<EMI ID=1.1>
et leur préparation La présente invention concerne de nouvelles
<EMI ID=2.1>
de préparation de ces composés et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés qui répondent à la formule
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
dans laquelle
<EMI ID=5.1>
ou substitué par un groupe alcoyle en C1-C6 ; b) un noyau phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les radicaux trihaloalkyle en C1-C4, alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, hydroxyle formyloxy, alcanoyloxy en C2-C6, nitro, amino, formylamino et alcanoylamino en C2-C6 ; c) un radical benzyle; ou d) un radical alkyle en Ci-Ce :
<EMI ID=6.1>
un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ;
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle
<EMI ID=7.1>
R5 représente a') un radical -NI.. dans lequel
<EMI ID=8.1>
chacun des symboles R6 et R7 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en
<EMI ID=9.1>
l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un noyau morpholino, pipéridino, N-pyrrolidinyle ou N-pipérazinyle, tous les noyaux étant, soit non substitués, soit substitués par des radicaux alkyle
<EMI ID=10.1>
b') un radical
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
noyau hétérocyclique insaturé contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'azote et le soufre, non substitués ou substitués par un
ou deux substituants choisis parmi les halogènes,
<EMI ID=14.1>
hydroxy et phényle;
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
, dans lequel m est
<EMI ID=17.1>
cations qui leur ont été attribuées plus haut; ou
et) un radical hydroxyle ou alcoxy en C1-C6 non
substitué ou substitué par un groupe
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1> significations qui leur ont été attribuées plus haut; et
<EMI ID=20.1>
ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
La présente invention comprend également les métabolites et les précurseurs métaboliques des composés de la formule (I), comme aussi tous les isomères possibles des composés de la formule (I), par exemple les isomères optiques et leurs mélanges.
Les radicaux alkyle, alcoxy, alcoxycarbonyle, alcanoyloxy et alconoylamino peuvent être des radicaux à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. Les atomes d'halogène sont, par exemple, des atomes de chlore,
de brome ou de fluor, de préférence de chlore ou de brome.
<EMI ID=21.1>
de préférence trifluorométhyle.
Les radicaux alcanoyloxy en C2-C6 sont, par exemple, des groupes acétoxy, propionyloxy, butyryloxy ou valéryloxy, de préférence acétoxy.
<EMI ID=22.1>
propoxy ou butoxy.
Les radicaux alcanoylamino en C2-C6 sont, par exemple, des radicaux acétylamino, propionylamino, butyrylamino ou valérylamino, de préférence acétylamino.
<EMI ID=23.1>
il est, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tert.-butyle de préférence, c'est un groupe méthyle, éthyle, propyle
<EMI ID=24.1>
groupe alkyle peut être, par exemple, un radical méthyle, éthyle ou propyle, de préférence méthyle.
<EMI ID=25.1>
comme on l'a défini plus haut, il est, de préférence, substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le chlore, le fluor, les radicaux trifluorométhyle, méthyle, méthoxy, amino et acétylamino.
Lorsque R2 et/ou R3 représentent des atomes d'halogène, ce sont, par exemple, des atomes de chlore, de brome, ou de fluor, de préférence de chlore ou de
<EMI ID=26.1>
méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, de préférence méthyle.
<EMI ID=27.1>
c'est, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle, de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.
<EMI ID=28.1>
exemple, des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle, de préférence méthyle, éthyle propyle ou isopropyle.
<EMI ID=29.1>
d'azote auquel ils sont attachés, forment un noyau morpholino, pipérino, N-pyrrolidinyle ou N-pipérazinyle et que ledit noyau est substitué par un groupe alkyle
<EMI ID=30.1>
éthyle.
<EMI ID=31.1>
par exemple, un atome de chlore, de brome ou de fluor, de préférence un atome de chlore ou de brome.
<EMI ID=32.1>
préférence, le radical méthoxy ou éthoxy.
<EMI ID=33.1>
tel que défini plus haut sous c'), ce peut être un noyau hétéromonocyclique ou hétérobicyclique, de préférence, c'est un noyau pyridyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle ou benzothiazolyle, chacun d'entre eux étant de préférence non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi les radicaux méthyle et méthoxy et les atomes de chlore et de brome.
Les composés préférés conformes à la présente invention sont ceux qui répondent à la formule (I) dans laquelle
<EMI ID=34.1>
par un ou deux substituants choisis parmi le chlore, les radicaux méthyle, amino et acétylamino;
chacun des symboles R2 et R3 représente indépendamment un atome d'hydrogène, de chlore ou le radical méthyle;
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
dans lequel <EMI ID=37.1>
l'atome auquel ils sont attachés, forment un noyau morpholino, pipéridino ou N-pipérazinyle où le noyau N-pipérazinyle est soit non substitué, soit substitué
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
sente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou un atome de chlore ;
<EMI ID=42.1>
un groupe pyridyle, pyrimidinyle, 2-thiazolyle ou 2-benzothiazolyle, où tous les groupes sont soit non substitués, soit substitués par un ou deux substituants choisis parmi les atomes de chlore, de brome, les radicaux méthyle et méthoxy; ou
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
, dans lequel
m, R� et R7 possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Les composés conformes à l'invention les plus avantageux sont ceux de la formule (I) dans laquelle :
<EMI ID=45.1>
non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi le chlore, les radicaux méthyle, amino et acétylamino ;
chacun des symboles R2 et R3 représente indépendamment un atome d'hydrogène, de chlore ou le radical méthyle ;
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
dans lequel
<EMI ID=49.1>
auquel ils sont attachés, forment un noyau morpholino, pipéridino ou N-pipérazinyle où le noyau N-pipérazinyle n'est pas substitué ou est
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
sente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, le radical méthyle ou méthoxy ;
<EMI ID=54.1>
un groupe pyridyle, pirimidinyle, 2-thiazolyle ou 2-benzothiazolyle où tous les groupes sont soit non substitués, soit substitués par un ou deux substituants choisis parmi les atomes de chlore, de brome, les radicaux méthyle et méthoxy ;
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
, dans lequel
<EMI ID=57.1>
leur ont été attribuées plus haut;
ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
A titre de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut citer ceux formés avec.les bases inorganiques, comme les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium et d'aluminium, ou ceux formés avec des bases organiques, comme la lysine, la triéthylamine, la triéthanolamine, la dibenzylamine, la méthylbenzylamine, la di-(2-éthylhexyl)-amine, la pipéridine, la N-éthylpipéridine, la N,N-diéthylaminoéthylamine,
la N-éthylmorpholine, la �-phénéthylamine, la N-benzyl-�-phénéthylamine, la N-benzyl-N,N-diméthylamine et les autres amines organiques acceptables,
comme aussi les sels avec des acides inorganiques,
par exemple les acides nitrique , chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et avec des acides organiques, par exemple les acides citrique, tartrique, maléique, malique, fumarique, méthanesulfonique et éthanesulfonique.
A titre d'exemples de composés particulièrement préférés conformes à la présente invention, on peut
citer les substances énumérées aux pages ci-après.
<EMI ID=58.1>
-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide;
<EMI ID=59.1>
idine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide;
<EMI ID=60.1>
-(2-pyridyl)-carboxamide;
<EMI ID=61.1>
ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
On peut préparer les composés conformes à la présente invention par mise en oeuvre d'un procédé caractérisé en ce que :
a/ on cyclise un composé de la formule (II)
<EMI ID=62.1>
dans laquelle
<EMI ID=63.1>
un groupe nucléophile capable d'enlever aisément le proton lié à l'atome d'azote du noyau pyrazolyle, ou un sel d'un tel composé; ou b/ on fait réagir un composé de la formule (III)
<EMI ID=64.1>
dans laquelle
<EMI ID=65.1>
groupe carboxyle libre ou estérifié, ou un sel d'un tel composé, sur un composé de la formule (IV)
H2N-Rg
dans laquelle
<EMI ID=66.1>
attribuées plus haut, ou un dérivé réactif d'un tel composé, de façon à obtenir les composés de
la formule (I) dans laquelle R5 possède les significations qui lui ont été attribuées plus haut sous c'); ou
c/ on fait réagir un composé de la formule (V)
<EMI ID=67.1>
dans laquelle
<EMI ID=68.1>
leur ont été attribuées plus haut et Z représente un groupe carboxyle réactif, sur un composé de la formule (VI)
<EMI ID=69.1>
ou de la formule (VII)
<EMI ID=70.1>
ou de la formule (VIII)
<EMI ID=71.1>
dans lesquelles
<EMI ID=72.1>
ont été attribuées plus haut, de façon à obtenir les
<EMI ID=73.1>
les significations qui lui ont été attribuées plus haut sous a'), b') et d') respectivement et, si on
le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I) et/ou, si on le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) en un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé et/ou, si on le souhaite, on obtient un composé libre de la formule (I) à partir d'un de
ses sels et/ou, si on le souhaite, on sépare un mélange d'isomères en les isomères singuliers.
<EMI ID=74.1> <EMI ID=75.1>
R7
les significations qui leur ont été attribuées plus haut.
On peut également représenter les composés de la formule (II) par la formule tautomère (lia)
<EMI ID=76.1>
dans laquelle
<EMI ID=77.1>
qui leur ont été attribuées plus haut.
Les sels préférés des composés des formules (II) et (III) sont, par exemple, ceux obtenus avec des acides inorganiques, tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, phosphorique et sulfurique.
La cyclisation d'un composé de la formule (II) peut se réaliser, par exemple, par traitement avec un acide servant d'agent de condensation, comme l'acide polyphosphorique (seul ou en présence d'oxychlorure de phosphore), l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide p-toluène sulfonique, à une température qui fluctue, de préférence, d'environ 50[deg.]C à 150[deg.]C; on peut mettre cette réaction en oeuvre dans un solvant organique, comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide,
le sulfoxyde de diméthyle, le benzène, le toluène,
le xylène, l'éther monométhylique de l'éthylèneglycol ou le dichloréthane, mais on la réalise, de préférence, en l'absence d'un solvant.
En alternative, on peut réaliser la cyclisation d'un composé de la formule (II) en chauffant le composé à une température qui fluctue d'environ 150[deg.]C à environ 350[deg.]C, de préférence, de 200[deg.]C à 300[deg.]C, dans un solvant organique inerte à point d'ébullition élevé, comme l'éther diphénylique, ou en l'absence d'un solvant.
<EMI ID=78.1>
estérifié dans un composé de la formule (III), c'est, par exemple, un groupe alcoxycarbonyle ou un groupe tri-alkyl(C1-C6)-silyloxy-carbonyle.
La réaction entre un composé de la formule (III) ou un sel d'un tel composé et un composé de la formule
(IV) peut s'effectuer, par exemple, par chauffage avec l'acide polyphosphorique, l'acide méthanessulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique, à une température qui fluctue d'environ 50 à environ 200[deg.]C, en l'absence d'un solvant ou en présence d'un solvant organique inerte, tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le toluène ou le xylène; ou, alternativement, par chauffage à une température
<EMI ID=79.1>
acide et en présence d'un solvant organique seulement, par exemple le toluène ou le xylène, si cela se révèle nécessaire.
Un dérivé actif d'un composé de la formule (IV) est, par exemple, un composé obtenu en faisant réagir
<EMI ID=80.1> pyridine, à une température qui fluctue de la température ambiante à environ 50[deg.]C. La réaction entre un tel composé actif du composé de la formule (IV) et un acide libre de la formule (III) s'effectue dans le même milieu par chauffage à une température qui varie d'environ 50[deg.]C à la température de reflux.
Le groupe carboxyle Z réactif dans un composé
<EMI ID=81.1>
-COZ' dans lequel Z' représente, par exemple, un halogène, de préférence le chlore ou le brome, ou
Z est un groupe de la formule -COOCOOR12 dans laquelle R12 représente, par exemple, un groupe alkyle en C1-C6 , phényle ou benzyle. La réaction entre un composé de
la formule (V) et un composé de la formule (VI), (VII) ou (VIII) peut se réaliser, par exemple, dans un solvant organique, tel que le benzène, le toluène,
le xylène, le dioxane, le chloroforme, le dichloréthane, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne, à une
<EMI ID=82.1>
de préférence en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou la pyridine. On peut convertir un composé de la formule (I), comme on l'a mentionné plus haut, en un autre composé de la formule (I) par mise en oeuvre de procédés connus. Par exemple, on peut convertir un composé de la formule (I) dans laquelle
-CORS représente un groupe alcoxy (C1-C6)-carbonyle où le groupe alcoxy n'est pas substitué ou est substitué par un groupe
<EMI ID=83.1>
, dans lequel <EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
été attribuées plus haut, en un composé de la formule
(I) dans laquelle le radical -CORS est un.groupe carboxyle libre, par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple, par hydrolyse à l'acide,
en utilisant, par exemple, HCl,HBr, HI dans de
l'eau ou dans de l'acide acétique ou du dioxanne
ou leurs mélanges et en opérant à une température
qui varie de la température ambiante à environ 150[deg.]C; on peut procéder à la même hydrolyse, par exemple
par traitement avec du bromure de lithium dans du diméthylformamide à une température supérieure à 50[deg.]C.
Au surplus, on peut, par exemple, convertir un composé de la formule (I) dans laquelle le radical
-CORS représente un groupe carboxyle libre, en un composé de la formule (I) dans laquelle le radical
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
attribuées plus haut, en transformant l'acide carboxylique en le composé halocarbonylé correspondant, de préférence le composé chlorocarbonylé, par réaction, par exemple, sur l'halogénure d'acide souhaité, par exemple le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle,
<EMI ID=88.1>
solvants ou dans un solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluène et le xylène, le dioxanne, le dichloréthane, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne, à une température qui fluctue, de
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
ont été attribuées plus haut, suivant les mêms conditions réactionnelles que celles qui ont été décrites plus haut à propos de la réaction d'un composé de la formule (V) sur un composé de la formule (VI), (Vil), ou (VIII).
On peut convertir un composé de la formule (I) dans laquelle le groupe -CORS représente un radical
<EMI ID=93.1>
alcoxy n'est pas substitué ou est substitué par un
radical
<EMI ID=94.1>
, en un composé de la formule (i)
dans laquelle le radical -COR5 représente un groupe <EMI ID=95.1> les significations qui lui ont été attribuées plus haut, en suivant, par exemple, les mêmes conditions réactionnelles que celles qui ont été décrites plus haut à propos de la réaction d'un composé de la formule (III) sur un composé de la formule (IV).
Au surplus, par exemple, on peut convertir un composé de la formule (I) dans laquelle -CORS représente un groupe carboxyle libre, en un composé de la formule
(I) dans laquelle CORS représente un groupe alcoxy
<EMI ID=96.1>
un groupe
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
significations qui leur ont été attribuées plus haut, par mise en oeuvre de procédés de condensation, par exemple, en transformai l'acide carboxylique en le dérivé chlorocarbonylé correspondant en suivant, par exemple, l'une des méthodes expérimentales décrites plus haut et en faisant ensuite réagir le dérivé chlorocarbonylé ainsi obtenu sur un alcool de la formule (IX)
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
tions qui leur ont été attribuées plus haut, en l'absence d'un solvant ou en la présence d'un solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluène, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, à une température
<EMI ID=103.1>
Au surplus, par exemple, on peut convertir un groupe nitro en tant que substituant dans le radical
<EMI ID=104.1>
exemple, par du chlorure stanneux dans de l'acide chlorhydrique concentré, en utilisant, si cela se révèle nécessaire, un co-solvant organique, tel que l'acide acétique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, à une température qui fluctue de la température ambiante à environ 100[deg.]C.
Au surplus, par exemple, on peut convertir un
<EMI ID=105.1>
formylamino, alcanoylamino en C2-C6 ou alcanoyloxy
en C2-C6, par exemple, par la réaction sur de l'acide formique ou sur l'anhydride d'alcanoyle correspondant, sans utiliser un quelconque solvant ou dans un solvant organique, tel que le dioxanne, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, habituellement en la présence d'une base, comme la pyridine ou la triéthylamine <EMI ID=106.1>
100[deg.]C. De même, la salification éventuelle d'un composé de la formule (I), comme aussi la conversion d'un sel en un composé libre et la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères singuliers peut s'effectuer par mise en oeuvre de procédés classiques. Par exemple, la séparation d'un mélange d'isomères optiques en les isomères individuels peut s'effectuer par salification avec une base ou un acide optiquement actif et par cristallisation fractionnée subséquente.
On peut préparer les composés de la formule (II) par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (X)
<EMI ID=107.1>
dans laquelle
<EMI ID=108.1>
été attribuées plus haut, ou un sel d'un tel composé, sur un composé de la formule (XI)
<EMI ID=109.1>
dans laquelle
R4, R5 et R10 possèdent les significations qui leur
<EMI ID=110.1>
groupe réactif choisi, de préférence, parmi des <EMI ID=111.1>
Les sels préférés des composés de la formule (X) sont, par exemple, ceux obtenus avec des acides inorganiques, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique et l'acide sulfurique.
La réaction entre un composé de la formule (X)
et un composé de la formule (XI) peut se réaliser, par exemple, par chauffage dans des solvants, tels que le dioxanne, le toluène, le xylène, l'acétonitrile, des
<EMI ID=112.1>
diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'éther diphénylique, ou en l'absence d'un solvant, à une température qui fluctue d'environ 50[deg.]C à environ
<EMI ID=113.1>
groupe hydroxyle, la réaction entre un composé de
la formule (X) et un composé de la formule (XI) s'effectue en présence d'un agent de condensation acide, tel que l'acide polyphosphorique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide acétique, en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles décrites plus haut à propos de la cyclisation des composés de la formule (II).
Dans ces conditions spécifiques, on peut mettre la réaction d'un composé de la formule (X) sur un composé de la formule (XI) en oeuvre jusqu'à l'obtention d'un composé de la formule (I), sans qu'il soit nécessaire d'isoler le produit intermédiaire de la formule (II) au cours de la réaction.
Les composés de la formule (III) dans laquelle
<EMI ID=114.1>
composés de la formule (I) qui sont exclus de la portée de l'invention, comme on l'a mentionné plus haut.
Les composés de la formule (III) peuvent se
préparer par la cyclisation d'un composé de la formule (XII)
<EMI ID=115.1>
dans laquelle
<EMI ID=116.1>
qui leur ont été attribuées plus haut, en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles qui ont été spécifiées ci-dessus à propos de la cyclisation d'un composé de la formule (II).
En alternative, par exemple, on peut préparer des composés de la formule (III) dans laquelle R11 représente un groupe carboxyle libre, par hydrolyse
<EMI ID=117.1>
par exemple, par un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique dans de l'eau ou dans de l'acide acétique
ou du dioxanne ou leurs mélanges, à une température qui varie de la température ambiante à environ 120[deg.]C.
On peut préparer les composés de la formule (V) dans laquelle Z' représente un halogène, de préférence le chloreou le brome, par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (III) dans laquelle R11 représente un groupe carboxyle libre, sur un halogénure d'acide approprié, tel que le chlorure d'oxalyle,
<EMI ID=118.1> tel que le benzène, le toluène, le dioxanne, le dichloréthane, à une température qui varie de la température ambiante à environ 120[deg.]C.
On peut préparer des composés de la formule (V)
<EMI ID=119.1>
R12 possède les significations qui lui ont été attribuées plus haut, par exemple, en faisant réagir un
<EMI ID=120.1>
significations qui lui ont été attribuées plus haut et Y représente un atome d'halogène, de préférence
le chlore ou le brome, dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le dioxanne, le dichloréthane, le chlorure de méthylène, le chloroforme, en présence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine, à
<EMI ID=121.1>
On peut préparer les composés de la formule (XII) par exemple, en faisant réagir un composé de la for-
-mule (X), telle que définie plus haut, sur un composé de la formule (XIII)
<EMI ID=122.1>
dans laquelle
<EMI ID=123.1>
leur ont été attribuées plus haut, en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles spécifiées plus haut à propos de la réaction entre un composé
de la formule (X) et un composé de la formule (XI).
Les composés des formules (IV), (VI), (VII),
(IX), (X), (XI) et (XIII) sont des composés connus
ou peuvent être préparés par mise en oeuvre de procédés classiques : dans certains cas, ce sont des produits disponibles dans le commerce.
Les composés conformes à la présente invention possèdent une activité anti-inflammatoire, comme on peut le démontrer, par exemple, par le fait qu'ils sont actifs, après administration par la voie orale, pour inhiber : A) la formation d'un oedème dans la patte arrière de rats en réponse à une injection
<EMI ID=124.1>
1962, 136, 237) et B) la réaction d'Arthus passive inversée (RAPI) dans la patte du rat, induite par l'interaction de l'antigène et de l'anticorps provenant de la formation d'un immunocomplexe précipitant, suivie de la fixation du complément et de l'accumulation de leucocytes polymorphonucléaires en un point focal (D.K. Gemmell, J. Cottney and A.J. Lewis :
Agents and Actions 9/1 page 107, 1979).
Les composés conformes à la présente invention manifestent également une activité analgésique. On
a vérifié l'activité analgésique, par exemple par l'intermédiaire du test à la phénylquinone chez des souris, selon le procédé de Siegmund �Siegmund et
<EMI ID=125.1>
Par conséquent, on peut utiliser les composés conformes à l'invention en thérapie pour traiter les douleurs et les processus inflammatoires, par exemple la polyarthrite chronique évolutive et l'ostéoarthrose.
Le tableau 1 montre, par exemple, les valeurs de la ED25 (ED = dose efficace) approximatives de l'activité anti-inflammatoire au cours du test à l'oedème induit
<EMI ID=126.1>
la voie orale, à propos de certains composés conformes à l'invention.
TABLEAU 1
<EMI ID=127.1>
Les composés de la formule (I), dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C6 et R5 représente un groupe hydroxyle ou alcoxy en C1-C6, constituent des composés connus, par exemple, ces substances sont décrites dans la demande de brevet japonais publiée N[deg.] 14424/66 et dans le brevet belge 847 698 et, en fait, ils sont exclus de la portée de l'invention par la restriction précédemment indiquée.
Une comparaison pharmacologique a montré que les composés conformes à l'invention sont plus actifs
en tant qu'agents anti-inflammatoires, que ceux décrits dans la technique antérieure. Par exemple, le composé conforme à l'invention qu'est le 1-méthyl-7-oxo-1H,7H-
<EMI ID=128.1> (code interne FCE 23081) a été testé vis-à-vis du composé de la technique antérieure susmentionnée
<EMI ID=129.1>
pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle (code interne SR
<EMI ID=130.1>
décrits plus haut, en obtenant les résultats qui suivent :
a) au cours du test à l'oedème induit par la carraghénine chez le rat, après administration par la voie orale à la dose de 100 mg/kg de poids corporel, l'activité anti-inflammatoire du composé FCE 23081 se révéla être environ 3 fois supérieure à celle du composé SR 5444/50; et b) au cours du test RAPI chez le rat, après administration par la voie orale à la dose de 100mg/kg de poids corporel, le composé SR 5444/50 se révéla être totalement inefficace; au contraire, le composé FCE 23081 se révéla fortement inhiber la réaction RAPI.
En raison de leur indice thérapeutique élevé, on peut utiliser les composés conformes à la présente invention de manière sûre en médecine. Par exemple, leur toxicité aiguë approximative (LD50) (LD = dose mortelle) des composés que constitue le 1-phényl-7-
<EMI ID=131.1>
é2-pyridyl)carboxamide, chez la souris, déterminée par administration unique de doses croissantes et mesurée le 7ème jour après le traitement, est supérieure à 800 mg/kg per os. On a constaté des données de toxicité analogues pour d'autres composés conformes à l'invention.
On peut administrer les composés conformes à la présente invention sous diverses formes, par exemple par la voie orale, sous la forme de comprimés, de gélules, de comprimés enrobés de sucre ou d'une pellicule, de suspensions ou de solutions liquides; par la voie rectale, sous la forme de suppositoires; par la voie parentérale, par exemple par la voie intramusculaire ou par injection intraveineuse ou perfusion.
La dose dépend de l'âge, du poids, de l'état du patient et du mode d'administration; par exemple, la dose adoptée pour l'administration par la voie orale
à des êtres humains adultes peut varier d'environ
20 à environ 200 mg par dose, pendant 1 à 5 jours, quotidiennement. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé conforme à l'invention en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable (qui peut être un véhicule, excipient ou diluant).
Les compositions pharmaceutiques qui contiennent des composés conformes à la présente invention se préparent habituellement par mise en oeuvre de procédés classiques et s'administrent sous une forme pharmaceutiquement appropriées.
Par exemple, les formes orales solides peuvent contenir, en même temps que le composé actif, des diluants, par exemple le lactose, le dextrose, le saccharose, la cellulose, l'amidon de mais ou la fécule de pomme de terre; des lubrifiants, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate
de magnésium ou de calcium et/ou des polyéthylèneglycols; des liants, par exemple des amidons, des gommes arabiques, la gélatine, la méthylcellulose,
la carboxyméthylcellulose ou la polyvinylpyrrolidone;
des agents de désintégration, par exemple un amidon, l'acide alginique, les alginates ou le glycolate d'amidon sodique; des mélanges effervescents, des colorants; des édulcorants; des mouillants, tels
que la lécithine, des polysorbates, des laurylsulfates, et, en général, des substances atoxiques et pharmacologiquement inactives utilisées pour la préparation
de compositions pharmaceutiques. Ces préparations pharmaceutiques peuvent se fabriquer de manière connue, par exemple, par mélange, granulation, mise en comprimés, enrobage par du sucre ou enrobage par des pellicules. Les dispersions liquides qui conviennent à l'administration par la voie orale peuvent être, par exemple,
des sirops, des émulsions et des suspensions.
Les sirops peuvent contenir, à titre de véhicule
ou excipient, par exemple, du saccharose ou du saccharose avec de la glycérine et/ou du mannitol et/ou du sorbitol; plus particulièrement, un sirop destiné
à être administré à des patients diabétiques peut contenir, à titre de véhicules ou excipients, uniquement des produits qui ne sont pas métabolisables en glucose ou qui ne sont métabolisables en glucose qu'en très faible quantité, par exemple le sorbitol.
Les suspensions et les émulsions peuvent contenir,
à titre de véhicule ou excipient, par exemple une
gomme naturelle, la gélose, l'alginate de sodium,
la pectine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose ou l'alcool polyvinylique.
Les suspensions ou solutions destinées à des!injections intramusculaires peuvent contenir, en même que le composé actif, un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable, par exemple l'eau stérile, l'huile d'olive, l'oléate d'éthyle, des glycols, par exemple le propylène-glycol et, si on le souhaite,
une quantité appropriée de chlorhydrate de lidocaine. Les solutions destinées à des perfusions ou à des injections intraveineuses peuvent contenir, à titre
de véhicule ou excipient, par exemple, de l'eau
stérile ou, de préférence, elles peuvent se présenter sous la forme de solutions aqueuses salines isotoniques, stériles.
Les suppositoires peuvent contenir, en même temps que le composé actif, un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable, par exemple le beurre de cacao, le polyéthylène-glycol, un surfactif du type ester d'acide gras de polyoxyéthylène-sorbitan ou
la lécithine.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière.
EXEMPLE 1
On a fait réagir du 1-phényl-3-amino-pyrazole, P.F. 90-91[deg.]C (18 g) sur de l'éthoxyméthylènemalonate
de diéthyle (29,3 g) dans de l'éthanol anhydre (180 ml) à la température dé reflux, pendant 15 heures. Après refroidissement, on a évaporé la solution sous vide jusqu'à siccité : on a dissous le résidu dans de l'éther isopropylique (200 ml) et on l'a décoloré
à l'aide de charbon de bois. La cristallisation réalisée par dilution dans de l'hexane, a donné le N-(1-phényl-pyrazole-3-yl)-aminométhylènemalonate
de diéthyle possédant un point de fusion de 81-82[deg.]C
(31 g), que l'on a fait réagir sur de l'acide polyphosphorique (13 g : 6,1 g ou P205 et 6,9 g de H3P04) et du POC13 (57 g) sous agitation à la température
de reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et on a ensuite décoloré la solution au charbon de bois; la neutralisation réalisée avec une solution aqueuse à
35 % de NaOH a donné un précipité que l'on a séparé
par filtration et lavé à l'eau. Le lavage à l'aide
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
a hydrolysé par chauffage avec le mélange 1:1 de HC1
à 37 % et d'acide acétique (1,2 1) à la température
de reflux pendant 4 heures. Après le refroidissement, on a neutralisé le mélange réactionnel jusqu'à un pH de 6 avec du NaOH à 35 % et on a séparé le précipité par filtration pour le laver ensuite à l'eau; la cristallisation dans de l'alcool isopropylique a donné
<EMI ID=134.1>
(s) (5H, protons phényle), 8,74 (d) (1H, proton C-2), 8,81 (s) (proton C-5).
En procédant de manière analogue, on a préparé les esters éthyliques qui suivent et, après hydrolyse, les acides qui suivent :
<EMI ID=135.1>
idine-6-carboxylate d'éthyle, P.F. l8l-l83[deg.]C:
<EMI ID=136.1>
pyrimidine-6-carboxylique;
<EMI ID=137.1>
pyrimidine-6-carboxylique;
Acide 1-(3-trifluorométhyl-phényl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-
<EMI ID=138.1>
pyrimidine-6-carboxylique;
Acide 3-méthyl-1-(4-méthyl-phényl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-
<EMI ID=139.1>
EXEMPLE 2
En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, mais en utilisant les(1-éthoxy-alkylidène)-malonates de diéthyle ou le (1-éthoxybenzylidène)-malonate de diéthyle, on a préparé les esters qui suivent et, après hydrolyse, les acides qui suivent :
<EMI ID=140.1>
pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle;
<EMI ID=141.1>
pyrimidine-6-carboxylique;
Acide 5-méthyl-1-(4-méthyl-phényl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-
<EMI ID=142.1>
6-carboxylique.
EXEMPLE 3
En répétant les modes opératoires décrits dans les exemples 1 et 2, mais en partant des 1-pyridyl-3-aminopyrazoles appropriés, on a préparé les esters qui suivent et, après hydrolyse, les acides qui suivent :
<EMI ID=143.1>
carboxylate d'éthyle, P.F. 203-207[deg.]C;
<EMI ID=144.1>
pyrimidine-6-carboxylique;
Acide 5-méthyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-
<EMI ID=145.1>
EXEMPLE 4
On a fait réagir du 1-benzyl-3-amino-pyrazole, P.F. 57-59[deg.]C (4 g) sur de l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle (6 g) dans de l'éthanol anhydre (40 ml)
à la température de reflux, pendant 3 heures. Après le refroidissement, on a évaporé la solution sous vide jusqu'à siccité. La cristallisation, réalisée par dilution avec de l'hexane, a donné le N-(1-benzylpyrazol-3-yl)-aminométhylènemalonate de diméthyle possédant un point de fusion de 60-62[deg.]C (7,5 g)
que l'on a fait réagir sur de l'acide polyphospho-
<EMI ID=146.1>
pendant 30 minutes. Après refroidissement, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau glacée; la neutralisation avec une solution aqueuse à 35 % de NaOH a donné un précipité que l'on a séparé par filtration et lavé à l'eau. La cristallisation dans du méthanol a donné 6 g de 1-benzyl-7-oxo-1H,7H-
<EMI ID=147.1>
P.F. 172-173[deg.]C que l'on a hydrolysé par chauffage avec un mélange 1:1 d'acide chlorhydrique à 37 %
et d'acide acétique (300 ml) à la température de reflux pendant 4 heures. Après refroidissement,
on a neutralisé le mélange réactionnel jusqu'à un
pH de 6 avec une solution aqueuse à 35 % de NaOH et on a séparé le précipité par filtration pour le laver ensuite à l'eau; la cristallisation dans de l'alcool
<EMI ID=148.1>
198-199[deg.]C .
En procédant de manière analogue, mais en utilisant les (1-éthoxy-alkylidène)-malonate de diéthyle appropriés, on a préparé les esters qui suivent et, après hydrolyse, les acides qui suivent :
<EMI ID=149.1>
pyrimidine-6-carboxylique.
EXEMPLE 5
On a fait réagir de l'acide 1-phényl-7-oxo-1H,7H-
<EMI ID=150.1>
du chlorure de thionyle (2,8 g) dans du dioxanne (70 ml), à la température de reflux pendant 1 heure, puis on a évaporé le mélange jusqu'à siccité sous vide. On a
mis la 6-chlorocarbonyl-1-phényl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo
<EMI ID=151.1>
(60 ml) et on l'a fait réagir à la température ambiante pendant 30 minutes sur de la méthylamine (3,75 g). On a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé
à l'eau jusqu'à neutralité; la cristallisation dans
un alcool isopropylique a donné 1,7 g de 1-phényl-7-
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
2,92 (d) (3H, -CH3); 6,73 (d) (1H, proton C-3); 7,37-7,75 (m) (5H, protons phényle); 7,91 (d) (1H,
<EMI ID=154.1>
(1H, proton C-5).
En procédant de manière analogue, mais en utilisant de l'ammoniac ou des amines appropriées, on a préparé les composés qui suivent :
<EMI ID=155.1>
6-N-éthyl-carboxamide;
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
-éthyl-carboxamide. EXEMPLE 6
En procédant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, mais en utilisant les amines appropriées, on a préparé les composés qui suivent :
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
-6-N-ethyl-carboxamide;
<EMI ID=161.1>
ne-6-N-isopropyl-carboxamide.
EXEMPLE 7
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
rure de thionyle (0,8 ml) dans du dioxanne (30 ml) à la température de reflux pendant 3 heures, puis on a évaporé le mélange jusqu'à siccité sous vide. On a dissous le résidu dans du dioxanne (30 ml) et on l'a fait réagir sur du 2-(diéthylamino)-éthanol (1,2 g)
à la température ambiante pendant 24 heures. Après dilution à l'eau et alcalinisation par du NaC03, on
a extrait le précipité à l'acétate d'éthyle; l'évaporation jusqu'à siccité et la cristallisation dans du chloroforme ont donné 0,7 g de 1-phényl-7-oxo-1H,7H-
<EMI ID=164.1>
amino)-éthyle, P.F. 127-130[deg.]C.
En procédant de manière analogue, on a préparé les composés aui suivent :
<EMI ID=165.1>
6-carboxylate de 2-(diéthylamino)-éthyle;
<EMI ID=166.1>
boxylate de 2-(diéthylamino)-éthyle.
EXEMPLE 8
On a fait réagir de la 6-chlorocarbonyl-1-phényl-
<EMI ID=167.1>
la N-(2-amino-éthyl)-pipéridine (2,5 g) dans du dioxanne (55 ml) à la température ambiante pendant
30 minutes. Après évaporation jusqu'à siccité sous vide, on a dissous le produit de la réaction dans du chloroforme et on l'a ensuite purifié sur une colonne
<EMI ID=168.1>
La cristallisation dans un mélange de CH2C12 et d'éther isopropylique a donné 2,1 g de 1-phényl-7-oxo-1H,7H-
<EMI ID=169.1>
En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent :
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
dine-6-N-(2-piperidino-ethyl)-carboxamide.
EXEMPLE 9
On a fait réagir de la 6-chlorocarbonyl-1-phényl-
<EMI ID=172.1>
température ambiante pendant 30 minutes. Après évaporation jusqu'à siccité sous vide, on a dissous le produit de la réaction dans du chloroforme et on l'a
<EMI ID=173.1>
un mélange de chloroforme et de méthanol = 95:5 comme éluant.
La cristallisation dans un mélange de CH2C12 et d'éther isopropylique a donné 2,35 g de 1-phényl-6-
<EMI ID=174.1>
7-one, P.F. 160-161[deg.]C.
En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent :
<EMI ID=175.1>
pyrimidine-7-one;
5-m'éthyl-6-(4-méthyt-pipérazin-1-yl)carbonyi-1-ph'ényl-lH,7H- <EMI ID=176.1>
imidine-7-one;
<EMI ID=177.1>
-pyrazolo�1,5-a7pyrimidine-7-one.
EXEMPLE 10
On a fait réagir de l'acide 1-phényl-7-oxo-1H,7H-
<EMI ID=178.1>
agitation, à 120[deg.]C, pendant 20 heures. Après refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisation à l'aide d'une solution aqueuse à 35 % de NaOH, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau; la cristallisation dans un mélange de CHC13 et de méthanol a donné 4,5 g de 1-phényl-7-oxo-1H,7H-
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
(1H, proton C-3); 6,84 (d) (1H, proton thiazoly� C-5);
7,4 - 7,7 (m) (6H protons phényle et proton thiazolyle C-4); 7,98 (d) (1H, proton C-2); 9,45 (s) (1H, proton C-5); 11 (ls) (1H, -CONH-).
On procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent :
<EMI ID=181.1>
-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, P.F. 184-187[deg.]C: EXEMPLE 11
On a fait réagir du 5-méthyl-1-phényl-7-oxo-1H,
<EMI ID=182.1>
(17 g) sur de la 2-aminopyridine (10,8 g) dans de l'acide polyphosphorique (270 g), sous agitation, à
120[deg.]C, pendant 2 heures. Après refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisation à l'aide d'une solution aqueuse à 35 % de NaOH, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau;
la cristallisation avec un mélange de CH2C12 et de méthanol a donné 14 g de 5- méthyl-1-phényl-7-oxo-
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
2,88 (s) (3H, -CH3); 6,62 (d) (1H, proton C-3); 6,99
(m) (1H, proton pyridyle C-5); 7,38 - 7,50 (m) (5h, protons phényle); 7,70 (ddd) (1H, proton pyridyle C-4); 7,82 (d) (1H, protor C-2); 8,26 (dd) (1H, proton pyridyle C-3); 8,34 (d) (1H, proton pyridyle C-6); 10,5 (ls) (1H, -CONH-).
En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent :
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
-hydroxy-2-pyridyl)-carboxamide, P.F. 280-290[deg.]C dec.;
<EMI ID=187.1>
-phényl-3-pyrazolyl)-carboxamide, P.F. 248-252[deg.]C;
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
idine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide;
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxainide;
<EMI ID=193.1>
dine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide.
EXEMPLE 12
On a fait réagir du 1-benzyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo
<EMI ID=194.1>
de la 2-aminopyridine (5,2 g), dans de l'acide polyphosphorique (87 g) sous agitation, à 120[deg.]C pendant
5 heures. Après refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisation à l'aide d'une solution aqueuse à 35 % de NaOH, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau; la cristallisation. dans du diméthylformamide a donné 1,5 g de 1-benzyl-
<EMI ID=195.1>
En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent :
<EMI ID=196.1>
-6-N-(6-méthyl-2-pyridyl)-carboxamide.
EXEMPLE 13
On a fait réagir du 1-méthyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo
<EMI ID=197.1>
de la 2-aminopyrimidine (2,9 g) dans de l'acide polyphosphorique (51 g) sous agitation à 110[deg.]C, pendant
3 heures. Après refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisation avec une solution aqueuse
à 35 % de NaOH, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau; la cristallisation dans un mélange de CH2C12 et d'éthanol a donné 2,6 g de
<EMI ID=198.1>
(2-pyridyl)-carboxamide, P.F. 222-226[deg.]C, R.M.N.
(CDC13-CF3COOD) ô p.p.m.: 4,71 (s) (3H,CH3); 6,97 (d)
(1H, proton C-3); 7,80 (m) (2H, protons pyridyle C-4 et C-5); 8,50 (m) (3H, proton C-2; protons pyridyle C-3 et C-6); 9,11 (s) (1H, proton C-5).
En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent :
<EMI ID=199.1> <EMI ID=200.1>
-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamide.. EXEMPLE 14
En procédant de manière analogue, à celle décrite aux exemples 12 et 13, mais en utilisant les amines hétérocycliques appropriées, on a préparé les composés qui suivent :
<EMI ID=201.1>
-(2-thiazolyl)-carboxamide;
<EMI ID=202.1>
-méthyl-2-thiazolyl)-carboxamide;
<EMI ID=203.1> EXEMPLE 15
On a fait réagir de la 2-amino-pyridine (4,86 g) dissoute dans de la pyridine anhydre (10 ml) sur du
<EMI ID=204.1>
(4 g) et on a maintenu le mélange à la température de reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisation à l'aide d'une solution aqueuse à 37 % de NaOH, on a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé à l'eau et
<EMI ID=205.1>
un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 98:2 comme éluant. La cristallisation dans du méthanol
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
C-3), 7,04 (m) (1H, proton pyridyle C-5), 7,3-7,9 (m)
(6H, protons pyridyle et phényle C-4), 7,94 (d)
(1H, proton C-2), 8,2-8,45 (m) (2H, protons pyridyle C-3 et C-6), 9,25 (s) (1H, proton C-5), 11,2 (ls)
(1H, CONH-).
En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent :
<EMI ID=208.1>
6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, P.F. 184-187[deg.]C.
EXEMPLE 16
En procédant de manière analogue à celle décrite dans les exemples 3,10 et 11, on a préparé les composés qui suivent :
<EMI ID=209.1>
-(6-méthyl-2-pyridyl)-carboxamide;
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
-N-(2-pyridyl)-carboxamide.
EXEMPLE 17
On a fait réagir le 1-(4-nitro-phényl)-7-oxo-
<EMI ID=212.1>
HC1 à 37 % (15 ml) et de l'acide acétique (45 ml)
sous agitation, à 60[deg.]C pendant 3 heures. Après refroidissement, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau et on l'a ensuite mis en suspension sous agitation dans une solution aqueuse à 2,5 % de NaHC03; on a séparé le produit
par filtration, on l'a lavé à l'eau jusqu'à neutralité et on l'a ensuite cristallisé dans un mélange de CHC13 et de méthanol pour obtenir 2,9 g de 1-(4-amino-
<EMI ID=213.1>
(2-pyridyl)-carboxamide, P.F. 235-245[deg.]C déc.
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=214.1>
pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide.
EXEMPLE 18
On a fait réagir du 1-(4-amino-phényl)-7-oxo-
<EMI ID=215.1>
carboxamide (2 g)., préparé de la manière décrite
à l'exemple 17, sur de l'anhydride acétique (2 ml) dans du diméthylformamide (30 ml), en présence de pyridine (2 ml), à 120[deg.]C, pendant 1 heure. Après refroidissement, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé avec du méthanol de façon à obtenir 1,7 g de 1-(4-acétylamino-phényl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo
<EMI ID=216.1>
327-332[deg.]C.
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :
<EMI ID=217.1>
EXEMPLE 19
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 11, on a préparé les composés qui suivent:
<EMI ID=218.1>
-(2-pyrazinyl)-carboxamide;
<EMI ID=219.1>
EXEMPLE 20
On a fabriqué des comprimés pesant chacun 100 mg et contenant chacun 50 mg de la substance active, comme suit :
Composition (pour 10.000 comprimés)
<EMI ID=220.1>
On a mélangé le 5-méthyl-1-phényl-7-oxo-1H,7H-
<EMI ID=221.1>
le lactose et la moitié de l'amidon de mais; on a ensuite forcé le passage du mélange à travers un tamis à ouverture de 0,5 mm. On a mis l'amidon de mais
(18 g) en suspension dans de l'eau chaude (180 ml). On a utilisé la pâte ainsi obtenue pour granuler la poudre. On a séché les granules, on les a broyés sur un tamis à calibre des mailles de 1,4 mm, puis on a ajouté la quantité résiduelle d'amidon, de talc et de stéarate de magnésium, on a soigneusement mélangé le tout et on a transformé en comprimés en se servant
de poinçons d'un diamètre de 8 mm.
<EMI ID = 1.1>
and their preparation The present invention relates to new
<EMI ID = 2.1>
for the preparation of these compounds and the pharmaceutical compositions containing them.
The present invention relates more particularly to compounds which correspond to the formula
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
in which
<EMI ID = 5.1>
or substituted with a C1-C6 alkyl group; b) a phenyl ring, unsubstituted or substituted by one or more substituents chosen from halogens, C1-C4 trihaloalkyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, hydroxyl formyloxy, C2-C6 alkanoyloxy, nitro , amino, formylamino and C2-C6 alkanoylamino; c) a benzyl radical; or d) a C1-C6 alkyl radical:
<EMI ID = 6.1>
a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-C6 alkyl group;
R4 represents a hydrogen atom, an alkyl radical
<EMI ID = 7.1>
R5 represents a ') a radical -NI .. in which
<EMI ID = 8.1>
each of the symbols R6 and R7 independently represents a hydrogen atom or an alkyl group
<EMI ID = 9.1>
the nitrogen atom to which they are attached, form a morpholino, piperidino, N-pyrrolidinyl or N-piperazinyl ring, all the rings being either unsubstituted or substituted by alkyl radicals
<EMI ID = 10.1>
b ') a radical
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
unsaturated heterocyclic ring containing one or two heteroatoms chosen from nitrogen and sulfur, unsubstituted or substituted by a
or two substituents chosen from halogens,
<EMI ID = 14.1>
hydroxy and phenyl;
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
, where m is
<EMI ID = 17.1>
cations assigned to them above; or
and) a non-C1-C6 hydroxyl or alkoxy radical
substituted or substituted by a group
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1> meanings which have been assigned to them above; and
<EMI ID = 20.1>
as well as the pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
The present invention also comprises the metabolites and metabolic precursors of the compounds of formula (I), as also all the possible isomers of the compounds of formula (I), for example the optical isomers and their mixtures.
The alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkanoyloxy and alconoylamino radicals can be straight chain or branched chain radicals. Halogen atoms are, for example, chlorine atoms,
bromine or fluorine, preferably chlorine or bromine.
<EMI ID = 21.1>
preferably trifluoromethyl.
The C2-C6 alkanoyloxy radicals are, for example, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy or valeryloxy groups, preferably acetoxy.
<EMI ID = 22.1>
propoxy or butoxy.
The C2-C6 alkanoylamino radicals are, for example, acetylamino, propionylamino, butyrylamino or valerylamino radicals, preferably acetylamino.
<EMI ID = 23.1>
it is, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert.-butyl radical preferably, it is a methyl, ethyl, propyl group
<EMI ID = 24.1>
alkyl group may be, for example, a methyl, ethyl or propyl radical, preferably methyl.
<EMI ID = 25.1>
as defined above, it is preferably substituted with one or more substituents chosen from chlorine, fluorine, trifluoromethyl, methyl, methoxy, amino and acetylamino radicals.
When R2 and / or R3 represent halogen atoms, they are, for example, chlorine, bromine or fluorine atoms, preferably chlorine or
<EMI ID = 26.1>
methyl, ethyl, propyl or isopropyl, preferably methyl.
<EMI ID = 27.1>
it is, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl radical, preferably a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical.
<EMI ID = 28.1>
for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl groups, preferably methyl, ethyl propyl or isopropyl.
<EMI ID = 29.1>
nitrogen to which they are attached, form a morpholino, piperino, N-pyrrolidinyl or N-piperazinyl ring and that said ring is substituted by an alkyl group
<EMI ID = 30.1>
ethyl.
<EMI ID = 31.1>
for example, a chlorine, bromine or fluorine atom, preferably a chlorine or bromine atom.
<EMI ID = 32.1>
preferably the methoxy or ethoxy radical.
<EMI ID = 33.1>
as defined above under c '), it may be a heteromonocyclic or heterobicyclic ring, preferably it is a pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, pyrazolyl or benzothiazolyl ring, each of them preferably being unsubstituted or substituted by one or two substituents chosen from methyl and methoxy radicals and chlorine and bromine atoms.
The preferred compounds in accordance with the present invention are those which correspond to formula (I) in which
<EMI ID = 34.1>
with one or two substituents chosen from chlorine, methyl, amino and acetylamino radicals;
each of the symbols R2 and R3 independently represents a hydrogen atom, chlorine or the methyl radical;
R4 represents a hydrogen atom, an alkyl radical
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
in which <EMI ID = 37.1>
the atom to which they are attached, form a morpholino, piperidino or N-piperazinyl nucleus in which the N-piperazinyl nucleus is either unsubstituted or substituted
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
smells of a hydrogen atom, a methyl or methoxy radical or a chlorine atom;
<EMI ID = 42.1>
a pyridyl, pyrimidinyl, 2-thiazolyl or 2-benzothiazolyl group, where all the groups are either unsubstituted or substituted by one or two substituents chosen from chlorine, bromine, methyl and methoxy radicals; or
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
, in which
m, R � and R7 have the meanings assigned to them above, as well as the pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
The most advantageous compounds according to the invention are those of formula (I) in which:
<EMI ID = 45.1>
unsubstituted or substituted by one or two substituents chosen from chlorine, methyl, amino and acetylamino radicals;
each of the symbols R2 and R3 independently represents a hydrogen atom, chlorine or the methyl radical;
R4 represents a hydrogen atom, an alkyl radical
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
in which
<EMI ID = 49.1>
to which they are attached, form a morpholino, piperidino or N-piperazinyl ring where the N-piperazinyl ring is unsubstituted or is
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
smells of a hydrogen atom, a chlorine atom, the methyl or methoxy radical;
<EMI ID = 54.1>
a pyridyl, pirimidinyl, 2-thiazolyl or 2-benzothiazolyl group in which all the groups are either unsubstituted or substituted by one or two substituents chosen from chlorine, bromine, methyl and methoxy radicals;
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
, in which
<EMI ID = 57.1>
were assigned to them above;
as well as the pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
Mention may be made, as pharmaceutically acceptable salts, of those formed with inorganic bases, such as sodium, potassium, calcium and aluminum hydroxides, or those formed with organic bases, such as lysine, triethylamine, triethanolamine, dibenzylamine, methylbenzylamine, di- (2-ethylhexyl) -amine, piperidine, N-ethylpiperidine, N, N-diethylaminoethylamine,
N-ethylmorpholine,--phenethylamine, N-benzyl - ph -phenethylamine, N-benzyl-N, N-dimethylamine and other acceptable organic amines,
as also the salts with inorganic acids,
for example nitric, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric acids and with organic acids, for example citric, tartaric, maleic, malic, fumaric, methanesulfonic and ethanesulfonic acids.
As examples of particularly preferred compounds in accordance with the present invention, it is possible to
cite the substances listed on the following pages.
<EMI ID = 58.1>
-6-N- (2-pyridyl) -carboxamide;
<EMI ID = 59.1>
idine-6-N- (2-thiazolyl) -carboxamide;
<EMI ID = 60.1>
- (2-pyridyl) -carboxamide;
<EMI ID = 61.1>
as well as the pharmaceutically acceptable salts of these compounds.
The compounds in accordance with the present invention can be prepared by implementing a process characterized in that:
a / a compound of formula (II) is cyclized
<EMI ID = 62.1>
in which
<EMI ID = 63.1>
a nucleophilic group capable of easily removing the proton bound to the nitrogen atom of the pyrazolyl nucleus, or a salt of such a compound; or b / reacting a compound of formula (III)
<EMI ID = 64.1>
in which
<EMI ID = 65.1>
free or esterified carboxyl group, or a salt of such a compound, on a compound of formula (IV)
H2N-Rg
in which
<EMI ID = 66.1>
assigned above, or a reactive derivative of such a compound, so as to obtain the compounds of
formula (I) in which R5 has the meanings which have been assigned to it above under c '); or
c / reacting a compound of formula (V)
<EMI ID = 67.1>
in which
<EMI ID = 68.1>
have been assigned to them above and Z represents a reactive carboxyl group, on a compound of formula (VI)
<EMI ID = 69.1>
or of formula (VII)
<EMI ID = 70.1>
or of formula (VIII)
<EMI ID = 71.1>
in which
<EMI ID = 72.1>
have been assigned above, so as to obtain the
<EMI ID = 73.1>
the meanings which were allotted to him above under a '), b') and d ') respectively and, if one
if desired, a compound of formula (I) is converted into another compound of formula (I) and / or, if desired, a compound of formula (I) is converted into a pharmaceutically acceptable salt of a such compound and / or, if desired, a free compound of formula (I) is obtained from one of
its salts and / or, if desired, a mixture of isomers is separated into singular isomers.
<EMI ID = 74.1> <EMI ID = 75.1>
R7
the meanings given to them above.
The compounds of formula (II) can also be represented by the tautomer formula (lia)
<EMI ID = 76.1>
in which
<EMI ID = 77.1>
assigned to them above.
The preferred salts of the compounds of formulas (II) and (III) are, for example, those obtained with inorganic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, phosphoric and sulfuric acid.
The cyclization of a compound of formula (II) can be carried out, for example, by treatment with an acid serving as a condensing agent, such as polyphosphoric acid (alone or in the presence of phosphorus oxychloride), sulfuric acid, hydrochloric acid, methanesulfonic acid or p-toluene sulfonic acid, at a temperature which fluctuates, preferably, from about 50 [deg.] C to 150 [deg.] C; this reaction can be carried out in an organic solvent, such as dimethylformamide, dimethylacetamide,
dimethyl sulfoxide, benzene, toluene,
xylene, ethylene glycol monomethyl ether or dichloroethane, but it is preferably carried out in the absence of a solvent.
Alternatively, the compound of formula (II) can be cyclized by heating the compound at a temperature which fluctuates from about 150 [deg.] C to about 350 [deg.] C, preferably from 200 [deg.] C to 300 [deg.] C, in an inert organic solvent with high boiling point, such as diphenyl ether, or in the absence of a solvent.
<EMI ID = 78.1>
esterified in a compound of formula (III), it is, for example, an alkoxycarbonyl group or a tri-alkyl (C1-C6) -silyloxy-carbonyl group.
The reaction between a compound of formula (III) or a salt of such a compound and a compound of formula
(IV) can be carried out, for example, by heating with polyphosphoric acid, methanessulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, at a temperature which fluctuates from approximately 50 to approximately 200 [deg.] C, in the absence of a solvent or in the presence of an inert organic solvent, such as dimethylformamide, dimethylacetamide, toluene or xylene; or, alternatively, by heating to a temperature
<EMI ID = 79.1>
acidic and in the presence of an organic solvent only, for example toluene or xylene, if necessary.
An active derivative of a compound of formula (IV) is, for example, a compound obtained by reacting
<EMI ID = 80.1> pyridine, at a temperature which fluctuates from room temperature to around 50 [deg.] C. The reaction between such an active compound of the compound of formula (IV) and a free acid of formula (III) takes place in the same medium by heating at a temperature which varies from about 50 [deg.] C to reflux temperature.
The reactive carboxyl group Z in a compound
<EMI ID = 81.1>
-COZ 'in which Z' represents, for example, a halogen, preferably chlorine or bromine, or
Z is a group of the formula -COOCOOR12 in which R12 represents, for example, a C1-C6 alkyl, phenyl or benzyl group. The reaction between a compound of
formula (V) and a compound of formula (VI), (VII) or (VIII) can be produced, for example, in an organic solvent, such as benzene, toluene,
xylene, dioxane, chloroform, dichloroethane, methylene chloride or tetrahydrofuran, at one
<EMI ID = 82.1>
preferably in the presence of a base, such as triethylamine or pyridine. A compound of formula (I) can be converted, as mentioned above, into another compound of formula (I) by carrying out known methods. For example, we can convert a compound of formula (I) in which
-CORS represents an alkoxy group (C1-C6) -carbonyl where the alkoxy group is unsubstituted or is substituted by a group
<EMI ID = 83.1>
, in which <EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1>
been assigned above, into a compound of the formula
(I) in which the -CORS radical is a free carboxyl group, by implementing conventional methods, for example, by acid hydrolysis,
using, for example, HCl, HBr, HI in
water or in acetic acid or dioxane
or their mixtures and operating at a temperature
which varies from room temperature to around 150 [deg.] C; the same hydrolysis can be carried out, for example
by treatment with lithium bromide in dimethylformamide at a temperature above 50 [deg.] C.
In addition, it is possible, for example, to convert a compound of formula (I) in which the radical
-CORS represents a free carboxyl group, into a compound of formula (I) in which the radical
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
assigned above, by converting the carboxylic acid into the corresponding halocarbonylated compound, preferably the chlorocarbonylated compound, by reaction, for example, with the desired acid halide, for example oxalyl chloride, thionyl chloride,
<EMI ID = 88.1>
solvents or in an inert organic solvent, such as benzene, toluene and xylene, dioxane, dichloroethane, methylene chloride or tetrahydrofuran, at a fluctuating temperature, from
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
have been assigned above, according to the same reaction conditions as those described above with regard to the reaction of a compound of formula (V) with a compound of formula (VI), (Vil), or ( VIII).
A compound of formula (I) can be converted in which the group -CORS represents a radical
<EMI ID = 93.1>
alkoxy is not substituted or is substituted by a
radical
<EMI ID = 94.1>
, into a compound of formula (i)
in which the radical -COR5 represents a group <EMI ID = 95.1> the meanings which have been assigned to it above, by following, for example, the same reaction conditions as those which have been described above with regard to the reaction of a compound of formula (III) on a compound of formula (IV).
In addition, for example, it is possible to convert a compound of formula (I) in which -CORS represents a free carboxyl group, into a compound of formula
(I) in which CORS represents an alkoxy group
<EMI ID = 96.1>
a group
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
meanings which were allotted to them above, by implementation of processes of condensation, for example, in transformai the carboxylic acid in the corresponding chlorocarbonyl derivative following, for example, one of the experimental methods described above and making then react the chlorocarbonyl derivative thus obtained with an alcohol of formula (IX)
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
tions assigned to them above, in the absence of a solvent or in the presence of an inert organic solvent, such as benzene, toluene, dioxane, tetrahydrofuran, at a temperature
<EMI ID = 103.1>
In addition, for example, we can convert a nitro group as a substituent in the radical
<EMI ID = 104.1>
example, with stannous chloride in concentrated hydrochloric acid, using, if necessary, an organic co-solvent, such as acetic acid, dioxane, tetrahydrofuran, at a temperature which fluctuates from the temperature ambient at about 100 [deg.] C.
In addition, for example, we can convert a
<EMI ID = 105.1>
formylamino, C2-C6 alkanoylamino or alkanoyloxy
in C2-C6, for example, by the reaction on formic acid or on the corresponding alkanoyl anhydride, without using any solvent or in an organic solvent, such as dioxane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, usually in the presence of a base, such as pyridine or triethylamine <EMI ID = 106.1>
100 [deg.] C. Likewise, the optional salification of a compound of formula (I), as also the conversion of a salt into a free compound and the separation of a mixture of isomers into the singular isomers can be carried out by work of conventional processes. For example, the separation of a mixture of optical isomers into the individual isomers can be carried out by salification with an optically active base or acid and by subsequent fractional crystallization.
The compounds of formula (II) can be prepared, for example, by reacting a compound of formula (X)
<EMI ID = 107.1>
in which
<EMI ID = 108.1>
have been assigned above, or a salt of such a compound, on a compound of formula (XI)
<EMI ID = 109.1>
in which
R4, R5 and R10 have the meanings which
<EMI ID = 110.1>
reactive group preferably selected from <EMI ID = 111.1>
The preferred salts of the compounds of formula (X) are, for example, those obtained with inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and sulfuric acid.
The reaction between a compound of formula (X)
and a compound of formula (XI) can be produced, for example, by heating in solvents, such as dioxane, toluene, xylene, acetonitrile,
<EMI ID = 112.1>
dimethylformamide, dimethylacetamide, diphenyl ether, or in the absence of a solvent, at a temperature which fluctuates from about 50 [deg.] C to about
<EMI ID = 113.1>
hydroxyl group, the reaction between a compound of
formula (X) and a compound of formula (XI) is carried out in the presence of an acidic condensing agent, such as polyphosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or acetic acid , using the same experimental conditions as those described above with regard to the cyclization of the compounds of formula (II).
Under these specific conditions, the reaction of a compound of formula (X) with a compound of formula (XI) can be carried out until a compound of formula (I) is obtained, without qu it is necessary to isolate the intermediate product of formula (II) during the reaction.
The compounds of formula (III) in which
<EMI ID = 114.1>
compounds of formula (I) which are excluded from the scope of the invention, as mentioned above.
The compounds of formula (III) can be
prepare by cyclization of a compound of formula (XII)
<EMI ID = 115.1>
in which
<EMI ID = 116.1>
which have been assigned to them above, using the same experimental conditions as those which have been specified above with regard to the cyclization of a compound of formula (II).
Alternatively, for example, compounds of formula (III) in which R11 represents a free carboxyl group can be prepared by hydrolysis
<EMI ID = 117.1>
for example, with a mineral acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid in water or in acetic acid
or dioxane or their mixtures, at a temperature which varies from room temperature to about 120 [deg.] C.
The compounds of formula (V) in which Z ′ represents a halogen, preferably chlorine or bromine, for example, can be prepared by reacting a compound of formula (III) in which R 11 represents a free carboxyl group, on a suitable acid halide, such as oxalyl chloride,
<EMI ID = 118.1> such as benzene, toluene, dioxane, dichloroethane, at a temperature which varies from room temperature to around 120 [deg.] C.
Compounds of formula (V) can be prepared
<EMI ID = 119.1>
R12 has the meanings assigned to it above, for example, by reacting a
<EMI ID = 120.1>
meanings given to it above and Y represents a halogen atom, preferably
chlorine or bromine, in a solvent such as benzene, toluene, dioxane, dichlorethane, methylene chloride, chloroform, in the presence of a base such as pyridine or triethylamine,
<EMI ID = 121.1>
The compounds of formula (XII) can be prepared, for example, by reacting a compound of the form
-mule (X), as defined above, on a compound of formula (XIII)
<EMI ID = 122.1>
in which
<EMI ID = 123.1>
have been assigned to them above, using the same experimental conditions as those specified above with respect to the reaction between a compound
of formula (X) and a compound of formula (XI).
The compounds of formulas (IV), (VI), (VII),
(IX), (X), (XI) and (XIII) are known compounds
or can be prepared using conventional methods: in some cases, these are commercially available products.
The compounds in accordance with the present invention have an anti-inflammatory activity, as can be demonstrated, for example, by the fact that they are active, after administration by the oral route, to inhibit: A) the formation of edema in the hind paw of rats in response to an injection
<EMI ID = 124.1>
1962, 136, 237) and B) the reverse passive Arthus reaction (RAPI) in the rat's paw, induced by the interaction of the antigen and the antibody resulting from the formation of a precipitating immunocomplex, followed of complement fixation and accumulation of polymorphonuclear leukocytes at a focal point (DK Gemmell, J. Cottney and AJ Lewis:
Agents and Actions 9/1 page 107, 1979).
The compounds according to the present invention also exhibit analgesic activity. We
checked the analgesic activity, for example by means of the phenylquinone test in mice, according to the method of Siegmund � Siegmund and
<EMI ID = 125.1>
Consequently, the compounds according to the invention can be used in therapy to treat pain and inflammatory processes, for example chronic progressive arthritis and osteoarthritis.
Table 1 shows, for example, the approximate ED25 values (ED = effective dose) of anti-inflammatory activity during the test for induced edema
<EMI ID = 126.1>
the oral route, with regard to certain compounds in accordance with the invention.
TABLE 1
<EMI ID = 127.1>
The compounds of formula (I), in which R1 represents a C1-C6 alkyl group and R5 represents a C1-C6 hydroxyl or alkoxy group, constitute known compounds, for example, these substances are described in the patent application Japanese published N [deg.] 14424/66 and in Belgian patent 847 698 and, in fact, they are excluded from the scope of the invention by the restriction indicated above.
A pharmacological comparison has shown that the compounds according to the invention are more active
as anti-inflammatory agents, as those described in the prior art. For example, the compound according to the invention that is 1-methyl-7-oxo-1H, 7H-
<EMI ID = 128.1> (internal code FCE 23081) has been tested against the above-mentioned compound of the prior art
<EMI ID = 129.1>
ethyl pyrimidine-6-carboxylate (internal code SR
<EMI ID = 130.1>
described above, obtaining the following results:
a) during the test for carrageenan-induced edema in rats, after oral administration at a dose of 100 mg / kg of body weight, the anti-inflammatory activity of the compound FCE 23081 appeared to be approximately 3 times that of compound SR 5444/50; and b) during the RAPI test in rats, after oral administration at a dose of 100 mg / kg of body weight, the compound SR 5444/50 proved to be completely ineffective; on the contrary, the compound FCE 23081 was found to strongly inhibit the RAPI reaction.
Due to their high therapeutic index, the compounds according to the present invention can be used safely in medicine. For example, their approximate acute toxicity (LD50) (LD = lethal dose) of the compounds constituted by 1-phenyl-7-
<EMI ID = 131.1>
e2-pyridyl) carboxamide, in mice, determined by single administration of increasing doses and measured on the 7th day after treatment, is greater than 800 mg / kg per os. Similar toxicity data have been found for other compounds according to the invention.
The compounds according to the present invention can be administered in various forms, for example orally, in the form of tablets, capsules, sugar-coated or film-coated tablets, suspensions or liquid solutions; rectally, in the form of suppositories; parenterally, for example intramuscularly or by intravenous injection or infusion.
The dose depends on the age, weight, condition of the patient and the method of administration; for example, the dose adopted for oral administration
to adult humans can vary from around
20 to about 200 mg per dose, for 1 to 5 days, daily. The present invention also relates to pharmaceutical compositions which comprise at least one compound in accordance with the invention in association with a pharmaceutically acceptable excipient (which may be a vehicle, excipient or diluent).
The pharmaceutical compositions which contain compounds in accordance with the present invention are usually prepared by means of conventional methods and are administered in a pharmaceutically suitable form.
For example, the solid oral forms may contain, together with the active compound, diluents, for example lactose, dextrose, sucrose, cellulose, corn starch or potato starch; lubricants, for example silica, talc, stearic acid, stearate
magnesium or calcium and / or polyethylene glycols; binders, for example starches, gum arabic, gelatin, methylcellulose,
carboxymethylcellulose or polyvinylpyrrolidone;
disintegrating agents, for example starch, alginic acid, alginates or sodium starch glycolate; effervescent mixtures, dyes; sweeteners; wetting agents, such
as lecithin, polysorbates, laurylsulfates, and, in general, non-toxic and pharmacologically inactive substances used for the preparation
of pharmaceutical compositions. These pharmaceutical preparations can be made in a known manner, for example, by mixing, granulation, tableting, coating with sugar or coating with films. Liquid dispersions suitable for oral administration may be, for example,
syrups, emulsions and suspensions.
Syrups may contain, as a vehicle
or excipient, for example, sucrose or sucrose with glycerin and / or mannitol and / or sorbitol; more particularly, a syrup intended
to be administered to diabetic patients may contain, as vehicles or excipients, only products which are not metabolizable to glucose or which are metabolizable to glucose in very small quantities, for example sorbitol.
Suspensions and emulsions may contain,
as a vehicle or excipient, for example a
natural gum, agar, sodium alginate,
pectin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinyl alcohol.
The suspensions or solutions intended for intramuscular injections may contain, together with the active compound, a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient, for example sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols , for example propylene glycol and, if desired,
an appropriate amount of lidocaine hydrochloride. Solutions for intravenous infusions or injections may contain
vehicle or excipient, for example, water
sterile or, preferably, they may be in the form of sterile isotonic aqueous saline solutions.
Suppositories may contain, together with the active compound, a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient, for example cocoa butter, polyethylene glycol, a surfactant of the fatty acid ester type of polyoxyethylene sorbitan or
lecithin.
The examples which follow illustrate the present invention without however limiting the latter.
EXAMPLE 1
1-Phenyl-3-amino-pyrazole, m.p. 90-91 [deg.] C (18 g) was reacted with ethoxymethylenemalonate
of diethyl (29.3 g) in anhydrous ethanol (180 ml) at reflux temperature for 15 hours. After cooling, the solution was evaporated in vacuo to dryness: the residue was dissolved in isopropyl ether (200 ml) and discolored
using charcoal. Crystallization carried out by dilution in hexane gave N- (1-phenyl-pyrazole-3-yl) -aminomethylenemalonate
diethyl having a melting point of 81-82 [deg.] C
(31 g), which was reacted on polyphosphoric acid (13 g: 6.1 g or P205 and 6.9 g of H3PO4) and POC13 (57 g) with stirring at temperature
reflux for 30 minutes. After cooling, the reaction mixture was diluted with ice water and the solution was then discolored with charcoal; neutralization carried out with an aqueous solution at
35% NaOH gave a precipitate which was separated
by filtration and washed with water. Washing using
<EMI ID = 132.1>
<EMI ID = 133.1>
hydrolyzed by heating with the 1: 1 mixture of HC1
at 37% and acetic acid (1.2 l) at temperature
reflux for 4 hours. After cooling, the reaction mixture was neutralized to a pH of 6 with 35% NaOH and the precipitate was separated by filtration to then wash it with water; crystallization from isopropyl alcohol gave
<EMI ID = 134.1>
(s) (5H, phenyl protons), 8.74 (d) (1H, C-2 proton), 8.81 (s) (C-5 proton).
By proceeding in an analogous manner, the following ethyl esters were prepared and, after hydrolysis, the following acids:
<EMI ID = 135.1>
ethyl idine-6-carboxylate, P.F. 18l-l83 [deg.] C:
<EMI ID = 136.1>
pyrimidine-6-carboxylic;
<EMI ID = 137.1>
pyrimidine-6-carboxylic;
Acid 1- (3-trifluoromethyl-phenyl) -7-oxo-1H, 7H-pyrazolo-
<EMI ID = 138.1>
pyrimidine-6-carboxylic;
3-methyl-1- (4-methyl-phenyl) -7-oxo-1H, 7H-pyrazolo- acid
<EMI ID = 139.1>
EXAMPLE 2
By repeating the procedure described in Example 1, but using the diethyl (1-ethoxy-alkylidene) -malonates or the diethyl (1-ethoxybenzylidene) -malonate, the following esters were prepared and, after hydrolysis , the following acids:
<EMI ID = 140.1>
ethyl pyrimidine-6-carboxylate;
<EMI ID = 141.1>
pyrimidine-6-carboxylic;
5-methyl-1- (4-methyl-phenyl) -7-oxo-1H, 7H-pyrazolo- acid
<EMI ID = 142.1>
6-carboxylic.
EXAMPLE 3
By repeating the procedures described in Examples 1 and 2, but starting from the appropriate 1-pyridyl-3-aminopyrazoles, the following esters were prepared and, after hydrolysis, the following acids:
<EMI ID = 143.1>
ethyl carboxylate, m.p. 203-207 [deg.] C;
<EMI ID = 144.1>
pyrimidine-6-carboxylic;
5-methyl-1- (2-pyridyl) -7-oxo-1H, 7H-pyrazolo- acid
<EMI ID = 145.1>
EXAMPLE 4
1-Benzyl-3-amino-pyrazole, m.p. 57-59 [deg.] C (4 g) was reacted with diethyl ethoxymethylenemalonate (6 g) in anhydrous ethanol (40 ml)
at reflux temperature for 3 hours. After cooling, the solution was evaporated in vacuo to dryness. Crystallization, carried out by dilution with hexane, gave dimethyl N- (1-benzylpyrazol-3-yl) -aminomethylenemalonate having a melting point of 60-62 [deg.] C (7.5 g)
that we reacted with polyphospho-
<EMI ID = 146.1>
during 30 minutes. After cooling, the reaction mixture was diluted with ice water; neutralization with a 35% aqueous NaOH solution gave a precipitate which was separated by filtration and washed with water. Crystallization from methanol gave 6 g of 1-benzyl-7-oxo-1H, 7H-
<EMI ID = 147.1>
Mp 172-173 [deg.] C which was hydrolyzed by heating with a 1: 1 mixture of 37% hydrochloric acid
and acetic acid (300 ml) at reflux temperature for 4 hours. After cooling,
the reaction mixture was neutralized to a
pH 6 with a 35% aqueous NaOH solution and the precipitate was separated by filtration to then wash it with water; crystallization from alcohol
<EMI ID = 148.1>
198-199 [deg.] C.
By proceeding in an analogous manner, but using the appropriate diethyl (1-ethoxyalkylidene) -malonate, the following esters were prepared and, after hydrolysis, the following acids:
<EMI ID = 149.1>
pyrimidine-6-carboxylic.
EXAMPLE 5
1-phenyl-7-oxo-1H, 7H- was reacted
<EMI ID = 150.1>
thionyl chloride (2.8 g) in dioxane (70 ml), at reflux temperature for 1 hour, then the mixture was evaporated to dryness in vacuo. We have
put 6-chlorocarbonyl-1-phenyl-7-oxo-1H, 7H-pyrazolo
<EMI ID = 151.1>
(60 ml) and reacted at room temperature for 30 minutes on methylamine (3.75 g). The precipitate was separated by filtration and washed
with water until neutral; crystallization in
isopropyl alcohol gave 1.7 g of 1-phenyl-7-
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
2.92 (d) (3H, -CH3); 6.73 (d) (1H, proton C-3); 7.37-7.75 (m) (5H, phenyl protons); 7.91 (d) (1H,
<EMI ID = 154.1>
(1H, proton C-5).
By proceeding in an analogous manner, but using ammonia or appropriate amines, the following compounds were prepared:
<EMI ID = 155.1>
6-N-ethyl-carboxamide;
<EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
-ethyl-carboxamide. EXAMPLE 6
By proceeding in a manner analogous to that described in Example 5, but using the appropriate amines, the following compounds were prepared:
<EMI ID = 158.1>
<EMI ID = 159.1>
<EMI ID = 160.1>
-6-N-ethyl-carboxamide;
<EMI ID = 161.1>
ne-6-N-isopropyl-carboxamide.
EXAMPLE 7
<EMI ID = 162.1>
<EMI ID = 163.1>
thionyl rure (0.8 ml) in dioxane (30 ml) at reflux temperature for 3 hours, then the mixture was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in dioxane (30 ml) and reacted on 2- (diethylamino) -ethanol (1.2 g)
at room temperature for 24 hours. After dilution with water and alkalization with NaC03, we
extracted the precipitate with ethyl acetate; evaporation to dryness and crystallization from chloroform gave 0.7 g of 1-phenyl-7-oxo-1H, 7H-
<EMI ID = 164.1>
amino) -ethyl, P.F. 127-130 [deg.] C.
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were prepared:
<EMI ID = 165.1>
2- (diethylamino) -ethyl 6-carboxylate;
<EMI ID = 166.1>
2- (diethylamino) ethyl boxylate.
EXAMPLE 8
6-chlorocarbonyl-1-phenyl- was reacted
<EMI ID = 167.1>
N- (2-amino-ethyl) -piperidine (2.5 g) in dioxane (55 ml) at room temperature for
30 minutes. After evaporation to dryness in vacuo, the reaction product was dissolved in chloroform and then purified on a column.
<EMI ID = 168.1>
Crystallization from a mixture of CH2Cl2 and isopropyl ether gave 2.1 g of 1-phenyl-7-oxo-1H, 7H-
<EMI ID = 169.1>
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were prepared:
<EMI ID = 170.1>
<EMI ID = 171.1>
dine-6-N- (2-piperidino-ethyl) -carboxamide.
EXAMPLE 9
6-chlorocarbonyl-1-phenyl- was reacted
<EMI ID = 172.1>
room temperature for 30 minutes. After evaporation to dryness in vacuo, the reaction product was dissolved in chloroform and was
<EMI ID = 173.1>
a mixture of chloroform and methanol = 95: 5 as eluent.
Crystallization from a mixture of CH2Cl2 and isopropyl ether gave 2.35 g of 1-phenyl-6-
<EMI ID = 174.1>
7-one, P.F. 160-161 [deg.] C.
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were prepared:
<EMI ID = 175.1>
pyrimidine-7-one;
5-methyl-6- (4-methyt-piperazin-1-yl) carbonyi-1-phenyl-1H, 7H- <EMI ID = 176.1>
imidine-7-one;
<EMI ID = 177.1>
-pyrazolo 1,5 1,5-a7pyrimidine-7-one.
EXAMPLE 10
1-phenyl-7-oxo-1H, 7H- was reacted
<EMI ID = 178.1>
stirring, at 120 [deg.] C, for 20 hours. After cooling, dilution with ice water and neutralization using a 35% aqueous solution of NaOH, the precipitate was separated by filtration and washed with water; crystallization from a mixture of CHCl3 and methanol gave 4.5 g of 1-phenyl-7-oxo-1H, 7H-
<EMI ID = 179.1>
<EMI ID = 180.1>
(1H, proton C-3); 6.84 (d) (1H, proton thiazoly C C-5);
7.4 - 7.7 (m) (6H phenyl protons and thiazolyl proton C-4); 7.98 (d) (1H, C-2 proton); 9.45 (s) (1H, C-5 proton); 11 (ls) (1H, -CONH-).
Proceeding in an analogous manner, the following compounds were prepared:
<EMI ID = 181.1>
-6-N- (2-pyridyl) -carboxamide, P.F. 184-187 [deg.] C: EXAMPLE 11
5-methyl-1-phenyl-7-oxo-1H was reacted,
<EMI ID = 182.1>
(17 g) on 2-aminopyridine (10.8 g) in polyphosphoric acid (270 g), with stirring, at
120 [deg.] C, for 2 hours. After cooling, dilution with ice water and neutralization using a 35% aqueous solution of NaOH, the precipitate was separated by filtration and washed with water;
crystallization with a mixture of CH2Cl2 and methanol gave 14 g of 5-methyl-1-phenyl-7-oxo-
<EMI ID = 183.1>
<EMI ID = 184.1>
2.88 (s) (3H, -CH3); 6.62 (d) (1H, proton C-3); 6.99
(m) (1H, C-5 pyridyl proton); 7.38 - 7.50 (m) (5h, phenyl protons); 7.70 (ddd) (1H, C-4 pyridyl proton); 7.82 (d) (1H, protor C-2); 8.26 (dd) (1H, C-3 pyridyl proton); 8.34 (d) (1H, C-6 pyridyl proton); 10.5 (bs) (1H, -CONH-).
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were prepared:
<EMI ID = 185.1>
<EMI ID = 186.1>
-hydroxy-2-pyridyl) -carboxamide, P.F. 280-290 [deg.] C dec .;
<EMI ID = 187.1>
-phenyl-3-pyrazolyl) -carboxamide, m.p. 248-252 [deg.] C;
<EMI ID = 188.1>
<EMI ID = 189.1>
<EMI ID = 190.1>
idine-6-N- (2-pyridyl) -carboxamide;
<EMI ID = 191.1>
<EMI ID = 192.1>
pyrimidine-6-N- (2-thiazolyl) -carboxainide;
<EMI ID = 193.1>
dine-6-N- (2-pyridyl) -carboxamide.
EXAMPLE 12
1-benzyl-7-oxo-1H, 7H-pyrazolo was reacted
<EMI ID = 194.1>
2-aminopyridine (5.2 g), in polyphosphoric acid (87 g) with stirring, at 120 [deg.] C for
5 hours. After cooling, dilution with ice water and neutralization using a 35% aqueous solution of NaOH, the precipitate was separated by filtration and washed with water; crystallization. in dimethylformamide gave 1.5 g of 1-benzyl-
<EMI ID = 195.1>
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were prepared:
<EMI ID = 196.1>
-6-N- (6-methyl-2-pyridyl) -carboxamide.
EXAMPLE 13
1-methyl-7-oxo-1H, 7H-pyrazolo was reacted
<EMI ID = 197.1>
2-aminopyrimidine (2.9 g) in polyphosphoric acid (51 g) with stirring at 110 [deg.] C, for
3 hours. After cooling, dilution with ice water and neutralization with an aqueous solution
at 35% NaOH, the precipitate was separated by filtration and washed with water; crystallization from a mixture of CH2Cl2 and ethanol gave 2.6 g of
<EMI ID = 198.1>
(2-pyridyl) -carboxamide, P.F. 222-226 [deg.] C, R.M.N.
(CDC13-CF3COOD) ô p.p.m .: 4,71 (s) (3H, CH3); 6.97 (d)
(1H, proton C-3); 7.80 (m) (2H, pyridyl protons C-4 and C-5); 8.50 (m) (3H, proton C-2; pyridyl protons C-3 and C-6); 9.11 (s) (1H, proton C-5).
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were prepared:
<EMI ID = 199.1> <EMI ID = 200.1>
- (5-chloro-2-pyridyl) -carboxamide .. EXAMPLE 14
By proceeding in a similar manner to that described in Examples 12 and 13, but using the appropriate heterocyclic amines, the following compounds were prepared:
<EMI ID = 201.1>
- (2-thiazolyl) -carboxamide;
<EMI ID = 202.1>
-methyl-2-thiazolyl) -carboxamide;
<EMI ID = 203.1> EXAMPLE 15
2-Aminopyridine (4.86 g) dissolved in anhydrous pyridine (10 ml) was reacted on
<EMI ID = 204.1>
(4 g) and the mixture was kept at reflux temperature for 30 minutes. After cooling, dilution with ice water and neutralization using a 37% aqueous NaOH solution, the precipitate was separated by filtration, washed with water and
<EMI ID = 205.1>
a mixture of ethyl acetate and methanol 98: 2 as eluent. Crystallization from methanol
<EMI ID = 206.1>
<EMI ID = 207.1>
C-3), 7.04 (m) (1H, pyridyl proton C-5), 7.3-7.9 (m)
(6H, pyridyl and phenyl protons C-4), 7.94 (d)
(1H, proton C-2), 8.2-8.45 (m) (2H, pyridyl protons C-3 and C-6), 9.25 (s) (1H, proton C-5), 11, 2 (ls)
(1H, CONH-).
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were prepared:
<EMI ID = 208.1>
6-N- (2-pyridyl) -carboxamide, P.F. 184-187 [deg.] C.
EXAMPLE 16
By proceeding in a manner analogous to that described in Examples 3.10 and 11, the following compounds were prepared:
<EMI ID = 209.1>
- (6-methyl-2-pyridyl) -carboxamide;
<EMI ID = 210.1>
<EMI ID = 211.1>
-N- (2-pyridyl) -carboxamide.
EXAMPLE 17
1- (4-nitro-phenyl) -7-oxo- reacted
<EMI ID = 212.1>
HC1 37% (15 ml) and acetic acid (45 ml)
with stirring, at 60 [deg.] C for 3 hours. After cooling, the precipitate was filtered off and washed with water and then suspended with stirring in a 2.5% aqueous NaHCO3 solution; we separated the product
by filtration, it was washed with water until neutral and then it was crystallized from a mixture of CHCl 3 and methanol to obtain 2.9 g of 1- (4-amino-
<EMI ID = 213.1>
(2-pyridyl) -carboxamide, P.F. 235-245 [deg.] C dec.
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 214.1>
pyrimidine-6-N- (2-pyridyl) -carboxamide.
EXAMPLE 18
1- (4-amino-phenyl) -7-oxo- reacted
<EMI ID = 215.1>
carboxamide (2 g)., prepared as described
in Example 17, on acetic anhydride (2 ml) in dimethylformamide (30 ml), in the presence of pyridine (2 ml), at 120 [deg.] C, for 1 hour. After cooling, the precipitate was separated by filtration and washed with methanol so as to obtain 1.7 g of 1- (4-acetylamino-phenyl) -7-oxo-1H, 7H-pyrazolo
<EMI ID = 216.1>
327-332 [deg.] C.
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 217.1>
EXAMPLE 19
By proceeding in a similar manner to that described in Example 11, the following compounds were prepared:
<EMI ID = 218.1>
- (2-pyrazinyl) -carboxamide;
<EMI ID = 219.1>
EXAMPLE 20
Tablets each weighing 100 mg and each containing 50 mg of the active substance were manufactured, as follows:
Composition (per 10,000 tablets)
<EMI ID = 220.1>
5-methyl-1-phenyl-7-oxo-1H, 7H- were mixed
<EMI ID = 221.1>
lactose and half the corn starch; the mixture was then forced through a sieve with a 0.5 mm opening. We put corn starch
(18 g) suspended in hot water (180 ml). The paste thus obtained was used to granulate the powder. The granules were dried, ground on a 1.4 mm mesh screen, then the residual amount of starch, talc and magnesium stearate was added, the whole was thoroughly mixed and turned into tablets using
punches with a diameter of 8 mm.