BG60743B1 - Енантомери,/-/-циматерол и техните лекарствени препарати или стимулатори и метод за отделяне на енантомери от циматерол - Google Patents

Енантомери,/-/-циматерол и техните лекарствени препарати или стимулатори и метод за отделяне на енантомери от циматерол Download PDF

Info

Publication number
BG60743B1
BG60743B1 BG94342A BG9434291A BG60743B1 BG 60743 B1 BG60743 B1 BG 60743B1 BG 94342 A BG94342 A BG 94342A BG 9434291 A BG9434291 A BG 9434291A BG 60743 B1 BG60743 B1 BG 60743B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
tartaric acid
ethanol
isopropylamino
acid
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
BG94342A
Other languages
English (en)
Other versions
BG94342A (en
Inventor
Wolfgang Resemann
Adolf Duerr
Guenther Engelhardt
John Quirke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Boehringer Ingelheim Vetmedica de C V SA
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Boehringer Ingelheim Vetmedica de C V SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, Boehringer Ingelheim Vetmedica de C V SA filed Critical Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Publication of BG94342A publication Critical patent/BG94342A/xx
Publication of BG60743B1 publication Critical patent/BG60743B1/bg
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/111—Aromatic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до енантиомерното отделяне на циматерол, /-/-циматерол, техните адиционни соли, до методи за получаване и до тяхната употребакато лекарствени средства или стимулатори.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до /-/-циматерол, енантомери от циматерол и техните лекарствени препарати или стимулатори.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
В /1/ е описан рацематът 1-/4'-амино-3'циано-фенил/-2-изопропиламино-етанол /наименование - циматерол/ и неговите фармацевтични свойства. Тези съединения показват освен аналгетично, утерусспазмалитично и антисептично действие върху напречната мускулатура, и по-специално р2-миметични и/или Р]-блокиращи действия, при което в зависимост от тяхното заместване на предна позиция се проявява едно или друго действие. Освен това съгласно /1/ е установено, че -/+/-съединенията показват по-специално селективно действие върху З^рецепторите и 1-/-/-съединенията - предпочитано въздействие върху Р2-рецепторите.
Освен това в /2/ е описано и стимулиращото действие на циматерола при животните.
Известно е, че един от двата енантиомера на един рацемат показват по-голяма резултатност, отколкото другите енантиомери.
Задачата на изобретението е известният от литературните източници рацемат да бъда разделен на неговите нови енантиомери.
При решаването на тази задача възникват затруднения, въпреки че още в /1/ са описани два метода за делене на рацемата на тези съединения, а именно а/ разделянето на смес от диастереометрични съединения, които се получават чрез взаимодействието на съответния рацемат с хирален алкилен остатък и последващо отделяне на хиралния алкилен радикал, например на / -/ментилкарбонилния радикал, или б/ фракционната кристализация на смес на нейните диастереометрични соли с оптично активна спомагателна киселина.
Рацематното разделяне а/ още от самото начало се затруднява от наличната в цима терола цианова група, тъй като при последващото необходимо хидролитично или хидрогенолитично отцепване/отделяне/ на хиралния алкилен радикал наличната цианова група наймалкото частично се променя хидролитично или хидрогенолитично.
Обичайното рацематно разделяне б/, при което съответната диастереометрична сол се разтваря чрез загряване в подходящ разтворител и впоследствие чрез охлаждане по-трудно разтворимата диастереометрична сол първо кристализира, като този процес, при необходимост, може да бъде повторен многократно до изолирането на чистата по-трудно разтворима диастереометрична сол, и впоследствие от така получената чиста диастереометрична сол може да се освободи желаната енантиомерна основа, води при циматерола изненадващо не до целта, както произтича от приведените референтни примери.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Рацематният циматерол, който вече може да съдържа един от желаните енантиомери в обогатена форма, може да се раздели чрез разтварянето на циматерол и най-малко на 2 еквивалента, за предпочитане на 2 до 4 еквивалента, на една оптично активна двубазисна спомагателна киселина като /-/-0,0'-дибензоил-Б-винена киселина, /+/-0,0'-дибензоил-О-винена киселина, /-/-0,0'-дитолил-Е-винена киселина при спазването на определените за всяка спомагателна киселина температурни граници, които за целта са над 20°С, за предпочитане между 25 и 30°С, в подходящ разтворител върху неговите две диастереометрични соли и последващото освобождаване на енантиомерната база. При това желаната диастереометрична сол с чистота от най-малко ее, равно на 90 %, след кратко време се утаява, например след 1 до 5 min, при което не трябва да се прекрачват характерните за всяка спомагателна киселина температурни граници. Двата компонента се разтварят, за предпочитане, едновременно, естествено разтворът на един от компонентите може да доведе към разтвора на другия компонент.
Преобладава рацематното разделяне с 2 до 7 еквивалента, за предпочитане с 1 до 3 еквивалента на /-/-0,0'-дибензоил-Е-винена киселина или /+/-0,0'-дибензоил-О-винена киселина като спомагателна киселина при температура над 25°С, за предпочитане температурните граници се движат от 25 до 30°С. Така например се получават при едновременно разтваряне на 1 mol циматерол и 1 mol /-/-0.0'дибензоил-Б-винена киселина или /+/-0,0'-дибензоил-О-винена киселина в метанол винаги чист /+/-1-/4'-амина-3’-циано-фенил/-2-изопропиламино-етанол-/-/-0,0'-дибензоил-Б-хидрогентартарат или /-/-1-/4'-амино-3'-цианофенил/-2-изопропиламино-етанол-/+/-0,0’-дибензоил-О-хидрогентартарат, при което след кратко време, например след 1 до 2 min, съответният чист диастереометричен хидрогентартарат започва да кристализира. Тази сол се утаява още след първата стъпка в изключително висока чистота от най-малко ее, равно на 94 %. Ако е необходимо още по-голяма чистота, то чрез разтварянето на съдържащия се в еднократната утайка диастереометричен хидрогентартарат и подновената кристализация при температура над 25°С методът на разделянето може да се повтори още веднъж или многократно в зависимост от необходимостта.
От така получената диастереометрична сол впоследствие чрез основа, за предпочитане чрез разреден амоняк, се освобождава желаната чиста енантиомерна база и се изолира по обичайните методи.
Получените енантиомерни основи могат, по желание, впоследствие да се превърнат в техните кисели адитивни соли, по-специално за фармацевтични цели в техните физиологически поносими соли с неорганични или органични киселини. Под киселини тук се имат предвид например солната, бромоводородната, сярната, фосфорната, янтарната, млечната, лимонената, винената или малеиновата киселина.
За отбелязване е при метода съгласно изобретението, че при случайно прекрачване на температурните граници, така полученият рацемичен циматерол-0,0’-дибензоил-Б- или циматерол-0,0'-дибензоил-О-хидрогентартарат може отново да се превърне в желания чист диастереомерен хидрогентартарат след подновено утаяване чрез разбъркване и загряване над 25°С.
Изобретението се отнася и до горепосочените диастереомерни соли, /-/-циматерол, съответно /-/-циматерол, който притежава оп тична чистота най-малко ее, равно на 90 %, за предпочитане равно на 94 % до 100 %, техните кисели адитивни соли, по-специално техните физиологично поносими кисели адитивни соли с неорганични или органични киселини, и тяхната употреба като лекарствени средства и стимулатори при животните.
От описаните по-долу опити следва, че L-енантиомерите на циматерола, т.е. на /-/циматерола-енантиомерът, който отклонява трептящата повърхност на линеарно поляризираната светлина на натриевата-О-линия в лява посока, е единственият носител на биологичните въздействия на циматерола:
1. Двата енантиомера от циматерол са сравнително изследвани - за β-миметичното им действие върху гладката мускулатура на бронхите, скелетната мускулатура и мастните клетки. От тук бе сравнена тяхната токсичност. Изследването на β-миметичното действие върху гладката мускулатура се извършва като бронхолитично действие при поредност опитите по KONZETT and ROSSLER /Arch.Exp. Path. Pharmacol. 195, 71-74 (1940)/ спрямо предизвиканите от ацетилхолин бронхоспазми при морското свинче след прилагане. След преустановяване на бронхоспазмите при прилагането на различни дози от изследваната субстанция според линеарния регресионен анализ за ED50 се счита дозата, при която се получава 50 %-но задържане на бронхоспазъма.
В следващата таблица са показани получените резултати:
Субстанция ed50 Ug/kg
/-/-циматерол 0,27 /0,18 - 0,38/
/+/-циматерол 31,30 /5,50 - 48,30/
L-енантиомерът е по-действен спрямо βрецепторите на бронхите с около 100 в сравнение със съответния D-енантиомер.
Изследването на β-миметичното действие на скелетната мускулатура се извършва с помощта на метода на BOWMAN a. NOT / Phar-macol.Rev. 21, 27 (1969)/. Изследва се напрежението на непълно тетанично контрахиращия M.soleus на наркотизирани котки след апликиране.
Получените резултати са показани в следващата таблица:
Субстанция Доза gg/kg η Спадане на напрежението в %
X SD
Циматерол 0,5 5 38,3 10,8
/-/-циматерол 0,5 5 42,1 6,0
/+/-циматерол 50,0 5 33,7 8,0
L-енантиомерът на циматерола, приложен на β-рецепторите на скелетната мускулатура е 100 пъти по ефикасен от съответния Dенантиомер.
Изследването на β-миметичното действие върху мастните клетки се извършва като липолитично въздействие върху будни зайчета. От постигнатите след прилагането на различни дози от изследваната субстанция изменения на свободните мастни киселини в кръвта на зайчетата /определени по метода на DUNCOMBE:Biochem.J. 88, 7 (1963)/след линеарния регресионен анализ за ED150 се счита онази доза, която води до 50 % повишаване на свободните мастни киселини в кръвта.
Приведените стойности са посочени в следващата таблица:
Субстанция ed150 jUg/kg
/-/-циматерол /+/-циматерол 0,098 9,770 /0,078 - 0,118/ /7,440 - 12,700/
Необходимите дози от D-циматерол за постигането на 50 %-но повишаване на мастните киселини в кръвта на зайчетата са с около 100 пъти по-високи от съответните дози от L-енантиомера. Острата токсичност се определя при мишки от двата пола с тегло между 20 и 25 g след прилагане. От процентния обем на животните, които умират след около 14 дни след даването на субстанцията, се пресмята LDJ0 съгласно пробит-анализ.
Получените резултати са показани в следната таблица:
Субстанция ld50 jug/kg
/-/-циматерол 74,8 /70,6 - 79,2/
/+/-циматерол 86,3 /80,6 - 92,3/
2. Стимулиращото действие на /-/-циматерола се извършва чрез изследването на групи от по 10 осеммесечни агнета /порода суфолк и галуей/, които се захранват в продължение на 6 седмици с фураж /сух състав за kg : 145 g сурови протеини, 70 g сурови влакна, 17 g масло, 50 g сурова пепел/, към който е примесена по 2 mg/kg от изследваната субстанция. Освен това по време на изследвания период на агнетата се осигурява наймалко 10 % фуражен остатък. Както вече бе отбелязано, от предходните биологични данни произтича, че /-/-циматерол е единственият носител на желаните въздействия. Тъй като D-енантиомерът е обременен със същата токсичност, както и L-енантиомерът, то чрез употребата на L-циматерол на мястото на рацемата съотношението полза/риск се подобрява с около два фактора. От тук и изводът, че /-/-циматеролът е подходящ за лечение на мастната болест, обструктивните белодробни изменения, алергични астматични бронхити, еластични бронхитиди, възпаления и други болестни процеси.
При по-възрастните единичните дози са в границите от 0,01 до 50 g, за предпочитане между 0,01 до 10 g, по 2 до 4 пъти дневно. В дадения случай /-/-циматеролът или неговите физиологично поносими соли лесно се сработват в комбинация с други активни субстанции в обичайните галенични заготовъчни форми като прах, таблетки, дражета, капсули, супозитории или суспензии.
Освен това /-/-циматеролът и киселите му адитивни соли, може да се използват за лечение на склонни към мастни натрупвания животни като кучета, а така също и за намаляване на нежеланите мастни натрупвания за подобряване качеството на месото при свинете, телетата, овцете и птиците. Посочените съединения се прилагат на животните като добавка към фуража или чрез инжектиране или чрез имплантанти. Дневната доза е между 0,01 и 100 g/kg, за предпочитане между 0,01 и 10 g/ kg. Освен това /-/-циматеролът и неговите кисели адитивни соли могат да се използват за стимулиране и ускоряване растежа на животните, на млечната и вълнената им продуктивност, както и за подобряване качеството на месото им. Активните вещества могат да се прилагат при полезните животни, животните за разплод и декоративните животни. Към полезните животни и животните за разплод се числят млекопитаещите, например рогат добитък, свине, коне, овце, кози, зайци, рогат дивеч, мъхнати животни като норки, чинчила, птици като кокошки, гъски, патици, пуйки, риби като шарани, пъстърви, сьомги, змиорки, щуки, земноводни, например змии и крокодили.
Към декоративните животни спадат млекопитаещи животни като кучета и котки, птици като папагали, канарчета, риби като декоративни и аквариумни рибки.
Активните вещества могат да бъдат прилагани независимо от пола, във всички фази от растежа на животните. За предпочитане е да се прилагат по време на интензивните и дееспособни фази на растежа, които продължават в зависимост от вида на животното от 1 месец до 10 години.
Количеството активно вещество, с което животното трябва да бъде захранено за постигане на желания ефект, може да варира в много широки граници поради благоприятните свойства на активното вещество. За предпочитане е около 0,01 до 50 mg/kg и по-специално от 0,01 до 25 mg/kg на килограм телесно тегло на ден. Количеството активно вещество и продължителността на захранването зависят от вида на животното, възрастта, пола, здравословното състояние, от поддържането и храненето му и се определят лесно от всеки специалист.
Активните вещества се прилагат по обичайните методи в зависимост от вида на животното, поведението му и здравословното му състояние. Те могат да се дават еднократно или по време на целия процес на растежа или на част от него, временно или постоянно. При постоянно приложение дневната доза се дава еднократно или многократно, в строго определени или неопределени промеждутъци. Даването на активните вещества се извършва орално или парентерално в подходящи за това форми или свободно. Оралните форми са във вид на прах, таблетки, гранулата, дражета, хранителни средства, разтворими във водата форми. Подходящи за орално приложение препарати съдържат активно вещество в концентрации от 0,01 ppb 100 %, за предпочитане от 0,01 ppb - 10 %.
Подходящите за парантерално приложение препарати са инжекции под формата на разтвори, емулсии и суспензии, както и имплантати. Активните вещества могат да се намират в преработените за употреба препарата сами или в смеси с други активни вещества, минерални соли, микроелементи, витамини, белтъчини, багрила, мазнини или вкусови вещества.
Концентрацията на активните вещества в готовата храна е около 0,01 ppb - 50 ppm, за предпочитане 0,1 ppb - 10 ppm.
Активните вещества могат да се добавят към храната сами или под формата на премикси или хранителни концентрати. Така хранителните средства съгласно изобретението освен активното вещество и в дадения случай обичайната витаминно-минерална смес съдържат и, например за свинете за угояване, ечемик, вторично пшенично брашно, фий, екстрахиран шрот от рапица и хранителна мазнина, за бройлерите - царевица, соево брашно, соево масло, месно брашно, за рогатия добитък - захарно цвекло, царевица, малцови зародиши, соево брашно, пшеница и меласа, за овцете ечемик, соево брашно, царевица и меласа. Към тази храна може да бъде примесено едно от споменатите по-горе съединения с формула I като активно вещество в концентрация от 0,01 ppb до 0,50 %, за предпочитане от 0,1 ppb до 0,05 %, като примесването се извършва под формата на предварителна смес на активното вещество. Тази предварителна смес съдържа например от 5 до 10000 mg, за предпочитане 50 до 1000 mg в 1000 g царевично нишесте.
Получените енантиомерни бази могат, по желание, впоследствие да бъдат превърнати в техните присъединителни с киселини соли, по-специално за фармацевтични цели в техните физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини. Под киселини тук се имат предвид например солната, бромоводородната, сярната, фосфорната, янтарната, млечната, лимонената, винената или малеиновата киселина.
При метода съгласно изобретението при случайно превишаване на температурните граници така полученият рацемичен циматерол0,0'-дибензоил-Ь- или циматерол-0,0'-дибензоил-Р-хидрогентартарат може отново да бъде превърнат в желания чист диастереомерен хидрогентартарат след повторно утаяване чрез разбъркване и загряване над 25°С.
Съгласно изобретението се получават също така горепосочените диастереомерни соли, /-/-циматерол, съответно /-/-циматерол, който притежава оптична чистота най-малко ее 90 %, за предпочитане 94 % до 100 %, техните присъединителни с киселини соли, по-специално техните физиологично поносими присъединителни с неорганични или органични киселини соли, които се използват като лекарствени средства и стимулатори при животните.
От следващите опити следва, че L-енантиомерите на циматерола, т.е. на /-/-циматерола, които отклоняват линеарнополяризираната светлина на натриевата-О-линия в лява посока са единствените носители на биологичните въздействия:
1. Двата енантиомера от циматерол са изследвани сравнително за β-миметичната им активност върху гладката мускулатура на бронхите, скелетната мускулатура и мастните клетки. Освен това се сравнява тяхната токсичност.
β-миметичната активност върху гладката мускулатура се изследва като бронхолитично действие при поредност опитите по KONZETT and ROSSLER /Arch.Exp.Path.Pharmacol. 195, 71-74 /1940/ спрямо предизвиканите от ацетилхолин бронхоспазми при морски свинчета според заявката.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Референтен пример /-/-1-/4'-амино-3'-циано-фенил/-2-изопропиламино-етанол а/ /-/-1 -/4'-амино-3'-циано-фенил/-2изопропиламино-етанол-/+/-0,0'-дибензоил-Охидрогентартарат
50,0 g /0,23 mol/ циматерол и 82,4 g /0,23 mol/ /+/-0,0'-дибензоил-винена киселина се разтварят в 500 ml метанол при стайна температура. След кратко време кристализира хидрогентартарата на циматерола. Кристализиралата суспензия се разбърква в продължение на 2 h при температура 19 - 20°С, изцежда се на нуч-филтър и филтърният остатък се промива със студен метанол и се изсушава при 50°С до постоянно тегло.
Добив: 90 g /68,0 % от теоретичния добив спрямо употребения рацемат/,
т.т. на освободената база: 162,8°С, ее равно на 8.
б/ 88 g от получения съгласно а/ хидрогентартарат се варят в 500 ml метанол при обратен поток до пълно разтваряне и бистрият разтвор се охлажда отново до около 15°С температура на колбата. Утаеният кристализат се бърка още около 2 - 3 h при температура 15 18°С, отцежда се на нуч-филтър, измива се със студен метанол и се изсушава.
Добив: 62 g /70,5 % от употребеното количество/,
т.т. на освободената база: 160,9°С, ее равно на 24.
в/ 60 g от получения съгласно б/ хидрогентартарат се разтварят в 350 ml метанол аналогично на а/, при температура на кипене, кристализатът се бърка при 10 - 15°С около 12 h, изцежда се на нуч-филтър, измива се със студен метанол и се изсушава.
Добив: 34 g /56,7 % от употребеното количество/,
т.т. на освободената база: 151,6°С, ее равно на 45.
След прекристализацията общият добив възлиза само на 27,2 % от теоретичния, отнесено към употребения рацемат, при което се постига енантиомерен остатък /ее/ от 45. Поради големите загуби се разчита на продължаване на кристализацията.
Пример 1. /-/-1-/4'-амино-3'-циано-фенил/-2-изопропиламино-етанол.
а/ /-/-1 -/4'-амино-3'-циано-фенил/-2изопропиламино-етанол-/+/-0,0'-дибензоилD-хидрогентартарат g /0,23 mol/ 1-/4'-амино-3'-цианофенил/-2-изопропиламино-етанол и 82,4 g /0,23 mol/ /+/-0,0'-дибензоил-П-винена киселина се разтварят в 500 ml метанол в еднолитрова триъгълна колба при разбъркване и температура от 25 до 28°С. След 1, 2 min от бистрия разтвор кристализира лявовъртящият се диастереомерен хидрогентартарат. След около 2 h бъркане при температура 25 до 28°С кристализатът се изцежда на нуч-филтър, измива се с малко метанол и се изсушава в сушилня с циркулация на въздуха.
Добив: 44 g /66,5 % от теоретичния/, т.т.: 140 - 141°С.
б/ 42 g от получения съгласно пример 1а/ хидрогентартарат се разтварят в 550 ml метанол в триъгълна колба при бъркане и температура на кипене и горещият разтвор се филтрира до избистряне в двулитрова филтърна преса през Зайц-ЕК-филтьр. Филтратът се сгъстява при слаб вакуум до 100 - 150 ml разтвор и получената кристална суспензия се бърка допълнително около 1 h при температура 25 - 28°С. Кристализатът се изцежда през нуч-филтър, измива се с малко метанол и се изсушава в сушилня с циркулация на въздуха при 50°С.
Добив: 35,7 g /85 % отнесено към употребения хидрогентартарат/,
т.т.: 140 -141°С.
в/ 1-1-1 -/4'-амино-3'-циано-фенил/-2изопропиламино-етанол
36,0 g от получения съгласно пример 16/ хидрогентартарат се внасят постепенно в 50 ml концентриран амоняк и 150 ml вода при стайна температура. След бъркане в продължение на 1 h кристалната суспензия се филтрира, измива се с добре дейонизирана вода и при стайна температура се изсушава в сушилня с въздушна циркулация до постоянно тегло.
Добив: 11,7 g /85,6 % от теоретичния добив/,
т.т.: 146,5°С, а, равна на - 4,37°, [a]20 D, равна на - 31°, ее, равно на 99,4.
Пример 2. /+/-1-/4'-амино-3'-циано-фенил/-2-изопропиламино-етанол.
а/ /+/-1 -/4'-амино-3'-циано-фенил/-2изопропиламино-етанол-/-/-0,0'-дибензоил-Ьхидрогентартарат
Получава се от 1 -/4'-амино-3'-циано-фенил/-2-изопропиламино-етанол и /-/-0,0'-дибензоил-Е-винена киселина аналогично на пример 1а.
Добив: 69,8 % от теорията,
т.т.: 140 - 141°С.
б/ по-нататъшното пречистване се извършва аналогично на пример 16.
Добив: 83 % отнесено към употребения хидрогентартарат,
т.т.: 140 -141°С.
в/ /+/-1 -/4'-амино-3'-циано-фенил/изопропиламино-етанол
Получава се аналогично на пример 1в.
Добив: 81 % от теоретичния,
т.т.: 146,5°С, , равна на +4,38°С, , равна на +31,5°С, ее, равно на 98,2.
Пример 3. /+/-1-/4'-амино-3'-циано-фенил / -2-изопропиламино-етанол.
Полученият от утайката съгласно пример 1а матерен разтвор се изпарява във вакуум до изсушаване и така полученият остатък се поема от 50 ml концентриран амоняк и 150 ml вода и се бърка в продължение на 2 h при температура от около 5 до 10°С. След отцеждане през нуч-филтър, филтърният остатък се измива добре с вода и се изсушава в сушилня с циркулация на въздуха при стайна температура.
Добив: 26,5 g /53 % отнесено към употребения рацемат/
Така полученият суров /+/-1-/4'-амино-3'-циано-фенил/-2-изопропиламино-етанол се пречиства аналогично на пример 2 с 1-10,0'-дибензоил-Е-винена киселина:
а/ добив: 39,7 g /56,8 % отнесено към употребената рацематна-енантиомерна смес/, т.т.: 140-141°С.
б/ добив: 87 % отнесено към употребения хидрогентартарат,
т.т.: 140 - 141°С.
в/ добив: 78,5 % от теорията,
т.т. 146,5°С, а, равна на +4,37°С, [а]20^, равна на +31 °C, ее, равно на 98.
Пример 4. /-/-1-/4'-амино-3'-циано-фенил/-2-изопропиламино-етанол.
g /-/-1-/4'-амино-3'-цианофенил/-2изопропиламино-етанол-/+/-0,0'-дибензоил-Ехидрогентартарат/, получен съгласно референтен пример а/, /т.т. на освободената база: 162,8°С; ее равно на 8/ се утаяват с 500 ml метанол и се бъркат в продължение на 1 h при около 28°С температура на колбата. Впоследствие се отцежда през нуч-филтър, измива се с малко метанол и се изсушава при 50°С до постоянно тегло.
Добив: 28,0 g /56 % отнесено към рацемат-енантиомерната смес/.
Така полученият хидрогентартарат се освобождава чрез разреден амоняк, аналогично на пример 1в.
Добив: 9,14 g /86 % от теоретичния/,
т.т.: 145°С, а, равна на -4,37°С, [a]20 D, равна на -31®, ее, равно на 98.
Пример 5. Таблетки cpg /-/-циматерол.
Съставът на 1 таблетка съдържа в mg: активна субстанция 0,002, лактоза 82,498, картофено нишесте 33,000, поливинилпиролидон 4,000, магнезиев стеарат 0,050. Общо: 120,000.
МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ
Активната субстанция и поливинилпиролидонът се разтварят в етанол. Сместа от лактоза и картофено нишесте се овлажнява едновременно с активно вещество/гранулиран разтвор. Влажното отсяване се извършва с 1,5 mm широчина на отворите на ситото. Впоследствие се изсушава при 50°С и се предприема сухо отсяване при широчина на отворите на ситото 1,0 mm. Така полученият гранулат се смесва с магнезиев стеарат и се пресува на таблетка.
Тегло на таблетката: 120 mg, печат: 7 mm, плосък.
Пример 6. Дражета с 1 pg /-/-циматерол.
Съставът на 1 таблетка съдържа в mg: активна субстанция 0,001, лактоза 82,499, картофено нишесте 33,000, поливинилпиролидон 4,000, магнезиев стеарат 0,500. Общо: 120,000.
МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ
Ядрата на дражетата се получават аналогично на таблетките, описани в пример 5.
Тегло на ядрото: 120 mg, печат: 7 mm, заоблен.
Ядрата се обвиват по известен метод с обвивка, състояща се основно от захар и талк. Готовите дражета се полират с пчелен восък.
Тегло на дражетата: 200,0 mg.
Пример 7. Желатинови капсули cpg /-/ -циматерол.
Съставът на 1 таблетка съдържа в mg: активна субстанция 0,001, лактоза 59,999, царевично нишесте 60,000. Общо: 120,000.
МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ
Активната субстанция се смесва интензивно с млечната захар и царевичното нишесте и се пълни в желатинови капсули с подходящ размер.
Пълнеж на капсулата: 120,0 mg.
Пример 8. Ампули с 2 pg /-/-циматерол на 2 ml.
Съставът на 1 ампула съдържа в mg: активна субстанция 0,002, лимонена киселина 2,500, натриев хидрогенфосфат 7,500, готварска сол 4,600, ампулна вода ad 2,000 ml.
МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ
Активната и буферната субстанция и готварската сол се разтварят в ампулната вода и след това се филтрират стерилно. Пълнят се в кафяви ампули до 2 ml под защитно обгазяване (N2). Стерилизират се 20 min при температура 120°С.
Пример 9. Супозитори с 2,5 pg /-/циматерол.
Съставът на 1 свещичка съдържа в mg: активна субстанция 0,025 и супозиторна маса /например Witepsol W 45/ 1,699,975. Общо: 1,700,000.
МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ
В стопената и след това охладена до 40°С маса на свещичката се разбърква фино-пулверизираната активна субстанция с помощта на потопяем хомогенизатор и масата се излива при температура 37°С в предварително леко охладени форми. Тегло на свещичката: 1,7 g.
Пример 10. Сироп с 2 pg /-/-циматерол на 5 ml.
Съставът на 100 ml сироп съдържа: активна субстанция 0,04 mg, бензоена киселина 0,10 g, винена киселина 1,00 g, захар 50,000 g, портокалов аромат 1,00 g, червена боя за хранителни продукти 0,05 g и дестилирана вода ad 100,00 ml.
МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ
Около 60 g дестилирана вода се загрява до температура 80°С и след това в нея последователно се разтварят бензоената и винената киселина, активната субстанция, багрилното вещество и захарта. След охлаждане до стайна температура се прибавя портокаловата есенция и се пълни до посочения обем. Сиропът се филтрира.
Пример 11. Аерозолен спрей с pg /-/циматерол за един ход.
Съставът включва в mg: активна субстанция 0,00025, соев лецитин 0,05000, смес от втечнен газ 11/12/114 /23:54:23/ 69,94975. Общо: 70,00000.
Пример 12. Аерозолен спрей с 1 pg /-/ -циматерол за един ход.
Съставът включва в mg: активна субстанция 0,00025, етанол с 99,9 %-на чистота 0,87500 и смес от втечнен газ 11/12/114 / 23:54:23/ 69,12475. Общо: 70,00000.
Пример 13. Инхалационен разтвор с 59 mg /-/-циматерол за 100 ml.
Съставът включва в mg: активна субстанция 0,59, натриев хлорид 900,00, бензалкониев хлорид 25,00 и дестилирана вода ad 100,00 ml.
МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ
Активната субстанция, готварската сол и бензалкониевият хлорид се разтварят в дестилираната вода и след това се филтрират стерилно.
Пример 14. Добавката в храната II на свине за угояване включва в g/kg: ечемик 379, вторично пшенично брашно 200, брашно от маниока 135, фий 100, рапичен екстракционен шрот 100, хранителна мазнина 65, богата на лизин минерална храна за свине 20 и активно вещество-предварителна смес 1.
Тези компоненти в посочените количества дават след внимателно и грижливо смесване 1 kg фураж.
g предварителна смес на активното вещество съдържа напр. 2 mg активно вещество и 0,998 g царевично нишесте.
Пример 15. Угоителен фураж II за бройлери включва в g/kg: царевица 634, соево брашно 260, месно брашно 40, фуражна мазнина 25, соево масло 17, бикалциев фосфат 12, калциев карбонат 6, смес от витамини и минерални вещества 5 и активно вещество предварителна смес 1.
Тези компоненти в посочените количества дават след грижливо смесване 1 kg фураж.
g предварителна смес на активното вещество съдържа например 1 mg активно вещество и 0,999 g царевично нишесте.
Пример 16. Засилваща храна да едър рогат добитък включва в g/kg: изрезки от захарно цвекло 600,0, царевичен глутен 100,0, малцови дрожди 50,0, соево брашно 35,0, пшеница 119,0, меласа 60,0, фуражен фосфат 12,0, калциев карбонат 2,5, сол 5,0, минерални вещества 10,0, предварителна смес от витамини 5,5 и предварителна смес - активно вещество 1,0.
От компонентите в посочените количества се получава след грижливо смесване 1 kg фураж.
g предварителна смес от активното вещество съдържа например 2 mg активно вещество и 0,998 g царевично нишесте.
Пример 17. Угоителен фураж за овце включва в g/kg: ечемик 690, соево брашно 100, царевица 159, меласа 30, смес от минерални вещества и витамини 20 и предварителна смес активно вещество 1.
От тези компоненти в посочените количества се получава след грижливо смесване 1 kg фураж.
g предварителна смес от активното вещество съдържа например 2 mg активно вещество и 0,998 g царевично нишесте.

Claims (18)

  1. Патентни претенции
    1. /-/-1-/4'-амино-3'-циано-фенил/-2изопропиламино-етанол и неговите киселинно-адитивни соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е оптически чисто.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че показва оптична чистота най-малко от ее, равно на 90 %.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че показва оптична чистота от най-малко ее, равно на 94 %.
  5. 5. Физиологично поносими киселинноадитивни соли на съединението съгласно наймалко една от претенциите от 1 до 4.
  6. 6. Лекарствено средство, съдържащо едно съединение съгласно най-малко една от претенциите от 1 до 4 или физиологично поносима киселинно-адитивна сол съгласно претенция 5 заедно с, в дадения случай, един или няколко инертни носители и/или разредители.
  7. 7. Употреба на съединение съгласно наймалко една от претенциите от 1 до 4 за получаване на лекарствено средство, което е подходящо за лечение на склонността към натрупване на мазнини, на обструктивни белодробни изменения, алергични астматични бронхити, еластични бронхити, възпаления или преждевременни родилни болки.
  8. 8. Метод за получаване на лекарствено средство съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че по нехимичен път се вгражда /сработва/ съединение съгласно най-малко една от претенциите от 1 до 5 в /с/ един или няколко инертни носители и/или разтворители.
  9. 9. Употреба на съединение съгласно наймалко една от претенциите от 1 до 5 като стимулиращо средство при животните.
  10. 10. Храна за животни и премикси за получаване на храна за животни, съдържаща съ единение съгласно най-малко една от претенциите от 1 до 5.
  11. 11. Стимулиращо средство за животни, съдържащо съединение съгласно най-малко една от претенциите от 1 до 5. 5
  12. 12. Метод за получаване на стимулиращи средства за животни, характеризиращ се с това, че съединение съгласно най-малко една от претенциите от 1 до 5 се смесва с пълнители, разредители и хранителни средства и в даде- 10 ния случай с други спомагателни вещества.
  13. 13. Метод за получаване на /-/-1-/4'амино-3'-циано-фенил/-изопропиламино-етанол и /+/-1-/4'-амино-3'-циано-фенил/-2-изопропиламино-етанол, характеризиращ се с това, 15 че 1-/4'-амино-3'-циано-фенил/-2-изопропиламино-етанол кристализира чрез разтваряне на 1-/4'-амино-3'-циано-фенил/-2-изопропиламино-етанол и най-малко 2 еквивалента на оптично активна двубазисна спомагателна кисе- 20 лина като /-/-0,0'-дибензоил-Ь-винената киселина, /+/-0,0'-дибензоил-О-винената киселина, /-/-0,0'-дитолил-Ь-винената киселина или /+/ -0,0'-дитолил-О-винената киселина в подходящ разтворител, при което не се надвишават ха- 25 рактерните за всяка от спомагателните киселини температурни граници, кристализиралата диастереомерна сол се отделя, впоследствие се освобождава енантиомерната база и в резултат, по желание, така получената енан- 30 тиомерна база се превръща в нейните физиологично поносими киселинно-адитивни соли.
  14. 14. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че като спомагателна киселина се използва /+/-0,0'-дибензоил-Ь-вине- 35 ната киселина при температура над 25°С.
  15. 15. Диастереомерни соли на 1-/4'-амино-3'-циано-фенил/-2-изопропиламино-етанол с оптично активна двуосновна спомагателна киселина като /-/-0,0'-дибензоил-Ь-винената киселина, /+/-0,0'-дибензоил-О-винената киселина, /-/-0,0'-дитолил-Ь-винената киселина или /+/-0,0'-дитолил-О-винената киселина.
  16. 16. /-/-1-/4'-амино-3'-циано-фенил/-2изопропиламино-етанол-/+/-0,0'-дибензоил-Охидрогентартарат.
  17. 17. Метод за получаване на диастереомерни соли съгласно претенции 15 или 16, характеризиращ се с това, че 1-/4'-амино-3'циано-фенил/ -2-изопропиламино-етанол кристализира чрез разтварянето на 1-/4'-амино3'-циано-фенил/-2-изопропиламино-етанол и най-малко 2 еквивалента на оптично активна двубазисна спомагателна киселина като 1-10,0'-дибензоил-Ь-винената киселина, /+/-0,0'дибензоил-О-винената киселина, /-/-0,0'-дитолил-Е-винената киселина или /+/-0,0'-дитолил-Б-винената киселина в подходящ разтворител, при което не бива да се прекрачват характерните за всяка от спомагателните киселини температурни граници и кристализиралата диастереомерна сол се отделя.
  18. 18. Метод съгласно претенции 13 или 17, характеризиращ се с това, че кристализацията се извършва при температура над 20°С, за предпочитане между 25 и 30°С.
BG94342A 1990-05-04 1991-05-03 Енантомери,/-/-циматерол и техните лекарствени препарати или стимулатори и метод за отделяне на енантомери от циматерол Expired - Lifetime BG60743B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4014252A DE4014252A1 (de) 1990-05-04 1990-05-04 Enantiomerentrennung von cimaterol, (-)-cimaterol und dessen verwendung als arzneimittel oder als leistungsfoerderer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG94342A BG94342A (en) 1994-06-30
BG60743B1 true BG60743B1 (bg) 1996-02-29

Family

ID=6405664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG94342A Expired - Lifetime BG60743B1 (bg) 1990-05-04 1991-05-03 Енантомери,/-/-циматерол и техните лекарствени препарати или стимулатори и метод за отделяне на енантомери от циматерол

Country Status (27)

Country Link
US (4) US5248695A (bg)
EP (2) EP0455155B1 (bg)
JP (1) JP2944777B2 (bg)
KR (1) KR0183024B1 (bg)
AR (1) AR247728A1 (bg)
AT (2) ATE124932T1 (bg)
AU (1) AU645313B2 (bg)
BG (1) BG60743B1 (bg)
CA (1) CA2041818C (bg)
CZ (1) CZ286389B6 (bg)
DE (3) DE4014252A1 (bg)
DK (2) DK0455155T3 (bg)
ES (2) ES2109412T3 (bg)
FI (1) FI109600B (bg)
GR (2) GR3017064T3 (bg)
HU (1) HU214335B (bg)
ID (1) ID966B (bg)
IE (2) IE80651B1 (bg)
IL (1) IL98030A (bg)
NO (1) NO174803B (bg)
NZ (1) NZ238032A (bg)
PT (1) PT97544B (bg)
RU (1) RU2002737C1 (bg)
SG (1) SG45439A1 (bg)
SK (1) SK279258B6 (bg)
TW (1) TW197415B (bg)
ZA (1) ZA913337B (bg)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4014252A1 (de) * 1990-05-04 1991-11-07 Boehringer Ingelheim Vetmed Enantiomerentrennung von cimaterol, (-)-cimaterol und dessen verwendung als arzneimittel oder als leistungsfoerderer
GB9107196D0 (en) * 1991-04-05 1991-05-22 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
GB2289842B (en) * 1991-04-05 1996-01-31 Sepracor Inc Improved use of ß2 bronchodilator drugs
CA2247953A1 (en) * 1996-01-29 1997-07-31 E. Charles Pesterfield Jr. Method of treating undesired uterine contractions using optically pure r- or rr-isomers of adrenergic beta-2 agonists
EP0979081A4 (en) 1997-04-30 2003-05-02 Bridge Pharma Inc COMPOSITION AND METHODS USING EUTOMER
EP1787529A3 (en) * 1997-04-30 2009-11-18 Courage Corporation Pty Ltd. Composition and methods using an eutomer
ZA994264B (en) 1998-07-01 2000-01-25 Warner Lambert Co Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors.
US7232837B2 (en) 1999-06-29 2007-06-19 Mcneil-Ppc, Inc. Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors
HUP0300832A2 (hu) * 2000-04-27 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Új, lassú hatású bétamimetikumok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US20030162459A1 (en) * 2002-02-27 2003-08-28 Osbon Robert Lindsay Method for producing a nonwoven fabric with enhanced characteristics
WO2004103057A2 (en) * 2003-05-15 2004-12-02 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for inducing adipose tissue cell death
BRPI0410805A (pt) * 2003-09-09 2006-06-27 Fumapharm Ag uso de derivados do ácido fumárico para tratamento da insuficiência cardìaca e asma
SG124283A1 (en) * 2004-03-24 2006-08-30 Trusted Hub Ltd Document signature method & system
AR054249A1 (es) * 2005-04-13 2007-06-13 Astion Dev As Tratamiento de enfermedades del tejido conectivo de la piel
US20090181369A1 (en) * 2005-05-27 2009-07-16 George Q Daley Methods for the Treatment of Disease
WO2006138243A2 (en) * 2005-06-13 2006-12-28 University Of Vermont And State Agricultural College Inhibition of creatine uptake to promote weight loss
PE20151158A1 (es) 2012-12-03 2015-08-14 Pfizer Moduladores selectivos del receptor de androgenos novedosos

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL136601C (bg) * 1967-06-15
US4119710A (en) * 1972-12-18 1978-10-10 Boehringer Ingelheim Gmbh Bronchospasmolytic 1-(p-amino-phenyl)-2-amino-ethanols-(1) and salts
US4407819A (en) * 1980-08-25 1983-10-04 American Cyanamid Company Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for the depression of fat deposition in warm blooded animals
US4814350A (en) * 1986-09-10 1989-03-21 American Cyanamid Company Method of treating diabetes with 5-[1-hydroxy-2-(isopropylamino)ethyl]anthranilonitrile
US4792546A (en) * 1986-12-05 1988-12-20 American Cyanamid Company Method for increasing weight gains and reducing deposition of fat in animals
DE4014252A1 (de) * 1990-05-04 1991-11-07 Boehringer Ingelheim Vetmed Enantiomerentrennung von cimaterol, (-)-cimaterol und dessen verwendung als arzneimittel oder als leistungsfoerderer

Also Published As

Publication number Publication date
NZ238032A (en) 1996-02-27
CA2041818C (en) 2003-02-11
FI912151A (fi) 1991-11-05
EP0589488B1 (de) 1997-09-17
CA2041818A1 (en) 1991-11-05
DE59105957D1 (de) 1995-08-17
HU911502D0 (en) 1991-11-28
GR3017064T3 (en) 1995-11-30
PT97544B (pt) 1998-08-31
US5292753A (en) 1994-03-08
CS129291A3 (en) 1991-11-12
US5395957A (en) 1995-03-07
EP0589488A1 (de) 1994-03-30
GR3025547T3 (en) 1998-03-31
ATE158277T1 (de) 1997-10-15
FI109600B (fi) 2002-09-13
US5648386A (en) 1997-07-15
DE4014252A1 (de) 1991-11-07
IE911507A1 (en) 1991-11-06
NO174803C (bg) 1994-07-13
CZ286389B6 (cs) 2000-03-15
DK0455155T3 (da) 1995-11-13
DK0589488T3 (da) 1998-05-04
IE69017B1 (en) 1996-07-24
US5248695A (en) 1993-09-28
JP2944777B2 (ja) 1999-09-06
ATE124932T1 (de) 1995-07-15
SG45439A1 (en) 1998-01-16
AU7611191A (en) 1991-11-07
ES2109412T3 (es) 1998-01-16
IE80651B1 (en) 1998-11-04
FI912151A0 (fi) 1991-05-03
HU214335B (hu) 1998-03-02
EP0455155B1 (de) 1995-07-12
JPH04225944A (ja) 1992-08-14
ZA913337B (en) 1993-01-27
DE59108853D1 (de) 1997-10-23
NO174803B (no) 1994-04-05
TW197415B (bg) 1993-01-01
SK279258B6 (sk) 1998-08-05
RU2002737C1 (ru) 1993-11-15
ES2075255T3 (es) 1995-10-01
IL98030A (en) 1995-12-31
KR0183024B1 (ko) 1999-05-15
AU645313B2 (en) 1994-01-13
ID966B (id) 1996-09-30
NO911746L (no) 1991-11-05
IL98030A0 (en) 1992-06-21
HUT60999A (en) 1992-11-30
BG94342A (en) 1994-06-30
PT97544A (pt) 1992-01-31
KR910019966A (ko) 1991-12-19
NO911746D0 (no) 1991-05-03
AR247728A1 (es) 1995-03-31
EP0455155A1 (de) 1991-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60743B1 (bg) Енантомери,/-/-циматерол и техните лекарствени препарати или стимулатори и метод за отделяне на енантомери от циматерол
EP0026298B1 (en) Method for promoting growth and reducing fat in animals using phenylethanolamine derivatives
BG60752B2 (bg) Метод за повишаване растежа на животни с фенеталови амини
US3818101A (en) Methods for improving the feed intake of meat producing animals
DE2432799C2 (de) 7-substituierte 5-Methyl-isoflavone, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Metabolica
EP0103830A2 (de) Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
US4407809A (en) N-phenoxy(or thio)hydrocarbon 3,4,5-trihydroxypiperidine derivatives, their use in medicine and in animal nutrition
EP0035393A1 (en) Poultry feeds containing and methods of using anovulatory compounds, and novel anovulatory imidazolines
US5393774A (en) Phenylethanolamines, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them
US5026702A (en) Morpholines and morpholine-N-oxides and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5621011A (en) [α-tert.butyl aminomethyl)-3,4-dichlorobenzyl] thioacetamide, a procedure for its preparation and its uses
KR20210141956A (ko) 동물사료 첨가제를 제조하기 위한 γ-4차 암모늄 부티레이트계 화합물의 용도
DE3636605A1 (de) Verfahren zur trennung der enantiomeren von 1-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-(tert.-butyl) -hydroxy-amino-ethanol sowie deren verwendung als leistungsfoerderer bei tieren
PT89147B (pt) Processo para a preparacao de novas feniletanolaminas e de composicoes farmaceuticas e de estimulantes de potencia ou de nutrientes para animais que as contem
CS236477B2 (cs) Prostředek vhodný pro povzbuzení rychlosti růstu a pro snížení ukládání tuku u teplokrevných zvířat