от . J съединенията съгласно изобретението дейстВат по подобен начин, изразяващ се В това, че блокират норефинефриновото поемане по-ефективно^отколкото серотониновото поемане. Изключения правят гореспоменатите р-трифлуорометилоВи производни, диметиламиновите, монометиламинобите и
A.
несубституирани аминоби производни, които са много поефективни за потискане на серотониновото поемане отколкото за потискане на норепинефриновото поемане. Така, въпреки че, съединенията от това изобретение, явно имат потенциал като антидепресантни съединения, очевидно е че N-метил 3-(р-трифлуорометилфенилокси)-3фенилпропиламин и неговите терциерни и първични аминови аналози имат различен тип антидепресантно действие от сега съществуващите на пазара - лекарства. Съединенията могат също да намерят приложение при лечението на шизофрения според хипотезата на Wyatt и др., Science, 177, 1124 (1972) и са способни да предизвикат леко или средно подобрение при 6 или 7 хронично неразличими шизофренични пациенти, чрез орално приложение на 1-5хидрокситриптофан, като серотонинов предшественик.
В допълнение на тяхната полезност като психотропни агенти горните съединения могат също да бъдат използвани за лечение на нарушения на съня, сексуалната активност, апетита, мускулната функция и функцията на хипофизната жлеза. Показано е, че всички тези физиологични функции са предмет на влияние от мозъчните серотонинергични нервни системи. В друг аспект на тяхното действие като психотропни лекарства, по-специално като антидепресанти, съединенията от това изобретение са активни при неутрализиране на хипотермия 7 предизвикана от инжектиране на апоморфин и също при неутрализиране на главните ефекти от треморин и оксотреморин, включително хипотермия. Също така съединенията са ефективни при обръщане на резерпиновата хипотермия, но са по-малко ефективни при предотвратяването и. От тази гледна точка горните моноешиламини от това изобретение са най-общо по-активни при неутрализиране или обръщане на хипотермията, отколкото са техните диметиламинови аналози. Неутрализиращият тест за апоморфиновата хипотермия се осъществява както следВа: мишки се инжектират с доза апоморфин, за която е изВестно, че намалява телестната температура с приблизително 4 °C. Тестваното съединение се инжектира половин час преди инжектирането на апоморфина, а температурата се измерВа половин час след инжектирането. Степента на неутрализиране се изразява В процентно намаляване (в сравнение с контролите) на температурата Вследствие на инжектирането на апоморфина. Тестът за обръщане на резерпиновата хипотермия се провежда както следВа: групи мишки се инжектират с резерпин и 16.5 часа по-късно се инжектират интраперитонеално с точни дози от лекарството, като на всяка група мишки се даВа различна доза. Един час след инжектирането на лекарството се измерват температурите и ефективността на лекарството отново се изразява, като процентно намаляване на хипотермията предизвикана от инжектирането на резерпин, в сраВнение с контролната група. В следващите таблици, таблица 4 даВа резултатите от неутрализирането на апоморфина и тестовете за обръщане на резерпиновата хипотермия за вторичните амини от това изобретение. В таблицата, пърбата колона е субституента свързан с кислородния атом в трета позиция на пропиламиновата верига; колони 2 до 4 представляват процента неутрализиране на апоморфиновата хипотермия при дози от 9.3, 1 и 3 мгр/кг , а колони от 5 до 7 представляват процента обръщане на резерпиновата хипотермия при същите дози. Таблица 5 дава подобна информация за диметиламиновите съединения от това изобретение.
Таблица 4
R-O-CH-CHo-CHo-NH-CHg I
СбН5
Процент неутрализиране
Апоморфин | Резерпин след 60 мин | |||||
R | преди 30 мин | |||||
.3 | Дозиране | В мг/кг .3 | 1 | 3 | ||
1 | ,3 | |||||
фенил | 16. | 36 | 86 | 7 | 27 | 36 |
о-толил | 20 | 37 | 92 | 14 | 18 | 24 |
о-алилфенил | 19 | 29 | 120 | - | 11 | 29 |
о-трифлуоро- | - | 13 | 28 | - | 9 | 8 |
мстилфснил | ||||||
р-трифлуоро- | - | 11 | 25 | - | - | 10 |
метилфенил | ||||||
р-гполил | - | - | 33 | - | - | 17 |
2,4- | 20 | 53 | 64 | 13 | 17 | 27 |
дифлуорофенил | ||||||
о-анизил | 47 | 101 | 121 | 17 | 55 | 58 |
т-анизил | 15 | 15 | 71 | 8 | 21 | 21 |
р-анизил | 0 | 31 | 45 | 12 | 23 | 20 |
о-флуорофенил | 13 | 57 | 87 | 10 | 8 | 34 |
т-флуорофенил | 28 | 53 | 89 | 13 | 12 | 19 |
р-флуорофенил | 7 | 19 | 66 | 7 | 39 | 32 |
т-хлорофенил | 11 | 58 | 136 | - | 12 | 38 |
р-хлорофенил | 32 | 29 | 37 | - | 9 | 23 |
Таблица 5
R-O-CH-CH2-CH2-N
СбН5 сн3 __Процент неутрализиране
Апоморфин Резерпин преди 30 мин след 60 мин
Дозиране В мг/кг
R .3 | 1 | 3 | 10 | .3 1 | 3 | 10 |
фенил | ‘ | 3 | 54 | 20 | 49 | |
о-толил | 11 | 94 | 26 | 31 | ||
о-етилфенил | 20 | ,74 | 17 | 13 | 35 | |
о- 3 | 17 | 39 | 65 | 12 20 | 28 | 35 |
изопропилфенил | ||||||
о-алилфенил | 11 | 67 | 27 | |||
о -трифлуоро- | 21 | 32 | 55 | 10 | ||
метилфемил | ||||||
р-трифлуоро- | 24 | 20 | ||||
метилфенил | ||||||
2,4- | 26 | 55 | 98 | 23 11 | 12 | 30 |
дифлуорофенил | ||||||
о-анизил | 11 | 30 | 61 | 17 | 16 | 48 |
т-анизил | -12 | -7 | -5 | -1 | 6 | 5 |
р-анизил | 25 | 67 | ||||
о-фенетил | 13 | 76 | 16 | 40 | ||
о-флуорофенил | -10 | И | 31 | -1 | 26 | 40 |
т-флуорофенил | 24 | 41 | 10 | 25 | ||
р-флуорофенил | 26 | 63 | 116 | 14 10 | 24 | 49 |
о-хлорофенил | -10 | -17 | 57 | 3 | 4 | 25 |
т-хлорофенил | 0 | 13 | 66 | 9 | 10 | 21 |
р-хлорофенил | 7 | 43 | 85 | 5 | 11 | 29 |
о-бромофенил | 19 | 40 | 47 | 18 | 30 | |
У н афтил | -17 | -10 | -7 | 15 | 4 | 15 |
Обръщането | на | резерпиновата | хипотермия | и | ||
неутрализирането | на | а по мо | рфинобата хипотермия | са |
фармакологични тестове } 6 антидепресантни лекарства: амитриптилин, нортриптилин които определен брой по-специално, имипрамин, и десметилимипрай!ин, са активни. Установено е, че едно от съединенията от това изобретение N-ме шил-3-(о-метокси-фенокси)-3фенилпропиламин е средство за неутрализиране (антагонист) или средство за обръщане (реверсант) на апоморфиновата и резерпиновата хинотермия, като активността му е от същата величина като
гореспоменатите пазарни антидепресантни лекарства. Както имипрамина и амитриптилина, това съединение, когато неговия ефект се измерва 60 мин след инжектиране на апоморфина в дози 10 мг/кг, предизвиква 100% намаляване на хипотермията. По подобен начин, същото лекарство е изключително ефективно за обръщане (реверсиране) на ефектите на резерпиновата хинотермия, т.е е напълно сравнимо, от тази гледна точка, със същите четири пазарни антидепресантни съединения, даващи същата степен на реверсиране на хипотермията, измерено на 60 и 120 минути.
Като демонстрация на тяхната психотропна активност, съединенията от това изобретение също въздействат на поведението на животни обучени по различни оперативни схеми на поведение. Активността на съединенията от това изобретение в този тип тест съответствува на тази на известните антидепресантни лекарства, по-специално десметилимипрамин. Например N-метил 3-(ометоксифенокси)-3-фенилпропиламин повишава степента на отклик при гълъби^ подложени на изследване по схема с определени съотношения и определени интервали и този ефект е траен и продължава повече от 24 часа. Подобен ефект се получава и с десметилимипрамина, въпреки че е възможно установената трайност на ефекта да се дължи на
обучение nog влияние на лекарството. В Sidman тест, където се използват диви маймуни, откликът на маймуните се повишава при дози 5 мг/кг от N-метил 3-(ометоксифенокси)-3-фенилпропиламин. По подобен начин, при маймуни подложени на изследване по схема с определени съотношения и определени интервали, откликът намалява при дози от 2.5 или 5 мг/кг от лекарството. При гълъби, обучавани по схема с променливи съотношения, лекарствата от това изобретение влияят на. поведението по същия начин, както и пазарния антидспресант, десметилимипрамин (DMI). В този тест лекарствата с този тип активност не влияят значително на степента на отклик, но се намалява интервала на приложение, но влияят на повишаването на отклика при повторното нм приложение. Все пак, N-метил
3-(о-метоксифенокси)-3-фенилпропиламина показва значително процентно повишение в съотношението отклик към‘следващо прилагане при дози една-четвърт от дозата DMI, необходима за да предизвика подобно повишение. Горните резултати са в съответствие с антидепресантно действие.
Накрая, съединенията от това изобретение не притежаваш значителни антисеротонинови, антихистаминови и антихолинергични ефекти, когато са изследвани в изолирани мускулни влакна, чрез използване на стандартни лабораторни процедури. Също така, има различие между N-метил 3-(о-метоксифенокси)-3фенилпропиламин в сравнение с десметилимипрамина, като последното съединение е 150 пъти по-ефикасно като ентихисгпаминов и антихолияергичен агент и 3 пъти поефикасно като антисеротонинов агент. При анестезирани котки, венозното инжектиране на амитриптилин и други паз>арни антидепресанти предизвиква разширяване на QRS
комплекса на електрокардпограмата, показващо намаляване на съдовата проводимост. 3-(о-метоксифенокси)-3фенилпропиламина влияе по подобен начин на електрокардиограмата, но npiu много по-големи дози от тези на гореспоменатите пазарни антидепресанти.
При изследване на хора, страдащи от различни психози, имащи отчасти депресивен характер, съединенията от това изобретение могат да бъдат прилагани орално или парентерално. В друг случай е за предпочитане да се използва присъединителна с киселина сол на съединението образувана с фармацевтично приемлива нетоксична киселина. За целите на оралното приложение, солта може да бъде смесвана със стандартни фармацевтични инертни пълнители и поставяна в телескопични желатинови капсули. По подобен начин, съединението може да бъде смесвано с нишесте, свързващи вещества и др. и формулирано в таблетки, които могат да бъдат отбелязани с резки за по-лесно прилагане на частични дози. За парентерално приложение, водоразтворимата сол на съединението от това изобретение, която е фармацевтично приемлива се разтваря в изотоничен разтвор и се прилага мускулно, венозно или подкожно. Естествено, за предпочитане, при постоянно приложение, са оралните фармацевтични форми. Дозировката варира от 1 до 50 мг/доза прилагана от 1 до 4 пъти дневно, като общата дневна доза е от 1 до 200 мг/ден/човек.
Claims (7)
1. Съединение с формула
R' R’
Κ-
СН —ΝΗ—СН3 където всеки R' е независимо един от друг Н или СН3 и R е т- или р-хлорофенил, ο-, т-, или р-мстоксифенил, фенил, оили т-флуорофенил, о- или р-толил, 2,4-дифлуорофенил или ртрифлурометилфенил и присъединителни с киселина соли, образувани с фармацевтично приемливи киселини.
2. Съединение съгласно претенция 1, представляващо Νметил 3-(о-толилокси)-3-фенилпропиламин и съответни фармацевтично-приемливи присъединителни с киселина соли.
3. Съединение съгласно претенция 2, представляващо Νметил 3-(о-толилокси)-3-фенилпропиламин хидрохлорид.
4. Съединение съгласно претенция 1, представляващо Νметил 3-(р-трифлуорометилфенокси)-3-фенилпропиламин и съответни фармацевтично-приемливи присъединителни с киселина соли, образувани с нетоксични киселини.
5. Съединение съгласно претенция 4, предстаВляващо Νметил 3-(р-трифлуорометилфенокси)-3-фенилпропиламин хидрохлорид.
6. Съединение съгласно претенция 1, представляващо Νметил 3-(о-метоксифенокси)-3-фенилпропиламин и съответни фармацевтично-приемливи присъединителни с киселина соли, образувани с нетоксични киселини.
7. Съединение, съгласно претенция 1, представляващо N-
метил 3-(2,4- дифлуорофенокси)-3-фенилпропиламин.
метил 3 - (т- флуорофенокси) -3 - фенилдропиламинов ок сал ат.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/432,379 US4314081A (en) | 1974-01-10 | 1974-01-10 | Arloxyphenylpropylamines |
KR1019750000261A KR800001009B1 (ko) | 1975-01-09 | 1975-01-09 | 아릴옥시페닐프로필 아민류의 제조방법 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG60761B2 true BG60761B2 (bg) | 1996-02-29 |
Family
ID=26625843
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG30202A BG23212A3 (bg) | 1974-01-10 | 1975-01-09 | |
BG7528686A BG26192A3 (bg) | 1974-01-10 | 1975-01-09 | |
BG98576A BG60761B2 (bg) | 1974-01-10 | 1994-02-25 | Арилоксифенилпропиламини |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG30202A BG23212A3 (bg) | 1974-01-10 | 1975-01-09 | |
BG7528686A BG26192A3 (bg) | 1974-01-10 | 1975-01-09 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4314081A (bg) |
JP (1) | JPS5939418B2 (bg) |
AR (3) | AR205577A1 (bg) |
AT (1) | AT336000B (bg) |
BE (1) | BE824255A (bg) |
BG (3) | BG23212A3 (bg) |
CA (1) | CA1051034A (bg) |
CH (1) | CH609675A5 (bg) |
CS (1) | CS189680B2 (bg) |
DD (1) | DD118613A5 (bg) |
DE (1) | DE2500110A1 (bg) |
DK (1) | DK140430B (bg) |
ES (1) | ES433720A1 (bg) |
FR (1) | FR2257288B1 (bg) |
GB (1) | GB1493961A (bg) |
IE (1) | IE40346B1 (bg) |
NL (2) | NL181654C (bg) |
PH (1) | PH11652A (bg) |
RO (2) | RO69763A (bg) |
SE (1) | SE412906B (bg) |
SU (1) | SU1005655A3 (bg) |
YU (3) | YU36915B (bg) |
ZA (1) | ZA7532B (bg) |
Families Citing this family (200)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4626549A (en) * | 1974-01-10 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines |
US4584404A (en) * | 1974-01-10 | 1986-04-22 | Eli Lilly And Company | Substituted phenoxyphenylproply dimethylamines |
JPS5283811A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-13 | Lilly Co Eli | Aryloxy phenyl propylamines and their salts |
GB1570613A (en) * | 1976-10-27 | 1980-07-02 | Akzo Nv | Biologically active tricyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same |
IL56369A (en) * | 1978-01-20 | 1984-05-31 | Erba Farmitalia | Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
FR2432500A1 (fr) * | 1978-02-24 | 1980-02-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la benzene propanamine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
FR2455571A2 (fr) * | 1979-02-15 | 1980-11-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la benzene propanamine et leurs sels, procede de preparation et application a titre medicaments |
DE3017812A1 (de) * | 1980-05-09 | 1981-11-12 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Cyclopropanderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
US4430319A (en) | 1982-05-21 | 1984-02-07 | State University Of New York | Radioactive iodine labeled phenolic amines |
US4692469A (en) * | 1982-09-07 | 1987-09-08 | Ciba-Geigy Corporation | Propylamine derivatives |
US4824868A (en) * | 1982-09-07 | 1989-04-25 | Ciba-Geigy Corporation | Propylamine derivatives useful for the treatment of dementia |
US4590213A (en) * | 1983-04-08 | 1986-05-20 | Eli Lilly And Company | Anti-anxiety method |
HU207282B (en) * | 1984-05-31 | 1993-03-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4683235A (en) * | 1985-02-25 | 1987-07-28 | Eli Lilly And Company | Analgesic method |
US4594358A (en) * | 1985-02-25 | 1986-06-10 | Eli Lilly And Company | Analgesic method |
US4777291A (en) * | 1985-02-27 | 1988-10-11 | Eli Lilly And Company | Racemization process |
US4956388A (en) * | 1986-12-22 | 1990-09-11 | Eli Lilly And Company | 3-aryloxy-3-substituted propanamines |
US5135947A (en) * | 1987-04-09 | 1992-08-04 | Eli Lilly And Company | 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines and their use as selective serotonin reuptake inhibitors |
CA1327795C (en) * | 1987-08-14 | 1994-03-15 | Jules Freedman | Antidepressants which are aryloxy inadanamines |
US5149714A (en) * | 1987-08-14 | 1992-09-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antidepressants |
US4971998A (en) * | 1987-10-22 | 1990-11-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for treating the premenstrual or late luteal phase syndrome |
US5223540A (en) * | 1987-10-22 | 1993-06-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for treating the premenstrual or late luteal phase syndrome |
US4876282A (en) * | 1987-11-25 | 1989-10-24 | Eli Lilly And Company | 1-Phenylalkylamines as selective serotonin uptake inhibitors |
US4996235A (en) * | 1987-11-25 | 1991-02-26 | Eli Lilly And Company | 3,4-diphenylbutanamines |
ZA892517B (en) * | 1988-04-08 | 1990-12-28 | Lilly Co Eli | Propanamine derivatives |
US5238959A (en) * | 1988-04-08 | 1993-08-24 | Eli Lilly And Company | 3-phenyloxy-3-phenyl propanamines |
US5250571A (en) * | 1988-11-14 | 1993-10-05 | Eli Lilly And Company | (S)-norfluoxetine in method of inhibiting serotonin uptake |
US4902710A (en) * | 1988-12-14 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Serotonin and norepinephrine uptake inhibitors |
US5114976A (en) * | 1989-01-06 | 1992-05-19 | Norden Michael J | Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms |
IT1228209B (it) * | 1989-01-10 | 1991-06-05 | Grato Magnone | Procedimento per la preparazione di fluoxetina cloridrato. |
US5166437A (en) * | 1989-03-03 | 1992-11-24 | Orion-Yhtyma Oy | Process for the preparation of fluoxetine |
FI81083C (fi) * | 1989-03-03 | 1990-09-10 | Orion Yhtymae Oy | Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid. |
DK258389D0 (da) * | 1989-05-26 | 1989-05-26 | Ferrosan As | Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse |
JPH0375680U (bg) * | 1989-11-21 | 1991-07-30 | ||
US5021426A (en) * | 1990-02-26 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method of traeting malaria with cyproheptadine derivatives |
US5250572A (en) * | 1990-03-29 | 1993-10-05 | Eli Lilly And Company | (R)-norfluoxetine in method for occupying serotonin IC receptors |
US5356934A (en) * | 1990-03-29 | 1994-10-18 | Eli Lilly And Company | Selected serotonin subtype receptor agonist to treat sleep apnea |
US5589511A (en) * | 1990-08-13 | 1996-12-31 | Sepracor Inc. | Method for treating migraine headaches using optically pure S(+) fluoxetine |
US5708035A (en) * | 1991-02-04 | 1998-01-13 | Sepracor Inc. | Methods of use and compositions of R(-) fluoxetine |
PH30083A (en) * | 1991-02-25 | 1996-12-27 | Lilly Co Eli | Treatment of lower urinary tract disorders |
US5136078A (en) * | 1991-02-26 | 1992-08-04 | Eli Lilly And Company | Synthesis of b-cyanohydrins |
US5136079A (en) * | 1991-02-26 | 1992-08-04 | Eli Lilly And Company | Regioselective synthesis |
US5320825A (en) * | 1991-05-01 | 1994-06-14 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Serotonin reuptake inhibitors for S.P.E.C.T. imaging |
WO1993000811A1 (en) * | 1991-07-01 | 1993-01-21 | The General Hospital Corporation | Invertebrate phenylethanolamine transporter and the use thereof |
IL99316A (en) | 1991-08-27 | 1995-03-15 | Teva Pharma | Production of fluoxetine and new intermediates |
US5202319A (en) * | 1991-09-23 | 1993-04-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-aryloxy-3-benzazepines |
EP0537915B1 (en) * | 1991-09-27 | 1995-07-12 | Eli Lilly And Company | N-alkyl-3-phenyl-3-(2-alkylthiophenoxy)propylamines as norepinephrine inhibitors |
US5281624A (en) * | 1991-09-27 | 1994-01-25 | Eli Lilly And Company | N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof |
HU9202128D0 (en) * | 1992-06-26 | 1992-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine |
EP0576766A1 (en) * | 1992-06-29 | 1994-01-05 | Novo Nordisk A/S | Propanolamine derivatives, their preparation and use |
US6017965A (en) * | 1993-02-08 | 2000-01-25 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
US7087765B2 (en) * | 1995-06-07 | 2006-08-08 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
TW344661B (en) * | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
CA2134038C (en) * | 1994-06-16 | 1997-06-03 | David Taiwai Wong | Potentiation of drug response |
ES2082723B1 (es) * | 1994-07-20 | 1996-10-01 | Lilly Sa | Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable. |
EP0714663A3 (en) | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
US5741789A (en) | 1995-01-17 | 1998-04-21 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
US5576321A (en) * | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
ES2101650B1 (es) * | 1995-06-29 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfenoxi) propilamina. |
US6548084B2 (en) * | 1995-07-20 | 2003-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Controlled release compositions |
ES2101654B1 (es) * | 1995-07-24 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina. |
ES2101655B1 (es) * | 1995-07-28 | 1998-01-16 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3-(p-trifluorometilfe noxi) propilamina. |
ES2103680B1 (es) * | 1995-08-03 | 1998-04-01 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil-3- (p-trifluorometilfenoxi)propilamina. |
DK0759299T3 (da) * | 1995-08-16 | 2000-08-07 | Lilly Co Eli | Potensering af serotoninrespons |
ES2103681B1 (es) * | 1995-09-19 | 1998-04-01 | Lilly Sa | Procedimiento de preparacion de n-metil-3-fenil - (p-trifluorometilfenoxi) propilamina. |
IT1283141B1 (it) * | 1996-07-11 | 1998-04-07 | Laporte Organics Francis S P A | Procedimento per la preparazione di n-metil-3-(p-trifluorometilfenossi)-3-fenilpropilamina e dei suoi |
US6512010B1 (en) | 1996-07-15 | 2003-01-28 | Alza Corporation | Formulations for the administration of fluoxetine |
US5830500A (en) * | 1996-07-22 | 1998-11-03 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Low dose fluoxetine tablet |
ZA977967B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-04 | Lilly Co Eli | Combination therapy for treatment of psychoses |
US6203817B1 (en) | 1997-02-19 | 2001-03-20 | Alza Corporation | Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery |
US5910319A (en) * | 1997-05-29 | 1999-06-08 | Eli Lilly And Company | Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use |
JP2001522891A (ja) * | 1997-11-14 | 2001-11-20 | アクゾ・ノベル・エヌ・ベー | 睡眠時無呼吸を治療するためのミルタザピンの使用 |
US5936124A (en) * | 1998-06-22 | 1999-08-10 | Sepacor Inc. | Fluoxetine process from benzoylpropionic acid |
US6025517A (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-15 | Sepracor Inc. | Fluoxetine process from benzoylacetonitrile |
AU2180400A (en) * | 1999-01-13 | 2000-08-01 | Eli Lilly And Company | A pharmaceutical combination for the treatment of depression |
FR2791345B1 (fr) * | 1999-03-26 | 2001-05-04 | Adir | Nouveaux derives du benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
WO2000058262A1 (en) * | 1999-03-29 | 2000-10-05 | Eli Lilly And Company | Stereospecific method for preparing tomoxetine and intermediates thereof |
ES2256032T3 (es) * | 1999-09-03 | 2006-07-16 | Apbi Holdings, Llc | Utilizacion de dapoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina, para el tratamiento de una disfuncion sexual. |
EP1242362A4 (en) | 1999-12-17 | 2003-07-09 | Ranbaxy Lab Ltd | METHOD FOR PRODUCING FLUOXETINE HYDROCHLORIDE |
GB0004153D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel use |
GB0004149D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel compounds |
GB0004152D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel compounds |
GB0004151D0 (en) * | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel use |
US6273260B1 (en) | 2000-03-08 | 2001-08-14 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical packaging system |
GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
EP1284729A4 (en) * | 2000-04-13 | 2007-12-19 | Mayo Foundation | REDUCTION AGENTS OF A (BETA) 42 |
IL139975A0 (en) * | 2000-11-29 | 2002-02-10 | Univ Ramot | Anti proliferative drugs |
US20050013853A1 (en) * | 2000-11-29 | 2005-01-20 | Irit Gil-Ad | Anti-proliferative drugs |
US6258853B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-07-10 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
US6310251B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-10-30 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
US6310250B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-10-30 | Grayson Walker Stowell | Form A of fluoxetine hydrochloride |
US6313350B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-11-06 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
US6316672B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-11-13 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
ES2201942B2 (es) | 2001-03-06 | 2004-12-16 | Eli Lilly And Company | Inhibidor de la captacion de monoamina. |
US6645946B1 (en) | 2001-03-27 | 2003-11-11 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity |
AR035700A1 (es) * | 2001-05-08 | 2004-06-23 | Astrazeneca Ab | Derivados de arilheteroalquilamina, composicion farmaceutica, usos de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento, y proceso para la preparacion de estos derivados |
US7034059B2 (en) * | 2001-07-02 | 2006-04-25 | Sepracor Inc. | Methods of using norfluoxetine |
EP1554572B1 (en) | 2001-07-25 | 2009-10-14 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
WO2003011272A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Treatment of chronic pain with 3-aryloxy-3-phenylpropanamines |
SE0102640D0 (sv) * | 2001-07-31 | 2001-07-31 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0102641D0 (sv) * | 2001-07-31 | 2001-07-31 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
CA2457385A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Improved enteric formulation of fluoxetin |
US20040170688A1 (en) * | 2001-08-06 | 2004-09-02 | Deshmukh Abhijit Mukund | Enteric formulation of fluoxetin |
US6630454B2 (en) | 2001-09-10 | 2003-10-07 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Method and pharmaceutical composition for the treatment of cancer |
ES2666188T3 (es) * | 2001-10-12 | 2018-05-03 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Antagonistas del v1a de vasopresina beta-lactámicos |
US20040034106A1 (en) * | 2001-11-06 | 2004-02-19 | Read Holly Ann | Treatment of anxiety disorders |
ATE365035T1 (de) * | 2001-11-30 | 2007-07-15 | Lilly Co Eli | Verwendung von norepinephrinwiederaufnahmehemmern zur behandlung von ticks |
WO2003049724A1 (en) * | 2001-12-11 | 2003-06-19 | Eli Lilly And Company | Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of cognitive failure |
EP1490090A4 (en) | 2002-02-22 | 2006-09-20 | New River Pharmaceuticals Inc | SYSTEMS FOR DELIVERING ACTIVE AGENTS AND METHODS FOR PROTECTING AND DELIVERING ACTIVE AGENTS |
WO2003102158A2 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | The Forsyth Institute | Methods for increasing bone density |
JP2004077714A (ja) * | 2002-08-15 | 2004-03-11 | Fuji Xerox Co Ltd | 光走査装置 |
SE0203304D0 (sv) * | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Novel Coumpounds |
US6846957B2 (en) * | 2002-11-22 | 2005-01-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of 3-aminomethyl-1-propanol, a fluoxetine precursor |
US20040235925A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-11-25 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
WO2004071431A2 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Myriad Genetics, Inc. | Method and composition for treating neurodegenerative disorders |
EP1620083A2 (en) * | 2003-04-18 | 2006-02-01 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Combination therapies |
KR20110117731A (ko) * | 2003-05-30 | 2011-10-27 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 치환된 피롤 유도체와 hmg―co 억제제로서의 이의 용도 |
US20050042284A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | Myriad Genetics, Incorporated | Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease |
WO2005011583A2 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-10 | Leslie Joe Dunaway | Treatment of allergic rhinitis and asthma |
EP1663398B1 (en) | 2003-09-12 | 2009-11-25 | Pfizer Limited | Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline reuptake inhibitors |
DK1668014T3 (da) * | 2003-09-17 | 2009-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kondenserede heterocykliske forbindelser som serotoninreceptormodulatorer |
EP1689721B1 (en) * | 2003-11-26 | 2010-07-14 | Pfizer Products Inc. | Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors |
ES2515092T3 (es) | 2003-12-11 | 2014-10-29 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión |
WO2005065673A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Atomoxetine formulations |
WO2005094896A2 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-13 | Baylor University | Targeted serotonin reuptake inhibitors |
WO2006001877A2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-01-05 | Myriad Genetics, Inc. | Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen |
WO2005102366A2 (en) * | 2004-04-19 | 2005-11-03 | Philip Maxwell Satow | Lithium combinations, and uses related thereto |
MXPA06012165A (es) * | 2004-04-29 | 2007-01-17 | Keystone Retaining Wall System | Chapas para muros, muros de contencion y similares. |
WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
BRPI0514303A (pt) * | 2004-08-11 | 2008-06-10 | Myriad Genetics Inc | composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos |
US20080004470A1 (en) * | 2004-09-27 | 2008-01-03 | Mathad Vijayavitthal T | Synthesis of Atomoxetine Hydrochloride |
TWI306858B (en) * | 2004-12-23 | 2009-03-01 | Teva Pharma | Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof |
EP1856087A1 (en) * | 2005-03-08 | 2007-11-21 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystal forms of (s)-(+)-n,n-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl) propanamine oxalate and the preparation thereof |
US20060270731A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-30 | Santiago Ini | Pure duloxetine hydrochloride |
CA2601709C (en) | 2005-03-22 | 2017-02-14 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamylalkanoic acids |
MX2007013179A (es) * | 2005-04-22 | 2008-01-16 | Wyeth Corp | Formas cristalinas de clorhidrato de {[(2r)-7-(diclorofenil)-5- fluoro-2,3-dihidro-1-benzofurano-2-il]metil}amina. |
CN101203216A (zh) * | 2005-04-22 | 2008-06-18 | 惠氏公司 | 二氢苯并呋喃衍生物及其用途 |
MX2007013021A (es) * | 2005-04-22 | 2008-01-11 | Wyeth Corp | Derivados de benzofuranil-alcanamina y usos de los mismos como agonistas de 5-ht2c. |
PE20061298A1 (es) | 2005-04-22 | 2006-12-24 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de dihidrobenzofurano como agonistas del receptor de serotonina 5-ht2c |
EP2671508B1 (en) | 2005-04-28 | 2020-09-16 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
US7485754B2 (en) * | 2005-07-08 | 2009-02-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Efficient method for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and their optical stereoisomers |
WO2007008758A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Braincells, Inc. | Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis |
US20070015832A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Myriad Genetics, Incorporated | Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence |
US8048874B2 (en) * | 2005-07-19 | 2011-11-01 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamyl phenylalanine, cysteine, and serine vasopressin antagonists |
EP1909777A2 (en) * | 2005-07-22 | 2008-04-16 | Myriad Genetics, Inc. | High drug load formulations and dosage forms |
US7598255B2 (en) * | 2005-08-04 | 2009-10-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
EP1838692A2 (en) * | 2005-09-22 | 2007-10-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Dnt-maleate and methods of preparation thereof |
US20080207923A1 (en) * | 2005-09-22 | 2008-08-28 | Santiago Ini | Pure DNT-maleate and methods of preparation thereof |
JP2009512711A (ja) | 2005-10-21 | 2009-03-26 | ブレインセルス,インコーポレイティド | Pde阻害による神経新生の調節 |
EP1942879A1 (en) | 2005-10-31 | 2008-07-16 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
SG166829A1 (en) * | 2005-11-08 | 2010-12-29 | Ranbaxy Lab Ltd | Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
CN1304360C (zh) * | 2005-12-12 | 2007-03-14 | 天津大学 | N,n-二甲基-3-羟基-3-芳基丙胺的制备方法 |
MX2007011611A (es) * | 2006-01-23 | 2007-10-18 | Teva Pharma | Fumarato de dnt y metodos de preparacion de ellos. |
FR2912057B1 (fr) * | 2007-02-07 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
WO2007104035A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
AR059838A1 (es) * | 2006-03-14 | 2008-04-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina |
EP1998773A2 (en) * | 2006-03-24 | 2008-12-10 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | New therapeutic combinations for the treatment of depression |
AU2007249435A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
US7858611B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-12-28 | Braincells Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
EP2021000A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US20080027128A1 (en) * | 2006-05-23 | 2008-01-31 | Santiago Ini | Duloxetine HCL polymorphs |
WO2008006099A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Myriad Genetics, Inc. | Treatment of psychiatric disorders |
AU2007274724B2 (en) * | 2006-07-14 | 2012-07-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof |
TW200817003A (en) * | 2006-07-31 | 2008-04-16 | Sanofi Aventis | Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor |
WO2008026227A2 (en) * | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Matrix Laboratories Ltd | A process for the preparation of atomoxetine hydrochloride |
AU2007292848A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
WO2008034032A2 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactam cannabinoid receptor modulators |
WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
EP2066355A2 (en) * | 2006-09-19 | 2009-06-10 | Braincells, Inc. | Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
ITMI20061987A1 (it) * | 2006-10-16 | 2008-04-17 | Archimica Srl | Processo per la sintesi di arilossipropilammine ed eteroarilossipropilammine. |
WO2008062473A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-29 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing atomoxetine hydrochloride |
FR2910319B1 (fr) | 2006-12-20 | 2011-06-03 | Substipharm Dev | Formulations pharmaceutiques dispersibles contenant de la fluoxetine |
WO2008083204A2 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands |
AU2008204800A1 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis with use of modafinil |
WO2008122019A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Cypress Biosciences, Inc. | Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination |
EP3524248A1 (en) | 2007-06-21 | 2019-08-14 | VeroScience LLC | Method of treating metabolic disorders and depression with dopamine receptor agonists |
WO2009141833A2 (en) * | 2008-04-17 | 2009-11-26 | Ind-Swift Laboratories Limited | An improved process for synthesizing highly pure atomoxetine |
EP2288345B1 (en) | 2008-04-18 | 2015-06-10 | University College Dublin National University Of Ireland, Dublin | Psycho-pharmaceuticals |
ES2919563T3 (es) | 2009-02-20 | 2022-07-27 | Enhanx Biopharm Inc | Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
WO2011027359A2 (en) | 2009-07-30 | 2011-03-10 | Matrix Laboratories Ltd | Novel process for the preparation of 4-hydroxy atomoxetine |
EP2348120B1 (en) | 2009-12-30 | 2014-06-11 | Universität Wien | Enzymatic reduction of 1-phenylpropanone and derivatives thereof |
US9376424B2 (en) | 2010-07-01 | 2016-06-28 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating post traumatic stress disorder |
WO2012020418A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Matrix Laboratories Ltd | Novel polymorphs of 4-hydroxy atomoxetine hydrochloride |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
JP2014508187A (ja) | 2011-03-17 | 2014-04-03 | ルピン・リミテッド | 選択的セロトニン再取り込み阻害薬の放出制御医薬組成物 |
WO2014021801A1 (en) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Sanovel Hayvan Sagligi Ürünleri Sanayi Ve Ticaret A.S. | Use of fluoxetine in animals |
WO2014021802A1 (en) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Sanovel Hayvan Sagligi Ürünleri Sanayi Ve Ticaret A.S. | Use of fluoxetine for increasing meat and milk production |
WO2014046544A1 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Aapa B.V. | Substituted 3-heteroaryloxy-3-(hetero)aryl-propylamines as serotonin transporter and serotonin ht2c receptor modulators |
RU2742773C2 (ru) | 2014-03-28 | 2021-02-10 | Азеван Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний |
CN105777706B (zh) * | 2014-12-25 | 2019-08-23 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种3-[(苯并[d][1, 3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺类化合物及其应用 |
JP2020534274A (ja) | 2017-09-15 | 2020-11-26 | アゼヴァン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 脳損傷を治療するための組成物及び方法 |
CA3145388A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
US11806334B1 (en) | 2023-01-12 | 2023-11-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2683742A (en) * | 1951-02-23 | 1954-07-13 | Searle & Co | Nu, nu-disubstituted omega-arylmethoxy-omega-arylalkylamine derivatives |
ES251290A1 (es) * | 1958-08-21 | 1960-04-01 | Parke Davis & Co | Un procedimiento para la producciën de alcohilaminas arilsustituidas |
US3132179A (en) * | 1959-08-27 | 1964-05-05 | Sterling Drug Inc | Ethers of alpha-hydroxymethyl-beta-monocarbocyclic aryl ethyl amines and their preparation |
US3253040A (en) * | 1962-12-10 | 1966-05-24 | Union Carbide Corp | Process for the production of primary 3-hydrocarbyloxypropylamines |
-
1974
- 1974-01-10 US US05/432,379 patent/US4314081A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-12-30 RO RO7480996A patent/RO69763A/ro unknown
- 1974-12-30 DK DK688974AA patent/DK140430B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-12-30 RO RO7490077A patent/RO70660A/ro unknown
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259904A patent/AR205577A1/es active
- 1975-01-01 AR AR257198A patent/AR205633A1/es active
- 1975-01-01 AR AR259905A patent/AR205578A1/es active
- 1975-01-02 CA CA217,287A patent/CA1051034A/en not_active Expired
- 1975-01-02 IE IE1/75A patent/IE40346B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-02 ZA ZA00750032A patent/ZA7532B/xx unknown
- 1975-01-03 DE DE19752500110 patent/DE2500110A1/de active Granted
- 1975-01-03 PH PH16672A patent/PH11652A/en unknown
- 1975-01-07 CH CH10275A patent/CH609675A5/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-01-07 NL NLAANVRAGE7500186,A patent/NL181654C/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-01-08 AT AT10275A patent/AT336000B/de active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-01-08 CS CS75150A patent/CS189680B2/cs unknown
- 1975-01-09 BE BE1006387A patent/BE824255A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-09 FR FR7500543A patent/FR2257288B1/fr not_active Expired
- 1975-01-09 BG BG30202A patent/BG23212A3/xx unknown
- 1975-01-09 SE SE7500215A patent/SE412906B/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-01-09 BG BG7528686A patent/BG26192A3/xx unknown
- 1975-01-09 SU SU752101119A patent/SU1005655A3/ru active
- 1975-01-09 GB GB898/75A patent/GB1493961A/en not_active Expired
- 1975-01-09 YU YU0032/75A patent/YU36915B/xx unknown
- 1975-01-10 DD DD183594A patent/DD118613A5/xx unknown
- 1975-01-10 ES ES433720A patent/ES433720A1/es not_active Expired
- 1975-01-10 JP JP50005888A patent/JPS5939418B2/ja not_active Expired
-
1981
- 1981-04-13 YU YU1215/81A patent/YU37308B/xx unknown
- 1981-05-13 YU YU1214/81A patent/YU37307B/xx unknown
-
1993
- 1993-06-29 NL NL930108C patent/NL930108I2/nl unknown
-
1994
- 1994-02-25 BG BG98576A patent/BG60761B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG60761B2 (bg) | Арилоксифенилпропиламини | |
US4018895A (en) | Aryloxyphenylpropylamines in treating depression | |
US4194009A (en) | Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect | |
US4626549A (en) | Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines | |
FI77018B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
US4584404A (en) | Substituted phenoxyphenylproply dimethylamines | |
RU2213743C2 (ru) | Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты) | |
DE2649605B2 (de) | p-substituierte l-Phenoxy-3-amino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
PL120661B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 9-aminodibenzo(b,d)pyran pirana | |
US4207343A (en) | 1-Phenyl-3-(substituted phenoxy)propylamines | |
JPH0687798A (ja) | 新規なフェニルプロピニルアミン誘導体の製造法 | |
JPS58131945A (ja) | 第二アミン化合物およびその塩の製造方法 | |
US3205136A (en) | Antidepressant phenyloxyalkylamines | |
FR2496102A1 (fr) | Benzopyranes 7-substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
US3965190A (en) | Phenyl propanones | |
JPS5982378A (ja) | 3―アミノプロポキシフェニル誘導体およびその製法ならび用途 | |
KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
AU3959893A (en) | N-aryloxy(thio)alkyl-azacycloalkanes useful as calcium channel antagonists | |
US3437731A (en) | Method of relieving exaggerated uterine contractions | |
KR800001009B1 (ko) | 아릴옥시페닐프로필 아민류의 제조방법 | |
JPS602300B2 (ja) | アミノエタノ−ル誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する気管支鎮痙剤 | |
KR800001034B1 (ko) | 아릴옥시페닐 프로필 아민류의 제조방법 | |
KR800001008B1 (ko) | 아릴옥시 페닐프로필아민류의 제조방법 | |
CA1220486A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de n-(4- acetylaminophenacyl)-amine | |
IL46387A (en) | History of 3 - phenoxy - 3 - phenylporphylamine |