BG106606A - Фармацевтични състави на база противотурбекулознилекарства и метод за тяхното получаване - Google Patents
Фармацевтични състави на база противотурбекулознилекарства и метод за тяхното получаване Download PDFInfo
- Publication number
- BG106606A BG106606A BG106606A BG10660602A BG106606A BG 106606 A BG106606 A BG 106606A BG 106606 A BG106606 A BG 106606A BG 10660602 A BG10660602 A BG 10660602A BG 106606 A BG106606 A BG 106606A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- rifampicin
- isoniazid
- tablets
- drugs
- sustained release
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 title abstract description 6
- 229940124976 antitubercular drug Drugs 0.000 title abstract 2
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims abstract description 176
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims abstract description 176
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims abstract description 124
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 123
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 45
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 150
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 35
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 35
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 35
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 34
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 26
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 23
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 23
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 22
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 claims description 21
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 18
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 14
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 13
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 13
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 8
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 8
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229940049413 rifampicin and isoniazid Drugs 0.000 claims description 7
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 7
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N piperine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N 0.000 claims description 6
- WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N piperine Natural products O=C(C=CC=Cc1ccc2OCOc2c1)C3CCCCN3 WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 5
- 229940075559 piperine Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019100 piperine Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 claims 2
- 208000006056 Oral Tuberculosis Diseases 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 claims 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 179
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 155
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 101
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 91
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 51
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 50
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 50
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 50
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 50
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 39
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 39
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 39
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 39
- AUAHHJJRFHRVPV-BZDVOYDHSA-N ethambutol dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CC[C@@H](CO)[NH2+]CC[NH2+][C@@H](CC)CO AUAHHJJRFHRVPV-BZDVOYDHSA-N 0.000 description 38
- 229960001618 ethambutol hydrochloride Drugs 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 30
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 27
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 25
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 25
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 24
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 24
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 24
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 23
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 23
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 23
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 22
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 18
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 18
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 17
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 16
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 15
- 229940080507 isoniazid 150 mg Drugs 0.000 description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 13
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 12
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 12
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 11
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 10
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 10
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 10
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 10
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 10
- 229940006864 ethambutol hydrochloride 400 mg Drugs 0.000 description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 10
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 10
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 10
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 9
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 9
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 9
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 9
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 8
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 6
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 5
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 5
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 5
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 5
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 5
- -1 polyol esters Chemical class 0.000 description 5
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 5
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 3-formylrifamycin sv Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C(C=O)=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 4
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 4
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 4
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 4
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 4
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 4
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 4
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 4
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 4
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 4
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000015227 regulation of liquid surface tension Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007391 self-medication Methods 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVVJCLFLKMGEIY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dioctadecoxypropyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC HVVJCLFLKMGEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKGQJOFAVYEVFG-KXQOOQHDSA-N 2-fluoro-4-[[(1R)-6-[2-[4-[1-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-3-yl]triazol-1-yl]ethoxy]-1-methyl-1-[2-oxo-2-(1,3-thiazol-2-ylamino)ethyl]-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-7-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound COc1ccc(cc1)-n1nc(cc(C)c1=O)-c1cn(CCOc2cc3CCN[C@](C)(CC(=O)Nc4nccs4)c3cc2Oc2ccc(C(O)=O)c(F)c2)nn1 CKGQJOFAVYEVFG-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCXAOSGYGBGXOW-UHFFFAOYSA-M C([O-])(O)=O.[Na+].C(CO)(=O)O Chemical compound C([O-])(O)=O.[Na+].C(CO)(=O)O XCXAOSGYGBGXOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMRUGTJUWJIGEC-UHFFFAOYSA-N ClCCl.C(CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC)(=O)OCC Chemical compound ClCCl.C(CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC)(=O)OCC FMRUGTJUWJIGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O Chemical compound [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- RVINNYIVIAMDDA-UHFFFAOYSA-N dibutyl benzene-1,2-dicarboxylate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC RVINNYIVIAMDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940080485 isoniazid 100 mg Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical class COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- SDRZXZKXVBHREH-UHFFFAOYSA-M potassium;dihydrogen phosphate;phosphoric acid Chemical compound [K+].OP(O)(O)=O.OP(O)([O-])=O SDRZXZKXVBHREH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940096803 sodium bicarbonate 360 mg Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940006186 sodium polystyrene sulfonate Drugs 0.000 description 1
- DFIWJEVKLWMZBI-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;phosphoric acid Chemical compound [Na+].OP(O)(O)=O.OP(O)([O-])=O DFIWJEVKLWMZBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав на база противотуберкулозни лекарства за орално приложение, съдържащ рифампицин и/или изониазид, катобионаличността на рифампицин и/или други лекарства се повишава чрез предотвратяване на неговото разграждане, причинено от наличие на изониазид. Рифампицин и/или изониазид могат да присъстват във форми със задържано и/или продължително освобождаване,така че минимално количество лекарство се разтваряпри стойност на рН от 1 до 4. За предпочитане задържаното освобождаване на рифампицин и/или изониазид се постига при третиране на лекарствата с полимери, чувствителни на рН.
Description
Област на техниката
Туберкулозата е голям проблем, главно в развиващите се страни, но напоследък, в развитите страни също расте опасността от микобактериални инфекции при заразени със СПИН индивиди. Провеждането на лечението на туберкулоза се усложнява още повече, което се дължи на опасност от резистентност към лекарствата. Резистентността към лекарствата при туберкулоза се дължи на неподходящо предписание или приемане на медикаменти, които водят до самолечение. За да се понижи възможността към самолечение, Световната здравна организация (WHO) и Международният съюз за борба с туберкулозата и заболяванията на белия дроб (IUATLD) препоръчват противотуберкулозните лекарства да се приемат в комбинация (Fixed Dose Combination tablets for the tteatment of tuberculosis (Таблетки c фиксирана доза на комбинацията за лечение на туберкулоза), Доклад от съвещание, състояло се в Женева на 27 април 1999, World Health Organization Communicable Diseases Cluster, 1998). Редица комбинации от лекарства съдържат Рифампицин, Изониазид, Пиразинамид и Етамбутол. Тези таблетки с фиксирана доза на комбинацията (FDC) осигуряват прост начин за приемане на коректен брой лекарства при коректна доза, като всички необходими лекарства се смесват в единична таблетка. При промяня на броя
на хапчетата в зависимост от телесното тегло на пациента, се постига пълно лечение без да е необходимо изчисляване на дозата Такива таблетки с фиксирана доза на комбинацията (FDC), обаче, не са лишени от недостатъци. Главният им недостатък е страничен ефект върху бионаличността на Рифампицин в присъствие на други лекарства. Редица учени работят върху различни аспекти на този проблем, свързан с таблетките с фиксирана доза на комбинацията, и в литературата са посочени някои препоръки. Световната здравна организация предлага, когато Рифампицин се комбинира с друго лекарство в същия състав, бионаличността намалява, ако методът на получаване не се контролира стриктно. На тази основа, Световната здравна организация и Международният съюз за борба с туберкулозата и заболяванията на белия дроб през 1994 г. правят изявление, като съветват, че при лечение на туберкулоза, трябва да се използват само таблетки с фиксирана доза на комбинацията с високо качество и доказана бионаличност наРифампицин (Anonymous; 1994; Tuber. Lung. Dis.; 75:180-181).
Съществуват няколко препоръки на Международният съюз за борба с туберкулозата и заболяванията на белия дроб за осигуряване на качество на таблетките с фиксирана доза на комбинацията. Те включват опростен протокол за оценка на бионаличността на Рифампицин и за неговото приложение в Южна Африка и Индия (Ellard, G.A; 1999; Int J. Tuberc. Lung. Dis.; Nov. 3; Ц: Suppl. 3: S284-5; Mclleron, H. et al.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung.
• · · · • е · · • · · • · · • · · ·>· ··· ·· · ·* · ·· ·
Dis.; Nov. 3; 11: Suppl. 3: S329-35; Panchagnula, FL et al.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung. Dis.; Nov. 3; Ц: Suppl. 3: S33&42), хроматографски методи (високоефективна течна хроматография) за анализ на Рифампицин, Изониазид и Пиразинамид (Smith, Р.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung. Dis.; Nov. 3; И: Suppl. 3: S325-28), методи за осигуряване на лабораторна опитност за изследванена бионаличност на Рифампицин (Ellard, GA; 1999; Int. J. Tuberc. Lung. Dis.; Nov. 3; Ц: Suppl. 3: S34346), подобрен метод за разтваряне на Рифампицин в присъствие на Изониазид (Shishoo, C.J. et al.; 1999; Int J. Pharm.; Nov. 10; 190 (1): 109-23) и обзор на фармакологията на Рифампицин (Ellard, GA; 1999; Int. J. Tuberc. Lung. Dis.; Nov. 3; Ц: Suppl. 3: S301-8, S317-21).
Публикувано е, че лошата абсорбция на Рифампицин от комбинираните продукти може да се дължи на разграждане на лекарството в киселинните стомашни условия, които повишават наличието на Изониазид (Shishoo, C.J. etal.; 1999; Int J. Pharm.; Nov. 10; 190 (1): 109-23; Singh, S. et al.; 2000; Pharm. Pharmacol. Commun. §: 491494). Механизмът на това разграждане е предложен от Singh, S. et al. (Singh, S. et al.; 2000; Pharm. Pharmacol. Commun. 6: 405410). Изследванията показват, че разграждането на Рифампицин в киселинни условия в отсъствие на Изониазид спира при образуването на 3-формилрифамицин, докато реакцията в присъствие на Изониазид протича до образуване на хидразон между 3-формилрифамицин и Изониазид. Още повече, веднъж образувалият се 3-формилрифамицин взаимодейства с Изониазид до получаване на хидразон, въпреки че реакцията е бърза от втори порядък. Тъй като хидразонът е нестабилен в киселинни условия, 3-формилрифамицин и Изониазид се регенерират обратимо през по-бавна реакция от първи порядък. При този сложен реакционен метод, Рифампицинът продължава да се разгражда, докато Изониазидът се възстановява.
Devani et al. (Devani, M.B., et al.; 1985; J. Pharm. Sci.; 74: 427432) също обяснява кинетиката на формиране на хидразон от Изониазид в присъствие на редуциращи захари.
·· · ·· · · • · · • · ···· · · · • · « · ······· е · • · ··· ··· е · *· ·· е · · ····
Никоя от публикациите не предлага фармацевтично технологично решение на горния проблем. Авторите на настоящото изобретение, след внимателно експериментиране и изразходване на значително количество умствени способности и време, са установили нов начин за решаване на проблемите на бионаличността на лекарствата в таблетките с фиксирана доза на комбинацията.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до състави, включващи противотуберкулозни лекарства, като се прави опит да се предотврати загубата на бионаличност на Рифампицин в присъствие на Изониазид.
През време на експериментирането, авторите на настоящото изобретение са установили, че разграждането на Рифампицин е зависимо от pH в присъствие на Изониазид. При pH около 1 разграждането е минимално и рязко се повишава, когато pH е между 2 и 3. След това, над pH 3, разграждането е минимално.
Обикновено pH на стомашното съдържание е между 1 и 3, което води до значително разграждане на Рифампицин, когато се администрира орално заедно с други противотуберкулозни средства, по-специално, Изониазид.
Този проблем се решава чрез контролиране на освобождаването или разтварянето на двете лекарства, по такъв начин, че освобождаването да протича на различни места вътре в стомашно-чревния тракт, без да се излага на риск общата бионаличност на някое от лекарствата. Това означава, че двете лекарства, т.е. Рифампицин и Изониазид, не влизат в контакт едно с друго в разтворено състояние в стомашно-чревния тракт и така се предотвратява взаимодействие. Съставът може да включва и други известни противотуберкулозни лекарства, като Етамбутол хидрохлорид и пиразинамид.
Освобождаването на определено място на активните ингредиенти се постига по различни методи, като:
·4· ··· ····
а) Контролиране на освобождаването на Рифампицин и Изониазид на различни места в стомашно-чревния тракт при използване на вещества, чувствителни към pH.
б) Контролиране на разтварянето на лекарствата посредством формиране на гранично покритие и/или матрица с вещества, нечувствителни към pH, така че да се избегне контакт на Рифампицин и Изониазид в разтворено състояние.
в) Използване на различни кристални форми на лекарствата, така че да има съществена разлика в скоростта на разтваряне на лекарствата.
г) Модифициране на повърхностно-активното действие на Рифампицин
с използване на вещества, като метилполисилоксан и природни и синтетични масла Използването на такива вещества понижава повърхностно-активното действие със съответно понижаване на разтворимостта на Рифампицина.
Предпочита се лекарството да е модифицирано така ме освобождаването да протича при pH приблизително 5.0. При pH 5.0 освобождаването на лекарството протича много бързо, така че няма загуба на бионаличност. Докато другите лекарства се освобождават в по-киселата среда на стомаха (pH 1.0-3.0).
Още повече, настоящото изобретение се отнася до фиксирана доза на комбинацията от противотуберкулозни лекарства под форма на орална суспензия. Суспензионнияг тип дозични форми са особено важни за фиксираната доза на комбинацията, в която общото количество активни ингредиенти в единична доза става много голямо. Такива високи дози не могат да бъдат напълнени в твърди или меки желатинови капсули. Даже пресованите таблетки стават твърде големи и е много трудно да бъдат преглътнати.
В настоящото изобретение изненадващо е установено, че е възможно удобно администриране на такава висока доза на комбинациите от противотуберкулозни лекарства, където един или повече от активните ингредиенти може да присъства във форма с продължително или задържано
* * ·♦ · ♦· · · ·· ·· ··«···· • · · · е · · е· • · · · ·«····· · · • · ···· «· ··· ··· ·· · ·· ···· освобождаване, под форма на орална суспензия, при която няма загуба на бионаличност на кой да е от ингредиентите. Това се постига чрез приготвяне на молекулна дисперсия на Рифампицин и/или Изониазид, чиито характеристики на задържаното освобождаване са зависими от pH, даже когато са под формата на фин прах. Такива прахове могат да бъдат смесени с други лекарства и да се пресоват в таблетки или от тях да се приготвят суспензии заедно с други лекарства. Друго предимство е минималното повишаване на размера на таблетките, което е сериозен проблем за лекарства във високи дози.
Още повече, активните ингредиенти могат да бъдат в маскираща вкуса форма. Такива дозични форми силно се желаят при лечение на туберкулоза в маси и при понижаване на развитието на лекарствена резистентност, която обикновено възниква съгласно съществуващия тип дозични форми.
Активните ингредиенти могат да имат гранично покритие за предотвратяване на взаимодействието лекарство-лекарство/ексципиенти.
Суспензията може да бъде в готова за прилагане форма или да се получава преди прилагане. Предпочита се, готовите за прилагане суспензии да нямат водна база/носител. Подходящи примери за суспензионни бази са гликоли и гликолови производни, пропиленкарбонат, глицерол, масла с животински, растителен или минерален произход, триглицериди със средна дължина на веригата, преестерифицирани продукти на природни растителни масла с апкиленови полиоли, естери на полиоли с мастни киселини.
Други ингредиенти за суспензионната дозична форма са суспендиращи средства, средства, регулиращи вискозитета, противоспичащи средства, подсладители, ароматизатори, оцветители и други, известни на специалистите в областта.
Полимерите, използвани за променяне на освобождаването на лекарствата, могат да бъдат природни, полусинтетични, синтетични или преработени. Подходящите полимери включват целулоза и производни на целулозата, като микрокристална целулоза, метилцелулоза, етилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, целулозен ацетат
Ί
фталат, целулозен ацетат, целулозен ацетат бугират, целулозен ацетат
пропионат, целулозен ацетат тримелитат, целулозни карбоксиметилови етери и техни соли, хидроксипропилметилцелулозен фталат, хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат; полиетилен, поликватерниум-1, поливинилацетат (хомополимер), поливинилацетат фталат, пропиленгликолалгинат, PVM/MA съполимер; поливинилпиролидон/диметиконилакрилат/полигликоестер, поливинилпиролидон/диметиламиноетилметакрилатен съполимер, поливинилпиролидон/диметиламиноетилметакрилат/поликарбамилполигликолов естер, поливинилпиролидон/поликарбамилполигликолов естер, поливинилпиролидон/винилиацетатен съполимер, ланолин и производни на ланолина, буфери, липофилни вещества като мазнини, глицериди на мастни киселини, олеинова киселина, холестерол, продукти на трансестерификацията на полиоли с мастни киселини, глицерилмоностеарат, стеаринова киселина, парафини, пчелен восък, карнаубски восък, трибехенин; полиалкиленови полиоли, като полиетиленгликоли; желатин и производни на желатина; алгинати, карбомери, поликарбофили, съполимери на метакриловата киселина, карагеенани, пектини, хитозани, циклодекстрини, лецитини; природни и синтетични смоли, съдържащи галактоманани, като ксантанова смола, трагакант, акация, arap, гуарова смола и т.н.; йонообменни смоли като
калиев полакрилин, съполимери на акриловата киселина, натриев полистиренсулфонат, полистиренови съполимери и други.
Използват се буфери, като натриев диводороден ортофосфат, кисел динатриев фосфат, кисел дикалиев фосфат, калиев диводороден ортофосфат, боратен буфер, фталатен буфер, оксалатен буфер и други.
В друг аспект на настоящото изобретение, активният ингредиент може да бъде в микронизирана форма за постигане на по-бърза абсорбция. Микронизирането може да бъде проведено по различни методи, като смилане в струя от въздух, топково смилане и други. Средният размер на частиците трябва да бъде по-малък от 5 микрона.
Σ · · · · a * Σ i · · · · ···· · · : · • ·····.
Настоящото изобретение се отнася, също така, до приложение на подобрители на бионаличността, като пиперин и негови производни, Ayurvedic състави, като трикату, заедно със съставите, съгласно настоящото изобретение, могат също да помогнат при повишаване на бионаличността.
Примери за изпълнение на изобретението
Настоящото изобретение е илюстрирано с помощта на следващите примери, които не ограничават обхвата на настоящото изобретение.
1. МИКРОКАПСУЛИРАНЕ НА РИФАМПИЦИН
| Целулозен ацетат фталат Рифампицин Полиетиленгликол 4000 Вода Солна киселина Дихлорметан Изопропилов алкохол | 64д 800 д 6.4 д 1200 ml 0.5 ml 200 ml 100 ml |
Метод:
1. Целулозен ацетат фталат и полиетиленгликол 4000 се разтварят в
смес на изопропилов алкохол и дихлорметан.
2. Рифампицин се диспергира във вода, съдържаща 0.5 ml солна киселина до получаване на суспензия и се държи на водна баня при 50°С.
3. При непрекъснато разбъркване към суспензията се прибавя разтвор на CAP.
4. Микрокапсулите се отфилтруват и се сушат.
Гореспоменатите микрокапсули на база Рифампицин могат да бъдат смесени с други противотуберкулозни лекарства и подходящи ексципиенти за получаване на таблетки, капсули или суспензия.
20д
100д
5% тегл./об.
500 ml ♦ · ·
2. МИКРОКАПСУЛИРАНЕ НА РИФАМПИЦИН
Натриев алгинат
Рифампицин
Разтвор на калциев хлорид Вода
Метод:
1. Натриев алгинат се разтваря в пречистена вода.
2. Рифампицин се диспергира в горния разтвор.
3. При непрекъснато разбъркване горната суспензия на капки се прибавя към разтвор на калциев хлорид.
4. Микрокапсулите се отфилтруват и се сушат.
Гореспоменатите микрокапсули на база Рифампицин могат да бъдат смесени с други противотуберкулозни лекарства и подходящи ексципиенти за получаване на таблетки, капсули или суспензия.
3. ПОЛУЧАВАНЕ НА МИКРОКАПСУЛИ НА БАЗА РИФАМПИЦИН
Рифампицин 100д
Етилцелулоза М20 100 д
Вода 600 ml
Дихлорметан 300 ml
Метод:
1. Етилцелулоза се разтваря в дихлорметан.
2. Рифампицин се диспергира във вода и се държи на водна баня при 40°С.
3. При непрекъснато разбъркване разтворът на етилцелулозата се прибавя към суспензията на лекарството.
4. Микрокапсулите се отфилтруват, промиват се с вода и се сушат на въздух.
Гореспоменатите микрокапсули на база Рифампицин могат да бъдат смесени с други противотуберкулозни лекарства и подходящи ексципиенти за получаване на таблетки, капсули или суспензия.
500 mg
2g mg
10g
4. МИКРОСФЕРИ НАБАЗАРИФАМПИЦИН
Хитозан
Pluronic F68
Рифампицин
Натриев триполифосфат (като 10% тегл./об. разтвор във вода)
Вода
200 ml
Метод:
1. Хитозан се разтваря в оцетна киселина, съдържаща Pluronic F68 като повърхностно-активно вещество.
2. В разтвора на хитозан се прибавят 10 mg лекарство. След това, на капки, при енергично разклащане, се прибавя натриев триполифосфат. Получава се мътна суспензия в резултат на омрежване и утаяване на микросфери на база Рифампицин.
3. Микросферите се центрофугират при 3000 оборота за минута в продължение на 10 минути и пелетите се промиват два пъти с дейонизирана дестилирана вода и се сушат.
Гореспоменатите микросфери на база Рифампицин могат да бъдат смесени с други противотуберкулозни лекарства и подходящи ексципиенти за получаване на таблетки, капсули или суспензия.
5. МИКРСХЗфЕРИ НАБАЗАРИФАМПИЦИН
Рифампицин Агар-агар Лимонена киселина Вода
Поливинилов алкохол Етанол
10д
2д ml д
100 ml
Метод:
1. Лимонена киселина се разтваря във вода и, при непрекъснато разбъркване в нея се диспергират Рифампицин и Агар-агар.
2. Междувременно поливинилов алкохол се разтваря в етанол.
3. При непрекъснато разбъркване водният разтвор се прибавя към алкохолния разтвор на поливинилов алкохол.
4. Изпарява се до сухо и микросферите се отделят. Тези микросфери могат да се въведат в суспензионна дозична форма, както е показано по долу:
| Рифампицин | 0.200 g |
(под формата на микросфери, съгласно пример 5)
| Изониацид | 0.300 g |
(във вкусово маскирана форма, съгласно пример 39)
| Пиразинамид Етамбутол хидрохлорид | 0.750 g 0.400 g |
(във вкусово маскирана форма, съгласно пример 28)
| Аспартам Labrafac PG (Gattefosse, France) Царевично масло Бутилиран хидроксианизол Ароматизатор | 0.025 g 5.000 g 3.000 g 0.0015 g 0.097 g |
Метод:
1. Labrafac PG и царевично масло се смесват и в тях се разтваря бутилиран хидроксианизол.
2. След това, към сместа при разбъркване се прибавят Рифампицин, изониацид, пиразинамид, етамбутол хидрохлорид, ароматизатор и аспартам.
6. ДВУСЛОЙНА ТАБЛЕТКА
Слой!
| Рифампицин | 0.225 g |
| Хидроксипропилметилцелулозен фталат | 0.050 g |
| Изопропилов алкохол I | 2.000 g |
| Изониацид | 0.150 g |
| Пиразинамид | 0.750 g |
| Етамбутол хидрохлорид | 0.400 g |
| Нишесте | 0.075 g |
| Вода | 0.500 g |
·· ·· * *А ί ·* ·♦ : :-: :: :. ·: :/ ······ ,, * * * · • ·· ··..
Метод:
1. Рифампицин се гранулира с разтвор на хидроксипропилметилцелулозен фталат в изопропилов алкохол и гранулите се сушат.
2. Поотделно, изониацид, пиразинамид и етамбутол хидрохлорид се гранулират с нишестена паста във вода и гранулите се сушат.
3. Гранулите се пресоват в двуслойни таблетки на ротационна преса. Изониацид (Слой II) веднага се освобождава. Слоят, съдържащ Рифампицин се освобождава бавно при pH 5.5 и повече.
7. ПЕРЛИ С ПОКРИТИЕ НА БАЗА РИФАМПИЦИН ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ В ЧЕРВАТА
| Рифампицин Non-pareil перли Поливинилпиролидон Изопропилов алкохол Eudragit L100 Ацетон Вода Триетилцитрат | 0.5 kg 1.2 kg 0.100 kg 7.00 I 0.40 kg 6.00 I 1.001 0.04 kg |
Метод:
1. Перли с покритие на база Рифампицин за освобождаване в червата се получават в устройство с кипящ слой.
2. Дисперсия на Рифампицин и поливинилпиролидон в изопропилов алкохол се разпръсква върху кипящите Non-pareil перли.
3. Дисперсия на Eudragit L100 и триетилцитрат в смес на вода/ацетон се разпръсква върху перлите Рифампицин.
Тези перли могат да се използват заедно с други лекарства за получаване на състави, както е показано по-долу:
(а) Рифампицин 600 mg (под формата на перли с покритие за освобождаване в червата, съгласно пример 6) (б) Изониацид 150 mg (а) и (б) се смесват и се пълнят в твърди желатинови капсули, или (а) и (6) се смесват с подходящи лубриканти и разредител като лактоза, микрокристална целулоза и се пресоват в таблетки или се пълнят в твърди желатинови капсули.
8. ГРАНУЛИ НА БАЗА РИФАМПИЦИН (ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ)
| Рифампицин Eudragit L100 (Rohm Pharma, Germany) Ацетон Вода | 9.00 kg 1.00 kg 3.01 0.51 |
Метод:
1. Eudragit L100 се разтваря в смес на ацетон и вода.
2. Рифампицин се гранулира в бърз смесител гранулатор с горния разтвор. Влажната маса се пресява през 10 mesh сито и се суши.
3. След сушене на гранулите, те се пресяват през 30 mesh сито. Тези гранули могат да се прибавят към орална суспензия или капсула, или да се пресоват в таблетки заедно с други активни съставки и ексципиенти.
Гореспоменатите гранули на база Рифампицин могат да бъдат смесени с други противотуберкулозни лекарства и подходящи ексципиенти за получаване на таблетки, капсули или суспензия.
9. МОЛЕКУЛНА ДИСПЕРСИЯ НА БАЗА РИФАМПИЦИН С ДЕЙСТВИЕ В ЧЕРВАТА (ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ)
| Рифампицин Eudragit L100 (Rohm Pharma, Germany) Целулозен ацетат фталат Изопропилов алкохол Метиленхлорид | 9.00 kg 0.50 kg 1.00 kg 5.01 10.01 |
Метод:
1. Eudragit L100 и целулозен ацетат фталат се разтварят поотделно в смес на изопропилов алкохол и метиленхлорид. Двата разтвора се разбъркват.
·· ·♦ * ♦ · · • · · : ::.:. . : : · .:. .:, ........
** · ·· ···.
2. Рифампицин се разтваря в метиленхлорид и се прибавя към горния разтвор и се разбърква в продължение на един час.
3. Разтворителите се изпаряват на водна баня и остатъкът се пресява през сито с mesh размер 100.
Гореспоменатият прах на база Рифампицин почти не се освобождава в киселинно състояние, т.е. при pH 1-3 в продължение на до 2 часа. Докато над pH над 5.5, повече от 85% от лекарството се освобождава за около 45 минути. Този прах може да бъде смесен с други противотуберкулозни лекарства и подходящи ексципиенти за получаване на таблетки, капсули или суспензия. При пресоване, не се наблюдава промяна в освобождаването на Рифампицин в киселинно състояние.
10. МОЛЕКУЛНА ДИСПЕРСИЯ НА БАЗА РИФАМПИЦИН С ДЕЙСТВИЕ В
ЧЕРВАТА (ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ)
| Рифампицин Eudragit L100 (Rohm Pharma, Germany) Поливинилацетат фталат Изопропилов алкохол Метиленхлорид | 8.00 kg 0.50 kg 0.75 kg 4.01 8.0 I |
Метод:
1. Eudragit L100 и поливинилацетат фталат се разтварят поотделно в смес на изопропилов алкохол и метиленхлорид. Двата разтвора се разбъркват.
2. Рифампицин се разтваря в метиленхлорид и се прибавя към горния разтвор и се разбърква в продължение на един час.
3. Разтворителите се изпаряват на водна баня и остатъкът се пресява през сито с mesh размер 100.
Гореспоменатият прах на база Рифампицин може да бъде смесен с други противотуберкулозни лекарства и подходящи ексципиенти за получаване на таблетки, капсули или суспензия.
»· ·
11. МОЛЕКУЛНА ДИСПЕРСИЯ НА БАЗА РИФАМПИЦИН С ДЕЙСТВИЕ В ЧЕРВАТА (ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ)
Рифампицин 2.00 kg
Shellac 0.10 kg
Изопропилов алкохол 1.01
Метиленхлорид 2.01
Метод:
1. Shellac се разтваря в смес на изопропилов алкохол и
метиленхлорид
2. Рифампицин се разтваря в метиленхлорид и се прибавя към горния разтвор и се разбърква в продължение на два часа.
3. Разтворителите се изпаряват на водна баня и остатъкът се пресява през сито с mesh размер 100.
Гореспоменатият прах на база Рифампицин може да бъде смесен с други противотуберкулозни лекарства и подходящи ексципиенти за получаване на таблетки, капсули или суспензия.
12. ГРАНУЛИ НА БАЗА РИФАМПИЦИН (ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ)
Рифампицин 2.00 kg
Eudragit L 30D 0.20 kg
Пречистена вода 0.501
Метод:
1. Eudragit L 30D се разтваря в пречистена вода.
2. Рифампицин се гранулира с горния разтвор в смесител в продължение на 1.5-2.0 часа.
3. Мократа маса минава през мелница multimill и гранулите се сушат.
По-долу е описана орална суспензия при използване на тези гранули:
Орална суспензия
Рифампицин 225 mg (под формата на гранули със задържано освобождаване, съгласно пример 12)
Изониацид 150 mg (във вкусово маскирана форма, съгласно пример 39)
Етамбутол хидрохлорид 400 mg (в йонообменна комплексна форма за вкусово маскиране, съгласно пример 28)
Пиразинамид 750 mg
Колоиден силициев диоксид 100 mg
Аспартам
Ароматизатор
Триглицерид със средна дължина на веригата mg
q.s.
q.s. до 10 ml
Метод:
Колоиден силициев диоксид и Аспартам се диспергират в триглицерид със средна дължина на веригата. При разбъркване се прибавят гранули Рифампицин, изониацид, етамбутол хидрохлорид, пиразинамид и ароматизатор.
13. FDC СЪСТАВ, СЪДЪРЖАЩ ПИПЕРИН КАТО ПОДОБРИТЕЛ НА
АБСОРБЦИЯТА
Рифампицин 225 mg (под формата на гранули със задържано освобождаване, съгласно пример 12)
Пиперин 60mg
Изониацид 150mg (във вкусово маскирана форма, съгласно пример 39) Етамбутол хидрохлорид 400mg (в йонообменна комплексна форма за вкусово маскиране, съгласно пример 28)
Пиразинамид 750mg
Колоиден силициев диоксид 100 mg
Аспартам
Ароматизатор
Триглицерид със средна дължина на веригата mg
q.s.
q.s. до 10 ml
Метод:
Колоиден силициев диоксид и Аспартам се диспергират в триглицерид със средна дължина на веригата При разбъркване се прибавят гранули Рифампицин, изониацид, пиперин, етамбутол хидрохлорид, пиразинамид и ароматизатор.
14. ЧУВСТВИТЕЛНИ КЪМ pH ГРАНУЛИ С БЪРЗО ОСВОБОЖДАВАНЕ НА БАЗА
РИФАМПИЦИН
Сърцевина
Рифампицин 20 части
Слабозаместена хидроксипропилцелулоза 52 части Лактоза 13 части
Хидроксипропилцелулоза 5 части
Алкохол (Етанол 95% об./об.) 20 части
Филм
Eudragit L100 Изопропилов алкохол Ацетон Дибутилфталат
5.5 части
60.2 части
33.5 части
0.8 части
Метод:
1. Рифампицин, слабозаместена хидроксипропилцелулоза и лактоза се смесват.
2. Г орната маса се гранулира с алкохолен разтвор на хидроксипропилцелулоза.
3. Гранулите се сушат и се пресяват през mesh 60.
4. Гранулите се покриват с филм за разграждане в червата, получен в устройство за нанасяне на покрития с кипящ слой от Eudragit L 100 и дибутилфталат в изопропилов алкохол и ацетон.
От тези гранули могат да се получат капсули, таблетки или орална суспензия.
15. МИЛИСФЕРИ НА БАЗА РИФАМПИЦИН
Фаза I
| Рифампицин | 10 g |
| Натриев алгинат | 20g |
| Вода | 90g |
| ФазаН | |
| Хитозан | sg |
| Калциев хлорид | sg |
| Вода | 200 ml |
Разтвор на фаза I се получава посредством диспергиране на
Рифампицин и натриев алгинат във вода Хитозан и калциев хлорид се разтварят във вода за получаване на фаза II. При разбъркване, фаза I на капки се прибавя към фаза II. Получават се меки милисфери на база
Рифампицин. Отделят се чрез филтруване и се сушат под вакуум.
Тези милисфери могат да бъдат използвани за получаване на орална суспензионна дозична форма заедно с други противотуберкулозни средства
16. РИФАМПИЦИН В ЛИПОФИЛНА МАТРИЦА
| Рифампицин | 5.0 kg |
| Г лицерилмоностеарат | 2.0 kg |
| Полоксамер 188 | 0.1 kg |
| Лактоза | 2.0 kg |
| Етилцелулоза | 0.5 kg |
| Алкохол (Етанол 95% об./об.) | 2.01 |
Метод:
1. Глицерилмоностеарат и Полоксамер 188 се разтварят в алкохол и се нагряват до 70°С така че да се получи бистър разтвор.
2. Лекарството се прибавя към масата и се охлажда.
3. Алкохолът се изпарява и остатъкът се гранулира с лактоза като разредител и етилцелулоза като свързващо вещество.
Тези гранули могат да се използват за получаване на капсули, таблетки или орална суспензия заедно с други противотуберкулозни средства
17. РИФАМПИЦИН В КАРБОМЕРНА МАТРИЦА
| Рифампицин | 5.0 kg |
| Карбомер (Carbopol 934P, BF Goodrich) | 1.0 kg |
| Лактоза | 5.0 kg |
| Етилцелулоза | 0.5 kg |
| Ацетон | 2.01 |
| Алкохол (Етанол 95% об./об.) | 10.01 |
| Вода | 5.01 |
Метод:
1. Лекарството се разтваря в алкохол, а карбополът във вода. Двата разтвора се смесват и се държат в продължение на 1 час.
2. Разтворителите се изпаряват и масата се пулверизира на прах и се гранулира с лактоза като разредител и етилцелулоза в ацетон като свързващо вещество.
Тези гранули могат да се използват за получаване на капсули, таблетки или орална суспензия заедно с други противотуберкулозни средства.
18. МЕЗОЗОМИ НА БАЗА РИФАМПИЦИН
| Рифампицин | 2.0 kg |
| Г лицерилмоностеарат | 1.0 kg |
| Палмитинова киселина | 0.5 kg |
| Tween 60 | 0.1 kg |
| Вода | 5.01 |
На водна баня се стопяват глицерилмоностеарат и лалмитинова киселина и лекарството се диспергира в тях. Стопената маса се излива при разбъркване в гореща пречистена вода, съдържаща Tween 60. След това се прибавя към леденостудена вода при енергично разбъркване. Мезозомите се филтруват и се сушат на въздуха.
Гореспоменатите мезозоми на база Рифампицин могат да бъдат смесени с противотуберкулозни лекарства и подходящи ексципиенти за получаване на таблетки, капсули или суспензии.
19. СЪСТАВ ТАБЛЕТКА-В-ТАБЛЕТКА (ФОРМА НА БАЗА РИФАМПИЦИН СЪС
ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ)
Вътрешна таблетка (сърцевина)
Рифампицин
Нишесте
Лактоза
Вода
Магнезиев стеарат
За таблетка
225 mg mg mg mg mg mg
Натриев лаурилсулфат
Натриев нишестен гликолат пресяват през сито и се гранулират с • · · • ····
Рифампицин и лактоза се нишестена паста и минават през смесител. Гранулите се сушат при 50°С-60°С и се пресяват през сито с размер mesh 18. Натриев нишестен гликолат, натриев лаурилсулфат и магнезиев стеарат се пресяват през сито с размер mesh 40, смесват се със сухите гранули и се пресоват.
Покритие на таблетки на база Рифампицин за освобождаване в червата (обем 2,0 kgl
| Eudragit L100 | 88.00 g |
| Пречистен талк | 20.00 g |
| Триетилцитрат | 18.00 g |
| Дихлорметан | 1.301 |
| Изопропилов алкохол | 0.601 |
Eudragit L 100 се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Триетилцитрат и талк се прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 6-8% тегл.Легл.
Външна таблетка
| Пиразенамид | 750 mg |
| Етамбутол хидрохлорид | 400 mg |
| Изониазид | 150 mg |
| Магнезиев стеарат | 10 mg |
| Натриев нишестен гликолат | 30 mg |
| Лактоза | 65 mg |
| Повидон | 50 mg |
| Пречистена вода |
Пиразинамид, етамбутол хидрохлорид, изониазид и лактоза се пресяват през сито и се гранулират с разтвор на повидон във вода. Мократа маса минава през смесител и гранулите се сушат при 50°С-60°С. Сухите гранули се пресяват през сито с размер mesh 16. Натриев нишестен гликолат и магнезиев стеарат се пресяват през сито с размер mesh 60 и се смесват със сухите гранули. Пресоват се в таблетки заедно с таблетките с покритие на база Рифампицин за освобождаване в червата, поставени между тях.
Филмово покритие на външните таблетки (обем 2.0 kg)
| Хипромелоза | 40.00 g |
| Пречистен талк | 2.00 g |
| Полиетиленгликол 400 | 8.00 g |
| Титанов диоксид | 2.00 g |
| Оцветител | q.s. |
| Дихлорметан | 0.661 |
| Изопропилов алкохол | 0.331 |
Хипромелоза се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Полиетиленгликол 400, титанов диоксид, талк и оцветител се прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 3-4% тегл./тегл.
20. СЪСТАВ ТАБЛЕТКА-В-ТАБЛЕТКА (ФОРМА НА БАЗА ИЗОНИАЗИД СЪС
ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ)
Вътрешна таблетка (сърцевина) За таблетка
Изониазид 150 mg
Нишесте5 mg
Лактоза30 mg
Вода ------Магнезиев стеарат3 mg
Пречистен талк3 mg
Изониазид и лактоза се пресяват през сито и се гранулират с нишестена паста и минават през смесител. Гранулите се сушат при 50°С-60°С и се пресяват през сито с размер mesh 18. Магнезиев стеарат и талк се пресяват през сито с размер mesh 60, смесват се със сухите гранули и се пресоват.
Покритие на таблетки на база Изониазид за освобождаване в червата (обем 2.0 ка)
Хидроксипропилметилцелулозен фталат 80.00 g
Пречистен талк 25.00 g
15.00 g
1.301
0.601 .: ·· • · ···· ; ;
• : · · · ···· · · · ··· · · · ·· * a * * · · ·
Дибугилсебацинат
Дихлорметан
Изопропилов алкохол
Хидроксипропилметилцелулозен фталат се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Дибугилсебацинат и талк се прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 4-6% тегл./тегл.
Външна таблетка
| Пиразенамид | 750 mg |
| Етамбутол хидрохлорид | 400 mg |
| Рифампицин | 225 mg |
| Магнезиев стеарат | 10 mg |
| Натриев нишестен гликолат | 15 mg |
| Лактоза | 70 mg |
| Повидон | 30 mg |
| Пречистена вода | — |
Пиразинамид, етамбутол хидрохлорид, Рифампицин и лактоза се пресяват през сито и се гранулират с разтвор на повидон във вода. Мократа маса минава през смесител и гранулите се сушат при 50°С-60°С. Сухите гранули се пресяват през сито с размер mesh 16. Натриев нишестен гликолат и магнезиев стеарат се пресяват през сито с размер mesh 60 и се смесват със сухите гранули. Пресоват се в таблетки заедно с таблетките с покритие на база Изониазид за освобождаване в червата, поставени между тях.
Филмово покритие на външните таблетки (обем 2.0 kg)
| Хипромелоза | 40.00 g |
| Пречистен талк | 2.00 g |
| Полиетиленгликол 400 | 8.00 g |
| Титанов диоксид | 2.00 g |
| Оцветител | q.s. |
| Дихлорметан | 0.661 |
| Изопропилов алкохол | 0.331 |
Хипромелоза се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Полиетиленгликол 400, титанов диоксид, талк и оцветител се ·· · • · ·
·· ·· • · · ···· прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 3-4% тегл./тегл.
21. СЪСТАВ ЗА ТАБЛЕТКИ, СЪДЪРЖАЩИ ИЗОНИАЗИД СЪС ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ
Вътрешна таблетка (сърцевина)
Изониазид Лактоза
За таблетка
150 mg mg
Eudragit L 30D (Rohm Pharma, Germany) 50 mg Пречистена вода -----Изониазид и лактоза се пресяват през сито и се гранулират с водна дисперсия на разреден Eudragit L 30D в смесител в продължение на поне 2 часа. Гранулите се пресяват и се сушат.
Външна таблетка
Гранули на база Изониазид за освобождаване в червата, еквивалентни на 150 mg Изониазид 230 mg
Етамбутол хидрохлорид 400mg
Пиразинамид 750mg
Рифампицин 225mg
Магнезиев стеарат 10mg
Натриев нишестен гликолат 35mg
Лактоза 20mg
Повидон 30mg
Пречистена вода ------Пиразинамид, етамбутол хидрохлорид, Рифампицин и лактоза се пресяват през сито и се гранулират с разтвор на повидон във вода. Мократа маса минава през смесител и гранулите се сушат при 50°С-60°С. Сухите гранули се пресяват през сито с размер mesh 16. Натриев нишестен гликолат, магнезиев стеарат и гранули на база Изониазид се смесват с горните гранули и се пресоват.
Филмово покритие на външните таблетки (обем 2.0 kg)
Хипромелоза 40.00g
Пречистен талк 2.00g
Полиетиленгликол 400 8.00g ·* ·· • · ·
| Титанов диоксид Оцветител Дихлорметан Изопропилов алкохол | 2.00 g q.s. 0.661 0.331 |
| Хипромелоза се разтваря в смес | на изопропилов алкохол и |
дихлорметан. Полиетиленгликол 400, титанов диоксид, талк и оцветител се прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 34% тегл./тегл.
22. МОЛЕКУЛНА ДИСПЕРСИЯ НА ИЗОНИАЗИД С ДЕЙСТВИЕ В ЧЕРВАТА (ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ)
| Изониазид Eudragit L100 (Rohm Pharma, Germany) Изопропилов алкохол Алкохол (Етанол 95% об./об.) | 10.00 kg 2.00 kg 5.0 L 15.01 |
Eudragit L 100 се разтваря в изопропилов алкохол. Изониазид се разтваря в алкохол и се прибавя към горния разтвор, като се смесват в продължение на 1 час. Разтворителите се изпаряват на водна баня и остатъкът се пресява през сито с размер mesh 100.
Горният прах може да се използва за получаване на капсули, таблетки или орални суспензии.
23. МОЛЕКУЛНА ДИСПЕРСИЯ НА ИЗОНИАЗИД С ДЕЙСТВИЕ В ЧЕРВАТА (ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ)
| Изониазид Eudragit L100 (Rohm Pharma, Germany) Поливинилацетат фталат Изопропилов алкохол Алкохол (Етанол 95% об./об.) | 8.00 kg 1.00 kg 0.75 kg 4.0 L 15.01 |
Eudragit L 100 и поливинилацетатфталат се разтварят поотделно в изопропилов алкохол. Двата разтвора се смесват, Изониазид се разтваря в алкохол и се прибавя към горния разтвор, като се смесват в продължение на .ί .: .··. · · ..
··· ··’· ···’ :
час. Разтворителите се изпаряват на водна баня и остатъкът се пресява през сито с размер mesh 100.
Горният прах може да се използва за получаване на капсули, таблетки или орални суспензии.
24. МОЛЕКУЛНА ДИСПЕРСИЯ НА ИЗОНИАЗИД С ДЕЙСТВИЕ В ЧЕРВАТА (ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ)
| Изониазид Shellac Изопропилов алкохол Алкохол (Етанол 95% об./об.) | 2.00 kg 0.10 kg 1.0 L 5.01 |
Shellac се разтваря в изопропилов алкохол. Изониазид се разтваря в алкохол и се прибавя към горния разтвор, като се смесват в продължение на 2 часа. Разтворителите се изпаряват на водна баня и остатъкът се пресява през сито с размер mesh 100.
По-долу е описана орална суспензия, получена при използване на горната молекулна дисперсия:
Изониацид 150 mg (в молекулна дисперсия със задържано освобождаване,
| съгласно пример 23) Рифампицин Етамбутол хидрохлорид | 225 mg 400 mg |
(в йонообменна комплексна форма за маскиране на вкуса,
| съгласно пример 28) Пиразинамид Колоиден силициев диоксид Аспартам Ароматизатор Триглицерид със средна верига | 750 mg 100 mg 20 mg q.s. q.s. до 10 ml |
Колоиден силициев диоксид и аспартам се диспергират в триглицерид със средна верига. При разбъркване се прибавят прахообразен изониазид, Рифампицин, етамбутол хидрохлорид, пиразинамид и ароматизатор.
25. ПЕРЛИ С ПОКРИТИЕ НА БАЗА ИЗОНИАЗИД ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ В
ЧЕРВАТА • · • -
| Изониазид Non-pareil перли Поливинилпиролидон Изопропилов алкохол EudragitLIOO Ацетон Вода Триетилцитрат | 1.0 kg 3.0 kg 0.20 kg 14.001 0.80 kg 12.001 2.001 0.10 kg |
Метод:
Перлите с покритие на база изониазид за освобождаване в червата се получават в устройство с кипящ слой. Дисперсия на изониазид и
поливинилпиролидон в изопропилов алкохол се разпръсква върху кипящите Non-pareil перли. След това върху перлите на база изониазид се нанася покривна дисперсия на EudragitLIOO и триетилцитрат в смес вода/ацетон.
Тези перли могат да се използват заедно с други лекарства за получаване на състави, като този, даден за пример по-долу:
(а) Изониазид 150 mg (като перли с покритие за освобождаване в червата, съгласно пример 25) (б) Рифампицин 600 mg (а) и (б) се смесват и се пълнят в твърди желатинови капсули, или (а) и (б) се смесват с подходящи лубриканти и разредител като лактоза и микрокристална целулоза и се пресоват в таблетки.
26. ИЗОНИАЗИД В ЛИПОФИЛНА МАТРИЦА
| Изониазид | 5.0 kg |
| Г лицерилмоностеарат | 2.0 kg |
| Полоксамер 188 | 0.1 kg |
| Лактоза | 2.0 kg |
| Етилцелулоза | 1.0 kg |
| Алкохол (Етанол 95% об./об.) | 10.01 |
Глицерилмоностеарат и Полоксамер 168 се разтварят в алкохол и се нагряват до 70°С така че да се получи бистър разтвор. Лекарството се прибавя към масата и се охлажда. Алкохолът се изпарява и остатъкът се . · ··· · · · · ···· »·· · · · · • · ···· ·· · . · ·· ..····· · · •·· *·· ·· · ·· ···· гранулира с лактоза като разредител и етилцелулоза като свързващо вещество.
Гореспоменатите гранули на база Изониазид могат да се смесват с други противотуберкулозни лекарства и подходящи ексципиенти за получаване на капсули, таблетки или суспензия.
27. ДВУСЛОЙНА ТАБЛЕТКА, СЪДЪРЖАЩА ИЗОНИАЗИД, С УДЪЛЖЕНО ОСВОБОЖДАВАНЕ
Слой I
| Изониазид Хидроксипропилметилцелулоза К4М Изопропилов алкохол Слой II | 0.150 g 0.050 g 2.000 g |
| Рифампицин Пиразинамид Етамбутол хидрохлорид Нишесте Вода | 0.225 g 0.750 g 0.400 g 0.075 g 0.500 g |
Изониазид се гранулира с разтвор на хидроксипропилметилцелулоза К4М в изопропилов алкохол и гранулите се сушат. Рифампицин, пиразинамид и етамбутол хидрохлорид се гранулират с нишестена паста във вода и гранулите се сушат. Гранулите се пресоват в двуслойни таблетки на ротационна преса. Рифампицин (Слой II) веднага се освобождава. Слоят, съдържащ Изониазид се освобождава бавно.
28. ЕТАМБУТОЛ ХИДРОХЛОРИД ВЪВ ВКУСОВО МАСКИРАЩА ФОРМА ПРИ ИЗПОЛЗВАНЕ НА КОМПЛЕКСООБРАЗУВАНЕ
| Етамбутол хидрохлорид Полистиренов съполимер Вода | 1.0 kg 2.0 kg 5.01 |
Полистиренов сьполимер се диспергира във вода и, при непрекъснато разбъркване, към него се прибавя Етамбутол хидрохлорид. Разбъркването продължава 2 часа, след което комплексът се филтрува и суши.
Горният комплекс може да бъде въведен в дозична форма като таблетка, капсула или суспензия за маскиране на вкуса и получаване на суспензия на база Изониазид със задържано освобождаване, съдържаща други противотуберкулозни лекарства
29. СЪСТАВ ТАБЛЕТКА-В-ТАБЛЕТКА (ФОРМА НА БАЗА РИФАМПИЦИН СЪС
ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ)
За таблетка
Вътрешна таблетка (сърцевина)
| Рифампицин | 150 mg |
| Микрокристална целулоза | 75 mg |
| Нишесте | 10 mg |
| Вода | |
| Динатриев едетат | 3mg |
| Магнезиев стеарат | 5 mg |
| Пречистен талк | 2 mg |
| Натриев лаурилсулфат | 5 mg |
Рифампицин и микрокристална целулоза се пресяват през сито и се гранулират с нишестена паста и минават през смесител. Гранулите се сушат при 50°С-60°С и се пресяват през сито с размер mesh 1& Магнезиев стеарат, динатриев едетат, натриев лаурилсулфат и пречистен талк се пресяват през сито с размер mesh 60, смесват се със сухите гранули и се пресоват.
Покритие на таблетки на база Рифампицин за освобождаване в червата
(обем 2.0 ка)
Целулозен ацетат фталат Пречистен талк Полиетиленгликол 400 Дихлорметан Изопропилов алкохол
85.00 g
20.00 g
10.00 g
1.331
0.661
Целулозен ацетат фталат се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Полиетиленгликол 400 и талк се прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 4-6% тегл./тегл.
750 mg
400 mg
150 mg mg mg mg mg mg • · ··· · · · · ···· ··· · · · ί • · · · · ♦ · · · • · ·· ······· · · ·· · ··· ·· · ·· ····
Външна таблетка
Пиразенамид
Етамбутол хидрохлорид
Изониазид
Лактоза
Магнезиев стеарат
Натриев нишестен гликолат
Нишесте
Пречистен талк
Пречистена вода
Пиразинамид, етамбутол хидрохлорид, изониазид и лактоза се
пресяват през сито и се гранулират с нишестена паста в пречистена вода. Мократа маса минава през смесител и гранулите се сушат при 50°С-60°С. Сухите гранули се пресяват през сито с размер mesh 16. Магнезиев стеарат, пречистен талк и натриев нишестен гликолат и се пресяват през сито с размер mesh 60 и се смесват със сухите гранули. Пресоват се в таблетки заедно с таблетките с покритие на база Рифампицин за освобождаване в червата, поставени между тях.
Филмово покритие на външните таблетки (обем 2.0 kg)
Хипромелоза 40.00g
Пречистен талк 2.00g
Полиетиленгликол 400 8.00g
Т итанов диоксид 2.00g
Оцветителq.s.
Дихлорметан0.661
Изопропилов алкохол0.331
Хипромелоза се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Полиетиленгликол 400, титанов диоксид, пречистен талк и оцветител се прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 3-4% тегл./тегл.
30. ЕФЕРВЕСЦЕНТНИ ТАБЛЕТКИ/ГРАНУЛИ (ФОРМА НА БАЗА РИФАМПИЦИН
СЪС ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ)
За таблетка • · · · ·· · • · ·· · · • · · ·· · ······· · ·
Гранули с покритие на база Рифампицин
Еквивалент на Рифампицин (от пример 8) 225mg
Пиразинамид 750mg
Изониазид 150mg
Етамбутол хидрохлорид 400mg
Безводна лимонена киселина 340mg
Натриев бикарбонат 360mg
Безводен натриев карбонат 20mg
Повидон 50mg
Полиетиленгликол 6000 25mg
Натриев бензоат 20mg
Аспартам 20mg
Магнезиев стеарат 7.5 mg
Натриев лаурилсулфат 2.5 mg
Ароматизатор 25mg
Изопропилов алкохол -----Дихлорметан -----Пиразинамид, етамбутол хидрохлорид и изониазид се пресяват през сито с размер mesh 40. Безводна лимонена киселина, натриев бикарбонат и безводен натриев карбонат се пресяват през сито с размер mesh 100 и се смесват с горната маса. Повидон се разтваря в смес на изопропилов алкохол
и дихлорметан и масата се гранулира с разтвор на свързващо вещество, мократа маса минава през смесител и гранулите се сушат. Сухите гранули се пресяват през сито с размер mesh 16. Магнезиев стеарат, полиетиленгликол 6000, Аспартам, натриев бензоат, натриев лаурилсулфат и ароматизатор се пресяват през сито и се смесват със сухите гранули.
Горепосочените ефервесцентни гранули могат да бъдат дозирани в торбички/джобове или в таблетирана дозична форма. Методът се провежда в условия без влага при относителна влажност не повече от 20% и температура не повече от 25°С.
31. БУФЕРИРАНИ ТАБЛЕТКИ СЪС ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ, СЪДЪРЖАЩИ РИФАМПИЦИН
За таблетка ·· · ·
• ·· •· · · •· · •· · • ·· • · ··· ·
Рифампицин Пиразинамид Изониазид Етамбугол хидрохлорид Лактоза
Нишесте
Магнезиев стеарат Натриев нишестен гликолат Натриев карбонат
225 mg
750 mg
150 mg
400 mg
22.5 mg mg
7.5 mg mg
100 mg
Пречистена вода ------Пиразинамид, етамбугол хидрохлорид, изониазид и лактоза се пресяват през сито с размер mesh 40. Масата се гранулира с нишестена паста, съдържаща вода, минава през смесител и гранулите се сушат. Магнезиев стеарат, натриев нишестен гликолат и натриев карбонат се пресяват през сито и се смесват със сухите гранули, гранули с покритие на база Рифампицин за освобождаване в червата и се пресоват.
Филмово покритие на таблетките (обем 2.0 kg)
Хипромелоза 40.00g
Пречистен талк 2.00g
Полиетиленгликол 400 8.00g
Титанов диоксид 2.00g
Оцветителq.s.
Дихлорметан0.661
Изопропилов алкохол0.331
Хипромелоза се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Полиетиленгликол 400, титанов диоксид, пречистен талк и оцветител се прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 3-4% тегл./тегл.
32. СЪСТАВ ЗА ТВЪРДА ЖЕЛАТИНОВА КАПСУЛА, СЪДЪРЖАЩ ИЗОНИАЗИД,
СЪС ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ
За капсула
200 mg = 1 таблетка
225 mg
3mg ·· · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • · ······· · ·
Таблетки с покритие на база Изониазид с освобождаване в червата (пример 20) Рифампицин (компактен)
Натриев лаурилсулфат
Рифампицин се пресява през сито с размер mesh 22 и се смесва с натриев лаурилсулфат преди пресяването му през сито с размер mesh 40. 228 mg от горния прах и една таблетка с покритие на база Изониазид с освобождаване в червата се пълнят във всяка твърда желатинова капсула с размер 0.
33. МОЛЕКУЛНА ДИСПЕРСИЯ НА РИФАБУГИН С ДЕЙСТВИЕ В ЧЕРВАТА (ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ)
Рифабутин
Eudragit L100 (Rohm Pharma, Germany)
Изопропилов алкохол
Алкохол (Етанол 95% об./об.)
10.00 kg
2.50 kg
6.0 L 17.01
Eudragit L 100 се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Рифабутин се разтваря в дихлорметан и се прибавя към горния разтвор, като се смесват в продължение на 1 час. Разтворителите се изпаряват на водна баня и остатъкът се пресява през сито с размер mesh 100.
Горният прах на база Рифабутин може да се смесва с други противотуберкулозни лекарства и подходящи ексципиенти за получаване на капсули, таблетки или суспензия.
34. СЪСТАВ ЗА ТАБЛЕТКИ СЪС ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ,
СЪДЪРЖАЩ РИФАБУГИН
За таблетка Рифабутин (В молекулна дисперсия със задържано освобождаване, съгласно пример 33) Изониазид
150 mg
150 mg • · • · · · • · · · · · · • ······· · ♦ • · · · · · ·· · ·· ····
| Етамбутол хидрохлорид | 400 mg |
| Пиразинамид | 750 mg |
| Лактоза | 135 mg |
| Магнезиев стеарат | 20 mg |
| Натриев нишестен гликолат | 30 mg |
| Нишесте | 30 mg |
| Пречистен талк | 5 mg |
Пиразинамид, етамбутол хидрохлорид,
изониазид и лактоза се пресяват през сито и се гранулират с нишестена паста, приготвена в пречистена вода. Мократа маса минава през смесител и гранулите се сушат при 50-60°С. Сухите гранули се пресяват през сито с размер mesh 16. Магнезиев стеарат, натриев нишестен гликолат, пречистен талк и Рифабутин се смесват със сухите гранули и се пресоват.
Филмово покритие на таблетките (обем 2.0 kg)
| Хидроксипропилметилцелулоза | 40.00 g |
| Пречистен талк | 2.00 g |
| Полиетиленгликол 400 | 8.00 g |
| Титанов диоксид | 2.00 g |
| Оцветител | q.s. |
| Дихлорметан | 0.661 |
| Изопропилов алкохол | 0.33 I |
Хидроксипропилметилцелулоза се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Полиетиленгликол 400, титанов диоксид, пречистен талк и оцветител се прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 3-4% тегл./тегл.
35. ПРАХ ЗА РАЗТВАРЯНЕ СЪС ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ,
СЪДЪРЖАЩ ИЗОНИАЗИД
Всеки 10 ml възстановена суспензия съдържа
Изониазид 150 mg (В молекулна дисперсия със задържано освобождаване Еквивалентна на Изониазид, съгласно пример 22)
Рифампицин 225 mg ···· ······· • · ····· · · β · · · · ···· · ♦ ·· ··· ··· ·· · ·· ····
Етамбутол хидрохлорид (В йонообменна комплексна форма за маскиране на вкуса, съгласно пример 28)
Пиразинамид
Метилхидроксибензоат
Натриев метабисулфид Подсладител
Ксантанова смола
Ароматизатор
400 mg
750 mg mg mg q.s.
mg q.s.
Пиразинамид, етамбутол хидрохлорид, прахообразен Изониазид със задържано освобождаване, Рифампицин, метилхидроксибензоат и натриев метабисулфит се пресяват през сито с размер 60 mesh. Ксантанова смола и подсладител се пресяват през сито с размер 100 mesh. Двете маси се смесват и се пълнят в кехлибарено оцветени стъкленици.
36. ПРАХ ЗА ВЪЗСТАНОВЯВАНЕ СЪС ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ, СЪДЪРЖАЩ РИФАМПИЦИН
Всеки 10 ml възстановена суспензия съдържа
| Рифампицин (В молекулна дисперсия със задържано освобождаване, съгласно пример 9) Изониазид (В маскираща вкуса форма, съгласно пример 39) Етамбутол хидрохлорид (В йонообменна комплексна форма за маскиране на вкуса, съгласно пример 28) Пиразинамид Метилхидроксибензоат Натриев метабисулфид Подсладител Ксантанова смола Ароматизатор | 225 mg 150 mg 400 mg 750 mg 5 mg 10 mg q.s. 20 mg q.s. |
Пиразинамид, етамбутол хидрохлорид, Изониазид, прахообразен
Рифампицин със задържано освобождаване, метилхидроксибензоат и натриев метабисулфит се пресяват през сито с размер 60 mesh. Ксантанова смола и подсладител се пресяват през сито с размер 100 mesh. Двете маси се смесват и се пълнят в кехлибарено оцветени стъкленици.
• · · • · · • · · ·
37. ПРОТИВОТУБЕРКУЛОЗЕН СЪСТАВ ПОД ФОРМА НА КОМПЛЕКТ
Комплектът съдържа: (А) Една таблетка Изониазид 150 mg (Покритие за разграждане в червата) (Б) Една таблетка, съдържаща Рифампицин, етамбутол хидрохлорид и пиразинамид (филмово покритие) (А) Таблетки на база Изониазид 150 mg (Покритие за разграждане в червата)
За таблетка
Изониазид
Лактоза
Нишесте
Вода
Магнезиев стеарат
Пречистен талк
150 mg mg mg
3mg
3mg
Изониазид и лактоза се пресяват през сито и масата се гранулира с нишестена паста. Гранулите се сушат при 50-60°С и се пресяват през сито с размер 18 mesh. Магнезиев стеарат и талк се пресяват през сито с размер 60 mesh, смесват се със сухите гранули и се пресоват.
Покритие на таблетки на база Рифампицин за освобождаване в червата (обем 2.0 kg)
Eudragit L100 80.00g
Пречистен талк 25.00g
Триетилцитрат 15.00g
Дихлорметан1.301
Изопропилов алкохол0.601
Eudragit L 100 се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Триетилцитрат и талк се прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 4-6% тегл./тегл.
(Б) Таблетки на база Рифампицин, етамбутол хидрохлорид и пиразинамид (Филмово покритие)
За таблетка
Пиразинамид
750 mg
Етамбутол хидрохлорид 400mg
Рифампицин 225mg
Лактоза 50mg
Магнезиев стеарат 15mg
Талк 6mg
Нишесте 19mg
Кросповидон 35mg
Пречистена вода -----Пиразинамид, етамбутол хидрохлорид, Рифампицин и лактоза се пресяват през сито и се гранулират с нишестена паста, приготвена в пречистена вода. Мократа маса минава през смесител и гранулите се сушат при 50-б0°С. Сухите гранули се пресяват през сито с размер 16 mesh. Магнезиев стеарат, пречистен талк и кросповидон се пресяват през сито с размер 60 mesh, смесват се със сухите гранули и се пресоват.
Филмово покритие на таблетките (обем 2.0 kg)
Хипромелоза 40.00g
Пречистен талк 2.00g
Полиетиленгликол 400 8.00g
Титанов диоксид 2.00g
Оцветителq.s.
Дихлорметан0.661
Изопропилов алкохол0.331
Хипромелоза се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Полиетиленгликол 400, титанов диоксид, пречистен талк и оцветител се прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 3-4% тегл./тегл.
38. ПРОТИВОТУБЕРКУЛОЗЕН СЪСТАВ ПОД ФОРМА НА КОМПЛЕКТ
Комплектът съдържа: (А) Една таблетка Рифампицин 150 mg (Покритие за разграждане в червата) (Б) Една таблетка, съдържаща Изониазид, етамбутол хидрохлорид и пиразинамид (филмово покритие)
За таблетка
.« . ·?7·· • · ·· ♦ · • · е · ·· е······ ·♦ (А) Таблетки на база Рифампицин 150 mg (Покритие за разграждане в червата)
Рифампицин
Микрокристална целулоза Нишесте
Вода
Магнезиев стеарат
Натриев лаурилсулфат
225 mg mg mg mg mg
Рифампицин и микрокристална целулоза се пресяват през сито и масата се гранулира с нишестена паста. Гранулите се сушат при 50-60°С и се пресяват през сито с размер 18 mesh. Магнезиев стеарат и натриев лаурилсулфат се пресяват през сито с размер 60 mesh, смесват се със сухите гранули и се пресоват.
Покритие на таблетки на база Рифампицин за освобождаване в червата (обем 2.0 kg)
| Eudragit L100 Пречистен талк Триетилцитрат Дихлорметан Изопропилов алкохол | 80.00 g 25.00 g 15.00 g 1.301 0.601 |
Eudragit L 100 се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Триетилцитрат и талк се прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 4-6% тегл./тегл.
(Б) Таблетки на база Изониазид, етамбугол хидрохлорид и пиразинамид (Филмово покритие)
За таблетка
Пиразинамид
Етамбугол хидрохлорид Изониазид
Магнезиев стеарат
Талк
750 mg
400 mg
150 mg mg mg
| . . ... .28 ·· ·· ·· · · · ·*♦· • · · · · · ·· · • е · · · ···· · · · · | |
| • · ··· ··· ··· ··· ·· · ·· ···· Нишесте | 35 mg |
| Натриев нишестен гликолат | 35 mg |
| Пречистена вода | — |
Пиразинамид, етамбутол хидрохлорид и Изониазид се пресяват през сито и се гранулират с нишестена паста, приготвена в пречистена вода. Мократа маса минава през смесител и гранулите се сушат при 50-60°С. Сухите гранули се пресяват през сито с размер 16 mesh. Магнезиев стеарат, пречистен талк и натриев нишестен гликолат се пресяват през сито с размер 60 mesh, смесват се със сухите гранули и се пресоват.
Филмово покритие на таблетките 6
LgOkg)
| Хидроксипропилметилцелулоза | 40.00 g |
| Пречистен талк | 2.00 g |
| Полиетиленгликол 400 | 8.00 g |
| Титанов диоксид | 2.00 g |
| Оцветител | q.s. |
| Дихлорметан | 0.661 |
| Изопропилов алкохол | 0.33 I |
Хидроксипропилметилцелулоза се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Полиетиленгликол 400, титанов диоксид, пречистен талк и оцветител се прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 3-4% тегл./тегл.
39. ИЗОНИАЗИД ВЪВ ВКУСОВО МАСКИРАЩА ФОРМА ПРИ ИЗПОЛЗВАНЕ НА
КОМПЛЕКСООБРАЗУВАНЕ
Изониазид Полистиренов съполимер Вода
1.0 kg
2.0 kg
5.01
Полистиренов съполимер се диспергира във вода и към него се прибавя Изониазид при непрекъснато бъркане. Разбъркването продължава 2 часа, след което комплексът се филтрува и суши.
Горният комплекс може да бъде въведен в таблетки, капсули или суспензия за маскиране на вкуса и суспензията със задържано освобождаване на база Изониазид може да съдържа и други противотуберкулозни лекарства.
40. МИКРОЕМУЛСИОНЕН СЪСТАВ НА БАЗА РИФАМПИЦИН И ДРУГИ ПРОТИВОТУБЕРКУЛОЗНИ ЛЕКАРСТВА
За таблетка
Рифампицин 150 mg
Пиразинамид 250 mg
Етамбутол хидрохлорид 267 mg
Изониазид 100 mg
Полоксамер 18825 mg
Витамин Е полиетиленгликолсукцинат 20 mg Хидрирано масло20 mg
Магнезиев стеарат15 mg
Талк6 mg
Нишесте35 mg
Натриев нишестен гликолат35 mg
Пречистена вода—
Пиразинамид, етамбутол хидрохлорид, Рифампицин и Изониазид се
пресяват през сито и се гранулират с нишестена паста, съдържаща Полоксамер 188, Витамин Е полиетиленгликолсукцинат и хидрирано растително масло. Мократа маса минава през смесител и гранулите се сушат при 50-60°С. Сухите гранули се пресяват през сито с размер 16 mesh. Магнезиев стеарат, пречистен талк и натриев нишестен гликолат се пресяват през сито с размер 60 mesh, смесват се със сухите гранули и се пресоват.
От тези таблетки при разреждане с вода се получава микроемулсия.
41. ВЕЗИКУЛАРНИ НОСИТЕЛИ НА РИФАМПИЦИН
Рифампицин
Хлороформ
Холестерол
Полисорбат 80
Дихлорметан
Калциев хлорид (25 тМ разтвор)
500 mg q.s.
mg mg ml ml
.. . »4° ·· • · · ·е · • · · · ·· • ···· · · ·« • · · · · ··· ··· ··· ·· · ·· ····
Рифампицин се разтваря в минимален обем хлороформ и към него се прибавят холестерол, Полисорбат 80 и дистеарилфосфатидилхолин. Прибавя се дихлорметан и 2 ml разтвор на калциев хлорид. Подлага се на звуково облъчване в продължение на 2 часа или докато се получи млечна емулсия и разтворителят се изпарява при контролирани условия на температура и налягане на ротационен изпарител, докато се получи полутвърда вискозна течност. Прибавя се останалото количество разтвор на калциев хлорид и разтворителят се изпарява на ротационен изпарител в продължение на една нощ и се отделят везикуларните носители.
Тези носители могат да бъдат въведени в таблетка, капсула или суспензионна дозична форма.
42. ТАБЛЕТКА, СЪДЪРЖАЩА РИФАМПИЦИН, В МОЛЕКУЛНА ДИСПЕРСИЯ
СЪС ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ
За таблетка
Рифампицин 225 mg (В молекулна дисперсия със задържано освобождаване, съгласно пример 9) Пиразинамид 750mg
Етамбутол хидрохлорид 400mg
Изониазид 150mg
Лактоза 60mg
Магнезиев стеарат 20mg
Натриев нишестен гликолат 30mg
Нишесте 20mg
Пречистен талк 5mg
Пречистена вода—
Пиразинамид, етамбутол хидрохлорид, Изониазид и лактоза се пресяват през сито и се гранулират с нишестена паста, приготвена в пречистена вода. Мократа маса минава през смесител и гранулите се сушат при 50-60°С. Сухите гранули се пресяват през сито с размер 16 mesh. Магнезиев стеарат, пречистен талк и натриев нишестен гликолат се пресяват през сито с размер 60 mesh, смесват се със сухите гранули и праха на база Рифампицин със задържано освобождаване. Сместа се пресова в таблетки.
ΜΗ ··
ч.
• · • · · • ···· • · ·· · • · ·· ····
Филмово покритие на таблетките (обем 2.0 kg)
| Хипромелоза | 40.00 g |
| Пречистен талк | 2.00 g |
| Полиетиленгликол 400 | 8.00 g |
| Титанов диоксид | 2.00 g |
| Оцветител | q.s. |
| Дихлорметан | 0.661 |
| Изопропилов алкохол | 0.33 I |
Хипромелоза се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Полиетиленгликол 400, титанов диоксид, пречистен талк и оцветител се прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 3-4% тегл./тегл.
43. ТАБЛЕТКА, СЪДЪРЖАЩА ИЗОНИАЗИД, В МОЛЕКУЛНА ДИСПЕРСИЯ СЪС ЗАДЪРЖАНО ОСВОБОЖДАВАНЕ
За таблетка
Изониазид 150 mg (В молекулна дисперсия със задържано освобождаване, еквивалентна на
Рифампицин, съгласно пример 23)
Пиразинамид 750mg
Етамбутол хидрохлорид 400mg
Рифампицин 225mg
Лактоза 60mg
Магнезиев стеарат 20mg
Натриев нишестен гликолат 30mg
Нишесте 20mg
Пречистен талк 5mg
Пречистена вода—
Пиразинамид, етамбутол хидрохлорид, Рифампицин и лактоза се пресяват през сито и се гранулират с нишестена паста, приготвена в пречистена вода. Мократа маса минава през смесител и гранулите се сушат при 50-60°С. Сухите гранули се пресяват през сито с размер 16 mesh. Магнезиев стеарат, пречистен талк и натриев нишестен гликолат се пресяват през сито с размер 60 mesh, смесват се със сухите гранули и праха на база
Изониазид със задържано освобождаване. Сместа се пресова в таблетки.
Филмово покритие на таблетките (обем 2.0 kg)
Хипромелоза Пречистен талк Полиетиленгликол 400 Титанов диоксид Оцветител Дихлорметан Изопропилов алкохол
40.00 g 2.00 g 8.00 g 2.00 g q.s.
0.661
0.331
Хипромелоза се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Полиетиленгликол 400, титанов диоксид, пречистен талк и оцветител се прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 3-4% тегл./тегл.
44. КОМПЛЕКС НА ВКЛЮЧВАНЕ С ЦИКЛОДЕКСТРИНИ
Рифампицин 8.23 kg β-Циклодекстрин 11.35 kg
Рифампицин и β-циклодекстрин се смилат в толкова мелница до получаване на комплекс на включване. Този комплекс може да бъде въведен в дозична форма таблетка-в-таблетка, съгласно пример 20.
Състав за таблетка-в-таблетка (Изониазид със задържано освобождаване)
Вътрешна таблетка (сърцевина)
Изониазид Нишесте Лактоза Вода
Магнезиев стеарат Пречистен талк
За таблетка mg
2.5 mg mg
1.5 mg
1.5 mg
Изониазид и лактоза се пресяват през сито и се гранулират с нишестена паста и минават през смесител. Гранулите се сушат при 50РС-60°С и се пресяват през сито с размер mesh 18. Магнезиев стеарат и талк се пресяват през сито с размер mesh 60, смесват се със сухите гранули и се пресоват.
Покритие на таблетки на база Изониазид за освобождаване в червата (обем 2.0 kg)
Хидроксипропилметилцелулозен фталат 40.00g
Пречистен талк 12.50g
Дибутилсебацинат 7.50g
Дихлорметан0.651
Изопропилов алкохол0.301 допълнителна страница
• · · · *44 · · • · 4 « · ·
4 4 4 4 4
4444 444 4
4 * 4 4 4
4 44 4444
• ·
Хидроксипропилметилцелулозен фталат се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Дибугилсебацинат и талк се прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 4-6% тегл./тегл.
Външна таблетка
| Пиразинамид | 400 mg |
| Етамбутол хидрохлорид | 275 mg |
| Рифампицин комплекс с β-циклодекстрин | 357 mg |
| Лактоза | 30 mg |
| Магнезиев стеарат | 10 mg |
| Натриев нишестен гликолат | 15 mg |
| Повидон | 20 mg |
| Пречистена вода |
Пиразинамид, етамбутол хидрохлорид, Рифампицин комплекс с β циклодекстрин и лактоза се пресяват през сито и се гранулират с разтвор на повидон във вода. Мократа маса минава през смесител и гранулите се сушат при 50°С-60°С. Сухите гранули се пресяват през сито с размер mesh 16. Натриев нишестен гликолат и магнезиев стеарат се пресяват през сито с размер mesh 60 и се смесват със сухите гранули. Пресоват се в таблетки заедно с таблетките с покритие на база Изониазид за освобождаване в червата, поставени между тях.
Филмово покритие на външните таблетки (обем 2.0 kg)
| Хипромелоза | 40.00 g |
| Пречистен талк | 2.00 g |
| Полиетиленгликол 400 | 8.00 g |
| Титанов диоксид | 2.00 g |
| Оцветител | q.s. |
| Дихлорметан | 0.661 |
| Изопропилов алкохол | 0.33 I |
Хипромелоза се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Полиетиленгликол 400, титанов диоксид, талк и оцветител се допълнителна страница
9 999
99 9 99
9 9 9 99
9 9 9 9 9999 • · 9 99
999 999 99· • -45 , · • · · « · • · • · « ·· ·«·« прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 3-4% тегл./тегл.
45. КОМПЛЕКС НА ВКЛЮЧВАНЕ С ЦИКЛОДЕКСТРИНИ
Рифампицин 8.23 kg
2-Хидроксипропил-р-циклодекстрин 14.00 kg
Рифампицин и 2-хидроксипропил-р-циклодекстрин се смилат в топкова мелница до получаване на комплекс на включване. Този комплекс може да бъде въведен в дозична форма таблетка-в-таблетка, съгласно пример 20.
Състав за таблетка-в-таблетка (Изониазид със задържано освобождаване)
Вътрешна таблетка (сърцевина) За таблетка
Изониазид 75 mg
Нишесте 2.5 mg
Лактоза 15 mg
Вода ------Магнезиев стеарат 1.5 mg
Пречистен талк 1.5 mg
Изониазид и лактоза се пресяват през сито и се гранулират с нишестена паста и минават през смесител. Гранулите се сушат при 50°С-60°С и се пресяват през сито с размер mesh 18. Магнезиев стеарат и талк се пресяват през сито с размер mesh 60, смесват се със сухите гранули и се пресоват.
Покритие на таблетки на база Изониазид за освобождаване в червата (обем 2.0 kg)
Хидроксипропилметилцелулозен фталат 40.00g
Пречистен талк 12.50g
Дибутилсебацинат 7.50g
Дихлорметан0.651
Изопропилов алкохол0.301 допълнителна страница • » ··· · - 46 » * ·»·· ··· · ·»· • · ···· ··· • · · · · ···· ♦ · ·* • · ··· · ·· ··· ··· ·· · ·· ····
Хидроксипропилметилцелулозен фталат се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Дибугилсебацинат и талк се прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 4-6% тегл./тегл.
Външна таблетка
Пиразинамид 400mg
Етамбутол хидрохлорид 275mg
Рифампицин комплекс с 2-хидроксипропил-р-циклодекстрин 405 mg Лактоза 30mg
Магнезиев стеарат 10mg
Натриев нишестен гликолат 60mg
Повидон 20mg
Пречистена вода -------
Пиразинамид, етамбутол хидрохлорид, Рифампицин комплекс с 2хидроксипропил-р-циклодекстрин и лактоза се пресяват през сито и се гранулират с разтвор на повидон във вода. Мократа маса минава през смесител и гранулите се сушат при 50°С-60°С. Сухите гранули се пресяват през сито с размер mesh 16. Натриев нишестен гликолат и магнезиев стеарат се пресяват през сито с размер mesh 60 и се смесват със сухите гранули.
Пресоват се в таблетки заедно с таблетките с покритие на база Изониазид за освобождаване в червата, поставени между тях.
филмово покритие на външните таблетки (обем 2.0 kg)
| Хипромелоза | 40.00 g |
| Пречистен талк | 2.00 g |
| Полиетиленгликол 400 | 8.00 g |
| Титанов диоксид | 2.00 g |
| Оцветител | q.s. |
| Дихлорметан | 0.661 |
| Изопропилов алкохол | 0.331 |
Хипромелоза се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Полиетиленгликол 400, титанов диоксид, талк и оцветител се допълнителна страница
прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 3-4% тегл./тегл.
46. МЕТОД НА ДОСТАВЯНЕ НА ТВЪРДО МИКРОЕМУЛГИРАЩО СЕ ЛЕКАРСТВО (SSMEDDS) ЗА РИФАМПИЦИН
Рифампицин Витамин Е TPGS Полоксамер 188 Хидрирано масло
За таблетка
150 mg
12.5 mg
30.0 mg
40.0 mg
Витамин E TPGS, Полоксамер 188 и хидрирано масло се стопяват на водна баня и в тях се диспергира Рифампицин. Сместа се суши при 30°С под вакуум. Тези гранули могат да бъдат въведени в таблетирана дозична форма, която, при разтваряне във вода, се превръща в микроемулсия. По-долу е даден пример на форма със задържано освобождаване на база Изониазид:
Вътрешна таблетка (сърцевина) За таблетка
Изониазид 75 mg
Нишесте 2.5 mg
Лактоза 15 mg
Вода ------Магнезиев стеарат 1.5 mg
Пречистен талк 1.5 mg
Изониазид и лактоза се пресяват през сито и се гранулират с нишестена паста и минават през смесител. Гранулите се сушат при 50°С-60°С и се пресяват през сито с размер mesh 18. Магнезиев стеарат и талк се пресяват през сито с размер mesh 60, смесват се със сухите гранули и се пресоват.
Покритие на таблетки на база Изониазид за освобождаване в червата (обем 2.0 kg)
Хидроксипропилметилцелулозен фталат 40.00 g допълнителна страница
Пречистен талк Дибути лсебаци нат Дихлорметан Изопропилов алкохол • · · • · · · · ·
12.50 g
7.50 g
0.65 I
0.30 I
Хидроксипропилметилцелулозен фталат се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Дибугилсебацинат и талк се прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 4-6% тегл./тегл.
Външна таблетка
| Пиразинамид | 400 mg |
| Етамбугол хидрохлорид | 275 mg |
| Рифампицин микроемулгиращи се гранули | 232.5 mg |
| Лактоза | 30 mg |
| Магнезиев стеарат | 10 mg |
| Натриев нишестен гликолат | 60 mg |
| Повидон | 20 mg |
| Пречистена вода |
Пиразинамид, етамбугол хидрохлорид и лактоза се пресяват през сито и се гранулират с разтвор на повидон във вода. Мократа маса минава през смесител и гранулите се сушат при 50°С-60°С. Сухите гранули се пресяват през сито с размер mesh 16. Натриев нишестен гликолат и магнезиев стеарат се пресяват през сито с размер mesh 60 и се смесват със сухите гранули и с Рифампицин микроемулгиращи се гранули. Пресоват се в таблетки заедно с таблетките с покритие на база Изониазид за освобождаване в червата, поставени между тях.
Филмово покритие на външните таблетки (обем 2.0 kg)
| Хипромелоза | 40.00 g |
| Пречистен талк | 2.00 g |
| Полиетиленгликол 400 | 8.00 g |
| Титанов диоксид | 2.00 g |
| Оцветител | q.s. |
| Дихлорметан | 0.661 |
допълнителна страница • · ··· ·· · · ·· ·· ··· · · ·· • · ···· е ·· • · · · · ···· · · ·· • · · · ···· ··· ··· ·· · ·· ····
Изопропилов алкохол0.331
Хипромелоза се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Полиетиленгликол 400, титанов диоксид, талк и оцветител се прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 3-4% тегл./тегл.
47. МЕТОД НА ДОСТАВЯНЕ НА ТВЪРДО МИКРОЕМУЛГИРАЩО СЕ
ЛЕКАРСТВО (SSMEDDS) ЗА РИФАМПИЦИН
За таблетка
Рифампицин
Витамин Е TPGS
Полиоксил 40 хидрирано касторово масло
Хидрирано масло
150 mg
12.5 mg
30.0 mg
40.0 mg
Витамин E TPGS, Полиоксил 40 хидрирано касторово масло и хидрирано масло се стопяват на водна баня и в тях се диспергира
Рифампицин. Сместа се суши при 30°С под вакуум. Тези гранули могат да бъдат въведени в таблетирана дозична форма, която, при разтваряне във вода, се превръща в микроемулсия. По-долу е даден пример на форма със задържано освобождаване на база Изониазид:
Вътрешна таблетка (сърцевина) За таблетка
Рифампицин микроемулгиращи се гранули 232.5 mg Изониазид (гранули със задържано90 mg освобождаване, съгласно пример 22)
Пиразинамид 400mg
Етамбугол хидрохлорид 275mg
Лактоза 30mg
Магнезиев стеарат10 mg
Натриев нишестен гликолат 42.5 mg
Повидон 20mg
Вода ------Пиразинамид, Етамбугол хидрохлорид и лактоза се пресяват през сито и се гранулират с разтвор на повидон във вода. Мократа маса минава през допълнителна страница
ft ft ft ·· · · ft ft··· смесител и гранулите се сушат при 50°С-60°С. Сухите гранули се пресяват през сито с размер mesh 16. Натриев нишестен гликолат и магнезиев стеарат се пресяват през сито с размер mesh 60 и се смесват със сухите гранули, с гранулите със задържано освобождаване на база Изониазид и с Рифампицин микроемулгиращите се гранули. Пресоват се в таблетки заедно с таблетките с покритие на база Изониазид за освобождаване в червата, поставени между тях.
Филмово покритие на външните таблетки (обем 2.0 kg)
| Хипромелоза | 40.00 g |
| Пречистен талк | 2.00 g |
| Полиетиленгликол 400 | 8.00 g |
| Титанов диоксид | 2.00 g |
| Оцветител | q.s. |
| Дихлорметан | 0.661 |
| Изопропилов алкохол | 0.33 I |
Хипромелоза се разтваря в смес на изопропилов алкохол и дихлорметан. Полиетиленгликол 400, титанов диоксид, талк и оцветител се прибавят към горната маса и се разбърква в продължение на 45 минути. На таблетките се нанася покритие докато теглото се увеличи 34% тегл./тегл.
Claims (32)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. фармацевтичен състав на база противотуберкулозни лекарства за орално прилагане, включващ Рифампицин и/или Изониазид, характеризиращ се с това, че бионаличността на Рифампицин и/или други лекарства се повишава.
- 2. фармацевтичен състав на база противотуберкулозни лекарства за орално прилагане, включващ Рифампицин и/или Изониазид, характеризиращ се с това, че, за предпочитане, бионаличността на Рифампицин се повишава посредством предотвратяване на неговото разграждане, причинено от присъствие на Изониазид.
- 3. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че Рифампицин и Изониазид не влизат в контакт един с друг в разтворено състояние.
- 4. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че Рифампицин и Изониазид не влизат в контакт един с друг в разтворено състояние при pH между 1 и 4.
- 5. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че Рифампицин присъства под формата на задържано освобождаване и/или продължително освобождаване така че минимално количество Рифампицин да се разтваря при pH между 1 и 4.
- 6. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че Изониазид присъства под формата на задържано освобождаване и/или продължително освобождаване така че минимално количество лекарство да се разтваря при pH между 1 и 4.
- 7. Състав, съгласно коя да е от предишните претенции, характеризиращ се с това, че задържаното освобождаване на Рифампицин и/или Изониазид се постига посредством третиране на лекарствата с полимери, чувствителни към pH, включващи целулозен ацетат фталат, ··· ··· ·· · ·· ···· хидроксипропилметил-целулозен фталат, поливинилацетат фталат, хидроксипропилметилцелулозен киселинен сукцинат, алгинова киселина, полимери на метакриловата киселина, карбомери, калиев полакрилин и хитозан.
- 8. Състав, съгласно претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това, че Рифампицин и/или Изониазид присъстват под формата на молекулна дисперсия заедно с чувствителен към pH полимер, което води до задържано освобождаване на лекарството.
- 9. Състав, съгласно коя да е от предишните претенции, характеризиращ се с това, че продържителното освобождаване на Рифампицин и/или Изониазид се постига посредством третиране на лекарствата с независещи от pH полимери, включващи целулоза, хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, етилцелулоза, природни смоли като ксантанова смола, карайа смола, гуарова смола, трагакант и акация.
- 10. Състав, съгласно коя да е от предишните претенции, характеризиращ се с това, че се разпределя в комплекти, където лекарствата присъстват в единични дозични форми.
- 11. Състав, съгласно коя да е от предишните претенции, характеризиращ се с това, че Рифампицин и/или Изониазид присъстват в микронизирана форма.
- 12. Състав, съгласно коя да е от предишните претенции, характеризиращ се с това, че включва кристални или полиморфни форми на Рифампицин и/или Изониазид, притежаващи понижена разтворимост при pH между 1 и 4.
- 13. Състав, съгласно коя да е от предишните претенции, характеризиращ се с това, че включва буфери за повишаване на pH на стомашното съдържание под 3.* · 9 9 9 · ·· ·9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 · · 9 9 · ··· • · ·· ······· ·99 · ··· 9 9999 9 9 99 99 9 99 9999
- 14. Състав, съгласно коя да е от предишните претенции, характеризиращ се с това, че включва вещества, които повишават бионаличността, като пиперин и Ayurvedic състав, като Трикату.
- 15. Състав, съгласно коя да е от предишните претенции, характеризиращ се с това, че е податлив на висока скорост, евтино производство и лесно се администрира под формата на таблетки, капсули, суспензия, пастили, желета и прах за разтваряне.
- 16. Състав, съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че таблетките могат да бъдат таблетки с филмово покритие, таблетки с покритие при пресоване или двуслойни таблетки.
- 17. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че противотуберкулозните лекарства присъстват под вкусово неутрална форма.
- 18. Метод за получаване на фармацевтичен състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва повишаване на бионаличността на Рифампицин и/или Изониазид.
- 19. Метод, съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че повече се предпочита, бионаличността на Рифампицин се повишава посредством предотвратяване на неговото разграждане, причинено от присъствие на Изониазид
- 20. Метод, съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че Рифампицин и Изониазид не влизат в контакт един с друг в разтворено състояние.
- 21. Метод, съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че лекарствата на база Рифампицин и/или Изониазид се получават под форма със задържано освобождаване или под форма с продължително освобождаване.
- 22. Метод, съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че лекарствата на база Рифампицин и/или Изониазид се получават под форма със задържано освобождаване или под форма с продължително освобождаване чрез получаване на микросфери, от конвенционални полимери и по конвенционални методи.
- 23. Метод, съгласно претенции от 18 до 22, характеризиращ се с това, че задържаното освобождаване на Рифампицин и/или Изониазид се постига посредством третиране на лекарствата с полимери, чувствителни към pH, включващи целулозен ацетат фталат, хидроксипропилметил-целулозен фталат, поливинилацетат фталат, хидроксипропилметилцелулозен киселинен сукцинат, алгинова киселина, полимери на метакриловата киселина, карбомери, калиев полакрилин и хитозан.
- 24. Метод, съгласно претенции от 18 до 23, характеризиращ се с това, че продържителното освобождаване на Рифампицин и/или Изониазид се постига посредством третиране на лекарствата с независещи от pH полимери, включващи целулоза, хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, етилцелулоза, природни смоли като ксантанова смола, карайа смола, гуарова смола, трагакант и акация.
- 25. Метод, съгласно претенции от 18 до 24, характеризиращ се с това, че Рифампицин и/или Изониазид присъстват в микронизирана форма.
- 26. Метод, съгласно претенции от 18 до 24, характеризиращ се с това, че Рифампицин и/или Изониазид присъстват във вкусово неутрална форма.
- 27. Метод, съгласно претенции от 18 до 24, характеризиращ се с това, че се използват кристални или полиморфни форми на Рифампицин и/или Изониазид, които имат понижена разтворимост при pH между 1 и 4.
- 28. Метод, съгласно претенции от 18 до 27, характеризиращ се с това, че включва буфери за повишаване на pH на стомашното съдържание под 3.
- 29. Метод, съгласно коя да е от предишните претенции, характеризиращ се с това, че към състава се добавят вещества, които повишават бионаличността, като пиперин и Ayurvedic състав, като Трикату.
- 30. Метод, съгласно коя да е от предишните претенции, характеризиращ се с това, че полученият състав се формува в таблетки, • · · · ······· 9 · • · · · · ··· ··· ··· ·· · ·· 9999 капсули, суспензии, пастили, желета и прах за разтваряне по известни методи.
- 31. Метод за получаване на състав, съдържащ противотуберкулозни лекарства за орално прилагане, характеризиращ се с това, че е описан в настоящото изобретение и илюстриран в приложените примери.
- 32. Фармацевтичен състав, съдържащ противотуберкулозни лекарства за орално прилагане, характеризиращ се с това, че е описан в настоящото изобретение и илюстриран в приложените примери.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN720DE2000 | 2000-08-09 | ||
| PCT/IN2001/000089 WO2002011728A2 (en) | 2000-08-09 | 2001-04-10 | Pharmaceutical compositions of anti-tubercular drugs and process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG106606A true BG106606A (bg) | 2002-12-29 |
| BG65848B1 BG65848B1 (bg) | 2010-03-31 |
Family
ID=11097078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG106606A BG65848B1 (bg) | 2000-08-09 | 2002-04-11 | Фармацевтични състави на база противотурбекулозни лекарства и метод за тяхното получаване |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7195769B2 (bg) |
| EP (1) | EP1307199A2 (bg) |
| JP (2) | JP4098620B2 (bg) |
| KR (1) | KR100620404B1 (bg) |
| CN (1) | CN1388758A (bg) |
| AU (1) | AU778389C (bg) |
| BG (1) | BG65848B1 (bg) |
| BR (1) | BR0107147A (bg) |
| CA (1) | CA2386725A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ20021319A3 (bg) |
| HU (1) | HUP0203451A3 (bg) |
| IL (2) | IL149030A0 (bg) |
| MX (1) | MXPA02003596A (bg) |
| NO (1) | NO322503B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ518216A (bg) |
| PL (1) | PL355844A1 (bg) |
| RU (1) | RU2240795C9 (bg) |
| TR (1) | TR200200966T1 (bg) |
| UA (1) | UA74164C2 (bg) |
| WO (1) | WO2002011728A2 (bg) |
| YU (1) | YU26102A (bg) |
| ZA (1) | ZA200202637B (bg) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7300670B2 (en) * | 2002-04-03 | 2007-11-27 | Unilab Pharmatech, Ltd. | Oral suspension formulation |
| US20050084455A1 (en) * | 2003-10-16 | 2005-04-21 | Council Of Scientific & Industrial Research | Inhalable biodegradable microparticles for target-specific drug delivery in tuberculosis and a process thereof |
| CN1319525C (zh) * | 2004-09-16 | 2007-06-06 | 北京圣医耀科技发展有限责任公司 | 紫杉醇－海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备 |
| ES2306278T3 (es) * | 2004-11-18 | 2008-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Perla enterica recubierta que comprende ixabepilona. |
| US20060134214A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-06-22 | Ismat Ullah | Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof |
| GB0516604D0 (en) * | 2005-08-12 | 2005-09-21 | Sandoz Ag | Rapidly dispersing/disintegrating compositions |
| CN1857220B (zh) * | 2006-04-04 | 2010-10-06 | 济南康泉医药科技有限公司 | 一种抗结核病药物缓释剂 |
| RU2327457C1 (ru) * | 2007-06-26 | 2008-06-27 | Автономная некоммерческая организация "Институт молекулярной диагностики" (АНО "ИнМоДи") | Лекарственное средство на основе рифабутина, препарат противомикробного действия, содержащий наночастицы, и способ его получения |
| US20090280173A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Omeprazole Tablets |
| WO2009137648A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Aptapharma, Inc. | Multilayer proton pump inhibitor tablets |
| US20100160363A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Aaipharma Services Corp. | Extended-release pharmaceutical formulations |
| US20100159001A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Cardinal John R | Extended-Release Pharmaceutical Formulations |
| KR101197277B1 (ko) * | 2009-02-05 | 2012-11-05 | (주) 벡스코아 | 경구용 결핵의 치료용 또는 예방용 고형 제형 |
| CA2750123A1 (en) * | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis |
| RU2012104843A (ru) * | 2009-07-23 | 2013-08-27 | Кадила Фармасьютикалз Лтд. | Фармацевтическая композиция рифампицина |
| AP2012006119A0 (en) * | 2009-07-31 | 2012-02-29 | Cadila Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition of isoniazid. |
| WO2011126352A2 (ru) * | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Товарищество С Ограниченной Ответственностью "Фармацевтическая Компания "Ромат" | Противотуберкулезный препарат на основе комплекса включения циклодекстрина с рифампицином и способ его получения |
| IT1400989B1 (it) * | 2010-07-13 | 2013-07-05 | Segix Italia S R L Ora Istituto Biochimico Naz Savio S R L | Forme di somministrazione orale a rilascio controllato di rifampicina per il trattamento di infezioni batteriche dell' apparato intestinale. |
| US8470365B2 (en) | 2010-07-29 | 2013-06-25 | Taiwan Biotech Co., Ltd. | Process for preparation of anti-tubercular combination and pharmaceutical composition prepared therefrom |
| TWI391134B (zh) * | 2010-07-29 | 2013-04-01 | Taiwan Biotech Co Ltd | 製備抗結核病之組合的改良方法及由其製得之醫藥組合物 |
| EA016410B1 (ru) * | 2010-11-13 | 2012-04-30 | Ооо "Нпк Наносистема" | Фармацевтическая композиция на основе наночастиц циклодекстрина, содержащих рифабутин, способ ее получения, способ лечения микобактериоза и геликобактерной инфекции (варианты) |
| CN102727496A (zh) * | 2011-04-12 | 2012-10-17 | 上海双健现代药物技术咨询有限公司 | 一种复方抗结核药口服固体制剂及其制备方法 |
| CN102228439B (zh) * | 2011-06-21 | 2013-01-02 | 中国人民解放军第三0九医院 | 可注射利福霉素类抗生素凝胶微球及其制备方法 |
| CN102552204B (zh) * | 2011-12-30 | 2014-04-02 | 沈阳药科大学 | 复方抗结核包芯片及制备方法 |
| CN102579447B (zh) * | 2011-12-31 | 2014-10-15 | 沈阳药科大学 | 抗结核药物复方制剂的制备方法 |
| WO2013166114A1 (en) * | 2012-05-01 | 2013-11-07 | Althera Life Sciences, Llc | Oral tablet formulation consisting of fixed combination of atorvastatin and ezetimibe |
| WO2013166117A1 (en) * | 2012-05-01 | 2013-11-07 | Althera Life Sciences, Llc | Oral tablet formulation consisting of fixed combination of rosuvastatin and ezetimibe for treatment of hyperlipidemia and cardiovascular diseases |
| KR101301700B1 (ko) * | 2012-11-14 | 2013-08-30 | (주)비씨월드제약 | 용해도 및 안정성이 개선된 리팜피신을 포함하는 결핵 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
| WO2014147578A2 (en) * | 2013-03-20 | 2014-09-25 | Department Of Biotechnology | Antibacterial compounds against drug resistant bacteria |
| MX2016001154A (es) * | 2013-07-26 | 2016-04-29 | Sanofi Sa | Composicion farmaceutica anti-tuberculosis estable en una forma de un comprimido recubierto que comprende granulos de isoniazid y granulos de rifapentina y su proceso de preparacion. |
| RU2672879C2 (ru) * | 2013-07-26 | 2018-11-20 | Санофи | Противотуберкулезная композиция, содержащая рифампицин, изониазид, этамбутол и пиразинамид, и способ ее получения |
| CA2918528A1 (en) * | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Sanofi | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a dispersible tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation |
| WO2016105238A1 (ru) * | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ | Изготовление двухслойных таблеток объединяющих механизмы повышения терапевтической эффективности и коррекции побочных действий |
| CN106619702A (zh) * | 2016-12-07 | 2017-05-10 | 郑州郑先医药科技有限公司 | 一种治疗肺结核的药物 |
| US11717519B2 (en) * | 2017-04-21 | 2023-08-08 | Washington University In St. Louis | Use of fatty acid oxidation inhibitors as antimicrobials |
| WO2018226512A1 (en) * | 2017-06-06 | 2018-12-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Long-action implant for treatment of infectious diseases |
| CN108272766B (zh) * | 2018-03-21 | 2020-07-07 | 江苏四环生物制药有限公司 | 一种甲钴胺分散迟释片及其制备方法 |
| EP3578167A1 (en) * | 2018-06-04 | 2019-12-11 | Universitat de Barcelona | Suspension formulation for the treatment of tuberculosis |
| KR102304069B1 (ko) | 2020-01-20 | 2021-09-23 | 인제대학교 산학협력단 | 항결핵제 치료 효과 증진용 조성물 |
| CN112472702A (zh) * | 2020-12-14 | 2021-03-12 | 卓和药业集团有限公司 | 一种治疗肺结核的药物组合物及其制备方法 |
| CN114053229B (zh) * | 2022-01-17 | 2022-04-22 | 山东国邦药业有限公司 | 一种盐酸沙拉沙星水溶性颗粒剂及其制备方法 |
| US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5817442B2 (ja) * | 1977-04-25 | 1983-04-07 | 第一製薬株式会社 | 溶出の良いリフアンピシン固形製剤 |
| GB2135879B (en) * | 1983-03-07 | 1986-05-21 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical preparations with uniform elution properties |
| JPH0498620A (ja) * | 1990-08-15 | 1992-03-31 | Nec Ibaraki Ltd | 磁気記録媒体製造装置 |
| US5358502A (en) * | 1993-02-25 | 1994-10-25 | Pfizer Inc | PH-triggered osmotic bursting delivery devices |
| EP0650728B1 (en) * | 1993-10-29 | 2002-02-27 | Council of Scientific and Industrial Research | Pharmaceutical compositions containing piperine and an antituberculosis or antileprosydrug |
| IT1289883B1 (it) | 1996-10-09 | 1998-10-19 | Lupin Lab Ltd | Composizione farmaceutica antitubercolare e procedimento per la sua produzione |
| DE19710009A1 (de) * | 1997-03-12 | 1998-09-24 | Knoll Ag | Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen |
| US6235311B1 (en) * | 1998-03-18 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method |
| US6264991B1 (en) * | 1998-08-18 | 2001-07-24 | Southern Research Institute | Compositions and methods for treating intracellular infections |
| ES2179729B1 (es) * | 2000-03-23 | 2003-12-16 | Dreiman Lab Farmaceuticos S A | Forma farmaceutica solida de administracion oral dispersable en agua, que comprende rifampicina, isoniazida y piridoxina hidrocloruro, procedimiento para su obtencion y forma de presentacion de dicha forma farmaceutica. |
-
2001
- 2001-04-10 BR BR0107147-5A patent/BR0107147A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-10 CA CA002386725A patent/CA2386725A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-10 JP JP2002517064A patent/JP4098620B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 US US10/110,134 patent/US7195769B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 MX MXPA02003596A patent/MXPA02003596A/es active IP Right Grant
- 2001-04-10 PL PL01355844A patent/PL355844A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 WO PCT/IN2001/000089 patent/WO2002011728A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-10 KR KR1020027004329A patent/KR100620404B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 EP EP01929986A patent/EP1307199A2/en not_active Withdrawn
- 2001-04-10 HU HU0203451A patent/HUP0203451A3/hu unknown
- 2001-04-10 RU RU2002115283/15A patent/RU2240795C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 CN CN01802338A patent/CN1388758A/zh active Pending
- 2001-04-10 IL IL14903001A patent/IL149030A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-10 NZ NZ518216A patent/NZ518216A/en unknown
- 2001-04-10 CZ CZ20021319A patent/CZ20021319A3/cs unknown
- 2001-04-10 TR TR2002/00966T patent/TR200200966T1/xx unknown
- 2001-04-10 AU AU56661/01A patent/AU778389C/en not_active Ceased
- 2001-04-10 YU YU26102A patent/YU26102A/sh unknown
- 2001-10-04 UA UA2002042825A patent/UA74164C2/uk unknown
-
2002
- 2002-04-04 ZA ZA200202637A patent/ZA200202637B/en unknown
- 2002-04-04 NO NO20021599A patent/NO322503B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 IL IL149030A patent/IL149030A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-11 BG BG106606A patent/BG65848B1/bg unknown
-
2007
- 2007-11-14 JP JP2007295610A patent/JP2008056696A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG106606A (bg) | Фармацевтични състави на база противотурбекулознилекарства и метод за тяхното получаване | |
| AU776099B2 (en) | Oral solid pharmaceutical formulations with ph-dependent multiphasic release | |
| JP5160386B2 (ja) | コロイド状二酸化ケイ素を含んでなる医薬組成物 | |
| JP5808670B2 (ja) | 弱塩基性薬物を含む組成物及び徐放性剤形 | |
| TW201906611A (zh) | 帕博西里之固態劑型 | |
| US20070128276A1 (en) | Controlled release compositions comprising nimesulide | |
| CN101287463A (zh) | 用于治疗过度增生性疾病的包含4－(4－(3－(4－氯－3－三氟甲基苯基)－脲基)－3－氟苯氧基)－吡啶－2－羧酸的新药物组合物 | |
| NZ201008A (en) | Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient | |
| CN102946869A (zh) | γ-羟基丁酸的速释制剂及剂型 | |
| EP1848441B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising drospirenone and ethynylestradiol | |
| CN101541309A (zh) | 包含神经激肽拮抗剂的药物制剂 | |
| JP2009543791A (ja) | 即放性形態および徐放性形態のトラマドールを有するマルチパーティキュレート処方物 | |
| EP3733167A1 (en) | Novel fine particle coating (drug-containing hollow particle and method for manufacturing same) | |
| WO2015196956A1 (zh) | 美托洛尔缓释组合物及其制备方法 | |
| WO2023175573A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a β-blocker and an sglt2 inhibitor | |
| Rakkanka | 1. A novel self-sealing chewable sustained release tablet of acetaminophen, 2. Development and evaluation of novel itraconazole oral formulations, 3. A novel zero order release matrix tablet | |
| WO2010123440A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising 4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxy-phenyl)-n- propylcinnoline-3-carboxamide hydrogen sulphate and rate-controlling polymer |